TW202300517A

TW202300517A - 抗類澱粉β抗體及其用途

Info

Publication number: TW202300517A
Application number: TW111108637A
Authority: TW
Inventors: 馬克明通; 約翰蘭德爾二世希姆斯
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-09
Publication date: 2023-01-01
Also published as: WO2022192636A1; IL305764A; CA3211944A1; AU2022232936A1; JP2024509960A; EP4305059A1; KR20230145400A; BR112023016319A2

Abstract

本發明係關於使用抗Aβ抗體治療或預防特徵在於Aβ在腦中沈積之疾病。可治療或預防之疾病包括例如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉腦血管病變。在一些態樣中，本發明亦關於基於人類個體腦中之tau負荷來選擇對包括投與抗Aβ抗體之治療或預防特徵在於Aβ在腦中沈積之疾病起反應之人類個體。本發明亦關於具有一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體。

Description

抗類澱粉β抗體及其用途

在一些態樣中，本發明係關於用抗Aβ抗體預防或治療人類個體疾病之方法，其中該疾病特徵在於類澱粉β (Aβ)之沈積。可使用本文所揭示之抗體、給藥方案或方法治療或預防之疾病包括例如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉腦血管病變(CAA)。本發明之一個態樣係關於治療或預防人類個體之特徵在於Aβ沈積之疾病，其中該等人類個體係基於以下而選擇以進行治療或預防：其全腦中之tau含量/負荷(例如全域tau)，其在腦之部分中的tau含量/負荷(例如在不同腦葉中)，及/或患者基因體中存在一種或兩種APOE e4之對偶基因。

治癒AD係社會最重要的未滿足需求之一。類澱粉-β (Aβ)肽以腦類澱粉沈積物形式積聚為阿茲海默氏症(AD)之早期且必要事件，導致神經退化及因此臨床症狀發作：認知及功能障礙(Selkoe, 「The Origins of Alzheimer Disease: A is for Amyloid」, JAMA283:1615-7 (2000)；Hardy等人, 「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics」, Science297:353-6 (2002)；Masters等人, 「Alzheimer's Disease」, Nat. Rev. Dis. Primers1:15056 (2015)；及Selkoe等人, 「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease at 25 years」, EMBO Mol. Med.8:595-608 (2016))。

類澱粉β (Aβ)由稱為類澱粉前驅蛋白(APP)之較大醣蛋白的蛋白水解裂解形成。APP為在許多組織中，但尤其在神經元突觸中表現之整合膜蛋白。APP經γ-分泌酶裂解以釋放Aβ肽，其涵蓋一組大小在37至49個胺基酸殘基範圍內之肽。Aβ單體聚集成各種類型之高階結構，包括寡聚物、及基原纖維及類澱粉原纖維。類澱粉寡聚物為可溶的且可在整個腦中擴散，而類澱粉原纖維較大且不可溶且可進一步聚集以形成類澱粉沈積物或斑塊。在人類患者中發現之類澱粉沈積物包括Aβ肽之非均質混合物，其中一些包括N端截短且進一步可包括N端修飾，諸如N端焦麩胺酸殘基(pGlu)。

類澱粉沈積物在驅動疾病進展中之作用得到對增加或減少Aβ沈積之不常見基因變異體之研究的支持(Fleisher等人, 「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred: A Cross-sectional Study」, JAMA Neurol72:316-24 (2015)；Jonsson等人, 「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」, Nature488:96-9 (2012))。另外，疾病早期類澱粉沈積物之存在提高輕度認知障礙(MCI)進展為AD失智的可能性(Doraiswamy等人, 「Amyloid-β Assessed by Florbetapir F18 PET and 18-month Cognitive Decline: A Multicenter Study」, Neurology79:1636-44 (2012))。假設旨在移除Aβ沈積物(包括類澱粉斑塊)之干預以減緩AD之臨床進展。

AD之第二神經病理學標誌為存在含有過磷酸化tau蛋白之細胞內神經原纖維纏結。現行疾病模式表明Aβ觸發tau病理學，其中Aβ與tau之間的更複雜且協同的相互作用在後期階段表現且驅動疾病進展(Busche等人, 「Synergy Between Amyloid-β and Tau in Alzheimer's disease」, Nature Neuroscience23:1183-93 (2020))。

Aβ之抗體及其在治療諸如阿茲海默氏症之疾病之方法中的用途為此項技術中已知的。(參見例如美國專利號10,851,156；10,738,109；10,662,239；10,654,917；10,647,759；10,603,367；10,519,223；10,494,425；10,464,976；10,112,991；10,112,987；10,035,847；9,944,696；9,939,452；9,895,429；9,834,598；9,738,712；9,585,956；9,573,994；9,382,312；9,329,189；9,309,309；9,309,307；9,272,031；9,181,332；9,176,150；9,175,094；9,146,244；9,133,267；9,125,846；9,062,102；9,051,364；9,051,363；9,034,334；8,999,936；8,916,165；8,906,370；8,906,367；8,889,138；8,796,439；8,795,664；8,710,193；8,636,981；8,614,299；8,591,894；8,507,206；8,491,903；8,470,321；8,425,905；8,420,093；8,414,893；8,409,575；8,404,459；8,398,978；8,383,113；8,337,848；8,333,967；8,323,654；8,303,954；8,268,973；8,268,593；8,246,954；8,227,576；8,222,002；8,221,750；8,173,127；8,128,930；8,128,928；8,124,353；8,124,076；8,106,164；8,105,594；8,105,593；8,025,878；7,955,812；7,939,075；7,932,048；7,927,594；7,906,625；7,902,328；7,893,214；7,892,545；7,892,544；7,871,615；7,811,563；7,807,165；7,807,157；7,790,856；7,780,963；7,772,375；7,763,250；7,763,249；7,741,448；7,731,962；7,700,751；7,625,560；7,582,733；7,575,880；7,339,035；7,320,790；7,318,923；7,256,273；7,195,761；7,189,819；7,179,892；7,122,374；7,060,270；6,815,175；6,787,637；及6,750,324；其全文以引用之方式併入)。

在一個實例中，美國專利第8,679,498號(其以全文引用之方式併入本文中，包括其中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體)揭示抗N3pGlu Aβ抗體及用該等抗體治療諸如阿茲海默氏症之疾病的方法。藉由長期持續投與針對發現於沈積物中之Aβ (包括N3pGlu Aβ)的抗體的被動免疫法已展示可破壞Aβ凝聚體且促進各種動物模型之腦中斑塊清除。多奈單抗(Donanemab) (揭示於美國專利第8,679,498號中，被稱作抗體B12L)為針對僅存在於腦類澱粉斑塊中之類澱粉β (N3pGlu Aβ)抗原決定基之第三胺基酸的焦麩胺酸修飾的抗體。多奈單抗之作用機制為靶向及移除現有類澱粉斑塊，類澱粉斑塊為AD之一個關鍵病理標誌。

抗Aβ抗體之治療及預防策略包括靶向具有現有腦類澱粉負荷之早期症狀性AD患者之Aβ群體。此基本原理係基於AD之類澱粉假設，其表明Aβ之產生及沈積為AD致病機制中之早期且必要事件。參見例如Selkoe, 「The Origins of Alzheimer Disease: A is for Amyloid」, JAMA283:1615-1617 (2000)。此假設之臨床支持來自以下論證：實質Aβ含量在AD症狀出現之前升高，且得到過度產生腦Aβ之AD基因變異體及防止Aβ產生之基因變異體支持。參見例如Jonsson等人, 「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」, Nature488 (7409):96-99 (2012)及Fleisher等人, 「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred: A Cross-sectional Study」, JAMA Neurol.72:316-24 (2015)。

靶向類澱粉斑塊之抗體，諸如靶向Aβ之抗體已在臨床前及臨床研究兩者中展示作為阿茲海默氏症之治療劑的前景。儘管有此前景，但靶向類澱粉之抗體在多項臨床試驗中未能滿足治療指標。抗類澱粉臨床試驗之歷史跨越幾乎二十年，且就大部分而言使人對此類療法有效治療AD之潛能產生懷疑(Aisen等人, 「The Future of Anti-amyloid Trials」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease7 146-151 (2020))。迄今為止，僅少數AD治療經審批通過。

治療阿茲海默氏症之挑戰之一在於其仍主要基於類似於精神疾病之症狀而非基於腦病理學進行診斷及治療。另一挑戰為在臨床試驗期間面臨之複製性危機，其中即使臨床試驗幾乎相同地設計，但通常亦難以獲得可複製結果。此由兩個主要因素造成。第一，大部分試驗基於症狀而非病理學設定入選準則。因此，其最終使潛在病理學水準廣泛變化之非均質群體，或更差，患有不同潛在疾病之患者入選。因此，此等患者以極其不同的速率進展，且例如藉由平均值之標準差量測的組內變異性在AD試驗中非常大。第二，群體非均質性問題由結果量測中之個體內雜訊複雜化。

確定具有Aβ沈積物之個體是否對抗Aβ抗體治療起反應特別具有挑戰性。此部分係因為遭受Aβ沈積物之個體中之生理及臨床非均質性。舉例而言，確定患有諸如記憶衰退之輕微認知症狀之患者是否罹患前驅或臨床前阿茲海默氏症(AD)且可在不久的將來進展為AD失智對於臨床醫師而言仍為一項挑戰。

AD臨床試驗安慰劑群體之認知及功能衰退軌跡變化很大(Veitch等人, 「Understanding Disease Progression and Improving Alzheimer's Disease Clinical Trials: Recent Highlights from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,」 Alzheimer's & Dementia15.1: 106-152 (2019))，此被認為歸因於試驗群體之非均質性(Devi等人, 「Heterogeneity of Alzheimer's Disease: Consequence for Drug Trials?」 Alzheimer's Research & Therapy10.1: 1-3 (2018))。鑑別及治療可得益於特定治療之個體持續造成相當大的挑戰。正確鑑別患者是否可對抗Aβ抗體治療起反應的任務對於例如以下至關重要：及時轉診至記憶診所、正確且早期AD診斷、起始對症療法、未來計劃及起始疾病改善治療。

歷史上，已藉由臨床特徵，諸如認知測試評分範圍及自我報告之記憶問題選擇試驗群組。在數年失敗後，熟悉此項技術者已提倡在疾病過程早期測試抗類澱粉疾病修正療法(DMT) (Aisen, P. S., 等人, 「The future of anti-amyloid trials」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 7.3 (2020): 146-151.)。然而，儘管靶向阿茲海默氏症早期階段之患者，但若干抗類澱粉DMT之臨床研究未能滿足其指標。舉例而言，克雷內治單抗(Crenezumab)之III期臨床試驗( Cread試驗)招募患有前驅至輕度AD之患者。此研究之結果僅僅為負面的。在治療與安慰劑組之間或前驅與輕度AD子組內，兩個指標(主要及次要)均未發現差異(clinicaltrials.gov處NCT03114657；治療劑：克雷內治單抗. Alzforum. AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche; 2019 [2020年9月7日引用].可獲自：alzforum.org/therapeutics/crenezumab)。類似地，評估羅氏單抗(Gantenerumab)在前驅AD患者中之功效及安全之II期/III期臨床試驗( SCarlet RoAD試驗)被終止，因為在試驗中獲得功效之主要及次要指標之機率很低(Ostrowitzki等人, 「A Phase III Randomized Trial of Gantenerumab in Prodromal Alzheimer's Disease」, Alzheimer's research & therapy9.1: 1-15 (2017))。

因此，需要正確鑑別個體是否將對類澱粉靶向治療劑起反應之改良方法。

本發明之一個態樣係基於以下發現：具有低或中度tau之阿茲海默氏症患者對用抗Aβ抗體之治療起反應，且具有高tau含量之患者，即使臨床上分類為臨床前或早期階段AD，不可經抗Aβ抗體有效治療。鑑別對用抗Aβ抗體治療反應最大之個體解決了20多年來發現臨床上有效抗類澱粉治療的問題且因此反映了此項技術中之重大進展。本發明之一些態樣係關於基於患者之腦病理學診斷及治療患者。基於患者之腦病理學選擇患者不僅在臨床試驗提供更均質群體且減少雜訊以確保高度可複製結果，而且其亦確保正確鑑別AD之階段及其進展。正確鑑別AD之階段亦使得可例如及時轉診至記憶診所、正確且早期AD診斷、起始對症療法、未來計劃及起始疾病改善治療。

本發明之一些態樣係關於基於以下鑑別患者中AD之階段/進展：i)人類個體腦中之全域或整體tau負荷，ii)個體腦中或腦之部分中之tau分佈，及/或iii)基於個體基因體中存在一種或兩種脂蛋白元E之ε-4對偶基因(在本文中被稱作APOE e4或APOE4)。

在一些實施例中，可基於個體腦中(例如全腦或腦之部分中)存在之tau的量及/或個體基因體中存在一種或兩種APOE e4之對偶基因來分級/鑑別/選擇/治療患者。

在其他實施例中，基於AD進展之階段(例如基於腦中tau之分佈)及/或個體基因體中存在一種或兩種APOE e4之對偶基因來分級/鑑別/選擇/治療患者。舉例而言，在一些階段期間，AD患者中之tau負荷隔離至額葉或顳葉的不包括後外側顳葉區(PLT)之區。AD之另一階段為其中AD患者中之tau負荷限於後外側顳葉(PLT)或枕葉區。AD之又一階段為AD患者中之tau負荷存在於頂葉或楔前葉區或額葉區中，伴有PLT或枕葉區中之tau負荷時。在一些實施例中，AD患者在個體基因體中具有一種或兩種APOE e4之對偶基因，且tau負荷隔離至額葉或顳葉的不包括後外側顳葉區(PLT)之區。AD之另一階段為其中AD患者具有一種或兩種APOE e4之對偶基因且tau負荷限於後外側顳葉(PLT)或枕葉區。AD之又一階段為AD患者具有一種或兩種APOE e4之對偶基因，且tau負荷存在於頂葉或楔前葉區或額葉區中，伴有PLT或枕葉區中之tau負荷時。

基於腦中tau的量或腦之部分中之AD進展的患者分級可用於確定例如患者是否會對抗Aβ抗體治療起反應。基於腦中tau的量或腦之部分中之AD進展的患者群體的分級/選擇亦有助於解決臨床試驗設計及執行期間面臨的患者非均質性及可複製性問題。基於tau的量或AD進展來鑑別患者亦有助於例如及時轉診至記憶診所、正確且早期AD診斷、起始對症療法、未來計劃及起始疾病改善治療。

另外，Doody等人, 「Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」, NEJM, 370; 4, 311-321 (2014)表明「在APOE ε4攜帶者與非攜帶者之間[未]觀測到對功效量度之明顯差異性治療效果」。現已發現向具有一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體(例如APOE e4之攜帶者)投與抗N3pGlu Aβ抗體，與一種或多種彼等對偶基因之非攜帶者相比時，提供出人意料且驚人的功效。因此，一些實施例涉及向具有所述對偶基因之患者投與抗N3pGlu Aβ抗體劑量作為減緩彼等患者認知衰退的方法。特定言之，已發現，當向患者投與抗N3pGlu Aβ抗體時，APOE e4攜帶者中之效果大於非攜帶者中之效果。此意謂在使用各種臨床量測且在各種指標下量測時，具有APOE e4之患者與非攜帶者相比具有較少認知衰退。因此，可基於tau含量、AD進展之階段(例如基於腦中tau之分佈)及/或個體基因體中存在一種或兩種APOE e4之對偶基因來分級/鑑別/選擇/治療患者。

本發明之一個態樣提供對特徵在於人類個體腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病之治療或預防起反應的人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體包括具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷之人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體包括具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷及/或一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體不包括具有高tau負荷及在約經過18個月後阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)變化約-20或更多之人類個體。在一些實施例中，將本發明之抗Aβ抗體投與反應性人類個體以治療或預防特徵在於特徵在於人類個體腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病。

本發明之一個態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，已確定該人類個體具有極低至中度tau負荷或低至中度tau負荷，該方法包含向個體投與一或多個劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，該等方法包含：i)向人類個體投與一或多個第一劑量之抗Aβ抗體(例如一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體)，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個第二劑量之抗Aβ抗體(例如一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體)，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，阿茲海默氏症患者具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有極低至中度tau負荷或低至中度tau負荷；及若人類個體具有極低至中度tau負荷或低至中度tau負荷，則向人類個體投與一或多個劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，該等方法包含i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有一種或兩種APOE e4之對偶基因、極低至中度tau負荷及/或低至中度tau負荷；及若人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因、極低至中度tau負荷及/或低至中度tau負荷，則向人類個體投與一或多個劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，該等方法包含i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定為不具有高tau負荷，該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，該方法包含：i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定為不具有高tau負荷且具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有高tau負荷；及若人類個體不具有高tau負荷，則向人類個體投與一或多個劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，該等方法包含：i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有高tau負荷且具有一種或兩種APOE e4之對偶基因；及若人類個體不具有高tau負荷且具有一種或兩種APOE e4之對偶基因，則向人類個體投與一或多個劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，該等方法包含：i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。

本發明之另一態樣係關於治療或預防特徵在於人類個體腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有極低至中度tau負荷或低至中度tau負荷。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及極低至中度tau負荷或低至中度tau負荷。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷；及若人類個體具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷，則：向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷；及若人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷，則：向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為不具有高tau負荷且該人類個體在經過約18個月在阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)中未展現大於約-20之下降。在一些實施例中，人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有高tau負荷；及若人類個體不具有高tau負荷，則：向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有高tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因；及若人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因且不具有高tau負荷，則：向人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。

