JP5745853B2 - ＡｐｏＥ状態に依存する免疫療法レジメ - Google Patents

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関連出願の相互参照
２００７年１０月１７日および２００８年７月２５日に出願された米国仮出願第６０／９９９，４２３号および同第６１／０８３，８２７号はそれぞれ、すべての目的で参照によりその全体が組み込まれている。
Ｉ．全般
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年性認知症を結果としてもたらす進行性疾患である。全般に、Ｓｅｌｋｏｅ、ＴＩＮＳ、第１６巻、４０３ページ（１９９３）；Ｈａｒｄｙら、ＷＯ９２／１３０６９；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５３巻、４３８ページ（１９９４）；Ｄｕｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７３巻、４７６ページ（１９９５）；Ｇａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７３巻、５２３ページ（１９９５）を参照されたい。大まかに述べると、該疾患は、２つのカテゴリー：老年（６５＋歳）において発生する遅発性疾患、および老年期のはるか以前、すなわち、３５〜６０歳において発生する早発性疾患に分類される。疾患のいずれの種類においても病態は同一であるが、若年において開始する場合の方が、異常がより重度であり、より広範である傾向にある。該疾患は、脳内における少なくとも２種の病変である、神経原線維変化および老人斑によって特徴付けられる。神経原線維変化とは、対になって互いの周囲に巻きつく２本のフィラメントからなる微小管関連タウタンパク質の細胞内沈着物である。老人斑（すなわち、アミロイドプラーク）とは、中心部において細胞外アミロイド沈着物を有する、最大１５０μｍにわたる無秩序な神経網領域であり、脳組織切片の顕微鏡解析により視覚化される。脳内におけるアミロイドプラークの蓄積はまた、ダウン症および他の認知障害とも関連する。
該プラークの主要成分は、Ａβまたはβ−アミロイドペプチドと称するペプチドである。Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と称するより大型の膜貫通糖タンパク質の３９〜４３アミノ酸、４ｋＤａの内部断片である。異なるセクレターゼ酵素によるＡＰＰのタンパク質分解的プロセッシングの結果として、Ａβは、４０アミノ酸の長さの短い形態、および４２〜４３アミノ酸の長さの長い形態の両方において主に見出される。ＡＰＰの疎水性膜貫通ドメインの一部がＡβのカルボキシ末端において見出され、特に、長い形態の場合において、プラークへと凝集するＡβの能力の原因となりうる。脳におけるアミロイドプラークの蓄積により、最終的に神経細胞死がもたらされる。この種の神経劣化と関連する身体症状が、アルツハイマー病を特徴付ける。
ＡＰＰタンパク質内における複数種の変異が、アルツハイマー病の存在と相関している。例えば、Ｇｏａｔｅら、Ｎａｔｕｒｅ、第３４９巻、７０４ページ（１９９１）（バリン７１７からイソロイシンへの変異）、Ｃｈａｒｔｉｅｒ Ｈａｒｌａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第３５３巻、８４４ページ（１９９１））（バリン７１７からグリシンへの変異）、Ｍｕｒｒｅｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２５４巻、９７ページ（１９９１）（バリン７１７からフェニルアラニンへの変異）、Ｍｕｌｌａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．、第１巻、３４５ページ（１９９２）（リシン５９５−メチオニン５９６をアスパラギン５９５−ロイシン５９６へと変化させる二重変異）を参照されたい。このような変異は、ＡＰＰからＡβへのプロセッシングの増加または変化、特に、ＡＰＰのプロセッシングによるＡβの長い形態（すなわち、Ａβ１〜４２およびＡβ１〜４３）の量の増加により、アルツハイマー病を引き起こすと考えられる。プレセニリン遺伝子であるＰＳ１およびＰＳ２など、他の遺伝子の変異が、Ａβの長い形態の量の増加をもたらすＡＰＰのプロセッシングに間接的に影響すると考えられる（Ｈａｒｄｙ、ＴＩＮＳ、第２０巻、１５４ページ（１９９７）を参照されたい）。
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）は、コレステロールをプロセッシングするタンパク質をコードする。１９ｑ１３．２にマップされる該遺伝子は、３種の対立遺伝子変異体：ＡｐｏＥ４、ＡｐｏＥ３、およびＡｐｏＥ２を有する。該遺伝子の総集団内におけるａｐｏＥ４変異形の頻度にはばらつきがあるが、常に３０％未満であり、８％〜１５％であることが多い。ＡｐｏＥ３が最も一般的な形態であり、ＡｐｏＥ２が最もまれな形態である。１個のＥ４対立遺伝子保有者では、通常アルツハイマー病を発生させる危険性が約２〜３倍増大する。２個のＥ４対立遺伝子保有者（通常、人口の約１％）では、危険性が約９倍増大する。しかしながら、２個のＥ４対立遺伝子保有者であっても、必ずしもアルツハイマー病に罹患するわけではない。遅発性アルツハイマー病患者の約４０％において、少なくとも１個のＥ４対立遺伝子が見出される。Ｅ４についての遺伝子スクリーニングは、この情報を治療レジメに用いる方法が知られていないために、日常的には実施されていない。
本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子およびアルツハイマー病を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する有効な抗体のレジメを施すステップを含む方法を提供する。場合によって、抗体は、Ａβの残基１〜７内のエピトープ、Ａβの残基１〜５内のエピトープ、またはＡβの残基３〜７内のエピトープに特異的に結合する。場合によって、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の抗体用量が静脈内注入により投与される。場合によって、該用量は、４〜１６週間ごとに投与される。場合によって、該用量は、１０〜１４週間ごとに投与される。場合によって、該用量は、１３週間ごとに投与される。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は約２ｍｇ／ｋｇである。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。場合によって、該方法はまた、血管原性浮腫についてモニタリングするステップ、また場合によって、患者にコルチコステロイドを投与して、該モニタリングにより検出される血管原性浮腫を治療するステップも含む。
本発明はまた、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）における認知低下を軽減する方法であって、該患者に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体を、該抗体が投与されない対照患者と比べて該患者の認知低下を軽減するのに有効なレジメで投与するステップを含み、該ＡｐｏＥ４非保有患者および対照患者が軽度〜中等度のアルツハイマー病を有すると診断されており、該認知低下がＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢ、ＭＭＳＥ、またはＣＤＲ−ＳＢにより測定される方法も提供する。場合によって、抗体は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で静脈内注入により投与される。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇであり、認知低下はＡＤＡＳ−ＣＯＧにより測定される。場合によって、用量は約２ｍｇ／ｋｇであり、認知低下はＡＤＡＳ−ＣＯＧにより測定される。場合によって、認知低下はＮＴＢにより測定される。場合によって、用量は０．５ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇであり、認知低下はＣＤＲにより測定される。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇであり、認知低下はＭＭＳＥにより測定される。場合によって、用量は約２ｍｇ／ｋｇであり、認知低下はＭＭＳＥにより測定される。
本発明はまた、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）における脳容量の減少を軽減する方法であって、該ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体を、該抗体が投与されない対照患者と比べて該ＡｐｏＥ４非保有患者の脳容量の減少を軽減するのに有効なレジメで投与するステップを含み、該ＡｐｏＥ４非保有患者および対照患者が軽度〜中等度のアルツハイマー病を有すると診断されている方法も提供する。場合によって、抗体は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で静脈内注入により投与される。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は約２ｍｇ／ｋｇである。場合によって、脳容量の減少はＭＲＩにより測定される。
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端領域を特異的に認識する抗体を、該抗体の平均血清濃度を約０．１μｇ／ｍｌ〜約６０μｇ／ｍｌの範囲内で維持するのに有効なレジメで投与するステップを含む方法も提供する。場合によって、該範囲は約０．４μｇ／ｍｌ〜約２０μｇ／ｍｌである。場合によって、該範囲は約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌである。場合によって、患者における抗体の最大血清濃度は抗体約２８μｇ／ｍｌ血清未満である。場合によって、該最大血清濃度は、抗体約４〜１８μｇ／ｍｌ血清の範囲内にある。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端領域を特異的に認識する抗体を、少なくとも４５０ｐｇ／ｍｌの平均血漿Ａβ濃度を達成するのに有効なレジメで投与するステップを含む方法も提供する。場合によって、該平均血漿Ａβ濃度は約６００ｐｇ／ｍｌ〜約３０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある。場合によって、該平均血漿Ａβ濃度は約７００ｐｇ／ｍｌ〜約２０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある。場合によって、該平均血漿Ａβ濃度は約７００ｐｇ／ｍｌ〜約２０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある。場合によって、該平均血漿Ａβ濃度は約８００ｐｇ／ｍｌ〜約１０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある。
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、該疾患および１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、ＡβのＮ末端エピトープに結合する有効な抗体のレジメを皮下投与で施すステップを含む方法も提供する。場合によって、該方法は、血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、抗体は０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される。場合によって、抗体は０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は隔週０．１〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎月０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎月０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は１〜４０ｍｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される。場合によって、抗体は５〜２５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は２．５〜１５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週１〜１２ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週２．５〜１０ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週２．５〜５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週４〜５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は隔週７〜１０ｍｇの用量で投与される。場合によって、該方法は、血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む。
本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、該疾患および１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、ＡβのＮ末端エピトープに結合する有効な抗体のレジメを施すステップと、該患者にコルチコステロイドを投与して、該抗体の投与から生じる血管原性浮腫を治療するステップとを含む方法をさらに含む。場合によって、該方法は、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、抗体投与の用量または頻度は、血管原性浮腫以前の用量または頻度と比べて、血管原性浮腫の間に低下または削減される。場合によって、抗体投与の用量または頻度は、血管原性浮腫以前またはその間の用量または頻度と比べて、血管原性浮腫の消散後において上昇する。
本発明は、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられるアミロイド原性疾患の患者集団を治療するか、または同集団における予防を実施する方法であって、ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が患者において存在するかに応じて、集団内の異なる患者に対して異なるレジメを施すステップを含み、該レジメの少なくとも１つが、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含む方法をさらに含む。場合によって、該異なるレジメは各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、該作用物質の用量、および／または該作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大血清濃度を低下させ、かつ／または疾患進行と比べて治療の開始時点がより早期である。
場合によって、第１のレジメはＡβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、第２のレジメはＡβに対する抗体またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質を欠き、第１のレジメは０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施され、第２のレジメは１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施される。場合によって、第１のレジメはＡβに対する第１の抗体を投与するステップを含み、第２のレジメはＡβに対する第２の抗体を投与するステップを含み、第２の抗体は第１の抗体と比べてＦｃγ受容体またはＣ１ｑに対する結合が低下し、第１の抗体は０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第２の抗体は１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与される。場合によって、第２の抗体は、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる１つまたは複数の変異を定常領域において有し、この変異は第１の抗体には存在しない。場合によって、該１つまたは複数の変異は、位置２３４、２３５、２３６、および２３７（ＥＵ番号付け）からなる群から選択される、重鎖定常領域における（１つまたは複数の）位置にある。場合によって、該１つまたは複数の変異は、位置２３４、２３５、および２３７における変異である。場合によって、該１つまたは複数の変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａである。場合によって、定常領域のアイソタイプは、ヒトＩｇＧ１である。場合によって、定常領域のアイソタイプは、ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ４である。場合によって、第１の抗体はバピネオズマブであり、第２の抗体はバピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。場合によって、第１のレジメはＡβに対する第１の抗体を投与するステップを含み、第２のレジメはＡβに対する第２の抗体を投与するステップを含み、第１の抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプであり、第２の抗体はヒトＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の抗体は、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第２の抗体は、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与される。
一部の方法において、疾患はアルツハイマー病である。一部の方法は、ＡｐｏＥのどの対立遺伝子が患者において存在するかを決定するステップをさらに含む。
場合によって、異なるレジメは、投与される作用物質の用量において異なる。場合によって、異なるレジメは、投与される作用物質の頻度において異なる。場合によって、異なるレジメは、投与される作用物質の種類において異なる。
場合によって、（ａ）１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、作用物質の用量、および／または作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力は低下する。場合によって、ＡｐｏＥ４対立遺伝子のうち０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、作用物質の用量、および／または作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力は低下する。場合によって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、Ａβの残基１〜１１内に特異的に結合する抗体の０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、同抗体の０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。場合によって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者に対し、血管原性浮腫が発生し消散するまでは、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも低用量の作用物質を投与し、以後は同じ用量の作用物質を投与する。
場合によって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者に対し、血管原性浮腫が発生し消散するまでは、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも低頻度の作用物質を投与し、以後は同じ用量の作用物質を投与する。場合によって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、バピネオズマブと比べてアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する能力を低下させた抗体を投与する。
場合によって、該方法は、集団内における患者の少なくとも一部を、血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該モニタリングは、ＭＲＩによって実施される。場合によって、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者は、ＭＲＩによってモニタリングされない。場合によって、作用物質は、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに結合する抗体である。場合によって、該抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。場合によって、該抗体は、バピネオズマブである。場合によって、作用物質は、バピネオズマブと比べてアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する能力を低下させた抗体である。場合によって、該抗体は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。
場合によって、この場合、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、１〜３回のヒト化２６６抗体投与に続き、後続のバピネオズマブ投与を受け、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、同じ合計回数の投与を受けるが、すべてバピネオズマブ投与である。一部の方法において、抗体はヒト化２６６抗体である。場合によって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者にはヒト化２６６を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者にはバピネオズマブを投与する。
本発明はさらに、Ａβに対する抗体である作用物質またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質による、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患に対する治療または予防を受ける患者集団をモニタリングする方法であって、血管原性浮腫について、集団内の異なる患者において異なるモニタリングレジメを実施するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に対するモニタリング頻度がより高い方法を提供する。場合によって、疾患はアルツハイマー病である。場合によって、該方法は、ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が集団内の多患者において存在するかを決定するステップをさらに含む。場合によって、モニタリングは、脳内造影によるモニタリングである。場合によって、モニタリングはＭＲＩによるモニタリングである。場合によって、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる。場合によって、２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる。場合によって、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる。場合によって、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者は、血管原性浮腫について、ＭＲＩによりモニタリングされない。
本発明は、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患に対して、患者を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに対する抗体である作用物質、またはＡβに対するこのような抗体を誘導する作用物質を投与するステップと、血管原性浮腫について、ＭＲＩにより該患者をモニタリングするステップとを含む方法をさらに提供する。場合によって、該作用物質は、バピネオズマブである。場合によって、該作用物質は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。
本発明は、少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者の脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、血管原性浮腫が発生する前に該患者に第１のレジメを施し、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施すステップを含み、第１および第２のレジメが各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、第２のレジメと比べて、第１のレジメにおいては、作用物質の用量、および／または作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物を除去する作用物質の能力を低下させる方法をさらに提供する。場合によって、疾患は、アルツハイマー病である。場合によって、患者は、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。場合によって、第１および第２のレジメは各々、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を患者に投与するステップを含み、該抗体は、血管原性浮腫が発生する前は０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、血管原性浮腫が消散した後は０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、該抗体は、バピネオズマブである。場合によって、該抗体は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。
本発明は、患者におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を投与するステップを含み、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの抗体が３カ月ごとに静脈内投与により施されるレジメにおいて、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において、該抗体を投与する方法をさらに提供する。場合によって、該抗体は、バピネオズマブである。場合によって、用量は０．５ｍｇ／ｋｇである。
本発明は、患者におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を投与するステップを含み、該抗体の用量が３カ月ごとに静脈内投与により投与される０．５〜２ｍｇ／ｋｇあるか、または投与頻度および投与経路が同等の血清濃度または曲線下面積を発生させる方法をさらに提供する。場合によって、該抗体は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。
本発明は、患者集団におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を患者に投与するステップを含み、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量、また、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．５〜２．５ｍｇ／ｋｇの用量で該抗体を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては平均用量がより高量である方法をさらに提供する。場合によって、該抗体は、バピネオズマブである。場合によって、該抗体は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。場合によって、用量は、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．５ｍｇ／ｋｇであり、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては２ｍｇ／ｋｇである。
本発明は、患者の脳内におけるアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患の治療または予防についての異なるレジメから選択するステップであって、該異なるレジメが各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施されるレジメにおいては、該作用物質の用量、および／または該作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大血清濃度を低下させ、かつ／または疾患進行と比べた治療開始時点がより早期であるステップにおける、ＡｐｏＥ４コピー数の測定の使用をさらに提供する。
本発明は、患者の脳内におけるアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患の治療または予防のレジメを選択する方法であって、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップと；存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数に基づき、異なるレジメから選択するステップであって、該異なるレジメが各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては、該作用物質の用量、および／または該作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大血清濃度を低下させ、かつ／または疾患進行と比べた治療開始時点がより早期であるステップとを含む方法をさらに提供する。
本発明は、Ａβに対する抗体またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質を含む、アルツハイマー病を治療する薬剤の製造におけるＡｐｏＥ４コピー数の測定の使用をさらに提供する。
本発明は、患者におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子数に応じた異なるレジメによる、患者の脳内におけるアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質の少なくとも１種の患者に対する使用であって、該異なるレジメが患者に作用物質を投与するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては、該作用物質の用量、および／または該作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大血清濃度を低下させ、かつ／または疾患進行と比べた治療開始時点がより早期である使用をさらに提供する。
本発明は、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられるアミロイド原性疾患の患者集団を治療するか、または同集団における予防を実施する方法であって、ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が患者において存在するかに応じて、集団内の異なる患者に対して異なるレジメを施すステップを含み、該異なるレジメが各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては、該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大濃度を低下させる方法をさらに提供する。
本発明は、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられるアミロイド原性疾患の患者集団を治療するか、または同集団における予防を実施する方法であって、患者のＡｐｏＥ４状態を決定するステップと、ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が患者において存在するかに応じて、集団内の異なる患者に対して異なるレジメを施すステップとを含み、該異なるレジメが各々、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては、該作用物質の用量、および／または該作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の平均血清濃度、および／または該作用物質もしくは該作用物質により誘導される抗体の最大血清濃度を低下させ、かつ／または疾患進行と比べた治療開始時点がより早期である方法をさらに提供する。
本発明は、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、１０Ｄ５抗体のヒト化形態をさらに提供する。場合によって、該アイソタイプは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である。１０Ｄ５ハイブリドーマは、２００３年４月８日付けでＡＴＣＣに寄託され、受託番号ＰＴＡ−５１２９がこれに割り当てられた。ＡＴＣＣの所在地は、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０である。
本発明は、配列番号１０のヒト化軽鎖可変領域と、配列番号１１のヒト化重鎖可変領域と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域とを含む、１２Ａ１１抗体のヒト化形態をさらに提供する。場合によって、該アイソタイプは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である。
本発明は、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、３Ｄ６抗体のヒト化形態をさらに提供する。３Ｄ６ハイブリドーマは、２００３年４月８日付けでＡＴＣＣに寄託され、受託番号ＰＴＡ−５１３０がこれに割り当てられた。ＡＴＣＣの所在地は、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０である。場合によって、該アイソタイプは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である。該３Ｄ６ハイブリドーマは、２００３年４月８日付けでＡＴＣＣに寄託された。
本発明は、配列番号２の成熟軽鎖可変領域配列と、配列番号３の成熟重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧアイソタイプのヒト重鎖定常領域とを含む、単離ヒト化抗体をさらに提供する。場合によって、該アイソタイプは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。
本発明は、配列番号３１の成熟軽鎖可変領域配列と、配列番号３２の成熟重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧアイソタイプのヒト重鎖定常領域とによって特徴付けられる、１２Ｂ４抗体の単離ヒト化形態をさらに提供する。場合によって、該アイソタイプは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。
本発明は、患者の脳内におけるＡβ沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、ヒト化抗体の有効なレジメを患者に施すステップを含み、該ヒト化抗体が、配列番号２の成熟軽鎖可変領域配列と、配列番号３の成熟重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト重鎖定常領域とを含む方法をさらに提供する。場合によって、患者は、少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。場合によって、用量は０．１５〜１ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は０．１５〜２ｍｇ／ｋｇである。場合によって、該方法は、血管原性浮腫について、ＭＲＩにより患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該方法は、患者集団を治療するための方法であり、集団内における異なる患者に施されるレジメは、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数には依存しない。
本発明は、患者の脳内におけるＡβ沈着物によって特徴付けられる疾患の予防を実施する方法であって、Ａβに対する抗体である作用物質または投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質の有効なレジメを患者に施すステップを含み、該患者が少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する方法をさらに提供する。場合によって、患者は、２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。場合によって、患者は、無症候性である。場合によって、患者は、２７以上のミニメンタルテストスコアを有する。場合によって、患者は、２０〜２６のミニメンタルテストスコアを有する。場合によって、患者は、少なくとも６０歳である。場合によって、該方法は、患者におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップをさらに含む。
本発明は、患者の脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、Ａβに対する抗体である作用物質またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質を該患者に投与するステップと、血管原性浮腫について該患者をモニタリングするステップと、血管原性浮腫が発生しない場合は第１のレジメを維持するステップとを含む第１のレジメを施すステップと；血管原性浮腫が発生する場合は患者に第２のレジメを施すステップとを含み、第２のレジメが、該作用物質の用量の低下、ならびに／または該作用物質の頻度の低下、ならびに／またはＦｃγ受容体および／もしくはＣ１ｑに結合する能力を低下させた異なる作用物質であるか、あるいはＡβに対する抗体またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質の欠如であり、第２のレジメが、少なくとも血管原性浮腫の持続期間にわたり維持される方法をさらに提供する。場合によって、第１のレジメにおける作用物質は、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体である。場合によって、第１のレジメは、Ａβに対する第１の抗体を投与するステップを含み、第２のレジメは、第１の抗体と比べて、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに結合する能力を低下させる、Ａβに対する第２の抗体を投与するステップを含む。場合によって、第１の抗体はバピネオズマブであり、第２の抗体はバピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である。
本発明は、患者集団におけるアルツハイマー病を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合し、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる変異を定常領域において有する抗体を患者に投与するステップを含み、該抗体が、患者におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子数に関わらず、各患者に同じ用量および／または頻度で投与される方法をさらに提供する。場合によって、該抗体はバピネオズマブのＬ２３４Ａ変異体、Ｌ２３５Ａ変異体、およびＧ２３７Ａ変異体である。場合によって、該方法は、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。
本発明は、患者集団におけるアルツハイマー病を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、Ａβに対する抗体であるかまたは投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を集団内における一部の患者に投与するステップを含み、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には該作用物質を投与し、２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には該作用物質を投与しない方法をさらに提供する。場合によって、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、該作用物質を投与しない。場合によって、該抗体は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で静脈内注入により投与される。場合によって、抗体はバピネオズマブである。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇである。場合によって、用量は約２ｍｇ／ｋｇである。場合によって、脳容量の減少は、ＭＲＩにより測定される。
本発明は、バピネオズマブ投与のレジメを決定する方法であって、医療従事者が、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる指示書を、医療従事者に提供するステップを含む方法をさらに提供する。場合によって、該レジメは、０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とする。場合によって、該レジメは、０．５〜２ｍｇ／ｋｇのバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを特徴とする。場合によって、該レジメは、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該モニタリングレジメは、または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なる。場合によって、該方法は、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップをさらに含む。場合によって、該方法は、バピネオズマブを医療従事者に供給するステップをさらに含む。場合によって、該指示書およびバピネオズマブは、組み合わせて供給される。場合によって、該レジメは、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該モニタリングは、ＭＲＩにより実施される。場合によって、該モニタリングは、脳内造影によるモニタリングである。
本発明は、バピネオズマブ投与のレジメを決定する方法であって、医療従事者が、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる指示書を、医療従事者に提供するステップを含む方法をさらに提供する。場合によって、該レジメは、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とする。場合によって、該レジメは、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを特徴とする。場合によって、決定されたレジメは、第１および第２のレジメを含み、血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメが患者に施され、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施し、第１および第２のレジメが各々、バピネオズマブを投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、（ｉ）バピネオズマブの用量を低下させること（ｉｉ）バピネオズマブの投与頻度を低下させることの少なくとも１つにおいて異なる。場合によって、該レジメは、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該モニタリングレジメは、または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なる。場合によって、該方法は、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップをさらに含む。場合によって、該方法は、バピネオズマブを医療従事者に供給するステップをさらに含む。場合によって、該指示書およびバピネオズマブは、組み合わせて供給される。場合によって、該レジメは、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む。場合によって、該モニタリングは、ＭＲＩにより実施される。場合によって、該モニタリングは、脳内造影によるモニタリングである。場合によって、該モニタリングレジメは、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なる。場合によって、モニタリングの頻度は、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に対してより高い。
本発明は、バピネオズマブ投与のレジメを決定するキットであって、医療従事者が、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる、医療従事者に対する指示書を含むキットをさらに提供する。場合によって、該指示書は、０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とするレジメを指定する。場合によって、該指示書は、０．５〜２ｍｇ／ｋｇのバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを指定する。場合によって、該指示書は、血管原性浮腫について患者をモニタリングすることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングレジメが、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なることを指定する。場合によって、該指示書は、決定されたレジメが、第１および第２のレジメを含み、血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメが患者に施され、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施し、第１および第２のレジメが各々、バピネオズマブを投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、（ｉ）バピネオズマブの用量を低下させること、（ｉｉ）バピネオズマブの投与頻度を低下させることの少なくとも１つにおいて異なることを指定する。場合によって、該指示書は、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定することを指定する。場合によって、該キットは、バピネオズマブをさらに含む。場合によって、該指示書は、血管原性浮腫について患者をモニタリングすることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングがＭＲＩにより実施されることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングが脳内造影によるモニタリングであることを指定する。
本発明は、バピネオズマブ投与のレジメを決定するキットであって、医療従事者が、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる、医療従事者に対する指示書を含むキットをさらに提供する。場合によって、該指示書は、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを指定する。場合によって、該指示書は、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを指定する。場合によって、該指示書は、決定されたレジメが、第１および第２のレジメを含み、血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメが患者に施され、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施し、第１および第２のレジメが各々、バピネオズマブを投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、（ｉ）バピネオズマブの用量を低下させること、（ｉｉ）バピネオズマブの投与頻度を低下させることの少なくとも１つにおいて異なることを指定する。場合によって、該指示書は、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定することを指定する。場合によって、該キットは、バピネオズマブをさらに含む。場合によって、該指示書は、血管原性浮腫について患者をモニタリングすることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングがＭＲＩにより実施されることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングが脳内造影によるモニタリングであることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングレジメが、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なることを指定する。場合によって、該指示書は、該モニタリングの頻度が、（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に対してより高いことを指定する。
本発明は、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者におけるバピネオズマブの安全性を改善する方法であって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に対して、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に比べて低用量のバピネオズマブを投与するよう医師に助言するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者におけるバピネオズマブの安全性を改善する方法であって、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者を、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でＭＲＩによりモニタリングするよう医師に助言するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明は、位置２３４、２３５、および２３７（ＥＵ番号付け）におけるアミノ酸が各々アラニンである、アイソタイプＩｇＧ１のヒト重鎖定常領域を含む単離抗体をさらに提供する。場合によって、ヒト重鎖定常領域における位置２３０〜２４０または３１５〜３２５に由来する他のアミノ酸が、ヒトＩｇＧ１定常領域内の該位置において天然では見出されないアミノ酸によって占められることはない。場合によって、位置２３４、２３５、および２３７以外のヒト重鎖定常領域におけるアミノ酸が、ヒトＩｇＧ１定常領域内の該位置において天然では見出されないアミノ酸によって占められることはない。場合によって、該ヒト重鎖定常領域は、ＣＨ１領域、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域を含む。場合によって、該ヒト重鎖定常領域は、配列番号６６もしくは配列番号６７、またはこれらの配列のいずれかのアロタイプを含むアミノ酸配列を有する。場合によって、該ヒト重鎖定常領域は、配列番号６６もしくは配列番号６７を含むアミノ酸配列を有する。場合によって、該抗体は完全ヒト抗体である。場合によって、該抗体はヒト化抗体である。場合によって、該抗体はキメラ抗体である。
