JP3064013B2 - 斑形成疾患の治療のための方法及び材料 - Google Patents
斑形成疾患の治療のための方法及び材料Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の属する技術分野 本発明は、斑形成に関わる疾患の治療のための方法及
び材料に関する。
び材料に関する。
発明の背景 細胞骨格系は、３つの異なる超微細構造体すならち、
微少管、中間フィラメント、及びミクロフィラメントを
有しており、これら三者はすべて、中枢神経系（CNS）
に関係する線維状巨大分子である。神経中間フィラメン
トは、ニューロフィラメント（アミロイドベータタンパ
ク質構築物を含有する）と規定され、中枢神経系の細胞
内に見出される他の中間フィラメントとは異なるもので
ある。R.D.Goldman、A.Milstead、J.A.Schloss及びM.L.
Yerna、Annu.Rev.Physiol.、41巻、703〜722頁（197
9）;R.J.Lasak、Neurosci.Res.Program Bull.、19巻、
７〜32頁（1981）;R.J.Lasak及びM.L.Shelanski、Neuro
sci.Res.Program Bull.、19巻、３〜153頁（1981）;C.
A.Maretta編、Neurofilaments（1983）;M.L.Shelanski
及びR.K.H.Liem、J.Neurochem.、33巻、５〜13頁（197
9）。ニューロフィラメントは、200,000、150,000及び7
0,000ダルトンの分子量を持つ３つのタンパク質により
構成されている。B.H.Toh、L.J.Gibbs,Jr.、D.C.Gajdus
ek、J.Goudsmit及びD.Dahl、Proc.Natl.Acad.Sci.USA。
さらなる62,000ダルトンのタンパク質もまた、前記した
タンパク質に加えられる。このようなタンパク質は、遅
延型軸索内輸送に関与している。P.N.Hoffman及びR.J.L
asak、J.Cell Biology、66巻、351〜366頁（1975）。
微少管、中間フィラメント、及びミクロフィラメントを
有しており、これら三者はすべて、中枢神経系（CNS）
に関係する線維状巨大分子である。神経中間フィラメン
トは、ニューロフィラメント（アミロイドベータタンパ
ク質構築物を含有する）と規定され、中枢神経系の細胞
内に見出される他の中間フィラメントとは異なるもので
ある。R.D.Goldman、A.Milstead、J.A.Schloss及びM.L.
Yerna、Annu.Rev.Physiol.、41巻、703〜722頁（197
9）;R.J.Lasak、Neurosci.Res.Program Bull.、19巻、
７〜32頁（1981）;R.J.Lasak及びM.L.Shelanski、Neuro
sci.Res.Program Bull.、19巻、３〜153頁（1981）;C.
A.Maretta編、Neurofilaments（1983）;M.L.Shelanski
及びR.K.H.Liem、J.Neurochem.、33巻、５〜13頁（197
9）。ニューロフィラメントは、200,000、150,000及び7
0,000ダルトンの分子量を持つ３つのタンパク質により
構成されている。B.H.Toh、L.J.Gibbs,Jr.、D.C.Gajdus
ek、J.Goudsmit及びD.Dahl、Proc.Natl.Acad.Sci.USA。
さらなる62,000ダルトンのタンパク質もまた、前記した
タンパク質に加えられる。このようなタンパク質は、遅
延型軸索内輸送に関与している。P.N.Hoffman及びR.J.L
asak、J.Cell Biology、66巻、351〜366頁（1975）。
アルツハイマー病、及び、老年痴呆、ダウン症候群、
ピック病、進行性核上麻痺、多発生硬化症その他を包含
する他のアミロイド関連病幣は、対をなしたヘックスフ
ィラメントなどの、繰り返しアミロイドベータタンパク
質または他の類似したアミロイド残基が１以上融合した
原線維、神経原線維のよじれ（tangle）、神経斑、アミ
ロイド斑及び大脳血管アミロイド症の存在により、その
特徴が表される。B.H.Anderson、D.Breinberg及びM.J.D
ownes、Nature、298巻、84〜86頁（1982）。これらの対
をなしたヘリックスフィラメントは、正常のニューロフ
ィラメントとは免疫学的及び化学的に識別不能であり、
同じタンパク質性エピトープの多くを共有している。B.
