MX2009000476A - Anticuerpo humanizado contra beta amiloide. - Google Patents

Anticuerpo humanizado contra beta amiloide.

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Andreas Muhs
Maria Pihlgren
Ryan Watts
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Abstract

La presente invención se refiere a anticuerpo quimérico y humanizado y a métodos y composiciones para uso terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de amiloidosis, un grupo de trastornos y anormalidades asociadas con la proteína amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer.

Description

ANTICUERPO HUMANIZADO CONTRA BETA AMILOIDE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos y composiciones el diagnóstico y tratamiento de amiloidosis, un grupo de trastornos y anormalidades asociadas con la proteina amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La amiloidosis no es una entidad de enfermedad única sino más bien un grupo diverso de procesos de enfermedades progresivas caracterizados por depósitos en el tejido extracelular de una proteina cerosa semejante a almidón llamada amiloide, que se acumula en uno más órganos o sistemas corporales. Una vez que se acumulan los depósitos amiloides, comienzan a interferir en la función normal del órgano sistema corporal. Existen por lo menos 15 tipos diferentes de amiloidosis. Las formas principales son la amiloidosis primaria sin antecedentes conocidos, la amiloidosis secundaria después de alguna otra afección y la amiloidosis hereditaria. La amiloidosis secundaria se produce durante una infección crónica o enfermedad inflamatoria, tal como tuberculosis, una infección bacteriana llamada fiebre Mediterránea familiar, infecciones óseas (osteomielitis) , artritis reumatoide, inflamación del intestino delgado (inflamación del íleo granulomatoso) , enfermedad de Hodgkin y Ref . 199557 lepra . Los depósitos amiloides incluyen el componente (AP) P amiloide (pentagonal), una glicoproteina relacionada con el amiloide P en el suero normal (SAP), y glucosaminoglicanos sulfatados (GAG) , complejo de carbohidratos de tejido conjuntivo. Las fibrillas de la proteina amiloide, que representan aproximadamente el 90% del material amiloide, comprenden uno de varios tipos diferentes de proteínas. Estas proteínas se pueden plegar en las llamadas fibrillas de hojas "beta-plegadas", una configuración proteica única que exhibe sitios de unión para el rojo Congo que producen las propiedades de tinción únicas de la proteína amiloide. Muchas enfermedades del envejecimiento se basan o están asociadas con proteínas de tipo amiloide y se caracterizan, en parte, por la formación de depósitos extracelulares de material amiloide de tipo amiloide que contribuyen a la patogénesis, además del avance de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés), demencia de cuerpos Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam. Otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide son la parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos y otros que incluyen degeneración macular. Si bien la patogénesis de estas enfermedades puede ser diversa, sus depósitos característicos con frecuencia contienen muchos constituyentes moleculares compartidos. En gran medida, esto se puede atribuir a la activación local de las vías pro-inflamatorias que de este modo producen la deposición concurrente de los componentes del complemento activado, reactantes de fase aguda, moduladores inmunitarios y otros mediadores inflamatorios (McGeer y otros, 1994). La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurológico que se considera que está causado principalmente por las placas amiloides, una acumulación de depósito anormal de proteínas en el cerebro. El tipo amiloide hallado con mayor frecuencia en el cerebro de los individuos afectados está compuesto principalmente de fibrillas ?ß . Las evidencias científicas demuestran que un aumento de la producción y acumulación de proteína beta-amiloide en las placas conduce a la muerte de la célula nerviosa, lo que contribuye al desarrollo y avance de la AD. La pérdida de células nerviosas en áreas cerebrales estratégicas, su vez, causa la reducción de los neurotransmisores y el deterioro de la descripción. Las proteínas principalmente responsables de la formación de la placa incluyen la proteina precursora amiloide (APP, por sus siglas en inglés) y dos presenilinas (presenilina I y presenilina II) . La escisión secuencial de la proteina precursora amiloide (APP) , que se expresa en forma constitutiva y es catabolizada en la mayoría de las células por las enzimas 13 y secretasa conduce a la liberación de un péptido ?ß de 39 a 43 aminoácidos. La degradación de las APP probablemente aumenta su propensión a agregarse en placas. El fragmento de ?ß(1-42) es el que tiene principalmente una alta propensión a formar agregados debido a dos residuos de aminoácido muy hidrofóbicos en su extremo C-terminal. El fragmento ?ß(1-42) por consiguiente se considera que está principalmente involucrado y es el responsable de la iniciación de la formación de la placa neurítica en la AD y tiene, en consecuencia, un alto potencial patológico. Por lo tanto, se necesitan agentes para evitar la formación de placas amiloides y para difundir placas existentes en AD. Los síntomas de AD se manifiestan lentamente y el primer síntoma puede ser sólo olvido leve. En esta etapa, los individuos pueden olvidar eventos recientes, actividades, los nombres de personas o cosas familiares y pueden no ser capaces de resolver problemas de matemática simples. Debido a que la enfermedad avanza, los síntomas se advierten más fácilmente y se convierten en suficientemente graves y origina que la gente con AD o los miembros de su familia busquen ayuda médica. Los síntomas del estado medio de AD incluyen el olvido de cómo realizar tareas simples tales como el arreglo personal y desarrollo de problemas con el lenguaje, comprensión, lectura o escritura. En el estado tardío de la AD los pacientes se pu'eden volver ansiosos o agresivos, pueden alejarse del hogar y finalmente necesitan atención completa. En la actualidad, la única manera definida para diagnosticar AD es identificar las placas y ovillos en el tejido cerebral en una autopsia después de la autopsia del individuo. En consecuencia, los médicos sólo pueden hacer un diagnóstico de AD "posible" o "probable" mientras la persona está todavía viva. Mediante los métodos actuales, los médicos pueden diagnosticar AD en forma correcta hasta el 90 por ciento de las veces empleando diversas herramientas para diagnosticar AD "probable". Los médicos realizan preguntas acerca de la salud general de la persona, problemas médicos del pasado y los antecedentes de cualquier dificultad de la persona para llevar a cabo las actividades diarias. Las pruebas conductuales de descripción, resolución de problemas, atención, cálculo y lenguaje proporcionan información sobre la degeneración cognitiva y pruebas médicas tales coma exámenes de sangre, orina a líquido espinal y barridos cerebrales pueden proporcionar alguna información adicional. El manejo de la AD consiste en tratamientos basados en medicación y no medicación. Los tratamientos destinados a cambiar el curso subyacente de la enfermedad (retardar o revertir el avance) han sido hasta el momento en gran parte infructuosos. Los medicamentos que restauran el déficit (defecto) , a mal funcionamiento, de los mensajeros químicos de las células nerviosas (neurotransmisores) , en particular los inhibidores de colinesterasa (ChEl) tales como tacrina y rivastigmina, han demostrado mejorar los síntomas. Los ChEl impiden la degradación enzimática de los neurotransmisores, de este modo aumenta la cantidad de mensajeros químicos disponibles para transmitir las señales nerviosas en el cerebro . Para algunas personas en los estados temprano y medio de la enfermedad, los fármacos tacrina (COGNEX®, Morris Plains, NJ) , donepezil (ARICEPT®, Tokio, JP) , rivastigmina (EXELON®, East Hanover, NJ) , o galantamina (REMINYL®, New Brunswick, NJ) pueden ayudar a prevenir algunos síntomas del empeoramiento durante un tiempo limitado. Otro fármaco, la memantina (NAMENDA®, New York, NY) , ha sido aprobado para el tratamiento de la AD de moderada a severa. Las medicaciones están también disponibles para tratar las manifestaciones psiquiátricas de la AD. También, algunas medicinas pueden ayudar a controlar los síntomas conductuales de la AD tal como insomnio, agitación, deambulación errática, ansiedad y depresión. El tratamiento de estos síntomas con frecuencia brinda mayor comodidad a los pacientes y hace más fácil la atención a sus cuidadores. Desafortunadamente, a pesar de que los significativos avances del tratamiento con esta clase de agentes muestran que este es regularmente mejor que un placebo, la enfermedad continúa su avance y el efecto promedio en el funcionamiento mental solo ha sido modesto. Muchos de estos fármacos usados en la medicación de la AD tal como, por ejemplo, los ChEl también tienen efectos secundarios que incluyen disfunción gastrointestinal, toxicidad hepática y pérdida de peso. Otra enfermedad que se basa o está asociada con la acumulación y depósito de la proteina de tipo amiloide es la degeneración macular. La degeneración macular es una enfermedad ocular común que causa deterioro de la mácula, que es el área central de la retina (el tejido delgado como un papel en la parte posterior del ojo donde las células sensibles a la luz envían señales visuales al cerebro). La visión 'frontal' clara, aguda está procesada por la mácula. El daño en la mácula produce el desarrollo de puntos ciegos y visión distorsionada o borrosa. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una causa principal de deterioro visual en los Estados Unidos y para gente de mayor de 65 años es la causa principal de ceguera legal entre los caucásicos. Aproximadamente 1.8 millones de americanos de 40 años y mayores tienen AMD avanzada, y otros 7.3 millones de personas con AMD intermedia tienen riesgo sustancial de pérdida de visión. El gobierno estima que para 2020 habrá 2.9 millones de personas con AMD avanzado. Las victimas de AMD con frecuencia se sorprenden y frustran al descubrir cuan poco se sabe acerca de las causas y tratamiento de esta afección cegadora. Existen dos formas de degeneración macular: degeneración macular seca y degeneración macular húmeda. La forma seca, en la cual las células de la mácula comienzan a alterarse lentamente se diagnostica en el 85 por ciento de los casos de degeneración macular. Usualmente ambos ojos están afectados por la AMD seca, si bien un ojo puede perder visión mientras que el otro ojo permanece sin afectar. Los drusen (depósitos anormales de fibronectina ) , que son depósitos amarillos bajo la retina, son signos comunes tempranos de la AMD seca. El riesgo de desarrollar AMD seca avanzada o AMD húmeda aumenta a mediado que aumenta el número tamaño de los drusen. Es posible que la AMD seca avance y cause pérdida de visión sin transformarse en la forma húmeda de la enfermedad, también es posible que la AMN seca en estado temprano cambia de repente a la forma húmeda. La forma húmeda, aunque solo representa el 15 por ciento de los casos causa el 90 por ciento de las cegueras y se considera AMD avanzada (no hay estado temprano ni intermedio de la AMD húmeda) . La AMD húmeda es siempre precedida por la forma seca de la enfermedad. A medida que la forma seca empeora, algunas personas comienzan a tener un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos detrás de la mácula. Estos vasos son muy frágiles y filtrarán líquido y sangre (de aquí degeneración macular húmeda' ) , lo que provoca un daño rápido a la mácula. La forma seca de la AMD con frecuencia causará inicialmente visión ligeramente borrosa. El centro de la visión en particular luego se convierte en borrosa y esta región crece más a medida que la enfermedad avanza. No se pueden advertir síntomas si solo un ojo está afectado. En la AMD húmeda, las líneas rectas pueden parecer onduladas y se puede producir rápidamente la pérdida de la visión central. El diagnóstico de la degeneración macular generalmente incluye un examen de ojo dilatado, prueba de agudeza visual y un examen de la parte posterior fondo de ojo mediante un procedimiento llamado examen de fondo de ojo para ayudar a diagnosticar la AMD, y —sí se sospecha de AMD húmeda también se puede realizar angiografía con fluoresceína si la AMD seca llega a los estados avanzados, actualmente no existe un tratamiento para impedir la pérdida de visión. Sin embargo, una fórmula de dosis altas de antioxidantes específicos y zinc puede retrasar o impedir que la AMD intermedia evolucione al estado avanzado. El Macugen® (inyección de pegaptanib sódica), fotocoagulación láser y la terapia fotodinámica pueden controlar el crecimiento de los vasos sanguíneos y el sangrado en la mácula, lo cual es útil para algunas de las personas que tienen AMD húmeda; sin embargo, la visión que ya se ha perdido no se recuperará con estas técnicas. Si la visión ya está perdida, existen auxiliares de la visión baja que pueden ayudar a mejorar la calidad de vida. Uno de los signos más tempranos de la degeneración macular relacionado con la edad (AMD) es la acumulación de depósitos extracelulares conocidos coma drusen entre la hoja basal del epitelio pigmentado retiniano (RPE) y la membrana de Bruch (BM) . Estudios recientes realizados por Anderson y otros A han confirmado que el drusen contiene beta amiloide. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256). La investigación en curso continúa con los estudios que exploran los factores ambientales, genéticos y dietarios que pueden contribuir a la AMD. También se están explorando nuevas estrategias de tratamiento, que incluyen trasplantes de células de las retina, fármacos que evitarán o disminuirán el avance de la enfermedad, terapia con radiación, terapias génicas, un chip de computadora implantado en la retina que puede ayudar a estimular la visión y agentes que evitarán el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos bajo la mácula. Un factor importante para considerar cuando se desarrollan nuevos fármacos es la facilidad de uso pare los pacientes seleccionados. La administración oral, específicamente comprimidos, cápsulas y geles blandos -, representa el 70% de todas las formas de dosificación consumidas debido a conveniencia del paciente. Los desarrolladóres de fármacos concuerdan en que los pacientes prefieren la administración oral más que someterse a inyecciones u otras formas más invasivas de administración medicinal. Las formulaciones que dan como resultado intervalos de dosificación menores (es decir, una vez al día o liberación sostenida) son también preferibles. La facilidad de administrar antibióticos en formas de dosificación orales produce un aumento del cumplimiento del paciente durante el tratamiento . Se necesitan métodos y composiciones efectivas prevenir o tratar las complicaciones asociadas con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide que incluye la amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tal como enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos que incluyen degeneración macular. En particular se necesitan agentes capaces de contrarrestar las manifestaciones fisiológicas de la enfermedad tales como la formación de placas asociadas con la agregación de fibras del péptido amiloide de tipo amiloide. Se ha reportado que los anticuerpos anti-amiloides provocados por la inoculación de ?ß?-42 mezclado con adyuvante de Freund completo incompleto reducen la carga amiloide en ratones transgénicos para la enfermedad de Alzheimer en seres humanos (Schenk y otros, 1999) . La inoculación intraperitoneal de ?ß?-16 tetrapalmitoilado reconstituido en liposomas en ratones transgénicos NORBA estimuló concentraciones significativas de anticuerpos anti-amiloides, que también se reportó que solubilizan fibras y placas amiloides in vitro e in vivo. (Nicolau y otros, 2002) . Un mecanismo posible por el cual se produce la disolución de las placas amiloides fue sugerida primero por Bard y otros, (2000), quien concluyó que los anticuerpos opsonizaron las placas, que posteriormente fueron destruidas por los macrófagos de la microglia. De attos y otros, (2001) indicaron que un mAb dirigido contra el dominio central del ß-amiloide fue capaz de unir y secuestrar completamente el plasma amiloide. Estos sostuvieron que la presencia de estos mAb en la circulación modificó el equilibrio ?ß entre cerebro y plasma, lo cual favorece la depuración periférica y el catabolismo en vez del depósito dentro del cerebro. La terapia humana prolongada con anticuerpos de roedor puede resultar en una respuesta de antiglobulina que es detectable a aproximadamente 8-12 días después de la administración y alcanza un pico de aproximadamente 20-30 días. Si se encuentra la respuesta a antiglobulina, el tratamiento debe descontinuarse después de no más de 10 días y el tratamiento de seguimiento en una fecha posterior usualmente se imposibilita porque conducirá a un inicio rápido de una respuesta a antiglobulina secundaria. Aunque los anticuerpos de roedor comparten un grado de conservación de secuencia considerable con la de los anticuerpos humanos, existen muchas diferencias de secuencia entre los anticuerpos de roedores y humanos suficientes para que los anticuerpos de roedores sean inmunogénicos en humanos. Este problema puede resolverse mediante la generación de anticuerpos directamente en humanos o mediante la creación de anticuerpos humanizados (también conocidos como anticuerpos "remodelados") . Los anticuerpos humanizados tienen una secuencia de aminoácido de región variable que contiene las CDR derivadas de roedor intercaladas en secuencias de estructura humana o de tipo humana. Ya que la especificidad del anticuerpo humanizado es provista por las CDR derivadas de roedor, sus residuos se utilizarán esencialmente sin modificaciones con solamente modificaciones menores siendo permisibles, las cuales no interfieren significativamente con la afinidad y especificidad del anticuerpo para su antigeno objetivo. Los residuos de estructura pueden derivarse de cualquier primate o, particularmente, de cualquier región variable humana o pueden ser una combinación de éstos y la región variable designada resultante se consideraría remodelada . Para maximizar la probabilidad de que la afinidad sea retenida en el anticuerpo remodelado es importante hacer una selección apropiada de la región de la estructura. Se sabe que las secuencias de estructura sirven para controlar las CDR en su orientación espacial correcta para la interacción con el antígeno, y que los residuos de estructura algunas veces aún pueden participar en la unión al antígeno. Con el -fin de mantener la afinidad del anticuerpo para su antígeno es ventajoso seleccionar secuencias de estructura humanas que son más similares a las secuencias de las estructuras de roedor. Aún puede ser necesario reemplazar uno más aminoácidos en la secuencia de estructura humana con el residuo correspondiente en la estructura de roedor para evitar pérdidas con la afinidad. Este reemplazo puede auxiliarse mediante modelaje por computadora. La presente invención proporciona nuevos métodos y composiciones que comprenden anticuerpos altamente específicos y altamente efectivos, particularmente anticuerpos quiméricos que incluyen sus fragmentos, más particularmente anticuerpos parcial o completamente humanizados que incluyen sus fragmentos, que tienen la capacidad de reconocer y unirse específicamente a los epítopos específicos a partir de una variedad de antígenos ß-amiloides, que pueden presentarse al anticuerpo en una forma monomérica, dimérica, trimérica, etc., una forma polimérica, en la forma de un agregado, fibras, filamentos o en la forma condensada de una placa. Los anticuerpos permitidos por las descripciones de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide que incluye la amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tal como enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos que incluyen degeneración macular, por nombrar solo unos pocos. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a al menos un sitio de unión diferente, particularmente a al menos dos sitios de unión diferentes, y más particularmente a al menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde el uno, los al menos dos, y los al menos tres sitios de unión cada uno comprende al menos uno dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo. En particular, el anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o el anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención se une a al menos dos, particularmente a al menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde al menos dos de los tres sitios de unión diferentes comprenden por lo menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo y al menos uno de los tres sitios de unión diferentes comprende al menos un residuo de aminoácido. Los al menos dos sitios de unión diferentes que comprenden al menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo están localizados contiguos entre si al antigeno, separados y/o flanqueados por al menos un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del antigeno en grado significativamente menor según comparado con los al menos dos residuos de aminoácido consecutivos, asi formando un epitopo discontinuo adaptativo. Los al menos tres sitios de unión diferentes que comprenden al menos dos residuos de aminoácido consecutivos y al menos un residuo de aminoácido, respectivamente, que están predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo se localizan contiguos entre si en el epitopo, separado y/o flanqueado por al menos un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor según comparado con los residuos de aminoácido, que están predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, asi formando un epitopo discontinuo adaptativo . En particular, un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es provisto, el cual reconoce y une a por lo menos un sitio de unión distinto, particularmente a por lo menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a al menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide donde el por lo menos uno los por lo menos dos sitios de unión diferentes cada uno comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrado en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos residuos de aminoácido consecutivos representan un primer sitio de unión son -Phe-Phe- incluidos en el centro de la siguiente secuencia nuclear SEC ID NO.9) : Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa6, en donde Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, et, Phe, e lie; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, y en donde los residuos de aminoácido Xaa3, Xaa4, Xaa5 y Xaa6 no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor según comparado con el sitio de unión - Phe-Phe-. En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde Xaa3 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa4 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa5 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es Glu o Asp, pero particularmente Asp. En particular, un anticuerpo quimérico un fragmento 1 del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo son provistos, los cuales reconocen y se unen a al menos un sitio de unión diferente, particularmente a al menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a al menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde los sitios de unión diferentes comprenden al menos uno y al menos dos residuos de aminoácido consecutivos, respectivamente, predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos residuos de aminoácido consecutivos que representan un primer sitio de unión son -Phe-Phe- y el al menos un residuo de aminoácido es -His- insertado dentro de la siguiente secuencia central: -Xaai- His - Xaa4- Xaa5- Xaa6- Phe - Phe - Xaa7- Xaas " Xaa9— , en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg Xaas es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser, e lie; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, et, Phe e lie; Xaa7 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; Xaas es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, Xaag es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp y en donde los residuos de aminoácido Xaai, Xaa3, Xaa6, Xaa7, Xaag y Xaag no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor en comparación con el sitio de unión de -His- y -Phe-Phe-, respectivamente En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde Xaa3 es Gln o Asn, pero particularmente Gln; Xaa4 es Lys Xaa5 es Leu Xaa6 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa7 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa8 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; y Xaag es Asp o Glu, pero particularmente Asp. En otra modalidad de la se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a por lo menos un sitio de unión distinto, particularmente a por lo menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a por lo menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide, en donde al menos uno al menos dos sitios de unión diferentes, cada uno comprende por lo menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos residuos de aminoácido consecutivos que representan un segundo sitio de unión son -Lys-Leu- insertados dentro de la siguiente secuencia central (SEC ID NO: 10) : Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del. grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, e lie; y en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3 no están involucrados en la unión del anticuerpo en una medida significativamente menor en comparación con el sitio de unión -Lys-Leu-. En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce use une a por lo menos un sitio de unión distinto, particularmente a por lo menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a por lo menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide donde el sitio de unión comprende por lo menos uno y por lo menos dos residuos de aminoácido consecutivos respectivamente, involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo, donde por lo menos uno y por lo menos los dos aminoácidos consecutivos, que están separados por lo menos por un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo en una medida significativamente menor en comparación con los residuos de aminoácido involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo son -His- y -Lys-Leu-, respectivamente, incluidos dentro de la siguiente secuencia central: - His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3- Xaa4- Xaa5-Xaa6- Xaa7 - Xaa5 - en donde Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; Xaa7 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, Xaas es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp y en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3, Xaa6, Xaa7, Xaa8, no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor en comparación con el sitio de unión de -His- y -Lys-Leu-, respectivamente . En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo en donde Xaa2 es Gln o Asn, pero particularmente Gln; Xaa3 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa es Phe; Xaa5 es Phe; Xaa6 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa7 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; y Xaa8 es Asp o Glu, pero particularmente Asp. En otra modalidad de la invención, se proporciona anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a al menos dos sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde los al menos dos sitios de unión diferentes cada uno comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos aminoácidos consecutivos se separan por al menos un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor que los residuos de aminoácido consecutivos, en donde -Phe-Phe- y -Lys-Leu-, respectivamente, representan un primero y segundo sitio de unión insertado dentro de la siguiente secuencia central : Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 -Xaas - Xaa6 -, en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; Xaas es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp y en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5 y Xaa 6 no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor comparado con el sitio de unión -Lys-Leu- y -Phe-Phe-, respectivamente . En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a al menos un sitio de unión diferente, particularmente a al menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a lo menos tres sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide donde los sitios de unión diferentes comprenden al menos uno y al menos dos residuos de aminoácido consecutivos, respectivamente, están involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo, donde el al menos uno y al menos dos aminoácidos consecutivos están separados en por lo menos un residuo de aminoácido no involucrados en la unión del anticuerpo en una medida significativamente menor en comparación con los residuos de aminoácido, que están predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, y en donde los residuos de aminoácido son -His- y -Phe-Phe- y -Lys-Leu-, respectivamente, insertados dentro de la siguiente secuencia central: Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe Phe - Xa Xaa5 Xaa6 - en donde Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, et, Phe e lie; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp y en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5 y Xaa6 no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor comparado con el sitio de unión -His-, -Lys-Leu- y -Phe-Phe, respectivamente . En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona el anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde Xaa2 es Gln o Asn, pero particularmente Gln; Xaa3 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa4 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaas es Glu o Asp, pero particularmente Glu; y Xaa6 es Asp o Glu, pero particularmente Asp. En otra modalidad de la invención, se proporciona el anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a al menos dos sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde los al menos dos sitios de unión diferentes cada uno comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, en donde los al menos dos residuos de aminoácido están separados por al menos un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor que los residuos de aminoácido consecutivos, que son -Phe-Phe- y -Lys-Leu-, respectivamente, representando un primero y segundo sitios de unión insertados en la siguiente secuencia central: -Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6, en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Met, Phe, norleucina e lie Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu e lie; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaas, Xaa6, no están involucrados en la unión del anticuerpo a un grado significativamente menor comparado con el sitio de unión -Lys-Leu- y -Phe-Phe-, respectivamente . En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo , en donde Xaai es His o Arg, pero particularmente His; Xaa2 es Gln o Asn, pero particularmente Gln; Xaa3 es Val o Leu, pero particularmente Val; Xaa4 es Ala o Val, pero particularmente Ala; Xaa5 es Glu o Asp, pero particularmente Glu; y Xaa6 es Asp o Glu, pero particularmente Asp, En una modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce y se une a al menos dos sitios de unión diferentes en la proteína ß-amiloide en donde los al menos dos sitios de unión diferentes cada uno comprende por lo menos dos residuos de aminoácido consecutivos involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo que son - Phe - Phe - Ala - Glu -, particularmente - Phe - Phe -Ala-, pero especialmente - Phe - Phe- y -Lys - Leu -, respectivamente , y en donde los al menos dos sitios de unión diferentes exhiben secuencias de aminoácido - Val - Phe - Phe - Ala - Glu - Asp - mostradas en SEC ID NO: 7 y la secuencia de aminoácido His - Gln - Lys - Leu - Val - mostrada en SEC ID 2 NO: 8, respectivamente. En una modalidad de la invención un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que reconoce se une a al menos un sitio de unión diferente, particularmente a al menos dos sitios de unión diferentes, más particularmente a al menos tres sitios de unión diferentes en la proteina amiloide en donde el al menos uno los al menos dos sitios de unión diferentes comprenden al menos uno y al menos dos residuos de aminoácido consecutivos, respectivamente, predominantemente involucrados en la unión del anticuerpo, que son -Phe - Phe -y - Lys - Leu -, y - His -, respectivamente, en donde los sitios de unión diferentes están insertados en la secuencia de aminoácido - Val - Phe- Phe- Ala- Glu-, y la secuencia de aminoácido - His - Gln - Lys - Leu - Val -, respectivamente. En una modalidad de la invención, un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo comprende un reconocimiento de antigeno y sitio de unión que reconoce y se une a por lo menos dos sitios de unión diferentes en la proteina ß-amiloide en donde los por lo menos dos sitios de unión diferentes cada uno comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos dentro de la secuencia de aminoácido dada en SEC ID NOs : 7 y 8, respectivamente, en donde los residuos de aminoácido consecutivos, particularmente -Phe-Phe y -Lys-Leu-, están predominantemente involucrados en la unión de la proteina ß-amiloide . En una modalidad especifica adicional de la invención, se proporciona un anticuerpo un fragmento del mismo de acuerdo con la invención, que se une a 4 sitios de unión diferentes de la proteínas p-amiloides donde los 4 sitios de unión diferentes incluyen dos sitios de unión cada uno comprendiendo un residuo de aminoácido y dos sitios de unión cada uno comprendiendo dos residuos de aminoácido consecutivos, tales residuos están involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo, donde los 4 sitios de unión diferentes están localizados en estrecha proximidad entre sí en la proteína ß-amiloide, y en donde los cuatros sitios de unión están separados en por lo menos un residuo de aminoácido no involucrado en la unión del anticuerpo involucrado en la unión pero en una medida significativamente menor en comparación con el residuo de aminoácido y los dos residuos de aminoácido consecutivos de los 4 sitios de unión diferentes de este modo se forma un epítopo discontinuo adaptativo. En particular, el primero de los dos residuos de aminoácido consecutivos involucrados predominantemente en la unión del anticuerpo es -Lys-Leu-, y el segundo de los por lo menos dos residuos de aminoácido consecutivos es -Phe-Phe-, el primero de los residuos de aminoácido único es -His- y el segundo de los residuos de aminoácido único es -Asp- insertado dentro de la secuencia central: -Xaa2- His - Xaa2 - Lys - Leu -Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa5 - Asp - Xaa6 en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg, pero particularmente His; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln, pero particularmente Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie, pero particularmente Val; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie, pero particularmente Ala; Xaas es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, e lie, pero particularmente Val; en donde los residuos de aminoácido Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6 no están involucrados en la unión del anticuerpo están involucrados en la unión pero a un grado significativamente menor comparado con el sitio de unión -His-, -Asp-, -Lys-Leu-, y -Phe-Phe-.