直線性を前提としない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較した処置患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。ＭＩＴＴ＝修正包括解析。 直線性を前提としない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較した、試験を完了した処置患者（「完了者」）におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。 直線性を前提としない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較したＡｐｏＥ４保有処置患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。 直線性を仮定しない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較した、試験を完了したＡｐｏＥ４保有処置患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。 直線性を前提としない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較した、ＡｐｏＥ４非保有処置患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。 図６がプラセボに対するＭＭＳＥ尺度に基づく変化を示すことを除いて、図５と同じ情報を示す図である。 直線性を前提としない、繰り返しの測定統計モデルを用いてプラセボ患者と比較した、試験を完了したＡｐｏＥ４非保有処置患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。ゼロを超えるバーはプラセボに対する改善を指す。 図８がプラセボに対するＭＭＳＥ尺度に基づく変化を示すことを除いて、図７と同じ情報を示す図である。 ＡｐｏＥ４非保有者集団におけるプラセボと比較した処置患者における経時的なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢの変化を示す図である。 プラセボと比較した全集団（ＡｐｏＥ４保有者および非保有者）におけるＢＢＳＩの変化を示す図である。 プラセボと比較したＡｐｏＥ４保有者におけるＢＢＳＩの変化を示す図である。 プラセボと比較したＡｐｏＥ４非保有者におけるＢＢＳＩの変化を示す図である。 （ＡｐｏＥ４遺伝子型間の区別をせずに）プラセボ患者と比較した処置患者におけるリン酸化タウのＣＳＦ濃度を示す図である。 経時的な血清中のバピネオズマブの血清濃度（左）および経時的な血漿中のＡβの濃度の変化を示す図である。 ヒトＩｇＧ１（配列番号９５）、ＩｇＧ２（配列番号９６）、およびＩｇＧ４（配列番号９７）のＣＨ２ドメインと、マウスＩｇＧ１（配列番号９８）およびＩｇＧ２ａ（配列番号９９）のＣＨ２ドメインのアライメントを示す図である。 マウス３Ｄ６ ＩｇＧ１誘導体のマウス小神経膠細胞によるＡβプラーククリアランスを示す図である。ＭｓＩｇＧ１およびＭｓＩｇＧ２ａは無関係な抗原に対するマウス抗体である。３Ｄ６抗体は本明細書に記載された可変領域を有する。３Ｄ６／ＦｃγＲ１は、ＩｇＧ１定常領域のＦｃ結合領域における１つのＥ２３３Ｐ変異を指す。３Ｄ６／Ｃ１ｑはＣ１ｑ結合領域の三重変異を示す。例えば、実施例６および表１０を参照されたい。 マウス３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ誘導体のマウス小神経膠細胞によるＡβプラーククリアランスを示す図である。ＩｇＧ２ａは無関係な抗原に対するマウス抗体である。残りの抗体および条件は、例えば実施例６および表１０に記載されている。 ヒト化３Ｄ６誘導体（ＡＡＢ）のマウス小神経膠細胞によるＡβプラーククリアランスを示す図である。抗体および条件は、例えば実施例６および表１０に記載されている。 マウス小神経膠細胞による、マウスＩｇＧをコーティングしたビーズの飲み込みを測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの結果を示す図である。 指示されたヒト化抗体を用いた類似のアッセイを示す図である。条件は実施例６に記載される。 指示されたヒト化抗体による、Ｃ１ｑ結合を測定するＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す図である。実施例７を参照されたい。 指示されたヒト化抗体を用いた、抗体依存性補体細胞傷害アッセイの結果を示す図である。結果を実施例７に記載されるように表す。 指示されたマウス抗体による、Ｃ１ｑ結合を測定するＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す図である。実施例８を参照されたい。 指示されたヒト化抗体で処理されたマウスにおける恐怖条件付け状況学習アッセイ(contextual fear conditioning assay)の結果を示す図である。結果は、実施例９に記載されるように、野生型とＴｇ２５７６マウス間で比較される。 指示されたヒト化抗体で処理されたマウスにおける恐怖条件付け状況学習アッセイの結果を示す図である。結果は、実施例９に記載されるように、野生型とＴｇ２５７６マウス間で比較される。 抗ルイスＹ Ａｂ０２抗体のＡＤＣＣ活性の結果を示す図である。実施例１５を参照されたい。 抗ルイスＹ Ａｂ０２抗体のＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）活性の結果を示す図である。実施例１５を参照されたい。
定義
「免疫グロブリン」または「抗体」（本明細書では互換的に用いられる）という用語は、例えば、鎖間ジスルフィド結合により安定化される２つの重鎖および２本の軽鎖からなる４つのポリペプチド鎖による基本構造を有し、抗原に特異的に結合する能力を有する、抗原結合タンパク質を指す。重鎖および軽鎖はともに、ドメインへと折りたたまれる。「ドメイン」という用語は、例えば、プリーツシート構造および／または鎖間ジスルフィド結合により安定化されたペプチドループを含む（例えば、３〜４本のペプチドループを含む）、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの球状領域を指す。さらに、本明細書において、ドメインは、「定常」ドメインの場合、各クラスメンバーのドメイン内における配列が比較的変化しないこと、または「可変」ドメインの場合、各クラスメンバーのドメイン内で大きく変化することに基づき、「定常」ドメインまたは「可変」ドメインと称する。軽鎖上における「定常」ドメインは、互換的に、「軽鎖定常領域」、「軽鎖定常ドメイン」、「ＣＬ」領域、または「ＣＬ」ドメインと称する。重鎖上における「定常」ドメインは、互換的に、「重鎖定常領域」、「重鎖定常ドメイン」、「ＣＨ」領域、または「ＣＨ」ドメインと称する。重鎖定常領域はまた、一般に、ＩｇＧアイソタイプ抗体の場合におけるＣＨ１ドメイン、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインである、全長定常領域内に存在するドメインを集合的に指すとも理解される。軽鎖上における「可変」ドメインは、互換的に、「軽鎖可変領域」、「軽鎖可変ドメイン」、「ＶＬ」領域、または「ＶＬ」ドメインと称する。重鎖上における「可変」ドメインは、互換的に、「重鎖定常領域」、「重鎖定常ドメイン」、「ＣＨ」領域、または「ＣＨ」ドメインと称する。
「領域」という用語は、抗体鎖の一部または部分を指し、本明細書で定義される定常ドメインまたは可変ドメインのほか、前記ドメインのより個別の一部または部分を含む。例えば、軽鎖可変ドメインまたは領域は、本明細書で定義される通り、「フレームワーク領域」または「ＦＲ」内に散在する「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」を含む。
抗体または免疫グロブリンへの言及は、完全抗体およびそれらの結合断片を含む。断片は、抗原に対する特異的な結合についてそれらが由来する完全抗体に匹敵することが典型的である。断片としては、個別の重鎖および軽鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、およびＦｖが挙げられる。個別鎖としては、ＮＡＮＯＢＯＤＩＥＳ（商標）（すなわち、ラクダまたはラマに由来し、場合によってヒト化される、抗体重鎖の単離ＶＨ断片）が挙げられる。単離ＶＨ断片はまた、ヒト抗体など、他の供給源からも得ることができる。断片は、組換えＤＮＡ法によるか、または完全免疫グロブリンの酵素的または化学的分離により作製される。「抗体」という用語はまた、他のタンパク質との融合タンパク質に化学的にコンジュゲートされるか、または同融合タンパク質として発現される、１つまたは複数の免疫グロブリン鎖も含む。「抗体」という用語はまた、二重特異性抗体も含む。二重特異性抗体または二官能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する、人工的なハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結を含む各種の方法により作製することができる（例えば、ＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉおよびＬａｃｈｍａｎｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第７９巻、３１５〜３２１ページ（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１４８巻、１５４７〜１５５３ページ（１９９２）を参照されたい）。
抗体の「特異的結合」とは、該抗体が、抗原または好ましいエピトープに対する感知可能な親和性を示し、好ましくは、有意な交差反応性を示さないことを意味する。感知可能であるかまたは好ましい結合は、少なくとも１０６、１０７、１０８、１０９Ｍ−１、または１０１０Ｍ−１の親和性を有する結合を含む。１０７Ｍ−１を超える親和性、好ましくは１０８Ｍ−１を超える親和性がより好ましい。本明細書に記載のこれらの中間値もまた本発明の範囲内にあることを意図し、好ましい結合親和性は、親和性の範囲、例えば、１０６〜１０１０Ｍ−１、好ましくは、１０７〜１０１０Ｍ−１、より好ましくは、１０８〜１０１０Ｍ−１として示すことができる。「有意な交差反応性を示さない」抗体とは、望ましくない実体（例えば、望ましくないタンパク質性実体）に感知可能な形では結合しない抗体である。例えば、Ａβに特異的に結合する抗体は、Ａβには感知可能な形で結合するが、Ａβでないタンパク質またはペプチド（例えば、プラーク中に含まれる、Ａβでないタンパク質またはペプチド）と有意には反応しない。好ましいエピトープに対して特異的な抗体は、例えば、同じタンパク質またはペプチド上における隔てたエピトープと有意には交差反応しない。特異的結合は、このような結合を決定するための、当技術分野で認められた任意の手段により決定することができる。特異的結合は、スカチャード解析および／または競合結合アッセイにより決定されることが好ましい。
「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」という用語は、少なくとも１つのヒト化免疫グロブリン鎖または抗体鎖（すなわち、少なくとも１つのヒト化軽鎖または重鎖）を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」（すなわち、「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重鎖」）という用語は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域（また、可変領域フレームワークとしても知られる）と、非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体（例えば、げっ歯類、また場合によって、マウス）に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは２つのＣＤＲ、より好ましくは３つのＣＤＲ）とを含む可変領域を有し、定常領域（例えば、軽鎖の場合、少なくとも１つの定常領域またはその部分、また、重鎖の場合、好ましくは３つの定常領域）をさらに含む、免疫グロブリン鎖または抗体鎖（すなわち、それぞれ軽鎖または重鎖）を指す。「ヒト化可変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」または「ヒト化重鎖可変領域」）という用語は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域（また、可変領域フレームワークとしても知られる）と、非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む可変領域を指す。
「ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する」または「実質的にヒトの」という表現は、比較を目的としてヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体のアミノ配列にアライメントした場合、該領域が、ヒトフレームワーク領域配列またはヒト定常領域配列と、少なくとも８０〜９０％（例えば、少なくとも９０％）、好ましくは９０〜９５％、より好ましくは９５〜９９％の同一性（すなわち、局所的な配列同一性）を共有し、例えば、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系列置換、戻し変異などを可能とすることを意味する。保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖細胞系列置換、戻し変異などの導入は、ヒト化抗体またはヒト化抗体鎖の「最適化」と称することが多い。「非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する」または「実質的に非ヒトの」という表現は、非ヒト生物、例えば、非ヒト哺乳類の配列と少なくとも８０〜９５％、好ましくは９０〜９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％、または９９％同一の免疫グロブリン配列または抗体配列を有することを意味する。
したがって、ヒト化免疫グロブリンもしくはヒト化抗体、またはヒト化免疫グロブリン鎖もしくはヒト化抗体鎖のすべての領域または残基は、おそらくはＣＤＲを除いて、１つまたは複数の天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する領域または残基と実質的に同一である。「対応する領域」または「対応する残基」という用語は、比較を目的として第１および第２の配列を最適アライメントする場合、第１のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわち、同等な）位置を占める、第２のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。
「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」という用語は、上記で定義したキメラ免疫グロブリンまたはキメラ抗体を含むことを意図しない。ヒト化免疫グロブリンまたはヒト化抗体は、それらの構築においてはキメラである（すなわち、複数の動物種に由来するタンパク質領域を含む）が、本明細書で定義した通り、キメラ免疫グロブリンまたはキメラ抗体には見出されないさらなる特徴（すなわち、ドナーのＣＤＲ残基とアクセプターのフレームワーク残基とを含む可変領域）を含む。
「キメラ免疫グロブリン」またはキメラ抗体という用語は、その可変領域が第１の動物種に由来し、その定常領域が第２の動物種に由来する、免疫グロブリンまたは抗体を指す。キメラ免疫グロブリンまたはキメラ抗体は、異なる動物種に帰属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから、例えば、遺伝子操作により構築することができる。
「抗原」とは、抗体が特異的に結合する実体（例えば、タンパク質性実体またはペプチド）である。
「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、免疫グロブリンまたは抗体（またはこれらの抗原結合断片）が特異的に結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、連続アミノ酸またはタンパク質の３次元的な折りたたみにより隣接する不連続アミノ酸のいずれからも形成されうる。連続アミノ酸から形成されるエピトープが、変性溶剤への曝露時において保持されることが典型的であるのに対し、３次元的な折りたたみにより形成されるエピトープは、変性溶剤による処理時において失われることが典型的である。エピトープは、固有の空間的立体構造内において、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸を含むことが典型的である。エピトープの空間的立体構造を決定する方法としては、例えば、ｘ線結晶構造解析および２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第６６巻、Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ編（１９９６）を参照されたい。
同じエピトープを認識する抗体は、ある抗体が標的抗原に対する別の抗体の結合を遮断する能力を示す、単純なイムノアッセイ、すなわち、競合的結合アッセイにおいて同定することができる。競合的結合は、調べる免疫グロブリンが、Ａβなど、共通の抗原に対する基準抗体の特異的な結合を阻害するアッセイにおいて決定される。例えば：固相直接型または間接型のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接型または間接型の酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第９巻、２４２ページ（１９８３）を参照されたい）；固相直接型ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１３７巻、３６１４ページ（１９８６）を参照されたい）；固相直接型標識アッセイ、固相直接型標識サンドイッチアッセイ（例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ社（１９８８）を参照されたい）；Ｉ−１２５標識を用いる固相直接型標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第２５巻、第１号、７ページ（１９８８）を参照されたい）；固相直接型ビオチン−アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第１７６巻、５４６ページ（１９９０））；および直接型標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｒｎｕｎｏｌ、第３２巻、７７ページ（１９９０））など、多くの種類の競合的結合アッセイが知られている。このようなアッセイは、固体表面に結合した精製抗原またはこれらのいずれかを保有する細胞、非標識被験免疫グロブリン、および標識基準免疫グロブリンの使用を含むことが典型的である。競合的阻害は、被験免疫グロブリンの存在下において、固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することにより測定される。通常、被験免疫グロブリンは、過剰に存在する。通常、競合抗体が過剰に存在する場合、それは、共通抗原に対する基準抗体の特異的な結合を、少なくとも５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％またはそれ以上阻害する。
エピトープはまた、免疫細胞、例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞によっても認識される。細胞によるエピトープの認識は、３Ｈ−チミジン取込みによるか、サイトカイン分泌によるか、抗体分泌によるか、または抗原依存性傷害作用（細胞傷害性Ｔリンパ球アッセイ）により決定される、抗原依存性増殖を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより決定することができる。
例示的なエピトープまたは抗原決定基は、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）内で見出すことができるが、ＡＰＰのＡβペプチド内で見出すことが好ましい。例えば、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１、およびＡＰＰ７７０など、複数のＡＰＰアイソフォームが存在する。ＡＰＰ内のアミノ酸には、ＡＰＰ７７０アイソフォームの配列による番号が割り当てられている（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ０５０６７を参照されたい）。Ａβペプチドの配列およびＡＰＰ前駆体に対するこれらの関係は、Ｈａｒｄｙら、ＴＩＮＳ、第２０巻、１５１〜１５８ページ（１９９７）に記載の図１により説明されている。例えば、Ａβ４２は、配列：
Figure 0005745853
 を有する。
文脈から別段に明らかでない限り、Ａβへの言及はまた、上記配列の天然の対立遺伝子変異体、特に、北極変異、Ｅ６９３Ｇ、ＡＰＰ ７７０番号付けなど、遺伝疾患と関連する変異体も含む。Ａβ４１、Ａβ４０、およびＡβ３９は、Ｃ末端からの、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ−Ｉｌｅ、およびＡｌａ−Ｉｌｅ−Ｖａｌの脱落によりＡβ４２とは異なる。Ａβ４３は、Ｃ末端におけるスレオニン残基の存在によりＡβ４２とは異なる。本明細書で説明される好ましいエピトープまたは抗原決定基はＡβペプチドのＮ末端内に位置し、Ａβのアミノ酸１〜１１内にある残基を含み、好ましくは、Ａβ４２の残基１〜１０、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、または３〜７に由来する。さらなる好ましいエピトープまたは抗原決定基は、Ａβの残基２〜４、５、６、７、もしくは８、Ａβの残基３〜５、６、７、８、もしくは９、またはＡβ４２の残基４〜７、８、９、もしくは１０を含む。他の好ましいエピトープは、下記で説明される中央領域またはＣ末端領域内において生じる。
ＡβのＮ末端エピトープとは、残基１〜１１を有するエピトープを意味する。Ｃ末端領域内のエピトープとは、残基２９〜４３内のエピトープを意味し、中央領域内のエピトープとは、残基１２〜２８を有するエピトープを意味する。
「可溶性」Ａβまたは「解離」Ａβとは、非凝集Ａβポリペプチドまたは分散Ａβポリペプチドを指す。
「不溶性」Ａβとは、凝集Ａβポリペプチド、例えば、非共有結合により一体にまとまったＡβを指す。Ａβ（例えば、Ａβ４２）は、該ペプチドのＣ末端（ＡＰＰの膜貫通ドメインの一部）における疎水性残基の存在により、少なくとも部分的に凝集すると考えられる。可溶性Ａβを調製する１つの方法は、凍結乾燥したペプチドを、超音波処理により純粋ＤＭＳＯ中で溶解させることである。結果として得られる溶液を遠心分離して、不溶性粒子を取り出す。
「Ｆｃ領域」という用語は、ＩｇＧ抗体のＣ末端領域、特に、前記ＩｇＧ抗体の（１つまたは複数の）重鎖のＣ末端領域を指す。ＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域の境界部は若干変化しうるが、Ｆｃ領域は、（１つまたは複数の）ＩｇＧ重鎖のほぼアミノ酸残基Ｃｙｓ２２６〜カルボキシル末端の範囲にわたるものとして定義することが典型的である。
「エフェクター機能」という用語は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域内に存在する活性を指し、例えば、エフェクター細胞活性、溶解、補体媒介活性、抗体クリアランス、および抗体半減期など、抗体の複数の免疫機能を制御しうる補体および／またはＦｃ受容体などのエフェクター分子に結合する抗体の能力を含む活性を含む。エフェクター機能はまた、ヒンジ領域内の変異による影響を受けることがある。
「エフェクター分子」という用語は、補体タンパク質またはＦｃ受容体を含む、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域に結合することが可能な分子を指す。
「エフェクター細胞」という用語は、典型的には、リンパ球、例えば、抗原提示細胞およびＴ細胞を含むがこれらに限定されないエフェクター細胞表面上に発現されるＦｃ受容体を介して、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ部分に結合することが可能な細胞を指す。
別段に言明しない限り、「Ｋａｂａｔ番号付け」という用語は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋａｂａｔら（「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、公衆衛生局、米国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））における残基の番号付けとして定義される。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域に結合する典型的なＦｃ受容体としては、ＦｃγＲＩサブクラス、ＦｃγＲＩＩサブクラス、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が挙げられるがこれらに限定されず、これらの受容体の対立遺伝子変異体、またオルタナティブスプライシング形態も挙げられる。Ｆｃ受容体は、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、第９巻、４５７〜９２ページ（１９９１）；Ｃａｐｅｌら、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、第４巻、２５〜３４ページ（１９９４）；およびｄｅ Ｈａａｓら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、第１２６巻、３３０〜４１ページ（１９９５）において総説されている。
「アジュバント」という用語は、抗原とともに投与されると、抗原に対する免疫反応を上昇させ、かつ／またはその方向を変化させるが、単独で投与されると、抗原に対する免疫反応を発生させない化合物を指す。アジュバントは、リンパ球の動員、Ｂ細胞および／またはＴ細胞の刺激、ならびにマクロファージの刺激を含む複数の機構により、免疫反応を上昇させる。
曲線下面積（ＡＵＣ）とは、時間に対する血漿中薬剤濃度プロットにおける曲線下面積である。個々の患者の場合、曲線下面積は、該患者に基づく曲線下面積を表す。患者集団の場合、曲線下面積は、該集団内における異なる患者に対する、同等な時間間隔にわたる曲線下の平均面積を表す。
個々の患者における平均血清濃度とは、ある時間経過にわたる抗体（または活性作用物質に対して誘導された抗体）の平均濃度を表す。患者集団における平均血清濃度とは、同等の時間経過にわたる、個々の患者の平均血清濃度の平均を表す。
個々の患者における最大血清濃度とは、治療経過時における抗体（または活性作用物質に対して誘導された抗体）の最大濃度を表す。個体集団における最大血清濃度とは、集団内の個体間における抗体または誘導された抗体の最大濃度の平均を表す。
縮約のため、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者を指すのに「ＡｐｏＥ４保有者」という用語を用いることがあり、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者を指すのに「ＡｐｏＥ４非保有者（noncarrier）」、「ＡｐｏＥ４非保有者（non-carrier）」、または「非ＡｐｏＥ４保有者」という用語を用いることがある。
発明の詳細な説明
Ｉ．全般
本発明は、患者に施されるレジメが、該患者のＡｐｏＥ遺伝子型に依存する、アルツハイマー病および類似の疾患に対する免疫療法を提供する。該方法は、部分的に、（１）特定の免疫療法レジメにより、ＡｐｏＥ４対立遺伝子（Ｅ４）を有する患者においては、Ｅ４対立遺伝子を欠く患者におけるよりも、血管原性浮腫（ＶＥ）のより高い発生率がもたらされ、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者においてはさらに高頻度であるという観察、および／または（２）ＡｐｏＥ４非保有患者と比較したＡｐｏＥ４保有患者、または６回未満の投与を受ける患者と比較した、少なくとも６回の投与を受ける患者における有効性の差についての初期の観察に基づく。結果はまた、血管原性浮腫の症例頻度が、投与頻度および用量とともに上昇することも示す。
本発明の実施は機構の理解に依存するものではないが、血管原性浮腫のＡｐｏＥ４遺伝子型との関連はＡβ沈着物のより多量の沈着から生じ、このため、抗体が該沈着物に結合するときの、より高度の除去反応の誘導から生じうると仮定される。アミロイド沈着物の除去は、複数の機構のいずれかまたはすべてにより、血管原性浮腫をもたらしうる。血管壁からのアミロイド（血管アミロイド）の除去により、血管の漏えいが引き起こされることがあり、血管周囲腔内のアミロイドの増大により、間質液の排出が遅くなることがあり、かつ／または血管内区画から脳実質へのアミロイド流の増大により、浸透圧勾配がもたらされることがある。血管原性浮腫効果は通常、無症候性かつ可逆性であり、さらなる治療を妨げるものではないが、それでもなお、血管原性浮腫発生の危険性を軽減するように治療レジメを調整することが望ましい。
本発明は、こうして、患者のＡｐｏＥ状態に応じて、例えば、食作用反応を調整するように、免疫療法レジメを変化させる方法を提供する。食作用反応はアミロイド沈着物の除去において有用であるが、該反応を場合よって制御して、血管原性浮腫を回避することができる。一般に、血管原性浮腫に最も感受性である、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者と同じ作用物質をより低い用量もしくはより低い頻度で投与するか、または食作用反応を誘導する傾向がより低い異なる作用物質を投与するか、または、例えば、皮下投与など、代替的な投与方式により該作用物質を投与する。１個のＥ４対立遺伝子を有する患者は、０または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者と同様に治療することもでき、用量および／または投与頻度が、０または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与される場合の中間となるように治療をカスタマイズすることもできる。
ＩＩ．ＡＰＯＥ
ヒトＡｐｏＥは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔの登録受託番号Ｐ０２６４９を有する。Ｅ２変異体、Ｅ３変異体、およびＥ４変異体は、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第３巻、３７３〜３７９ページ（１９８８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２５９巻、５４９５〜５４９９ページ（１９８４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８２巻、３４４５〜３４４９ページ（１９８５）で説明されている。Ｅ４形態の遅発性アルツハイマー病との関連は、例えば、Ｃｏｒｄｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６１巻、９２１〜３ページ（１９９３）；Ｆａｒｒｅｒ、ＪＡＭＡ、第２７８巻、１３４９〜５６ページ（１９９７）；およびＳａｕｎｄｅｒｓ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第４３巻、１４６７〜７２ページ（１９９３）により報告されている。任意の個体に存在する対立遺伝子形態は、直接的な配列決定、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）アレイなどの使用、対立遺伝子特異的なプローブ、単一塩基伸長法、対立遺伝子特異的な伸長など、従来の多くの技法により決定することができる。対立遺伝子形態はまた、異なる対立遺伝子発現産物に特異的な抗体を用いるＥＬＩＳＡにより、タンパク質レベルで決定することができる。遺伝子解析および免疫学的解析用のキットが市販されている（例えば、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ社製；Ｇｒａｃｅｆｕｌ Ｅａｒｔｈ社製）。対立遺伝子形態の決定は通常、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、すなわち、採取されて患者には戻されない試料上でなされる。
ＩＩＩ．ＡｐｏＥに応じて異なる治療またはモニタリングの戦略
Ａ．異なる治療レジメ
アルツハイマー病および他の疾患に対する免疫療法のための一部の免疫療法レジメは、一部の患者の脳内における血管原性浮腫（ＶＥ）と関連している。一般に、ＶＥの発生率は、患者のＡｐｏＥ４非保有者におけるよりもＡｐｏＥ４保有者においてより高く、特定の免疫療法レジメにおける特定の作用物質のより高用量が投与される患者においてより高い。ＶＥは、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）において、大脳の異常および大脳回腫脹を伴う液体減衰反転回復（ＦＬＡＩＲ）シークエンスにおける高シグナル強度として観察されている。ＶＥは、一般に、免疫療法剤の１回目または２回目の投与後に観察されるが、３回目または４回目の投与後にも観察されている。ＭＲＩで発見された大半のＶＥ患者は、無症状である。ＶＥは、症状が異種性であり、特定の患者におけるＭＲＩ所見も経時的に変化しうる。大脳回腫脹、また、ある程度までＦＬＡＩＲにおいて見られるより大規模な磁気共鳴（ＭＲ）変化により、ＶＥは、正常な老齢患者およびアルツハイマー病患者のいずれのＦＬＡＩＲにおいても見られる、通常観察される白質の変化から差別化される（Ｈｅｎｔｓｃｈｅｌら、２００５；ｄｅ Ｌｅｅｕｗら、２００１）。
血管原性浮腫（ＶＥ）は、血清の高分子タンパク質（例えば、アルブミン）に対する、脳内毛細血管内皮細胞の透過性上昇による細胞外液量の増大によって特徴付けられる。ＶＥは、脳内毛細血管の透過性上昇の結果でありうる。それが存在する場合、ＶＥ患者において観察される臨床症状にはばらつきがあり、現在のところ、大半は軽度の性格である。定期的に行われるＭＲＩにおいて観察されるＶＥ症例のうち、大半の患者は無症状である。ＶＥの有症性症例と関連する臨床観察としては、精神状態の変化（例えば、錯乱、傾眠、失見当、および幻覚の増大）、嘔吐、頭痛、歩行困難、視覚障害、疲労、易興奮性、運動失調、食欲減退、および下痢が挙げられている。
上記にまとめた通り、本発明は、患者が有するＥ４対立遺伝子が０、１、または２個のいずれであるかに応じて異なる治療レジメを提供する。こうして、治療される個体集団において、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体を、２個の対立遺伝子を有する個体と異なる形で治療することが可能である。１個のＥ４対立遺伝子を有する個体は、０または２個のＥ４対立遺伝子を有する個体とは異なる形（中間的な形）で治療することもでき、後続する任意のレジメにおいて、０または２個のＥ４対立遺伝子を有する個体とともに群別することもできる。したがって、１個のＥ４対立遺伝子を有する個体は、０個の対立遺伝子を有する個体と異なる形で治療することができ、かつ／または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する個体は、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する個体とは異なる形で治療することができる。一部の免疫療法剤による進行中の実験により、５ｍｇ／ｋｇを超える用量ではＶＥがより起こりやすいことが示唆されている（ＰＣＴ／ＵＳ０７／０９４９９を参照されたい）。
一部の方法では、ＡｐｏＥ４状態が、異なる患者において異なる治療レジメを決定する唯一の遺伝子マーカーである。他の方法において、異なる治療レジメは、アルツハイマー病に対する感受性または抵抗性と関連する他の遺伝子マーカーと組み合わせたＡｐｏＥ４に基づくことがある。
治療される個体の集団が、場合によって、十分な患者総数と、ＡｐｏＥ４対立遺伝子数の異なる十分な部分集団数とを有することで、異なるレジメの無作為的な割り当てに関して、異なる治療レジメと異なるＡｐｏＥ４対立遺伝子との間の関連を、少なくとも９５％の統計学的信頼性を伴う形で見ることができる。例えば、治療される集団は、そのうちの１０〜７０％、また、より典型的には３０〜５０％が少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、少なくとも１００、５００、または１０００例の個体からなることが可能である。治療される集団はまた（すなわち、場合によって）、特定の製造元により製造される特定の薬剤により治療される総集団として認識されうる。
以下でより詳細に論じられる通り、一部の方法において、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する個体には、例えば、認知測定値（例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＮＴＢ、ＤＡＤ、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＰＩ）、バイオマーカー（例えば、ＣＳＦタウ）、および脳容量（例えば、ＢＢＳＩ、ＶＢＳＩ）のほか、例えば、望ましい安全性、薬物動態、および薬力学などの他のパラメータなど、１つまたは複数の臨床評価項目から評価される有効性を達成するように設計されるレジメにおいて、作用物質を投与する。一部の方法において、１または２個のＥ４対立遺伝子は、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体と同じ作用物質を、用量および／または頻度を低下させて投与される。このような方法の目標は、ある期間にわたる平均血清濃度を低下させて（曲線下面積を減少させて）該作用物質を送達すること、および／または該最大ピーク濃度を低下させることである。これは、例えば、用量を低下させて同じ頻度で投与するか、または頻度を低下させて同じ用量で投与するか、または用量および頻度を低下させて投与することにより達成することができる。用量を低下させるが頻度は一定に保つ場合、用量は通常、１０〜９０％、しばしば、約３０〜７５または４０〜６０％に低下させる。頻度を低下させるが用量は一定に保つ場合、頻度は、１／２〜１／５倍に低下させることが典型的である。頻度は、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施されるレジメから投与何回分か、または投与を２回連続で省くことだけで低下させることもある。このような投与は、例えば、患者が血管原性浮腫に罹っている期間において省くことができる。
他の方法において、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する個体には、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体と比べて、用量は低下させ、頻度は上昇させて該作用物質を投与する。例えば、用量は半減させ、頻度は倍増させることができる。このような方法において、ある期間にわたる２つの部分集団に対して送達される総薬剤量（すなわち、曲線下面積）は実験誤差内において同じでありうるが、最大血漿濃度は２個のＥ４対立遺伝子を有する個体においてより低くなる。例えば、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者において、抗体の最大血清濃度は１４μｇ／ｍｌ未満であることが好ましく、０個の対立遺伝子を有する患者の場合、抗体の最大血清濃度は、２８μｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。
他の方法において、治療は、ＡｐｏＥ４状態に応じて、疾患進行に関する異なる段階において投与される。このような方法では、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、または０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、治療がより早期に施される。疾患の進行は、例えば、ＭＭＳＥスケールにより測定することができ、このスケールにおいては、２７〜２０のスコアが正常と考えられ、２０〜２６のスコアが軽度のアルツハイマー病と考えられる。こうして、例えば、治療開始時点における非ＡｐｏＥ４保有者の平均ＭＭＳＥスコアは、ＡｐｏＥ４保有者（１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者）よりも高いことがある。場合によって、ＡｐｏＥ４保有者の治療は、臨床症状が明らかとなる前に、予防的に開始することができる。このような患者は、ＡｐｏＥ４状態について集団をスクリーニングすることにより同定することができる。患者がアルツハイマー病発生の危険性が高くなる特定の年齢（例えば、５５、６０、または６５歳）に達すると、このような状態の検出時またはそれ以降、治療を開始することができる。機構の理解はこのような方法の実施に必要とされないが、ＡｐｏＥ４対立遺伝子は神経損傷の修復能を低下させ、かつ／またはこのような患者においてはＡβの沈着がより多量となるので、ＡｐｏＥ４保有者の早期治療は有益でありうると考えられる。
一部の方法において、治療は、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、異なる経路により投与される。例えば、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、治療は静脈内で投与することができ、１または２個の対立遺伝子を有する患者においては皮下で投与することができる。ＡｐｏＥ４保有患者と比べて、このような非ＡｐｏＥ４保有患者においては、用量を上昇させ、かつ／または投与頻度を低下させることが典型的である。
一部の方法において、治療に対する肯定的反応（すなわち、認知低下の阻害または脳容量の減少の阻害）の進行は、ＡｐｏＥ４非保有者よりもＡｐｏＥ４保有者においてより長い時間がかかる。より長い時間は、このような患者における神経修復能の低下および／もしくはアミロイド蓄積の増大、ならびに／またはより低い効力の治療レジメの使用を反映しうる。このような方法では、効果の欠如のために治療を停止する前に、少なくとも１年間、また、場合によって、少なくとも２、３、または４年間にわたり治療を施すことができる。一部の方法において、治療は、３カ月ごとに少なくとも６回にわたり投与される。
注意した通り、作用物質は、ＡｐｏＥ４保有者における使用を禁忌する表示とともに供給される場合がある。このような作用物質は、非ＡｐｏＥ４保有者だけに本発明の作用物質（すなわち、Ａβに結合する抗体またはこのような抗体を誘導する作用物質）を投与する治療の方法において用いることができる。このような方法において、ＡｐｏＥ４保有者は、Ａβに結合する抗体またはこのような抗体を誘導する作用物質を投与されないが、メマンチンなど、他の治療を受け得る。
ＡｐｏＥ４に応じて用量および／または投与頻度を低下させる方法は、アミロイド沈着物に対する除去反応を開始する作用物質に最も有用である。一般に、このような作用物質は、Ａβ１〜１１内のエピトープに結合し、Ｆｃ領域を有する抗体であるか、またはこのような抗体を誘導するＡβの断片（すなわち、Ａβ１〜１１内のエピトープを含有する）に結合する抗体である。Ａβの中央領域またはＣ末端領域内のエピトープに結合する抗体は通常、アミロイド沈着物ではなく、Ａβの可溶形態に優位に結合し、こうして、アミロイド沈着物、特に稠密なものまたは血管性の沈着物に対する除去反応を、それが存在する場合でも、わずかしか開始しない。
投与に適する用量範囲および頻度の例を以下に記載する。異なるＥ４状態を有する患者に応じて異なる用量および／または投与頻度は、このような用量範囲および頻度のうちから選択することができる。例えば、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、１３週間ごとに、静脈内注入により０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量の抗体を投与することができ、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、１３週間ごとに、１〜２ｍｇ／ｋｇの用量の抗体を投与することができる。場合によって、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には１３週間ごとに、０．１５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、１個のＥ４対立遺伝子を有する患者には０．１５〜１ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ）の用量を投与し、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、０．１５〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、１〜２ｍｇ／ｋｇ）の用量を投与する。好ましいレジメにおいて、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに結合する０．５ｍｇ／ｋｇの用量の抗体（例えば、バピネオズマブ）を投与し、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。該用量は、血管原性浮腫が発生するまで（それが発生する場合）は、３カ月ごとの間隔で静脈内投与される。血管原性浮腫が発生した後は、次回の投与を省き、以後、患者は、０．１５ｍｇ／ｋｇのより低い用量での３カ月ごとの投与スケジュールに戻る。血管原性浮腫が再発する場合は、治療を終結させることができる。０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量を投与するが、０個のＥ４対立遺伝子を有する個々の患者には、場合によって、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、および２．０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。
別の例として述べると、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、１回目の用量０．５ｍｇ／ｋｇおよび後続の用量１ｍｇ／ｋｇを投与する。代替的に、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、１回目の用量０．５ｍｇ／ｋｇ、２および３回目の用量１ｍｇ／ｋｇ、ならびに後続の用量２．０ｍｇ／ｋｇを投与する。
別の例として述べると、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗体を、毎週１回皮下投与することができ、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、同じ用量を隔週で投与することができる。投与の量または頻度または経路を変化させることにより、上記のいずれかと同等のレジメを考案して、同じ曲線下面積（すなわち、時間について積分された平均用量）の抗体を血清に送達することができる。
一部の方法において、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、ある期間にわたり、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者よりも低い抗体の平均血清濃度を達成するように作用物質を投与する。より低い平均血清濃度は、少なくとも１または３カ月間、また通常３カ月〜１年間、または無期限にわたり維持される。このような患者すべての平均血清濃度は抗体２〜７μｇ／ｍｌ血清の範囲内にあり、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者に対する濃度が、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者に対する濃度よりも低いことが好ましい。例えば、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、抗体４．５〜７μｇ／ｍｌの範囲にある抗体の平均血清濃度を達成するように投与することができ、１または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、抗体２〜４．５μｇ／ｍｌの範囲にある平均血清濃度を達成するように作用物質を投与することができる。
このような方法において、２、１、または０個のＥ４対立遺伝子の存在により定義される、任意の部分集団内の個体には通常、同じレジメを投与する。しかし、該レジメはまた、部分集団内の個体に応じてカスタマイズすることもできる。この場合、作用物質または該作用物質により誘導される抗体の平均用量、および／または頻度、および／または平均血清濃度、および／または最大濃度は、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体の場合よりも、２個のＥ４対立遺伝子を有する個体の部分集団において低い。
一部の方法では、２個のＥ４対立遺伝子を有する個体に対し、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体に対する場合とは異なる作用物質を投与する。該異なる作用物質は通常、アミロイド沈着物（すなわち、既存の沈着物）に対する除去反応を誘導するそれらの能力において異なる。このような能力は、例えば、ＵＳ６，７５０，３２４により説明されるｅｘ ｖｉｖｏの除去アッセイにおいて調べることができる。略述すると、抗体およびミクログリア細胞を、アルツハイマー病患者またはトランスジェニックマウスモデルに由来するアミロイド沈着物とともにインキュベートし、Ａβに対する標識抗体を用いて除去反応をモニタリングする。活性作用物質の除去能は、該活性作用物質により誘導される血清を該アッセイ用の抗体供給源として用いても同様に調べることができる。不活性作用物質および活性作用物質両方の除去能はまた、ＵＳ６，７５０，３２４でも説明される通り、トランスジェニックマウスモデルにおいても評価することができ、ＭＲＩモニタリングによりヒト患者においても評価することができる。場合によって、除去反応は、凝縮したアミロイド沈着物と拡散したアミロイド沈着物とを識別するアッセイにおいて測定される。一部の抗体の除去能の差は、凝縮したアミロイド沈着物に対する除去能に関して比較がなされる場合においてより明らかであるか、または該場合に限り明らかである。場合によって、除去反応は、変異以外は同一なアイソタイプ適合抗体と比べた、変異抗体による血管アミロイド除去の低下から評価される。血管アミロイド除去は、変異抗体と、変異を伴わない以外は同一なアイソタイプ適合抗体とにより治療された、動物モデル集団またはヒト患者集団の間における統計学的な有意差により評価することができる。