在所揭示方法之一些態樣中，抗Aβ抗體可用於減少人類腦之不同部分中，例如人類個體之人腦不同葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，抗Aβ抗體用於減少人腦額葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，抗Aβ抗體用於減少人腦頂葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，抗Aβ抗體用於減少人腦枕葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，抗Aβ抗體用於減少人腦顳葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，抗Aβ抗體用於減少後外側顳葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。

本發明之一個態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之顳葉中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之顳葉中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體在後外側顳葉中具有tau負荷。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之枕葉中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之枕葉中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之頂葉中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之頂葉中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之額葉中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之額葉中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負荷，伴有PLT或枕葉區中之tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於類澱粉β沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負荷，伴有PLT或枕葉區中之tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量係約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之i)隔離至額葉或ii)顳葉的不包括後外側顳葉區(PLT)之區中具有tau負荷，其中該方法包含向人類個體投與抗Aβ抗體。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於類澱粉β沈積物之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦之i)隔離至額葉或ii)顳葉的不包括後外側顳葉區(PLT)之區中具有tau負荷，及向人類個體投與抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些態樣中，本發明係關於一種選擇人類個體以治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β沈積物之疾病的方法。在一些實施例中，基於人類個體之腦中之全域(整體) tau的量來選擇人類個體。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者在腦中具有極低至中度tau。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者在腦中具有低至中度tau (或中等tau)。在另一實施例中，因為患者在腦中具有高tau，不對該人類個體進行特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病之治療或預防。在一些實施例中，基於人類個體之腦中之AD進展來選擇人類個體。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之額葉中之tau負荷。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之頂葉中之tau負荷。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之枕葉中之tau負荷。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之顳葉中之tau負荷。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中之tau負荷。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者具有存在於腦之i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中之tau負荷，伴有PLT或枕葉區中之tau負荷。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β沈積物之疾病，因為患者在腦之i)隔離至額葉或ii)顳葉的不包括後外側顳葉區(PLT)之區中具有tau負荷。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉tau負荷。在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉及枕葉tau負荷。在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉tau負荷、枕葉tau負荷及/或頂葉tau負荷。在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉tau負荷、枕葉tau負荷、頂葉tau負荷及/或額葉tau負荷。在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉tau負荷、枕葉tau負荷、頂葉tau負荷及/或額葉tau負荷。在一些實施例中，在本發明之各種態樣中所描述之個體已確定具有後外側顳葉tau負荷、枕葉tau負荷、頂葉tau負荷及/或額葉tau負荷，對應於基於PET成像大於1.46 SUVr之tau負荷。在一些實施例中，人類個體已確定具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，人類腦之部分中(例如腦葉中)之tau負荷可用於確定是否應中斷抗Aβ抗體之投與。舉例而言，腦之部分中tau負荷/積聚之減少、防止其進一步增加或其速率減緩可用作確定抗Aβ抗體投與之持續時間的度量標準。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體直至顳葉、枕葉、頂葉或額葉中tau負荷/積聚減少、防止其進一步增加或其速率減緩。

在一些實施例中，人類個體腦之部分中(例如人類個體之界定腦葉中)存在之tau負荷可用於選擇最佳治療方案或投與與抗Aβ抗體組合之治療模式。舉例而言，類澱粉陽性人類個體之腦額葉中tau負荷之存在可用作確定人類個體是否將受益於投與單獨的抗Aβ抗體或其與抗tau抗體之組合的度量標準。在一些實施例中，可向個體投與抗Aβ抗體與抗tau抗體之組合以減少人類個體之人類腦之不同部分中，例如人類腦之不同腦葉中之tau負荷/積聚、防止其進一步增加或減緩其速率。在一些實施例中，人類個體之人類腦之不同部分中，例如人類腦之不同腦葉中之tau負荷可用於i)追蹤患者對治療之反應，或ii)確定何時可能需要重新起始療法。

在一些實施例中，本發明之各種態樣中所描述之抗體、方法或給藥方案引起：i)人類個體之腦中之Aβ沈積物減少及/或ii)減緩人類個體之認知衰退或功能衰退。在一些實施例中，本文在此方法中所描述之抗體、方法或給藥方案引起類澱粉斑塊減少。

在一些實施例中，本發明之各種態樣中所描述之抗Aβ抗體i)包括以下，ii)可經以下替換，或iii)與諸如以下之抗N3pGlu Aβ抗體一起使用： • 抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2 (LCDR2)及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區3 (LCDR3)或與SEQ ID NO: 5之輕鏈互補決定區1 (LCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 6之輕鏈互補決定區2 (LCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 7之輕鏈互補決定區3 (LCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列； • 抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈互補決定區2 (HCDR2)及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈互補決定區3 (HCDR3)或與SEQ ID NO: 8之重鏈互補決定區1 (HCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 9之重鏈互補決定區2 (HCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 10之重鏈互補決定區3 (HCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列； • 抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2 (LCDR2)、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區3 (LCDR3)、具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈互補決定區2 (HCDR2)及具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈互補決定區3 (HCDR3)，或與SEQ ID NO: 5之輕鏈互補決定區1 (LCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 6之輕鏈互補決定區2 (LCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 7之輕鏈互補決定區3 (LCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 8之重鏈互補決定區1 (HCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 9之重鏈互補決定區2 (HCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 10之重鏈互補決定區3 (HCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列； • 抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：LCVR及HCVR，其中該LCVR包含：LCDR1、LCDR2及LCDR3，且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其選自由以下組成之群：LCDR1為SEQ ID NO: 5，LCDR2為SEQ ID NO: 6，LCDR3為SEQ ID NO: 7，HCDR1為SEQ ID NO:8，HCDR2為SEQ ID NO: 9且HCDR3為SEQ ID NO: 10；或LCVR及HCVR，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其選自由以下組成之群：與SEQ ID NO: 5具有至少95%同源性之LCDR1、與SEQ ID NO: 6具有至少95%同源性之LCDR2、與SEQ ID NO: 7具有至少95%同源性之LCDR3、與SEQ ID NO: 8具有至少95%同源性之HCDR1、與SEQ ID NO: 9具有至少95%同源性之HCDR2及與SEQ ID NO: 10具有至少95%同源性之HCDR3。 • 包含輕鏈(LC)之N3pGlu Aβ抗體，該輕鏈包含：SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3具有至少95%同源性之胺基酸序列； • 包含重鏈(HC)之N3pGlu Aβ抗體，該重鏈包含：SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4具有至少95%同源性之胺基酸序列； • 包含LC及HC之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LC包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，或其中該LC包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%同源性之胺基酸序列且該HC包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%同源性之胺基酸序列； • 包含兩條輕鏈及兩條重鏈之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LC包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3具有至少95%同源性之胺基酸序列，且該HC包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4具有至少95%同源性之胺基酸序列。 • 包含LCVR之N3pGlu Aβ抗體，該LCVR包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1具有至少95%同源性之胺基酸序列； • 包含HCVR之N3pGlu Aβ抗體，該HCVR包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 2具有至少95%同源性之胺基酸序列。 • 包含LCVR及HCVR之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LCVR包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1具有至少95%同源性之胺基酸序列；且該HCVR包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 2具有至少95%同源性之胺基酸序列。

在本發明之各種態樣中所描述之抗Aβ抗體i)包括以下，ii)可經以下替換，或iii)與諸如以下之此項技術中所揭示之抗Aβ抗體一起使用：抗體多奈單抗(donanemab)、阿杜卡努單抗(aducanumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、GSK933776、索拉珠單抗(solanezumab)、克雷內治單抗(crenezumab)、泊尼株單抗(ponezumab)、侖卡奈單抗(lecanemab) (BAN2401)及羅氏單抗(gantenerumab)。在一些實施例中，本發明之抗Aβ抗體包括κ LC及IgG HC。在一特定實施例中，本發明之抗Aβ抗體屬於人類IgG1同型。

在所揭示之方法之一些實施例中，向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之如本文所描述之抗Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與一或多個第一劑量，使得各第一劑量每四週投與一次。在實施例中，向個體投與第一劑量一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量兩次，其中各第一劑量每四週投與一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量三次，其中各第一劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，向個體投與約100 mg至約700 mg之一個第一劑量、兩個第一劑量或三個第一劑量，其中各第一劑量係約每四週投與一次。在一特定實施例中，向人類個體投與三個約700 mg之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次。在一些實施例中，向人類個體投與第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與第二劑量。

在一些實施例中，向個體投與三個約700 mg之第一劑量，每4週一次，持續12週之持續時間，之後為約1400 mg之第二劑量。在一些實施例中，向個體投與一或多個約700 mg之第一劑量，每4週一次，歷經約3個月之持續時間，之後為約1400 mg之第二劑量。

在一些實施例中，第一劑量為約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg。在一些實施例中，第一劑量為約1 mg/kg至約10 mg/kg抗Aβ抗體。在特定實施例中，向個體投與至多三個約1 mg/kg至約10 mg/kg之第一劑量。在一些實施例中，向個體投與約1 mg/kg至約10 mg/kg之一個第一劑量、兩個第一劑量或三個第一劑量。在一個特定實施例中，向個體投與三個約10 mg/kg之第一劑量，每四週投與一次。在一些實施例中，第一劑量為約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg或約10 mg/kg。

在一特定實施例中，第一劑量每4週投與一次或每月投與一次。在一個實施例中，向個體投與三個約10 mg/kg之第一劑量，每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量之抗Aβ抗體持續約一個月、約兩個月或約三個月。

在一些實施例中，向個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，向個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，在一或多個第一劑量之後4週投與第二劑量。

在實施例中，向個體投與一或多個大於700 mg之第二劑量。在一些實施例中，向個體投與一或多個約1400 mg之第二劑量。在一些實施例中，第二劑量為大於700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg或約1400。在一特定實施例中，第二劑量每4週投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多個大於700 mg之第二劑量，每4週投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多個約1400 mg之第二劑量，每4週投與一次。

可向人類個體施以MRI掃描以檢查/評估由投與抗Aβ抗體引起之任何不良事件。在一些實施例中，在抗Aβ抗體之劑量投與之間向人類個體施以MRI掃描。在一些實施例中，在例如自700 mg至1400 mg增加抗Aβ抗體之劑量之前，向人類個體施以MRI掃描。在一些實施例中，在投與1400 mg劑量之前，向人類個體施以MRI掃描。在一些實施例中，在投與20 mg/kg劑量之前，向人類個體施以MRI掃描。在一些實施例中，在最後一個劑量700 mg劑量之後，向人類個體施以MRI掃描。在一些實施例中，在最後一個劑量10 mg/kg劑量之後，向人類個體施以MRI掃描。

在一些實施例中，向個體投與一或多個大於10 mg/kg至約20 mg/kg之第二劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，第二劑量為大於10 mg/kg、約11 mg/kg、約12 mg/kg、約13 mg/kg、約14 mg/kg、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約17 mg/kg、約18 mg/kg、約19 mg/kg或約20 mg/kg。在一個實施例中，向個體投與一或多個大於10 mg/kg之第二劑量。在一個實施例中，向個體投與一或多個約20 mg/kg之第二劑量。在一實施例中，第一劑量每月投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多個大於10 mg/kg之第二劑量，其中各第二劑量每4週投與一次或每月投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多個約20 mg/kg之第二劑量，其中各第二劑量每4週投與一次或每月投與一次。

在一些實施例中，向個體投與第一劑量之抗Aβ抗體一次，接著投與一或多個第二劑量，其中第二劑量在一或多個第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量之抗Aβ抗體兩次(每四週一次)，接著投與一或多個第二劑量，其在第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量之抗Aβ抗體三次(每四週一次)，接著投與一或多個第二劑量，其在第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。

在一些實施例中，個體經一或多個第一劑量、一或多個約1400 mg之第二劑量治療，且隨後經一或多個大於700 mg至約1300 mg之第二劑量治療。在一個實施例中，個體經一或多個約700 mg之第一劑量、一或多個約1400 mg之第二劑量治療，且隨後經一或多個約700 mg之劑量治療。

在一些實施例中，本發明之給藥方案在一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量及一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之後包括一或多個額外劑量(在本文中亦被稱作第三劑量)。在一些實施例中，向個體投與第三劑量以減少個體腦中Aβ之沈積，預防個體腦中Aβ之進一步沈積，預防進一步認知衰退，預防記憶喪失或預防功能衰退。第三劑量可為約100 mg至約1400 mg。在一些實施例中，不同或相同抗體用於第一劑量、第二劑量及第三劑量。在一些實施例中，在第三劑量中投與不同Aβ靶向抗體。舉例而言，本發明之一些實施例包括i)向人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之抗Aβ抗體，其中各第一劑量約每4週投與一次，ii)在投與一或多個第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多個大於700 mg至約1400 mg之第二劑量之抗Aβ抗體，其中各第二劑量約每4週投與一次，及iii)隨後投與一或多個約100 mg至約1400 mg之第三劑量之抗Aβ抗體。在一些實施例中，可每2或4週、每月、每1年、每2年、每3年、每4年、每5年或每10年向個體投與一或多個第三劑量之本發明之抗Aβ抗體。在一些實施例中，每2週給與第三劑量。在一些實施例中，每4週給與第三劑量。在一些實施例中，每年給與第三劑量。在一實施例中，每2年給與第三劑量。在另一實施例中，每3年給與第三劑量。在另一實施例中，每5年給與第三劑量之抗體。在另一實施例中，每10年給與第三劑量之抗體。在另一實施例中，每2至5年給與第三劑量之抗體。在另一實施例中，每5至10年給與第三劑量之抗體。

在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體持續足以治療或預防疾病之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約72週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約98週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約124週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向人類個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)，直至在個體中達成正常含量之類澱粉。在一些實施例中，向人類個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)，直至個體變為類澱粉陰性(當個體腦中之類澱粉斑塊含量少於24.1 CL時，個體被認為類澱粉陰性)。在一些實施例中，向人類個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)，直至個體中之腦類澱粉斑塊含量處於正常範圍或被清除。類澱粉斑塊之正常範圍定義為對於相隔至少6個月之兩次連續PET掃描，展現25百分化類澱粉值(centiloid)或更低之類澱粉斑塊含量，或單次PET掃描展現小於11百分化類澱粉值之斑塊含量。在本發明中，術語腦中類澱粉斑塊之「正常範圍」可與腦類澱粉斑塊「被清除」互換使用。

在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約18個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約24個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續長達約30個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。

在一個實施例中，向個體投與三個700 mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400 mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括例如第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或約76週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括例如第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續約76週、約80週、約84週、約88週、約92週、約96週、約100週、約104週、約108週、約112週、約116週或約120週之持續時間。

在一特定實施例中，向個體投與抗Aβ抗體持續約24週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約28週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約52週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約72週之持續時間。

在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體(包括例如第一劑量之抗體及第二劑量之抗體)持續約1個月至約18個月之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體持續約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月或約18個月之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗Aβ抗體持續約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月、約24個月、約25個月、約26個月、約27個月、約28個月、約29個月或約30個月之持續時間。

在一些實施例中，向個體投與抗體，直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍或被清除。

在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約3個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約6個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約12個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約18個月之持續時間。

在一些實施例中，向人類個體投與抗Aβ抗體持續足以治療或預防特徵在於人類個體腦中之類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的持續時間。在一些實施例中，向人類個體投與抗Aβ抗體(包括例如第一劑量及/或第二劑量)持續足以使個體腦中之類澱粉斑塊達到正常範圍之持續時間。類澱粉斑塊之正常範圍定義為對於相隔至少6個月之兩次連續PET掃描，展現25百分化類澱粉值或更低之類澱粉斑塊含量，或單次PET掃描展現小於11百分化類澱粉值之斑塊含量。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體中之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，類澱粉斑塊藉由PET成像量測。在其他實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至對於兩次連續PET成像掃描，個體中之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至如藉由一次PET成像所量測，個體中之類澱粉斑塊含量為約11百分化類澱粉值或更低。

在一特定實施例中，向個體投與三個700 mg之第一劑量之本發明抗體，其中各第一劑量每四週投與一次，且隨後投與一或多個1400 mg之第二劑量之抗體，其中各第二劑量每四週投與一次，直至患者中之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

在其他實施例中，向個體投與三個700 mg之第一劑量之本發明抗體，其中各第一劑量每四週投與一次，且隨後投與1400 mg之第二劑量之抗體，其中各第二劑量每四週投與一次，直至患者中之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。

在一些實施例中，在患者中之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低之後，不向個體給與抗Aβ抗體劑量。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。

在一些實施例中，在患者中之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低之後，可向個體給與一或多個700 mg劑量之抗Aβ抗體。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之類澱粉斑塊減少約25至約150百分化類澱粉值。參見例如Klunk等人, 「The Centiloid Project: Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」, Alzheimer ' s & Dementia11.1: 1-15 (2015)及Navitsky等人, 「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」, Alzheimer's & Dementia14.12: 1565-1571 (2018)，其全文以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140或約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約110百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約120百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約130百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約140百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約150百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約25至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約50至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約100百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100、約110、約120、約130、約140或約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約110百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約120百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約130百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約140百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約150百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約25至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約50至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少平均約100百分化類澱粉值。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起人類個體之腦中之Aβ沈積物減少。在特定實施例中，Aβ沈積物在治療後被清除或減少了約20%-100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%-100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約30%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約35%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約40%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約75%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約100%。