En una modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo un fragmento del mismo de acuerdo con la invención, que se une a 4 diferente sitios de unión en la proteina ß-amiloide, en donde los 4 sitios de unión diferentes incluyen dos sitios de unión cada uno comprendiendo un residuo de aminoácido y dos sitios de unión cada uno comprendiendo dos residuos de aminoácido consecutivos, en donde el primero de los dos residuos de aminoácido consecutivos predominantemente involucrado en la unión del anticuerpo es -Lys-Leu-, y el segundo de los al menos dos residuos de aminoácido consecutivos es -Phe-Phe-, el primero de los residuos de aminoácido individuales es -His- y el segundo de los residuos de aminoácido individuales es -Asp- insertado dentro de la siguiente secuencia central: -Xaai- His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaas - Asp - Xaa6 en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, Lys y Arg, pero particularmente His; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln, pero particularmente Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe e lie, pero particularmente Val; Xaa es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie, pero particularmente Ala; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, e lie, particularmente Val; y donde los residuos de aminoácido Xaai, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, no están involucrados en la unión del anticuerpo están involucrados en la unión pero en una medida significativamente menor en comparación con el sitio de unión -His-, -Asp-, -Lys-Leu, y -Phe-Phe-. En una modalidad especifica de la invención, los sitios de reconocimiento y unión como se definió anteriormente en la presente descripción están formando un epitopo discontinuo adaptativo localizado en una región de la proteina ß-amiloide entre el residuo de aminoácido 12 a 24, particularmente entre los residuos 14 a 23, más particularmente entre los residuos de aminoácido 14 y 20, donde al menos dos sitios de reconocimiento y sitios de unión que cada uno comprende al menos 2 residuos de aminoácido, están localizados en la posición 16 y 17, y en la posición 19 y 20, respectivamente, y en donde el al menos un sitio de reconocimiento diferente y el sitio de unión que comprenden al menos un residuo de aminoácido está localizado en la posición 14, tales residuos están predominantemente involucrados en la unión de la proteina ß-amiloide y donde los sitios de reconocimiento y de unión están al menos en un lado flaqueado por los residuos de aminoácido, particularmente los residuos 21 y 22, y separados por un residuo de aminoácido localizado en la posición 15 y 18, cuyos residuos de aminoácido no están directamente involucrados en la unión del antigeno, al menos, a un grado sustancialmente menor. En aún otra modalidad de la invención los al menos tres sitios de reconocimiento y unión están flanqueados en ambos lados por residuos de aminoácido, particularmente los residuos 12 y 13, y los residuos 21 y 22 están separados por un residuo de aminoácido localizado en la posición 15 y 18, tales residuos de aminoácido no están directamente involucrados en la unión del antigeno por lo menos en un grado sustancialmente menor. En una modalidad especifica, los residuos de aminoácido consecutivos, particularmente -Lys-Leu- en la posición 16 y 17 y -Phe- Phe- en las posiciones 19 y 20, los cuales están predominantemente involucrados en la unión de la proteina ß-amiloide, están incluidos en la siguiente región central : otra modalidad especifica, los residuos aminoácido, particularmente -Lys-Leu- en la posición 16 y 17 y -Phe-Phe- en las posiciones 19 y 20, y -His- en la posición 14, los cuales están predominantemente involucrados en la unión de la proteina ß-amiloide, están incluidos en la siguiente región central: En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo que comprende en la región variable de cadena ligera y de cadena pesada, respectivamente, al menos una CDR de origen no humano, particularmente dos CDR de origen no humano, más particularmente tres CDR de origen no humano, insertada en una o más regiones de estructura derivadas de humano o primate y, opcionalmente una región constante derivada de un anticuerpo de origen humano de primate, cuyo anticuerpo humanizado fragmento del mismo es capaz de reconocer y unirse específicamente a la proteína ß-amiloide, particularmente un péptido monomérico ß-amiloide, más particularmente un péptido polimérico ß-amiloide, aún más particularmente fibras, fibrillas o filamentos ß-amiloides en aislamiento como parte de una placa ß-amiloide, en un epítopo que comprende la siguiente secuencia de aminoácido (SEC ID NO: 11); Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 -Xaa5 - Xaa6 en donde Xaai es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de His, Asn, Gln, pero particularmente His; Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln, pero particularmente Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Val, Leu, e lie pero particularmente Val; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala y Val, pero particularmente Ala; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Asp. En aún otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo que comprende en la región variable de cadena ligera y de cadena pesada, respectivamente, al menos una CDR de origen no humano, particularmente dos CDR de origen no humano, más particularmente tres CDR de origen no humano, insertada en una o más regiones de estructura derivadas de humano o primate y, opcionalmente una región constante derivada de un anticuerpo de origen humano de primate, cuyo anticuerpo humanizado fragmento del mismo es capaz de reconocer y unirse específicamente a la proteína ß-amiloide, particularmente un péptido monomérico ß-amiloide, más particularmente un péptido polimérico ß-amiloide, aún más particularmente fibras, fibrillas o filamentos ß-amiloides en aislamiento como parte de una placa ß-amiloide, en un epitopo que comprende la siguiente secuencia de aminoácido; His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa -Xaas - Xaa6 en donde Xaa2 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn y Gln, pero particularmente Gln; Xaa3 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Val, Leu, e lie pero particularmente Val; Xaa4 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala y Val, pero particularmente Ala; Xaa5 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Glu; Xaa6 es un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Glu y Asp, pero particularmente Asp; en donde los residuos de aminoácido Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6 no están involucrados en la unión del anticuerpo en un grado menor comparado con el sitio de unión -His- y -Lys-Leu- y -Phe-Phe-. En una modalidad especifica de la invención, la CDR de origen no humano se obtiene de un anticuerpo donante, pero particularmente de un anticuerpo donante de murino, originado contra un fragmento del antigeno que no contiene el sitio de unión distinto. Este cambio en la región epitópica puede haber sido causado por lo menos parcialmente por el uso de una construcción antigénica supramolecular que comprende un péptido antigénico correspondiente a la secuencia de aminoácidos del péptido particularmente del péptido ß-amiloide ?ß?-?5 modificado con un residuo hidrofilico tal como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG), donde el residuo hidrofilico está unido en forma covalente a cada uno de los términos del péptido antigénico mediante por lo menos uno, particularmente uno dos aminoácidos tal como, por ejemplo, lisina, ácido glutámico y cisteina o cualquier otro aminoácido analógico del aminoácido capaz de servir como un dispositivo conector para acoplar el residuo hidrofilico al fragmento del péptido como se describe en la presente descripción a continuación en el proceso de inmunización. Cuando se usa PEG como residuo hidrofilico, los términos de PEG libres están unidos en forma covalente a fosfatidiletanolamina o cualquier otro compuesto adecuado para funcionar como elemento de anclaje, por ejemplo, para incluir la construcción antigénica en la bicapa de un liposoma como se describe en la presente descripción. En particular, la CDR de origen no humano se obtiene de un anticuerpo donante de murino que exhibe las propiedades características de ACI-01-Ab7C2 (también denominado "mC2" en toda la solicitud) depositado el 1 de Diciembre del 2005 con el "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg IB, 38124 Branuschweig, bajo las provisiones del Tratado de Budapest con el no. de acceso DSM ACC2750) . En una modalidad de la invención la CDR de origen no humano se obtiene de un anticuerpo donante de murino que exhibe ACI-01-Ab7C2 (también denominado "mC2" en toda la solicitud) depositado el 1 de Diciembre del 2005 con el "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg IB, 38124 Branuschweig, bajo las provisiones del Tratado de Budapest con el no. de acceso DSM ACC2750) . Asimismo el uso del lipido A como parte del protocolo de inmunización puede haber contribuido al cambio en la región epitópica. En una modalidad especifica la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo que comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos un péptido con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR, por sus siglas en inglés) y SEC ID NO: 4 representando CDR1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) . En otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde el anticuerpo humanizado comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos un péptido con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde el anticuerpo humanizado comprende integrado en regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate al menos un péptido con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDR1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En otra modalidad especifica la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende integrado en las regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos un péptido con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . La invención además se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que comprende integrado en las regiones de de estructura derivadas de humano o primate al menos dos péptidos, cuyos péptidos son diferentes y exhiben una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDR1, y SEC ID NO: 2 que representa CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2 y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LVCR) en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo. En particular, si las por menos dos CDR presentes son ambas CDR de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , al menos una de las CDR debe ser CDR1 representada por SEC ID NO: 4. También comprende la invención un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , pero particularmente un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo en donde la misma CDR no puede estar presente dos veces en el anticuerpo. En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDRl, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En una modalidad más, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que comprende integrado en regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 4 representando CDRl, SEC ID NO: 5 representando CDR2 y SEC ID NO: 6 representando CDR 3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 4 representando CDRl, SEC ID NO: 5 representando CDR2 y SEC ID NO: 6 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , en donde no puede estar presente la misma CDR dos veces en el anticuerpo y, en particular, al menos una de las CDR debe ser CDRl representada por SEC ID NO: 4. La invención también se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , particularmente en el orden indicado anteriormente . En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) particularmente en el orden indicado anteriormente . La invención también comprende un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo integrado en las regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2 y SEC ID NO: 6 que representa CDR5 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , particularmente en el orden indicado anteriormente . En particular, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) que comprende integrado en las regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 43 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2 y SEC ID NO: 6 que representa CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , particularmente en el orden indicado anteriormente. La invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos tres péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR 3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2, y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , pero particularmente un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo en donde no puede estar presente la misma CDR dos veces en el anticuerpo. En otra modalidad la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos cuatro péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR 3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2, y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , pero particularmente un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo en donde no puede estar presente la misma CDR dos veces en el anticuerpo. Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, que comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate al menos cinco péptidos con una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de secuencias que consiste de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR 3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2, y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , pero particularmente un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo en donde no puede estar presente la misma CDR dos veces en el anticuerpo. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, .que comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDR1, SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR 3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) y SEC ID NO: 4 representando CDR1, SEC ID NO: 5 representando CDR2, y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En una modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo humanizado, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura derivadas de humano o primate un péptido con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 representando CDR2 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo humanizado, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate por lo menos un péptido con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDR1 y SEC ID NO: 2 representando CDR2 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDR1 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo, la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 representando CDR2 y SEC ID NO: 3 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo, la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDRl y SEC ID NO: 5 representando CDR2 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En otra modalidad especifica, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo, la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) , o un fragmento de la misma comprende integrado en regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate al menos dos péptidos con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDRl y SEC ID NO: 6 representando CDR3 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . Además la invención comprende un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde tanto la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) como la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) del anticuerpo C2 de ratón cada una contribuye, por lo menos una de sus regiones CDR para al menos dos regiones CDR del anticuerpo humanizado. El anticuerpo humanizado resultante o un fragmento del mismo de esta forma puede comprender - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDRl (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDRl (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 representando CDR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDRl (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3 representando CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4 representando CDRl (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDRl (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5 representando CDR2 (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 representando CDR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5 representando CDR2 (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 representando CDR2 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6 representando CDR3 (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1 representando CDRl (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6 representando CDR3 (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3 representando CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5 representando CDR3 (LCVR) ; - al menos una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3 representando CDR3 (HCVR) en combinación con una secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6 representando CDR3 (LCVR) ; En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera y/o de cadena pesada de origen humano de primate. En una modalidad más, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde por lo menos uno, particularmente por lo menos uno pero no más de 5, más particularmente por lo menos uno pero no más de 4, aún más particularmente al menos uno pero no más de 3, pero especialmente por lo menos uno pero no más de 2, de los aminoácidos representativos de las regiones CDR de cadena ligera y/o cadena pesada como se dan en SEC ID NOs : 1-6 se cambia a través de una sustitución conservadora de tal forma que el anticuerpo mantiene su funcionalidad completa. En particular, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en donde CDR2 de la región variable de cadena ligera (LCVR) como se da en SEC ID NO: 5, Lys en la posición Kabat 50 se reemplaza por un resido de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln y Glu, particularmente por Arg. En particular, la invención se refiere a una región variable de cadena ligera (LCVR) en donde CDR2 como se da en SEC ID NO: 5, Lys en la posición Kabat 50 se reemplaza por un resido de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln y Glu, particularmente por Arg. En otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, en CDR2 de la región variable de cadena ligera (LCVR) como se da en SEC ID NO: 5, Ser en la posición Kabat 50 se reemplaza por un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn o Thr, pero particularmente por Asn. En particular la invención se refiere a una región variable de cadena ligera (LCVR) en donde CDR2 como se da en SEC ID NO: 5, Ser en la posición Kabat 50 se reemplaza por un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Asn o Thr, pero particularmente por Asn. En una modalidad de la invención, un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es provisto, en donde la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, particularmente 95%, más particularmente 98% idéntica a la secuencia dada en SEC ID NO: 15 y 16, respectivamente. En otra modalidad de la invención, un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es provisto, en donde la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, particularmente 95%, más particularmente 98% idéntica a la secuencia dada en SEC ID NO: 12 y 13, respectivamente. En otra modalidad de la invención, un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es provisto, en donde al menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, particularmente 95%, más particularmente 98% idéntica a la región CDR correspondiente como se da en SEC ID NO: 1-3. En una modalidad más de la invención, un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es provisto, en donde al menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, particularmente 95%, más particularmente 98% idéntica a la región CDR correspondiente como se da en SEC ID NO: 4-6. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente anteriormente en donde la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica a la secuencia dada en SEC ID NO: 15 y 16, respectivamente. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente anteriormente en donde la Región Variable de Cadena ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica a la secuencia dada en SEC ID NO: 12 y 13, respectivamente. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente anteriormente, en donde al menos una, particularmente por lo menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tienen una secuencia de aminoácido que es 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica región CDR correspondiente como se da en SEC ID NO: 1-3. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente anteriormente, en donde al menos una, particularmente por lo menos dos, pero especialmente tres, de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tienen una secuencia de aminoácido que es 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica región CDR correspondiente como se da en SEC ID NO: 4-6. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado de acuerdo con la presente invención y como se describe en la presente anteriormente, en donde al menos uno de los aminoácidos representativos de las secuencias de estructura receptoras obtenido de las secuencias VH y VK de la linea germinal humana, respectivamente cambian a través de una sustitución a un aminoácido de la región correspondiente del anticuerpo ACI-01-Ab7C2 de murino una sustitución conservadora del mismo. En particular la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala y Phe, particularmente Ley e lie, pero especialmente Leu tal como se muestra en SEC ID NO: 15. La invención además se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Arg en la posición Kabat 94 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por un aminoácido seleccionada del grupo que consiste de Ser y Thr, pero especialmente Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala y Phe, particularmente Leu e lie, pero especialmente Leu y Arg en la posición 94 Kabat están reemplazados por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ser y Thr, pero especialmente por Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15. La invención además se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Ligera, respectivamente, en donde Gln en la posición Kabat 45 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VK de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VKII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por un aminoácido seleccionada del grupo que consiste de Lys, Arg, Gln, y Asn, particularmente por Lys y Arg, pero especialmente por Lys. La invención además se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Ligera, respectivamente, en donde Tyr en la posición Kabat 87 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias V de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VKII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Phe, Leu, lie y Ala, particularmente por Leu y Phe, pero especialmente por Phe. La invención además se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Ligera, respectivamente, en donde Lys en la posición Kabat 50 en la región CDR2 obtenida de un anticuerpo monoclonal de ratón, particularmente el anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 , tal como se muestra en SEC ID NO: 12 está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln, His y Asn, pero especialmente por Arg. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera y un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Ligera, respectivamente, en donde Asn en la posición Kabat 53 en la región CDR2 obtenida de un anticuerpo monoclonal de ratón, particularmente el anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 , tal como se muestra en SEC ID NO: 12 está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu e lie; pero especialmente Ser. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala y Phe, particularmente Leu e lie, pero especialmente Leu y Arg en la posición Kabat 94 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ser y Thr, pero especialmente por Ser como se muestra en SEC ID NO: 15, y Tyr en la posición Kabat 87 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VK de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VKII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Phe, Leu, Val, lie y Ala, particularmente Leu y Phe, pero especialmente por Phe. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en SEC ID NO: 15 está reemplazada por Leu. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Arg en la posición Kabat 94 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por Leu y Arg en la posición Kabat 94 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Ligera y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Tyr en la posición Kabat 87 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VK de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VKII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por Phe. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por Leu e lie, pero especialmente Leu y Arg en la posición Kabat 94 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15 y Tyr en la posición Kabat 87 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VK de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VKII de la Región Variable de Cadena Ligera está reemplazado por Phe.
En una modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala y Phe, particularmente Leu e lie, pero especialmente Leu y Arg en la posición Kabat 94 está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ser y Thr, pero especialmente por Thr tal como se muestra en SEC ID NO: 15 y en donde Lys en la posición Kabat 50 en la región CDR2 obtenida de un anticuerpo monoclonal de ratón, particularmente el anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 , está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln, His y Asn, pero especialmente Arg. En una modalidad, la invención se refiere a una Región Variable de Cadena Pesada y a un anticuerpo humanizado que comprende esta Región Variable de Cadena Pesada, respectivamente, en donde Trp en la posición Kabat 47 en la secuencia de estructura receptora obtenida de las secuencias VH de la linea germinal humana del subgrupo KABAT VHIII de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala y Phe, particularmente Leu e lie, pero especialmente Leu y Arg en la posición Kabat 94 está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ser y Thr, pero especialmente por Ser tal como se muestra en SEC ID NO: 15 y en donde Asn en la posición Kabat 53 en la región CDR2 obtenida de un anticuerpo monoclonal de ratón, particularmente el anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 , está reemplazado por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Ala, Val, Leu, Ser e lie; pero especialmente Ser. En una modalidad especifica, la invención se refiere a la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 12. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 12. En una modalidad especifica, la invención se refiere a una región variable de cadena ligera que incluye secuencias de señal como se muestra en SEC ID NO: 13. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera completa incluyendo las secuencias de señal como se muestra en SEC ID NO: 13. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 12 y la región constante de cadena ligera de SEC ID NO: 14.
En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena ligera completa de SEC ID NO: 13 y la región constante de cadena ligera de SEC ID NO: 14. En una modalidad específica, la invención se refiere a la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 15. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 15. En una modalidad específica de la invención, se refiere a la región variable de cadena pesada que incluye las secuencias de señal como se muestra en SEC ID NO: 16. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada completa incluyendo las secuencias de señal como se muestra en SEC ID NO: 16. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 15d y la región constante de cadena pesada de SEC ID NO: 17. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un anticuerpo humanizado, que comprende la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 16 y las región constante de cadena pesada de SEC ID NO: 17. En una modalidad el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención y como se describe en la presente, después de la co-incubación con un péptido monomérico ?ß que tiene al menos 30, particularmente por lo menos 35, más1 particularmente por lo menos 38, aún más particularmente por lo menos 40 residuos de aminoácido y/o un péptido amiloide soluble polimérico ?ß comprende una pluralidad de las unidades ?ß monoméricas, pero especialmente con un péptido amiloide soluble ?ß?-42 monomérico y/o ?ß polimérico que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß?_42 a una proporción de concentración molar del anticuerpo a ?ß1-42 de hasta 1:1000, particularmente hasta 1:500, más particularmente hasta 1:300, aún más particularmente hasta 1:200, pero especialmente a una proporción de concentración molar de entre 1:10 y 1:100, inhibe la agregación de los monómeros ?ß a fibrillas poliméricas de alto peso molecular. En particular, la co-incubación del anticuerpo de acuerdo con la invención con péptidos amiloides monoméricos y/o amiloides solubles poliméricos se lleva a cabo de 24 a 60 horas, particularmente de 30 horas a 50 horas, más particularmente 48 horas, pero especialmente 24 horas, a una temperatura entre 28°C y 40°C, particularmente entre 32°C y 38°C, más particularmente a 37°C. En una modalidad especifica de la invención, la coincubación con péptidos monoméricos amiloides y/o amiloides solubles poliméricos se logra en 24 horas a una temperatura de 37°C. En particular, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo se une al péptido monomérico ?ß?-42 y/o péptido amiloide soluble polimérico ?ß que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß?_42 y, después de la co-incubación con el péptido monomérico ?ß?_2 y/o el péptido amiloide soluble polimérico ?ß que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß?_42 inhibe la agregación de los monómeros y/o polímeros ?ß a fibrillas poliméricas de alto peso molecular. En una modalidad, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros ?ß y/o polímeros solubles ?ß que comprenden una pluralidad de unidades monoméricas ?ß para fibrillas poliméricas de alto peso molecular en al menos 50%, particularmente al menos 60%, particularmente al menos 65%, más particularmente al menos 75%, aún más particularmente al menos 80%, pero especialmente al menos 85%-90% o más comparado con los monómeros de péptido amiloide respectivos incubados en regulador de pH (control) , a una proporción de concentración molar del anticuerpo para ?ß?-42 de hasta 1:1000, particularmente a una proporción de concentración molar de entre 1:10 y 1:1000, pero especialmente a una proporción de concentración molar de 1:10. En una modalidad especifica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros ?ß y/o polímeros solubles ?ß que comprenden una pluralidad de unidades monoméricas ?ß para fibrillas poliméricas de alto peso molecular que comprenden al menos 30% a una proporción de concentración molar del anticuerpo a ?ß1-42 de 1:100. En otra modalidad específica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo inhibe la agregación de los monómeros ?ß y/o polímeros solubles ?ß que comprenden una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß para fibrillas poliméricas de alto peso molecular al menos 80% a una proporción de concentración molar del anticuerpo a ?ß1-42 DE 1:10. La unión de los anticuerpos de acuerdo con la invención y como se describe en la presente para péptidos monoméricos y/o poliméricos amiloidogénicos pero, particularmente, para la forma amiloide (1-42) conduce a la inhibición de la agregación de péptidos amiloidogénicos monoméricos y/o poliméricos a fibrillas o filamentos de alto peso molecular. A través de la inhibición de la agregación de péptidos amiloidogénicos monoméricos y/o poliméricos los anticuerpos de la presente invención son capaces de evitar o alentar la formación de placas amiloides, particularmente la forma amiloide (1-42), que se sabe que se hace insoluble mediante el cambio de la conformación secundaria y será la parte principal de las placas amiloides en cerebros de animales o humanos enfermos. La inhibición potencial de la agregación del anticuerpo de acuerdo con la invención puede determinarse mediante cualquier método conocido en la técnica, particularmente mediante ulra-centrifugación de densidad-gradiente seguido por análisis de sedimentación SDS-PAGE en un gradiente preformado y/o mediante un ensayo fluorescente de tioflavina T (Th-T) . En una modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo con una proporción de entre 1:10 y 1:100, con fibrillas o filamentos amiloides poliméricos de alto peso molecular formados por la agregación de péptidos monoméricos ?ß que tiene al menos 30, particularmente al menos 35, más particularmente al menos 38, aún más particularmente al menos 40 residuos de aminoácido y, pero especialmente los péptidos ?ß?-42, monoméricos capaces de disgregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados en al menos 20%, particularmente al menos 30%, más particularmente al menso 35%, aún más particularmente al menos 40%, pero especialmente al menos 50% o más. En una modalidad especifica de la invención, la inhibición de la agregación y la disgregación potencial del anticuerpo, respectivamente, se determina mediante ultra-centrifugación de densidad-gradiente seguida por análisis de sedimentación SDS-PAGE en un gradiente preformado. En otra modalidad especifica de la invención, la inhibición de la agregación y la disgregación potencial del anticuerpo, respectivamente, se determina mediante el ensayo fluorescente de tioflavina T (Th-T) . En otra modalidad especifica, el anticuerpo de la invención se co-incuba con fibrillas o filamentos poliméricos de alto peso molecular preformados amiloides durante de 12 horas a 36 horas, particularmente de 18 horas a 30 horas, más particularmente durante 24 horas a una temperatura entre 28 °C y 40°C, particularmente de entre 32°C a 38°C, más particularmente a 37°C. En particular, la co-incubación con fibrillas o filamentos amiloides poliméricos de alto peso molecular preformados se hace durante 24 horas a una temperatura de 37°C. En una modalidad especifica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo capaz de disgregar la fibrillas o filamentos poliméricos preformados en al menos 24% a una proporción de concentración molar del anticuerpo ?ß1-42 de 1:100. En otra modalidad especifica de la invención, el anticuerpo, particularmente el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente es capaz de disgregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados en al menos 32% a una proporción de concentración molar del anticuerpo a ?ß1-42 de 1: 10. Mediante la desagregación de las fibrillas o filamentos poliméricos amiloidogénicos , los anticuerpos de acuerdo con la presente invención son capaces de prevenir o disminuir la formación de placas amiloides que conducen a un alivio de los síntomas asociados con la enfermedad y un retraso reversión de su avance. Por consiguiente, es una modalidad más de la invención proporcionar un anticuerpo, particularmente un anticuerpo humanizado, que incluye cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente como se describe en la presente, que es un anticuerpo que es capaz de disminuir la cantidad total de ?ß en el cerebro de un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano que sufre una enfermedad o afección que conduce a una concentración incrementada de ?ß en el cerebro. En otra modalidad, la invención se refiere a un anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo es bi-efectivo en que exhibe tanto una propiedad inhibidora de la agregación como una propiedad de disgregación, particularmente acoplada con un alto grado de sensibilidad adaptativa. En particular, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo, después de la co-incubación con péptidos monoméricos amiloides y/o amiloides solubles poliméricos, particularmente con péptidos monoméricos ß-amiloides tales como, por ejemplo, péptidos monoméricos ?ß 1-39; 1-40, 1-41, o 1-42, y/o un péptido ß-amiloide soluble polimérico que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß, pero especialmente con un péptido amiloide soluble polimérico ?ß?-42 y/o un péptido amiloide soluble polimérico ?ß que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß?-42, inhibe la agregación de los monómeros ?ß en fibrillas o filamentos poliméricos de alto peso molecular y, además, después de la co-incubación con fibrillas o filamentos amiloides poliméricos de alto peso molecular preformados formados por la agregación de péptidos monoméricos amiloides, particularmente péptidos monoméricos ß-amiloides tales como, por ejemplo, péptidos monoméricos ?ß 1-39; 1-40, 1-41, o 1-42, pero especialmente péptidos monoméricos ?ß?-2, es capaz de disgregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados. En otro aspecto, la invención se refiere a un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención y como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo es capaz de inducir una transición de la conformación de la lámina ß hacia una -hélice y/o una conformación de bobina aleatoria, pero particularmente una conformación de bobina aleatoria, aún más particularmente una conformación de bobina aleatoria en un lugar dado en la molécula, especialmente en el entorno de Tyr 10 y Val 12 de la proteina ?ß, que conduce a un incremento de la conformación de la bobina aleatoria a costa de la conformación de la lámina ß y una solubilización mejorada de las fibrillas o filamentos amiloides poliméricos de alto peso molecular preformados. En particular la disminución de la conformación de la lámina cuenta al menos el 30%, particularmente a al menos 35%, y más particularmente a al menos 40% y más comparado con las fibrillas o filamentos poliméricos amiloides preformados respectivos incubados en regulador de pH (control) . El potencial del anticuerpo en la inducción de una transición en la estructura secundaria se determina mediante espectroscopia NMR 13C de estado sólido pero, en particular, mediante la medición de las intensidades integrales de las conformaciones de Tyr 10 y Val 12 ?ß en el péptido ?ß?_42. En una modalidad más de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención y como se describe en la presente anteriormente, que comprende por lo menos una cadena ligera o un fragmento de la misma o al menos una cadena pesada o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo fragmento se une a un monómero ?ß con una alta afinidad de unión con un KD en el intervalo de entre al menos aproximadamente 1 x 10-7 M a al menos aproximadamente 1 x 10~12 M, particularmente de al menos aproximadamente 1 x 10"8 M a al menos aproximadamente 1 x 10-11 M, more particularmente de al menos aproximadamente 1 x 10~9 M a al menos aproximadamente 1 x 10"10 M, aún más particularmente de al menos aproximadamente 1 x 10~8 M a al menos aproximadamente 2 x 10—8 M' pero, preferiblemente, no muestra ninguna actividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide (APP) . En otra modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención y como se describe en la presente anteriormente, que 7 comprende por lo menos una cadena ligera o un fragmento de la misma o al menos una cadena pesada o un fragmento de la misma, en donde el anticuerpo fragmento se une a una fibrilla o filamento ?ß con una alta afinidad de unión con un KD en el intervalo de entre al menos aproximadamente 1 x 10"7 M a al menos aproximadamente 1 x 10~12 M, particularmente de al menos aproximadamente 1 x 10"8 M a al menos aproximadamente 1 x 10-11 M, more particularmente de al menos aproximadamente 1 x 10--9 M a al menos aproximadamente 1 x 10~10 M, aún más particularmente de al menos aproximadamente 2 x 10"9 M a al menos aproximadamente 5 x 10--9 M, pero, preferiblemente no muestra ninguna actividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide (APP) . En otra modalidad, el anticuerpo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente o un fragmento del mismo, exhibe una afinidad de unión a una fibra, fibrilla o filamento ?ß que es al menos dos veces, particularmente al menos 4 veces, particularmente al menos 10 veces, particularmente al menos 15 veces, more particularmente al menos 20 veces, pero especialmente al menos 25 veces mayor que la afinidad de unión a un monómero ?ß . En aún otra modalidad, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo sustancialmente se une a un agregado ?ß, incluyendo placas ?ß, en el mamífero, particularmente el cerebro humano pero, preferiblemente no muestra ninguna actividad cruzada significativa con la proteína precursora amiloide (APP) . En otro aspecto de la invención, se proporciona el anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo sustancialmente se une a un amiloide polimérico soluble, particularmente amiloide ß (?ß) , incluyendo monómeros ?ß, en el mamífero, particularmente el cerebro humano pero, preferiblemente no muestra ninguna actividad cruzada significativa con la proteína precursora amiloide (APP) Además se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, cuyo anticuerpo significativamente reduce la carga de la placa ?ß en el mamífero, particularmente el cerebro humano. Esto se puede lograr ya sea mediante la unión del anticuerpo a la placa o mediante el cambio del equilibrio entre el amiloide, particularmente el amiloide ß (?ß) , en su estado insoluble y agregado hacia su forma soluble mediante fibras de disgregación en conformación y unión y estabilización de las formas amiloides disgregadas y solubilizadas , particularmente formas amiloides ß (?ß) , en el tejido y/o fluidos corporales, particularmente el cerebro. A través de la actividad del anticuerpo de acuerdo con la invención la limpieza periférica y el catabolismo de esta forma se favorece en lugar de la deposición dentro del tejido y/o fluidos corporales, particularmente el cerebro. El efecto benéfico del anticuerpo de acuerdo con la invención de esta forma puede obtenerse sin la unión del anticuerpo a la placa. A través de esta actividad de estabilización, el anticuerpo de acuerdo con la invención es capaz de neutralizar los efectos tóxicos de la proteina polimérica y amiloide soluble menos agregada, particularmente la proteina amiloide ß (?ß), en el tejido y/o fluidos corporales. En una modalidad especifica de la invención el anticuerpo de acuerdo con la invención de esta forma puede obtener sus efectos benéficos sin necesariamente unir el amiloide beta agregado en el cerebro . En un aspecto más de la invención se proporciona un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la presente invención y como se describe en la presente anteriormente, que comprende por lo menos una cadena ligera o un fragmento de la misma o al menos una cadena pesada o un fragmento de la misma que incorpora por lo menos una, particularmente dos y más particularmente tres regiones CDR obtenidas de un anticuerpo donante de ratón, particularmente del anticuerpo de ratón ACI-01-Ab7C2 (denominado "mC2" y hC2 para el anticuerpo hC2 humanizado, en toda la solicitud) depositado el 1 de Diciembre del 2005 con "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) in Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Braunschweig, con el número de acceso DS ACC2750, en donde el anticuerpo fragmento del mismo tiene una afinidad al antigeno ?ß que es al menos 5 veces, particularmente al menos 8 veces, más particularmente al menos 10 veces, pero especialmente al menos 15 veces mayor que el del anticuerpo donante de ratón. El anticuerpo de esta invención puede ser, en una modalidad, un anticuerpo completo (por ejemplo, con dos cadenas ligeras de longitud completa y dos cadenas pesadas de longitud completa) de cualquier isotipo subtipo (por ejemplo, IgM, IgD, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgAl e IgA2); pero especialmente un anticuerpo del isotipo IgG4; alternativamente, en otra modalidad, puede ser un fragmento unido al antigeno (por ejemplo, Fab, F(ab')2, y Fv) de un anticuerpo completo. De esta forma la invención se refiere a fragmentos de unión a antigeno de los anticuerpos descritos en la presente. En una modalidad de la invención, el fragmento se selecciona del grupo que consiste de un fragmento Fab, un fragmento Fab1, un fragmento F(ab)2, y un fragmento Fv, incluyendo los productos de la colección de expresión de inmunoglobulina Fab y fragmentos de unión a epitopo de cualquiera de los anticuerpos y fragmentos mencionados anteriormente . En otra modalidad, el anticuerpo fragmento de unión a antigeno de la invención se conjuga con polietilenglicol . En aún otra modalidad, la región constante del anticuerpo de la invención se modifica para reducir al menos una función efectora biológica mediada por la región constante con relación a un anticuerpo no modificado. En aún otra modalidad, el anticuerpo fragmento de unión a antigeno de la invención comprende una región Fe que tiene una función efectora alterada. La invención además se refiere a una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido que codifica un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente. En particular, la invención se refiere a una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido que codifica un tramo de las moléculas de aminoácido contiguas como se dan en SEC ID NO: 2 y 3, respectivamente, o la secuencia complementaria, que representa las Regiones de Determinación Complementarias (CDR) 2 y 3 de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . Más particularmente, la invención se refiere a una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido que codifica un tramo de las moléculas de aminoácido contiguas como se dan en SEC ID NO: 4, o la secuencia complementaria, que representa las Regiones de Determinación Complementarias (CDR) 1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido como se dan en SEC ID NO: 18 y SEC ID NO: 19, o la secuencia complementaria, que codifica la secuencia de aminoácido de CDR 2 y CDR 3, respectivamente, de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) . En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido como se dan en SEC ID NO: 20, o la secuencia complementaria, que codifica la secuencia de nucleótido de CDR 1 de la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) . En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido de SEC ID NO: '21, o la secuencia complementaria, que codifica la región variable de cadena ligera. En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 22, o la secuencia complementaria, que codifica la región variable de cadena ligera completa incluyendo las secuencias de señal.