除去反応を測定するアッセイに加えて、またはこれに対して代替的に、本発明の方法での使用に適する一部の抗体は、Ｃ１ｑおよび／または（１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体に対する結合の低下により認識することができる。Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に結合する能力は、下記でより詳細に論じられる通り、重鎖のヒンジ領域近傍における変異により低下する場合がある。能力の低下は、例えば、変異抗体と、該変異抗体内に存在する（１つまたは複数の）変異を欠く以外は同一なアイソタイプ適合抗体（すなわち、野生型のヒト定常領域に由来する残基を有する（例えば、バピネオズマブ対ＡＡＢ−００３））とを比較することによるか、または異なるアイソタイプを有する以外は同一の抗体（例えば、ヒトＩｇＧ１対ヒトＩｇＧ４）を比較することにより決定することができる。
Ｃ１ｑおよび／または（１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体に結合する能力を低下させた一部の抗体は、アイソタイプ適合対照と比べて微小出血を低下させるが、認知低下の阻害および／またはアミロイド沈着物の除去における少なくとも一部の活性を保持する。一部の抗体において、アミロイド除去能の低下は、主に、血管アミロイドおよび／または凝縮したアミロイド沈着物に対する除去能の低下と関連し、拡散したアミロイド沈着物とは関連しない。このような抗体は、特に、ＡｐｏＥ４保有者において用いる場合に、強力に改善された有効性：副作用プロファイルをもたらす。
Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させた抗体は、上記で説明した差別的な治療法において用いることができる。例えば、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者には、Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させた抗体を投与することができ、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者には、（１つまたは複数の）変異を伴わない以外は同一の抗体を投与することができる。代替的に、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の数に関わりなく、Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させた抗体を患者に投与することができる。
定常領域が変異して、Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させた抗体は、変異を伴わない以外は同一の抗体よりも高用量で投与されることがある。一部のこのような抗体の場合、用量を上方に調整して、副作用を軽減しながらも、同等の治療効果を達成することができる。
除去能は、抗体（または、能動投与用の断片により誘導される抗体）のエピトープ特異性によるとともに、該抗体のエフェクター機能の存在およびその種類によっても、特に、Ｆｃγ受容体に結合するＦｃ領域が存在する場合はその能力によっても影響される。アミロイド沈着物の除去は有用な作用機構の１つではあるが、沈着物を除去する能力を欠く作用物質も、可溶性Ａβおよび／またはＡβの可溶性オリゴマー形態に対する結合など、他の機構によって有用でありうる。他の可能な機構の中でも、このような結合は、このような分子種の毒性を軽減し、かつ／またはそれらの凝集による沈着物の形成を阻害することが可能である。
このような除去反応を誘導する傾向を有する作用物質としては、Ａβの残基１〜１１、また、特に１〜７内のエピトープに結合する抗体、特に、Ｆｃγ受容体と最も強力に相互作用する、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する抗体が挙げられる。残基１〜１１、また、特に１〜７内のエピトープを含有するＡβの断片は、除去反応の誘導において同様に有効である。場合によって、除去反応を誘発する作用物質は、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に対する使用を禁忌する表示とともに供給される場合がある。除去反応を誘導する傾向がより低いか、または同傾向をまったく有さない作用物質としては、Ａβに対するヒトＩｇＧ１以外のアイソタイプを有する抗体、Ｆｃ領域を欠く抗体（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、またはナノボディ）、または遺伝子操作によりＦｃ領域が変異してＦｃγ受容体との相互作用を低下させた抗体が挙げられる。このような作用物質としてはまた、Ａβの残基１〜１１以外の領域内のエピトープに特異的に結合する抗体（すなわち、上記で説明した中央部エピトープまたはＣ末端エピトープ）、およびアミロイド沈着物に結合することなく、Ａβの可溶形態またはオリゴマー形態に特異的に結合する抗体も挙げられる。このような作用物質としてはまた、Ａβの残基１〜１１内のエピトープを欠くＡβ断片も挙げられる。このような方法において、２個のＥ４対立遺伝子を有する個体には、０個の対立遺伝子を有する個体よりも、食作用性の除去反応を誘導する傾向が低い作用物質を投与する。例えば、０個のＥ４対立遺伝子を有する個体には、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに結合し、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する抗体を投与することができ、２個のＥ４対立遺伝子を有する個体には、Ｆａｂ断片であるか、またはヒトＩｇＧ１以外のアイソタイプを有するか、またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させるように操作されたＦｃ領域を有することを除いて同じ抗体を投与することができる。２個のＥ４対立遺伝子を有する個体に投与される作用物質はまた、Ａβの中央部エピトープまたはＣ末端エピトープに対する抗体でもありえ、中央領域またはＣ末端領域に由来する（すなわち、Ａβ１〜１１内に由来するエピトープを欠く）Ａβ断片でもありうる。
一部の方法において、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、１回または複数回の初期投与に、中央領域またはＣ末端領域内のエピトープを有する抗体を投与し、後続の投与に、Ｎ末端領域内のエピトープを有する抗体を投与する。このような抗体は、ヒト化２６６抗体、ヒト化２Ｈ６抗体、脱グリコシル化されたヒト化２Ｈ６抗体、またはＲＮ１２１９でありうる。このような抗体はまた、Ａβ２８〜４０またはＡβ３３〜４０内のエピトープに特異的に結合するヒト化抗体でもありうる。初期投与は、１、２、または３回の投与からなることが好ましい。０個の対立遺伝子を有する患者には、Ｎ末端領域内のエピトープを有する抗体を投与することができる。
そのＥ４状態に応じて異なる患者に施される異なるレジメは、無期限に持続できる。しかし、このようなことは通常必要でない。Ｅ４対立遺伝子と関連する血管原性浮腫の副作用は通常、仮に発生する場合は、３回目の投与までに発生することが分かっている。こうして、患者が約２〜３回の治療を受けると、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有し、血管原性浮腫を発生させていない患者は、おそらくそれを発生させることがなく、以後、所望の場合は、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者と同じレジメにより治療することができる。同様に、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有し、示差的な本治療レジメにもかかわらず血管原性浮腫を発生させる患者は通常、この状態を消散させ、以後、所望の場合は、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者と同じ形態で治療することができる。場合によって、血管原性浮腫からの回復後は、該用量を非保有者に用いられる用量まで漸増させる。
血管原性浮腫は、自然消散することが典型的である。しかし、所望の場合、コルチコステロイドの投与により、消散を促進することができる。
上記の任意のレジメまたはこれらの組合せと一貫して、ＡｐｏＥ４状態に応じて示差的な治療手順を示す表示を伴う形で、作用物質を包装することができる。
Ｂ．異なるモニタリングレジメ
代替的に、または加えて、本発明は、そのＥ４状態に応じて異なる、患者のモニタリングレジメを提供する。血管原性浮腫は、間質腔への血漿の漏出に由来する脳容量の増大である。溢出すると、体液は、血管外、大半は脳の白質内に保持される。血管原性浮腫は、脳内造影、特に、ＭＲＩ、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ造影）、またはＦＬＡＩＲ（Ｆｌｕｉｄ−Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）シークエンス造影によりモニタリングすることができる（例えば、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第２０巻、第３号、２４１〜２４３ページ；ＡＪＮＲ、第２６巻、８２５〜８３０ページ；ＮＥＪＭ、第３３４巻、第８号、４９４〜５００ページ；Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ、第１８巻、１１６１〜１１６６ページ；Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、第３５巻、８３〜９０ページ；ＪＮＮＰ、第６８巻、７９０〜７９１ページ；ＡＪＮＲ、第２３巻、１０３８〜１０４８ページ；Ｐａｋ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ、第２１巻、第２号、１４９〜１５４ページ；およびＡＪＮＲ、第２１巻、１１９９〜１２０９ページを参照されたい）。血管原性浮腫は、白質内における高シグナル強度を伴う。観察される血管原性浮腫は、無症状であることが多いが、また、頭痛、悪心、嘔吐、錯乱、発作、視覚障害、精神機能の変化、運動失調、前頭症状、頭頂症状、昏迷、および限局性神経兆候も伴うことがある。
本方法によれば、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者は、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者よりも、脳内造影を受ける頻度が高いことがある。例えば、２コピーのＥ４を有する患者が治療の開始前および以後３カ月ごとに造影されうるのに対し、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者は、治療の開始前および以後毎年または隔年で造影されうる。代替的に、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者においては、脳内造影をすべて省くこともできる。１個のＥ４対立遺伝子を有する患者には、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者と２個のＥ４対立遺伝子を有する患者との中間の頻度で造影することもでき、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者または２個のＥ４対立遺伝子を有する患者とともに群別することもできる。したがって、１個のＥ４対立遺伝子を有する患者に対しては、０個のＥ４対立遺伝子を有する患者とは異なる形で（例えば、より高い頻度で）モニタリングすることができ、２個のＥ４対立遺伝子を有する患者に対しては、１個のＥ４対立遺伝子を有する患者とは異なる形で（例えば、より高い頻度で）モニタリングすることができる。
血管原性浮腫を発生させる患者において、モニタリングは、血管原性浮腫の期間において、また、症状が消散した後約１年間にわたって継続することができる。以後、神経学的所見が見られなければ、モニタリングの実施は、場合によって、６カ月ごとまたは毎年とすることができる。
上記の任意のレジメまたはこれらの組合せと一貫する、ＡｐｏＥ４状態に応じて示差的な治療手順を示す表示を伴う形で、作用物質を包装することができる。
Ｃ．普遍的な治療レジメまたはモニタリングレジメ
ＡｐｏＥ４の保有者とＡｐｏＥ４非保有者とは、上記で説明した治療に対して異なる反応を有しうるが、ＡｐｏＥ４保有者において安全かつ有効な一部の治療レジメはまた、必ずしも最適ではないが、非ＡｐｏＥ４保有者においても安全かつ有効であり、患者のＡｐｏＥ状態と関わりなく、いずれの種類の患者においても用いることができる。このような一部のレジメにおいて、作用物質は、ＡβのＮ末端エピトープに結合し、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる（１つまたは複数の）変異をその定常領域内において有する抗体である。ＡＡＢ−００３は、このような抗体の例である。他のレジメにおいて、投与されるかまたは誘導される抗体の用量、および／または頻度、および／または最大血清濃度、および／または平均血清濃度を、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９４９９において説明され、以下においてさらに要約される限度内に制約することで、血管原性浮腫の危険性を軽減する。
ＩＶ．作用物質
Ａ．抗体
アルツハイマー病の免疫療法において用いられる、Ａβに対する各種の抗体が、特許および医学文献において説明されており、その一部は臨床試験中である（例えば、ＵＳ６，７５０，３２４を参照されたい）。このような抗体は、上記で説明したＮ末端エピトープ、中央部（ｍｉｄ（すなわち、ｃｅｎｔｒａｌ））エピトープ、またはＣ末端エピトープに特異的に結合しうる。一部の抗体は、Ｎ末端特異的である（すなわち、そのような抗体はＡＰＰに結合することなく、ＡβのＮ末端に特異的に結合する）。上記で説明した通り、Ａβ４２の残基１〜１０、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、もしくは３〜７内にあるか、またはＡβの残基２〜４、５、６、７、もしくは８内にあるか、またはＡβの残基３〜５、６、７、８、もしくは９内にあるか、またはＡβ４２の残基４〜７、８、９、もしくは１０内のエピトープに結合する抗体を用いることができる。一部の抗体は、Ｃ末端特異的である（すなわち、ＡＰＰに結合することなく、ＡβのＣ末端に特異的に結合する）。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルでありうる。ポリクローナル血清は、ＡＰＰの全長に沿って、複数のエピトープに特異的に結合する抗体の混合集団を含有することが典型的である。しかし、ポリクローナル血清は、Ａβの他のセグメントに特異的に結合することなく、特定のＡβセグメント（Ａβ１〜１１など）に特異的でありうる。好ましい抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体（ベニヤ化抗体を含む）（Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８６巻、１００２９〜１００３３ページ（１９８９）；およびＷＯ９０／０７８６１；ＵＳ５，６９３，７６２；ＵＳ５，６９３，７６１；ＵＳ５，５８５，０８９；ＵＳ５，５３０，１０１；およびＷｉｎｔｅｒ、ＵＳ５，２２５，５３９を参照されたい）、またはヒト抗体（Ｌｏｎｂｅｒｇら、ＷＯ９３／１２２２７（１９９３）；ＵＳ５，８７７，３９７；ＵＳ５，８７４，２９９；ＵＳ５，８１４，３１８；ＵＳ５，７８９，６５０；ＵＳ５，７７０，４２９；ＵＳ５，６６１，０１６；ＵＳ５，６３３，４２５；ＵＳ５，６２５，１２６；ＵＳ５，５６９，８２５；ＵＳ５，５４５，８０６；Ｎａｔｕｒｅ、第１４８巻、１５４７〜１５５３ページ（１９９４）、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１４巻、８２６ページ（１９９６）；Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ、ＷＯ９１／１０７４１（１９９１）；ＥＰ１４８１００８；Ｂｌｅｃｋ、Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｊｏｕｒｎａｌ、第１巻（２００５年９月／１０月）；ＵＳ２００４１３２０６６；ＵＳ２００５００８６２５；ＷＯ０４／０７２２６６；ＷＯ０５／０６５３４８；ＷＯ０５／０６９９７０；およびＷＯ０６／０５５７７８）である。
３Ｄ６抗体、１０Ｄ５、およびこれらの変異体が、用いうる抗体の例である。いずれも、ＵＳ２００３０１６５４９６、ＵＳ２００４００８７７７７、ＷＯ０２／４６２３７、ならびにＷＯ０４／０８０４１９、ＷＯ０２／０８８３０６、およびＷＯ０２／０８８３０７において説明されている。１０Ｄ５抗体はまた、ＵＳ２００５０１４２１３１においても説明されている。さらなる３Ｄ６抗体は、ＵＳ２００６０１９８８５１およびＰＣＴ／ＵＳ０５／４５６１４において説明されている。３Ｄ６は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基１〜５に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。これに対して、１０Ｄ５は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基３〜６に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。３Ｄ６モノクローナル抗体を生成する細胞株（ＲＢ９６ ３Ｄ６．３２．２．４）は、ブダペスト条約の条項下において、２００３年４月８日付けでＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１０８，ＵＳＡに寄託され、受託番号ＰＴＡ−５１３０がこれに割り当てられた。１０Ｄ５モノクローナル抗体を生成する細胞株（ＲＢ４４ １０Ｄ５．１９．２１）は、ブダペスト条約の条項下において、２００３年４月８日付けでＡＴＣＣに寄託され、受託番号ＰＴＡ−５１２９がこれに割り当てられた。
バピネオズマブ（世界保健機関により命名された国際一般名）とは、配列番号２と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖と、配列番号３と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖とを含むヒト化３Ｄ６抗体を意味する（ＷＨＯによりバピネオズマブと命名された抗体の重鎖および軽鎖の定常領域は、それぞれ、ヒトＩｇＧ１およびヒトκ鎖である）。可変領域および定常領域を含むヒト化軽鎖は、以下で配列番号４８と称し、可変領域および定常領域を含むヒト化重鎖は、配列番号６６または６７（配列番号６６は、配列番号６７と比べて、追加のＣ末端リシンを有する）と称する。
Figure 0005745853
配列番号４と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖と、配列番号５と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖とを含むヒト化３Ｄ６抗体の第２のバージョンを以下に示す。

Figure 0005745853
配列番号６と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号７と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化３Ｄ６抗体の第３のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，３１８，９２３として公表され、２００５年４月２８日付で公開された、ＵＳ２００５／００９０６４８Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
Figure 0005745853
配列番号８と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖と、配列番号９と称するアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖とを含むヒト化１０Ｄ５抗体のバージョンを以下に示す。
Figure 0005745853
１２Ａ１１またはそのキメラ形態もしくはヒト化形態もしくはナノボディは、好ましい抗体である。１２Ａ１１抗体またはその変異体は、それらのすべてが、すべての目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２００５０１１８６５１、ＵＳ２００６０１９８８５１、ＷＯ０４／１０８８９５、およびＷＯ０６／０６６０８９において説明されている。
１２Ａ１１は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基３〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。１２Ａ１１モノクローナル抗体を生成する細胞株は、２００５年１２月１２日付けでＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ ２０１１０−２２０９）に寄託され、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２７１がこれに割り当てられた。
ヒト化１２Ａ１１抗体の好ましいバージョンは、配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１１と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むバージョン１である。ヒト化１２Ａ１１のバージョン１は、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１２（バージョン２）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第２のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１３（バージョン２．１）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第３のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
 配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１４（バージョン３）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第４のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＷＯ０２／０８８３０６において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１５（バージョン４．１）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第５のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１６（バージョン４．２）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第６のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１７（バージョン４．３）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第７のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１８（バージョン４．４）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第８のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号１９（バージョン５．１）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第９のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２０（バージョン５．２）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１０のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２１（バージョン５．３）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１１のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２２（バージョン５．４）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１２のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２３（バージョン５．５）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１３のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２４（バージョン５．６）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１４のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２５（バージョン６．１）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１５のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２６（バージョン６．２）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１６のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２７（バージョン６．３）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１７のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２８（バージョン６．４）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１８のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号２９（バージョン７）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第１９のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
配列番号１０と称するアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号３０（バージョン８）と称するアミノ酸配列を有する重鎖とを含むヒト化１２Ａ１１抗体の第２０のバージョンは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日付で公開された、ＵＳ２００５０１１８６５１Ａ１において説明されている。
Figure 0005745853
他の例示的な抗体は、ＵＳ２００４００８２７６２Ａ１およびＷＯ０３／０７７８５８において説明される１２Ｂ４抗体またはその変異体を含む。１２Ｂ４は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基３〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。１２Ｂ４の軽鎖（配列番号３１）および重鎖（配列番号３２）は、以下の可変領域（シグナル配列を含まない）を有する。
Figure 0005745853
他の例示的な抗体は、ＵＳ２００６０１６５６８２およびＷＯ０６／０６６０４において説明される６Ｃ６抗体またはその変異体である。６Ｃ６は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基３〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。抗体６Ｃ６を生成する細胞株は、ブダペスト条約の条項下において、２００５年１１月１日付けでＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２００がこれに割り当てられた。
他の例示的な抗体は、ＵＳ２００６０２５７３９６において説明される２Ｈ３抗体およびその変異体である。２Ｈ３は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基２〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。抗体２Ｈ３を生成する細胞株は、ブダペスト条約の条項下において、２００５年１２月１３日付けでＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２６７がこれに割り当てられた。
他の例示的な抗体は、ＵＳ２００６０２５７３９６において説明される３Ａ３およびその変異体を含む。３Ａ３は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に、残基３〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである。抗体３Ａ３を生成する細胞株は、ブダペスト条約の条項下において、２００５年１２月１３日付けでＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２６９がこれに割り当てられた。
他の例示的な抗体は、２Ｂ１、１Ｃ２、または９Ｇ８である。抗体２Ｂ１、１Ｃ２、および９Ｇ８を生成する細胞株は、ブダペスト条約の条項下において、２００５年１１月１日付けでＡＴＣＣに寄託され、それぞれ、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２０２、ＰＴＡ−７１９９、およびＰＴＡ−７２０１がこれらに割り当てられた。
別の例示的な抗体は、ヒト化２６６抗体またはその変異体である。該２６６抗体は、Ａβの残基１３〜２８にあるエピトープに結合する。該２６６抗体を生成する細胞株は、ブダペスト条約の条項下において、２００４年６月２０日付けでＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１２３がこれに割り当てられた。２６６抗体のヒト化形態は、ＵＳ２００４０２６５３０８、ＵＳ２００４０２４１１６４、ＷＯ０３／０１６４６７、およびＵＳ７，１９５，７６１において説明されている。該２６６抗体の軽鎖（配列番号３３）および重鎖（配列番号３４）は、以下の可変領域配列（シグナル配列を含まない）を有する。
Figure 0005745853
 ［配列中、位置２におけるＸａａはＶａｌまたはＩｌｅであり、位置７におけるＸａａはＳｅｒまたはＴｈｒであり、位置１４におけるＸａａはＴｈｒまたはＳｅｒであり、位置１５におけるＸａａはＬｅｕまたはＰｒｏであり、位置３０におけるＸａａはＩｌｅまたはＶａｌであり、位置５０におけるＸａａはＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＬｙｓであり、位置８８におけるＸａａはＶａｌまたはＬｅｕであり、位置１０５におけるＸａａはＧｌｎまたはＧｌｙであり、位置１０８におけるＸａａはＬｙｓまたはＡｒｇであり、位置１０９におけるＸａａはＶａｌまたはＬｅｕである］、および
Figure 0005745853
 ［配列中、位置１におけるＸａａはＧｌｕまたはＧｌｎであり、位置７におけるＸａａはＳｅｒまたはＬｅｕであり、位置４６におけるＸａａはＧｌｕ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、またはＳｅｒであり、位置６３におけるＸａａはＴｈｒ、またはＳｅｒであり、位置７５におけるＸａａはＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、または、Ｔｈｒであり、位置７６におけるＸａａはＬｙｓまたはＡｒｇであり、位置８９におけるＸａａはＧｌｕまたはＡｓｐであり、位置１０７におけるＸａａはＬｅｕまたはＴｈｒである。］
例示的なヒト化２６６抗体は、以下の軽鎖配列（配列番号３５）および重鎖配列（配列番号３６）（シグナル配列を含まない）を含む。
Figure 0005745853
Figure 0005745853
抗体はまた、Ａβ１５〜２４内のエピトープに特異的に結合する、１５Ｃ１１またはそのヒト化形態（ＵＳ２００６０１６５６８２を参照されたい）でもありうる。
抗体はまた、２０Ｃ２のヒト化形態またはその変異体でもありうる。このような抗体は、例えば、ＵＳ２００７０８１９９８において説明されている。２０Ｃ２の線状コアエピトープは、Ａβ１〜４２のアミノ酸残基３〜８に対応し、Ａβの残基１７〜４２内に由来するエレメントに依存する立体構造エピトープを伴う。ヒト化２０Ｃ２抗体（バージョン１）の軽鎖（配列番号３７）および重鎖（配列番号３８）は、以下の可変領域配列（シグナル配列を含まない）を有する。
Figure 0005745853
さらなるヒト化２０Ｃ２抗体（バージョン２）は、配列番号３７の軽鎖可変領域配列と、配列番号３９の重鎖可変領域配列（シグナル配列を含まない）とを含む。
Figure 0005745853
本発明により用いうる別の抗体は、Ｃ７０５またはその変異体であり、ＷＯ０５／０２８５１１において説明される通り、これは、Ａβペプチドのアミノ酸７〜１２を含むエピトープに結合する。Ｃ７０５抗体は、配列番号４０の軽鎖可変領域配列と、配列番号４１の重鎖可変領域とを含み、シグナル配列には下線を付す。
Figure 0005745853
本発明により用いうる別の抗体は、Ｃ７０６またはその変異体であり、ＷＯ０５／０２８５１１において説明される通り、これは、Ａβペプチドのアミノ酸６〜１１を含むエピトープに結合する。Ｃ７０６抗体は、配列番号４２の軽鎖可変領域配列と、配列番号４３の重鎖可変領域配列とを含む。シグナル配列には下線を付す。
Figure 0005745853
本発明により用いうる他の抗体は、ヒト化２２８６抗体およびその変異体を含む。ＵＳ２００７０１６０６１６において説明される通り、これらの抗体は、Ａβペプチドのアミノ酸２８〜４０を含むエピトープを認識する。ヒト化２２８６抗体（バージョン１）は、配列番号４４の軽鎖可変領域と、配列番号４５の重鎖可変領域とを含む（シグナル配列を含まない）。
Figure 0005745853
Figure 0005745853
ヒト化２２８６の別のバージョンは、配列番号４４の軽鎖可変領域と、配列番号４６の重鎖可変領域（シグナル配列を含まない）とを含む。
Figure 0005745853
本発明により用いうる別の抗体は、それぞれ、ＵＳ７，３１８，９２３および同７，３２０，７９０において開示される、ヒト化３Ｄ６の第４のバージョンおよびヒト化１０Ｄ５の第２のバージョンである。上記で説明した通り、これらの抗体は、ＡβペプチドのＮ末端に結合する。ヒト化３Ｄ６（バージョン４）は、配列番号７１の軽鎖可変領域配列と、配列番号７２の重鎖可変領域配列とを含む。
Figure 0005745853
ヒト化１０Ｄ５抗体（バージョン２）は、配列番号７３の軽鎖可変領域配列と、配列番号７４の重鎖可変領域配列とを含む。
Figure 0005745853
別の例示的な抗体は、ＷＯ０７／１１３１７２において開示される、ヒト化２Ｅ７である。該２Ｅ７抗体は、Ａβペプチドの残基１〜１２に結合するが、該ペプチドの残基２〜１３またはより長い変異体には結合しない。ヒト化２Ｅ７抗体（バージョン１）は、配列番号７５の軽鎖可変領域配列と、配列番号７６の重鎖可変領域配列とを含む。
Figure 0005745853
ヒト化２Ｅ７抗体の第２のバージョンは、配列番号７５の軽鎖可変領域と、配列番号７７の重鎖可変領域配列とを含む（例えば、ＷＯ０７／１１３１７２を参照されたい）。
Figure 0005745853
ヒト化２Ｅ７抗体（バージョン３）は、配列番号７５の軽鎖可変領域配列と、配列番号７８の重鎖可変領域配列とを含む（例えば、ＷＯ０７／１１３１７２を参照されたい）。
Figure 0005745853
本発明により用いうるさらなる抗体は、ＷＯ０６／０３６２９１において説明される通り、ヒト化９ＴＬ抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１２４およびＰＴＡ−６１２５）を含む。シグナル配列なしの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を、それぞれ、配列番号７９および配列番号８０として示す。
Figure 0005745853
本発明により、６Ｇ抗体のヒト化バージョンもまた用いることができる。シグナル配列なしの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を、それぞれ、配列番号８１および８２として示す。
Figure 0005745853
本発明により用いうるさらなる抗体は、ＷＯ０６／０８１１７１において説明される通り、２．１抗体のヒト化バージョンである。これらの抗体は、マウス２．１抗体のＣＤＲと、ヒトＶＫＩＩ Ａ１９／ＪＫ４軽鎖可変フレームワーク領域に由来する置換残基とに依拠する。置換に用いられる重鎖可変フレームワーク領域は、おおよそＶＨ２−７０に基づく。例示的なヒト化２．１抗体は、それぞれ、配列番号８３および配列番号８４として示される、シグナル配列なしの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
Figure 0005745853
本発明により用いうる他の抗体としては、ＣＷ１１８１抗体およびＣＷ１１８５抗体が挙げられる。これらの抗体は、ＷＯ０３／０７０７６０およびＵＳ２００５０１９６３９９において説明される通り、Ａβペプチドの２つの領域に特異的に結合する。第１の領域は、ＡＥＦＲＨＤＳＧＹ（配列番号８５）またはその断片（例えば、ＡＥＦＲＨＤ（配列番号８６）またはＥＦＲＨＤＳＧ（配列番号８７）、ＥＦＲＨＤ（配列番号８８））を含み、第２の領域は、アミノ酸配列ＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧ（配列番号８９）またはその断片（例えば、ＶＦＦＡ（配列番号９０）またはＱＫＬＦＦＡＥＤＶ（配列番号９１））を含む。
本発明により用いうるさらなる抗体は、ＮＡＢ６１モノクローナル抗体である。ＷＯ０７／０６２０８８において開示される通り、ＮＡＢ６１は、Ａβ１〜１１に結合するが、全長ＡＰＰまたはＣ９９には結合しない。同様に、本発明により、８２Ｅ１モノクローナル抗体を用いることができる。ＵＳ２００８００２５９８８において開示される通り、８２Ｅ１は、ＡβペプチドのＮ末端に結合するが、全長ＡＰＰには結合しない。
本発明の他の抗体は、抗ＡＤＤＬ抗体である。このような抗体は、Ａβの単量体またはアミロイド原線維には結合することなく、ＡＤＤＬに特異的に結合する能力のために作製および選択されている。例えば、ＷＯ０４／０３１４００を参照されたい。
用いうる他の抗体としては、以下が挙げられる：（ｉ）抗体触媒ＡＢＰ １０２（Ａｂｉｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ社製、Ａｂｚｙｍｅ）；（ｉｉ）ＡＣＩ−０１ Ａｂ７ Ｃ２（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社製）；（ｉｉｉ）ＡＺＤ−３１０２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社／Ｄｙａｘ社製）；（ｉｖ）ＩＶＩｇ（Ｂａｘｔｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製、Ｇａｍｍａｇａｒｄ Ｓ／Ｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ（ヒト））；（ｖ）ＢＡＮ ２４０１（ＢｉｏＡｒｃｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢ社／エーザイ株式会社製）；（ｖｉ）Ｒ１４５０（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ社製）；（ｖｉｉ）ＬＹ２０６２４３０（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社製）；（ｖｉｉｉ）ｈ３Ｄ６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社製）；（ｉｘ）ＡＣＵ−５Ａ５（Ｍｅｒｃｋ社／Ａｃｕｍｅｎ社製のα ＡＤＤＬ ｍＡｂ）、α−アミロイドスフェロイド（ＡＳＰＤ）抗体（田辺三菱製薬株式会社製）；（ｘｉ）ＡＮ１７９２患者のＰＢＭＣに由来する抗体（Ｎｅｕｒｉｍｍｕｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＧ社製）；（ｘｉｉ）ＢＣ０５（武田薬品工業株式会社製）；（ｘｉｉｉ）ＣＥＮ７０１〜ＣＥＮ７０６抗体（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ社／Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ社製）；および（ｘｉｖ）ＰＦ−０４３６０３６５（ＲＮ−１２１９（ｈ２２８６）とも呼ばれる、Ｐｆｉｚｅｒ社／Ｒｉｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）。本発明の方法のいずれによっても、これらの各抗体を用いることができる。
例えば、ＵＳ６，３８７，６７４およびＷＯ９９／０６５３６において説明される通り、ＡＢＰ １０２抗体は、凝集したＡβを切断する。ＡＣＩ−０１ Ａｂ７ Ｃ２抗体は、残基１０〜２０の間におけるＡβペプチドに結合し、ＵＳ２００７０１６６３１１において説明されている。ＩＶＩｇ Ｇａｍｍａｇａｒｄ ＳＤ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ抗体は、例えば、Ｂａｘｔｅｒ．ｃｏｍにおけるＢａｘｔｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社のウェブサイト上で説明されている。ＢＡＮ ２４０１抗体は、Ａβプロトフィブリルに結合するヒト化抗体であり、例えば、ＷＯ０５／１２３７７５において説明されている。ヒトＲ−１４５０ ＨｕＣＡＬ抗体は、２６６／３Ｄ６二重エピトープを有する。ヒト化ＬＹ２０６２４３０抗体（ＩｇＧ）は、残基１６〜２３の間におけるＡβペプチドに結合し、例えば、米国特許第７，１９５，７６１号において説明されている。ヒト化ｈ３Ｄ６抗体は、残基１〜５においてＡβペプチドに結合し、例えば、米国特許第７，３１８，９２３号において説明されている。ＢＣ０５抗体は、Ａｓａｍｉ−Ｏｄａｋａら（２００５）、Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第２巻、３６〜４３ページにより説明される通り、Ｃ末端のＡβエピトープに結合する。ＣＥＮ７０１〜ＣＥＮ７０６抗体は、例えば、ＷＯ０５／０２８５１１において説明されている。ヒト化ＰＦ−０４３６０３６５抗体は、残基２８〜４０の間においてＡβペプチドに結合し、例えば、ＷＯ０４／０３２８６８において説明されている。
本明細書で説明される抗体または抗体断片のいずれも、例えば、ＵＳ２００４００３８３０４、ＵＳ２００７００２０６８５、ＵＳ２００６０１６６０１８４、ＵＳ２００６０１３４０９８、ＵＳ２００５０２５５５５２、ＵＳ２００５０１３０２６６、ＵＳ２００４０２５３６３、ＵＳ２００４００３８３１７、ＵＳ２００３０１５７５７９、およびＵＳ７，３３５，４７８において開示される標準的な方法を用いて設計または調製することが可能である。
異なるアイソタイプまたは変異アイソタイプにより、上記で説明した抗体のいずれかを作製し、異なるＦｃγ受容体に対する結合の程度を制御することができる。Ｆｃ領域（例えば、Ｆａｂ断片）を欠く抗体は、Ｆｃγ受容体に対する結合を欠く。アイソタイプの選択はまた、Ｆｃγ受容体に対する結合にも影響する。ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩの３種のＦｃγ受容体に対する各種のヒトＩｇＧアイソタイプ各々の親和性が決定されている（ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第９巻、４５７ページ（１９９１）を参照されたい）。ＦｃγＲＩは、単量体形態におけるＩｇＧに結合する高親和性の受容体であり、後の２種は、多量体形態に限るＩｇＧに結合する低親和性の受容体である。一般に、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３はともに３種の受容体すべてに対してかなりの結合活性を有し、ＩｇＧ４はＦｃγＲＩに対して、また、ＩｇＧ２はＩＩａＬＲと呼ばれるＦｃγＲＩＩの１種だけに対してかなりの結合活性を有する（Ｐａｒｒｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１４８巻、６９５ページ（１９９２）を参照されたい）。したがって、望ましくは、ヒトアイソタイプＩｇＧ１は通常Ｆｃγ受容体に対するより強い結合のために選択され、ＩｇＧ２は通常より弱い結合のために選択される。
すべてのアイソタイプにおけるヒンジ結合領域内の部位上におけるか、これに隣接するか、またはこれに近接する変異（例えば、残基２３４、２３５、２３６、および／または２３７を別の残基により置換すること）は、Ｆｃγ受容体、特に、ＦｃγＲＩ受容体に対する親和性を低下させる（例えば、ＵＳ６，６２４，８２１を参照されたい）。場合によって、位置２３４、２３６、および／または２３７は、アラニンにより置換され、位置２３５はグルタミンにより置換される（例えば、ＵＳ５，６２４，８２１を参照されたい）。位置２３６は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプにおいて欠失している。ヒトＩｇＧ２の位置２３４、２３５、および２３７のための例示的なアミノ酸セグメントは、Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ、Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ、Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ、Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ、およびＡｌａ Ｇｌｕ Ａｌａである。ヒトアイソタイプＩｇＧ１に好ましい変異の組合せは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａである。特に好ましい抗体は、ヒトアイソタイプＩｇＧおよびＦｃ領域のこれら３種の変異を有するバピネオズマブである。Ｆｃγ受容体に対する結合を低下させる他の置換は、Ｅ２３３Ｐ変異（特に、マウスＩｇＧ１における）およびＤ２６５Ａ（特に、マウスＩｇＧ２ａにおける）である。Ｆｃおよび／またはＣ１ｑの結合を低下させる変異および変異の組合せの他の例は、実施例において説明される（Ｅ３１８Ａ／Ｋ３２０Ａ／Ｒ３２２Ａ（特に、マウスＩｇＧ１における）、Ｌ２３５Ａ／Ｅ３１８Ａ／Ｋ３２０Ａ／Ｋ３２２Ａ（特に、マウスＩｇＧ２ａにおける））。同様に、ヒトＩｇＧ４における残基２４１（Ｓｅｒ）を、例えば、プロリンにより置換することで、Ｆｃの結合を破壊することができる。
定常領域にさらなる変異を作製して、エフェクター活性を調節することができる。例えば、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはその両方におけるＩｇＧ２ａ定常領域に変異を作製することができる。ＩｇＧ４の場合、Ｇ２３６を欠失させたＥ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、およびＬ２３５Ａ、またはこれらの任意の組合せにおいて変異を作製することができる。ＩｇＧ４はまた、以下の変異、Ｓ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅの一方または両方も有しうる。破壊された定常領域配列の使用によるエフェクター機能の調節については、例えば、ＷＯ０６／１１８，９５９およびＷＯ０６／０３６２９１においてさらに説明されている。
ヒトＩｇＧの定常領域にさらなる変異を作製して、エフェクター活性を調節することができる（例えば、ＷＯ０６／０３２９１を参照されたい）。これら変異としては、以下の置換が挙げられる：ヒトＩｇＧ１に対する（ｉ）Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ；（ｉｉ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６欠失；（ｉｉｉ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ；（ｉｖ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６欠失、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ；および（ｖ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ。
ＦｃＲに対する抗体の親和性は、重鎖定常領域の特定の残基を変異させることにより変化させることができる。例えば、ヒトＩｇＧ１のグリコシル化部位の破壊は、該抗体のＦｃＲに対する結合を低下させ、これにより該抗体のエフェクター機能を低下させることが可能である（例えば、ＷＯ０６／０３６２９１を参照されたい）。Ｘがプロリン以外の任意のアミノ酸であるトリペプチド配列ＮＸＳ、ＮＸＴ、およびＮＸＣは、Ｎ残基のグリコシル化のための酵素的認識部位である。特に、ＩｇＧのＣＨ２領域におけるトリペプチドアミノ酸のいずれかの破壊は、その部位におけるグリコシル化を阻止する。例えば、ヒトＩｇＧ１のＮ２９７の変異は、グリコシル化を阻止し、該抗体に対するＦｃＲの結合を低下させる。
複数の例示的なヒト化３Ｄ６抗体およびそれらの構成部分の配列を以下に示す。ヒト定常領域は、異なる個体間でアロタイプ変異およびアイソアロタイプ変異を示す、すなわち、該定常領域は、異なる個体の１つまたは複数の多型位置において異なりうる。アイソアロタイプは、アイソアロタイプを認識する血清が、１つまたは複数の他のアイソタイプの非多型領域に結合する点において、アロタイプとは異なる。３Ｄ６（ＡＡＢ−００１）の以下に示すＩｇＧ１定常領域のアロタイプは、位置３５６におけるＧｌｕおよび位置３５８におけるＭｅｔを有するＧ１ｍｚである。以下に示すκ定常領域のアロタイプはＫｍ３であり、これは、位置１５３におけるＡｌａおよび位置１９１におけるＶａｌを有する。異なるアロタイプＫｍ（１）は、それぞれ、位置１５３および１９１においてＶａｌおよびＬｅｕを有する。アロタイプ変異体は、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ、第３巻、３５７〜３６２ページ（１９７６）およびＬｏｇｈｅｍ，Ｍｏｎｏｇｒ Ａｌｌｅｒｇｙ、第１９巻、４０〜５１ページ（１９８６）により総説されている。説明される定常領域の他のアロタイプ変異体およびアイソアロタイプ変異体が含まれる。また、天然のアロタイプ内の多型位置を占める残基の任意の順列を有する定常領域も含まれる。他の重鎖ＩｇＧ１アロタイプの例としては、Ｇ１ｍ（ｆ）、Ｇ１ｍ（ａ）、およびＧ１ｍ（ｘ）が挙げられる。Ｇ１ｍ（ｆ）は、それが位置２１４におけるＬｙｓの代わりにＡｒｇを有する点で、Ｇ１ｍ（ｚ）と異なる。Ｇ１ｍ（ａ）は、位置３５５〜３５８において、アミノ酸Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕを有する。
ヒト化３Ｄ６全長軽鎖（シグナル配列に下線を付す）（バピネオズマブおよびＡＡＢ−００３）
Figure 0005745853
ヒト化３Ｄ６全長軽鎖：シグナル配列を含まない（バピネオズマブおよびＡＡＢ−００３）
Figure 0005745853