H.Anderson、D.Breinberg及びM.J.Downes、Nature、298
巻、84〜86頁（1982）;B.H.Toh、L.J.Gibbs、D.C.Gajdu
sek、J.Goudsmit及びD.Dahl、Proc.Natl.Acad.Sci.USA;
K.Iqdal、I.Grundke−Iqbal、H.M.Wisnieski及びR.D.Te
rry、Brain Res.、142巻、321〜332頁（1975）。それら
フィラメントは、軸索輸送を妨げることが示唆されてき
ている。P.N.Hoffman及びR.J.Lasek、J.Cell.Biol.、66
巻、351〜366頁（1975）;J.W.Griffin、P.N.Hoffman、
A.W.Clark、P.T.Carroll及びD.L.Price、Science、202
巻、633〜665頁（1978）。
ピック病、進行性核上麻痺、多発生硬化症その他を包含
する他のアミロイド関連病幣は、対をなしたヘックスフ
ィラメントなどの、繰り返しアミロイドベータタンパク
質または他の類似したアミロイド残基が１以上融合した
原線維、神経原線維のよじれ（tangle）、神経斑、アミ
ロイド斑及び大脳血管アミロイド症の存在により、その
特徴が表される。B.H.Anderson、D.Breinberg及びM.J.D
ownes、Nature、298巻、84〜86頁（1982）。これらの対
をなしたヘリックスフィラメントは、正常のニューロフ
ィラメントとは免疫学的及び化学的に識別不能であり、
同じタンパク質性エピトープの多くを共有している。B.
H.Anderson、D.Breinberg及びM.J.Downes、Nature、298
巻、84〜86頁（1982）;B.H.Toh、L.J.Gibbs、D.C.Gajdu
sek、J.Goudsmit及びD.Dahl、Proc.Natl.Acad.Sci.USA;
K.Iqdal、I.Grundke−Iqbal、H.M.Wisnieski及びR.D.Te
rry、Brain Res.、142巻、321〜332頁（1975）。それら
フィラメントは、軸索輸送を妨げることが示唆されてき
ている。P.N.Hoffman及びR.J.Lasek、J.Cell.Biol.、66
巻、351〜366頁（1975）;J.W.Griffin、P.N.Hoffman、
A.W.Clark、P.T.Carroll及びD.L.Price、Science、202
巻、633〜665頁（1978）。
アミロイドベータタンパク質をコードする遺伝子のcD
NAクローンを遺伝的プローブとして使用して、この遺伝
子が第21クロモソームに位置しており、身体の多くの組
織において発現されていることが示された。D.Goldjabe
r、M.I.Lerman、O.W.McBridge、U.Suffiotti及びD.C.Ga
idusak、Science、235巻、77〜780頁（1987）;R.E.Tanz
i、J.F.Gusella、P.C.Watkins、G.A.P.Bruns、P.St.Ger
oge、M.L.Vankeuren、D.Patterson、S.Pagan、D.M.Kurn
it及びR.L.Neve、Science、235巻、880〜884頁（198
7）。cDNAプローブを用いてmRNAレベルによって調べた
アミロイドベータタンパク質発現の定量により、このタ
ンパク質のアルツハイマー患者の脳組織における発現の
レベルは、中枢神経系外の他の組織について見出された
レベルを越えないことが明らかになった。かかる発見
は、アミロイド斑形成が脳のみで生じることに注目する
と、研究者にとって興味深いものであった。R.E.Tanz
i、J.F.Gusella、P.C.Watkins、G.A.P.Bruns、P.St.Ger
oge、M.L.Vankeuren、D.Patterson、S.Pagan、D.M.Kurn
it及びR.L.Neve、Science、235巻、880〜884頁（198
7）。
NAクローンを遺伝的プローブとして使用して、この遺伝
子が第21クロモソームに位置しており、身体の多くの組
織において発現されていることが示された。D.Goldjabe
r、M.I.Lerman、O.W.McBridge、U.Suffiotti及びD.C.Ga
idusak、Science、235巻、77〜780頁（1987）;R.E.Tanz
i、J.F.Gusella、P.C.Watkins、G.A.P.Bruns、P.St.Ger
oge、M.L.Vankeuren、D.Patterson、S.Pagan、D.M.Kurn
it及びR.L.Neve、Science、235巻、880〜884頁（198
7）。cDNAプローブを用いてmRNAレベルによって調べた
アミロイドベータタンパク質発現の定量により、このタ
ンパク質のアルツハイマー患者の脳組織における発現の
レベルは、中枢神経系外の他の組織について見出された
レベルを越えないことが明らかになった。かかる発見
