CN107090032A - 取决于ApoE状态的免疫治疗方案 - Google Patents

取决于ApoE状态的免疫治疗方案 Download PDF

Info

Publication number
CN107090032A
CN107090032A CN201710032507.9A CN201710032507A CN107090032A CN 107090032 A CN107090032 A CN 107090032A CN 201710032507 A CN201710032507 A CN 201710032507A CN 107090032 A CN107090032 A CN 107090032A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ser
antibody
thr
leu
val
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710032507.9A
Other languages
English (en)
Inventor
罗纳德·布莱克
拉尔斯·艾克曼
伊万·里伯格
迈克尔·格伦德曼
詹姆斯·卡拉维
基斯·M格里格
杰克·斯蒂芬·雅各布森
达温德·吉尔
里奥迪玛拉·奇斯迪亚科娃
安哥拉·维德姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland UC
Wyeth LLC
Original Assignee
Janssen Alzheimer Immunotherapy
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Alzheimer Immunotherapy, Wyeth LLC filed Critical Janssen Alzheimer Immunotherapy
Publication of CN107090032A publication Critical patent/CN107090032A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Business, Economics & Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及取决于ApoE状态的免疫治疗方案。具体地，本发明提供阿尔茨海默(Alzheimer)氏病和类似疾病的免疫治疗方法，其中施用于患者的方案取决于该患者的ApoE基因型。

Description

取决于ApoE状态的免疫治疗方案
本申请是国际申请日2008年10月17日、国际申请号PCT/US2008/080382于2010年6月17日进入中国国家阶段、申请号200880120952.X、发明名称“取决于ApoE状态的免疫治疗方案”的申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
分别于2007年10月17日和2008年7月25日提交的美国临时专利申请第60/999,423和61/083,827号的全部内容以为了所有用途的参考并入本文。
本申请含有经EFS-Web提交的序列表，并全部引入作为参考。所述在2010年3月31日产生的ASCII拷贝的名称为15270CCNA.txt，大小164,583个字节。
发明背景
I.概论
阿尔茨海默氏病(AD)为造成老年痴呆的渐进性疾病。大致上，参见：Selkoe,TINS16:403(1993)；Hardy等人，WO 92/13069；Selkoe,J.Neuropathol.Exp.Neurol.53:438(1994)；Duff等人，Nature 373:476(1995)；Games等人，Nature 373:523(1995)。概括地说，此疾病分成两类：迟发型(其在老年发病(65+岁))和早发型(其在老年期之前(即，介于35和60岁之间)即发展出)。在这两种类型的疾病中，病理学相同，但年轻时发病的病例的异常情况倾向于更严重和广泛。此疾病的特征为脑中至少有两种类型的损伤，神经原纤维缠结和老年斑。神经原纤维缠结是与微管相关的tau蛋白胞内沉积物(由两条彼此成对缠绕的丝状纤维组成)。老年斑(即，淀粉样斑块)为达150μm的混乱的神经纤维网(neuropile)区域，其中心处有胞外淀粉样沉积物横跨，可由显微镜分析脑组织切片观察到。脑中堆积淀粉样斑块还与唐氏综合征和其它认知障碍有关。
斑块的主要组成成分为称为Aβ或β-淀粉样肽的肽。Aβ肽为39-43个氨基酸的较大跨膜糖蛋白(称为淀粉样前体蛋白(APP))的4-kDa内片段。由于APP被不同分泌酶进行蛋白质水解加工，所发现的Aβ主要为短型(长度为40个氨基酸)和长型(长度为42-43个氨基酸)。APP的疏水性跨膜结构域的一部分见于Aβ的羧基末端，其可能造成Aβ聚集为斑块的能力，尤其是在长型Aβ的情况中。淀粉样斑块堆积在脑中最终将造成神经细胞死亡。与这类神经劣化有关的生理症状为阿尔茨海默氏病的特征。
APP蛋白内的数种突变已与出现阿尔茨海默氏病相关联。参见，如：Goate等人，Nature 349:704(1991)(缬氨酸717突变为异亮氨酸)；Chartier Harlan等人，Nature 353:844(1991))(缬氨酸717突变为甘氨酸)；Murrell等人，Science 254:97(1991)(缬氨酸717突变为苯丙氨酸)；Murrell等人，Nature Genet.1:345(1992)(赖氨酸595-甲硫氨酸596突变成天冬酰胺595-亮氨酸596的双重突变)。这类突变被认为经由增加或改变APP成为Aβ的加工(尤其是加工APP以增加长型Aβ(即，Aβ1-42和Aβ1-43)的量)来引发阿尔茨海默氏病。其它基因诸如早老素基因PS1和PS2中的突变被认为间接影响APP的加工，以产生增加量的长型Aβ(参见，Hardy,TINS 20:154(1997))。
载脂蛋白E(ApoE)编码胆固醇-加工蛋白。该定位在19q13.2的基因具有三种等位基因变体：ApoE4、ApoE3和ApoE2。一般人群中该基因的apoE4形式的频率变化，但总是少于30％，通常为8％至15％。ApoE3为最常见的形式，而ApoE2最不常见。带有一个E4等位基因的人发展阿尔茨海默氏病的风险通常增加约2至3倍。带有两个E4等位基因的人(通常约为群体的1％)的风险则增加约9倍。然而，即使是带有两个E4等位基因的人也不一定患有阿尔茨海默氏病。在患有迟发型阿尔茨海默氏的患者中约40％发现至少一个E4等位基因。对E4的遗传筛选仍未常规地进行，因为如何将此信息用于治疗方案中至今仍然未知。
发明内容
本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向带有零个ApoE4等位基因(“非ApoE4携带者”)并患有阿尔茨海默氏病的患者施用有效方案的特异结合Aβ的N末端表位的抗体。任选地，该抗体特异结合Aβ的残基1-7中的表位，或Aβ的残基1-5中的表位，或Aβ的残基3-7中的表位。任选地，在约0.15mg/kg至约2mg/kg范围中的该抗体剂量通过静脉内输注施用。任选地，该剂量是每4至16周施用。任选地，该剂量是每10至14周施用。任选地，该剂量是每13周施用。任选地，该剂量为约0.5mg/kg至约1mg/kg。任选地，该剂量为约0.5mg/kg至约2mg/kg。任选地，该剂量为约2mg/kg。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该方法还包括监控血管性水肿，和任选地，向患者施用皮质类固醇以治疗由监控检测到的血管性水肿。
本发明还提供在带有零个ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4携带者”)减少认知衰退的方法，包括以相对于未被施用抗体的对照患者有效地减少患者认知衰退的方案向患者施用特异结合Aβ的N末端表位的抗体；其中：该非ApoE4携带者患者和对照患者已被诊断为患有轻度至中度阿尔茨海默氏病；且该认知衰退通过ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB测量。任选地，该抗体以约0.15mg/kg至约2mg/kg范围中的剂量通过静脉内输注施用。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该剂量为约0.5mg/kg且该认知衰退通过ADAS-COG测量。任选地，该剂量为约2mg/kg且该认知衰退通过ADAS-COG测量。任选地，该认知衰退通过NTB测量。任选地，该剂量为约0.5mg/kg。任选地，该剂量为约0.5mg/kg且该认知衰退通过CDR测量。任选地，该剂量为约0.5mg/kg且该认知衰退通过MMSE测量。任选地，该剂量为约2mg/kg且该认知衰退通过MMSE测量。
本发明还提供在带有零个ApoE4等位基因的患者(“非ApoE4携带者”患者)降低脑容量减少的方法，包括以相对于不施用抗体的对照患者有效地降低非ApoE4携带者患者脑容量减少的方案向患者施用特异结合Aβ的N末端表位的抗体；其中该非ApoE4携带者患者和对照患者已被诊断为患有轻度至中度阿尔茨海默氏病。任选地，该抗体以约0.15mg/kg至约2mg/kg范围中的剂量通过静脉内输注施用。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该剂量为约0.5mg/kg。任选地，该剂量为约2mg/kg。任选地，该脑容量减少通过MRI测量。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括以有效地维持抗体的平均血清浓度在约0.1μg/ml至约60μg/ml的范围中的方案向非ApoE4携带者患者施用特异识别Aβ的N末端区的抗体。任选地，所述范围是约0.4μg/ml至约20μg/ml。任选地，所述范围是约1μg/ml至约5μg/ml。任选地，患者体内抗体的最高血清浓度低于约28μg抗体/ml血清。任选地，最高血清浓度在约4至约18μg抗体/ml血清的范围中。任选地，该抗体为bapineuzumab。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括以有效达到至少450pg/ml的平均血浆Aβ浓度的方案向非ApoE4携带者患者施用特异识别Aβ的N末端区的抗体。任选地，平均血浆Aβ浓度在约600pg/ml至约3000pg/ml的范围中。任选地，平均血浆Aβ浓度在约700pg/ml至约2000pg/ml的范围中。任选地，平均血浆Aβ浓度在约800pg/ml至约1000pg/ml的范围中。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向患有该疾病且带有一个或两个拷贝的ApoE4等位基因的患者皮下地施用有效方案的结合Aβ的N末端表位的抗体。任选地，该方法进一步包括监控血管性水肿。任选地，该抗体的施用剂量为0.01-0.6mg/kg，施用频率介于每周至每月。任选地，该抗体的施用剂量为0.05-0.5mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为0.05-0.25mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每周至每两周0.015-0.2mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每周至每两周0.05-0.15mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每周0.05-0.07mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每周0.06mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每两周0.1至0.15mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每月0.1至0.3mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为每个月0.2mg/kg。任选地，该抗体的施用剂量为1-40mg且施用频率是介于每周至每月。任选地，该抗体的施用剂量为5-25mg。任选地，该抗体的施用剂量为2.5-15mg。任选地，该抗体的施用剂量为每周至每两周1-12mg。任选地，该抗体的施用剂量为每周至每两周2.5-10mg。任选地，该抗体的施用剂量为每周2.5-5mg。任选地，该抗体的施用剂量为每周4-5mg。任选地，该抗体的施用剂量为每两周7-10mg。任选地，该方法进一步包括监控血管性水肿。
本发明进一步包括一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向患有该疾病且带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用有效方案的结合Aβ的N末端表位的抗体；向该患者施用皮质类固醇以治疗因施用该抗体而导致的血管性水肿。任选地，该方法进一步包括监控患者的血管性水肿。任选地，相对于血管性水肿出现之前施用的剂量或频率，在血管性水肿期间施用的抗体剂量或频率减少或消除。任选地，相对于血管性水肿出现之前或期间施用的剂量或频率，血管性水肿消退后施用抗体的剂量或频率增加。
本发明进一步包括在特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的淀粉样疾病的患者群体中进行治疗或实现预防的方法，包括：取决于患者体内存在ApoE的哪种等位基因型而向群体的不同患者施用不同的方案；其中至少一种方案包括向患者施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂。任选地，不同方案各包括向患者施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂；在下列患者中，该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度降低和/或相对于疾病演进，治疗开始的时间更早：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
任选地，第一方案包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂，第二方案缺少Aβ抗体或诱导Aβ抗体的药剂，而且第一方案施用于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，第二方案施用于带有一个或两个拷贝的ApoE4等位基因的患者。任选地，第一方案包括施用第一Aβ抗体，第二方案包括施用第二Aβ抗体，而且该第二抗体相对于第一抗体与Fcγ受体和/或C1q的结合降低，该第一抗体施用于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，第二方案施用于带有一个或两个拷贝的ApoE4等位基因的患者。任选地，第二抗体的恒定区中具有一个或多个能降低与Fcγ受体和/或C1q结合的突变，而且该突变并不存在于第一抗体中。任选地，该一个或多个突变位于重链恒定区中选自位置234、235、236或237(EU编号)的位置。任选地，该一个或多个突变为位置234、235和237的突变。任选地，该一个或多个突变为L234A、L235A和G237A。任选地，该恒定区的同种型为人类IgG1。任选地，该恒定区的同种型为人类IgG2或IgG4。任选地，该第一抗体为bapineuzumab，而且第二抗体为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。任选地，第一方案包括施用第一Aβ抗体且第二方案包括施用第二Aβ抗体，该第一抗体为人类IgG1同种型且第二抗体为人类IgG4同种型，该第一抗体施用于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，而且第二抗体施用于带有一个或两个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
在某些方法中，该疾病为阿尔茨海默氏病。某些方法进一步包括确定患者体内存在ApoE的哪种等位基因。
任选地，不同方案的差异在于施用药剂的剂量。任选地，不同方案的差异在于施用药剂的频率。任选地，不同方案的差异在于施用药剂的类型。
任选地，药剂的剂量和/或施用该药剂的频率和/或该药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力在以下情况减少：(a)带有两个ApoE4等位基因的患者相对于带有一个ApoE4等位基因的患者；和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。任选地，对带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或该药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力低于对带有ApoE4等位基因的零个ApoE4等位基因的患者。任选地，对群体中带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用0.15-1mg/kg剂量的与Aβ的残基1-11中特异结合的抗体，而且对群体中带有零个ApoE4等位基因的患者施用0.5-2mg/kg剂量的与Aβ的残基1-11中特异结合的抗体。任选地，对群体中带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用的药剂剂量低于对带有零个ApoE4等位基因的患者施用的药剂剂量直到血管性水肿出现并消退，而且之后施用相同剂量的药剂。
任选地，对群体中带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用药剂的频率低于对带有零个ApoE4等位基因的患者施用药剂的频率直到血管性水肿出现并消退，而且之后施用相同剂量的药剂。任选地，对群体中带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用的抗体相对于bapineuzumab引起淀粉样沉积物的清除反应的能力降低。
任选地，该方法进一步包括监控群体中至少某些患者的血管性水肿。任选地，该监控由MRI进行。任选地，群体中带有零个ApoE4等位基因的患者不由MRI进行监控。任选地，该药剂是结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体。任选地，该抗体具有人类IgG1同种型。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，相对于bapineuzumab，该药剂是引起淀粉样沉积物的清除反应的能力降低的抗体。任选地，该抗体为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。
任选地，其中向带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用1-3剂量的人源化266抗体，然后施用bapineuzumab的继续剂量，而向带有零个ApoE4等位基因的患者施用相同总数的剂量但全部为bapineuzumab。在某些方法中，该抗体为人源化266抗体。任选地，向带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用人源化266抗体，而向带有零个ApoE4等位基因的患者施用bapineuzumab。
本发明进一步提供对正在经受用Aβ抗体的药剂或诱导Aβ抗体的药剂治疗或预防特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的疾病的患者群体进行监控的方法，该方法包括对该群体的不同患者进行监控血管性水肿的不同方案，其中较高的监控频率针对：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者；(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者；和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。任选地，该疾病为阿尔茨海默氏病。任选地，该方法进一步包括确定群体中各患者体内存在ApoE的哪种等位基因型。任选地，该监控是通过脑成像。任选地，该监控是通过MRI。任选地，对带有一个ApoE4等位基因的患者比带有零个ApoE4等位基因的患者更频繁地监测。任选地，对带有两个ApoE4等位基因的患者比带有一个ApoE4等位基因的患者更频繁地监测。任选地，对带有一个ApoE4等位基因的患者比带有零个ApoE4等位基因的患者更频繁地监测。任选地，带有零个ApoE4等位基因的患者不由MRI监控血管性水肿。
本发明进一步提供一种在患者中对特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的疾病进行治疗或实现预防的方法，包括向带有至少一个ApoE4等位基因的患者施用为针对Aβ的残基1-11中的表位的抗体的药剂或诱导该Aβ抗体的药剂，以及由MRI监控患者的血管性水肿。任选地，该药剂为bapineuzumab。任选地，该药剂为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。
本发明进一步提供一种在带有至少一个ApoE4等位基因的患者中对特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的疾病进行治疗或实现预防的方法，包括在血管性水肿出现之前向患者施用第一方案，而且在血管性水肿消退后向患者施用第二方案；其中该第一方案和第二方案各包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂；且相对于第二方案，第一方案中该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂清除淀粉样沉积物的能力降低。任选地，该疾病为阿尔茨海默氏病。任选地，该患者带有一个或两个ApoE4等位基因。任选地，该第一方案和第二方案各包括向患者施用特异结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体，而且在血管性水肿出现前施用的抗体剂量为0.15-1mg/kg，在血管性水肿消退后施用的抗体剂量为0.5-2mg/kg。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该抗体为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。
本发明进一步提供在患者中对阿尔茨海默氏病进行治疗或实现预防的方法，包括向患者向带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用特异结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体，其中该抗体以其中将0.15-1mg/kg的抗体按季度通过静脉内施用的方案施用，或以产生相等的平均血清浓度或曲线下面积的施用剂量、频率和途径施用。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该剂量为0.5mg/kg。
本发明进一步提供在患者中对阿尔茨海默氏病进行治疗或实现预防的方法，其包括向患者向带有零个ApoE4等位基因的患者施用特异结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体，其中该抗体的剂量是按季度经由静脉内施用0.5-2mg/kg，或为产生相等的血清浓度或曲线下面积的施用剂量、频率和途径。任选地，该抗体为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。
本发明进一步提供在患者群体中对阿尔茨海默氏病进行治疗或实现预防的方法，包括向患者施用特异结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体，其中所述抗体在带有一个或两个ApoE4等位基因的患者群体以0.15-1mg/kg的剂量施用，在带有零个ApoE4等位基因的患者群体以0.5-2mg/kg的剂量施用，而且在带有零个ApoE4等位基因的患者中的平均剂量较高。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该抗体为bapineuzumab的L234A、L235A、G237A变体。任选地，在带有一个或两个ApoE4等位基因的患者群体中的剂量为0.5mg/kg，而在带有零个ApoE4等位基因的患者群体中的剂量为2mg/kg。
本发明进一步提供ApoE4拷贝数的测量在选择用于治疗或预防特征为患者脑内淀粉样沉积物的疾病的不同方案的用途，其中该不同方案各包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂，而且施用于下列患者的方案中，该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度降低和/或相对于疾病演进，治疗开始的时间更早：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
本发明进一步提供选择用于治疗或预防特征为患者脑内淀粉样沉积物的疾病的方案的方法，该方法包括确定患者体内存在的ApoE4等位基因的数目；基于存在的ApoE4的等位基因的数目选择不同的方案，其中该不同方案各包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时能诱导Aβ抗体的药剂，而且在下列患者中，该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度降低和/或相对于疾病演进，治疗开始的时间较早：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
本发明进一步提供ApoE4拷贝数的测量在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途，其中该药物包括Aβ抗体或诱导Aβ抗体的药剂。
本发明进一步提供至少一种作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂在制备用于通过取决于患者体内存在ApoE4等位基因的数目的不同方案治疗或预防特征为患者脑内淀粉样沉积物的疾病的药物中的用途，其中该不同方案包括向患者施用药剂，而且在下列患者中，该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度降低和/或相对于疾病演进，治疗开始的时间较早：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
本发明进一步提供在患者群体中对特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的淀粉样疾病进行治疗或实现预防的方法，该方法包括：取决于患者体内存在的ApoE等位基因型对群体中的不同患者施用不同的方案；其中该不同方案各包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂；该药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度在下列患者中降低：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
本发明进一步提供在患者群体中对特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的淀粉样疾病进行治疗或实现预防的方法，该方法包括：确定患者的ApoE4状态；取决于患者体内存在ApoE的哪种等位基因型而对群体中的不同患者施用不同的方案；其中该不同方案各包括施用作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂；且在下列患者中，该药剂的剂量和/或药剂的施用频率和/或药剂引起淀粉样沉积物的清除反应的能力和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的平均血清浓度和/或药剂或由该药剂诱导的抗体的最高血清浓度降低和/或相对于疾病演进，治疗开始的时间较早：(a)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(b)带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有零个拷贝的ApoE4等位基因的患者，和/或(c)带有两个拷贝的ApoE4等位基因的患者相对于带有一个拷贝的ApoE4等位基因的患者。
本发明进一步提供10D5抗体的人源化形式，其包含带有L234A、L235A和G237A突变的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。任选地，该同种型为人类IgG1、IgG2或IgG4，优选地为IgG1。10D5杂交瘤在2003年4月8日保藏于ATCC，编号PTA-5129。ATCC位于大学大道10801号，马纳萨斯，弗吉尼亚州20110(10801 University Blvd.,Manassas,VA20110)。
本发明进一步提供12A11抗体的人源化形式，其包含SEQ ID NO：10的人源化轻链可变区和SEQ ID NO：11的人源化重链可变区，以及带有L234A、L235A和G237A突变的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。任选地，该同种型为人类IgG1、IgG2或IgG4，优选地为IgG1。
本发明进一步提供3D6抗体的人源化形式，其包含带有L234A、L235A和G237A突变的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。3D6杂交瘤在2003年4月8日保藏于ATCC，编号PTA-5130。ATCC位于大学大道10801号，马纳萨斯，弗吉尼亚州20110。任选地，该同种型为人类IgG1、IgG2或IgG4，优选地为IgG1。3D6杂交瘤在2003年4月8日保藏于ATCC。
本发明进一步提供分离的人源化抗体，其包含SEQ ID NO：2的成熟轻链可变区序列和SEQ ID NO：3的成熟重链可变区序列，以及带有L234A、L235A和G237A突变的IgG同种型的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。任选地，该同种型为人类IgG1同种型。
本发明进一步提供12B4抗体的分离的人源化形式，其中该12B4抗体的特征为SEQID NO：31的成熟轻链可变区序列和SEQ ID NO：32的成熟重链可变区序列，以及带有L234A、L235A和G237A突变的IgG同种型的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。任选地，该同种型为人类IgG1同种型。
本发明进一步提供对特征为患者脑内Aβ沉积的疾病进行治疗或实现预防的方法，包括向患者施用有效方案的人源化抗体；其中该人源化抗体包含SEQ ID NO：2的成熟轻链可变区序列和SEQ ID NO：3的成熟重链可变区序列，以及带有L234A、L235A和G237A突变的IgG1同种型的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。任选地，该患者带有至少一个ApoE等位基因。任选地，该剂量为0.15-1mg/kg。任选地，该剂量为0.15-2mg/kg。任选地，该方法进一步包括由MRI监控血管性水肿。任选地，该方法用于治疗患者群体且施用于群体中不同患者的方案不取决于患者体内存在的ApoE4等位基因的数目。
本发明进一步提供对特征为患者脑内Aβ沉积的沉积的疾病实现预防的方法，包括施用有效方案的作为Aβ抗体的药剂或施用于患者时诱导Aβ抗体的药剂，其中该患者带有至少一个ApoE4等位基因。任选地，该患者带有两个ApoE4等位基因。任选地，该患者是无症状的。任选地，该患者的简式心智测验分数为27或更高。任选地，该患者的简式心智测验分数为20-26。任选地，该患者至少60岁。任选地，该方法进一步包括测定该患者体内ApoE4等位基因的数目。
本发明进一步提供对特征为患者脑内Aβ淀粉样沉积物的疾病进行治疗或实现预防的方法，该方法包括：向患者施用包括施用作为Aβ抗体的药剂或诱导抗Aβ的抗体的药剂的第一方案；监控患者的血管性水肿；如果血管性水肿不出现则保持第一方案；如果出现血管性水肿则向患者施用第二方案，其中该第二方案中降低药剂的剂量和/或降低药剂的频率，和/或结合Fcγ受体和/或C1q的能力降低的不同药剂或缺乏Aβ抗体或诱导Aβ抗体的药剂；其中至少在血管性水肿期间保持该第二方案。任选地，第一方案中的药剂为特异结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体。任选地，该第一方案包括施用第一Aβ抗体，而且第二方案包括施用第二Aβ抗体，相对于第一抗体，第二抗体结合Fcγ受体和/或C1q的能力降低。任选地，该第一抗体为bapineuzumab，而且第二抗体为bapineuzumab的L234A、L235A和G237A变体。
本发明进一步提供对患者群体的阿尔茨海默氏病进行治疗或实现预防的方法，包括向患者施用特异结合Aβ的残基1-11中的表位且在恒定区中具有使其与Fcγ受体和/或C1q的结合减少的突变的抗体，其中不论患者体内ApoE4等位基因数目，施用于各患者的抗体剂量和/或频率相同。任选地，该抗体为bapineuzumab的L234A、L235A和G237A变体。任选地，该方法进一步包括监控患者的血管性水肿的步骤。
本发明进一步提供对患者群体的阿尔茨海默氏病进行治疗或实现预防的方法，包括施用作为Aβ抗体的药剂或在施用于群体中某些患者时诱导Aβ抗体的药剂，其中该群体中带有零个ApoE4等位基因的患者接受该药剂，而且群体中带有两个ApoE4等位基因的患者不接受该药剂。任选地，群体中带有一个ApoE4等位基因的患者不接受该药剂。任选地，该抗体以约0.15mg/kg至约2mg/kg的剂量通过静脉内输注施用。任选地，该抗体为bapineuzumab。任选地，该剂量为约0.5mg/kg。任选地，该剂量为约2mg/kg。任选地，该脑容量减少通过MRI测量。
本发明进一步提供分离的抗体，其包含IgG1同种型的人类重链恒定区，其中在位置234、235和237(EU编号)的氨基酸各为丙氨酸。任选地，人类重链恒定区中位置230-240或315-325以外的氨基酸不被非天然存在于人类IgG1恒定区中该位置处的氨基酸占据。任选地，人类重链恒定区中位置234、235和237以外的氨基酸不被非天然存在于人类IgG1恒定区中该位置处的氨基酸占据。任选地，该人类重链恒定区包含CH1区、绞链区、CH2区和CH3区。任选地，该人类重链恒定区具有包含SEQ ID NO：66或SEQ ID NO：67的氨基酸序列或这些序列任一条的同种异型。任选地，该人类重链恒定区具有包含SEQ ID NO：66或SEQ ID NO：67的氨基酸序列。任选地，该抗体为完全人类抗体。任选地，该抗体为人源化抗体。任选地，该抗体为嵌合抗体。
附图说明
图1显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，经治疗的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。MITT＝修正型意向性治疗。
图2显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，完成试验(“完成者”)的经治疗的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。
图3显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，经治疗的ApoE4携带者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。
图4显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，完成试验的经治疗的ApoE4携带者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。
图5显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，经治疗的非ApoE4携带者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。
图6显示在利用无线性假设的重复测量统计模型中，完成试验的经治疗的非ApoE4携带者患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB相对于安慰剂患者的变化。高于零的长条代表相对于安慰剂的改善。
图7提供类似于图5的信息，但图7显示出基于MMSE量表(scale)的相对于安慰剂的变化。
图8显示类似于图6的信息，但图8显示出基于MMSE量表的相对于安慰剂的变化。
图9显示在非ApoE4携带者群体中，经治疗的患者的ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB随着时间相对于安慰剂患者的变化。
图10、11和12显示全部群体(ApoE4携带者和非ApoE4携带者)中，ApoE4携带者和非ApoE4携带者分别与安慰剂群体相比较的BBSI的变化。
图13显示与安慰剂患者(ApoE4基因型间并无区分)相比较，在经治疗的患者中的磷酸-tau的CSF浓度。
图14显示血清中的bapineuzumab的血清浓度随着时间的变化(左图)和血浆中的Aβ浓度随着时间的变化。
图15显示人类IgG1(SEQ ID NO：95)、IgG2(SEQ ID NO：96)和IgG4(SEQ ID NO：97)与小鼠IgG1(SEQ ID NO：98)和IgG2a(SEQ ID NO：99)的CH2结构域的比对。
图16显示藉由鼠3D6 IgG1衍生物的小鼠小神经胶质细胞清除Aβ斑块。MsIgG1和MsIgG2a为针对无关抗原的鼠抗体。3D6抗体具有本文所描述的可变区。3D6/FcγR1表示IgG1恒定区的Fc结合区中的单一E233P突变体。3D6/C1q表示C1q结合区中的三重突变体。参见如实施例6和表10。
图17显示藉由鼠3D6 IgG2a衍生物的小鼠小神经胶质细胞清除Aβ斑块。IgG2a为针对无关抗原的鼠抗体。其余抗体和条件描述于如实施例6和表10中。
图18显示藉由人源化3D6衍生物的小鼠小神经胶质细胞(AAB)清除Aβ斑块。该抗体和条件描述于如实施例6和表10中。
图19显示测量小鼠小神经胶质细胞吞噬鼠IgG1包被的小珠的体外测定的结果。条件描述于实施例6中。
图20显示使用所指的人源化抗体的类似测定。条件描述于实施例6中。
图21显示藉由所指的人源化抗体测量C1q结合的ELISA测定的结果。参见实施例7。
图22显示使用所指的人源化抗体进行的抗体依赖性补体细胞毒性测定的结果。结果如实施例7中的描述表示。
图23显示藉由所指的鼠抗体测量C1q结合的ELISA测定的结果。参见实施例8。
图24-25显示经所指的人源化抗体治疗的小鼠中情境式恐惧测定的结果。如实施例9中的描述比较野生型与Tg2576小鼠的结果。
图26显示抗Lewis Y Ab02抗体的ADCC活性的结果。参见实施例15。
图27显示抗Lewis Y Ab02抗体的CDC(补体依赖性细胞毒性)活性的结果。参见实施例15。
定义
术语“免疫球蛋白”或“抗体”(在本文可互换使用)是指具有由两条重链和两条轻链所组成的基本的四-多肽链结构的抗原结合蛋白，该链例如藉由链间二硫键稳定，所述抗原结合蛋白具有特异结合抗原的能力。重链和轻链二者折叠成结构域。术语“结构域”是指包含肽环(如：包含3至4个肽环)的重链或轻链多肽的球形区，该肽环藉由例如折叠片和/或链内二硫键稳定。本文进一步称结构域为“恒定”或“可变”，这取决于在“恒定”结构域的情况中，不同类别成员的结构域内相对缺少序列变化，或者，在“可变”结构域的情况中，不同类别成员的结构域内具有明显的变化。轻链上的“恒定”结构域可互换地称为“轻链恒定区”、“轻链恒定结构域”、“CL”区或“CL”结构域。重链上的“恒定”结构域可互换地称为“重链恒定区”、“重链恒定结构域”、“CH”区或“CH”结构域。重链恒定区还通常理解为共同指存在于全长恒定区中的结构域，在IgG同种型抗体的情况中，其为CH1、绞链、CH2和CH3结构域。轻链上的“可变”结构域可互换地称为“轻链可变区”、“轻链可变结构域”、“VL”区或“VL”结构域。重链上的“可变”结构域可互换地称为“重链可变区”、“重链可变结构域”、“VH”区或“VH”结构域。
术语“区”是指抗体链的一部分或部份并包括本文所定义的恒定结构域或可变结构域，以及该结构域的较不连续部分。例如：轻链可变结构域或区包括散布在如本文所定义的“框架区”或“FR”间的“互补决定区”或“CDR”。
提及的抗体或免疫球蛋白包括完整抗体和其结合片段。通常，片段与其衍生来源的完整抗体竞争特异结合抗原。片段包括分开的重链和轻链、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc和Fv。分开的链包括NANOBODIESTM(即，分离的来自骆驼或大羊驼(llamas)的抗体重链的VH片段，其任选地人源化)。分离的VH片段还可自其它来源(诸如人类抗体)取得。片段由重组DNA技术制造或经由酶促或化学分离完整的免疫球蛋白来制造。术语“抗体”还包括一个或多个与其它蛋白质经化学轭合或以融合蛋白表达的免疫球蛋白链。术语“抗体”还包括双特异性抗体。双特异性抗体或双功能抗体为具有两种不同重/轻链对和两个不同结合位点的人工杂合抗体。双特异性抗体可由多种方法制造，包括杂交瘤融合或连接Fab'片段(参见，如Songsivilai&Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79:315-321(1990)；Kostelny等人，J.Immunol.148,1547-1553(1992))。
抗体的“特异性结合”是指该抗体对抗原或优先的表位显示出可察知的亲和力，优选地，不显示明显的交叉反应性。可察知或优先的结合包括以至少106、107、108、109M-1或1010M-1的亲和力结合。高于107M-1的亲和力(优选地高于108M-1)更佳。本文所列举的那些数值中间的数值也意为包含在本发明的范围内且优选的结合亲和力可以一定范围的亲和力表示，例如：106至1010M-1，优选地107至1010M-1，更优选地108至1010M-1。“不显示明显的交叉反应性”的抗体是不以可察知的方式结合至不期望的实体(如不期望的蛋白性实体)的抗体。例如：特异结合Aβ的抗体将以可察知的方式结合Aβ，但不与非Aβ蛋白质或肽(如包含在斑块中的非Aβ蛋白或肽)明显反应。例如，特异于优先的表位的抗体将不会与相同蛋白质或肽上的远处表位明显交叉反应。特异性结合可根据本领域认可的用于测定这类结合的任何手段确定。优选地，特异性结合根据Scatchard分析和/或竞争性结合测定来确定。
术语“人源化免疫球蛋白”或“人源化抗体”是指包括至少一个人源化免疫球蛋白或抗体链(即，至少一个人源化轻链或重链)的免疫球蛋白或抗体。术语“人源化免疫球蛋白链”或“人源化抗体链”(即，“人源化免疫球蛋白轻链”或“人源化免疫球蛋白重链”)是指具有可变区和进一步包括恒定区(如：在轻链的情况中为至少一个恒定区或其部分，在重链的情况中，优选地为三个恒定区)的免疫球蛋白或抗体链(即，分别是轻链或重链)，该可变区包括实质上源自人类免疫球蛋白或抗体的可变框架区(还称为可变区框架)和实质上源自非人类免疫球蛋白或抗体(如啮齿类，任选地小鼠)的互补决定区(CDR)(如，至少一个CDR，优选地两个CDR，更优选地三个CDR)。术语“人源化可变区”(如“人源化轻链可变区”或“人源化重链可变区”)是指包括实质上源自人类免疫球蛋白或抗体的可变框架区(还称为可变区框架)和实质上源自非人类免疫球蛋白或抗体的互补决定区(CDR)的可变区。
短语“实质上源自人类免疫球蛋白或抗体”或“实质上为人类”是指当与人类免疫球蛋白或抗体氨基酸序列比对以进行比较时，该区与人类框架区或恒定区序列共有至少80-90％(如至少90％)，优选地90-95％，更优选地95-99％的同一性(即，局部序列同一性)以容许，如：保守取代、共有序列取代、种系取代、回复突变等。引入保守取代、共有序列取代、种系取代、回复突变等通常称为将人源化抗体或链“优化”。短语“实质上源自非人类免疫球蛋白或抗体”或“实质上为非人类”是指具有与非人类有机体(如非人类哺乳动物)的免疫球蛋白或抗体序列至少80-95％，优选地90-95％，更优选地96％、97％、98％或99％相同的免疫球蛋白或抗体序列。
因此，人源化免疫球蛋白或抗体，或人源化免疫球蛋白或抗体链的所有区或残基(除了可能的CDR外)实质上与一种或多种天然人类免疫球蛋白序列的对应区或残基相同。术语“对应区”或“对应残基”是指当将第一与第二序列最佳比对以进行比较时，在第二氨基酸或核苷酸序列上，占据与第一氨基酸或核苷酸序列上的区或残基相同(即，相等)位置处的区或残基。
术语“人源化免疫球蛋白”或“人源化抗体”不意为包含如下文中定义的嵌合免疫球蛋白或抗体。虽然人源化的免疫球蛋白或抗体的构造为嵌合的(即，所包含的区源自一种以上的蛋白质种类)，其包括未在如本文定义的嵌合免疫球蛋白或抗体中发现的额外特性(即，可变区包含供者CDR残基和接受者框架区残基)。
术语“嵌合免疫球蛋白”或抗体是指其可变区源自第一物种且其恒定区源自第二物种的免疫球蛋白或抗体。嵌合免疫球蛋白或抗体可由例如遗传工程从属于不同物种的免疫球蛋白基因区段构造。
“抗原”为抗体特异结合的实体(如蛋白性实体或肽)。
术语“表位”或“抗原决定簇”是指在抗原上，免疫球蛋白或抗体(或其抗原结合片段)所特异结合的部位。表位可从连续氨基酸或由蛋白质的三级折叠而并列的非连续氨基酸形成。从连续氨基酸形成的表位在暴露于变性溶剂时通常被保留，而由三级折叠形成的表位在以变性溶剂处理时通常丧失。表位在独特的空间构象中通常包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。确定表位的空间构象的方法包括，例如：x-射线结晶学和二维核磁共振。参见，如Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology(分子生物学方法中的表位定位方案)，第66卷,G.E.Morris编辑(1996)。
识别相同表位的抗体可在显示一种抗体阻断另一抗体结合靶抗原的能力的简单免疫测定即竞争性结合测定中鉴定。竞争性结合的确定在其中测试的免疫球蛋白抑制参考抗体特异结合至共同抗原(诸如Aβ)的测定中进行。已知多种类型的竞争性结合测定，例如：固相直接或间接放射免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、三明治竞争测定(参见，Stahli等人，Methods in Enzymology(酶学方法)9:242(1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见，Kirkland等人，J.Immunol.137:3614(1986))、固相直接标记测定、固相直接标记三明治测定(参见，Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(抗体的实验手册)，Cold Spring Harbor Press(1988))；利用I-125标记的固相直接标记RIA(参见，Morel等人，Mol.Immunol.25(1):7(1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见，Cheung等人，Virology 176:546(1990))；和直接标记RIA(参见，Moldenhauer等人，Scand.J.Immunol.32:77(1990)。通常，这类测定涉及使用结合在携带这些未标记的测试免疫球蛋白和标记的参考免疫球蛋白的固体表面或细胞的纯化抗原。竞争性抑制作用由在测试的免疫球蛋白存在下确定结合固体表面或细胞的标记的量来测量。通常，该测试的免疫球蛋白过量存在。通常，当竞争抗体过量存在时，其将抑制参考抗体与共同抗原的特异结合至少50-55％、55-60％、60-65％、65-70％、70-75％或更多。
还可由免疫细胞(例如B细胞和/或T细胞)识别表位。细胞性识别表位的作用可由测量抗原依赖性增殖的体外测定来确定，如由3H-胸苷的掺入、细胞因子的分泌、抗体的分泌或抗原依赖性杀伤作用(细胞毒性T淋巴细胞测定)来确定。
示范的表位或抗原决定簇可在人类淀粉样前体蛋白(APP)中找到，但优选地在APP的Aβ肽中找到。APP同种型有数种，例如APP695、APP751和APP770。APP内的氨基酸根据APP770同种型的序列编号(参见，如GenBank编号P05067)。Aβ肽的序列和其与APP前体的关系在Hardy等人，TINS 20，155-158(1997)的图1中说明。例如：Aβ42具有下列序列：
H2N-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-OH(SEQ ID NO：1).