ヒト化３Ｄ６軽鎖コード配列をコードするＤＮＡ（シグナル配列に下線を付す）（バピネオズマブおよびＡＡＢ−００３）
Figure 0005745853
ヒト重鎖定常領域：ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
シグナル配列（下線を付す）を含むヒト化３Ｄ６全長重鎖（ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ）
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
シグナル配列を含まないヒト化３Ｄ６全長重鎖（ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ）
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
ヒト重鎖定常領域：ＩｇＧ４アイソタイプ、Ｓ２４１Ｐ（ｋａｂａｔ番号付け）；Ｓ２２８Ｐ（ＥＵ番号付け）
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
ヒト化３Ｄ６全長重鎖（ＩｇＧ４アイソタイプ、Ｓ２４１Ｐ）：シグナル配列（下線を付す）を含む
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
ヒト化３Ｄ６重鎖：シグナル配列を含まない（ＩｇＧ４アイソタイプ、Ｓ２４１Ｐ）
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
ヒト重鎖定常領域：ＩｇＧ１アイソタイプ（ＡＡＢ−００３）、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
シグナル配列を含むヒト化３Ｄ６全長重鎖（ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）：ＡＡＢ−００３
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
ヒト化３Ｄ６全長重鎖：シグナル配列を含まない（ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）：ＡＡＢ−００３
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
Figure 0005745853
シグナル配列（下線を付す）を含むヒト化３Ｄ６重鎖コード領域をコードするＤＮＡ（ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）：ＡＡＢ−００３
Figure 0005745853
Figure 0005745853
バピネオズマブの全長重鎖（シグナル配列を含まない、ＩｇＧ１アイソタイプ、Ｆｃ変異なし）
Figure 0005745853
 以下に示す通り、Ｃ末端のＫ残基はなしでもよい。
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一部の抗体において、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域の位置２３４、２３５、および２３７は、それぞれＡＡＡ、それぞれＬＬＡ、それぞれＬＡＧ、それぞれＡＬＧ、それぞれＡＡＧ、それぞれＡＬＡ、またはそれぞれＬＡＡでありうる。上記で示した通り、ＡＡＢ−００３は、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ変異体（すなわち、アラニン（Ａ）が変異アミノ酸であるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を除き、バピネオズマブと同一のアミノ酸配列を有する）。バピネオズマブと同様、ＡＡＢ−００３は、全長ヒトカッパ軽鎖定常領域および全長ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を有する（バピネオズマブまたはＡＡＢ−００３において、Ｃ末端のリシン残基は細胞内において切断されることがあり、最終産物から欠落することがある）。
ＡＡＢ−００３における３種の変異は、補体結合領域ではなく、ヒンジ領域に近接するが、ＡＡＢ−００３は、バピネオズマブと比べて、Ｆｃγ受容体およびＣ１ｑの両方に対する結合を低下させる。こうして、ＡＡＢ−００３抗体は、食作用および補体カスケードの両方を誘導する能力を低下させる。さらに、ＡＡＢ−００３は、ＡＡＢ−００３において存在する３種よりも少ない変異を有する以外は同一の抗体（例えば、残基２３４および２３７における置換を有する抗体）よりも、ヒトＦｃγＲＩＩに対して低度の結合を示し、これは、ＡＡＢ−００３のＦｃ領域における３種の変異すべてがエフェクター機能の低下に寄与することを示す。（１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑとの相互作用を低下させる重鎖定常領域の変異により、有用な活性を除去することなく、マウスモデルにおける微小出血を軽減することができる。マウスにおける微小出血は、ヒトにおいて生じる血管原性浮腫に寄与しうる１つの因子である。このような変異を保有する抗体は、認知低下を阻害する能力のほか、アミロイド沈着物を除去する能力も保持する。
同様に、重鎖定常領域の変異もまた、例えば、ヒト化１２Ａ１１抗体および１２Ｂ４抗体について上記で説明した可変領域配列と組み合わせることができる。以下の表は、上記で説明した抗体についての、重鎖可変領域と、（１つまたは複数の）変異を有する重鎖定常領域との例示的な組合せを示す。特定の抗体、例えば、１２Ａ１１について表中で示される重鎖は、軽鎖定常領域（例えば、以下のヒトカッパ軽鎖定常領域またはそのアロタイプもしくはアイソアロタイプ）に連結された、該抗体について上記で説明した軽鎖可変領域のいずれかと対合させることができる。
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定常領域内におけるアミノ酸は、ヒト抗体ＥＵとのアライメントにより番号付けされている（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第９巻、３１６１ページ（１９７０）を参照されたい）。すなわち、抗体の重鎖および軽鎖を、アミノ酸配列の同一性を最大化するように、ＥＵの重鎖および軽鎖とアライメントし、該抗体内の各アミノ酸には、ＥＵ中の対応するアミノ酸と同じ番号を割り当てる。ＥＵ番号付けシステムは、慣行となっている（全般に、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、米国保健福祉省、ＮＩＨ刊行物第９１−３２４２号（１９９１）を参照されたい）。
重鎖のアミノ酸残基３１８、３２０、および３２２の少なくとも１つを、異なる側鎖を有する残基へと変異させることにより、補体成分Ｃ１ｑに対する抗体の親和性を変化させることができる。抗体に対するＣ１ｑの特異的結合を変化させる、例えば、低下させるか、または除去するのに適する他の変化は、残基３１８（Ｇｌｕ）、３２０（Ｌｙｓ）、および３２２（Ｌｙｓ）のいずれか１つのＡｌａへの変化を含む。指定された３つの残基のいずれか１つを、その側鎖上において不適切な官能基を有する残基で置換することにより、Ｃ１ｑの結合活性を除去することができる。Ｃ１ｑの結合を除去するのに、イオン性残基をＡｌａだけで置換する必要はない。Ｃ１ｑの結合を除去するには、該３つの残基のいずれか１つの位置に、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＶａｌなど、他のアルキル置換非イオン性残基、またはＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、およびＰｒｏなどの芳香族非極性残基を用いることも可能である。加えて、Ｃ１ｑの結合活性を除去するには、残基３２０および３２２の位置にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、およびＭｅｔなどの極性非イオン性残基を用いることも可能であるが、残基３１８の位置ではない。極性残基による３１８（Ｇｌｕ）残基の置換は、Ｃ１ｑの結合活性を改変しうるが、これを除去することはできない。Ａｌａによる残基２９７（Ａｓｎ）の置換は、結果として溶解活性の除去をもたらすが、Ｃ１ｑに対する親和性の低下はわずかであるに過ぎない（約１／３に弱化される）。この変化は、グリコシル化部位および補体活性化に必要とされる炭水化物の存在を破壊する。この部位における他の任意の置換もまた、グリコシル化部位を破壊する。
ヒトＩｇＧ１の定常領域に対するＣ１ｑの結合に影響しうるさらなる変異は、例えば、ＷＯ０６／０３６２９１において説明される変異を含む。この場合、以下の置換：Ｄ２７０Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ、およびＰ３１１Ｓの少なくとも１つを作製して、Ｃ１ｑの結合を低下させることができる。残基２９７、３１８、および３２０における変異を含むこれらの変異の各々は、個別または組合せで作製することができる。
（１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる重鎖定常領域の変異を有する抗体は、本発明の方法のいずれにおいても用いることができる。好ましくは、このような抗体は、該変異を欠く以外は同一の抗体と比べて、少なくとも１つのＦｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を少なくとも５０％低下させる。
Ｂ．Ａβ断片
今日では、科学文献および特許文献において、Ａβの多数の断片が、能動的免疫療法剤として説明されている（例えば、ＵＳ６，７５０，３２４、ＵＳ２００４０２１３８００；ＵＳ２００７０１３４７６２を参照されたい）。一般に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープを含む断片が、Ｆｃγ受容体に結合する抗体を誘導し、アミロイド沈着物に対する除去反応を誘導するのに対し、Ａβの残基１〜１１内のエピトープを欠く断片は、プラークではなくてＡβの可溶形態に優先的または排他的に結合する抗体を誘導し、アミロイド沈着物に対する除去反応を誘導した場合でもわずかであるに過ぎない。
アミロイド沈着物に結合し、除去反応を誘導する抗体を誘導するのに好ましい断片は、Ａβの残基１〜３に始まり、Ａβの残基７〜１１に終わる、Ｎ末端断片である。例示的なＮ末端断片は、Ａβ１〜５、同１〜６、同１〜７、同１〜１０、同３〜７、同１〜３、および同１〜４を含み、同１〜７が特に好ましい。例示的な断片のクラスは、同１〜３（両端を含む）の間の残基に始まり、同７〜１１（両端を含む）の間の残基に終わる断片を含む。
アミロイド沈着物に対する除去反応を僅かであっても誘導する、可溶性Ａβに対する抗体を誘導するのに好ましい断片としては、Ａβ１５〜２１、Ａβ１６〜２２、Ａβ１７〜２３、Ａβ１８〜２４、Ａβ１９〜２５、Ａβ１５〜２２、Ａβ１６〜２３、Ａβ１７〜２４、Ａβ１８〜２５、Ａβ１５〜２３、Ａβ１６〜２４、Ａβ１７〜２５、Ａβ１８〜２６、Ａβ１５〜２４、Ａβ１６〜２５、およびＡβ１５〜２５が挙げられる。Ａβ１６〜２３は、Ａβの残基１６〜２３を含み、Ａβの他の残基を欠く、特に好ましい断片である。また、５〜１０、また好ましくは、７〜１０の連続アミノ酸によるＡβ４２または４３のＣ末端断片も好ましい。Ａβ４０または３９の類似のＣ末端断片もまた用いることができる。これらの断片は、末端特異的抗体を含む抗体反応を発生させうる。断片は、Ａβに対してＴ細胞を誘導するＴ細胞エピトープを欠くことが好ましい。一般に、Ｔ細胞エピトープは、１０を超える連続アミノ酸である。したがって、Ａβの好ましい断片は、５〜１０、または好ましくは、７〜１０のサイズの連続アミノ酸、すなわち、Ｔ細胞反応を発生させずに抗体反応を発生させるのに十分な長さである。Ｔ細胞エピトープは、断片の免疫原性活性に必要とされず、患者の部分集団内において望ましくない炎症反応を引き起こしうるので、これらのエピトープの不在が好ましい。
本発明の方法において用いうる、Ａβに対する抗体を誘導する作用物質としてはまた、以下が挙げられる：（ｉ）ＡＣＩ−２４（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ社製）；（ｉｉ）Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ０２および同ＡＤ０２（Ａｆｆｉｒｉｓ ＧｍｂＨ社製）；（ｉｉｉ）Ａｒｃｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ＫＬＶＦＦＡＧＤＶ（配列番号９２）（ＢｉｏＡｒｃｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ社／エーザイ株式会社製）；（ｉｖ）Ａβ１〜１５−Ｋ−Ｋ−Ａβ１〜１５（Ｂｒｉｇｈａｍ ＆ Ｗｏｍｅｎ’ｓ病院製）；（ｖ）β−Ｖａｘ（商標）およびＲｅｃａｌｌ−Ｖａｘ（商標）（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）；（ｖｉ）Ｋ６−Ａβ１〜３０（Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社／ＮＹＵ社製）；（ｖｉｉ）Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ社製）；（ｖｉｉｉ）ＣＡＤ１０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社／Ｃｙｔｏｓ社製）；（ｉｘ）Ａβ ＤＣｔａｇ（商標）ナノ粒子アジュバント（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社／ＰＲＩＭＡＢｉｏＭｅｄ社製）；（ｘ）ＰＸ１０６（２Ａβ１〜１１−ＰＡＤＲＥとも呼ばれる、Ｐｈａｒｍｅｘａ社／Ｌｕｎｄｂｅｃｋ社製）；（ｘｉ）Ｔ細胞エピトープにコンジュゲートしたＡβ４〜１０（トロント大学製）；ならびに（ｘｉｉ）ｐ３１０２およびｐ３０７５（Ｕｎｉｔｅｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社製）を含む。
ＡＣＩ−２４は、リポソーム二重層内に挿入されたＡβ１〜１５−Ｋ−Ｋ−１６Ｃパルミチン酸による、Ａβ１〜１５リポソーム構築物である。これらの化合物は、ＵＳ２００４／０２４２８４５、ＷＯ０５／０８１８７２、ＵＳ２００７／０２８１００６、およびＵＳ２００６／００７３１５８において説明されている。Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ０１および同ＡＤ０２は、ＷＯ０６／００５７０７において説明される通り、ＡβのＮ末端に由来するミモトープである。Ａｒｃｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃは、ＵＳ２００２０１６２１２９およびＵＳ２００７０２４８６０６において説明される通り、Ｅ６９２ＧのＡβ２２に由来する。Ａβ１〜１５−Ｋ−Ｋ−Ａβ１〜１５は、ＷＯ０５／０１２３３０およびＷＯ０２／０１２３５５３において説明される通り、２つの連結されたＮ末端Ａβ断片を表す。β−Ｖａｘ（商標）、Ｒｅｃａｌｌ−Ｖａｘ（商標）、およびＫ６−Ａβ１〜３０は、ＷＯ０１／４２３０６において説明される通り、Ｔ細胞エピトープに連結されたＡβ断片である。Ｖ−９５０は、ＷＯ０６／１２１６５６において説明される通り、少なくとも１つのスペーサーおよび分枝した多価多重抗原ペプチドを有する多価線状ペプチドに連結された、８マーのＡβペプチドである。ＣＡＤ１０６は、ＷＯ０４／０１６２８２において説明される通り、Ｎ末端Ａβペプチドに連結されたＱβ担体（ＲＮＡ ＶＬＰ）である。Ａβ ＤＣｔａｇ（商標）ナノ粒子アジュバントは、例えば、ＷＯ０２／００２４５において説明されている。ＰＸ１０６は、ＵＳ７，１３５，１８１において説明される通り、「汎ＤＲエピトープペプチド」（ＰＡＤＲＥ）と呼ばれるＴ細胞エピトープに連結されたＡβ１〜１１ペプチドである。ｐ３１０２およびｐ３０７５は、ＵＳ２００３００６８３２５、ＵＳ２００４０２４７６１２、ＵＳ６，９０６，１６９、およびＷＯ０２／０９６３５０において説明される通り、スペーサーを介してＴ細胞エピトープに連結されたＡβ１〜１４ペプチドである。
断片は通常、天然のＡβペプチドであるが、１つの位置、２つの位置、５つの位置、１０の位置、またはさらにすべての位置において、非天然アミノ酸またはＮもしくはＣ末端アミノ酸の改変を含みうる。例えば、Ａβの位置１および／または７における天然のアスパラギン酸残基は、イソアスパラギン酸で置換することができる。非天然アミノ酸の例は、Ｄ置換アミノ酸、α置換アミノ酸、α−二重置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、オメガ−Ｎ−メチルアルギニン、β−アラニン、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、チロキシン、γ−アミノ酪酸、ホモセリン、シトルリン、およびイソアスパラギン酸である。本発明の一部の治療剤は、ａｌｌ−Ｄペプチド、例えば、ａｌｌ−Ｄ Ａβまたはａｌｌ−Ｄ Ａβ断片および、ａｌｌ−Ｄペプチド類似体である。断片は、非治療対照またはプラセボ対照と比較されたトランスジェニック動物モデルにおける予防的または治療的な有効性についてスクリーニングすることができる。
断片は、担体分子にコンジュゲートさせることが典型的であり、これによりＴ細胞エピトープがもたらされ、また、これにより、該担体にコンジュゲートした該断片に対する免疫反応が促進される。単一の作用物質を単一の担体に連結することもでき、作用物質の複数のコピーを担体の複数のコピーに連結し、これらを互いに連結することもでき、作用物質の複数のコピーを担体の単一のコピーに連結することもでき、作用物質の単一のコピーを担体の複数のコピーに連結することもでき、または異なる担体に連結することもできる。適切な担体としては、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、オボアルブミン、破傷風トキソイド、または、ジフテリア（例えば、ＣＲＭ１９７）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ菌、もしくはピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）など、他の病原菌に由来するトキソイド、あるいは弱毒化された毒素誘導体が挙げられる。Ｔ細胞エピトープもまた、適切な担体分子である。一部のコンジュゲートは、本発明の作用物質を、免疫刺激性ポリマー分子（例えば、トリパルミトイル−Ｓ−グリセリンシステイン（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）、マンナン（マンノースポリマー）、またはグルカン（β１→２ポリマー）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１αおよびβペプチド、ＩＬ−２、γ−ＩＮＦ、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ）およびケモカイン（例えば、ＭＩＰ１−αおよびβ、ならびにＲＡＮＴＥＳ））に連結することにより形成することができる。Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ、ＷＯ９７／１７６１３およびＷＯ９７／１７６１４において説明される通り、免疫原性作用物質はまた、組織を隔てた輸送を増強するペプチドに連結することもできる。免疫原は、スペーサーのアミノ酸（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ）を伴うかまたは伴わない担体に連結することができる。
さらなる担体としては、ウイルス様粒子が挙げられる。偽ウイルスまたはウイルス由来粒子とも呼ばれるウイルス様粒子（ＶＬＰ）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける規定の球対称のＶＬＰへと自己組織化することが可能な、ウイルスのカプシドタンパク質および／またはエンベロープタンパク質の複数のコピーからなるサブユニット構造を示す（Ｐｏｗｉｌｌｅｉｔら（２００７）、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、第２巻、第５号、ｅ４１５ページ）。これらの粒子は、抗原送達系として有用であることが分かっている。ＶＬＰは、それらの粒子的性格および高分子量により、大量に作製し、容易に精製することができる。ＶＬＰは、アジュバントのさらなる適用なしに免疫反応を誘導する（Ｕｌｒｉｃｈら（１９９６）、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、第３９巻、１２６〜１３２ページ）。ＶＬＰ抗原送達系として有用な例示的キメラ粒子としては、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、酵母レトロトランスポゾンＴｙ、酵母トティウイルスＬ−Ａ、パルボウイルス、インフルエンザウイルス、ノーウォークウイルス、ロタウイルス、アデノ随伴ウイルス、ブルータングウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス、およびＲＮＡファージウイルスに基づく粒子のほか、各種レトロウイルスおよびレンチウイルスに基づく粒子が挙げられる。総説としては、Ｌｅｃｈｎｅｒら（２００２）、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、第４５巻、２１２〜２１７ページを参照されたい。
Ｂ型肝炎ウイルスのコアタンパク質（ＨＢｃＡｇ）は、外来抗原を運搬するのに用いられる一般的なＶＬＰである（Ｋｏｌｅｔｚｋｉら（１９９７）、Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒ、第７８巻、２０４９〜２０５３ページを参照されたい）。略述すると、ＨＢｃＡｇは、外来のタンパク質セグメントを増幅して提示するＶＬＰを構築するコアとして用いることができる。該方法は、Ｃ末端短縮ＨＢｃＡｇと、終始コドンを含有する外来タンパク質配列との間にリンカー配列を有する構築物を用いる。短縮ＨＢｃＡｇ／外来タンパク質のキメラ体は、大腸菌抑制菌株内における発現のためのオパールＴＧＡ−Ｔｒｐ変異に基づく機構による読み取りを用いて発現させる。Ｋｏｌｅｔｚｋｉらにより説明される方法は、ＶＬＰへの長い外来タンパク質配列の組込みを可能とし、これにより、多種多様の抗原をＶＬＰにより運搬させることができる。
抗原担体系として、ＨＩＶウイルスＧａｇタンパク質を用いることができる（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、第６７巻、第６号、３１９１〜３１９８ページを参照されたい）。Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓは、ＨＩＶエンベロープの主要な中和決定基である、ＨＩＶのＶ３ループを用いた。ｉｎ ｖｉｖｏでハイブリッドＧａｇ粒子へと構築されたＧａｇ：Ｖ３融合タンパク質は、ウイルス由来粒子（ＶＤＰ）と命名された。ＶＤＰは、体液性反応および細胞性反応の両方を誘導する。Ｖ３ループは、ＣＴＬエピトープを含有するので、Ｇａｇ：Ｖ３による免疫感作は、ＶＬＰのＶ３タンパク質部分に対するＣＴＬ反応を誘導する。
ハイブリッドのＨＩＶ：Ｔｙ ＶＬＰもまた、用いることができる（Ａｄａｍｓら（１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ、第３２９巻、第３号、６８〜７０ページを参照されたい）。ＨＩＶ：Ｔｙ ＶＬＰは、酵母のトランスポゾンであるＴｙのｐ１タンパク質を用いる。ｐ１の初めの３８１アミノ酸で、ＶＬＰの形成には十分である。ＨＩＶ：Ｔｙ融合タンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＶＬＰへの構築のほか、ＶＬＰにより運搬されるＨＩＶ抗原に対する免疫反応の誘導も可能である。Ｔｙ ｐ１タンパク質を用いるＶＬＰはまた、ウシパピローマウイルスのＥ１遺伝子およびＥ２遺伝子の産物であるα２−インターフェロンと、インフルエンザヘマグルチニンの部分とによる全体に融合されたｐ１も含有しうる。これらのＴｙ融合体の各々によりＶＬＰが形成され、これらは、非Ｔｙ ＶＬＰ成分に対する抗血清の生成を誘導することが可能であった。
ＶＬＰはまた、酵母トティウイルスＬ−Ａの変異体からも設計することができる（Ｐｏｗｉｌｌｅｉｔら（２００７）、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ、第２巻、第５号、ｅ４１５ページを参照されたい）。Ｌ−ＡウイルスのＰｏｌ遺伝子は、特異的な免疫反応を誘導するのに適切な抗原により置換することができ、これにより、酵母ＶＬＰが有効な抗原担体であることが示される。
組換えの非複製パルボウイルス様粒子もまた、抗原担体として用いることができる（Ｓｅｄｌｉｋら（１９９７）、ＰＮＡＳ、第９４巻、７５０３〜７５０８ページ）。これらの粒子は、抗原が細胞質ゾル内に運搬され、クラスＩ拘束性免疫経路に入り、これにより、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）媒介反応を刺激することを可能とする。Ｓｅｄｌｉｋは、パルボウイルスのＶＰ２カプシドタンパク質を含有し、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）に由来する残基１１８〜１３２が該ＶＰ２カプシドタンパク質内に挿入された、ＰＰＶ：ＶＬＰを特に用いた。ＬＣＭＶを含有するＰＰＶ：ＶＬＰは、ＬＣＭＶに対する免疫反応を誘導し、あらかじめ免疫感作されたマウスにおいて、致死性のウイルス曝露量に対する免疫学的防御を誘発した。
ＶＬＰはまた、ウイルス複製に不可欠の遺伝子であるインフルエンザＮＳ２遺伝子を欠く、複製不能のインフルエンザウイルスも含みうる（Ｗａｔａｎａｂｅら（１９９６）、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、第７６巻、第２号、７６７〜７７３ページ）。これらのＶＬＰは、哺乳類細胞に感染し、外来タンパク質の発現を可能とする。
ノーウォークウイルス（ＮＶ）ベースのＶＬＰもまた、免疫原送達用の媒体として用いることができる（Ｂａｌｌら（１９９９）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第１１７巻、４０〜４８ページ）。ＮＶゲノムは、３つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ １〜３）を有する。ＯＲＦ ２および３による組換えバキュロウイルスの発現は、高収率の組換えノーウォーク（ｒＮＶ）ＶＬＰの自己組織化を可能とする。
一部のコンジュゲートは、本発明の作用物質を、少なくとも１つのＴ細胞エピトープに連結することにより形成することができる。無差別のＴ細胞エピトープもあり、普遍的なＴ細胞エピトープもある。無差別のＴ細胞エピトープは、各種のＨＬＡ型を示す多種多様な対象におけるＴ細胞免疫の誘導を増強することが可能である。無差別のＴ細胞エピトープとは対照的に、普遍のＴ細胞エピトープは、異なるＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子によりコードされる各種のＨＬＡ分子を示す対象の大きな比率、例えば、少なくとも７５％におけるＴ細胞免疫の誘導を増強することが可能である。
破傷風トキソイド（例えば、Ｐ２エピトープおよびＰ３０エピトープ）、Ｂ型肝炎表面抗原、百日咳トキソイド、麻疹ウイルスＦタンパク質、性器クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）主要外膜タンパク質、ジフテリアトキソイド、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）スポロゾイト周囲タンパク質Ｔ、熱帯マラリア原虫ＣＳ抗原、マンソン住血吸虫トリオースリン酸イソメラーゼ、大腸菌ＴｒａＴタンパク質、およびインフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）など、多数の天然Ｔ細胞エピトープが存在する。本発明の免疫原性ペプチドはまた、Ｓｉｎｉｇａｇｌｉａ Ｆ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３３６巻、７７８〜７８０ページ（１９８８）；Ｃｈｉｃｚ Ｒ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、第１７８巻、２７〜４７ページ（１９９３）；Ｈａｍｍｅｒ Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、第７４巻、１９７〜２０３ページ（１９９３）；Ｆａｌｋ Ｋ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、第３９巻、２３０〜２４２ページ（１９９４）；ＷＯ９８／２３６３５；およびＳｏｕｔｈｗｏｏｄ Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１６０巻、３３６３〜３３７３ページ（１９９８）において説明されるＴ細胞エピトープにもコンジュゲートさせることができる。
担体としてはまた、ウイルス様粒子も挙げられる（ＵＳ２００４０１４１９８４を参照されたい）。
断片は、薬学的に許容されるアジュバントとともに投与されることが多い。アジュバントは、該ペプチドが単独で用いられた状況と比べて、誘導される抗体の力価および／または誘導される抗体の結合親和性を上昇させる。Ａβの免疫原性断片と組み合わせて各種のアジュバントを用いて、免疫反応を誘発することができる。好ましいアジュバントとしては、反応の質的な形態に影響する、免疫原における立体構造変化を引き起こすことなく、免疫原に対する内因性反応を増大させる。好ましいアジュバントは、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム、３ Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ（商標））（ＧＢ２２２０２１１を参照されたい（現在、Ｃｏｒｉｘａ社の一部である、モンタナ州、ハミルトン、ＲＩＢＩ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製））が挙げられる。Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）ＱＳ−２１は、南米で見出されたキラヤ・サポナリア・モリーナ（Ｑｕｉｌｌａｊａ Ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎａ）の樹皮から単離された、トリテルペングリコシドまたはサポニンである（Ｋｅｎｓｉｌら、「Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、（Ｐｏｗｅｌｌ ＆ Ｎｅｗｍａｎ編、ニューヨーク州、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ社、１９９５）；ＵＳ５，０５７，５４０を参照されたい）（現在、ニューヨーク州、ニューヨーク、Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社である、マサチューセッツ州、フラミンガム、Ａｑｕｉｌａ ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製）。他のアジュバントは、場合によって、モノホスホリル脂質Ａ（Ｓｔｏｕｔｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３３６巻、８６〜９１ページ（１９９７）を参照されたい）、プルロニックポリマー、および死滅させたマイコバクテリアなどの免疫刺激剤と組み合わせた、水中油エマルジョン（スクアレンまたはラッカセイ油など）である。別のアジュバントは、ＣｐＧ（ＷＯ ９８／４０１００）である。アジュバントは、活性作用物質を有する治療組成物の成分として投与することもでき、治療剤の投与前、投与と同時、または投与後において、別個に投与することもできる。
アジュバントの好ましいクラスは、水酸化アラム、リン酸アラム、硫酸アラムなどのアルミニウム塩（アラム）である。このようなアジュバントは、ＭＰＬまたは３−ＤＭＰ、ＱＳ−２１など、他の特定の免疫刺激剤、ポリグルタミン酸またはポリリシンなど、他の特定の多量体アミノ酸または単量体アミノ酸を伴っても伴わなくても用いることができる。別のクラスのアジュバントは、水中油エマルジョン製剤である。このようなアジュバントは、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌ−Ｄ−イソグル−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰＰ）セラミドＴＭ）や、他の細菌細胞壁成分など、他の特定の免疫刺激剤を伴っても伴わなくても用いることができる。水中油エマルジョンとしては、（ａ）１１０Ｙ型マイクロ流体化装置（マサチューセッツ州、ニュートン、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）などのマイクロ流体化装置を用いてサブミクロン粒子に調合された、５％スクアレン、０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０、および０．５％スパン８５（場合によって様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含有する）を含有するＭＦ５９（ＷＯ９０／１４８３７）；（ｂ）サブミクロンエマルジョンにマイクロ流体化されるか、またはボルテックスされてより大きな粒子サイズのエマルジョンを生成する、１０％スクアレン、０．４％ Ｔｗｅｅｎ ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰＳＡＦを含有するＳＡＦ；ならびに（ｃ）２％スクアレンと、０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０と、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、ジミコール酸トレハロース（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＳＷ（Ｄｅｔｏｘ（商標））からなる群から選択される１種または複数種の細菌細胞壁成分とを含有するＲｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（モンタナ州、ハミルトン、Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ社製）が挙げられる。
好ましいアジュバントの別のクラスは、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（マサチューセッツ州、フラミンガム、Ａｑｕｉｌａ社製、ＱＳ−２１）などのサポニンアジュバント、またはＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）およびＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなど、これらから作製された粒子である。他のアジュバントとしては、ＲＣ−５２９、ＧＭ−ＣＳＦ、ならびに完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）が挙げられる。他のアジュバントは、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１αペプチドおよび同βペプチド、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ１３、ならびにＩＬ−１５）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカイン、ＭＩＰ１αおよびβならびにＲＡＮＴＥＳなどのケモカインを含む。アジュバントの別のクラスは、その各々が、糖残基内において、免疫調節物質またはアジュバントとしてのアミノ酸により置換される、Ｎ−グリコシルアミド、Ｎ−グリコシル尿素、およびＮ−グリコシルカルバメートを含む糖脂質類似体である（ＵＳ４，８５５，２８３を参照されたい）。熱ショックタンパク質、例えば、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０もまた、アジュバントとして用いることができる。
アジュバントは、単一の組成物として免疫原とともに投与することもでき、免疫原の投与前、投与と同時、または投与後において投与することもできる。免疫原およびアジュバントは、同じバイアルに包装して供給することもでき、個別のバイアルに包装して使用前に混合することもできる。免疫原およびアジュバントは、意図される治療適用を示す表示とともに包装されることが典型的である。免疫原およびアジュバントが個別に包装される場合、該包装は、使用前の混合についての指示書を含むことが典型的である。アジュバントおよび／または担体の選択は、アジュバントを含有する免疫原性製剤の安定性、投与経路、投与量スケジュール、ワクチン接種される種に対するアジュバントの有効性に依存し、ヒトの場合、薬学的に許容されるアジュバントは、関連規制機関によりヒトへの投与について承認されているか、または承認可能なアジュバントである。例えば、完全フロイントアジュバントは、ヒトへの投与に適さない。アラム、ＭＰＬ、およびＱＳ−２１が好ましい。場合によって、２種以上の異なるアジュバントを同時に用いることができる。好ましい組合せとしては、ＭＰＬを伴うアラム、ＱＳ−２１を伴うアラム、ＱＳ−２１を伴うＭＰＬ、ＧＭ−ＣＳＦを伴うＭＰＬまたはＲＣ−５２９、ならびにアラム、ＱＳ−２１、およびＭＰＬの組合せが挙げられる。また、不完全フロイントアジュバントも、場合によって、アラム、ＱＳ−２１、およびＭＰＬ、ならびにこれらのすべての組合せとの組合せで用いることができる（Ｃｈａｎｇら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第３２巻、１７３〜１８６ページ（１９９８））。
Ｖ．治療に適する患者
本レジメは、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる任意の疾患の治療に有用である。アルツハイマー病のほか、このような疾患としては、ダウン症、パーキンソン病、軽度認知障害、および血管性アミロイド疾患が挙げられる。治療に適する患者には、疾患の危険性を示すが症状は示さない個体のほか、現在症状を示す患者も含まれる。アルツハイマー病の場合、十分に長生きしているならば、事実上任意の個体が、アルツハイマー病に罹患する危険性を示す。したがって、本方法は、対象患者の危険性についての評価に対する必要なしに、一般的な集団に対して予防的に実施することができる。本方法はまた、アルツハイマー病について知られる遺伝学的危険性を有する個体にも有用でありうる。このような個体としては、この疾患に罹患した親族を有する個体、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの解析によりその危険性が決定されている個体が挙げられる。アルツハイマー病に対する危険性についての遺伝子マーカーには、ＡＰＰ遺伝子における変異、特に、それぞれ、ハーディー変異およびスウェーデン変異と称する、位置７１７ならびに位置６７０および６７１における変異が含まれる（Ｈａｒｄｙ、前出を参照されたい）。他の危険性についてのマーカーは、プレセニリン遺伝子であるＰＳ１およびＰＳ２の変異、ならびにＡｐｏＥ４の変異、ＡＤの家族歴、高コレステロール血症、またはアテローム性動脈硬化である。現在アルツハイマー病に罹患する個体は、特徴的な認知症のほか、上記で説明した危険因子の存在からも認識されうる。加えて、ＡＤを有する個体を同定するための多数の診断検査が利用可能である。これらには、ＣＳＦタウレベルおよびＡβ４２レベルの測定が含まれる。タウレベルの上昇およびＡβ４２レベルの低下は、ＡＤの存在を意味する。アルツハイマー病に罹患する個体はまた、実施例の節で論じるＡＤＲＤＡ基準によっても診断されうる。
無症状患者の場合、治療は、任意の年齢（例えば、１０、２０、３０歳）で開始することができる。しかし、通常は、患者が４０、５０、６０、または７０歳に達するまでは治療を開始する必要がない。治療は、ある期間にわたる複数回の投与を伴うことが典型的である。ある期間にわたり抗体レベルをアッセイすることにより、治療をモニタリングすることができる。反応を低下する場合は、追加免疫投与が適応である。潜在的なダウン症患者の場合、母体に治療剤を投与することにより出産前に治療を開始することもでき、出産後すぐに治療を開始することもできる。
治療に適切な患者としては、５０〜８７歳の患者、軽度〜中等度のアルツハイマー病に罹患する患者、１４〜２６のＭＭＳＥスコアを有する患者、神経伝達障害ならびに脳卒中およびアルツハイマー病関連障害（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）基準に基づき、アルツハイマー病の疑いがあると診断される患者、および／または４以下のＲｏｓｅｎ改変Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スコアを有する患者が挙げられる。アルツハイマー病の診断と一致するＭＲＩスキャン、すなわち、他の疾患、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、クモ膜嚢胞、腫瘍などに起因しうる他の異常がＭＲＩにおいて存在しないＭＲＩスキャンを有する患者もまた治療に適する。
ＶＩ．治療レジメ
予防的適用の場合、作用物質または該作用物質を含有する医薬組成物もしくは薬剤は、アルツハイマー病に対して感受性であるかまたはそれ以外のアルツハイマー病の危険性を示す患者に対して、該疾患の生化学的、組織学的、および／もしくは行動学的症状、該疾患の発生の間に存在するその合併症および中間的な病理学的表現型を含む、該疾患の危険性を除去するかもしくは低下させるか、該疾患の重症度を軽減するか、または該疾患の発症を遅延させるのに十分な量で投与される。治療的適用の場合、組成物または薬剤は、このような疾患を疑われるか、または既にこれに罹患する患者に対して、該疾患の発生の際のその合併症および中間的な病理学的表現型を含む、該疾患の症状（生化学的、組織学的、および／または行動学的）を治癒させるか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。
上記で説明された状態の処置のための本発明の組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるかまたは動物であるか、投与される他の薬剤、および処置が予防的であるかまたは治療的であるかを含む、多数の異なる因子に応じて異なる。
場合によって、抗体は、患者において投与された抗体の平均血清濃度０．１〜６０、０．４〜２０、または１〜１５μｇ／ｍｌを達成するように投与される。これらの範囲は、マウスおよびヒトにおいて示された有効濃度を一括するもので、測定における誤差および個々の患者のばらつきの幅を許容する。該血清濃度は、投与される抗体量、投与頻度、投与経路、および抗体の半減期に基づき、実際の測定により決定することができ、または標準的な薬物動態ソフト（例えば、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０．１（米国、ケアリー、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製））により予測することもできる。
血清中における平均抗体濃度は、場合によって、１〜１０、１〜５、または２〜４μｇ／ｍｌの範囲内にある。また、潜在的な副作用、特に、血管性浮腫の発生に対して治療的有益性を最大化するために、患者において抗体約２８μｇ／ｍｌ血清未満の最大血清抗体濃度を維持することも選択できる。好ましい最大血清濃度は、抗体約４〜２８μｇ／ｍｌ血清の範囲内にある。患者における抗体約２８μｇ／ｍｌ血清未満の最大血清抗体濃度と、抗体約７μｇ／ｍｌ血清未満の平均抗体血清濃度との組合せが、特に有益である。場合によって、該平均濃度は、抗体約２〜７μｇ／ｍｌ血清の範囲内にある。
抗体投与後における血漿中のＡβ濃度は、おおよそ抗体血清濃度の変化と並行して変化する。言い換えれば、血漿Ａβ濃度は抗体の投与後において最も高く、次いで、投与間において抗体濃度が低下するにつれて低下する。抗体投与の用量およびレジメを変化させて、血漿中における所望のＡβレベルを得ることができる。このような方法において、抗体の平均血漿濃度は、少なくとも、４５０ｐｇ／ｍｌであるか、または、例えば、６００〜３００００ｐｇ／ｍｌまたは７００〜２０００ｐｇ／ｍｌまたは８００〜１０００ｐｇ／ｍｌの範囲内でありうる。
抗体の好ましい用量範囲は、宿主体重当たり約０．０１〜５ ｍｇ／ｋｇであり、より通常の場合は、同０．１〜３ｍｇ／ｋｇまたは０．１５〜２ｍｇ／ｋｇまたは０．１５〜１．５ｍｇ／ｋｇである。対象には、このような用量を、毎日、隔日、毎週、隔週、毎月、３カ月ごと、または経験的な解析により決定される他の任意のスケジュールにより投与することができる。例示的な治療は、ある長さの期間、例えば、少なくとも６カ月間にわたる複数回の投与を伴う。さらに例示的な治療レジメは、２週間ごとに１回、または毎月１回、または３〜６カ月ごとに１回の投与を伴う。
静脈内投与の場合、３カ月ごとに静脈内投与される０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、また好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇの用量が適する。毎月の静脈内投与に好ましい抗体用量は、抗体０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは、抗体０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。
より高頻度な投与、例えば、毎週〜毎月の投与の場合、皮下投与が好ましい。皮下投与は投与が容易であり、静脈内投与と比べて、最大血清濃度を低下させることができる。皮下投与に用いられる用量は通常、０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．３５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。毎週または隔週投与の場合、用量は、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇ範囲内にあることが好ましい。毎週投与の場合、用量は、０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０６ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。隔週投与の場合、用量は、０．１〜０．１５ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。毎月投与の場合、用量は、０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇまたは約０．２ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。毎月投与は、太陽月または太陰月（すなわち、４週間ごと）による投与を含む。他の場合と同じく、本明細書での適用においても、整数へと概数化されることが典型的である典型的な患者体重（例えば、７０または７５ｋｇ）を乗じることにより、ｍｇ／ｋｇ単位で表される用量を絶対量による用量へと変換することができる。他のレジメは、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９４９９により説明されている。上記で論じた通り、用量および頻度は、患者のＡｐｏＥ状態に基づくこれらの指針内で変化させることができる。
能動投与のための作用物質量は、ヒト投与の場合、患者当たり１〜５００μｇ、また、より通常の場合、注射１回当たり５〜１００μｇで変化する。注射１回当たりの例示的な用量は、ヒトに対する各回の注射ごとに、３、１０、３０、または９０μｇである。免疫原量はまた、免疫原の全体量に対する、免疫原中における免疫原エピトープ量の比にも依存する。免疫原の各免疫感作には、１０−３〜１０−５マイクロモルの免疫原性エピトープを用いることが典型的である。注射の回数は、毎日１回〜毎年１回〜１０年ごとに１回と大きく変化しうる。ある用量の免疫原が投与される任意の所定日において、該用量は、アジュバントも投与される場合、１μｇ／患者を超え、通常１０μｇ／患者を超え、アジュバント不在下の場合、１０μｇ／患者を超え、通常１００μｇ／患者を超える。典型的なレジメンは、免疫感作と、その後における６週間間隔などの時間間隔における追加免疫注射とからなる。別のレジメンは、免疫感作と、１、２、および１２カ月後における追加免疫投与とからなる。別のレジメンは、生涯にわたる２カ月ごとの注射を伴う。代替的に、追加免疫注射は、免疫反応のモニタリングによる適応に応じて、不定期に実施することができる。活性作用物質により誘導される抗体が、受動投与における場合と同様、０．１〜６０、０．４〜２０、または１〜１５もしくは２〜７μｇ／ｍｌの範囲内の平均血清濃度を有するように、用量および頻度を変化させることができる。用量および頻度は、上記で論じた通り、患者のＡｐｏＥ状態に基づくこれらの指針内で変化させることができる。
ＶＩＩ．保有者の状態に応じる例示的なレジメ
本発明は、アルツハイマー病（例えば、軽度または中等度）を有する非保有患者を治療する方法であって、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する有効な抗体のレジメがこのような患者に施される方法を提供する。抗体は、例えば、Ａβの残基１〜１１、１〜７、１〜５、または３〜７内のエピトープに結合しうる。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。抗体の用量は、静脈内注入により投与される約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。用量は、例えば、８〜１６週間ごと、１〜１４週間ごと、または１３週間ごとに投与されうる。
本発明はまた、軽度または中等度のアルツハイマー病を有すると診断された非保有患者における認知低下を軽減する方法も提供する。該方法は、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する有効な抗体のレジメを、このような患者に施すステップを伴う。抗体は、例えば、Ａβの残基１〜１１、１〜７、１〜５、または３〜７内のエピトープに結合しうる。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。抗体の用量は、静脈内注入により投与される約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。用量は、例えば、８〜１６週間ごと、１〜１４週間ごと、または１３週間ごとに投与されうる。認知低下は、治療される患者と、これもまた非保有状態にあり、軽度または中等度のアルツハイマー病を有する対照患者集団（例えば、臨床試験における対照集団）内における認知低下とを比較することによって測定することができる。認知能力は、ＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢ、ＭＭＳＥ、またはＣＤＲ−ＳＢなどのスケールにより測定することができる。上記で説明した通り、患者におけるこのようなスケール（ある時間経過にわたるポイント）の変化率を、対照患者集団における平均低下と比較することができる。
本発明はまた、軽度または中等度のアルツハイマー病を有すると診断された非保有患者における脳容量の減少を軽減する方法も提供する。該方法は、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する有効な抗体のレジメを、このような患者に施すステップを伴う。抗体は、例えば、Ａβの残基１〜１１、１〜７、１〜５、または３〜７内のエピトープに結合しうる。場合によって、抗体は、バピネオズマブである。抗体の用量は、静脈内注入により投与される約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。場合によって、用量は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。用量は、例えば、８〜１６週間ごと、１〜１４週間ごと、または１３週間ごとに投与されうる。脳容量は、ＭＲＩにより測定することができる。患者における脳容量の変化は、これもまた非保有状態にあり、軽度または中等度のアルツハイマー病を有する対照患者集団（例えば、臨床試験における対照集団）内における脳容量の平均減少と比較することができる。