En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido que codifica la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 22 y la región constante de cadena ligera de SEC ID NO: 23. La invención también comprende la estructura de cadena complementaria de la molécula de nucleótido. En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 24 que codifica la región variable de cadena pesada. La invención también comprende la estructura de cadena complementaria de la molécula de nucleótido. En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 25 que codifica la región variable de cadena pesada completa incluyendo secuencias de señal. La invención también comprende la estructura de cadena complementaria de la molécula de nucleótido. En otra modalidad de la invención se proporciona una molécula de nucleótido que comprende una secuencia de nucleótido que codifica la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 25 y la región constante de cadena pesada de SEC ID NO: 26. La invención también comprende la estructura de cadena complementaria de la 'molécula de nucleótido. La invención también comprende una secuencia de nucleótido que hibridiza a una de las secuencias de nucleótido que codifican el anticuerpo antes descrito de la invención, particularmente a la estructura de cadena complementaria de la misma, ya sea en aislamiento como parte de una molécula de nucleótido más grande. En particular, la invención se refiere a una secuencia de nucleótido que hibridiza bajo condiciones convencionales, particularmente bajo condiciones de hibridación severas, a cualquiera de las secuencias de nucleótido dadas en SEC ID NOs : 18-26 y 29-32, particularmente a la estructura de cadena complementaria de la misma. En otra modalidad de la invención se proporciona un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la invención y como se menciona aquí anteriormente . En otra modalidad de la invención se proporciona una célula que comprende un vector de expresión que comprende el ácido nucleico de acuerdo con la invención y como se menciona en la presente anteriormente. En aún otra modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende el anticuerpo de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o cualquier derivado partes funcionales del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva, en particular una composición que es una composición farmacéutica que opcionalmente además comprende un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, la composición comprende el anticuerpo en una cantidad terapéuticamente efectiva . La invención además comprende una mezcla que comprende un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o cualquier derivado partes funcionales del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva y, opcionalmente, una sustancia biológicamente activa adicional y/o un portador farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente y/o un excipiente . En particular, la invención se refiere a una mezcla, en donde la sustancia biológicamente activa adicional es un compuesto utilizado en la medicación de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con una proteina amiloide y/o de tipo amiloide tal como the proteina ?ß involucrada en la enfermedad de Alzheimer.
En otra modalidad de la invención, la otra sustancia o compuesto biológicamente activo también puede ser un agente terapéutico que puede utilizarse en el tratamiento de amiloidosis causada por el amiloide ß o puede utilizarse en la medicación de otros trastornos neurológicos . La otra sustancia o compuesto biológicamente activo puede ejercer sus efectos biológicos mediante el mismo mecanismo uno similar como el anticuerpo de acuerdo con la invención o a través de un mecanismo de acción no relacionado a través de una multiplicidad de mecanismos de acción relacionados y/o no relacionados Generalmente, el otro compuesto biológicamente activo puede incluir potenciadores de la transmisión neutrónica, fármacos psicoterapéuticos , inhibidores de acetilcolina esterasa, bloqueantes de los canales de calcio, aminas biogénicas, tranquilizantes benzodiazepinas, potenciadores de la síntesis, conservación o liberación de acetilcolina, agonistas del receptor post-sináptica de acetilcolina, inhibidores de monoamina oxidasa A o B, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato glutamato, fármacos antiinflamatorios no esferoides, antioxidantes y antagonistas del receptor serotonérgico . Más particularmente, la invención se refiere a una mezcla que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste compuestos efectivos contra estrés oxidativo, compuestos anti-apoptóticos, quelantes metálicos, inhibidores de reparación de ADN tales como pirenzepina y metabolitos, ácido 3-amino-l-propansulfónico (3APS), 1,3-propandisulfonato (1,3PDS), activadores de -secretasa, inhibidores de ß- y ?-secretasa, proteínas tau, neurotransmisores , agentes anti-lámina ß, atrayentes de componentes celulares para la limpieza/depleción de amiloides beta, inhibidores de amiloides ß truncados N-terminal incluyendo amiloide ß 3-42 con piroglutamato y moléculas antiinflamatorias o inhibidores de colinesterasa (ChEl) tal como tacrina, rivastigmina, donepezil, y/o galantamina y otros fármacos incluyendo cualquier fármaco modificador amiloide tau y suplementos nutritivos, y suplementos nutritivos, junto con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención y opcionalmente , un portador y/o diluyente y/o un excipiente aceptable para uso farmacéutico. La invención además se refiere a una mezcla, en donde el compuesto es un inhibidor de colinesterasa (ChEIs) , particularmente una mezcla, en donde el compuesto es uno seleccionado del grupo que consiste de tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina, niacina y memantina. En una modalidad adicional, las mezclas de acuerdo con la invención pueden comprender niacina o memantina junto con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención y, opcionalmente, un portador y/o diluyente y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad aún de la invención se proporcionan las mezclas que comprenden "antipsicóticos atípicos" tal como, por ejemplo clozapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol u olanzapina para el tratamiento de los síntomas psicóticos positivos y negativos que incluyen alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento (manifestado por incoherencia marcada, descarrilamiento, tangencialidad) , y conducta extraña o desorganizada, además de anhedonia, bloqueo afectivo, apatía y aislamiento social junto con un anticuerpo particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente y, opcionalmente, un portador y/o diluyente y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad específica de la invención, las composiciones y mezclas de acuerdo con la invención y como se describió antes en la presente descripción comprenden el anticuerpo y la sustancia biológicamente activa, respectivamente, en una cantidad terapéuticamente efectiva. Otros compuestos que se pueden usar en forma adecuada en mezclas en combinación con el anticuerpo de acuerdo con la presente invención están, por ejemplo, descritas en WO 2004/058258 (ver especialmente las páginas 16 y 17) que incluyen blancos de fármacos terapéuticos (página 36-39) , ácidos alcanosulfónicos y ácido alcanosulfórico (páginas 39-51) , inhibidores de colinesterasa (páginas 51-56) , antagonistas del receptor de NMDA (páginas 56-58), estrógenos (páginas 58-59) , fármacos anti^inflamatorios no esferoides (páginas 60-61), antioxidantes (páginas 61-62), agonistas del receptor activado por los proliferadores de peroxisoma (PPAR) (páginas 63-67), agentes reductores de colesterol (páginas 68-75); inhibidores amiloides (páginas 75-77), inhibidores de la formación amiloides (páginas 77-78), quelantes de metal (páginas 78-79), anti-psicóticos y anti-depresivos (páginas 80-82), suplementos nutricionales (páginas 83-89) y compuestos que aumentan la disponibilidad de las sustancias biológicamente activas del cerebro (ver páginas 89-93) y profármacos (páginas 93 y 94), tales documentos están incorporados en la presente descripción como referencias. En otra modalidad, la invención se refiere a una mezcla que comprende el anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como' se describe en la presente anteriormente y/o la sustancia biológicamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva. La invención además se refiere al uso de un anticuerpo particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente y/o una parte funcional del mismo y/o una composición farmacéutica o una mezcla que comprende el anticuerpo, para la preparación de un medicamento para tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide que incluye la amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tal como enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tal coma enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos y otros que incluyen degeneración macular. La invención también comprende un método para la preparación de un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente y/o una parte funcional del mismo y/o una composición farmacéutica, o una mezcla que comprende el anticuerpo9 y/o una parte funcional del mismo, particularmente en una cantidad terapéuticamente efectiva, para utilizase en un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tales como enfermedades como la Enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia del cuerpo Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa); complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , miositis con cuerpos de inclusión (IBM), diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos y otros que incluyen degeneración macular que comprende la formulación de un anticuerpo particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención en una forma aceptable para uso farmacéutico. La invención además comprende un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide que incluye la amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tal como enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa); complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos y otros que incluyen degeneración macular, por la administración de un anticuerpo y/o parte funcional del mismo, pero particularmente un anticuerpo humanizado y/o una parte funcional del mismo, o una composición o mezcla que comprende tal anticuerpo y/o parte funcional del mismo a ser humano afectado por tal trastorno que comprende la administración del anticuerpo en una cantidad terapéuticamente efectiva. También es un objeto de la invención de la invención proporcionar un método para el tratamiento de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad incluyendo, pero no limitándose a, trastornos neurológicos tales como Enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o afección caracterizada por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva mediante la administración a un animal, particularmente un mamífero un humano, un anticuerpo, particularmente una composición farmacéutica de acuerdo con la invención y como se describe en la presente. En una modalidad específica la invención proporciona un método para retener o incrementar la capacidad de la memoria cognitiva pero, particularmente, para restaurar la capacidad de la memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero un humano, que sufre degradación de memoria mediante la administración a un animal, particularmente un mamífero humano, un anticuerpo, particularmente una composición farmacéutica de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente. Es un objeto más de la invención proporciona una composición terapéutica y un método para producir la composición así como un método para el tratamiento de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad incluyendo, pero no limitándose a, trastornos neurológicos tales como Enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o afección caracterizada por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, utilizando un anticuerpo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente. En particular, la invención se refiere al tratamiento de un animal, particularmente un mamífero humano, que sufre una condición asociada con el amiloide caracterizada por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva que conduce a la retención de la capacidad de la memoria cognitiva . La invención además se refiere un método para el diagnóstico de un trastorno afección asociado con un amiloide en un paciente que comprende detectar la unión inmunoespecífica de un anticuerpo un fragmento activo del mismo a un epítopo de la proteína amiloide en una muestra o in situ que incluye los pasos de: (a) poner la muestra o una parte del cuerpo específica o área corporal que se sospecha contiene la proteína amiloide en contacto con un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, y/o una parte funcional del mismo, cuyo anticuerpo se une a un epitopo de la proteina amiloide; (b) permitir que el anticuerpo y/o una parte funcional del mismo, se una a la proteina amiloide para formar un complejo inmunológico; (c) detectar la formación del complejo inmunológico; y (d) correlacionar la presencia o ausencia del complejo amiloide con la presencia o ausencia de la proteina amiloide en la muestra o parte del cuerpo especifica o área. También se comprende un método para determinar la extensión de la carga de la placa amiloidogénica en un tejido y/o fluidos corporales que comprende (a) obtener una muestra representativa del tejido y/o fluidos corporales bajo investigación; (b) estudiar la muestra para la presencia de la proteina amiloide con un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, y/o una parte funcional del mismo; (c) determinar la cantidad del anticuerpo del anticuerpo unida a la proteina; y (d) calcular la carga de la placa en el tejido y/o fluidos corporales. En particular, la invención se refiere a un método para determinar la extensión de la carga de la placa amiloidogénica en un tejido y/o fluidos corporales, en donde la formación del complejo amiloide en el paso c) se determina de tal forma que la presencia o ausencia del complejo amiloide se correlaciona con presencia o ausencia de la proteina amiloide . En otra modalidad de la invención, se proporciona un kit de prueba para la detección y diagnóstico de las enfermedades y afecciones asociadas con un amiloide que comprende un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la invención y como se describe en la presente anteriormente, y/o una parte funcional del mismo. En particular, la invención se refiere a un kit de prueba para la detección y diagnóstico de enfermedades y afecciones asociadas con un amiloide que comprende un contenedor que controla dos o más anticuerpos de acuerdo con la presente invención, y/o una parte funcional del mismo, e instrucciones para utilizar los anticuerpos con el propósito de unirse a la proteina amiloide para formar un complejo inmunologico y detectar la formación del complejo inmunologico de tal forma que la presencia o ausencia del complejo amiloide se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteina amiloide . En otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo que comprende una región variable como se recita en SEC ID NO: 27, o una variante del mismo. En una modalidad, una linea celular expresa el anticuerpo. En otro aspecto, la invención proporciona un gen de anticuerpo que comprende una región variable como se recita en SEC ID NO: 29, o una variante del mismo. En una modalidad, una linea celular expresa el anticuerpo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para disgregar fibras beta-amiloides preformadas, que comprende hacer interactuar un anticuerpo hC2 con fibras beta-amiloides preformadas. En otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo fragmento del mismo protege las neuronas de la degradación inducida por Abeta. En otro aspecto, la invención proporciona un método para prevenir la degradación de la neurona inducida por Abeta que comprende tratar las neuronas con una cantidad efectiva de un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la descripción de la presente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo de acuerdo con la descripción de la presente para la preparación de un medicamento para evitar la degeneración de las neuronas después de la exposición a un oligómero Abet a . Estos y otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de la modalidad descrita y las reivindicaciones anexas. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1 (Ejemplo 2): Cásete de Expresión de la región variable de cadena ligera de ratón del anticuerpo quimérico Figura 2 (Ejemplo 2) : Cásete de Expresión de la región variable de cadena pesada de ratón del Anticuerpo Quimérico Figura 3 (Ejemplo 5.2): Comparación de la región variable de cadena pesada de ratón con la secuencia de la línea germinal de murino más cercana Figura 4 (Ejemplo 8): Actividad de anticuerpos C2 humanizados purificados Figura 5 (Ejemplo 9) : Actividad de unión de anticuerpos producidos por la expresión temporal de construcciones CDRL2 modificadas de C2 junto con la cadena pesada quimérica C2 , comparada con el anticuerpo quimérico C2ChVHAF/ChVK, producido por la transfección temporal y el anticuerpo purificado. Figura 6 (Ejemplo 11) : Resultados de el Ensayo de Unión Inmuno stoq^ímico con el anticuerpo quimérico AF y anticuerpo H4K1 humanizado. Figuras 7A-7B (Ejemplo 12) : Funcionalidad de mC2 en fibras amiloides; Figura 7A muestra la comparación del espectro 13C CPMAS y ajustes para las fibras ß1-42 amiloides marcadas con U-13 TyrlO y Vall2 incubadas con PBS (izquierda; sirvió como control) o ACI-7-C2 (derecha) durante 24 horas y después liofilizadas. Los ajustes para las dos conformaciones de Vall2 ?ß se muestran en verde (lámina) y azul (bobina aleatoria) . El pico a c33 ppm corresponde a la conformación de la lámina beta de las fibras mientras a 30ppm es un resultado de la conformación de la bobina aleatoria; figura 7B muestra la comparación de los parámetros ajustados para las dos conformaciones de Vall2 Cp. Los cambios químicos ajustados para las dos comformaciones son bastante similares pero las intensidades integrales son muy diferentes, reflejando una reducción de la conformación de la lámina beta original en aproximadamente 35% (1- (53.5/81.7) ) . Esto está muy de acuerdo con el valor que se obtuvo de la medición de la fluorescencia. Figura 8 (Ejemplo 12) : Afinidad de Unión de C2 humanizado en ELISA. Figura 9 (Ejemplo 14) : Conformación de unión especifica de mc2 a diferentes clases de la proteína amiloide. La preparación de granulos en la leyenda a esta figura se refiere a fibras ?ß?-42 , la preparación del sobrenadante se refiere a monómeros amiloides. Figura 10: Secuencias C2 VK humanizadas para la secuencia de murino y las secuencias receptoras humanas DPK15 Y JK1 Figura 11 : Secuencias C2 VH humanizadas comparadas con la secuencia de murino y las secuencias receptoras DP54 Y JH6. Figura 12: ADN completo y secuencia de protena de la región variable de cadena ligera del anticuerpo C2 humanizado, C2HuVKl. Figuras 13-1 a 13-5: ADN completo y secuencia de proteina de la región constante de cadena ligera (C Kappa humana) del anticuerpo C2 humanizado. Figuras 14-1 a 14-2: ADN completo y secuencia de proteína de la región constante de cadena pesada (IgG4 ser228-pro humana)del anticuerpo C2 humanizado. Figuras 15A-15C (Ejemplo 15) : Resultados de los experimentos de mapeo del epítopo; figura 15A: hC2 se une a los péptidos 12, 13, 14, 15 y 16 de la colección del péptido ?ß 1-42. La unión de hC2 para traslapar los péptidos de ?ß 1-42 se analizó por ELISA. La unión del ?ß 1-42 completo y la unión de un anticuerpo quimérico no de unión (anticuerpo de control) se utilizaron como controles positivo y negativo respectivamente. El número del péptido corresponde a los aminoácidos en la secuencia ?ß 1-42 en donde inicia el péptido. Los resultados se expresan como OD; la figura 15B muestra la unión de hC2 a ?ß 1-42 es completamente dependiente de aa 16, 17, 19 y 20 y parcialmente dependiente de aa 14, 15 y 18. La unión de hC2 a ?ß 12-20 y ?ß 12-20 sustituido se analizó por ELISA. La unión del ?ß 1-42 completo se utilizó como control positivo. El número corresponde al aa que está sustituido por alanina. Los resultados se expresan como O.D.; La figura 15C muestra la unión hC2 a ?ß 15-23 es dependiente de aa 23 y parcialmente de aa 21 y ligeramente dependiente de aa 22. La unión de hC2 a ?ß 13-21, 14-22 o 15-23 y a 13-21G21, 14-22A22 o 15-23A23 se analizó mediante ELISA. La unión del ?ß 1-42 completo se utilizó como control positivo. Los resultados se expresan como OD. Figura 16 (Ejemplo 13): Resultados de los experimentos de ensayo de agregación. Figura 17 (Ejemplo 13): Resultados de los experimentos del ensayo de disgregación. Figura 18: (Ejemplo 16): Resultados de los experimentos de neuroprotección con el anticuerpo C2 humanizado. BREVE DESCRIPCION DE LAS SECUENCIAS SEC ID NO: 1 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena pesada C2 HuVH AF 4 (CDRl) SEC ID NO: 2 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena pesada C2 HuVH AF 4 (CDR2) SEC ID NO: 3 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena pesada C2 HuVH AF 4 (CDR3) SEC ID NO: 4 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena ligera C2 HuVK 1 humanizada (CDRl) SEC ID NO: 5 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena ligera humanizada C2 HuvK 1 (CDR2) SEC ID NO: 6 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena ligera humanizada C2 HuvK 1 (CDR3) SEC ID NO: 7 Secuencia de aminoácido de la región de epítopo ?ß SEC ID NO: 8 Secuencia de aminoácido de la región 1 del epítopo ?ß SEC ID NO: 9 Secuencia de aminoácido de la región de epítopo AB modificada SEC ID NO: 10 Secuencia de aminoácido de la región 1 de epítopo ?ß modificada SEC ID NO: 11 Secuencia de aminoácido de la región de epítopo modificada SEC ID NO: 12 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena ligera humanizada C2 HuvK 1 SEC ID NO: 13 Secuencia de aminoácido de la cadena ligera de C2 humanizado SEC ID NO: 14 Secuencia de aminoácido de la región constante de cadena ligera de C2 humanizado SEC ID NO: 15 Secuencia de aminoácido de la región variable de cadena pesada C2 HuVH AF 4 SEC ID NO: 16 Secuencia de aminoácido de la cadena pesada de C2 humanizada SEC ID NO: 17 Secuencia de aminoácido de LA REGION C DE CADENA GAMMA-4 - modificada SEC ID NO: 18 Secuencia de nucleotido de CDR2 de la región variable de cadena pesada humanizada C2 HuVH AF 4 SEC ID NO: 19 : Secuencia de nucleotido de CDR3 de la región variable de cadena pesada humanizada C2 HuVH AF 4 SEC ID NO: 20: Secuencia de nucleotido de CDRl de la región variable de cadena ligera humanizada C2 HuVK 1 SEC ID NO: 21: Secuencia de nucleotido de la región variable de cadena ligera humanizada C2 HuvK 1 SEC ID NO: 22: Secuencia de nucleotido de C2 la cadena ligera humanizada SEC ID NO: 23: Secuencia de nucleotido de la región constante de cadena ligera humanizada C2 SEC ID NO: 24: Secuencia de nucleotido de la región variable de cadena pesada C2 HuVH AF 4 SEC ID NO: 25: Secuencia de nucleotido de la cadena pesada humanizada C2 SEC ID NO: 26: Secuencia de nucleotido de la región constante de cadena pesada humanizada C2 SEC ID NO: 27: Secuencia de aminoácido de la Región Variable de Cadena Ligera C2 de ratón SEC ID NO: 28: Secuencia de aminoácido de la Región Variable de Cadena Pesada C2 de ratón SEC ID NO: 29: Secuencia de nucleotido de la Región Variable de Cadena Ligera C2 de ratón SEC ID NO: 30: Secuencia de nucleotido de la Cadena Ligera C2 de ratón SEC ID NO: 31: Secuencia de nucleotido de la Región Variable de Cadena Pesada C2 de ratón SEC ID NO: 32: Secuencia de nucleotido de Cadena Pesada C2 de ratón DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION DEFINICIONES Los términos "polipéptido" , "péptido", y "proteína", como se utilizan en la presenten, son intercambiables y se definen para significar una biomolécula compuesta de aminoácidos unidos por un enlace de péptido. Los términos "un, uno, una", "un, uno, una" significan "uno más" e incluyen el plural a menos que el contexto sea inapropiado. El lenguaje "enfermedades o trastornos que son causados por o están asociados con una proteína amiloide y/o de tipo amiloide" incluye pero no se limita a enfermedades y trastornos causados por la presencia o actividad de proteínas de tipo amiloide en estado monomérico, de fibrilla o polimérico, o cualquier combinación de las tres. Las enfermedades y trastornos incluyen pero no se limitan a amiloidosis, tumores endocrinos, y degeneración macular. El término "amiloidosis" se refiere a un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide incluyendo, pero no limitándose a, amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tales como enfermedades incluyendo, pero no limitándose a, trastornos neurológicos tales como Enfermedad de Alzheimer (AD) , incluyendo enfermedades o afecciones caracterizadas por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva tales como, por ejemplo, daño cognitivo ligero (MCI, por sus siglas en inglés) , demencia del cuerpo Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés) ; el complejo de Parkinson-Demencia Guam; así como otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tales como tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrópica) , miositis de cuerpo por inclusión (IBM), Diabetes de tipo 2, y amiloidosis cardiaca senil; y varias enfermedades del ojo incluyendo degeneración macular, neuropatía óptica relacionada con la glándula, y catarata debido a deposición beta-amiloide . Los términos "detectar" o "detectado" como se utilizan en la presenten significan utilizar técnicas conocidas para la detección de moléculas biológicas tales como métodos inmunoquímicos o histológicos y se refieren a la determinación cualitativa o cuantitativa de la presencia o concentración de la biomolécula bajo investigación. "Amiloide soluble polimérico" se refiere a múltiples monómero agregados de péptidos amiloides, de péptido de tipo amiloide, de péptidos amiloides modificados o truncados de otros derivados de péptidos amiloides que forman estructuras oligoméricas o poliméricas que son solubles en el cuerpo de mamífero humanos más particularmente el cerebro, pero particularmente para múltiples monómero agregados de péptido amiloide ß (?ß) o de péptidos amiloides modificado truncados ß (?ß) o derivados del mismo que son soluble en el cuerpo del mamífero humano más particularmente en el cerebro. "Amiloide ß, ?ß o ß-amiloide" es un término reconocido en la técnica y se refiere a las proteínas y péptidos ß amiloides, a la proteína precursora de la ß amiloide (APP) , además de las modificaciones, fragmentos y cualquiera de los equivalentes funcionales de los mismos. En particular, por ß amiloide, como se usa en la presente descripción, se entiende cualquier fragmento producido por la escisión proteolítica de APP pero especialmente los fragmentos que están involucrados o asociados con las patologías amiloides, que incluyen, pero sin limitación, ?ß?_38( ?ß?-39, ?ß?-¿jo, ?ß?-4?, ?ß?-42 y ?ß?-43. La estructura y secuencias de los péptidos ß amiloides como se mencionó anteriormente son bien conocidas por los expertos en la técnica y los métodos para producir los péptidos o extraerlos del cerebro y otros tejidos se describen, por ejemplo, en Glenner y Wong, Biochem Biophys Res Comm 129, 885-890 (1984). Además, los péptidos ß amiloides están disponibles en el comercio en varias formas. Por "aislado" significa una molécula biológica libre de al menos algunos de los componentes con los cuales existe naturalmente.