除非以其它方式从内容中明显，否则所指的Aβ还包括上述序列的天然等位基因变异，尤其是那些与遗传疾病相关的，诸如北极型(Arctic)突变、E693G、APP770编号。Aβ41、Aβ40和Aβ39与Aβ42的差别为分别从C末端省略Ala、Ala-Ile和Ala-Ile-Val。Aβ43与Aβ42的差别为C-末端存在苏氨酸残基。如本文所描述的优选的表位或抗原决定簇位于Aβ肽的N末端间且包括Aβ的氨基酸1-11中的残基，优选地来自Aβ42的残基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3-7。其它优选的表位或抗原决定簇包括Aβ的残基2-4、5、6、7或8，Aβ的残基3-5、6、7、8或9，或Aβ42的残基4-7、8、9或10。其它优选的表位出现在如下述的中央或C末端区。
Aβ的N末端表位是指残基1-11中的表位。C末端区内的表位是指残基29-43中的表位，中央区内的表位是指残基12-28中的表位。
“可溶性”或“分解”的Aβ是指非聚集的或崩解的Aβ多肽。
“不可溶性”Aβ是指聚集的Aβ多肽，如由非共价键结合在一起的Aβ。认为Aβ(如Aβ42)至少部分地由于肽的C末端(APP的跨膜结构域的一部分)存在疏水性残基而聚集。一种制备可溶性Aβ的方法是以超声处理，将冻干的肽溶解在纯DMSO中。将所产生的溶液离心以去除任何不溶的颗粒。
术语“Fc区”是指IgG抗体的C末端区，尤其是该IgG抗体的重链C末端区。虽然IgG重链的Fc区的界限可稍有变化，Fc区通常定义为从IgG重链的约氨基酸残基Cys226横跨至羧基末端。
术语“效应子功能”是指存在于抗体(如IgG抗体)的Fc区中的活性，其包括，例如抗体结合效应子分子(诸如补体和/或Fc受体)的能力，其可控制抗体的数种免疫功能，诸如效应子细胞活性、溶胞作用、补体介导的活性、抗体清除作用和抗体的半衰期。效应子功能还可被绞链区中的突变影响。
术语“效应子分子”是指能够结合抗体(如IgG抗体)的Fc区的分子，包括补体蛋白或Fc受体。
术语“效应子细胞”是指通常经由该效应子细胞表面上表达的Fc受体而能够结合抗体(如IgG抗体)的Fc部分的细胞，包括但不限于：淋巴细胞，如抗原呈递细胞和T细胞。
除非另外指明，否则术语“Kabat编号”是定义为如Kabat等人(Sequences ofProteins of Immunological Interest(免疫学上重要蛋白的序列),第5版.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))(其通过参考并入本文)中的残基编号。
术语“Fc受体”或“FcR”是指结合抗体的Fc区的受体。结合抗体(如IgG抗体)的Fc区的典型Fc受体包括但不限于：FcγRI、FcγRII和FcγRIII子类别的受体，包括这些受体的等位基因变体和这些受体的替代剪接形式。Fc受体在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol9:457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods 4:25-34(1994)；以及de Haas等人，J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中综述。
术语“佐剂”是指当与抗原一起施用时可扩大和/或重新导引对抗原的免疫反应，但当单独施用时不会产生对抗原的免疫反应的化合物。佐剂可藉由数种机制扩大免疫反应，包括淋巴细胞募集、刺激B和/或T细胞以及刺激巨噬细胞。
曲线下面积(AUC)为血浆中药物浓度对时间绘图中的曲线下的面积。在个体患者中，曲线下面积代表根据该患者的曲线下面积。在患者群体中，曲线下面积代表群体中不同患者在一段相当时间的平均曲线下面积。
个体患者中的平均血清浓度代表经一段时间的抗体(或由活性剂诱导的抗体)平均浓度。患者群体中的平均血清浓度代表个体患者经一段相当时间的平均血清浓度的平均值。
个体患者中的最高血清浓度代表在治疗期间内的最高抗体(或由活性剂诱导的抗体)浓度。个体群体中的最高血清浓度代表在群体中的个体间，该抗体或诱导的抗体的最高浓度平均值。
简单地说，术语“ApoE4携带者”有时是指带有一个或两个ApoE4等位基因的患者，而“ApoE4非携带者”、“ApoE4非-携带者”或“非ApoE4携带者”是指带有零个ApoE4等位基因的患者。
发明详述
I.概论
本发明提供阿尔茨海默氏病和类似疾病的免疫治疗方法，其中向患者施用的方案取决于患者的ApoE基因型。该方法部分根据(1)观察到某些免疫治疗方案导致带有一个ApoE4等位基因(E4)的患者(更经常地，带有两个E4等位基因的患者)比缺乏E4等位基因的患者更常出现血管性水肿(VE)，和/或(2)初步观察到：与非ApoE4携带者患者相比，在ApoE4携带者患者中的差别疗效，或与接受少于6个剂量的患者相比，接受至少6个剂量的患者中的差别疗效。研究结果还显示，血管性水肿的病例频率随着剂量频率和量的增加而增加。
虽然本发明的实践不依赖于对机制的理解，假设血管性水肿与ApoE4基因型的关联可能来自于沉积较多的Aβ沉积，因此，当抗体结合沉积物时可引起较强的清除反应。清除淀粉样沉积物可能经由数种机制中的任一种或全部而导致血管性水肿。从血管壁清除淀粉样(血管淀粉样)可能会导致血管泄漏；血管周围空间中较多的淀粉样可能会导致组织间液较慢排出和/或从血管内腔流入实质的淀粉样流净增加可能导致渗透压梯度。虽然血管性水肿的作用通常是无症状的且可逆的，并且不会阻碍进一步的治疗，然而期望调整治疗的方案，以减少发生血管性水肿的风险。
因此，本发明提供其中根据患者的ApoE状态而改变免疫治疗方案(例如以调整吞噬反应)的方法。虽然吞噬反应可用于清除淀粉样沉积物，但可任选地控制此反应，以避免血管性水肿。一般而言，对带有两个E4等位基因的患者(其最易发生血管性水肿)以较低剂量或较低频率施用与带有零个E4等位基因的患者相同的药剂，或施用较不易引起吞噬反应的不同药剂或通过替代的施用方式(例如皮下施用)来接受该药剂。带有一个E4等位基因的患者可以与带有零或两个E4等位基因的患者相同地治疗，或可为其定制治疗，其中施用的剂量和/或频率介于施用于带有零或两个ApoE4等位基因的患者的剂量和/或频率之间。
II.APOE
人类ApoE的UniProtKB/Swiss-Prot加入编号为P02649。E2、E3和E4变体描述于Genomics 3:373-379(1988),J.Biol.Chem.259:5495-5499(1984)；和Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3445-3449(1985)中。E4型与迟发型阿尔茨海默氏病的关联已报导于，例如：Corder,Science 261,921-3(1993)；Farrer,JAMA,278,1349-56(1997)；和Saunders,Neurology 43,1467-72(1993)中。存在于任何个体中的等位基因型可由多种传统技术(诸如直接测序、使用阵列等、等位基因特异性探针，单碱基延伸法、等位基因特异性延伸)来确定。还可使用特异于不同的等位基因表现产物的抗体，由ELISA确定蛋白质水平的等位基因型。用于遗传和免疫分析的试剂盒可从市场上购得(如Innogenetics公司；Graceful Earth公司)。等位基因型的确定通常是在体外进行，即，对移出患者且不再回到患者的样品进行。
III.取决于ApoE的不同治疗或监控策略
A.不同的治疗方案
一些用于阿尔茨海默氏病和其它疾病的免疫疗法的免疫治疗方案已与某些患者脑内的血管性水肿(VE)关联。一般来说，在某些免疫治疗方案中，ApoE4携带者的VE发病率高于非ApoE4携带者和接受较高剂量的某些药剂的患者。在核磁共振成像(MRI)上观察到的VE为涉及脑畸形和脑回肿胀的液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上的高信号强度。VE通常在第一次或第二次施用免疫治疗剂后进行观察，尽管其在第三次或第四次施用后被观察到。MRI上所发现的VE患者大部分无症状。VE在表现上为异质性，而特定患者中的MRI发现结果可能随着时间而改变。该脑回肿胀和某种程度上，FLAIR中所观察到的较大的核磁共振(MR)变化可用于区别VE与正常老年人和阿尔茨海默氏病患者的FLAIR上常见的白质变化(Hentschel等人，2005；de Leeuw等人2001)。
血管性水肿(VE)的特征为由脑毛细血管内皮细胞对大分子血清蛋白(如白蛋白)的渗透性增加所造成的胞外液量增加。VE可能由脑毛细血管渗透性增加所造成。当确实存在时，VE患者中所观察到的临床症状为多种多样的，而且迄今本质上大部分为轻度。在例行的MRI检查中所观察到的VE病例中，大多数患者无症状。与VE的有症状病例有关的临床观察包括心理状态改变(例如，精神错乱增加、嗜睡、定向障碍和幻觉)、呕吐、头痛、行走困难、视觉障碍、疲劳、烦躁、共济失调、食欲降低和腹泻。
如上文概述，本发明根据患者是否带有零个、一个或两个E4等位基因而提供不同的治疗方案。因此，在经治疗的个体群体中，对带有零个E4等位基因的患者可以不同于对带有两个等位基因的患者的方式治疗。对带有一个E4等位基因的患者可以不同于对带有零个或两个E4等位基因的患者的方式(以中间方式)治疗或可在任何接下去的方案中与带有零个或两个E4等位基因的个体同组。接着，对带有一个E4等位基因的个体可以不同于对带有零个等位基因的个体的方式治疗和/或对带有两个ApoE4等位基因的个体可以不同于对带有一个等位基因的个体的方式治疗。正以某些免疫治疗剂取得的经验表明VE较可能在剂量高于5mg/kg时发生(参见PCT/US07/09499)。
在某些方法中，ApoE4状态是确定在不同患者中的不同治疗方案的唯一遗传标记。在其它方法中，不同的治疗方案可基于ApoE4和与阿尔茨海默氏病易感性或抗性相关的其它遗传标记。
受治疗的个体群体任选地包含足够的患者总数和足够数量的包含不同数量的ApoE4等位基因的次群体，不同治疗方案与不同ApoE4等位基因间的关联可相对于不同方案(具有至少95％的统计置信)的随机分配来观察。例如，受治疗的群体可包含至少100、500或1000位个体，其中有10-70％(更常为30-50％)带有至少一个ApoE4等位基因。受治疗的群体还可(即，任选地)被视为以特定制造商所制造的特定药物治疗的全部群体。
在下文中所更详细地讨论的某些方法中，对带有零个ApoE4等位基因的个体以经过设计的方案施用药剂以达到效果，这些效果在一个或多个临床目标中评估，诸如，例如认知测量法(如ADAS-cog、NTB、DAD、MMSE、CDR-SB、NPI)、生物标记(如CSF tau)和脑容量(如BBSI、VBSI)，以及其它参数，诸如，例如：有利的安全性、药物动力学和药效学。在一些方法中，对带有一个或两个E4等位基因的个体施用与带有零个E4等位基因的个体相同的药剂，但减少剂量和/或频率。这类方法的目标是经一段时间递送降低的平均药剂血清浓度(曲线下面积减少)和/或降低的最大峰值浓度。这可通过例如减少剂量但以相同频率施用，或降低频率但施用相同剂量，或以降低的剂量和频率施用来实现。如果剂量减少，但频率保持不变，则剂量通常减少10-90％(通常约30-75％或40-60％)。如果频率降低，但剂量保持不变，则频率通常降低2至5倍。有时，仅从施用于带有零个ApoE4等位基因的患者的方案中省略一个偶尔的剂量或两个连续剂量来降低频率。这类剂量在例如患者经历血管性水肿期间可省略。
在其它方法中，以增加的频率向带有一个或两个E4等位基因的个体施用相对于带有零个E4等位基因的个体降低的剂量。例如：剂量可减半，频率则加倍。在这类方法中，随着时间递送给两个次群体的全部药物(即曲线下面积)可为在实验误差范围内的相同量，但在带有两个E4等位基因的个体中该最高血浆浓度较低。例如，在带有一个或两个E4等位基因的患者中，抗体的最高血清浓度优选地低于14μg/ml，而在带有零个等位基因的患者中，抗体的最高血清浓度优选地低于28μg/ml。
在其它方法中，取决于ApoE4状态，相对于疾病的演进在不同阶段施用治疗。在这类方法中，相对于带有零个ApoE4等位基因的患者，对带有两个ApoE4等位基因的患者较早施用治疗，或者，相对于带有零个ApoE4等位基因的患者，对带有一个ApoE4等位基因的患者较早施用治疗和/或相对于带有一个ApoE4等位基因的患者，对带有两个ApoE4等位基因的患者较早施用治疗。疾病演进可由例如MMSE量表测量，分数为27至20时被视为正常，20-26时被视为轻度的阿尔茨海默氏病。因此，举例来说，治疗开始时，非ApoE4携带者的平均MMSE分数高于ApoE4携带者(带有一个或两个ApoE4等位基因的患者)。任选地，ApoE4携带者的治疗可在临床症状明显之前以预防方式开始。这类患者可通过筛选群体的ApoE4状态鉴定出。治疗可在检测这类状态时或其后当患者达到发展阿尔茨海默氏病的某一高风险年龄(例如55、60或65岁)时开始。虽然对机制的理解对于实践这类方法并非必要，认为ApoE4携带者的早期治疗可能是有益的，因为ApoE4等位基因降低修复神经元损伤的能力，和/或因为此类患者体内的Aβ沉积较多。
在某些方法中，对带有零个ApoE4等位基因的患者和带有一个ApoE4等位基因的患者和/或带有两个ApoE4等位基因的患者经由不同途径施用治疗。例如，对带有零个ApoE4等位基因的患者可经静脉内途径施用治疗，而对带有一个或两个等位基因的患者可经由皮下途径施用。相对于ApoE4携带者患者，非ApoE4携带者患者的施用剂量通常较高和/或施用频率较低。
在一些方法中，ApoE4携带者比非ApoE4携带者需要花费较长的时间对治疗发展出正面反应(即，抑制认知衰退或抑制脑容量减少)。时间更长可能反映修复神经元的能力降低和/或在这类患者中淀粉样负荷较多；和/或使用较无效的治疗方案。在这类方法中，可施用治疗至少一年，而且任选地在因缺乏效果而停止治疗前施用至少2、3或4年。在一些方法中，所施用的治疗为至少6个季度的施用。
如前述，有时提供的药剂带有禁忌用于ApoE4携带者的标记。这类药剂可用于其中仅非ApoE4携带者接受本发明的药剂(即，结合Aβ的抗体或诱导这类抗体的药剂)的治疗方法中。在这类方法中，ApoE4携带者不接受结合Aβ的抗体或诱导这类抗体的药剂，但可接受其它治疗剂，例如美金刚。
其中根据ApoE4来降低施用剂量和/或频率的方法对于起始针对淀粉样沉积物的清除反应的药剂最有用。一般来说，这类药剂为结合Aβ1-11中的表位的抗体(其具有Fc区)，或诱导这类抗体的Aβ片段(即，在Aβ1-11间包含一个表位)。结合Aβ的中央或C末端区中的表位的抗体通常主要结合可溶形式的Aβ而非淀粉样沉积物，因此，仅起始很少(如果有)的淀粉样沉积物清除反应，特别是致密性沉积或血管沉积。
合适的施用剂量范围和频率的实例提供如下。施用于具有不同E4状态的患者的不同剂量和/或频率可选自这类剂量和频率范围。例如：对带有一个或两个E4等位基因的患者可每十三周经由静脉内输注施用0.1至1mg/kg抗体的剂量，对带有零个E4等位基因的患者可每十三周施用1至2mg/kg的剂量。任选地，每十三周对带有两个E4等位基因的患者施用0.15至0.5mg/kg的剂量，对带有一个E4等位基因的患者施用0.15至1mg/kg的剂量(例如0.5至1mg/kg)，而且对带有零个E4等位基因的患者施用0.15至2mg/kg的剂量(如1-2mg/kg)。在优选的方案中，对带有一个或两个E4等位基因的患者施用剂量为0.5mg/kg的结合Aβ的残基1-11中的表位的抗体(例如bapineuzumab)，对带有零个E4等位基因的患者施用2mg/kg的剂量。该剂量经由静脉内途径按季度施用，直到出现血管性水肿(如果出现)。血管性水肿出现后忽略下一个剂量，之后，患者恢复按季度施用0.15mg/kg的较低剂量的时间表。如果再次出现血管性水肿则可终止治疗。对带有零个E4等位基因的患者施用0.5至2mg/kg的剂量，而带有零个E4等位基因的个别患者任选地接受0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg和2.0mg/kg的剂量。
另一种实例为施用于带有两个E4等位基因的患者0.5mg/kg的第一剂量和1mg/kg的继续剂量。可选地，施用于带有两个E4等位基因的患者0.5mg/kg的第一剂量、1mg/kg的第二和第三剂量以及2.0mg/kg的继续剂量。
另一个实例为每周一次经由皮下途径施用于带有零个E4等位基因的患者0.015-0.2mg/kg抗体的剂量，而对带有两个E4等位基因的患者可每两周施用相同剂量。与上述任何方案等效的方案可通过改变施用的数量或频率或途径，以递送相同的曲线下面积(即，随时间累积的平均剂量)的抗体至血清来设想。
在一些方法中，施用于带有一个或两个E4等位基因的患者药剂以使一段时间内其平均抗体血清浓度比带有零个E4等位基因的患者低。较低的平均血清浓度维持至少1或3个月的时期，通常为3个月至1年或无限期。所有这类患者的平均血清浓度优选地在2-7μg抗体/ml血清的范围内，而带有一个或两个E4等位基因的患者的平均血清浓度低于带有零个E4等位基因的患者的平均血清浓度。例如，可施用于带有零个E4等位基因的患者以实现在4.5-7μg抗体/ml范围内的平均抗体血清浓度，并可施用于带有一个或两个E4等位基因的患者药剂以实现在2-4.5μg抗体/ml范围内的平均血清浓度。
在这类方法中，对任何由带有两个、一个或零个E4等位基因而界定的次群体中的个体通常施用相同的方案。然而，还可为次群体中的个人定制方案。在此种情况下，带有两个E4等位基因的个体的次群体中，该药剂或由药剂诱导的抗体的平均剂量和/或频率和/或平均血清浓度和/或最高浓度低于带有零个E4等位基因的个体。
在一些方法中，对带有两个E4等位基因的个体与带有零个E4等位基因的个体施用的药剂不同。不同药剂引起淀粉样沉积物(即，原先存在的沉积物)的清除反应的能力通常不同。这类能力可，例如，按照美国专利第6,750,324号中的描述，在活体外清除测定中测试。简言之，将抗体和小神经胶质细胞与来自生病的阿尔茨海默氏病患者或转基因小鼠模型的淀粉样沉积物一起培育，利用经标记的Aβ抗体监测清除反应。类似地，活性剂的清除能力可利用由该活性剂诱导的血清(其作为该测定的抗体来源)测试。被动剂和活性剂二者的清除能力还可按照也在美国专利第6,750,324号中的描述在转基因小鼠模型中评估，或由MRI监控在人类患者中评估。任选地，该清除反应是在区分致密与弥漫性淀粉样沉积物的测定中测量。某些抗体的清除能力的差异较明显，或仅在比较清除致密淀粉样沉积物的能力时明显。任选地，清除反应从突变抗体相对于同种型匹配以其它方式相同的抗体减少血管淀粉样的清除进行评估。血管淀粉样的清除可由以突变抗体和以其它方式相同的同种型匹配抗体(无突变)治疗的动物模型或人类患者群体间的统计显著性差异来评估。
除了测量清除反应的测定以外或可选地，适合用于本发明方法的一些抗体可通过其与C1q和/或Fcγ受体的结合降低来识别。下文中将更详细的讨论重链绞链区附近的突变可降低结合C1q和/或Fcγ受体的能力。能力降低可例如，通过比较突变抗体与缺乏存在于突变抗体中的突变的同种型匹配的以其它方式相同的抗体(即，带有来自野生型人类恒定区的残基)(例如，bapineuzumab相对于AAB-003)来确定，或通过比较具有不同同种型的以其它方式相同的抗体(例如，人类IgG1相对于人类IgG4)来确定。
相对于匹配的同种型对照，具有降低的结合C1q和/或Fcγ受体的能力的某些抗体可减少微量出血，但保留至少某些抑制认知衰退和/或清除淀粉样沉积物的活性。在某些抗体中，淀粉样清除能力降低主要与血管淀粉样沉积物和/或致密的淀粉样沉积物的清除能力降低有关，与弥漫性淀粉样沉积物无关。这类抗体提供可能的改进的效力：副作用谱(profile)，尤其是用于ApoE4携带者。
与C1q和/或Fcγ受体的结合降低的抗体可用于如上述的差别治疗方法中。例如，可向带有一个或两个ApoE4等位基因的患者施用与C1q和/或Fcγ受体的结合降低的抗体，而向带有零个ApoE4等位基因的患者施用无突变的以其它方式相同的抗体。可选地，可向患者施用与C1q和/或Fcγ受体的结合降低的抗体，而不论ApoE4等位基因的数量。
有时，带有突变的恒定区以降低与C1q和/或Fcγ受体结合的抗体的施用剂量高于无突变的以其它方式相同的抗体。对于一些这类抗体，可将剂量向上调整以实现同等疗效，但将减少副作用。
清除能力受抗体(或由活性剂片段诱导的抗体)的表位特异性和抗体的效应子功能类型(当存在时)二者影响，尤其是受Fc区(如果存在)结合Fcγ受体的能力影响。虽然清除淀粉样沉积物为一种有用的作用机制，缺乏清除沉积的能力的药剂可经由其它机制作用，诸如结合可溶性Aβ和/或可溶性寡聚型Aβ。这类结合可降低这类物质的毒性和/或抑制其在其它可能的机制中聚集形成沉积。
具有引起这类清除反应的倾向的药剂包括结合Aβ的残基1-11中(尤其是1-7中)的表位的抗体，尤其是具有人类IgG1同种型的这类抗体(其与Fcγ受体的相互作用最强)。带有在残基1-11中(尤其是1-7中)的表位的Aβ片段在诱导清除反应上同样有效。任选地，起始清除反应的药剂可带有禁忌用于带有一个或两个ApoE4等位基因的患者的标示。很少或不倾向引起清除反应的药剂包括：具有除人类IgG1外的其它同种型的Aβ抗体、缺乏Fc区的抗体(例如，Fab片段、Fv片段或纳米抗体)，或带有经由遗传工程突变以降低与Fcγ受体的相互作用的Fc区的抗体。这类药剂还包括特异结合Aβ区内除残基1-11外的表位(即，结合如上述的中间-表位或C末端表位)的抗体和特异结合可溶性或寡聚型Aβ而不结合淀粉样沉积物的抗体。这类药剂还包括缺少在Aβ的残基1-11中的表位的Aβ片段。在这类方法中，对带有两个E4等位基因的个体施用诱导吞噬性清除反应的倾向低于在带有零个E4等位基因的个体中的药剂。例如，对带有零个E4等位基因的个体可施用结合Aβ的残基1-11中的表位且具有人类IgG1同种型的抗体，对带有两个E4等位基因的个体可施用相同抗体，但该抗体为Fab片段或具有除人类IgG1外的同种型或具有工程化的Fc区以降低与Fcγ受体结合。施用于带有两个E4等位基因的个体的药剂还可为针对Aβ的中间或C末端表位，或来自中间或C末端区(即，缺乏Aβ1-11中的表位)的Aβ片段的抗体。
在一些方法中，施用于带有两个E4等位基因的患者在中央或C末端区内具有表位的抗体的一个或多个初始剂量，和在N末端区内具有表位的抗体的继续剂量。这类抗体可为人源化266抗体，人源化2H6抗体和去糖基化的人源化2H6抗体或RN1219。这类抗体还可为特异结合Aβ28-40或Aβ33-40中的表位的人源化抗体。初始剂量优选地包含1、2或3个剂量。带有零个等位基因的患者可施用在N末端区内具有表位的抗体。
取决于不同患者的E4状态而施用的不同方案可无限期地保持下去。然而，通常不必要如此。已发现，与E4等位基因相关的血管性水肿副作用通常在第三个剂量前发生(如果发生)。因此，当患者已接受约2-3个治疗剂量时，尚未发展出血管性水肿的带有一个或两个E4等位基因的患者可能不会再发展出此疾病，而且之后(如果需要)，可按照带有零个E4等位基因的患者的相同方案治疗。同样的，发展出血管性水肿的带有一个或两个ApoE4等位基因的患者(尽管现有的差别治疗方案通常会解决此状况)之后可以类似于带有零个E4等位基因的患者的方式治疗(如果需要)。任选地，剂量是在从血管性水肿恢复后，滴定至用于非携带者的剂量。
血管性水肿通常自行消退。然而，如果需要可经由施用皮质类固醇来促进消退。
药剂可与标明差别治疗程序的标示一起包装，该取决于ApoE4状态的差别治疗程序与上述任何方案或其组合一致。
B.不同的监控方案
可选地或此外，本发明提供取决于E4状态的对患者的不同监控方案。血管性水肿是因血浆渗漏到间质空间而使脑容量增加。溢出后，流体保留在脉管系统外，主要是在脑的白质中。血管性水肿可由脑成像监控，尤其是由MRI、正电子发射断层摄影(PET成像)或液体衰减反转恢复(FLAIR)序列成像(参见，Pediatric Neurology,20(3):241-243；AJNR,26:825-830；NEJM,334(8):494-500；Pediatr Nephrol,18:1161-1166；Internal MedicineJournal,35:83-90；JNNP,68:790-791；AJNR,23:1038-1048；Pak J Med Sci,21(2):149-154和，AJNR,21:1199-1209)进行。血管性水肿在脑白质中呈现高信号强度。观察到的血管性水肿通常无症状，但还可伴随着头痛、恶心、呕吐、精神错乱、癫痫发作、视觉异常、改变的精神功能、共济失调、额叶症状(frontal symptoms)、顶叶症状(parietal symptoms)、昏迷以及局部神经学征兆。
根据本方法，带有两个E4等位基因的患者可比带有零个E4等位基因的患者更频繁地接受脑成像。例如，对带有两个拷贝的E4的患者可在开始治疗前摄影，之后按季度摄影，然而，对带有零个E4等位基因的患者可在开始治疗前摄影，然后每年或每两年摄影。可选地，对带有零个E4等位基因的患者可完全省略脑成像。对带有一个E4等位基因的患者可以介于带有零个与两个E4等位基因的患者之间的中间频率摄影，或可与带有零个或两个E4等位基因的患者同组。因此，对带有一个E4等位基因的患者可以不同于带有零个E4等位基因的患者的方式监控(例如，更频繁地)，而对带有两个E4等位基因的患者可以不同于带有一个E4等位基因的患者的方式监控(例如，更频繁地)。
在发展出血管性水肿的患者中，在血管性水肿期间可持续监控，而且持续至症状消退后约一年。之后，假设无神经病学方面的发现，可任选地进行六次每个月或每年的监控。
药剂可与标明差别治疗程序的标示一起包装，该取决于ApoE4状态的差别监控程序与上述任何方案或其组合一致。
C.通用治疗或监控方案
虽然如上述讨论的，ApoE4携带者和非ApoE4携带者对治疗可具有不同的反应，有些在ApoE4携带者中为安全和有效的治疗方案在非ApoE4携带者中虽然不一定是最优但还是安全和有效的，可用于这两种类型的患者，而不需考虑患者的ApoE状态。在某些这类方案中，该药剂为结合Aβ的N末端表位的抗体，其恒定区中带有降低与Fcγ受体和/或C1q结合的突变。AAB-003为这类抗体的一种实例。在其它方案中，施用或诱导的抗体的剂量和/或频率和/或最高血清浓度和/或平均血清浓度限制在如PCT/US2007/009499中所述的范围内且进一步归纳如下，以降低血管性水肿的风险。
IV.药剂
A.抗体
在用于免疫治疗阿尔茨海默氏病的专利和科学文献中已描述多种Aβ抗体，其中有些处在临床试验中(参见如美国专利第6,750,324号)。这类抗体能特异结合如上述界定的N末端表位、中间(即，中央)-表位或C末端表位。某些抗体特异于N末端(即，这类抗体特异结合Aβ的N末端而不结合APP)。如上述，结合Aβ42的残基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3-7，或Aβ的残基2-4、5、6、7或8，或Aβ的残基3-5、6、7、8或9，或Aβ42的残基4-7、8、9或10中的表位的抗体均可使用。某些抗体特异于C末端(即，特异结合Aβ的C末端而不结合APP)。抗体可为多克隆抗体或单克隆抗体。多克隆血清通常包含特异结合全长APP上的数个表位的混合的抗体群。然而，多克隆血清可特异于Aβ的特殊区段(诸如Aβ1-11)，而不特异结合Aβ的其它区段。优选的抗体为嵌合抗体、人源化抗体(包括镶嵌的抗体)(参见，Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)和WO 90/07861、美国专利第5,693,762、5,693,761、5,585,089、5,530,101号和Winter，美国专利第5,225,539号)或人类抗体(Lonberg等人，WO 93/12227(1993)；美国专利第5,877,397、5,874,299、5,814,318、5,789,650、5,770,429、5,661,016、5,633,425、5,625,126、5,569,825、5,545,806号、Nature 148,1547-1553(1994)、Nature Biotechnology 14,826(1996)、Kucherlapati,WO 91/10741(1991)、EP1481008,Bleck,Bioprocessing Journal 1(2005年9月/10月)、US 2004132066、US 2005008625、WO 04/072266、WO 05/065348、WO 05/069970和WO 06/055778)。
3D6抗体、10D5和其变体为可使用的抗体的实例。二者均描述于US 20030165496、US 20040087777、WO 02/46237和WO 04/080419、WO 02/088306和WO 02/088307中。10D5抗体还描述于US 20050142131中。3D6抗体另外描述于US 20060198851和PCT/US05/45614中。3D6为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽中的N末端表位(尤其是残基1-5)的单克隆抗体(mAb)。相比之下，10D5为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽中的N末端表位(特别是残基3-6)的单克隆抗体。制造3D6单克隆抗体的细胞系(RB96 3D6.32.2.4)按照布达佩斯条约的规定，于2003年4月8日保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)(美国维吉尼亚州，马纳萨斯，20108)，指派的编号为PTA-5130。制造10D5单克隆抗体的细胞系(RB44 10D5.19.21)按照布达佩斯条约的规定，于2003年4月8日保藏在ATCC，指派的编号为PTA-5129。
bapineuzumab(由世界卫生组织命名的国际非专利名称)是指包含具有成熟可变区(具有定名为SEQ ID NO：2的氨基酸序列)的轻链和具有成熟可变区(具有定名为SEQ IDNO：3的氨基酸序列)的重链的人源化3D6抗体。(由世界卫生组织命名为bapineuzumab的抗体的重和轻链恒定区分别为人类IgG1和人类κ链)。以下，包含可变区和恒定区的人源化轻链定名为SEQ ID NO：48，而包含可变区和恒定区的人源化重链定名为SEQ ID NO：66或67(相对于SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：66具有额外的C末端赖氨酸)。
人源化3D6轻链可变区
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly GluPro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys ThrTyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr LeuVal Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysTrp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(SEQ ID NO:2)
人源化3D6重链可变区
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser TrpVal Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly GlyGly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp AsnSer Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:3)
下列显示包含具有成熟可变区(具有定名为SEQ ID NO：4的氨基酸序列)的轻链和具有成熟可变区(具有定名为SEQ ID NO：5的氨基酸序列)的重链的人源化3D6抗体的第二种版本。
人源化3D6轻链可变区
Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly GluPro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys ThrTyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr LeuVal Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysTrp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(SEQ ID NO:4)
人源化3D6重链可变区
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser TrpVal Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly GlyGly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp AsnAla Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala LeuTyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:5)
包含具有定名为SEQ ID NO：6的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链的人源化3D6抗体的第三种版本描述于2005年4月28日公开的US 2005/0090648 A1(以US 7,318,923授权)(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化3D6轻链
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly GlnPro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys ThrTyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr LeuVal Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysTrp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysArg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu LysSer Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LysVal Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val ThrGlu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser LysAla Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO:6)
人源化3D6重链
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser TrpVal Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly GlyGly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu AsnAla Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu AlaPro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys AspTyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly ValHis Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val ValThr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His LysPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr HisThr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu PhePro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ValVal Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp GlyVal Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr TyrArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp GluLeu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr ProPro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysSer Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu HisAsn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO:7)。
以下显示一种包含具有成熟可变区(具有定名为SEQ ID NO：8的氨基酸序列)的轻链和具有成熟可变区(具有定名为SEQ ID NO：9的氨基酸序列)的重链的人源化10D5抗体的版本。
人源化10D5轻链可变区
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly AspGln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Lys Lys Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr CysPhe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu(SEQ ID NO:8)
人源化10D5重链可变区
Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln ThrLeu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly ValSer Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr TrpAsp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Arg Lys Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Pro Ala Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:9)
12A11或其嵌合或人源化或纳米型抗体为优选抗体。12A11抗体或其变体描述于US20050118651、US 20060198851、WO 04/108895和WO 06/066089(其为了所有目的通过参考全文并入本文)中。
12A11为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽中的N-端表位(特别是残基3-7)的单克隆抗体。制造12A11单克隆抗体的细胞系在2005年12月12日保藏在ATCC(美国典型培养物保藏中心，美国维吉尼亚州，大学大道10801号，马纳萨斯，20110-2209)，指派的ATCC编号为PTA-7271。
人源化12A11抗体的优选版本为版本1，其包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：11的氨基酸序列的重链。人源化12A11的版本1描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11轻链
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly GluPro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysPhe Gln Ser Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(SEQ ID NO:10)
人源化12A11重链可变区(版本1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:11)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第2种版本(版本2)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:12)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：13的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第3种版本(版本2.1)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本2.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspAsn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:13)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第四种版本(版本3)描述于2005年6月2日公开的WO 02/088306(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg AspAsn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:14)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第5种版本(版本4.1)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本4.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:15)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第6种版本(版本4.2)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本4.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:16)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第7种版本(版本4.3)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本4.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:17)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第8种版本(版本4.4)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本4.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:18)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第9种版本(版本5.1)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:19)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第10种版本(版本5.2)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:20)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：21的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第11种版本(版本5.3)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(SEQ ID NO:21)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：22的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第12种版本(版本5.4)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(SEQ ID NO:22)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第13种版本(版本5.5)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.5)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:23)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第14种版本(版本5.6)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本5.6)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:24)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第15种版本(版本6.1)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本6.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:25)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：26的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第16种版本(版本6.2)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本6.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:26)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：27的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第17种版本(版本6.3)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本6.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:27)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：28的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第18种版本(版本6.4)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本6.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:28)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：29的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第19种版本(版本7)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本7)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:29)