本発明は、アルツハイマー病（例えば、軽度または中等度）を有する非保有患者を治療する方法であって、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体のレジメがこのような患者に施される方法を提供する。該レジメは、約０．１μｇ／ｍｌ〜約６０μｇ／ｍｌ、場合によって、０．４〜２０または１〜５μｇ／ｍｌの範囲にある平均抗体血清濃度を維持するのに有効である。加えて、または代替的に、該レジメは、６００〜３０００ｐｇ／ｍｌ、７００〜２０００ｐｇ／ｍｌ、または８００〜１００ｐｇ／ｍｌの平均Ａβ血漿濃度を維持するように投与される。場合によって、このような方法における抗体は、バピネオズマブである。
本発明はまた、ＡｐｏＥ４保有者であり、アルツハイマー病を有する患者を治療する方法であって、投与される抗体が、Ｃ１ｑおよび／または（１つまたは複数の）Ｆｃγ受容体に対する結合を低下させる定常領域変異を有する方法も提供する。場合によって、該抗体は、ＡβのＮ末端領域内のエピトープに結合する抗体である。場合によって、該抗体は、ＡＡＢ−００３である。場合によって、患者は、例えば、血管原性浮腫についてＭＲＩにより３カ月ごとにモニタリングされる。血管原性浮腫が発生する場合、該頻度または用量を低下させるかまたは除外することができる。血管原性浮腫は、場合によって、コルチコステロイドによって治療することもできる。血管原性浮腫の消散後、治療の投与を再開することができる。場合によって、用量は、経時的に上昇させることができる。
本発明はまた、ＡｐｏＥ４状態に関わりなく、おそらくアルツハイマー病を有すると診断された患者を治療する方法も提供する。このような方法では、ＡβのＮ末端領域に特異的に結合する有効なレジメの抗体が投与される。抗体は、変異を有さない以外は同一の抗体と比べて、Ｃ１ｑおよび／またはＦｃγ受容体に対する結合を低下させる定常領域変異を有する。場合によって、抗体は、ＡβのＮ末端領域内のエピトープに結合する抗体である。場合によって、抗体は、ＡＡＢ−００３である。場合によって、患者は、血管原性浮腫についてＭＲＩにより、例えば、３カ月ごとにモニタリングされる。血管原性浮腫が発生する場合、該頻度または用量を低下させるかまたは除外することができる。血管原性浮腫は、場合によって、コルチコステロイドによって治療することもできる。血管原性浮腫の消散後、治療の投与を再開することができる。場合によって、用量は、血管原性浮腫の消散後、経時的に上昇させることができる。
本発明は、アルツハイマー病を有するＡｐｏＥ４保有患者を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体を皮下投与するステップを含む方法を提供する。場合によって、抗体は０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される。場合によって、抗体は０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は隔週０．１〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎月０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎月０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本発明はまた、アルツハイマー病を有するＡｐｏＥ４保有患者を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を皮下投与するステップを含み、該抗体が１〜４０ｍｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される方法を提供する。場合によって、抗体は５〜２５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は２．５〜１５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週１〜１２ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週〜隔週２．５〜１０ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週２．５〜５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は毎週４〜５ｍｇの用量で投与される。場合によって、抗体は隔週７〜１０ｍｇの用量で投与される。
ＶＩＩＩ．医薬組成物
本発明の作用物質は、活性治療剤および薬学的に許容される他の各種の成分を含む、医薬組成物として投与されることが多い。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」（第１５版、ペンシルベニア州、イーストン、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社（１９８０））を参照されたい。好ましい形態は、投与および治療的適用の意図される方式に依存する。該組成物はまた、所望の製剤に応じて、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物を調合するのに一般に用いられる媒体として規定される、薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤も含みうる。希釈剤は、該組合せの生物学的活性を損なわないように選択される。このような希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩液、リンゲル液、デキストロース液、およびハンクス液である。加えて、医薬組成物または医薬製剤はまた、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療性、非免疫原性の安定剤なども含みうる。
医薬組成物としてはまた、タンパク質などの大型でゆっくりと代謝される高分子、キトサンなどの多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（ラテックス官能化セファロース（商標）、アガロース、セルロースなど）、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および脂質凝集物（油滴またはリポソームなど）も挙げることができる。加えて、これらの担体は、免疫刺激剤（すなわち、アジュバント）としても機能しうる。
作用物質は、非経口投与されることが典型的である。抗体は通常、静脈内投与または皮下投与される。能動的免疫反応を誘導する作用物質は通常、皮下投与または筋肉内投与される。非経口投与の場合、本発明の作用物質は、水油、生理食塩液、グリセロール、またはエタノールなど、無菌の液体でありうる医薬担体を伴う、生理学的に許容される希釈剤中における該物質の溶液または懸濁液による注射用投与物として投与することができる。加えて、保湿剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などの補助物質が、組成物中に存在しうる。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物または合成起源の成分、例えば、ラッカセイ油、大豆油、および鉱油である。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射用液に好ましい液体担体である。抗体は、デポ注射またはインプラント調製物の形態で投与することができ、これは、有効成分の持続放出を可能とする形で調合しうる。
一部の好ましい製剤は、ＵＳ２００６０１９３８５０において説明されている。好ましい製剤は、約５．５〜約６．５のｐＨを有し、ｉ．約１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの濃度の、少なくとも１種のＡβ抗体；ｉｉ．約４％ｗ／ｖの濃度のマンニトールまたは約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；ｉｉｉ．約５ｍＭ〜約１０ｍＭのヒスチジンまたはサクシネート；およびｉｖ．１０ｍＭのメチオニンを含む。場合によって、製剤はまた、約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．０１％ｗ／ｖの濃度のポリソルベート８０も含む。場合によって、製剤は、約６．０〜約６．５のｐＨを有し、約１０ｍｇ／ｍｌのＡβ抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、および約４％ｗ／ｖのマンニトール、ならびに約０．００５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を有する。場合によって、製剤は、約６．０〜約６．２のｐＨを有し、約２０ｍｇ／ｍｌのＡβ抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、および約４％ｗ／ｖのマンニトール、ならびに約０．００５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を有する。場合によって、製剤は、約６．０〜約６．２のｐＨを有し、約３０ｍｇ／ｍｌのＡβ抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、および約４％ｗ／ｖのマンニトール、ならびに約０．００５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を有する。
組成物は、溶液または懸濁液としての注射剤として調製されることが典型的であり、注射前における液体媒体中における溶解または懸濁に適する固体形態もまた調製することができる。調製物はまた、上記で論じた通り、アジュバント効果を増強するためのポリラクチド、ポリグリコリド、またはコポリマーなどのリポソームまたはマイクロ粒子内に乳化することもでき、封入することもできる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４９巻、１５２７ページ（１９９０）；およびＨａｎｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２８巻、９７ページ（１９９７）を参照されたい）。本発明の作用物質は、デポ注射またはインプラント調製物の形態で投与することができ、これは、有効成分の持続またはパルス放出を可能とする形で調合しうる。
投与の他の方式に適するさらなる製剤としては、経口製剤、鼻腔内製剤、および肺内製剤、座剤、および経皮適用が挙げられる。座剤の場合、結合剤および担体は、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含み、このような座剤は、約０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲で有効成分を含有する混合物から処方できる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤、または粉末の形態をとり、１０％〜９５％の有効成分、好ましくは２５％〜７０％の有効成分を含有する。
ＩＸ．キットおよびラベル
本発明は、ＡβのＮ末端エピトープに結合する抗体を含有するキットを提供する。抗体は、バイアル内における凍結乾燥形態または溶液形態、場合によって、単回投与形態で提供されることが典型的である。バイアル内の抗体は、無菌であり、ＧＭＰ条件下で製造されることが典型的である。キットはまた、希釈剤、シリンジ、注射針、静脈内点滴器、または皮下点滴器なども含みうる。キットは、指示書（例えば、添付文書またはラベル）を含有することが典型的である。一部のキットにおいて、指示書は、抗体がＡｐｏＥ４保有者に供給されるべきものか、もしくはＡｐｏＥ４非保有者に供給されるべきものか、またはその両者に供給できるのかを指定する。指示書はまた、抗体が、ＡｐｏＥ４保有者に供給されるべきでないことも指定しうる。一部のキットにおいて、指示書は、ＡｐｏＥ検査のための情報または供給源も提供しうる。
一部のキットにおいて、指示書は、抗体を投与することにより達成しうる結果を指定する。その結果は、認知低下の阻害を含みうる。指示書はまた、比較を目的として、対照患者における認知低下の測定値（典型的には、このような患者集団に由来する平均値）も含みうる。認知低下は、例えば、ＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢ、ＭＭＳＥ、またはＣＤＲ−ＳＢによって測定することができる。同様に、指示書は、脳容量または脳室容量の減少の阻害について言及しうる。指示書はまた、対照患者における脳容量または脳室容量の減少についての測定値（典型的には、比較を目的とするこのような患者集団に由来する平均値）も含みうる。
一部のキットにおいて、指示書は、血管原性浮腫を含む潜在的な副作用を指定する。指示書はまた、３カ月間隔、６カ月間隔、または１年間隔でＭＲＩを実施するなどのモニタリングレジメも指定しうる。指示書は、上記で論じた通り、ＡｐｏＥ４非保有者およびＡｐｏＥ４保有者に応じて異なるモニタリングレジメを指定しうる。指示書はまた、血管原性浮腫の発生および／または消散、ならびに血管原性浮腫についての治療測定値に基づき、コルチコステロイドなどの投与スケジュールの変更も指定しうる。
キットはまた、以前の脳外傷、ＣＶＡ、脳腫瘍、多発性ラクナ梗塞、静脈血栓性疾患、抗血栓治療（ヘパリン／クマジン）、または心室細動など、治療が禁忌される患者についての指示書も含む。キットはまた、投与経路（例えば、皮下投与）、用量、または投与頻度についての指示書も提供しうる。
Ｘ．変異ＩｇＧ１定常領域を有する抗体
本発明は、位置２３４、２３５、および２３７（ＥＵ番号付け）におけるアミノ酸が各々アラニンであるヒトＩｇＧ１定常領域、およびこのような定常領域を含有する単離抗体または融合タンパク質を提供する。このような抗体としては、上記で説明した通り、ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体が挙げられる。このような抗体の例としては、実施例で説明するような、Ａβに対する抗体、ルイスＹ抗原に対する抗体、および５Ｔ４腫瘍抗原を含む。融合タンパク質は、定常領域に連結された受容体（例えば、ＴＮＦ−アルファ受容体）の細胞外ドメインを含む。抗体の定常領域にポリペプチドを融合またはコンジュゲートさせる方法は、例えば、米国特許第５，３３６，６０３号、同第５，６２２，９２９号、同第５，３５９，０４６号、同第５，３４９，０５３号、同第５，４４７，８５１号、同第５，７２３，１２５号、同第５，７８３，１８１号、同第５，９０８，６２６号、同第５，８４４，０９５号、同第５，１１２，９４６；ＥＰ０３０７４３４；ＥＰ０３６７１６６；ＥＰ０３９４８２７により説明されている。
これらの変異を組み込む抗体または融合タンパク質は、薬物動態および製造の容易さを含むＩｇＧ１アイソタイプの利点を与えうるだけでなく、これらの変異を欠く以外は同一の抗体と比べて、エフェクター機能を低下させるかまたは除去することができる。エフェクター機能は、１つまたは複数のＦｃγ受容体に対する結合、Ｃ１Ｑに対する結合、抗体依存性細胞傷害作用、および／または抗体依存性補体活性において損なわれることが典型的である。一部の抗体の場合、これらの活性すべてが低下するかまたは除去される。上記の３つの変異を有する抗体と、該変異を有さない以外は同一の対照抗体との間で、該活性における実験誤差を超えて検出可能な差が存在しない場合、活性は除去されたと考えられる。
典型的には、変異定常領域は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含む。しかし、ＣＨ１ドメインは、特に、融合タンパク質において、合成リンカーで置換されることがある。一部の定常領域は、Ｃ末端リシン残基を潜在的な例外として、全長ＩｇＧ１定常領域を含有する。変異定常領域の例示的な配列は、配列番号６２および６３により提供される。これらの配列は、同６２が同６３には存在しないＣ末端リシンを含有する点で異なる。
配列６２および６３は、ヒトＩｇＧ１のＧ１ｍｚアロタイプを表す。アロタイプの他の例は、上記に記載されている。アロタイプとは、多型位置において異なる個体間で異なる、ヒトＩｇＧ１定常領域における天然多型変異である。Ｇ１ｍｚアロタイプは、位置３５６におけるＧｌｕおよび位置３５８におけるＭｅｔを有する。
配列番号６２および６３の他のアロタイプ変異体も含まれる。また、位置２３４、２３５、および２３７においてアラニン残基を有するヒトＩｇＧ１定常領域、天然アロタイプにおける多型位置を占める残基の任意の順列もまた含まれる。
位置２３４、２３５、および２３７においてアラニンを有する変異ＩｇＧ１定常領域は、天然のヒトＩｇＧ１定常領域と比べて、さらなる変異を存在させうる。さらなる変異が存在しうる例として、ＵＳ７，３６５，１６８において説明される通り、位置２３４、２３５、および２３７におけるアラニン変異を、位置４２８および／または２５０における変異と組み合わせることができる。位置４２８および２５０における変異は、結果として、半減期の延長をもたらしうる。位置２３４、２３５、および２３７における変異と組み合わせうるさらなる変異は、Ａβに結合する抗体と関連して、第ＩＶ節Ａで説明した。このような一部の定常領域は、さらなる変異を存在させない。このような一部の定常領域は、Ｆｃγ受容体および／または補体の結合に影響するＩｇＧ１定常領域またはその近傍領域（例えば、ＥＵ番号付けによる残基２３０〜２４０および３２５〜３２５）において、さらなる変異を存在させない。細胞内プロセッシングによるＣ末端リシン残基の削除は、変異とは考えられない。同様に、アロタイプ間で異なる多型部位を占める天然アミノ酸も、変異アミノ酸ではなく、天然アミノ酸と考えられる。
ＸＩ．実験モデル、アッセイ、および診断
Ａ．動物モデル
このようなモデルとしては、例えば、Ｇａｍｅｓら、前出により説明される、ＡＰＰの７１７（ＡＰＰ７７０番号付け）変異を有するマウス、およびＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、ＵＳ５，６１２，４８６；およびＨｓｉａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７４巻、９９ページ（１９９６）；Ｓｔａｕｆｅｎｂｉｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻、１３２８７〜１３２９２ページ（１９９７）；Ｓｔｕｒｃｈｌｅｒ−Ｐｉｅｒｒａｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻、１３２８７〜１３２９２ページ（１９９７）；Ｂｏｒｃｈｅｌｔら、Ｎｅｕｒｏｎ、第１９巻、９３９〜９４５ページ（１９９７）；Ｒｉｃｈａｒｄｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２３巻、８９８９〜９００３ページ、２００３；Ｃｈｅｎｇ、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、第１０巻、第１１号、１１９０〜２ページ、２００４；Ｈｗａｎｇら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．、２００４年３月などにより説明される、ＡＰＰの６７０／６７１（ＡＰＰ７７０番号付け）スウェーデン変異を有するマウスが挙げられる。トランスジェニック動物に含めるのに適するＡＰＰ変異は、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＧｌｎに対応するコドンへの、野生型Ｖａｌ７１７（ＡＰＰ７７０番号付け）コドンの変換を含む。Ｖａｌ７１７に好ましい置換は、Ｐｈｅである。別の適切な変異は、北極変異Ｅ６９３Ｇ（ＡＰＰ７７０番号付け）である。アミロイド前駆体タンパク質およびプレセニリントランス遺伝子の両方を有するＰＳＡＰＰマウスは、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２０００、第１５７巻、３３１〜３３９ページにより説明されている。アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリントランス遺伝子、およびタウトランス遺伝子を有する三重トランスジェニックマウスは、ＬａＦｅｒｌａ（２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、第３９巻、４０９〜４２１ページにより説明されている。別の有用なトランスジェニックマウスは、ＡＰＰトランス遺伝子およびＴＧＦ−βトランス遺伝子の両方を有する。トランス遺伝子内の配列をコードするタンパク質は、ニューロン発現に適する１つまたは複数の調節エレメントと作動性に連結される。このようなエレメントとしては、ＰＤＧＦ、プリオンタンパク質、およびＴｈｙ−１プロモーターが挙げられる。別の有用なトランスジェニックマウスは、スウェーデン変異および７１７変異の両方を有するＡＰＰトランス遺伝子を有する。別の有用なトランスジェニックマウスは、北極変異（Ｅ６９３Ｇ）を有するＡＰＰトランス遺伝子を有する。
Ｂ．アミロイド関連病態を検出するアッセイ
恐怖条件付け状況学習(contextual fear conditioning assay)アッセイ：恐怖条件付け状況学習（ＣＦＣ）とは、大半の動物、例えば、哺乳類において、極めて信頼性が高く、迅速に得られる一般的な学習形態である。被験動物は、その嫌悪経験との関連付けのため、以前は中間的であった刺激および／または環境を恐れるようになる（例えば、Ｆａｎｓｅｌｏｗ、Ａｎｉｍ．Ｌｅａｒｎ．Ｂｅｈａｖ．、第１８巻、２６４〜２７０ページ（１９９０）；Ｗｅｈｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．、第１７巻、３３１〜３３４ページ（１９９７）；Ｃａｌｄａｒｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．、第１７巻、３３５〜３３７ページ（１９９７）を参照されたい）。
恐怖条件付け状況学習(は、例えば、神経変性疾患もしくは神経変性障害、Ａβに関連する疾患もしくは障害、アミロイド原性疾患もしくはアミロイド原性障害などの疾患もしくは障害、認知機能に影響する好ましくない遺伝子変化（例えば、遺伝子変異、遺伝子破壊、または望ましくない遺伝子型）の存在、および／または認知能力に対する作用物質、例えば、Ａβコンジュゲート剤の有効性の結果としての認知機能または認知機能不全を判定するのにとりわけ有用である。したがって、ＣＦＣアッセイは、認知疾患または認知障害、また、特に、脳の１つまたは複数の領域、例えば、海馬、鉤状回、帯状回皮質、前頭前皮質、鼻周囲皮質、感覚皮質、および側頭葉内側部に影響する疾患または障害を予防または治療するための作用物質の治療効果を個別に調べ、かつ／または検証する方法を提供する（ＵＳ２００８１４５３７３を参照されたい）。
Ｃ．抗体のエフェクター機能を判定する食作用アッセイ
ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、アミロイド沈着物の除去について抗体をスクリーニングすることができる。アルツハイマー病を有する患者または特徴的なアルツハイマー病態を有する動物モデルの脳に由来する組織試料を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの培地中において、ミクログリア細胞など、Ｆｃγ受容体を保有する食細胞、および被験抗体と接触させる。食細胞は、ＢＶ−２、Ｃ８−Ｂ４、またはＴＨＰ−１などの初代培養物または初代細胞株でありうる。反応が進行する前のベースライン値から始め、また、反応時における１種または複数種の試験値など、一連の測定を、反応混合物中におけるアミロイド沈着物量について行う。抗原は、例えば、Ａβまたはアミロイドプラークの他の成分に対して蛍光標識された抗体を伴う染色により検出することができる。アミロイド沈着物の反応時におけるベースラインと比べた低下は、被験抗体が除去活性を有することを示す。
一般に、アイソタイプ対照を添加して、適切なＦｃ−Ｆｃγ受容体間相互作用が観察されることを確認する。さらなる対照は、非特異的抗体および／食細胞上におけるＦγｃ受容体に対して既知の親和性を有する抗体の使用を含む。このようなアッセイは、ヒトまたは非ヒトの組織および食細胞、ならびにヒト抗体、非ヒト抗体、またはヒト化抗体により実行することができる。
ｅｘ ｖｉｖｏの食作用アッセイに変化を加えることで、特定の抗体とＦｃγ受容体との間における相互作用の検出をなお可能としながらも、Ａβ含有組織が不要となる。この場合、アッセイは、抗体でコーティングされた固体マトリックスに依拠する。固体マトリックスは、一般に、食細胞により貪食されうる形態、例えば、サイズがナノメートル〜数ミクロンのオーダーであるビーズまたは粒子である。該粒子が追跡されうるように、検出可能部分、例えば、フルオロフォアに固体マトリックスをコンジュゲートさせることができる。この種の食作用アッセイ用のキットおよび材料は、例えば、Ｂｅｃｈｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ社（カリフォルニア州、フラートン）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社（オレゴン州、ユージーン）から市販されている。このようなアッセイの例は、実施例の節で記載される。
Ｄ．補体結合アッセイ
抗体のエフェクター機能はまた、補体、特に、Ｃ１ｑポリペプチドと相互作用する抗体の能力を検出することによっても決定することができる（例えば、Ｍａｎｓｏｕｒｉら（１９９９）、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、第６７巻、１４６１ページを参照されたい）。Ａβ特異的抗体の場合、固体マトリックス（例えば、マルチウェルプレート）をＡβでコーティングし、抗体に曝露し、標識されたＣ１ｑに曝露することができる。代替的に、Ｃ１ｑをマトリックスに結合させ、標識された抗体を添加することもできる。代替的に、抗体をマトリックスに結合させ、Ｃ１ｑに曝露した後、Ｃ１ｑを検出することもできる。このようなｉｎ ｖｉｔｒｏにおける結合アッセイは当技術分野において一般的であり、必要に応じて改変および最適化を行うことがある。
Ｅ．診断法
認知機能評価ツール：認知症患者の認知機能および精神機能を定量化する多数のツールが存在する。これらには、ＮＴＢ、ＤＡＤ、ＡＤＡＳ、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ−ＳＯＢ、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準、およびＲＭＨＩ（Ｒｏｓｅｎにより改変されたＨａｃｈｉｎｓｋｉによる虚血）スコアが挙げられる。これらのツールは、当技術分野で一般に知られている。
ＮＴＢ（神経心理検査バッテリー）は、記憶機能および実行機能について十分に許容された９つの検査からなる。該検査バッテリーは、最近のＥＭＥＡ指針において許容されている。患者は、一般に、以下の記憶検査：Ｗｅｓｃｈｓｌｅｒ記憶スケール視覚性対連合課題、Ｗｅｓｃｈｓｌｅｒ記憶スケール言語性対連合課題、およびＲｅｙによる聴覚言語学習検査において定期的に評価される。実行機能検査は、Ｗｅｓｃｈｓｌｅｒ記憶スケール数唱課題、言語流暢性検査、および分類呼称検査を含む。この検査は、軽度のＡＤ患者における変化、およびアミロイド低下剤の臨床効果に対して高感度である。
ＤＡＤ（認知症能力障害評価）検査は、アルツハイマー病を有する患者の機能的な能力障害を測定するために開発され、検証された（Ｇｅｌｉｎａｓら（１９９９）Ａｍ Ｊ Ｏｃｃｕｐ Ｔｈｅｒ、第５３巻、４７１〜８１ページ）。介護者は、先行する２週間において試みられた、日常生活の器具による活動および基本的活動の両方を患者が実行する能力についての質問に答える。次いで、試みられたＤＡＤ活動のうちで、成功裏に完了した活動の比率を決定し、百分率として報告する。
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇとは、アルツハイマー病評価スケールの認知部分を指す（Ｒｏｓｅｎら（１９８４）、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１４１巻、１３５６〜６４ページを参照されたい）。該検査は、記憶、言語、実行、注意、および他の認知能力における障害を測定する１１の作業からなる。
ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ（神経伝達障害ならびに脳卒中およびアルツハイマー病関連障害の評価）は、アルツハイマー病において損なわれる８つの基準：記憶、言語、知覚スキル、注意、構成能力、方向付け、問題解決、および機能的能力を測定する（ＭｃＫｈａｎｎら（１９８４）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第３４巻、９３９〜４４ページ）。
ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）、ＣＤＲ−ＳＯＢ（臨床認知症評価法）、およびＲＭＨＩ（Ｒｏｓｅｎにより改変されたＨａｃｈｉｎｓｋｉによる虚血）スコアもまた、当技術分野で知られている（例えば、Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）、Ｊ Ｐｓｙｃｈ Ｒｅｓ、第１２巻、１８９〜１９８ページ；Ｍｏｒｒｉｓ（１９９３）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第４３巻、２４１２〜２４１４ページ；およびＲｏｓｅｎら（１９８０）、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．、第１７巻、４８６〜４８８ページを参照されたい）。
バイオマーカー：ヒトにおけるアルツハイマー病の症状についてのバイオマーカーは、ＭＲＩによる容量測定、血液およびＣＳＦ中のタンパク質レベル、ならびにＰＥＴ（陽電子放出トポグラフィー）を用いて測定することができる。例えば、抗体−Ａβ間の結合を裏付けるバイオマーカーは、ＣＳＦおよび血漿中におけるＡβ４０およびＡβ４２、また、例えば、ＰＥＴによるアミロイドプラーク造影を含む。疾患による変異を指し示すバイオマーカーとしては、脳形状（ＭＲＩ）、ＣＳＦタウレベル、およびリン酸化タウレベル、ならびに、ここでもまた、アミロイドプラーク造影が挙げられる。
ＸＩ．実施例
第１相試験
アルツハイマー病（軽度〜中等度）の疑いがあると診断された１１１名の患者は、多重漸増用量試験（ＭＡＤ）において、０．１５〜２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でヒト化抗体であるバピネオズマブを投与された。抗体は、投与レジメが完了するまで、１３週ごとに静脈内注射により投与された。また、患者は、ＡｐｏＥ４状態に対して分類された。表２は、試験における１１名の患者がＭＲＩによって検出された血管原性浮腫を経験したことを示す。また、表２は、これらの患者の数名が経験した症状を示す；他の患者では、血管原性浮腫の症状はなかった。表３は、投与に関係ない遺伝子型によって層状になった血管原性浮腫のリスクを示す。リスクは、Ｅ４対立遺伝子を欠損している患者でたった２％であるが、２つのＥ４対立遺伝子を有する患者では３５％である。表４は、最大の投与群（２ｍｇ／ｋｇ）のみにおける血管原性浮腫のリスクを示す。２つのＥ４対立遺伝子を有する患者に対する血管原性浮腫のリスクは６０％であり、１つの対立遺伝子を有する患者に対するリスクは３５％である。
表５は、異なる用量での血管原性浮腫のリスクを示す。血管原性浮腫のリスクは、０．１５〜０．５ｍｇ／ｍｌの用量に対してすべての遺伝子型について非常に低いが、１ｍｇ／ｋｇの用量で２つのＥ４対立遺伝子を有する患者に対して、および２ｍｇ／ｋｇの用量で１つのＥ４対立遺伝子を有する患者に対して有意となり始める。これらのデータは、血管原性浮腫のリスクがＡｐｏＥ遺伝子型および用量および患者に依存することを指示する。
Figure 0005745853
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第２相試験
無作為に選ばれた二重盲検のプラセボ対照の多重漸増用量試験は、３１７名のスクリーニングされた患者の初期集団から無作為に選ばれた２３４名の患者の集団に行われた。患者はＡｐｏＥ４保有状態について評価され、保有者（同型および異型）および非保有者は同じ処置を受けた。試験対象患者基準は、ＡＤ疑の診断；５０〜８５歳の高齢；ＭＭＳＥスコア１６〜２８；Ｒｏｓｅｎ改変Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ虚血スコア≦４；有能な世話人とともに家または地域社会で暮らすこと；ＡＤの診断と一致したＭＲＩ；容量分析のための十分な質のＭＲＩスキャン；非排他的条件の処置のための薬剤の安定した用量；スクリーニング前の１２０日間のＡｃｈＥＩおよび／またはメマンチンの安定した用量であった。主な排他的な基準は、主要な精神障害（例えば、大うつ病性障害）の現在の兆候；患者の状態の悪化をもたらす可能性がある現在の全身病；臨床的に重要な自己免疫疾患または免疫系の障害の病歴または痕跡；下記のいずれかの病歴：臨床的に明らかな発作、臨床的に重要な頸動脈または椎骨脳底の狭窄／プラーク、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、過去５年以内の癌、過去２年以内のアルコール／薬物依存症、過去２年以内の心筋梗塞、認知力に影響を及ぼす可能性がある重大な神経学的疾患（ＡＤ以外）のいずれかの病歴であった。本発明のキットおよびそれらの付随するラベルまたは添付文書は、上記排他的基準のいずれか、およびそのいずれかのサブコンビネーションを満たす患者について排除することを示してもよい。
４つの投与レベル（０．１５、０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにプラセボを使用した。１２４名の患者はバピネオズマブを受け、１１０名の患者はプラセボを受けた。これらの患者のうち、それぞれ１２２名および１０７名は有効性について分析された。バピネオズマブは、１００ｍｇのバピネオズマブ（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン、１０ｍＭメチイオニン、４％マンニトール、０．００５％ポリソルベート−８０（植物由来）、ｐＨ６．０を含む５ｍｌのバイアル中の滅菌水溶液として供給された。プラセボは、バピネオズマブ以外は同じ条件を含む一致しているバイアルで供給された。試験薬剤は、通常の生理食塩水に希釈され、約１時間かけて、１００ｍｌの静脈（ＩＶ）注射液として投与された。
処置期間は、１８カ月間、６回の静脈注射で１３週間の間隔を空けた。ＭＲＩスキャンを含む安全性の追跡調査の来院は、各投与後の６週間行われた。処置期間後、患者は、非盲検継続における継続的処置のための１年の安全性追跡調査でモニタリングされた。試験の主目的は、軽度〜中等度のアルツハイマー病の患者におけるバピネオズマブの安全性と寛容性を評価することであった。この試験の第１の評価項目は、（アルツハイマー病評価尺度−認知副尺度（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、認知症の障害評価尺度（ＡＤＡ）、ならびに安全性および寛容性）であった。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１と比較した、１０項目の単語リストの遅延再生を含むさらなる試験を含む。この試験の第２の目的は、軽度〜中等度のアルツハイマー病の患者におけるバピネオズマブの有効性を評価することであった。他の評価項目は、神経心理テストバッテリー（ＮＴＢ）、神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ）、臨床認知症評価ボックス合計（ＣＤＲ−ＳＢ）、ＭＲＩ脳容量測定、およびＣＳＦ測定であった。
全集団、投与群によって分類した集団、および保有状態によって分類した集団の概要を以下の表に示す。
Figure 0005745853
Figure 0005745853
Figure 0005745853
ＡＤＡＳ−ＣＯＧおよびＤＡＤ尺度に基づく認知低下の線形モデルを用いた種々の用量集団とプラセボの比較は、用量集団または組み合わせ用量集団群のいずれについても統計的な有意性に到達しなかった。
（ａ）有効性が決定されたすべての患者に基づいて、および（ｂ）全６回の投与（「完了者」）を受けた患者であって、様々な理由で脱落した患者を含まない患者だけに基づいて、直線的な低下を仮定しない統計モデルを用いてデータを再分析した。非直線的モデルはより正確であると考えられ、これは、認知能力が時間につれて必ずしも直線的には減少しないためである。
有効性が決定されたすべての患者（ＡｐｏＥ４保有者と非保有者の組合せ）の非直線的な減少モデルを用いた結果を図１に示す。ＭＩＴＴ（修正包括解析）分析は、直線性を仮定しない繰り返しの測定モデルを用いて行われた。Ｘ軸上のバーは、プラセボと比較して、好ましい結果（すなわち、減少の阻害）を表す。統計有意差は得られなかったが、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＮＴＢ尺度を用いて、組み合わせ投与集団について傾向が観察された（０．１≧ｐ≧０．０５）。
完了者集団（ＡｐｏＥ４保有者と非保有者の組合せ）についての結果を図２に示す。完了者は、全６回に注射および７８週での有効性評価を受けた患者として定義された。軸上のバーは、プラセボと比較して改善を指す。統計有意差は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＤＡＤ測定のための組み合わせ用量群について得られ、陽性傾向（０．１≧ｐ≧０．０５）は、ＮＴＢ測定について見出された。
別々の分析が、非線形モデルを用いたＡｐｏＥ４保有者および非保有者、ならびに（ａ）有効性が測定されたすべての処置された患者および（ｂ）完了者について行われた。
図３は、有効性が測定されたすべてのＡｐｏＥ４保有患者に関する結果を示す。統計有意差は、認知尺度のいずれについても見出されなかった。また、ＭＩＴＴ分析は、直線性を仮定しない繰り返しの測定モデルを用いた。図４は、上記で定義されるように、ＡｐｏＥ４保有完了者に関する分析を示す。また、統計有意差は、いずれの尺度（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＤＡＤ、ＮＴＢ、およびＣＤＲ−ＳＢ）によっても見出されなかった。しかしながら、好ましい方向変化（軸上のバー）は、特にＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＤＡＤ測定について見出された。
図５および図６は、有効性が測定されたすべてのＡｐｏＥ４非保有患者についての結果を示す。統計有意差は、組み合わせ投与集団に対するＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＮＴＢ、ＣＤＲ−ＳＢおよびＭＭＳＥ測定について得られた。軸上のバーは、プラセボと比較した改善を指す。図９は、これらのパラメータ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、上段左、ＤＡＤ、上段右、ＮＴＢ、下段左、ＣＤＲ−ＳＢ、下段右）の時間経過分析を示す。処置された患者についての認知能力の減少は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＮＴＢおよびＣＤＲ−ＳＢ尺度のすべての時間点でプラセボの減少より少なかった。図７および８は、上記で定義されるように、ＡｐｏＥ４非保有完了者についての分析を示す。統計有意差は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＮＴＢ、ＣＤＲ−ＳＢおよびＭＭＳＥ測定についても観察された。また、軸上のバーはプラセボと比較した改善を指す。
ＭＲＩは、試験中、各注射後の６週間、患者当たり最大７回行われた。脳の変化は、脳容量、心室容量、脳境界シフト積分、および心室境界シフト積分によって評価された。脳容量変化の測定としての境界シフト積分（ＢＳＩ）は、登録された反復三次元磁気共鳴スキャンから導いた。ＢＳＩは、直接的にはボクセル強度から、所定の脳構造の境界が移動した全容量、したがって、容量変化を決定する。心室シフト積分は、心室空間変化の類似した測定である。これらのパラメータの両方は、アルツハイマー病が進行するにつれて増加する。したがって、プラセボと比較して、これらのパラメータ増加の阻害は、処置の陽性の（すなわち、所望の）効果を示す。
処置された集団の全体（保有者および非保有者）では、７８週間にわたって、脳境界シフト積分によって測定された脳容量にも、心室境界シフト積分によって測定された心室容量にも、プラセボ集団と比較した変化の有意差は見出されなかった。
処置された非ＡｐｏＥ４保有者集団では、脳容量の減少は、非ＡｐｏＥ４プラセボ集団よりも有意に低かった（平均−１０．７ｃｃ；９５％ＣＩ：−１８．０〜−３．４；ｐ＝０．００４）。また、プラセボと比較した心室容量の増加は減少したが、その変化は統計上の有意差に至らなかった。ＡｐｏＥ４プラセボ集団と比較した脳容量の変化には有意な変化がなかった。しかしながら、心室容量は、プラセボと比較して有意に増加した（平均２．５ｃｃ；９５％ＣＩ：０．１〜５．１；ｐ＝０．０３７）。
全集団、ＡｐｏＥ４保有者集団、およびＡｐｏＥ４非保有者集団のＢＢＳＩの変化を図１０〜１２に示す。図１２（ＡｐｏＥ４非保有者）は、処置された患者とプラセボに対する線の間の統計上有意な分離を示す。脳体積の変化は、すべての測定された時間点でプラセボと比較して、処置された集団において減少した。図１０（ＡｐｏＥ４保有者および非保有者との組合せ）は、処置された患者とプラセボ患者に対する線の分離を示すが、結果は統計上の有意差に至らなかった。図１１（ＡｐｏＥ４保有者）は、処置された患者とプラセボ患者に対する線が実質的に重ね合わせられることを示す。分析には、明確となるように時間とともに繰り返される測定モデルを使用し、ＡＰＯＥ４保有状態に調整した。ベースラインは、全脳容量およびＭＭＳＥ層であった。
傾向は、試験中の５２週間で、プラセボ処置された集団と比較して、バピネオズマブ処置された患者集団において、ＣＳＦリン酸化タウ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ）の減少について観察された（図１３）。リン酸化タウは、アルツハイマー病の関連したバイオマーカーである。すべての処置された患者と対照の間で、タウのＣＳＦレベルとＡβ４２の間には有意差は見出されなかった。この図は、ＡＮＣＯＶＡ分析に基づき、ベースライン値について調整されている。１名の脱落者が、０．１５ｍｇ／ｋｇプラセボ投与集団において排除された。
処置は、一般に安全であり、十分に容認された。血管原性浮腫（ＶＥ）が、バピネオズマブ処置された患者においてだけ起こった。非保有者（２）よりもＡｐｏＥ４保有者（１０）においてより頻繁にＶＥが起こり、用量の増加とともにより頻繁に起こった。２．０、１．０、０．５、および０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ８、３、０、および１エピソードであった。第１または第２の投与後にすべてのＶＥエピソードが起こった。ＶＥの大部分のエピソードは、ＭＲＩによってだけ検出され、臨床的症状は検出されなかった。ＶＥエピソードは数週間から数カ月で消散した。１名の患者では、ＶＥはステロイドで処置された。ＶＥを除いて、および０．１５ｍｇ／ｋｇ集団（他の集団よりも進行した疾患である患者を含む）を除いて、重大な悪影響は、処置群とプラセボ群の間で類似していた。悪影響は、一般に、軽度〜中等度であり、一時的であり、試験薬物とは無関係であると考えられ、患者の相対的に小さな比率で起こり、投与に関連しているようでもなかった。
バピネオズマブの血清濃度、およびＡβの血漿濃度は、図１４に示されるように、異なる投与集団に対して処置された患者において経時的に測定された。血清バピネオズマブについてのＣｍａｘは、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇの異なる用量集団において約３．５〜５０μｇ／ｍｌの範囲であった。Ａβの平均血漿濃度のプロファイルは、バピネオズマブによって投与を増加し、バピネオズマブの濃度が減少するにつれて減少する血漿Ａβの濃度を用いた平均血清バピネオズマブのプロファイルを反映する。血漿Ａβの濃度は、約５００〜３０００ｐｇ／ｍｌの範囲であった。異なる投与集団の間のＡβの血漿濃度の変化は、投与間の変化よりも少ない変化を示した。例えば、０．１５ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇに用量を増加させることは、約２の因数によって血漿Ａβを増加させる。
バピネオズマブの第１の注射後のＰＫパラメータは、以下の表９に要約される。
Figure 0005745853
 他に指定がなければN=6;*n=5
‡第2回の注射のトラフ値;すべての値は、第1回の注射のトラフについての定量化の限界以下である
省略形：Cavg - 13週間の平均濃度；Cmin - 最小濃度(「トラフ」)；Tmax - 最大濃度の時間;AUCinf-無限に外挿した濃度対時間曲線下の面積；CLss/F - 定常状態での血管外クリアランスの比率(CLss)およびバイオアベイラビリティーの範囲(F)；Vz/F - 定常状態での分布の見かけ容量の比率(Vz)およびF；t1/2 - 排出(または末端)半減期、日数
結論
１．この試験は、ＡｐｏＥ４保有者および非保有者が免疫療法に異なって反応するという証拠を示す。
２．この試験は、血管原性浮腫がＡｐｏＥ４保有者においてより頻繁に、およびより高い用量で起こるという証拠を示す。
３．この試験は、バピネオズマブを少なくとも６回の投与を受けた非ＡｐｏＥ４保有者および患者（ＡｐｏＥ４保有者および非保有者）における有効性の統計的に有意な証拠を示す。
４．この試験は、ある測定によって、全集団（ＡｐｏＥ４保有者および非保有者）およびＡｐｏＥ４保有者集団における傾向または好ましい方向変化の証拠を示す。統計上の有意差は、より大きな集団でも示される可能性がある。上記で論じたこれらの患者における代替の治療レジメは、上記で論じた有効性を改善する可能性が高い。
５．この試験は、処置が一般に安全であり、十分に寛容されるという証拠を示す。
アルツハイマー病の患者におけるバピネオズマブの皮下投与の臨床試験
皮下注射は、一般に投与が容易であり、精神的機能および協調が低下した患者、または非協力者に投与する介護人に配慮することができる。また、家で行うことも容易であり、患者への動揺が少なく、および費用もかからない。最終的に、皮下投与は、通常、静脈注射よりも、患者の系において組成物のより低いピーク濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。ピークの減少は血管原性浮腫の可能性を減少させ得る。
これらの理由のため、臨床試験は、バピネオズマブの皮下投与について設計された。初期試験の第１の検査項目は、安全性と生物学的利用能である。これらが皮下投与に対して確立されると、上述した認知試験は、有効性を決定するために施行されることになる。
初期のレジメでは、バピネオズマブは、２４カ月間、１３週ごとに、全９回の投与で患者に皮下投与される。すべての患者は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量を受ける。患者をスクリーニングし、例えば、抗体の血中濃度、心機能、および血管原性浮腫について、上記の実施例において記載されるように周期的にモニタリングされる。
特異的なマウスおよびヒト抗体の設計
アイソタイプが異なっているヒト化３Ｄ６抗体およびマウス３Ｄ６抗体の改変体および／または定常領域変異体が構築され、アミロイド沈着物の除去、認知機能および微小出血に対するエフェクター機能の減少の効果を試験した。Ａβタンパク質に対する抗体で処置されたマウスは、同様の処置を受けているヒト患者において観察された血管原性浮腫に関連し得る１つの因子である脳血管の微小出血の兆候をしばしば示す。
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４と、マウスＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａのＣＨ２ドメインとのアライメントを図１５に示す。このアライメントは、ＦｃＲおよびＣ１ｑ結合に関与する残基を強調する。Ｃ１ｑ結合モチーフは、種およびアイソタイプにわたって保存されている。ＦｃＲ結合モチーフは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ４、およびマウスＩｇＧ２ａにおいて保存されている。
以下の表は、重鎖のＣＨ２領域になされた特定の改変を開示する。番号を付したアミノ酸は、ＥＵシステムによる。フォーマットは、野生型の残基、位置、変異残基である。
Figure 0005745853
３Ｄ６誘導抗体のエピトープ結合領域は同一であり、Ａβ結合の動態は同程度である。表１１は、表１０に列挙された３Ｄ６誘導抗体に結合するＦｃ受容体の動態を開示する。これらの値は次のように得られた。
ヒト化３Ｄ６誘導抗体について、以下のアッセイ条件を用いた。Ｂｉａｃｏｒｅ ３０００、およびペンタ−Ｈｉｓ（配列番号９３）抗体（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ＃３４６６０）をコーティングしたＣＭ５チップは、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＩＩＩ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ＃１２５７−Ｆｃ、１３３０−ＣＤ、１５９７−Ｆｃ）のＨｉｓを付したドメインを組み合わせて使用された。各受容体は、ペンタ−Ｈｉｓ（配列番号９３）抗体によって、センサーチップの１つのフローセルに個別に捕捉された。試験されるべき抗体の溶液を注入して、捕捉された受容体への会合速度および解離速度の測定を可能にした。測定が完了後、受容体および実験抗体は、ｐＨ２．５の緩衝液の注入によって除去された。次に、フローセルは、次のサイクルのために準備された。各サイクルは二重で測定され、同条件（例えば、濃度、流速、およびタイミング）が各試料について使用された。
表１１の値によって示されるように、バピネオズマブ（未改変Ｆｃ領域）は、相対的に高い親和性でヒトＦｃγＲ受容体のすべてに結合した。ＦｃγＲＩに対するＫＤはｎｍの範囲であり、ＦｃγＲＩＩおよびＩＩＩに対するＫＤはμｍの範囲であった。後者の２つに関して、センサーグラムは典型的なファーストオン、ファーストオフの動態を示した。ＩｇＧ４アイソタイプは、期待されたように、ＦｃγＲＩに同様に結合したが、ＦｃγＲＩＩＩには結合しなかった。２つのＩｇＧ１誘導体であるＨｕ ３Ｄ６ ２ｍおよび３ｍは、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩＩのいずれかに検出可能な結合を示さなかった。
マウス３Ｄ６誘導抗体について、同様の方法を用いて、マウスＦｃγＲＩ、ＩＩ、およびＩＩＩへの結合を測定した。ＦｃγＲＩおよびＩＩＩは、活性化している受容体であるが、ＦｃγＲＩＩは、一般に阻害性であると考えられる。試験された抗体は、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ、３Ｄ６ ＩｇＧ１、およびＩｇＧ１変異体、３Ｄ６ １ｍ、３ｍおよび４ｍであった。結果は、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ結合の相対的割合として表された。表１１に示されるように、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａは、検出可能なＦｃγＲＩ結合能を有する唯一の抗体であった。３Ｄ６ ＩｇＧ１および３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１は、類似のＦｃγＲＩＩおよびＩＩＩ結合プロファイルを有していた。
Figure 0005745853
Figure 0005745853
 ＊定常状態でのIgG2a対照の結合量と比較した結合量(RU)として定義される
＊＊mFcγRIおよびmFcγRIIIは活性化している受容体であり、mFcγRIIは阻害性受容体である。別の強力な活性化受容体であるmFcγRIVは市販されていない。