在一些實施例中，向個體投與第一劑量及/或第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%-100%。在實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%-100%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約20%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約30%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約35%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約40%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約75%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量之本發明抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約100%。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ沈積物之減少百分比在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ沈積物之百分化類澱粉值減少在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ沈積物之平均百分化類澱粉值減少在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，本發明引起認知-功能複合指標自基線衰退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或76週之持續時間內，認知-功能複合指標自基線衰退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，認知-功能複合指標自基線衰退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，認知-功能複合指標自基線衰退減緩由MMRM模型或貝氏疾病進展模型(DPM)提供。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至其達到認知-功能複合指標自基線衰退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，向個體投與本發明之第一或第二劑量，直至其達到認知-功能複合指標自基線衰退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，本發明引起阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)上自基線衰退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或76週之持續時間內，阿茲海默氏症綜合評定量表上自基線衰退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，本發明引起阿茲海默氏症綜合評定量表中自基線衰退減緩約20%、約25%、約30%、約32%、約35%、約40%或約45%。

在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，阿茲海默氏症綜合評定量表上自基線衰退減緩約15%至約45%。在一特定實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，阿茲海默氏症綜合評定量表上自基線衰退減緩約32%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至其達成在阿茲海默氏症綜合評定量表上自基線衰退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，向個體投與本發明之第一或第二劑量，直至其達成在阿茲海默氏症綜合評定量表上自基線衰退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，個體之認知功能複合指標，包括iADRS，在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，本發明之抗體可與有效量之對症藥劑同時、單獨或連續組合投與以治療阿茲海默氏症。對症藥劑可選自膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)及/或部分N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗劑。在一較佳實施例中，藥劑為ChEI。在另一較佳實施例中，藥劑為NMDA拮抗劑或包含ChEI及NMDA拮抗劑之組合藥劑。

在一些實施例中，個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病選自臨床前阿茲海默氏症、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。在一些實施例中，個體為早期症狀性AD患者。在一些實施例中，個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。在一些實施例中，個體患有輕度認知障礙或歸因於AD之輕度失智。

本發明包括使用人類個體之包括阿茲海默氏症之特徵在於腦中Aβ沈積物之疾病的生物標記。此類生物標記包括例如類澱粉沈積物、類澱粉斑塊、CSF中之Aβ、血漿中之Aβ、腦tau沈積、血漿中之tau或腦脊髓液中之tau及其在篩選、診斷、治療或預防中之用途。此類生物標記之非限制性潛在用途包括：1)鑑別註定變為患病或處於疾病「臨床前」階段之個體；2)減少臨床試驗或流行病學研究中之疾病非均質性；3)反映疾病之天然病史，涵蓋誘導、潛伏及偵測階段；及4)靶向個體用於進行臨床試驗或疾病之治療/預防。

在一些實施例中，生物標記可用於評定個體是否可使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療。在一些實施例中，生物標記可用於評定是否可使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法在個體中預防疾病(如本文所描述)。在一些實施例中，生物標記可用於評定個體是否對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，生物標記可用於將個體分級或分類成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，生物標記可用於評定個體之疾病狀態及/或向個體投與如本文所描述之抗體或其劑量之持續時間。

在一些實施例中，個體具有導致體染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變，或由於攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因而罹患AD之風險較高。在實施例中，個體攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因，亦即，患者為異型接合或同型接合的。

在一些實施例中，個體具有低至中度tau負荷或已確定具有低至中度tau負荷。若藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡(flortaucipir))所量測，tau負荷≤1.10標準化攝取值比率(standardized uptake value ratio；SUVr)至≤1.46 SUVr，則個體可表徵為具有低至中度tau負荷。在一些實施例中，個體具有低至中度tau負荷或已確定具有低至中度tau負荷且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，個體具有極低tau負荷或已確定具有極低tau負荷。若藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負荷小於1.10 SUVr，則個體可表徵為具有極低tau負荷。在一些實施例中，個體具有極低tau負荷或已確定具有極低tau負荷且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，個體具有極低至中度tau負荷或已確定具有極低tau至中度tau負荷。若藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負荷≤1.46 SUVr，則個體可表徵為具有極低至中度tau負荷。在一些實施例中，個體具有極低至中度tau負荷或已確定具有極低至中度tau負荷且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在一些實施例中，個體不具有高tau負荷或已確定不具有高tau負荷。在一些實施例中，若藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負荷大於1.46 SUVr，則人類個體可表徵為具有高tau負荷。在一些實施例中，不向具有高tau之個體投與本發明之抗體。在一些實施例中，個體不具有高tau負荷或已確定不具有高tau負荷且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因。

在所揭示方法之一些實施例中，個體具有高tau負荷。在一些實施例中，若藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負荷大於1.46 SUVr，則人類個體可表徵為具有高tau負荷。在一些實施例中，個體具有高tau負荷或已確定具有高tau負荷且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因。

具有高tau負荷之個體可展現緩慢衰退。展現緩慢衰退之個體可表徵為在約過去18個月內，阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)中未展現大於約-20之下降的個體。iADRS在此項技術中稱為組合來自AD評定量表-認知分量表(ADAS-Cog)及AD合作研究-工具性日常生活活動(ADCS-iADL)之評分的複合工具。iADRS可展現可接受心理特性，且iADRS可有效獲取疾病進展及安慰劑與活性藥物效果之分離。在一些實施例中，向具有高tau及緩慢衰退之個體投與本發明抗體。在其他實施例中，不向具有高tau及快速衰退之個體投與本發明抗體。展現快速衰退之個體可表徵為在約過去18個月內，阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)中已展現大於約-20之下降的個體。

根據本文提供之本發明之實施例，人類個體已藉由ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4基因分型及/或iADRS中之一或多者確定具有緩慢衰退。在一些實施例中，人類個體已藉由iADRS確定具有緩慢衰退。在一些實施例中，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在6個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在12個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在18個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，在24個月期間內，iADRS衰退小於20。在一些實施例中，人類個體已藉由APOE-4基因分型確定具有緩慢衰退。在一些實施例中，人類個體已確定為APOE-4異型接合。在一些實施例中，人類個體已確定為APOE-4同型接合陰性。在一些實施例中，人類個體已藉由MMSE確定具有緩慢衰退。在一些實施例中，人類個體已確定具有大於27之MMSE。在一些實施例中，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在6個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在12個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在18個月期間內，MMSE衰退小於3。在一些實施例中，在24個月期間內，MMSE衰退小於3。

在所揭示之治療及預防方法之一些實施例中，如藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，人類個體具有小於約1.46 SUVr之tau負荷，且可向個體投與本發明抗體。在所揭示之治療及預防方法之一些實施例中，如藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，人類個體具有小於約1.46 SUVr之tau負荷且具有一種或兩種APOE e4之對偶基因，且可向個體投與本發明抗體。在所揭示之治療及預防方法之其他實施例中，如藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，人類個體具有小於約1.27 SUVr之tau負荷，且可向個體投與本發明抗體。在所揭示之治療及預防方法之一些實施例中，如藉由PET腦成像(使用例如 ¹⁸F氟羅西吡)所量測，人類個體具有小於約1.27 SUVr之tau負荷且具有一種或兩種APOE e4之對偶基因，且可向個體投與本發明抗體。

在一些實施例中，本發明所描述之抗Aβ抗體、給藥方案或方法在具有極低至中度tau之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明所描述之抗Aβ抗體、給藥方案或方法在具有低至中度tau之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明之抗體在tau含量i)小於或等於約1.14 SUVr或ii)約1.14 SUVr至約1.27 SUVr之人類個體中最有效。

在一些實施例中，本發明所描述之抗Aβ抗體、給藥方案或方法在具有極低至中度tau且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明所描述之抗Aβ抗體、給藥方案或方法在具有低至中度tau且攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明之抗體在攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因且tau含量i)小於或等於約1.14 SUVr或ii)約1.14 SUVr至約1.27 SUVr之人類個體中最有效。

人類個體之tau含量可藉由診斷醫師或一般熟習此項技術者熟悉之技術及方法確定。在一些實施例中，使用診斷醫師或一般熟習此項技術者熟悉之技術及方法確定罹患特徵在於類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的人類個體具有極低至中度tau、低至中度tau或不具有高tau。在一些實施例中，此類方法亦可用於預篩選、篩選、診斷、評估腦tau負荷之增加或減少，及/或評定本文所描述之疾病之治療或預防中所達成的進展。在一些實施例中，該等方法亦可用於將個體分級成組及/或鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療/預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，用於確定/偵測人類個體之tau含量的方法或技術可用於預篩選或篩選個體及確定哪些個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療/預防疾病(如本文所描述)起反應。

出於本發明之目的，人類個體之tau含量可使用例如偵測或定量i)腦tau沈積，ii)血漿中之tau，或iii)腦脊髓液中之tau的技術或方法來確定。在一些實施例中，腦tau負荷、血漿中之tau或腦脊髓液中之tau可用於將個體分級成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療/預防疾病(本文所描述)起反應。

人類個體之腦中tau含量可使用諸如利用放射性標記PET化合物之tau成像的方法來確定(Leuzy等人, 「Diagnostic Performance of RO948 F18 Tau Positron Emission Tomography in the Differentiation of Alzheimer Disease from Other Neurodegenerative Disorders」, JAMA Neurology77.8:955-965 (2020)；Ossenkoppele等人, 「Discriminative Accuracy of [ ¹⁸F]-flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders」, JAMA320, 1151-1162, doi:10.1001/jama.2018.12917 (2018)，其全文以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，生物標記[ ¹⁸F]-氟羅西吡，一種PET配位體，可用於本發明之目的。可例如藉由公開方法(Pontecorvo等人, 「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir (18F) in Normal Ageing, Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Dementia」, Brain142:1723-35 (2019)；Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, Journal of Nuclear Medicine59:937-43 (2018)；Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-51 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)對PET tau影像進行定量評估以估計SUVr (標準化攝取值比率)，及/或視覺評估患者例如以確定患者是否具有AD模式(Fleisher等人, 「Positron Emission Tomography Imaging With [ ¹⁸F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」, JAMA Neurology77:829-39 (2020)其以全文引用之方式併入本文中)。較低SUVr值指示較少tau負荷，而較高SUVr值指示較高tau負荷。在一實施例中，藉由氟羅西吡掃描之定量評定經由如Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018)中所描述之自動化影像處理管線實現，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，將腦中特定目標關注區內之計數(例如多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)與參考區進行比較，其中參考區為例如整個小腦(wholeCere)、小腦GM (cereCrus)、基於圖譜之白質(atlasWM)、個體特異性WM (ssWM，例如使用參考信號強度之參數估計(PERSI)，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。

確定tau負荷之較佳方法為以標準化攝取值比率(SUVr)報導之定量分析，該比率表示當與參考區(例如使用PERSI)進行比較時，腦中特定目標關注區內之計數(例如MUBADA)。

在一些實施例中，出於本發明之目的，磷酸化tau (P-tau；在蘇胺酸181或217處磷酸化)可用於量測tau負擔/負荷(Barthelemy等人, 「Cerebrospinal Fluid Phospho-tau T217 Outperforms T181 as a Biomarker for the Differential Diagnosis of Alzheimer's Disease and PET Amyloid-positive Patient Identification」, Alzheimer ' s Res. Ther.12, 26, doi:10.1186/s13195-020-00596-4 (2020)；Mattsson等人, 「Aβ Deposition is Associated with Increases in Soluble and Phosphorylated Tau that Precede a Positive Tau PET in Alzheimer's Disease」, Science Advances6, eaaz2387 (2020)，其全文以引用之方式併入本文中)。在一特定實施例中，出於本發明之目的，針對殘基217處之蘇胺酸磷酸化之人類tau的抗體可用於量測個體中之tau負擔/負荷(參見國際專利申請公開案第WO 2020/242963號，其以全文引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，本發明包括使用WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體來量測個體中之tau負擔/負荷。WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體係針對CNS中表現之人類tau的同功異型物(例如識別CNS中表現之同功異型物且不識別排他性地在CNS外表現之人類tau的同功異型物)。針對CNS中表現之人類tau之同功異型物的此類抗體可用於將患者鑑別/選擇為以下中之一或多者的方法：(i)患有本文所揭示之疾病；(ii)具有患本文所揭示之疾病之風險；(iii)需要治療本文所揭示之疾病；或(iv)需要神經成像。

當藉由諸如利用放射性標記PET化合物進行類澱粉成像或使用偵測Aβ或Aβ之生物標記的診斷劑的方法在腦中偵測到類澱粉時，個體對於類澱粉沈積物呈陽性。可在本發明中用於量測腦類澱粉負擔/負荷之例示性方法包括例如氟貝他吡(Florbetapir) (Carpenter等人, 「The Use of the Exploratory IND in the Evaluation and Development of ¹⁸F-PET Radiopharmaceuticals for Amyloid Imaging in the Brain: A Review of One Company's Experience」, The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging53.4:387 (2009)，其以全文引用之方式併入本文中)；氟比他班(Florbetaben) (Syed等人, 「[ ¹⁸F]Florbetaben: A Review in β-Amyloid PET Imaging in Cognitive Impairment」, CNS Drugs29, 605-613 (2015)，其以全文引用之方式併入本文中)；及氟美他酚(Flutemetamol) (Heurling等人, 「Imaging β-amyloid Using [ ¹⁸F] Flutemetamol Positron Emission Tomography: From Dosimetry to Clinical Diagnosis」, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging43.2: 362-373 (2016)，其以全文引用之方式併入本文中)。

[ ¹⁸F]-氟貝他吡可提供對患者，包括患有前驅AD或輕度AD失智之患者中之腦斑塊負擔的定性及定量量測。舉例而言，視覺讀取上缺乏顯著[ ¹⁸F]-氟貝他吡信號指示臨床上表現認知障礙之患者具有稀少類澱粉斑塊至無類澱粉斑塊。因此，[ ¹⁸F]-氟貝他吡亦提供對類澱粉病理學之確認。[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET亦提供對腦中原纖維類澱粉斑塊之定量評定，且在一些實施例中，可用於評定由本發明之抗體引起的腦中類澱粉斑塊降低。

利用放射性標記PET化合物進行類澱粉成像亦可用於確定人類患者之腦中之Aβ沈積物減少還是增加(例如以計算治療後Aβ沈積物之減少百分比或評定AD之進展)。熟習此項技術者可使獲自類澱粉成像(用放射性標記PET化合物)的標準化攝取值比率(SUVr)值相關以計算治療前後患者腦中Aβ沈積物之減少%。SUVr值可轉換為標準化百分化類澱粉值單位，其中100為AD之平均值且0為年輕對照之平均值，允許類澱粉PET示蹤劑之間的可比較性，及根據百分化類澱粉值單位計算減少 (Klunk等人, 「The Centiloid Project: Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」, Alzheimer ' s & Dementia11.1: 1-15 (2015)及Navitsky等人, 「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」, Alzheimer's & Dementia14.12: 1565-1571 (2018)，其全文以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，腦類澱粉斑塊沈積自基線之變化藉由[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描量測。

出於本發明之目的，亦可使用基於腦脊髓液或血漿之β-類澱粉之分析來量測類澱粉負擔/負荷。舉例而言，Aβ42可用於量測腦類澱粉 (Palmqvist, S.等人, 「Accuracy of Brain Amyloid Detection in Clinical Practice Using Cerebrospinal Fluid Beta-amyloid 42: a Cross-validation Study Against Amyloid Positron Emission Tomography. JAMA Neurol71, 1282-1289 (2014)，其全文以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，Aβ42/Aβ40或Aβ42/Aβ38之比率可用作類澱粉β之生物標記(Janelidze等人, 「CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 Ratios: Better Diagnostic Markers of Alzheimer Disease」, Ann Clin Transl Neurol3, 154-165 (2016), 其全文以引用之方式併入本文中)。

在一些實施例中，沈積腦類澱粉斑塊或CSF或血漿中之Aβ可用於將個體分級成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療/預防疾病(如本文所描述)起反應。

本專利申請案根據35 U.S.C. §119(e)，主張2021年3月12日遞交之美國臨時申請案第63/160,642號及2021年5月24日遞交之美國臨時申請案第63/192,271號之權益，其揭示內容以引用之方式併入本文中。