包含具有定名为SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链和具有定名为SEQ ID NO：30的氨基酸序列的重链的人源化12A11抗体的第20种版本(版本8)描述于2005年6月2日公开的US 20050118651 A1(其为了所有目的通过参考并入本文)中。
人源化12A11重链可变区(版本8)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser ValGly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspAsn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly GlnGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:30)
其它示范的抗体包括如US 20040082762A1和WO 03/077858中所描述的12B4抗体或其变体。12B4为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽的N末端表位(特别是残基3-7)的单克隆抗体。12B4的轻链(SEQ ID NO：31)和重链(SEQ ID NO：32)具有下列可变区(不包括信号序列)。
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly AspGln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr CysPhe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys(Seq ID NO:31)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln ThrLeu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Gly Met Gly ValSer Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr TrpAsp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Arg Ile Ile Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:32)
其它示范的抗体为如US 20060165682和WO 06/06604中所描述的6C6抗体或其变体。6C6为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽的N末端表位(特别是残基3-7)的单克隆抗体。制造抗体6C6的细胞系按照布达佩斯条约的规定，于2005年11月1日保藏在ATCC，指派的编号为PTA-7200。
其它示范的抗体为如US 20060257396中所描述的2H3抗体和其变体。2H3为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽的N末端表位(特别是残基2-7)的单克隆抗体。制造抗体2H3的细胞系按照布达佩斯条约的规定，于2005年12月13日保藏在ATCC，指派的编号为PTA-7267。
其它示范的抗体包括如US 20060257396中所描述的3A3和其变体。3A3为一种特异结合位于人类β-淀粉样肽的N末端表位(特别是残基3-7)的单克隆抗体。制造抗体3A3的细胞系按照布达佩斯条约的规定，于2005年12月13日保藏在ATCC，指派的编号为PTA-7269。
其它示范的抗体为2B1、1C2或9G8。制造抗体2B1、1C2或9G8的细胞系按照布达佩斯条约的规定，于2005年11月1日保藏在ATCC，指派的编号分别为PTA-7202、PTA-7199和PTA-7201。
另一示范的抗体为人源化266抗体或其变体。266抗体结合Aβ的残基13-28中的表位。制造抗体266的细胞系按照布达佩斯条约的规定，于2004年7月20日保藏在ATCC，指派的编号为PTA-6123。266抗体的人源化形式描述于US 20040265308、US 20040241164、WO 03/016467和US 7,195,761中。266抗体的轻链(SEQ ID NO:33)和重链(SEQ ID NO:34)具有下列可变区序列(不包括信号序列)。
Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly GlnPro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser Asp Gly Asn AlaTyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr CysSer Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu Ile LysArg(SEQ ID NO:33)
其中：位置2处的Xaa为Val或Ile；位置7处的Xaa为Ser或Thr；位置14处的Xaa为Thr或Ser；位置15处的Xaa为Leu或Pro；位置30处的Xaa为Ile或Val；位置50处的Xaa为Arg、Gln或Lys；位置88处的Xaa为Val或Leu；位置105处的Xaa为Gln或Gly；位置108处的Xaa为Lys或Arg；且位置109处的Xaa为Val或Leu；和
Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser TrpVal Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val GlyAsn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp AsnXaa Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:34)
其中：位置1处的Xaa为Glu或Gln；位置7处的Xaa为Ser或Leu；位置46处的Xaa为Glu、Val、Asp或Ser；位置63处的Xaa为Thr或Ser；位置75处的Xaa为Ala、Ser、Val或Thr；位置76处的Xaa为Lys或Arg；位置89处的Xaa为Glu或Asp；且位置107处的Xaa为Leu或Thr。
一种示范的人源化266抗体包含下列轻链(SEQ ID NO:35)和重链(SEQ ID NO:36)序列(不包括信号序列)。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly GlnPro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn AlaTyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysSer Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysArg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu LysSer Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LysVal Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val ThrGlu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser LysAla Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO:35)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser TrpVal Ary Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val GlyAsn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp AsnAla Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr SerGly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val ThrVal Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val LeuGln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va Val Thr Val Pro Ser Ser Ser LeuGly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val AspLys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro AlaPro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp ThrLeu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His GluAsp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu ThrVal Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn LysAla Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Ary GluPro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val SerLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlySer Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys SerLeu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO:36)
该抗体还可为15C11或其人源化形式(参见US 20060165682)，此抗体特异结合Aβ15-24中的表位。
该抗体还可为20C2的人源化形式或其变体。这类抗体描述于如US 2007081998中。20C2的核心线性表位相当于Aβ1-42的氨基酸残基3-8，其带有取决于来自Aβ残基17-42中的成分的构象性表位。人源化20C2抗体(版本1)的轻链(SEQ ID NO:37)和重链(SEQ ID NO:38)具有下列可变区序列(不包括信号序列)。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly GluPro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysPhe Gln Gly Ser Leu Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(SEQ ID NO:37)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln ThrLeu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly ValGly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:38)
一种另外的人源化20C2抗体(版本2)包含SEQ ID NO:37的轻链可变区序列和SEQID NO:39的重链可变区序列(不包括信号序列)。
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln ThrLeu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly ValGly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp TrpAsp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser(SEQ ID NO:39)
可根据本发明使用的另一抗体为C705或其变体，其结合包含Aβ肽的氨基酸7-12的表位(如WO 05/028511中所述)。C705抗体包含SEQ ID NO:40的轻链可变区序列和SEQ IDNO:41的重链可变区序列(信号序列下方划线)。
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly SerSer Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly AspGln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Met Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr CysPhe Gln Gly Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu LysArg(SEQ ID NO:40)
Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln ThrLeu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly ValSer Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr TrpAsp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Val Ile Ala Thr Gly Phe Ala TyrTrp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala(SEQ ID NO:41)
可根据本发明使用的另一抗体为C706或其变体，其结合包含Aβ肽的氨基酸6-11的表位(如WO 05/028511中所述)。C706抗体包含SEQ ID NO:42的轻链可变区序列和SEQ IDNO:43的重链可变区序列。信号序列下方划线。
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser Val Ile Ile Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala SerPro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met HisTrp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Ser Ser ArgLeu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Tyr SerPro Thr Ile Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Asn TrpArg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO:42)
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala SerVal Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Ser Trp Ile Glu TrpIle Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Val Leu Pro Gly SerGly Lys Ser Asn His Asn Ala Asn Phe Lys Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp ThrAla Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala ValTyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp Gly Gln GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ala(SEQ ID NO:43)
可根据本发明使用的其它抗体包括人源化2286抗体和其变体。这些抗体识别包含Aβ肽的氨基酸28-40的表位(如US 20070160616中所述)。人源化2286抗体(版本1)包含SEQID NO:44的轻链可变区和SEQ ID NO:45的重链可变区(不包括信号序列)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYRKLPYTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:44)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:45)
人源化2286的另一种形式包含SEQ ID NO:44的轻链可变区和SEQ ID NO:46的重链可变区(不包括信号序列)。
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDFSRYWMNWIRQPPGKGLEWIGEINPDSSTINYTPSLKDRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQMGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:46)
可根据本发明使用的其它抗体为人源化3D6的第4种版本和人源化10D5的第2种版本(分别揭示于US 7,318,923和7,320,790中)。如上述的，这些抗体结合Aβ肽的N末端。人源化3D6(版本4)包含SEQ ID NO:71的轻链可变区序列和SEQ ID NO:72的重链可变区序列。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGlnPro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys ThrTyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr LeuVal Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysTrp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysArg(SEQ ID NO:71)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser TrpVal Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly GlyGly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu AsnAla Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:72)
人源化10D5抗体(版本2)包含SEQ ID NO:73的轻链可变区序列和SEQ ID NO:74的重链可变区序列。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly GlnPro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn ThrTyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr LysVal Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly ThrAsp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr CysPhe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysArg(SEQ ID NO:73)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu ThrLeu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly ValSer Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr TrpAsp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys AspThr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr AlaThr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp TyrTrp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:74)
另一示范的抗体为人源化2E7(揭示于WO 07/113172中)。2E7抗体结合Aβ肽的残基1-12，但不结合残基2-13，或该肽的较长变体。人源化2E7抗体(版本1)包含SEQ ID NO:75的轻链可变区序列和SEQ ID NO:76的重链可变区序列。
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRVSQSLLHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQTRHVPYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:75)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:76)
人源化2E7抗体的第二种版本包含SEQ ID NO:75的轻链可变区和SEQ ID NO:77的重链可变区序列(参见如WO 07/113172)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:77)
人源化2E7抗体(版本3)包含SEQ ID NO:75的轻链可变区序列和SEQ ID NO:78的重链可变区序列(参见如WO 07/113172)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWISFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:78)
可根据本发明使用的另一抗体包括如WO 06/036291中所描述的人源化9TL抗体(ATCC编号PTA-6124和PTA-6125)。重链和轻链可变区分别显示为SEQ ID NO:79和SEQ IDNO:80(无信号序列)。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYYTEAYYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPATGNTKYAPRLQDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASLYSLPVYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:79)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYQISRLDPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHYPVLFGQGTRLEIKRT(SEQ ID NO:80)
6G抗体的人源化版本也可根据本发明使用。重链和轻链可变区分别显示为SEQ IDNO:81和SEQ ID NO:82(无信号序列)。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYAIHWVRQAPGQGLEWMGFTSPYSGVSNYNQKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARFDNYDRGYVRDYWGQGTLV(SEQ ID NO:81)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNDRISFLNWYQQKPGQPPKLLIYAATKQGTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEFPWSFGGGTKVEIKRTV(SEQ ID NO:82)
可根据本发明使用的其它抗体为如WO 06/081171中所描述的2.1抗体的人源化版本。这些抗体依赖于鼠2.1抗体的CDR和来自人类VKII A19/JK4轻链可变框架区的取代残基。用于取代的重链可变框架区大致上基于VH 2-70。示范的人源化2.1抗体包含分别显示为SEQ ID NO:83和84的重链和轻链可变区(无信号序列)。
QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKSYNPSLKSQLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRNYYYDDYFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:83)
DVLMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:84)
可根据本发明使用的其它抗体包括CW1181和CW1185抗体。这些抗体特异结合Aβ肽的两个区(如WO 03/070760和US 20050196399中所描述)。第一区包含AEFRHDSGY(SEQ IDNO:85)或其片段(如：AEFRHD(SEQ ID NO:86)、或EFRHDSG(SEQ ID NO:87)、EFRHD(SEQ IDNO:88))，而且第二区包含氨基酸序列YEVHHQKLVFFAEDVG(SEQ ID NO:89)或其片段(如：VFFA(SEQ ID NO:90)、或QKLFFAEDV(SEQ ID NO:91))。
可根据本发明使用的另一抗体为单克隆抗体NAB61抗体。NAB61结合Aβ1-11，但不结合全长的APP或C99(如WO 07/062088所揭示的)。类似地，单克隆抗体82E1可根据本发明使用。82E1结合Aβ肽的N末端，但不结合全长APP(如US 20080025988中所揭示的)。
本发明的其它抗体为抗-ADDL抗体。这类抗体已被制造出并选择其特异结合ADDL，而不结合Aβ单体或淀粉样纤维的能力。参见如WO 04/031400。
可使用的其它抗体包括：(i)催化性抗体ABP 102(抗体酶(Abzyme)，来自Abiogen)；(ii)ACI-01 Ab7 C2(AC Immune Genentech)；(iii)AZD-3102(AstraZeneca/Dyax)；(iv)IVIg(Gammagard S/D Immune Globulin Intravenous(人类)，来自BaxterBioscience)；(v)BAN 2401(BioArctic)；(vi)R1450(Hoffman-La Roche/MorphoSys)；(vii)LY2062430(Eli Lilly)；(viii)h3D6(Eli Lilly)；(ix)ACU-5A5(来自/Acumen的αADDL单抗)；α-淀粉样球状体(ASPD)抗体(xi)源自AN1792患者的PBMC的抗体(Neurimmune)；(xii)BC05(Takeda)；(xiii)CEN701-CEN706抗体(Centocor/Johnson&Johnson)；和(xiv)PF-04360365(还称为RN-1219(h2286)，来自/Rinat)。所有这些抗体可各根据本发明的任何方法使用。
如US 6,387,674和WO 99/06536中的描述，ABP 102抗体裂解聚集的Aβ。如US20070166311中的描述，ACI-01 Ab7 C2抗体结合至Aβ肽的残基10-20间。IVIg GammagardSD免疫球蛋白抗体描述于，例如：Baxter.com的Baxter生物科学网站。BAN 2401抗体为一种结合Aβ原纤维的人源化抗体，其描述于如WO 05/123775中。人类R-1450 HuCAL抗体具有双重266/3D6表位。人源化LY2062430抗体(IgG)结合至Aβ肽的残基16-23间且描述于如美国专利第7,195,761号中。人源化h3D6抗体结合至Aβ肽的残基1-5间且描述于如美国专利第7,318,923号中。BC05抗体结合Aβ表位的C末端且描述于Asami-Odaka等人(2005)Neurodegenerative Diseases 2:36-43中。CEN701-CEN706抗体描述于如WO 05/028511中。人源化PF-04360365抗体结合至Aβ肽的残基28-40间且描述于如WO 04/032868中。
本文所描述的任何抗体或抗体片段可利用标准方法来设计或制备，如：US20040038304、US 20070020685、US 200601660184、US 20060134098、US 20050255552、US20050130266、US 2004025363、US 20040038317、US 20030157579和US 7,335,478中所揭示的。
上述的任何抗体可制造成具有不同的同种型或突变同种型以控制结合不同Fcγ受体的程度。缺乏Fc区的抗体(例如，Fab片段)无法结合Fcγ受体。同种型的选择还影响与Fcγ受体的结合。不同人类IgG同种型对3种Fcγ受体FcγRI、FcγRII和FcγRIII的各自亲和力已被确定。(参见，Ravetch&Kinet,Annu.Rev.Immunol.9,457(1991))。FcγRI为以单体形式结合IgG的高亲和力受体，后两者为仅以多聚形式结合IgG的低亲和力受体。一般而言，IgG1和IgG3二者对所有三种受体均具有显著的结合活性，IgG4仅对FcγRI且IgG2仅对一种类型的FcγRII(称为IIaLR)具结合活性(参见，Parren等人，J.Immunol.148,695(1992))。因此，当需要与Fcγ受体加强结合时通常选择人类同种型IgG1，而较弱的结合通常选择IgG2。
所有同种型中，邻接或接近绞链区中的部位的突变(例如：以另一残基取代残基234、235、236和/或237)可降低对Fcγ受体的亲和力，尤其是FcγRI受体(参见如US 6,624,821)。任选地，位置234、236和/或237被丙氨酸取代而位置235被谷氨酰胺取代。(参见例如US 5,624,821)。人类IgG2同种型中缺少位置236。人类IgG2的位置234、235和237处的示范性氨基酸区段为Ala Ala Gly、Val Ala Ala、Ala Ala Ala、Val Glu Ala和Ala Glu Ala。人类同种型IgG1的突变体的优选组合为L234A、L235A和G237A。特别优选的抗体为具有人类同种型IgG和Fc区的这三种突变的bapineuzumab。降低与Fcγ受体结合的其它取代为E233P突变(尤其是在小鼠IgG1中)和D265A(尤其是在小鼠IgG2a中)。降低Fc和/或C1q结合的突变和突变组合的其它实例描述于实施例中(E318A/K320A/R322A(尤其是在小鼠IgG1中)，L235A/E318A/K320A/K322A(尤其是在小鼠IgG2a中))。类似地，人类IgG4中的残基241(Ser)可被如脯氨酸取代以干扰Fc结合。
恒定区中可制造另外的突变以调节效应子活性。例如，可在IgG2a恒定区的A330S、P331S或此二处制造突变。对于IgG4，可在E233P、F234V和L235A制造突变，并带有G236缺失，或其任何组合。IgG4还可具有一个或两个下列突变：S228P和L235E。使用中断的恒定区序列来调节效应子功能进一步描述于，例如WO 06/118959和WO 06/036291中。
人类IgG的恒定区中可制造另外的突变以调节效应子活性(参见，如WO 06/03291)。这些包括对人类IgG1的下列取代：(i)A327G、A330S、P331S；(ii)E233P、L234V、L235A、G236缺失；(iii)E233P、L234V、L235A；(iv)E233P、L234V、L235A、G236缺失、A327G、A330S、P331S；和(v)E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S。
抗体对FcR的亲和力可通过将重链恒定区中的某些残基进行突变来改变。例如，破坏人类IgG1的糖基化部位可降低FcR结合，从而降低抗体的效应子功能(参见，例如WO 06/03629)。三肽序列NXS、NXT和NXC(其中X为脯氨酸外的任何氨基酸)为将N残基糖基化的酶促识别部位。该三肽氨基酸的任何破坏(尤其是在IgG的CH2区中)将阻止该部位的糖基化。例如，人类IgG1的N297的突变阻止糖基化且降低抗体与FcR结合。
以下显示数种示范性人源化3D6抗体和其组成部分的序列。人类恒定区显示出在不同个体间具有同种异型变化和异构同种异型(isoallallotypic)变化，即，该恒定区在不同个体中的一个或多个多形性位置处可能不同。异构同种异型不同于同种异型之处在于识别异构同种异型的血清结合一个或多个其它同种型的非多形性区。以下显示的3D6(AAB-001)的IgG1恒定区的同种异型为G1mz，其在位置356处具有Glu，位置358处具有Met。以下显示的κ恒定区的同种异型为Km3，其在位置153处具有Ala，位置191处具有Val。不同的同种异型为Km(1)，其分别在位置153处具有Val，位置191处具有Leu。同种异型变体在J Immunogen3:357-362(1976)和Loghem,.Monogr Allergy 19:40-51(1986)中综述。包括阐述的恒定区的其它同种异型和异构同种异型变体。还包括具有占据天然同种异型中的多形性位置的残基的任何排列的恒定区。其它重链IgG1同种异型的实例包括：G1m(f)、G1m(a)和G1m(x)。G1m(f)与G1m(z)的不同处在于其在位置214处具有Arg而非Lys。G1m(a)在位置355-358处具有氨基酸Arg、Asp、Glu、Leu。
人源化3D6全长轻链(信号序列下方划线)(bapineuzumab和AAB-003)
MDMRVPAQLLGLLMLWVSGSSGDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:47)
人源化3D6全长轻链，不包括信号序列(bapineuzumab和AAB-003)
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:48)
编码人源化3D6轻链编码序列的DNA(信号序列下方划线)(bapineuzumab和AAB-003)
ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTGGGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGTCCCCCCTGTCCCTGCCCGTGACCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGACGGCAAGACCTACCTGAACTGGCTGCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCGCCTGATCTACCTGGTGTCCAAGCTGGACTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTGGCAGGGCACCCACTTCCCCCGCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO:49)
人类重链恒定区，IgG1同种型，L234A/G237A
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:50)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:51)。
人源化3D6全长重链(IgG1同种型，L234A/G237A)，包括信号序列(下方划线)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:52)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:53)。
人源化3D6全长重链，不包括信号序列(IgG1同种型，L234A/G237A)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:54)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:55)。
人类重链恒定区，IgG4同种型，S241P(Kabat编号)；S228P(EU编号)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:56)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:57)
人源化3D6全长重链(IgG4同种型，S241P)，包括信号序列(下方划线)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:58)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:59)。
人源化3D6重链，不包括信号序列(IgG4同种型，S241P)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:60)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:61)。
人类重链恒定区，IgG1同种型(AAB-003)，L234A/L235A/G237A
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:62)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:63)。
人源化3D6全长重链，包括信号序列(IgG1同种型，L234A/L235A/G237A)：AAB-003
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:64)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:65)。
人源化3D6重链，不包括信号序列(IgG1同种型，L234A/L235A/G237A)：AAB-003
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:66)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:67)。
编码人源化3D6重链编码区的DNA，包括信号序列(下方划线)(IgG1同种型，L234A/L235A/G237A)：AAB-003
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGCTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAACTACGGCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTCCATCCGCTCCGGCGGCGGCCGCACCTACTACTCCGACAACGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGCGCTACGACCACTACTCCGGCTCCTCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCTGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO:68)
bapineuzumab的全长重链，不包括信号序列，IgG1同种型，无Fc突变
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:69)
如以下指出的，C-末端K残基可不存在。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:70)
在某些抗体中，人类IgG重链恒定区的位置234、235和237可分别为AAA、分别为LLA、分别为LAG、分别为ALG、分别为AAG、分别为ALA、或分别为LAA。如上所示，AAB-003为bapineuzumab的L234A、L235A和G237A变体(即，具有与bapineuzumab相同的氨基酸序列，除了L234A、L235A和G237A突变，丙氨酸(A)为变体氨基酸以外)。如同bapineuzumab，AAB-003具有全长的人类κ轻链恒定区和全长的人类IgG1重链恒定区(在bapineuzumab或AAB-003中，C末端赖氨酸残基有时在细胞内裂解，有时从最终产品中遗漏)。
虽然AAB-003中的三种突变接近绞链区而不是补体结合区，但相对于bapineuzumab，AAB-003与Fcγ受体和C1q的结合降低。因此，AAB-003抗体具有降低的引起吞噬作用和补体级联的能力。此外，AAB-003与具有少于AAB-003中所存在的三个突变的以其它方式相同的抗体(如：在残基234和237处具有取代)相比，显示与人类FcγRII的结合降低，这表示AAB-003 Fc区中所有的三个突变有助于降低效应子功能。重链恒定区中减少与Fcγ受体和/或C1q相互作用的突变可减少小鼠模型中的微量出血，而不消除有用的活性。小鼠中的微量出血为一种可能有助于人体中出现血管性水肿的因素。带有这类突变的抗体保留抑制认知衰退的能力和清除淀粉样沉积物的能力。