Los términos "anticuerpo" o "anticuerpos" como se usan en la presente descripción son términos reconocidos en la técnica y se entiende que se refieren a las moléculas o fragmentos activos de moléculas que se unen a antigenos conocidos, particularmente a moléculas de inmunoglobulinas y a porciones inmunológicamente activas de las moléculas de inmunoglobulinas, es decir moléculas que contienen un sitio de unión que específicamente se une a un antígeno. Una inmunoglobulina es una proteína que comprende uno más polipéptidos sustancialmente codificados por los genes de las regiones constantes de inmunoglobulina kappa y lambda, alfa, gamma, delta, épsilon y mu, así como una miríada de genes de la región variable de inmunoglobulina. Las cadenas ligeras se clasifican ya sea como kappa o lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa, delta o épsilon, que a su vez definen las clases de inmunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente. También son conocidas las sub-clases de cadena pesada. Por ejemplo, las cadenas pesadas de IgG en humanos puede ser cualquiera de las sub-clases IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4. La inmunoglobulina de acuerdo con la invención puede ser de cualquier clase (IgG, IgM, IgD, IgE, IgA e IgY) o la sub-clase (IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2) de molécula de inmunoglobulina . Como se utiliza en la presente "se une específicamente" con referencia a un anticuerpo significa que el anticuerpo se une a su antígeno objetivo con mayor afinidad que la que hace a un antigeno (s) estructuralmente diferente. Se sabe que una unidad estructura de inmunoglobulina típica comprende un tetrámero. Cada tetrámero está compuesto de dos pares idénticos de cadenas de polipéptido, cada par teniendo una cadena "ligera" (aproximadamente 24 kD) y una "pesada (aproximadamente 50-70 kD) . El término N de cada cadena define una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos principalmente responsables del reconocimiento del antígeno. Los términos cadena variable ligera (VL) y cadena variable pesada (VH) se refieren a esas cadenas ligera y pesada respectivamente. Los anticuerpos existen como anticuerpos intactos de longitud complete o como un número de fragmentos bien caracterizados producidos por la digestión de varias peptidasas o químicos. De esta forma, por ejemplo, la pepsina digiere un anticuerpo por debajo de los enlaces de disulfuro en la región de gozne para producir F(ab')2, un dímero de Fab que por sí mismo es una cadena ligera unida a VR-CHÍ puede reducirse bajo condiciones ligeras para romper el enlace de disulfuro en la región de gozne por lo tanto convirtiendo el dímero F(ab')2 en un monómero Fab1. El monómero Fab' es esencialmente un fragmento Fab con parte de la región de gozne (ver, Fundamental Immunology, W. E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993), para una descripción más detallada de otros fragmentos de anticuerpo. Ya que se definen varios fragmentos de anticuerpo en términos de digestión de un anticuerpo intacto, un experto en la técnica apreciará que cualquiera de una variedad de fragmentos de anticuerpo pueden sintetizarse de nuevo ya sea químicamente o través de la utilización de la metodología de ADN recombinante . De esta forma, el término anticuerpo, como se utilizan en la presente también incluye fragmentos de anticuerpo ya sea producidos por la modificación de los anticuerpos completos o anticuerpos sintetizados de nuevo y fragmentos obtenidos mediante el uso de metodologías de ADN recombinante. Se entiende que "anticuerpos" dentro del alcance de la presente invención incluye anticuerpos monoclonales , anticuerpos policlonales , quiméricos, de cadena única, biespecíficos, simianizados, humanos y humanizados además de los fragmentos activos del mismo. Los ejemplos de fragmentos activos de las moléculas que se unen a antígenos conocidos incluyen cadenas ligeras y pesadas separadas, los fragmentos Fab, Fab/c, Fv, Fab' y F(ab' ) 2 que incluyen los productos de una colección de expresión de inmunoglobulina Fab y los fragmentos de unión con el epítopo de cualquiera de los anticuerpos y fragmentos mencionados anteriormente. Estos fragmentos activos se pueden derivar de un anticuerpo de la presente invención por varias técnicas. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden escindir con una enzima, tal como pepsina, y someter a filtración con gen de HPLC. La fracción apropiada que contiene los fragmentos Fab luego se pueden recoger y concentrar por filtración de membranas y similares. Para la descripción adicional de las técnicas generales para aislamiento de los fragmentos activos de los anticuerpos, ver por ejemplo, Khaw, B. A. y otros J. Nucí. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux y otros Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986. Los anticuerpo hechos recombinantemente pueden ser anticuerpos de longitud completa convencionales, fragmentos de anticuerpo activos conocidos de la digestión proteolitica, fragmentos de anticuerpo activos únicos tales como Fv o Fv de cadena individual (scFv), anticuerpos eliminados del dominio y similares. Un anticuerpo Fv es de aproximadamente 50 Kd en tamaño y comprende las regiones variables de la cadena ligera y pesada. Un polipéptido Fv de cadena individual ("scFv") es un heterodimero VH::VL covalentemente enlazado que puede expresarse de un ácido nucleico incluyendo secuencias que codifican VH- y VL- ya sea directamente unidas o unidas por medio del enlazador que codifica el péptido. Ver Huston, y otros (1988) Proc. Nat . Acad. Sci. USA, 85:5879-5883. Un número de estructuras para convertir el agregado naturalmente, pero las cadenas de polipéptido ligera y pesada químicamente separadas de una región del anticuerpo V en una molécula scFv que se plegará en una estructura tridimensional sustancialmente similar a la estructura de un sitio de unión a antigeno. Ver, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,091,513, 5,132,405 y 4,956,778. El sitio de combinación se refiere a la parte de una molécula de anticuerpo que participa en la unión del antigeno. El sitio de unión del antigeno se forma por medio de residuos de aminoácido de las regiones variable N-terminal ("V") de las cadenas pesada ("H") y ligera ("L"). Las regiones variables del anticuerpo comprenden tres tramos altamente divergentes referidos como "regiones hipervariables" o "regiones de determinación complementaria" (CDR) que se interponen entre los tramos de flanqueo más conservados conocidas como "regiones de estructura" (FR). En una molécula de anticuerpo, las tres regiones hipervariables de una cadena ligera (LCDRl, LCDR2, y LCDR3) y las tres regiones hipervariables de una cadena pesada (HCDRl, HCDR2 y HCDR3) se disponen con relación entre si en tres espacios dimensionales para formar un superficie de unión de antigeno bolsillo. El sitio de combinación del anticuerpo por consiguiente representa los aminoácidos que forman las CDR de un anticuerpo y cualquier residuo de estructura que forma el bolsillo del sitio de unión . La identidad de' los residuos de aminoácido en el anticuerpo particular que forman el sitio de combinación puede determinarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Por ejemplo, las CDR del anticuerpo pueden identificarse como las regiones hipervariables originalmente definidas por Kabat y otros (ver, "Sequences of Proteins of Immunological Interest, " E. Kabat y otros, U.S. Department of Health and Human Services; Johnson, G y Wu, TT (2001) Kabat Datábase and its applications : future directions. Nucleic Acids Research, 29: 205-206; http://immuno.bme.nwa.edu). Las posiciones de las CDR también pueden identificarse como las estructuras de asa estructurales originalmente descritas por Chothia y otros, (ver Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196, 901 (1987), Chothia y otros, Nature 342, 877 (1989), y Tramontano y otros, J. Mol. Biol. 215, 175 (1990)). Otros métodos incluyen la "definición AbM" que es un compromiso entre Kabat y Chothia y se deriva utilizando el software de modelación de anticuerpo Abm Molecular de Oxford (ahora Accelrys) o la "definición de contacto" de CDR de Macallum y otros, ( "Antibody-antigen interactions : contact analysis and binding site topography," J Mol Biol. 1996 Oct 1 1;262 (5) :732-45) . La siguiente gráfica identifica las CDR con base en las varias definiciones conocidas . Asd Kabat AcM Chothia Ll L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36 L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55 L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96 1 Hl H31--H35B H26 -- H35B H26--H32..34 H30--H35B (Numeración Kabat) Hl H31 -- H35 H26 -- H35 H26-H32 H30-H35 (Numeración Chothia) H2 H50 -- H65 H50 -- H58 H52-H56 H47--H58 H3 H95 -- H102 H95 -- H102 H95-H102 H93-H101 Instrucciones generales mediante las cuales se pueden identificar las ]CDR en un anticuerpo de la secuencia sola como sigue: LCDRl : Inicio - Aproximadamente residuo 24. El residuo anteriormente siempre es un Cys. El residuo posteriormente siempre es un Trp. Típicamente TRP es seguido con TYR-GLN, pero también puede ser seguido por LEU-GLN, PHE-GLN, o TYR-LEU . La longitud es de 10 a 17 residuos. LCDR2 : Inicio - 16 residuos después del final de Ll . La secuencia anterior es generalmente ILE-TYR, pero también puede ser VAL-TYR, ILE-LYS , o ILE-PHE. La longitud es generalmente de 7 residuos. LCDR3 : Inicio - generalmente 33 residuos después del final de L2. El residuo anterior e un Cys .
La secuencia posterior es PHE-GLY-X-GLY. La longitud es de 7 a 11 residuos. HCDR1: Inicio - a aproximadamente el residuo 26 (cuatro residuos después de un CYS) [Chothia / definición AbM] definición Kabat inicia a 5 residuos después. La secuencia anterior es CYS-X-X-X. Los residuos posteriores son un TRP, típicamente seguido por VAL, pero también seguido por ILE, o ALA. La longitud es de 10 a 12 residuos según la definición AbM mientras la definición Chothia excluye los últimos 4 residuos. HCDR2 : Inicio - 15 residuos después del final de la definición Kabat /AbM de CDR-H 1. La secuencia anterior típicamente es LEU-GLU-TRP-ILE-GLY (SEC ID NO. 1), pero es posible un número de variaciones . Secuencia posterior es LYS/ARG- LEU/ILE/VAL/PHE/THR/ALA-THR/SER/ILE/ALA La longitud es de 16 a 19 residuos según la definición Kabat (la definición AbM termina en los 7 residuos anteriores ) HCDR3: Inicio -33 residuos después del final de CDR-H2 (dos residuos después de un CYS) . La secuencia anterior es CYS-X-X (típicamente CYS- ALÁ-ARG) . La secuencia posterior es TRP-GLY-X-GLY. La longitud es de 3 a 25 residuos. La identidad de los residuos de aminoácido en un anticuerpo particular que está fuera de las CDR, pero sin embargo forma parte del sitio de combinación al tener una cadena lateral que es parte del revestimiento del sitio de combinación (es decir, está disponible el enlace a través del sitio de combinación) , puede determinarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica tales como modelación molecular y cristalografía de rayos X. Ver, por ejemplo, Riechmann y otros, (1988) Nature, 332 :; 323-327. Los anticuerpos quiméricos con aquellos en donde una o más regiones son de una especie de animal y una o más regiones del anticuerpo son de una especie diferente de animal. Un anticuerpo quimérico preferido es uno que incluye regiones de una inmunoglobulina de primate. Un anticuerpo quimérico para uso clínico humano típicamente se entiende que tiene regiones variables de un animal no humano, por ejemplo un roedor, con las regiones constantes de un humano. En contraste un anticuerpo humanizado utiliza CDR del anticuerpo no humano con la mayor parte o todas las regiones de estructura variable de una inmunoglobulina humana y todas las regiones constantes de una inmunoglobulina humana. Un anticuerpo quimérico típicamente se entiende que tiene las regiones variables de un roedor. Un anticuerpo quimérico humano típico tiene regiones constantes pesadas humanas y regiones de cadena ligera humanas con las regiones variables de ambos, la ligera pesada que viene del anticuerpo del roedor. Un anticuerpo quimérico puede incluir algunos cambios a una secuencia de aminoácido nativa de las regiones constantes humanas y la secuencia de la región variable de roedor nativa. Los anticuerpos quimérico y humanizado pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica incluyendo métodos de injerto de CDR (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. Nos. 5,843,708; 6,180,370; 5,693,762; 5,585,089; 5,530,101), estrategias de mezclado de cadena (ver por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,565,332; Rader y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1998) 95:8910-8915), molecular modeling strategies (Patente de E.U.A. No. 5,639,641), y similares. Un "anticuerpo humanizado" como se utilizan en la presente en el caso de un anticuerpo de dos cadenas es uno en donde al menos una cadena se humaniza. Una cadena de anticuerpo humanizado tiene una región variable en donde una o más de las regiones de estructura son humanas. Un anticuerpo humanizado que es una sola cadena es uno en donde la cadena tie4ne una región variable en donde una o más de las regiones de estructura son humanas. Las porciones no humanas de la región variable de la cadena del anticuerpo humanizado fragmento del mismo se derivan de una fuente no humana, particularmente un anticuerpo no humano, típicamente de origen roedor. La contribución no humana para el anticuerpo humanizado típicamente se proporciona en la forma de al menos una región CDR que se intercala entre las regiones de estructura derivadas de una (o más) inmunoglobulina (s) humana (s). Además, los residuos de soporte de la estructura pueden alterarse para conservar la afinidad de unión. El anticuerpo humanizado además puede comprender regiones constantes (por ejemplo, al menos una región constante o porción de la misma, en el cado de una cadena ligera, y preferiblemente tres regiones constantes en el caso de una cadena pesada) . Las regiones constantes de un anticuerpo humanizado si están presentes generalmente son humanas . Los métodos de obtener "anticuerpos humanizados" son bien conocidos por los expertos en la técnica. (ver, por ejemplo, Queen y otros, Proc. Nati Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson y otros, Bio/Technology, 9:421 (1991)). Un "anticuerpo humanizado" también se puede obtener por un nuevo método de ingeniería genética que permite la producción de anticuerpos policlonales de tipo humano maduros de afinidad en animales grandes tales como por ejemplo, conejos y ratones. Ver, por ejemplo la patente de E.U.A. No. 6, 632, 976. El término región constante (CR) como se utiliza en la presenten se refiere a genes de regiones constantes de la inmunoglobulina . Los genes de la región constante codifican la porción de la molécula del anticuerpo que confiere funciones efectoras. Para anticuerpos humanos quiméricos y anticuerpos humanizados, típicamente no humanos (por ejemplo, de murino) , las regiones constantes están sustituidas por regiones constantes humanas. Las regiones constantes de los anticuerpos quimérico humanizado objetivo típicamente se derivan de inmunoglobulinas humanas. La región constante de cadena pesada se puede seleccionar de cualquiera de los cinco isotipos: alfa, delta, épsilon, gamma o mu. Además, las cadenas pesadas de varias sub-clases (tales como las sub-clases IgG de cadenas pesadas) son responsables de las diferentes funciones efectoras y de esta forma, al seleccionar la región constante de cadena pesada deseada, los anticuerpos con la función efectora deseada pueden producirse. Las regiones constantes que pueden utilizarse dentro del alcance de esta invención son gamma 1 (IgGl), particularmente una región Fe del isotipo gamma 1 (IgGl), gamma 3 (IgG3) y especialmente gamma 4 (IgG4). La región constante de cadena ligera puede ser del tipo kappa o lambda, preferiblemente del tipo kappa. En una modalidad la región constante de cadena ligera es la cadena constante kappa humana (Heiter y otros (1980) Cell 22:197-207) y la cadena constante pesada es la cadena constante IgG4 humana. El término "anticuerpo monoclonal" también es bien reconocido en la técnica y se refiere a un anticuerpo que es el producto de una célula productora de un solo anticuerpo clonado. Los anticuerpos monoclonales típicamente se hacen mediante la fusión de una célula productora de anticuerpo, de corta existencia para una célula de rápido crecimiento, tal como una célula cancerígena (algunas veces referida como una "célula inmortal"] ) . La célula híbrida resultante, o hibridoma, se multiplica rápidamente, creando un clon que produce el anticuerpo. Para el propósito de la presente invención, se entiende también que "anticuerpo monoclonal" comprenden a los anticuerpos producidos por un clon madre que no ha alcanzado la monoclonalidad completa. Se entiende dentro del alcance de la presente invención que "anticuerpo funcionalmente equivalente" se refiere a un anticuerpo que comparte sustancialmente por lo menos una propiedad funcional principal con un anticuerpo mencionado anteriormente y descrito en la presente descripción que comprende: la especificidad de unión con la proteína ß-amiloide, particularmente con la proteína ? ?_42 y más particularmente con la región del epítopo de la proteína ?ß?_ 42, inmuno-reactividad in vitro, inhibición de la agregación de los monómeros de ?ß?-42 en fibrillas poliméricas de alto peso molecular y/o desagregación de fibrillas poliméricas ?ß?-42 preformadas y/o una propiedad ß y alivio de los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide que incluye la amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad tal como enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam; además de otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionado con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2 ; amiloidosis cardiaca senil, tumores endocrinos y otros que incluyen degeneración macular, cuando se administra en forma profiláctica o terapéutica. Los anticuerpos pueden ser de cualquier clase tal como IgG, IgM, o IgA, etc., o cualquier subclase tal como IgG2a, etc., y otras subclases mencionadas anteriormente en la presente descripción o conocidas en la técnica pero particularmente de la clase IgG2. Además, los anticuerpos se pueden producir por cualquier método tal como despliegue en fagos, o producido en cualquier organismo línea celular, que incluye bacterias, insecto, mamífero u otro tipo de células o línea celular que produce anticuerpos con características deseadas, tal como los anticuerpos humanizados. Los anticuerpos también se pueden formar por la combinación de una porción Fab y una región Fe de diferentes especies. El término "hibridizar" como se utiliza se refiere a condiciones de hibridación convencionales, preferiblemente a condiciones de hibridación en las cuales se utiliza 5xSSPE, 1% de SDS, solución de lxDenhardts como una solución y/o las temperaturas de hibridación están entre 35°C y 70°C, preferiblemente 65°C. Después de la hibridación, preferiblemente se lleva a cabo un lavado primero con 2xSSC, 1% de SDS y subsiguientemente con 0.2xSSC a temperaturas entre 35°C y 70°C, preferiblemente a 65°C (con respecto a la definición de SSPE, SSC y solución de Denhardts ver Sambrook y otros loe. cit.). Las condiciones de hibridación severas por ejemplo descritas en Sambrook y otros, supra, son particularmente preferidas. Las condiciones de hibridación severas particularmente preferidas están por ejemplo presentes si la hibridación y el lavado ocurren a 65°C como se indicó anteriormente. Las condiciones de hibridación no severas, por ejemplo con hibridación y lavado llevados a cabo a 45°C son menos preferidas y a 35°C aún menos. La "homología" entre dos secuencias se determina por identidad de secuencia. Si dos secuencias que se comparan entre sí difieren en longitud, la identidad de secuencia con preferencia se refiere al porcentaje de los residuos de nucleótidos de la secuencia más corta que son idénticos con los residuos de la secuencia más larga. La identidad de secuencia se puede determinar convencionalmente con el uso de programas de computación tal como programa Bestfit (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive Madison, WI 53711) . El Bestfit usa el algoritmo de homología local de Smith y Waterman, Advances in Applied Mathematics 2 (1981), 482-489, con el fin de hallar el segmento que tiene la mayor identidad de secuencia entre dos secuencias. Cuando se usa Bestfit u otro programa de alineamiento de secuencias para determinar si una secuencia particular tiene por ejemplo 95% de identidad con un secuencia de referencia de la presente invención, los parámetros con preferencia se ajustan de modo que el porcentaje de identidad se calcula sobre la longitud completa de la secuencia de referencia y que se permitan las brechas de homología de hasta 5% del número total de nucleótidos con la secuencia de referencia. Cuando se usa Bestfit, los llamados parámetros opcionales se dejan con preferencia en los valores preestablecidos ("defecto") . Las desviaciones que aparecen en la comparación entre una secuencia dada y las secuencias anteriormente descritas de la invención se pueden originar por ejemplo por adición, supresión, sustitución, inserción o recombinación. Tal comparación de secuencia se puede realizar con preferencia también con el programa fasta20u66" (versión 2.0u66, setiembre 1998 por William R. Pearson y la University of Virginia; ver también W.R. Pearson (1990), Methods in Enzymology 183, 63-98, ejemplos anexos y http://workbench.sdsc.edu/). Para este propósito se pueden usar los ajustes parámetros en "defecto". El anticuerpo de acuerdo con la invención puede ser una inmunoglobulina o anticuerpo, que se entiende que tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos (si es multivalente ) o, alternativamente, puede ser un "anticuerpo biespecifico" o "bifuncional" . Un anticuerpo "biespecifico" o "bifuncional" es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos diferentes pares de cadena pesada/ligera y dos diferentes sitios de unión. Los anticuerpos biespecificos pueden producirse a través de una variedad de métodos incluyendo fusión de hibridomas o enlace de fragmentos Fab'. Ver, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al, J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992). El término "fragmento" se refiere a una parte o poción de un anticuerpo cadena de anticuerpo que comprende menos residuos de aminoácido que un anticuerpo intacto completo cadena de anticuerpo. Los fragmentos se pueden obtener a través de tratamiento químico enzimático de un anticuerpo intacto completo cadena de anticuerpo. Los fragmentos también se pueden obtener por medios recombinantes . Los fragmentos ilustrativos incluyen los fragmentos Fab, Fab', F(ab' ) 2/ Fabc y/o Fv. El término "fragmento de unión a antigeno" se refiere a un fragmento de polipéptido de una inmunoglobulina o anticuerpo que se une al antigeno compite con el anticuerpo intacto (es decir, con el anticuerpo intacto a partir del cual se derivó) para la unión al antigeno (es decir, unión especifica) . Los fragmentos de unión se producen mediante técnicas de ADN recombinantes, o a través de división enzimática o química de las inmunoglobulinas intactas. Los fragmentos de unión incluyen Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv, cadenas individuales, y anticuerpos de cadena individual. "Fragmento" también se refiere a un péptido polipéptido que comprende una secuencia de aminoácido de al menos 5 residuos de aminoácido contiguos, al menos 10 residuos de aminoácido contiguos, al menos 15 residuos de aminoácido contiguos, al menos 20 residuos de aminoácido contiguos, al menos 25 residuos de aminoácido contiguos, al menos 40 residuos de aminoácido contiguos, al menos 50 residuos de aminoácido contiguos, al menos 60 residuos amino contiguos, al menos 70 residuos de aminoácido contiguos, al menos 80 residuos de aminoácido contiguos, al menos 90 residuos de aminoácido contiguos, al menos 100 residuos de aminoácido contiguos, al menos 125 residuos de aminoácido contiguos, al menos 150 residuos de aminoácido contiguos, al menos 175 residuos de aminoácido contiguos, al menos 200 residuos de aminoácido contiguos, o al menos 250 residuos de aminoácido contiguos de la secuencia de aminoácido de otro polipéptido. En una modalidad especifica, un fragmento de un polipéptido retiene al menos una función del polipéptido. El término "antigeno" se refiere a una entidad o fragmento de la misma que se puede unir a un anticuerpo. Un inmunogeno se refiere a un antigeno que puede provocar una respuesta inmune en un organismo, particularmente un animal, más particularmente un mamífero incluyendo un humano. El término antígeno incluye regiones conocidas como determinantes antigénicas o epítopos que se refieren a una porción del antígeno (que está en contacto que juega un papel importante en el soporte de un residuo de contacto en el antígeno responsable de la antigenicidad o determinantes antigénicas. Como se utiliza en la presente, el término "soluble" significa disuelto parcial o completamente en una solución acuosa . También como se utilizan en la presenten, el término "inmunogénico" se refiere a sustancias que provocan la producción de anticuerpos, células T y otras células inmunes reactivas dirigidas contra un antígeno inmunogeno. Ocurre una respuesta inmune cuando un individuo produce suficientes anticuerpos, células T y otras células inmunes reactivas contra composiciones inmunogénicas administradas de la presente invención para moderar o aliviar el trastorno a ser tratado. El término inmunogenicidad como se utiliza en la presenten se refiere a una medición de la habilidad de un antigeno para provocar una respuesta inmune (humoral o celular) cuando se administra a un receptor. La presente invención está relacionada con métodos para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos quiméricos humanos o humanizados objetivo. Anticuerpo humanizado de inmunogenicidad reducida se refiere a un anticuerpo humanizado que exhibe inmunogenicidad reducida con relación al anticuerpo padre, por ejemplo, el anticuerpo de murino. Anticuerpo humanizado que sustancialmente retiene las propiedades de unión del anticuerpo padre se refiere a un anticuerpo humanizado que retiene la habilidad para específicamente unirse al antígeno reconocido por el anticuerpo padre utilizado para producir el anticuerpo humanizado. Preferiblemente el anticuerpo humanizado exhibe la misma o sustancialmente la misma actividad de afinidad de unión a antígeno que el anticuerpo padre. Idealmente, la afinidad del anticuerpo no será menor del 10% de la afinidad del anticuerpo padre, más preferiblemente no menos de aproximadamente 30%, y más de preferencia la afinidad no será menos del 50% del anticuerpo padre. Los métodos para estudiar la afinidad de unión a antigeno son bien conocidos en la técnica e incluyen ensayos de unión máximos medios, ensayos de competencia, y análisis Scatchard. Los ensayos se unión a antigeno adecuados se describen en esta solicitud. Una "retromutación" es una mutación introducida en una secuencia de nucleótido que codifica un anticuerpo humanizado, la mutación da como resultado un aminoácido correspondiente a un aminoácido en el anticuerpo padre (por ejemplo, anticuerpo donante, por ejemplo, un anticuerpo de murino) . Ciertos residuos de estructura del anticuerpo padre pueden retenerse durante la humanización de los anticuerpos de la invención con el fin de sustancialmente retener las propiedades de unión del anticuerpo padre, mientras al mismo tiempo se minimiza la inmunogenicidad potencial del anticuerpo resultante. En una modalidad de la invención, el anticuerpo padre es de origen de ratón. Por ejemplo, la retromutación cambia un residuo de estructura humano a un residuo de murino padre. Los ejemplos de residuos de estructura que pueden retromutarse incluyen pero no se limitan a residuos canónicos, residuos de empaque de interfaz, residuos padre inusuales que están cerca del sitio de unión, residuos en la "Zona de Vernier" (que forman una plataforma en la cual descansan las CDR) (Foote & inter, 1992, J. Mol. Biol.. 224, 487-499), y aquellos cerca a la CDR H3. Como se utiliza en la presente un "cambio conservador" se refiere a alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos de los polipéptidos mutantes, respectivamente, comparados con la proteína nativa. Cuando se hace referencia a los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la invención, un cambio conservador es una sustitución de aminoácido que no hace al anticuerpo incapaz de unirse al receptor objetivo. Los expertos en la técnica serán capaces de pronosticar qué sustituciones de aminoácido pueden hacerse mientras se mantiene una alta probabilidad de ser adaptativamente y antigénicamente neutrales. Las instrucciones son provistas, por ejemplo en Berzofsky, (1985) Science 229:932-940 y Bo ie y otros (1990) Science 247:1306-1310. Los factores a ser considerados que afectan la probabilidad de mantener una neutralidad adaptativa y antigénica incluyen, pero no se limitan a: (a) la sustitución de los aminoácidos hidrofóbicos es menos probable que afecte la antigenicidad porque los residuos hidrofóbicos están más probablemente localizados en un interior de la proteína; (b) la sustitución de aminoácidos fisicoquímicamente similares es menos probable que afecte la conformación porque el aminoácido sustituido estructuralmente imita el aminoácido nativo; y (c) la alteración de secuencias evolucionalmente conservadas probablemente afectará adversamente la conformación ya que la conservación sugiere que las secuencias de aminoácido pueden tener importancia funcional. Un experto en la técnica será capaz de evaluar las alteraciones en la conformación de la proteina utilizando ensayos bien conocidos, tales como, pero no limitándose a métodos de fijación de micro-complemento (Wasserman y otros (1961) J. Immunol. 87:290-295; Levine y otros (1967) Meth. Enzymol. 11:928-936) y a través de estudios utilizando anticuerpo monoclonales dependientes de la conformación (Lewis y otros (1983) Biochem. 22:948-954). Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de anticuerpo que, cuando se administra a un humano animal, es suficiente para dar como resultado un efecto terapéutico en el humano animal. La cantidad efectiva para un humano animal, es la que suficiente para dar como resultado un efecto terapéutico es el humano animal. La cantidad efectiva se determina fácilmente por un experto en la técnica siguiendo procedimientos de rutina. Como se utiliza en la presente, los términos "tratar, " "prevenir, " "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención de la recurrencia del inicio de uno más síntomas de un trastorno en un sujeto resultando de la administración de un agente profiláctico terapéutico.