は、アミロイド斑形成が脳のみで生じることに注目する
と、研究者にとって興味深いものであった。R.E.Tanz
i、J.F.Gusella、P.C.Watkins、G.A.P.Bruns、P.St.Ger
oge、M.L.Vankeuren、D.Patterson、S.Pagan、D.M.Kurn
it及びR.L.Neve、Science、235巻、880〜884頁（198
7）。
アミロイドベータタンパク質は、当該技術分野におい
て知られている旧来の手段によって得られ、様々な報告
でその特徴が示されている。A.S.Cohen及びE.Calkins、
Nature、183巻、1202頁（1959）;A.S.Cohen及びE.Calki
ns、J.Cell Biology、21巻、481頁（1964）;A.S.Cohe
n、E.Calkins及びC.Levens、Am.J.Pathol.、35巻、979
頁（1959）。さらに近年の業績は、D.Capsi、M.C.Baltz
及びM.K.Pepys、Mol.Biol.Med.、３巻、387〜407頁（19
86）；ならびにD.Capsi、M.C.Baltz及びM.K.Pepys、Mo
l.Biol.Med.、３巻、409〜424頁（1986）に示されてい
る。アミロイドベータタンパク質は、様々な構造形態で
存在している。実験で使用され、本明細書中の特定の実
施態様に言及されているアミロイドベータタンパク質
は、そのような形態の混合物の構成要素となる。本発明
の範囲の中において、様々な形態のアミロイドベータタ
ンパク質のいかなるものを使用してもよいことが企図さ
れることは理解されるべきである。
て知られている旧来の手段によって得られ、様々な報告
でその特徴が示されている。A.S.Cohen及びE.Calkins、
Nature、183巻、1202頁（1959）;A.S.Cohen及びE.Calki
ns、J.Cell Biology、21巻、481頁（1964）;A.S.Cohe
n、E.Calkins及びC.Levens、Am.J.Pathol.、35巻、979
頁（1959）。さらに近年の業績は、D.Capsi、M.C.Baltz
及びM.K.Pepys、Mol.Biol.Med.、３巻、387〜407頁（19
86）；ならびにD.Capsi、M.C.Baltz及びM.K.Pepys、Mo
l.Biol.Med.、３巻、409〜424頁（1986）に示されてい
る。アミロイドベータタンパク質は、様々な構造形態で
存在している。実験で使用され、本明細書中の特定の実
施態様に言及されているアミロイドベータタンパク質
は、そのような形態の混合物の構成要素となる。本発明
の範囲の中において、様々な形態のアミロイドベータタ
ンパク質のいかなるものを使用してもよいことが企図さ
れることは理解されるべきである。
脳由来のアミロイドベータタンパク質は、cDNAクロー
ニングされており、独自の21のアミノ酸NH2末端配列を
含むことが示されている。Glenner,G.G.及びWong,W.、B
iochem.Biophys.Res.Comm.、122巻、３号、1131〜35頁
（1984）;D.Capsi、M.C.Baltz及びM.K.Pepys、Mol.Bio
l.Med.、３巻、409〜424頁（1986）;Goldgaber,D.、Ler
man,M.I.、McBridge,O.W.、Suffiotti,U.及びGaidusak,
D.C.、Science、235巻、777〜80頁（1987）。
ニングされており、独自の21のアミノ酸NH2末端配列を
含むことが示されている。Glenner,G.G.及びWong,W.、B
iochem.Biophys.Res.Comm.、122巻、３号、1131〜35頁
（1984）;D.Capsi、M.C.Baltz及びM.K.Pepys、Mol.Bio
l.Med.、３巻、409〜424頁（1986）;Goldgaber,D.、Ler
man,M.I.、McBridge,O.W.、Suffiotti,U.及びGaidusak,
D.C.、Science、235巻、777〜80頁（1987）。
脳組織内で異常に組織化されたアミロイドベータタン
パク質の蓄積が、アルツハイマー病で明示されることが
観察されている。Dennis J.Selkoe及びCarmela R.Abrah
am、「Isolation of Paired Helical Filaments and Am
yloid Fibers from Human Brain,」134巻、Methods in
Immunology、388〜404頁（1986）を参照のこと。アルツ
ハイマー患者で脳にベータアミロイドタンパク質の蓄積
があるという事実は、脳組織の死後（post mortem）分
析によって立証されており、これによって、神経斑及び
大脳血管アミロイド症とともにアルツハイマー罹病者に
特徴的に表れる、脳での平行なフィラメントまたは神経
原線維のよじれの蓄積の成分としての、アミロイドベー
