TWI581803B - 取決於ＡｐｏＥ狀態之免疫治療攝生法 - Google Patents

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Description

取決於ApoE狀態之免疫治療攝生法 相關申請案之交叉參考資料
於2007年10月17日和2008年7月25日分別提出之美國臨時申請案第60/999,423和61/083,827號之全部內容併入本文以作為全部用途之參考。
本發明提供阿滋海默(Alzheimer)氏症及類似疾病之免疫治療法。
 I.概論
阿滋海默氏症(AD)為造成老年痴呆之漸進式疾病。大致上，見：Selkoe,TINS 16:403(1993);Hardyet al., WO 92/13069;Selkoe,J.Neuropathol.Exp.Neurol .53:438(1994);Duffet al.,Nature 373:476(1995);Gameset al.,Nature 373:523(1995)。概括地說，此疾病分成二類：晚發性(其在老年發病(65+歲))和早發性(其早在老年期之前(即，介於35和60歲之間)即發展出)。在此二種類型之疾病中，其病理學相同，但年輕時發病之病例的異常情況傾向更嚴重和廣泛。此疾病之特徵為腦中至少有二種類型之損害，神經纖維纏結和老年斑塊。神經纖維纏結為與微管相關之tau蛋白胞內沈積物(其係由二條彼此成對纏繞的絲狀纖維組成)。老年斑塊(即，澱粉樣斑塊)為面積至多150微米之混亂的神經纖維網(neuropile)，其中心處有胞外澱粉樣沈積橫跨，此可藉由顯微鏡分析腦組織切片見到。腦中堆積澱粉樣斑塊亦與唐氏症及其他認知障礙有關。
斑塊之主要組成為稱為Aβ或β-澱粉樣肽之肽。Aβ肽為含有39-43個胺基酸之較大跨膜糖蛋白(稱為澱粉樣先驅蛋白(APP))的4-kDa內片段。由於APP被不同分泌酶進行蛋白質水解處理，所發現之Aβ主要為短型(長度為40個胺基酸)，以及長型(長度為42-43個胺基酸)。APP之疏水性跨膜結構區的一部分係在Aβ之羧基端發現，其可能造成Aβ在斑塊中聚集，尤其是在長型Aβ之情況中。澱粉樣斑塊堆積在腦中最終將造成神經細胞死亡。與此類型之神經退化有關的生理症狀為阿滋海默氏症的特徵。
APP蛋白內之數種突變已與出現阿滋海默氏症相聯結。見，如：Goateet al.,Nature 349:704(1991)(纈胺酸717 突變為異白胺酸)Chartier Harlanet al.,Nature 353:844(1991))(纈胺酸717 突變為甘胺酸)；Murrellet al.,Science 254:97(1991)(纈胺酸717 突變為苯丙胺酸)；Murrellet al.,Nature Genet 1:345(1992)(離胺酸595 -甲硫胺酸596 變成天門冬胺酸595 -白胺酸596 之雙重突變)。這類突變被認為係經由增加或改換APP改變成Aβ之處理(尤其是處理APP以增加長型Aβ(即，Aβ1-42和Aβ1-43)之量)來引發阿滋海默氏症。其他基因(諸如早老基因，PS1和PS2)中之突變被認為係間接影響APP之處理作用，以增加長型Aβ之量(見，Hardy,TINS 20:154(1997))。
載脂蛋白E(ApoE)編碼膽固醇-處理蛋白。該定位在19q13.2之基因含有三種對偶基因變異體：ApoE4、ApoE3和ApoE2。該基因之ApoE4變異體在一般群體中之頻率不同，但總是少於30%，通常為8%至15%。ApoE3為最常見之型式，而ApoE2最不常見。含有一個E4對偶基因之個人發展出阿滋海默氏症之風險通常增加約2至3倍。含有二個E4對偶基因之個人(通常約為族群之1%)之風險則增加約9倍。然而，即使是含有二個E4對偶基因之個人亦非一定罹患阿滋海默氏症。罹患晚發型阿滋海默氏之病患中約40%可發現至少一個E4對偶基因。對E4之遺傳篩檢仍未例行執行，因如何將此資訊用於治療攝生法中至今仍然未知。
發明摘要
本發明提供治療阿滋海默氏症之方法，其包含投服給含有零個ApoE4對偶基因(“非ApoE4攜帶者”)及阿滋海默氏症的病患有效之抗體攝生法，該抗體係特異結合Aβ之N端抗原決定部位。選擇性地，該抗體特異結合在Aβ之殘基1-7間的抗原決定部位，或Aβ之殘基1-5間的抗原決定部位，或Aβ之殘基3-7間的抗原決定部位。選擇性地，該抗體係以約0.15毫克/公斤至約2毫克/公斤之劑量藉由靜脈內輸注投服。選擇性地，該劑量係每4至16週投服。選擇性地，該劑量係每10至14週投服。選擇性地，該劑量係每13週投服。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤至約1毫克/公斤。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤至約2毫克/公斤。選擇性地，該劑量為約2毫克/公斤。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該方法亦涉及監控血管源性水腫，及選擇性地，投服給病患皮質類固醇以治療藉由監控偵測到之血管源性水腫。
本發明亦提供減緩含有零個ApoE4對偶基因(“非ApoE4攜帶者”)之病患認知衰退的方法，其包含在相對於未投服能特異結合Aβ之N端抗原決定部位的抗體之對照組病患可有效地減緩病患之認知衰退的攝生法中投服給病患該特異結合Aβ之N端抗原決定部位的抗體；其中：該非ApoE4攜帶者病患及對照組病患已被診斷為罹患輕微至中度阿滋海默氏症；且該認知衰退係藉由ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB測量。選擇性地，該抗體係以約0.15毫克/公斤至約2毫克/公斤之劑量藉由靜脈內輸注投服。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤且該認知衰退係藉由ADAS-COG測量。選擇性地，該劑量為約2毫克/公斤且該認知衰退係藉由ADAS-COG測量。選擇性地，該認知衰退係藉由NTB測量。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤且該認知衰退係藉由CDR測量。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤且該認知衰退係藉由MMSE測量。選擇性地，該劑量為約2毫克/公斤且該認知衰退係藉由MMSE測量。
本發明亦提供減緩含有零個ApoE4對偶基因之病患(“非ApoE4攜帶者”病患)腦容量減少的方法，其包含在相對於未投服能特異結合Aβ之N端抗原決定部位的抗體之對照組病患可有效地減緩非ApoE4攜帶者病患之腦容量減少的攝生法中投服給病患特異結合Aβ之N端抗原決定部位的抗體；其中該非ApoE4攜帶者病患及對照組病患已被診斷為罹患輕微至中度阿滋海默氏症。選擇性地，該抗體係以約0.15毫克/公斤至約2毫克/公斤之劑量藉由靜脈內輸注投服。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤。選擇性地，該劑量為約2毫克/公斤。選擇性地，該腦容量減少係藉由MRI測量。
本發明亦提供治療阿滋海默氏症之方法，其包含在可有效地維持能特異辨識Aβ之N端區的抗體之平均血清濃度介於約0.1微克/毫升至約60微克/毫升之攝生法中投服該抗體至非ApoE4攜帶者病患。選擇性地，該抗體之平均血清濃度範圍係在約0.4微克/毫升至約20微克/毫升。選擇性地，該抗體之平均血清濃度範圍係在約1微克/毫升至約5微克/毫升。選擇性地，病患體內抗體之最高血清濃度係低於約28微克抗體/毫升血清。選擇性地，最高血清濃度係在約4微克/毫升至約18微克/毫升。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。
本發明亦提供治療阿滋海默氏症之方法，其包含在在可有效達到至少為450微微克/毫升之平均血漿Aβ濃度的攝生法中投服給非ApoE4攜帶者病患能特異辨識Aβ之N端區的抗體。選擇性地，該平均血漿Aβ濃度係在約600微微克/毫升至約3000微微克/毫升。選擇性地，該平均血漿Aβ濃度係在約700微微克/毫升至約2000微微克/毫升。選擇性地，該平均血漿Aβ濃度係在約800微微克/毫升至約1000微微克/毫升。
本發明亦提供治療阿滋海默氏症之方法，其包含經由皮下途徑投服給罹患該疾病且含有一或二個ApoE4對偶基因複體之病患有效之抗體攝生法，該抗體能特異結合Aβ之N端抗原決定部位。選擇性地，該方法進一步包含監控血管源性水腫。選擇性地，該抗體之投服劑量為0.01-0.6毫克/公斤，投服頻率係介於每週至每個月。選擇性地，該抗體之投服劑量為0.05-0.5毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為0.05-0.25毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週至每二週0.015-0.2毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週至每二週0.05-0.15毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週0.05-0.07毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週0.06毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每二週0.1-0.15毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每個月0.1-0.3毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為每個月0.2毫克/公斤。選擇性地，該抗體之投服劑量為1-40毫克且投服頻率係介於每週至每個月。選擇性地，該抗體之投服劑量為5-25毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為2.5-15毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週至每二週1-12毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週至每二週2.5-10毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週2.5-5毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為每週4-5毫克。選擇性地，該抗體之投服劑量為每二週7-10毫克。選擇性地，該方法進一步包含監控血管源性水腫。
本發明進一步包含一種治療阿滋海默氏症之方法，其包含投服給罹患該疾病且含有一或二個ApoE4對偶基因之病患有效之抗體攝生法，該抗體能特異結合Aβ之N端抗原決定部位；投服給該病患皮質類固醇以治療因投服該抗體而產生之血管源性水腫。選擇性地，該方法進一步包含監控病患之血管源性水腫。選擇性地，相對於血管源性水腫出現前之投服劑量或頻率，血管源性水腫期間投服之抗體劑量或頻率降低或去除。選擇性地，相對於血管源性水腫出現之前或期間的投服劑量或頻率，血管源性水腫解除後投服之抗體劑量或頻率增加。
本發明進一步包含治療或有效預防病患族群特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積之澱粉樣病變的方法，其包含：取決於存在於該等病患體內之ApoE的對偶基因型式對該病患族群之不同病患投服給不同之攝生法；其中該等攝生法中至少一者包含投服給病患為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑。選擇性地，該不同攝生法各別包含投服給病患為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑；該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑誘發澱粉樣沈積之清除反應的能力及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度降低及/或在下列病患中，相對於疾病進展之時間，治療之起始時間較早：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早。
選擇性地，第一攝生法包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑或，第二攝生法缺少抗Aβ抗體或誘發抗Aβ抗體之作用劑，且第一攝生法係投服給含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，第二攝生法係投服給含有一或二個ApoE4對偶基因複體之病患。選擇性地，第一攝生法包含投服第一抗Aβ抗體，第二攝生法包含投服第二抗Aβ抗體且相對於第一抗體，該第二抗體與Fcγ受體及/或C1q之結合降低，該第一抗體係投服給含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，第二攝生法係投服給含有一或二個ApoE4對偶基因複體之病患。選擇性地，該第二抗體之恆定區中具有一或多個能降低與Fcγ受體及/或C1q結合之突變，且該突變並不存在於第一抗體中。選擇性地，該一或多個突變係位於重鏈恆定區中選自234、235、236或237(EU編號)之位置。選擇性地，該一或多個突變為位置234、235及237之突變。選擇性地，該一或多個突變為L234A、L235A及G237A。選擇性地，該恆定區之同型為人IgG1。選擇性地，該恆定區之同型為人IgG2或IgG4。選擇性地，該第一抗體為貝平紐如單抗，且第二抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。選擇性地，第一攝生法包含投服第一抗Aβ抗體且第二攝生法包含投服第二抗Aβ抗體，該第一抗體為人IgG1同型且第二抗體為人IgG4同型，該第一抗體係投服給含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，且第二抗體係投服給含有一或二個ApoE4對偶基因複體之病患。
於某些方法中，該疾病為阿滋海默氏症。某些方法進一步包含測定存在於病患體內之ApoE對偶基因型。
選擇性地，不同攝生法之差異在於作用劑之投服劑量。選擇性地，該不同攝生法之差異在於作用劑之投服頻率。選擇性地，該不同攝生法之差異在於投服之作用劑類型。
選擇性地，在該作用劑之劑量及/或投服該作用劑之頻率及/或該作用劑誘發清除澱粉樣沈積之反應的能力對(a)相對於含有一個ApoE4對偶基因之病患，含有二個ApoE4對偶基因之病患；及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患；及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患係減低。選擇性地，對含有一或二個ApoE4對偶基因之病患所投服之作用劑的劑量及/或作用劑之投服頻率係低於對含有零個ApoE4對偶基因之病患。選擇性地，對含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患係投服0.15-1毫克/公斤之與Aβ之殘基1-11間特異結合的抗體劑量，且對含有零個ApoE4對偶基因之族群病患係投服0.5-2毫克/公斤之與Aβ之殘基1-11間特異結合的抗體劑量。選擇性地，對含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患所投服之作用劑劑量係低於對含有零個ApoE4對偶基因之病患直到出現並消除血管源性水腫，且之後仍投服相同劑量之作用劑。
選擇性地，含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患投服作用劑之頻率低於含有零個ApoE4對偶基因之病患，直到出現並消除血管源性水腫且之後仍投服相同劑量之作用劑。選擇性地，含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患所投服之抗體相對於貝平紐如單抗於誘發清除澱粉樣沈積之反應上的能力係降低。
選擇性地，該方法進一步包含監控族群中至少某些病患之血管源性水腫。選擇性地，該監控係藉由MRI進行。選擇性地，含有零個ApoE4對偶基因之族群病患並非藉由MRI進行監控。選擇性地，該作用劑係結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體。選擇性地，該抗體具有人IgG1同型。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，相對於貝平紐如單抗，該作用劑誘發清除澱粉樣沈積之反應的能力係降低。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。
選擇性地，其中含有一或二個ApoE4對偶基因之病患係投服1-3個人化266抗體劑量，再投服貝平紐如單抗之繼續劑量，而含有零個ApoE4對偶基因之病患係投服相同總數之劑量，但全部均為貝平紐如單抗。於某些方法中，該抗體為人化266抗體。選擇性地，含有一或二個ApoE4對偶基因之病患係投服人化266抗體，而含有零個ApoE4對偶基因之病患係投服貝平紐如單抗。
本發明進一步提供使用為抗Aβ抗體之作用劑或能誘發抗Aβ抗體之作用劑監控對特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積之疾病進行治療或預防之病患族群之方法，該方法包含：於該族群之不同病患，針對血管源性水腫進行不同之監控攝生法，其中較高之監控頻率係針對：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患；(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患；及/或
(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患。選擇性地，該疾病為阿滋海默氏症。選擇性地，該方法進一步包含測定存在於族群中各別病患體內之ApoE對偶基因型。選擇性地，該監控係藉由腦部攝影。選擇性地，該監控係藉由MRI。選擇性地，含有一個ApoE4對偶基因之病患被監控之頻率比含有零個ApoE4對偶基因之病患為高。選擇性地，含有二個ApoE4對偶基因之病患被監控之頻率比含有一個ApoE4對偶基因之病患為高。選擇性地，含有一個ApoE4對偶基因之病患被監控之頻率比含有零個ApoE4對偶基因之病患為高。選擇性地，含有零個ApoE4對偶基因之病患並非藉由MRI監控血管源性水腫。
本發明進一步提供一種治療或有效預防病患之特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積之疾病之方法，其包含投服給含有至少一個ApoE4對偶基因之病患能拮抗Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體的作用劑或能誘發該抗Aβ抗體之作用劑，以及藉由MRI監控該病患之血管源性水腫。選擇性地，該作用劑為貝平紐如單抗。選擇性地，該作用劑為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。
本發明進一步提供一種治療或有效預防含有至少一個ApoE4對偶基因之病患特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積之疾病的方法，其包含在血管源性水腫出現前投服給病患第一攝生法，且在血管源性水腫消除後投服第二攝生法；其中該第一和第二攝生法各別包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑；且相對於第二攝生法，於第一攝生法中，該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑清除澱粉樣沈積之能力係降低。選擇性地，該疾病為阿滋海默氏症。選擇性地，該病患含有一或二個ApoE4對偶基因。選擇性地，該第一和第二攝生法各別包含投服給病患能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體，且在血管源性水腫出現前所投服之抗體劑量為0.15-1毫克/公斤，在血管源性水腫解除後為0.5-2毫克/公斤。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。
本發明進一步提供治療或有效預防病患之阿滋海默氏症之方法，其包含投服給含有一或二個ApoE4對偶基因之病患能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體，其中該抗體係在其中將0.15-1毫克/公斤之抗體分成四次經由靜脈內途徑投服的攝生法中投服，或係在可產生相等之平均血清濃度或曲線下面積的投服劑量、頻率及途徑中投服。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該劑量為0.5毫克/公斤。
本發明進一步提供治療或有效預防病患之阿滋海默氏症的方法，其包含投服給含有零個ApoE4對偶基因之病患能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體，其中該抗體之劑量係分成四次經由靜脈內途徑投服0.5-2毫克/公斤，或為能產生相等之平均血清濃度或曲線下面積的投服劑量、頻率及途徑。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。
本發明進一步提供治療或有效預防病患族群之阿滋海默氏症之方法，其包含投服給病患能特異結合病患體內Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體，其中，係對投服給含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患為0.15-1毫克/公斤之能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗體劑量，且投服給含有零個ApoE4對偶基因之族群病患為0.5-2毫克/公斤之能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗體劑量，且在含有零個ApoE4對偶基因之病患中的平均劑量較高。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A、G237A變異體。選擇性地，在含有一或二個ApoE4對偶基因之族群病患中的抗體劑量為0.5毫克/公斤，而在含有零個ApoE4對偶基因之族群病患中的抗體劑量為2毫克/公斤。
本發明進一步提供ApoE複體數測量法之用途係從不同攝生法中選擇可用於治療或預防特徵為病患腦內澱粉樣沈積之疾病者，其中該等不同攝生法各別包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑，且該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑誘發澱粉樣沈積之清除反應的能力及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度降低及/或在投服給下列病患之攝生法中，治療之起始時間早於疾病之進展：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早。
本發明進一步提供選擇用於治療或預防特徵為病患腦內澱粉樣沈積之疾病的攝生法之方法，該方法包含測定存在於病患中之ApoE4對偶基因的數目；取決於存在於該等病患體內之ApoE4的對偶基因的數目選擇不同之攝生法，其中該等不同攝生法各別包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑且該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑誘發澱粉樣沈積之清除反應的能力及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度降低及/或在下列病患中，相對於疾病進展之時間，治療之起始時間較早：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早。
本發明進一步提供ApoE複體數測量法於製造用於治療阿滋海默氏症之藥物的用途，其中該藥物包含抗Aβ抗體或誘發抗Aβ抗體之作用劑。
本發明進一步提供至少一種為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑於製造用於治療或預防特徵為病患腦內澱粉樣沈積之疾病的藥物之用途，該治療或預防方法係藉由取決於存在於該等病患體內之ApoE對偶基因的數目而選出之不同攝生法進行，其中該等不同攝生法包含投服給病患作用劑且該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑誘發澱粉樣沈積之清除反應的能力及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度降低及/或在下列病患中，治療之起始時間早於疾病之進展：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早。
