JP2980677B2 - 不正常なアミロイドβタンパク質と関連する中枢神経系疾患状態の治療のための方法および組成物 - Google Patents
不正常なアミロイドβタンパク質と関連する中枢神経系疾患状態の治療のための方法および組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明の概要 本発明の第一態様によると、アミロイドβタンパク質
およびその活性画分である物質の有効量の疾患患者への
投与を含む、中枢神経系および組織病理学的疾患に関連
する、アミロイドβタンパク質、神経炎プラーク、もし
くはアミロイド・プラークの不正常な蓄積および／また
は分子組織に関連する疾患状態の症状の緩和のための方
法が提供される。好ましい態様においては、アミロイド
βタンパク質は、服用単位量当たりわずか約10-2mgの量
が提供される。ある態様においては、アミロイドβタン
パク質は、アミロイドβタンパク質そのものである。他
の態様においては、アミロイドβタンパク質は、アミロ
イドβタンパク質の画分である。好ましい態様において
は、アミロイドβタンパク質またはその画分のいずれの
量も、約10-4mgである。好ましくは、一日当たりの成人
服用量は、成人体重当たり約10-2mgを超えず、さらに好
ましくは、約10-4mgを超えない。
およびその活性画分である物質の有効量の疾患患者への
投与を含む、中枢神経系および組織病理学的疾患に関連
する、アミロイドβタンパク質、神経炎プラーク、もし
くはアミロイド・プラークの不正常な蓄積および／また
は分子組織に関連する疾患状態の症状の緩和のための方
法が提供される。好ましい態様においては、アミロイド
βタンパク質は、服用単位量当たりわずか約10-2mgの量
が提供される。ある態様においては、アミロイドβタン
パク質は、アミロイドβタンパク質そのものである。他
の態様においては、アミロイドβタンパク質は、アミロ
イドβタンパク質の画分である。好ましい態様において
は、アミロイドβタンパク質またはその画分のいずれの
量も、約10-4mgである。好ましくは、一日当たりの成人
服用量は、成人体重当たり約10-2mgを超えず、さらに好
ましくは、約10-4mgを超えない。
本発明の第二態様によると、約10-2mgまでのアミロイ
ドβタンパク質あるいはその画分および薬学的に不活性
な成分を含む、アミロイドβタンパク質あるいはその画
分の単位投与のための賦形剤を含む薬学的組成物が提供
される。服用単位量当たりの薬剤および賦形剤の総量
は、好適な服用として十分な量とするため、水溶液タイ
プの場合は、少なくとも0.05〜2cc、あるいは固形タイ
プの場合は、少なくとも100mgとすべきである。好まし
い態様においては、薬学的組成物は、約10-8から約10-2
mgまでのアミロイドβタンパク質あるいはその画分を有
する。ある態様において、賦形剤は、不活性型容器に収
容された水溶液であり、例えば、該溶液は注入可能な形
態である。他の態様において、薬学的組成物は、舌下錠
剤のような固形の賦形剤を含む。他の態様では、組成物
は、座薬の形態である。
ドβタンパク質あるいはその画分および薬学的に不活性
な成分を含む、アミロイドβタンパク質あるいはその画
分の単位投与のための賦形剤を含む薬学的組成物が提供
される。服用単位量当たりの薬剤および賦形剤の総量
は、好適な服用として十分な量とするため、水溶液タイ
プの場合は、少なくとも0.05〜2cc、あるいは固形タイ
プの場合は、少なくとも100mgとすべきである。好まし
い態様においては、薬学的組成物は、約10-8から約10-2
mgまでのアミロイドβタンパク質あるいはその画分を有
する。ある態様において、賦形剤は、不活性型容器に収
容された水溶液であり、例えば、該溶液は注入可能な形
態である。他の態様において、薬学的組成物は、舌下錠
剤のような固形の賦形剤を含む。他の態様では、組成物
は、座薬の形態である。
本発明の詳細な説明 細胞骨格系は、中枢神経系（CNS）および組織病理学
的疾患にすべて関連する、繊維質高分子、微小管、中間
繊維および微小繊維の三つの異なる超微細構造を有す
る。（アミロイドβタンパク質構造体を含む）ニューロ
フィラメントとして定義される神経単位の中間繊維は、
中枢神経系の細胞に見られる他の中間繊維とは異なる。
R.D.Goldman,A.Milstead,J.A.Scholss and M.J.Yerna,A
nnu.Rev.Physiol．41 p.703−722（1979）;R.J.Lasak,N
eurosci.Res.Program Bull. 19p.7−32（1981）;R.J.Las
ak and M.L.Shelenski,Neurosci.Res.Program Bull. 19
p.3−153（1981）;C.A.Maretta,ed.J.Neurofilaments
（1983）;M.L.Shelanski and R.K.H.Liem,J.Neuroche
m．33 p.5−13（1979）。神経繊維は、200,000、150,00
0および70,000ダルトンの分子量を有する三つのタンパ
ク質から構成されている。B.H.Toh,L.J.Gibbs,Jr.,D.C.
Gajdusek,J.Goudsmit and D.Dahl,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA。他の62,000ダルトン・タンパク質も、上記したタ
ンパク質と密接な関係がある。これら上記タンパク質
は、遅い軸索内輸送と関連している。P.N.Hoffman and
R.J.Lasek,J.Cell Biology 66 p.351−366（1975）。
的疾患にすべて関連する、繊維質高分子、微小管、中間
繊維および微小繊維の三つの異なる超微細構造を有す
る。（アミロイドβタンパク質構造体を含む）ニューロ
フィラメントとして定義される神経単位の中間繊維は、
中枢神経系の細胞に見られる他の中間繊維とは異なる。
R.D.Goldman,A.Milstead,J.A.Scholss and M.J.Yerna,A
nnu.Rev.Physiol．41 p.703−722（1979）;R.J.Lasak,N
eurosci.Res.Program Bull. 19p.7−32（1981）;R.J.Las
ak and M.L.Shelenski,Neurosci.Res.Program Bull. 19
p.3−153（1981）;C.A.Maretta,ed.J.Neurofilaments
（1983）;M.L.Shelanski and R.K.H.Liem,J.Neuroche
m．33 p.5−13（1979）。神経繊維は、200,000、150,00
0および70,000ダルトンの分子量を有する三つのタンパ
ク質から構成されている。B.H.Toh,L.J.Gibbs,Jr.,D.C.