タタンパク質の濃度が明示されている。
パク質の蓄積が、アルツハイマー病で明示されることが
観察されている。Dennis J.Selkoe及びCarmela R.Abrah
am、「Isolation of Paired Helical Filaments and Am
yloid Fibers from Human Brain,」134巻、Methods in
Immunology、388〜404頁（1986）を参照のこと。アルツ
ハイマー患者で脳にベータアミロイドタンパク質の蓄積
があるという事実は、脳組織の死後（post mortem）分
析によって立証されており、これによって、神経斑及び
大脳血管アミロイド症とともにアルツハイマー罹病者に
特徴的に表れる、脳での平行なフィラメントまたは神経
原線維のよじれの蓄積の成分としての、アミロイドベー
タタンパク質の濃度が明示されている。
CNS障害と同様にアルツハイマー病における原線維及
び斑におけるアミロイドベータタンパク質の存在は、正
常なニューロフィラメントの分解産物に起因するもので
あること（D.Goldjaber、M.I.Lerman、O.W.McBridge、
U.Suffiotti及びD.C.Gaidusak、Science、235巻、77〜7
80頁（1987）;R.E.Tanzi、J.F.Gusella、P.C.Watkins、
G.A.P.Bruns、P.St.Geroge、M.L.Vankeuren、D.Patters
on、S.Pagan、D.M.Kurnit及びR.L.Neve、Science、235
巻、880〜884頁（1987）;M.Baudry、B.R.Dubrin、L.Bea
sley、M.Leon及びG.Lynch、Neurobiol.Aging、７巻、25
5〜260頁（1986）;G.G.Glenner、Arch.Path.Lab.Med.、
107巻、218〜282頁（1983））、あるいはおそらく副産
物の不適当な代謝によることが示唆されている。ニュー
ロフィラメントからのアミロイドベータタンパク質のさ
らなる分解産物もまた、髄膜管壁に沿ったアミロイド斑
及び皮質内血管において観察されている。S.Bahmanya
r、E.J.Williams、F.B.Johnson、S.Young及びD.C.Gaidu
sak、J.Comp.Path、95巻、１〜５頁（1985）;M.E.Bruce
及びH.Fraser、Neuropathol.Appl.Neurobiol、１巻、18
9〜207頁（1981）;M.E.Bruce及びH.Fraser、Neuropatho
l.Appl.Neurobiol、７巻、289〜298頁（1981）;G.G.Gle
nner及びW.Wong、J.Quaranta及びG.G.Glenner、Proc.Na
tl.Acad,Sci.、82巻、8729頁（1985）;D.J.Selkoe、C.
R.Abraham、M.B.Podlisky及びL.K.Duffy、J.Neuroche
m.、46巻、1820頁（1986）。
び斑におけるアミロイドベータタンパク質の存在は、正
常なニューロフィラメントの分解産物に起因するもので
あること（D.Goldjaber、M.I.Lerman、O.W.McBridge、
U.Suffiotti及びD.C.Gaidusak、Science、235巻、77〜7
80頁（1987）;R.E.Tanzi、J.F.Gusella、P.C.Watkins、
G.A.P.Bruns、P.St.Geroge、M.L.Vankeuren、D.Patters
on、S.Pagan、D.M.Kurnit及びR.L.Neve、Science、235
巻、880〜884頁（1987）;M.Baudry、B.R.Dubrin、L.Bea
sley、M.Leon及びG.Lynch、Neurobiol.Aging、７巻、25
5〜260頁（1986）;G.G.Glenner、Arch.Path.Lab.Med.、
107巻、218〜282頁（1983））、あるいはおそらく副産
物の不適当な代謝によることが示唆されている。ニュー
ロフィラメントからのアミロイドベータタンパク質のさ
らなる分解産物もまた、髄膜管壁に沿ったアミロイド斑
及び皮質内血管において観察されている。S.Bahmanya
r、E.J.Williams、F.B.Johnson、S.Young及びD.C.Gaidu
sak、J.Comp.Path、95巻、１〜５頁（1985）;M.E.Bruce
及びH.Fraser、Neuropathol.Appl.Neurobiol、１巻、18
9〜207頁（1981）;M.E.Bruce及びH.Fraser、Neuropatho
l.Appl.Neurobiol、７巻、289〜298頁（1981）;G.G.Gle
nner及びW.Wong、J.Quaranta及びG.G.Glenner、Proc.Na
tl.Acad,Sci.、82巻、8729頁（1985）;D.J.Selkoe、C.