Construcción de Anticuerpos Humanizados La presente invención se puede entender más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades especificas incluidas en la presente. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a detalles específicos de ciertas modalidades, de la misma, no se pretende que los detalles deban ser referidos como limitaciones sobre el alcance de la invención. La presente invención proporciona nuevos métodos y composiciones que comprenden anticuerpo específicos y altamente efectivos que tienen la habilidad de específicamente reconocer y unirse a epítopos específicos de un intervalo de antígenos ß-amiloides. Los anticuerpos habilitados por las enseñanzas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de la placa amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad incluyendo, pero no limitándose a, trastornos neurológicos tales como Enfermedad de Alzheimer (AD) demencia del cuerpo Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés); el complejo de Parkinson-Demencia Guam; así como otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrópica) , Diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, por nombrar algunas. Una región variable humanizada o readaptada de acuerdo con la presente invención puede crearse dentro del alcance de la invención primero diseñando una secuencia de aminoácido de región variable que contiene CDR derivadas particularmente de roedor, no humanas, pero especialmente CDR derivadas del anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 (denominada "mC2" a lo largo de la solicitud y depositada el 1 de Diciembre del 2005 con la "Deutsche Sammlung von ikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Branuschweig, bajo las provisiones del Tratado de Budapest dando no. de acceso DSM ACC2750) insertadas en secuencias de estructura derivadas de humano. Las CDR particularmente derivadas de roedor, no humanas, que pueden obtenerse del el anticuerpo de acuerdo con la presente invención, proporcionan la especificidad deseada. Por consiguiente, estos residuos se incluirán en el diseño de la región variable readaptada esencialmente sin cambio. Cualquier modificación de esta forma deberá restringirse a un mínimo y vigilarse cuidadosamente para cambios en la afinidad de la especificidad del anticuerpo. Por el otro lado, los residuos de estructura en teoría pueden derivarse de cualquier región variable humana. Con el fin de crear un anticuerpo readaptado que muestre una afinidad aceptable o aún mejorada, se deberán elegir secuencias de estructura humana, que son igualmente adecuadas para crear una región variable readaptada y para retener la afinidad el anticuerpo. Con el fin de lograr este objetivo, se desarrolló la afinidad más adecuada. Ya que se sabe que las secuencias de estructura sirven para controlar las CDR en su orientación espacial correcta para la interacción con el antigeno, y que los residuos de estructura algunas veces aún pueden participar en la unión al antigeno, esta estrategia se dirige a minimizar los cambios que pueden afectar negativamente la estructura tridimensional del anticuerpo derivando la secuencia de estructura humana utilizada para readaptar el anticuerpo de la región variable humana que es más homologa o similar particularmente a la región variable derivada de roedor no humana. Esto también maximizará la probabilidad de que la afinidad sea retenida en el anticuerpo readaptado. En su nivel más simple, la estrategia "más adecuada" involucra la comparación de la región V de roedor donante con todas las secuencias de aminoácido de la región V humanas, y después la selección de la más homologa para proporcionar las regiones de estructura receptoras para los ejercicios de humanización. En realidad existen otros diversos factores que deberán considerarse, y que pueden influenciar la selección final de las regiones de estructura receptoras. Las predicciones de la modelación molecular pueden utilizarse a este respecto antes de cualquier trabajo experimental en un intento de maximizar la afinidad del anticuerpo readaptado resultante. Esencialmente, el objetivo de la modelación es pronosticar que residuos clave (si hay alguno) de la estructura humana más homologa deben dejarse como en el roedor para obtener la mejor afinidad en el anticuerpo readaptado. En una modalidad de la invención, las CDR se pueden obtener de anticuerpos monoclonales de ratón, particularmente del anticuerpo monoclonal de ratón ACI-01-Ab7C2 (denominado "mC2" en toda la solicitud) descrito en la solicitud co-pendiente EP 05027092.5 presentada el 12.12.2005, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia . Las células de hibridoma FP-12H3-C2, que producen el anticuerpo monoclonal de ratón ACI-01-Ab7C2 (denominado "mC2" y hC2 para el anticuerpo C2 humanizado, en toda la solicitud) se depositaron el 1 de Diciembre del 2005 en la solicitud co-pendiente No. EP05027092.5 con el "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Weg 1 B, 38124 Braunschweig, bajo las provisiones del Tratado de Budapest dando el número de acceso DS ACC2750. El anticuerpo de ratón puede elevarse contra una construcción antigénica supra-molecular que comprende un epitopo antigénico correspondiente a la secuencia de aminoácido del péptido ß-amiloide, particularmente el péptido ß-amiloide ?ß?_?5, ?ß?-?6 y ?ß?_?6??4) , modificado con una fracción hidrofóbica tal como, por ejemplo, ácido palmitico una fracción tal como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o una combinación de ambos, en donde la fracción hidrofóbica e hidrofilica, respectivamente, están covalentemente unidas entre si al término del péptido antigénico a través de al menos uno, particularmente uno dos aminoácidos tales como, por ejemplo, lisina, ácido glutámico y cisteina o cualquier otro aminoácido adecuado análogo de aminoácido capaz de servir como un dispositivo de conexión para el acoplamiento de la fracción hidrofóbica e hidrofilica al fragmento de péptido. Cuando se utiliza PEG como la fracción hidrofilica, el término PEG está covalentemente unido a fosfatidiletanolamina o cualquier otro compuesto adecuado para funcionar como el elemento de anclaje, por ejemplo, para insertar la construcción antigénica en la bicapa de un liposoma. En particular, un anticuerpo de ratón puede elevarse contra una construcción antigénica supra-molecular que comprende un epitopo antigénico correspondiente al péptido ß-amiloide modificado con una fracción hidrofilica tal como, por ejemplo, la fracción hidrofilica de polietilenglicol (PEG) está covalentemente unida entre si al término del péptido antigénico a través de al menos uno, particularmente uno dos aminoácidos tales como, por ejemplo, lisina, ácido glutámico y cisteína o cualquier otro aminoácido análogo de aminoácido capaz de servir como un dispositivo de conexión para el acoplamiento de la fracción hidrofóbica e hidrofílica al fragmento de péptido. Cuando se utiliza PEG como la fracción hidrofílica, el término PEG libre está covalentemente unido a fosfatidiletanolamina o cualquier otro compuesto adecuado para funcionar como el elemento de anclaje, por ejemplo, para insertar la construcción antigénica en la bicapa de un liposoma . En una modalidad de la invención, se proporciona un anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo, el cual comprende en la región variable al menos una CDR de origen no humano insertada en una o más regiones de estructura derivadas de humano o primate y combinada con una región constante derivada de un anticuerpo de origen humano de primate, cuyo anticuerpo quimérico un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado un fragmento del mismo es capaz de específicamente reconocer y unir el péptido ß-amiloide monomérico. Las CDR contienen los residuos que más probablemente se unen al antígeno y deben retener en el anticuerpo readaptado. Las CDR se definen por la secuencia de acuerdo con Kabat y otros, Sequence of Proteins of Immunological Interest, 5a. Edición, The United States Department of Health y Human Services, The United States Government Printing Office, 1991. Las CDR caen dentro de las clases canónicas (Chothia y otros, 1989 Nature, 342, 877-883) en donde los residuos clave determina en un gran grado la conformación estructural del ciclo CDR. Estos residuos casi siempre están retenidos en el anticuerpo readaptado. En el proceso para preparar un anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención, las secuencias de aminoácido de las regiones variables de cadena ligera y cadena pesada C2 (VH y VK) se comparan con las secuencias VH y VK de anticuerpo de roedor en las bases de datos NCBI y de Kabat. El gen de la línea germinal de ratón coincidente más cercana a C2 VK es bbl, Lugar MMU231201 , (Schable»y otros, 1999) . Una comparación revela que dos aminoácidos difieren de esta secuencia de línea germinal, ambos localizados dentro de CDRL1. Los anticuerpos de murino maduros con una secuencia similar, pero no idéntica pueden encontrarse. Varios tienen un CDRL2 idéntico y CDRL3 idéntico, pero CDRL1 de C2 parece que es único. La comparación con la secuencias VK de la línea germinal humana muestra que los genes del subgrupo VK11 son la mejor coincidencia para C2 VK (Cox y otros, 1994). C2 VK de esta forma puede asignarse al subgrupo Kabat MUVKII . Secuencia . DPK15 junto con la región J humana HUJKI puede seleccionarse para proporcionar las secuencias de estructura receptoras para el VK humanizado. Los residuos en la interfaz entre las cadenas ligera y pesada variables han sido definidas (Chothia y otros, 1985 J. Mol. Biol, 186, 651-663). Estas usualmente se retienen en el anticuerpo readaptado. Phe en la posición 87 de C2 VK de ratón es inusual en la interfaz, en donde un Tyr es más común en el subgrupo VK11, indicando que este residuo de estructura puede ser importante para la actividad del anticuerpo. Tyr 87 está presente en la linea germinal humana y C2VK humanizada. Las secuencias VK humanizadas de esta forma pueden diseñarse de tal forma que C2HuVKl consiste de CDR C2 VK con estructuras de DPK 15 y JK1 humanas. En una modalidad especifica de la invención, los residuos de murino pueden estar sustituidos en la región de estructura humana en las posiciones 45, y/o 87. En la región CDR2 obtenible del anticuerpo monoclonal de ratón, particularmente anticuerpo de murino ACI-01-Ab7C2 , las sustituciones de aminoácido pueden hacerse en las posiciones Kabat 50 y/o 53. El residuo 45 puede estar involucrado en el soporte de la conformación de las CDR. Es residuo 87 está localizado en la interfaz de los dominios VH y VK. Por consiguiente estos residuos pueden ser críticos para el mantenimiento de la unión del anticuerpo. El gen de la línea germinal de ratón con la coincidencia más cercana a C2 VH AF es VH7183, Sitio AF 120466, (Langdon y otros, 2000). La comparación con las secuencias VH de la línea germinal humana muestra que los genes del subgrupo VHIII son la mejor coincidencia para C2 VH. C2 VH AF puede asignarse al subgrupo Kabat MUVHIIID. La secuencia DP54 junto con la región J humana HuJH6 pueden seleccionarse para proporcionar las secuencias de estructura para VH humanizado. La comparación muestra que existen nueve diferencias de aminoácido entre las secuencias C2 VH y la secuencia de la línea germinal receptora humana DP54 y JH6, principalmente localizada dentro de CDRH2. Los anticuerpos de murino maduros con CDRH1 idéntica o similar (un residuo diferente) o con CDRH2 similar (un residuo diferente) se encuentran, pero ninguna de estas tres CDR idénticas a C2 VH AF. CDRH3 del anticuerpo C2 es inusualmente corta, consistiendo de solamente tres residuos. Sin embargo, otros anticuerpos se encuentran en la base de datos con CDRH3 de esta longitud. El residuo 47 de C2 VH es Leu en lugar del Trp más común, y el residuo 94 es Ser en lugar del Arg normal, indicando que estos residuos de estructura pueden ser importantes para la actividad del anticuerpo . Se pueden diseñar varias secuencias VH humanizadas. C2HuVHl consiste de CDR C2 VH AF con estructuras de DP54 y HuJH6. En una modalidad específica de la invención, los residuos de murino pueden estar sustituidos en la región de estructura humana en las posiciones 47 o 94 o ambas. El residuo 47 en la estructura 2 hace contacto con ambos con las CDR y con el dominio VK. El residuo 94 puede estar involucrado en el soporte de la conformación de las CDR. Por consiguiente estos residuos pueden ser críticos para el mantenimiento de la unión del anticuerpo. Se pueden diseñar diferentes regiones HCVR y LCVR que comprenden las CDR humanas obtenibles del anticuerpo donante, por ejemplo, un anticuerpo de murino, insertado en las regiones de estructura derivadas de humano o primate modificadas o nativas. La modificación puede particularmente referirse a un intercambio de uno más residuos de aminoácido dentro de la región de estructura por residuos no humanos, particularmente residuos de murino, más comúnmente encontrados en esta posición en los subgrupos respectivos o por residuos que tienen propiedades similares a los más comúnmente encontrados en esta posición en los subgrupos respectivos. La modificación de la región de estructura de las secuencias de estructura sirve para mantener las CDR en su orientación espacial correcta para la interacción con el antígeno, y esos residuos de estructura algunas veces pueden participar en la unión del antígeno. En una modalidad de la invención se toman medidas para además adaptar las secuencias de estructura humanas para hacerlas más similares a las secuencias de las estructuras de roedor con el fin de maximizar la probabilidad de que la afinidad sea retenida en el anticuerpo readaptado. Por consiguiente, los residuos de murino en la región de estructura humana pueden ser sustituidos. En particular, los residuos de murino pueden ser sustituidos en la región de estructura humana de la región Variable de Cadena Pesada (HCVR) en las posiciones 47 o 94 o ambas y en la región de estructura humana de la región Variable de Cadena Ligera (LCVR) en las posiciones 45 y/u 87. En la región CDR2 obtenible del anticuerpo monoclonal de ratón, el anticuerpo de murino particularmente ACI-01-Ab7C2 , se pueden hacer sustituciones de aminoácido en las posiciones Kabat 50 y/o 53. Los residuos encontrados en las posiciones antes indicadas en la región de estructura humana pueden intercambiarse por residuos de murino más comúnmente encontrados en esta posición en los subgrupos respectivos. En particular, el Trp en La posición Kabat 47 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en SEC ID NO: 15 puede reemplazarse por un Leu o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce a alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Trp en la posición Kabat 47 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en SEC ID NO: 15 además puede reemplazarse por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de norleucina, lie, Val, Met, Ala, y Phe, particularmente por lie. Las sustituciones conservadoras alternativas que pueden contemplarse son adaptativamente antigénicamente neutrales. El Arg en la posición Kabat 94 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en SEC ID NO: 15 puede reemplazarse por Ser o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce a alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Arg en la posición Kabat 94 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Pesada como se muestra en SEC ID NO: 15 puede alternativamente reemplazarse por Thr. En otra modalidad de la invención, ambos residuos pueden reemplazarse en el anticuerpo humanizado. El Gln en la posición Kabat 45 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por Lys o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce to alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Gln en la posición Kabat 45 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln, y Asn, particularmente por Arg. El Leu en la posición Kabat 50 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por Lys o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce a alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Leu en la posición Kabat 50 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Arg, Gln, y Asn, particularmente por Arg. El Asn en la posición Kabat 53 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por His y Gln o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce to alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Asn en la posición Kabat 53 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Gln, His, Lys y Arg. El Thr en la posición Kabat 87 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por Phe o por un residuo de aminoácido que tiene propiedades similares y la sustitución del cual conduce a alteraciones que son sustancialmente adaptativas o antigénicamente neutrales, que producen cambios mínimos en la estructura terciaria de los polipéptidos mutantes, o producen cambios mínimos en los determinantes antigénicos. En particular, el Tyr en la posición Kabat 87 de la región de estructura derivada de humano o primate de la Región Variable de Cadena Ligera como se muestra en SEC ID NO: 12 puede reemplazarse por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Leu, Val, He, y Ala, particularmente por Leu. La región variable asi obtenida que comprende al menos una CDR de origen no humano insertada en una o más regiones de estructura derivadas de humano o primate después puede combinarse con una región constante derivada de un anticuerpo de origen humano de primate, particularmente con las regiones constantes IgG4 o humanas respectivamente. La región constante IgG4 puede modificarse a través de, por ejemplo, cambiando la Serina en la posición 228 en la región de gozne a Prolina (HuIgG4 Ser-Pro) . Esta mutación estabiliza el enlace de sulfuro inter-cadena y evita la formación de medias moléculas que pueden ocurrir en preparaciones IgG4 -humanas nativas. La región constante IgG4 además puede modificarse mediante la eliminación de Lys terminal en la posición 439 como se muestra en SEC ID NO: 16. Las regiones variables modificadas pueden construirse mediante un método conocido en la técnica tal como, por ejemplo recombinación PCR de traslape. Los casetes de expresión para el anticuerpo quimérico, C2 ChVH AF y C2 ChVK, pueden utilizarse como plantillas para la mutagénesis de las regiones de estructura para las secuencias requeridas. Los grupos de pares de iniciadores mutagénicos se sintetizan abarcando las regiones a ser alteradas. Los casetes de expresión VH y VK producidos pueden clonarse en vectores de clonación apropiados conocidos en la técnica tal como, por ejemplo, pUC19. Después de confirmar la secuencia de ADN completa a ser corregida por cada VH y VK, los genes de la región V de la cadena pesada y ligera modificados pueden extraerse del vector de clonación como casetes de expresión. Estos pueden transferirse a vectores de expresión apropiados como pSVgpt y pSVhyg que incluyen las regiones constantes IgG4 Ser-Pro o ? humanas respectivamente. VECTORES DE EXPRESION El vector de expresión pSVgpt se basa en pSV2gpt (Mulligan y Berg, 1980) e incluye el gen de resistencia a ampicilina para la selección en células bacterianas, el gen gpt para la selección en células de mamífero, la región potenciadora de inmunoglobulina de la cadena pesada de murino, la secuencia genómica que codifica el gen de la región constante y las secuencias poli A SV40. La región variable de cadena pesada para la expresión se inserta como un fragmento HindlII en BamHI. El vector de expresión pSVhyg gen de resistencia a ampicilina para la selección en células bacterianas, el gen hyg para la selección en células de mamífero, la región potenciadora de inmunoglobulina de la cadena pesada de murino, la secuencia genómica que codifica el gen de la región constante kappa e incluyendo el potenciador kappa y las secuencias poli A SV40. La región variable de cadena ligera para la expresión se inserta como un fragmento HindIII en BamHI . La secuencia de ADN después se confirmará como siendo correcta para VH y VK humanizados en los vectores de expresión . Para la producción del anticuerpo los vectores de expresión de la cadena pesada y ligera humanizados pueden introducirse en líneas celulares de producción apropiadas conocidas en la técnica tal como, por ejemplo, Células NSO. La introducción de los vectores de expresión puede lograrse por co-transfección a través de electroporación o cualquier otra tecnología de transformación adecuada disponible en la técnica. Las líneas celulares productoras de anticuerpo después pueden seleccionarse y los anticuerpos expandidos y humanizados purificarse. Los anticuerpos purificados después pueden analizarse mediante técnicas estándares tales como SDS-PAGE. ANTICUERPO CON AFINIDAD, ESPECIFICIDAD Y ESTABILIDAD MEJORADAS La secuencia CDRL2 ("KVSNRFS") del anticuerpo C2 de ratón puede modificarse ligeramente sin afectar adversamente la actividad del anticuerpo. Las sustituciones conservadoras pueden hacerse a través del intercambio de R por K en la 1 posición 50 y S por N en la posición 53. Las dos secuencias CDRL2 alternativas son por consiguiente "RVSNRFS" y "KVSSRFS", respectivamente. Estas se incorporan en la secuencia VK de murino sin otros cambios, como C2 VK-R y C2 VK-S, respectivamente. La afinidad, especificidad, y estabilidad de un anticuerpo de acuerdo con la invención como se describe en la presente anteriormente o un fragmento del mismo puede modificarse mediante el cambio de su perfil o patrón de glicosilación dando como resultado valores terapéuticos mej orados . Para lograr este cambio en el patrón de glicosilación, las células hospederas pueden modificarse genéticamente de tal forma que son capaces de expresar un intervalo preferido de una actividad de glicosil transferasa que modifica la glicoproteina que incrementa los oligosacáridos enlazados al complejo N que llevan GIcNAc bisectado. Además, las glicoformas modificadas de glicoproteinas pueden obtenerse, por ejemplo anticuerpos, incluyendo moléculas de anticuerpo completas, y fragmentos de anticuerpo, o proteínas de fusión que incluyen una región equivalente a la región Fe de una inmunoglobulina, que tiene citotoxicidad celular mediada por Fe mejorada. Los métodos para obtener anticuerpo con patrón de glicosilación modificado son conocidos por los expertos en la técnica y descritos, por ejemplo, en EP 1071700, US2005272128 , Ferrara y otros (2006) J Biol Chem 281(8), 5032-5036); Ferrara y otros (2006) Biotechnology Bioengineering 93(5), 851- 861. PREPARACION Y ADMINISTRACION FARMACEUTICA Los anticuerpos de acuerdo con la invención, pero particularmente un anticuerpo monoclonal de acuerdo con la invención se pueden preparar en una formulación aceptable para uso fisiológico y pueden comprender un portador, diluyente y/o excipiente aceptable pare uso farmacéutico empleando técnicas conocidas. Por ejemplo, el anticuerpo de acuerdo con la invención y como se describió antes en la presente descripción, que incluye a cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo, en particular, el anticuerpo monoclonal que incluye a cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo se combina con un portador, diluyente y/o excipiente aceptables para uso farmacéutico para formar un composición terapéutica. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes para uso farmacéutico adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones salinas de de regulador de pH de fosfato, agua, emulsiones tal como emulsiones aceite/agua, diversos tipos de agentes humectantes, soluciones estériles, etc. La formulación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede obtener mediante la metodología estándar conocida por los expertos en la técnica. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar al sujeto en forma de un sólido, líquido o aerosol en una dosis efectiva pare uso farmacéutico adecuado. Los ejemplos de composiciones sólidas incluyen pildoras, cremas, y unidades de dosis implantables . Las pildoras se pueden administrar en forma oral. Las cremas terapéuticas se pueden administrar en forma tópica. Las unidades de dosis implantables se pueden administrar en forma local, por ejemplo, en un sitio del tumor, o se pueden implantar para la liberación sistemática de la composición terapéutica, por ejemplo, en forma subcutánea. Los ejemplos de composiciones líquidas incluyen formulaciones adaptadas para la inyección intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraarterial y las formulaciones para administración tópica e infraocular. Los ejemplos de formulaciones en aerosol incluyen formulaciones inhalatorias para la administración en los pulmones. Las composiciones se pueden administrar por vías estándares de administración. En general, la composición se puede administrar por vías tópica, oral, rectal, nasal, intradérmica, intraperitoneal , o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Además, la composición se puede incorporar en matrices de liberación sostenida tal como polímeros biodegradables , los polímeros se implantan en la vecindad de donde se desea la administración, par ejemplo, en el sitio del tumor. El método incluye la administración de una dosis única, administración de dosis repetidas en intervalos de tiempo predeterminados, y la administración sostenida para un periodo de tiempo determinado . Una matriz de liberación sostenida, como se usa en la presente descripción, es una matriz realizada de materiales, usualmente polímeros que son degradables por hidrólisis enzimática o ácido/base o por disolución. Una vez insertada en el cuerpo, la matriz actúa sobre las enzimas y líquidos corporales. La matriz de liberación sostenida se elige en forma deseable por materiales biocompatibles tal como liposomas, poliláctidas (ácido poliláctico) , poliglicólida (polímero de ácido glicólico) , poliláctico co-glicólido (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico) , polianhídridos, poli (orto) ásteres, polipéptidos, ácido hialurónico, colágeno, sulfato de condroitina, ácidos carboxílieos , ácidos grasos, fosfolípidos , polisacáridos , ácidos nucleicos, ácidos poliamino, aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, isoleucina, polinucleótidos , polivinilpropileno, polivinilpirrolidona y silicona. Una matriz biodegradable preferida es una matriz de uno de cualquier poliláctida, poliglicólida o poliláctico co-glicólido (co-polímeros de ácido láctico y ácido glicólico) . Es bien sabido por los expertos en la técnica pertinente que la dosis de la composición dependerá de diversos factores tal como, por ejemplo, la afección tratada, la composición particular usada y otros factores clínicos tal como peso, tamaño, sexo y condiciones de salud general del paciente, área de superficie corporal, el compuesto o composición particular administrado, otros fármacos administrados en forma concurrente y la vía de administración. La composición se puede administrar en combinación con otras composiciones que comprende una sustancia o compuesto biológicamente activo, particularmente por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos contra el estrés oxidativo, compuestos anti-apoptóticos , quelantes de metales, inhibidores de la reparación de ADN tal como pirenzepina y metabolitos, ácido 3-amino-l-propansulfónico (3APS), 1 , 3-propandisulfonato (1,3PDS), activadores de a-secretasa, .ß- y ?-inhibidores de secretasa, proteínas tau, neurotransmisores , agentes anti-lámina ß, atrayentes para componentes celulares para la limpieza/depleción de el amiloide beta, inhibidores de amiloide beta truncado N-terminal incluyendo amiloide beta 3-42 piroglutamado, moléculas anti-inflamatorias o "antipsicóticos atípicos" tal como, por ejemplo clozapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol o olanzapina o inhibidores de colinesterasa (ChEl) tal como tacrina, rivastigmina, donepezil, y/o galantamina, agonistas MI y otros fármacos incluyendo cualquier fármaco modificador amiloide o tau y suplementos nutritivos, tal como, por ejemplo, vitamina B12, cisteina, un precursor de acetilcolina , lecitina, colina, Ginkgo biloba, acietil-L-carnitina , idebenona, propentofilina o un derivado de xantina, junto con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención y opcionalmente, un portador y/o diluyente y/o un excipiente aceptable para uso farmacéutico y procedimientos del tratamiento de las enfermedades. La materia proteinica activa para uso farmacéutico puede estar presente en cantidades 1 ng y 10 mg por dosis. Generalmente, el régimen de administración deberá ser del intervalo entre 0,1 µg y 10 mg del anticuerpo de acuerdo con la invención, particularmente del intervalo 1,0 µg a 1,0 mg, y más particularmente en un intervalo entre 1,0 g y 100 µg, con todos los números individuales incluidos en estos intervalos son parte de la invención. Si la administración se produce mediante la infusión continua en una dosis más adecuada puede estar en el intervalo entre 0,01 g y 10 mg unidades por kilogramo de peso corporal por hora con todos los números individuales incluidos en estos intervalos también son parte de la invención. La administración generalmente será por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones acuosa o no acuosas no estériles, suspensiones y emulsiones. Los solventes no acuosos incluyen sin limitación a propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de olive, y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Los solventes acuosos se pueden elegir del grupo que consiste en agua, soluciones alcohol/acuosa, emulsiones a suspensiones que incluyen medio salino y reguladores de pH. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactado o aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen reabastecederos de líquido y nutrientes, reabastecederos de electrolitos (tal como los basados en dextrosa de Ringer) y otros. Los conservantes también pueden estar presentes tal como, por ejemplo, antimicrobianos, anti-oxidantes , agentes quelantes, gases inertes, etc. La composición farmacéutica puede comprender también vehículos proteínicos tal como, por ejemplo, albúmina sérica o inmunoglobulina particularmente de origen humano. Otros agentes biológicamente activos pueden estar presentes en la composición farmacéutica de la invención que dependen del uso a que está destinada. Cuando la unión objetivo se localiza en el cerebro, ciertas modalidades de la invención proporcionan que el anticuerpo o el fragmento activo del mismo recorra la barrera sanguínea del cerebro. Ciertas enfermedades neurodegenaritivas están asociadas con un incremento en la permeabilidad de la barrera sanguínea del cerebro, de tal forma que el anticuerpo o el fragmento activo del mismo puede fácilmente introducirse en el cerebro. Cuando la barrera sanguínea del cerebro permanece intacta, existen varios métodos conocidos en la técnica para transportar las moléculas a través del mismo, incluyendo, pero no limitándose a, métodos físicos, métodos basados en lípidos, y métodos basados en el receptor y el canal . Los métodos físicos para transportar el anticuerpo o fragmento activo del mismo a través de la barrera sanguínea del cerebro incluyen pero no se limitan a franquear la barrera sanguínea del cerebro completamente, o mediante la creación de aberturas en la barrera sanguínea del cerebro. Los métodos de franqueo incluyen, pero no se limitan a inyección directa en el cerebro (ver, por ejemplo, Papanastassiou y otros, Gene Therapy 9: 398-406 (2002)) e implante de un dispositivo de distribución en el cerebro (ver, por ejemplo, Gilí y otros, Nature Med. 9: 589- 595 (2003); y Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceutical ) . Los métodos para crear aberturas en la barrera incluyen, pero no se limitan a ultrasonido (ver, por ejemplo, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2002/0038086), presión osmótica (por ejemplo, mediante la administración de manitol hipertónico (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N. Y. (1989))), permeabilización a través de, por ejemplo, bradiquinina o el permeabilizador A-7 (ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, y 5,686,416), y transfección de neuronas que se montan en la barrera sanguínea del cerebro con vectores que contienen genes que codifican el fragmento de anticuerpo de unión a antígeno (ver, por ejemplo, Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003/0083299) . Los métodos basados en lípidos para transportar el anticuerpo o fragmento activo del mismo a través de la barrera sanguínea del cerebro incluyen, pero no se limitan al encapsulamiento del el anticuerpo o fragmento activo del mismo en liposomas que están acopladas a los fragmentos de unión del anticuerpo que se unen a los receptores en el endotelio vascular de la barrera sanguínea del cerebro (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20020025313), y recubrimiento del anticuerpo o fragmento activo del mismo en partículas de lipoproteína de baja densidad (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20040204354) o apolipoproteína E (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20040131692) . Los métodos basados en receptor y canal para transportar el anticuerpo o fragmento activo del mismo a través de la barrera sanguínea del cerebro incluyen, pero no se limitan al uso de bloqueadores de glucocorticoides para incrementar la permeabilidad de la barrera sanguínea del cerebro (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patentes de E.U.A. Nos. 2002/0065259, 2003/0162695, y 2005/0124533) ; activación de los canales de potasio (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0089473), inhibición de los transportadores del fármaco ABC (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0073713); recubrimiento de anticuerpos con transferrina y actividad de modulación de uno o más receptores de transferrina (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0129186), y cationización de los anticuerpos (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5, 004, 697) . DETECCION/DIAGNOSTICO En una modalidad más la presente invención proporciona métodos y kits para la detección y diagnóstico de enfermedades o afecciones asociadas con el amiloide. Estos métodos incluyen métodos inmunológicos conocidos comúnmente usados para la detección o cuantificación de sustancias en muestras biológicas o en una condición in situ. El diagnóstico de una enfermedades o afecciones asociadas con amiloide de un paciente se puede lograr por la detección de la unión inmunoespecífica de un anticuerpo monoclonal o de un fragmento activo del mismo con un epítopo de la proteína amiloide en una muestra o in situ, que incluye poner en contacto la muestra o parte corporal especifica o área corporal sospechada de contener el antigeno amiloide con un anticuerpo que se une a un epitopo de la proteina amiloide, lo cual permite al anticuerpo unirse a la proteina amiloide para formar un complejo inmunológico, detectar la formación del complejo inmunológico y correlacionar la presencia o ausencia del complejo inmunológico con la presencia o ausencia de la proteina amiloide en la muestra o parte corporal especifica o área corporal. Las muestras biológicas que se pueden usar para el diagnóstico de una enfermedad o afección asociada con amiloide, son, por ejemplo, fluidos tal como suero, plasma, saliva, secreciones gástricas, mucus, liquido cefalorraquídeo, líquido linfático y similares o tejido o muestras de células obtenidas de un organismo tal como tejido neural, cerebral, cardiaco o vascular. Para determinar la presencia o ausencia de la proteína amiloide en una muestra se pude usar cualquier inmunoensayo conocido por los expertos en la técnica. (Ver Harlow y Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988 555-612) tal como, por ejemplo, ensayos que utilizan métodos de detección indirecta que emplean reactivos secundarios para la detección, ELISA y ensayos de inmunoprecipitación y aglutinación. Una descripción detallada de estos ensayos se brinda, por ejemplo, en W096/13590 en Maertens y Stuyver, Zrein y otros (1998) y W096/29605. Para el diagnóstico in situ, el anticuerpo o cualquier parte activa y funcional del mismo se puede administrar al organismo para su diagnóstico por métodos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, inyección intravenosa, intranasal, intraperitoneal , intracerebral, intraarterial de modo que se pueda producir una unión especifica entre el anticuerpo de acuerdo con la invención con una región epitópica de la proteína amiloide. El complejo anticuerpo/antígeno se puede detectar mediante una marca unida al anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Los inmunoensayos usados en aplicaciones diagnósticas típicamente dependen de antígenos marcados, anticuerpos o reactivos secundarios para detección. Estas proteínas o reactivos se puede marcar con compuestos generalmente conocidos por los expertos en la técnica que incluyen enzimas, radioisótopos y sustancias fluorescentes, luminiscente y cromogénicas que incluyen partículas coloreadas, tal como oro coloidal y microesferas de látex. De estos, se puede usar el marcado radiactivo en casi todos los tipos de ensayos y con las mayores variaciones. Las marcas conjugadas con la enzima son particularmente útiles cuando se puede evitar la radiactividad o cuando se necesitan resultados rápidos. Los fluorocromos si bien requieren equipamiento costoso para uso, proporcionan un método de detección muy sensible. Los anticuerpos útiles en estos ensayos incluyen anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales de afinidad purificados. Alternativamente, el anticuerpo se puede marcar en forma indirecta por medio de la reacción con sustancias marcadas que tienen una afinidad por la inmunoglobulina, tal como la proteina A o G o segundos anticuerpos. El anticuerpo se puede conjugar con una segunda sustancia y detectar con una tercera sustancia marcada que tiene afinidad por la segunda sustancia conjugada al anticuerpo. Por ejemplo, el anticuerpo se puede conjugar con biotina y el conjugado anticuerpo-biotina detectado mediante avidita o estreptavidina . De modo similar, el anticuerpo se puede conjugar a un hapteno y el conjugado anticuerpo-hapteno se detecta mediante un anticuerpo anti-hapteno marcado. Los expertos en la técnica sabrán que estas y otras marcas adecuadas se pueden emplear de acuerdo con la presente invención. La unión de estas marcas a los anticuerpos o fragmentos del mismo se pueden lograr empleando técnicas estándares comúnmente usadas por los expertos en la técnica. Las técnicas típicas están descritas por Kennedy, J. H., et al. ,1976 (Clin. Chim. Acta 70:1-31), y Schurs, A. H. W. M . , y otros 1977 (Clin. Chim Acta 81:1-40). Las técnicas de acoplamiento en esta última son el método de glutaraldehido, el método de periodato, el método de dimaleimida y otros que están incorporados como referencia en la presente descripción. Los inmunoensayos actuales utilizan un método de doble anticuerpo pare detectar la presencia de un analito, donde el anticuerpo se marca en forma indirecta por reactividad con un segundo anticuerpo que ha sido marcado con una marca detectable. El segundo anticuerpo es con preferencia uno que se une a los anticuerpos del animal del cual se deriva el anticuerpo monoclonal. En otras palabras, si el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo de ratón, luego el segundo anticuerpo marcado es un anticuerpo anti-ratón. Para el anticuerpo monoclonal que se usa en el ensayo que se describe a continuación, esta marca es con preferencia una microesfera recubierta con anticuerpo, particularmente una microesfera magnética. Para el anticuerpo policlonal que se emplea en el inmunoensayo descrito en la presente descripción, la marca es con preferencia una molécula detectable tal como una sustancia radioactiva, fluorescente o electroquimioluminiscente . Un sistema de doble anticuerpo alternativo, con frecuencia mencionado como sistemas de formato rápido ya que se adaptan a determinaciones rápidas de la presencia de un analito, también se puede emplear dentro del alcance de la invención. El sistema requiere alta afinidad entre el anticuerpo y el analito. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se determina la presencia de la proteina amiloide mediante un par de anticuerpos, cada uno especifico para la proteina amiloide. Uno de los pares de anticuerpos se menciona en la presente descripción como un "anticuerpo detector" y el otro del par de anticuerpos se menciona en la presente descripción como un "anticuerpo de captura". El anticuerpo monoclonal de la presente invención se puede usar tanto como anticuerpo de captura como anticuerpo detector. El anticuerpo monoclonal de la presente invención se puede usar también como anticuerpo de captura y anticuerpo detector, juntos en un ensayo único. Una modalidad de la · presente invención de este modo usa el método emparedado del doble anticuerpo para detectar la proteina amiloide en una muestra de ' un fluido biológico. En este método, el analito (proteina amiloide) se coloca a modo de emparedado entre el anticuerpo detector y el anticuerpo de captura, el anticuerpo de captura se inmoviliza en forma irreversible en un soporte sólido. El anticuerpo detector deberá contener una marca detectable, con el fin de identificar la presencia del emparedado anticúerpo-analito y de este modo la presencia del analito. Los ejemplos de sustancias en fase sólida incluyen pero sin limitación placas de microtitulación, tubos de ensayo de poliestireno, microesferas magnéticas, plásticas o de vidrio y extendidos que son bien conocidos en el campo de radioinmunoensayo e inmunoensayo de enzima. Los métodos para acoplar anticuerpos en fases sólidas también son bien conocidos por los expertos en la técnica. Más recientemente, se ha empleado varios materiales porosos tal como nylon, nitrocelulosa, acetato de celulosa, fibras de vidrio y otros polímeros porosos como soportes sólidos. La presente invención también se refiere un kit diagnóstico para detectar la proteína amiloide en una muestra biológica que comprende una composición como se definió anteriormente. Además, la presente invención se refiere a este último kit diagnóstico el que, además de una composición como se definió anteriormente, también comprende un reactivo de detección como se definió anteriormente. El término "kit diagnóstico" se refiere en general a cualquiera de los kits diagnósticos conocidos en la técnica. Más específicamente, el último término se refiere a un kit diagnóstico como se describe en Zrein y otros (1998). Es otro objeto de la presente invención proporcionar nuevas pruebas inmunológicas y ensayos para detección y diagnóstico enfermedades y afecciones asociadas con amiloide que comprenden anticuerpos de acuerdo con la presente invención. Para las pruebas inmunológicas, los anticuerpos se unen en forma directa o indirecta a una molécula indicadora adecuada, por ejemplo, una enzima o radionúclido . El kit de ensayo incluye un recipiente que contiene uno o más anticuerpos de acuerdo con la presente invención e instrucciones para uso de los anticuerpos con el propósito de unirse al antígeno amiloide para formar un complejo inmunológico y detectar la formación del complejo inmunológico de modo que la presencia o ausencia del complejo inmunológico se correlacione con la presencia o ausencia de la proteina amiloide . EJEMPLOS Materiales El desarrollo y preparación del anticuerpo monoclonal de ratón ACI-01-Ab7C2 (denominado "mC2" y hC2 para el anticuerpo C2 humanizado, en toda la solicitud) se describe en la solicitud co-pendiente EP 05 02 7092.5 presentada el 12.12.2005, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia. Las células de hibridoma FP-12H3-C2, para producir el anticuerpo monoclonal de ratón ACI-01-Ab7C2 (denominado "mC2" y hC2 para el anticuerpo C2 humanizado, en toda la solicitud) se depositaron el 1 de Diciembre del 2005 en la solicitud co-pendiente No. EP05027092.5 con el "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) in Braunschweig, Mascheroder eg 1 B, 38124 Braunschweig, bajo las provisiones del Tratado de Budapest dando el número de acceso DSM ACC2750. Las células de hibridoma se cultivaron en Medio Eagle modificado Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero de bovino fetal y antibióticos (Penicilina/Estreptomicina). El isotipo del anticuerpo producido se verificó y encontró como siendo IgG2b/kappa, como se esperaba. Ensayo Un ELISA para la unión al amiloide beta proporcionó una medida confiable para la potencia de los anticuerpos C2. Anticuerpos del control positivo, anticuerpo FP-12H3-C2 de murino (Genovac Lot No: AK379/01), y anticuerpo Chemicon estándar 1560 (Lot no: 0508008791) . Elección de las regiones constantes humanas Ya que el reclutamiento de un sistema inmune no es deseable para el candidato de anticuerpo clínico, la región constante humana seleccionada para la cadena pesada fue IgG4 humano, modificado para cambiar la Serina en la posición 228 en la región de gozne a Prolina (HuIgG4 Ser-Pro) . Esta mutación estabiliza el enlace de sulfuro inter-cadena y evita la formación de medias moléculas que pueden ocurrir en preparaciones IgG4 humanas nativas. El anticuerpo expresado de la producción de líneas celulares también tendrá el término lisina removido. Las secuencias de la regiones constantes humanas HuIgG4 Ser-Pro y Kappa humana se dan en SEC ID NO: 17 y 14, respectivamente. Ejemplo 1 Clonación y Secuenciación de las Regiones Variables del Anticuerpo Se preparó ARN total de 3 x 106 células de hibridoma (un frasco TI 75) utilizando el mini kit Qiagen RNeasy (Cat No: 74104) . El ARN se eluyó en 50/1 de agua y se verificó en un gel de agarosa al 1.2%. El medio de acondicionamiento de las células se retuvo y se utilizó una muestra para la prueba en ensayo de actividad del anticuerpo. Se prepararon ADNc de VH y VK utilizando transcriptasa inversa con iniciadores de región constante IgG y ?; de ratón. El primer sADNc de estructura de cadena se amplificó por PCR utilizando un gran grupo de iniciadores de secuencia de seña. Los ADN amplificados se purificaron con gel y. se clonaron en el vector pGem® T Easy (Promega) . Los clones VH y V obtenidos se identificaron para los insertos del tamaño esperado mediante secuenciación de ADN automatizada. Las ubicaciones de las regiones determinantes complementarias (CDR) en las secuencias se determinaron con referencia a otras secuencias de anticuerpo (Kabat EA y otros, 1991) . La convención de la numeración de Kabat para las regiones variables del anticuerpo se utilizaron en toda la solicitud; por lo tanto los números residuales pueden diferir del número lineal estricto. La secuencia de ADN y la secuencia de aminoácido deducida para mC2 VK se muestra en SEC ID NO: 29 y 27, respectivamente. Cuatro clones dan esta secuencia productiva idéntica. Una secuencia VK aberrante no productiva que surge del socio de fusión del hibridoma también se encontró en un número de clones.
Para mC2 VH, se aislaron dos diferentes secuencias productivas. La secuencia de mC2 VH AF (ver SEC ID NO: 30) se encontró en un total de 29 clones, con 14 cambios de par base individuales en los clones individuales. La secuencia mC2 VH B se encontró en un total de 8 clones. Cinco de éstos representan la secuencia mayoritaria, con los otros 3 clones siendo variaciones de esto. Es posible que estas secuencias VH B similares surjan de la amplificación PCR. También se obtuvo una secuencia VH aberrante no productiva y se atribuye a una unión V-D-J defectuosa. Con el fin de determinar cuál es la mC2 VH correcta activa, se prepararon dos anticuerpos quiméricos con las dos diferentes secuencias VH AF y B, combinadas con mC2 VK, para estudiarse para la actividad correcta del anticuerpo. Ejemplo 2 Construcción de los Genes del Anticuerpo Quimérico Un anticuerpo quimérico en su forma más común consiste de la región constante humana enlazada a las regiones variables de murino (diferentes de no humanas) . Un anticuerpo quimérico proporciona una herramienta muy útil, primeramente para la confirmación de que se han identificado las regiones variables correctas, en segundo lugar para utilizarse como un anticuerpo de control en los ensayos de unión a antigeno con las mismas funciones efectoras y utilizando los mismos reactivos de detección secundarios como un anticuerpo humanizado o genéticamente modificado, y también puede utilizarse para investigar el farmacocinético y otras propiedades de las regiones constantes humanas con referencia a un objetivo particular para el anticuerpo. Se construyeron dos vectores de expresión de cadena pesada quiméricos consistiendo de las regiones variables mC2 VH AF o mC2 VH B unidas a la región constante HuIgG4 (Ser-Pro) en el vector de expresión pSVgpt. Esto se basa en pSV2gpt (Mulligan y Berg, 1980) e incluye el gen de resistencia a ampicilina para la selección en células bacterianas, el gen gpt para la selección en células de mamífero, la región potenciadora de inmunoglobulina de la cadena pesada de murino, la secuencia genómica que codifica el gen de la región constante y las secuencias SV40 poli A. La región variable de cadena pesada para la expresión se inserta como un fragmento en tfindlll a Bamhl. Se construyó un vector de cadena ligera quimérico consistiendo de C2 VK enlazado a la región constante C Kappa humana en el vector de expresión pSVhyg. El gen (Hieter PA y otros, 1980) pSVhyg incluye el gen de resistencia a ampicilina para la selección en células bacterianas, el gen hyg para la selección en células de mamífero, la región potenciadora de inmunoglobulina de la cadena pesada de murino, la secuencia genómica que codifica el gen de la región constante kappa y incluyendo el potenciador kappa y las secuencias SV40 poli A.
La región variable de cadena ligera para la expresión se inserta como un fragmento HindIII en Bamhl. Los casetes de expresión para las secuencias C2 VH y VK de murino se construyeron mediante la adición de la secuencia de flanqueo 5' incluyendo el péptido de señal líder, el intrón líder, y el promotor de inmunoglobulina de murino, la secuencia de flanqueo 3' incluyendo el sitio de división y la secuencia de intrón, utilizando los vectores VH-PCR1 y VK-PCR1 como plantillas (Riechmann y otros, 1988). La secuencia de ADN se confirmó como siendo correcta para VH y VK en los vectores de expresión quimérico. Las secuencias de ADN y aminoácido de los genes VH y VK en los casetes de expresión se muestran en las Figura 1 y 2. Ejemplo 3 Expresión de Anticuerpos Quiméricos 3.1 Expresión en líneas celulares estables La línea celular hospedera para la expresión del anticuerpo fuer NSO, un mieloma de ratón no producto de inmunoglobulina obtenida de la Colección Europea de Cultivos Celulares de Animal, Portón UK (ECACC No 85110503) . Los vectores de expresión de cadena pesada y ligera se co - t rans f e ct a ron en Células NSO a través de elect roporación . Las colonias que expresan el gen gpt se seleccionaron en Medio Eagle Modificado Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero de bovino fetal (FBS), 0.8 [µq/ l de ácido micofenólico y '250 µq/ l de xantina. Los clones celulares t rans f ect ados se identificaron para la producción del anticuerpo humano mediante ELISA para IgG humano. El anticuerpo que secreta las lineas celulares se expandió y los mayores productores se seleccionaron y congelador en nitrógeno liquido. Las lineas celulares mejores productoras para cada anticuerpo se expandieron en medio como anteriormente utilizando Prosep®-A (Bioprocessing Ltd) . Las concentraciones se determinaron mediante ELISA para el anticuerpo IgGK humano. Los anticuerpos también se analizaron mediante SDS-PAGE. 3.2 Expresión temporal de anticuerpos quiméricos Para agilizar la prueba de diferentes anticuerpos quimérico, se utilizó la expresión temporal para producir rápidamente pequeñas cantidades de sobrenadante celular conteniendo el anticuerpo recombinante para el ensayo. Los casetes de expresión mC2 VH y VK se transfirieron a vectores basado en pcADN3.1 (Invitrogen) para la expresión temporal. El vector de cadena pesada incluyó una región constante IgG humana. El vector de cadena ligera incluyó una región constante kappa humana. Ambos mC2 VH AF y mC2 VH B se t rans f ect a ron con mC2 VK en células de riñon embriónico humano (HEK 298) con el reactivo Lipofectamina 2000 (Invitrogen Cat No: 11668) de acuerdo con el protocolo suministrado por el fabricante. El medio acondicionado se cosechó de células 3 días después de la transfeccion. La cantidad de anticuerpo producida se determinó por ELISA para el anticuerpo IgGK humano. Ejemplo 4 Actividad de Anticuerpos C2 Quiméricos 4.1 Actividad de anticuerpos C2 quiméricos producidos por transfeccion temporal Las muestras de medio acondicionado de la transfeccion temporal para dos diferentes anticuerpos quiméricos se ensayó en ELISA para la unión a Beta Amiloide. Los resultados claramente indican que C2 VH AF es la secuencia correcta. El anticuerpo quimérico C2 VH AF/C2 VK se une bien en el ensayo, pero C2 VH B/C2 VK no muestra ninguna unión para nada. El anticuerpo de control de murino Chemicon 1560 mostró una buena unión, pero la unión a través del anticuerpo C2 de murino purificado suministrado es baja. Se debe observar que se utilizó un anticuerpo secundario diferente para los anticuerpos de murino con las regiones constantes de ratón comparado con los anticuerpos quiméricos con regiones constantes humanas, de tal forma que los resultados no son directamente comparables. Se encontró después que el medio de acondicionamiento del hibridoma C2 da un buen resultado en el ensayo . 4.2 Actividad de anticuerpos C2 quiméricos purificados Los dos diferentes anticuerpos quiméricos C2 se purificaron de lineas celulares NSO estables como se describe y ensaya utilizando ELISA de Beta amiloide. Los resultados obtenidos están de acuerdo con los resultados obtenidos con el anticuerpo temporalmente expresado. El anticuerpo C2 ChVH AF/ChVK se une bien en ELISA y el anticuerpo C2 ChVH B/ChVK no se une para nada. Ejemplo 5 Diseño de Genes de Anticuerpo C2 humanizados Las secuencias de aminoácido mC2 VH y VK se compararon con las secuencias VH y V de anticuerpo de roedor en las bases de datos de NCBI y Kabat . 5.1 Región variable de cadena ligera El gen de la linea germinal de ratón más coincidente con mC2 VK es bbl, Sitio MMU231201, (Schable y otros, 1999) . Solamente dos aminoácidos difieren de esta secuencia de la linea germinal, ambos localizados dentro de CDRL1. Los anticuerpos de murino maduros con secuencia similar, pero no idéntica se encontraron. Varios tiene un CDRL2 idéntica y CDRL3 idéntica, pero CDRLl de mC2 parece ser única. mC2 VK puede asignarse al subgrupo MUVKII de Kabat . La posición 87 de mC2 VK es F en lugar de Y que es más común en el subgrupo, indicando que este residuo de estructura puede ser importante para la actividad del anticuerpo. La comparación con las secuencias de la linea germinal VK humana muestra que los genes del subgrupo VKII son la mejor coincidencia para mC2 VK (Cox y otros, 1994). La secuencia DPK15 junto con la región J HUJKI humana se seleccionaron para proporcionar las secuencias de estructura receptoras para VK humani z ado . Se diseñaron cuatro secuencias VK humanizadas. C2HuVKl consiste de las CDR mC2 VK con estructuras de DPK 15 y JK1 humana. En las versiones 2, 3 y 4 los residuos de murino han sido sustituidos en la estructura en las posiciones 45 o 87 o ambas. El residuo 45 puede estar involucrado en el soporte de la conformación de las CDR. El residuo 87 está localizado en la interfaz de los dominios VH y V . Por consiguiente estos residuos pueden ser críticos para el mantenimiento de la unión del anticuerpo. Las posiciones y cambios que se han hecho en las regiones de estructura de cadena ligera se muestran en la Tabla 6. Una comparación de las secuencias humanizadas con la secuencia mC2 VK, y con DPK15 y JK1 humana. 5.2 Región variable de cadena pesada El gen de la linea germinal de ratón más coincidente con mC2 VH AF es VH7183, Lugar AF120466, (Langdon y otros, 2000). La comparación se muestra en Figura 3. Nueve aminoácidos difieren de esta secuencia de la linea germinal, la mayor parte localizada dentro de CDR2. Los anticuerpos de murino maduros con CDR1 idéntica o similar (un residuo diferente) o con CDR2 similar (un residuo diferente) se encontraron, pero ninguna de las tres CDR fue idéntica a mC2 VH AF. CDR3 del anticuerpo mC2 es inusualmente corta, consistiendo de solamente tres residuos. Sin embargo, los otros anticuerpos se encuentran en la base de datos con CDR2 de esta longitud. mC2 VH AF se puede asignar al subgrupo de Kabat MuVHIIID. El residuo 47 de mC2 VH es L en lugar del más común W, y el residuo 94 es S en lugar del normal R, indicando que estos residuos de estructura pueden ser importantes para la actividad del anticuerpo. La comparación con las secuencias VH de la linea germinal humana muestra que los genes del subgrupo VHIII son la mejor coincidencia para mC2 VH. La secuencia DP54 junto con la Región J HUJH6 se seleccionaron para proporcionar las secuencias de estructura receptoras para el VH humanizado. Se diseñaron cuatro secuencias VH humanizadas. C2HuVHl consiste de las CDR mC2 VH AF con estructuras de DP54 y HUJH6. En las versiones 2, 3 y 4 los residuos de murino han sido sustituidos en la estructura en las posiciones 47 o 94 o ambas. El residuo 47 en la estructura 2 hace contacto tanto con las CDR como con el dominio VK. El residuo 94 puede estar involucrado en el soporte de la conformación de las CDR. Por consiguiente estos residuos pueden ser críticos para el mantenimiento de la unión del anticuerpo. Las posiciones y cambios que se han hecho en las regiones de estructura de cadena pesada se muestran en la Tabla 7. Ejemplo 6 Construcción de Genes de Anticuerpo Humanizados Las regiones variables modificadas se construyeron por el método de recombinación PCR de traslape. Los casetes de expresión para el anticuerpo quimérico, C2 ChVH AF y C2 ChVK, se utilizaron como plantillas para la mutagénesis de las regiones de estructura para las secuencias requeridas. Los grupos de pares de iniciadores mutagénicos se sintetizaron abarcando las regiones que se van a alterar. Los casetes de expresión humanizados VH y VK producidos se clonaron en pUC19 y la secuencia de ADN completa se confirmó como siendo correcta para cada VH y VK . Los genes de la región V de la cadena pesada y ligera modificados se eliminaron deUC19 como casetes de expresión HindIII a Bamhl. Estos se transfirieron a los vectores de expresión pSVgpt y pSWhyg que incluyen las regiones constantes humanas IgG4 Ser-pro o K respectivamente, como para los vectores del anticuerpo quimérico. La secuencia de ADN se confirmó como siendo correcta para VH y VK humanizados en los vectores de expresión. Ejemplo 7 Expresión de Anticuerpos Humanizados 7.1 Expresión en líneas celulares estables Los vectores de expresión de la cadena pesada y ligera humanizados se co-transfectaron en Células NSO a través de electroporación, como para la expresión de anticuerpos quiméricos. Las lineas celulares productoras de anticuerpo se seleccionaron y expandieron y los anticuerpos humanizados se purificaron, exactamente como para el anticuerpo quimérico. Los anticuerpos purificados se analizaron por SDS-PAGE. 7.2 Expresión Temporal de Anticuerpos Humanizados Para agilizar el ensayo de diferentes construcciones de VR y VK humanizadas, los casetes de expresión C2 VR y VK humanizados también se transfirieron a los vectores para la expresión temporal descrita en la sección 7.2. Las cuatro construcciones C2 VK se co-transfectaron con la construcción quimérica C2 VH en células HEK293. Similarmente, las cuatro construcciones humanizadas C2 VH se co-transfectaron con la construcción quimérica C2 VK en células HEK293. El medio acondicionado se cosechó de células tres días después de la transíección . La cantidad de anticuerpo producida se determine por ELISA para el anticuerpo humano IgGK.