＊＊＊定常状態での結合は達成されなかった。動態フィッティングによりナノモル範囲でKDが推定された。
上記の結果は、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＡＡＢ−００３）抗体が試験された３つのうちで最も減少したＦｃγ受容体結合を有することを示す。試験された抗体のうち、３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１マウス変異抗体は、ＦｃγＲ結合が正常の１０％近くまで減少したという点においてＡＡＢ−００３に最も類似していた。
３Ｄ６誘導抗体のマウス試験
試験設計
１年齢のＰＤＡＰＰマウスは、対照または表１０に記載される３Ｄ６誘導抗体を用いて６カ月の処置パラダイムに晒された。負の対照は、無関係な非アミロイドエピトープに対するマウスＩｇＧ２ａ抗体であった。マウスは、３ｍｇ／ｋｇの指示された抗体を毎週、ＩＰ注射された。
血清抗体濃度は、ＥＬＩＳＡによって試験の過程全体で検査された。レベルはすべての群において同等であった。６カ月後、マウスを屠殺し、灌流させた。脳切片および組織は、既知の方法（Ｊｏｎｈｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、第９４巻、１５５０〜５５ページ）に従って調製された。
アミロイド蓄積は、トランジェニックマウスの皮質および海馬において測定された。表１２Ａおよび１２Ｂの結果は、アミロイド面積の減少の割合として指示される（ｐ値は、ＩｇＧ２ａ対照抗体と比較した有意差を指す）。
Figure 0005745853
上記結果は、３Ｄ６抗体（ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ１および変異体）のすべてが、負の対照と比較して、アミロイド蓄積を有意に減少させたことを示す。試験された抗体間の差は統計的に有意でなかった。
次に、３Ｄ６誘導抗体の効果は、血管アミロイド評価に対して試験された。表１３は、指示された血管アミロイド評価を有するマウスの数、および４以上の評価を有する動物の割合を示す（ｐ値は３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ抗体と比較した有意差を示す）。
Figure 0005745853
上記データは、正の対照である３Ｄ６ ＩｇＧ２ａが、無関係なＩｇＧ２ａ抗体と比較して、血管アミロイドを有意に減少させたことを示す。また、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａを用いた減少は、３Ｄ６ ＩｇＧ１、３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１および３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１を用いた減少と比較して、統計的に有意であった。３Ｄ６ ＩｇＧ１、３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１および３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１、ならびに対照ＩｇＧ２ａの間の差は、統計的に有意ではなかった。
３Ｄ６抗体の誘導体がマウスにおいて微小出血をもたらすかどうかを決定するために、出血レベル、微小出血のマーカーが、３ｍｇ／ｋｇの抗体で処理されたマウスの脳切片で調べられた。染色は、２％塩酸中の２％フェロシアン化カリウム、次に１％のニュートラルレッド溶液の対比染色によって行われた。表１４は、指示されたレベルのヘモジデリン染色を有するマウスの割合と絶対数を指示する。結果は、アミロイドプラークの除去に効果的であることが上記で示されている３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１（ＦｃγＲ）および３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１（Ｃ１ｑ）が、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａと比較して、微小出血レベルを減少させることを示す。３Ｄ６ ＩｇＧ１、３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１および３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１間の差は、有意差に到達しなかったが、３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ１と３Ｄ６ ＩｇＧ１間の差は傾向を示した。（ｐ値は３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ抗体と比較した有意差を示す）。
Figure 0005745853
食作用アッセイ
材料および方法
ｅｘ ｖｉｖｏのプラーク食作用アッセイ：ＰＤＡＰＰマウス由来の凍結脳切片は、３Ｄ６ ＩｇＧ１、および表１０に記載されるエフェクター機能変異体（３Ｄ６ １ｍ（ＦｃγＲ１）および３Ｄ６ ３ｍ（Ｃ１ｑ）、ともにマウスＩｇＧ１アイソタイプ）とともにプレインキュベートされた。３Ｄ６ ＩｇＧ２ａは、正の対照として使用され、無関係なＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ抗体はアイソタイプ対照として使用された。切片は、マウス小神経膠細胞の添加前３０分間、０．３または３μｇ／ｍｌの抗体により５％ＣＯ２、３７℃で処理された。共培養物は翌日抽出された。残りのＡβは、ＥＬＩＳＡ（捕捉については２６６抗体、レポーターについては３Ｄ６−Ｂ）によって測定され、Ａβクリアランスを評価した。
マウスＩｇＧ２ａ誘導体の食作用を試験した。これらの実験は以下を含む：３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ（正の対照）；非特異的なＩｇＧ２ａ（負の対照）；３Ｄ６ １ｍ（ＦｃγＲ１、ＩｇＧ２ａアイソタイプ）；および３Ｄ６ ４ｍ（ＦｃγＲ１／Ｃ１ｑ）抗体。条件は、上記された条件と類似していた。
非プラーク食作用は、ヒト化３Ｄ６（Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１）、および表１０に記載されるエフェクター変異体（Ｈｕ ３Ｄ６ ２ｍ ＩｇＧ１、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１、およびＨｕ ３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ４）についてさらに決定された。負の対照は、無関係なヒトＩｇＧ１抗体であった。アッセイおよび検出条件は、その他には同一であった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイ：蛍光でコンジュゲートされたビーズ食作用のマウス抗体アッセイについて、１０μＭのＦｌｕｏｒｏＳｐｈｅｒｅ粒子（５×１０６）は、１ｍｇ／ｍｌのマウスＦ（ａｂ’２）、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ、３Ｄ６ ＩｇＧ１、または３Ｄ６ ＦｃγＲ変異体とともに、２時間室温で回転しながらオプソニン化された。２時間後、ビーズを１ｍｌのＰＢＳで３回洗浄し、未結合のＩｇＧを除去した。オプソニン化された粒子は、マウス３Ｄ６ Ｉｇ２ａ（３Ｄ６２ａ）実験のためマウス小神経膠細胞に添加された（１：１０）。ビーズを細胞とともに９０分間、３７℃でインキュベートした。次に、未結合の粒子をＰＢＳで洗浄した。細胞は、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋを用いて、各染色について３０秒で染色し、食作用は光学顕微鏡によって視覚化された。このアッセイについての対照は、オプソニン化されていないビーズ（未標識）（非特異的な飲み込みを検出するため）、およびヒトＦｃ断片（３Ｄ６２ａ＋ＦＣ）（ＦｃγＲ１をブロックするため）を用いた前処理であった。
ヒト化抗体アッセイについて、条件および検出は同一であった。しかしながら、抗体は以下の通りであった：抗体なし（未標識；負の対照）、無関係なヒトＩｇＧ１（ヒトＩｇＧ１；正の対照）、Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１、Ｈｕ ３Ｄ６ ２ｍ ＩｇＧ１、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１、およびＨｕ ３Ｄ６ １ｍ ＩｇＧ４。食作用細胞はヒトＴＨＰ−１細胞（ＰＭＡで分化された）であった。
結果
ｅｘ ｖｉｖｏのプラーク食作用アッセイ：マウス３Ｄ６ ＩｇＧ１抗体およびそのエフェクター変異体（３Ｄ６ １ｍ（ＦｃγＲ１）と３Ｄ６ ３ｍ（Ｃ１ｑ））をアッセイし、アミロイドクリアランスを促進するそれらの能力を評価した（図１６を参照されたい）。３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ抗体は、３Ｄ６ ＩｇＧ１、３Ｄ６ １ｍ（ＦｃγＲ１）および３Ｄ６ ３ｍ（Ｃ１ｑ）よりも強固なクリアランスを刺激した。３Ｄ６ ＩｇＧ１、３Ｄ６ １ｍ（ＦｃγＲ１）および３Ｄ６ ３ｍ（Ｃ１ｑ）による食作用の刺激は、負の対照よりも大きかった。３Ｄ６ ＩｇＧ１のＦｃドメインに対する変異体は、ｅｘ ｖｉｖｏのクリアランスアッセイにおいてクリアランスを刺激する能力を有意に弱めるようには見えない。
ＩｇＧ２ａ ３Ｄ６誘導体について、変異体は、野生型３Ｄ６ ＩｇＧ２ａと同等であり、無関係なＩｇＧ２アイソタイプに合致した対照よりも高い程度でクリアランスを刺激した（図１７を参照されたい）。このようにして、いずれの変異体もＡβ食作用を完全に阻害しなかった。
ヒト化抗体アッセイでは、Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１のエフェクター領域に対する変異は、負の対照と比較して有意な除去活性を保持していた。Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１は、ｅｘ ｖｉｖｏのＡβプラーククリアランスアッセイにおいてクリアランスを刺激し、エフェクター領域変異体は適度に低下した機能を有していた。Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ４は、Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１と同程度まで食作用を誘導し、３Ｄ６のＩｇＧ４ヒンジ領域に対する変異は、そのエフェクター機能を変化するように見えなかった（図１８を参照されたい）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏのビーズ食作用アッセイ：ｅｘ ｖｉｖｏの結果がＡβクリアランスに特異的であるかどうか、および３Ｄ６ ＩｇＧ１におけるＦｃ変異がそのエフェクター機能を変更させるかどうかを決定するために、非特異的なＦｃ媒介のビーズ食作用アッセイを行った。マウスの抗体ビーズ食作用アッセイでは、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａアイソタイプ抗体は、３Ｄ６ ＩｇＧ１よりも効果的な食作用を媒介した（図１９を参照されたい）。３Ｄ６ ＩｇＧ１におけるＦｃ変異は、正の対照の３Ｄ６ ＩｇＧ２ａと比較して、食作用を刺激する能力を有意に減少させなかった。これは、３Ｄ６ ＩｇＧ１におけるＦｃ変異が食作用の減少に適度に効果的であったことを示す。
ヒト化抗体アッセイでは、ｅｘ ｖｉｖｏのプラーク食作用アッセイで見られたＦｃ変異の効果は、Ｆｃ媒介のビーズ食作用に関して確認された。また、ヒト化３Ｄ６のＦｃ部分の変異は、蛍光ビーズの食作用を媒介する能力を減少させ、２ｍと３ｍ変異体の間に有意な差がなかった。また、理論的には効果のないＩｇＧ４アイソタイプは、ＩｇＧ１アイソタイプと同程度まで除去を媒介した（図２０を参照されたい）。３Ｄ６のＩｇＧ４ヒンジ領域に対する変異は、そのエフェクター機能を変化させるように見えない。
ヒト化３Ｄ６誘導体のＣ１ｑ結合能
ヒト３Ｄ６誘導体は、Ｃ１ｑに結合し、補体反応を誘導する能力について試験された。標準的なＣ１ｑ希釈系列プロトコールは、以下に記載されるように従った。同様のプロトコールは、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅら、（２０００）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１６４巻、４１７８〜４１８４ページに報告されている。
精製されたＡβはＥＬＩＳＡプレートにコーティングされ、図２１に指示される濃度の、以下のヒト化３Ｄ６抗体の１つに晒された：Ｈｕ ３Ｄ６ ２ｍ（ＩｇＧ１）、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＩｇＧ１）、Ｈｕ ３Ｄ６ １ｍ（ＩｇＧ４）、および未修飾のＨｕ ３Ｄ６（ＩｇＧ１）。ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、次にＰＢＳ中の０．０２％カゼイン溶液で３〜２４時間、ゆっくり撹拌しながらブロックした。ブロッキング溶液を除去し、さらなる洗浄の工程を有した。
次に、精製されたヒトＣ１ｑ（１９１３９１、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）は、２×希釈系列を開始する２μｇ Ｃ１ｑ／ｍｌアッセイ緩衝液とともに、ＥＬＩＳＡプレートに添加された。Ｃ１ｑは、撹拌しながら２時間結合させた。別の洗浄工程後、１：２００で使用された１００μｌ／ウェルの抗Ｃ１ｑ抗体（Ｒｂ抗ヒトＣ１ｑ ＦＩＴＣコンジュゲート、カタログ＃Ｆ０１０ＤＢＳ（ｄｂｉｏｓｙｓ．ｃｏｍ））を添加して、１時間撹拌した。結果は、抗Ｃ１ｑ抗体を含まないブランクと比較された。
図２１に示されるように、ヒト化３Ｄ６誘導抗体は、Ｃ１ｑと有意に相互作用しなかった。これは、Ｆｃ領域に変異がないバピネオズマブとは対照的である。
誘導抗体は、表面にＡβを発現しているＨＥＫ２９３細胞の補体媒介の溶解を誘導する能力について試験された。標準的な５１Ｃｒ放出アッセイは、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第６０巻、６９７７〜８４ページ；Ａｐｒｉｌｅら、（１９８１）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第４６巻、５６５〜７６ページに報告されるように使用された。
標的細胞は、表面上で３Ｄ６（ＤＡＥＦＲ（配列番号９４））によって検出されるＡβエピトープとの融合タンパク質を発現するＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）であった。Ａβを含む配列は、ｐＤｉｓｐｌａｙベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入された。ｐＤｉｓｐｌａｙベクターは、ＨＡタグを取り除き、その代わりにリーダー配列後のＡβ含有ペプチドで開始するように変更された。ＨＥＫ２９３の安定なプールが、ＡＤＣＣアッセイへと移された。
標識に関して、１０７個の細胞を２ｍｌのＲＰＭＩ １０％ＦＣＳに懸濁し、２５０μＣｉの５１Ｃｒ（ＮＥＮ カタログ＃ＮＥＺ−０３０；生理食塩水中の５１クロム酸ナトリウム）を添加した。細胞は、時々撹拌して、１時間、３７℃でインキュベートされた。インキュベートの終了時に、１０％ＦＣＳを含む１０ｍｌのＲＰＭＩを添加した。細胞を沈降させて、上清を除去することができ、１０％ＦＣＳを含む１０ｍｌのＲＰＭＩに再懸濁させた。細胞は、さらに、室温で１．５時間、時々撹拌しながらインキュベートされ、過剰な５１Ｃｒを細胞から出させた。標的細胞は１０ｍｌのＲＰＭＩで３回洗浄し、最終時は１０％ＦＣＳを含む１０ｍｌ ＲＰＭＩであった。細胞を１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩに再懸濁し、１０６細胞／ｍｌの濃度にした。
エフェクター細胞をヒト血液から回収した。要約すると、血液をＰＢＳで１：１に希釈し、Ｆｉｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７）上に積層した。カラムを２０分間、１２００×ｇで遠心し、２０℃でブレーキをかけなかった。界面の細胞を回収し；２〜３容量のＰＢＳで１回洗浄し、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩで２回洗浄した。ＮＫ濃縮物はＣＤ３およびＣＤ５６に対する抗体を用いて検出される。
エフェクター細胞および標的細胞は、２００μｌの全容量で２５：１（エフェクター：標的）の比率で９６ウェルプレートに添加された。以下の対照試料を含んでいた：自然発生の溶解物（標的細胞を含み、エフェクターは含まない）および全溶解物（ウェルを空にする）が含まれた。細胞を５時間３７℃でインキュベートした。回収の直前に、１００μｌの０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を全溶解物試料に添加し、５１Ｃｒを放出させた。Ｓｋａｔｒｏｎハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、フィルターユニット上に反応物を回収し、全５１Ｃｒを検出した。
溶解％を計算するために、平均ｃｐｍおよび標準偏差を各試料について決定した。最大の５１Ｃｒ放出％は、以下の式：
（実験−自然発生）×１００
（全体−自然発生）
を用いて決定される。
Ｃ１ｑ結合アッセイの結果と一致して、ヒト化３Ｄ６エフェクター機能変異誘導抗体は、Ａβを発現しているＨＥＫ２９３細胞の補体溶解の誘導で効果的でなかった（図２２を参照されたい）。
マウス３Ｄ６誘導体のＣ１ｑ結合能を測定するＥＬＩＳＡアッセイ
材料および方法
９６ウェル蛍光プレートは、１００μｌのウェルコーティング緩衝液中で１、３、または６μｇ／ｍｌの種々の抗体を用いて、一晩４℃でコーティングされた。コーティング後、プレートを洗浄し、２００μｌのカゼインＥｌｉｓａブロックで１時間室温でブロックした。プレートを洗浄し、希釈緩衝液中の１００μｌの２μｇ／ｍｌヒトＣ１ｑを室温で添加して２時間置いた。２時間後、プレートを洗浄し、ＦＩＴＣ標識ウサギ抗Ｃ１ｇ（１：１０００）を添加して１時間置いた。プレートを２回洗浄し、ＰＢＳ中で蛍光プレートリーダーの４９４／５１７で読み取った。以下のマウス抗体試料を試験した：ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ１、３Ｄ６ ＩｇＧ１、および３Ｄ６ ＩｇＧ１ Ｃ１ｑ変異体。
結果
最大レベルのＣ１ｑ結合は、ＩｇＧ２ａおよび３Ｄ６ ＩｇＧ２ａについて観察された（図２３を参照されたい）。ＩｇＧ１および３Ｄ６ ＩｇＧ１に対するＣ１ｑ結合は、ＩｇＧ２ａよりも有意に低かった。３Ｄ６ ＩｇＧ１ Ｃ１ｑ結合ドメインの変異は、この結合をさらに抑制した。
恐怖条件付け状況学習（ＣＦＣ）アッセイ
Ｔｇ２５７６トランジェニックマウスおよび野生型同腹子対照は、いずれかの試験前の少なくとも２週間、個別に収容し、食物および水に自由に近づくことができた。アルミニウム側壁およびＰＬＥＸＩＧＬＡＳ天井、ドアおよび後ろの壁から構築されたオペラントチャンバー（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）でＣＦＣを行った。各チャンバーは、フットショックを与えることができる床を備えていた。さらに、各チャンバーは、２つの刺激光、１つのハウスライトおよびソレノイドを有していた。照明、フットショック（ＵＳ）およびソレノイド（ＣＳ）はすべて、ＰＣ駆動ＭＥＤ−ＰＣソフトウェアによって制御された。チャンバーは、赤い光の存在下、遮音された部屋に置かれた。
マウス（ｎ＝８〜１２／遺伝子型／処置）をトレーニングし、連続２日で試験した。トレーニング期は、マウスをオペラントチャンバーに置き、刺激光とハウス光の両方をあて、２分間調べることを可能にした。２分の最後にフットショック（ＵＳ；１．５ｍＡｍｐ）を２秒間与えた。この手順を繰り返し、２回目のフットショックの３０秒後にマウスをチャンバーから取り出し、それらの元のケージに戻した。
トレーニングの２０時間後、動物は以前にトレーニングされたチャンバーに戻された。次に、動物がショック（「状況」）を受けた同じ環境における硬直挙動は、５分間、１０秒ｂｉｎで時間サンプリング（３０サンプリング点）を用いて記録された。硬直は、呼吸に必要とされる動き以外の動きの欠如として定義された。５分の終了時に、文脈テストマウスをそれらの元のケージに戻した。
およそ２０週齢の野生型マウスおよびＴｇ２５７６トランジェニックマウスは、ＣＦＣのトレーニング期の２４時間前に腹腔内注射によって単回用量の処置抗体を投与された。処置抗体は以下の通りであった：（ｉ）非特異的ＩｇＧ１抗体；（ｉｉ）Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＦｃγＲ）（ＡＡＢ−００３とも呼ばれる）；および（ｉｉｉ）バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１とも呼ばれる）。
図２４は結果を示す。対照処理された野生型マウスは約４０％の硬直を示し、対照的に、対照処理されたトランジェニックマウスは、状況記憶に重大な欠損を示した。３０ｍｇ／ｋｇで投与された場合、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ抗体は、野生型レベルまで認知機能を回復した。さらに、エフェクター機能変異体は、親の抗体であるバピネオズマブと同様の、状況記憶に対する効果を有していた。
状況記憶に対するＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ抗体の効果が経時的に観察された。図２５は、３０ｍｇ／ｋｇのＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ抗体による処置が、投与の少なくとも５日後で野生型レベルの認知を与えたことを示す。
要約すると、上記の実施例は、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍは、バピネオズマブと同様の認知改善をもたらすことを示す。これは、誘導抗体がＦｃ受容体もしくはＣ１ｑに有意には結合しないか、または食作用もしくはＡＤＣＣ活性を誘導しないという事実に関わらないということである。
３Ｄ６ ４ｍ（ＦｃγＲ／Ｃ１ｑ）ＩｇＧ２ａおよびＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１（ＡＡＢ−００３）を用いたマウス試験
試験設計
１年齢のＰＤＡＰＰマウスは、対照；３Ｄ６ ４ｍ（ＦｃγＲ／Ｃ１ｑ）ＩｇＧ２ａ；またはＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１を用いた６カ月処理パラダイムに晒される（表１０を参照されたい）。負の対照は、無関係な非アミロイドエピトープに対するマウスＩｇＧ２ａ抗体およびヒトＩｇＧ１抗体を含む。正の対照は、３Ｄ６ ＩｇＧ２ａおよびＨｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１を含む。マウスを投与集団に分け、３、３０、または３００ｍｇ／ｋｇの指示された抗体を用いて、週に１回の間隔でＩＰ注射された。実験条件は、実施例５に記載される通りである。
６カ月後、マウスを屠殺し、脳組織を上記されるように回収した。組織は、皮質と海馬のＡｂおよびアミロイド蓄積、血管アミロイド、ならびに微小出血について調べられる。
Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１（ＡＡＢ−００３）を用いたカニクイザル試験
試験設計
カニクイザルは、Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ ＩｇＧ１（ＡＡＢ−００３）で処置される。負の対照は、無関係な非アミロイドエピトープに対するヒトＩｇＧ１抗体を含む。正の対照は、Ｈｕ ３Ｄ６ ＩｇＧ１（バピネオズマブ）を含む。サルを投与集団に分け、１５、５０、または１５０ｍｇ／ｋｇの指示された抗体のいずれかを受ける。各集団は、さらに、ＩＶおよびＳＣ投与群に分けられる。
サルは、１３週間週に１回投与され、２カ月の観察期間がある。試験の終了時に、サルを屠殺し、脳組織を回収する。組織は、皮質と海馬のＡβおよびアミロイド蓄積、血管アミロイド、ならびに微小出血について調べられる。
Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＡＡＢ−００３）抗体のヒトにおける単回漸増用量（ＳＡＤ）試験
ＡｐｏＥ４保有者および非保有者を含む軽度〜中等度のアルツハイマー病患者は、ＡＡＢ−００３抗体を用いた静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）注射について集団に分けられる。集団は、単回投与を与えられ、１２カ月追跡され、独立した安全性モニタリング委員会によって完全にモニタリングされる。
本試験の目標は、（血管原性浮腫の兆候が観察されなければ）少なくとも５ｍｇ／ｋｇの静脈内バピネオズマブに同等である曝露を増加させることである。バピネオズマブのこの用量で、ＶＥが１０名の患者のうち３名に観察された。
ＳＣ集団は、少なくとも２つの皮下投与レベルを含む。これらの患者は、抗体のバイオアベイラビリティーおよびその直線性について観察される。
すべての患者は、実施例１に記載されるようにスクリーニングされ（例えば、ＡｐｏＥ状態について）、モニタリングされる。すべての集団に対して、安全性のモニタリングはＭＲＩモニタリングを含む。ＭＲＩの結果は、上記の実施例に記載されるバピネオズマブ試験の結果と比較される。有効性は、認知測定基準（例えば、ＮＴＢ、ＤＡＤ、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）；血漿Ａβレベル；アミロイド、タウ、およびリン酸化タウのＣＳＦレベル；ならびにアミロイド造影によって測定される。
ある特定のバイオマーカーは、試験中各患者において追跡される。抗体によって結合するＡβを支持するバイオマーカーとしては、ＣＳＦおよび血漿中のＡβ４０およびＡβ４２、ならびに、例えばＰＥＴによるアミロイドプラークの造影が挙げられる。疾患の変化を示すバイオマーカーとしては、ＭＲＩ、ＣＳＦタウおよびリン酸化タウレベル、ならびに、さらにアミロイドプラーク造影が挙げられる。
Ｔｇ２５７６および野生型マウスのＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＡＡＢ−００３）の薬物動態プロファイル
Ｔｇ２５７６トランスジェニックマウスおよび野生型対照は、皮下的（ＳＣ）または腹腔内（ＩＰ）にＡＡＢ−００３で投与され、抗体の生物学的利用能を決定した。プロファイルは、治療抗体に典型的であった。
ＡＡＢ−００３はゆっくりと排出され、Ｔ１／２は６６〜１６０時間であった。低容量分布（７１〜９６）、および良好な曝露であった（ＡＵＣによって測定される）。
野生型とトランスジェニックマウス間のいくつかの相違は明確であった。例えば、野生型マウスは、より高いＡＵＣおよびＴ１／２を有していた。トランスジェニックマウスは、僅かに高いレベルの抗ＡＡＢ−００３抗体を有していた。
カニクイザルにおけるＨｕ ３Ｄ６ ３ｍ（ＡＡＢ−００３）の薬物動態プロファイル
１０ｍｇ／ｋｇ Ｈｕ ３Ｄ６ ３ｍまたはバピネオズマブは、カニクイザルに静脈内（ＩＶ）投与され（３匹の動物／抗体処置）、薬物動態プロファイルを比較し、エフェクター機能変異がいずれかの効果を有するかどうかを決定した。結果は、２つの抗体の間で同程度であり、一般に治療抗体に典型的であった。低いクリアランス（０．１６±０．０６ｍｌ／ｈｒ／ｋｇ）、低容量の分布（約６２ｍｌ／ｋｇ）、および長期の排出半減期（３０９±２２６時間）であった。試験された３匹の動物のうち１匹はＡＡＢ−００３に対する抗体について陽性であった。
同抗体用量が皮下（ＳＣ）に投与された。バイオアベイラビリティーは良好であり、およそ６９％であり、半減期は２１〜４４５時間の範囲であった。試験された３匹の動物のうち２匹はＡＡＢ−００３に対する抗体について陽性であった。
抗ルイスＹ抗体のエフェクター機能に対するＦｃ変異の効果
異なる抗原特異性を有する抗体のエフェクター機能に対する、ヒトＩｇＧ１の低ヒンジ領域における変異の効果を決定するために、本発明者らは、ルイスＹ（ＬｅＹ）抗原に対する抗体を設計した。ＬｅＹは、乳癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、胃癌、および肺癌を含む上皮性癌に主に発現される、２型血液群に関連したジフコリス化されたオリゴ糖である。ＬｅＹは、神経外胚葉起源または中胚葉起源の腫瘍に発現するようには見えない。
抗ＬｅＹ Ａｂ０２抗体は、３つの重鎖定常領域：（ｉ）野生型ヒトＩｇＧ１；（ｉｉ）野生型ヒトＩｇＧ４；および（ｉｉｉ）２つのエフェクター領域の変異であるＬ２３４ＡとＧ２３７Ａを有するヒトＩｇＧ１（配列番号５０および５１を参照されたい）の１つを用いて生成された。ＩｇＧ４は他のシステムにおいてエフェクター機能を低下させたことが示された。
ＡＤＣＣ（抗体依存性補体細胞傷害）アッセイについて、ＬｅＹを過剰発現しているＮ８７ヒト胃腺癌細胞を標的細胞として使用し、新たに単離したヒトＰＢＭＣをエフェクター細胞として使用した。エフェクター細胞および標的細胞を９６ウェルプレートに５０：１の比率で播種した。抗体は、培地、エフェクターおよび標的細胞対照、ならびに抗体対照を用いて、種々の濃度（０．１、１および１０μｇ／ｍｌ）において三連で適用された。抗ルイスＹ Ａｂ０２バージョンのＡＤＣＣ活性を図２６に示す。
ＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）アッセイについて、ＬｅＹ陽性腫瘍細胞（Ａ４３１ ＬｅＹ）は、種々の抗体量（０．１、１および１０μｇ／ｍｌ）で９６ウェルプレートに播種された。希釈されたヒト補体（１：１００）を各ウェルに添加した。培地、細胞単独、ならびに抗体および補体対照を用いて、１００μｌ／ｍｌの最終容量で三連で試験を行った。３７℃で４時間のインキュベーション後、プレートを取り出し、２２℃で平衡に維持した。
同容量のＣｙｔｏＴｏｘ−Ｏｎｅ（商標）を各ウェルに添加し、１０分間、２２℃でインキュベートした。正の対照として（三連にて）２μｌの溶解緩衝液／ウェルを添加し、対照ウェルにおける最大ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）放出を得た。酵素反応は、５０μｌの停止溶液の添加によって停止させた。得られた蛍光は、５６０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長を用いて記録された。補体に関係した細胞溶解％は、全ＬＤＨ放出％として計算された（図２７）。
ＩｇＧ１におけるＬ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ変異にも関わらず、変異抗体は、野生型ＩｇＧ１と比較して、ルイスＹを発現する腫瘍細胞に対するＡＤＣＣおよびＣＤＣの両方を媒介する抗体の能力を十分に保持していた。
抗５Ｔ４抗体のエフェクター機能に対するＦｃ変異の効果
異なる抗原特異性を有する抗体のエフェクター機能に対する、ヒトＩｇＧ１におけるＦｃ変異の効果をさらに調べるために、本発明者らは、腫瘍胎児タンパク質５Ｔ４に対する抗体を設計した。５Ｔ４は、種々の癌腫の細胞膜上に提示される腫瘍関連タンパク質であり、抗腫瘍ワクチン開発および抗体指向性治療に関する有望な標的である。
抗５Ｔ４抗体は、重鎖定常領域における変異の異なる組合せを用いて生成された。使用された重鎖は以下の通りである：（ｉ）野生型ヒトＩｇＧ１、（ｉｉ）野生型ヒトＩｇＧ４、（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ、（ｉｖ）ヒトＩｇＧ１、Ｌ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ、（ｖ）ヒトＩｇＧ１、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ；ならびに（ｖｉ）３つのエフェクター領域変異、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａを有するヒトＩｇＧ１（配列番号６２および６３を参照されたい）。
ヒト乳癌腫細胞株ＭＤＡＭＢ４３５は、５Ｔ４抗原で安定にトランスフェクトされ、ＡＤＣＣおよびＣＤＣアッセイについて使用された。抗５Ｔ４抗体のＡＤＣＣアッセイは実施例１５に記載される通りであり、エフェクター細胞として、新鮮に単離されたヒトＰＢＭＣを使用し、エフェクター：標的細胞比を５０：１にした。ＭＤＡＭＢ４３５−Ｎｅｏをトランスフェクトされた細胞は、負の対照として使用された。ＡＤＣＣ活性の結果（抗体濃度１０μｇ／ｍｌで最大の特異的細胞傷害性）を表１５に要約される。
Figure 0005745853
補体誘導の細胞傷害性に対するＦｃ変異の効果を評価するために、ヒト乳癌腫ＭＤＡＭＢ４３５−５Ｔ４細胞は、実施例１５に記載されるように、希釈されたヒト補体とともにインキュベートされた。ＣＤＣアッセイの結果を表１６に示す。
Figure 0005745853
試験された組合せ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５；Ｌ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ；Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）のいずれかにおけるヒトＩｇＧ１の低ヒンジ領域の２つ変異の誘導のみが、ＡＤＣＣおよびＣＤＣ活性を部分的に減少させ、Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａは、より高い残りのエフェクター機能能力を示した。しかしながら、ＩｇＧ１の低ヒンジ領域の３つの変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）を有する抗５Ｔ４抗体は、ＡＤＣＣおよびＣＤＣ活性を完全に止めたことを示した。
結論
本実施例は、異なる抗原特異性を有するＦｃ領域変異抗体の多数の比較を与える。実施例６は、Ｌ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ（二重変異）、またはＬ２３４、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ（三重変異）のいずれかでＩｇＧ１ Ｆｃ変異を有するＡβ特異的抗体を用いたＡＤＣＣアッセイを記載する。二重変異および三重変異はともに、機能を有意に減少させた（図２２を参照されたい）。実施例１５は、Ｌ２３４ＡおよびＧ２３７ＡのＩｇＧ１変異を有するＬｅＹ特異的抗体を用いたＡＤＣＣおよびＣＤＣアッセイを記載する。この場合、変異抗体はエフェクター機能を保持していた（図２６および２７を参照されたい）。最後に実施例１６は、５Ｔ４特異的抗体のＩｇＧ１ Ｆｃ変異を比較する。二重変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５；Ｌ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ；Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）の各々は、三重変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ）よりも高いエフェクター活性を保持していた（表１５および表１６を参照されたい）。しかしながら、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５二重変異のエフェクター活性は、三重変異のエフェクター活性と同レベル近くまで減少した。
上記結果は、ヒンジ領域変異の効果が、細胞表面上の標的抗原密度を含む複数の要因に依存し得ることを示す。しかしながら、データは、３つの位置のすべての破壊がエフェクター活性を排除するには必要であることを指示する。
上記実施例は、例証するものに過ぎず、本発明を定義するものではない；他の変更は、当業者に容易に明らかとなる。本発明の範囲は、本明細書に由来するいずれかの（１つまたは複数の）特許の請求項によって包含される。したがって、本発明の範囲は、上記記載に準拠しないで決定されるべきであるが、代わりに、均等の十分な範囲に沿って発行される請求項に準拠して決定されるべきである。本出願に引用されたすべての刊行物、参考文献、受託番号、および特許文献は、各々、個々の刊行物または特許文献がそのように単独で示されているのと同程度で、すべての目的のために参照によりその全体が組み込まれている。
上記の開示によって提供される本願発明の具体例として、以下の発明が挙げられる。
［１］ アルツハイマー病を治療する方法であって、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子およびアルツハイマー病を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体の有効なレジメを施すステップを含む方法。
［２］ 抗体が、Ａβの残基１〜７、Ａβの残基１〜５、またはＡβの残基３〜７内のエピトープに特異的に結合する、［１］に記載の方法。
［３］ 約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の抗体用量が静脈内注入により投与される、［１］または［２］に記載の方法。
［４］ 用量が、４〜１６週間、１０〜１４週間、または１３週間ごとに投与される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである、［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、［１］から［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 抗体がバピネオズマブである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］ 血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む、［１］から［７］のいずれか一項に記載の方法。
[９] 患者にコルチコステロイドを投与して、モニタリングにより検出される血管原性浮腫を治療するステップを含む、[８]に記載の方法。
[１０] アルツハイマー病を治療する方法であって、ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端領域を特異的に認識する抗体を、前記抗体の平均血清濃度を約０．１μｇ／ｍｌ〜約６０μｇ／ｍｌの範囲内で維持するのに有効なレジメにおいて投与するステップを含む方法。
[１１] 患者における抗体の最大血清濃度が、抗体約２８μｇ／ｍｌ血清未満である、[１０]に記載の方法。
[１２] 最大血清濃度が、抗体約４〜２８μｇ／ｍｌ血清の範囲内にある、[１０]に記載の方法。
[１３] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[１０]に記載の方法。
[１４] 抗体がバピネオズマブである、[１０]に記載の方法。
[１５] アルツハイマー病を治療する方法であって、ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端領域を特異的に認識する抗体を、少なくとも４５０ｐｇ／ｍｌの平均血漿Ａβ濃度を達成するのに有効なレジメにおいて投与するステップを含む方法。
[１６] 平均血漿Ａβ濃度が約６００ｐｇ／ｍｌ〜約３０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある、[１５]に記載の方法。
[１７] アルツハイマー病を治療する方法であって、ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端領域を特異的に認識する抗体を、少なくとも４５０ｐｇ／ｍｌの平均血漿Ａβ濃度を達成するのに有効なレジメにおいて投与するステップを含む方法。
[１８] 平均血漿Ａβ濃度が約６００ｐｇ／ｍｌ〜約３０００ｐｇ／ｍｌの範囲にある、[１７]に記載の方法。
[１９] ０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）における認知低下を軽減する方法であって、
前記患者に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体を、前記抗体が投与されない対照患者と比べて前記患者の認知低下を軽減するのに有効なレジメにおいて投与するステップを含み、
前記ＡｐｏＥ４非保有患者および対照患者が軽度〜中等度のアルツハイマー病を有すると診断されており、
前記認知低下がＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢ、ＭＭＳＥ、またはＣＤＲ−ＳＢにより測定される方法。
[２０] 抗体が、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で静脈内注入により投与される、[１９]に記載の方法。
[２１] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、
重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[１９］または[２０]に記載の方法。
[２２] 抗体がバピネオズマブである、[１９］または[２０]に記載の方法。
[２３] ０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者（「ＡｐｏＥ４非保有患者」）における脳容量の減少を軽減する方法であって、
前記ＡｐｏＥ４非保有患者に、ＡβのＮ末端エピトープに特異的に結合する抗体を、前記抗体が投与されない対照患者と比べて前記ＡｐｏＥ４非保有患者の脳容量の減少を軽減するのに有効なレジメにおいて投与するステップを含み、
前記ＡｐｏＥ４非保有患者および対照患者が軽度〜中等度のアルツハイマー病を有すると診断されている方法。
[２４] 抗体が、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で静脈内注入により投与される、[２３]に記載の方法。
[２５] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[２３］または[２４]に記載の方法。
[２６] 抗体がバピネオズマブである、[２３］または[２４]に記載の方法。
[２７] 脳容量の減少がＭＲＩにより測定される、[２３]に記載の方法。
[２８] アルツハイマー病を治療する方法であって、前記疾患および１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、ＡβのＮ末端エピトープに結合する有効な抗体のレジメを皮下投与にて施すステップを含む方法。
[２９] 血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む、[２８]に記載の方法。
[３０] 抗体が０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される、[２８]に記載の方法。
[３１] 抗体が０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、[２８]に記載の方法。
[３２] 抗体が１〜４０ｍｇの用量および毎週〜毎月の頻度で投与される、[２８]に記載の方法。
[３３] 血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む、[２８］から[３２]のいずれか一項に記載の方法。
[３４] アルツハイマー病を治療する方法であって、
前記疾患および１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、ＡβのＮ末端エピトープに結合する有効な抗体のレジメを施すステップと、
前記患者にコルチコステロイドを投与して、前記抗体の投与から生じる血管原性浮腫を治療するステップと
を含む方法。
[３５] 血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む、[３４]に記載の方法。
[３６] 抗体投与の用量または頻度が、血管原性浮腫以前の用量または頻度と比べて、血管原性浮腫の間に低下または削減される、[３４]に記載の方法。
[３７] 抗体投与の用量または頻度が、血管原性浮腫以前またはその間の用量または頻度と比べて、血管原性浮腫の消散後において上昇する、[３４]に記載の方法。
[３８] 脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられるアミロイド原性疾患の患者集団を治療するか、または同集団における予防を実施する方法であって、
ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が患者において存在するかに応じて、集団内の異なる患者に対して異なるレジメを施すステップを含み、前記レジメの少なくとも１つが、Ａβに対する抗体を患者に投与するステップを含む方法。
[３９] 第１のレジメがＡβに対する抗体を患者に投与するステップを含み、第２のレジメがＡβに対する抗体またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質を欠き、第１のレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施され、第２のレジメが１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に施される、[３８]に記載の方法。
[４０] 異なるレジメが、その各々がＡβに対する抗体を投与するステップを含む第１および第２のレジメを含み、第２のレジメが第１のレジメと
（ｉ）抗体の用量を低下させること、
（ｉｉ）抗体の投与頻度を低下させること、
（ｉｉｉ）アミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する抗体の能力を低下させること、
（ｉｖ）抗体の平均血清濃度を低下させること、
（ｖ）抗体の最大血清濃度を低下させること、
（ｖｉ）疾患進行と比べて治療の開始時点がより早期であること
の少なくとも１つにおいて異なり、
これにより、
（ａ）第２のレジメが２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１のレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与されること、
（ｂ）第２のレジメが１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１のレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与されること、および／または
（ｃ）第２のレジメが２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１のレジメが１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与されること
の少なくとも１つが生じるように、第１および第２のレジメを施す、[３８]に記載の方法。
[４１] 第１のレジメがＡβに対する第１の抗体を投与するステップを含み、第２のレジメがＡβに対する第２の抗体を投与するステップを含み、第２の抗体が、第１の抗体と比べて、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合が低下し、第１の抗体が０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第２の抗体が１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与される、[３８］または[４０]に記載の方法。
[４２] 第２の抗体が、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる１つまたは複数の変異を定常領域において有し、前記変異が第１の抗体には存在しない、[４１]に記載の方法。
[４３] 前記１つまたは複数の変異が、位置２３４、２３５、２３６、および２３７（ＥＵ番号付け）からなる群から選択される、重鎖定常領域における（１つまたは複数の）位置にある、[４２]に記載の方法。
[４４] 前記１つまたは複数の変異が、位置２３４、２３５、および２３７における変異である、[４３]に記載の方法。
[４５] 前記１つまたは複数の変異がＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａである、[４４]に記載の方法。
[４６] 定常領域のアイソタイプがヒトＩｇＧ１である、[４２]から[４５］のいずれか一項に記載の方法。
[４７] 定常領域のアイソタイプがヒトＩｇＧ４である、[４２]から[４５］のいずれか一項に記載の方法。
[４８] 第１の抗体がバピネオズマブであり、第２の抗体がバピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[４１]に記載の方法。
[４９] 第１のレジメがＡβに対する第１の抗体を投与するステップを含み、第２のレジメがＡ
βに対する第２の抗体を投与するステップを含み、第１の抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイ
プであり、第２の抗体がヒトＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の抗体が０コピーのＡｐ
ｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第２の抗体が１または２コピーのＡｐｏＥ４
対立遺伝子を有する患者に投与される、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５０] 疾患がアルツハイマー病である、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５１] ＡｐｏＥのどの対立遺伝子が患者において存在するかを決定するステップをさらに含む、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５２] 異なるレジメが、投与される抗体の用量において異なる、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５３] 異なるレジメが、投与される抗体の頻度において異なる、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５４] 異なるレジメが、投与される抗体の種類において異なる、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５５] （ａ）１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、抗体の用量、および／または抗体の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する抗体の能力を低下させる、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５６] ＡｐｏＥ４対立遺伝子の０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、作用物質の用量、および／または作用物質の投与頻度、および／またはアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する作用物質の能力を低下させる、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５７] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、Ａβの残基１〜１１内に特異的に結合する抗体の０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には、同抗体の０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量を投与する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５８] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者に対し、血管原性浮腫が発生し消散するまでは、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも低用量の作用物質を投与し、以後は同じ用量の作用物質を投与する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[５９] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者に対し、血管原性浮腫が発生し消散するまでは、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも低頻度の作用物質を投与し、以後は同じ用量の作用物質を投与する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[６０] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者に対し、バピネオズマブと比べてアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する能力を低下させた抗体を投与する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[６１] 集団内における患者の少なくとも一部を、血管原性浮腫についてモニタリングするステップをさらに含む、[３８］から[６０]のいずれか一項に記載の方法。