Gajdusek,J.Goudsmit and D.Dahl,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA。他の62,000ダルトン・タンパク質も、上記したタ
ンパク質と密接な関係がある。これら上記タンパク質
は、遅い軸索内輸送と関連している。P.N.Hoffman and
R.J.Lasek,J.Cell Biology 66 p.351−366（1975）。
アルツハイマー病、および老人性痴呆、ダウン症候
群、ピック病、進行性超核麻痺、多発性硬化症等の疾病
に関連する他のアミロイド関連疾病は、一つ以上の反復
性アミロイドβタンパク質の融合原繊維、あるいは一対
の螺旋状繊維、神経繊維のもつれ、神経炎プラーク、ア
ミロイド・プラーク、および脳血管アミロイド症等の他
の類似アミロイド残基の存在により特徴付けられる。B.
H.Anderson,D.Breinberg and M.J.Downes,Nature 298
p.84−86（1982）。これら一対の螺旋状繊維は、免疫学
的に区別できず、通常の神経繊維から化学的に区別でき
ず、および同じタンパク質のエピトープの多くを共有す
る。B.H.Anderson,D.Breinberg and M.J.Downes,Nature
298 P.84−86（1982）;B.H.Toh,L.J.Gibbs,D.C.Gajdus
ek,J.Goudsmit and D.Dahl,Proc.Natl.Acad.Sci.USA;K.
Iqbal,I.Grundke−Iqbal,H.M.Wisnieski and R.D.Terr
y,Brain Res.142 p.321−332（1975）。これらが、軸索
内輸送を妨げる旨が示唆している。P.N.Hoffman and R.
J.Lasek,J.Cell Biol.66 p.351−366（1975）;J.W.Grif
fin,P.N.Hoffman,A.W.Clark,P.T.Carrol and D.L.Pric
e,Science 202 p.633−665（1978）。
群、ピック病、進行性超核麻痺、多発性硬化症等の疾病
に関連する他のアミロイド関連疾病は、一つ以上の反復
性アミロイドβタンパク質の融合原繊維、あるいは一対
の螺旋状繊維、神経繊維のもつれ、神経炎プラーク、ア
ミロイド・プラーク、および脳血管アミロイド症等の他
の類似アミロイド残基の存在により特徴付けられる。B.
H.Anderson,D.Breinberg and M.J.Downes,Nature 298
p.84−86（1982）。これら一対の螺旋状繊維は、免疫学
的に区別できず、通常の神経繊維から化学的に区別でき
ず、および同じタンパク質のエピトープの多くを共有す
る。B.H.Anderson,D.Breinberg and M.J.Downes,Nature
298 P.84−86（1982）;B.H.Toh,L.J.Gibbs,D.C.Gajdus
ek,J.Goudsmit and D.Dahl,Proc.Natl.Acad.Sci.USA;K.
Iqbal,I.Grundke−Iqbal,H.M.Wisnieski and R.D.Terr
y,Brain Res.142 p.321−332（1975）。これらが、軸索
内輸送を妨げる旨が示唆している。P.N.Hoffman and R.
J.Lasek,J.Cell Biol.66 p.351−366（1975）;J.W.Grif
fin,P.N.Hoffman,A.W.Clark,P.T.Carrol and D.L.Pric
e,Science 202 p.633−665（1978）。
アミロイドβタンパク質をコードする遺伝子のcDNAク
ローンを遺伝子プローブとして用いて、遺伝子が第21番
染色体にあり、生成の多くの組織にて発現されたことが
示されている。D.Goldjaber,M.I.Lerman,O.W.McBridge,
U.Suffiotti,and D.C.Gaidusak,Science 235 p.77−780
（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Gusella,P.C.Watkins,G.A.P.B
runs,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Paga
n,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884
（1987）。アミロイドβタンパク質発現の定量は、cDNA
プローブを用いたそのmRNAレベルによって見られた通
り、アルツハイマー病の脳組織での発現のレベルは、中
枢神経系の系外の他の組織で見られたものよりも上では
ないことを示した。アミロイド・プラーク形成が脳のみ
において生じることを示した時、これは研究者の興味を
引いた。R.E.Tanzi,J.F.Gusella,P.C.Watkins,G.A.P.Br
uns,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Pagan,
D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884（19
87）。
ローンを遺伝子プローブとして用いて、遺伝子が第21番
染色体にあり、生成の多くの組織にて発現されたことが
示されている。D.Goldjaber,M.I.Lerman,O.W.McBridge,
U.Suffiotti,and D.C.Gaidusak,Science 235 p.77−780
（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Gusella,P.C.Watkins,G.A.P.B
runs,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Paga
n,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884
（1987）。アミロイドβタンパク質発現の定量は、cDNA
プローブを用いたそのmRNAレベルによって見られた通
り、アルツハイマー病の脳組織での発現のレベルは、中
枢神経系の系外の他の組織で見られたものよりも上では
ないことを示した。アミロイド・プラーク形成が脳のみ
において生じることを示した時、これは研究者の興味を
引いた。R.E.Tanzi,J.F.Gusella,P.C.Watkins,G.A.P.Br
uns,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Pagan,
D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884（19
87）。
アミロイドβタンパク質は、当該技術分野で周知の従
来法によって取得され、多くの研究者によって特徴付け
されてきた。A.S.Cohen and E.Calkins,Nature 183 p.1
202（1959）;A.S.Cohen and E.Calkins,J.Cell Biology
21 p.481（1964）;A.S.Cohen,E.Calkins and C.Leven
s,Am.J.Pathol.35 p.979（1959）。さらに最近の研究
は、D.Caspi,M.C.Baltz and M.K.Pepys,Mol.Biol.Med.3
pp.387−407（1986）;and D.Caspi,M.C.Baltz and M.
K.Pepys,Mol.Biol.Med.3 pp.409−424（1986）に記載さ
れている。アミロイドβタンパク質は、様々な形態で存
在する。実験的に用いられ、本明細書の実施態様で言及
したアミロイドβタンパク質は、かような形態の混合物
を構成する。本発明の範疇においては、アミロイドβタ
ンパク質の様々な形態のものの使用を意図している。
来法によって取得され、多くの研究者によって特徴付け
されてきた。A.S.Cohen and E.Calkins,Nature 183 p.1
202（1959）;A.S.Cohen and E.Calkins,J.Cell Biology
21 p.481（1964）;A.S.Cohen,E.Calkins and C.Leven
s,Am.J.Pathol.35 p.979（1959）。さらに最近の研究
は、D.Caspi,M.C.Baltz and M.K.Pepys,Mol.Biol.Med.3
pp.387−407（1986）;and D.Caspi,M.C.Baltz and M.