如本文所使用，「抗Aβ抗體」係指結合至Aβ上存在之抗原決定基之抗體。在一些實施例中，抗Aβ抗體結合至Aβ之可溶形式。在其他實施例中，抗Aβ抗體結合至Aβ之不可溶形式，諸如Aβ斑塊。在一些實施例中，抗Aβ抗體結合存在於Aβ1-40或Aβ1-42中之抗原決定基。在其他實施例中，抗Aβ抗體結合存在於Aβ1-40或Aβ1-42之截短形式中之抗原決定基，截短形式為例如缺乏1-20個N端胺基酸及/或缺乏1-20個C端胺基酸且視情況包括一N端焦麩胺酸殘基之截短形式(例如N3pGlu Aβ)。在其他實施例中，抗Aβ抗體結合存在於Aβ1-40或Aβ1-42之片段中且具有約5-20個胺基酸長度且視情況包含一N端焦麩胺酸之抗原決定基。抗Aβ抗體已在此項技術中揭示。(參見例如美國專利號10,851,156；10,738,109；10,662,239；10,654,917；10,647,759；10,603,367；10,519,223；10,494,425；10,464,976；10,112,991；10,112,987；10,035,847；9,944,696；9,939,452；9,895,429；9,834,598；9,738,712；9,585,956；9,573,994；9,382,312；9,329,189；9,309,309；9,309,307；9,272,031；9,181,332；9,176,150；9,175,094；9,146,244；9,133,267；9,125,846；9,062,102；9,051,364；9,051,363；8,916,165；8,906,370；8,906,367；8,889,138；8,796,439；8,795,664；8,710,193；8,636,981；8,614,299；8,591,894；8,507,206；8,491,903；8,470,321；8,425,905；8,420,093；8,414,893；8,398,978；8,383,113；8,337,848；8,333,967；8,323,654；8,303,954；8,268,973；8,268,593；8,246,954；8,227,576；8,222,002；8,221,750；8,173,127；8,128,930；8,128,928；8,124,353；8,124,076；8,106,164；8,105,594；8,105,593；8,025,878；7,955,812；7,939,075；7,932,048；7,927,594；7,906,625；7,902,328；7,893,214；7,892,545；7,892,544；7,871,615；7,811,563；7,807,165；7,807,157；7,790,856；7,780,963；7,772,375；7,763,250；7,763,249；7,741,448；7,731,962；7,700,751；7,625,560；7,582,733；7,575,880；7,339,035；7,320,790；7,318,923；7,256,273；7,195,761；7,189,819；7,179,892；7,122,374；7,060,270；6,815,175；6,787,637；及6,750,324；其全文以引用之方式併入本文中)。抗Aβ抗體亦可包括多奈單抗、阿杜卡努單抗、巴匹珠單抗、GSK933776、索拉珠單抗、侖卡奈單抗、克雷內治單抗、泊尼株單抗及羅氏單抗。

在一些實施例中，本發明抗體靶向N3pGlu Aβ(亦即抗N3pGlu Aβ抗體)。相較於其他Aβ肽，諸如缺乏N端焦麩胺酸之肽或Aβ(1-40)肽或Aβ(1-42)肽，本發明抗體可選擇性地結合至N3pGlu Aβ肽。一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」在美國專利第8,679,498 B2號(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。參見例如美國專利第8,679,498 B2號之表1。美國專利第8,679,498 B2號中所揭示之抗體中之每一者，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」抗體，可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。抗N3pGlu Aβ抗體之其他代表性物種包括但不限於以下揭示之抗體：美國專利第8,961,972號；美國專利第10,647,759號；美國專利第9,944,696號；WO 2010/009987A2；WO 2011/151076A2；WO 2012/136552A1，及其等效物，例如根據35 U.S.C 112(f)。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體在以下中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)：美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)；美國專利第10,647,759號(其以全文引用之方式併入本文中)；及美國專利第9,944,696號(其以全文引用之方式併入本文中)。美國專利第8,961,972號；第9,944,696號；及第10,647,759號中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體中之任一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」在WO2010/009987A2 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此等四種抗體(例如「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體X」及「抗體XI」在WO 2011/151076A2 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此等兩種抗體(例如「抗體X」及「抗體XI」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體XII」及「抗體XIII」在WO 2012/136552A1 (其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同該等抗體之製造及使用方法)。此等兩種抗體(例如「抗體XII」及「抗體XIII」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

如本文所用，「抗體」為包含由二硫鍵互連之兩個HC及兩個LC的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。在本發明之抗體之LCVR及HCVR區內CDR域的胺基酸的分配係基於以下：Kabat編號規約(Kabat等人, Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971)；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication第91-3242號(1991))，及North編號規約(North等人, A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011))。遵循以上方法，確定本發明之抗體的CDR。

本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、例如CDR-接枝之合成技術或該等技術之組合或此項技術中已知之其他技術生產。本發明之單株抗體為人類或人類化的。人類化抗體可經工程改造，從而含有一或多個包圍衍生自非人類抗體的CDR的人類構架區(或實質上人類構架區)。人類構架生殖系序列可自ImunoGeneTics (INGT)經由其網站http://imgt.cines.fr獲得，或自Marie-Paule Lefranc及Gerard Lefranc的 The Immunoglobulin FactsBook, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351獲得。產生人類或人類化抗體的技術為此項技術中所熟知。在本發明之另一實施例中，抗體或編碼其之核酸以分離形式提供。如本文所使用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或實質上不含細胞環境中發現之其他大分子物種的蛋白質、肽或核酸。如本文所使用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸包含超過80% (以莫耳濃度計)、較佳超過90%且更佳超過95%之現存大分子物種。

以醫藥組合物投與本發明之抗Aβ抗體。包含本發明抗體之醫藥組合物可藉由胃腸外途徑(例如皮下、靜脈內、腹膜內、肌內)投與具有如本文所描述之疾病或病症之風險或展現如本文所描述之疾病或病症的個體。皮下及靜脈內途徑較佳。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與抗N3pGlu Aβ抗體。

術語「治療(treatment/treating/to treat)」及其類似術語包括限制、減緩或停止個體之現存症狀、病狀、疾病或病症之進展或嚴重性。術語「個體」係指人類。

術語「預防」意謂向無症狀個體或患有臨床前阿茲海默氏症之個體預防性投與本發明之抗體以預防疾病之發作或進展。

術語「特徵在於Aβ之沈積之疾病」或「特徵在於Aβ沈積物之疾病」可互換地使用，且係指在病理學上特徵在於腦中或腦血管結構中之Aβ沈積物的疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏症、唐氏症候群及類澱粉腦血管病變之疾病。阿茲海默氏症之臨床診斷、分期或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員，如熟習此項技術者，藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。此一般包括腦斑塊成像、精神或認知評定(例如臨床失智評定量表-盒總和(Clinical Dementia Rating - summary of boxes；CDR-SB)、簡短精神狀態檢測(Mini-Mental State Exam；MMSE)或阿茲海默氏症評定量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評定(例如阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL)。認知及功能評定可用於確定患者之認知變化(例如認知衰退)及功能變化(例如功能衰退)。如本文所用，「臨床阿茲海默氏症」為阿茲海默氏症之診斷階段。其包括診斷為前驅阿茲海默氏症、輕度阿茲海默氏症、中度阿茲海默氏症及重度阿茲海默氏症之病狀。術語「臨床前阿茲海默氏症」為臨床阿茲海默氏症之前的階段，其中生物標記之可量測變化(諸如CSF Aβ42含量或藉由類澱粉PET得到之沈積腦斑塊)指示具有阿茲海默氏症病理學之患者的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏症。此通常在諸如記憶缺失及精神混亂之症狀可辨之前。臨床前阿茲海默氏症亦包括症前體染色體顯性攜帶者以及由於攜帶一種或兩種APOE e4之對偶基因而罹患AD風險較高的患者。

認知衰退之減少或減緩可藉由諸如臨床失智評定量表-盒總和、簡短精神狀態檢測或阿茲海默氏症評定量表-認知之認知評定來量測。功能衰退之減少或減緩可藉由諸如ADCS-ADL之功能評定來量測。

如本文所用，「mg/kg」意謂按以公斤為單位之個體體重計向個體投與之以毫克為單位之抗體或藥物的量。一次給出一個劑量。舉例而言，對於體重為70 kg的個體而言，10 mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥中給出的單次700 mg劑量之抗體。類似地，對於體重為70 kg的個體而言，20 mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥下給出的1400 mg劑量之抗體。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷小於1.10 SUVr (＜1.10 SUVr)，則人類個體具有「極低tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018))內之計數。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷小於或等於1.46 SUVr (亦即，≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「極低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018))內之計數。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於或等於1.10至小於或等於1.46 (亦即，≤1.10 SUVr至≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人,「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018))內之計數。「低tau至中度tau」負荷亦可稱作「中等」tau負荷。

如本文所用，若使用基於 ¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於1.46 SUVr (亦即，＞1.46 SUVr)，則人類個體具有「高tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018))內之計數。

如本文所使用，若在約過去18個月內，人類個體在阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)中尚未展現大於約-20之下降，則人類個體展現緩慢衰退。若在約過去18個月內，人類個體在iADRS中展現大於約-20之下降，則人類個體展現快速衰退。

如本文所使用，術語「約」意謂至多±10%，除非術語「約」之含義鑒於其使用之上下文不同於此含義。

術語「人類個體」及「患者」在本發明中可互換使用。

如本文所用，「治療方法」同樣適用於組合物用於治療本文所描述之疾病或病症的用途及/或所使用之組合物及/或在製造用於治療本文所描述之疾病或病症之藥劑中的用途。

以下實例進一步說明本發明。然而，應理解，實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。實例實例 1 ： 工程改造之 N3pGlu A β 抗體之表現及純化

對於此實例，選擇針對N3pGlu Aβ之抗體作為例示性抗體。針對N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號及美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)揭示抗N3pGlu Aβ抗體、製造抗體之方法、抗體調配物及用抗體治療諸如阿茲海默氏症之疾病的方法。

以下為表現及純化本發明之抗N3pGlu Aβ抗體的例示性方法。使用最佳預定HC:LC載體比或編碼HC及LC二者之單一載體系統，用分泌抗體之表現系統短暫或穩定地轉染適當宿主細胞，諸如HEK 293 EBNA或CHO。利用多種常用技術中的任一者純化抗體分泌於其中的澄清培養基。舉例而言，可將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)平衡之蛋白A或G瓊脂糖凝膠FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如0.1 M磷酸鈉緩衝液pH 6.8至0.1 M檸檬酸鈉緩衝液(pH 2.5))溶離結合之抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份，且將其合併。其他純化為視預期用途而選用。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術，包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥磷灰石層析有效移除可溶聚集體及多聚體。在此等層析步驟之後抗體的純度大於99%。產物可緊接著在-70℃下冷凍或可凍乾。實例 2 ：抗 N3pGlu A β 抗體之安全性、耐受性及功效的評定

對於此實例，選擇多奈單抗作為例示性抗體。設計多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、2期臨床研究(NCT03367403；clinicaltrials.gov)以評估N3pGlu Aβ抗體(在本文中亦被稱作多奈單抗)在患有早期症狀性AD (前驅AD及歸因於AD之輕度失智)之AD個體中的安全性及功效。此2期研究尤其評定移除現有類澱粉斑塊是否可減緩疾病進展，如藉由臨床量測及長達72週治療內之疾病病理學及神經退化之生物標記所確定。

此研究為133週研究且包括長達9週之篩選期、長達72週之治療期，其中最終評估在4週後第76週進行，及48週免疫原性及安全性隨訪期。

圖1說明臨床方案之研究設計。

治療組及持續時間 ：篩選大約1497名患者且大約266名隨機化。患者接受以下治療(給藥)持續長達72週： • 多奈單抗：靜脈內多奈單抗(對於前3個劑量，700 mg Q4WK，隨後1400 mg Q4WK)持續長達72週；或 • 安慰劑：靜脈內安慰劑Q4WK持續長達72週。 主要及次要指標：

此研究之主要指標為： • 如藉由阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)評分自基線至18個月之變化所量測的認知及功能變化。

此研究之次要指標為： • 如藉由以下所量測之認知自基線至18個月的變化：ADAS-Cog ₁₃評分變化、臨床失智評定量表盒總和評分(CDR-SB)變化、簡短精神狀態檢測評分(MMSE)變化及阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表(ADCS-iADL)評分變化。 • 如藉由[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描所量測，腦類澱粉斑塊沈積自基線至18個月之變化。 • 如藉由[ ¹⁸F]- 氟貝他吡PET掃描所量測，腦tau沈積自基線至18個月之變化。 • 體積MRI量測自基線至18個月之變化。 安全性指標 ：

此研究之安全性指標為： • 標準安全性評定：自發報導之不良事件(AE)、臨床實驗室測試、生命徵象及體重量測、12導聯心電圖(ECG)、身體及神經檢查 • MRI (類澱粉相關影像異常[ARIA]及出現的放射學發現) • 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)

統計分析 ：除非另外說明，否則所有功效分析將遵循意向治療(ITT)原則。ITT分析為對藉由隨機分配將個體分配至組之資料的分析，即使個體未採取指定治療、未接受正確治療或以其他方式未遵循方案。除非另外指出，否則所有治療效果之成對測試以0.05之雙邊阿法(α)水準進行；雙邊信賴區間(CI)以95%信賴水準顯示。

功效：此研究之主要目標為測試以下假設：在患有早期症狀性AD之患者中，與安慰劑相比，靜脈內輸注多奈單抗將減緩AD之認知及/或功能衰退，如藉由複合量度iADRS所量測。使用MMRM模型分析治療期間各預定基線後訪視時iADRS自基線評分之變化，該模型包括以下術語：基線評分、合併研究者、治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線-訪視相互作用、基線處伴隨乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)及/或美金剛胺(memantine)使用(是/否)及基線處年齡。治療比較之主要時間點係在雙盲治療期結束時(第76週)。計算治療組之最小平方平均進展對比及其相關p值及95% CI，用於多奈單抗與安慰劑之治療比較。另外，計算活性劑治療組優於安慰劑至少所關注邊際(安慰劑進展減緩25%)的貝氏後驗機率。

使用針對主要分析所描述之相同MMRM模型分析治療期間各安排基線後訪視時次要功效結果，包括ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE自基線之變化。

安全性 ：藉由概述及分析雙盲治療期期間之AE、實驗室分析物、生命徵象、MRI掃描、ECG、免疫原性來評定安全性。

藥物動力學 / 藥效動力學 ：以圖形方式探索血漿多奈單抗濃度與SUVr、認知指標、ARIA發生率或其他PD活性標記之間的藥物動力學或藥效動力學(PK/PD)關係。可以圖形方式評定針對多奈單抗之抗體存在與PK、PD、安全性及/或功效之間的關係。若有必要，則可探索額外分析以評估抗藥物抗體、PD及其他指標(PET掃描、ARIA-E等)之潛在相互作用。可基於圖形分析之結果進行額外建模。

給藥及劑量調整 ：每4週以歷經最少30分鐘之大約140 mL之IV輸注形式投與多奈單抗(700 mg或1400 mg)。基於當前臨床前藥理學及毒理學資料及臨床PK、PD及安全性資料，選擇每4週一次靜脈內投與之700 mg及1400 mg多奈單抗劑量。先前及進行中的暴露包括單次及/或多次劑量給藥時程中之0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg及40 mg/kg。來自研究AACC (NCT01837641，clinicaltrials.gov)之資料表明當劑量不低於10 mg/kg時，多奈單抗之PK為線性的。當劑量≥10 mg/kg時，平均半衰期為約9至11天，因此預測700 mg及1400 mg Q4週IV給藥之血漿PK累積極小。在20 mg/kg之單次劑量之情況下觀測到高水準[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET信號降低，且與3個月時10 mg/kg Q2週給藥時程之情況下發現的[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET降低相當。基於此以及與每2週給藥時程相比每4週給藥時程之情況下降低的患者負擔及相當的安全性，選擇1400 mg Q4週給藥作為穩健類澱粉斑塊降低之最高劑量方案。在每月10 mg/kg給藥之情況下觀測到最低ARIA-E比率。出於此原因，提出滴定時程(對於前3個劑量，700 mg Q4週，隨後1400 mg Q4週)以降低ARIA發生率，同時允許患者達成高PD效果。另外，已針對事件ARIA-E建立劑量減少規則。

納入準則 ：在知情同意時60至85歲(包括端點)包括男性及女性兩者之患者符合入選研究之條件。患者可展現由患者或研究夥伴(資訊提供者)報導之記憶功能的逐漸且進行性變化≥6個月。在一些情況下，患者在第1次訪視時之MMSE評分為20至28 (包括端點)，或在第1次訪視之前6個月內具有可接受之歷史[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET掃描，其符合中央讀數準則。患者亦可符合[ ¹⁸F]-氟羅西吡掃描(中央讀數)準則及/或[ ¹⁸F]-氟貝他吡掃描(中央讀數)準則。