本發明進一步提供治療或有效預防病患族群中特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積的產澱粉樣沈積疾病之方法，該方法包含取決於存在於該等病患體內之ApoE對偶基因型對該病患群之不同病患投服給不同之攝生法；其中該不同攝生法各別包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑；該作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度在下列病患中降低：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的濃度降低，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的濃度降低，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的濃度降低。
本發明進一步提供治療或有效預防病患群中特徵為腦內Aβ澱粉樣沈積的產澱粉樣沈積疾病之方法，該方法包含：測定病患之ApoE4狀態；取決於存在於該等病患體內之ApoE的對偶基因型對該病患群之不同病患投服給不同之攝生法；其中該等不同攝生法各別包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或於投服給病患能誘發抗Aβ抗體之作用劑；且該作用劑之劑量及/或作用劑之投服頻率及/或作用劑誘發澱粉樣沈積之清除反應的能力及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的平均血清濃度及/或作用劑或由該作用劑誘發之抗體的最大血清濃度降低及/或在下列病患中，相對於疾病進展之時間，治療之起始時間較早：(a)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(b)相對於含有零個ApoE4對偶基因複體之病患，含有一個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早，及/或(c)相對於含有一個ApoE4對偶基因複體之病患，含有二個ApoE4對偶基因複體之病患的治療起始時間較早。
本發明進一步提供10D5抗體之人化型式，其包含具L234A、L235A及G237A突變之人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。選擇性地，該同型為人IgG1、IgG2或IgG4，宜為IgG1。該10D5雜交株係在2003年4月8日存放於ATCC，編號PTA-5129。ATCC係位於大學大道10801號，馬納薩斯，弗吉尼亞州20110(10801 University Blvd.,Manassas,VA20110)。
本發明進一步提供12A11抗體之人化型式，其包含SEQ ID NO：10之人化輕鏈可變區及SEQ ID NO：11之人化重鏈可變區，以及具L234A、L235A及G237A突變之人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。選擇性地，該同型為人IgG1、IgG2或IgG4，宜為IgG1。
本發明進一步提供3D6抗體之人化型式，其包含具L234A、L235A及G237A突變之人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。該3D6雜交株係在2003年4月8日存放於ATCC，編號PTA-5130。ATCC係位於大學大道10801號，馬納薩斯，弗吉尼亞州20110。選擇性地，該同型為人IgG1、IgG2或IgG4，宜為IgG1。該3D6雜交株係在2003年4月8日存放於ATCC中。
本發明進一步提供經分離之人化抗體，其包含SEQ ID NO：2之成熟輕鏈可變區序列及SEQ ID NO：3之成熟重鏈可變區序列，以及具L234A、L235A及G237A突變之IgG同型的人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。選擇性地，該同型為人IgG1同型。
本發明進一步提供經分離之12B4抗體的人化型式，其中該12B4抗體之特徵為SEQ ID NO：31之成熟輕鏈可變區序列及SEQ ID NO：32之成熟重鏈可變區序列，以及具L234A、L235A及G237A突變之IgG同型的人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。選擇性地，該同型為人IgG1同型。
本發明進一步提供治療或有效預防特徵為病患腦內Aβ澱粉樣沈積的疾病之方法，其包含投服給病患人化抗體之有效攝生法；其中該人化抗體包含SEQ ID NO：2之成熟輕鏈可變區序列及SEQ ID NO：3之成熟重鏈可變區序列，以及具L234A、L235A及G237A突變之IgG同型的人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。選擇性地，該病患含有至少一ApoE對偶基因。選擇性地，該劑量為0.15-1毫克/公斤。選擇性地，該劑量為0.15-2毫克/公斤。選擇性地，該方法進一步包含藉由MRI監控血管源性水腫。選擇性地，該方法係用於治療病患群且投服給族群中不同病患之攝生法並非取決於存在於病患體內之ApoE4對偶基因的數目。
本發明進一步提供有效預防特徵為病患腦內Aβ澱粉樣沈積的疾病之方法，其包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或在投服給病患時能誘發抗Aβ抗體之作用劑的有效攝生法，其中該病患含有至少一個ApoE4對偶基因。選擇性地，該病患含有至少二個ApoE4對偶基因。選擇性地，該病患無症狀。選擇性地，該病患之簡易心智試驗積分(mini-mental test score)為27或更高。選擇性地，該病患之簡易心智試驗積分為20-26。選擇性地，該病患至少為60歲。選擇性地，該方法進一步包含測定該病患之ApoE4對偶基因的數目。
本發明進一步提供治療或有效預防特徵為病患腦內Aβ澱粉樣沈積的疾病之方法，該方法包含：投服給病患第一攝生法，其包含投服為抗Aβ抗體之作用劑或能誘發抗Aβ之抗體的作用劑；監控病患之血管源性水腫；若未出現血管源性水腫的則維持第一攝生法；若出現血管源性水腫則投服給病患第二攝生法，其中該第二攝生法係降低作用劑之劑量及/或降低作用劑之頻率，及/或降低結合Fcγ受體及/或C1q之能力的不同作用劑或缺乏抗Aβ抗體或誘發抗Aβ抗體之作用劑；其中至少在血管源性水腫之期間內維持該第二攝生法。選擇性地，第一攝生法中之作用劑為能特異結合在Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體。選擇性地，該第一攝生法包含投服第一抗Aβ抗體，且第二攝生法包含投服第二抗Aβ抗體，相對於第一抗體，第二抗體結合Fcγ受體及/或C1q之能力降低。選擇性地，該第一抗體為貝平紐如單抗，且第二抗體為貝平紐如單抗之L234A、L235A及G237A變異體。
本發明進一步提供治療或有效預防病患族群之阿滋海默氏症之方法，其包含投服一種抗體，該抗體能特異結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位且在恆定區中具有使其與病患Fcγ受體及/或C1q之結合能力降低的突變，其中不論病患之ApoE4對偶基因數目，該投服給各病患之抗體劑量及/或頻率皆相同。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗的L234A、L235A及G237A變異體。選擇性地，該方法進一步包含監控病患之血管源性水腫的步驟。
本發明進一步提供治療或有效預防病患族群之阿滋海默氏症的方法，其包含：投服為抗Aβ抗體之作用劑或在投服給族群中某些病患時能誘發抗Aβ抗體之作用劑，其中該族群中含有零個ApoE4對偶基因之病患接受該作用劑，且族群中含有二個ApoE4對偶基因之病患未接受該作用劑。選擇性地，族群中含有一個ApoE4對偶基因之病患未接受該作用劑。選擇性地，該抗體係以約0.15毫克/公斤至約2毫克/公斤之劑量藉由靜脈內輸注投服。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤。選擇性地，該劑量為約2毫克/公斤。選擇性地，該腦容量減少係藉由MRI測量。
本發明進一步提供經分離之抗體，其包含IgG1同型之人重鏈恆定區，其中在位置234、235及237(EU編號)之胺基酸各為丙胺酸。選擇性地，人重鏈恆定區中無其他來自位置230-240或315-325之胺基酸被非天然存在於人IgG1恆定區中該位置處之胺基酸佔據。選擇性地，人重鏈恆定區中除了位置234、235及237外無胺基酸被非天然存在於人IgG1恆定區中該位置處之胺基酸佔據。選擇性地，該人重鏈恆定區包含CH1區、絞鏈區、CH2區及CH3區。選擇性地，該人重鏈恆定區具有包含SEQ ID NO：66或SEQ ID NO：67之胺基酸序列或任一此等序列之同種抗原免疫球蛋白。選擇性地，該人重鏈恆定區具有包含SEQ ID NO：66或SEQ ID NO：67之胺基酸序列。選擇性地，該抗體為純人抗體。選擇性地，該抗體為人化抗體。選擇性地，該抗體為嵌合型抗體。
 定義
“免疫球蛋白”或“抗體”(此處交換使用)一詞係指具有由二條重鏈及二條輕鏈所組成之基本的四-多肽鏈構造的抗原結合蛋白，該鏈係，例如：藉由鏈間雙硫鍵(其具有能特異結合抗原之能力)穩定。重鏈及輕鏈二者係摺疊成結構區。“結構區”一詞係指包含肽環(如：包含3至4個肽環)之重鏈或輕鏈多肽的球形區，該肽環係藉由，例如：打褶薄板及/或鏈間之雙硫鍵穩定。此處進一步稱結構區為“恆定”或“可變”，此係取決於在“恆定”結構區之情況中，不同類別成員之結構區內之序列變化相對匱乏，或者，在“可變”結構區之情況中，不同類別成員之結構區內具有明顯之變化。輕鏈上之“恆定”結構區亦可稱為“輕鏈恆定區”、“輕鏈恆定結構區”、“CL”區或“CL”結構區。重鏈上之“恆定”結構區亦可稱為“重鏈恆定區”、“重鏈恆定結構區”、“CH”區或“CH”結構區。重鏈恆定區亦通解為統指存於全長恆定區中之結構區，在IgG同型抗體之情況中，其為CH1、絞鏈、CH2及CH3結構區。輕鏈上之“可變”結構區亦可稱為“輕鏈可變區”、“輕鏈可變結構區”、“VL”區或“VL”結構區。重鏈上之“可變”結構區亦可稱為“重鏈可變區”、“重鏈可變區”、“VH”區或“VH”結構區。
“區”一詞係指抗體鏈之一部分或部份並包括此處所定義之恆定或可變結構區，以及該結構區之較不連續部分。例如：輕鏈可變結構區或區包括散置在如此處所定義之“框構區”或“FRs”間的“互補決定區”或“CDRs”。
提及之抗體或免疫球蛋白包括完整抗體及其結合片段。通常，片段與其衍生來源之完整抗體競爭特異結合抗原。片段包括分開之重鏈及輕鏈、Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc及Fv。分開之鏈包括NANOBODIESTM (即，經分離之來自駱駝或大羊駝(llamas)之抗體重鏈的VH片段，其係經選擇性地人化)。經分離之VH片段亦可自其他來源(諸如人抗體)取得。片段係藉由重組DNA技術製造或經由酶催化性或化學性方法將完整之免疫球蛋白分開來製造。“抗體”一詞亦包括一或多個與其他蛋白質經化學結合或以融合蛋白之型式表現的免疫球蛋白鏈。“抗體”一詞亦包括雙特異性抗體。雙特異性抗體或雙功能抗體為具有二種不同重/輕鏈對及二個不同之結合部位的人工雜合抗體。雙特異性抗體可藉由多種不同方法製造，包括雜交株融合或連接Fab'片段(見，如Songsivilai & Lachmann,Clin EXP.Immunol .79:315-321(1990);Kostelnyet al.,J .Immunol. 148,1547-1553(1992))。
抗體之“特異性結合”意指該抗體對抗原或較佳之抗原決定部位顯示出可察知之親和力，較佳地，不顯示明顯之交叉反應性。可察知或較佳之結合包括以至少106 、107 、108 、109 M-1 或1010 M-1 之親和力結合。較107 M-1 高之親和力(宜高於108 M-1 )更佳。此處所列舉之那些數值中間的數值亦欲包含在本發明之範圍內且較佳之結合親和力可以一範圍之親和力表明，例如：106 至1010 M-1 ，宜為107 至1010 M-1 ，更宜為108 至1010 M-1 。“不顯示明顯之交叉反應性”的抗體為不以可被察知之方式結合至不利之實體(如：不利之蛋白性實體)的抗體。例如：能特異結合Aβ之抗體將以可察知之方式結合Aβ，但不與非Aβ蛋白質或肽(如：包含在斑塊中之非Aβ蛋白或肽)明顯反應。例如：特異於較佳之抗原決定部位的抗體將不會與位在相同蛋白質或肽上之遠端抗原決定部位明顯交叉反應。特異性結合可根據任何本技藝所認可之用於測定這類結合的方式測定。較佳地，特異性結合係根據Scatchard分析及/或競爭性結合分析測定。
“人化免疫球蛋白”或“人化抗體”一詞係指包括至少一人化免疫球蛋白或抗體鏈(即，至少一人化輕鏈或重鏈)的免疫球蛋白或抗體。“人化免疫球蛋白鏈”或“人化抗體鏈”(即，“人化免疫球蛋白輕鏈”或“人化免疫球蛋白重鏈”)一詞係指具有一可變區及進一步包括恆定區(如：在輕鏈之情況中為至少一恆定區或其部分，在重鏈之情況中，宜為三個恆定區)之免疫球蛋白或抗體鏈(即，分別之輕鏈或重鏈)，該可變區包括實質上源自人免疫球蛋白或抗體之可變框構區(亦稱為可變區框構)及實質上源自非人免疫球蛋白或抗體(如：齧齒類，選擇性地，老鼠)之互補決定區(CDRs)(如，至少一CDR，宜為二個CDRs，更宜為三個CDRs)。“人化可變區”(如：“人化輕鏈可變區”或“人化重鏈可變區”)一詞係指包括實質上源自人免疫球蛋白或抗體之可變框構區(亦稱為可變區框構)及實質上源自非人免疫球蛋白或抗體之互補決定區(CDRs)的可變區。
“實質上源自人免疫球蛋白或抗體”或“實質上為人類”一詞係指當與人免疫球蛋白或抗體胺基酸序列比對以進行比較時，該區與人框構區或恆定區序列共享至少80-90%(如：至少90%)，宜為90-95%，更宜為95-99%之同一性(即，局部序列同一性)以容許，如：保存性取代、一致序列取代、種系取代、回復突變，等。引入保存性取代、一致序列取代、種系取代、回復突變，等通常稱為將人化抗體或鏈“最佳化”。“實質上源自非人免疫球蛋白或抗體”或“實質上為非人類”一詞係指具有與非人類有機體(如：非人類哺乳動物)之免疫球蛋白或抗體序列至少為80-95%，宜為90-95%，更宜為96%、97%、98%或99%相一致的免疫球蛋白或抗體序列。
因此，人化免疫球蛋白或抗體，或人化免疫球蛋白或抗體鏈之所有區或殘基(除了可能之CDRs外)實質上與一或多種天然人免疫球蛋白序列之對應區或殘基相一致。“對應區”或“對應殘基”一詞係指當將第一與第二序列理想比對以進行比較時，在第二胺基酸或核苷酸序列上，佔據與第一胺基酸或核苷酸序列上之區或殘基相同(即，相等)位置處的區或殘基。
“人化免疫球蛋白”或“人化抗體”一詞不欲包含如下文中定義之嵌合型免疫球蛋白或抗體。雖然人化之免疫球蛋白或抗體之構造為嵌合型(即，所包含之區係源自超過一種以上之蛋白質物種)，其包括未在如此處定義之嵌合型免疫球蛋白或抗體中發現之額外特性(即，可變區包含捐贈者CDR殘基及接受者框構區殘基)。
“嵌合型免疫球蛋白或抗體”一詞係指其可變區源自第一物種且其恆定區源自第二物種之免疫球蛋白或抗體。嵌合型免疫球蛋白或抗體可藉由，例如：基因工程，從屬於不同物種之免疫球蛋白基因節段建構。
“抗原”為抗體所特異結合之實體(如：蛋白性實體或肽)。
“抗原決定部位”或“抗原決定簇”一詞係指在抗原上，免疫球蛋白或抗體(或彼等之抗原結合片段)所特異結合之部位。抗原決定部位可從連續胺基酸或藉由蛋白質之三級摺疊而並列之非連續胺基酸形成。自連續胺基酸形成之抗原決定部位在暴露於變性溶劑時通常被保存，而藉由三級摺疊而形成之抗原決定部位在以變性溶劑處理時通常喪失。抗原決定部位在獨特之空間構形中通常包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸。測定抗原決定部位之空間構形的方法包括，例如：x-光結晶學及二維核磁共振。見，如：Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology,Vol .66，G.E.Morris,Ed.(1996)。
辨識相同抗原決定部位之抗體可在能顯示抗體阻斷另一抗體結合標靶抗原之能力的簡單免疫分析中鑑定，即，競爭性結合分析。競爭性結合之測定係在其中該測試之免疫球蛋白可抑制參考抗體特異結合至共通抗原(諸如Aβ)的分析中進行。已知多種類型之競爭性結合分析，例如：固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、三明治競爭分析(見，Stahliet a1 .,Methοds in Enzymo1ogy 9:242(1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(見，Kirklandet al .,J .Immunol . 137:3614(1986))、固相直接標記分析、固相直接標記三明治分析(見，Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual ，Cold Spring Harbor Press(1988))；利用I-125標記之固相直接標記RIA(見，Morelet al .,Mοl Immunol . 25(1):7(1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(見，Cheunget al .,Virolοgy 176:546(1990))；及直接標記RIA(見，Moldenhaueret al .,Scand.J.Immunοl .32:77(1990)。通常，這類分析涉及使用結合在固體表面之純化抗原或攜帶未標記之測試免疫球蛋白或標記之參考免疫球蛋白的細胞。競爭性抑制作用係藉由在測試之免疫球蛋白的存在下測定結合在固體表面或細胞上之標記量來測量。通常，該測試之免疫球蛋白係過量存在。通常，當競爭抗體過量存在時，其將抑制參考抗體與共通抗原之特異結合至少50-55%、55-60%、60-65%、65-70%、70-75%或更多。
亦可藉免疫細胞(例如：B細胞及/或T細胞)辨識抗原決定部位。細胞性辨識抗原決定部位之作用可藉由測量抗原倚賴性增生之玻管內分析測定，如藉由3 H-胸苷之併入、細胞活素之分泌、抗體之分泌或抗原倚賴性滅殺作用(細胞毒性T淋巴球分析)測定。
示範之抗原決定部位或抗原決定簇可在人澱粉樣先驅蛋白(APP)中找到，但宜在APP之Aβ肽中找到。APP同型有數種，例如：APP695 、APP751 及 APP770 。APP內之胺基酸係根據APP770 同型之序列編號(見，如：GenBank編號P05067)。Aβ肽之序列及其與APP先驅蛋白之關係說明於Hardy，等，TINS 20,155-158(1997)之第1圖中。例如：Aβ42具下列序列：
H2 N-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-OH(SEQ ID NO:1).
除非從內容中另外顯明，所指之Aβ亦包括上述序列之天然對偶基因變異，尤其是那些與遺傳疾病相關者，諸如極地(Arctic)突變、E693G、APP770編號。Aβ41、Aβ40及Aβ39與Aβ42之差別為分別從C端省略Ala、Ala-Ile及Ala-Ile-Val。Aβ43與Aβ42之差別為C-端存有蘇胺酸殘基。如此處所描述之較佳之抗原決定部位或抗原決定簇係位在Aβ肽之N端間且包括Aβ之胺基酸1-11間的殘基，宜為來自Aβ42之殘基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3-7。其他較佳之抗原決定部位或抗原決定簇包括Aβ之殘基2-4、5、6、7或8，Aβ之殘基3-5、6、7、8或9或Aβ42之殘基4-7、8、9或10。其他較佳之抗原決定部位出現在如下述之中央或C端區。
Aβ之N端抗原決定部位意指殘基1-11間的抗原決定部位。C端區內之抗原決定部位意指殘基29-43間之抗原決定部位，中央區內之抗原決定部位意指殘基12-28間的抗原決定部位。
“可溶性”或“分解”之Aβ係指非聚集或崩解之Aβ多肽。
“不可溶性”Aβ係指聚集之Aβ多肽，如：藉由非共價鍵結合在一起之Aβ。咸信，Aβ(如：Aβ 42)至少部分係由於肽之C端(APP之跨膜結構區的一部分)存在疏水性殘基而聚集。一種製備可溶性Aβ之方法係以音波處理，將凍乾之肽溶解在純DMSO中。將所產生之溶液離心以去除任何不溶之顆粒。
“Fc區”一詞係指IgG抗體之C端區，尤其是該IgG抗體之重鏈C端區。雖然IgG重鏈之Fc區的界限可稍有變化，Fc區通常係定義為約從胺基酸殘基Cys226橫跨至IgG重鏈的羧基端。
“效應子功能”一詞係指存在於抗體(如：IgG抗體)之Fc區中的活性，其包括，例如：抗體結合效應子分子(諸如補體及/或Fc受體)之能力，其可控制抗體之數種免疫功能，諸如效應于細胞活性、溶胞作用、補體促成之活性、抗體清除作用及抗體之半衰期。效應子功能亦可被絞鏈區中之突變影響。
“效應子分子”一詞係指可結合抗體(如：IgG抗體)之Fc區的分子，包括補體蛋白及/或Fc受體。
“效應子細胞”一詞係指通常可經由表現在該效應子細胞表面上之Fc受體而結合抗體(如：IgG抗體)之Fc部分的細胞，包括，但不限於：淋巴球，如：抗原呈現細胞及T細胞。
除非另外指明，“Kabat編號”一詞係定為如Kabat， 等(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))(其納為此文之參考資料)中之殘基編號。
“Fc受體”或“FcR”一詞係指結合抗體之Fc區的受體。結合抗體(如：IgG抗體)之Fc區的典型Fc受體包括，但不限於：Fcγ RI、Fcγ RII和Fcγ RIII子類別之受體，包括這些受體之對偶基因變異體及這些受體之替換剪接型式。Fc受體可在Ravetch and Kinet,Annu.Rev. Immunol 9:457-92(1991);Cape:et al .,Immunomethods 4:25-34(1994)；以及de Haaset al .,J.Lab.Clin.Med. 126:330-41(1995)中檢閱。
“佐劑”一詞係指當與抗原一起投服時可擴大及/或重新導引對抗原之免疫反應，但當單獨投服時不會對抗原產生免疫反應之化合物。佐劑可藉由數種機制擴大免疫反應，包括淋巴球增員、刺激B及/或T細胞以及刺激巨噬細胞。
曲線下面積(AUC)為血漿中藥物濃度對時間繪圖中之曲線下的面積。在個別病患中，曲線下面積代表根據該病患之曲線下面積。在病患族群中。曲線下面積代表族群中不同病患在一段彼此相當之期間內的平均曲線下面積。
個別病患中之平均血清濃度代表在一段期間內之抗體(或由活性劑誘發之抗體)平均濃度。病患族群中之平均血清濃度代表個別病患在一段彼此相當之期間內之平均血清濃度的平均值。
個別病患中之最高血清濃度代表在治療期間內之最高抗體(或由活性劑誘發之抗體)濃度。病患族群中之最高血清濃度代表在族群中之個別病患間，該抗體或經誘發之抗體的最高濃度平均值。
簡單地說，“ApoE4攜帶者”一詞有時係指含有一或兩個ApoE4對偶基因之病患，而“ApoE4非攜帶者”，ApoE4非-攜帶者“或”非ApoE4攜帶者“係指含有零個ApoE4對偶基因之病患。
發明之詳細說明
I.概論
本發明提供阿滋海默氏症及類似疾病之免疫治療法，其中該投服給病患之攝生法係取決於病患之ApoE基因型。該方法係部分根據(1)觀察到某些免疫治療攝生法導致含有一個ApoE4對偶基因(E4)之病患(更常地，含有兩個E4對偶基因之病患)較缺乏E4對偶基因之病患較常出現血管源性水腫(VE)，及/或(2)初步觀察到：與非ApoE4攜帶者病患相比較時，在ApoE4攜帶者病患中之差別療效，或與接受少於6個劑量之病患相比較時，接受至少6個劑量之病患中之差別療效。研究結果亦顯示血管源性水腫的病例頻率隨著劑量頻率和量之增加而增加。
雖然本發明之實行並非依賴於對機制之理解，其係假設血管源性水腫與ApoE4基因型之關聯可能來自於沉積較多之Aβ澱粉樣沈積，因此，當抗體結合沈積物時可誘發較強之清除反應。清除澱粉樣沉積可能經由數種機制中的任一種或全部而導致血管源性水腫。自血管壁清除澱粉樣(血管澱粉樣)可能會導致血管洩漏；血管周圍空間中較多之澱粉樣可能會導致組織間質液較慢排出及/或從血管內腔淨流入腦實質之澱粉樣流增加可能導致滲透壓梯度。雖然血管源性水腫的作用通常是無症狀且為可逆性，並且亦不會阻礙進一步之治療，然而，最好調整治療攝生法，以減少發生血管源性水腫之風險。
因此，本發明提供其中根據病患之ApoE狀態而改變免疫治療攝生法(例如：調整吞噬反應)之方法。雖然吞噬反應可用於清除澱粉樣沈積，但可選擇性地控制此反應，以避免血管源性水腫。一般而言，含有兩個E4對偶基因之病患(其最易受血管源性水腫影響)係以較低劑量或較低頻率投服與含有零個E4對偶基因之病患所投服者相同的作用劑，或係投服較不易誘發吞噬反應之不同作用劑或透過替代之投服模式(例如：皮下投服)來接受該作用劑。含有一個E4對偶基因之病患可依含有零或兩個E4對偶基因之病患的相同方式治療，或可為其定制治療法，其中該投服之劑量及/或頻率係介於投服給含有零或兩個ApoE4對偶基因之病患。
II..ApoE
人ApoE之UniProtKB/Swiss-Prot加入編號為P02649。E2、E3和E4變異體描述於Genomics 3：373-379(1988),J.Biol.Chem.259：5495-5499(1984);及Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3445-3449(1985)中。E4型與晚發型阿滋海默氏症的關聯已報導於，例如：Corder,Science 261,921-3(1993);Farrer,JAMA,278,1349-56(1997);及Saunders,Neurology 43,1467-72(1993)中。存在於任何個體中之對偶基因型可藉由多種傳統技術(諸如直接定序、使用GeneChip陣列，等、對偶基因特異性探針，單鹼基延伸法、對偶基因特異性延伸)來測定。亦可使用特異於不同之對偶基因表現產物的抗體，藉由ELISA測定蛋白質層級之對偶基因型。用於遺傳和免疫分析之套組可從市場上購得(如：Innogenetics公司；Graceful Earth公司)。對偶基因型之測定通常是在體外進行，亦即，在移出且永不回歸至病患體內之樣本上進行。