K.Pepys,Mol.Biol.Med.3 pp.409−424（1986）に記載さ
れている。アミロイドβタンパク質は、様々な形態で存
在する。実験的に用いられ、本明細書の実施態様で言及
したアミロイドβタンパク質は、かような形態の混合物
を構成する。本発明の範疇においては、アミロイドβタ
ンパク質の様々な形態のものの使用を意図している。
脳からのアミロイドβタンパク質は、cDNAクローニン
グされ、独特の21アミノ酸NH2−末端配列を含むことが
示されている。Glenner,G.G.and Wong,W.,Biochem.Biop
hys.Res.Comm.122 No.3,pp.1131−35（1984）（以下、
“Glenner ＆ Wong"と称する）;D.Caspi,M.C.Baltz and
M.K.Pepys,Mol.Biol.Med.3 pp.409−424（1986）;Gold
gaber,D.,Lerman,M.I.,McBridge,O.W.Saffiotti,U.,and
Gaidusak,D.C.,Science 235,pp.777−80（1987）。本
発明にて発現された薬学的効力を保持しているものと決
定されたアミロイドβタンパク質の活性画分を、様々な
立体配座とは別に、特に意図している。前述したGlenne
r ＆ Wongを含めた文献にて、βアミロイド・タンパク
質の様々な画分が知られている。本発明に続いて、他の
研究者により、かような画分が、様々な画分および等価
物の同定を含めて、アルツハイマー病などのCNA障害の
治療に有用であるとの確認がされている。Bruce A.Yank
ner,Lawrence K.Duffy and Daniel A.Kirschner,Scienc
e 250,pp.279−282,280（1980）（以下、“Yankner,Duf
fy ＆ Kirschner"と称する）を参照。
グされ、独特の21アミノ酸NH2−末端配列を含むことが
示されている。Glenner,G.G.and Wong,W.,Biochem.Biop
hys.Res.Comm.122 No.3,pp.1131−35（1984）（以下、
“Glenner ＆ Wong"と称する）;D.Caspi,M.C.Baltz and
M.K.Pepys,Mol.Biol.Med.3 pp.409−424（1986）;Gold
gaber,D.,Lerman,M.I.,McBridge,O.W.Saffiotti,U.,and
Gaidusak,D.C.,Science 235,pp.777−80（1987）。本
発明にて発現された薬学的効力を保持しているものと決
定されたアミロイドβタンパク質の活性画分を、様々な
立体配座とは別に、特に意図している。前述したGlenne
r ＆ Wongを含めた文献にて、βアミロイド・タンパク
質の様々な画分が知られている。本発明に続いて、他の
研究者により、かような画分が、様々な画分および等価
物の同定を含めて、アルツハイマー病などのCNA障害の
治療に有用であるとの確認がされている。Bruce A.Yank
ner,Lawrence K.Duffy and Daniel A.Kirschner,Scienc
e 250,pp.279−282,280（1980）（以下、“Yankner,Duf
fy ＆ Kirschner"と称する）を参照。
脳組織で不正常に組織されたアミロイドβタンパク質
の蓄積は、アルツハイマー病に見られることが明らかに
されている。Dennis J.Selkoe and Carmela R.Abraham,
“Isolation of Paired Helical Filaments and Amyloi
d Fibers from Human Brain",134 Methods in Immunolo
gy 388−404（1986）を参照。アルツハイマー病患者の
脳にβアミロイド・タンパク質の蓄積があるとの事実
は、神経プラークおよび脳血管アミロイド症に沿った、
アルツハイマー罹病者の脳に特徴的に見られる平行繊維
あるいは神経繊維のからみの蓄積の一部としてのアミロ
イドβタンパク質濃度を明らかにした、脳組織の死後分
析によって実証された。
の蓄積は、アルツハイマー病に見られることが明らかに
されている。Dennis J.Selkoe and Carmela R.Abraham,
“Isolation of Paired Helical Filaments and Amyloi
d Fibers from Human Brain",134 Methods in Immunolo
gy 388−404（1986）を参照。アルツハイマー病患者の
脳にβアミロイド・タンパク質の蓄積があるとの事実
は、神経プラークおよび脳血管アミロイド症に沿った、
アルツハイマー罹病者の脳に特徴的に見られる平行繊維
あるいは神経繊維のからみの蓄積の一部としてのアミロ
イドβタンパク質濃度を明らかにした、脳組織の死後分
析によって実証された。
他のCNS疾患と同様、アルツハイマー病での原繊維お
よびプラークにおけるアミロイドβタンパク質の存在
は、正常神経繊維の分解生成物の結果、D.Goldjaber,M.
I.Lerman,O.W.McBridge,U.Suffiotti and D.C.Gaidusa
k,Science 235 p.77−780（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Guss
ela,P.C.Watkins,G.A.P.Bruns,P.St.George,M.L.Vankeu
ren,D.Patterson,S.Pagen,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Sc
ience 235 p.880−884（1987）;M.Baudry,B.R.Dubrin,
L.Beasley,M.Leon and G.Lynch,Neurobiol.Aging.7 p.2
55−260（1986）;G.G.Glenner,Arch.Path.Lab.Med.107
p.218−282（1983）；あるいは副産物の不適切な代謝に
よるものとされている。さらに、神経繊維からのアミロ
イドβタンパク質の分解物は、髄膜管および皮下血管に
沿って、アミロイド・プラークに観察された。S.Bahman
yar,E.J.Williams,F.B.Johnson,S.Young and D.C.Gaidu
sak,J.Comp.Path.95 p.1−５（1985）;M.E.Bruce and
H.Fraser,Neuropathol.Appl.Neurobiol 1 p.189−207
（1981）;M.E.Bruce and H.Fraser,Neuropathol．Appl.
Neurobiol 7 p.289−298（1981）;G.G.Glenner and W.W
ong,J.Quaranta and G.G.Glenner,Pro.Nat.Acad.Sci.82
p.8729（1985）;D.J.Selkoe,C.R.Abraham,M.B.Podlisk
y and L.K.Duffy,J.Neurochem.46 p.1820（1986）。
よびプラークにおけるアミロイドβタンパク質の存在
は、正常神経繊維の分解生成物の結果、D.Goldjaber,M.