类似地，重链恒定区突变体还可兼有上述的可变区序列，例如：人源化12A11和12B4抗体所具有的。下表显示带有上述抗体的突变的重链可变区和重链恒定区的示范组合。表中所示的特定抗体(如12A11)的重链可与上述的用于与轻链恒定区连接的抗体的任何轻链可变区配对，例如：如下列的人类κ轻链恒定区：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:85)
或其同种异型或异构同种异型。
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
10D5(版本1) 9 50
9 51
9 56
9 57
9 62
9 63
12B4 32 50
32 51
32 56
32 57
32 62
32 63
12A11(版本1) 11 50
11 51
11 56
11 57
11 62
11 63
12A11(版本2) 12 50
12 51
12 56
12 57
12 62
12 63
12A11(版本2.1) 13 50
13 51
13 56
13 57
13 62
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
13 63
12A11(版本3) 14 50
14 51
14 56
14 57
14 62
14 63
12A11(版本4.1) 15 50
15 51
15 56
15 57
15 62
15 63
12A11(版本4.2) 16 50
16 51
16 56
16 57
16 62
16 63
12A11(版本4.3) 17 50
17 51
17 56
17 57
17 62
17 63
12A11(版本4.4) 18 50
18 51
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
18 56
18 57
18 62
18 63
12A11(版本5.1) 19 50
19 51
19 56
19 57
19 62
19 63
12A11(版本5.2) 20 50
20 51
20 56
20 57
20 62
20 63
12A11(版本5.3) 21 50
21 51
21 56
21 57
21 62
21 63
12A11(版本5.4) 22 50
22 51
22 56
22 57
22 62
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
22 63
12A11(版本5.5) 23 50
23 51
23 56
23 57
23 62
23 63
12A11(版本5.6) 24 50
24 51
24 56
24 57
24 62
24 63
12A11(版本6.1) 25 50
25 51
25 56
25 57
25 62
25 63
12A11(版本6.2) 26 50
26 51
26 56
26 57
26 62
26 63
12A11(版本6.3) 27 50
27 51
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
27 56
27 57
27 62
27 63
12A11(版本6.4) 28 50
28 51
28 56
28 57
28 62
28 63
12A11(版本7) 29 50
29 51
29 56
29 57
29 62
29 63
12A11(版本8) 30 50
30 51
30 56
30 57
30 62
30 63
12B4 32 50
32 51
32 56
32 57
32 62
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
32 63
266 34 50
34 51
34 56
34 57
34 62
34 63
20C2(版本1) 38 50
38 51
38 56
38 57
38 62
38 63
20C2(版本2) 39 50
39 51
39 56
39 57
39 62
39 63
C705 41 50
41 51
41 56
41 57
41 62
41 63
C706 43 50
43 51
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
43 56
43 57
43 62
43 63
2286(版本1) 45 50
45 51
45 56
45 57
45 62
45 63
2286(版本2) 46 50
46 51
46 56
46 57
46 62
46 63
3D6(版本4) 72 50
72 51
72 56
72 57
72 62
72 63
10D6(版本2) 74 50
74 51
74 56
74 57
74 62
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
74 63
2E7(版本1) 76 50
76 51
76 56
76 57
76 62
76 63
2E7(版本2) 77 50
77 51
77 56
77 57
77 62
77 63
2E7(版本3) 78 50
78 51
78 56
78 57
78 62
78 63
9TL 79 50
79 51
79 56
79 57
79 62
79 63
6G 81 50
81 51
表1
全长重链SEQ ID NO与各自可变区和恒定区SEQ ID NO的关联
抗体 重链可变区 重链恒定区
81 56
81 57
81 62
81 63
2.1 82 50
82 51
82 56
82 57
82 62
82 63
恒定区中的氨基酸通过与人类抗体EU比对来编号(参见，Cunningham等人，J.Biol.Chem.,9,3161(1970))。即，将抗体的重链和轻链与EU的重链和轻链比对以使氨基酸序列同一性最高且对抗体中的各氨基酸分配与EU中对应的氨基酸相同的编号。EU编号系统为传统的(大致上参见：Kabat等人，Sequences of Protein of ImmunologicalInterest(免疫学上重要蛋白的序列),NIH Publication No.91-3242,US Department ofHealth and Human Services(1991))。
抗体对补体成分C1q的亲和力可通过将重链的氨基酸残基318、320和322的至少之一突变成具有不同侧链的残基来改变。用于改变(如降低或终止)抗体对C1q的特异性结合的其它合适改变包括将残基318(Glu)、320(Lys)和322(Lys)的任何之一改变成Ala。C1q结合活性可通过以其侧链上带有不适当官能性的残基替换这三个指明的残基的任何之一来终止。仅以Ala取代离子性残基以终止C1q结合是不必要的。还可能使用烷基取代的其它非离子性残基(诸如Gly、Ile、Leu或Val)、或这样的芳香族非极性残基(如Phe、Tyr、Trp和Pro)来取代这三个残基中的任一个以终止C1q结合。此外，还可能使用这样的极性非离子性残基(如Ser、Thr、Cys和Met)取代残基320和322而不是318，以终止C1q结合活性。以极性残基取代318(Glu)残基可修改但不终止C1q结合活性。以Ala取代残基297(Asn)导致去除溶胞活性，但仅稍微降低(减弱约3倍)对C1q的亲和力。此种改变破坏糖基化部位和补体活化所需要的碳水化合物的存在。此部位的任何其它取代还破坏糖基化部位。
可影响C1q结合人类IgG1的恒定区的另外突变包括那些描述于如WO 06/036291中的。在此情况下，可进行至少一种下列取代来降低C1q结合：D270A、K322A、P329A和P311S。所有这些突变(包括在残基297、318和320处的突变)可各自单独或联合制造。
具有降低与Fcγ受体和/或C1q结合的重链恒定区突变的抗体可用于本发明的任何方法中。优选地，相对于缺少该突变的以其它方式相同的抗体，此类抗体对Fcγ受体和/或C1q至少之一的结合活性降低至少50％。
B.Aβ片段
许多Aβ片段现已在科学和专利文献中被描述为用于主动免疫疗法的药剂(参见例如：US 6,750,324，US 20040213800；US 20070134762)。一般而言，包括Aβ的残基1-11中的表位的片段诱导结合Fcγ受体的抗体并引起针对淀粉样沉积物的清除反应，然而，缺乏Aβ的残基1-11中的表位的片段所诱导的抗体将优先或专门结合可溶型Aβ而不是斑块且引起很少(如果有)的针对淀粉样沉积物的清除反应。
用于诱导结合淀粉样沉积物的抗体和引起清除反应的优选片段为从Aβ的残基1-3开始，在Aβ的残基7-11结束的N末端片段。示范的N末端片段包括Aβ1-5、1-6、1-7、1-10、3-7、1-3和1-4，以1-7为特别优选的。一类示范的片段包括从Aβ的残基1-3间(包含在内)开始，在Aβ的残基7-11间结束(包含在内)的片段。
用于诱导针对可溶性Aβ的抗体的优选片段(其引起很少(如果有)的针对淀粉样沉积物的清除反应)包括：Aβ15-21、Aβ16-22、Aβ17-23、Aβ18-24、Aβ19-25、Aβ15-22、Aβ16-23、Aβ17-24、Aβ18-25、Aβ15-23、Aβ16-24、Aβ17-25、Aβ18-26、Aβ15-24、Aβ16-25和Aβ15-25。Aβ16-23是特别优选的，意指包括Aβ的残基16-23且缺乏Aβ的其它残基的片段。具有5-10(优选地7-10)个连续氨基酸的Aβ42或43的C末端片段也是优选的。还可使用Aβ40或39的类似的C末端片段。这些片段可产生包括末端特异性抗体的抗体反应。片段优选地缺乏T细胞表位(其将诱导T细胞对抗Aβ)。一般而言，T细胞表位大于10个连续氨基酸。因此，优选的Aβ片段的大小为5-10(优选地7-10)个连续氨基酸；即，足够产生抗体反应而不产生T细胞反应的长度。优选地，不具有T细胞表位，因为这些表位对于片段的免疫原性活性并不需要，而且可能会造成患者的次群体中不利的炎症反应。
可用于本发明方法中的诱导Aβ抗体的药剂还包括：(i)ACI-24(AC Immune)；(ii)Affitope AD02和AD02(Affiris GmbH)；(iii)免疫治疗剂KLVFFAGDV(SEQ ID NO:92)(BioArctic Neuroscience/Eisai)；(iv)Aβ1-15-K-K-Aβ1-15(Brigham&Women'sHospital)；(v)β-VaxTM和Recall-VaxTM(Intellect Neurosciences)；(vi)K6-Aβ1-30(Intellect Neurosciences/NYU)；(vii)V-950(viii)CAD106(Novartis/Cytos)；(ix)AβDCtagTM纳米颗粒佐剂(Prana Biotechnology/PRIMABioMed)；(x)PX106(还称为2Aβ1-11-PADRE，来自Pharmexa/Lundbeck)；(xi)共轭于T细胞表位的Aβ4-10(多伦多大学)；和(xii)p3102和p3075(United Biomedical)。
ACI-24为带有插入脂质体双层中的Aβ1-15-K-K-16C棕榈酸的Aβ1-15脂质体构造物。这些化合物描述于US 2004/0242845、WO 05/081872、US 2007/0281006和US 2006/0073158中。Affitope AD01和AD02为来自Aβ的N末端的模拟表位(mimotope)(如WO 06/005707中的描述)。免疫治疗剂衍生自E692G的Aβ22(如US 20020162129和US20070248606中所描述的)。Aβ1-15-K-K-Aβ1-15代表两个连接的N末端Aβ片段(如WO 05/012330和WO 02/0123553中所描述的)。β-VaxTM、Recall-VaxTM和K6-Aβ1-30为连接T细胞表位的Aβ片段(如WO 01/42306中所描述的)。V-950为一种连接多价线性肽的8聚体Aβ肽，带有至少一个间隔子和多价支链多抗原肽(如WO 06/121656中所描述的)。CAD106为连接Aβ肽的N末端的Qβ载体(一种RNA VLP)(如WO 04/016282中的描述)。AβDCtagTM纳米颗粒佐剂描述于如WO 02/00245中。PX106为连接T细胞表位的Aβ1-11肽，称为“泛DR表位肽(PADRE)”(如US7135181中所描述的)。p3102和p3075为经由间隔子连接T细胞表位(例如，麻疹表位)的Aβ1-14肽(如US 20030068325、US 20040247612、US 6906169和WO 02/096350中所描述的)。
片段通常为天然Aβ肽，但可包含非天然氨基酸或包含在N或C末端氨基酸的1、2、5、10或甚至所有位置处的修饰。例如：在Aβ的位置1和/或7处的天然天冬氨酸残基可被异天冬氨酸取代。非天然氨基酸的实例为D、α,α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸酯、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、Ω-N-甲基精氨酸、β-丙氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、甲状腺素、γ-氨基丁酸、高丝氨酸、瓜氨酸和异天冬氨酸。本发明的某些治疗剂为全D肽类，如：全D Aβ或全DAβ片段和全D肽类似物。可在转基因动物模型中与未处理或安慰剂对照比较，以筛选片段的预防或治疗效力。
片段通常与载体分子共轭，该载体分子提供T细胞表位，从而促进对抗与该载体轭合的片段的免疫反应。单一药剂可连接至单一载体，一种药剂的数个拷贝可连接至单一载体的数个拷贝，其又彼此连接，一种药剂的数个拷贝可连接至单一载体的单一拷贝，或一种药剂的单一拷贝可连接至单一载体或不同载体的数个拷贝。合适的载体包括血清白蛋白、钥孔虫戚血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素、或来自其它致病菌(诸如白喉(如CRM197)、大肠杆菌、霍乱、或幽门螺旋杆菌(H.pylori))的类毒素、或减毒的毒素衍生物。T细胞表位还为合适的载体分子。通过连接本发明的药剂与免疫刺激性聚合物分子(例如：三棕榈酰-S-甘油半胱氨酸(Pam3Cys)、甘露聚糖(甘露糖聚合物)、或葡聚糖(aβ1→2聚合物))、细胞因子(如：IL-1、IL-1α和β肽，IL-2、γ-INF、IL-10、GM-CSF)和趋化因子(例如：MIP1-α和β，以及RANTES)可形成某些轭合物。免疫原性剂还可连接于增强跨组织运输的肽(如O'Mahony，WO 97/17613和WO 97/17614中所描述的)。免疫原可与带有或不带有间隔子氨基酸(如gly-gly)的载体连接。
其它载体包括病毒样颗粒。病毒样颗粒(VLP)(还称为拟病毒粒子(pseudovirions)或病毒源性颗粒)代表由数个拷贝的病毒衣壳和/或包膜蛋白(其能够在体内自组装成具有界定好的球形对称的VLP)所组成的亚单位结构。(Powilleit等人，(2007)PLoS ONE 2(5):e415)。发现这些粒子可作为抗原递送系统。由于其微粒性质和高分子量，VLP可生产且易于大量纯化。VLP可不需另外施用佐剂来引起免疫反应。(Ulrich等人，(1996)Intervirology 39:126-132)。可作为VLP抗原递送系统的示范性嵌合粒子包括那些以下列病毒为基础的：乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、酵母反转录转座子(retrotransposon)Ty、酵母全病毒(totivirus)L-A、细小病毒、流感病毒、诺沃克病毒(Norwalk virus)、轮状病毒、腺相关病毒、蓝舌病病毒、甲型肝炎病毒、人类乳头瘤病毒、麻疹病毒、多瘤病毒和RNA噬菌体病毒，以及那些以各种逆转录病毒和慢病毒为基础的。综述参见：Lechner等人(2002)Intervirology 45:212-217。
乙型肝炎病毒的核心蛋白(HBcAg)是一种用于携带外来抗原的常见VLP(参见Koletzki等人，(1997)J Gen Vir 78:2049-2053)。简单地说，HBcAg可作为构建呈现延长的外来蛋白区段的VLP的核心。该方法使用一种在C-端平截的HbcAg和包含终止密码子的外来蛋白质序列间带有接头序列的构造物。平截的HBcAg/外来蛋白嵌合物利用基于乳白密码子TGA-Trp突变的连读机制表达，以在大肠杆菌遏制子菌种中表达。由Koletzki等人所描述的方法容许将外来长蛋白质序列并入VLP中，以使VLP可携带更多种的抗原。
HIV病毒Gag蛋白可作为抗原载体系统(参见Griffiths等人，(1993)J Virol.67(6):3191-3198)。Griffiths利用HIV的V3环(其为HIV包膜的主要中和决定簇)。该Gag：V3融合蛋白在体内组装成杂合的Gag粒子，称为病毒源性颗粒(VDP)。VDP诱导体液应答和细胞应答。由于V3环带有CTL表位，以Gag：V3进行免疫可诱导针对VLP的V3蛋白部分的CLT反应。
还可使用杂合HIV：Ty VLP(参见Adams等人(1987)Nature 329(3):68-70)。HIV：TyVLP使用酵母转座子Ty的p1蛋白。p1蛋白的前381个氨基酸足够形成VLP。HIV：Ty融合蛋白能够在体内组装成VLP并诱导针对由VLP携带的HIV抗原的免疫反应。使用Ty p1蛋白的VLP还可包含融合至整个α2-干扰素(牛乳头瘤病毒E1和E2基因的产物)的p1和流感血凝素的一部分。这些Ty融合物各自形成VLP且能够诱导针对非-Ty VLP组成部分的抗血清产生。
VLP还可从酵母全病毒L-A的变体设计(参见Powilleit等人(2007)PLOS One 2(5):e415)。L-A病毒的Pol基因可以适当的抗原取代以诱导特异性免疫反应，证明酵母VLP为有效的抗原载体。
还可使用重组的非复制性细小病毒样颗粒作为抗原载体。(Sedlik等人(1997)PNAS 94:7503-7508)。这些粒子允许携带的抗原进入细胞质，使其进入第I型MHC限制的免疫途径，从而刺激由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的反应。特别是，Sedlik使用PPV：VLP，其含有细小病毒的VP2衣壳蛋白，而来自淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的残基118-132插入VP2衣壳蛋白中。含有LCMV的PPV：VLP能够引起针对LCMV的免疫反应，以在预先免疫化的小鼠中引发对抗致命性病毒剂量的免疫保护作用。
VLP还可包含缺乏流感NS2基因(对于病毒复制必要的基因)而不能复制的流感病毒(Watanabe等人(1996)J Virol.76(2):767-773)。这些VLP感染哺乳动物细胞并允许外来蛋白表达。
还可使用以诺沃克病毒(NV)为基础的VLP作为递送免疫原的载体。(Ball等人(1999)Gastroenterology 117:40-48)。NV基因组具有3个开放阅读框架(ORF 1-3)。重组杆状病毒表达ORF 2和3时容许自发组装高产量的重组诺沃克病毒(rNV)VLP。
藉由将本发明的药剂连接至至少一个T细胞表位可形成某些轭合物。某些T细胞表位是混杂的，而其它T细胞表位则是通用的。混杂的T细胞表位能够在非常多种展示各种HLA类型的个体中增强诱导T细胞免疫功能。相对于混杂的T细胞表位，通用的T细胞表位能够在大比例(例如，至少75％)的展示不同HLA分子(由不同HLA-DR等位基因编码)的个体中增强诱导T细胞免疫功能。
大量天然产生的T细胞表位存在，诸如：破伤风类毒素(如P2和P30表位)、乙型肝炎表面抗原、百日咳类毒素、麻疹病毒F蛋白、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)主要外膜蛋白、白喉类毒素、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)环子孢子T、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)CS抗原、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)磷酸丙糖异构酶、大肠杆菌(Escherichia coli)TraT和流感病毒血凝素(HA)。本发明的免疫原性肽还可轭合下列文献中所描述的T细胞表位：Sinigaglia F.等人，Nature,336:778-780(1988)；ChiczR.M.等人，J.Exp.Med.,178:27-47(1993)；Hammer J.等人，Cell 74:197-203(1993)；FalkK.等人，Immunogenetics,39:230-242(1994)；WO 98/23635；和Southwood S.等人J.Immunology,160:3363-3373(1998)。
载体还包括病毒样颗粒(参见US 20040141984)。
片段通常与药学上可接受的佐剂一起施用。相对于该肽单独使用的情况，佐剂增加诱导的抗体的效价和/或诱导的抗体的结合亲和力。多种佐剂可与Aβ的免疫原性片段一起使用以引发免疫反应。优选的佐剂增强对免疫原的内在反应，不会造成免疫原的构象改变而影响反应的性质形式(qualitative form)。优选的佐剂包括氢氧化铝和磷酸铝、3去-O-酰化的单磷酰脂质A(MPLTM)(参见GB 2220211(RIBI ImmunoChem Research Inc.,Hamilton,Montana，现为Corixa的一部分)。StimulonTM QS-21为从南美洲发现的皂树(Quillaja Saponaria Molina tree)树皮分离出的三萜糖苷或皂苷(参见Kensil等人，Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(疫苗设计：亚单位和佐剂方法)(Powell&Newman编辑,Plenum Press,NY,1995)；US 5,057,540)、(AquilaBioPharmaceuticals,Framingham,MA；目前Antigenics,Inc.,New York,NY)。其它佐剂为水包油乳剂(诸如角鲨烯或花生油)，其任选地与免疫刺激剂组合，诸如单磷酰脂质A(参见Stoute等人，N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))、普兰尼克聚合物(pluronic polymers)和已被杀死的分枝杆菌。另一种佐剂为CpG(WO 98/40100)。佐剂可以治疗组合物的一种成分与活性剂一起施用或可在施用治疗剂之前、同时或之后与活性剂分别施用。
佐剂的优选类别为铝盐(明矾)，诸如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝。这类佐剂可与或不与其它特异性免疫刺激剂(诸如MPL或3-DMP、QS-21、聚合或单体氨基酸，诸如聚谷氨酸或聚赖氨酸)一起使用。另一类佐剂为水包油乳剂制剂。这类佐剂可与或不与其它特异性免疫刺激剂一起使用，该免疫刺激剂诸如胞壁酰肽(如N-乙酰胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰-正胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺基-L-丙氨酸-2-(1’-2’二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)、N-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰-L-Al-D-异谷氨酸-L-Ala-二棕榈酰氧基丙酰胺(DTP-DPP)(theramideTM)，或其它细菌细胞壁成分。水包油乳剂包括：(a)MF59(WO 90/14837)，其含有5％角鲨烯、0.5％吐温80和0.5％Span 85(任选地含有不同量的MTP-PE)，其利用微射流机(microfluidizer)(诸如110Y型微射流机)(Microfluidics,Newton MA)配制成亚微米粒子，(b)SAF，其含有10％角鲨烯、0.4％吐温80、5％经普兰尼克封闭的聚合物L121和thr-MDP，这些经微射流机处理成亚微米乳剂或经震荡混合以产生更大粒径的乳剂，以及(c)RibiTM佐剂系统(RAS)(Ribi ImmunoChem,Hamilton,MT)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80，和一种或多种来自下列的细菌细胞壁成分：单磷酰脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)，优选地MPL+CWS(DetoxTM)。
另一类优选佐剂为皂苷佐剂，如StimulonTM(QS-21,Aquila,Framingham，麻州)或由此产生的粒子，诸如ISCOM(免疫刺激复合物)和ISCOMATRIX。其它佐剂包括RC-529、GM-CSF和弗氏完全佐剂(CFA)以及弗氏不完全佐剂(IFA)。其它佐剂包括细胞因子，诸如介白素(如IL-1α和β肽类、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-13以及IL-15)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子(诸如MIP1α和β)以及RANTES。另一类佐剂为糖脂质类似物，包括N-糖基酰胺类、N-糖基脲类和N-糖基氨基甲酸酯类，其各在糖残基处被氨基酸取代以作为免疫调节剂或佐剂(参见US 4,855,283)。热休克蛋白如HSP70和HSP90也可作为佐剂。
佐剂可与免疫原一起以单一组合物施用，或可在施用免疫原之前、同时或之后施用。免疫原和佐剂可包装在同一小瓶中一起供应，或可包装在不同的小瓶中，混合后使用。免疫原和佐剂的包装通常带有指示预期的治疗施用的标签。如果免疫原和佐剂分开包装，该包装通常包括使用前混合的说明书。佐剂和/或载体的选择取决于包含佐剂的免疫原性制剂的稳定性、施用途径、给药时间表、用于被接种的物质的佐剂的效力，而且，在人体中，药学上可接受的佐剂为已被有关管理机构批准或可被批准用于人类施用的佐剂。例如，完全弗氏佐剂不适合用于人类施用。明矾、MPL和QS-21是优选的。任选地，可同时使用两种或者多种不同的佐剂。优选的组合包括明矾与MPL、明矾与QS-21、MPL与QS-21、MPL或RC-529与GM-CSF以及明矾、QS-21与MPL。另外，可使用不完全弗氏佐剂(Chang等人，Advanced DrugDelivery Reviews 32,173-186(1998))，任选地与明矾、QS-21和MPL的任何一种组合使用或与其全部组合一起使用。
V.对治疗反应良好的患者
本方案可用于治疗特征为脑内Aβ淀粉样沉积物的任何疾病。除了阿尔茨海默氏病以外，这类疾病还包括唐氏综合症、帕金森氏病、轻度认知功能障碍和血管淀粉样疾病。对治疗反应良好的患者包括处于疾病的风险中但未显示症状的个体以及目前显示出症状的患者。在阿尔茨海默氏病的情况中，几乎任何人都处于患有阿尔茨海默氏病的风险中，只要他或她活得够久。因此，本方法可预防性地施用于一般群体，而不需要对该患者进行任何风险评估。本方法还可用于具有已知的阿尔茨海默氏病的遗传风险的个体。这类个体包括那些有亲属曾患有这种疾病的个体，以及那些由遗传或生化标志分析而确定其风险的个体。指向阿尔茨海默氏病的风险的遗传标记包括APP基因中的突变，尤其是位置717和位置670和671处的突变(分别称为哈迪(Hardy)和瑞典(Swedish)突变)(参见Hardy，如上述)。其它风险标志为早老素基因(PS1和PS2)和ApoE4中的突变，AD、高胆固醇血症或动脉粥样硬化的家族病史。目前患有阿尔茨海默氏病的个体可从特征性痴呆以及出现如上述的风险因子来辨识。此外，许多诊断测试可用于鉴定患有AD的个体。这些测试包括测量CSF tau和Aβ42水平。升高的tau和减少的Aβ42水平表示出现AD。患有阿尔茨海默氏病的个体还可由实施例部分中所讨论的ADRDA标准来诊断。
在无症状的患者中，可从任何年龄(例如10、20、30)开始治疗。然而，在患者达到40、50、60或70岁前通常没有必要开始治疗。治疗通常需要经一段时间施用数个剂量。可通过分析一段时间内的抗体水平来监控治疗。如果反应降低，则施用加强剂量。在可能的唐氏综合症患者的情况中，可在产前将治疗剂施用于母亲或在婴儿出生后不久施用于婴儿来开始治疗。
对治疗反应良好的患者包括50至87岁的患者、患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者、MMSE分数为14-26的患者、根据神经病学和沟通障碍以及中风-阿尔茨海默氏病相关疾病(NINCDS-ADRDA)标准而诊断出可能患有阿尔茨海默氏病的患者和/或经罗森修改的哈金斯基缺血评分(Rosen Modified Hachinski Ischemic score)小于或等于4的患者。核磁共振的扫描符合阿尔茨海默氏病的诊断的患者(即，MRI上没有可以归因于其它疾病的其它异常，例如：中风、脑外伤、蛛网膜囊肿、肿瘤等)也对治疗反应良好。
VI.治疗方案
在预防性应用中，向易患有阿尔茨海默氏病或处于阿尔茨海默氏病的风险中的患者施用足以消除或降低该疾病的风险、减轻该疾病的严重程度或延迟该疾病的开始(包括该疾病的生化、组织学和/或行为症状)、其并发症和疾病发展过程期间出现的中间病理学表型的量的药剂或含该药剂的药物组合物或药物。在治疗性应用中，向怀疑患有这类疾病或已患有这类疾病的患者施用足以治愈，或至少部分遏制该疾病的症状(生化、组织学和/或行为)，包括其并发症和疾病发展过程期间出现的中间病理学表型的量的组合物或药物。
用于治疗上述疾患的本发明组合物的有效剂量将根据许多不同因素而改变，这些因素包括施用方式、靶部位、患者的生理状态(无论患者是人类或动物)、施用的其它药物以及该治疗是预防性还是治疗性的。
任选地，施用抗体来使患者体内施用的抗体的平均血清浓度达到0.1-60、0.4-20或1-15μg/ml。这些范围架构出在小鼠和人类中经证明有效的浓度，但在测量和个别患者的差异中可有些许误差。血清浓度可通过实际测量来确定或根据施用的抗体量、施用频率、施用途径和抗体半衰期，从标准的药物动力学(例如WinNonline 4.0.1版(Pharsight公司，美国Cary))预测。
血清中的平均抗体浓度任选地在1-10、1-5或2-4μg/ml的范围内。还任选地将患者体内抗体的最高血清浓度保持在低于约28μg抗体/ml血清以将治疗益处相对于可能发生的副作用(尤其是血管性水肿)最大化。优选的最高血清浓度在约4-28μg抗体/ml血清的范围内。尤其有利的是患者体内抗体的最高血清浓度低于约28μg抗体/ml血清且患者的平均血清浓度低于约7μg抗体/ml血清的组合。任选地，平均浓度在约2-7μg抗体/ml血清的范围内。
施用抗体后血浆中的Aβ浓度的变化大致与抗体血清浓度的变化类似。换言之，血浆中的Aβ浓度在施用一剂量抗体后最高，然后随着各剂量间抗体的浓度下降而下降。施用的抗体剂量和方案可改变以获得所需的血浆Aβ水平。在这类方法中，抗体的平均血浆浓度可为至少450pg/ml或例如在600-30000pg/ml或700-2000pg/ml或800-1000pg/ml的范围内。
优选的抗体剂量范围是约0.01至5mg/kg宿主体重，更常为0.1至3mg/kg宿主体重或0.15-2mg/kg宿主体重或0.15-1.5mg/kg宿主体重。受治疗者可每日、隔天、每周、每两周、每月、每季度或根据由经验分析确定的任何其它时间表施用这样的剂量。示范性治疗需要经长时期(例如至少6个月)施用数个剂量。另一示范性治疗方案需要每两周施用一次或每月施用一次或每3至6个月施用一次。
对于静脉内施用，适合按季度静脉内施用0.1mg/kg至2mg/kg的剂量，优选地0.5mg/kg或1.5mg/kg。用于每月静脉内施用的优选抗体剂量为0.1-1.0mg/kg范围的抗体，或优选地0.5-1.0mg/kg的抗体。
对于更频繁的给药(例如从每周给药至每个月给药)，皮下施用是优选的。皮下给药易于施用，而且相对于静脉内给药，可降低最高血清浓度。用于皮下给药的剂量通常为0.01至0.6mg/kg或0.01-0.35mg/kg的范围，优选地0.05-0.25mg/kg。对于每周或每两周给药，剂量优选地在0.015-0.2mg/kg或0.05-0.15mg/kg的范围中。对于每周给药，剂量优选地是0.05至0.07mg/kg(如约0.06mg/kg)。对于每两周给药，剂量优选地是0.1至0.15mg/kg。对于每月给药，剂量优选地是0.1至0.3mg/kg或约0.2mg/kg。每月给药包括根据历月或太阴月(即每四周)给药。如同别处的应用中，本文以mg/kg表示的剂量可经由乘以典型患者的体重(如70或75kg)而转换为绝对质量剂量，结果通常经四舍五入成整数。其它方案为如PCT/US2007/009499中所描述的。剂量和频率可按照上文所讨论的，根据患者的ApoE状态，在这些准则中变化。
用于主动施用的药剂的量在每名患者1-500μg间变化，对于人类施用更常为每次注射5-100μg。每次注射的示范剂量为每个人注射3、10、30或90μg。免疫原的质量还取决于免疫原中的免疫原性表位对免疫原总质量的质量比。通常，免疫原的每次免疫接种使用10-3至10-5微摩尔的免疫原性表位。注射的时间选择可有很大的差异，从每日一次至1年一次，至10年一次。在任一指定日施用免疫原剂量，如果还施用佐剂，剂量高于1μg/患者且通常高于10μg/患者，如果无佐剂则施用高于10μg/患者，通常高于100μg/患者。一种典型的方案包括在免疫接种后于间隔时间(诸如间隔6周)施用加强注射。另一种方案包括在免疫接种后1、2和12个月进行加强注射。另一种方案需要终生每2个月注射一次。可选地，加强注射可按照免疫反应的监控指示不规律地进行。剂量和频率可变化以使由主动药剂诱导的抗体的平均血清浓度如同被动施用在0.1-60、0.4-20或1-15或2-7μg/ml的范围内。剂量和频率可按照上文的讨论，根据患者的ApoE状态，在这些准则中变化。
VII.根据携带者状态的示范性方案
本发明提供治疗患有阿尔茨海默氏病(例如，轻度或中度)的非携带者患者的方法，其中施用于这类患者有效的抗体方案，该抗体特异结合Aβ的N-末端表位。例如，该抗体可结合Aβ残基1-11、1-7、1-5或3-7中的表位。任选地，该抗体为bapineuzumab。经由静脉内输注施用的抗体剂量可在约0.15mg/kg至2mg/kg的范围内。任选地，该剂量为约0.5mg/kg至约1mg/kg。该剂量可例如每8-16周、每1-14周或每13周施用。
本发明还提供降低已被诊断为患有轻度或中度阿尔茨海默氏病的非携带者患者的认知衰退的方法。该方法需要施用于这类患者有效的抗体方案，该抗体特异结合Aβ的N-末端表位。例如，该抗体可结合Aβ残基1-11、1-7、1-5或3-7中的表位。任选地，该抗体为bapineuzumab。经由静脉内输注施用的抗体剂量可在约0.15mg/kg至2mg/kg的范围内。任选地，该剂量为约0.5mg/kg至约1mg/kg。该剂量可例如每8-16周、每1-14周或每13周施用。经由比较正接受治疗的患者与也为非携带者状态且患有轻度或中度阿尔茨海默氏病的对照患者群体(如临床试验中的对照群体)的认知衰退可用来测量认知衰退。认知能力可藉由量表，诸如ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB测量。患者中这类量表中的变化速度(经一段时间的点)可如上述的与对照患者群体中的平均衰退比较。
本发明还提供降低已被诊断为患有轻度或中度阿尔茨海默氏病的非携带者患者的脑容量减少的方法。该方法需要施用于这类患者有效的抗体方案，该抗体特异结合Aβ的N末端表位。例如，该抗体可结合Aβ残基1-11、1-7、1-5或3-7中的表位。任选地，该抗体为bapineuzumab。经由静脉内输注施用的抗体剂量可在约0.15mg/kg至2mg/kg的范围内。任选地，剂量为约0.5mg/kg至约1mg/kg。该剂量可例如每8-16周、每1-14周或每13周施用。脑容量可由MRI测量。患者脑容量的变化可与也为非携带者状态且患有轻度或中度的阿尔茨海默氏病的对照患者群体(如临床试验中的对照群体)的脑容量平均减少值比较。
本发明还提供治疗患有阿尔茨海默氏病(轻度或中度)的非携带者患者的方法，其中施用于这类患者特异结合Aβ的N末端表位的抗体的方案。该方案可有效地将抗体的平均血清浓度维持在约0.1μg/ml至约60μg/ml的范围，任选地，0.4-20或1-5μg/ml。此外或可选地，施用该方案以将Aβ的平均血浆浓度维持在600-3000pg/ml、700-2000pg/ml或800-100pg/ml。任选地，这类方法中的该抗体为bapineuzumab。
本发明还提供治疗为ApoE4携带者且患有阿尔茨海默氏病的患者的方法，其中施用的抗体具有降低与C1q和/或和Fcγ受体结合的恒定区突变。任选地，该抗体为结合Aβ的N末端区中的表位的抗体。任选地，该抗体为AAB-003。任选地，对该患者按季度由MRI监控血管性水肿。如果发展出血管性水肿，则可以减少或排除频率或剂量。血管性水肿可任选地以皮质类固醇治疗。在血管性水肿消退后可恢复施用治疗。任选地，剂量随时间增加。
本发明还提供治疗已被诊断可能患有阿尔茨海默氏病，而不论其ApoE4状态的患者的方法。在这类方法中，施用有效的抗体方案，该抗体特异结合至Aβ的N末端区。该抗体具有相对于其它无突变的相同抗体降低与C1q和/或Fcγ受体结合的恒定区突变。任选地，该抗体为结合Aβ的N末端区内的表位的抗体。任选地，该抗体为AAB-003。任选地，对该患者按季度由MRI监控血管性水肿。如果发展出血管性水肿，则可以减少或排除频率或剂量。血管性水肿可任选地以皮质类固醇治疗。在血管性水肿消退后可恢复施用治疗。任选地，在血管性水肿消退后，剂量随时间增加。
本发明提供治疗患有阿尔茨海默氏病的ApoE4携带者患者的方法，包括皮下施用于患有该疾病的患者特异结合Aβ的N末端表位的抗体。任选地，该抗体以0.01-0.6mg/kg的剂量和介于每周一次至每月一次之间的频率施用。任选地，该抗体以0.05-0.5mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以0.05-0.25mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每周至每两周0.015-0.2mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每周至每两周0.05-0.15mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每周0.05-0.07mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每周0.06mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每两周0.1-0.15mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每月0.1至0.3mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每月0.2mg/kg的剂量施用。
本发明还提供治疗患有阿尔茨海默氏病的ApoE4携带者患者的方法，包括皮下施用于患有该疾病的患者特异结合Aβ的N末端片段的抗体，其中该抗体以1-40mg的剂量和介于每周一次至每月一次之间的频率施用。任选地，该抗体以5-25mg的剂量施用。任选地，该抗体以2.5-15mg的剂量施用。任选地，该抗体以每周至每两周1-12mg的剂量施用。任选地，该抗体以每周至每两周2.5-10mg的剂量施用。任选地，该抗体以每周2.5-5mg/kg的剂量施用。任选地，该抗体以每周4-5mg的剂量施用。任选地，该抗体以每两周7-10mg的剂量施用。
VIII.药物组合物
本发明的药剂通常以包含活性治疗剂的药物组合物(即，加上多种药学上可接受的其它成分)施用。参见Remington’s Pharmaceutical Science(雷氏药学理论)(第15版，Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚州(1980))。优选形式取决于预期的施用模式和治疗性应用。根据所需的制剂，组合物还可包含药学上可接受、非毒性的载体或稀释剂(其可定义为常用来配制供动物或人类施用的药物组合物的载剂)。选择的稀释剂是不会影响组合物的生物活性的稀释剂。这类稀释剂的实例为蒸馏水、磷酸盐缓冲的生理盐水、林格氏液、葡萄糖溶液和汉克氏液(Hank’s solution)。此外，药物组合物或制剂还可包含其它载体、佐剂或无毒性、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。
药物组合物还可包含大而缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖(诸如壳聚糖)、聚乳酸、聚甘醇酸和共聚物(诸如乳胶官能化的琼脂糖(Sepharose)(TM)、琼脂糖(agarose)、纤维素等)、聚合的氨基酸、氨基酸共聚物和脂质聚集物(诸如油滴或脂质体)。此外，这些载体可作为免疫刺激剂(即，佐剂)。
药剂通常经由肠胃外途径施用。抗体通常经由静脉内或皮下途径施用。用于引起主动免疫反应的药剂通常经由皮下或肌内途径施用。对于肠胃外途径施用，本发明的药剂可以在生理上可接受的稀释剂与药学载体中的物质的注射剂量的溶液或悬浮液施用，该药学载体可为无菌液体，诸如水油、盐水、甘油或乙醇。此外，辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等可存在于组合物中。药物组合物的其它成分为石油、动物、植物或合成来源的成分，例如花生油、大豆油和矿物油。一般而言，乙二醇类(诸如丙二醇或聚乙二醇)为优选的液体载体，尤其是用于注射溶液。抗体可以储槽(depot)注射剂或植入制剂的形式施用，该制剂可以容许活性成分持续释放的方式配制。
US 20060193850中描述一些优选的制剂。优选的制剂的pH值为约5.5至约6.5，其包含：i.至少一种浓度约1mg/ml至约30mg/ml的Aβ抗体；ii.浓度为约4％重量/体积的甘露醇或浓度为约150mM的NaCl；iii.约5mM至约10mM的组氨酸或琥珀酸盐；和iv.10mM甲硫氨酸。任选地，制剂还包括浓度为约0.001％重量/体积至约0.01％重量/体积的聚山梨醇酯80。任选地，制剂的pH值为约6.0至约6.5，而且包含约10mg/ml的Aβ抗体、约10mM的组氨酸和约4％重量/体积的甘露醇以及约0.005％重量/体积的聚山梨醇酯80。任选地，制剂的pH值为约6.0至约6.2且包含约20mg/ml的Aβ抗体、约10mM的组氨酸、约4％重量/体积的甘露醇以及约0.005％重量/体积的聚山梨醇酯80。任选地，制剂的pH值为约6.0至约6.2且包含约30mg/ml的Aβ抗体、约10mM的组氨酸、约4％重量/体积的甘露醇以及约0.005％重量/体积的聚山梨醇酯80。
通常，组合物制备成可注射的液体溶液或悬浮液；还可制备成适合在注射之前形成在液体载剂中的溶液或悬浮液的固体形式。制剂还可乳化或包囊在脂质体或微粒(如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物)中以增强佐剂效果(如上文所讨论的)(参见Langer,Science249:1527(1990)和Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97(1997))。本发明的药剂可以储槽注射剂或植入制剂的形式施用，该制剂可以容许活性成分持续或脉冲释放的方式配制。
适合用于其它施用模式的其它制剂包括口腔、鼻内和肺部制剂、栓剂和透皮敷用剂。对于栓剂，粘合剂和载体包括，例如：聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这类栓剂可从含有0.5％至10％(优选地1％-2％)范围的活性成分的混合物形成。口服制剂包含赋形剂，诸如制药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。这些组合物为溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放的制剂或粉末的形式且含有10％-95％的活性成分，优选地25％-70％。
IX.药盒和标签
本发明提供包含结合Aβ的N末端表位的抗体的药盒。该抗体通常以小瓶中冻干或溶液形式，任选地，以单一剂型提供。在小瓶中的抗体通常在GMP条件下灭菌和制造。药盒还可包括稀释剂、注射器、针头、静脉滴注或皮下滴注等。药盒通常包含使用的说明书(例如包装说明书或标签)。在某些药盒中，说明书明确指出该抗体提供给ApoE4携带者或非携带者或可提供给两者。说明书还可明确指出该抗体并不能提供给ApoE4携带者。在某些药盒中，说明书可提供ApoE4测试的信息或来源。
在某些药盒中，说明书明确指出施用该抗体可实现的结果。该结果包括抑制认知衰退。说明书还可包括对照患者中的认知衰退的测量值(通常是来自这类患者群体的平均值)以供比较。认知衰退可通过例如ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB测量。同样地，说明书可提及对脑容量减少的抑制或对脑室容积的抑制。说明书还可包括对照患者中的脑容量减少或脑室容积的抑制的测量值(通常是来自这类患者群体的平均值，以供比较)。
在某些药盒中，说明书明确指出潜在的副作用，包括血管性水肿。说明书还可明确指出监控方案，诸如以每季度、每6个月或每年的间隔进行MRI检查。说明书可明确指出用于如上文讨论的非ApoE4携带者和携带者的不同的监控方案。说明书还可明确指出在血管性水肿出现和/或消除时改变的给药时间表和用于血管性水肿的治疗措施，诸如皮质类固醇。
药盒还可包括用于禁忌此治疗的患者的指示，这些患者诸如先前经历脑损伤、CVA、脑肿瘤、多发性腔隙(multiple lacunes)、静脉血栓病(venothrombotic disease)、抗凝血(肝素/香豆定(coumadin))或心房颤动的患者。药盒还可提供给药途径(如皮下)、剂量或给药频率的指示。