排除準則 ：若患者符合以下準則中之任一者，則將其自研究入選排除：經修改之哈金斯基缺血量表(Modified Hachinski Ischemia Scale，MHIS；Hachinski等人1975)評分≥4；在研究者看來，缺乏足夠病前讀寫能力、足夠視力或足夠聽力而無法完成所需心理測試；除AD外，影響中樞神經系統(CNS)之顯著神經疾病，其可影響認知或完成研究之能力，包括但不限於其他失智、嚴重腦感染、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性腦震盪或癲癇或反覆癲癇發作(發熱性兒童癲癇發作除外)；當前嚴重或不穩定疾病，包括心臟血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、胃腸疾病、呼吸道疾病、內分泌疾病、神經疾病(除AD外)、精神疾病、免疫疾病或血液學疾病，及在研究者看來可干擾此研究中之分析的其他病狀；或預期壽命＜24個月；在過去5年內具有癌症病史，例外為皮膚非轉移性基底及/或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、非進行性前列腺癌或復發或擴散風險低之其他癌症；當前具有除AD外之任何主要精神診斷的患者，若根據研究者之判斷，精神病症或症狀可能混淆藥物效果解釋、影響認知評定或影響患者完成研究之能力；具有精神分裂症或其他慢性精神病病史之患者；具有長QT症候群病史；由研究者臨床上判斷為具有嚴重自殺風險，如藉由病史、檢查或C-SSRS評定；篩選訪視之前2年內有酒精或藥物使用障礙症病史(菸草使用障礙症除外)；具有臨床顯著多種或嚴重藥物過敏，或嚴重治療後過敏反應(包括但不限於重症多形性紅斑、線性免疫球蛋白A皮膚病、中毒性表皮壞死溶解及/或剝脫性皮炎)史；或具有已知人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體陽性血清發現。當地法律及法規可適用於是否需要測試；如由研究者所確定，在篩選時在身體或神經檢查、生命徵象、ECG或臨床實驗室測試結果中具有任何臨床上重要異常，其可能對患者有害、可能危害研究或展示失智之其他病源學證據；篩選MRI展示將表明進行性失智之另一潛在病源學之顯著異常的證據或可影響患者安全參與研究之能力的臨床顯著發現；具有MRI之任何禁忌，包括幽閉恐懼症或存在禁忌金屬(鐵磁性)植入物/心臟起搏器；中央讀取MRI表明存在ARIA-E、＞4處腦微出血、大於1個表面鐵質沉著病區域、任何大出血或嚴重白質疾病；在篩選時平均(一式三份ECG)校正QT (QTcF)間期量測值＞450毫秒(男性)或＞470毫秒(女性) (如在研究地點測定)；具有既往B型肝炎病史之患者在篩選時應進行HBsAg測試，且若HBsAg呈陽性則排除；具有既往C型肝炎病史之患者在篩選時應進行HCV RNA PCR測試，且若HCV RNA PCR呈陽性則排除；在篩選時肌酸酐廓清率計算值＜30 mL/min (柯克勞夫-高爾特(Cockcroft-Gault)公式；Cockcroft及Gault 1976)；在篩選時丙胺酸轉胺酶(ALT)≥2×執行實驗室正常值上限(ULN)，天冬胺酸轉胺酶(AST)≥2×ULN，總膽紅素含量(TBL)≥1.5×ULN，或鹼性磷酸酶(ALP)≥1.5×ULN；在隨機分組之前已接受用AChEI及/或美金剛胺之穩定劑量治療少於2個月；可潛在影響認知之伴隨藥物治療的變化及其給藥應在篩選之前以及篩選與隨機分組之間至少穩定1個月(不適用於歸因於排除中斷或使用持續時間有限之藥劑，諸如抗生素)；當前使用已知顯著延長QT間期之藥物；在隨機分組之前已用被動抗類澱粉免疫療法先前治療＜5個半衰期；在任何其他研究中已接受針對Aβ之主動免疫接種；已知對多奈單抗、相關化合物或調配物之任何組分過敏；或顯著特異反應史；對單株抗體、苯海拉明(diphenhydramine)、腎上腺素或甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)過敏；對[ ¹⁸F]-氟貝他吡或[ ¹⁸F]-氟羅西吡敏感；MRI之禁忌；PET之禁忌；目前或計劃電離輻射暴露，其與研究PET配位體之計劃投與組合將引起超過當地建議暴露限度之累積暴露。

ARIA-E 之劑量修改 ：在表A中所描繪之以下情況下，針對ARIA-E之出現調整多奈單抗劑量修改。若需要劑量減少，則將多奈單抗劑量減少至下一較低劑量(自1400 mg至700 mg或自700 mg至安慰劑)。表 A ：針對ARIA-E首次出現之多奈單抗劑量修改

ARIA-E 症狀	MRI 上之ARIA-E
輕度	中度	重度
無症狀	繼續當前給藥 ^a	多奈單抗劑量降低 ^a,b	暫時中斷多奈單抗
輕度	多奈單抗劑量降低 ^a,b	暫時中斷多奈單抗	暫時中斷多奈單抗
中度	暫時中斷多奈單抗	暫時中斷多奈單抗	暫時中斷多奈單抗
重度	暫時中斷多奈單抗	暫時中斷多奈單抗	暫時中斷多奈單抗

a 在與試驗委託者討論之後，研究者可選擇暫時中斷多奈單抗。 b 若患者第二次發生ARIA-E且先前已接受劑量減少或暫時中斷多奈單抗，則永久中斷多奈單抗。

所有ARIA-E病例將需要每4至6週進行非預定MRI掃描直至ARIA-E消退。

中斷研究治療 ：導致永久中斷研究治療之可能原因：個體決定(個體或個體之被指派者；例如法定監護人要求中斷研究產品)或歸因於肝臟事件或肝臟測試異常而中斷。歸因於肝臟事件或肝臟測試異常而中斷研究產品之個體應具有經由CRF/電子資料鍵入收集之額外肝臟安全性資料。

當個體滿足以下條件之一時，考慮因異常肝臟測試而中斷研究產品：丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)＞8×正常值上限(ULN)；ALT或AST＞5×ULN超過2週；ALT或AST＞3×ULN且總膽紅素含量(TBL)＞2×ULN或國際標準化比值(INR)＞1.5；ALT或AST＞3×ULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或觸痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(＞5%)；鹼性磷酸酶(ALP)＞3×ULN；ALP＞2.5×ULN且TBL＞2×ULN；或ALP＞2.5×ULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右腹疼痛或觸痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(＞5%)。

另外，在以下情形下，個體中斷研究產品： • 在具有以下之患者中永久中斷用多奈單抗治療： ○ 在先前劑量減少或暫時中斷多奈單抗之後第二次發生ARIA-E； ○ ARIA-H之任何增加伴有臨床顯著症狀； ○ ＞4處新的微出血，＞1個新的表面鐵質沉著病區域或先前存在之表面鐵質沉著病顯著惡化，或任何大出血，無論症狀如何；或 ○ 報導為顯著不良事件(SAE)之ARIA-E事件，無論症狀嚴重程度或MRI發現如何。 • 在具有以下之患者中亦將永久中斷用多奈單抗治療： ○ 長期急性輸注反應(亦即，對諸如抗組織胺、非類固醇抗炎藥及/或麻醉劑之藥物及/或短暫輸注間斷不起反應)；或 ○ 不良事件或臨床顯著實驗室值、ECG結果、體檢發現、MRI發現(諸如症狀性缺血性中風)， 歸因於 ARIA-E 暫時中斷多奈單抗研究治療

若ARIA-E符合表A中所示之暫時中斷準則，則對於ARIA-E允許暫時中斷多奈單抗治療。在方案指示繼續給藥或劑量減少而非暫時中斷之ARIA-E的情況下，可暫時中斷多奈單抗之投與。

若例如歸因於ARIA-E暫時中斷給藥，且在暫時藥物中斷之後16週內存在症狀及放射學發現之完全消退，則可在ARIA-E第一次發生之後重新開始多奈單抗。若ARIA-E症狀及放射學發現在16週內未完全消退，則患者永久中斷多奈單抗治療。

視患者隨機分入之原始研究組而定，研究藥物可以700 mg或安慰劑、雙盲重新開始。在劑量重新開始之後4至6週需要非預定安全性MRI掃描。

功效評定 ：使用eCOA平板電腦投與認知及功能測試。在認知及功能測試投與期間，亦將經由eCOA平板電腦收集評分員問題及患者及研究夥伴回答之音訊話音記錄，以對評分員量表投與進行中央監測。各患者之認知及功能測試應在進行測試之每天的大約相同時間進行以降低潛在變異性。應注意，ADAS-Cog及MMSE與ADCS-ADL及CDR必須由不同評分員投與。在整個研究期間，此2名評分員應與同一患者進行同一量表。若可能，則應在各訪視時由同一評分員對給定患者進行各評定。若彼等評分員已符合所有訓練要求，則主要研究者(PI)有責任選擇將在現場投與工具之評分員。

當投與時，應首先進行認知及功能測試，隨後進行可能對患者造成壓力的醫療程序(例如抽血)。應注意，一些程序(MRI、[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET tau成像、[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET類澱粉成像)可在訪視窗內其他幾天進行。 主要功效評定：

阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS；Wessels等人, 「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials: The Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS)」, J Prev Alzheimers Dis.2(4):227-241 (2015)，其全文以引用之方式併入本文中)。iADRS代表使用理論驅動方法(併入認知及功能兩者之量測)及資料採礦方法(經由分析來自阿茲海默氏症神經成像倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)之資料鑑別最靈敏的量表組合)兩者開發的複合物。iADRS為來自2個公認、治療敏感、廣泛接受之AD量度ADAS-Cog ₁₃及ADCS-iADL之評分的簡單線性組合，量測AD之核心域。包括此2個量表之所有項目，而不進行額外項目加權，產生表面效度及複合物相對於其組分之解釋容易性。iADRS評分衍生自ADAS-Cog ₁₃及ADCS-iADL且為主要功效量度。ADAS-Cog ₁₃及ADCS-ADL為向患者投與之實際量表。

次要功效評定 ：每次訪視時，應在ADAS-Cog ₁₃評定之後以相同順序立即投與另外臨床結果量測。為使遺漏資料減至最少，評分員應包括與患者或研究夥伴(如說明中所指定)口頭進行每次量測，適當地記錄反應。在所有訪視中，應使用同一研究夥伴作為資訊提供者。

阿茲海默氏症評定量表 - 認知分量表 ：ADAS-Cog ₁₃為經設計以評定患有AD之個人的認知及非認知行為特徵中功能障礙嚴重程度的評分員投與工具 (Rosen等人, 「A New Rating Scale for Alzheimer's Disease」, Am J Psychiatry.141(11):1356-1364 (1984)，其全文以引用之方式併入本文中)。ADAS-Cog ₁₃在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。ADAS之認知分量表ADAS-Cog ₁₃由13個項目組成，其評定在AD中最通常受損之認知功能領域：方向、語文記憶、語言、實踐、延遲自由回憶、數位消除及迷宮完成量測(Mohs等人, 「Development of Cognitive Instruments for Use in Clinical Trials of Antidementia Drugs: Additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that Broaden its Scope」, The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord.11 (增刊2):S13-S21 (1997)，其全文以引用之方式併入本文中)。與ADAS-Cog11相比，ADAS-Cog ₁₃允許更好地辨別輕度患者之間的差異且被包括為次要結果。ADAS-Cog ₁₃量表範圍為0至85，其中較高評分指示較高疾病嚴重程度。

阿茲海默氏症合作研究 - 日常生活活動量表 ：ADCS-ADL為開發由患者之研究夥伴回答之評分員投與問卷的23項量表(Galasko等人, 「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's Disease」, The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord.1997; 11 (增刊2): S33- S39；Galasko等人, 「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer's Disease」, J Am Geriat Soc.52(7):1070-1076 (2004)，其全文以引用之方式併入本文中)。ADCS-ADL在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。用於工具性日常生活活動之ADCS-ADL項目子集(項目7至23) (ADCS-iADL)用作次要功效量度。早期症狀性AD群體中之焦點在於工具性日常生活活動(iADL)而非基本日常生活活動(bADL)，bADL被認為在疾病之更嚴重階段中受到影響。iADL評分之範圍為0至56，其中較低評分指示較高疾病嚴重程度。對於特定項目中之每一者，首先詢問研究夥伴是否患者在過去4週期間嘗試ADL。若患者確實嘗試ADL，則要求研究夥伴基於一組表現描述來評定患者之表現水準。計算各項目之評分及工具之總評分。ADCS-ADL總分範圍為0至78，其中較高評分指示較高程度損傷。亦計算bADL(0至22)之各別評分。

臨床失智評定量表 ：CDR為對患者及研究夥伴(資訊提供者)進行的半結構化訪談，其提供整體功能指數 (Berg等人, 「Mild Senile Dementia of the Alzheimer's Type. 4. Evaluation of Intervention」, Ann Neurol.31(3):242-249 (1992)，其全文以引用之方式併入本文中)。CDR在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。關於患者之記憶、方向、判斷及問題解決能力、社區事務、家庭及業餘愛好及個人護理，向資訊提供者進行詢問。評定患者之記憶、方向、判斷及問題解決能力。較高評分指示較高疾病嚴重程度。藉由為6個域中之各者分配嚴重程度評分，獲得稱為盒總和之總分，因此縮寫為CDR-SB。CDR-SB之範圍為0至18，較高值指示較大損傷

簡短 精神狀態測試 ：MMSE為用於評定患者認知功能之簡短工具 (Folstein等人, 「Mini-Mental State」. A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」, J Psychiatr Res.12(13):189-198 (1975)，其全文以引用之方式併入本文中)。MMSE在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。該工具分成2個部分。第一部分量測方向、記憶及注意力。第一部分之最高分為21。第二部分測試患者說出物件名稱、遵循口頭及書面指令、書寫句子及臨摹圖之能力。第二部分之最高分為9。MMSE總分之範圍為0至30，其中較低評分指示高程度損傷。

生物標記功效量測 ( 雙盲期 ) [ ¹⁸F]- 氟貝他吡 PET 掃描：對於在基線、第52週[第15次訪視]及第76週[第21次訪視]或早期中斷訪視(ED)時經歷[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較類澱粉負荷之變化(如藉由[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET信號評定)。

[ ¹⁸F]- 氟羅西吡 PET 掃描：對於經歷基線及終點(第21次訪視[第76週]或ED) [ ¹⁸F]-氟羅西吡掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較tau負荷之變化(如藉由[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET信號評定)。

體積 MRI ：可在第2至14次訪視期間進行腦磁振成像。評定且比較多奈單抗及安慰劑對體積MRI之治療效果以評估AD患者中出現之腦容量損失。

類澱粉沈積物之清除 ：對於經歷基線、第8次訪視(第24週)、第15次訪視(第52週)及終點第21次訪視(第76週)或ED [ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較類澱粉沈積物之清除(如藉由[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET信號評定)。

Tau 沈積物之積聚 ：對於經歷基線及終點第21次訪視(第76週)或ED [ ¹⁸F]-氟羅西吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較tau PHF沈積物之積聚程度(如藉由[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET信號評定)。

生物標記 ：進行生物標記研究以解決與藥物處置、目標接合、PD、作用機制、患者反應之變異性(包括安全性)及臨床結果相關的問題。將樣品收集併入臨床研究中以使得能夠經由量測生物分子，包括去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、蛋白質、脂質及其他細胞元素來檢查此等問題。在當地法規允許之情況下，在第2至14次訪視期間收集用於生物標記研究之血清、血漿及全血RNA樣品。實例 3 ： 來自安全性、耐受性及功效研究之結果

對於此實例，選擇多奈單抗作為例示性抗體。此實例提供獲自多奈單抗在患有早期症狀性AD之參與者中之安全性、不良事件及功效的結果。入選係基於分別展現tau及類澱粉斑塊病理學之氟貝他吡及氟羅西吡正電子發射斷層攝影術(PET)掃描。參與者每4週接受靜脈內安慰劑或多奈單抗(對於第1至3次劑量，700 mg，且其後1400 mg)持續長達72週。主要結果量度為76週時綜合AD評定量表(iADRS；範圍為0至144，較低指示較大認知缺陷及日常生活活動受損)自基線之變化。次要結果量度包括臨床失智評定量表盒總和(CDR-SB；範圍為0至18，較高指示較大損傷)、AD評定量表-認知(ADAS-Cog ₁₃；範圍為0至85，較高指示較高疾病嚴重程度)、AD合作研究-工具性日常生活活動(ADCS-iADL；範圍為0至59，較低指示較大損傷)、簡短精神狀態測試(MMSE；範圍為0至30，較低指示較大損傷)、如分別藉由氟貝他吡及[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET評定之類澱粉及tau負荷以及體積磁振成像MRI (vMRI)。

患者群體及研究設計 ：此研究為多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，其評定多奈單抗在患有早期症狀性AD (前驅AD、MCI明顯之AD症狀性前失智階段[MCI-AD]及輕度AD失智[症狀嚴重程度足以符合失智及AD診斷準則]的組合)之年齡為60至85歲之參與者中的安全性、不良事件及功效 (Dubois等人, 「Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer's Disease: Revising the NINCDS-ADRDA Criteria」, The Lancet Neurology6:734-46 (2007)，其全文以引用之方式併入本文中)。篩選程序包括簡短精神狀態測試(MMSE；範圍為0至30，較低指示較大損傷，Folstein等人, 「Mini-mental state. A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」, J. Psychiatr. Res.12:189-98 (1975)，其以全文引用之方式併入本文中))、[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET掃描、磁振成像(MRI)及[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描。氟羅西吡及[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描藉由集中式PET成像設施審查以評定患者之合格性。所有符合條件的患者需要具有PET掃描之病理性tau證據及低於特定上臨限值之定量tau含量。後一準則解決了以下問題：抗類澱粉治療在晚期疾病中將具有有限功效，如藉由廣泛tau病理學之存在所指示。藉由公開方法(Pontecorvo等人, 「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir (18F) in Normal Ageing, Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Dementia」, Brain142:1723-35 (2019)；Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, Journal of Nuclear Medicine59:937-43 (2018)；Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-51 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)對Tau影像進行定量評估以估計SUVr (標準化攝取值比率)，且針對其是否具有AD模式進行視覺評估(Fleisher等人, 「Positron Emission Tomography Imaging With [ ¹⁸F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」, JAMA Neurology77:829-39 (2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。