I.Lerman,O.W.McBridge,U.Suffiotti and D.C.Gaidusa
k,Science 235 p.77−780（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Guss
ela,P.C.Watkins,G.A.P.Bruns,P.St.George,M.L.Vankeu
ren,D.Patterson,S.Pagen,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Sc
ience 235 p.880−884（1987）;M.Baudry,B.R.Dubrin,
L.Beasley,M.Leon and G.Lynch,Neurobiol.Aging.7 p.2
55−260（1986）;G.G.Glenner,Arch.Path.Lab.Med.107
p.218−282（1983）；あるいは副産物の不適切な代謝に
よるものとされている。さらに、神経繊維からのアミロ
イドβタンパク質の分解物は、髄膜管および皮下血管に
沿って、アミロイド・プラークに観察された。S.Bahman
yar,E.J.Williams,F.B.Johnson,S.Young and D.C.Gaidu
sak,J.Comp.Path.95 p.1−５（1985）;M.E.Bruce and
H.Fraser,Neuropathol.Appl.Neurobiol 1 p.189−207
（1981）;M.E.Bruce and H.Fraser,Neuropathol．Appl.
Neurobiol 7 p.289−298（1981）;G.G.Glenner and W.W
ong,J.Quaranta and G.G.Glenner,Pro.Nat.Acad.Sci.82
p.8729（1985）;D.J.Selkoe,C.R.Abraham,M.B.Podlisk
y and L.K.Duffy,J.Neurochem.46 p.1820（1986）。
1960年代中頃には、Solomon ＆ Moosは、免疫学的機
能、中枢神経系、精神生理学的要因（感情）、および肉
体的および精神的双方の疾患との間には密接な調整があ
るものと推測していた。G.F.Solomon and R.H.Moos,Arc
h.Gen.Psychiatry 11 p.657−674（1964）。これら系統
の調整は、精神分裂病患者の不正常な免疫グロブリンの
存在の観察を通して、当初は示唆されていた。G.F.Solo
mon and R.H.Moos,Arch.Gen.Psychiatry 11 p.657−674
（1964）;J.G.Knight,Lancet 82 p.1073−1076（198
2）;W.J.Fessel and M.Hirata−Hibi,Arch.Gen.Psychia
try 9 p.601−613。ある種の体細胞構造を目標としてい
るように見える（「自己抗体」と称する）これら免疫異
常、G.F.Solomon,Psychoneuroimmunology p.259−278
（1985）;G.F.Solomon and R.H.Moos,Psychosom.Mod.27
p.135−149（1981）は、CNSと免疫系との間に密接な伝
達があるという概念を支持するものであった。例えば、
メチオニンエンケファリンは、CNS系の神経伝達物質で
あり、活性化Ｔ−ヘルパー細胞の生成物である。G.Zura
waki,M.Benedik,D.J.Kamb,J.S.Abrams,S.M.Zurawaki an
d F.O.Lee,Science 232 p.772−775（1986）。
能、中枢神経系、精神生理学的要因（感情）、および肉
体的および精神的双方の疾患との間には密接な調整があ
るものと推測していた。G.F.Solomon and R.H.Moos,Arc
h.Gen.Psychiatry 11 p.657−674（1964）。これら系統
の調整は、精神分裂病患者の不正常な免疫グロブリンの
存在の観察を通して、当初は示唆されていた。G.F.Solo
mon and R.H.Moos,Arch.Gen.Psychiatry 11 p.657−674
（1964）;J.G.Knight,Lancet 82 p.1073−1076（198
2）;W.J.Fessel and M.Hirata−Hibi,Arch.Gen.Psychia
try 9 p.601−613。ある種の体細胞構造を目標としてい
るように見える（「自己抗体」と称する）これら免疫異
常、G.F.Solomon,Psychoneuroimmunology p.259−278
（1985）;G.F.Solomon and R.H.Moos,Psychosom.Mod.27
p.135−149（1981）は、CNSと免疫系との間に密接な伝
達があるという概念を支持するものであった。例えば、
メチオニンエンケファリンは、CNS系の神経伝達物質で
あり、活性化Ｔ−ヘルパー細胞の生成物である。G.Zura
waki,M.Benedik,D.J.Kamb,J.S.Abrams,S.M.Zurawaki an
d F.O.Lee,Science 232 p.772−775（1986）。
アルツハイマー病および他のCNS障害の患者におけるC
NS神経繊維に特異的な自己抗体の出現は、生体免疫系が
疾患進行において役割を果していることを示唆するもの
である。S.Bahmanyar,R.K.H.Liem,J.W.Griffin and D.
C.Gajdusek,J.Neuropathol.Exp.Neurol.53 p.85−90（1
984）;S.Bahmanyar,M.C.Moreau−Dubois,P.Brown,F.Cat
ala and D.C.Gajdusek,J.Neuroimmunol.5 p.191−196
（1983）;T.S.Elizan,J.Casals and M.D.Yahr,J.Neuro
l.Sci.59 p.341−347（1983）。正常CNS神経繊維に対す
る自己抗体は、アルツハイマー病の神経繊維のからみの
中の一対の螺旋状繊維と反応する。D.Dahl and A.Bigna
mi,Exp.Neurol.58 p.74−80（1978）;M.E.Bruce,J.Neur
opathol.Exp.Neurol.37 p.595,abstract（1978）。
NS神経繊維に特異的な自己抗体の出現は、生体免疫系が
疾患進行において役割を果していることを示唆するもの
である。S.Bahmanyar,R.K.H.Liem,J.W.Griffin and D.