III.取決於ApoE之不同治療或監控策略
A.不同之治療攝生法
一些用於阿滋海默氏症及其它疾病之免疫療法的免疫治療攝生法已與某些病患腦內之血管源性水腫(VE)聯結。一般來說，在某些免疫治療攝生法中，ApoE4攜帶者之VE發病率高於非ApoE4攜帶者及接受較高劑量之某些作用劑的病患。在核磁共振攝影(MRI)上觀察到之VE為涉及腦畸形和腦回腫脹之液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列上的高信號強度。VE通常係在第一次或第二次投服免疫治療劑後進行觀察，儘管其係在第三次或第四次投藥後被觀察到。MRI上所發現之VE病患大部分無症狀。VE在表現上為異質性，而特定病患中之MRI發現結果可能隨著時間而改變。該腦回腫脹及某種程度上，FLAIR中所見到之較大的核磁共振(MR)變化可用於區分VE與正常老年人和阿滋海默氏症病患之FLAIRVE上所常見之白質變化(Hentschel et al.,2005;de Leeuw et al.2001)。
血管源性水腫(VE)的特徵為由腦毛細血管內皮細胞對巨分子血清蛋白(如白蛋白)之滲透性增加所造成之胞外液量增加。VE可能係由腦毛細血管參透性增加所造成。當確實出現時，VE病患中所觀察到之臨床症狀為多種多樣的，且迄今本質上大部分為輕度。在例行之MRI檢查中所觀察到的VE病例中，大多數病患無症狀。與VE之症候病例有關的臨床觀察包括心理狀態改變(例如，困惑增加、嗜睡、方向知覺喪失和幻覺)、嘔吐、頭痛、行走困難、視覺障礙、疲勞、煩躁、共濟失調、食慾降低及腹瀉。
如上文概述，本發明根據病患是否含有零、一或兩個E4對偶基因而提供不同之治療攝生法。因此，在經治療之個體族群中，那些含有零個E4對偶基因之病患可以不同於含有兩個對偶基因之病患的方式治療。那些含有一個E4對偶基因之病患可以不同於含有零個或兩個E4對偶基因之病患的方式(以中間方式)治療或可在任何接下去之攝生法中與含有零個或兩個E4對偶基因之個體同組。接著，含有一個E4對偶基因之個體可以不同於含有零個對偶基因之個體的方式治療及/或含有兩個ApoE4對偶基因之個人可以不同於含有一個對偶基因之個體的方式治療。正以某些免疫治療劑取得之經驗表明VE較可能在劑量高於5毫克/公斤時發生(見PCT/US07/09499)。
在某些方法中，ApoE4狀態係決定在不同病患中之不同治療攝生法的唯一遺傳標記。在其他方法中，不同之治療攝生法係取決於ApoE4和其他與阿滋海默氏症易感性或抗性相關之遺傳標記。
受治療之個體族群可選擇性地含有足夠之病患總數和足夠數量之包含不同數量之ApoE4對偶基因的次族群，不同之治療攝生法與不同之ApoE4對偶基因間的關聯可相對於不同攝生法(具有至少95%之統計信賴)之隨機配置來檢視。例如，受治療之病患可包含至少100、500或1000位個體，其中有10-70%(更常為30-50%)含有至少一個ApoE4對偶基因。受治療之族群亦可(即，選擇性地)被視為以特定製造商所製造之特定藥物治療的全部族群。
在下文中所更詳細地討論的某些方法中，含有零個E4對偶基因之個體係在經過設計之攝生法中投服作用劑以達到效果，這些效果係在一或多個臨床目標中評估，諸如，例如認知測量法(如：DAS-cog、NTB、DAD、MMSE、CDR-SB、PI)、生物標記(如：CSF tau)和腦容量(如：BBSI、VBSI)，以及其他參數，諸如，例如：適當的安全性、藥物動力學及藥效學。在一些方法中係投服給含有一或兩個E4對偶基因之個體與含有零個E4對偶基因之個體所投服者相同的作用劑，但降低劑量及/或頻率。這類方法之目標係在一段時間內投遞降低之平均作用劑血清濃度(曲線下面積減少)及/或降低之最大峰值濃度。此可藉由，例如：減少劑量但以相同頻率投藥，或降低頻率但投服相同劑量，或以降低之劑量和頻率投藥來達刻。如果劑量減少，但頻率保持不變，則劑量通常係減少10-90%(通常約30-75或40-60%)。若頻率降低，但劑量保持不變，則頻率通常係降低2至5倍。有時，僅係從投服給含有零個ApoE4對偶基因之病患的攝生法中省略一個非經常性劑量或兩個連續劑量來降低頻率。這類劑量可，例如：在病患經歷血管源性水腫期間省略。
在其他方法中係以增加之頻率投服給含有一或二個E4對偶基因之個體相對於含有零個E4對偶基因之個體降低之劑量。例如：劑量可減半，頻率則增加一倍。在這類方法中，在一段時間內投遞給二個次族群之全部藥物(即曲線下面積)可為在實驗誤差範圍內之相同量，但在含有二個E4對偶基因之個體中該最高血漿濃度較低。例如，在含有一或二個E4對偶基因之病患中，抗體之最高血清濃度宜低於14微克/毫升，而含有零個對偶基因之病患中，抗體之最高血清濃度宜低於28微克/毫升。
在其他方法中係取決於ApoE4之狀態，相對於疾病之進展於不同階段投服治療。在這類方法中，相對於含有零個ApoE4對偶基因之病患，含有二個ApoE4對偶基因之病患較早投服治療，或者，相對於含有零個ApoE4對偶基因之病患，含有一個ApoE4對偶基因之病患較早投服治療及/或相對於含有一個ApoE4對偶基因之病患，含有二個ApoE4對偶基因之病患較早投服治療。疾病進展可藉由，例如MMSE量表測量，其積分為27至20時被視為正常，20-26分時被視為輕度之阿滋海默氏症。因此，舉例來說，治療開始時，非ApoE4攜帶者之平均MMSE積分高於ApoE4攜帶者(含有一或二個ApoE4對偶基因之病患)。選擇性地，ApoE4攜帶者之治療可在臨床症狀明顯之前先以預防方式開始。這類病患可藉由篩選族群之ApoE4狀態鑑定出。治療可在偵測這類狀態時或其後當病患達到某一發展阿滋海默氏症的高風險年齡(例如55、60或65歲)時開始。雖然對機制之理解對於實踐這類方法並非必要，咸信，ApoE4攜帶者之早期治療可能是有益的，因為ApoE4對偶基因降低修復神經元損傷之能力，及/或因為此類病患體內之Aβ澱粉樣沈積較多。
於某些方法中，含有零個ApoE4對偶基因之病患及含有一個ApoE4對偶基因之病患及/或含有二個ApoE4對偶基因之病患係經由不同途徑投服治療。例如，含有零個ApoE4對偶基因之病患可經靜脈內途徑投服治療，而含有一成二個對偶基因之病患可經由皮下途徑投服。相對於ApoE4攜帶者病患，這類非ApoE4攜帶者病患之投服劑量通常較高及/或投服頻率較低。
在一些方法中，ApoE4攜帶者較非ApoE4攜帶者需要花費較長的時間對治療(即，抑制認知衰退或抑制腦容量減少)發展出正面反應。較多的時間可能反映修復神經元的能力降低及/或在這類病患中澱粉樣裝載量較多；及/或使用較無效之治療攝生法。在這類方法中，可投服治療至少一年，且可選擇性地在因缺乏效果而停止治療前投服至少2、3或4年。在一些方法中，所投服之治療為至少6個季度之投藥。
如前述，有時提供之作用劑帶有一忌諱用於ApoE4攜帶者之標記。這類作用劑可用於其中僅非ApoE4攜帶者接受本發明之作用劑(即，結合Aβ之抗體或誘發這類抗體之作用劑)的治療方法中。在這類方法中，ApoE4攜帶者並未接受該結合Aβ之抗體或誘發這類抗體之作用劑本發明之作用劑，但可接受其他治療劑，例如美金剛(memantine)。
其中根據ApoE4來降低投之劑量及/或頻率的方法對於可起始對抗澱粉樣沈積之清除反應的作用劑最有用。一般來說，這類作用劑為結合Aβ1-11間之抗原決定部位的抗體(其具有一Fc區)，或誘發這類抗體之Aβ片段(即，在Aβ1-11間包含一個抗原決定部位)。結合Aβ之中央或C端區間之抗原決定部位的抗體通常主要是結合可溶型Aβ而非澱粉樣沈積，因此，僅起始很少(若有任何時)之澱粉樣沉積清除反應，特別是緻密性或血管沈積。
合適之投服劑量範圍及頻率的實例提供於下。投服給具有不同E4狀態之病患的不同劑量及/或頻率可選自這類劑量範圍和頻率。例如：含有一或二個E4對偶基因之病患可每十三週經由靜脈內注入投服0.1至1毫克/公斤之抗體劑量，含有零個E4對偶基因之病患可每十三週投服1至2毫克/公斤之抗體劑量。選擇性地，每隔十三週令含有二個E4對偶基因之病患投服0.15至0.5毫克/公斤之劑量，含有一個E4對偶基因之病患投服0.15至1毫克/公斤之劑量(例如：0.5至1毫克/公斤)且含有零個E4對偶基因之病患投服0.15至2毫克/公斤之劑量(如：1-2毫克/公斤)。在較佳之攝生法中，含有一或二個E4對偶基因之病患係投服劑量為0.5毫克/公斤之結合Aβ之殘基1-11間的抗原決定部位之抗體(例如：貝平紐如單抗(bapineuzumab))，含有零個E4對偶基因之病患係投服2毫克/公斤之劑量。該劑量係經由靜脈內注射途徑分成四次投服，直到出現血管源性水腫(若出現時)。血管源性水腫出現後可忽略下一個劑量，之後，病患回復分成四次投服0.15毫克/公斤之較低劑量的時間表。若再次出現血管源性水腫則可終止治療。含有零個E4對偶基因之該等病患係投服0.5至2毫克/公斤之劑量，而含有零個E4對偶基因之個別病患係選擇性地接受0.5毫克/公斤、1.0毫克/公斤、1.5毫克/公斤及2.0毫克/公斤之劑量。
另一種實例為投服給含有二個E4對偶基因之病患0.5毫克/公斤之第一個劑量和1毫克/公斤之繼續劑量。或者，投服給含有二個E4對偶基因之病患0.5毫克/公斤之第一個劑量、1毫克/公斤之第二和第三個劑量以及2..0毫克/公斤之繼續劑量。
另一個例子為每週一次經由皮下途徑投服給含有零個E4對偶基因之病患0.015-0.2毫克/公斤之抗體劑量，而含有二個E4對偶基因之病患可每二週投服一次相同劑量。上述之任何等效攝生法可改變投服之數量或頻率或途徑，以投遞相同之曲線下面積(即，隨時間累積之平均劑量)之抗體至血清。
在一些方法中，投服給含有一或二個E4對偶基因之病患作用劑以使一段時間內彼等之平均抗體血清濃度較含有零個E4對偶基因之病患為低。較低之平均血清濃度維持至少1或3個月，通常為3個月至1年或無限期。所有這類病患之平均血清濃度宜在2-7微克抗體/毫升之範圍內，而含有一或二個E4對偶基因之病患的平均血清濃度低於含有零個E4對偶基因之病患的平均血清濃度。例如，可投藥給含有零個E4對偶基因之病患以取得在4.5-7微克抗體/毫升範圍內之平均抗體血清濃度，並可投藥給含有一或二個E4對偶基因之病患以取得在2-4.5微克抗體/毫升範圍內之平均抗體血清濃度。
在這類方法中，在任何藉由含有二、一或零個E4對偶基因而界定之次族群中的個體通常係投服相同之攝生法。然而，亦可為次族群中之個人制定攝生法。在此種情況下，含有二個E4對偶基因之個體的次族群中，該作用劑或由作用劑誘發之抗體的平均劑量及/或頻率及/或平均血清濃度及/或最高濃度係低於含有零個E4對偶基因之個體。
在一些方法中含有二個E4對偶基因之病患與含有零個E4對偶基因之病患所投服之作用劑不同。不同作用劑之誘發清除澱粉樣沉積(即，原先存在之沈積)反應的能力通常不同。這類能力可，例如，依US 6,750,324中之描述，在活體外清除分析中測試。簡言之，將抗體和小神經膠質細胞與來自生病之阿滋海默氏症病患或基因轉殖老鼠模型之澱粉樣沈積一起培育，再利用經標示之抗Aβ抗體監測。類似地，活性劑之清除能力可利用由該活性劑誘發之血清(其作為該分析之抗體來源)測試。被動劑和活性劑二者之清除能力亦可依US 6,750,324中所亦描述者，在基因轉殖小鼠模型中，或藉由MRI監測評估。該清除反應係選擇性地在區分緻密與瀰漫性澱粉樣沈積之分析中測量。某些抗體之清除能力的差異較明顯，或僅在比較清除緻密澱粉樣沈積之能力時顯明。選擇性地，清除反應係從突變抗體相對於其他同一抗體之配適同型而言血管澱粉樣之清除減少的情況進行評估。血管澱粉樣之清除情形可藉由動物模型之族群間的統計顯著性差異或以突變抗體及以其他同一之配適同型抗體(不具突變)治療之人類病患間的統計顯著性差異來評估。
此外，或者，在測量清除反應之分析方面，適合用於本發明方法的一些抗體可藉由其與C1q及/或Fcγ受體之結合降低來辨識。下文中將更詳細的討論重鏈絞鏈區附近之突變可降低結合C1q及/或Fcγ受體之能力。能力降低可，例如，經由比較突變抗體與缺乏存在於突變抗體中之突變的其他同一抗體之配適同型(即，含有來自野生型人恆定區之殘基)(例如，貝平紐如單抗對AAB-003)來測定，或比較具有不同同型之其他同一抗體(例如，人IgG1與人IgG4)來測定。
相對於配適之同型對照組，具有降低之結合C1q及/或Fcγ受體之能力的某些抗體可減少微量出血，但保留至少某些抑制認知衰退及/或清除澱粉樣沉積之活性。在某些抗體中，澱粉樣清除能力降低主要與血管澱粉樣及/或緻密之澱粉樣沈積的清除能力降低有關，與瀰漫性澱粉樣沈積無關。這類抗體提供可能之改良的效力：副作用變化形廓，尤其是可用於ApoE4攜帶者。
與C1q及/或Fcγ受體之結合降低之抗體可用於如上述之差別治療法中。例如，可投服給含有一或二個E4對偶基因之病患與C1q及/或Fcγ受體之結合降低的抗體，而投服給含有零個E4對偶基因之病患不具突變之其他同一抗體。或者，可投服給病患與C1q及/或Fcγ受體之結合降低之抗體，不論ApoE4對偶基因之數量。
有時，帶有突變之恆定區以降低與Clq及/或Fcγ受體結合之抗體的投服劑量係高於無突變之其他同一抗體。對於一些這類抗體，可將劑量向上調整以取得同等療效，但將副作用減少。
清除能力可同時受抗體(或由活性劑片段誘發的抗體)的抗原決定部位特異性及抗體之效應子功能類型(當存在時)影響，尤其是受Fc區(若存在時)結合Fcγ受體之能力影響。雖然清除澱粉樣沈積為一種有用之作用機制，缺乏清除沈積之能力的作用劑可經由其他機制作用，諸如結合可溶性Aβ及/或可溶性寡聚型Aβ。這類結合可降低這類物種之毒性及/或抑制彼等在其他可能的機制中聚集形成沈積。
具有誘發這類清除反應之傾向的作用劑包括結合Aβ之殘基1-11間(尤其是1-7間)之抗原決定部位的抗體，尤其是具有人IgG1同型之這類抗體(其與Fcγ受體之交互作用最強)。含有在殘基1-11間(尤其是1-7間)之抗原決定部位的Aβ片段在誘導清除反應上同樣有效。選擇性地，所提供之可起始清除反應之作用劑可帶有一個令含有一或二個E4對偶基因之病患忌諱使用的標示。很少或不傾向誘發清除反應之作用劑包括：具有除人IgG1外之其他同型的抗Aβ抗體、缺乏Fc區之抗體(例如，Fab片段，Fv片段或奈米抗體)，或帶有經由遺傳工程處理產生之突變以降低與Fcγ受體之交互作用的Fc區之抗體。這類作用劑亦包括能特異結合Aβ區內除殘基1-11外之抗原決定部位(即，結合如上述之中間-抗原決定部位或C端抗原決定部位)的抗體及能特異結合可溶性或寡聚型Aβ，不結合澱粉樣沉積之抗體。這類作用劑亦包括在Aβ之殘基1-11間無抗原決定部位的Aβ片段。在這類方法中係投服一種作用劑，該作用劑在含有二個E4對偶基因之個體中誘導吞噬性清除反應的傾向低於在含有零個E4對偶基因之個體中。例如，含有零個E4對偶基因之個體可投服結合Aβ之殘基1-11間之抗原決定部位且具有人IgG1同型的抗體，含有二個E4對偶基因之個體可投服相同抗體，但該抗體為Fab片段或具有除人IgG1外的同型或具有經遺傳工程處理之Fc區以降低與Fcγ受體結合。投服給含有二個E4對偶基因之個體的作用劑亦可為結合Aβ之中間或C端抗原決定部位，或來自中間或C端區(即，缺乏Aβ1-11間之抗原決定部位)之Aβ片段的抗體。
在一些方法中係投服給含有二個E4對偶基因之病患一或多個在中央或C端區內具有抗原決定部位之抗體的初始劑量，以及在N端區內具有抗原決定部位的抗體之繼續劑量。這類抗體可為人化266抗體，人化2H6抗體及去糖基化之人2H6抗體或RN1219。這類抗體亦可為能特異結合Aβ28-40或Aβ33-40間之抗原決定部位的人化抗體。初始劑量宜包含1、2或3個劑量。含有零個對偶基因之病患可投服在N端區內具有抗原決定部位之抗體。
取決於不同病患的E4狀態而投服之不同攝生法可無限期地保持下去。然而，通常不必要如此。現已發現，與E4對偶基因相關之血管源性水腫副作用通常係在第三個劑量前發生(若發生時)。因此，一旦病患已接受約2-3個治療劑量時，尚未發展出血管源性水腫之含有一或二個E4對偶基因之病患可能不會再發展出此疾病，且之後(若需要時)，可依含有零個E4對偶基因之病患的相同攝生法治療。同樣的，發展出血管源性水腫之含有一或二個E4對偶基因之病患(儘有現有之差別治療攝生法通常會解決此狀況)之後可以類似於含有零個E4對偶基因之病患的方式治療(若需要時)。選擇性地，劑量係在從血管源性水腫恢復後，滴定至用於非攜帶者之劑量。
血管源性水腫通常自行調解。然而，若需要時可經由投服皮質類固醇來促進調解。
作用劑可與標明差別治療程序之標籤一起包裝，該取決於ApoE4狀態之差別治療程序與上述攝生法或其組合一致。
B.不同之監控攝生法
或者或此外，本發明提供取決於E4狀態之用於病患的不同監控攝生法。血管源性水腫係因血漿滲漏到間質空間而使腦容量增加。一旦溢出，流體保留在脈管構造外，主要是在腦之白質。血管源性水腫可藉由腦部攝影監測，尤其是藉由MRI、正子發射斷層攝影(PET攝影)或液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列攝影(見，Pediatric Neurology ,20(3)：241-243;AJNR ,26:825-830;NEJM ,334(8):494-500;Pediatr Nephrol ,18:1161-1166;Internal Medicine Jοurnal ,35:83-90;JNNP ,68:790-79 1;AJNR ,23:1038-1048;Pak J Med Sci ,21(2):149-154及,AJNR ,21:1199-1209)進行。血管源性水腫在腦白質中呈現高信號強度。觀察到之血管源性水腫通常無症狀，但亦可伴隨著頭痛、噁心、嘔吐、精神錯亂、癲癇發作、視覺異常、改變之心智運作、共濟失調、額葉症狀、頂葉症狀、昏迷以及局部神經學徵兆。
根據目前的方法，含有二個E4對偶基因之病患可較含有零個E4對偶基因之病患更常接受腦部攝影。例如，含有二個E4複體之病患可在開始治療前攝影，之後，按季攝影，然而，含有零個E4對偶基因之病患可在開始治療前攝影，然後每年或每兩年攝影。或者，含有零個E4對偶基因之病患可完全省略腦部攝影。含有一個E4對偶基因之病患可以介於含有零個與二個E4對偶基因之病患之間的中間頻率攝影，或可與含有零個或二個E4對偶基因之病患同組。因此，含有一個E4對偶基因之病患可以不同於含有零個E4對偶基因之病患的方式監測(例如，更經常地)，而含有二個E4對偶基因之病患可以不同於含有一個E4對偶基因之病患的方式監測(例如，更經常地)。
在發展出血管源性水腫之病患中，在血管源性水腫期間可持續監測，且持續至症狀解除後約一年。之後，假設無神經系統方面之發現，可選擇性地進行六次每個月或每年之監測。
作用劑可與標明差別治療程序之標籤一起包裝，該取決於ApoE4狀態之差別監控程序與上述攝生法或其組合一致。
C.全方位治療或監控攝生法
雖然ApoE4攜帶者及非ApoE4攜帶者對上述討論之治療可具有不同的反應，有些在ApoE4攜帶者中為安全有效之治療攝生法在非ApoE4攜帶者中雖然不一定是最優但亦是安全有效，其可用於此兩種類型之病患，不需考慮病患之ApoE狀態。在某些這類攝生法中，該作用劑為結合Aβ(其恆定區中帶有與Fcγ受體及/或Clq之結合降低的突變)之N端抗原決定部位之抗體。AAB-003為這類抗體之一種實例。於其他攝生法中，經投服或誘發之抗體的劑量及/或頻率及/或最大血清濃度及/或平均血清濃度係限制在如PCT/US2007/009499中所述之範圍內且進一步歸納如下，以降低血管源性水腫之風險。
IV.作用劑
A.抗體
在用於免疫治療阿滋海默氏症之專利和科學文獻中已描述多種不同之抗Aβ抗體，其中有些係在臨床試驗中(見，如：US 6,750,324)。這類抗體能特異結合如上述界定之N端抗原決定部位、中間(即，中央)-抗原決定部位或C端抗原決定部位。某些抗體特異於N端(即，這類抗體能特異結合Aβ之N端而不結合APP)。如上述，結合Aβ42之殘基1-10、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7或3-7間，或Aβ之殘基2-4、5、6、7或8間，或Aβ之殘基3-5、6、7、8或9間，或Aβ42之殘基4-7、8、9或10間的抗原決定部位之抗體均可使用。某些抗體係特異於C端(即，能特異結合Aβ之C端而不結合APP)。抗體可為多株抗體或單株抗體。多株血清通常包含能特異結合全長APP上之數個抗原決定部位的混合之抗體群。然而，多株血清可特異於Aβ之特殊節段(諸如Aβ1-11)，而不會特異結合Aβ之其他節段。較佳之抗體為嵌合型、人化抗體(包括經鑲嵌之抗體)(見，Queenet al.,Proc. Natl.Acad. Sci. USA 86：10029-10033(1989)及WO 90/07861、US 5,693,762、US 5,693,761、US 5,585,089、US 5,530,101及Winter,US 5,225,539)或人抗體(Lonberg et al.,WO 93/12227(1993)；US 5,877,397、US 5,874,299、US 5,814,318、US 5,789,650、US 5,770,429、US 5,661,016、US 5,633,425、US 5,625,126、US 5,569,825、US 5,545,806、 Nature 148,1547-1553(1994)、NatureBiotechnology 14,826(1996)、Kucherlapati,WO 91/10741(1991)、EP1481008,Bleck,Bioprocessing Journal 1(9月/10月2005),US 2004132066、US 2005008625、WO 04/072266、WO 05/065348、WO 05/069970及WO 06/055778)。
3D6抗體、10D5及其變異體為可使用之抗體的實例。二者均描述於US 20030165496、US 20040087777、WO 02/46237和WO 04/080419、WO 02/088306及WO 02/088307中。10D5抗體亦描述於US 20050142131中。3D6抗體另外描述於US 20060198851及PCT/US05/45614中。3D6為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(尤其是殘基1-5)中之N端抗原決定部位的單株抗體(mAb)。相比之下，10D5為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(特別是殘基3-6)中之N端抗原決定部位的單株抗體。製造3D6單株抗體(RB96 3D6.32.2.4)之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2003年4月8日存放在美國典型培養物保藏中心(ATCC)(美國維吉尼亞州，馬納薩斯，20108)，指派之編號為PTA-5130。製造10D5單株抗體(RB44 10D5.19.21)之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2003年4月8日存放在ATCC，指派之編號為PTA-5129。
貝平紐如單抗(由世界衛生組織命名之國際非專利名稱)意指包含具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：2之胺基酸序列)之輕鏈及具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：3之胺基酸序列)之重鏈的人化3D6抗體(該由世界衛生組織定名為貝平紐如單抗之抗體的重和輕鏈恆定區分別為人IgG1和人κ鏈)。以下，包含可變和恆定區之人化輕鏈定名為SEQ ID NO：48，而包含可變及恆定區之人化重鏈定名為SEQ ID NO：66或67(相對於SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：66具有一額外之C端賴胺酸)。
人化3D6輕鏈可變區
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gkn Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys (SEQ ID NO:2)
人化3D6重鏈可變區
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO:3)
下列顯示包含具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：4之胺基酸序列)之輕鏈及具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：5之胺基酸序列)之重鏈的人化3D6抗體之第二種變體。
人化3D6輕鏈可變區
Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(SEQ ID NO：4)
人化3D6重鏈可變區
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:5)
包含具有定名為SEQ ID NO:6之胺基酸序列之輕鏈及具有定名為SEQ ID NO:7之胺基酸序列之重鏈的人化3D6抗體之第三種變體描述於2005年4月28日出版之US 2005/0090648 A1(以US 7,318,923核發)(其納為此處作為所有目的之參考資料)中。
人化3D6輕鏈
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO:6)
人化3D6重鏈
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu ValLys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO:7).