X.带有突变的IgG1恒定区的抗体
本发明提供一种人类IgG1恒定区(其中位置234、235、236或237(EU编号)的氨基酸各为丙氨酸)以及含有这类恒定区的分离的抗体或融合蛋白。这类抗体包括如上述的人类抗体、人源化抗体和嵌合抗体。这类抗体的实例包括Aβ抗体、抗Lewis Y抗原和5T4肿瘤抗原的抗体(诸如实施例中所描述的)。融合蛋白包括连接于恒定区的受体(如TNF-α受体)的胞外结构域。用于将多肽融合或轭合至抗体恒定区的方法描述于，如：美国专利第5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851、5,723,125、5,783,181、5,908,626、5,844,095、5,112,946号；EP 0 307 434；0 367 166；EP 0 394 827中。
合并有这些突变的抗体或融合蛋白可提供IgG1同种型的益处，包括药物动力学和易于制造，并且具有相对于缺乏这些突变的其它相同抗体降低或排除的效应子功能。效应子功能通常在结合一个或多个Fcγ受体、结合C1Q、抗体依赖性细胞毒性和/或抗体依赖性补体活性上受损。在某些抗体中，所有这些活性均被降低或排除。如果具有上述三种突变的抗体与无这样的突变的其它相同对照抗体间的活性没有超出实验误差的可检测到的差异，则认为已消除该活性。
通常，突变的恒定区包括CH1、绞链、CH2和CH3结构域。然而，CH1结构域(尤其是在融合蛋白中)有时被合成的接头代替。某些恒定区包含可能除去C末端赖氨酸残基的全长IgG1恒定区。突变的恒定区的示范序列提供于SEQ ID NO：62和63。这些序列的不同处在于62包含未出现在63中的C末端赖氨酸。
序列62和63代表人类IgG1的G1mz同种异型。同种异型的其它实例已提供于以上。同种异型为人类IgG1恒定区中的天然多形性变异，不同个体间的IgG1恒定区的多形性位置处不同。G1mz同种异型在位置356具有Glu，在位置358具有Met。
SEQ ID NO：62和63的其它同种异型变体包含在内。在位置234、235和237处具有丙氨酸残基的人类IgG1恒定区还包含占据天然同种异型中的多形性位置的残基的任何排列。
在位置234、235和237处具有丙氨酸的突变的IgG1恒定区可具有相对于天然人类IgG1恒定区的另外突变。其中可存在另外的突变的实例为，如US 7,365,168中的描述，位置234、235和237处的丙氨酸突变可与位置428和/或250处的突变组合。位置428和250处的突变可增加半衰期。可与位置234、235和237处的突变组合的另外突变已描述于与结合Aβ的抗体有关的ⅣA部分中。某些这类恒定区中并不存在另外的突变。某些这类恒定区中并无存在于IgG1恒定区中和围绕IgG1恒定区的区中的影响Fcγ受体和/或补体结合的另外突变(例如由EU编号的残基230-240和325-325)。通过胞内加工省略C末端赖氨酸残基并不被认为是突变。同样地，同种异型间不同的占据多形性位置的天然产生的氨基酸被视为是天然，而非突变氨基酸。
XI.实验模型、测定和诊断
A.动物模型
这类模型包括，例如：携带APP的717(APP770编号)突变的小鼠(Games等人，如上述)和携带APP的670/671(APP770编号)瑞典突变的小鼠，该瑞典突变描述于McConlogue等人，US 5,612,486和Hsiao等人，Science,274,99(1996)；Staufenbiel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:13287-13292(1997)；Sturchler-Pierrat等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:13287-13292(1997)；Borchelt等人，Neuron,19:939-945(1997))；Richards等人，J.Neurosci.23:8989-9003,2003；Cheng，Nat Med.10(11):1190-2,2004，Hwang等人，Exp Neurol.2004年三月。适合包含在转基因动物中的APP突变包括野生型Val717(APP770编号)密码子转换成Ile、Phe、Gly、Tyr、Leu、Ala、Pro、Trp、Met、Ser、Thr、Asn或Gln的密码子。Val717的优选取代为Phe。另一合适的突变为北极型突变E693G(APP 770编号)。PSAPP小鼠(其具有淀粉样前体蛋白和早老素转基因二者)描述于Takeuchi等人，American Journal of Pathology.2000；157:331-339中。具有淀粉样前体蛋白、早老素和tau转基因的三重转基因小鼠描述于LaFerla,(2003),Neuron 39,409-421中。另一种有用的转基因小鼠具有APP和TGF-β二种转基因。转基因中的蛋白质编码序列与一种或多种用于神经表达的合适的调节元件可操作地连接。这类元件包括PDGF、朊蛋白和Thy-1启动子。另一种有用的转基因小鼠含有带有瑞典和717突变二者的APP转基因。另一种有用的转基因小鼠含有带有北极型突变(E693G)的APP转基因。
B.检测与淀粉样相关的病理学的测定
情境式恐惧条件反射(Contextual fear conditioning)测定。情境式恐惧条件反射(CFC)为常用的学习形式，其极为可靠且大部分动物(例如哺乳动物)可快速习得。测试动物学习害怕先前的中性刺激和/或环境，因其与嫌恶经验有关(参见如：Fanselow,Anim.Learn.Behav.18:264-270(1990)；Wehner等人，Nature Genet.17:331-334.(1997)；Caldarone等人，Nature Genet.17:335-337(1997))。
情境式恐惧条件反射对确定认知功能或官能障碍和/或药剂的效力(例如Aβ轭合剂对认知能力的效力)特别有用，该认知功能或官能障碍为，如：由疾病或失调造成的，诸如神经退化性疾病或失调、Aβ相关的疾病或失调、淀粉样疾病或失调、出现影响认知功能的不利的遗传改变(例如：基因突变、基因破坏或不利的基因型)。因此，CFC测定提供独立测试和/或验证药剂在预防或治疗认知疾病或失调(尤其是影响大脑的一个或多个区，如海马、下托、扣带皮质、前额叶皮质、鼻周皮质、感觉皮质和内侧颞叶的疾病或失调)的疗效的方法(参见，US 2008145373)。
C.确定抗体效应子功能的吞噬作用测定
可在活体外测定中筛选抗体清除淀粉样沉积物的能力。将来自患有阿尔茨海默氏病的患者脑或具有特有的阿尔茨海默氏病理学的动物模型的组织样品与带有Fcγ受体的吞噬细胞(如小神经胶质细胞)和测试的抗体在体外介质中接触。吞噬细胞可为原代培养物或细胞系(诸如BV-2、C8-B4或THP-1)。对反应混合物中的淀粉样沉积物的量进行一系列测量，从反应进行之前的基线值开始和反应期间的一个或多个测试值。抗原可经由染色检测，例如：以荧光标记的针对Aβ或淀粉样斑块的其它成分的抗体染色。反应期间，淀粉样沉积物相对于基线值减少表示所测试的抗体具清除活性。
一般而言，加入同种型对照以确保观察到适当的Fc-Fcγ受体相互作用。另外的对照包括使用非特异性抗体，和/对吞噬细胞上的Fcγ受体具有已知的亲和力的抗体。这类测定可以人类或非人类组织和吞噬细胞，以及人类、非人类或人源化抗体进行。
改变活体外吞噬作用测定可排除对含有Aβ的组织的需要，但仍可检测特定抗体与Fcγ受体间的相互作用。在此种情况中，该测定依赖一种包被有抗体的固体基质。一般而言，该固体基质为可被吞噬细胞吞没的形式，如小珠或颗粒，大小为纳米至数微米。固体基质可轭合于可检测的部分(如荧光团)，从而使粒子可被追踪。用于这类吞噬作用测定的药盒和材料可从例如Beckman Coulter(加州，Fullerton)和Molecular Probes(奥勒岗，Eugene)购得。实施例部分提供这类测定的实例。
D.补体结合测定
抗体效应子功能还可由检测抗体与补体(尤其是C1q多肽)相互作用的能力来确定(参见如Mansouri等人(1999)Infect.Immun.67:1461)。在Aβ特异性抗体的情况中，可以Aβ包被固体基质(如多孔板)并暴露于抗体，再暴露于经标记的C1q中。可选地，可将C1q粘附在基质上，加入经标记的抗体。可选地，可将抗体粘附在基质上并暴露于C1q中，再检测C1q。这类体外结合测定在本领域中很普遍且易于按照需要修改和优化。
E.诊断方法
认知功能的评估工具。量化痴呆患者的认知和心理功能的工具有多种。这些包括NTB、DAD、ADAS、MMSE、CDR-SB、NINCDS-ADRDA标准以及RMHI(经罗森修改的哈金斯基缺血)评分。这些工具普遍为本领域已知的。
NTB(神经心理学测验系列)包括9项被广为接受的记忆和执行功能测试。此测试系列在最近的EMEA手册中是可接受的。患者通常定期在下列记忆测试中进行评估：韦氏(Weschsler)记忆量表视觉配对联想；韦氏记忆量表言语配对联想；和雷伊(Rey)听觉言语学习测验。执行功能测试包括：韦氏记忆量表记忆广度；经控制的语意联想试验；和分类命名试验。此测试对轻度AD患者的变化和淀粉样降低剂的临床效果敏感。
开发DAD(痴呆的伤残评估)测试并经过验证以测量阿尔茨海默氏病患者的功能障碍(Gelinas等人，(1999)Am J Occup Ther 53:471-81)。护理者回答有关过去二周患者执行欲进行的日常生活的工具和基本活动的能力的问题。然后，确定并以百分比记录成功完成那些欲进行的DAD活动的比例。
ADAS-Cog是指阿尔茨海默氏病评估量表的认知部分(参见，Rosen等人(1984)Am JPsychiatry 141:1356-64.)。该测试包括11项工作，其测量记忆、语言、实践、注意力和其它认知能力的扰乱。
NINCDS-ADRDA(神经与交流疾病以及中风-阿尔茨海默氏病相关疾病的评估)测量阿尔茨海默氏病中受影响的记忆、语言、感知技巧、注意力、建设性能力、方向、解决问题和功能性能力的8项标准(McKhann等人(1984)Neurology 34:939–44)。
MMSE(简式心智测验)(Mini Mental State Exam)、CDR-SOB(临床痴呆评级-总和分数)和RMHI(经罗森修改的哈金斯基缺血)评分也为本领域所已知(参见如Folstein等人(1975)J Psych Res 12:189-198；Morris(1993)Neurology 43:2412-2414；和Rosen等人(1980)Ann Neurol.17:486-488)。
生物标记。人体中阿尔茨海默氏病症状学的生物标记可利用MRI容积、血液和脑脊液蛋白水平，以及PET(正电子断层扫描)来测量。例如，提供抗体-Aβ结合证据的生物标记包括CSF和血浆中的Aβ40和Aβ42，和如由PET进行的淀粉样斑块成像。指向疾病修改的生物标记包括脑形态(核磁共振)、CSF tau蛋白和磷酸tau水平，以及，淀粉样斑块成像。
实施例
实施例1：第1期试验
在多重递增剂量研究(multiple ascending dose study)(MAD)中施用于111位经诊断可能患有阿尔茨海默氏病(轻度至中度)的患者介于0.15至2.0mg/kg的剂量的人源化抗体bapineuzumab。每13周经由静脉内输注施用抗体直到完成给药方案。还将患者根据ApoE4状态分类。表2显示研究中有11位患者曾经历血管性水肿(由MRI检测)。表2还显示这些患者中某些人曾经历的症状；其它患者的血管性水肿是无症状的。表3显示出血管性水肿的风险由基因型来分级，与剂量无关。缺乏E4等位基因的患者的风险仅2％，但带有两个E4等位基因的患者的风险为35％。表4显示仅最高剂量组(2mg/kg)中有血管性水肿的风险。带有两个E4等位基因的患者的血管性水肿的风险为60％，带有一个等位基因的患者的血管性水肿的风险为35％。
表5显示不同剂量下血管性水肿的风险。剂量在0.15-0.5mg/ml间的所有基因型出现血管性水肿的风险非常低，但带有两个E4等位基因的患者在1mg/kg的剂量下风险开始变得显著，而带有一个E4等位基因的患者在2mg/kg的剂量下风险开始变得显著。这些数据指出，血管性水肿的风险取决于ApoE4基因型和剂量以及患者。
表2
表3
表4
表5
患者数目(发展血管性水肿的数目)
ApoE4拷贝数 0.15mg/kg 0.5mg/kg 1.0mg/kg 2.0mg/kg
0 13(0) 11(0) 9(0) 14(1)
1 15(0) 14(0) 14(1) 9(3)
2 3(1) 4(0) 5(2) 5(3)
实施例2：第2期试验
在随机选自317位经过筛检的原始患者群的234位患者中进行随机化双盲安慰剂-对照的多重递增剂量研究。评估患者的ApoE4携带状态，但携带者(纯合与杂合)与非携带者接受相同的治疗。纳入标准为：可能的AD诊断；年龄50-85岁；MMSE分数为16-26；经罗森修改的哈金斯基缺血分数≦4；住在家里或与能干的看护者住在一个社区内；MRI与AD的诊断一致；足够质量的MRI扫描以供容量分析；用于治疗非排除的疾患的稳定药物剂量；供筛检前120天使用的稳定的AchEI和/或美金刚剂量。主要排除标准为：当前表现重度精神障碍(如重度抑郁症)；当前的系统性疾病可能造成患者疾患恶化；具有临床上重要的自体免疫疾病或免疫系统疾病的病史或迹象；下列任一疾病病史：临床上明显的中风、临床上重要颈动脉或椎基底动脉狭窄/斑块、癫痫发作、近5年内的癌症、近2年内的酒精/药物依赖、近2年内的心肌梗塞、可能影响认知的明显神经性疾病(除了AD外)。本发明的药盒和其附带的标示或包装说明书可提供对符合任何上述排除标准和其任何次组合的患者的排除。
使用4种水平的剂量(0.15、0.5、1.0、2.0mg/kg)与安慰剂。124位患者接受bapineuzumab，110位接受安慰剂。在这些患者中，分别分析bapineuzumab和安慰剂在122位和107位患者中的效力。bapineuzumab以在5ml小瓶中的无菌水溶液供应，该小瓶中含有：100mg的bapineuzumab(20mg/mL)、10mM组胺、10mM甲硫氨酸、4％甘露醇、0.005％聚山梨酸酯-80(源自植物)，pH为6.0。安慰剂提供于含有bapineuzumab以外的相同组分的匹配小瓶中。将研究药物在生理食盐水中稀释并以100ml静脉内(IV)输注经～1小时施用。
治疗期为18个月，共静脉内输注6次，每次间隔13周。在施用各剂量6周后进行安全性追踪探访(包括MRI扫描)。治疗期后，在开放标记研究中以1年期的安全性追踪监控各患者以持续治疗。该试验的主要目的是评估bapineuzumab在患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者体内的安全性和药物耐受性。研究的主要目标为(阿尔茨海默氏病评估量表-认知次量表(ADAS-Cog)，痴呆的无行为能力评估量表(DAD)以及安全性和药物耐受性)。相对于ADAS-Cog 11，ADAS-Cog 12包含包括10项字表的延缓回忆的另外的试验。该研究的第二目标为评估bapineuzumab在患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者的效力。其它目标为神经心理成套测验(neuropsychological test battery)(NTB)、神经精神症状问卷(NPI)、多套临床痴呆分级总和量表(clinical dementia rating sum of boxes)(CDR-SB)、MRI脑容量测定和CSF测量。
下列表中提供全部群体的摘要、以剂量组分类的群体和以携带状态分类的群体。
表6
表7
表8
使用认知衰退的线性模型比较不同剂量群组与安慰剂的ADAS-Cog和DAD量表时，任何剂量群组或组合的剂量群组群体均未达到统计学上显著。
利用不假设线性衰退的统计模型再次分析数据，这(a)根据在其中确定效力的所有患者和(b)仅根据已接受所有6个剂量(“完成者”)的患者且不包括已因不同理由退出的患者。认为非线性模型更准确，因为认知能力不一定随着时间线性衰退。
图1中显示在其中确定效力的所有患者(ApoE4携带者加上非ApoE4携带者)利用非线性衰退模型所取得的结果。利用无线性假设的重复测量模型进行MITT(修正型意向性治疗)分析。高于X轴的长条代表相对于安慰剂有利的结果(即，衰退受到抑制)。虽然未获得统计上的显著性，但使用ADAS-Cog和NTB量表观察到组合的剂量群组的趋势(0.1≧p≧0.05)。
图2显示完成者群体(ApoE4携带者加上非ApoE4携带者)的结果。完成者定义为接受所有6次输注并在第78周做效力评估的患者。高于轴的长条指出相对于安慰剂的改善。组合剂量群组的ADAS-Cog和DAD测量值获得统计上的显著性，而且对NTB测量值发现正向趋势(0.1≧p≧0.05)。
使用非线性模型分别分析ApoE4携带者和非ApoE4携带者并分别分析(a)在其中确定效力的所有受治疗的患者和(b)完成者。
图3显示在其中测量效力的所有ApoE4携带者患者的结果。任一种认知量表均未发现统计上的显著性。再次利用无线性假设的重复测量模型进行MITT分析。图4显示如上述定义的ApoE4携带者完成者的分析。再一次，任一种量表(ADAS-Cog、DAD、NTB和CDR-SB)均未发现统计上的显著性。然而，在ADAS-Cog和DAD测量方面特别发现有利的指向变化(高于轴的长条)。
图5和6显示出在其中测量效力的所有非ApoE4携带者患者的结果。对组合的剂量群组的ADAS-Cog、NTB、CDR-SB和MMSE测量值均获得统计上的显著性。高于轴的长条表示相对于安慰剂的改善。图9显示这些参数(ADAS-Cog(左上方)、DAD(右上方)、NTB(左下方)、CDR-SB(右下方))的时间期分析。在ADAS-Cog、NTB和CDR-SB量表，受治疗的患者在所有时间点的认知性能衰退低于安慰剂。图7和8显示如上述定义的非ApoE4携带者完成者的分析。对ADAS-Cog、NTB、CDR-SB和MMSE的测量值再次获得统计上的显著性。再一次，高于轴的长条表示相对于安慰剂的改善。
在研究期间，每一患者在各次输注后的6周至多进行7次MRI。由脑容量、脑室容量、脑界限偏移积分和脑室界限偏移积分来评估脑内变化。用于测量脑容量变化的界限偏移积分(BSI)衍生自经登记的重复三维核磁共振扫描。BSI决定指定的脑结构移动的界限的总容量，因此，直接从立体像素灰度测得容量变化。脑室偏移积分为脑室空间变化的类似测量法。这两种参数随着阿尔茨海默氏病恶化而增加。因此，这些参数的增加相对于安慰剂受到抑制时显示出治疗的正面(即，期望)效果。
在全部受治疗的群体(携带者和非携带者)中，与安慰剂群体相比时，在78周内由脑界限偏移积分测量的脑容量变化或由脑室界限偏移积分测量的脑室空间变化均未发现显著差异。
在受治疗的非ApoE4携带者群体中脑容量衰退明显低于非ApoE4携带者安慰剂群体(平均-10.7cc；95％CI；-18.0至-3.4；p＝0.004)。与安慰剂相比较，脑室容量的增加也减少，但变化并未达到统计上显著。与ApoE4安慰剂群体相比较，脑容量并无明显变化。然而，与安慰剂相比较，脑室容量明显增加(平均2.5cc；95％CI；0.1至5.1；p＝0.037)。
图10-12中显示全部群体(ApoE4携带者群体和非ApoE4携带者群体)中BBSI的变化。图12(非ApoE4携带者)显示受治疗的患者和安慰剂患者的线彼此之间在统计上显著地分开。相对于安慰剂组，受治疗的群体的脑容量变化在测量的所有时间点都减少。图10(ApoE4携带者加上非ApoE4携带者)显示受治疗的患者和安慰剂患者的线分开，但结果未达到统计上的显著性。图11(ApoE4携带者)显示受治疗患者和安慰剂患者的线实际上重叠。分析使用重复的测量模型，以时间作为分类(根据ApoE4携带者状态调整)。基线为全部脑容量和MMSE层。
在进入试验52周后，相对于经安慰剂治疗的群体，在经bapineuzumab治疗的患者群体观察到CSF磷酸-tau降低的趋势(图13)。磷酸-tau为与阿尔茨海默氏病相关的生物标记。在所有经治疗的患者和对照间的CSF tau水平和Aβ42间没有显著差异。该图形基于ANCOVA分析(根据基线值调整)。0.15mg/kg安慰剂剂量群组中排除一位在曲线外的患者。
治疗大致上安全且耐受性良好。血管性水肿(VE)仅出现在经bapineuzumab治疗的患者中。ApoE4携带者(10)中VE的出现频率高于非携带者(2)，而且频率随着剂量增加而增加，剂量为2.0、1.0、0.5和0.15mg/kg时分别有8、3、0和1次发作。所有VE发作出现在第一或第二个剂量后。大部分的VE发作仅由MRI检测且未检测到临床症状。VE发作在数周至数个月内消退。在一位患者中以类固醇治疗VE。除VE和0.15mg/kg群组(包含比其它群组更晚期疾病的患者)以外，治疗组与安慰剂组间的严重不良事件类似。不良事件大致上为轻度至中度、暂时性、被认为与研究药物无关、出现在相当小比例的患者中且显示出与剂量无关。
如图14中所示，测量不同剂量群组中受治疗的患者随着时间的bapineuzumab的血清浓度和Aβ的血浆浓度。在0.15mg/kg至2.0mg/kg的不同剂量群组中，血清bapineuzumab的Cmax在约3.5-50μg/ml的范围内。Aβ的平均血浆浓度的谱反映，施用bapineuzumab时，平均血清bapineuzumab与血浆Aβ浓度上升，而且当bapineuzumab的浓度降低时降低。血浆Aβ的浓度在约500-3000pg/ml的范围内。不同剂量群组间Aβ的血浆浓度的差异显示出小于剂量间的差异。例如：剂量从0.15mg/kg增加至2mg/kg，血浆Aβ增加约2倍。
下列表9中概述第一次输注bapineuzumab后的PK参数。
表9
除非另外指出，否则N＝6；*n＝5
-第二次输注的波谷值；所有数值低于第一次输注的波谷值的定量限值
缩写：Cavg-13周内的平均浓度；Cmin-最低浓度(“波谷值”)；Tmax-最高浓度的时间；AUC inf-外推至无限的浓度对时间曲线下面积；CLss/F-稳定状态时的血管外清除(CLss)与生物利用度的程度(F)的比例；Vz/F-稳定状态时的表观分布容积(Vz)与F的比例；t 1/2-以天计的排除(或终点)半衰期。
结论
1.本试验提供ApoE4携带者与非ApoE4携带者对免疫治疗法反应不同的证据。
2.本试验提供血管性水肿在ApoE4携带者中和较高剂量下更常发生的证据。
3.本试验提供在非ApoE4携带者和接受至少6个剂量的bapineuzumab的患者(ApoE4携带者和非携带者)中的效力的统计上显著的证据。
4.本试验通过某些测量提供在全部群体(ApoE4携带者与非携带者)和ApoE4携带者群体中的趋势或有利的导向变化的证据。统计上的显著性可能在较大的群体中显示出。这些患者中的替代治疗方案(诸如上述讨论的)有可能改良如上述的效力。
5.本试验提供该治疗大致上安全且耐受良好的证据。
实施例3：在阿尔茨海默氏病患者中皮下施用bapineuzumab的临床研究
皮下注射大致上较容易施用，其可为患有精神障碍和协调功能不良的患者或看护者施用给不合作的患者时所考虑的一种方法。其还容易在家中执行，较不造成患者的困扰且较不昂贵。最后，皮下施用通常使患者系统中所产生的组合物的峰值浓度(Cmax)比经由静脉内施用所产生的低。降低的峰值浓度可降低血管性水肿的可能性。
因此，设计皮下施用bapineuzumab的临床研究。初始研究的主要目标为安全性和生物利用度。将此设为皮下施用的主要目标后，进行上述的认知试验以确定效力。
在初始方案中，每13周经由皮下途径向患者施用bapineuzumab共24个月，总共9个剂量。所有患者接受一个0.5mg/kg的剂量。筛检患者并按照上述实施例中的描述定期监控，如：抗体的血液浓度、心脏功能和血管性水肿。
实施例4：特异性小鼠和人类抗体的设计
构建差别在于同种型和/或恒定区突变的人源化和小鼠3D6抗体的变体以测试降低效应子功能对淀粉样沉积物清除、认知功能和微量出血的影响。以抗Aβ蛋白的抗体治疗的小鼠通常显示出脑血管中有微量出血的征兆，这是可能与接受类似治疗的人类患者体内所观察到的血管性水肿有关的因素。
图15中显示出人类IgG1、IgG2和IgG4与小鼠IgG1和IgG2a的CH2结构域的比对。该比对强调负责FcR和C1q结合的残基。C1q结合基序(motif)跨物种和同种型保守。FcR结合基序在人类IgG1、IgG4和鼠IgG2a之间保守。
下表揭示对重链CH2区所做的特殊修饰。该氨基酸是由EU系统编号。该格式为野生型残基、位置、突变残基。
表10
3D6衍生抗体
3D6衍生抗体的表位-结合区相同且Aβ结合作用的动力学相当。表11揭示Fc受体与列于表10中的3D6衍生抗体结合的动力学。这些数值按照下述产生。
对于人源化3D6衍生抗体使用下列分析条件。将经五-His(SEQ ID NO：93)抗体(Qiagen，目录编号34660)包被的Biacore 3000和CM5芯片与人类FcγRI、FcγRII和FcγRIII的加上His标签的结构域一起使用(R&D Systems，目录编号1257-Fc、1330-CD、1597-Fc)。由五-His(SEQ ID NO：93)抗体将各受体分别捕获在感应芯片的流动池中。注射待测试的抗体溶液以测量与捕获的受体的结合速率和解离速率。测量完成后，经由注射pH 2.5的缓冲液来移除受体和实验抗体。然后，准备好流动池以用于下一循环。将各循环二份进行且各样品使用相同的条件(如：浓度、流速和时间的选择)。
如表11中的数值所示，bapineuzumab(未经修饰的Fc区)以非常高的亲和力与所有人类FcγR受体结合。FcγRI的KD在nm的范围内，而FcγRII和III的KD在μm的范围内。对于后二者，感应谱显示出典型的快速开始、快速结束动力学。如预期地，IgG4同种型具有类似的与FcγRI的结合，但并不与FcγRIII结合。两种IgG1衍生物Hu 3D6 2m和3m并未显示出可检测到的与FcγRI或FcγRIII的结合。
对于小鼠3D6衍生抗体，使用类似的方法来确定与小鼠FcγRI、II和III的结合。FcγRI和III为活化性受体，而FcγRII大致上被认为是抑制性的。测试的抗体为3D6 IgG2a、3D6 IgG1和IgG1突变体，3D6 1m、3m和4m。结果以3D6 IgG2a结合的相对百分比表示。如表11所示，3D6 IgG2a为唯一具有可检测的FcγRI结合能力的抗体。3D6 IgG1和3D6 3m IgG1具有类似的FcγRII和III结合谱。
表11
3D6抗体的Fc受体结合能力
*界定为稳定状态时，相对于IgG2a对照的结合量(以RU计)。
**mFcγRⅠ和mFcγRⅢ为活化性受体，mFcγRⅡ为抑制性受体。另一种有效的活化性受体m FcγRⅣ无法购得。
***未达到稳定状态的结合。动力学拟合可引导估算在纳摩尔范围内的KD。
上述结果显示出Hu 3D6 3m(AAB-003)抗体为测试的三种抗体中与Fcγ受体的结合降低最多的。在测试的抗体中，3D6 1m IgG1小鼠突变抗体最类似于AAB-003，因其FcγR结合降低至接近正常的10％。
实施例5：3D6衍生抗体的小鼠研究
研究设计
按照表10中的描述，将一岁大的PDAPP小鼠暴露于以对照或3D6衍生抗体进行的6个月治疗范例中。阴性对照为针对无关的非淀粉样表位的小鼠IgG2a抗体。经由IP途径每周为小鼠注射3mg/kg的指定抗体。
在整个研究过程中藉由ELISA测试血清抗体浓度。所有组中的水平相当。6个月后，杀死小鼠并为其灌注。根据已知方法制备脑部切片和组织(Johnson-Wood等人(1997)Proc.Natl.Acad Sci.USA 94:1550-55)。
在转基因小鼠的皮质和海马区中测量淀粉样负荷量。表12A和12B中的结果以具有淀粉样的面积的减少百分比表示(p值指出与IgG2a对照抗体相比显著的差异)。
表12A
皮质淀粉样负荷量(％减少)
表12B
海马区淀粉样负荷量(％减少)
上述结果指出相对于阴性对照，所有3D6抗体(IgG2a、IgG1和突变体)明显减少淀粉样负荷量。经测试的抗体间的差异不是统计上显著的。
然后，在血管淀粉样评级上测试3D6衍生抗体的效果。表13显示出具有指出的血管淀粉样评级的小鼠数目和具有4或更高评级的动物的百分比(p值表示与3D6 IgG2a抗体相比显著的差异)。
表13
具有血管淀粉样的小鼠百分比
上述数据显示出相对于无关的IgG2a抗体，阳性对照3D6 IgG2a明显减少血管淀粉样。相对于使用3D6 IgG1、3D6 1m IgG1和3D6 3m IgG1，使用3D6 IgG2a的减少程度也是统计上显著的。3D6 IgG1、3D6 1m IgG1和3D6 3m IgG1与对照IgG2a间的差异不是统计上显著的。
为了确定3D6抗体衍生物是否引起小鼠微量出血，检查以3mg/kg抗体治疗的小鼠脑部切片中含铁血黄素(一种微量出血的标记)的水平。以2％盐酸中的2％氰亚铁酸钾进行染色，再以1％中性红染液复染。表14指出具有所指的含铁血黄素染色水平的小鼠百分比和绝对数目。结果证明相对于3D6 IgG2a，3D6 1m IgG1(FcγR)和3D6 3m IgG1(C1q)(其在以上显示有效地清除淀粉样斑块)降低微量出血程度。3D6 IgG1、3D6 1m IgG1和3D6 3m IgG1间的差异并未达到统计上显著，虽然3D6 1m IgG1与3D6 IgG1间的差异显示出趋势。(p值表示与3D6 IgG2a抗体相比显著的差异)。
表14
实施例6：吞噬作用分析
材料和方法
活体外斑块吞噬作用分析：将来自PDAPP小鼠的冷冻脑部切片与3D6 IgG1和表10中所描述的效应子功能突变体(3D6 1m(FcγR1)和3D6 3m(C1q)，两种均为小鼠IgG1同种型)一起预先培育。使用3D6 IgG2a作为阳性对照并使用无关的IgG1和IgG2a抗体作为同种型对照。在加入小鼠小神经胶质细胞前，在37℃、5％CO2下，以0.3或3μg/ml抗体处理切片30分钟。第二天萃取该共同培养物。由ELISA测量剩余的Aβ(266抗体用于捕获，3D6-B用于报告子)以评估Aβ的清除情况。
测试鼠IgG2a衍生物的吞噬作用。这些实验包括：3D6 IgG2a(阳性对照)；非特异性IgG2a(阴性对照)；3D6 1m(FcγR1，IgG2a同种型)；和3D6 4m(FcγR1/C1q)抗体。条件类似于上述的。
另外确定人源化3D6(Hu 3D6 IgG1)和表10中所描述的效应子突变体(Hu 3D6 2mIgG1、Hu 3D6 3m IgG1和Hu 3D6 1m IgG4)的非斑块吞噬作用。阴性对照为无关的人类IgG1抗体。分析和检测条件相同。
体外分析：在小鼠抗体的荧光轭合小珠的吞噬作用的分析中，在室温下，以1mg/ml的小鼠F(ab’2)、3D6 IgG2a、3D6 IgG1或3D6 FcγR突变体调理(opsonized)10μM荧光球(FluoroSphere)颗粒(5×106)2小时并旋转。2小时后，以1ml的PBS清洗小珠3次以去除未结合的IgG。将经调理的颗粒(1：10)加入小鼠小神经胶质细胞中以进行鼠3D6 IgG2a(3D62a)的实验。将小珠与细胞在37℃培育90分钟。以PBS清洗掉未结合的颗粒。以DiffQuick对细胞各染色30秒并由光学显微镜目视检查吞噬作用。分析的对照为未经调理的小珠(未标记的)(以检测非特异性吞没作用(engulfment))且以人类Fc片段(3D62a+FC)预先处理(以封闭FcγR1)。
对于人源化抗体分析，条件和检测相同。然而，该抗体为：无抗体(未标记的；阴性对照)、无关的人类IgG1(人类IgG1；阳性对照)、Hu 3D6-IgG1、Hu 3D6 2m IgG1、Hu 3D6 3mIgG1和Hu 3D6 1m IgG4。吞噬细胞为人类THP-1细胞(以PMA分化)。
结果
活体外斑块吞噬作用分析：分析鼠3D6 IgG1抗体和其效应子突变体(3D6 1m(FcγR1)和3D6 3m(C1q))，以评估其促进淀粉样清除的能力(参见图16)。3D6 IgG2a抗体比3D6IgG1、3D6 1m(FcγR1)和3D6 3m(C1q)刺激更强的清除作用。由3D6 IgG1、3D6 1m(FcγR1)和3D6 3m(C1q)刺激的吞噬作用比阴性对照强。3D6 IgG1的Fc结构域的突变显示出并未明显减弱其在活体外清除分析中刺激清除作用的能力。
对于IgG2a 3D6衍生物，由突变体刺激的清除作用与野生型3D6 IgG2a相当且相对于无关的IgG2同种型匹配对照，其清除程度更大(参见图17)。因此，这些突变体无一可完全抑制Aβ吞噬作用。
在人源化抗体分析中，Hu 3D6-IgG1的效应子区的突变相对于阴性对照保留显著的清除活性。Hu 3D6-IgG1在活体外Aβ斑块清除分析中刺激清除作用，而该效应子区突变体具有中度减弱的功能。Hu 3D6 IgG4引起与Hu 3D6 IgG1相同程度的吞噬作用，而且3D6的IgG4绞链区的突变显示出并未改变其效应子功能(参见图18)。
体外小珠吞噬作用分析：为了确定该活体外结果是否特异于Aβ清除作用且3D6IgG1中的Fc突变是否改变其效应子功能，进行非特异性的Fc介导的小珠吞噬作用分析。在小鼠抗体小珠吞噬作用分析中，3D6 IgG2a同种型抗体介导比3D6-IgG1更有效的吞噬作用(参见图19)。与阳性对照3D6 IgG2a相比，3D6-IgG1中的Fc突变并未明显减弱刺激吞噬作用的能力，表示3D6-IgG1中的Fc突变中度有效地减少吞噬作用。
在人源化抗体分析中，活体外斑块吞噬作用分析中所观察到的Fc突变的效果在Fc介导的小珠吞噬作用中证实。再次地，人源化3D6的Fc部分的突变减弱其介导荧光小珠的吞噬作用的能力且2m和3m突变体间并无显著差异。而且，理论上无效的IgG4同种型与IgG1同种型介导相同程度的清除作用(参见图20)。3D6的IgG4绞链区的突变显示出并未明显改变其效应子功能。
实施例7：人源化3D6衍生物的C1q结合能力
测试人源化3D6衍生物结合C1q和引起补体反应的能力。如下进行标准的C1q系列稀释方案。类似的方案描述于，如Idusogie等人(2000)J.Immunol.164:4178-4184中。
将纯化的Aβ包被在ELISA板上并暴露于下列如图21所指出的浓度的人源化3D6抗体：Hu 3D6 2m(IgG1)、Hu 3D6 3m(IgG1)、Hu 3D6 1m(IgG4)和未经修饰的Hu 3D6(IgG1)。清洗ELISA板，以在PBS中的0.02％酪蛋白溶液封闭3-24小时并缓慢地搅动。以另一清洗步骤去除封闭溶液。
接着，将纯化的人类C1q(191391,MP Biomedicals)加入ELISA板中，以2μg C1q/ml分析缓冲剂开始2倍的系列稀释。允许C1q结合2小时并搅动。另一清洗步骤后，加入100μl/孔的1：200的抗-C1q抗体(与FITC轭合的Rb抗人类C1q(目录编号F010 DBS)(dbiosys.com))1小时并搅动。将结果与无抗-C1q抗体的空白对照相比较。
如图21所示，人源化3D6衍生抗体并未明显与C1q相互作用。这与bapineuzumab(其Fc区中不具有突变)相反。
测试衍生抗体引起补体介导的HEK293细胞(其表面表达Aβ)的溶胞反应的能力。使用如Phillips等人(2000)Cancer Res.60:6977-84；Aprile等人(1981)Clin.Exp.Immunol.46:565-76中所描述的标准51Cr释放分析。
靶细胞为HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)，其表面上表达含有可由3D6(DAEFR(SEQID NO：94))检测的Aβ表位的融合蛋白。将含有Aβ的序列插入pDisplay载体(Invitrogen)中。改变pDisplay载体以移除HA标签，相反在前导序列后从含有Aβ的肽开始。将稳定的HEK293库进行ADCC分析。
为了进行标记，将107细胞悬浮在2ml的RPMI 10％FCS中，加入250uCi的51Cr(NEN目录编号NEZ-030；在生理食盐水中的51铬酸钠)。将细胞在37℃下培育1小时且不时搅动。在培育结束时，加入10ml的带有10％FCS的RPMI。将细胞离心旋转沉下以去除上清液，将其重悬于10ml含10％FCS的RPMI中。再次将细胞在室温下培育1.5小时且不时搅动，以使过量的51Cr从细胞流出。以10ml的RPMI清洗靶细胞3次，最后在10ml带有10％FCS的RPMI中清洗一次。将细胞重悬于含有10％FCS的RPMI中，使浓度为106细胞/孔。
从人血收集效应子细胞。简单地说，以PBS将血液1：1稀释并在Ficoll(SigmaHistopaque 1077)上分层。将柱在20℃、1200xg下旋转20分钟，中间不减速。收集界面处的细胞；以2-3倍体积的PBS清洗一次，再以含10％FCS的RPMI清洗两次。以抗CD3和CD56抗体检测富含NK层。
将总体积为200的效应子细胞与靶细胞以25：1的比例(效应子：靶)加入96孔板中。包括下列对照样品：自发性溶解(含有不具效应子的靶细胞)和总溶解(孔内清空)。将细胞在37℃培育5小时。就在收集前将100的0.1％Triton X-100加入总溶解样品中，以释放51Cr。将反应物收集在带有Skatron收集器(Molecular Devices)的滤器组件上并检测总51Cr。
为了计算％溶解，确定各样品的平均cpm和标准偏差。以下式确定最大51Cr释放百分比：
(实验-自发性)×100
(总数-自发性)
与C1q结合分析的结果一致，人源化3D6效应子功能突变衍生抗体无法有效引起表达Aβ的HEK 293细胞的补体溶解反应(参见图22)。
实施例8：测量鼠3D6衍生物的C1q结合能力的ELISA分析
材料和方法
在4℃下，以1、3或6μg/ml的在100培养孔包被缓冲剂中的不同抗体包被96孔荧光板一整夜。包被后，在RT下清洗板并以200的酪蛋白Elisa封闭剂封闭1小时。清洗板，在室温下加入100的2μg/ml在稀释缓冲剂中的人类C1q 2小时。2小时后，清洗板并加入FITC标记的兔抗-C1q抗体(1：1000)1小时。清洗板两次，并在荧光读板仪(fluorescentplate reader)上，于PBS中读取494/517处的数值。测试下列小鼠抗体样品：IgG2a、IgG2b、3D6 IgG2a、IgG1、3D6 IgG1和3D6 IgG1 C1q突变体。
结果
在IgG2a和3D6 IgG2a观察到最高量的C1q结合(参见图23)。C1q与IgG1或3D6 IgG1的结合明显低于IgG2a。3D6 IgG1 C1q结合结构域中的突变进一步遏制此结合。
实施例9：情境式恐惧条件反射(Contextual Fear Conditioning)(CFC)测定
在任何试验前，使Tg2576转基因小鼠和野生型同窝出生的对照分别住在笼子里至少2周，并使其可自由接近食物和水。CFC在操作隔室(Med Associates公司)中进行，此隔室由铝制侧壁和PLEXIGLAS天花板、门和后壁构成。各隔室配备楼梯，通过此楼梯可执行足电击。另外，各隔室具有2种刺激光线、一种室内光线和螺线管。光照、足电击(US)和螺线管(CS)均由PC运行的MED-PC软件控制。隔室位于有红光存在的隔音室中。
训练小鼠(n＝8-12/基因型/治疗)并连续两天测试。训练期包括将小鼠置于操作室中，点亮刺激光和室内光二者并允许小鼠探索2分钟。2分钟结束时给予足电击(US；1.5毫安)2秒。重复此程序且在第二次足电击后30秒将小鼠从隔室移出，返回其居住的笼子内。
训练后20小时，使动物返回其先前接受训练的隔室中。然后，在其接受电击(“情境”)的相同环境中以10秒的间隔在5分钟内定时采样(30个样本点)来记录僵硬行为。僵硬定义为缺少除了呼吸所需以外的动作。在5分钟情境试验后让小鼠返回其居住的笼子内。
在CFC训练期前24小时经由腹膜内注射向约20周大的野生型小鼠和Tg2576转基因小鼠施用单剂量的治疗性抗体。治疗性抗体为：(i)非特异性IgG1抗体；(ii)Hu 3D6 3m(FcγR)(还称为AAB-003)；和(iii)bapineuzumab(还称为AAB-001)。
图24显示结果。经对照治疗的野生型小鼠显示出约40％僵硬，相比之下，经对照治疗的转基因小鼠显示出情境式记忆严重缺陷。当施用30mg/kg时，Hu 3D6 3m抗体恢复认知功能至野生型小鼠水平。而且，效应子功能突变体对情境式记忆的效果与母体抗体bapineuzumab相同。
观察Hu 3D6 3m抗体对情境式记忆的效果一段时间。图25说明以30mg/kg的Hu 3D63m抗体治疗时可在施用后至少5天提供野生型水平的认知功能。
总而言之，上述实施例显示出Hu 3D6 3m抗体产生类似于bapineuzumab的认知改善。尽管该衍生抗体并未明显结合Fc受体或C1q，或引发吞噬作用或ADCC活性。
实施例10：以3D6 4m(FcγR/C1q)IgG2a和Hu 3D6 3m IgG1(AAB-003)进行小鼠研究
研究设计
将一岁大的PDAPP小鼠暴露于带有对照；3D6 4m(FcγR/C1q)IgG2a；或Hu 3D6 3mIgG1的6个月治疗范例中(参见表10)。阴性对照包括针对无关的非淀粉样表位的小鼠IgG2a抗体和人类IgG1抗体。阳性对照包括3D6 IgG2a和Hu 3D6 IgG1。将小鼠分至各剂量群组并经由IP途径每周注射3、30或300mg/kg的所指抗体。实验条件如实施例5中的描述。
6个月后，杀死小鼠并如上述收集脑部组织。检查组织的皮质和海马区抗体和淀粉样负荷量、血管淀粉样和微量出血。
实施例11：以Hu 3D6 3m IgG1(AAB-003)进行食蟹猴(Cynomolgus monkey)研究
研究设计
以Hu 3D6 3m IgG1(AAB-003)治疗食蟹猴。阴性对照包括针对无关的非淀粉样表位的人类IgG1抗体。阳性对照包括Hu 3D6 IgG1(bapineuzumab)。将猴子分至各剂量群组接受15、50或150mg/kg的所指抗体。将各群组进一步分至IV和SC施用组。
每周为猴子注射，共13周，并观察2个月。研究结束时，杀死猴并收集脑部组织。检查组织的皮质和海马区抗体和淀粉样负荷量、血管淀粉样和微量出血。
实施例12：在人体中进行的Hu 3D6 3m(AAB-003)抗体的渐增单剂量(SAD)研究
将轻度至中度阿尔茨海默氏病患者(包括ApoE4携带者和非ApoE4携带者)分至经由静脉内(IV)或皮下(SC)注射AAB-003抗体的群组中。对各群组施用单剂量，并追踪12个月，由一独立的安全性监控委员会监控。
本研究目标是增加在等于至少5mg/kg的静脉内bapineuzumab(除非观察到血管性水肿的迹象)中的暴露。此剂量的bapineuzumab下在10位患者中的3位患者中观察到VE。
SC群组包括至少两种皮下注射的剂量水平。观察这些患者的抗体生物利用度和其线性。
按照实施例1的描述筛检(如筛检ApoE状态)和监控所有患者。对于所有群组，安全性监控包括MRI监控。将MRI结果与上述实施例中所描述的bapineuzumab研究的结果相比较。通过认知度量学(如NTB、DAD、ADAS-Cog)；血浆Aβ水平；淀粉样、tau和磷酸tau的CSF水平；以及淀粉样成像而测量效力。
在研究期间追踪各患者体内的某些生物标记。支持Aβ与抗体结合的生物标记包括CSF和血浆中的Aβ40和Aβ42，以及淀粉样斑块成像(如通过PET)。指向疾病改善的生物标记包括MRI、CSF tau和磷酸tau水平，还有淀粉样斑块成像。
实施例13：Tg2576和野生型小鼠中Hu 3D6 3m(AAB-003)的药物动力学谱
经由皮下(SC)或腹膜内(IP)途径向Tg2576转基因小鼠和野生型对照施用AAB-003，以确定该抗体的生物利用度。该谱为治疗性抗体的典型谱。
AAB-003被慢慢排出，t1/2为66-160小时。其具有低体积分布(71-96)和良好的暴露(由AUC测量)。
野生型和转基因小鼠间的某些差异明显。例如：野生型小鼠具有较高的AUC和t1/2。转基因小鼠的抗AAB-003抗体水平稍高。
实施例14：食蟹猴中Hu 3D6 3m(AAB-003)的药物动力学谱
将10mg/kg的Hu 3D6 3m或bapineuzumab经由静脉内(IV)途径施用于食蟹猴(3只动物/抗体治疗)，以比较药物动力学谱并确定该效应子功能突变是否具有任何效果。比较该两种抗体的结果，一般而言，其为治疗性抗体典型的。其具有低清除率(0.16±0.06ml/hr/kg)、低体积分布(～62ml/kg)和长的排除半衰期(309±226小时)。该三只动物之一的抗AAB-003抗体测试为阳性。
经由皮下(SC)途径施用相同的抗体剂量。生物利用度良好，约69％且半衰期为21-445小时。该三只动物中有两只的抗AAB-003抗体测试为阳性。
实施例15：Fc突变对抗Lewis Y抗体的效应子功能的影响
为了确定人类IgG1的低绞链区中的突变对具有不同抗原特异性的抗体的效应子功能的影响，我们设计抗Lewis Y(LeY)抗原的抗体。LeY为与二岩藻糖化的寡糖(其主要表达在表皮癌中，包括乳癌、胰脏癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌和肺癌)相关的第2型血型。LeY显示出不在源自神经外胚层或中胚层的肿瘤表达。
制造具有下列三个重链恒定区之一的抗LeY Ab02抗体：(i)野生型人类IgG1；(ii)野生型人类IgG4；和(iii)带有两种效应子区突变L234A和G237A(参见SEQ ID NO：50和51)的人类IgG1。IgG4显示出在其它系统中效应子功能减弱。
对于ADCC(抗体依赖性补体细胞毒性)测定，使用过表达LeY的N87人类胃腺癌细胞作为靶细胞，并使用新鲜分离的人类PBMC作为效应子细胞。将效应子细胞和靶细胞以50：1的比例接种在96孔板中。施加不同浓度(0.1、1和10μg/ml)的抗体，重复三份且加上介质、效应子细胞和靶细胞对照以及抗体对照。抗Lewis Y Ab02版本的ADCC活性呈现于图26中。
对于CDC(补体依赖性细胞毒性)测定，将LeY阳性肿瘤细胞(A431 LeY)与不同量的抗体(0.1、1和10μg/ml)接种在96孔板中。将经稀释的人类补体(1：100)加入各孔中。加入介质、单独的细胞、以及抗体和补体对照使最终体积为100μl/ml，重复三份进行测试。在37℃培育4小时后移出板，使温度平衡到22℃。
在各孔中加入等体积的CytoTox-OneTM并在22℃培育10分钟。对于阳性对照，在每孔中(重复三份)加入2μl溶解缓冲剂以在对照孔中产生最高LDH(乳酸脱氢酶)释放。加入50μl的终止溶液以终止酶促反应。以激发波长560nm和发射波长590nm记录所产生的荧光。计算与补体相关的细胞溶解％，表示为总LDH释放的％(图27)。