C.Gajdusek,J.Neuropathol.Exp.Neurol.53 p.85−90（1
984）;S.Bahmanyar,M.C.Moreau−Dubois,P.Brown,F.Cat
ala and D.C.Gajdusek,J.Neuroimmunol.5 p.191−196
（1983）;T.S.Elizan,J.Casals and M.D.Yahr,J.Neuro
l.Sci.59 p.341−347（1983）。正常CNS神経繊維に対す
る自己抗体は、アルツハイマー病の神経繊維のからみの
中の一対の螺旋状繊維と反応する。D.Dahl and A.Bigna
mi,Exp.Neurol.58 p.74−80（1978）;M.E.Bruce,J.Neur
opathol.Exp.Neurol.37 p.595,abstract（1978）。
神経繊維のからみの中に一対の螺旋状繊維を形成する
ために塩化アルミニウムあるいはβ、β′−イミノジプ
ロピオニトライト（IDPN）で誘発したこれらCNS障害の
動物モデルも、CNS神経繊維に対する抗体と反応させて
いる。J.W.Griffen,P.N.Hoffman,A.W.Clark,P.T.Carrol
l and D.L.Price,Science 202 p.633−665（1978）。
ために塩化アルミニウムあるいはβ、β′−イミノジプ
ロピオニトライト（IDPN）で誘発したこれらCNS障害の
動物モデルも、CNS神経繊維に対する抗体と反応させて
いる。J.W.Griffen,P.N.Hoffman,A.W.Clark,P.T.Carrol
l and D.L.Price,Science 202 p.633−665（1978）。
かような自己免疫反応の制御は、理論的には、該反応
によって明らかにされた症状の緩和を導くものである。
過去20年間にわたって、臨床報告書の主体は、刺激的中
和療法と称する技法を用いた自己免疫疾患（もしくは、
より適切には、免疫機能不全を反映した疾患）の治療に
関するものが蓄積されていた。Miller,Annals of Aller
gy 38 p.185−191（1977）;Miller,Trans.Am.Soc.Opth.
＆ Otolar.Allergy 14 p.159−168（1974）;Miller,Cli
nical Medicine 81 p.16−19（1974）。要するに、アレ
ルギー治療に普及していたこの方法は、免疫機能不全を
反映した症状を刺激することが知られた、あるいはそう
考えられる、抗原の皮下もしくは舌下導入を含む。刺激
物質の一連の滴定によって、異なる濃度の同一物質によ
って誘発されたそれら症状を中和する、その薬剤の濃度
の決定がよくなされていた。これは、ある服用量では良
好な反応が得られる反面、同じ薬剤の異なる服用量では
思わしくない反応が得られるという、服用量依存性現象
の第一例である。
によって明らかにされた症状の緩和を導くものである。
過去20年間にわたって、臨床報告書の主体は、刺激的中
和療法と称する技法を用いた自己免疫疾患（もしくは、
より適切には、免疫機能不全を反映した疾患）の治療に
関するものが蓄積されていた。Miller,Annals of Aller
gy 38 p.185−191（1977）;Miller,Trans.Am.Soc.Opth.
＆ Otolar.Allergy 14 p.159−168（1974）;Miller,Cli
nical Medicine 81 p.16−19（1974）。要するに、アレ
ルギー治療に普及していたこの方法は、免疫機能不全を
反映した症状を刺激することが知られた、あるいはそう
考えられる、抗原の皮下もしくは舌下導入を含む。刺激
物質の一連の滴定によって、異なる濃度の同一物質によ
って誘発されたそれら症状を中和する、その薬剤の濃度
の決定がよくなされていた。これは、ある服用量では良
好な反応が得られる反面、同じ薬剤の異なる服用量では
思わしくない反応が得られるという、服用量依存性現象
の第一例である。
症状の中和は、T8サプレッサー細胞のホメオスタシス
機能レベルの復旧の結果によるものと考えられていた
が、免疫機能不全を逆転するための中和濃度で用いた同
一抗原が、症状を逆転するために、内分泌および／また
は神経制御機構を誘発することも、あるいは、その方が
むしろ、十分に可能である。三つの制御系（内分泌、免
疫、神経）と、これら各制御系を含む細胞間の立証され
た伝達経路との密接な関連のため、アルツハイマー罹病
者のアミロイドβタンパク質のような活性単分子および
関連CNS障害は、これら経路の一部あるいはすべてを経
て症状を逆転することができる。
機能レベルの復旧の結果によるものと考えられていた
が、免疫機能不全を逆転するための中和濃度で用いた同
一抗原が、症状を逆転するために、内分泌および／また
は神経制御機構を誘発することも、あるいは、その方が
むしろ、十分に可能である。三つの制御系（内分泌、免
疫、神経）と、これら各制御系を含む細胞間の立証され
た伝達経路との密接な関連のため、アルツハイマー罹病
者のアミロイドβタンパク質のような活性単分子および
関連CNS障害は、これら経路の一部あるいはすべてを経
て症状を逆転することができる。
本発明によると、アルツハイマー病、および理論的に
は関連する疾患状態の症状の進行を遅らせる、適切な代
謝調節系（免疫、CNSあるいは内分泌）を刺激する方法
が提供される。科学者による観察では、アルツハイマー
病でのアミロイドβタンパク質濃度の明らかな上昇は、
遺伝子発現の増加によるものではなく、おそらく神経細
胞のからみ、神経プラークあるいはアミロイドプラーク
に帰する正常神経繊維から対状螺旋状繊維へのアミロイ
ド部分の再構成の誘発によるものであろうとする見解が
出されている。D.Goldjaber,M.I.Lerman,O.W.McBridge,
U.Suffiotti and D.C.Gaidusak,Science 235 p.77−780
（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Gussella,P.C.Watkins,G.A.P.
Bruns,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Paga
n,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884
（1987）;M.Baudry,B.R.Dubrin,L.Beasley,M.Leon and
G.Lynch,Neurobiol.Aging 7 p.255−260（1986）;G.G.G
lenner,Arch.Path.Lab.Med.107 p.218−282（1983）。
本発明の作用機構は、神経繊維の配置を訂正し、不正常
アミロイドβタンパク質形成を変換し、および／または
分子構造の妨げとなる軸索輸送の解明を許容する制御過
程の誘発に帰する。
は関連する疾患状態の症状の進行を遅らせる、適切な代
謝調節系（免疫、CNSあるいは内分泌）を刺激する方法
が提供される。科学者による観察では、アルツハイマー
病でのアミロイドβタンパク質濃度の明らかな上昇は、
遺伝子発現の増加によるものではなく、おそらく神経細
胞のからみ、神経プラークあるいはアミロイドプラーク
に帰する正常神経繊維から対状螺旋状繊維へのアミロイ
ド部分の再構成の誘発によるものであろうとする見解が
出されている。D.Goldjaber,M.I.Lerman,O.W.McBridge,
U.Suffiotti and D.C.Gaidusak,Science 235 p.77−780
（1987）;R.E.Tanzi,J.F.Gussella,P.C.Watkins,G.A.P.