下列顯示一種包含具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：8之胺基酸序列)之輕鏈及具有成熟可變區(具有定名為SEQ ID NO：9之胺基酸序列)之重鏈的人化10D5抗體的變體。
人化10D5輕鏈可變區
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Lys Lys Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu (SEQ ID NO:8)
人化10D5重鏈可變區
Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Lys Gln Val Phe LeuLys Ile Thr Ser Val Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:9)
12A11或其嵌合型或人化或奈米型抗體為較佳抗體。12A11抗體或其變異體係描述於US 20050118651、US 20060198851、WO 04/108895及WO 06/066089(其全部內容納為此處所有目的之參考資料)中。
12A11為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(具體地說，殘基3-7)中之N-端抗原決定部位的單株抗體。製造12A11單株抗體之細胞株係於2005年12月12日存放在ATCC(美國典型培養物保藏中心 美國維吉尼亞州，大學大道10801號，馬納薩斯，20110-2209)，指派之ATCC編號為PTA-7271。
較佳之人化12A11抗體的變體為變體1，其包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：11之胺基酸序列的重鏈。人化12A11之變體1描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11輕鏈
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(SEQ ID NO：10)
人化12A11重鏈可變區(變體l)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:11)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：12之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體的第2種變體(變體2)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:12)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：13之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第3種變體(變體2.1)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體2.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:13)
包含具有定名為SEQ ID NO：l0之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：l4之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第四種變體(變體3)係描述於2005年6月2日出版之WO 02/088306(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO：14)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：15之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第5種變體(變體4.1)係描述於2005年6月0日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體4.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:15)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：16之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第6種變體(變體4.2)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體4.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:16)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：17之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第7種變體(變體4.3)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體4.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val ValGln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:17)
包含具有定名為SEQ ID NO:10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO:18之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第8種變體(變體4.4)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體4.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:18)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：19之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第9種變體(變體5.1)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:19)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第10種變體(變體5.2)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:20)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：21之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第11種變體(變體5.3)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(SEQ ID NO:21)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：22之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第12種變體(變體5.4)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(SEQ ID NO:22)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：23之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第13種變體(變體5.5)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.5)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:23)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：24之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第14種變體(變體5.6)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體5.6)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:24)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：25之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第15種變體(變體6.1)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體6.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:25)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：26之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第16種變體(變體6.2)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體6.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:26)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：27之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第17種變體(變體6.3)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體6.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu SerGly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:27)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：28之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第18種變體(變體6.4)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體6.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO:28)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：29之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第19種變體(變體7)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體7)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp LysTyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO：29)
包含具有定名為SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈及具有定名為SEQ ID NO：30之胺基酸序列的重鏈之人化12A11抗體之第20種變體(變體8)係描述於2005年6月2日出版之US 20050118651 A1(其納為此處所有目的之參考資料)中。
人化12A11重鏈可變區(變體8)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:30)
其他示範之抗體包括如US 20040082762Al及WO 03/077858中所描述之12B4抗體或其變異體。12B4為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(具體地說，殘基3-7)之N端抗原決定部位之單株抗體。12B4之輕鏈(SEQ ID NO：3l)和重鏈(SEQ ID NO：32)具有下列可變區(不包括信號序列)。
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys(Seq ID NO:31)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Arg Ile Ile Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO: 32)
其他示範之抗體為如US 20060165682及WO 06/06604中所描述之6C6抗體或其變異體。6C6為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肋(具體地說，殘基3-7)之N端抗原決定部位之單株抗體。製造抗體6C6之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2005年11月1日存放在ATCC，指派之編號為PTA-7200。
其他示範之抗體為如US 20060257396中所描述之2H3抗體及其變異體。2H3為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(具體地說，殘基2-7)之N端抗原決定部位之單株抗體。製造抗體2H3之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2005年12月13日存放在ATCC，指派之編號為PTA-7267。
其他示範之抗體包括如US 20060257396中所描述之3A3抗體及其變異體。3A3為一種能特異結合位於人β-澱粉樣肽(具體地說，殘基3-7)之N端抗原決定部位之單株抗體。製造抗體3A3之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2005年12月13日存放在ATCC，指派之編號為PTA-7269。
其他示範之抗體為2B1、1C2或9G8。製造抗體2B1、1C2或9G8之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2005年11月1日存放在ATCC，指派之編號分別為PTA-7202、PTA-7199及PTA-7201。
另一示範之抗體為人化266抗體或其變異體。266抗體結合Aβ之殘基13-28間的抗原決定部位。製造抗體266之細胞株係在布達佩斯條約之規定下，於2004年7月20日存放在ATCC，指派之編號為PTA-6123。266抗體之人化型描述於US 20040265308、US 20040241164、WO 03/016467及US 7,195,761中。266抗體之輕鏈(SEQ ID NO：33)及重鏈(SEQ ID NO：34)具有下列可變區序列(不包括信號序列)。
Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu Ile Lys Arg (SEQ ID NO:33)
其中：位置2處之Xaa為Val或Ile；位置7處之Xaa為Ser或Thr；位置14處之Xaa為Thr或Ser；位置15處之Xaa為Leu或Pro；位置30處之Xaa為Ile或Val；位置50處之Xaa為Arg、Gln或Lys；位置88處之Xaa為Val或Leu；位置105處之Xaa為Gln或Gly；位置108處之Xaa為Lys或Arg；且位置109處之Xaa為Val或Leu；及
Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:34)
其中：位置1處之Xaa為Glu或Gln；位置7處之Xaa為Ser或Leu；位置46處之Xaa為 Glu、Val、Asp或Ser；位置63處之Xaa為Thr或Ser；位置75處之Xaa為Ala、Ser、Val或Thr；位置76處之Xaa為Lys或Arg；位置89處之Xaa為Glu或Asp；且位置107處之Xaa為Leu或Thr。
一種示範之人化266抗體包含下列輕鏈(SEQ ID NO:35)及重鏈(SEQ ID NO:36)序列(不包括信號序列)。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser GIn Ser Leu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr GluLys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(SEQ ID NO:35)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser Trp Val Ary Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Ary Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(SEQ ID NO:36)
該抗體亦可為l5Cll或其人化型式(見US 20060l65682)，此抗體特異結合Aβl5-24間之抗原決定部位。
該抗體亦可為20C2之人化型式或其變異體。這類抗體描述於，如：US 200708l998中。20C2之核心線性抗原決定部位相當於Aβl-42之胺基酸殘基3-8，其帶有取決於來自Aβ殘基l7-42間之成分的構造性抗原決定部位。人化20C2抗體(變體l)之輕鏈(SEQ ID NO:37)及重鏈(SEQ ID NO:38)具下列可變區序列(不包括信號序列)。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile TyrLys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser G1y Ser G1y Ser G1y Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys (SEQ ID NO:37)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser (SEQ ID NO:38)
一種另外之人化20C2抗體(變體2)包含SEQ ID NO:37之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:39之重鏈可變區序列(不包括信號序列)。
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val ValLeu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser(SEQ ID NO:39)
另一可根據本發明使用之抗體為C705或其變異體，其結合包含Aβ肽之胺基酸7-12的抗原決定部位(如WO 05/028511中之描述)。C705抗體包含SEQ ID NO:40之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:41之重鏈可變區序列(信號序列下方劃線)。
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly Ser Ser Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Met Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO:40)
Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Val Ile Ala Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala(SEQ ID NO:41)
另一可根據本發明使用之抗體為C706或其變異體，其結合包含Aβ肽之胺基酸6-11的抗原決定部位(如WO 05/028511中之描述)。C706抗體包含SEQ ID NO:42之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:43之重鏈可變區序列(信號序列下方劃線)。
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser Val Ile Ile Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Ser Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Pro Thr Ile Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Asn Trp Arg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(SEQ ID NO:42)
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile SerCys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Ser Trp Ile Glu Trp Ile Lys GIn Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Val Leu Pro Gly Ser Gly Lys Ser Asn His Asn Ala Asn Phe Lys Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ala Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala (SEQ ID NO:43)
其他可根據本發明使用之抗體包括人化2286抗體及其變異體。這些抗體辨識包含Aβ肽之胺基酸28-40的抗原決定部位(如US 20070160616中之描述)。人化2286抗體(變體1)包含SEQ ID NO:44之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:45之重鏈可變區序列(不包括信號序列)。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPG KAPKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIA TYYCQQYRKLPYTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:44)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCARQMGYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO:45)
人化2286之另一種變體包含SEQ ID NO:44之輕鏈可變區及SEQ ID NO:46之重鏈可變區(不包括信號序列)。QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDFSRYWMNWIRQPPGKGLEWIGEINPDSSTINYTPSLKDRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQMGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:46)
其他可根據本發明使用之抗體為人化3D6之第4種變體及人化10D5之第2種變體(分別揭示於US 7,318,923及7,320,790中)。如上述解說,這些抗體結合Aβ肽之N端。人化3D6(變體4)包含SEQ ID NO:71之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:72之重鏈可變區序列。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(SEQ ID NO:71)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:72)
人化10D5抗體(變體2)包含SEQ ID NO：73之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO：74之重鏈可變區序列。
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(SEQ ID NO：73)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO：74)
另一示範之抗體為人化2E7(揭示於WO 07/113172中)，2E7抗體結合Aβ肽之殘基1-12，但不結合殘基2-13)，或該肽之較長變異體。人化2E7抗體(變體1)包含SEQ ID NO:75之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:76之重鏈可變區序列。DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRVSQSLLHSNGYTYLHWYL QKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVE AEDVGVYYCSQTRHVPYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:75)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPG KGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNS LRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:76)
人化2E7抗體之第二種變體包含SEQ ID NO:75之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:77之重鏈可變區序列(見，如：WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSDNGMAWVRQAPG KGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNS LRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:77)
人化2E7抗體(變體3)包含SEQ ID NO:75之輕鏈可變區序列及SEQ ID NO:78之重鏈可變區序列(見，如：WO 07/113172)。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPG KGLEWISFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSL RAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:78)
另一可根據本發明使用之抗體包括如WO 06/036291中所描述之人化9TL抗體(ATCC編號PTA-6124及PTA-6125)。重鏈及輕鏈可變區分別顯示為SEQ ID NO:79及SEQ ID NO:80(無信號序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYYTEAYYIHWVRQAPG QGLEWMGRIDPATGNTKYAPRLQDRVTMTRDTSTSTVYMELSS LRSEDTAVYYCASLYSLPVYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:79)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSDAKTYLNWFQQ RPGQSPRRLIYQISRLDPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDV GVYYCLQGTHYPVLFGQGTRLEIKRT(SEQ ID NO:80)
人化之6G抗體的變體亦可根據本發明使用。重鏈及輕鏈可變區分別顯示為SEQ ID NO:81及SEQ ID NO:82(無信號序列)。QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYAIHWVRQAPGQ GLEWMGFTSPYSGVSNYNQKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSL RSEDTAVYYCARFDNYDRGYVRDYWGQGTLV(SEQ ID NO:81)DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNDRISFLNWYQQK PGQPPKLLIYAATKQGTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDV AVYYCQQSKEFPWSFGGGTKVEIKRTV(SEQ ID NO:82)
其他可根據本發明使用之抗體為如WO 06/08117中所描述之2.1抗體之人化變體。這些抗體係依賴小鼠2.1抗體之CDRs及來自人類VKII A19/JK4輕鏈可變框構區之取代殘基。用於取代之重鏈可變框構區大致上是基於VH2-70。示範之人化2.1抗體包含分別顯示為SEQ ID NO:83及84之重鏈和輕鏈可變區(無信號序列)。QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMGVGWIRQ PPGKALEWLAHIWWDDDKSYNPSLKSQLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRNYYYDDYFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：83)DVLMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIK(SEQ ID NO：84)
其他可根據本發明使用之抗體包括CW1181及CW1185抗體。這些抗體特異結合Aβ肽之二個區(如WO 03/070760和 US 20050196399中所描述)。第一區包含AEFRHDSGY(SEQ ID NO：85)或其片段(如：AEFRHD(SEQ ID NO：86)、或EFRHDSG(SEQ ID NO：87)、EFRHD(SEQ ID NO：88))，且第二區包含胺基酸序列YEVHHQKLVFFAEDVG(SEQ ID NO：89)或其片段(如：VFFA(SEQ ID NO：90)、或QKLFFAEDV(SEQ ID NO：91))。
另一可根據本發明使用之抗體為單株抗體NAB61抗體。NAB61結合Aβ1-11，但不結合全長之APP或C99(如WO 07/062088所揭示者)。類似地，單株抗體82E1可根據本發明使用。82E1結合Aβ肽之N端，但不結合全長APP(如美國20080025988中所揭示者)。
本發明之其他抗體為抗-ADDL抗體。這類抗體已被製造出並選擇其特異結合ADDLs，而不結合Aβ單體或澱粉樣纖維的能力(見，如：WO 04/031400)。
其他可使用之抗體包括：(i)催化性抗體ABP 102(抗體酶(Abzyme)，來自 Abiogen製藥)；(ii)ACI-01 Ab7 C2(AC免疫基因技術(AC Immune Genentech))；(iii)AZD-3102(阿斯利康(AstraZeneca)/Dyax)；(iv)IVIg(Gammagard S/D免疫球蛋白靜脈注射(Im mune Globulin Intravenous)(人類)，來自百特生物(Baxter Bioscience))；(v)BA N2401(BioArctic神經科學公司/日本衛材有限公司)；(vi)R1450(霍夫曼羅氏(Hoffman-La Roche)/MorphoSys) ；(vii)L Y2062430(禮來(Eli Lilly))；(viii)h3D6(禮來)；(ix)ACU-5A5(來自默克/Acumen 之 aADDL單抗)；a-澱粉樣球狀體(ASPD)抗體(三菱製藥公司)；(xi)源自AN1792病患之PBMCs的抗體(Neurim mune治療公司)；(xii)BC05(武田(Takeda))；(xiii)CEN701-CEN706抗體(Centocor/強生公司(Johnson&Johnson))；及(xiv)PF-04360365(亦稱為RN-1219(h2286)，來自輝瑞製藥/Rinat神經科學)。所有這些抗體可各根據本發明之任何方法使用。
如US6，387，674及WO99/06536中之描述，ABP102抗體分裂聚集之Aβ。如US20070166311中之描述ACI-01Ab7C2抗體結合至Aβ肽之殘基10-20間。IVIgGam magard SD免疫球蛋白抗體描述於，例如：Baxter.com之Baxter生物科學網站。BAN2401抗體為一種結合Aβ原纖絲之人化抗體，其描述於，如：WO05/123775中。人R-1450HuCAL抗體具有雙重266/3D6抗原決定部位。人化LY2062430抗體(IgG)結合至Aβ肽之殘基16-23間且描述於，如：美國專利第7，195，761號中。人化h3D6抗體結合至Aβ肽之殘基1-5間且描述於，如：美國專利第7，318，923號中。BC05抗體結合Aβ抗原決定部位之C端且描述於Asami-Odaka，等(2005)Neurodegenerative Diseases 2:36-43中。該CEN701-CEN706抗體描述於，如WO 05/028511中。人化PF-04360365抗體結合至Aβ肽之殘基28-40間且描述於，如：WO 04/032868中。
此處所描述之任何抗體或抗體片段可利用標準方法來設計或製備，如：US 20040038304、US 20070020685、US 200601660184、US 20060134098、US 20050255552、US 20050130266、US 2004025363、US 20040038317、US 20030157579及US 7,335,478中所揭示者。
上述之任何抗體可製造成具有不同之同型或突變種同型以控制結合不同Fcγ受體的程度。缺乏Fc區(例如，Fab片段)之抗體無法結合Fcγ受體。同型之選擇亦影響與Fcγ受體之結合。不同人IgG同型對3種Fcγ受體，FcγRI、FcγRII及FcγRIII之各別親和力已被測定出。(見，Ravetch & Kinet,Annu.Rev.Immuno1.9,457(1991))。FcγRI為以單體型式結合IgGs的高親和力受體，後兩者為僅以多聚型式結合IgGs之低親和力受體。一般而言，IgG1和IgG3二者對所有三種受體均具有顯著之結合活性，IgG4僅對FcγRI且IgG2僅對一種類型的FcγRII(稱為IIaLR)具結合活性(見，Parren等，J.Immunol.148,695(1992))。因此，當需要與Fcγ受體加強結合時通常係選擇人同型IgG1，而較弱之結合通常係選擇IgG2。
所有同型中，鄰接或接近絞鏈區中之部位的突變(例如：以其他殘基取代殘基234、235、236及/或237)可降低對Fcγ受體之親和力，尤其是FcγRI受體(見，如：US 6,624,821)。位置234、236及/或237係選擇性地被丙胺酸取代而位置235被麩醯胺取代。(見，例如：US 5,624,821)。人IgG2同型中缺少位置236。人IgG2之位置234、235和237處之示範性胺基酸節段為Ala Ala Gly、Val Ala Ala、Ala Ala Ala、Val Glu Ala及Ala Glu Ala。人同型IgG1之突變種的較佳組合為L234A、L235A及G237A。特佳之抗體為具有人同型IgG及此三種Fc區之突變的貝平紐如單抗。其他降低與Fcγ受體結合之取代為E233P突變(尤其是在小鼠IgG1中)和D265A(尤其是在小鼠IgG2a中)。其他降低Fc及/或 Clq結合之突變及突變組合之實例描述於實施方式中(E318A/K320A/R322A(尤其是在小鼠IgG1中)，L235A/E318A/K320A/K322A(尤其是在小鼠IgG2a中))。類似地，人IgG4中之殘基241(Ser)可被，如：脯胺酸取代以擾亂Fc結合。
恆定區中可製造附加突變以調節效應子活性。例如，可在IgG2a恆定區之A330S、P331S或此二處製造突變。在IgG4方面，可在E233P、F234V及L235A製造突變，並帶有G236缺失，或其任何組合。IgG4亦可具有一或兩個下列突變：S228P及L235E。使用中斷之恆定區序列來調節效應子功能進一步描述於，例如：WO 06/118959和WO 06/036291中。
人IgG之恆定區中可製造附加突變以調節效應子活性(見，如：WO 06/03291)。這些包括對人IgG1之下列取代：(i)A327G、A330S、P331S；(ii)E233P、L234V、L235A、G236缺失；(iii)E233P、L234V、L235A；(iv)E233P、L234V、L235A、G236缺失、A327G、A330S、P331S；及(v)E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S。
抗體對FcR之親和力可藉由將重鏈恆定區中之某些殘基進行突變來改變。例如，破壞人IgG1之糖基化部位可降低FcR結合，從而降低抗體之效應子功能(見，例如WO 06/03629)。該三肽序列NXS、NXT及NXC(其中X為脯胺酸外之任何胺基酸)為將N殘基糖基化之酶辨識部位。該三肽胺基酸之任何中斷(尤其是在IgG之CH2區中)將阻止該部位之糖基化。例如，人IgG1之N297的突變阻止糖基化且降低抗體與FcR結合。
下列顯示數種示範之人化3D6抗體及其組成部分的序列。人恆定區顯示出在不同個體間具有同種抗原免疫球蛋白變化及異構同種抗原免疫球蛋白(isoallotypes)變化，也就是，該恆定區在不同個體中之一或多個多形性位置處可能不同。異構同種抗原免疫球蛋白不同於同種抗原免疫球蛋白之處在於辨識異構同種抗原免疫球蛋白之血清係結合一或多個其他同型之非多形性區。顯示於下之3D6(AAB-001)之IgG1恆定區的同種抗原免疫球蛋白為Glmz，其在位置356處具Glu，位置358處具Met。顯示於下之k恆定區的同種抗原免疫球蛋白為Km3，其在位置153處具Ala，位置191處具Val。另一不同之同種抗原免疫球蛋白為Km(1)，其分別在位置153處具Val，位置191處具Leu。同種抗原免疫球蛋白變異體可在J Immunogen 3:357-362(1976)及Loghem,.Monogr Allergy 19:40-51(1986)中檢閱。其中包含解說之恆定區的其他同種抗原免疫球蛋白及異構同種抗原免疫球蛋白變異體。其中亦包含具有任何佔據天然同種抗原免疫球蛋白中之多形性位置的殘基交換之恆定區。其他重鏈IgGl同種抗原免疫球蛋白之實例包括：Glm(f)、Glm(a)及Glm(x)。Glm(f)與Glm(z)之不同處在於其在位置214處具有Arg而非Lys。Glm(a)在位置355-358處具有胺基酸Arg、Asp、Glu、Leu。
人化3D6全長輕鏈(信號序列下方劃線)(貝平紐如單抗及AAB-003)MDMRVPAQLLGLLMLWVSG SSGDVVMTQSPLSLPVTPGEP ASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLD SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPR TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN FYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:47)
人化3D6全長輕鏈，不包括信號序列(貝平紐如單抗及AAB-003)DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWL LQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRV EAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:48)
編碼人化3D6輕鏈編碼序列之DNA(信號序列下方劃線)(貝平紐如單抗及AAB-003)ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTGGGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGAC CCAGTCCCCCCTGTCCCTGCCCGTGACCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGACGGCAAGACCTACCTGAACTGGCTGCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCGCCTGATCTACCTGGTGTCCAAGCTGGACTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTGGCAGGGCACCCACTTCCCCCGCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(SEQ ID NO:49)
人重鏈恆定區，IgG1同型，L234A/G237A ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:50)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:51).
人化3D6全長重鏈(IgG1同型，L234A/G237A)，包括信號序列(下方劃線)MEFGLSWLFLVAILKGVQCE VQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：52)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。MEFGLSWLFLVAILKGVQC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSKEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO：53).
人化3D6全長重鏈，不包括信號序列(IgG1同型，L234A/G237A)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAP GKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYKVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:54)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAP GKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQIDNO：55).
人重鏈恆定區，IgG4同型，S241P(Kabat編號)；S228P(EU編號)ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO：56)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO：57)
人化3D6全長重鏈(IgG4同型，S241P)，包括信號序列(下方劃線)MEFGLSWLFLVAILKGVQC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQIDNO：58)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。MEFGLSWLFLVAILKGVQC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:59).
人化3D6重鏈，不包括信號序列(IgG4同型，S241P)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:60)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ ID NO:61).
人重鏈恆定區，IgG1同型(AAB-003)，L234A/L235A/G237AASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO：62)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYKVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPKEPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:63).
人化3D6全長重鏈，包括信號序列(IgG1同型，L234A/L235A/G237A):AAB-003MEFGLSWLFLVAILKGVQC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC AASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSD NVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHY SGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPKEP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:64)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。MEFGLSWLFLVAILKGVQC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC AASGFTFSNYGMSWVKQAPGKGLEWVASIKSGGGKTYYSD NVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHY SGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKT HTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO：65).
人化3D6重鏈，不包括信號序列(IgGl同型，L234A/L235A/G237A)：AAB-003EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO：66)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:67).