尽管IgG1中L234A和G237A突变，与野生型IgG1相比较，该突变抗体完全保留其介导对抗表达Lewis Y的肿瘤细胞的ADCC和CDC的能力。
实施例16：Fc突变对抗-5T4抗体的效应子功能的影响
为了进一步研究人类IgG1中Fc突变对具有不同抗原特异性的抗体的效应子功能的影响，我们设计抗癌胚蛋白5T4的抗体。5T4为展示在不同癌细胞膜上的与肿瘤相关的蛋白质，而且为开发抗肿瘤疫苗和抗体导向疗法的可能的靶。
制造在重链恒定区中具有不同突变组合的抗-5T4抗体。使用的重链为：(i)野生型人类IgG1；(ii)野生型人类IgG4；(iii)人类IgG1、L234A和L235A；(iv)人类IgG1、L234A和G237A；(v)人类IgG1、L235A和G237A；和(vi)带有三个效应子区突变L234A、L235A和G237A的人类IgG1(参见SEQ ID NO：62和63)。
使用以5T4抗原稳定转染的人类乳癌细胞系MDAMB435进行ADCC和CDC测定。按照实施例15中的描述，使用新鲜分离的人类PBMC作为效应子细胞(效应子：靶细胞比为50：1)进行抗-5T4抗体的ADCC测定。使用经MDAMB435-Neo转染的细胞作为阴性对照。ADCC活性的结果(抗体浓度为10μg/ml时的最大特异性细胞毒性)概述于表15中。
表15
抗-5T4抗体对抗5T4阳性和阴性人类
乳癌细胞系MDAMB435的ADCC活性
为了评估Fc突变对由补体诱导的细胞毒性的影响，按照实施例15中的描述，将人类乳癌MDAMB435-5T4细胞与稀释的人类补体一起培育。CDC测定的结果呈现于表16中。
表16
抗-5T4抗体对抗5T4阳性和阴性人类乳癌细胞系MDAMB435的CDC活性
在人类IgG1的低绞链区中以任何试验组合引入两种突变(L234A/L235；L234A/G237A；L235A/G237A)仅能部分降低ADCC和CDC活性，L235A/G237A显示出较高的剩余的效应子功能的能力。然而，IgG1低绞链区中带有三种突变(L234A/L235A/G237A)的抗-5T4抗体显示出被完全破坏的ADCC和CDC活性。
结论
实施例中提供具有不同抗原特异性的Fc区突变抗体的大量比较。实施例6描述使用在L234A和G237A处(双重突变)或在L234A、L235A和G237A处(三重突变)带有IgG1 Fc突变的Aβ-特异性抗体的ADCC测定。双重突变体和三重突变体均具有明显减弱的功能(参见图22)。实施例15描述使用在L234A和G237A处带有IgG1突变的LeY-特异性抗体的ADCC测定和CDC测定。此案例中，突变抗体保留效应子功能(参见图26和27)。最后，实施例16比较5T4-特异性抗体的IgG1 Fc突变体。各双重突变体(L234A/L235A；L234A/G237A；L235A/G237A)比三重突变体(L234A/L235A/G237A)保留更多的效应子活性(参见表15和16)。然而，L234A/L235A双重突变体的效应子活性减弱至与三重突变体几乎相同的水平。
上述结果证明绞链区突变的效力可取决于多种因素，包括细胞表面上的靶抗原密度。然而，数据指出在所有三个位置处的破坏对消除效应子活性是必需的。
上述实施例仅用于说明而非界定本发明；本领域的普通技术人员可轻易明白其它变化。本发明的范围被由此授权的任何专利的权利要求书涵盖。因此，本发明的范围不应仅参考上述描述来确定，而应参考授权的权利要求书与其同等物的全部范围来确定。本申请中所列的所有出版物、参考文献、编号和专利文件的全部内容为了所有目的并入，其程度如同单独地指明各单独出版物或专利文件。
序列表
<110> 杨森阿尔茨海默氏症免疫治疗公司
惠氏有限责任公司
<120> 取决于ApoE状态的免疫治疗方案
<130> SPI170199-81
<140>
<141>
<150> 61/083,827
<151> 2008-07-25
<150> 60/999,423
<151> 2007-10-17
<160> 99
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 人类
<400> 1
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
35 40
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 2
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 3
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 4
Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 6
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 7
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 8
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 8
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Lys Lys Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu
100 105 110
<210> 9
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 9
Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Lys Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 10
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 11
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 12
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val
115 120
<210> 22
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val
115 120
<210> 23
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 31
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 32
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 32
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Arg Ile Ile Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 33
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Val或Ile
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Thr或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Leu或Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Ile或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (50)..(50)
<223> Arg、Gln或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (88)..(88)
<223> Val或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (105)..(105)
<223> Gln或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Lys或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (109)..(109)
<223> Val或Leu
<400> 33
Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 34
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Glu或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ser或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (46)..(46)
<223> Glu、Val、Asp或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (63)..(63)
<223> Thr或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (75)..(75)
<223> Ala、Ser、Val或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (76)..(76)
<223> Lys或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (89)..(89)
<223> Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (107)..(107)
<223> Leu或Thr
<400> 34
Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val
35 40 45
Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 35
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 35
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 36
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Ser Trp Val Ala Arg Tyr Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp
50 55 60
Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
115 120 125
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Ala Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Ala Arg Tyr Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 37
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 37
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 38
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 38
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 39
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 40
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 40
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Met Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Leu Lys Arg
130
<210> 41
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 41
Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg
85 90 95
Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Val Ile Ala Thr Gly
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135 140
<210> 42
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 42
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Ile Ile Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile
20 25 30
Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser
35 40 45
Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser
50 55 60
Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Ser Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Pro Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Asn Trp
100 105 110
Arg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
115 120 125
<210> 43
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 43
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Ser Thr Ser Trp Ile Glu Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Val Leu Pro Gly Ser Gly Lys Ser Asn His Asn
65 70 75 80
Ala Asn Phe Lys Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ala Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 45
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 46
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 46
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 47
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 47
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp
1 5 10 15
Val Ser Gly Ser Ser Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser
20 25 30
Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys
65 70 75 80
Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
130 135 140
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
165 170 175
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
180 185 190
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
195 200 205
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
210 215 220
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
225 230 235 240
Cys
<210> 48
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 49
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多核苷酸
<400> 49
atggacatgc gcgtgcccgc ccagctgctg ggcctgctga tgctgtgggt gtccggctcc 60
tccggcgacg tggtgatgac ccagtccccc ctgtccctgc ccgtgacccc cggcgagccc 120
gcctccatct cctgcaagtc ctcccagtcc ctgctggact ccgacggcaa gacctacctg 180
aactggctgc tgcagaagcc cggccagtcc ccccagcgcc tgatctacct ggtgtccaag 240
ctggactccg gcgtgcccga ccgcttctcc ggctccggct ccggcaccga cttcaccctg 300
aagatctccc gcgtggaggc cgaggacgtg ggcgtgtact actgctggca gggcacccac 360
ttcccccgca ccttcggcca gggcaccaag gtggagatca agcgtactgt ggctgcacca 420
tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600
agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660
tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720
tgttag 726
<210> 50
<211> 330
<212> PRT
<213> 人类
<400> 50
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 51
<211> 329
<212> PRT
<213> 人类
<400> 51
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 52
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 52
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu
245 250 255
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 53
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 53
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu
245 250 255
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly
465
<210> 54
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 54
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 55
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 55
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 56
<211> 327
<212> PRT
<213> 人类
<400> 56
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 57
<211> 326
<212> PRT
<213> 人类
<400> 57
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 58
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 58
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 59
<211> 464
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 59
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
225 230 235 240
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455 460
<210> 60
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 60
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 61
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 61
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 62
<211> 330
<212> PRT
<213> 人类
<400> 62
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 63
<211> 329
<212> PRT
<213> 人类
<400> 63
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 64
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 64
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
245 250 255
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 65
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 65
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
245 250 255
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly
465
<210> 66
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 66
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 67
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 67
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 68
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多核苷酸
<400> 68
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgc tggagtccgg cggcggcctg gtgcagcccg gcggctccct gcgcctgtcc 120
tgcgccgcct ccggcttcac cttctccaac tacggcatgt cctgggtgcg ccaggccccc 180
ggcaagggcc tggagtgggt ggcctccatc cgctccggcg gcggccgcac ctactactcc 240
gacaacgtga agggccgctt caccatctcc cgcgacaact ccaagaacac cctgtacctg 300
cagatgaact ccctgcgcgc cgaggacacc gccgtgtact actgcgtgcg ctacgaccac 360
tactccggct cctccgacta ctggggccag ggcaccctgg tgaccgtgtc ctccgcgtcg 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgctgg ggcaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtccccggg taaatga 1407
<210> 69
<211> 449
<212> PRT
<213> 人类
<400> 69
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 70
<211> 448
<212> PRT
<213> 人类
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 71
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 71
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 72
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 73
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 73
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 74
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 74
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 75
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 75
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Val Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Thr
85 90 95
Arg His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 76
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Asp Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 77
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Asp Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Asp Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Tyr Thr Glu Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Thr Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Arg Leu
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 80
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 80
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asp Ala Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gln Ile Ser Arg Leu Asp Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Tyr Pro Val Leu Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 81
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Phe Thr Ser Pro Tyr Ser Gly Val Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Asn Tyr Asp Arg Gly Tyr Val Arg Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val
115
<210> 82
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 82
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Asp
20 25 30
Arg Ile Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Lys Gln Gly Thr Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Phe Pro Trp Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val
<210> 83
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 83
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Asn Tyr Tyr Tyr Asp Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 84
Asp Val Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> 人类
<400> 85
Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr
1 5
<210> 86
<211> 6
<212> PRT
<213> 人类
<400> 86
Ala Glu Phe Arg His Asp
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人类
<400> 87
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly
1 5
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> 人类
<400> 88
Glu Phe Arg His Asp
1 5
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> 人类
<400> 89
Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
1 5 10 15
<210> 90
<211> 4
<212> PRT
<213> 人类
<400> 90
Val Phe Phe Ala
1
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 人类
<400> 91
Gln Lys Leu Phe Phe Ala Glu Asp Val
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的肽
<400> 92
Lys Leu Val Phe Phe Ala Gly Asp Val
1 5
<210> 93
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的5xHis标签
<400> 93
His His His His His
1 5
<210> 94
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 94
Asp Ala Glu Phe Arg
1 5
<210> 95
<211> 110
<212> PRT
<213> 人类
<400> 95
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<210> 96
<211> 109
<212> PRT
<213> 人类
<400> 96
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
100 105
<210> 97
<211> 110
<212> PRT
<213> 人类
<400> 97
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<210> 98
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠属
<400> 98
Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
1 5 10 15
Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp
20 25 30
Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp
35 40 45
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
50 55 60
Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp
65 70 75 80
Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro
85 90 95
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
100 105
<210> 99
<211> 110
<212> PRT
<213> 小鼠属
<400> 99
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
35 40 45
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
50 55 60
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
85 90 95
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
100 105 109 110

Claims (7)

1.一种分离的3D6抗体的人源化形式，其由ATCC编号为PTA-5130的杂交瘤产生，并且包含带有L234A、L235A和G237A突变的人类重链恒定区，其中位置由EU编号系统编号。
2.根据权利要求1所述的分离的3D6抗体的人源化形式，其为人类IgG1、IgG2或IgG4同种型。
3.根据权利要求2所述的分离的3D6抗体的人源化形式，其包含人源化轻链和人源化重链，其中所述人源化轻链具有包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列，并且所述人源化重链具有包括SEQ ID NO:66或67的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的分离的3D6抗体的人源化形式，其中人源化轻链具有包括SEQID NO:48的氨基酸序列，人源化重链具有包括SEQ ID NO:66或67的氨基酸序列。
5.一种具有包括SEQ ID NO:68的序列的分离的核酸，前提是编码信号序列的残基1-57可存在或可不存在。
6.根据权利要求1所述的分离的3D6抗体的人源化形式，其中成熟轻链可变区具有SEQID NO:2的序列，以及成熟重链可变区具有SEQ ID NO:3的序列，并且重链恒定区为IgG同种型的人类重链恒定区。
7.根据权利要求6所述的分离的3D6抗体的人源化形式，具有人类IgG1同种型。
CN201710032507.9A 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案 Pending CN107090032A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99942307P 2007-10-17 2007-10-17
US60/999,423 2007-10-17
US8382708P 2008-07-25 2008-07-25
US61/083,827 2008-07-25
CN200880120952XA CN101969988A (zh) 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880120952XA Division CN101969988A (zh) 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107090032A true CN107090032A (zh) 2017-08-25

Family

ID=40568093

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710032507.9A Pending CN107090032A (zh) 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案
CN200880120952XA Pending CN101969988A (zh) 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880120952XA Pending CN101969988A (zh) 2007-10-17 2008-10-17 取决于ApoE状态的免疫治疗方案

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20090155256A1 (zh)
EP (2) EP2207565B1 (zh)
JP (2) JP5745853B2 (zh)
KR (1) KR101197839B1 (zh)
CN (2) CN107090032A (zh)
AR (1) AR071732A1 (zh)
AU (1) AU2008311823A1 (zh)
BR (1) BRPI0818000A2 (zh)
CA (2) CA2702617C (zh)
CL (1) CL2008003089A1 (zh)
CO (1) CO6331295A2 (zh)
CY (1) CY1116552T1 (zh)
DK (1) DK2207565T3 (zh)
EA (2) EA201590833A1 (zh)
ES (1) ES2547230T3 (zh)
HK (2) HK1146234A1 (zh)
HR (1) HRP20150790T1 (zh)
HU (1) HUE025684T2 (zh)
IL (1) IL205127A (zh)
JO (1) JO3076B1 (zh)
MX (1) MX2010004250A (zh)
MY (1) MY156454A (zh)
PA (1) PA8800801A1 (zh)
PE (1) PE20090971A1 (zh)
PL (1) PL2207565T3 (zh)
PT (1) PT2207565E (zh)
RS (1) RS54130B1 (zh)
SG (2) SG186649A1 (zh)
SI (1) SI2207565T1 (zh)
TW (2) TWI581803B (zh)
WO (1) WO2009052439A2 (zh)
ZA (1) ZA201002544B (zh)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
RU2390350C2 (ru) * 2003-02-01 2010-05-27 Ньюралаб Лимитед Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета
EP1828251B1 (en) * 2004-10-05 2012-09-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Methods and compositions for improving recombinant protein production
EP1838348B1 (en) 2004-12-15 2013-06-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
AU2006232287B2 (en) 2005-03-31 2011-10-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
BRPI0611599A2 (pt) * 2005-06-17 2011-02-22 Elan Pharma Int Ltd método para purificar uma protéina de ligação a beta, e, proteìna de ligação a beta
ES2654040T3 (es) 2006-03-31 2018-02-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de modificación de anticuerpos para la purificación de anticuerpos biespecíficos
IN2014DN10515A (zh) 2006-03-31 2015-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
KR101605207B1 (ko) 2006-07-14 2016-03-22 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
PL2182983T3 (pl) * 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
RU2510400C9 (ru) 2007-09-26 2014-07-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Способ модификации изоэлектрической точки антитела с помощью аминокислотных замен в cdr
MX2010003450A (es) 2007-09-26 2010-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Region constante de anticuerpo modificada.
CN101883790B (zh) * 2007-10-05 2015-09-09 基因技术公司 抗淀粉样蛋白β抗体在眼病中的用途
SG185277A1 (en) * 2007-10-05 2012-11-29 Genentech Inc Humanized antibody
WO2011133919A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Janssen Alzheimer Immunotherapy Use of tau to monitor immunotherapy
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2834741T3 (es) 2007-12-05 2021-06-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2409991B1 (en) 2009-03-19 2017-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