[６２] モニタリングするステップが、ＭＲＩによって実施される、[６１]に記載の方法。
[６３] ０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者が、ＭＲＩによってモニタリングされない、[６１]に記載の方法。
[６４] 抗体が、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに結合する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[６５] 抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、[６４]に記載の方法。
[６６] 抗体がバピネオズマブである、[６５]に記載の方法。
[６７] 抗体が、バピネオズマブと比べてアミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する能力が低下している、[３８］または[４０]に記載の方法。
[６８] 抗体が、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[３８］または[４０]に記載の方法。
[６９] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、１〜３回のヒト化２６６抗体投与に続き、後続のバピネオズマブ投与を受け、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、同じ合計回数の投与を受けるが、すべてバピネオズマブ投与である、[３８］または[４０]に記載の方法。
[７０] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者にはヒト化２６６抗体を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者にはバピネオズマブを投与する、[３８］または[４０]に記載の方法。
[７１] 抗体がヒト化２６６である、[３８または[４０]に記載の方法。
[７２] 患者の脳内におけるアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患の治療または予防についての異なるレジメからの選択における、ＡｐｏＥ４コピー数の測定の使用であって、第１および第２のレジメの少なくとも１つがＡβに対する抗体を投与するステップを含む使用。
[７３] 異なるレジメが第１および第２のレジメを含み、第１および第２のレジメの各々がＡβに対する抗体を投与するステップを含み、第２のレジメが第１のレジメと
（ｉ）抗体の用量を低下させること、
（ｉｉ）抗体の投与頻度を低下させること、
（ｉｉｉ）アミロイド沈着物に対する除去反応を誘導する抗体作用物質の能力を低下させること、
（ｉｖ）抗体の平均血清濃度を低下させること、
（ｖ）抗体の最大血清濃度を低下させること、
（ｉｖ）疾患進行と比べて治療の開始時点がより早期であること、
の少なくとも１つにおいて異なり、
これにより、
（ａ）第２のレジメが２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１のレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与されること、
（ｂ）第２のレジメが１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１のレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与されること、および／または
（ｃ）第２のレジメが２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与され、第１
のレジメが１コピーのＡｐｏＥ４を有する患者に投与されること
の少なくとも１つが生じる、[７２]に記載の使用。
[７４] Ａβに対する抗体を含む、アルツハイマー病を治療する薬剤の製造におけるＡｐｏＥ４コピー数の測定の使用。
[７５] Ａβに対する抗体による、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患に対する治療または予防を受ける患者集団をモニタリングする方法であって、
血管原性浮腫について、集団内の異なる患者において異なるモニタリングレジメを実施するステップを含み、
（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４を有する患者、
（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または
（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者
に対するモニタリング頻度がより高い方法。
[７６] 疾患がアルツハイマー病である、[７５]に記載の方法。
[７７] ＡｐｏＥのどの対立遺伝子形態が集団内の各患者において存在するかを決定するステップをさらに含む、[７５]に記載の方法。
[７８] モニタリングが脳内造影によるモニタリングである、[７７]に記載の方法。
[７９] モニタリングがＭＲＩによるモニタリングである、[７８]に記載の方法。
[８０] １個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる、[７５]に記載の方法。
[８１] ２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる、[７５]に記載の方法。
[８２] １個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でモニタリングされる、[７５]に記載の方法。
[８３] ０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者が、血管原性浮腫について、ＭＲＩによりモニタリングされない、[７５]に記載の方法。
[８４] Ａβに対する抗体を誘導する作用物質による、脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患に対する治療または予防を受ける患者集団をモニタリングする方法であって、
血管原性浮腫について、集団内の異なる患者において異なるモニタリングレジメを実施するステップを含み、
（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４を有する患者、
（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または
（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者
に対するモニタリング頻度がより高い方法。
[８５] 脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患に対して、患者を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに対する抗体、またはＡβに対するこのような抗体を誘導する作用物質を投与するステップと、
血管原性浮腫について、ＭＲＩにより前記患者をモニタリングするステップと
を含む方法。
[８６] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[８５]に記載の方法。
[８７] 抗体がバピネオズマブである、[８５]に記載の方法。
[８８] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[８５]に記載の方法。
[８９] 少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者の脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメを前記患者に施し、血管原性浮腫が消散した
後で第２のレジメを施すステップを含み、
第１および第２のレジメが各々、Ａβに対する抗体を投与するステップを含み、第１の
レジメが、第２のレジメと比べて、
（ｉ）抗体の用量を低下させること、
（ｉｉ）抗体の投与頻度を低下させること、
（ｉｉｉ）アミロイド沈着物を除去する抗体の能力を低下させること、
の少なくとも１つにおいて異なる方法。
[９０] 少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者の脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメを前記患者に施し、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施すステップを含み、
第１および第２のレジメが各々、投与時においてＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、
（ｉ）作用物質の用量を低下させること、
（ｉｉ）作用物質の投与頻度を低下させること、
（ｉｉｉ）アミロイド沈着物を除去する作用物質の能力を低下させること
の少なくとも１つにおいて異なる方法。
[９１] 疾患がアルツハイマー病である、[８９］または[９０]に記載の方法。
[９２] 患者が、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、[８９］または[９０]に記載の方法。
[９３] 第１および第２のレジメが各々、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を患者に投与するステップを含み、前記抗体が、血管原性浮腫が発生する前は０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、血管原性浮腫が消散した後は０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、[８９]に記載の方法。
[９４] 抗体がバピネオズマブである、[８９]に記載の方法。
[９５] 抗体が、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[８９]に記載の方法。
[９６] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または
６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[８９]に記載の方法。
[９７] 患者におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を投与するステップを含み、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの抗体が３カ月ごとに静脈内投与により施されるレジメにおいて、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において、前記抗体を投与する方法。
[９８] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[９７]に記載の方法。
[９９] 抗体がバピネオズマブである、[９７]に記載の方法。
[１００] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[９７]に記載の方法。
[１０１] 用量が０．５ｍｇ／ｋｇである、[９７]に記載の方法。
[１０２] 患者におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を投与するステップを含み、前記抗体の用量が３カ月ごとに静脈内投与により投与される０．５〜２ｍｇ／ｋｇであるか、または投与頻度および投与経路が同等の平均血清濃度または曲線下面積を発生させる方法。
[１０３] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[１０２]に記載の方法。
[１０４] 抗体がバピネオズマブである、[１０２]に記載の方法。
[１０５] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[１０２]に記載の方法。
[１０６] 患者集団におけるアルツハイマー病を治療するかまたはその予防を実施する方法であって、
Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する抗体を患者に投与するステップを含み、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量、また、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．５〜２．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記抗体を投与し、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者においては平均用量がより高量である方法。
[１０７] 抗体がマウス３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態であり、重鎖定常領域における位置２３４、２３５、および２３７が、それぞれ、Ａｌａ、Ａｌａ、およびＡｌａにより占められ、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる、[１０６]に記載の方法。
[１０８] 抗体がバピネオズマブである、[１０６]に記載の方法。
[１０９] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[１０６]に記載の方法。
[１１０] 用量が、１または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては０．５ｍｇ／ｋｇであり、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団の患者においては２ｍｇ／ｋｇである、[１０６]に記載の方法。
[１１１] 患者の脳内におけるＡβ沈着物によって特徴付けられる疾患の予防を実施する方法であって、
有効なレジメの、投与時においてＡβに対する抗体である作用物質またはＡβに対する抗体を誘導する作用物質を患者に投与するステップを含み、前記患者が少なくとも１個のＡｐｏＥ対立遺伝子を有する方法。
[１１２] 患者が２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、[１１１]に記載の方法。
[１１３] 患者が無症状である、[１１１]に記載の方法。
[１１４] 患者が２７以上のミニメンタルテストスコアを有する、[１１１]に記載の方法。
[１１５] 患者が２０〜２６のミニメンタルテストスコアを有する、[１１１]に記載の方法。
[１１６] 患者が少なくとも６０歳である、[１１１]に記載の方法。
[１１７] 患者におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップをさらに含む、[１１１]に記載の方法。
[１１８] 患者の脳内におけるＡβのアミロイド沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、
その各々がＡβに対する抗体を患者に投与するステップを含む第１のレジメおよび第２のレジメを施すステップと、
血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップと
血管原性浮腫が発生しない場合は第１のレジメを維持するステップと、
血管原性浮腫が発生する場合は患者に第２のレジメを投与するステップと
を含み、
第２のレジメが、第１のレジメと比べて、
（ｉ）抗体の用量を低下させること、
（ｉｉ）抗体の投与頻度を低下させること、
（ｉｉｉ）Ｆｃγ受容体に結合する能力を低下させた異なる抗体、
（ｉｖ）Ｃ１ｑに結合する能力を低下させた異なる抗体、
（ｖ）Ａβに対する抗体を投与しないこと
の少なくとも１つにおいて異なり、第２のレジメが、少なくとも血管原性浮腫の持続期間にわたり維持される方法。
[１１９] 第１のレジメにおける抗体が、Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合する、[１１８]に記載の方法。
[１２０] 第１の抗体がバピネオズマブであり、第２の抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異体である、[１１８]に記載の方法。
[１２１] 患者集団におけるアルツハイマー病を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、
Ａβの残基１〜１１内のエピトープに特異的に結合し、Ｆｃγ受容体および／またはＣ１ｑに対する結合を低下させる変異を定常領域において有する抗体を患者に投与するステップを含み、前記抗体が、患者におけるＡｐｏＥ４対立遺伝子数に関わらず、各患者に同じ用量および／または頻度で投与される方法。
[１２２] 抗体が、配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、バピネオズマブのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ変異体である、[１２１]に記載の方法。
[１２３] 血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む、[１２１]に記載の方法。
[１２４] 患者集団におけるアルツハイマー病を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、
Ａβに対する抗体を集団内における一部の患者に投与するステップを含み、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には前記抗体を投与し、２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には前記抗体を投与しない方法。
[１２５] １個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には抗体を投与しない、[１２４]に記載の方法。
[１２６] 患者集団におけるアルツハイマー病を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、
Ａβに対する抗体を誘導する作用物質を集団内における一部の患者に投与するステップを含み、０個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には前記作用物質を投与し、２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には前記作用物質を投与しない方法。
[１２７] １個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する集団内の患者には作用物質を投与しない、[１２６]に記載の方法。
[１２８] 患者の脳内におけるＡβ沈着物によって特徴付けられる疾患を治療するか、またはその予防を実施する方法であって、有効なレジメのヒト化抗体を患者に投与するステップを含み、前記ヒト化抗体が、配列番号２の成熟軽鎖可変領域配列と、配列番号３の成熟重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧ１アイソタイプのヒト重鎖定常領域とを含む方法。
[１２９] 患者が、少なくとも１個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、[１２８]に記載の方法。
[１３０] 用量が０．１５〜１ｍｇ／ｋｇである、[１２８]に記載の方法。
[１３１] 用量が０．１５〜２ｍｇ／ｋｇである、[１２８]に記載の方法。
[１３２] 血管原性浮腫について、ＭＲＩにより患者をモニタリングするステップをさらに含む、[１２８]に記載の方法。
[１３３] 集団内における異なる患者に施されるレジメが、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数には依存しない、患者集団を治療するための、[１２８]に記載の方法。
[１３４] 位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、１０Ｄ５抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１２９）のヒト化形態。
[１３５] 配列番号８または配列番号７３の軽鎖可変領域と、配列番号９または配列番号７４の重鎖可変領域とを含む、[１３４]に記載のヒト化抗体。
[１３６] アイソタイプが、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である、[１３４］または[１３５]に記載のヒト化抗体。
[１３７] 位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、１２Ａ１１抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−７２７１）のヒト化形態。
[１３８] 配列番号１０の軽鎖可変領域と、配列番号１１の重鎖可変領域とを含む、[１３７]に記載のヒト化抗体。
[１３９] アイソタイプが、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である、[１３７］または[１３８]に記載のヒト化抗体。
[１４０] 位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、３Ｄ６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０）のヒト化形態。
[１４１] アイソタイプが、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である、[１４０]に記載のヒト化抗体。
[１４２] 配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含む、[１４１]に記載のヒト化抗体。
[１４３] 配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖と、配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖とを含むヒト化抗体。
[１４４] シグナル配列をコードする残基１〜５７が存在するかまたは存在しないとした場合に配列番号６８を含む配列を有する単離核酸。
[１４５] 配列番号２の成熟軽鎖可変領域配列と、配列番号３の成熟重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧアイソタイプのヒト重鎖定常領域とを含む、単離ヒト化抗体。
[１４６] ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、[１４５]に記載の単離抗体。
[１４７] 配列番号３１の軽鎖可変領域配列と、配列番号３２の重鎖可変領域配列と、位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有する、ＩｇＧアイソタイプのヒト重鎖定常領域とによって特徴付けられる、１２Ｂ４抗体の単離ヒト化形態。
[１４８] ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、[１４７]に記載の単離抗体。
[１４９] 位置がＥＵ番号付けシステムにより番号付けされるＬ２３４Ａ変異、Ｌ２３５Ａ変異、およびＧ２３７Ａ変異を有するヒト重鎖定常領域を含む、２６６抗体（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６１２３）のヒト化形態。
[１５０] 配列番号３３の軽鎖可変領域と、配列番号３４の重鎖可変領域とを含む、[１４９]に記載のヒト化抗体。
[１５１] アイソタイプが、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４、好ましくはヒトＩｇＧ１である、[１４９］または[１５０]に記載のヒト化抗体。
[１５２] 位置２３４、２３５、および２３７（ＥＵ番号付け）におけるアミノ酸が各々アラニンである、アイソタイプＩｇＧ１のヒト重鎖定常領域を含む単離抗体。
[１５３] ヒト重鎖定常領域における位置２３０〜２４０または３１５〜３２５に由来する他のアミノ酸が、ヒトＩｇＧ１定常領域内の前記位置において天然では見出されないアミノ酸によって占められることはない、[１５２]に記載の抗体。
[１５４] 位置２３４、２３５、および２３７以外のヒト重鎖定常領域におけるアミノ酸が、ヒトＩｇＧ１定常領域内の前記位置において天然では見出されないアミノ酸によって占められることはない、[１５３]に記載の抗体。
[１５５] ヒト重鎖定常領域が、ＣＨ１領域、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域を含む、[１５２]に記載の抗体。
[１５６] ヒト重鎖定常領域が、配列番号６６もしくは配列番号６７、またはこれらの配列のいずれかのアロタイプを含むアミノ酸配列を有する、[１５２]に記載の抗体。
[１５７] ヒト重鎖定常領域が、配列番号６６もしくは配列番号６７を含むアミノ酸配列を有する、[１５２]に記載の抗体。
[１５８] 完全ヒト抗体である、[１５２]に記載の単離抗体。
[１５９] ヒト化抗体である、[１５２]に記載の単離抗体。
[１６０] キメラ抗体である、[１５２]に記載の単離抗体。
[１６１] バピネオズマブ投与のレジメを決定する方法であって、医療従事者が、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる指示書を、医療従事者に提供するステップを含む方法。
[１６２] レジメが、０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とする、[１６１]に記載の方法。
[１６３] レジメが、０．５〜２ｍｇ／ｋｇのバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを特徴とする、[１６１]に記載の方法。
[１６４] レジメが、血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む、[１６１]に記載の方法。
[１６５] モニタリングレジメが、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なる、[１６４]に記載の方法。
[１６６] バピネオズマブ投与のレジメを決定する方法であって、医療従事者が、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる指示書を、医療従事者に提供するステップを含む方法。
[１６７] レジメが、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とする、[１６６]に記載の方法。
[１６８] レジメが、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇのバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを特徴とする、[１６６]に記載の方法。
[１６９] 決定されたレジメが、第１および第２のレジメを含み、血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメを前記患者に施し、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施し、
第１および第２のレジメが各々、バピネオズマブを投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、
（ｉ）バピネオズマブの用量を低下させること、
（ｉｉ）バピネオズマブの投与頻度を低下させること
の少なくとも１つにおいて異なる、[１６１］または[１６６]に記載の方法。
[１７０] 患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定するステップをさらに含む、[１６１または[１６６]に記載の方法。
[１７１] バピネオズマブを医療従事者に供給するステップをさらに含む、[１６１］または[１６６]に記載の方法。
[１７２] 指示書およびバピネオズマブが組み合わせて供給される、[１７１]に記載の方法。
[１７３] レジメが血管原性浮腫について患者をモニタリングするステップをさらに含む、[１６６]に記載の方法。
[１７４] モニタリングがＭＲＩにより実施される、[１６５］および[１７３]に記載の方法。
[１７５] モニタリングが脳内造影によるモニタリングである、[１６５］および[１７３]に記載の方法。
[１７６] モニタリングレジメが、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なる、[１７３]に記載の方法。
[１７７] モニタリングの頻度が、
（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、
（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または
（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者
に対してより高い、[１７６]に記載の方法。
[１７８] バピネオズマブ投与のレジメを決定するキットであって、医療従事者が、０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる、医療従事者に対する指示書を含むキット。
[１７９] 指示書が、０．５〜２ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを特徴とするレジメを指定する、[１７８]に記載のキット。
[１８０] 指示書が、０．５〜２ｍｇ／ｋｇのバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを指定する、[１７８]に記載のキット。
[１８１] 指示書が、血管原性浮腫について患者をモニタリングすることを指定する、[１７８]に記載のキット。
[１８２] モニタリングレジメが、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なることを指示書が指定する、[１７８]に記載のキット。
[１８３] バピネオズマブ投与のレジメを決定するキットであって、医療従事者が、１または２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者に投与するバピネオズマブのレジメを決定する一助となる、医療従事者に対する指示書を含むキット。
[１８４] 指示書が、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを投与することを指定する、[１８３]に記載のキット。
[１８５] 指示書が、０．１５〜１ｍｇ／ｋｇの用量でバピネオズマブを３カ月ごとに静脈内投与により投与するか、または、同等の平均血清濃度もしくは曲線下面積を発生させる投与頻度および投与経路において投与することを指定する、[１８３]に記載のキット。
[１８６] 決定されたレジメが、第１および第２のレジメを含み、血管原性浮腫が発生する前に第１のレジメを前記患者に施し、血管原性浮腫が消散した後で第２のレジメを施し、
第１および第２のレジメが各々、バピネオズマブを投与するステップを含み、第１のレジメが、第２のレジメと比べて、
（ｉ）バピネオズマブの用量を低下させること、
（ｉｉ）バピネオズマブの投与頻度を低下させること
の少なくとも１つにおいて異なることを指示書が指定する、[１７８］または[１８３]に記載のキット。
[１８７] 指示書が、患者において存在するＡｐｏＥ４対立遺伝子数を決定することを指定する、[１７８］または[１８３]に記載の方法。
[１８８] バピネオズマブをさらに含む、[１７８］または[１８３]に記載のキット。
[１８９] 指示書が、血管原性浮腫について患者をモニタリングすることを指定する、[１７８]に記載のキット。
[１９０] モニタリングがＭＲＩにより実施されることを指示書が指定する、[２１］または[１８５]に記載のキット。
[１９１] モニタリングが脳内造影によるモニタリングであることを指示書が指定する、[２１］または[１８５]に記載のキット。
[１９２] モニタリングレジメが０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者のモニタリングレジメとは異なることを指示書が指定する、[１８５]に記載のキット。
[１９３] モニタリングの頻度が、
（ａ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、
（ｂ）０コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者、および／または
（ｃ）１コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者と比べて２コピーのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者
に対してより高いことを指示書が指定する、[１８５]に記載のキット。
[１９４] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者におけるバピネオズマブの安全性を改善する方法であって、１または２個のＡｐｏＥ対立遺伝子を有する患者に対して、０個のＡｐｏＥ対立遺伝子を有する患者に対する場合と比べて低用量のバピネオズマブを投与するよう医師に助言するステップを含む方法。
[１９５] １または２個のＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者におけるバピネオズマブの安全性を改善する方法であって、１または２個のＡｐｏＥ対立遺伝子を有する患者を、０個のＡｐｏＥ対立遺伝子を有する患者よりも高頻度でＭＲＩによりモニタリングするよう医師に助言するステップを含む方法。

Claims (7)

  1. Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ（位置はＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる）の変異を有するヒト重鎖定常領域、並びにＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−５１３０の細胞によって産生される３Ｄ６抗体の相補性決定領域を含む、ヒト化３Ｄ６抗体。
  2. アイソタイプがヒトＩｇＧ１である、請求項１に記載のヒト化抗体。
  3. 配列番号４８を含むアミノ酸配列を有するヒト化軽鎖、および配列番号６６または６７を含むアミノ酸配列を有するヒト化重鎖を含む、請求項２に記載のヒト化抗体。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒト化抗体を含む、薬学的組成物。
  5. 配列番号６８を含む配列を有し、シグナル配列をコードするヌクレオチド１〜５７が存在するかまたは存在しない、請求項１〜３のいずれかのヒト化抗体をコードする単離された核酸。
  6. 配列番号２の成熟軽鎖可変領域配列、配列番号３の成熟重鎖可変領域配列、ならびにＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａの変異（位置はＥＵ番号付けシステムにより番号付けされる）を有するＩｇＧアイソタイプのヒト重鎖定常領域を含む、単離されたヒト化抗体。
  7. ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項６に記載のヒト化抗体。
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
BRPI0407058A (pt) * 2003-02-01 2006-01-17 Neuralab Ltd Métodos de profilaxia e de tratamento de uma doença, composição farmacêutica, e, uso de um fragmento
JP4980222B2 (ja) * 2004-10-05 2012-07-18 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー 組換えタンパク質製造を改良するための方法および組成物
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
TW200740839A (en) 2005-06-17 2007-11-01 Wyeth Corp Methods of purifying Fc region containing proteins
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
CN101479381B (zh) 2006-03-31 2015-04-29 中外制药株式会社 调控抗体血液动力学的方法
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2008011348A2 (en) 2006-07-14 2008-01-24 Ac Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
JP5889529B2 (ja) * 2007-07-27 2016-03-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー アミロイド原性疾患の処置
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
TWI563002B (en) 2007-09-26 2016-12-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody constant region mutant
RU2482876C2 (ru) * 2007-10-05 2013-05-27 Дженентек, Инк. Применение антитела против амилоида-бета при глазных заболеваниях
RU2538709C2 (ru) * 2007-10-05 2015-01-10 Дженентек, Инк. Гуманизированное антитело
US9272030B2 (en) * 2007-10-17 2016-03-01 Janssen Sciences Ireland Uc Use of tau to monitor immunotherapy
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2834741T3 (es) 2007-12-05 2021-06-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010107110A1 (ja) 2009-03-19 2010-09-23 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
EP3674317A1 (en) 2009-03-19 2020-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
WO2010131733A1 (ja) 2009-05-15 2010-11-18 中外製薬株式会社 抗axl抗体
CN102686610A (zh) 2009-06-18 2012-09-19 辉瑞公司 抗刻缺蛋白-1抗体
GB0912394D0 (en) * 2009-07-16 2009-08-26 Univ Birmingham Screening methods
EP2481752B1 (en) 2009-09-24 2016-11-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant regions
US10053513B2 (en) 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
RS55460B1 (sr) 2009-11-30 2017-04-28 Janssen Biotech Inc Mutirana fc antitela sa uklonjenom efektorskom funkcijom
WO2011106732A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Wyeth Llc Pet monitoring of ab-directed immunotherapy
US9102717B2 (en) 2010-03-01 2015-08-11 The J. David Gladstone Institutes Antibody specific for apolipoprotein and methods of use thereof
TW201144437A (en) 2010-03-03 2011-12-16 Boehringer Ingelheim Int A-beta binding polypeptides
JP5889181B2 (ja) 2010-03-04 2016-03-22 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
CN102946799A (zh) * 2010-04-13 2013-02-27 巴克斯特国际公司 脑室增大率在阿尔茨海默病的静脉内免疫球蛋白治疗中的应用
WO2012016173A2 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Ac Immune S.A. Safe and functional humanized antibodies
BR112013015122A2 (pt) 2010-12-15 2017-05-30 Wyeth Llc anticorpos anti-notch1
WO2012142301A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Quanterix Corporation Methods of determining a treatment protocol for and/or a prognosis of a patients recovery from a brain injury
US10654916B2 (en) * 2011-04-21 2020-05-19 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica
RU2650817C2 (ru) 2011-06-13 2018-04-17 Абгеномикс Кооператиф У.А. Анти-psgl-1-антитела и их применение
JP5404750B2 (ja) * 2011-11-22 2014-02-05 シャープ株式会社 認知症ケア支援方法、認知症情報出力装置、認知症ケア支援システム、及びコンピュータプログラム
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
CA3111941A1 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
PL2992010T3 (pl) * 2013-04-29 2021-08-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Modyfikowane asymetryczne przeciwciała wiążące receptor Fc i sposoby ich stosowania
CA2904806C (en) 2013-04-29 2021-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
JP6424210B2 (ja) * 2013-05-06 2018-11-14 バクスアルタ インコーポレイテッド プールされた免疫グロブリンｇを用いたアルツハイマー病の亜集団の治療
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN112457403B (zh) * 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
PT3050896T (pt) 2013-09-27 2021-08-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Processo para a produção de heteromultímeros de polipéptidos
JP2016534063A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法
MX2016008782A (es) 2014-01-15 2016-09-08 Hoffmann La Roche Variantes de region fc con union mejorada de la proteina a.
KR20210121288A (ko) * 2014-02-08 2021-10-07 제넨테크, 인크. 알츠하이머 질환을 치료하는 방법
SG10201901076WA (en) * 2014-02-08 2019-03-28 Genentech Inc Methods of treating alzheimer's disease
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
SG11201700496WA (en) 2014-07-22 2017-02-27 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-1 antibodies
CN110964108B (zh) 2014-08-05 2023-07-07 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-l1抗体
CA2972393A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating il-6-related diseases
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
CN116712422A (zh) 2015-09-10 2023-09-08 阿尔泽恩股份有限公司 治疗特定患者群体的神经变性病症的方法
US10774120B2 (en) 2015-11-09 2020-09-15 The University Of British Columbia Anti-amyloid beta antibodies binding to a cyclic amyloid beta peptide
US10772969B2 (en) 2015-11-09 2020-09-15 The University Of British Columbia N-terminal epitopes in amyloid beta and conformationally-selective antibodies thereto
US20180326027A1 (en) * 2015-11-09 2018-11-15 The University Of British Columbia Epitopes in amyloid beta and conformationally-selective antibodies thereto
US10759837B2 (en) * 2015-11-09 2020-09-01 The University Of British Columbia Anti-amyloid beta antibodies binding to a cyclic amyloid beta peptide
BR112018010673A8 (pt) 2015-11-25 2019-02-26 Visterra Inc moléculas de anticorpo para april e seus usos
CA3004288A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Nobuyuki Tanaka Method for promoting efficiency of purification of fc region-containing polypeptide
RU2744860C2 (ru) * 2015-12-30 2021-03-16 Кодиак Сайенсиз Инк. Антитела и их конъюгаты
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018026600A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Disrupting fc receptor engagement on macrophages enhances efficacy of anti-sirpalpha antibody therapy
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
CN109922800B (zh) 2016-08-31 2023-06-13 通用医疗公司 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
US11584790B2 (en) 2017-04-14 2023-02-21 Kodiak Sciences Inc. Complement factor D antagonist antibodies and conjugates thereof
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
KR20200020902A (ko) 2017-06-26 2020-02-26 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
CN111565711B (zh) 2017-07-20 2023-01-03 阿茨治疗股份有限公司 色甘酸钠和布洛芬的粉末化制剂
SG11202000658PA (en) 2017-07-26 2020-02-27 Forty Seven Inc Anti-sirp-alpha antibodies and related methods
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
BR112020015880A2 (pt) * 2018-02-06 2020-12-08 Vancouver Biotech Ltd. Uso de um anticorpo monoclonal ghr-106 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como um antagonista de gnrh.