SUVr＞1.46之任何影像均因具有高tau而排除。對於未因具有高tau而排除之彼等影像，SUVr值＜1.10之影像或視覺讀取為具有陰性AD模式之影像因tau含量不足而排除，例外為若影像視覺讀取為具有晚期tau AD模式但SUVr值＜1.10，則該病例仍將被包括。除MRI以外，在篩選[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描之前各患者需要符合所有其他第1次訪視合格性準則。

符合進入準則之參與者以1:1隨機分組以每4週接受靜脈內(IV)多奈單抗(對於前3個劑量，700 mg，其後1400 mg)或每4週接受IV安慰劑，持續長達72週。對於地點因素之組間可比較性，參與者隨機分組按研究地點分級。不存在按進入準則進行分級。在經多奈單抗治療之參與者中，若藉由氟貝他吡掃描(24及52週時)量測以百分化類澱粉值(CL)為單位之類澱粉移除≥11且＜25，則將劑量向下滴定至700 mg，或若在任一次量測時＜11或對於兩次連續掃描≥11且＜25，則將劑量切換至安慰劑。若在前三個700 mg劑量之向上滴定期間出現類澱粉相關影像異常-水腫/積液(ARIA-E；歸因於實質積液或腦溝積液，MRI上液體衰減反轉恢復成像序列中的信號高強度；Sperling等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Amyloid-Modifying Therapeutic Trials: Recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup」, Alzheimer's & Dementia7:367-85 (2011)，其以全文引用之方式併入本文中)，則劑量不遞增。在第76週，最後一次輸注之後4週進行最終終點量測及安全性評定。

臨床及生物標記結果量測 ：主要結果量測為與安慰劑相比，iADRS之變化自基線至76週之變化(範圍0至144，較低指示較大認知缺陷及日常生活障礙；Wessels等人, 「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials: The Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS)」, J. Prev. Alzheimer ' s Dis.2:227-41 (2015)，其以全文引用之方式併入本文中)。iADRS為其以下個別組分之線性組合：AD評定量表-認知(ADAS-Cog ₁₃；範圍為0至85，較高指示較高疾病嚴重程度；Mohs等人, 「Development of Cognitive Instruments for use in Clinical Trials of Antidementia Drugs: Additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that Broaden its Scope. The Alzheimer's Disease Cooperative Study」, Alzheimer Dis Assoc Disord11增刊2:S13-21 (1997)，其以全文引用之方式併入本文中)及AD合作研究-工具性日常生活活動(ADCS-iADL；範圍為0至59，較低指示較大損傷；Galasko等人, 「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's disease」, Alzheimer Disease and Associated Disorders11:S33-S9 (1997)及Galasko等人, 「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer's Disease」, Journal of the American Geriatrics Society52:1070-6 (2004)，其以全文引用之方式併入本文中)。

iADRS使用旨在量測核心疾病過程之理論建構開發，且臨床試驗資料用於鑑別對於該建構表現最佳之項目/量表。包括ADAS-Cog ₁₃總分及ADCS-iADL評分之所有項目，而不進行項目加權，產生表面效度及複合物及其組分兩者之解釋容易性。iADRS允許對AD損傷之整體量測(總分)以及個別分項評分(認知及功能)。已建立iADRS驗證且已描述複合表現之統計特性。

方案中詳細描述次要結果量度臨床失智評定量表盒總和(CDR-SB；範圍為0至18，較高指示較大損傷；Morris, 「The Clinical Dementia Rating (CDR)」, Current Version and Scoring Rules43:2412-a (1993)，其以全文引用之方式併入本文中)、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL、MMSE、如分別藉由氟貝他吡及[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET評定之類澱粉及tau負荷以及體積MRI。使用Tau ^IQ演算法(Whittington等人, 「TauIQ-A Canonical Image Based Algorithm to Quantify Tau PET Scans」, J. of Nuclear Medicine(2021)，其以全文引用之方式併入本文中)進行全域tau負擔之評定，說明tau之時空分佈。

樣本大小確定及統計分析 ：確定250名參與者入選，其1:1隨機分入兩個治療組中，其中200名參與者預期完成治療，以提供大約84%檢定力來證明活性劑治療組相比於安慰劑使iADRS進展減緩至少25%的後驗機率≥0.6。檢定力計算值之假設為安慰劑及多奈單抗組在18個月內之平均進展水準分別為大約12分及6分(減緩50%)，共同標準差為17。功效分析基於經修改之意圖治療原則進行(除非另外說明)，其中參與者具有基線及至少一次基線後iADRS量測。除非另外指出，否則所有治療效果之成對測試以0.05之雙邊α水準進行。

基線特徵由治療組及總體概述，對連續及類別量測進行敍述統計。使用混合模型重複量測(MMRM)分析來分析主要結果，其中各預定基線後時間點處iADRS評分自基線之變化作為相依變數。固定效應之模型包括以下術語：基線評分、研究者、治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線-訪視相互作用、基線處伴隨乙醯膽鹼酯酶抑制劑及/或美金剛胺使用(是/否)及基線處年齡。訪視視為類別變數。使用MMRM分析評定次要功效結果。佈雷茨氏(Bretz's)圖形方法(Bretz等人, 「A Graphical Approach to Sequentially Rejective Multiple Test Procedures」, Statistics in Medicine, 28(4):586-604 (2009)，其以全文引用之方式併入本文中)用於以0.05之α水準提供主要及關鍵次要假設之整體型第I型誤差率的控制。假定主要分析顯著，對CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE評分進行針對主要分析描述之MMRM分析，且基於假設多重性圖確定顯著性。縱向臨床結果提供有點估計及誤差條。對於基線後分類資料，費雪精確檢驗(Fisher's exact test)用於治療組比較。對於終點處收集之基線後連續資料，使用共變數分析(analysis of covariance；ANCOVA)，具有治療及年齡之獨立因素。各主要現場研究者負責選擇符合訓練要求之評分員以現場投與工具。評分員對於治療分配不知情。

貝氏疾病進展模型(DPM)用於評定跨越76週研究多奈單抗組與安慰劑組之間的iADRS衰退速率，如方案中預先指定。該模型假定相對於安慰劑成比例之治療效果且包括擴散先驗。先前使用類似模型，不同之處在於在當前模型中，表示安慰劑衰退之參數的先驗分佈不強制為單調的。該分析產生疾病進展比率(DPR)之後驗機率分佈，定義為多奈單抗組相對於安慰劑之比例衰退。小於1之DPR有利於多奈單抗。呈現疾病進展比率之95%可靠區間及後驗平均值。活性劑治療組相對於安慰劑使疾病進展減緩至少25%之後驗機率經預先指定且由DPM計算。DPM模型用於評定CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE之衰退速率。不包括DPM模型作為吾等預先指定之次要指標之多重性測試策略的一部分。

安全性參數(AE、實驗室分析物、生命徵象、心電圖及MRI)使用治療期間連續變數及頻率之敍述統計以及類別變數之百分比來概述。

基於似然度之重複量測混合效應模型用於處置MMRM模型之遺漏資料。使用併入所有觀測資料之受限似然度估計同時估計模型參數。當遺漏資料隨機遺漏時及存在可忽略的非隨機遺漏資料時，估計展示為無偏向。重複量測分析僅使用來自預定收集資料之訪視的資料。當參與者早期中斷研究時，可能已存在未預定收集變數之訪視時的功效或安全性資料量測。此資料用於所有其他分析。

群體及基線特徵 ：安慰劑及多奈單抗單一療法組之基線人口統計資料，平均年齡分別為75.4及75.0歲，女性分別為51.6%及51.9%，白色人種分別為96.0%及93.1%，且APOE4攜帶者分別為74.2%及72.5% (表B)。表 B ：基線處試驗參與者之特徵

	安慰劑 (N=126)	多奈單抗單一療法 (N=131)	總計† (N=272)
人口統計資料
女性，n (%)	65 (51.6)	68 (51.9)	145 (53.3)
平均年齡，歲(SD)	75.4 (5.4)	75.0 (5.6)	75.2 (5.5)
人種，n(%)
亞裔	2 (1.6)	1 (0.8)	3 (1.1)
黑人或非裔美國人	3 (2.4)	5 (3.8)	8 (2.9)
白人	121 (96.0)	122 (93.1)	258 (94.9)
其他*	0 (0)	3 (2.3)	3 (1.1)
種族，西班牙裔/拉丁裔 ^#，n (%)	3 (2.4)	5 (3.8)	9 (3.3)
教育，≥13年，n (%)	102 (81.0)	97 (74.0)	209 (76.8)
APOE 4攜帶者，n/N (%)	92/124 (74.2)	95/131 (72.5)	197/270 (73.0)
E2/E3, n (%)	1 (0.8)	1 (0.8)	2 (0.7)
E2/E4, n (%)	2 (1.6)	2 (1.5)	4 (1.5)
E3/E3, n (%)	31 (25.0)	35 (26.7)	71 (26.3)
E3/E4, n (%)	62 (50.0)	68 (51.9)	137 (50.7)
E4/E4, n (%)	28 (22.6)	25 (19.1)	56 (20.7)
AChEI使用，n (%)	74 (58.7)	78 (59.5)	162 (59.6)
量表，平均值(SD)，範圍
iADRS	105.9 (13.2), 67.0 - 139.0	106.2 (13.0) ^a, 60.0 - 130.0	106.2 (13.0) ^b, 60.0 - 139.0
CDR-SB	3.4 (1.7), 0.5 - 8.0	3.6 (2.1), 0.5 - 11.0	3.5 (1.9), 0.5 - 11.0
ADAS-Cog ₁₃	27.5 (7.6), 5.0 - 47.0	27.6 (7.7), 10.0 - 51.0	27.6 (7.6), 5.0 - 51.0
ADCS-ADL	67.0 (8.1), 40.0 - 78.0	67.4 (8.6) ^a, 28.0 - 78.0	67.3 (8.2) ^b, 28.0 - 78.0
ADCS-iADL	48.4 (7.5), 24.0 - 59.0	48.9 (7.6) ^a, 21.0 - 59.0	48.8 (7.5) ^b, 21.0 - 59.0
MMSE	23.7 (2.9) ^c, 16.0 - 29.0	23.6 (3.1) ^d, 14.0 - 29.0	23.5 (3.1) ^e, 13.0 - 30.0
類澱粉PET百分化類澱粉值，平均值(SD)，範圍	101.1 (33.3), 38.7 - 225.2	107.6 (36.0), 41.0 - 251.4	104.2 (34.8), 38.7 - 251.4
氟羅西吡PET全域tau負擔，平均值(SD)，範圍	0.46 (0.15) ^f, 0.2 - 0.9	0.47 (0.19) ^g, 0.1 - 1.2	0.46 (0.17) ^h, 0.1 - 1.2

* 注意：包括多個及美洲印第安或阿拉斯加原住民。 † 包括組合組中之參與者。 ^#具有非遺漏資料之參與者數目，用作分母， ^a多奈單抗單一療法N=130， ^b總計N=271， ^c安慰劑N=121， ^d多奈單抗單一療法N=126， ^e總計N=261， ^f安慰劑N =124， ^g多奈單抗單一療法N =130， ^h總計N=269。APOE 4=脂蛋白元E對偶基因4；AChEI=乙醯膽鹼酯酶抑制劑；ADAS-Cog ₁₃=AD評定量表-認知13項分量表；ADCS-ADL=阿茲海默氏症合作研究日常生活活動量表；ADCS-iADL=阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表；iADRS=阿茲海默氏症綜合評定量表；MMSE=簡短精神狀態測試；CDR-SB=臨床失智評定量表盒總和；PET=正電子發射斷層攝影術；N/n=參與者數目；SD=標準差。

在試驗起始時，研究由三個組組成，包括多奈單抗與BACE 1抑制劑之組合組。此組在試驗早期中斷，其中15名參與者隨機分入該組。在經修改之意圖治療群體中，對1955名參與者進行篩選，126名隨機分入安慰劑組，131名隨機分入多奈單抗組。對於安慰劑及多奈單抗，iADRS之平均基線評分105.9及106.2，MMSE分別為23.7及23.6；CDR-SB分別為3.4及3.6；[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET全域tau負擔分別為0.46及0.47；類澱粉PET值分別為101.1及107.6 (表B)。

主要結果 ：與安慰劑相比，多奈單抗展示患有早期症狀性阿茲海默氏症之患者的認知及日常功能之複合量度之衰退的顯著減緩。多奈單抗滿足阿茲海默氏症綜合評定量表(iADRS)自基線至76週之變化的主要指標，相對於安慰劑使衰退減緩32% (圖2A)，其統計顯著。iADRS為臨床複合工具，其將阿茲海默氏症之兩個常用量度認知量度ADAS-Cog ₁₃與功能量度ADCS-iADL組合。76週時iADRS自基線之變化對於安慰劑為-10.06且對於經多奈單抗治療之患者為-6.86 (治療差異：3.20，95%信賴區間[CI]：0.12，6.27；p=0.04) (圖2A及表C)。

圖2A至圖2F說明主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE之臨床結果。圖2A展示用MMRM分析之主要結果，iADRS評分自基線至76週之LS平均值變化的結果。圖2B展示MMRM模型在18個月終點時及貝氏DPM模型在整個18個月研究內的減緩百分比估計值。展示95%可靠區間。圖2C至圖2F展示用MMRM分析之次要結果，CDR-SB (圖2C)、ADAS-Cog ₁₃(圖2D)、ADCS-iADL (圖2E)及MMSE評分(圖2F)自基線至76週之LS平均值變化的結果。在圖2A至圖2F中，∆=差異；W=週；iADRS=阿茲海默氏症綜合評定量表；ADAS-Cog ₁₃=阿茲海默氏症評定量表-認知分量表；ADCS-iADL=阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表；CDR-SB=臨床失智評定量表盒總和；MMSE=簡短精神狀態測試；MMRM=重複量測混合模型；DPM=疾病進展模型；LS=最小平方；CI=信賴區間；n=參與者數目；SE=標準誤差。表 C ：主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE臨床結果

	iADRS	CDR-SB	ADAS-Cog ₁₃	ADCS-iADL	MMSE
第12週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-0.07 (0.684)	0.26 (0.126)	-0.00 (0.438)	-0.08 (0.455)	-0.68 (0.272)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	0.42 (0.673)	0.21 (0.124)	-0.40 (0.433)	-0.02 (0.448)	-0.58 (0.267)
LS平均值變化差異(95% CI)	0.49 (-1.24, 2.22)	-0.05 (-0.37, 0.27)	-0.40 (-1.51, 0.71)	0.06 (-1.07, 1.20)	0.10 (-0.58, 0.78)
第24週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-1.18 (0.666)	0.39 (0.123)	0.18 (0.451)	-0.91 (0.481)	-0.70 (0.295)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	0.12 (0.663)	0.26 (0.123)	-0.33 (0.450)	-0.21 (0.478)	-0.71 (0.292)
LS平均值變化差異(95% CI)	1.30 (-0.38, 2.99)	-0.13 (-0.44, 0.18)	-0.51 (-1.66, 0.65)	0.69 (-0.52, 1.91)	-0.01 (-0.77, 0.74)
第36週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-3.17 (0.730)	0.83 (0.139)	1.36 (0.445)	-1.73 (0.556)	-1.19 (0.314)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	-0.73 (0.732)	0.26 (0.140)	0.53 (0.446)	-0.19 (0.558)	-0.89 (0.312)
LS平均值變化差異(95% CI)	2.44 (0.55, 4.33)	-0.56 (-0.92, -0.20)	-0.84 (-1.98, 0.30)	1.54 (0.09, 2.99)	0.30 (-0.51, 1.11)
第52週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-6.70 (0.929)	1.21 (0.160)	2.37 (0.536)	-4.28 (0.635)	-1.56 (0.321)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	-3.03 (0.933)	0.62 (0.160)	1.53 (0.540)	-1.64 (0.637)	-1.17 (0.321)
LS平均值變化差異(95% CI)	3.67 (1.19, 6.15)	-0.59 (-1.01, -0.16)	-0.84 (-2.25, 0.58)	2.64 (0.96, 4.33)	0.40 (-0.44, 1.23)
第64週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-8.34 (1.038)	1.33 (0.171)	3.30 (0.621)	-4.91 (0.689)	-2.25 (0.339)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	-4.92 (1.038)	1.06 (0.170)	1.87 (0.619)	-3.07 (0.687)	-1.34 (0.335)
LS平均值變化差異(95% CI)	3.42 (0.63, 6.21)	-0.27 (-0.72, 0.18)	-1.43 (-3.09, 0.23)	1.85 (0.01, 3.69)	0.91 (0.02, 1.79)
第76週
安慰劑，LS平均值變化(SE)	-10.06 (1.141)	1.58 (0.178)	4.77 (0.660)	-5.20 (0.743)	-2.98 (0.390)
多奈單抗，LS平均值變化(SE)	-6.86 (1.135)	1.22 (0.176)	2.91 (0.659)	-3.98 (0.738)	-2.35 (0.386)
LS平均值變化差異(95% CI)	3.20 (0.12, 6.27)	-0.36 (-0.83, 0.12)	-1.86 (-3.63, -0.09)	1.21 (-0.77, 3.20)	0.64 (-0.40, 1.67)

用MMRM分析之主要iADRS及次要ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE臨床結果自基線之平均值變化的結果。iADRS=阿茲海默氏症綜合評定量表；ADAS-Cog ₁₃=阿茲海默氏症評定量表-認知分量表；ADCS-iADL=阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表；CDR-SB=臨床失智評定量表盒總和；MMSE=簡短精神狀態測試；MMRM=重複量測混合模型；LS=最小平方；CI=信賴區間；SE=標準誤差