編碼人化3D6輕鏈編碼區之DNA，包括信號序列(下方劃線)(IgG1同型，L234A/L235A/G237A):AAB-003ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGT GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAACTACGGCATGTCCTGGTTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTCCATCCGCTCCGGCGGCGGCCGCACCTACTACTCCGACAACGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGCGCTACGACCACTACTCCGGCTCCTCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGC TTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGC CCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAAT CTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACC TGAAGCCGCTGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCA AAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGG TCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCA GGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTC CAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACC CTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACA TCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACA ACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTC CTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGG TGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATG AGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCCCCGGGTAAATGA(SEQ ID NO:68)
貝平紐如單抗之全長重鏈，不包括信號序列，IgG1同型，無Fc突變EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN KALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:69)
如下列指出，C-端K殘基可不存在。EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVKQAP GKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN KALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:70)
在某些抗體中，人IgG重鏈恆定區之位置234、235及237可分別為AAA、分別為LLA、分別為LAG、分別為ALG、分別為AAG、分別為ALA、或分別為LAA。如上所示，AAB-003為貝平紐如單抗之L234A、L235A及G237A變異體(即，具有與貝平紐如單抗一致之胺基酸序列，除L234A，L235A及G237A突變外，丙胺酸(A)為變異體胺基酸)。如貝平紐如單抗，AAB-003具有全長之人κ輕鏈恆定區及全長之人IgG1重鏈恆定區(在貝平紐如單抗或AAB-003中，C端賴胺酸殘基有時在細胞內裂解，有時從最終產品中遺漏)。
雖然AAB-003中之三種突變較接近絞鏈區，而非補體結合區，但相對於貝平紐如單抗，AAB-003與Fcγ受體及C1q之結合降低。因此，AAB-003抗體具有降低之誘發吞噬作用及補體串聯反應的能力。此外，AAB-003顯示出與其他具有少於AAB-003中所存在之三個突變的同一抗體(如：在殘基234及237處具有取代)相比下，與人FcRII的結合降低，這表示AAB-003Fc區中所有之這三個突變有助於降低效應于功能。重鏈恆定區中減少與Fcγ受體或C1q之交互作用的突變可減少小鼠模型中之微量出血，而不會消除有用之活性。小鼠中之微量出血為一種可能促成人體中出現血管源性水腫的因素。帶有這類突變之抗體保留抑制認知衰退之能力及清除澱粉樣沈積之能力。
類似地，重鏈恆定區突變體亦可兼有上述之可變區序列，例如：人化12A11和12B4抗體所具者。下表顯示帶有上述抗體之突變的重鏈可變區及重鏈恆定區之示範組合。表中所示之特定抗體(如：12A11)的重鏈可與任何上述之用於該與輕鏈恆定區連接的抗體之輕鏈可變區搭配，例如：如下列之人κ輕鏈恆定區：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：85)
或其同種抗原免疫球蛋白或異構同種抗原免疫球蛋白。
恆定區中之胺基酸係藉由與人抗體EU比對來編號(見，Cunninghamet al .,J .Biol .Chem ., 9, 3161(1970))。亦即，抗體之重鏈及輕鏈係與EU之重鏈及輕鏈排列比對以使胺基酸序列同一性達到最高且抗體中之各胺基酸係編派與EU中對應之胺基酸相同的號碼。EU編號系統為傳統式(大致上，見：Kabatet al .,Sequences of Protein of Immunological Interest ,NIH Publication No.91-3242,US Department of Health and Human Services(1991))。
抗體對補體成分Clq的親和力可藉由將重鏈之胺基酸殘基318、320及322的至少其中之一突變成具有不同側鏈之殘基來改變。其他用於改變(如：降低或終止)抗體對Clq之特異性結合的合適變動包括將殘基318(Glu)、320(Lys)及322(Lys)的任何之一改變成Ala。Clq結合活性可藉由以其側鏈上具有不適當官能之殘基替換該三個指明之殘基的任何之一來終止。僅以Ala取代離子性殘基以終止Clq結合是不必要的。亦可使用其他經烷基取代之非離子性殘基(諸如Gly、Ile、Leu或Val)、或芳香族非極性殘基(如：Phe、Tyr、Trp及Pro)來取代該三個殘基中之任一個以終止Clq結合活性。此外，亦可使用極性非離子性殘基(如：Ser、Thr、Cys及Met)取代殘基320及322，但非318，以終止Clq結合活性。以極性殘基取代318(Glu)可修改但未終止Clq結合活性。以Ala取代殘基297(Asn)可去除溶解活性，但僅稍微降低(約減弱3倍)對Clq之親和力。此種改變可破壞糖基化部位及補體活化所需要之碳水化合物之呈現。此部位之任何其他取代亦破壞糖基化部位。
可影響C1q結合人IgG1之恆定區的額外突變包括那些描述於，如：WO06/036291中者。在此情況下，可製造至少一種下列取代來降低C1q結合：D270A、K322A、P329A及P311S。所有這些突變(包括在殘基297、318及320處之突變)可各自單獨或聯合製造。
具有能降低與Fcγ受體及/或C1q結合之重鏈恆定區突變的抗體可用於本發明之任何方法中。較佳地，此類抗體相對於缺少該突變之其他同一抗體而言，對Fcγ受體及/或C1q至少一者之結合活性降低至少50%。
B.Aβ片段
許多Aβ片段現已在科學及專利文獻中被描述為用於主動免疫療法之作用劑(見，例如：US 6,750,324，US 20040213800;US 20070134762)。一般而言，包括Aβ之殘基1-11間之抗原決定部位的片段可誘發結合Fcγ受體之抗體並誘發對抗澱粉樣沉積之清除反應，然而，缺乏Aβ之殘基1-11間之抗原決定部位的片段所誘發之抗體將優先或專門結合可溶型Aβ而非斑塊且誘發很少(若有任何)之對抗澱粉樣沉積的清除反應。
用於誘發結合澱粉樣沉積之抗體及誘發清除反應之較佳片段為從Aβ之殘基1-3開始，在Aβ之殘基7-11結束的N端片段。示範之N端片段包括Aβ1-5、1-6、1-7、1-10、3-7、1-3及1-4，以1-7為特佳者。一類示範之片段包括從Aβ之殘基1-3間(包含在內)開始，在Aβ之殘基7-11間結束(包含在內)的片段。
用於誘發對抗可溶性Aβ之抗體的較佳片段(其誘發很少(若有任何)之對抗澱粉樣沉積的清除反應)包括：Aβ15-21、Aβ16-22、Aβ17-23、Aβ18-24、Aβ19-25、Aβ15-22、Aβ16-23、Aβ17-24、Aβ18-25、Aβ15-23、Aβ16-24、Aβ17-25、Aβ18-26、Aβ15-24、Aβ16-25、Aβ15-25。Aβ16-23特佳，意指包括Aβ之殘基16-23且缺乏Aβ之其他殘基的片段。具有5-10(宜為7-10)個連續胺基酸之Aβ42或43的C端片段亦為較佳者。亦可使用Aβ40或39之類似的C端片段。這些片段可產生誘發終端特異性抗體之抗體反應。片段宜缺乏T細胞抗原決定部位(其將誘導T細胞對抗Aβ)。一般而言，T細胞抗原決定部位係大於10個連續胺基酸。因此，較佳之Aβ片段的大小為5-10(宜為7-10)個連續胺基酸；即，足夠產生抗體反應而不產生T細胞反應之長度。較佳地，不具有T細胞抗原決定部位，因為這些抗原決定部位對片段之免疫活性並不需要且可能會造成病患之次族群中不利的炎症反應。
可用於本發明方法中之誘發抗Aβ抗體的作用劑亦包括：(i)ACI-24(AC免疫);(ii)Affitopes AD02及AD02(Affiris GmbH);(iii)極地免疫治療劑KLVFFAGDV(ArcticImmunotherapeutic KLVFFAGDV)(SEQ ID NO：92)(BioArctic Neuroscience/Eisai);(iv)Aβ1-15-K-K-Aβ1-15(布里格姆與婦女醫院(Brigham & Women's Hospital));(v)β-VaxTM 及Recall-VaxTM (Intellect神經科學公司(Neurosciences));(vi)K6-Aβ1-30(Intellect神經科學公司/NYU);(vii)V-950(默克);(viii)CAD106(諾華(Novartis)/Cytos);(ix)Aβ DCtagTM 奈米顆粒佐劑(普拉納生物技術(Prana Biotechnology)/PRIMABioMed);(x)PX106(亦為2Aβ1-11-PADRE，來自Pharmexa/Lundbeck);(xi)結合T細胞抗原決定部位之Aβ4-10(多倫多大學);及(xii)p3102和p3075(聯合生物醫學(United Biomedical))。
ACI-24為帶有插入脂質體雙層中之Aβ1-15-K-K-16C棕櫚酸的Aβ1-15脂質體構造物。這些化合物描述於US 2004/0242845、WO 05/081872、US 2007/0281006、和US 2006/0073158中。Affitopes AD01及AD02為來自Aβ之N端的模擬抗原決定部位(mimotopes)(如WO 06/005707中之描述)。極地免疫治療劑係衍生自E692G之Aβ22(如US 20020162129及US 20070248606中所描述者)。Aβ1-15-K-K-Aβ 1-15代表兩個連接之N端Aβ片段(如WO 05/012330和WO 02/0123553中所描述者)。β-VaxTM 、Recall-VaxTM 及K6-Aβ 1-30為連接T細胞抗原決定部位之Aβ片段(如WO 01/42306中所描述者)。V-950為一種連接多價線性肽之8聚體Aβ肽，其帶有至少有一個間隔子及一多價支鏈型多抗原肽(如WO 06/121656中所描述者)。CAD106為連接Aβ肽之N端的Qβ載體(一種RNA VLP)(如WO 04/016282中之描述)。Aβ DCtagTM 奈米顆粒佐劑係描述於，如：WO 02/00245中。PX106為連接T細胞抗原決定部位之Aβ1-11肽，稱為“泛DR抗原決定部位肽(PADRE)”(如US 7135181中所描述者)。p3102及p3075為藉由間隔子連接T細胞抗原決定部位(例如，麻疹抗原決定部位)之Aβ1-14肽(如US 20030068325、US 20040247612、US 6906169和WO 02/096350中所描述者)。
片段通常為天然Aβ肽，但可包含非天然胺基酸或包含在N或C端胺基酸之1、2、5、10或甚至所有位置處之修改。例如：在Aβ之位置1及/或7處之天然天門冬胺酸殘基可被異-天門冬胺酸取代。非天然胺基酸之實例為D、α、α-二取代之胺基酸、N-烷基胺基酸、乳酸、4-羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸酯、ε-N,N,N-三甲基賴胺酸、ε-N-乙醯基賴胺酸、O-磷酸絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基賴胺酸、Ω-N-甲基精胺酸、β-丙胺酸、鳥胺酸、正白胺酸、正纈胺酸、羥基脯胺酸、甲狀腺素、γ-胺基丁酸、高絲胺酸、瓜胺酸及異天門冬胺酸。本發明之某些治療劑為all-D肽類，如：all-DAβ或all-DAβ片段及all-D肽類似物。可在基因轉殖動物模型中與未處理或安慰劑對照組比較，以篩選片段之預防或治療效能。
片段通常係與載體分子結合，該載體分子提供一個T細胞抗原決定部位，從而促進對抗與該載體結合之片段的免疫反應。單一作用劑可連接至單一載體，一種作用劑之數個複體可連接至單一載體之數個複體，其又彼此連接，一種作用劑之數個複體可連接至單一載體之單一複體，或一種作用劑之單一複體可連接至單一載體或不同載體之數個複體。合適之載體包括血清白蛋白、鎖孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、免疫球蛋白分子、甲狀腺球蛋白、卵白蛋白、破傷風類毒素、或來自其他致病菌(諸如白喉(如CRM197)、大腸桿菌、霍亂、或幽門螺旋桿菌)之類毒素、或減毒毒素衍生物。T細胞抗原決定部位亦為合適之載體分子。藉由連接本發明之作用劑與免疫刺激性聚合物分子(例如：三棕櫚醯-S-甘油半胱胺酸(Pam3 Cys)、甘露聚醣(甘露糖聚合物)、或葡聚醣(aβ1→2聚合物))、細胞活素(如：IL-1、IL-1α及β肽，IL-2、γ-INF、IL-10、GM-CSF)及趨化因子(例如：MIPl-α和β，以及RANTES)可形成某些結合物。致免疫劑亦可連接增強跨越組織之運輸的肽(如O'Mahony,WO 97/17613及WO 97/17614中所描述者)。免疫原可與帶有或不帶有間隔子胺基酸之載體連接(如gly-gly)。
其他載體包括病毒樣顆粒。病毒樣顆粒(VLPs)(亦稱為擬病毒粒子(pseudovirions)或病毒源性顆粒)代表由數個病毒衣殼及/或外套蛋白複體(其可在活體內自行組裝成具有界定好之球形對稱的VLPs)所組成之次單位構造。(Powilleit,et al .,(2007)PLoS ONE 2(5):e415)。這些粒子被發現可作為抗原遞送系統。 由於其微粒性質及高分子量，VLPs可大量生產且易於大量純化。VLPs可不需額外施用佐劑來誘發免疫反應。(Ulrichet al .,(1996)Intervirology 39：126-132)。作為VLP抗原遞送系統之示範性嵌合粒子包括那些以下列病毒為基礎者：B型肝炎病毒、人類免疫不全病毒(HIV)、酵母逆轉位子(retrotransposon)Ty、酵母整體病毒(totivirus)L-A、細小病毒、流感病毒、諾沃克病毒(Norwalk virus)、輪狀病毒、與腺相關之病毒、藍舌病病毒、A型肝炎病毒、人類乳頭狀瘤病毒、麻疹病毒、多瘤病毒和RNA噬菌體病毒，以及那些以各種不同之逆轉錄病毒和慢病毒為基礎者。檢閱時，見：Lechner，等。(2002)Intervirology 45：212-217。
B型肝炎病毒之核心蛋白(HBcAg)是一種用於攜帶外來抗原之常見的VLP(見，Koletzkiet al .,( 1997)J Gen Vir 78：2049-2053)。簡單地說，HBcAg可作為構建呈現延長之外來蛋白節段的VLPs之核心。該方法係使用一種在C-端截平之HbcAg及包含終止密碼子之外來蛋白質序列間含有連接子序列之構造物。截平之HBcAg/外來蛋白嵌合物係透過基於卵白密碼子TGA-Trp突變之機制利用閱讀框構表現，以表現在大腸桿菌遏制子菌種中。該由Koletzki等人所描述的方法可將外來長蛋白質序列納入VLPs中，以使VLP可攜帶較多種之抗原。
HIV病毒Gag蛋白可作為抗原載體系統(見，Griffithset al .,(1993)J Virol . 67(6):3191-3198)。Griffiths係利用HIV之V3環(其為HIV外套之主要中和決定簇)。該Gag：V3融合蛋白在活體內組裝成雜合之Gag粒子，稱為病毒源性顆粒(VDPs)。VDPs誘導體液及細胞性應。由於V3環含有CTL抗原決定部位，以Gag：V3進行免疫可誘導對抗VLP之V3蛋白部分的CLT反應。
亦可使用雜交株HIV：Ty VLP(見，Adamset al.,( 1987)Nature 329(3):68-70)。HIV：Ty VLP使用酵母轉位子Ty之p1蛋白。p1蛋白之前381個胺基酸足夠形成VLP。HIV：Ty融合蛋白可在活體內組裝成VLPs並誘導對抗由VLP攜帶之HIV抗原的免疫反應。使用Ty p1蛋白之VLPs亦可包含融合至整個α2-干擾素(牛乳突瘤狀病毒E1和E2基因之產物)之p1及流感血凝素之一部分。這些Ty融合物各自形成VLPs且可誘導對抗非-Ty VLP組成分之抗血清產生。
VLPs亦可從酵母全病毒L-A之變異體設計(見Powilleitet al. (2007)PLOS One 2(5):e415)。L-A病毒之Pol基因可以適當之抗原取代以誘導特異性免疫反應，此證明酵母VLPs為有效的抗原載體。
亦可使用重組之非複製性細小病毒樣顆粒作為抗原載體。(Sedlik,et al. (1997)PNAS 94:7503-7508)。這些粒子可允許攜帶之抗原進入細胞質，使其進入第I型MHC限制之免疫途徑，從而刺激由細胞毒性T淋巴細胞(CTL)介導的反應。特別是，Sedlik使用PPV：VLP，其含有小病毒(parvovirus)之VP2衣殼蛋白，而來自淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之殘基118-132係插入VP2衣殼蛋白中。該含有LCMV之PPV：VLP可誘發對抗LCMV之免疫反應，以在經預先免疫化之小鼠中引出對抗致命性病毒劑量之免疫保護作用。
VLPs亦可包含缺乏流感NS2基因，無法自行複製之流感病毒(Watanabe,et al.(1996)J Virol. 76(2):767-773)。這些VLPs感染哺乳動物細胞並允許外來蛋白在其中表現。
亦可使用以諾沃克病毒(NV)為基礎的VLPs作為遞送免疫原之載體。(Ball,et al .(1999)Gastroenterology 117:40-48)。NV基因組具有3個開放閱讀框構(ORFs1-3)。重組桿狀病毒表現ORFs 2及3時可容許自動組合高產量之重組諾沃克病毒(rNV)VLPs。
藉由將本發明之作用劑連接至少一個T細胞抗原決定部位可形成某些結合物。某些T細胞抗原決定部位是雜亂不一致的，而其他T細胞抗原決定部位則是共通一致的。雜亂不一致的T細胞抗原決定部位可在非常多種顯示各種HLA類型之個體中加強誘導T細胞免疫功能。相對於雜亂不一致的T細胞抗原決定部位，共通一致的T細胞抗原決定部位可在很大比例(例如，至少75%)之顯示不同HLA分子(由不同HLA-DR對偶基因編碼)的個體中加強誘導T細胞免疫功能。
天然產生之T細胞抗原決定部位大量存在，諸如：破傷風類毒素(如：P2和P30基因抗原決定部位)、B型肝炎表面抗原、百日咳、破傷風、麻疹病毒F蛋白、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)主要外膜蛋白、白喉類毒素(diphtheria toxoid)、惡性瘧原蟲環子孢子T(Plasmodium falciparum circumsporozoite T)、惡性瘧原蟲CS抗原(Plasmodium falciparum CS antigen)、曼氏血吸蟲磷酸丙糖異構酶(Schistosoma mansonitriose phosphate isomerase)、大腸桿菌TraT(Escherichia coli TraT)及流感病毒血凝素(HA)。本發明之致免疫肽亦可結合下列文獻中所描述之T細胞抗原決定部位：Sinigaglia F.et al .,Nature ,336:778-780(1988);Chicz R.M.et al .,J .Exp.Med., 178:27-47(1993);Hammer J.et al .,Cell 74:197-203(1993);Falk K.et al .,Immunogenetics ,39:230-242(1994);WO 98/23635;及Southwood S.et al .J .Immunology ,160:3363-3373(1998)。
載體亦包括病毒樣顆粒(見US 20040141984)。
片段通常係與藥學上可接受之佐劑一起投服。相對於若該肽係單獨使用的情況，該佐劑可增加經誘發之抗體的效價及/或經誘發之抗體的結合親和力。多種佐劑可與Aβ之致免疫性片段一起使用以引出免疫反應。較佳之佐劑增強對免疫原之內在反應，不會造成免疫原之構形改變而影響反應之品質形式。較佳之佐劑包括氫氧化鋁和磷酸鋁、3去-O-醯化之單磷醯脂質A(MPLTM )(見GB 2220211(RIBI ImmunoChem Research Inc.,Hamilton,Montana，現為Corixa之一部分)。StimulonTM QS-21為自南美洲發現之皂樹(Quillaja Saponaria Molina tree)樹皮分離出的三萜皂苷或皂素(見Kensilet al. ,Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach (Powell & Newman,Plenum Press,NY,1995);US 5.057.540)、(Aquila BioPharmaceuticals, Framingham, MA；目前Antigenics,Inc., New York, NY)。其他佐劑為水包油乳劑(諸如角鯊烯或花生油)，其選擇性地與免疫興奮劑組合，諸如單磷醯脂質A(見Stouteet al .,N .Engl .J .Med .336, 86-91(1997))、普蘭尼克聚合物(pluronic polymers)及已被殺死之分枝桿菌。另一種佐劑為CpG(WO 98/40100)。佐劑可以治療組成物之一種組成分與活性劑一起投服或可在投服治療劑之前、同時或之後與活性劑分開投服。
佐劑之較佳類別為鋁鹽(明礬)，諸如氫氧化鋁、磷酸鋁、硫酸鋁。這類佐劑可與或不與其他特異性免疫刺激劑(諸如MPL或3-DMP、QS-21、聚合或單體胺基酸，諸如聚麩胺酸或聚賴胺酸)一起使用。另一類佐劑為水包油乳劑調製劑。這類佐劑可與或不與其他特異性免疫刺激劑一起使用，該免疫刺激劑係諸如胞壁醯肽(如：N-乙醯胞壁醯-L-蘇胺醯-D-異麩醯胺(thr-MDP)、N-乙醯-去甲胞壁醯-L-丙胺醯-D-異麩醯胺(nor-MDP)、N-乙醯胞壁醯-L-丙胺醯-D-異麩醯胺基-L-丙胺酸-2-(1'-2'二棕櫚醯-sn-甘油-3-羥基磷醯氧基)-乙胺(MTP-PE)、N-乙醯葡糖胺基-N-乙醯胞壁醯-L-Al-D-異麩胺酸-L-Ala-二棕櫚醯氧基丙醯胺(DTP-DPP)(theramideTM)，或其他細菌細胞壁組成分。水包油乳劑包括：(a)MF59(WO 90/14837)，其含有5%角鯊烯、0.5%吐溫80以及0.5%Span85(選擇性地含有不同量之MTP-PE)，其係利用微射流機(microfluidizer)(諸如110Y型微射流機)(Microfluidics,Newton MA)調製成亞微米粒子，(b)SAF，其含有10%角鯊烯、0.4%吐溫80、5%經普蘭尼克阻斷之聚合物L121及thr-MDP，這些係經微射流機處理成亞微米乳劑或經震盪混合以產生大粒徑之乳劑，以及(c)RibiTM 輔助劑系統(RAS)(Ribi ImmunoChem,Hamilton,MT)，其含有2%角鯊烯、0.2%吐溫80，以及一或多種來自下列之細菌細胞壁組成分：單磷醯脂質A(MPL)、海藻糖二黴菌酸酯(TDM)和細胞壁骨架(CWS)，宜為MPL+CWS(DetoxTM )。