Ejemplo 8 Actividad de Anticuerpos C2 Humanizados 8.1 Actividad de anticuerpos C2 humanizados producidos por transfección temporal Las muestras de medio de acondicionamiento de la transfección temporal se estudiaron en ELISA beta amiloide. Los resultados obtenidos claramente indican que las construcciones VH humanizadas C2 HuVH AF versiones 2 y 4 son funcionales cuando se combinan con la cadena kappa quimérica C2, y son comparables con el anticuerpo quimérico C2 en el ensayo. En contraste, los anticuerpos que contienen C2 HuVH AF versiones 1 y 3 combinadas con la cadena quimérica C2 kappa no muestran unión para nada en el ensayo. Esto indica que la sustitución del residuo de murino en la posición 94 es esencial para la actividad del anticuerpo. Los anticuerpos que contienen la cadena pesada quimérica C2 combinada con cuatro cadenas kappa humanizadas C2 todas muestran una buena unión, comparable con el anticuerpo quimérico, en ELISA. 8.2 Actividad de anticuerpos C2 humanizados purificados Ocho diferentes anticuerpos C2 humanizados que comprenden todas las combinaciones de dos cadenas pesadas humanizadas y cuatro cadenas ligeras humanizadas se purificaron de lineas celulares NSO estables como se describe y ensaya utilizando ELISA beta amiloide (Figura 4) .
Los resultados obtenidos claramente indican que los anticuerpo C2 HuVH4 funcionan mejor en el ensayo que los anticuerpos C2 HuVH2- De los anticuerpos C2 HuVH2, C2 HuVH2/HuVK3 muestran una mejor actividad de unión, pero esto está aproximadamente 2 veces reducido comparado con el anticuerpo de control quimérico C2 ChVHAF/ChVK. La actividad de C2 HuVH2/HuVK2 es de cuatro a cinco veces reducida comparada con el control. Las actividades de los anticuerpos comprenden C2HuVH4 con las cuatro cadenas ligeras humanizadas diferentes son similares. La mayor actividad se observó para C2HuVH4 /HuVKl y los cuatro anticuerpos están cercanos al anticuerpo quimérico de control en el ensayo. Ejemplo 9 Modificaciones a CDRL2 9.1 Diseño de la cadena ligera con CDR 2 modificada Como se observó anteriormente, muchos anticuerpos comparten la misma secuencia CDRL2 ("KVSNRFS") como el anticuerpo C2. Se decidió estudiar si CDRL2 podría modificarse sin afectar adversamente la actividad del anticuerpo. Se seleccionaron dos sustituciones conservadoras: R por K en la posición 50 y S por N en la posición 53. Las dos secuencias alternativas CDRL2 son por consiguiente " RVSNRFS " y "KVSSRFS". Estas se incorporaron en la secuencia de murino VK sin cambios, como mC2 VK-R y mC2 VK-S respectivamente. 9.2 Expresión temporal del anticuerpo CDRL2 modificado Las dos construcciones de cadena ligera C2 con CDRL2 modificada descritas en la Sección 11.2.1 se clonaron en el vector de cadena ligera para la expresión temporal. Cada una se transfectó con el vector quimérico C2 VH en células HEK293. El medio acondicionado se cosechó de las células tres días después de la transfección . La cantidad de anticuerpo producida se determinó por ELISA para el anticuerpo humano IgGK. 9.3 Actividad del anticuerpo C2 con CDRL2 modificada Las muestras del medio acondicionado de la transfección temporal de mC2 VKS con CDRL2 modificada combinada con mC2 VH se ensayó en ELISA beta amiloide (Figura 5) . Ambos anticuerpos VK-R y the VK-S son comparables con el anticuerpo quimérico C2, indicando que esas modificaciones individuales a CDRL2 seleccionadas no afectan marcadamente la actividad del anticuerpo en el ensayo. Ejemplo 10 Determinación de la Afinidad Para evaluar la afinidad de especificidad de unión de los anticuerpos quimérico (AF) y humanizado (H4K1; H4K4) (ACI-01 -Ab-7-C2), BIACORE. RTM. se llevó a cabo un análisis utilizando monómeros y fibras beta amiloides 1-42 como antigeno inmovilizado en un chip CM5 chip. La tecnología BIACORE. RTM. utiliza cambios en el índice de refracción en la capa de la superficie después de la unión del anticuerpo al antígeno inmovilizado en la capa. La unión se detecta mediante resonancia de plasmón de superficie (SPR) de refracción de luz láser de la superficie. El análisis de los cinéticos de señal en grado y fuera de grado permiten la discriminación entre la interacción no específica y específica. La concentración del anticuerpo utilizada estuvo en el intervalo de 0.05 µ? a 1.0 µ?. Tabla 1 : Afinidad de unión de anticuerpos quiméricos (AF) y humanizados (H4K1; H4K4) (ACI-O l-Ab-7-C2) de ratón para monómeros y fibras beta amiloides 1-42 Monómeros Fibras ACI-01-Ab- 1.8E+04 2.7E-03 1.5E-07 2.4E+04 9.9E+04 4.1E-08 7-C2 de ratón AF 04 04 08 04 04 09 quimérico H4K1 E+04 -04 E-08 +04 04 4.7E-09 humanizado H4K4 2.5E+04 4.4E-04 1.8E-08 1.3E-04 3.0E-04 2.3E-09 humanizado Ejemplo 11 Ensayo de Unión Inmunohistoquimico 11.1 Secciones de cerebro humano Se obtuvieron cerebros de pacientes pre-AD y AD no dementes, saludables de Universitátsklinik en Bonn después de aprobación ética. Los cerebros se fijaron en formaldehido y se deshidrató la región del hipocampo, insertada en parafina y se cortaron secciones de 5 µp? con un bisturí microscópico. Las secciones con parafina se almacenaron a temperatura ambiente hasta su uso. Para el material fresco, se cortaron criosecciones de 5 µ?t? y las secciones de almacenaron a -80 °C hasta su uso. 11.2 Immunohistoquimica. A las secciones con parafina se les quitó la parafina y se rehidrataron con portaobjetos de baño en xileno seguido por 100% de etanol, 90% de etanol y 70% de etanol. El fondo se disminuyó en 30 minutos de incubación en 10% de H202 , 10 % de metanol en agua. La recuperación del antígeno se obtuvo por incubación de los portaobjetos en 100% de ácido fórmico por 3 minutos. Después de tres lavado en salina regulada en pH de Tris (TBS, pH 7.5) , la marcación no específica se bloqueó por 2 horas de incubación de los portaobjetos en 10% de BSA, 0.25% de Tritón X-100 en TBS. Después del lavado (tres lavados en TBS) se llevó a cabo el bloqueo de los anticuerpos endógenos mediante la adición de IgG anti-humano no marcado (Biomeda) y la incubación de los portaobjetos en cámaras húmedas durante la noche a temperatura ambiente. Después de otros tres lavados, se agregó el anticuerpo ant i - ami 1 oide humano primario a los portaobjetos y se incubaron durante otras 24 horas a temperatura ambiente. Después del lavado, se agregó IgG anti-humano secundario marcado con fosfatasa alcalina (Sigma) a los portaobjetos y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después del lavado, los portaobjetos se desarrollaron con Rojo Permanente liquido (Dakocytomation) lavado con agua y secado al aire antes de montar con el medio de montaje permanente ( corbitbal sam) . Las criosecciones se fijaron en metanol por 30 minutos a -80°C y el fondo disminuyó mediante la adición de H202 al metanol frió a una concentración final de 10% y se incubó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de tres lavados en salina regulada en pH de Tris (TBS, pH7.5), la marcación no especifica se bloqueó por 2 horas de incubación de los portaobjetos en 10% de BSA, 0.25% de Tritón X 100 en TBS como anteriormente y el mismo procedimiento de tinción como anteriormente se llevó a cabo. Las secciones se examinaron con un microscopio Leica 17 DMLB y se fotografiaron utilizando una cámara Leica DC500 y el software Leica FireCaml .2.0. Ambas anticuerpos humanos A y C marcaron las placas de cerebros de pacientes AD enfermos (Figura 6) . Ambas placas difusas y principales se marcaron. Además, las places difusas en paciente pre-Ad no dementes podrían haberse detectado por los anticuerpos A y C. El amiloide en la angiopatía amiloide cerebral (CAA) se marcó con ambos anticuerpos y algo de tinción de neuronas que pueden corresponder a amiloide intracelular de pacientes sanos. Las placas podrían detectarse en secciones con parafina pretratadas con ácido fórmico pero ninguna placa se marcó en ' secciones con parafina sin pretratamiento con ácido fórmico y en criosecciones fijadas en metanol. El anticuerpo B no detectó placas en secciones con parafina y el anticuerpo de ratón no tiñó ni la parafina ni las criosecciones de cerebros humanos . Abreviaturas : unión del anticuerpo quimérico AF (IgG4) (mC2Ch VHAF) B no unión del anticuerpo quimérico B (IgG4) (mC2VHB) C unión del anticuerpo humanizado H4K1 (IgG4) (HuVH4/HuVKl) Ratón = anticuerpo de ratón ACI-01-Ab-C2 (IgG2b) Ejemplo 12 Funcionalidad de mC2 en Fibras Amiloides 12.1 Modificación de la Conformación de Fibras A/31-42 Fibras e Iniciación de la Disgregación después de la Unión del anticuerpo mC2 Con el fin de evaluar el mecanismo a través del cual el anticuerpo es capaz de disgregar fibras beta-amiloides preformadas (Ai-42) en un ensayo de comparación punto a punto, el ensayo de Tioflavina-T (Th-T) fluorescente se realizó midiendo la desagregación y el de resonancia magnética nuclear RMN en estado sólido ( MR) de U-13C Tirosina 10 y péptido Al-42 marcado en la Valina 12 analizando la conformación secundaria (Figura 7A) . El anticuerpo mC2 se solubilizó en 35.4% de las fibras preformadas Al-42 y simultáneamente indujo un cambio en la conformación secundaria de la hoja beta a enrollada al azar. La reducción de la población de la conformación hoja beta con respecto a la enrollada al azar es del orden del 35% y en consecuencia está en estrecha concordancia con la que se mide usando el ensayo de fluorescencia Th-T (Figura 7B) . Estos datos indican que la unión del anticuerpo mC2 inicia una transición de la estructura secundaria, la cual potencialmente causa la desestabilización de la disposición intermolecular paralela de las hojas beta que afectan la ruptura de las fibras alargadas en fragmentos más pequeños. 12.2 Afinidad de unión dependiente de la conformación del anticuerpo mC2 Ya que es bien conocido en la bibliografía científica que una proporción de la energía de unión del ant icuerpo-ant i geno se puede usar para la modificación de dependiente de energía de la conformación de un antígeno (Blond and Golberg, 1987) , se realizó un experimento de comparación de la afinidad de unión del anticuerpo C2 a la proteína Ai_42 total y aún péptido más pequeño de nueve aminoácidos de largo que comprende el epítopo del anticuerpo (Figura 8) . Para esta comparación se analizaron las afinidades del anticuerpo humanizado C2 por ELISA usando péptidos biotinilados que cubren la secuencia completa de aminoácidos de los epítopos de C2 (producida por Mimotopes y comprada en ANAWA Trading SA) y un péptido Ai-42 completo biotinilado (Bachem) . El análisis se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Mimotopes). Como se demuestra en la Figura 8 y la Tabla 2, el anticuerpo se une con un 38,40% de mayor afinidad al péptido que comprende su epítopo específico (aminoácidos 13-21 de la secuencia de Ai-42) que a la proteína ??-42 completa. En consecuencia, se sugiere que la diferencia de energía de la afinidad de unión se usó para la transición con consumo de . energía de la conformación secundaria de la proteína amiloide para presentar el antígeno en una posición más aceptable para la interacción del anticuerpo. Esto se explica por qua la afinidad del anticuerpo es menor para la proteína nativa (la proteína amiloide completa) que para la subunidad aislada. Tabla 2 Ejemplo 13 Efectos del hC3 anti-amiloide en la agregación del péptido beta amiloide 1-42 Para evaluar la habilidad del anticuerpo monoclonal hC2 beta amiloide anti-humano humanizado para mediar los efectos de anti-agregación y disgregación en beta amiloide (?ß) se logró un ensayo de espectrofluorescencia de tioflavina T 13.1 Ensayo de inhibición de agregación Se reconstituyó polvo liofilizado ?ß1-42 en hexafluoroisopropanol (HFIP) a 1 mM. La solución de péptido se sónico durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y las alícuotas se hicieron dentro de tubos de microcentrifugación sin silicón. Después el HFIP se evaporó bajo una corriente de argón. La película de péptido resultante se secó al vacío durante 10 minutos y se almacenó a -80°C hasta su uso. Para estudiar la inhibición mediada por el anticuerpo de la agregación ?ß1-42 el anticuerpo hC2 se pre-diluyó en PBS se hizo una solución de ensayo conteniendo los siguientes componentes en un tubo de incubación sin silicón: 3.3 o 0.33 µ? de anticuerpo pre-diluido, 10 µ? de tioflavina T, 33 µ? de ?ß1-42, y 8.2% de DMSO. A continuación las relaciones molares finales del anticuerpo a ?ß1-42 fueron 1: 10 y 1:100. Las soluciones de control apropiadas también se prepararon. Las soluciones después se incubaron durante 24 horas a 37°C, y la espect rof luorescencia (unidades de fluorescencia relativas; RFU) se leyeron en seis replicados en placas de 384 cavidades negras en un e spe c t ro f luoróme t ro Perkin-Elmer FluoroCount. La espectrofluorescencia se midió y se calculó el porcentaje de disgregación como se describió anteriormente. 13.2 Ensayo de Disgregación Para estudiar la disgregación mediada por el anticuerpo de ?ß1-42 pre-agregado, se formó un ?ß1-42 de bajo peso molecular preparado como se describió anteriormente, como una solución de 110 µ? en 27% de DMSO y lx de PBS. Esta solución después se dejó agregar a 37 °C durante 24 horas a lo que a continuación se agregó: 3.3 o 0.33 µ? de anticuerpo pre-diluido9, y 10 µ? de tioflavina T. Esto dio como resultado una relación molar de 1:10 y 1:100 de anticuerpo a ?ß1-42. Esta solución después se incubó durante 24 horas más a 37°C. El espectro de fluorescencia después se midió y se calculó el porcentaje de disgregación como se describe anteriormente . 13.3 Cálculo La inhibición de la agregación o disgregación se expresa como el porcentaje medio de inhibición o disgregación, respectivamente, ± error estándar de la media (SEM) de acuerdo con la siguiente ecuación: % inhibición = (RFU de control positivo - RFU de control negativo) - (RFU de muestra con ?ß1-42 - RFU de muestra sin ?ß1-42) x 100% (RFU de control positivo - RFU de control negativo) 13.4 Resultado 13.4.1 Inhibición de la agregación de ?ß1-42 La inhibición de la agregación de ?ß1-42 utilizando el anticuerpo hC2 se muestra en la Tabla 3 y Figura 11. A una relación molar del anticuerpo a ?ß1-42 de 1:100 la inhibición promedió 30% (2 experimentos independientes) , mientras a una relación molar de 1:10 la inhibición fue de 80% (2 experimentos independientes, ver Tabla 3) Tabla 3 Inhibición mediada por hC2 de agregación de ?ß? relaciones molares de anticuerpo a ?ß1-42 de 1:100 y 1:10 13.4.2 Disgregación de ?ß1-42 pre-agregado La disgregación de ?ß1-42 pre-agregado utilizando el anticuerpo hC2 se muestra en Tabla 4 y Figura 12. A una relación molar del anticuerpo a ?ß?-42 molar de 1:100 la disgregación promedió 24%, mientras a una relación molar de 1:10 la disgregación fue de 32% (3 experimentos independientes; ver Tabla 4) . Tabla 4. Disgregación mediada por hC2 de ?ß1-42 pre-agregado a relaciones molares de anticuerpo a ?ß1-42 de 1:100 y 1:10 Utilizando el ensayo de tioflavina T, las propiedades bi-funcionales del anticuerpo hC2 humanizado anti- ?ß se pueden demostrar, principalmente para inhibir la agregación de ?ß1-42 en la conformación protof ibr ilar patogénica y además de disgregar las protof ibrillas ?ß1-42 preformadas. hC2 inhibió la agregación de ?ß?-42 en 80% a una relación molar de anticuerpo a ?ß1-42 de 1:10. La habilidad de hC2 para disgregar prot o f ibr i 11 a s pre-agregadas de ?ß1-42 a una relación molar se muestra como siendo 32%. Ejemplo 14 Unión especifica de la conformación del mC2 a diferentes clases de proteina amiloide Con el fin de evaluar la especificidad de mC2 en diferentes estados de la proteina amiloide polimerizada, monomérica y polimérica soluble, y amiloide fibrilar, se realizó un ELISA recubierto con estos diferentes estados del beta-amiloide polimérico (Figura 9). Los monómeros se prepararon de acuerdo con un método modificado publicado por (Klein, 2002), amiloide polimérico soluble beta, de acuerdo con (Barghorn y otros, 2005), mientras que las fibras se realizaron por incubación del amiloide (Bachem, Suiza) con una concentración final de 1 µg/µl en Tris/HCI pH 7,4 a 37°C durante 5 días seguido por un paso de centrifugación (10.000 rpm durante 5 minutos) . Luego los polímeros amiloides se recubrieron en las placas de ELISA con una concentración final de 55 g/ml y se realizó una prueba de afinidad de unión ELISA por media de un anticuerpo monoclonal IgG antiratón ( Jackson) marcado con fosfatasa alcalina. Como se demuestra en la Tabla 5 el anticuerpo mC2 se une con mayor afinidad al amiloide polimérico soluble beta que a las fibras y con la menor afinidad a los monómeros . Estos datos indican que la unión del anticuerpo está influenciada por el epitopo amiloide y por la conformación de los diferentes agregados amiloides . Tabla 5 Unión especifica de conformación de mC2 a Monómeros, Oligomeros y Fibras Amiloides Ejemplo 15 Mapeo del epitopo del anticuerpo monoclonal inmune El mapeo del epitopo del anticuerpo monoclonal humanizado hC2 se realizó por ELISA usando tres colecciones de péptidos diferentes. Una colección comprendió un total de 33 péptidos biotinilados que cubren la secuencia de aminoácidos completa (aa) de ?ß?_ 2 (producida por Mimotopes y comprada en ANAWA Trading SA) , las segunda colección contiene péptidos biotinilados que usan el péptido 12 (aal2-2Ó de ?ß ) proveniente de la primer colección de péptidos y sustituyendo cada aminoácido de la secuencia por una alanina (ver siguiente Tabla 41) , y la tercer colección contiene los péptidos biotinilados 13, 14, ó 15 (aa 13-21, 14-22 o 15-23 de ? ) y sustituyendo en cada caso el último aminoácido con una alanina o una glicina para el aa 21 que ya es una alanina (ver Tabla 5 siguiente) . Un péptido ?ß?-42 completo biotinilado se uso como control (Bachem) . El mapeo del epitopo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Mimotopes) . Brevemente, las placas recubiertas con estreptavidina (NUNC) se bloquearon con BSA 0.1% en PBS toda la noche a 4°C. Después del lavado con PBS-0.05% Tween 20, las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con los diferentes péptidos de la colección, se diluyó en BSA 0.1%, azida sódica 0.1% en PBS a una concentración final de ¦ 10 NM . Después del lavado, las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con el anticuerpo o un anticuerpo IgG4 quimérico no de unión ?ß diluido a 200 ug/ml en BSA 2%, azida sódica 0.1% en PBS . Las placas se lavaron otra vez y se incubaron con IgG anti-humano de cabra conjugado con fosfatase alcalina durante lh a temperatura ambiente. Después del lavado final, las placas se incubaron con el sustrato de fosfatasa (pNPP) y se leyeron a 405 nm con un lector de placa de ELISA. Se demostró que el anticuerpo monoclonal humanizado hC2 se unió específicamente a los péptidos 12, 13, 14,15 y 16 de la primera colección de péptidos. Estos 4 péptidos comprenden los aa 12, 13, 14 , 22 , 15-23 y 16-24 respectivamente de ?ß?-.42 lo cual sugiere que el epítopo se halla en la región de 12-24 de ?ß . Una segunda colección con sustituciones de alanina se uso para determinar los aa críticos para la unión a 12-20 (VHHQKLVFF) . La unión del anticuerpo hC2 se perdió completamente cuando los aminoácidos 16, 17, 19 ó 20 están sustituidos por una alanina, lo que indica a estos aa son absolutamente críticos para la unión del anticuerpo a ?ß . La unión del anticuerpo hC2 se perdió en forma parcial cuando se sustituyeron los aa 15 y 18. La unión también se perdió casi por completo cuando el aa 14 se sustituyó con una alanina, lo que indica que el aa 14 es también muy importante para la unión . Finalmente, se usó una tercera colección para determinar si los aa 21, 22 ó 23 son críticos para la unión del epítopo. La unión del anticuerpo al aa 15-23 se redujo cuando el aa 23 se sustituyó con una alanina, lo cual indica que el aa 23 es también importante para la unión. La unión se perdió en forma parcial cuando el aa 21 se sustituyó con glicina y se perdió en forma leve cuando el aa 22 se sustituyó con una alanina. Ejemplo 16 Neuroprotección mediante el anticuerpo hC2 La habilidad del anticuerpo hC2 para proteger neuronas de la degeneración inducida por el oligómeros Abeta se evaluó en un ensayo in vitro. Se aislaron neuronas del corteza de ratón embriónicas en el día 16.5-17.5, se disociaron, y cultivaron in vitro en medio N3-F12. Las células se cultivaron durante nueve días en total, y se alimentaron en el día 3 y en el día 'en que se agregó el oligómero Abeta, u oligómero Abeta más el anticuerpo hC2 anti-Abeta. En el día cinco ("4 días Abeta") o día seis ("3 días Abeta") , ciertas cavidades de las células se trataron ya sea con 2 pm del oligómero Abeta solo, o una combinación de 2µp? del oligómero Abeta y 50 µq/ l del anticuerpo hC2 anti- Abeta . El oligómero Abeta se preparó por la disolución de Abeta 1-42 (Péptidor) en HFIP, a partir de lo cual los péptidos Abeta se alicuotaron en alícuotas de 10 µ? a 1 mg/ml y después se evaporaron en una capucha para humano durante 30 minutos y las películas de péptido se almacenaron a -80C hasta su uso. Después del uso, la película del péptido se disolvió en 10 µ? de DMSO, después 78.6 µ? de HAMS F12, y la solución de péptido Abeta se incubó a 4C durante 24-48 horas (concentración final 25 µ? de Abeta) . Para las células de control, se agregó DMSO-F12 solo al mismo volumen que Abeta-DMSO en el día 5, y las células se cultivaron durante 4 días más sin ningún tratamiento adicional. En el día 9, las neuronas para todas las condiciones de cultivo se fijaron y tiñeron con Tujl (un anticuerpo anti-beta-tubulina) , seguido por tinción con anticuerpo secundarios marcados con FITC para visualizar los microtúbulos , y de esta forma los procesos neuronales generales. Los resultados se muestran en la Figura 13. Las neuronas de la corteza mostraron una morfología normal después de nueve días de cultivo (Figura 13, panel izquierdo) . El tratamiento de las células con el oligómero Abeta durante tres días indujo la degeneración del axón y causó una disminución en el número total de axones (Figura 13, panel central inferior) , y este efecto fue aún más pronunciado a los cuatro días del tratamiento (Figura 13, panel central superior) . En contraste, las células tratadas con la combinación del oligómero Abeta y el anticuerpo hC2 anti-Abeta se observaron similares a las células de control (Figura 13, páneles derecho superior e inferior) . Estos resultados indican que el anticuerpo hC3 anti-Abeta es capaz de proteger las neuronas corticales de ratón embriónicas de la degeneración inducida por el oligómero Abeta. Tabla 6 Posiciones y cambios hechos en las regiones de estructura de cadena ligera C2 humanizada Posición de cadena 45 87 50 53 ligera C2VK de ratón K F K N C2HuVKl Humanizado Q Y K N C2HuVK2 Humanizado Q F K N C2HuVK3 Humanizado K Y K N C2HuVK4 Humanizado K F K N dpkl5 de linea germinal Q Y L N humana Posición de cadena 45 87 50 53 ligera C2VK-R de ratón R C2VK-S de ratón S Tabla 7 Posiciones y cambios hechos en las regiones tructura de cadena pesada C2 humanizada Se construyeron un total de 8 diferentes anticuerpos con cadenas ligeras C2HuVKl, C2HuVK2, C2HuVK3, C2HuVK4 y cadenas pesadas C2HuVHAF4 y C2HuVHAF2 humanizadas.