TWI682995B (zh) 2009-03-19 2020-01-21 日商中外製藥股份有限公司 抗體恆定區域改變體
CA2761891A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-axl antibody
PE20121494A1 (es) 2009-06-18 2012-11-01 Pfizer Anticuerpos anti notch-1
GB0912394D0 (en) * 2009-07-16 2009-08-26 Univ Birmingham Screening methods
US10150808B2 (en) 2009-09-24 2018-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant regions
RS55460B1 (sr) * 2009-11-30 2017-04-28 Janssen Biotech Inc Mutirana fc antitela sa uklonjenom efektorskom funkcijom
US10053513B2 (en) 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
US20130084245A1 (en) * 2010-02-25 2013-04-04 Wyeth Llc Pet monitoring of a-beta-directed immunotherapy
WO2011109246A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 The J. David Gladstone Institutes Antibody specific for apolipoprotein and methods of use thereof
EP2542579A1 (en) 2010-03-03 2013-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Biparatopic abeta binding polypeptides
US10435458B2 (en) 2010-03-04 2019-10-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variants with reduced Fcgammar binding
MX2012011924A (es) * 2010-04-13 2013-03-05 Baxter Healthcare Sa Uso de tasa de aumento de tamaño ventricular en el tratamiento intravenoso con inmunoglobulina de la enfermedad de alzheimer.
AU2011282536B2 (en) * 2010-07-30 2015-12-24 Ac Immune S.A. Safe and functional humanized anti beta-amyloid antibody
CA2821130C (en) 2010-12-15 2017-11-07 Wyeth Llc Anti-notch1 antibodies
WO2012142301A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Quanterix Corporation Methods of determining a treatment protocol for and/or a prognosis of a patients recovery from a brain injury
CN103702682A (zh) 2011-04-21 2014-04-02 科罗拉多州立大学董事会法人团体 治疗视神经脊髓炎的组合物和方法
EP2718325A4 (en) * 2011-06-13 2015-03-11 ABGENOMICS COöPERATIEF U A ANTI-PSGL-1 ANTIBODIES AND USES THEREOF
JP5404750B2 (ja) * 2011-11-22 2014-02-05 シャープ株式会社 認知症ケア支援方法、認知症情報出力装置、認知症ケア支援システム、及びコンピュータプログラム
WO2014066318A1 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
BR112015027385A2 (pt) 2013-04-29 2017-08-29 Hoffmann La Roche Anticorpos modificados de ligação ao fcrn humano e métodos de uso
MX2015015060A (es) * 2013-04-29 2016-02-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos asimetricos modificados que se unen al receptor fc y metodos de uso.
EP3552624A1 (en) * 2013-05-06 2019-10-16 Baxalta Incorporated Treatment of alzheimer's disease subpopulations with pooled immunoglobulin g
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
ES2927567T3 (es) 2013-09-13 2022-11-08 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico
MX2016003616A (es) 2013-09-27 2016-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para producir heteromultimeros de polipeptidos.
CA2928028A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2015107015A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with improved protein a-binding
WO2015120233A1 (en) * 2014-02-08 2015-08-13 Genentech, Inc. Methods of treating alzheimer's disease
CN106456729A (zh) * 2014-02-08 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗阿尔茨海默氏病的方法
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
CA2955788C (en) 2014-07-22 2024-01-16 Ziyong Sun Anti-pd-1 antibodies
CN107001463B (zh) 2014-08-05 2020-01-17 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗pd-l1抗体
KR20180095740A (ko) 2015-02-27 2018-08-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-6 관련 질환 치료용 조성물
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
CA2997376C (en) 2015-09-10 2024-05-14 Alzheon, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders in a particular patient population
CA3004496A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 Neil R. Cashman Epitopes in amyloid beta and conformationally-selective antibodies thereto
KR20180094876A (ko) * 2015-11-09 2018-08-24 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 아밀로이드 베타 에피토프 및 이에 대한 항체
AU2016354688B2 (en) * 2015-11-09 2021-12-16 The University Of British Columbia Epitopes in Amyloid beta mid-region and conformationally-selective antibodies thereto
EP3374379A4 (en) 2015-11-09 2019-05-15 The University Of British Columbia N-TERMINAL EPITOPES IN BETA-AMYLOID AND CONFORMATIONALLY SELECTIVE ANTIBODIES THEREOF
US20170145086A1 (en) 2015-11-25 2017-05-25 Visterra, Inc. Antibody molecules to april and uses thereof
JP7219005B2 (ja) 2015-12-28 2023-02-07 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
WO2017117464A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Kodiak Sciences Inc. Antibodies and conjugates thereof
EP3481393B1 (en) 2016-07-05 2021-04-14 Beigene, Ltd. Combination of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
CN109476729A (zh) 2016-07-18 2019-03-15 英属哥伦比亚大学 淀粉样蛋白β的抗体
CN109862910A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 小利兰·斯坦福大学托管委员会 破坏巨噬细胞上的Fc受体接合增强抗SIRPα抗体疗法的功效
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
EP3506894B1 (en) 2016-08-31 2023-08-23 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
US11584790B2 (en) 2017-04-14 2023-02-21 Kodiak Sciences Inc. Complement factor D antagonist antibodies and conjugates thereof
JP7185884B2 (ja) 2017-05-02 2022-12-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
CA3070386A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen
KR102670957B1 (ko) 2017-07-26 2024-05-31 포티 세븐, 인코포레이티드 항-sirp-알파 항체 및 관련 방법
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN118557719A (zh) * 2018-02-06 2024-08-30 温哥华生物技术有限公司 GHR-106单克隆抗体作为GnRH拮抗剂的用途
US12071476B2 (en) 2018-03-02 2024-08-27 Kodiak Sciences Inc. IL-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof
GB201803892D0 (en) * 2018-03-12 2018-04-25 Ultrahuman Six Ltd C-met binding agents
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
US20220229073A1 (en) 2018-04-10 2022-07-21 Quanterix Corporation Quantification of neurofilament light chain in physiological samples
JP2021526837A (ja) * 2018-06-12 2021-10-11 アンジーエックス・インコーポレーテッド 抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲート
JP2021529771A (ja) 2018-07-02 2021-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤
US20210324056A1 (en) * 2018-07-24 2021-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods of treatment and prevention of alzheimer's disease
US20210347848A1 (en) 2018-08-31 2021-11-11 ALX Oncology Inc. Decoy polypeptides
US11359024B2 (en) 2018-09-07 2022-06-14 Pfizer Inc. Anti-AVB8 antibodies and compositions and uses thereof
JP2022522007A (ja) * 2019-02-27 2022-04-13 アンジーエックス・インコーポレーテッド 抗ｔｍ４ｓｆ１抗体を含む抗体薬物コンジュゲートおよびそれを使用する方法
JP2022553640A (ja) 2019-10-10 2022-12-26 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド 眼障害を処置する方法
CN114786720A (zh) * 2019-12-05 2022-07-22 艾贝乐医药科技有限公司 TriAx抗体的组合物及其制备和使用方法
JP7501899B2 (ja) 2020-08-28 2024-06-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 超音波治療装置
CN114605532B (zh) * 2022-05-07 2022-08-23 北京第一生物化学药业有限公司 抗β-淀粉样蛋白抗体及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087777A1 (en) * 2000-12-06 2004-05-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2006041934A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neuralab Limited Methods and compositions for improving recombinant protein production
CN1798766A (zh) * 2003-05-30 2006-07-05 神经实验室有限公司 识别β－淀粉样肽的人源化抗体
WO2006083689A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-10 Elan Pharma International Limited Anti a beta antibody formulation
US20060198851A1 (en) * 2004-12-15 2006-09-07 Guriq Basi Humanized Abeta antibodies for use in improving cognition

Family Cites Families (452)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096318A (en) 1973-05-07 2000-08-01 The Ohio State University Antigenically modified HCG polypeptides
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5158769A (en) * 1984-03-07 1992-10-27 New York Blood Center, Inc. Pre-S gene coded peptide hepatitis B immunogens, vaccines, diagnostics, and synthetic lipid vesicle carriers
US5417986A (en) * 1984-03-16 1995-05-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5208036A (en) * 1985-01-07 1993-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
DE3521994A1 (de) 1985-06-20 1987-01-02 Bayer Ag N-(2-aminoacylamido-2-desoxy-hexosyl)-amide-, -carbamate und -harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS63501765A (ja) 1985-11-01 1988-07-21 インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング　インコ−ポレ−テッド 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途
US5618920A (en) * 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4713366A (en) 1985-12-04 1987-12-15 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
US5096706A (en) * 1986-03-25 1992-03-17 National Research Development Corporation Antigen-based treatment for adiposity
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US6548640B1 (en) * 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
JPS62267297A (ja) 1986-05-15 1987-11-19 Tokyo Met Gov Seishin Igaku Sogo Kenkyusho 老人斑反応性モノクロ−ナル抗体、それを産生する細胞株及び該モノクロ−ナル抗体の製造方法
US5278049A (en) * 1986-06-03 1994-01-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Recombinant molecule encoding human protease nexin
US5231170A (en) 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US5220013A (en) 1986-11-17 1993-06-15 Scios Nova Inc. DNA sequence useful for the detection of Alzheimer's disease
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
US5187153A (en) * 1986-11-17 1993-02-16 Scios Nova Inc. Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives
US4879213A (en) 1986-12-05 1989-11-07 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic polypeptides and antibodies related to Epstein-Barr virus early antigen-diffuse
DE3702789A1 (de) 1987-01-30 1988-08-18 Bayer Ag Vorlaeuferprotein des apc-polypeptids, dafuer codierende dna und diagnostische verwendung der dna und des proteins
US4912206A (en) * 1987-02-26 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
JPS63245689A (ja) 1987-03-31 1988-10-12 Suntory Ltd ヒトアミロイド関連蛋白モノクロ−ナル抗体
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5245015A (en) 1991-04-26 1993-09-14 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro
US5583112A (en) 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5869054A (en) * 1987-06-24 1999-02-09 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens
WO1988010120A1 (en) 1987-06-24 1988-12-29 Brigham And Women's Hospital Treatment of autoimmune diseases by oral administration of autoantigens
US5849298A (en) * 1987-06-24 1998-12-15 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin
US5571499A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5645820A (en) 1987-06-24 1997-07-08 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5641474A (en) 1987-06-24 1997-06-24 Autoimmune, Inc. Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5571500A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens
US5004697A (en) * 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US4966753A (en) 1987-08-18 1990-10-30 Molecular Rx, Inc. Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
US5231000A (en) 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
JP2518911B2 (ja) 1987-10-23 1996-07-31 森永乳業株式会社 ｃ―ｆｍｓ癌原遺伝子の過剰発現によって特徴づけられた癌の処置用組成物および方法
US5089603A (en) * 1989-06-21 1992-02-18 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes present on membrane-bound but not secreted iga
WO1989006689A1 (en) 1988-01-13 1989-07-27 The Mclean Hospital Corporation Genetic constructs containing the alzheimer brain amyloid gene
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5576184A (en) 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
WO1990005142A1 (en) 1988-11-10 1990-05-17 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Polypeptides
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5227159A (en) 1989-01-31 1993-07-13 Miller Richard A Anti-idiotype antibodies reactive with shared idiotopes expressed by B cell lymphomas and autoantibodies
US5262332A (en) 1989-04-05 1993-11-16 Brigham And Women's Hospital Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue
WO1990012870A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
EP0394827A1 (en) 1989-04-26 1990-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Chimaeric CD4-immunoglobulin polypeptides
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
JPH0319929A (ja) 1989-06-14 1991-01-29 Asahi Chem Ind Co Ltd オープンエンド紡績の糸
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
DE69033487T2 (de) 1989-12-20 2000-06-29 Autoimmune, Inc. Behandlung von autoimmunkrankheiten durch verabreichung von autoantigenen in form von aerosol
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
CA2077340A1 (en) 1990-03-02 1991-09-03 Howard L. Weiner Enhancement of the down-regulation of autoimmune diseases by oral administration of autoantigens
EP0451700A1 (en) 1990-04-10 1991-10-16 Miles Inc. Recombinant APP minigenes for expression in transgenic mice as models for Alzheimers's disease
EP0527823A1 (en) 1990-04-24 1993-02-24 The Regents Of The University Of California Purification, detection and methods of use of protease nexin-2
JP2703096B2 (ja) 1990-04-26 1998-01-26 三菱重工業株式会社 コンベア付きロボットシステムの教示方法
CA2081482C (en) 1990-04-27 2000-11-21 Ellis L. Kline Method and composition for treatment of central nervous system disease states associated with abnormal amyloid beta protein molecular organization
US5753624A (en) 1990-04-27 1998-05-19 Milkhaus Laboratory, Inc. Materials and methods for treatment of plaquing disease
GB9009548D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Celltech Ltd Chimeric antibody and method
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
JPH0415492A (ja) 1990-05-10 1992-01-20 Mitsubishi Electric Corp 磁石発電機の冷却ファンおよびその製造方法
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
ES2217250T3 (es) * 1990-06-15 2004-11-01 Scios Inc. Mamifero transgenico, no humano que muestra la patologia de formacion amiloides de la enfermedad de alzheimer.
CA2085897A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 George Pieczenik Nonpathogenic variant virus
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5780587A (en) 1990-08-24 1998-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for inhibiting β-protein filament formation and neurotoxicity
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
NZ239643A (en) 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US6506728B2 (en) 1990-09-25 2003-01-14 Genentech, Inc. Methods using a novel neurotrophic factor, NT-4
CA2092823A1 (en) 1990-09-28 1992-03-29 Barry D. Greenberg Transgenic animals with alzheimer's amyloid precursor gene
DE69130709T3 (de) 1990-10-05 2005-12-22 Celldex Therapeutics, Inc. Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen
HUT69942A (en) 1990-10-15 1995-09-28 Brigham & Womens Hospital Treatment of autoimmun diseases by oral administration of autoantigenes
GB9023352D0 (en) 1990-10-26 1990-12-05 Lynxvale Ltd Vaccinia vectors,vaccinia genes and expression products thereof
DK0517895T3 (da) 1990-12-14 1997-04-07 Univ California Kimæriske kæder til receptorforbundne signaltransduktionsveje
DK0971033T3 (da) 1991-01-21 2009-12-14 Elan Pharm Inc Test og model til Alzheimers sygdom
DE69231232T2 (de) 1991-03-01 2001-01-04 Merial, Lyon Verfahren zur Immunoneutralisierung von nichtkastrierten männlichen Haustieren gegen LMRH und Peptide dafür
US5192753A (en) * 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
CA2086831C (en) 1991-05-08 1999-03-16 Reinhard Gluck Immunostimulating and immunopotentiating reconstituted influenza virosomes and vaccines containing them
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5844095A (en) 1991-06-27 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company CTLA4 Ig fusion proteins
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
JP2966592B2 (ja) 1991-07-20 1999-10-25 萩原 義秀 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤
US5434050A (en) 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
PT620849E (pt) 1992-01-07 2003-11-28 Elan Pharm Inc Modelos animais transgenicos para a doenca de alzheimer
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US5679348A (en) 1992-02-03 1997-10-21 Cedars-Sinai Medical Center Immunotherapy for recurrent HSV infections
NZ249704A (en) 1992-02-11 1996-11-26 Jackson H M Found Military Med A two carrier immunogenic construct comprising a 70+ kd molecule conjugated to at least 1 t-dependent antigen, preparation, compositions containing the construct
KR950700082A (ko) 1992-02-28 1995-01-16 로버트 씨. 비숍 바이스탠더(bystander)에 의한 자가면역질환을 처치하는 방법
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0561087B1 (en) 1992-03-20 1999-08-04 N.V. Innogenetics S.A. Mutated form of the beta-amyloid precursor protein gene
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) * 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5851787A (en) * 1992-04-20 1998-12-22 The General Hospital Corporation Nucleic acid encoding amyloid precursor-like protein and uses thereof
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
GB9209118D0 (en) 1992-04-28 1992-06-10 Sb 120 Amsterdam Bv Vaccine compositions
EP0652758B1 (en) * 1992-06-18 2000-01-05 The President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines
EP0671948B1 (en) 1992-06-25 1997-08-13 SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. Vaccine composition containing adjuvants
US5766846A (en) * 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
US5837672A (en) 1992-07-10 1998-11-17 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for the detection of soluble β-amyloid peptide
WO1994001772A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 The Children's Medical Center Corporation SCREEN FOR ALZHEIMER'S DISEASE THERAPEUTICS BASED ON β-AMYLOID PRODUCTION
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
JP3633933B2 (ja) 1992-07-31 2005-03-30 アカンビス、リサーチ、リミテッド 弱毒化細菌における組換え融合タンパク質の発現
EP0667786B1 (en) 1992-08-27 2004-01-21 Deakin Research Limited Retro-, inverso-, and retro-inverso synthetic peptide analogues
US5958883A (en) 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
WO1994009364A1 (en) 1992-10-13 1994-04-28 Duke University Method of inhibiting binding of amyloid precursor protein to beta-amyloid protein
US5605811A (en) * 1992-10-26 1997-02-25 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for monitoring cellular processing of beta-amyloid precursor protein
JP3553592B2 (ja) 1992-10-26 2004-08-11 ビー． シェンク，デイル 可溶性β−アミロイド・ペプチドの検出のための方法及び組成物
US5972336A (en) 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US6210671B1 (en) * 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
KR100307289B1 (ko) 1993-01-22 2001-12-28 제임스 에스. 쿼크 Qs-21을 함유하는 강글리오사이드-klh 접합체 백신
EP0683234B2 (en) 1993-01-25 2007-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibody against beta-amyloid or their derivative and use thereof
US5955317A (en) 1993-01-25 1999-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
DE614989T1 (de) * 1993-02-17 1995-09-28 Morphosys Proteinoptimierung Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine.
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
DE69435075T2 (de) * 1993-03-17 2009-02-19 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogene chimäre umfassend nucleinsäuresequenzen, die signalsequenzpeptide des endoplasmatischen reticulums und mindestens ein anderes peptid codieren, deren verwendung in impfstoffen und zur behandlung von krankheiten
DE69433870T2 (de) 1993-03-18 2005-06-30 Cytimmune Sciences, Inc. Zusammensetzung und methode zur reduktion der toxizität von biologisch-aktiven faktoren
ES2109685T5 (es) 1993-03-23 2005-09-01 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Composiciones para vacunas que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado.
NO940913L (no) 1993-03-26 1994-09-27 Bristol Myers Squibb Co Preparater for kontrollert frigivelse av biologisk aktiv TGF-
DK0698097T3 (da) 1993-04-29 2001-10-08 Unilever Nv Produktion af antistoffer eller (funktionaliserede) fragmenter deraf afledt af Camelidae-immunoglobuliner med tung kæde
IT1270939B (it) 1993-05-11 1997-05-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la preparazione di immunogeni e reagenti diagnostici,e immunogeni e reagenti diagnostici cosi' ottenibili.