GB201803892D0 (en) * 2018-03-12 2018-04-25 Ultrahuman Six Ltd C-met binding agents
KR20200132938A (ko) 2018-03-15 2020-11-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법
WO2019199865A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Quanterix Corporation Quantification of biomarkers present in dried physiological samples
WO2019241430A2 (en) * 2018-06-12 2019-12-19 Angiex, Inc. Antibody-oligonucleotide conjugates
EP3817739A4 (en) 2018-07-02 2022-04-13 The General Hospital Corporation SODIUM CROMOGLYCATE AND ?-LACTOSE POWDER FORMULATIONS
JP2021532126A (ja) * 2018-07-24 2021-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アルツハイマー病の治療及び予防方法
MA53493A (fr) 2018-08-31 2021-07-07 Alx Oncology Inc Polypeptides leurres
CN112823167A (zh) 2018-09-07 2021-05-18 辉瑞大药厂 抗-αvβ8抗体和组合物及其用途
AU2020228060A1 (en) * 2019-02-27 2021-09-16 Angiex, Inc. Antibody-drug conjugates comprising anti-TM4SF1 antibodies and methods of using the same
EP4041312A4 (en) 2019-10-10 2023-12-20 Kodiak Sciences Inc. METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER
US20230340119A1 (en) * 2019-12-05 2023-10-26 Arbele Corp Composition of triax antibodies and method of making and using thereof
CN114605532B (zh) * 2022-05-07 2022-08-23 北京第一生物化学药业有限公司 抗β-淀粉样蛋白抗体及其用途

Family Cites Families (457)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096318A (en) 1973-05-07 2000-08-01 The Ohio State University Antigenically modified HCG polypeptides
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5158769A (en) 1984-03-07 1992-10-27 New York Blood Center, Inc. Pre-S gene coded peptide hepatitis B immunogens, vaccines, diagnostics, and synthetic lipid vesicle carriers
US5417986A (en) 1984-03-16 1995-05-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5208036A (en) 1985-01-07 1993-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
DE3521994A1 (de) 1985-06-20 1987-01-02 Bayer Ag N-(2-aminoacylamido-2-desoxy-hexosyl)-amide-, -carbamate und -harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4713366A (en) 1985-12-04 1987-12-15 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
US5096706A (en) 1986-03-25 1992-03-17 National Research Development Corporation Antigen-based treatment for adiposity
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
JPS62267297A (ja) 1986-05-15 1987-11-19 Tokyo Met Gov Seishin Igaku Sogo Kenkyusho 老人斑反応性モノクロ−ナル抗体、それを産生する細胞株及び該モノクロ−ナル抗体の製造方法
US5278049A (en) 1986-06-03 1994-01-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Recombinant molecule encoding human protease nexin
US5231170A (en) 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US5220013A (en) 1986-11-17 1993-06-15 Scios Nova Inc. DNA sequence useful for the detection of Alzheimer's disease
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
US5187153A (en) 1986-11-17 1993-02-16 Scios Nova Inc. Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives
US4879213A (en) 1986-12-05 1989-11-07 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic polypeptides and antibodies related to Epstein-Barr virus early antigen-diffuse
DE3702789A1 (de) 1987-01-30 1988-08-18 Bayer Ag Vorlaeuferprotein des apc-polypeptids, dafuer codierende dna und diagnostische verwendung der dna und des proteins
US4912206A (en) 1987-02-26 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease
DE3883899T3 (de) * 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
JPS63245689A (ja) 1987-03-31 1988-10-12 Suntory Ltd ヒトアミロイド関連蛋白モノクロ−ナル抗体
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5583112A (en) 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5245015A (en) 1991-04-26 1993-09-14 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro
US5869054A (en) 1987-06-24 1999-02-09 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens
JP2512796B2 (ja) 1987-06-24 1996-07-03 オートイミュン・インコーポレイテッド 自己抗原の経口投与による自己免疫疾患の治療法
US5571500A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens
US5849298A (en) 1987-06-24 1998-12-15 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin
US5641474A (en) 1987-06-24 1997-06-24 Autoimmune, Inc. Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5571499A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5645820A (en) 1987-06-24 1997-07-08 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US4966753A (en) 1987-08-18 1990-10-30 Molecular Rx, Inc. Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US5231000A (en) 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JP2518911B2 (ja) 1987-10-23 1996-07-31 森永乳業株式会社 ｃ―ｆｍｓ癌原遺伝子の過剰発現によって特徴づけられた癌の処置用組成物および方法
US5089603A (en) 1989-06-21 1992-02-18 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes present on membrane-bound but not secreted iga
AU3056289A (en) 1988-01-13 1989-08-11 Mclean Hospital Corporation, The Genetic constructs containing the alzheimer brain amyloid gene
WO1994029459A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Stress proteins and uses therefor
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5576184A (en) 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
JPH04501719A (ja) 1988-11-10 1992-03-26 インペリアル・キヤンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテツド ポリペプチド
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5227159A (en) 1989-01-31 1993-07-13 Miller Richard A Anti-idiotype antibodies reactive with shared idiotopes expressed by B cell lymphomas and autoantibodies
US5262332A (en) 1989-04-05 1993-11-16 Brigham And Women's Hospital Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
AU5439790A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
EP0394827A1 (en) 1989-04-26 1990-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Chimaeric CD4-immunoglobulin polypeptides
CA2017507C (en) 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
JPH0319929A (ja) 1989-06-14 1991-01-29 Asahi Chem Ind Co Ltd オープンエンド紡績の糸
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
HUT61487A (en) 1989-12-20 1993-01-28 Brigham & Womens Hospital Process for producing aerosol pharmaceutical composition comprising autoantigens
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
DE69127470T2 (de) 1990-03-02 1998-02-19 Autoimmune Inc Verstärkung der unterdrückungsregulation von autoimmunkrankheiten durch orale oder enterale verabreichung von autoantigenen
EP0451700A1 (en) 1990-04-10 1991-10-16 Miles Inc. Recombinant APP minigenes for expression in transgenic mice as models for Alzheimers's disease
CA2079880A1 (en) 1990-04-24 1991-10-25 William E. Van Nostrand Purification, detection and methods of use of protease nexin-2
JP2703096B2 (ja) 1990-04-26 1998-01-26 三菱重工業株式会社 コンベア付きロボットシステムの教示方法
GB9009548D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Celltech Ltd Chimeric antibody and method
US5753624A (en) 1990-04-27 1998-05-19 Milkhaus Laboratory, Inc. Materials and methods for treatment of plaquing disease
WO1991016819A1 (en) 1990-04-27 1991-11-14 Molecular Rx., Inc. Method and composition for treatment of central nervous systems disease states associated with abnormal amyloid beta protein
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
JPH0415492A (ja) 1990-05-10 1992-01-20 Mitsubishi Electric Corp 磁石発電機の冷却ファンおよびその製造方法
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
EP0647268B1 (en) 1990-06-15 2004-03-03 Scios Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
WO1991019795A1 (en) 1990-06-19 1991-12-26 Immuvax Nonpathogenic variant virus
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5780587A (en) 1990-08-24 1998-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for inhibiting β-protein filament formation and neurotoxicity
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69133476T2 (de) 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
NZ239643A (en) 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US6506728B2 (en) 1990-09-25 2003-01-14 Genentech, Inc. Methods using a novel neurotrophic factor, NT-4
CA2092823A1 (en) 1990-09-28 1992-03-29 Barry D. Greenberg Transgenic animals with alzheimer's amyloid precursor gene
DK0553244T4 (da) 1990-10-05 2005-08-01 Celldex Therapeutics Inc Målrettet immunostimulering med bispecifikke reagenser
DE69133516T2 (de) 1990-10-15 2006-08-10 Autoimmune, Inc., Pasadena Behandlung von autoimmunkrankheiten durch orale verabreichung von autoantigenen
GB9023352D0 (en) 1990-10-26 1990-12-05 Lynxvale Ltd Vaccinia vectors,vaccinia genes and expression products thereof
DK0517895T3 (da) 1990-12-14 1997-04-07 Univ California Kimæriske kæder til receptorforbundne signaltransduktionsveje
ES2236682T5 (es) 1991-01-21 2011-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Ensayo y modelo para la enfermedad de alzheimer.
JP3177246B2 (ja) 1991-03-01 2001-06-18 メリアル 未去勢のオスの家畜に対する抗ｌｈｒｈ免疫方法と、そのためのペプチド
US5192753A (en) 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
JPH06500128A (ja) 1991-05-08 1994-01-06 シュバイツ・ゼルム―・ウント・インプフィンスティテュート・ベルン 免疫刺激及び免疫増強性再構成インフルエンザウイロソーム及びそれを含有するワクチン
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5844095A (en) 1991-06-27 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4 Ig fusion proteins
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
JP2966592B2 (ja) 1991-07-20 1999-10-25 萩原 義秀 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤
US5434050A (en) 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
JPH07506720A (ja) 1992-01-07 1995-07-27 アテナ　ニューロサイエンシーズ，　インコーポレイテッド アルツハイマー病のトランスジェニック動物モデル
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US5679348A (en) 1992-02-03 1997-10-21 Cedars-Sinai Medical Center Immunotherapy for recurrent HSV infections
EP0911036A3 (en) 1992-02-11 2001-05-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Dual carrier immunogenic construct
BR9306042A (pt) 1992-02-28 1997-11-18 Autoimmune Inc Método para tratar uma doença auto-immune em um mamifero e formas de dosagens farmacêuticas oral e inalável
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0561087B1 (en) 1992-03-20 1999-08-04 N.V. Innogenetics S.A. Mutated form of the beta-amyloid precursor protein gene
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5851787A (en) 1992-04-20 1998-12-22 The General Hospital Corporation Nucleic acid encoding amyloid precursor-like protein and uses thereof
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
GB9209118D0 (en) 1992-04-28 1992-06-10 Sb 120 Amsterdam Bv Vaccine compositions
DE69327534T2 (de) 1992-06-18 2000-06-08 Harvard College Impfstoffe gegen diphtherietoxin
JP3755890B2 (ja) 1992-06-25 2006-03-15 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） アジュバント含有ワクチン組成物
US5837672A (en) 1992-07-10 1998-11-17 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for the detection of soluble β-amyloid peptide
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
WO1994001772A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 The Children's Medical Center Corporation SCREEN FOR ALZHEIMER'S DISEASE THERAPEUTICS BASED ON β-AMYLOID PRODUCTION
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
CA2141427C (en) 1992-07-31 2008-07-22 Mohammed Anjam Khan Expression of recombinant fusion proteins in attenuated bacteria
US6261569B1 (en) 1992-08-27 2001-07-17 Deakin Research Limited Retro-, inverso- and retro-inverso synthetic peptide analogues
US5958883A (en) 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
AU5358494A (en) 1992-10-13 1994-05-09 Duke University Method of inhibiting binding of amyloid precursor protein to beta-amyloid protein
DE667959T1 (de) 1992-10-26 2000-04-20 Dale B Schenk VERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR DEN NACHWEIS VON LÖSLICHEM-g(b)-AMYLOIDPEPTID.
US5605811A (en) 1992-10-26 1997-02-25 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for monitoring cellular processing of beta-amyloid precursor protein
US5972336A (en) 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US6210671B1 (en) 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
DK0680338T3 (da) 1993-01-22 2003-07-21 Sloan Kettering Inst Cancer Gangliosid-KLH-konjugat-vacciner med QS-21
ATE239797T1 (de) 1993-01-25 2003-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
US5955317A (en) 1993-01-25 1999-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
DE614989T1 (de) 1993-02-17 1995-09-28 Morphosys Proteinoptimierung Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine.
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
CA2158455C (en) 1993-03-17 2003-05-27 Nicholas P. Restifo Immunogenic chimeras comprising nucleic acid sequences encoding endoplasmic reticulum signal sequence peptides and at least one other peptide and their uses in vaccines and disease treatments
DE69433870T2 (de) 1993-03-18 2005-06-30 Cytimmune Sciences, Inc. Zusammensetzung und methode zur reduktion der toxizität von biologisch-aktiven faktoren
EP0812593B8 (en) 1993-03-23 2010-11-10 SmithKline Beecham Biologicals S.A. Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a
CA2119090A1 (en) 1993-03-26 1994-09-27 Wayne R. Gombotz Compositions for controlled release of biologically active tgf-.beta.
ES2162863T3 (es) 1993-04-29 2002-01-16 Unilever Nv Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae.
IT1270939B (it) 1993-05-11 1997-05-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la preparazione di immunogeni e reagenti diagnostici,e immunogeni e reagenti diagnostici cosi' ottenibili.
AU676340B2 (en) 1993-05-25 1997-03-06 Wyeth Holdings Corporation Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus
WO1994028412A1 (en) 1993-05-28 1994-12-08 The Miriam Hospital Composition and method for in vivo imaging of amyloid deposits
GR1001607B (el) 1993-06-10 1994-06-30 Lucet Beatrice Yvette Michele Πλωτό σύστημα υποστήριξης φραγμάτων με απορροφητικά υλικά για την αντιρρυπαντική προστασία κλειστών ή ημίκλειστων υδάτινων συστημάτων από επιπλέοντες υδρογονάν?ρακες.
US5464823A (en) 1993-07-20 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Mammalian antibiotic peptides
CA2168459C (en) 1993-07-30 2002-10-01 Mohammed Anjam Khan Fusion proteins containing the c-terminal of tetanus toxin linked to a heterologous protein
JPH08503490A (ja) 1993-08-18 1996-04-16 モルフォシス・ゲゼルシャフト・フュア・プロタインオプティミールング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング リポ多糖結合性および中和能のあるペプチド
US6538624B1 (en) * 1993-08-20 2003-03-25 Seiko Epson Corporation Head-mounted image display apparatus
CA2169635C (en) 1993-08-26 2002-11-12 Dennis A. Carson Method, compositions and devices for administration of naked polynucleotides which encode biologically active peptides
DK96493D0 (da) 1993-08-26 1993-08-26 Mouritsen Og Elsner Aps Fremgangsmaade til at inducere antistofresponser mod selvproteiner og autovaccine fremstillet ved fremgangsmaaden
WO1995006407A1 (en) 1993-08-30 1995-03-09 The Regents Of The University Of California Novel component of amyloid in alzheimer's disease and methods for use of same
SK285556B6 (sk) 1993-09-07 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fúzny proteín so špecifickou väzbou na ľudský IL-4, molekula nukleovej kyseliny, monoklonálne protilátky, farmaceutická kompozícia a použitie
US5652334A (en) 1993-09-08 1997-07-29 City Of Hope Method for design of substances that enhance memory and improve the quality of life
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
DE69435171D1 (de) 1993-09-14 2009-01-08 Pharmexa Inc Pan dr-bindeproteinen zur erhöhung der immunantwort
US5470951A (en) 1993-09-29 1995-11-28 City Of Hope Peptides for antagonizing the effects of amyloid βprotein
US5858981A (en) 1993-09-30 1999-01-12 University Of Pennsylvania Method of inhibiting phagocytosis
CA2174501A1 (en) 1993-10-20 1995-04-27 Warren J. Strittmatter Method of binding material to the .beta.-amyloid peptide
DE69431358T2 (de) 1993-10-22 2003-06-05 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur mikrokapselung von adjuvantien
JP3504963B2 (ja) 1993-10-22 2004-03-08 智靖 羅 抗ヒト高親和性ＩｇＥ受容体モノクローナル抗体に係るアミノ酸配列をコードするＤＮＡ断片
US5744368A (en) 1993-11-04 1998-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR)
JPH07132033A (ja) 1993-11-12 1995-05-23 Hoechst Japan Ltd アルツハイマー病モデルトランスジェニック動物
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5434170A (en) 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
AU1909695A (en) 1994-01-27 1995-08-15 Regents Of The University Of Minnesota Transgenic non-human mammals with progressive neurologic disease
CA2182731A1 (en) 1994-02-03 1995-08-10 Michael P. Vitek Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
AUPM411994A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Deakin Research Limited Epitopes
US5795954A (en) 1994-03-04 1998-08-18 Genentech, Inc. Factor VIIa inhibitors from Kunitz domain proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
EP0760676B1 (en) 1994-05-25 2001-07-11 McMICHAEL, John Materials and methods for treatment of plaquing diseases
US5622701A (en) 1994-06-14 1997-04-22 Protein Design Labs, Inc. Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US6417178B1 (en) 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
CN1180843C (zh) 1994-07-27 2004-12-22 昆士兰医学研究所 多表位疫苗
GB9415379D0 (en) 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0784684T3 (da) 1994-09-16 2007-12-17 Cancer Res Inst Of Contra Cost Rekombinante peptider afledt af Mc3 anti BA46 antistoffet, fremgangsmåder til anvendelse deraf og fremgangsmåder til humanisering af antistofpeptider
US5872005A (en) 1994-11-03 1999-02-16 Cell Genesys Inc. Packaging cell lines for adeno-associated viral vectors
US6114133A (en) 1994-11-14 2000-09-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for aiding in the diagnosis of Alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41)
US5589154A (en) 1994-11-22 1996-12-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for the prevention or treatment of vascular hemorrhaging and Alzheimer's disease
US5688651A (en) 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
US5612030A (en) 1995-01-17 1997-03-18 University Of Kentucky Research Foundation Anti-idiotype monoclonal antibody 1A7 and use for the treatment of melanoma and small cell carcinoma
JP2000510813A (ja) 1995-02-06 2000-08-22 ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド Ｉｌ−１２用処方
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US5854215A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
EP0815134B1 (en) 1995-03-14 2002-06-05 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of amyloid aggregation
US6303567B1 (en) 1995-03-14 2001-10-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc . Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5817626A (en) 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
EP0871755A1 (en) 1995-03-23 1998-10-21 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
ATE274064T1 (de) 1995-05-23 2004-09-15 Morphosys Ag Multimere proteine
AU6113896A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Brigham And Women's Hospital Use of oral tolerance to suppress both th1 and th2 immune re sponses and to suppress antibody production
US5948763A (en) 1995-06-07 1999-09-07 New York University Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits
CA2221986A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. Method for identifying alzheimer's disease therapeutics using transgenic animal models
US5910427A (en) 1995-06-22 1999-06-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antigen non-specific glycosylation inhibiting factor derivatives
DK0750907T3 (da) 1995-06-30 2002-07-08 American Cyanamid Co Stabile vaccinepræparater til parenteral administrering, en fremgangsmåde til deres anvendelse og en fremgangsmåde til deres fremstilling
CA2226255A1 (en) 1995-07-07 1997-01-30 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
US5824322A (en) 1995-08-21 1998-10-20 Cytrx Corporation Compositions and methods for growth promotion
ATE263374T1 (de) 1995-09-14 2004-04-15 Univ California Für natives prp-sc spezifische antikörper
US5731284A (en) 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
EP0854919A1 (en) 1995-10-10 1998-07-29 Novartis AG Melanoma-associated protein
US5985242A (en) 1995-10-27 1999-11-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5750361A (en) 1995-11-02 1998-05-12 The Regents Of The University Of California Formation and use of prion protein (PRP) complexes
WO1997017614A1 (en) 1995-11-10 1997-05-15 Elan Corporation, Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
WO1997018855A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Eduard Naumovich Lerner Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
AU1072897A (en) 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta
JPH09178743A (ja) 1995-12-27 1997-07-11 Oriental Yeast Co Ltd 可溶性ａｐｐの定量法
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
US6015662A (en) 1996-01-23 2000-01-18 Abbott Laboratories Reagents for use as calibrators and controls
ZA97452B (en) 1996-01-25 1997-08-15 Trinity College Dublin Streptococcus equi vaccine.
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
JPH09208485A (ja) 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
US6096313A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant
WO1997032017A1 (en) 1996-02-26 1997-09-04 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Novel method for the identification of nucleic acid sequences encoding two or more interacting (poly)peptides
US6150091A (en) 1996-03-06 2000-11-21 Baylor College Of Medicine Direct molecular diagnosis of Friedreich ataxia
CA2216425C (en) 1996-03-23 2003-08-12 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University Tetanus toxin functional fragment antigen and tetanus vaccine
HUP9902438A3 (en) 1996-03-29 2000-03-28 Bayer Ag Parapoxvirus vectors
US5837829A (en) 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
CA2250814A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Anergen, Inc. Cyclic peptide vaccines for treatment and prevention of diabetes
AU735733B2 (en) 1996-04-19 2001-07-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Antigenically reactive regions of the hepatitis A virus polyprotein
US6284533B1 (en) 1996-05-01 2001-09-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis
EP0938506B1 (en) 1996-07-16 2003-11-05 Plückthun, Andreas, Prof. Dr. Immunoglobulin superfamily domains and fragments with increased solubility
JP2000516090A (ja) 1996-07-26 2000-12-05 スローン―ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 遺伝子的免疫化のための方法と試薬
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
CA2183901A1 (en) 1996-08-22 1998-02-23 Johanna E. Bergmann Targets for therapy and diagnosis of alzheimer's disease and down syndrome in humans
GB9617616D0 (en) 1996-08-22 1996-10-02 Osteometer Biotech As Assaying protein fragments in body fluids
PT929574E (pt) 1996-08-27 2005-11-30 Praecis Pharm Inc Moduladores da agregacao de peptidos beta-amiloides compreendendo d-aminoacidos
US6057367A (en) 1996-08-30 2000-05-02 Duke University Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses
US6797495B2 (en) 1996-11-05 2004-09-28 The Regents Of The University Of California Somatic cells with ablated PrP gene and methods of use
US6022859A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of β-amyloid toxicity
AU5508798A (en) 1996-11-19 1998-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
AUPO390396A0 (en) 1996-11-29 1996-12-19 Csl Limited Novel promiscuous T helper cell epitopes
US6962984B2 (en) 1996-12-05 2005-11-08 Nihon University IgA nephropathy-related DNA
US6218506B1 (en) 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
SK117499A3 (en) 1997-03-03 2000-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US5798102A (en) 1997-03-04 1998-08-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of cardiomyopathy
AU753688B2 (en) 1997-03-10 2002-10-24 Ottawa Civic Loeb Research Institute Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
SI0994728T1 (sl) 1997-04-09 2009-02-28 Intellect Neurosciences Inc Rekombinantna protitelesa, specifična za beta-amiloidne konce, kodirana z DNA ter postopki za njihovo uporabo
US20020086847A1 (en) 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
CA2289476A1 (en) 1997-04-15 1998-10-22 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified tnf.alpha. molecules, dna encoding such modified tnf.alpha. molecules and vaccines comprising such modified tnf.alpha. molecules and dna
US6787319B2 (en) 1997-04-16 2004-09-07 American Home Products Corp. β-amyloid peptide-binding proteins and polynucleotides encoding the same
ATE370740T1 (de) 1997-05-20 2007-09-15 Ottawa Health Research Inst Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
WO1999000150A2 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Regents Of The University Of California Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor
IT1293510B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici per la trasformazione in vivo di profarmaci di corticosteroidi
IT1293511B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici ad attivita' proteasica per la lisi selettiva della componente proteica di placche e aggregati correlati
EP1001987B1 (en) 1997-08-01 2010-12-15 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Composition and method for the detection of diseases associated with amyloid-like fibril or protein aggregate formation
EP1005569A2 (en) 1997-08-01 2000-06-07 MorphoSys AG Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
CA2302522C (en) 1997-08-29 2010-08-17 Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient
US6175057B1 (en) 1997-10-08 2001-01-16 The Regents Of The University Of California Transgenic mouse model of alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy
CA2251263A1 (en) 1997-11-14 1999-05-14 Hajime Karasuyama Transgenic animal allergy models and methods for their use
US6710226B1 (en) * 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6913745B1 (en) * 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US7588766B1 (en) 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US7790856B2 (en) * 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US6743427B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
PL340736A1 (en) 1997-12-03 2001-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug in the form of soft granules and method of obtaining same
AU742970C (en) 1997-12-03 2003-03-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Method of suppressing beta-amyloid-related changes in Alzheimer's disease
FR2777015B3 (fr) 1998-02-23 2000-09-15 Financ De Biotechnologie Procede et moyens pour l'obtention de modeles cellulaires et animaux de maladies neurodegeneratives
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20050059591A1 (en) 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
WO1999055369A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
NO314086B1 (no) 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
EP1080110A2 (en) 1998-05-19 2001-03-07 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of activated t cells, nervous system-specific antigens for treating disorders of the nevrous system
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
CN1589903A (zh) 1998-05-21 2005-03-09 田纳西州立大学研究基金会 用淀粉样蛋白抗体除去淀粉样蛋白的方法
US6432710B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Isolagen Technologies, Inc. Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions
US6727349B1 (en) 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
NZ511055A (en) 1998-10-05 2003-10-31 Pharmexa As Novel methods for therapeutic vaccination
WO2000023082A1 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens
US7112661B1 (en) 1998-10-30 2006-09-26 The Research Foundation Of State University Of New York Variable heavy chain and variable light chain regions of antibodies to human platelet glycoprotein Ib alpha
GB2348203B (en) 1998-11-04 2002-06-19 Imp College Innovations Ltd Solube beta-forms of prion proteins, methods of preparation and use
BR9916929A (pt) 1999-01-19 2001-11-20 Upjohn Co Embalagem de polietileno esterilizada porradiação gama
CA2361124A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Matthew John During Vaccine-mediated treatment of neurological disorders
CA2625839A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Samsung Electronics Co., Ltd. Image texture retrieving method and apparatus thereof
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US20040038317A1 (en) 1999-03-15 2004-02-26 Kalobios, Inc. Breakpoint fusion fragment complementation system
US7282570B2 (en) 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
IL146009A0 (en) 1999-05-05 2002-07-25 Neurochem Inc Stereoselective antifibrillogenic peptides and peptidomimetics thereof
US6787637B1 (en) * 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
AR024558A1 (es) 1999-06-01 2002-10-16 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
US7510824B2 (en) * 1999-06-02 2009-03-31 Nono Inc. Method of screening peptides useful in treating traumatic injury to the brain or spinal cord
JP5249482B2 (ja) 1999-06-16 2013-07-31 ボストン・バイオメデイカル・リサーチ・インステイテユート インビボのβ−アミロイドレベルの免疫学的制御
AU5908300A (en) 1999-07-01 2001-01-22 Eli Lilly And Company Prevention and treatment of amyloid-associated disorders
WO2001005355A2 (en) 1999-07-15 2001-01-25 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-11
DE60043165D1 (de) 1999-08-04 2009-11-26 Univ Southern California Globularer Aufbau vom Amyloid-beta- protein und deren Verwendungen
IL142948A0 (en) 1999-09-03 2002-04-21 Univ Ramot Agents and compositions and methods utilizing same useful in diagnosing and/or treating or preventing plaque forming diseases
US6294171B2 (en) 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
EP1235587A2 (en) 1999-11-29 2002-09-04 Neurochem, Inc. Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases comprising all-d peptides
WO2001042306A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Mindset Biopharmaceuticals (Usa), Inc. Chimeric peptides (short b-cell epitope joined to a t-cell epitope) and their use for immunization
US6399314B1 (en) 1999-12-29 2002-06-04 American Cyanamid Company Methods of detection of amyloidogenic proteins
CZ20022748A3 (cs) 2000-02-21 2004-03-17 Pharmexa A/S Nová metoda regulace obsahu amyloidu
ME00183B (me) 2000-02-21 2011-02-10 Pharmexa As Novi postupak za deregulaciju amiloida
KR100767146B1 (ko) 2000-02-24 2007-10-15 워싱톤 유니버시티 Ａβ 펩티드를 격리시키는 인간화 항체
EP1353944A2 (en) 2000-04-05 2003-10-22 The University Of Tennessee Research Corporation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
WO2001078777A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Mossman, Sally Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
AU2001274873B2 (en) 2000-05-22 2006-10-05 New York University Synthetic immunogenic but non-amyloidogenic peptides homologous to amyloid beta for induction of an immune response to amyloid beta and amyloid deposits
CA2413354C (en) 2000-06-28 2014-04-01 Prana Biotechnology Limited Neurotoxic a.beta. oligomers in alzheimer's disease
WO2002003911A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Lars Lannfelt Prevention and treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US20020009445A1 (en) 2000-07-12 2002-01-24 Yansheng Du Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
DE10038237A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zum Nachweis von Mutationen in Nucleotidsequenzen
US20030092145A1 (en) 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
CA2421374C (en) 2000-09-06 2017-03-07 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
IL139308A0 (en) 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
EP1347731B1 (en) 2000-11-02 2007-04-25 Cornell Research Foundation, Inc. In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease
AU2002225772A1 (en) 2000-11-27 2002-06-03 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for treating an amyloidogenic disease
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2002246734A1 (en) 2000-12-27 2002-08-12 University Of Texas Health Science Center Houston Prion isomers, methods of making, methods of using, and compositions and products comprising prion isomers
US20020160394A1 (en) 2001-01-24 2002-10-31 Bayer Corporation Regulation of transthyretin to treat obesity
EP1251138B1 (en) 2001-04-19 2006-07-26 Hermann Dr. Schätzl Prion protein dimers useful for vaccination
EP1385544B1 (en) 2001-04-30 2008-09-24 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
ATE420114T1 (de) 2001-04-30 2009-01-15 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper die das beta-amyloid peptid erkennen& x9;
US6906169B2 (en) 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2002345843A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
CA2454587C (en) 2001-07-25 2012-11-13 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
US20030135035A1 (en) 2001-08-09 2003-07-17 Mark Shannon Human ZZAP1 protein
WO2003015691A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company RAPID IMPROVEMENT OF COGNITION IN CONDITIONS RELATED TO A$g(b)
US20040241164A1 (en) 2001-08-17 2004-12-02 Bales Kelly Renee Use of antibodies having high affinity for soluble ab to treat conditions and diseases related to ass
CA2451998A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Anti-a.beta. antibodies
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
EP1435774B1 (en) * 2001-09-10 2010-08-25 AntiCancer, Inc. Enhanced resolution of tumor metastasis
US6907297B2 (en) 2001-09-28 2005-06-14 Ethicon, Inc. Expandable intracardiac return electrode and method of use
US7781413B2 (en) 2001-10-31 2010-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells
IL161677A0 (en) 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
CA2466841A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid .beta., prion protein, amylin, .alpha.-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
US20050227941A1 (en) 2001-12-17 2005-10-13 Karen Duff Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases
US7432063B2 (en) 2002-02-14 2008-10-07 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Methods for affinity maturation
US7335478B2 (en) 2002-04-18 2008-02-26 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Reactivation-based molecular interaction sensors
US20030157579A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Kalobios, Inc. Molecular sensors activated by disinhibition
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
EP1485130A4 (en) 2002-02-21 2006-11-22 Univ Duke REAGENTS AND TREATMENT PROCEDURES FOR AUTOIMMUNE DISEASES
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20040038304A1 (en) 2002-03-28 2004-02-26 Gala Design, Inc. Antibody libraries
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
SI1524994T1 (sl) 2002-07-19 2011-08-31 Cytos Biotechnology Ag Sestavki cepiv, ki vsebujejo amiloidne beta 1-6 antigenske mreĹľe
EP1523499A2 (en) 2002-07-24 2005-04-20 Innogenetics N.V. Fragments of beta-amyloid as targets for vaccination against alzheimer disease
US6827524B2 (en) * 2002-07-26 2004-12-07 Ingersoll-Rand Company Controller for a compacting vehicle wetting system
DE60328198D1 (de) * 2002-08-07 2009-08-13 Novartis Ag Verfahren zur Vorhersage des Behandlungserfolgs mit Rivastigmine basierend auf einer Bestimmung des ApoE Genotyps eines Demenzkranken
US6802134B2 (en) 2002-08-09 2004-10-12 Patrick J. Allen Tapered sliding dovetail tool and kit including such tool
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
CA2501091A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
MXPA05003621A (es) 2002-10-09 2005-10-19 Rinat Neuroscience Corp Metodos de tratamiento de la enfermedad de alzheimer usando anticuerpos dirigidos contra el peptido beta amiloide y composiciones de los mismos.
US7365168B2 (en) 2002-10-15 2008-04-29 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US20060019850A1 (en) * 2002-10-31 2006-01-26 Korzenski Michael B Removal of particle contamination on a patterned silicon/silicon dioxide using dense fluid/chemical formulations
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
WO2004055164A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US6787129B1 (en) 2003-01-13 2004-09-07 Zenitech Llc Castor polyester as gloss agents in anionic systems
BRPI0407058A (pt) 2003-02-01 2006-01-17 Neuralab Ltd Métodos de profilaxia e de tratamento de uma doença, composição farmacêutica, e, uso de um fragmento
WO2004071408A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Aβ BINDING MOLECULES
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
US20040242845A1 (en) 2003-02-21 2004-12-02 Nicolau Yves Claude Methods and compositions comprising supramolecular antigenic constructs and antibodies elicited against them
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
KR20060054174A (ko) 2003-03-28 2006-05-22 센토코 인코포레이티드 항-아밀로이드 항체, 조성물, 방법 및 용도
PL1610820T5 (pl) 2003-04-04 2014-01-31 Genentech Inc Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka
EP1480041A1 (en) 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
CA2527694C (en) 2003-05-30 2015-07-14 Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Hoogenboom Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20060182321A1 (en) 2003-07-07 2006-08-17 Agency For Science, Technology And Research Method and apparatus for extracting third ventricle information
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US20050123553A1 (en) 2003-07-30 2005-06-09 Alon Monsonego Amyloid beta-peptide and methods of use
WO2005026211A2 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Eli Lilly And Company Anti-ghrelin antibodies
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
BRPI0417744B8 (pt) 2003-12-17 2021-05-25 Wyeth Corp método para produzir um conjugado imunogênico, e,conjugado imunogênico
EP2336147B1 (en) * 2003-12-17 2014-04-30 Janssen Alzheimer Immunotherapy A beta immunogenic peptide carrier conjugates and methods of producing same
US8354251B2 (en) 2003-12-31 2013-01-15 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Transactivation system for mammalian cells
JP4782700B2 (ja) 2004-01-20 2011-09-28 カロバイオス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 最低限必須な結合決定基を用いた抗体特異性の移入
US20050214222A1 (en) 2004-02-13 2005-09-29 Mckinnon Stuart J In vivo imaging of amyloid plaques in glaucoma using intravenous injectable dyes
EP1717250A4 (en) 2004-02-20 2008-10-01 Immuno Biological Lab Co Ltd MONOCLONAL ANTIBODY AND ITS USE
ME02221B (me) 2004-03-15 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za proizvodnju intermedijara jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora
FR2871633A1 (fr) 2004-06-10 2005-12-16 France Telecom Procede de reduction du bruit de phase lors de la reception d'un signal ofdm, recepteur, programme et support
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
CN102973954A (zh) 2004-07-02 2013-03-20 匹兹堡大学高等教育联邦体系 淀粉样蛋白成像作为抗淀粉样蛋白疗法的功效的替代标记物
EP2083291B1 (en) 2004-07-13 2012-07-04 Fujikura, Ltd. Low bending loss multimode holey fiber
AT413946B (de) 2004-07-13 2006-07-15 Mattner Frank Dr Impfstoff gegen die alzheimer-krankheit
KR101068289B1 (ko) 2004-07-30 2011-09-28 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 아밀로이드-베타 펩티드에 대해 지시된 항체 및 이의 사용 방법
RU2007108716A (ru) * 2004-09-10 2008-10-20 Вайет (Us) Гуманизированные антитела к антигену 5т4 и конъюгаты гуманизированного антитела к антигену 5т4 с калихеамицином
EP1794695A2 (en) 2004-09-23 2007-06-13 Novo Nordisk A/S Device for self-care support
CN1276024C (zh) 2004-09-30 2006-09-20 北京科技大学 含缺陷管道修复补强的碳纤维复合材料和方法
JP4980222B2 (ja) * 2004-10-05 2012-07-18 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー 組換えタンパク質製造を改良するための方法および組成物
WO2006047670A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Wyeth Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
US20060134098A1 (en) 2004-11-16 2006-06-22 Kalobios, Inc. Immunoglobulin variable region cassette exchange
JP2008524247A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのアミロイドβ抗体
US20060240486A1 (en) * 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
WO2006066118A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
CA2589860A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
EP1841456A2 (en) 2005-01-28 2007-10-10 Wyeth Stabilized liquid polypeptide formulations
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US7731962B2 (en) 2005-02-14 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Anti-ADDL monoclonal antibody and use thereof
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
EP2269633A1 (en) 2005-05-05 2011-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Peptide conjugate compositions and methods for the prevention and treatment of Alzheimer's disease
TW200740839A (en) * 2005-06-17 2007-11-01 Wyeth Corp Methods of purifying Fc region containing proteins
US8211904B2 (en) 2005-07-18 2012-07-03 Merck, Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8211648B2 (en) 2005-07-22 2012-07-03 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Secretion of antibodies without signal peptides from bacteria
AU2006297173A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Viral Logic Systems Technology Corp. Immunomodulatory compositions and uses therefor
JP5390771B2 (ja) 2005-10-04 2014-01-15 華為技術有限公司 移動通信システムに使用される通信方法、移動局、及び基地局
KR20080095836A (ko) 2005-11-10 2008-10-29 로스캄프 리서치 엘엘씨 Ａ―베타 펩티드 단편에 의한 혈관형성의 조정
WO2007062088A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antibody treatment of alzheimer's and related diseases
SG10201404801YA (en) 2005-12-12 2014-09-26 Ac Immune Sa Monoclonal antibody
US8227576B2 (en) 2006-03-30 2012-07-24 Glaxo Group Limited Antibodies against amyloid-β peptide
WO2010044803A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
TWI305843B (en) * 2006-04-24 2009-02-01 Young Optics Inc Dlp projection apparatus
WO2008011348A2 (en) 2006-07-14 2008-01-24 Ac Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
US20100055036A1 (en) 2007-03-12 2010-03-04 National Institute of Radiolotgical Sciences Pet visualization of amyloid-associated neuroinflammation in the brain
MX2009011127A (es) 2007-04-18 2010-03-10 Janssen Alzheimer Immunotherap Metodo de prevencion y tratamiento de angiopatia amiloide cerebral.
US8003097B2 (en) * 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
JP5889529B2 (ja) 2007-07-27 2016-03-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー アミロイド原性疾患の処置
US9272030B2 (en) 2007-10-17 2016-03-01 Janssen Sciences Ireland Uc Use of tau to monitor immunotherapy
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
PL2237803T3 (pl) 2007-12-28 2015-12-31 Prothena Therapeutics Ltd Leczenie i profilaktyka amyloidozy
DK2323696T3 (en) 2008-09-18 2018-11-26 Cedars Sinai Medical Center OPTICAL PROCEDURE FOR DETECTING ALZHEIMER'S DISEASE
WO2011106732A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Wyeth Llc Pet monitoring of ab-directed immunotherapy
US8689528B1 (en) 2011-11-08 2014-04-08 Seda Gaspari Method of packaging a plurality of tissues for dispensing

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