Tabla 8 Sumario de péptidos usados de la segunda colección . Los aa importantes para la unión están marcados en itálicas y subrayados y los aa absolutamente críticos importantes para la unión están marcados en itálica, en negrita y subrayados pl2-20 V H H Q K L V F F Al2 A H H Q K L V F F Al3 V A H Q K L V F F Al4 V H A Q K L V F F Al5 V H H A K L V F F Al6 V H H Q A L V F F A17 V H H Q K A V F F Al8 V H H Q K L A F F Al9 V H H Q K L V A F A20 V H H Q K L V F A aa no. 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Tabla 9 Sumario de péptidos usados de la tercer colección. Los aa importantes para la unión están marcados en itálica y subrayados y los aa absolutamente críticos importantes para la unión están marcados en itálica, negrita y subrayados P13-21 H H Q K L V F F A P13-21 G21 H H Q K L V F F 6 pl4-22 H Q K L V F F A E pl4-22 A22 H Q K L V F F A A P15-23 Q K L V F F A E D P15-23 A23 Q K L V F F A E A aa no . 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Lista de Referencias Barghorn S, Nimmrich V, Striebinger A, Krantz C, Keller P, Janson B, Bahr M, Schmidt M, Bitner RS, Harían J, Barlow E, Ebert U, Hillen H (2005) Globular amyloid beta-péptidoligomer - a homogenous y stable neuropathological proteina in Enfermedad de Alzheimer. J Neurochem 95:834-847. Blond y Goldberg, 1987, PNAS March 1, 1987 Vol. 84 no. 5 1147-1151 Cox JPL, Tomlinson IM y Winter G. Eur. J. Immunol. 1994; 24: 827-836. A directory of human germ-line VK segments reveáis a strong bias in their usage. Hieter PA, Max EE, Seidman JG, Maizel JV Jr, Leder P. Cloned human y mouse kappa immunoglobulin constant y J región genes conserve homology in functional segments. Cell. 1980 Nov; 22(1 Pt l):197-207. Kabat EA, Wu T, Perry HM, Gottesman KS, Foeller C. Sequences of proteínas of Immunological Interest, US Department of Health y Human Services, 1991. Klein WL (2002) Abeta toxicity in Enfermedad de Alzheimer: globular soluble polymeric amyloid beta (ADDLs) as new vaccine y drug targets. Neurochem Int 41 (5) : 345-352. Langdon SD, Inaioki M, Kelsoe G. y Tedder TF. Immunogenetics 2000; 51: 241-245. Germline sequences of V(H)7183 gene family members in C57BL/6 mice demónstrate natural selection of particular sequences during recent evolution Mulligan RC y Berg P. Science 1980; 209: 1422-1427.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, que se une específicamente a por lo menos un epítopo en la proteína ß-amiloide caracterizado porque el epítopo comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos -Lys-Leu- dentro de la siguiente secuencia central (SEC ID NO: 10): Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 en donde Xaai es His, Asn, Gln, Lys o Arg, Xaa2 es Asn o Gln; y Xaa3 es Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe o lie. 2. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, que se une específicamente a por lo menos un epítopo en la proteína ß-amiloide, caracterizado porque al menos un epítopo comprende los residuos de aminoácido consecutivos -Phe-Phe- dentro de la siguiente secuencia central (SEC ID NO: 9) : Xaa3 - Phe - Phe -Xaa4 - Xaa5 - Xaae, en donde Xaa3 es Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe, o lie; Xaa4 es Ala, Val, Leu, Ser o lie; Xaa5 es Glu o Asp; y Xaa6 es Glu o Asp. 3. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo que se une específicamente a por lo menos un primero y un segundo epítopo en la proteína ß-amiloide, caracterizado porque (i) el primer epítopo comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos Phe - Phe, y (ii) el segundo epítopo comprende al menos dos residuos de aminoácido consecutivos Lys-Leu, en donde los dos aminoácidos consecutivos Phe-Phe del primer epítopo y los dos aminoácidos consecutivos Lys-Leu del segundo epítopo están separados por al menos un residuo de aminoácido que une el anticuerpo o fragmento del mismo menos bien que los dos aminoácidos consecutivos Phe-Phe del primer epítopo o los dos aminoácidos consecutivos Lys-Leu del segundo epítopo, y se localizan dentro de la siguiente secuencia central: Xaai - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 -Xaas - Xaa6, en donde: Xaai es His, Asn, Gln, Lys o Arg; Xaa2 es Asn o Gln; Xaa3 es Ala, Val, Leu, norleucina, Met, Phe o lie; Xaa4 es Ala, Val, Leu, Ser o lie; Xaa5 es Glu o Asp; y Xaa6 es Glu o Asp . . Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Xaai es His o Arg; Xaa2 es Asn o Gln; Xaa3 es Val o Leu; Xaa4 es Ala o Val; Xaa5 es Glu o Asp; y Xaa6 es Glu o Asp . 5. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Xaai es His; Xaa2 es Gln; Xaa3 es Val; Xaa4 es Ala; Xaa5 es Glu; y Xaa6 es Asp. 6. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se une específicamente a por lo menos un primero y un segundo epítopo en la proteína ß-amiloide, en donde el primer epítopo comprende los dos aminoácidos consecutivos Lys-Leu, en donde el primer epítopo comprende la secuencia de aminoácido Val - Phe - Phe - Ala - Glu - Asp (SEC ID NO: 7) y en donde un segundo epítopo comprende la secuencia de aminoácido His - Gln - Lys - Leu - Val (SEC ID NO: 8) . 7. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende al menos una Región Determinante de Complementaridad de origen no humano y al menos una región de estructura y, opcionalmente , una región constante, cuyo anticuerpo humanizado o fragmento del mismo es capaz de específicamente unirse a la proteína ß-amiloide, el péptido monomérico ß-amiloide, péptidos amiloides solubles poliméricos que comprenden una pluralidad de unidades monoméricas ß-amiloides, fibras, fibrillas o filamentos ß-amiloides, y/o un péptido polimérico ß-amiloide en aislamiento o como parte de una placa ß-amiloide, en un epitopo que comprende la siguiente secuencia de aminoácido: Xaai - Xaa2 -Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6 (SEC ID NO: 11 ) , en donde Xaai es His, Asn o Gln; Xaa2 es Asn o Gln; Xaa3 es Ala, Val, Leu, o lie; Xaa4 es Ala o Val; Xaa5 es Glu o Asp; y Xaas es Glu o Asp. 8. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende al menos una Región Determinante de Complementaridad de origen no humano, en donde la CDR de origen no humano se obtiene de un anticuerpo donante surgido contra un fragmento de antigeno que no contiene el epitopo . 9. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende al menos una Región Determinante de Complementaridad seleccionada del grupo de secuencias que consiste de: una Región Variable de Cadena Pesada CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3; y una Región Variable de Cadena Ligera CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4. 10. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende una HCVR en donde al menos una CDR es HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2, o HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 11. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende una LCVR con una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4. 12. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables con al menos dos CDR seleccionadas del grupo de secuencias que consiste de: una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 4; una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 5; una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 6. 13. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende una región variable de cadena pesada con al menos dos CDR seleccionadas del grupo de secuencias que consiste de: una HCVR CDRl que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; en donde cada CDR está presente una vez en el anticuerpo. 14. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende regiones variables de cadena ligera con al menos dos CDR seleccionadas del grupo de secuencias que consiste de: una LCVR CDRl que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 6 en donde cada CDR está presente una vez en el anticuerpo. 15. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables de cadena pesada que comprenden HCVR CDRl, que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; HCVR CDR2, que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; y HCVR CDR3, que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3. 16. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables de cadena ligera: LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 4; LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 5; y LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 6. 17. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables con al menos tres CDR seleccionadas del grupo de secuencias que consiste de: una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; y una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6, en donde cada CDR está presente una vez en el anticuerpo. 18. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables con al menos cuatro CDR seleccionadas del grupo de secuencias que consiste de: una Región Variable de Cadena Pesada CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; una Región Variable de Cadena Ligera CDRl que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6, en donde cada CDR está presente una vez en el anticuerpo. 19. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables con al menos cinco CDR seleccionadas del grupo que consiste de: una CDRl de la Región Variable de Cadena Pesada que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; y una CDRl de la Región Variable de Cadena Ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6, en donde cada CDR está presente una vez en el anticuerpo. 20. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende regiones variables con una HCVR CDRl que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 1, una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 2; una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido SEC ID NO: 3; una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6. 21. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque al menos una CDR es una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2. 22. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque al menos una CDR es una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 23. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque en al menos dos CDR está una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1, y una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2. 24. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque en al menos dos CDR está una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1, y una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 25. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque en al menos dos CDR está una HCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2, y una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 26. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque en al menos dos CDR está una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4, y una LCVR CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5. 27. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque en al menos dos CDR está una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4, y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6. 28. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Tyr en la posición Kabat 87 en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazado por el aminoácido Leu o Phe. 29. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Tyr en la posición Kabat 87 en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazado por el aminoácido Phe. 30. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una región CDR de cadena ligera y de cadena pesada que comprende secuencias de aminoácido de SEC ID NOs: 1-6, en donde al menos uno de los aminoácidos se modifica a través de una sustitución conservadora de tal forma que el anticuerpo o fragmento del mismo mantiene su funcionalidad completa. 31. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque dentro de la secuencia de aminoácido de CDR2 de la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 5, el Lys en la posición 50 de Kabat es reemplazado por Arg, Gln, o Glu, y/o el Ans en la posición 53 de Kabat es reemplazado por Ala, Val, Leu, Ser o lie. 32. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 31, caracterizado porque comprende las regiones de estructura, en donde las secuencias de las regiones de estructura son la linea germinal VK humana, la secuencias del subgrupo VKII de KABAT. 33. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de- conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 31, caracterizado porque comprende las regiones de estructura, en donde las secuencias de las regiones de estructura son la linea germinal VH humana, la secuencias del subgrupo VHII de KABAT. 34. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 33, caracterizado porque al menos uno de los aminoácidos de las regiones de estructura se modifica a través de una sustitución en el aminoácido de la región correspondiente del anticuerpo humanizado de murino ACI-01-Ab7C2 o un aminoácido conservador del mismo. 35. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada está reemplazada por el aminoácido Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala o Phe. 36. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el Arg en la posición 94 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Ser o Thr. 37. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque (a) el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala o Phe, y (b) el Arg en la posición 94 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Ser o Thr. 38. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el Tyr en la posición 87 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazada por el aminoácido Phe, Leu, Val, lie o Ala. 39. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque (a) el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala o Phe, y (b) el Arg en la posición 94 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Ser o Thr; y (c) el Tyr en la posición 87 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazada por el aminoácido Phe, Leu, Val, lie o Ala. 40. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Leu, norleucina, lie, Val, Met, Ala o Phe . 41. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el Arg en la posición 94 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazado por el aminoácido Ser o Thr. 42. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Leu o lie. 43. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el Tyr en la posición 87 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazada por Phe. 44. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el Trp en la posición 47 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por el aminoácido Leu o lie, y el Arg en la posición 94 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazada por Ser, y el Tyr en la posición 87 de Kabat en las regiones de estructura de la Región Variable de Cadena Ligera de SEC ID NO: 12 está reemplazada por Phe. 45. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es al menos 90%, 95%, o 98% idéntica a la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 15 o 16. 46. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque la Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es al menos 90%, 95%, o 98% idéntica a la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 12 o 13. 47. Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque al menos dos de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Pesada (HCVR) tiene una secuencia de aminoácido que es al menos 90%, 95%, o 98% idéntica a la secuencia de aminoácido de la región CDR correspondiente de SEC ID NO: 1-3 48. - Un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque al menos dos de las regiones CDR de la Región Variable de Cadena Ligera tiene una secuencia de aminoácido que es al menos 90%, 95%, o 98% idéntica a la secuencia de aminoácido de la región CDR correspondiente de SEC ID NO: 4-6. 49. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo caracterizado porque comprende una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 13 50. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque comprende una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14. 51. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo caracterizado porque comprende una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 13 y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14. 52. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16. 53. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque además comprende una región constante de cadena pesada de SEC ID NO: 17. 54. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 17. 55. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicaciones 50, 51, 53 y 54, caracterizado porque el Lys N-terminal de la región constante de cadena pesada ha sido retirada. 56. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo es el del isotipo IgGl, IgG2, IgG3, o IgG4, o es un isotipo IgG4 mutado. 57. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo exhibe ambos, una propiedad de inhibición de agregación asi como propiedad de disgregación. 58. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo: (a) inhibe la agregación de los monómeros ?ß en fibrillas o filamentos poliméricos de alto peso molecular después de la co-incubación con péptidos amiloides solubles poliméricos y/o monoméricos tales como los péptidos monoméricos ?ß 1-39, 1-40, 1-41, o 1-42, y/o el péptido ß-amiloide soluble polimérico que comprende una pluralidad de unidades monoméricas ?ß?_ 42 y/o péptido amiloide soluble polimérico ?ß que comprende una pluralidad de las unidades monoméricas ?ß?_42 y (b) es capaz de disgregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados después de la co-incubación con fibrillas o filamentos poliméricos de alto peso molecular preformados o filamentos formados por la agregación de péptidos monoméricos amiloides, tal como los péptidos monoméricos ß-amiloides 1-39, 1-40, 1-41, o 1-42. 59. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo sustancialmente se une al agregado ?ß en un cerebro de mamífero. 60. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo reduce la carga de la placa ?ß en un cerebro de mamífero. 61. Un molécula de ácido nucleico, caracterizada porque comprende una secuencia de nucleótido que codifica un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-60. 62. Un molécula de ácido nucleico, caracterizada porque comprende una secuencia de nucleótido que codifica una región variable de anticuerpo que comprende una Región Variable de Cadena Pesada CDR2 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2 y una HCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 63. Un molécula de ácido nucleico, caracterizada porque comprende una secuencia de nucleótido que codifica una región variable de anticuerpo que comprende una Región Variable de Cadena Ligera (LCVR) CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4. 64. Una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 18 y la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 19. 65. Una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 20. 66. Una molécula de ácido nucleico que codifica una Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 22. 67. Una molécula de ácido nucleico que codifica una Región Variable de Cadena Ligera y una región constante de cadena ligera, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 22 y la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 23. 68. Una molécula de ácido nucleico que codifica una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 25. 69. Una molécula de ácido nucleico que codifica una Región Variable de Cadena Pesada y una región constante de cadena pesada, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 25 y la secuencia de nucleótido de SEC ID NO: 26. 70. Un vector de expresión, caracterizado porque comprende la secuencia de nucleótido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 69. 71. Una célula que comprende un vector de expresión, caracterizada porque comprende la secuencia de nucleótido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 68 o un vector de expresión de conformidad con la reivindicación 70. 72. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo. 73. Una composición de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque es una composición farmacéutica y opcionalmente además comprende un portador farmacéuticamente aceptable. 74. El anticuerpo humano o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Trp en la posición 47 de Kabat de la región de estructura de la Región Variable de Cadena Pesada de SEC ID NO: 15 está reemplazado por el aminoácido Leu o lie. 75. Una mezcla, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones · 1 a 60 incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo y opcionalmente además comprende una o más de las siguientes: sustancia biológicamente activa, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 76. Una mezcla de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque la sustancia biológicamente activa adicional es un compuesto utilizado en el tratamiento de amiloidosis . 77. Una mezcla de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque comprende al menos uno de los siguientes compuestos: un compuesto de tensión anti-oxidante ; un compuesto anti-apoptótico; quelantes metálicos, inhibidores de reparación de ADN tales como pirenzepina y metabolitos, ácido 3-amino-l-propansulfónico (3APS) , 1 , 3-propandisulfonato (1,3PDS), activadores de -secretasa, inhibidores de ß- y ?-secretasa, proteínas tau, neurotransmisores , agentes antilámina ß, atrayentes de componentes celulares para la limpieza/depleción de amiloides beta, inhibidores de amiloides ß truncados N-terminal incluyendo amiloide ß 3-42 con piroglutamato; una molécula anti-inflamatoria ; o un inhibidor de colinesterasa (ChEl) tal como tacrina, rivastigmina, donepezil, y/o galantamina; un agonista MI; u otro fármaco tal como un fármaco modificador amiloide tau y suplementos nutritivos . 78. Una mezcla de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque el compuesto es un inhibidor de colinesterasa (ChEl). 79. Una mezcla de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 77, caracterizada porque el compuesto es tracrina, rivastigmina, donepezil, galantamina, niacina o memantina . 80. Una mezcla de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 79, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia biológicamente activa. 81. El uso de un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo y/o partes funcionales del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 y/o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72 a 74, o una mezcla de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 80 para la preparación de un medicamento para tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, tal como amiloidosis secundaria, amiloidosis relacionada con la edad, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guam; enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos y degeneración macular. 82. El uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde la amiloidosis es la enfermedad de Alzheimer. 83. El uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde la amiloidosis se caracteriza por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva en un animal, tal como un mamífero o humano. 84. El uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde el tratamiento del animal, tal como mamífero o humano, conduce a un incremento en la capacidad de la memoria cognitiva. 85. El uso de conformidad con la reivindicación 83, en donde el tratamiento del animal, tal como mamífero o humano, conduce a una restauración completa de la capacidad de la memoria cognitiva. 86. Un método para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72 a 74, o una mezcla de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 80, caracterizado porque es para utilizarse en el método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de la amiloidosis, tal como amiloidosis secundaria, amiloidosis relacionada con la edad, trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) ; complejo Parkinson-demencia de Guara; enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos y degeneración macular, que comprende la formulación del anticuerpo de acuerdo con la invención en una forma farmacéuticamente aceptable . 87. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el anticuerpo está comprendido en la composición en una cantidad terapéuticamente efectiva. 88. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la amiloidosis es la enfermedad de Alzheimer . 89. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la amiloidosis se caracteriza por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva en un animal, tal como un mamífero o humano. 90. Un método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el tratamiento del animal, tal como el mamífero o humano conduce a un incremento de la capacidad de la memoria cognitiva. 91. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la amiloidosis se caracteriza por un daño de la capacidad de la memoria cognitiva en un animal, tal como un mamífero o humano. 92. Un método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el tratamiento del animal, tal como el mamífero o humano conduce a una regresión de la capacidad de la memoria cognitiva y una restauración completa de la capacidad de la memoria cognitiva. 93. Un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de la amiloidosis, caracterizado porque incluye amiloidosis secundaria, y amiloidosis relacionada con la edad, tales como enfermedades que incluyen, pero no se limitan a trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo holandesa) , complejo Par kinson-demencia de Guam así como otras enfermedades que se basan o asocian con proteínas de tipo amiloide tal como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotróf ica ) , diabetes de tipo 2; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos y degeneración macular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo o parte funcional del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72 a 74, o una mezcla de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75 a 80, a un animal o humano en la necesidad del mismo. 94. Un método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la amiloidosis es la enfermedad de Alzheimer. 95. Un método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la amiloidosis se caracteriza por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva en un animal, tal como un mamífero o humano. 96. Un método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el tratamiento del animal, tal como el mamífero o humano conduce a un incremento de la capacidad de la memoria cognitiva. 97. Un método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la amiloidosis se caracteriza por un daño de la capacidad de la memoria cognitiva en un animal, tal como un mamífero o humano. 98. Un método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el tratamiento del animal, tal como el mamífero o humano conduce a una regresión de la capacidad de la memoria cognitiva y una restauración completa de la capacidad de la memoria cognitiva. 99. Un método para el diagnóstico de amiloidosis o una afección en un paciente, caracterizado porque comprende: (a) poner la muestra o una parte del cuerpo o área corporal que contiene la proteina amiloide en contacto con un anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 bajo condiciones que permiten la unión del anticuerpo a la proteina amiloide; y (b) detectar el anticuerpo unido a la proteína; de tal forma que la presencia o ausencia del anticuerpo unido a la proteína amiloide indica la presencia o ausencia de la proteína amiloide en la muestra, o -parte corporal o área corporal . 100. Un método para determinar la extensión de la carga de la placa amiloidogénica en una muestra tisular y/o fluido corporal, caracterizado porque la muestra comprende: (a) estudiar una muestra tisular o muestra de fluido corporal para la presencia de la proteína amiloide con un anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-60; (b) determinar la cantidad de anticuerpo unido a la proteína; y (c) calcular la carga de la placa en la muestra de tejido, o muestra de fluido corporal. 101. Un kit para la detección y diagnóstico de enfermedades y afecciones asociadas con el amiloide, caracterizado porque comprende, en uno o más contenedores, un anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-60. 102. Un kit de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque comprende un contenedor que almacena uno o más anticuerpos de conformidad con la presente invención e instrucciones para el uso de los anticuerpos. 103. Una Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque comprende regiones de estructura derivadas de humano o primate y al menos una CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4. 104. Una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque comprende regiones de estructura derivadas de humano o primate y al menos una CDR1 que comprende CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 105. Una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque comprende regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate y al menos dos CDR seleccionadas del grupo que consiste de: CDR1, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1; CDR2, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2; y CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 106. Una Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque comprende regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate y al menos dos CDR seleccionadas del grupo que consiste de: LCVR CDR1, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; LCVR CDR2, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6. 107. Una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque comprende regiones de estructura de cadena pesada derivadas de humano o primate y al menos una HCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 1; una HCVR CDR2, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 2; y CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 3. 108. La Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque comprende integrado en la regiones de estructura de cadena ligera derivadas de humano o primate y una LCVR CDR1 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 4; una LCVR CDR2, que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 5; y una LCVR CDR3 que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 6. 109. Una Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 12. 110. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 12. 111. Una Región Variable de Cadena Ligera, caracterizada porque incluye las secuencias de señal que tienen la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 13. 112. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Ligera que incluye las secuencias de señal, que tienen la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 13. 113. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 12 y una región constante de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14. 114. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Ligera completa que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 13 y una región constante de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 14. 115. Una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 15. 116. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 15. 117. Una Región Variable de Cadena Pesada, caracterizada porque incluye las secuencias de señal, que tienen la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16. 118. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Pesada completa, que incluye las secuencias de señal, que tienen la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16. 119. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 15 y una región constante de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 17. 120. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo, caracterizado porque comprende una Región Variable de Cadena Pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 16 y una región constante de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de SEC ID NO: 17 121. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo sus t ancialmente se une a monómeros ?ß pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 122. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque se une a un monómero ?ß con una afinidad de unión que tiene un KD en el intervalo de al menos 1 x 10"7 M a al menos 1 x 10"12 M, de al menos 1 x 10~8 M a por lo menos aproximadamente 1 x ÍCT11 M, de al menos 1 x 10~8 M a al menos aproximadamente 1 x 10~10 H, o al menos aproximadamente 1 x 10~8 M a al menos aproximadamente 5 x 10~8 M, pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 123. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el anticuerpo sustancialmente se une a la fibra, fibrilla o filamento ?ß pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 124. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque se une a una fibra, fibrilla o filamento ?ß con una afinidad de unión que tiene un KD en el intervalo de al menos 1 x 10"7 M a al menos 1 x 10"12 M, de al menos 1 x 10~8 M a por lo menos aproximadamente 1 x 10-11 M, de al menos 1 x 10~9 M a al menos aproximadamente 1 x 10"10 M, o al menos aproximadamente 2 x 10~9 M a al menos aproximadamente 8 x 10~9 M , pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 125. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se une sustancialmente al beta amiloide polimérico soluble pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 126. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se une sustancialmente a los monómeros ?ß y/o fibras, fibrillas o filamentos ?ß y/o beta amiloide polimérico soluble pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteina precursora amiloide. 127. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque se une a continuación con una afinidad de unión que se incremente en orden ascendente: monómeros ?ß y/o fibras, fibrillas o filamentos ?ß y/o beta amiloide polimérico soluble . 128. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o >un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque se une a una fibra, fibrilla o filamento ?ß con una afinidad de unión que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, o al menos 25 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo o fragmento del mismo a un monómero ?ß . 129. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se une sustancialmente al agregado ?ß, tales como las placas ?ß, en un cerebro de mamífero, tal como el cerebro humano, pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteína precursora ami loide . 130. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se une sustancialment e a fibras solubles, tales como los monómerós ?ß, en un cerebro de mamífero, tal como el cerebro humano, pero no muestra una reactividad cruzada significativa con la proteína precursora ami loide . 131. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es capaz de cambiar el equilibrio entre ?ß en su estado soluble y agregado hacia su forma soluble mediante la disgregación de las fibras para las formas poli- y mono-méricas mediante la inducción de un cambio en la conformación y unión y estabilización de las formas ?ß disgregadas y s o lubi 1 i z a da s en un tejido y/o fluidos corporales, tal como el cerebro. 132. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento es capaz de inducir la transición de la conformación de la lámina ß hacia una conformación a-hélice y/o de bobina aleatoria, tal como una conformación de bobina aleatoria en el entorno de TyrlO y Vall2 de la proteína ?ß, que conduce a un incremento de la conformación de la bobina aleatoria a costas de la conformación de la lámina ß y una s o lubi 1 i z ac i ón mejorada de las fibrillas o filamentos amiloides poliméricos de alto peso molecular. 133. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque la disminución de la conformación de la lámina ?ß suma al menos 30%, al menos 35%, o al menos 40% comparado con las fibrillas o filamentos amiloides poliméricos preformados incubados en un regulador de pH de control. 134. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque sus t ancialment e se une a especies de proteina ?ß solubles menos agregadas, por lo tanto modificando la limpieza y catabolismo periférico de estas especies de proteina ?ß y reduciendo sus efectos tóxicos. 135. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende al menos una cadena ligera, o un fragmento de la misma, o al menos una cadena pesada o un fragmento de la misma, que incorporan al menos una, dos o tres regiones CDR obtenidas de un anticuerpo donante de ratón, tal como el anticuerpo ACI-01-Ab7C2 , en donde el anticuerpo o fragmento del mismo tiene una afinidad para el antigeno ?ß que es al menos 5 veces, al menos 8 veces, al menos 10 veces, o al menos 15 veces mayor que el del anticuerpo donante de ratón para el antigeno ?ß. 136. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 85, en donde en anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo no se une sustancialmente al beta amiloide agregado en el cerebro . 137. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 89 a 91, caracterizado porque el anticuerpo humanizado o fragmento del mismo no se une sustancialmente al beta amiloide agregado en el cerebro . 138. El uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el tratamiento de un animal, tal como un mamífero o un humano, sufre una afección asociada con el amiloide que se caracteriza por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva que conduce a la retención de la capacidad de la memoria cognitiva. 139. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el animal, tal como un mamífero o humano, sufre una afección asociada con el amiloide que se caracteriza por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva que conduce a la retención de la capacidad de la memoria cognitiva. 140. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es capaz de cambiar el equilibrio entre ?ß en su estado soluble y agregado hacia su forma soluble. 141. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es capaz de disgregar las fibras a formas poli- o mono-méricas solubles. 142. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: a) no se une sustancialmente ?ß en tejido humano o fluidos corporales; y b) es capaz de estabilizar las formas ?ß disgregadas y solubilizadas en el tejido o fluidos corporales. 143. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque del mismo exhiben una afinidad de unión que es al menos 5, 10, 15, 20 o 100 veces mayor que la afinidad de unión del anticuerpo de ratón. 144. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la afinidad, especificidad y estabilidad del anticuerpo o fragmento del mismo ha sido modificada por un cambio en el perfil de glicosilación . 145. Un anticuerpo, caracterizado porque comprende una región variable de SEC ID NO: 27, o una variante de la misma . 146. Una linea celular, caracterizada porque expresa el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 145. 147. Un gen de anticuerpo, caracterizado porque comprende una secuencia de nucleótido que codifica una región variable de SEC ID NO: 29, o una variante de la misma. 148. Una linea celular, caracterizada porque expresa el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 147. 149. Un método para disgregar fibras beta-amiloides preformadas, caracterizado porque comprende poner en contacto un anticuerpo hC2 con fibras beta-amiloides preformadas. 150. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque protege las neuronas de la degradación inducida por ?ß . 151. Un método para prevenir la degradación de las neuronas inducida por ?ß, caracterizado porque comprende tratar las neuronas con una cantidad efectiva de un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 152. El uso de un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento para la prevención de la degeneración de las neuronas después de la exposición al oligómero ?ß. 153. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el anticuerpo además exhibe un alto grado de sensibilidad adaptativa . 154. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, o un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con la reivindicación 59 o 60, caracterizado porque el cerebro de mamífero es un cerebro humano. 155. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, 110, 112 a 114, 116, 118 a 135, 140 a 144, 150, 153 a 154, caracterizado porque además comprende regiones de estructura derivadas de primate. 156. Un anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 30 a 31, 45 a 46, 49 a 60, 121 a 134, 140 a 142 y 153 a 154, caracterizado porque las regiones de estructura del anticuerpo quimérico o un fragmento del mismo se derivan de un primate .
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