CA2163550A1 (en) * 1993-05-25 1994-12-08 Gerald E. Hancock Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus
WO1994028412A1 (en) 1993-05-28 1994-12-08 The Miriam Hospital Composition and method for in vivo imaging of amyloid deposits
DE69429723T2 (de) 1993-06-04 2002-09-26 Whitehead Institute For Biomedical Research, Cambridge Stressproteine und ihre verwendung
GR1001607B (el) 1993-06-10 1994-06-30 Lucet Beatrice Yvette Michele Πλωτό σύστημα υποστήριξης φραγμάτων με απορροφητικά υλικά για την αντιρρυπαντική προστασία κλειστών ή ημίκλειστων υδάτινων συστημάτων από επιπλέοντες υδρογονάν?ρακες.
US5464823A (en) 1993-07-20 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Mammalian antibiotic peptides
EP0712442B1 (en) 1993-07-30 2002-03-27 Medeva Holdings B.V. Vaccine compositions
WO1995005393A2 (en) 1993-08-18 1995-02-23 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Lipopolysaccharide-binding and neutralizing peptides
US6538624B1 (en) * 1993-08-20 2003-03-25 Seiko Epson Corporation Head-mounted image display apparatus
EP0714308A4 (en) 1993-08-26 1998-07-29 Univ California METHOD, COMPOSITIONS AND DEVICES FOR THE DELIVERY OF NAKED POLYNUCLEOTIDES THAT ENCODE BIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDES
DK96493D0 (da) 1993-08-26 1993-08-26 Mouritsen Og Elsner Aps Fremgangsmaade til at inducere antistofresponser mod selvproteiner og autovaccine fremstillet ved fremgangsmaaden
WO1995006407A1 (en) 1993-08-30 1995-03-09 The Regents Of The University Of California Novel component of amyloid in alzheimer's disease and methods for use of same
CN1473854A (zh) 1993-09-07 2004-02-11 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于治疗il4介导疾病的重组il4抗体
US5652334A (en) 1993-09-08 1997-07-29 City Of Hope Method for design of substances that enhance memory and improve the quality of life
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
DK0735893T3 (da) * 1993-09-14 2009-03-09 Pharmexa Inc PAN DR-bindende peptider til styrkelse af immunsvaret
US5470951A (en) 1993-09-29 1995-11-28 City Of Hope Peptides for antagonizing the effects of amyloid βprotein
US5858981A (en) * 1993-09-30 1999-01-12 University Of Pennsylvania Method of inhibiting phagocytosis
ATE213507T1 (de) 1993-10-20 2002-03-15 Univ Duke Methode zur bindung von material an das beta- amyloid-peptid
ES2182850T3 (es) 1993-10-22 2003-03-16 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para la microencapsulacion de adyuvantes.
JP3504963B2 (ja) 1993-10-22 2004-03-08 智靖 羅 抗ヒト高親和性ＩｇＥ受容体モノクローナル抗体に係るアミノ酸配列をコードするＤＮＡ断片
US5744368A (en) 1993-11-04 1998-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR)
JPH07132033A (ja) 1993-11-12 1995-05-23 Hoechst Japan Ltd アルツハイマー病モデルトランスジェニック動物
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5434170A (en) 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
ATE278023T1 (de) 1994-01-27 2004-10-15 Univ Minnesota Nicht humane, transgenische säugetiere mit sich entwickelnder neurologischer krankheit
AU692237B2 (en) 1994-02-03 1998-06-04 Picower Institute For Medical Research, The Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
AUPM411994A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Deakin Research Limited Epitopes
US5795954A (en) 1994-03-04 1998-08-18 Genentech, Inc. Factor VIIa inhibitors from Kunitz domain proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
CA2191101C (en) 1994-05-25 2001-08-07 Ellis L. Kline Materials and methods for treatment of plaquing diseases
US5622701A (en) * 1994-06-14 1997-04-22 Protein Design Labs, Inc. Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US6417178B1 (en) 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
CN1180843C (zh) 1994-07-27 2004-12-22 昆士兰医学研究所 多表位疫苗
GB9415379D0 (en) 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE69535562T2 (de) 1994-09-16 2008-06-26 Cancer Research Institute Of Contra Costa Rekombinantpeptide hergeleitet vom mc3 antikörper gegen ba46, verfahren zu deren verwendung und verfahren zur humanisierung von antikörperpeptiden
US5872005A (en) 1994-11-03 1999-02-16 Cell Genesys Inc. Packaging cell lines for adeno-associated viral vectors
US6114133A (en) 1994-11-14 2000-09-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for aiding in the diagnosis of Alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41)
US5589154A (en) 1994-11-22 1996-12-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for the prevention or treatment of vascular hemorrhaging and Alzheimer's disease
US5688651A (en) 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
US5612030A (en) 1995-01-17 1997-03-18 University Of Kentucky Research Foundation Anti-idiotype monoclonal antibody 1A7 and use for the treatment of melanoma and small cell carcinoma
EP0820299B1 (en) * 1995-02-06 2002-04-24 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6303567B1 (en) 1995-03-14 2001-10-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc . Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5854215A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
US5817626A (en) 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
CA2214247C (en) 1995-03-14 2004-02-10 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of amyloid aggregation
CA2215162A1 (en) 1995-03-23 1996-09-26 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Vectors for gene delivery
US5869046A (en) * 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
ATE274064T1 (de) 1995-05-23 2004-09-15 Morphosys Ag Multimere proteine
AU6113896A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Brigham And Women's Hospital Use of oral tolerance to suppress both th1 and th2 immune re sponses and to suppress antibody production
US5948763A (en) 1995-06-07 1999-09-07 New York University Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits
CA2221986A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. Method for identifying alzheimer's disease therapeutics using transgenic animal models
US5910427A (en) 1995-06-22 1999-06-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antigen non-specific glycosylation inhibiting factor derivatives
EP0750907B1 (en) 1995-06-30 2002-03-20 American Cyanamid Company Stable macrolide and macrolide vaccine compositions
EP1637600A1 (en) 1995-07-07 2006-03-22 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to Alzheimer's disease
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
WO1997006809A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Cytrx Corporation Compositions and methods for growth promotion
CA2231409C (en) 1995-09-14 2003-02-11 The Regents Of The University Of California Antibodies specific for native prpsc
US5731284A (en) * 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
AU3804995A (en) 1995-10-10 1997-04-30 Novartis Ag Melanoma-associated protein
US5985242A (en) 1995-10-27 1999-11-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5750361A (en) * 1995-11-02 1998-05-12 The Regents Of The University Of California Formation and use of prion protein (PRP) complexes
AU705816B2 (en) 1995-11-10 1999-06-03 Elan Corporation, Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
WO1997018855A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Eduard Naumovich Lerner Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
AU1072897A (en) 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta
JPH09178743A (ja) 1995-12-27 1997-07-11 Oriental Yeast Co Ltd 可溶性ａｐｐの定量法
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
US6015662A (en) * 1996-01-23 2000-01-18 Abbott Laboratories Reagents for use as calibrators and controls
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
ZA97452B (en) * 1996-01-25 1997-08-15 Trinity College Dublin Streptococcus equi vaccine.
JPH09208485A (ja) 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
US6096313A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant
EP0883686A1 (en) 1996-02-26 1998-12-16 Morphosys Gesellschaft für Proteinoptimierung mbH Novel method for the identification of nucleic acid sequences encoding two or more interacting (poly)peptides
US6150091A (en) 1996-03-06 2000-11-21 Baylor College Of Medicine Direct molecular diagnosis of Friedreich ataxia
US6372225B1 (en) 1996-03-23 2002-04-16 The Research Foundation Of Microbial Diseases Of Osaka University Tetanus toxin functional fragment antigen and tetanus vaccine
KR20000005120A (ko) 1996-03-29 2000-01-25 스칸드레트 존 디 파라폭스바이러스 벡터
US5837829A (en) 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
WO1997036601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Anergen, Inc. Cyclic peptide vaccines for treatment and prevention of diabetes
AU735733B2 (en) 1996-04-19 2001-07-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Antigenically reactive regions of the hepatitis A virus polyprotein
US6284533B1 (en) 1996-05-01 2001-09-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis
ATE253593T1 (de) 1996-07-16 2003-11-15 Plueckthun Andreas Prof Dr Immunglobulin-superfamilie domainen und fragmente mit erhöhter löslichkeit
US6294378B1 (en) 1996-07-26 2001-09-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method and reagents for genetic immunization
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
GB9617616D0 (en) 1996-08-22 1996-10-02 Osteometer Biotech As Assaying protein fragments in body fluids
CA2183901A1 (en) 1996-08-22 1998-02-23 Johanna E. Bergmann Targets for therapy and diagnosis of alzheimer's disease and down syndrome in humans
JP2001500852A (ja) 1996-08-27 2001-01-23 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｄ―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター
US6057367A (en) * 1996-08-30 2000-05-02 Duke University Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses
US6797495B2 (en) 1996-11-05 2004-09-28 The Regents Of The University Of California Somatic cells with ablated PrP gene and methods of use
US6022859A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of β-amyloid toxicity
AU5508798A (en) 1996-11-19 1998-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
AUPO390396A0 (en) 1996-11-29 1996-12-19 Csl Limited Novel promiscuous T helper cell epitopes
US6962984B2 (en) 1996-12-05 2005-11-08 Nihon University IgA nephropathy-related DNA
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
US6218506B1 (en) 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
CN1249748A (zh) 1997-03-03 2000-04-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 用于治疗炎症疾病的小分子
US5798102A (en) 1997-03-04 1998-08-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of cardiomyopathy
PT1005368E (pt) 1997-03-10 2009-11-19 Coley Pharm Gmbh Utilização de ácidos nucleicos contendo dinucleótidos cpg não metilados em combinação com alúmen como adjuvante
US6057098A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20020086847A1 (en) 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
HRP980203B1 (en) 1997-04-15 2003-04-30 Ferring Farma Lab Modified tnf "alpha" molecules, dna encoding such modified tnf "alpha" molecules and vaccines comprising such modified tnf "alpha" molecules and dna
US6787319B2 (en) 1997-04-16 2004-09-07 American Home Products Corp. β-amyloid peptide-binding proteins and polynucleotides encoding the same
AU7690898A (en) * 1997-05-20 1998-12-11 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
ES2190087T3 (es) 1997-06-13 2003-07-16 Genentech Inc Formulacion estabilizada de un anticuerpo.
AU8269898A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Regents Of The University Of California, The Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor
IT1293510B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici per la trasformazione in vivo di profarmaci di corticosteroidi
IT1293511B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici ad attivita' proteasica per la lisi selettiva della componente proteica di placche e aggregati correlati
EP1005569A2 (en) 1997-08-01 2000-06-07 MorphoSys AG Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
US7078191B1 (en) 1997-08-01 2006-07-18 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Composition and method for the detection of diseases associated with amyloid-like fibril or protein aggregate formation
CA2654522C (en) 1997-08-29 2014-01-28 Antigenics Inc. Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as exipient
US6175057B1 (en) * 1997-10-08 2001-01-16 The Regents Of The University Of California Transgenic mouse model of alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy
CA2251263A1 (en) 1997-11-14 1999-05-14 Hajime Karasuyama Transgenic animal allergy models and methods for their use
US7588766B1 (en) * 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US20080050367A1 (en) * 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) * 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6710226B1 (en) * 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6905686B1 (en) * 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
US6913745B1 (en) * 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
JP2002511385A (ja) 1997-12-03 2002-04-16 ニューララブ リミテッド アルツハイマー病におけるβ−アミロイド関連変化を抑制する方法
HUP0004821A2 (hu) 1997-12-03 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lágy pellet alakjában lévő gyógyszerkészítmény és előállítása
FR2777015B3 (fr) 1998-02-23 2000-09-15 Financ De Biotechnologie Procede et moyens pour l'obtention de modeles cellulaires et animaux de maladies neurodegeneratives
US6528624B1 (en) * 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20050059591A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059802A1 (en) 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
WO1999055369A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity
NO314086B1 (no) 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
CA2328612A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Yeda Research And Development Co., Ltd. Activated t cells, nervous system-specific antigens and their uses
MXPA00011348A (es) 1998-05-21 2003-04-22 Univ Tennesse Res Corp Metodos para la remocion de material amiloide utilizando anticuerpos anti-amiloide.
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6432710B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Isolagen Technologies, Inc. Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions
US6727349B1 (en) * 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
NZ511055A (en) 1998-10-05 2003-10-31 Pharmexa As Novel methods for therapeutic vaccination
CA2354862A1 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens
US7112661B1 (en) 1998-10-30 2006-09-26 The Research Foundation Of State University Of New York Variable heavy chain and variable light chain regions of antibodies to human platelet glycoprotein Ib alpha
GB2348203B (en) 1998-11-04 2002-06-19 Imp College Innovations Ltd Solube beta-forms of prion proteins, methods of preparation and use
WO2000043049A1 (en) 1999-01-19 2000-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Gamma-irradiation sterilized polyethylene packaging
AU775525B2 (en) 1999-01-22 2004-08-05 Auckland Technology Enabling Corporation Limited Vaccine-mediated treatment of neurological disorders
ATE490518T1 (de) 1999-02-05 2010-12-15 Samsung Electronics Co Ltd Verfahren und vorrichtung zum wiederauffinden von texturbildern
US7629311B2 (en) * 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US20040038317A1 (en) 1999-03-15 2004-02-26 Kalobios, Inc. Breakpoint fusion fragment complementation system
US7282570B2 (en) * 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2003503312A (ja) 1999-05-05 2003-01-28 ニューロシェム インコーポレイテッド 立体選択的抗原線維形成ペプチドおよびそのペプチド模倣体
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
PE20010212A1 (es) 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
US7510824B2 (en) * 1999-06-02 2009-03-31 Nono Inc. Method of screening peptides useful in treating traumatic injury to the brain or spinal cord
US6582945B1 (en) 1999-06-16 2003-06-24 Boston Biomedical Research Institute Immunological control of β-amyloid levels in vivo
AU5908300A (en) 1999-07-01 2001-01-22 Eli Lilly And Company Prevention and treatment of amyloid-associated disorders
IL147599A0 (en) 1999-07-15 2002-08-14 Genetics Inst Formulations for il-11
WO2001010900A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 University Of Southern California Globular assembly of amyloid beta protein and uses thereof
DE60044057D1 (de) 1999-09-03 2010-05-06 Univ Ramot Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung oder vorsorge von alzheimer erkrankung
US6294171B2 (en) 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
MXPA02005576A (es) 1999-11-29 2002-12-13 Neurochem Inc Vacuna para la prevencion y tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras enfermedades relacionadas con amiloides.
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CN101935352A (zh) 1999-12-08 2011-01-05 智力神经系统学公司 作为免疫原的嵌合肽及其抗体,以及利用嵌合肽或抗体进行免疫的方法
US6399314B1 (en) 1999-12-29 2002-06-04 American Cyanamid Company Methods of detection of amyloidogenic proteins
BR0108566A (pt) 2000-02-21 2002-11-19 Pharmexa As Método para a regulação negativa in vivo de proteìna amilóide em um animal, incluindo um ser humano e para o tratamento e/ou prevenção e/ou melhora da doença de alzheimer ou outras doenças e condições cartacterizadas por depósitos de amilóide, análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico,composição imunogênica, fragmento de ácido nucleico, vetor, célula transformada, composição para induzir a produção de anticorpos contra um polipeptìdeo amiloidogênico, linhagem celular estável, métodos para a preparação de uma célula, para a identificação de um polipeptìdeo amiloidogênico modificado, e para preparação de uma composição imunogênica, uso de um polipeptìdeo amiloidogênico ou de uma subsequência do mesmo, e, uso de um análogo de um polipeptìdeo amiloidogênico
MXPA02007796A (es) 2000-02-21 2003-12-08 Pharmexa As Metodo novedoso para la disminucion de cuerpos amiloides.
DE1257584T1 (de) 2000-02-24 2003-05-28 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper, die amyloid beta peptid demarkieren
CA2404237C (en) 2000-04-05 2010-01-26 University Of Tennessee Research Corporation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
CA2396762A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
PT1284998E (pt) * 2000-05-22 2005-06-30 Univ New York Eptideos imunogenicos sinteticos mas nao-amiloidogenicos homologos a beta-amiloides, destinados a induzir uma reaccao imunitaria contra os beta-amiloides e os depositos amiloides
CA2413354C (en) 2000-06-28 2014-04-01 Prana Biotechnology Limited Neurotoxic a.beta. oligomers in alzheimer's disease
CA2414772C (en) 2000-07-07 2011-06-28 Jan Naslund Prevention and treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US20020009445A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-24 Yansheng Du Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
DE10038237A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zum Nachweis von Mutationen in Nucleotidsequenzen
US20030092145A1 (en) 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
AU2001290638C1 (en) 2000-09-06 2009-04-30 Aventis Pharma S.A. Methods and compositions for diseases associated with amyloidosis
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
IL139308A0 (en) 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
JP2004518488A (ja) * 2000-11-02 2004-06-24 コーネル リサーチ ファンデーション インコーポレーテッド インビボ多光子診断的な神経変性疾患の検出および撮像
US20020133001A1 (en) 2000-11-27 2002-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for treating an amyloidogenic disease
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
TWI255272B (en) * 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6900036B2 (en) 2000-12-27 2005-05-31 University Of Texas Health Science Center Houston Prion isomers, methods of making, methods of using, and compositions and products comprising prion isomers
WO2002059621A2 (en) 2001-01-24 2002-08-01 Bayer Corporation Regulation of transthyretin to treat obesity
EP1251138B1 (en) 2001-04-19 2006-07-26 Hermann Dr. Schätzl Prion protein dimers useful for vaccination
ATE409047T1 (de) 2001-04-30 2008-10-15 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper
AU2002258808A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
US6906169B2 (en) 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2002345843A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
ATE454137T1 (de) 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
US20030135035A1 (en) 2001-08-09 2003-07-17 Mark Shannon Human ZZAP1 protein
AU2002324468A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Eli Lilly And Company Rapid improvement of cognition in conditions related to abeta
CA2452104A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
EP1435774B1 (en) * 2001-09-10 2010-08-25 AntiCancer, Inc. Enhanced resolution of tumor metastasis
US6907297B2 (en) 2001-09-28 2005-06-14 Ethicon, Inc. Expandable intracardiac return electrode and method of use
US7781413B2 (en) 2001-10-31 2010-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells
AU2002363339B2 (en) 2001-11-08 2008-02-07 Abbvie Biotechnology Ltd Stable liquid pharmaceutical formulation of IGG antibodies
WO2003045128A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID β, PRION PROTEIN, AMYLIN, α-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
US20050227941A1 (en) 2001-12-17 2005-10-13 Karen Duff Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases
US7432063B2 (en) 2002-02-14 2008-10-07 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Methods for affinity maturation
US7335478B2 (en) 2002-04-18 2008-02-26 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Reactivation-based molecular interaction sensors
US20030157579A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Kalobios, Inc. Molecular sensors activated by disinhibition
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
DE60334364D1 (de) 2002-02-21 2010-11-11 Univ California Behandlungsverfahren unter verwendung von anti-cd22-antikörpern
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20040038304A1 (en) 2002-03-28 2004-02-26 Gala Design, Inc. Antibody libraries
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
WO2004016282A1 (en) 2002-07-19 2004-02-26 Cytos Biotechnology Ag Vaccine compositions containing amyloid beta1-6 antigen arrays
WO2004013172A2 (en) 2002-07-24 2004-02-12 Innogenetics N.V. Fragments of beta-amyloid as targets for vaccination against alzheimer disease
US6827524B2 (en) * 2002-07-26 2004-12-07 Ingersoll-Rand Company Controller for a compacting vehicle wetting system
EP1529116B1 (en) * 2002-08-07 2009-07-01 Novartis AG Method for predicting the responsiveness to treatment with rivastigmine based on the ApoE genotyp of dementia patients
US6802134B2 (en) 2002-08-09 2004-10-12 Patrick J. Allen Tapered sliding dovetail tool and kit including such tool
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
AU2003279728B2 (en) 2002-10-01 2007-09-27 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
JP2006519762A (ja) 2002-10-09 2006-08-31 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション アミロイドβペプチド及びその組成物に対する抗体を使用して、アルツハイマー病を治療する方法
US7365168B2 (en) 2002-10-15 2008-04-29 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US20060019850A1 (en) * 2002-10-31 2006-01-26 Korzenski Michael B Removal of particle contamination on a patterned silicon/silicon dioxide using dense fluid/chemical formulations
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US6787129B1 (en) 2003-01-13 2004-09-07 Zenitech Llc Castor polyester as gloss agents in anionic systems
RU2390350C2 (ru) * 2003-02-01 2010-05-27 Ньюралаб Лимитед Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета
EP1596809B1 (en) 2003-02-10 2010-05-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Abeta binding molecules
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
US20040242845A1 (en) 2003-02-21 2004-12-02 Nicolau Yves Claude Methods and compositions comprising supramolecular antigenic constructs and antibodies elicited against them
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
CA2520853A1 (en) 2003-03-28 2005-03-31 Centocor, Inc. Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
MXPA05010555A (es) 2003-04-04 2006-03-09 Genentech Inc Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion.
EP1480041A1 (en) 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
CA2527694C (en) 2003-05-30 2015-07-14 Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Hoogenboom Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
US20060182321A1 (en) 2003-07-07 2006-08-17 Agency For Science, Technology And Research Method and apparatus for extracting third ventricle information
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
WO2005012330A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Brigham And Women's Hospital, Inc. AMYLOID β-PEPTIDE AND METHODS OF USE
WO2005026211A2 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Eli Lilly And Company Anti-ghrelin antibodies
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
WO2005035753A1 (ja) 2003-10-10 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体
BRPI0417744B8 (pt) 2003-12-17 2021-05-25 Wyeth Corp método para produzir um conjugado imunogênico, e,conjugado imunogênico
EP1699810A4 (en) * 2003-12-17 2009-10-21 Elan Pharm Inc BETWEEN BETA IMMUNOGENIC PEPTIDE CONJUGATES PRODUCTION TECHNIQUES OF THESE CONJUGATES
EP1702071B1 (en) 2003-12-31 2012-02-22 Kalobios Inc. Transactivation system for mammalian cells
US7981843B2 (en) 2004-01-20 2011-07-19 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants
US20050214222A1 (en) 2004-02-13 2005-09-29 Mckinnon Stuart J In vivo imaging of amyloid plaques in glaucoma using intravenous injectable dyes
JP4824547B2 (ja) 2004-02-20 2011-11-30 インテレクト ニュウロサイエンシス，インク． モノクローナル抗体およびその利用
US7741356B2 (en) 2004-03-15 2010-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
FR2871633A1 (fr) 2004-06-10 2005-12-16 France Telecom Procede de reduction du bruit de phase lors de la reception d'un signal ofdm, recepteur, programme et support
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
US8147798B2 (en) 2004-07-02 2012-04-03 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Amyloid imaging as a surrogate marker for efficacy of anti-amyloid therapies
EP1788415A4 (en) 2004-07-13 2008-11-26 Fujikura Ltd HOLES-ASSISTED TYPE FIBER AND MULTIMODE FIXED TROUGH FIBER WITH LOW TORSION LOSS
AT413946B (de) 2004-07-13 2006-07-15 Mattner Frank Dr Impfstoff gegen die alzheimer-krankheit
KR20070040824A (ko) * 2004-07-30 2007-04-17 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 아밀로이드-베타 펩티드에 대해 지시된 항체 및 이의 사용방법
TW200616662A (en) * 2004-09-10 2006-06-01 Wyeth Corp Humanized anti-5t4 antibodies and anti-5t4 antibody/calicheamicin conjugates
EP1794695A2 (en) 2004-09-23 2007-06-13 Novo Nordisk A/S Device for self-care support
CN1276024C (zh) 2004-09-30 2006-09-20 北京科技大学 含缺陷管道修复补强的碳纤维复合材料和方法
US20060160161A1 (en) * 2004-10-26 2006-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
AU2005306502B2 (en) 2004-11-16 2012-11-15 Humanigen, Inc. Immunoglobulin variable region cassette exchange
US20060240486A1 (en) * 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
EP1838854B1 (en) 2004-12-15 2012-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherapy Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide
WO2006066118A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
EP1838349A1 (en) 2004-12-15 2007-10-03 Neuralab, Ltd. Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
AU2006208226A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
AR052469A1 (es) 2005-01-28 2007-03-21 Wyeth Corp Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido
US7731962B2 (en) 2005-02-14 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Anti-ADDL monoclonal antibody and use thereof
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
NZ562434A (en) 2005-05-05 2010-04-30 Merck & Co Inc Peptide conjugate compositions and methods for the prevention and treatment of alzheimer's disease
BRPI0611599A2 (pt) 2005-06-17 2011-02-22 Elan Pharma Int Ltd método para purificar uma protéina de ligação a beta, e, proteìna de ligação a beta
CA2615656A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8211648B2 (en) 2005-07-22 2012-07-03 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Secretion of antibodies without signal peptides from bacteria
US20070134234A1 (en) 2005-09-29 2007-06-14 Viral Logic Systems Technology Corp. Immunomodulatory compositions and uses therefor
EP1981305B1 (en) 2005-10-04 2013-06-26 Sharp Kabushiki Kaisha A paging method, a mobile station device and a base station device for executing the same
KR20080095836A (ko) * 2005-11-10 2008-10-29 로스캄프 리서치 엘엘씨 Ａ―베타 펩티드 단편에 의한 혈관형성의 조정
AU2006318537A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antibody treatment of Alzheimer's and related diseases
RS53291B (en) 2005-12-12 2014-08-29 Ac Immune S.A. BETA 1-42 SPECIFIC MONOCLONIC ANTIBODIES WITH THERAPEUTIC PROPERTIES
CN101415729B (zh) 2006-03-30 2013-09-04 葛兰素集团有限公司 针对β-淀粉样蛋白肽的抗体
WO2010044803A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
TWI305843B (en) * 2006-04-24 2009-02-01 Young Optics Inc Dlp projection apparatus
KR101605207B1 (ko) 2006-07-14 2016-03-22 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
WO2008114801A1 (en) 2007-03-12 2008-09-25 National Institute Of Radiological Sciences Pet visualization of amyloid-associated neuroinflammation in the brain
US8003097B2 (en) * 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
EP2146746A4 (en) 2007-04-18 2011-03-23 Janssen Alzheimer Immunotherap PREVENTIVE AND TREATING ZEREBRALER AMYLOID ANGIOPATHY
PL2182983T3 (pl) 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
WO2011133919A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Janssen Alzheimer Immunotherapy Use of tau to monitor immunotherapy
EA028356B1 (ru) * 2007-12-28 2017-11-30 Протена Байосайенсиз Лимитед Лечение и профилактика амилоидоза
WO2010033861A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Cedars-Sinai Medical Center Optical method for the detection of alzheimer's disease
US20130084245A1 (en) 2010-02-25 2013-04-04 Wyeth Llc Pet monitoring of a-beta-directed immunotherapy
US8689528B1 (en) 2011-11-08 2014-04-08 Seda Gaspari Method of packaging a plurality of tissues for dispensing

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087777A1 (en) * 2000-12-06 2004-05-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CN1798766A (zh) * 2003-05-30 2006-07-05 神经实验室有限公司 识别β－淀粉样肽的人源化抗体
WO2006041934A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neuralab Limited Methods and compositions for improving recombinant protein production
US20060198851A1 (en) * 2004-12-15 2006-09-07 Guriq Basi Humanized Abeta antibodies for use in improving cognition
WO2006083689A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-10 Elan Pharma International Limited Anti a beta antibody formulation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARUHIKO AKIYAMA 等: "Occurrence of the Diffuse Amyloid β-Protein (Aβ) Deposits With Numerous Aβ-Containing Glial Cells in the Cerebral Cortex of Patients With Alzheimer"s Disease", 《GLIA》 *
孙丽文 等: "β淀粉样肽在阿尔茨海默症发病中的分子机制", 《生物化学与生物物理进展》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2008003089A1 (es) 2009-01-09
US20120070379A1 (en) 2012-03-22
EA022307B1 (ru) 2015-12-30
DK2207565T3 (en) 2015-07-13
US20090155256A1 (en) 2009-06-18
SI2207565T1 (sl) 2015-08-31
AR071732A1 (es) 2010-07-14
JP2015145419A (ja) 2015-08-13
HRP20150790T1 (hr) 2015-08-28
PT2207565E (pt) 2015-09-14
CA2702617C (en) 2016-10-04
US20100266505A1 (en) 2010-10-21
ZA201002544B (en) 2011-06-29
WO2009052439A3 (en) 2009-06-04
JO3076B1 (ar) 2017-03-15
PA8800801A1 (es) 2010-04-21
EP2207565B1 (en) 2015-04-22
CA2702617A1 (en) 2009-04-23
SG10201607589XA (en) 2016-10-28
CA2940337A1 (en) 2009-04-23
ES2547230T3 (es) 2015-10-02
TWI581803B (zh) 2017-05-11
WO2009052439A2 (en) 2009-04-23
CO6331295A2 (es) 2011-10-20
TW200932264A (en) 2009-08-01
MY156454A (en) 2016-02-26
EA201000644A1 (ru) 2011-04-29
EP2952524A1 (en) 2015-12-09
KR20100068301A (ko) 2010-06-22
AU2008311823A1 (en) 2009-04-23
IL205127A0 (en) 2010-11-30
EP2207565A4 (en) 2012-05-02
BRPI0818000A2 (pt) 2012-12-25
HUE025684T2 (en) 2016-04-28
JP2011501945A (ja) 2011-01-20
SG186649A1 (en) 2013-01-30
JP5745853B2 (ja) 2015-07-08
JP6022636B2 (ja) 2016-11-09
HK1146234A1 (zh) 2011-05-27
RS54130B1 (en) 2015-12-31
US9644025B2 (en) 2017-05-09
MX2010004250A (es) 2010-06-01
EA201590833A1 (ru) 2015-08-31
EP2207565A2 (en) 2010-07-21
TW201206479A (en) 2012-02-16
PL2207565T3 (pl) 2015-10-30
CN101969988A (zh) 2011-02-09
KR101197839B1 (ko) 2012-11-05
PE20090971A1 (es) 2009-07-02
CY1116552T1 (el) 2017-03-15
HK1217709A1 (zh) 2017-01-20
IL205127A (en) 2015-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107090032A (zh) 取决于ApoE状态的免疫治疗方案
CN104822389B (zh) 识别α-突触核蛋白的抗体
KR101455479B1 (ko) 베타 아밀로이드 펩티드를 인식하는 인간화된 항체
US9272030B2 (en) Use of tau to monitor immunotherapy
CN107406499A (zh) 抗甲状腺素运载蛋白抗体
JP2015526409A (ja) Ｃ−末端及び中心エピトープａ−ベータ抗体
TW201636372A (zh) 抗甲狀腺素運送蛋白抗體
TW202110896A (zh) 抗甲狀腺素運送蛋白抗體
JP2019530428A (ja) 抗トランスサイレチン抗体
AU2016208353B2 (en) Immunotherapy regimes dependent on ApoE status
AU2013209361B2 (en) Immunotherapy regimes dependent on ApoE status
JP2018508193A (ja) メディンを認識する抗体
EP4373853A2 (en) Anti-fsh antibodies for neurodegenerative diseases
BRPI0823507A2 (pt) Usos de um anticorpo que se liga especificamente a um epítopo de terminal n de abeta e de uma medição de número de cópia de apoe4

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170825