根據MMRM模型在18個月終點時及貝氏DPM在整個18個月內相對於安慰劑之疾病進展減緩百分比估計值展示在兩種方法之情況下iADRS的衰退減緩(圖2B)。根據貝氏DPM，iADRS上相對於安慰劑之疾病進展減緩至少25%的後驗機率計算為0.78。

次要結果 ：與安慰劑相比，多奈單抗亦展示量測認知及功能之所有預先指定次要指標的一致改良，但未達到每一次要指標之標稱統計顯著性。在多奈單抗組中，對於以下各指標76週時觀測到的自基線之變化與安慰劑的差異為：CDR-SB為-0.36 (95% CI：-0.83至0.12)，ADAS-Cog ₁₃為-1.86 (95% CI：-3.63至-0.09)，ADCS-iADL為1.21 (95% CI：-0.77至3.20)及MMSE為0.64 (95% CI：-0.40至1.67) (圖2C至圖2F及表D)。表 D ：主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE臨床結果

生物標記 ：藉由靶向N3pGlu Aβ，多奈單抗治療已展示快速引起高含量類澱粉斑塊清除，如藉由類澱粉成像所量測。對於PET類澱粉，與安慰劑相比，經多奈單抗治療之參與者在76週時展示85 CL類澱粉斑塊減少(安慰劑=0.93，多奈單抗=-84.13) (圖3A)。與安慰劑相比，截至24週，多奈單抗組中68 CL減少之分隔顯而易見(安慰劑=-1.82，多奈單抗= -69.64；多奈單抗組中自基線減少65%)。在24、52及76週時，多奈單抗組中呈如藉由＜24.1 CL類澱粉斑塊所定義之『類澱粉陰性』之參與者百分比分別為40.0%、59.8%及67.8% (圖3A)。在第28週及第56週時給藥之多奈單抗參與者中，分別大約27%及55%達成足夠類澱粉降低以減少至安慰劑輸注。在此研究中，一旦患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續量測低於25百分化類澱粉值或在任一次量測時低於11百分化類澱粉值，則患者停止接受多奈單抗且切換至安慰劑。

藉由[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET評定之全域tau負擔評估展現自基線至76週組之間無差異(圖3B(i))。然而，圖3B(ii)展示全域量測MUBADA/小腦crus ref區tau顯著減緩。該圖說明多奈單抗對於整個腦中總tau (如藉由氟羅西吡PET所量測之神經原纖維纏結)進展之效果，不同於聚焦於個別葉或區之其他分析。MUBADA區表示跨越整個腦對應於具有符合阿茲海默氏症之神經原纖維纏結積聚之典型區的全域區。用多奈單抗治療對於減緩整個腦部神經原纖維纏結之進展具有統計學上顯著之效果。在圖3B(ii)中，「*」指示p＜0.05，BL = 基線；LS =最小平方；MUBADA =多區塊質心判別分析；N =參與者數量；SE =標準誤差；SUVr =標準化攝取值比率。

用vMRI評定之海馬體積變化展示組之間無差異(圖3E)。與安慰劑相比，在52週時經多奈單抗治療之參與者中存在更大全腦體積減少及更大腦室體積增加(圖3C及圖3D)。

圖3A至圖3E展示次要生物標記之結果。圖3A展示如藉由[ ¹⁸F]-氟貝他吡PET掃描所量測以百分化類澱粉值(CL)為單位的次要結果，腦類澱粉斑塊沈積自基線至76週之變化的結果。『類澱粉陰性』/＜24.1 CL=相似年齡其他方面健康個體之平均CL含量。圖3B展示如藉由[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET掃描所量測之全域tau負擔。圖3C至圖3E展示全腦(圖3C)、腦室(圖3D)及海馬體(圖3E)之vMRI。在圖3A至圖3E中，∆=差異；W=週；LS=最小平方；CI=信賴區間；CL=百分化類澱粉值；n=參與者數目；SE=標準誤差。

不良事件 ：在多奈單抗與安慰劑組之間，死亡或嚴重不良事件(SAE)之發生率無差異。在安全性群體中，安慰劑組中125名參與者中總共113名(90.4%)及多奈單抗組中131名參與者中總共119名(90.8%)在雙盲期期間具有至少一次治療出現之不良事件(TEAE)。與安慰劑(0.8%)相比，多奈單抗組中之ARIA-E發生率顯著較高(27%)。多奈單抗組之所有參與者中6.1%報導症狀性ARIA-E (具有ARIA-E之參與者中22%)，與之相比安慰劑組中0.8%報導。大部分ARIA-E病例截至給藥起始第12週發生。2名經多奈單抗治療之參與者(1.5%)中發生需要住院之嚴重症狀性ARIA-E。兩名參與者具有意識模糊之症狀且一名參與者報導自身表達困難，其均完全消退。ARIA-E在兩個病例中完全消退，平均ARIA-E消退時間為18週。與安慰劑相比，多奈單抗組之中樞神經系統表面鐵質沉著病(一種類型的ARIA，伴隨出血(ARIA-H))、噁心及輸注相關反應(IRR)之發生率均顯著較高。多奈單抗組中7名參與者(5.3%)發生歸因於ARIA-E之治療中斷；2名(1.5%)歸因於ARIA-E中斷研究。任一組中未發現腦大出血。多奈單抗給藥之參與者中7.6%報導IRR且安慰劑給藥之參與者中0%報導IRR。經多奈單抗治療之3名參與者(2.3%)中發生嚴重IRR或過敏。經多奈單抗治療之參與者中治療出現之抗藥物抗體(TE-ADA)的發生率為大約90%。

此等結果展示，在患有早期症狀性AD之患者的類澱粉-斑塊特異性干預中，與安慰劑相比，多奈單抗組中之類澱粉清除伴有疾病進展減緩。iADRS量表上76週時之此3.20治療差異應在以下之情形中解釋：不僅跨整個疾病譜之評分範圍(0至144)，而且重要的是，參與者群體內iADRS之動態範圍(26分)及安慰劑組中之衰退(-10.06)。

此處所提供之結果在若干態樣中為未預期且出人意料的。多奈單抗之給藥方案在試驗早期提供大量類澱粉移除，截至52週幾乎60%之參與者具有『類澱粉陰性』掃描。此為第一次用[ ¹⁸F]-氟羅西吡PET掃描篩選所有參與者之研究，可能使潛在病理學範圍變窄，其反過來可能減小臨床衰退之變異數。

患者之tau PET篩選排除具有高tau之個體。具有高tau之患者對抗類澱粉治療之反應較低，或患有對抗類澱粉治療之抗性較高的疾病。

如歐洲預防阿茲海默氏失智(European Prevention of Alzheimer's Dementia)項目所提出，使用相對新穎疾病進展模型進行iADRS、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE評分之治療差異分析。鑒於偵測治療效果之較佳敏感性(Solomon等人, 「European Prevention of Alzheimer's Dementia Longitudinal Cohort Study (EPAD LCS): Study Protocol」, BMJ Open 8:e021017 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)，此模型可使統計檢定力顯著提高(Wang等人, 「A Novel Cognitive Disease Progression Model for Clinical Trials in Autosomal-dominant Alzheimer's disease」, Statistics in Medicine37:3047-55 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)且在此試驗中展現與MMRM模型之單點估計相似的疾病減緩估計。

關於觀測到對全域tau負擔缺乏治療效果，可想像到，藉由PET得到之tau變化相對於類澱粉變化將顯著滯後，且18個月時間過短而無法偵測成像變化。體染色體顯性個體之建模表明自第一次可偵測PET類澱粉變化及第一次可偵測tau PET變化之10至20年的滯後 (Barthélemy等人, 「A Soluble Phosphorylated Tau Signature Links Tau, Amyloid and the Evolution of Stages of Dominantly Inherited Alzheimer's Disease」, Nat. Med.26:398-407 (2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。對全域tau缺乏影響可引發關於靶向類澱粉-β減少是否影響生物疾病進展之問題。然而，對腦區之額外預先指定分析表明與安慰劑相比，多奈單抗組中額葉及顳葉區中之tau積聚減少(圖4A至4E)。

對tau積聚進一步增加之穩健降低或預防見於例如腦額葉中。值得注意的是在腦枕葉中未見統計顯著性。枕葉具有一些最高基線信號，且因此可提供展示增加tau負擔之減少之能力的上限效應。

圖4A至圖4E展示帶有小腦灰質參考之tau積聚的區域SUVr分析。在症狀性早期AD個體中，如使用小腦參考區藉由氟羅西吡所量測之額葉tau負擔與之後76週內iADRS及CDR-SB變化相關。在圖4至圖4E中，LS=最小平方；SE=標準誤差；AAL區使用小腦後部灰質參考區。額葉展示59.1%之tau積聚減緩(P值：0.0020)；頂葉展示44.6%之tau積聚減緩(P值：0.0024)；枕葉展示21.0%之tau積聚減緩(P值：0.2036)；且外側顳葉展示31.8%之tau積聚減緩(P值：0.0328)。

圖5A至圖5B展示安慰劑組中76週時對比基線額葉tau SUVR之變化及較低額葉tau負荷與患者較少衰退相關聯。高額葉tau負荷與患者快速衰退相關。換言之，與具有高額葉tau負荷之患者相比，具有低額葉tau負荷之患者經歷較慢衰退(如藉由iADRS或CDR-SB所量測)。

此量測反映tau負擔之全域變化，且進一步探索可展示可能對變化較敏感之子區。用於定量tau變化及對療法之反應之區選擇及分析的最佳方法仍處於起步階段。

海馬體積無顯著變化，與展示顯著體積變化之最近BACE抑制劑研究形成對比 (Wessels等人, 「Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease: The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials」, JAMA Neurology77:199-209 (2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。與安慰劑相比，在多奈單抗治療之情況下更大全腦體積減少及更大腦室體積增加的觀測結果可在蛋白質移除而非萎縮之情形中解釋。在AD自然病史研究中全域體積MRI變化通常歸因於萎縮，但如此研究及另一抗類澱粉療法研究中所見，在蛋白質聚集體快速結構移除之情形下其是否代表真萎縮仍不明確 (Sur等人, 「BACE Inhibition Causes Rapid, Regional, and Non-progressive Volume Reduction in Alzheimer's Disease Brain」, Brain143:3816-26 (2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。

ARIA-E及ARIA-H與類澱粉斑塊移除治療相關 (Sperling等人, 「Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials: Recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup」, Alzheimer's & Dementia7:367-85 (2011)；Sevigny等人, 「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer's Disease」, Nature537:50-6 (2016)；Ostrowitzki等人, 「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」, Archives of Neurology69:198-207 (2012)；Salloway等人, 「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」, New England Journal of Medicine370:322-33 (2014)；Salloway等人, 「A Phase 2 Multiple Ascending Dose Trial of Bapineuzumab in Mild to Moderate Alzheimer Disease」, Neurology 73:2061-70 (2009)；及Sperling等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab: A Retrospective Analysis」, Lancet Neurol.11:241-9 (2012)，其全文以引用之方式併入本文中)。

在1b期研究中，經多奈單抗治療之參與者中ARIA-E之發生率為26.1%，其中2名參與者報導症狀性ARIA-E (4.3%)。在此研究中，多奈單抗組中發現相似ARIA-E發生率(27%)，其中6.1%報導症狀性ARIA-E。ARIA-E之發生在ApoE4攜帶者中較盛行，如其他斑塊靶向抗體試驗中所見 (Sevigny等人,「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer's Disease」, Nature2016;537:50-6；Ostrowitzki等人,「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」, Archives of Neurology69:198-207；Salloway等人,「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」, NEJM2014;370:322-33 (2014)；及Sperling等人,「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab: A Retrospective Analysis」, Lancet Neurol.11:241-9 (2012)，其以全文引用之方式併入本文中)。經多奈單抗治療之參與者中TE-ADA之發生率(大約90%)與1期發現(＞85%)類似。

綜合而言，此等結果表明，在患有早期症狀性AD之參與者中，用多奈單抗治療引起類澱粉斑塊清除，及認知及功能衰退減緩，如藉由iADRS量表所量測。實例 4 ： 與基線 Tau PET 患者分級相關之功效

對於此實例，選擇多奈單抗作為例示性抗體。發現抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在具有最低基線氟羅西吡含量之個體中最有效。抗體在具有高tau (＞1.46 SUVr)之個體中可能不太有效。換言之，具有高tau (＞1.46 SUVr)之個體可能對Aβ療法反應較少。

Tau含量(例如出於對罹患AD之人類個體進行分級的目的)基於對氟羅西吡掃描進行初始視覺評定，接著進行定量分析來確定。視覺評定依賴於基於新皮質之特定區中示蹤劑攝取之存在的3階讀數(tAD-、tAD+、tAD++)。定量分析係指計算SUVr，其表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI)進行比較時，腦中特定所關注目標區(例如多區塊質心判別分析或MUBADA)內之計數。較低SUVr值指示較少tau負荷，而較高SUVr值指示較大tau負荷。

如表E中所示，低至中度tau組(例如SUVr ≤1.10至≤1.46)中之掃描符合投與抗N3pGlu Aβ抗體

視覺評定 ：用於視覺評定人類個體之方法描述於 Fleisher等人,「Positron Emission Tomography Imaging With [ ¹⁸F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」, JAMA Neurol.77(7):829-839 (2020)中，其以全文引用之方式併入本文中。簡言之，若任何腦區中不存在新皮質示蹤劑放射性增加，或放射性隔離至額葉或顳葉的不包括後外側顳葉(PLT)區之區，則氟羅西吡掃描呈陰性(tAD-)。基於新皮質示蹤劑放射性增加之區，陽性掃描屬於兩個類別。新皮質示蹤劑放射性限於後外側顳葉(PLT)或枕葉區之氟羅西吡掃描分類為tAD+。

最後，若氟羅西吡掃描展示頂葉或楔前葉區中示蹤劑放射性增加，或額葉區中存在放射性以及PLT或枕葉區中存在放射性，則其分類為tAD++。對所有tAD+及tAD++掃描進行定量分析。

定量分析 ：定量分析經由自動化影像處理管線實現。先前開發之新皮質目標關注體積(VOI) (MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.2018; 59:937-943 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)應用於各掃描且將導出的計數相對於患者特異性參考區(PERSI)標準化。其他目標及參考區亦經由管線提取。PERSI參考區為個體特異性資料驅動技術，其鑑別圖譜定義之白質區內具有非特異性氟羅西吡攝取之立體像素 (參見例如Southekal等人, 「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med.59:944-951 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中))。MUBADA目標區使用統計方法開發，以基於影像特徵使診斷組之分離達到最大 (參見Devous等人「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.59:937-943 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。當應用於來自202名個體(55名Aβ-較年長認知正常、43名Aβ- MCI、54名Aβ+ MCI、16名Aβ- AD及34名Aβ+ AD)之大型資料集的氟羅西吡影像時，分析產生2個維度(亦稱為分量)。第一維度(其解釋95%之變異數)藉由診斷及類澱粉狀態提供最大組分離，且轉換成現稱為MUBADA VOI之VOI (參見例如Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med.2018; 59:937-943 (2018)，其以全文引用之方式併入本文中))。

隨後將與PERSI參考區成比例之MUBADA VOI應用於204名個體，且所得值分成4個tau負荷四分位數：1)極低；2)低；3)中度；及4)高。分離極低與低之截止SUVr值為1.10；分離低與中度之截止SUVr值為1.23；分離中度與高之截止SUVr值為1.46。此等值用於根據上文所描述之演算法篩選個體。

基於具有高tau之患者的認知衰退主要由其tau蛋白病驅動且因此將不會對抗類澱粉療法起反應的假設，不向具有tAD+及tAD++掃描SUVr＞1.46之個體投與抗N3pGlu Aβ抗體。表 E ：Tau評定準則

視覺分類準則	定量分類準則 (PERSI)
tAD- 新皮質放射性無增加或放射性隔離至MLT、ALT或額葉區	未量測到
tAD+ PLT或枕葉中新皮質放射性增加	極低tau SUVr ＜ 1.10
低至中度tau 1.10 ≤ SUVr ≤ 1.46
高tau SUVr ＞ 1.46
tAD++ 頂葉(楔前葉)中，或額葉區與PLT/枕葉/頂葉之組合中新皮質放射性增加	極低tau SUVr ＜ 1.10
低至中度tau 1.10 ≤ SUVr ≤ 1.46
高tau SUVr ＞ 1.46

如圖6A至圖6C所示，發現抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在具有最低基線氟羅西吡信號之治療子組中最有效。基於此傾向，可假設具有高tau (＞1.46 SUVr)之患者不大可能對療法起反應。

資料表明，抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在tau含量小於或等於約1.14 SUVr或小於或等於約1.27 SUVr之人類個體中最有效(圖6A及圖6B)。在由大於1.274 SUVr之基線tau PET SUVr值界定之最右側圖(圖6C)中，與安慰劑相比，多奈單抗治療組之量表評分變化並非統計顯著。圖6A至圖6C展示基於iADRS之基線tau子組分析(FTP = 氟羅西吡)。實例 5 ： 神經學 Tau 負荷與認知變化之比較