Bruns,P.St.George,M.L.Vankeuren,D.Patterson,S.Paga
n,D.M.Kurnit and R.L.Neve,Science 235 p.880−884
（1987）;M.Baudry,B.R.Dubrin,L.Beasley,M.Leon and
G.Lynch,Neurobiol.Aging 7 p.255−260（1986）;G.G.G
lenner,Arch.Path.Lab.Med.107 p.218−282（1983）。
本発明の作用機構は、神経繊維の配置を訂正し、不正常
アミロイドβタンパク質形成を変換し、および／または
分子構造の妨げとなる軸索輸送の解明を許容する制御過
程の誘発に帰する。
アミロイドβタンパク質を非経口的に投与した下記事
例にて観察されたアルツハイマー病疾患症状の緩和は、
神経繊維のからみ、神経プラークおよび／またはアミロ
イド・プラーク発生の蓄積および／または形成が顕著に
変換もしくは緩慢になり、および蓄積したタンパク質が
消失するというような、アルツハイマー病患者の適切な
代謝調節系の刺激を反映しているように思われる。適当
なホメオスタシオを確立するためのこのプログラム改訂
は、治療されたアルツハイマー病患者の臨床的改善をも
たらすであろう、神経インパルスのより効果的な伝達を
許容するであろう。
例にて観察されたアルツハイマー病疾患症状の緩和は、
神経繊維のからみ、神経プラークおよび／またはアミロ
イド・プラーク発生の蓄積および／または形成が顕著に
変換もしくは緩慢になり、および蓄積したタンパク質が
消失するというような、アルツハイマー病患者の適切な
代謝調節系の刺激を反映しているように思われる。適当
なホメオスタシオを確立するためのこのプログラム改訂
は、治療されたアルツハイマー病患者の臨床的改善をも
たらすであろう、神経インパルスのより効果的な伝達を
許容するであろう。
アミロイドβタンパク質およびその誘導体の非経口投
与を用いた初期の臨床作業の結果から、アルツハイマー
疾患ならびに中枢神経系のアミロイド症に関連する他の
障害の好ましい治療に希望が抱けるものである。アルツ
ハイマー疾患症状の緩和におけるアミロイドβタンパク
質の作用が、一つ以上のＴ−細胞の特定集団の調節によ
るものなのか、あるいは他の作用機構によるものなのか
は不明である。天然あるいは修飾アミロイドβタンパク
質のサブユニットもアルツハイマー疾患症状の緩和に作
用するのか、あるいは他の起源からの構造的に類似する
分子が有効であるかについても、不明である。同様ある
いは等価の変更が、当該技術分野に精通したものによっ
て使用されることが考えられる。
与を用いた初期の臨床作業の結果から、アルツハイマー
疾患ならびに中枢神経系のアミロイド症に関連する他の
障害の好ましい治療に希望が抱けるものである。アルツ
ハイマー疾患症状の緩和におけるアミロイドβタンパク
質の作用が、一つ以上のＴ−細胞の特定集団の調節によ
るものなのか、あるいは他の作用機構によるものなのか
は不明である。天然あるいは修飾アミロイドβタンパク
質のサブユニットもアルツハイマー疾患症状の緩和に作
用するのか、あるいは他の起源からの構造的に類似する
分子が有効であるかについても、不明である。同様ある
いは等価の変更が、当該技術分野に精通したものによっ
て使用されることが考えられる。
一般的には、低濃度のアミロイドβタンパク質の誘導
のための本発明の薬学的服用単位量は、液体あるいは個
体担体、およびアミロイドβタンパク質の有効量を含
む。前述した有効量は、薬学的に許容される賦形剤と関
連して、前記服用単位量当たり、好ましくは約10-8から
約10-2mg、そしてより好ましくは約10-4mgのアミロイド
βタンパク質である。ここで用いた服用単位量は、患者
に投与する一回分のアミロイドβタンパク質の量を指
す。この服用単位量は、日量が五回までの複数の服用単
位量に相当するように、一日当たり数回にわたって投与
される。それ故、日量の同様の等級は、服用単位量に関
する有効量について保持される。日量の上限は、成人一
人当たり約10-2mgを超えないことである。
のための本発明の薬学的服用単位量は、液体あるいは個
体担体、およびアミロイドβタンパク質の有効量を含
む。前述した有効量は、薬学的に許容される賦形剤と関
連して、前記服用単位量当たり、好ましくは約10-8から
約10-2mg、そしてより好ましくは約10-4mgのアミロイド
βタンパク質である。ここで用いた服用単位量は、患者
に投与する一回分のアミロイドβタンパク質の量を指
す。この服用単位量は、日量が五回までの複数の服用単
位量に相当するように、一日当たり数回にわたって投与
される。それ故、日量の同様の等級は、服用単位量に関
する有効量について保持される。日量の上限は、成人一
人当たり約10-2mgを超えないことである。
アミロイドβタンパク質は、液体もしくは固形のいず
れかの服用単位量を、舌下、皮下および経皮経路を含む
標準的方法により投与される。
れかの服用単位量を、舌下、皮下および経皮経路を含む
標準的方法により投与される。
本発明の作用形態の一つの説明として、投与されたこ
のタンパク質の量が、追加のアミロイドβタンパク質の
生成あるいは正常神経繊維の損傷が阻害されるというよ
うな生体に対する負のフィードバック機構を誘発するに
十分であるとされている。この理論下においては、低レ
ベルのアミロイドβタンパク質あるいはその誘導体は、
不正常な合成／分解過程を訂正する信号を生体に付与す
る。そして、生体センサーは、それ自体を再構築するた
めの適切な均衡、不正常な過程の解消を許容するアミロ
イドβタンパク質過程の正常な代謝条件に調整される。
免疫系ならびに内分泌およびCNS制御系は、アミロイド
βタンパク質部分の分子構成を訂正するだけでなく、ア
ミロイド分子構成の妨げを明らかにする作用機構を通し
て機能するアミロイド・タンパク質を用いた低服用療法
において、重要な調節の役割を果たす。
のタンパク質の量が、追加のアミロイドβタンパク質の
生成あるいは正常神経繊維の損傷が阻害されるというよ
うな生体に対する負のフィードバック機構を誘発するに
十分であるとされている。この理論下においては、低レ
ベルのアミロイドβタンパク質あるいはその誘導体は、
不正常な合成／分解過程を訂正する信号を生体に付与す
る。そして、生体センサーは、それ自体を再構築するた
めの適切な均衡、不正常な過程の解消を許容するアミロ
イドβタンパク質過程の正常な代謝条件に調整される。
免疫系ならびに内分泌およびCNS制御系は、アミロイド
βタンパク質部分の分子構成を訂正するだけでなく、ア
ミロイド分子構成の妨げを明らかにする作用機構を通し
て機能するアミロイド・タンパク質を用いた低服用療法
において、重要な調節の役割を果たす。
好適な実施態様において、本発明はアミロイドβタン
パク質あるいはその誘導体の投与を提供する。アミロイ
ドβタンパク質は、液体溶液あるいは固形粉体基質のい
ずれかの一部として提供され、投与を容易ならしめ、投
薬の誘導を促進するために従来の賦形剤と共に提供され
る。
パク質あるいはその誘導体の投与を提供する。アミロイ
ドβタンパク質は、液体溶液あるいは固形粉体基質のい
ずれかの一部として提供され、投与を容易ならしめ、投
薬の誘導を促進するために従来の賦形剤と共に提供され
る。
実施例Ｉ 治療開始前の４年間にわたりアルツハイマー疾患の経
歴があった67歳白人男性は、質問に答えること、名前と
顔を一致させること、および文章を完結させることがで
きなかった。彼の妻は、彼の症状が、月毎に悪化の一途
をたどっていた旨を述べた。客観テストにおける彼の最
初の得点は30点満点で５点であった。一日４回の投薬単
位で５ヶ月治療を施したところ、この患者の得点は12 1
/2点にまで達し、旅行中に道路標識が読め、家族と会話
を行っていた。さらに患者は明かにリラックスしてお
り、彼の妻の手助けに対して応答できるまでになった。
歴があった67歳白人男性は、質問に答えること、名前と
顔を一致させること、および文章を完結させることがで
きなかった。彼の妻は、彼の症状が、月毎に悪化の一途
をたどっていた旨を述べた。客観テストにおける彼の最
初の得点は30点満点で５点であった。一日４回の投薬単
位で５ヶ月治療を施したところ、この患者の得点は12 1
/2点にまで達し、旅行中に道路標識が読め、家族と会話
を行っていた。さらに患者は明かにリラックスしてお
り、彼の妻の手助けに対して応答できるまでになった。
実施例II 81歳白人男性は、身支度が一人でできず、無表情で、
会話が困難であり、客観テストの得点は10 1/2であっ
た。実施例Ｉの一日４回の投薬単位の治療を３ヶ月実施
した結果、彼の得点は17点になり、生き生きとした喋り
方になり、たいていの日には自分で身支度ができ、動作
についてもより自身を持つようになった。
会話が困難であり、客観テストの得点は10 1/2であっ
た。実施例Ｉの一日４回の投薬単位の治療を３ヶ月実施
した結果、彼の得点は17点になり、生き生きとした喋り
方になり、たいていの日には自分で身支度ができ、動作
についてもより自身を持つようになった。
実施例III 62歳白人女性の患者は、治療開始時、劇症型アルツハ
イマー病を患っており、長期治療施設の管理下にあり、
この１年は絶えず看護を必要とし、会話することができ
ず、誰も認識できないようであり、客観テストの得点は
1.5点であった。実施例１の一日４回の投薬単位の治療
を３ヶ月実施した結果、患者の夫は、彼女の手に温もり
が戻ったことを報告しており、治療前には周毎に悪化し
ていたものが、いずれのタイプの悪化も見られなくな
り、会話は前と同様に困難ではあったが改善しており、
敏捷さの回復が認められ、および個々の人物がしっかり
と認識できるばかりでなく、時には会話に参加すること
も可能になり、得点は7.75点にまで上がった。
イマー病を患っており、長期治療施設の管理下にあり、