另一類較佳佐劑為皂素佐劑，如StimulonTM (QS-21,Aquila,Framingham，麻州)或由此產生的粒子，詣如ISCOMs(免疫刺激複合物)及ISCOMATRIX。其他佐劑包括RC-529、GM-CSF和弗氏完全佐劑(Complete Freund's Adjuvant)(CFA以及弗氏不完全佐劑(IFA)。其他佐劑包括細胞活素，諸如介白素(如IL-1α及β肋類、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-13以及IL-15)、巨噬細胞株落刺激因子(M-CSF)、粒細胞-巨噬細胞株落剌激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子(TNF)、趨化活素(諸如MIP1 α和β)以及RANTES。另一類佐劑為醣脂質類似物，包括N-糖基醯胺類、N-糖基脲類和N-糖基胺基甲酸酯類，其各在糖殘基處被胺基酸取代以作為免疫調節劑或佐劑(見US 4,855,283)。熱休克蛋白，如HSP70及HSP90亦可作為佐劑。
佐劑可與免疫原一起以單一組成物之形式投服，或可在投服免疫原之前、同時或之後投服。免疫原及佐劑可包裝在同一小瓶中一起供應，或可包裝在不同的小瓶中，混合後使用。免疫原及佐劑之包裝通常帶有指示所欲之治療施用的標籤。若免疫原及佐劑係分開包裝，該包裝通常包括使用前混合之指示。佐劑及/或載體之選擇係取決於包含佐劑之致免疫調製劑的穩定性、投服途徑、給藥時間表、用於該接種疫苗之物種的佐劑之效力，且，在人體中，藥學上可接受之佐劑為已被核准或可被核准之供人類經由相關調節體投服之佐劑。例如，完全弗氏佐劑並不適合用於人類投藥。明礬、MPL以及QS-21較佳。選擇性地，可同時使用二或者多種不同之佐劑。較佳之組合包括明礬與MPL、明礬與QS-21、MPL與 QS-21、MPL或 RC-529與GM-CSF以及明礬、QS-21和MPL一起。另外，可使用不完全弗氏佐劑(Changet al. ,Advanced Drug Delivery Reviews 32,173-186(1998))，其可選擇性地與明礬、QS-21和MPL的任何之一組合使用或與其全部組合一起使用。
V.對治療反應良好之病患
本攝生法可用於治療特徵為腦內之Aβ澱粉樣沉積的任何疾病。還有阿滋海默氏病，這類疾病包括唐氏症、帕金森氏症、輕度認知功能障礙及血管澱粉樣疾病。對治療反應良好之病患包括處於疾病之風險中但未顯示症狀之個人以及目前顯示出症狀之病患。在阿滋海默氏症之情況中，幾乎任何人都處於罹患阿滋海默氏症之風險中，只要他或她活得夠久。因此，本方法可預防性地投服給一般族群，而不需要對該病患進行任何風險評估。本方法亦可用於具有已知之阿滋海默氏症的遺傳風險之個人。這類個人包括那些有親屬曾罹患這種疾病，以及那些藉由遺傳或生化標誌分析而測定出其風險的個人。指向阿滋海默氏症之風險的遺傳標記包括APP基因中之突變，尤其是位置717和位置670和671處之突變(分別稱為哈迪(Hardy)及瑞典(Swedish)突變)(見Hardy，如上述)。其他風險標誌為早老基因(PS1和PS2)和ApoE4中之突變，AD、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化之家族病史。目前患有阿滋海默氏症之個人可從特徵性癡呆以及出現如上述之風險因子辨識。此外，許多診斷測試可用於鑑定具有AD之個人。這些測試包括測量CSF tau及Aβ 42之含量。升高之tau和減少之Aβ 42含量表示出現AD。患有阿滋海默氏症之個體亦可藉由實例部分中所所討論之ADRDA標準診斷。
在無症狀之病患中，可從任何年齡(例如：10、20、30)開始治療。然而，在病患達到40、50，60或70歲前通常沒有必要開始治療。治療通常需要在一段時間內投服給數個劑量。治療可藉由分析一段時間內之抗體含量來監控。若反應降低，則給予加強劑量。在可能之唐氏症候群病患的情況中，可在產前將治療劑投服給母親或在嬰兒出生後不久投服給嬰兒來開始治療。
對治療反應良好之病患包括50至87歲之病患、患有輕度至中度阿滋海默氏症之病患、MMSE評分為14-26之病患、根據神經學和溝通障礙以及中風-阿滋海默氏症相關疾病(NINCDS-ADRDA)之標準而診斷出可能患有阿滋海默氏症之病患及/或其經羅森修正之哈金斯基缺血評分(Rosen Modified Hachinski Ischemic score)小於或等於4之病患。核磁共振之掃描符合阿滋海默氏症之診斷的病患(即，MRI上沒有其他可以歸因於其他疾病之異常，例如：中風、腦外傷、蜘蛛網膜囊腫、腫瘤等)亦對治療反應良好。
VI.治療攝生法
在預防性應用中係投服給易罹患或處於阿滋海默氏症之風險中的病患足以消除或降低該疾病之風險、減輕該疾病之嚴重程度或延遲開始該疾病(包括該疾病之生化、組織學及/或行為症狀)、其併發症和疾病發展過程期間出現之中間病理學表型之量的作用劑或醫藥組成物或含彼之藥物。在治療性應用中係投服給懷疑或已患有這類疾病之病患足以治愈，或至少部分遏制該疾病之症狀(生化、組織學及/或行為)，包括其併發症和疾病發展過程期間出現之中間病理學表型之量的組成物或藥物。
用於治療上述病況之本發明組成物的有效劑量將根據許多不同因素而有所改變，這些因素包括投服方式、靶的部位、病患之生理狀態(無論病患是人或動物)、其他投服之藥物以及該治療是為預防性或治療性。
可選擇性地投服抗體來使病患體內之投服抗體的平均血清濃度達到0.1-60、0.4-20或1-15微克/毫升。這些範圍架構出在小鼠和人類中經證明有效之濃度，但在測量和個別病患之差異中可有些許誤差。血清濃度可透過實際測量來測定或根據投服之抗體量、投服頻率、投服途徑及抗體半衰期，從標準之藥物動力學(例如：WinNonline 4.0.1版(Pharsight公司，美國Cary))預測。
血清中之平均抗體濃度係選擇性地在1-10、1-5或2-4微克/毫升之範圍內。亦可選擇性地將病患之抗體的最高血清濃度保持在低於約28微克抗體/毫升血清以將治療效益相對於可能發生之副作用(尤其是血管源性水腫)最優化。較佳之最高血清濃度係在約4-28微克抗體/毫升血清之範圍內。最有利的為病患之最高血清濃度低於約28微克抗體/毫升血清且病患之平均抗體血清濃度低於約7微克抗體/毫升血清的組合。選擇性地，該平均濃度係在約2-7微克抗體/毫升血清之範圍內。
投服抗體後血漿中之Aβ濃度的變化大致與抗體血清濃度之變化類似。換言之，血漿中之Aβ濃度在投服抗體劑量後最高，然後隨著各劑量間抗體之濃度下降而下降。投服之抗體劑量及攝生法可加以改變以取得所需之血漿Aβ濃度。在這類方法中，抗體之平均血漿濃度可至少為450微微克/毫升或例如：在600-30000微微克/毫升或700-2000微微克/毫升或800-1000微微克/毫升之範圍內。
較佳之抗體劑量範圍係約0.01至5毫克/公斤宿主體重，更常為0.1至3毫克/公斤宿主體重或0.15-2毫克/公斤宿主體重或0.15-1.5毫克/公斤宿主體重。個體可每日、隔天、每週、每兩週、每月、每季或根據任何其他經由實證分析決定的時間表投服此等劑量。示範性治療需要在延長之期間內(例如：至少6個月)投服數個劑量。另一示範性治療攝生法需要每兩週投服一次或每月投服一次或每3至6個月投服一次。
在經由靜脈內途徑投服方面，適合按季經由靜脈內途徑投服0.1毫克/公斤至2毫克/公斤之劑量，宜為0.5毫克/公斤或1.5毫克/公斤。用於每月經由靜脈內途徑投服之較佳抗體劑量為0.1-1.0毫克/公斤之抗體，或宜為0.5-1.0毫克/公斤之抗體。
在更頻繁之給藥方面(例如：從每週至每個月給藥)，皮下投藥為較佳者。皮下給藥較易於投服，且相對於靜脈內給藥，可降低最高血清濃度。用於皮下給藥之劑量通常為0.01至0.6毫克/公斤或0.01-0.35毫克/公斤，宜為0.05-0.25毫克/公斤。在每週或每兩週給藥方面，該劑量宜為0.015-0.2毫克/公斤或0.05-0.15毫克/公斤。在每週給藥方面，該劑量宜為0.05至0.07毫克/公斤(如：約0.06毫克/公斤)。在每兩週給藥方面，該劑量宜為0.1至0.15毫克/公斤。在每月給藥方面，該劑量宜為0.1至0.3毫克/公斤或約0.2毫克/公斤。每月給藥包括根據曆月或太陰月(即每四週)用藥。如同他處之應用中，此處以毫克/公斤表示之劑量可經由乘上典型病患之體重(如70或75公斤)而轉換為絕對質量劑量，結果通常係經四捨五入成整數。其他攝生法為，如PCT/US2007/009499中所描述者。該劑量和頻率可依上文所討論，根據病患之ApoE狀態，在這些準則中變化。
用於主動投藥之作用劑的量係在每名病患1-500微克間變化，在人類投藥方面，更常為每次注射5-100微克。每次注射之示範劑量為每個人注射3、10、30或90微克。免疫原之質量亦取決於免疫原中之致免疫性抗原決定部位對整體免疫原質量之質量比。通常，每一次免疫原之免疫接種係使用10-3 至10-5 微莫耳之致免疫性抗原決定部位。注射之時間選擇可有很大的差異，從每日一次至1年一次，至10年一次。在任一指定日給予免疫原劑量，若亦投服佐劑時，劑量高於1微克/病患且通常高於10微克/病患，若無佐劑時則投服高於10微克/病患，通常高於100微克/病患。一種典型之攝生法包含在免疫接種後於間隔時間(間隔6週)投服加強注射。另一種攝生法係在免疫接種後1、2和12個月進行加強注射。另一種攝生法需要終生每2個月注射一次。或者，加強注射可依免疫反應之監控指示不規律地進行。劑量和頻率可有所變化以使由主動作用劑誘發之抗體的平均血清濃度如被動投藥般在0.1-60、0.4-20或1-15或2-7微克/毫升的範圍內。該劑量和頻率可依上文之討論，根據病患之ApoE狀態，在這些準則中變化。
VII.根據攜帶者狀態之示範性攝生法
本發明提供治療罹患阿滋海默氏症(例如，輕度或中度)之非攜帶者病患的方法，其中係投服給這類病患有效之抗體攝生法，該抗體係特異結合Aβ之N-端抗原決定部位。例如：該抗體可結合Aβ殘基1-11、1-7、1-5或3-7間之抗原決定部位。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。經由靜脈內輸注投服之抗體劑量可在約0.15毫克/公斤至2毫克/公斤之範圍內。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤至約1毫克/公斤。該劑量可，例如：每8-16週、每1-14週或每13週投服。
本發明亦提供降低已被診斷為罹患輕度或中度阿滋海默氏症之非攜帶者病患的認知衰退之方法。該方法需要投服給這類病患有效之抗體攝生法，該抗體係特異結合Aβ之N-端抗原決定部位。例如：該抗體可結合Aβ殘基1-11、1-7、1-5或3-7間之抗原決定部位。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。經由靜脈內輸注投服之抗體劑量可在約0.15毫克/公斤至2毫克/公斤之範圍內。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤至約1毫克/公斤。該劑量可，例如：每8-16週、每1-14週或每13週投服。經由比較正接受治療之病患與亦為非攜帶者狀態且罹患輕度或中度之阿滋海默氏症的對照組病患族群(如：臨床試驗中之對照族群)的認知衰退可用來測量認知衰退。認知能力可藉由量表，諸如ADAS-COG、NTB、MMSE或CDR-SB測量。病患中這類量表中之變化速度(一段時間內的點)可依上述內容與對照組病患族群中之平均衰退相比較。
本發明亦提供降低已被診斷為輕度或中度阿滋海默氏症之非攜帶者病患的腦容量減少之方法。該方法需要投服給這類病患有效之抗體攝生法，該抗體係特異結合Aβ之N端抗原決定部位。例如：該抗體可結合Aβ殘基1-11、1-7、1-5或3-7間之抗原決定部位。選擇性地，該抗體為貝平紐如單抗。經由靜脈內輸注投服之抗體劑量可在約0.15毫克/公斤至2毫克/公斤之範圍內。選擇性地，該劑量為約0.5毫克/公斤至約1毫克/公斤。該劑量可，例如：每8-16週、每1-14週或每13週投服。腦容量可藉由MRI測量。病患之腦容量的變化可與亦為非攜帶者狀態且罹患輕度或中度之阿滋海默氏症的對照組病患族群(如：臨床試驗中之對照族群)的腦容量平均減少值相比較。
本發明亦提供治療罹患阿滋海默氏症(輕度或中度)之非攜帶者病患的方法，其中係投服給這類病患特異結合Aβ之N端抗原決定部位之抗體的攝生法。該攝生法可有效地將抗體之平均血清濃度維持在約0.1微克/毫升至約60微克/毫升，選擇性地，0.4-20或1-5微克/毫升。此外，或者，投服該攝生法以將Aβ平均血漿濃度維持在600-3000微微克/毫升、700-2000微微克/毫升或800-100微微克/毫升。或者，這類方法中之該抗體為貝平紐如單抗。
本發明亦提供治療為ApoE4攜帶者且患有阿滋海默氏症之病患的方法，其中投服之抗體具有降低與C1q及/或和Fcγ受體結合之恆定區突變。選擇性地，該抗體為結合Aβ之N端區間的抗原決定部位之抗體。選擇性地，該抗體為AAB-003。選擇性地，該病患係按季藉由MRI監控血管源性水腫。若發展出血管源性水腫，則可以減少或排除頻率或劑量。血管源性水腫可選擇性地以皮質類固醇治療。在消除血管源性水腫後可恢復投服治療。該劑量可選擇性地隨時間增加。
本發明亦提供治療已被診斷可能患有阿滋海默氏症，而不論其ApoE4狀態之病患的方法。這類方法中係投服有效之抗體攝生法，該抗體特異結合至Aβ之N端區。該抗體具有相對於其他無突變之同一抗體可降低與C1q及/或Fcγ受體結合之恆定區突變。選擇性地，該抗體為結合Aβ之N端區內的抗原決定部位之抗體。選擇性地，該抗體為AAB-003。選擇性地，該病患係按季藉由MRI監控血管源性水腫。若發展出血管源性水腫，則可以減少或排除頻率或劑量。血管源性水腫可選擇性地以皮質類固醇治療。在消除血管源性水腫後可恢復投服治療。在消除血管源性水腫後，該劑量可選擇性地隨時間增加。
本發明亦提供治療患有阿滋海默氏症之ApoE4攜帶者病患的方法，其包含經由皮下途徑投服給患有該疾病之病患特異結合Aβ之N端抗原決定部位之抗體。選擇性地，該抗體係以0.01-0.6毫克/公斤之劑量及介於每週至每個月之頻率投服。選擇性地，該抗體係以0.05-0.5毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係以0.05-0.25毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週至每兩週以0.015-0.2毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週至每兩週以0.05-0.15毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週以0.05-0.07毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週以0.06毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每兩週以0.1-0.15毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每個月以0.1-0.3毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每個月以0.2毫克/公斤之劑量投服。
本發明亦提供治療患有阿滋海默氏症之ApoE4攜帶者病患的方法，其包含經由皮下途徑投服給患有該疾病之病患特異結合Aβ之N端片段之抗體，其中該抗體係以1-40毫克之劑量及介於每週至每個月之頻率投服。選擇性地，該抗體係以5-25毫克之劑量投服。選擇性地，該抗體係以2.5-15毫克之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週至每兩週以1-12毫克之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週至每兩週以2.5-10毫克之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週以2.5-5毫克/公斤之劑量投服。選擇性地，該抗體係每週以4-5毫克之劑量投服。選擇性地，該抗體係每兩週以7-10毫克之劑量投服。
VIII.醫藥組成物
本發明之作用劑通常係以包含活性治療劑之醫藥組成物的型式(即，加上多種不同之其他藥學上可接受之成分)投服。見，Remington's Pharmaceutical Science(第15版，Mack出版公司，Easton，賓夕法尼亞州(1980))。較佳型式係取決於所欲之投服模式及治療性應用。根據所需之調製劑，該組成物亦可包含藥學上可接受、非毒性之載體或稀釋劑(其可定義為常用來調製供動物或人類投服之醫藥組成物的載劑)。選擇之稀釋劑係不會影響組合物之生物活性的稀釋劑。這類稀釋劑之實例為蒸餾水、磷酸緩衝之生理食鹽水、林格氏液、右旋糖溶液及漢克氏液(Hank's solution)。此外，該醫藥組成物或調製劑亦可包含其他載體、佐劑或無毒性、非治療性、非致免疫性之安定劑，等。
醫藥組成物亦可包含大而經緩慢代謝之大分子，諸如蛋白質、多醣(諸如殼聚醣)、聚乳酸、聚甘醇酸及共聚物(諸如乳膠官能化之瓊脂糖(Sepharose)(TM)、瓊脂糖(agarose)、纖維素，等)、聚合之胺基酸、胺基酸共聚物及脂質聚集物(諸如油滴或脂質體)。此外，這些載體可作為免疫刺激劑(即，佐劑)。
作用劑通常係經由腸胃道外途徑投服。抗體通常係經由靜脈內或皮下途徑投服。用於誘發主動免疫反應之作用劑通常係經由皮下或肌肉內途徑投服。在經由腸胃道外途徑投服方面，本發明之作用劑可以在生理上可接受之稀釋劑與藥學載體中之物質的注射溶液或懸浮液劑量型式投服，該藥學載體可為無菌液體，諸如水油、生理食鹽水、甘油或乙醇。此外，輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、界面活性劑、pH值緩衝物質，等可存在於組成物中。其他醫藥組成物之組成分為石油、動物、植物或合成來源之成分，例如：花生油、大豆油及礦物油。一般而言，乙二醇類(諸如丙二醇或聚乙二醇)為較佳之液體載體，尤其是可用於注射溶液。抗體可以廸波(depot)注射劑或植入製劑之型式投服，該製劑可以容許活性成分持續釋出之方式調製。
US 20060193850中描述一些較佳之調製劑。較佳之調製劑之pH值為約5.5至約6.5，其包含：i.至少一種濃度約1毫克/毫升至30毫克/毫升之Aβ抗體；ii.濃度約為4%重量/體積之甘露醇或濃度約為150mM之NaCl；iii.約5mM至10mM之組胺酸或琥珀酸化物；及iv.10mM甲硫胺酸。選擇性地，該調製劑亦包括濃度約0.001%重量/體積至約0.01%重量/體積之聚山梨醇酯80。選擇性地，該調製劑之pH值為約6.0至約6.5，且包含約10毫克/毫升之Aβ抗體、約10mM之組胺酸和約4%重量/體積之甘露醇以及約0.005%重量/體積之聚山梨醇酯80。選擇性地，該調製劑之pH值為約6.0至約6.2且包含約20毫克/毫升之Aβ抗體、約10mM之組胺酸、約4%重量/體積之甘露醇以及約0.005%重量/體積之聚山梨醇酯80。選擇性地，該調製劑之pH值約為約6.0至約6.2且包含約30毫克/毫升之Aβ抗體、約10mM之組胺酸、約4%重量/體積之甘露醇以及約0.005%重量/體積之聚山梨醇酯80。
通常，組成物係製備成可注射之液體溶液或懸浮液型式；亦可製備成適合在注射之前形成在液體載劑中之溶液或懸浮液的固體形式。該製劑亦可經乳化或包囊在脂質體或微粒(如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物)以增強佐劑效果(如上文所討論者)(見Langer,Science 249:1527(1990)and Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97(1997))。本發明之作用劑可以廸波注射劑或植入製劑之型式投服，該製劑可以容許活性成分持續或脈衝釋出之方式調製。
適合用於其他投服模式之其他調製劑包括口腔、鼻內和肺部調製劑、栓劑及透皮敷用劑。在栓劑方面，黏合劑和載體包括，例如:聚烯烴基二醇或甘油三酸脂；這類栓劑可從含有0.5%至10%(宜為1%-2%)之活性成分的混合物形成。口服調製劑包含賦形劑，諸如製藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。這些組成物為溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋出之調製劑或粉末之形式且含有10%-95%之活性成分，宜為25%-70%。
IX.套組和標籤
本發明提供包含結合Aβ之N端抗原決定部位之抗體的套組。該抗體通常係在小瓶中以凍乾或溶液形式，選擇性地，以單一劑型提供。在小瓶中之該抗體通常係在GMP的條件下滅菌及製造。該套組亦可包括稀釋劑、注射器、針頭、靜脈注射或皮下點滴液，等。該套組通常包含使用之指示(例如:包裝仿單或標籤)。在某些套組中，該指示明確指出該抗體係提供給ApoE4攜帶者或非攜帶者或可提供給雙方。該指示亦可明確指出該抗體並不能提供給ApoE4攜帶者。在某些套組中，該指示可提供ApoE4測試之資料或來源。
在某些套組中，該指示明確指出投服該抗體可達到的結果。該結果包括抑制認知衰退。該指示亦可包括對照組病患中之認知衰退的測量值(通常是來自這類病患族群之平均值)以供比較。認知衰退可藉，例如：ADAS-COG、NTB或CDR-SB測量。同樣地，該指示可提及對腦容量減少之抑制或對心室容積之抑制。該指示亦可包括對照組病患中之腦容量減少或心室容積之抑制的測量值(通常是來自這類病患族群之平均值，以供比較)。
在某些套組中，該指示明確指出潛在之副作用，包括血管源性水腫。該指示亦可明確指出監控攝生法，諸如每季、每6個月或每年進行MRI檢查。該指示可明確指出用於如上文討論之非ApoE4攜帶者及攜帶者之不同的監控攝生法。該指示亦可明確指出在出現及/或消除血管源性水腫時改變之給藥時間表和用於血管源性水腫之治療措施，諸如皮質類固醇。
該套組亦可包括用於忌諱此治療之病患的指示，這些病患係，諸如先前經歷腦損傷、CVA、腦腫瘤、多發性腔隙(multiple lacunes)、靜脈血栓病(venothrombotic disease)、抗凝血(肝素/可邁丁(coumadin))或心房顫動。該套組亦可提供給藥途徑(如：皮下)、劑量或給藥頻率之指示。
X.具突變之IgG1恆定區的抗體
本發明提供一種人IgG1恆定區(其中位置234、235、236或237(EU編號)之胺基酸各為丙胺酸)以及含有這類恆定區之經分離的抗體或融合蛋白。這類抗體包括如上述之人抗體，人化抗體及嵌合型抗體。這類抗體之實例包括抗Aβ抗體、抗路易斯Y(LeY)抗原和5T4腫瘤抗原之抗體(諸如實例中所描述者)。融合蛋白包括連接恆定區之受體(如：TFT-α受體)的胞外結構區。用於將多肽融合或結合至抗體恆定區之方法描述於，如：美國專利案第5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851、5,723,125、5,783,181、5,908,626、5,844,095、5,112,946號；EP 0 307 434；0 367 166；EP 0 394 827中。
合併這些突變之抗體或融合蛋白可提供IgG1同型之利益,包括藥物動力學和易於製造,並且具有相對於缺乏這些突變之其他同一抗體為降低或排除之效應子功能。效應子功能通常係在結合一或多個Fcγ受體、結合C1Q、抗體依賴性細胞毒性及/或抗體依賴性補體活性上受損。在某些抗體中,所有這些活性均被降低或排除。若具有上述三種突變之抗體與無該等突變之其他同一對照組抗體間之活性並無超過實驗誤差外之可偵測到的差異,則該活性被認為已被消除。
通常,突變之恆定區包括CH1、絞鏈、CH2及CH3結構區。然而，CH1結構區(尤其是在融合蛋白中)有時被合成之連接子取代。某些恆定區包含可能除去C端賴胺酸殘基之全長IgG1恆定區。突變之恆定區的示範序列提供於SEQ ID NO：62及63中。這些序列的不同處在於62包含一未出現在63中之C端賴胺酸。
序列62及63代表人IgG1之G1mz同種抗原免疫球蛋白。其他同種抗原免疫球蛋白之實例已提供於上。同種抗原免疫球蛋白為人IgG1恆定區中之天然多形性變異，不同個體間之IgG1恆定區的多形性位置處彼此相異。G1mz同種抗原免疫球蛋白在位置356具有Glu，在位置358具有Met。
SEQ ID NO：62及63之其他同種抗原免疫球蛋白變異體包含在內。在位置234、235及237處具有丙胺酸殘基之人IgG1恆定區亦包含任何佔據天然同種抗原免疫球蛋白中之多形性位置的殘基之交換。
在位置234、235和237處具有丙胺酸之突變的IgG1恆定區可存在相對於天然人IgG1恆定區之額外突變。其中可存在額外之突變的實例為，如US7,365,168中之描述，位置234、235及237處之丙胺酸突變可與位置428及/或250處之突變組合。位置428和250處之突變可增加半衰期。可與位置234、235及237處之突變組合的額外突變已於與結合Aβ之抗體有關之Ⅳ A部分中描述過。某些這類恆定區中並不存在額外之突變。某些這類恆定區中並無存在於IgG1恆定區中及圍繞IgG1恆定區之區中的影響Fcγ受體及/或補體結合之額外突變(例如：藉EU編號之殘基230-240和325-325)。藉胞內處理省略C端賴胺酸殘基並不被認為是一種突變。同樣地，同種抗原免疫球蛋白間彼此相異之佔據多形性位置之天然胺基酸被視為是天然，而非變種胺基酸。
XI.實驗模型、分析和診斷結論
A.動物模型