如下所述實質上量測全域及額葉兩者之神經學tau負荷之評定與認知變化之比較。藉由如本文所描述之氟羅西吡在基線處評定個體之全域及額葉兩者之神經學tau負荷。另外，在基線處，在iADRS或CDR-SB之一者下對個體進行認知評定，如此項技術中已知。在其之後在給定時間點，例如在26週、52週、78週或104週時例如在iADRS或CDR-SB之一者下可對個體進行認知再評定。認知評定之變化對比神經學tau負荷可如圖5、圖7及圖8中所示繪製。圖7展示基線處之全域tau負荷對比18個月內之iADRS變化。圖8展示基線處之額葉tau負荷對比18個月內之iADRS變化。

圖5、圖7及圖8展現較低認知衰退與基線處之較低tau負荷相關。此外，圖5、圖7及圖8展現確定在基線處具有較高tau負荷(例如大於約1.4 SUVR)之患者中認知衰退的非均質性。實例 6 ： 鑑別為具有高 Tau 負荷之個體之治療

根據如本文所描述之方法，包括PET成像，包括使用氟羅西吡以及人類pTau217評定，可確定個體在基線處具有高tau負荷。可在全域，或基於區域性腦葉負荷(基於腦葉)，例如後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉進行tau負荷評定。確定具有高tau負荷之患者可經本文所述之抗Aβ抗體且根據如本文所描述之給藥方案治療。

此外，可藉由如本文所描述之方式，包括藉由ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4基因分型及/或iADRS中之一或多者在基線處對個體進行認知評定。在經本文所述之抗Aβ Ab且根據如本文所描述之給藥方案治療之後，可例如在26週、52週、78週或104週時對個體進行認知再評定。展現緩慢或非快速認知衰退之患者，包括確定為具有高tau負荷之患者，可繼續用本文所述之抗Aβ抗體治療。實例 7 ： 與對偶基因脂蛋白元 E e4 (APOE e4) 之攜帶者 相關之功效及安全性

上文實例2、實例3、實例4及實例5中所揭示之II期臨床試驗(NCT03367403；clinicaltrials.gov)亦包括在具有一種或兩種APOE e4之對偶基因之參與者子組中對抗N3pGlu Aβ抗體(多奈單抗)之功效及安全性進行檢查。

此II期臨床試驗為隨機分組、安慰劑對照、雙盲、多中心2期研究，其評定多奈單抗在患有早期症狀性AD之患者中的安全性、耐受性及功效。使用一種量測認知及日常功能之複合工具之綜合AD評定量表(iADRS；主要指標)，及臨床失智評定量表-盒總和(CDR-SB；次要指標)，對具有中等tau病理學含量之所有入選患者評定自基線至76週之臨床變化。基線特徵展示，分別經多奈單抗或安慰劑治療之患者中有72.5%及74.2%為ApoE4攜帶者。對iADRS及關鍵次要指標進行額外分析，聚焦於此子組群體。

結果：與安慰劑相比，多奈單抗治療引起ApoE4攜帶者在76週時如用iADRS量測之認知衰退減緩49% (p=0.004) (圖9A)，及CDR-SB中之認知衰退減緩36% (p=0.038) (圖9C)。

攜帶者與非攜帶者之間的多奈單抗治療差異對於攜帶者而言顯著較大(iADRS：p=0.001，圖9A至圖9B；CDR-SB: p= 0.046，圖9C至圖9D)。額外關鍵次要指標展示，與安慰劑相比，多奈單抗在ApoE4攜帶者中之一致且強力的功效。參見下表F及表G。表 F ：APOE e4攜帶者之次要指標

APOE e4 攜帶者
量表	治療差異	減緩 %	P 值
iADRS	5.49	49.0	0.004
CDR-SB	-0.59	36.0	0.038
ADAS-Cog13	-2.76	53.8	0.011
ADCS-iADL	2.61	44.1	0.030
MMSE	0.75	25.3	0.230

表 G ：APOE e4非攜帶者之次要指標

APOE e4 非攜帶者
量表	治療差異	減緩 %	P 值
iADRS	-3.92	-38.8	0.203
CDR-SB	0.52	-28.9	0.270
ADAS-Cog13	0.73	-16.9	0.679
ADCS-iADL	-3.11	-53.9	0.116
MMSE	0.04	1.4	0.968

ApoE4攜帶者之安全性概況與整體多奈單抗治療群體一致。與非攜帶者相比，經多奈單抗給藥之ApoE4攜帶者中多奈單抗對Tau PET增加之減緩在數值上較大。

類澱粉相關影像異常(ARIA)伴有水腫或積液(大部分無症狀)在ApoE4攜帶者(33.7%)中比非攜帶者(8.3%)中更常見。ARIA伴有血鐵黃素沈積物，如微出血，在34.5%之接受多奈單抗之ApoE4攜帶者中出現。審查具有ARIA之攜帶者個體不改變iADRS (p=0.020)及CDR-SB (p=0.050)之安慰劑治療差異的顯著性。

對研究群體之分析展現，與非攜帶者相比，多奈單抗在ApoE4攜帶者中功效較高，其中在iADRS及CDR-SB兩者中量測到疾病進展顯著減緩。

圖9A至圖9B展示與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE e4攜帶者中展現較高功效。圖9A展示在iADRS量表上，與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE e4攜帶者中展現較高功效。圖9B展示在CDR-SB量表上，與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE e4攜帶者中展現較高功效。圖9E展示由給藥及安慰劑組中患者之APOE e4狀態引起的類澱粉變化(百分化類澱粉值)。圖9F展示由患者之APOE e4狀態引起的tau PET SUVR之變化。左圖展示APOE e4攜帶者(圖9F中稱為E4攜帶者)及非攜帶者(圖9F中稱為E4非攜帶者)之腦額葉資料。右圖展示APOE e4攜帶者(圖中稱為E4攜帶者)及非攜帶者(圖中稱為E4非攜帶者)之腦外側顳葉資料。圖9G至圖9I展示多奈單抗治療組及安慰劑組兩者中之APOE e4攜帶者基於iADRS的基線tau子組分析。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，下三分之一展示基線氟羅西吡(FTP) SUVR≤1.144之患者。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，中間三分之一展示基線FTP SUVR為1.144至1.268之患者。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，上三分之一展示基線FTP SUVR＞1.268之患者。序列 ( 帶下劃線部分指示 CDR)SEQ ID NO: 1；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO: 2；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO: 3；輕鏈(LC)

SEQ ID NO: 4；重鏈(HC)

SEQ ID NO: 5；輕鏈互補決定區1 (LCDR1)

SEQ ID NO: 6；輕鏈互補決定區2 (LCDR2)

SEQ ID NO: 7；輕鏈互補決定區3 (LCDR3)

SEQ ID NO: 8；重鏈互補決定區1 (HCDR1)

SEQ ID NO: 9；重鏈互補決定區2 (HCDR2)

SEQ ID NO: 10；重鏈互補決定區3 (HCDR3)

SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 1之核苷酸序列；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO. 12；SEQ ID NO: 2之核苷酸序列；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO. 13；SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；輕鏈(LC)

SEQ ID NO. 14；SEQ ID NO: 4之核苷酸序列；重鏈(HC)

圖1說明臨床方案之研究設計。

圖2A至圖2F說明主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog ₁₃、ADCS-iADL及MMSE之臨床結果。

圖3A至圖3E展示次要生物標記之結果。

圖4A至圖4E展示帶有小腦灰質參考之tau積聚的區域SUVr分析。

圖5A至圖5B展示安慰劑組中76週時對比基線額葉tau SUVR之變化及較低額葉tau負荷與患者較少衰退相關聯。

圖6A至圖6C展示基於iADRS之基線tau子組分析(FTP = 氟羅西吡)。

圖7展示基線處之全域tau負荷對比18個月內之iADRS變化。

圖8展示基線處之額葉tau負荷對比18個月內之iADRS變化。

圖9A至圖9D展示與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE e4攜帶者中展現較高功效。圖9E展示由給藥及安慰劑組中患者之APOE e4狀態引起的類澱粉變化(百分化類澱粉值)。圖9F展示由患者之APOE e4狀態引起的tau PET SUVR之變化。圖9G至圖9I展示多奈單抗治療組及安慰劑組兩者中之APOE e4攜帶者基於iADRS的基線tau子組分析。

                         
          <![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  抗類澱粉β抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  X23016]]>
          <![CDATA[<140> TW 111108637]]>
          <![CDATA[<141> 2022-03-09]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/160642]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-12]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/192271]]>
          <![CDATA[<151>  2021-05-24]]>
          <![CDATA[<160>  14    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Ile Thr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Ile Thr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212]]>>  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  合成構築體]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  7]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Val Gln Gly Thr His Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr Tyr Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Glu Gly Ile Thr Val Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  ]]>人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 1之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaa                                336
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  345]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 2之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctca                      345
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  657]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 3之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc      360
          ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg      420
          ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa      480
          tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc      540
          agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa      600
          gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgc         657
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  1332]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 4之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>]]>  14
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc      360
          ccatcggtct tcccgctagc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg      420
          ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc      480
          ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc      540
          agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg      600
          aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa      660
          actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc      720
          ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg      780
          gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg      840
          gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg      900
          gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag      960
          gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag     1020
          ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg acgagctgac caagaaccag     1080
          gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag     1140
          agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcccc ccgtgctgga ctccgacggc     1200
          tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc     1260
          ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc     1320
          ctgtctccgg gt                                                         1332

Claims

一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷，或確定為具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有i)高tau負荷或ii)高tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因；且該人類個體已確定展現緩慢衰退。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含： i)確定該人類個體是否具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷；及若該人類個體具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷，或 ii)確定該人類個體是否具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷；及若該人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因及低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷，則：向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含： i)確定該人類個體是否具有高tau負荷；及若該人類個體具有高tau負荷，則進一步確定該人類個體是否已展現緩慢衰退；及若該人類個體已展現緩慢衰退，或 ii)確定該人類個體是否具有高tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因；及若該人類個體具有高tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因，則進一步確定該人類個體是否已展現緩慢衰退；及若該人類個體已展現緩慢衰退，則向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為i)不具有高tau負荷或ii)具有一種或兩種APOE e4之對偶基因且不具有高tau負荷。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有高tau負荷；且該人類個體已確定為展現緩慢衰退，或向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有高tau負荷及一種或兩種APOE e4之對偶基因；且該人類個體已確定為展現緩慢衰退。
如請求項1至6中任一項之方法，其中向該人類個體投與有效量之該抗Aβ抗體足以治療或預防該疾病之時間。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中Aβ沈積物減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能衰退。
如請求項8之方法，其中該人類個體之腦中Aβ沈積物減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。
如請求項8或9之方法，其中向該人類個體投與有效劑量之該抗Aβ抗體，直至該人類個體之腦中Aβ沈積物減少約20%至100%。
如請求項10之方法，其中該人類個體之腦中該等Aβ沈積物減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。
如請求項1至11中任一項之方法，其中向該人類個體投與有效劑量之該抗Aβ抗體直至該人類個體之腦中該等Aβ沈積物減少i)約平均約25百分化類澱粉值(centiloid)至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物的疾病係選自臨床前(preclinical)阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、臨床AD、前驅(prodromal) AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群(Down's syndrome)、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。
如請求項14之方法，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。
如請求項1或3之方法，其中：i)若藉由PET腦成像所量測之tau負荷≤1.46 SUVr，則該人類個體具有極低至中度tau負荷；且ii)若藉由PET腦成像所量測之tau負荷為1.10 SUVr至1.46 SUVr，則該人類個體具有低至中度tau負荷。
如請求項2、4、5或6之方法，其中若藉由PET腦成像所量測之tau負荷高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負荷。
如請求項2、4或6之方法，其中該人類個體已確定展現緩慢衰退，其中該人類個體在過去約18個月內未展現大於約-20之iADRS衰退。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該人類個體之tau負荷係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該抗Aβ抗體為抗N3pGlu Aβ抗體。
如請求項1至20中任一項之方法，其中投與包含：(i)向該人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之該抗Aβ抗體，其中各第一劑量係約每四週投與一次；及(ii)在投與該一或多個第一劑量後約四週，向該個體投與一或多個大於約700 mg至約1400 mg之第二劑量之該抗Aβ抗體，其中各第二劑量係約每4週投與一次。
一種用於測試抗Aβ抗體療法之功效之方法，該療法係用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病，該方法包含： (a) 向該人類個體投與有效量之抗Aβ抗體，其中該人類個體已確定為具有低至中度tau負荷或極低至中度tau負荷；及 (b) 確定該疾病是否已得到治療或預防。
如請求項22之方法，其中確定該疾病是否已得到治療或預防包含：i)確定該人類個體之腦中Aβ沈積物減少及/或ii)確定該人類個體之認知或功能衰退減緩，視情況，其中該人類個體之腦中Aβ沈積物之減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記之診斷來確定。
如請求項22或23之方法，其包含確定該人類個體之腦中Aβ沈積物減少20%至100%。
如請求項22或23之方法，其包含確定該人類個體之腦中Aβ沈積物減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。
如請求項22至25中任一項之方法，其包含確定該人類個體之腦中Aβ沈積物減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。
如請求項22至26中任一項之方法，其中該人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。
如請求項22至27中任一項之方法，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。
如請求項28之方法，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。
如請求項22至29中任一項之方法，其中：i)若藉由PET腦成像所量測之tau負荷≤1.46 SUVr，則該人類個體具有極低至中度tau負荷；且ii)若藉由PET腦成像所量測之tau負荷為1.10 SUVr至1.46 SUVr，則該人類個體具有低至中度tau負荷。
如請求項22至30中任一項之方法，其中該抗Aβ抗體為抗N3pGlu Aβ抗體。
一種用於人類個體之人類腦中一或多個部分中tau負荷/積聚之減少、進一步增加之防止及/或速率減緩的方法，該方法包含向該個體投與有效量之抗Aβ抗體。
如請求項32之方法，其中該人類腦之部分係額葉。
如請求項32之方法，其中該人類腦之部分係頂葉。
如請求項32之方法，其中該人類腦之部分係枕葉。
如請求項32之方法，其中該人類腦之部分係顳葉。
如請求項32之方法，其中該人類腦之部分係後外側顳葉。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之顳葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含；(a)確定該人類個體是否在腦之顳葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之後外側顳葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之後外側顳葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之枕葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之枕葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之頂葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之頂葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之額葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之額葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之後外側顳葉及/或枕葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之後外側顳葉及/或枕葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定在腦之(i)頂葉或楔前葉區(precuneus region)；及/或(ii)額葉，及後外側顳葉或枕葉中具有tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否在腦之(i)頂葉或楔前葉區；及/或(ii)額葉，及後外側顳葉或枕葉中具有tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該人類個體已確定具有腦之(i)隔離至額葉；及/或(ii)顳葉不包括後外側顳葉區中之tau負荷，該方法包含向該人類個體投與抗Aβ抗體。
一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β (Aβ)沈積物之疾病的方法，該方法包含：(a)確定該人類個體是否具有腦之(i)隔離至額葉；及/或(ii)顳葉不包括後外側顳葉區中之tau負荷；及(b)向該人類個體投與抗Aβ抗體。
如請求項22至53中任一項之方法，其中投與包含：(i)向該人類個體投與一或多個約100 mg至約700 mg之第一劑量之該抗Aβ抗體，其中各第一劑量係約每四週投與一次；及(ii)在投與該一或多個第一劑量後約四週，向該個體投與一或多個大於約700 mg至約1400 mg之第二劑量之該抗Aβ抗體，其中各第二劑量係約每4週投與一次。
如請求項38至54中任一項之方法，其中該人類個體之特徵在於腦中Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。
一種選擇人類個體以治療或預防人類個體之特徵在於腦中類澱粉β沈積物之疾病的方法，該方法包含基於該人類個體之腦中全域(整體)tau的量來選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體在腦中具有極低至中度tau，所以選擇該人類個體以治療或預防特徵在於腦中類澱粉β沈積物之疾病。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體在腦中具有低至中度tau (或中等tau)，所以選擇該人類個體以治療或預防特徵在於腦中類澱粉β沈積物之疾病。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體在腦中具有高tau，所以排除治療或預防該人類個體特徵在於腦中類澱粉β沈積物之疾病。
如請求項56之方法，其中基於該人類個體之腦中AD之進展及視情況tau負荷來選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之額葉中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之頂葉中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之枕葉中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之顳葉中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之後外側顳葉及/或枕葉中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷存在於腦之i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中，以及tau負荷於後外側顳葉或枕葉區中而選擇該人類個體。
如請求項56之方法，其中因為該人類個體具有tau負荷於腦之i)隔離至額葉或ii)顳葉不包括後外側顳葉區(PLT)之區中而選擇該人類個體。
如請求項34至67中任一項之方法，其中基於PET成像，該tau負荷大於約1.46 SUVr。
一種確定是否中斷抗Aβ抗體投與進行使用抗Aβ抗體療法之人類個體之方法，該方法包含確定該人類個體之腦之部分中的tau負荷/積聚。
如請求項69之方法，其中確定tau負荷/積聚包含確定該腦之部分中之tau負荷/積聚減少、進一步增加之防止或速率減緩。
如請求項69或70之方法，其中該腦之部分係選自顳葉、枕葉、頂葉、額葉，或其任何組合。
如請求項22至71中任一項之方法，其中該人類個體具有一種或兩種APOE e4之對偶基因。