この１年は絶えず看護を必要とし、会話することができ
ず、誰も認識できないようであり、客観テストの得点は
1.5点であった。実施例１の一日４回の投薬単位の治療
を３ヶ月実施した結果、患者の夫は、彼女の手に温もり
が戻ったことを報告しており、治療前には周毎に悪化し
ていたものが、いずれのタイプの悪化も見られなくな
り、会話は前と同様に困難ではあったが改善しており、
敏捷さの回復が認められ、および個々の人物がしっかり
と認識できるばかりでなく、時には会話に参加すること
も可能になり、得点は7.75点にまで上がった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マクマイケル，ジョン アメリカ合衆国 12053 ニューヨーク デランソン ピー．オー．ボックス 127 (56)参考文献 国際公開88／3951（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】中枢神経系疾患および組織病理学的疾患に
関与する、アミロイドβタンパク質、神経炎プラークま
たはアミロイドプラーク物質の分子および／または不正
常な蓄積が関連する疾患の症状の緩和方法であって、該
緩和方法が、 アミロイドβタンパク質またはその活性画分を、ヒト以
外の動物に投与する、 工程を含むことを特徴とする、アミロイドβタンパク
質、神経炎プラークまたはアミロイドプラーク物質の分
子および／または不正常な蓄積が関連する疾患の症状の
緩和方法。 - 【請求項２】前記アミロイドβタンパク質またはその活
性画分の量が、服用単位当たり10-8〜10-2mgである請求
項１に記載の緩和方法。 - 【請求項３】前記ヒト以外の動物に、アミロイドβタン
パク質を投与する請求項１または２に記載の緩和方法。 - 【請求項４】前記ヒト以外の動物に、アミロイドβタン
パク質の活性画分を投与する請求項１または２に記載の
緩和方法。 - 【請求項５】前記アミロイドβタンパク質またはその活
性画分の量が、服用単位当たり10-4mgである請求項２乃
至４のいずれかに記載の緩和方法。 - 【請求項６】賦形剤を含む薬学的組成物であって、該薬
学的組成物が、中枢神経系疾患および組織病理学的疾患
に関与する、アミロイドβタンパク質、神経炎プラーク
またはアミロイドプラーク物質の分子および／または不
正常な蓄積が関連する疾患に対して適用する組成物であ
り、かつ、10-8〜10-2mgのアミロイドβタンパク質また
はその活性画分と、薬学的に不活性な成分を含む、 ことを特徴とする賦形剤を含む薬学的組成物。 - 【請求項７】前記賦形剤が、不活性物質製容器に収容さ
れた水溶液である請求項６に記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】前記賦形剤が、固形物である請求項６に記
載の薬学的組成物。 - 【請求項９】前記薬学的組成物が、舌下錠剤形態の組成
物である請求項８に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１０】前記薬学的組成物が、座薬形態の組成物
である請求項８に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51402190A | 1990-04-27 | 1990-04-27 | |
| US514,021 | 1990-04-27 | ||
| US59838390A | 1990-10-16 | 1990-10-16 | |
| US598,383 | 1990-10-16 | ||
| PCT/US1991/001898 WO1991016819A1 (en) | 1990-04-27 | 1991-03-26 | Method and composition for treatment of central nervous systems disease states associated with abnormal amyloid beta protein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502387A JPH06502387A (ja) | 1994-03-17 |
| JP2980677B2 true JP2980677B2 (ja) | 1999-11-22 |
Family
ID=27058071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3507585A Expired - Fee Related JP2980677B2 (ja) | 1990-04-27 | 1991-03-26 | 不正常なアミロイドβタンパク質と関連する中枢神経系疾患状態の治療のための方法および組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0526511B1 (ja) |
| JP (1) | JP2980677B2 (ja) |
| AT (1) | ATE153534T1 (ja) |
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| US5753624A (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-19 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Materials and methods for treatment of plaquing disease |
| ATE213507T1 (de) | 1993-10-20 | 2002-03-15 | Univ Duke | Methode zur bindung von material an das beta- amyloid-peptid |
| WO1995031996A1 (en) * | 1994-05-25 | 1995-11-30 | Milkhaus Lab | Materials and methods for treatment of plaquing diseases |
| US6156780A (en) * | 1996-10-17 | 2000-12-05 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of fecal incontinence |
| US5877198A (en) * | 1996-10-17 | 1999-03-02 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of urinary incontinence |
| US5798102A (en) * | 1997-03-04 | 1998-08-25 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of cardiomyopathy |
| US6303127B1 (en) | 1997-03-04 | 2001-10-16 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of disease states |
| US6703015B1 (en) | 1999-09-03 | 2004-03-09 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
| US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6923964B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-08-02 | Neuralab Limited | Active immunization of AScr for prion disorders |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7964192B1 (en) * | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| US6710226B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-03-23 | Neuralab Limited | Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics |
| US7179892B2 (en) | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
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| US6750324B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-15 | Neuralab Limited | Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies |
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| DE1033998T1 (de) * | 1997-12-03 | 2001-05-23 | Brigham And Women S Hospital B | Methode zur unterdrückung von beta-amyloid-verwandten veränderungen in alzheimer |
| US20030147882A1 (en) | 1998-05-21 | 2003-08-07 | Alan Solomon | Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies |
| GEP20053446B (en) * | 1999-05-13 | 2005-02-25 | Wyeth Corp | Adjuvant Combination Formulations |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| UA81216C2 (en) | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| AR024558A1 (es) * | 1999-06-01 | 2002-10-16 | Neuralab Ltd | Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas |
| PT1409654E (pt) * | 1999-06-16 | 2008-11-25 | Boston Biomedical Res Inst | Controlo imunológico dos níveis de beta-amilóide in vivo |
| CA2404237C (en) * | 2000-04-05 | 2010-01-26 | University Of Tennessee Research Corporation | Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis |
| WO2002003911A2 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Lars Lannfelt | Prevention and treatment of alzheimer's disease |
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| US7264810B2 (en) | 2001-01-19 | 2007-09-04 | Cytos Biotechnology Ag | Molecular antigen array |
| US6906169B2 (en) | 2001-05-25 | 2005-06-14 | United Biomedical, Inc. | Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| SI1524994T1 (sl) | 2002-07-19 | 2011-08-31 | Cytos Biotechnology Ag | Sestavki cepiv, ki vsebujejo amiloidne beta 1-6 antigenske mreĹľe |
| WO2010011999A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response |
| US20080014194A1 (en) | 2003-10-31 | 2008-01-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease |
| US8506959B2 (en) | 2002-11-01 | 2013-08-13 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| US9034337B2 (en) | 2003-10-31 | 2015-05-19 | Prothena Biosciences Limited | Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| TW200509968A (en) | 2002-11-01 | 2005-03-16 | Elan Pharm Inc | Prevention and treatment of synucleinopathic disease |
| US8697082B2 (en) | 2002-11-01 | 2014-04-15 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| ES2246177B1 (es) | 2003-05-08 | 2007-03-01 | Universidad De Zaragoza. | Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas. |
| US7358331B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-04-15 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease |
| TWI306458B (en) | 2003-05-30 | 2009-02-21 | Elan Pharma Int Ltd | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7674599B2 (en) | 2003-11-08 | 2010-03-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples |
| SE0401601D0 (sv) | 2004-06-21 | 2004-06-21 | Bioarctic Neuroscience Ab | Protofibril specific antibodies and uses thereof |
| CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
| NZ567888A (en) | 2006-03-23 | 2010-08-27 | Bioarctic Neuroscience Ab | Improved protofibril selective antibodies and the use thereof |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US8147833B2 (en) | 2007-02-23 | 2012-04-03 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
| PL2118300T3 (pl) | 2007-02-23 | 2015-11-30 | Prothena Biosciences Ltd | Zapobieganie i leczenie synukleinopatii i amyloidozy |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| ES2498040T3 (es) | 2007-07-27 | 2014-09-24 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Tratamiento de enfermedades amiloidogénicas con anticuerpos anti-beta humanizados |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| US9125846B2 (en) | 2010-10-15 | 2015-09-08 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Antibodies that bind amyloid oligomers |
| US9102752B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | United Biomedical, Inc. | Peptide vaccine for prevention and immunotherapy of dementia of the Alzheimer's type |
| KR102564384B1 (ko) | 2014-07-10 | 2023-08-07 | 바이오악틱 에이비 | 개선된 Aβ 프로토피브릴 결합 항체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666829A (en) * | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| US4816416A (en) * | 1986-08-27 | 1989-03-28 | Paul Averback | Microspheric bodies for use in screening therapies for Azheimer's disease and related conditions |
| US5187153A (en) * | 1986-11-17 | 1993-02-16 | Scios Nova Inc. | Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives |
| ES2120401T3 (es) * | 1986-11-17 | 1998-11-01 | Scios Inc | Proteina recombinante amiloide relacionados con la enfermedad de alzheimer. |
| US4912206A (en) * | 1987-02-26 | 1990-03-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease |
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