這類模型包括，例如：攜帶APP之717(APP770編號)突變之小鼠(Games，等人，如上述)及攜帶APP之670/671(APP770編號)瑞典突變之小鼠，該瑞典突變描述於McConlogueet al .,US 5,612,486及Hsiaoet al .,Science ,274,99(1996);Staufenbielet al .,Proc .Natl .Acad .Sci .USA ,94:13287-13292(1997);Sturchler-Pierratet al .,Proc .Natl .Acad .Sci .USA ,94:13287-13292(1997);Borcheltet al .,Neuron ,19:939-945(1997));Richardset al .,J.Neurosci.23:8989-9003,2003;Cheng,Nat Med.10(11):1190-2,2004Hwanget al .,Exp Neurol.2004 Mar。適合包含在基因轉殖動物中之APP突變包括野生型Va1717(APP770編號)密碼子轉換成Ile、Phe、Gly、Tyr、Leu、Ala、Pro、Trp、Met、Ser、Thr、Asn或Gln之密碼子。Va1717之較佳替代為Phe。另一合適之突變為極地突變E693G(APP770編號)。該PSAPP老鼠(其具有澱粉樣先驅蛋白及早老轉殖基因二者)描述於Takeuchiet al.,American Journal of Pathology. 2000;157:331-339中。具有澱粉樣先驅蛋白、早老基因及tau轉殖基因之三重轉殖基因小鼠描述於LaFerla,(2003)，Neuron 39,409-421中。另一種有用之基因轉殖小鼠具有APP及TGF-β二種轉殖基因。轉殖基因中之蛋白質編碼序列係與一或多種用於神經表達之合適的調節要素操作性連接。這類要素包括PDGF、普里昂(prion)蛋白及Thy-1啟動因子。另一種有用之基因轉殖小鼠含有同時帶有瑞典和717突變之APP轉殖基因。另一種有用之基因轉殖小鼠含有帶有極地突變(E693G)之APP轉殖基因。
B.偵測與澱粉樣相關之病理學的分析
情境式恐懼條件反射(Contextual Fear Conditioning)(CFC)分析 。情境式恐懼條件反射(CFC)為常用之學習型式，其極為可靠且大部分動物(例如：哺乳動物)可快速習得。測試動物學習害怕先前之中性刺激及/或環境，因其與嫌惡經驗有關(見，如：Fanselow,Anim.Learn.Behav. 18:264-270(1990)；Wehner et al.,Nature Genet. 17:331-334.(1997)；Caldarone et al.,Nature Genet. 17:335-337(1997))。
情境式恐懼條件反射對測定認知功能或官能障礙及/或作用劑之效力(例如：Aβ結合劑對認知能力之效力)上特別有用，該認知功能或官能障礙為，如：由疾病或失調造成者，諸如神經退化性疾病或失調、與Aβ有關之疾病或失調、產澱粉樣疾病或失調、出現影響認知功能之不利的遺傳改變(例如：基因突變、基因中斷或不利之基因型)。因此，CFC分析提供獨立測試及/或驗證作用劑於預防或治療認知疾病或失調(尤其是影響大腦之一或多個區，如海馬、海馬支腳、扣帶皮質、前額葉皮質、鼻周圍皮質、感覺皮質和內側顳葉之疾病或失調)的療效之方法(見，US 2008145373)。
C.測定抗體效應子功能之吞噬作用分析
抗體可在活體外分析中篩選其清除澱粉樣沉積的能力。將來自罹患阿滋海默氏症之病患腦內或特徵為阿滋海默氏症病理之動物模型的組織樣品與帶有Fcγ受體之吞噬細胞(如小神經膠質細胞)及測試之抗體在玻管內之介質中接觸。吞噬細胞可為初級培養或細胞株(諸如BV-2、C8-B4或THP-1)。對反應混合物中之澱粉樣沈積的量進一系列測量，從反應進行之前的基線值開始及反應期間之一或多個測試值。抗原可藉由染色偵測，例如：以經螢光標示之對抗Aβ或澱粉樣斑塊之其他組成分的抗體染色。反應期間，澱粉樣沉積相對於基線值減少表示所測試之抗體具清除活性。
一般而言，加入同型對照組以確保觀察到適當之Fc-Fcγ受體交互作用。額外之對照組包括使用非特異性抗體，及/對吞噬細胞上之Fcγ受體具已知之親和力的抗體。這類分析可以人類或非人類組織和吞噬細胞，以及人、非人或人化抗體進行。
改變活體外吞噬作用分析可排除對含有Aβ之組織的需要，但仍可偵測特定抗體與Fcγ受體間之交互作用。在此種情況中，該分析係依賴一種塗覆抗體之固體母質。一般而言，該固體母質為可被吞噬細胞吞噬之形式，如：小珠或顆粒，大小為奈米至數微米。固體母質可結合一種可偵測之成分(如：螢光分子)，從而使粒子可被追踪。用於這類吞噬作用分析之套組和材料可自，例如：貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)(加州，Fullerton)及分子探針(Molecular Probes)(奧勒崗，Eugene)購得。實例部分提供一種這類分析之實例。
D.補體結合分析
抗體效應子功能亦可藉由偵測抗體與補體(尤其是C1q多肽)交互作用之能力來測定(見，如：Mansouriet al .(1999)Infect .Immun .67:1461)。在Aβ特異性抗體之情況中，可以Aβ塗覆固體母質(如：多槽盤)並暴露於抗體，再暴露於經標示之C1q中。或者，可將C1q黏附在母質上，加入經標示之抗體。或者，可將抗體黏附在母質上並暴露於C1q中，再偵測C1q。這類玻管中之結合分析在本技藝中很普遍且易於依需要加以修改和最優化。
E.診斷方法
認知 功能的評估工具。量化癡呆病患之認知和心理功能的工具有多種。這些包括NTB、DAD、ADAS、MMSE、CDR-SB、NINCDS-ADRDA標準以及RMHI(經羅森修正之哈金斯基缺血)評分。這些工具普遍為本技藝所知。
NTB(神經心理學測驗系列)包括9項被廣為接受之記憶和執行功能測試。此測試系列在最近之EMEA導引中被接受。病患通常係定期在下列記憶測試中進行評估：韋氏(Weschsler)記憶量表視覺配對聯想；韋氏記憶量表言語配對聯想；及雷伊(Rey)聽覺言語學習測驗。執行功能測試包括：韋氏記憶量表記憶廣度；經控制之語意聯想試驗；及分類命名試驗。此測試對輕度AD病患之變化及澱粉樣降低劑之臨床效果敏感。
發展DAD(癡呆之傷殘評估)測試並經過驗證以測量阿滋海默氏症之病患的功能障礙(Gelinas，等，(1999)Am J Occup Ther 53:471-81)。照顧者回答有關過去二週病患執行欲進行之日常生活之工具和基本活動之能力的問題。然後，測定並以百分比記錄成功完成那些欲進行之DAD活動的比例。
ADAS-Cog係指阿滋海默氏症評估量表之認知部分(見，Rosen,et al .(1984)Am J Psychiatry 141:1356-64.)。該測試包括11項工作，其測量記憶、語言、實踐、注意力及其他認知能力之擾亂。
NINCDS-ADRDA(神經與交際疾病以及中風-阿滋海默氏症相關疾病之評估)測量影響阿滋海默氏症之記憶、語言、感知技巧、注意力、建構能力、方位、解決問題及機能性能力的8項標準(McKhannet al .(1984)Neurοlogy 34:939-44)。
MMSE(簡易心智試驗)(Mini Mental State Exam)、CDR-SOB(臨床癡呆評級-總和分數)及RMHI(經羅森修正之哈金斯基缺血)評分亦為本技藝所已知(見，如：Folsteinet al .(1975)J Psych Res 12:189-198; Morris(1993)Neurology 43:2412-2414；及Rosenet al. (1980)Ann Neurol. 17:486-488)。
生物標記。人體中阿滋海默氏症症狀學之生物標記可利用MRI體積、血液和腦脊液蛋白含量，以及PET(正子斷層掃描)測量。例如：藉由PET進行之CSF和血漿，以及澱粉樣斑塊攝影中，提供抗體-Aβ結合證據之生物標記包括Aβ 40及Aβ 42。指向疾病修改之生物標記包括腦形態(核磁共振)、CSF tau蛋白和磷酸tau含量，以及，澱粉樣斑塊攝影。
 實例1：第1期試驗
在漸增型複數劑量濃度測試(multiple ascending dose study)(MAD)中投服給111位經診斷可能罹患阿滋海默氏症(輕微至中度)之病患介於0.15至2.0毫克/公斤之劑量的人化抗體貝平紐如單抗。每13週經由靜脈內輸注投服抗體直到完成給藥攝生療程。亦將病患根據ApoE4狀態分類。表2顯示研究中有11位病患曾經歷血管源性水腫(藉MRI偵測)。表2亦顯示這些病患中某些人曾經歷之症狀；其他病患之血管源性水腫無症狀。表3顯示出血管源性水腫之風險係由基因型來分級，與劑量無關。缺乏一個ApoE4對偶基因之病患的風險僅2%，但帶有二個ApoE4對偶基因之病患的風險為35%。表4顯示僅最高劑量組(2毫克/公斤)中有血管源性水腫的風險。具二個ApoE4對偶基因之病患的血管源性水腫之風險為60%，具一個對偶基因之病患的血管源性水腫之風險為35%。
表5顯示不同劑量下之血管源性水腫的風險。劑量在0.15-0.5毫克/公斤間之所有基因型出現血管源性水腫之風險非常低，但具二個E4對偶基因之病患在1毫克/公斤的劑量下風險開始明顯變高，而具一個E4對偶基因之病患在2毫克/公斤的劑量下風險開始明顯變高。這些數據指出血管源性水腫之風險係取決於ApoE4基因型和劑量以及病患。
實例2：第2期試驗
在234位任意選自317位經過篩檢之原始病患群的病患中進行隨機化雙盲安慰劑-對照之漸增型複數劑量濃度研究。評估病患之ApoE4攜帶狀態，但攜帶者(同型合子與異型合子)與非攜帶者接受相同之治療。納入標準為：可能之AD診斷；年齡50-85歲；MMSE分數為16-26；經Rosen修改之Hachinski Ischemic分數≦4；住在家裡或與能幹之照護者住在一個社區內；MRI與AD之診斷一致；優質MRI掃描以供容量分析；用於治療非排除之病況的穩定藥物劑量；供篩檢前120天使用之穩定的AchEIs及/或美金剛劑量。主要排除標準為：當下表現重度精神障礙(如：重鬱症)；當下之系統性疾病似乎可造成病患病況惡化；具有臨床上重要之自體免疫疾病或免疫系統疾病之病史或事證；下列任一疾病病史：臨床上顯明之中風、臨床上重要頸動脈或椎基底動脈狹窄/斑塊、癲癇、近5年內之癌症、近2年內之酒精/藥物依賴、近2年內之心肌梗塞、可能影響認知之明顯神經性疾病(除了AD外)。本發明之套組及其伴隨之標示或包裝仿單可提供符合任何上述排除標準及其任何次組合之病患的排除內容。
使用4種水準之劑量(0.15、0.5、1.0、2.0毫克/公斤)與安慰劑。令124位病患接受貝平紐如單抗，110位接受安慰劑。在那些病患中，分別分析貝平紐如單抗和安慰劑在122位和107位病患中之效力。貝平紐如單抗係以在5毫升小玻璃瓶中之無菌水溶液型式供應，該小玻璃瓶中含有：100毫克之貝平紐如單抗(20毫克/毫升)、10mM組織胺、10mM甲硫胺酸、4%甘露醇、0.005%聚山梨酸酯-80(源自蔬菜)，pH為6.0。安慰劑係提供於與含有貝平紐如單抗之小玻璃瓶相配的小玻璃瓶中，該小玻璃瓶中含有除貝平紐如單抗以外之相同構成物。將研究藥物在生理食鹽水中稀釋並以100毫升靜脈內(IV)輸注液之型式在1小時內投服。
治療期為18個月，共輸注6次，每次間隔13週。在投服各劑量後6週進行安全性追蹤訪視(包括MRI掃描)。治療期後，在開放標記研究中以1年期之安全性追蹤監控各病患以持續治療。該試驗之主要目的係評估貝平紐如單抗在罹患輕度至中度阿滋海默氏症之病患體內的安全性和藥物耐受性。研究之主要目標為(阿滋海默氏症評估量表-認知次量表(ADAS-Cog)，痴呆之無行為能力評估量表(DAD)以及安全性和藥物耐受性)。相對於ADAS-Cog 11，ADAS-Cog 12包含另一涉及10項文字列表之延緩回憶的試驗。該研究之第二目標為評估貝平紐如單抗在罹患輕度至中度阿滋海默氏症之病患體內的效力。其他目標為神經心理成套測驗(neuropsychological test battery)(NTB)、神經精神症狀問卷(NPI)、多套臨床痴呆總和量表(clinical dementia rating sum of boxes)(CDR-SB)、MRI腦容量測定及CSF測量。
全部族群之摘要，下列表中提供以劑量組分類之族群及以攜帶者狀態分類之族群。
使用認知衰退之線性模型比較不同劑量群組與安慰劑之ADAS-Cog和DAD積分時，任何劑量群組或組合之劑量群組之比較均未達到統計上有意義。
利用非假設線性衰退之統計模型再次分析數據，此係(a)根據所有測定效力之病患及(b)僅根據已接受所有6種劑量(“完成者”)之病患且不包括已因不同理由退出之病患。咸信，非線性模型較準確，因為認知能力不一定隨著時間呈線性衰退。
第1圖中顯示測定效力之所有病患(ApoE4攜帶者加上非ApoE4攜帶者)利用非線性衰退模型所取得之結果。利用無線性假設的重複測量模型進行MITT(修正型意向性治療)分析。X軸上之長條代表相對於安慰劑較為有利之結果(即，衰退受到抑制)。雖然無統計上之顯著性，但使用ADAS-Cog和NTB積分可觀察到組合之劑量群組的趨勢(0.1≧p≧0.05)。
第2圖顯示完成者族群(ApoE4攜帶者加上非ApoE4攜帶者)之結果。完成者之定義為接受所有6次輸注並在第78週做效力評估之病患。軸上之長條指出相對於安慰劑有所改善。組合劑量群組之ADAS-Cog和DAD測量值為統計上有意義，且NTB測量值可發現正向趨勢(0.1≧p≧0.05)。
使用非線性模型分別分析ApoE4攜帶者及非ApoE4攜帶者並分別分析(a)測定效力之所有受治療的病患及(b)完成者。
第3圖顯示所有測量效力之ApoE4攜帶者病患的結果。任一種認知積分均未發現統計上之顯著性。再次利用無線性假設的重複測量模型進行MITT分析。第4圖顯示如上述定義之ApoE4攜帶者完成者之分析。再一次，任一種積分(ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB)均未發現統計上之顯著性。然而，在ADAS-Cog和DAD測量方面可特別發現有利之指向變化(軸上之長條)。
第5和6圖顯示出所有測量效力之非ApoE4攜帶者病患的結果。組合之劑量群組的ADAS-Cog、NTB、CDR-SB和MMSE測量值均具有統計上之顯著性。軸上之長條指出相對於安慰劑有所改善。第9圖顯示這些參數(ADAS-Cog(左上方)、DAD(右上方)、NTB(左下方)、CDR-SB(右下方))之時間期分析。在ADAS-Cog、NTB及CDR-SB積分上，受治療之病患在所有時間點之認知效能衰退程度低於安慰劑組。第7和8圖顯示如上述定義之非ApoE4攜帶者完成者的分析。ADAS-Cog、NTB、CDR-SB和MMSE之測量再次為統計上有意義。再一次，軸上之長條指出相對於安慰ADAS-Cog、NTB、CDR-SB和MMSE之測量劑組有所改善。
在研究期間，每一病患在各次輸注後的6週至多進行7次MRI。藉腦容量、腦室容量、腦界限偏移積分及室界限偏移積分來評估腦內變化。用於測量腦容量變化的界限偏移積分(BSI)係衍生自經登記之重複三次元核磁共振掃描。BSI決定指定之腦構造移動之界限的總容量，因此，直接從立體像素灰度測得容量變化。室偏移積分為室空間變化之類似測量法。這二種參數隨著阿滋海默氏症惡化而增加。因此，這些參數之增加相對於安慰劑受到抑制時顯示出治療之正面(即，所欲)效果。
在全部受治療之族群(攜帶者和非攜帶者)中，與安慰劑族群相較時，在78週內藉由腦界限偏移積分測量之腦容量變化或藉由室界限偏移積分測量之腦室空間變化均未發現顯著差異。
在受治療之非ApoE4攜帶者族群中腦容量衰退程度明顯低於非ApoE4攜帶者安慰劑族群(平均-10.7cc；95%CI；-18.0至-3.4；p=0.004)。與安慰劑相比較，室容量之增加亦減少，但變化並未達到統計上有意義。與ApoE4安慰劑族群相比較，腦容量並無明顯變化。然而，與安慰劑相比較，室容量明顯增加(平均2.5cc；95%CI；0.1至5.1；p=0.037)。
第10-12圖中顯示全部族群(ApoE4攜帶者族群和非ApoE4攜帶者族群)中之BBSI的變化。第12圖(非ApoE4攜帶者)顯示受治療之病患和安慰劑病患之線彼此間在統計上顯著分別。相對於安慰劑組，受治療之族群的腦容量在所有測量之時間點之變化皆減少。第10圖(ApoE4攜帶者加上非ApoE4攜帶者)顯示受治療之病患和安慰劑病患之線分開，但結果未達統計上意義。第11圖(非ApoE4攜帶者)顯示受治療及安慰劑病患之線實際上為重疊。分析係使用重複之測量模型，以時間作為分類(根據ApoE4攜帶者狀態調整)。基線為全部腦容量及MMSE階層。
在進入試驗52週後，相對於經安慰劑治療之病患，在經貝平紐如單抗治療之病患族群可觀察到CSF磷酸-tau降低之趨勢(第13圖)。磷酸-tau為與阿滋海默氏症相關之生物記號。在所有經治療之病患和對照組間之CSF tau水準和Aβ42間並無顯著差異。該圖形係基於ANCOVA分析(根據基線值調整)。0.15毫克/公斤安慰劑劑量群組中排除一位在曲線外之病患。
治療大致上安全且耐受性良好。血管源性水腫(VE)僅出現在經貝平紐如單抗治療之病患中。ApoE4攜帶者(10)中VE之出現頻率高於非攜帶者(2)，且頻率隨著劑量增加而增加，劑量為2.0、1.0、0.5和0.15毫克/公斤時分別有8、3、0和1次發作。所有VE發作係出現在第一或第二個劑量。大部分之VE發作僅可藉由MRI偵測且未偵測到臨床症狀。VE發作在數週至數個月內解除。於一位病患中係以類固醇治療VE。除VE及0.15毫克/公斤群組(其包含較其他群組更多之病情沈重期病患)外，治療組與安慰劑組間的嚴重不良事件類似。不良事件大致上為輕微至中度、暫時性、被認為與研究藥物無關、出現在相當小比例之病患中且顯示出與劑量無關。
如第14圖中所示，測量不同劑量群組中受治療之病患在一段時間內的貝平紐如單抗的血清濃度和Aβ之血漿濃度。在0.15毫克/公斤至2.0毫克/公斤之不同劑量群組中，血清貝平紐如單抗的Cmax係在約3.5-50微克/毫升之範圍內。Aβ之平均血漿濃度的變化形廓反映投服貝平紐如單抗時，血漿Aβ濃度上升且當貝平紐如單抗之濃度降低時，Aβ之血漿濃度隨著降低之平均血清貝平紐如單抗的變化形廓。血漿Aβ之濃度係在約500-3000微微克/毫升之範圍內。不同劑量群組間之Aβ之血漿濃度的差異顯示出小於劑量間之差異。例如：劑量從0.15毫克/公斤增加至2毫克/公斤，血漿Aβ增加約2倍。
下列表9中摘要第一次輸注貝平紐如單抗後之PK參數。
除非另外指出，N=6；*n=5-第二次輸注之波谷值；所有數值低於第一次輸注之波谷值的定量限制縮寫：Cavg-13週內之平均濃度；Cmin-最低濃度(“波谷值”)；Tmax-最高濃度之時間；AUC inf-外推至無限之濃度對時間曲線下面積；CLss/F-穩定狀態時之血管外清除(CLss)與生物可利用性之程度(F)的比例；Vz/F-穩定狀態時之表觀分佈容積(Vz)與F的比例；t1/2-以天計之排除(或終點)半衰期。
結論
1.本試驗提供ApoE4攜帶者與非ApoE4攜帶者對免疫治療法反應不同的證據。
2.本試驗提供血管源性水腫在ApoE4攜帶者中和較高劑量下較常發生的證據。
3.本試驗提供在非ApoE4攜帶者和接受至少6種劑量之貝平紐如單抗之病患(ApoE4攜帶者和非攜帶者)中之效力的統計上有意義之證據。
4.本試驗藉由某些測量提供在全部族群(ApoE4攜帶者與非攜帶者)及ApoE4攜帶者族群中之趨勢或有利之導向變化的證據。統計上之顯著性可能在較大之族群中顯示出。這些族群中之替換的治療攝生法(諸如上述討論者)有可能改良如上述之效力。
5.本試驗提供該治療大致上安全且耐受良好之證據。
實例3：在阿滋海默氏症病患中皮下投服貝平紐如單抗的臨床研究
皮下注射大致上較容易投藥，其可為罹患精神障礙和協調功能不良之病患或照護者投藥給不合作之病患時所考量的一種方法。其亦容易在家中執行，較不造成病患之困擾且較不昂貴。最後，皮下投藥通常使病患系統中所產生之組成物的尖峰濃度(Cmax)較經由靜脈內投藥所產生者低。降低之尖峰濃度可降低血管源性水腫之可能性。
因此，設計皮下投服貝平紐如單抗之臨床研究。初始研究之主要目標為安全性和生物可利用性。一旦將此設為皮下投服之主要目標後，執行上述之認知試驗以測定效力。
在初始攝生法中，每13週經由皮下途徑投服給病患貝平紐如單抗共24個月，總共9個劑量。所有病患接受一個0.5毫克/公斤之劑量。篩檢病患並依上述實例中之描述定期監控，如：抗體之血液濃度、心臟功能及血管源性水腫。
實例4：特異性老鼠及人抗體之設計
建構差別在於同型及/或恆定區突變之人化及老鼠3D6抗體之變異體以測試降低效應子功能對澱粉樣沈積清除、認知功能及微量出血的影響。以抗Aβ蛋白之抗體治療之老鼠通常顯示出腦血管中有微量出血之徵兆，此為一種可能與接受類似治療之人類病患體內所觀察到之血管源性水腫有關的因子.
第15圖中顯示出人IgG1、IgG2及IgG4與老鼠IgG1和IgG2a之CH2結構區的比對。該比對強調負責FcR及C1q結合之殘基。該C1q結合模體(motif)保留在物種及同型中。FcR結合模體保留在人IgG1、IgG4及老鼠IgG2a中。
下表中揭示對重鏈CH2區所做之特殊修改。該胺基酸係藉EU系統編號。該編排為野生型殘基、位置、突變種殘基。
3D6衍生性抗體之抗原決定部位-結合區相同且Aβ結合作用之動力學相當。表11揭示Fc受體與列於表10中之3D6衍生性抗體結合之動力學。這些數值係依下述產生。
在人化3D6衍生性抗體方面係使用下列分析條件。將經五-His(SEQ ID NO：93)抗體(Qiagen，目錄編號34660)塗覆之Biacore 3000及CM5芯片與加上His標籤之人FcγRI、FcγRII和FcγRIII結構區一起使用(R&D系統,Cat # 1257-Fc,1330-CD,1597-Fc)。藉五-His(SEQ ID NO：93)抗體將各受體分別捕捉在一感應芯片之流動槽中。注射欲測試之抗體溶液以測量與經捕捉之受體的結合速率和解離速率。測量完成後，經由注射pH2.5之緩衝液來移除受體和實驗抗體。然後，準備好流動槽以用於下一個周期。各周期係複製二份進行且各樣本使用相同之條件(如：濃度、流速及時間的選擇)。
如表11中之數值所指，貝平紐如單抗(未經修改之Fc區)以非常高之親和力與所有人Fcγ R受體結合。Fcγ RI之KD 係在nm之範圍內，而Fcγ RII和III之KD 係在μm之範圍內。在後二者方面，感應譜顯示出典型之快速開始、快速結束動力學。如預期般地，IgG4同型具有類似之與Fcγ RI結合的作用，但並不與Fcγ RIII結合。二種IgG1衍生物，Hu 3D6 2m及3m並未顯示出可偵測到之與Fcγ RI或Fcγ RIII的結合作用。
在老鼠3D6衍生性抗體方面，使用類似之方法來測定與老鼠Fcγ RI、II和III之結合。Fcγ RI及III為活化受體，而Fcγ RII大致上被認為係抑制性。測試之抗體為3D6IgG2a、3D6IgG1及IgG1變異體，3D61m、3m和4m。結果係以3D6IgG2a結合之相對百分比表示。如表11所示，3D6IgG2a為唯一具有可偵測之Fcγ RI結合能力的抗體。3D6IgG1及3D63mIgG1具有類似之Fcγ RII和III結合變化形廓。
*界定為穩定狀態時，相對於IgG2a對照組之結合量的結合量(以RU計)。
**mFcγRI及m Fcγ RⅢ為活化之受體，mFcγ RⅡ為抑制性受體。另一種有效之活化受體m Fcγ RⅣ無法購得。
***未達到穩定狀態之結合。動力學配適可引導估算在奈莫耳範圍內之KD 。
上述結果顯示出Hu 3D6 3m(AAB-003)抗體為三種經測試之抗體中與Fcγ受體之結合降低最多者。在那些經測試之抗體中，3D6 1m IgGl老鼠變種抗體最類似於AAB-003，因其Fcγ R結合作用降低至接近正常之10%。
實例5：3D6衍生性抗體之老鼠研究 研究設計
依表10中之描述，將一歲大之PDAPP小鼠暴露於以對照組或3D6衍生性抗體進行之治療範例中。陰性對照組為對抗無關連之非澱粉樣抗原決定部位的老鼠IgG2a抗體。經由IP途徑每週為老鼠注射3毫克/公斤之指定抗體。
在整個研究過程中藉由ELISA測試血清抗體濃度。所有組中之濃度相當。6個月後，殺死老鼠並為其灌注。根據已知方法製備腦部切片和組織(Johnson-Woodet al .(1997)Proc .Natl.Acad Sci .USA 94:1550-55)。
在基因轉殖老鼠之皮質及海馬區中測量澱粉樣裝載量。表12A和12B中之結果係以具澱粉樣之面積的減少百分比指明(p值指出與IgG2a對照組抗體相比下有意義之差異)。
上述結果指出相對於陰性對照組，所有3D6抗體(IgG2a、IgG1及變異體)明顯減少澱粉樣裝載量。經測試之抗體間的差異並非統計上有意義。
然後，在血管澱粉樣評級上測試3D6衍生性抗體之效果。表13顯示出具指出之血管澱粉樣評級的老鼠數目及具4或更高評級之動物的百分比(p值表示與3D6IgG2a抗體相比下有意義之差異)。
上述數據顯示出相對於無關連之IgG2a抗體，陽性對照組3D6IgG2a明顯減少血管澱粉樣。相對於使用3D6IgG1、3D6 1m IgG1及3D6 3mIgG1，使用3D6IgG2a之減少程度亦為統計上有意義。3D6IgG1、3D6 1m IgG1及3D6 3mIgG1與對照組IgG2a間之差異並非統計上有意義。
為了決定3D6抗體衍生物是否引起老鼠微量出血，檢查以3毫克/公斤抗體治療之老鼠腦部切片中含鐵血黃素(一種微量出血之標記)的濃度。以在2%氫氯酸中之2%氰亞鐵酸鉀進行染色，再以1%中性紅染液對比染色。表14指出具有指出之含鐵血黃素染色濃度的老鼠百分比和絕對數目。結果證明相對於3D6IgG2a，3D6 1m IgG1(FcγR)及3D6 3mIgG1(C1q)(其於上述中顯示可有效地清除澱粉樣斑塊)可降低微量出血程度。3D6IgG1、3D6 1mIgG1及3D6 3mIgG1間之差異並未達到統計上有意義，雖然3D6 1m IgG1與3D6 IgG1間之差異顯示出傾向。(p值指出與IgG2a抗體相比下有意義之差異)。
實例6：吞噬作用分析 材料和方法
活體外斑塊吞噬作用分析：將來自PDAPP小鼠之冷凍腦部切片與3D6IgG1及表10中所描述之效應子功能突變種(3D6 1m(Fcγ R1)及3D6 3m(C1q)，二種均為IgG1)一起預先培育。使用3D6 IgG2a作為陽性對照組並使用無關連之IgG1及IgG2a抗體作為同型對照組。在加入老鼠小神經膠質細胞前，在37℃、5%CO2 下，以0.3或3微克/毫升抗體處理切片30分鐘。第二天萃取該共同培養物。藉由ELISA測量剩餘之Aβ(266抗體用於捕捉，3D6-B用於報告子)以評估Aβ之清除情況。
測試老鼠IgG2a衍生性抗體之吞噬作用。這些實驗包括：3D6IgG2a(陽性對照組)；非特異性IgG2a(陰性對照組)；3D6 1m(Fc γR1，IgG2a同型)；及3D64m(Fc γ R1/Cq1)抗體。條件類似於上述者。
另外測定人化3D6(Hu 3D6IgG1)及表10中所描述之效應子突變體(Hu 3D6 2m IgG1、Hu 3D6 3mIgG1 及Hu 3D6 4m IgG4)之非斑塊吞噬作用。該陰性對照組為無關連之人IgG1抗體。分析及偵測條件相同。
玻管內分析：在老鼠抗體之螢光結合小珠之吞噬作用的分析中，在室溫下，以1毫克/毫升之老鼠F(ab'2)、3D6IgG2a、3D6IgG1或3D6 Fc γR突變體調理(opsonized)10μM螢光球(FluoroSphere)顆粒(5×106 )2小時且一邊旋轉。2小時後，以1毫升之PBS清洗小珠3次以去除未經結合之IgG。將經調理之顆粒(1：10)加入老鼠小神經膠質細胞中以進行老鼠3D6IgG2a(3D62a)之實驗。將小珠與細胞在37℃培育90分鐘。以PBS清洗掉未結合之顆粒。以DiffQuick為細胞各染色30秒並藉光學顯微鏡目視檢查吞噬作用。此分析之對照組為未經調理之小珠(未經標示的)(以偵測非特異性裹吞作用(engulfment))且以人Fc片段(3D62a+FC)預先處理之(以封閉Fcγ R1)。
在人化抗體分析方面，條件和偵測法相同。然而，該抗體為：無抗體(未經標示；陰性對照組)、無關連之人IgG1(人IgG1；陽性對照組)、Hu 3D6-IgG1、Hu 3D6 2m IgG1、Hu 3D6 3mIgG1及Hu 3D6 1m IgG4。吞噬細胞為人THP-1細胞(與PMA區別)。
結果
活體外斑塊吞噬作用分析：分析老鼠3D6IgG1抗體及其效應子突變體(3D6 1m(Fcγ R1)及3D6 3m(C1q))，以評估其加速澱粉樣斑塊清除的能力(見，第16圖)。3D6IgG2a抗體可刺激較3D6IgG1、3D61m(Fcγ R1)及3D63m(C1q)所刺激者更強之清除作用。由3D6IgG1、3D61m(FcγR1)及3D63m(C1q)刺激之吞噬作用較陰性對照組為強。3D6IgGI之Fc結構區的突變顯示出並未明顯減弱其在活體外清除分析中刺激清除作用的能力。
在IgG2a 3D6衍生性抗體方面，由突變體刺激之清除作用與野生型3D6 IgG2a相等且相對於無關連之IgG2同型適配對照組，其清除能力較強(見，第17圖)。因此，這些突變種無一可完全抑制Aβ吞噬作用。
在人化抗體分析中，Hu 3D6-IgG1之效應子區之突變保有相對於陰性對照組顯著之清除活性。Hu 3D6-IgG1在活體外Aβ斑塊清除分析中刺激清除作用，而該效應子區突變體具有適度減弱之功能。Hu 3D6 IgG4誘發與Hu3D6 IgG1相同程度之吞噬作用，且3D6之IgG4絞鏈區的突變顯示出並未改變其效應子功能。
玻管內小珠吞噬作用分析：為了測定該活體外結果是否特異於Aβ清除作用且3D6 IgG1中之Fc突變是否改變其效應子功能，進行非特異性之經Fc促成之小珠吞噬作用分析。在老鼠抗體小珠吞噬作用分析中，3D6 IgG2a同型抗體促成比3D6-IgG1更有效之吞噬作用(見，第19圖)。與陽性對照組3D6 IgG2a相比較，3D6-IgG1中之Fc突變並未明顯減弱刺激吞噬作用之能力，此表示3D6-IgG1中之Fc突變適度地有效減少吞噬作用。
在人化抗體分析中，於活體外斑塊吞噬作用分析中所見到之Fc突變之效果可在由Fc促成之小珠吞噬作用中證實。再次地，人化3D6之Fc部分的突變減弱其促成螢光小珠之吞噬作用的能力且2m和3m突變體間並無顯著差異。再者，學理上無效之IgG4同型促成與IgG1同型相同程度之清除作用(見，第20圖)。3D6之IgG4絞鏈區的突變顯示出並未明顯改變其效應子功能。
實例7：人化3D6衍生性抗體之Clq結合能力
測試人化3D6衍生性抗體結合Clq及誘發補體反應之能力。依下述進行標準之Clq系列稀釋議定計劃。類似之議定計劃描述於，如：Idusogieet al .,(2000)J .Immunol .164:4178-4184中。
將純化之Aβ塗覆在ELISA盤上並暴露於下列如第21圖所指出之濃度的人化3D6抗體中：Hu 3D6 2m(IgG1)、Hu 3D6 3m(IgG1)、Hu 3D6 1m(IgG4)及未經修改之Hu 3D6(IgG1)。清洗ELISA盤，以在PBS中之0.02%酪蛋白溶液封閉3-24小時並一邊緩慢地攪動。以另一清洗步驟去除封閉溶液。
接著，將純化之人Clq((191391,MP Biomedicals)加入ELISA盤中，以2微克Clq/毫升分析緩衝劑開始2X之系列稀釋。令C1q結合2小時並一邊攪動。另一清洗步驟後，加入100微升/槽之1：200的抗-C1q抗體(與FFTC結合之Rb坑人C1q(目錄編號F010 DBS)(dbiosys.com))1小時並一邊攪動之。將結果與無抗-C1q抗體之空白對照組相比較。
如第21圖所示，人化3D6衍生性抗體並未明顯與C1q交互作用。此與貝平紐如單抗(其Fc區中不具有突變)相反。
測試衍生性抗體誘發由補體促成之HEK293細胞(其表面表現Aβ)的溶胞反應之能力。可使用如Phillipset al .(2000)Cancer Res .60:6977-84;Aprileet al . (1981)Clin .Exp .Immunol .46:565-76中所描述之標準51 Cr釋出分析。
該標靶細胞為HEK293細胞(ATCC，CRL-1573)，其表面上表現含有可藉3D6(DAEFR(SEQ ID NO：94))偵測之Aβ抗原決定部位的融合蛋白。將含有Aβ之序列插入pDisplay載體(因維特金(Invitrogen))中。改變pDisplay載體以移除HA標籤，取而代之，在領導序列後從含有Aβ之肽開始。將穩定之HEK293累積庫進行ADCC分析。
為了進行標示，將107 細胞懸浮在2毫升之RPMI 10%FCS中，加入250Ci之51Cr(NEN目錄編號#NEZ-030;在生理食鹽水中之51 鉻酸鈉)。將細胞在37℃下培育1小時且不時攪動之。在培育結束時，加入10毫升之帶有10%FCS的RPMI。將細胞離心旋轉沈下以去除上清液，將其再懸浮於10毫升含10%FCS之RPMI中。再次將細胞在室溫下培育1.5小時且不時攪動之，以使過量之51 Cr自細胞流出。以10毫升之RPMI清洗標靶細胞3次，最後在10毫升含有10%FCS之RPMI中清洗一次。將細胞再懸浮於含有10%FCS之RPMI中，使濃度為106 細胞/槽。
自人血中收集效應子細胞。簡單地說，以PBS將血液1：1稀釋並疊層在Ficoll(Sigma Histopaque 1077)上。將管柱在20℃，1200xg下旋轉20分鐘，中間不煞住。收集界面處之細胞；以2-3倍體積之PBS清洗一次，再以含10%FCS之RPMI清洗二次。以抗CD3和CD56抗體偵測富含NK層。
將總體積為200微升之效應子細胞和標靶細胞以25：1之比例(效應子：標靶)加入96槽盤中。包括下列對照組樣本：自發性溶解(含有不具效應子之標靶細胞)及全部溶解(槽內清空)。將細胞在37℃培育5小時。就在收成前將100微升之0.1%Triton X-100加入全部溶解樣本中，以釋出51 Cr。將反應物收集在具有Skatron收成器(Molecular Devices)之濾器組件上並偵測全部51 Cr。
為了計算%溶解，測定各樣本之平均cpm和標準差。以下式測定最大51 Cr釋出百分比：
(實驗-自發性)　×100
(全部-自發性)
與C1q結合分析之結果一致，人化3D6效應子功能突變體衍生性抗體無法有效誘發表現Aβ之HEK293細胞的補體溶解反應(見第22圖)。
實例8：測量老鼠3D6衍生性抗體之C1q結合能力的 ELISA分析 材料和方法
在4℃下，以1、3或6微克/毫升之在100微升培養槽塗覆緩衝劑中的不同抗體塗覆96槽螢光盤一整夜。塗覆後，在RT下清洗盤並以200微升之酪蛋白Elisa封閉劑封閉1小時。清洗盤，在室溫下加入100微升之2微克/毫升在稀釋緩衝劑中之C1q2小時。2小時後，清洗盤並加入經FITC標示之兔子抗-C1q抗體(1：1000)1小時。清洗盤二次，並在螢光分析儀(fluorescent plate reader)上，於PBS中讀取494/517處之數值。測試下列老鼠抗體樣本：IgG2a、IgG2b、3D6 IgG2a、IgG1、3D6 IgG1及3D6 IgG1 C1q突變體。
結果：
在IgG2a和3D6 IgG2a部分可觀察到最高量之C1q結合(見，第23圖所示)。C1q與IgG1或3D6 IgG1之結合量明顯低於IgG2a。3D6 IgG1 C1q結合結構區中之突變進一步遏制此結合。
實例9：情境式恐懼條件反射(Contextual Fear Conditioning)(CFC)分析
在任何試驗前，令Tg2576基因轉殖小鼠和野生型同窩出生之對照組各別住在籠子裡至少2週，並使其可自由接近食物和水。CFC係在操作隔室(Med Associates公司)中進行，此隔室係由鋁製側壁和PLEXIGLAS天花板、門及後壁構成。各隔室配備樓梯，透過此樓梯可執行足電擊。另外，各隔室具有2種刺激光線、一種室內光線及一電磁鐵。照光、足電擊(US)和電磁鐵(CS)均由PC運作MED-PC軟體控制。隔室係位在有紅光存在之隔音室中。
訓練小鼠(n=8-12/基因型/治療)並連續二天測試之。訓練期包括將小鼠置於操作室中，點亮該刺激光和室內光二者並允許小鼠探索2分鐘。2分鐘結束時給予足電擊(US；1.5毫安培)2秒。重複此程序且在第二次足電擊後30秒將小鼠從隔室移出，返回其居住之籠子內。
訓練後20小時，令動物返回其先前接受訓練之隔室中。然後，在其接受電擊(“情境”)之相同環境中以10秒之間隔在5分鐘內定時採樣(30個樣本點)來記錄僵硬行為。僵硬之定義為缺少除了呼吸外之動作。在5分鐘情境試驗後讓小鼠返回其居住之籠子內。
在CFC訓練期前24小時經由腹膜內注射投服給約20週大之野生型小鼠和Tg2576基因轉殖小鼠單一劑量之治療抗體。治療抗體為：(i)非特異性IgG1抗體；(ii)Hu3D6 3m(FcγR)(亦稱為AAB-003)；及(iii)貝平紐如單抗(亦稱為AAB-001)。
第24圖顯示結果。經對照治療之野生型小鼠顯示出約40%僵硬，相較下，經對照治療之基因轉殖小鼠顯示出情境式記憶嚴重不足。當投服30毫克/公斤時，Hu 3D6 3m抗體可回復認知功能至野生型小鼠水準。再者，效應子功能突變體對情境式記憶之效果與母抗體貝平紐如單抗相同。
觀察Hu 3D6 3m抗體對情境式記憶之效果一段時間。第25圖說明以30毫克/公斤之Hu 3D6 3m抗體治療時可在投藥後至少5天提供野生型小鼠水準之認知功能。
總言之，上述實例顯示出Hu 3D6 3m抗體產生類似於貝平紐如單抗般之認知改善。儘管該衍生性抗體並未明顯結合Fc受體或Clq，或引發吞噬作用或ADCC活性，此情況依然。
實例10：以3D6 4m(Fc γ R/Clq)IgG2a和Hu 3D6 3m IgG1(AAB-003)進行老鼠研究 研究設計
將一歲大之PDAPP小鼠暴露於具對照組之6個月治療範例中；3D6 4m(Fc γ R/Clq)IgG2a；或Hu 3D6 3m IgG1(見表10)。陰性對照組包括對抗無關連之非澱粉樣抗原決定部位的老鼠IgG2a抗體及人IgG1抗體。陽性對照組包括3D6 IgG2a和Hu 3D6 IgG1。將小鼠分至各劑量群組並經由IP途徑為老鼠每週注射3、30或300毫克/公斤之指定抗體。實驗條件如實例5中之描述。
6個月後，殺死老鼠並依上述收集腦部組織。檢查組織之皮質及海馬區抗體和澱粉樣裝載量、血管澱粉樣和微量出血。
實例11：以Hu 3D6 3m IgGl(AAB-003)進行食蟹猴(Cynomolgus monkey)研究 研究設計
以Hu 3D6 3m IgGl(AAB-003)治療食蟹猴。陰性對照組包括對抗無關連之非澱粉樣抗原決定部位的人IgGl抗體。陽性對照組包括Hu 3D6 IgGl(貝平紐如單抗)。將猴子分至各劑量群組接受15、50或150毫克/公斤之指定抗體。將各群組進一步分至IV及SC投服組。
每週為猴子注射，共13週並觀察2個月。研究結束時，殺死老鼠並收集腦部組織。檢查組織之皮質及海馬區抗體和澱粉樣裝載量、血管澱粉樣和微量出血。
實例12：在人體中進行之Hu 3D6 3m(AAB-003)抗體的漸增個別劑量(SAD)研究
將輕微至中度阿滋海默氏症病患(包括ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者)分至經由靜脈內(IV)或皮下(SC)注射AAB-003抗體之群組中。給予各群組個別劑量，並追蹤12個月，由一獨立之安全性監控委員會監控。
本研究目標係增加在等於至少5毫克/公斤之靜脈內貝平紐如單抗中(除非觀察到血管源性水腫之徵兆)中之暴露。此劑量之貝平紐如單抗下可在10位病患中之3位病患中觀察到VE。
SC群組包括至少二種皮下注射之劑量水準。觀察這些病患之抗體生物可利用性及其線性。
依實例1之描述篩檢(如：篩檢ApoE狀態)和監控所有病患。在所有群組方面，安全性監控包括MRI監控。將MRI結果與上述實例中所描述之貝平紐如單抗研究的結果相比較。藉由認知度量學(如：NTB、DAD、ADAS-Cog)；血漿Aβ水準；澱粉樣、tau及磷酸tau之CSF水準；和澱粉樣攝影測量效力。
在研究期間追蹤各病患體內之某些生物標記。支持Aβ與抗體結合之生物標記包括CSF和血漿中之Aβ40和Aβ42，及澱粉樣斑塊攝影(如：藉由PET)。指向疾病改善之生物標記包括MRI、CSF tau及磷酸tau水準，還有澱粉樣斑塊攝影。
實例13：Tg2576和野生型小鼠中之Hu 3D6 3m(AAB-003)之藥物動力學變化形廓
經由皮下(SC)或腹膜內(IP)途徑投服給Tg2576基因轉殖小鼠和野生型對照組AAB-003，以測定該抗體之生物可利用性。該變化形廓為治療性抗體之典型變化形廓。
AAB-003被慢慢排除，t1/2為66-160小時。其具有低體積分佈(71-96)及良好之暴露(藉由AUC測量)。
野生型和基因轉殖小鼠間之某些差異明顯。例如：野生型小鼠具有較高之AUC及t1/2。基因轉殖小鼠之抗AAB-003抗體水準稍高。
實例14：食蟹猴中之Hu 3D6 3m(AAB-003)之藥物動力學變化形廓
將10毫克/公斤之Hu 3D6 3m或貝平紐如單抗經由靜脈內(IV)途徑投服給食蟹猴(3動物/抗體治療)，以比較藥物動力學變化形廓並測定該效應子功能突變是否具有任何效果。比較該二種抗體之結果，一般而言，其為典型之治療性抗體。其具有低清除率(0.16±0.06毫升/小時/公斤)、低體積分佈(～62毫升/公斤)及長排除半衰期(309±226小時)。該三隻動物之一的抗AAB-003抗體測試為陽性。
經由皮下(SC)途徑投服相同之抗體劑量。生物可利用性良好，約69%且半衰期為21-445小時。該三隻動物中有二隻的抗AAB-003抗體測試為陽性。
實例15：Fc突變對抗路易斯Y(Lewis Y)抗體之效應子功能的影響
為了測定人IgG1之低絞鏈區中的突變對具有不同抗原特異性之抗體的效應子功能的影響，吾人設計抗路易斯Y(LeY)抗原之抗體。LeY為與二岩藻糖化之寡醣(其主要表現在表皮癌中，包括乳癌、胰臟癌、結腸癌、卵巢癌、胃癌及肺癌)相關的第2型血型。LeY顯示出不會表現在源自神經外胚層或中胚層之腫瘤。
製造具有下列三個重鏈恆定區之一之抗LeY Ab02抗體：(i)野生型人IgG1；(ii)野生型人IgG4；及(iii)具有二種效應子區突變，L234A及G237A(見SEQ ID NOs：50和51)之人IgG1。IgG4顯示出在其他系統中效應子功能減弱。
在ADCC(抗體倚賴性補體細胞毒性)分析方面，使用過度表現LeY之N87人胃腺癌細胞作為標靶細胞，並使用新鮮分離之人PBMC作為效應子細胞。將效應于和標靶細胞以50：1之比例接種在96槽盤中。施放不同濃度(0.1、1及10微克/毫升)之抗體，複製三份且加上介質、效應子和標靶細胞對照組以及抗體對照組。抗路易斯Y Ab02變體之ADCC活性呈現於第26圖中。
在CDC(補體倚賴性細胞毒性)分析方面，將LeY陽性腫瘤細胞(A431 LeY)與不同量之抗體(0.1、1及10微克/毫升)接種在96槽盤中。將經稀釋之人補體(1：100)加入各槽中。加入介質、單獨之細胞、以及抗體和補體對照組，使最終體積成為100微升/毫升，複製三份進行測試。在37℃培育4小時後移出盤，使溫度平衡為22℃。
在各槽中加入等體積之CytoTox-OneTM 並在22℃培育10分鐘。在陽性對照組方面，在每一槽中(複製三份)加入2微升溶解緩衝劑以在對照槽中產生最高LDH(乳酸脫氫酶)釋出。加入50微升之終止溶液以終止酶性反應。在激發波長560nm及發射波長590nm處記錄所產生之螢光。計算與補體相關之細胞溶解%，記為總LDH釋出之%(第27圖)。
不管IgG1中之L234A及G237A突變，與野生型IgG1相比較，該變種抗體完全保留其促成對抗表現路易斯Y之腫瘤細胞的ADCC和CDC之能力。
實例16：Fc突變對抗-5T4抗體之效應子功能的影響
為了進一步研究人IgG1中Fc突變對具有不同抗原特異性之抗體之效應子功能的影響，吾人設計抗癌胚蛋白5T4之抗體。5T4為顯示在不同癌細胞膜上之與腫瘤相關的蛋白質，且為研發抗腫瘤疫苗及抗體導向療法之可能的靶的。
製造在重鏈恆定區中具有不同突變組合之抗-5T4抗體。所使用之重鏈為：(i)野生型人IgG1；(ii)野生型人IgG4；(iii)人IgG1，L234A及L235A；(iv)人IgG1，L234A及G237A；(v)人IgG1，L235A及G237A；及(vi)具有三個效應子區突變，L234A、L235A及G237A(見SEQ ID NO：62和63)之人IgG1。
使用以5T4抗原穩定轉染之人乳癌細胞株MDAMB435進行ADCC及CDC分析。依實例15中之描述，使用新鮮分離之人PBMC作為效應子細胞(效應子：標靶細胞比為50：1)進行抗-5T4抗體之ADCC分析。使用經MDAMB435-Neo轉染之細胞作為陰性對照組。ADCC活性之結果(抗體濃度為10微克/毫升時之最大特異性細胞毒性)摘要於表15中。
為了評估Fc突變對由補體誘發之細胞毒性的影響，依實例15中之描述，將人類乳癌細胞株MDAMB435-5T4細胞與稀釋之人類補體一起培育。CDC分析之結果呈現於表16中。
在人IgGl之低絞鏈區中以任何試驗組合引入二種突變(L234A/L235；L234A/G237A；L235A/G237A)僅能部分降低ADCC和CDC活性，L235A/G237A顯示出較高之剩餘的效應子功能之能力。然而，IgGl低絞鏈區中具三種突變(L234A/L235A/G237A)之抗-5T4抗體顯示出被完全破壞之ADCC和CDC活性。
結論
實例中提供具有不同抗原特異性之Fc區變種抗體的比較。實例6描述使用在L234A及G237A處(雙重變種)或在L234A、L235A及G237A處(三重變種)具有IgGl Fc突變之Aβ-特異性抗體的ADCC分析。雙重變種和三重變種均具有明顯減弱之功能(見第22圖)。實例15描述使用在L234A及G237A處具有IgG1突變之LeY-特異性抗體的ADCC及CDC分析。此案例中，變種抗體保留效應子功能(見第26及27圖)。最後，實例16比較5T4-特異性抗體之IgG1 Fc變種。各雙重變種(L234A/L235A；L234A/G237A；L235A/G237A)較三重變種(L234A/L235A/G237A)保留更多之效應子活性(見表15和16)。然而，L234A/L235A雙重變種之效應子活性減弱至與三重變種幾乎相同之水準。
上述結果證明絞鏈區突變之效巾可取決於數種因子，包括細胞表面上之靶的抗原密度。然而，該數據指出在所有三個位置處之破壞對排除效應于活性是必要的。
上述實例僅用於說明而非界定本發明；本技藝之一般技術人士可輕易明白其他變異體。本發明範圍涵蓋在由此生成之任何專利的申請專利範圍內。因此，本發明之範圍不應僅參考上述描述來決定，而應參考核發之申請專利範圍與其同等物之全部範圍來決定。本申請案中所列之所有刊物、參考資料、編號及專利文件之全部內容納為所有目的之參考資料，其參考程度如同各個別刊物或專利文件被個別提示。
第1圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療之病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。MITT=修正型意向性治療。
第2圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗(“完成者”)的經治療之病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。
第3圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療之ApoE4攜帶者病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。
第4圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗的經治療之ApoE4攜帶者病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。
第5圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，經治療之非ApoE4攜帶者病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。
第6圖提供類似於第5圖之資料，但第6圖顯示出基於MMSE量表之相對於安慰劑的變化。
第7圖顯示在利用無線性假設的重複測量統計模型中，完成試驗的經治療之非ApoE4攜帶者病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB相對於安慰劑病患之變化。零點之上的長條代表相對於安慰劑有所改善。
第8圖顯示類似於第7圖之資料，但第8圖顯示出基於MMSE量表之相對於安慰劑的變化。
第9圖顯示在非ApoE4攜帶者族群中，經治療之病患的ADAS-Cog、DAD、NTB及CDR-SB在一段時間內相較於安慰劑病患之變化。
第10、11及12圖顯示全部族群(ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者)中，ApoE4攜帶者和非ApoE4攜帶者分別與安慰劑族群相比較之BBSI的變化。
第13圖顯示與安慰劑病患(ApoE4基因型間並無區分)相比較，在經治療之病患中的CSF磷酸-tau濃度。
第14圖顯示在一段時間內血清中之貝平紐如單抗的血清濃度變化(左邊)及在一段時間內血漿中之Aβ濃度的變化。
第15圖顯示人IgGl(SEQ ID NO：95)、IgG2(SEQ ID NO：96)及IgG4(SEQ ID NO：97)與老鼠IgG1(SEQ ID NO ：98)及IgG2a(SEQ ID NO：99)之CH2結構區的比對。
第16圖顯示藉由老鼠3D6 IgGl衍生物之老鼠小神經膠質細胞清除Aβ斑塊。MsIgGl及MsIgG2a為對抗無關連抗原之老鼠抗體。該3D6抗體具有此處所描述之可變區。
3D6/FcγR1指出IgGl恆定區之Fc結合區中的單一E233P突變體。3D6/Clq指出Clq結合區中之三重突變體。見，如：實例6和表10。
第17圖顯示藉由老鼠3D6IgG2a衍生物之老鼠小神經膠質細胞清除Aβ斑塊。IgG2a為對抗無關連抗原之老鼠抗體。其餘抗體和條件描述於，如：實例6和表10中。
第18圖顯示藉由人化3D6衍生物之老鼠小神經膠質細胞(AAB)清除Aβ斑塊。該抗體和條件描述於，如：實例6和表10中。
第19圖顯示測量老鼠小神經膠質細胞吞噬經塗覆老鼠IgG1之小珠的玻管內分析的測量結果。條件描述於實例6中。
第20圖顯示使用指出之人化抗體的類似分析。條件描述於實例6中。
第21圖顯示藉由指明之人化抗體測量C1q結合之ELISA分析的結果。見，實例7。
第22圖顯示使用指明之人化抗體進行的抗體倚賴性補體細胞毒性分析之結果。結果依實例7中之描述表示。
第23圖顯示藉由指明之老鼠抗體測量C1q結合之ELISA分析的結果。見，實例8。
第24-25圖顯示經指明之人化抗體治療之小鼠中情境式恐懼分析之結果。依實例9中之描述比較野生型與Tg2576小鼠之結果。
第26圖顯示抗路易斯Y(Lewis Y)Ab02抗體之ADCC活性的結果。見：實例15。
第27圖顯示抗路易斯Y Ab02抗體之CDC(補體倚賴性細胞毒性)活性的結果。見：實例15。

Claims (5)

  1. 一種人化抗體，其包含人化輕鏈，其具有包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列；及人化重鏈，其具有包含SEQ ID NO：66或67之胺基酸序列。
  2. 一種經分離之核酸，其具有包含SEQ ID NO：68之序列，惟其編碼信號序列之殘基1-57可存在或可不存在。
  3. 一種經分離之人化抗體，其包含SEQ ID NO：2之成熟輕鏈可變區序列和SEQ ID NO：3之成熟重鏈可變區序列，及具有L234A、L235A及G237A突變之IgG同型的人重鏈恆定區，其中位置係藉EU編號系統編號。
  4. 如申請專利範圍第3項之經分離之抗體，其具有人IgG1同型。
  5. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1及3至4項中任一項之人化抗體。
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