R.Abraham、M.B.Podlisky及びL.K.Duffy、J.Neuroche
m.、46巻、1820頁（1986）。
1960年代中頃に、SolomonとMoosは、免疫学的機能、
中枢神経系、精神病理学的因子（情動）と、身体及び精
神の双方の疾患との間に密接な統合関係（integratio
n）があることを予測した。G.F.Solomon及びR.H.Moos、
Arch.Gen.Psychiatry、11巻、657〜674頁（1964）。こ
れらの系の統合関係は、先ず、精神分裂病患者における
異常な免疫グロブリンの存在を観察することを通して示
唆された。G.F.Solomon及びR.H.Moos、Arch.Gen.Psychi
atry、11巻、657〜674頁（1964）;J.G.Knight、Lance
t、82巻、1073〜1076頁（1982）;W.J.Fessel及びM.Hira
ta−Hibi、Arch.Gen.Psychiatry、９巻、601〜613頁（1
981）。これらの免疫異常（自己抗体と称される）は、
特定の体細胞構造を標的とするようであり、（G.F.Solo
mon、Psychoneuroimmunology、259〜278頁（1985）;G.
F.Solomon及びR.H.Moos、Psychosom.Mod.、27巻、135〜
149頁（1981））、CNSと免疫系との間に密接なコミュニ
ケーションが存在するという概念を支持するものであっ
た。例えば、メチオニン−エンケファリンは、CNSにお
ける神経伝達物質であり、活性化Ｔ−ヘルパー細胞の産
物である。G.Zurawaki、M.Benedik、D.J.Kamb、J.S.Abr
ama、S.M.Zurawaki及びF.O.Lee、Science、232巻、772
〜775頁（1986）。
中枢神経系、精神病理学的因子（情動）と、身体及び精
神の双方の疾患との間に密接な統合関係（integratio
n）があることを予測した。G.F.Solomon及びR.H.Moos、
Arch.Gen.Psychiatry、11巻、657〜674頁（1964）。こ
れらの系の統合関係は、先ず、精神分裂病患者における
異常な免疫グロブリンの存在を観察することを通して示
唆された。G.F.Solomon及びR.H.Moos、Arch.Gen.Psychi
atry、11巻、657〜674頁（1964）;J.G.Knight、Lance
t、82巻、1073〜1076頁（1982）;W.J.Fessel及びM.Hira
ta−Hibi、Arch.Gen.Psychiatry、９巻、601〜613頁（1
981）。これらの免疫異常（自己抗体と称される）は、
特定の体細胞構造を標的とするようであり、（G.F.Solo
mon、Psychoneuroimmunology、259〜278頁（1985）;G.
F.Solomon及びR.H.Moos、Psychosom.Mod.、27巻、135〜
149頁（1981））、CNSと免疫系との間に密接なコミュニ
ケーションが存在するという概念を支持するものであっ
た。例えば、メチオニン−エンケファリンは、CNSにお
ける神経伝達物質であり、活性化Ｔ−ヘルパー細胞の産
物である。G.Zurawaki、M.Benedik、D.J.Kamb、J.S.Abr
ama、S.M.Zurawaki及びF.O.Lee、Science、232巻、772
〜775頁（1986）。
アルツハイマー病及び他のCNS障害に罹患した患者に
おいて、CNSのニューロフィラメントに対して特異的な
自己抗体が出現していることは、生体の免疫系がその疾
患の過程において役割を果たしていることを示唆してい
る。S.Bahmanyar、R.K.H.Liem、J.W.Griffin及びD.C.Ga
jdusek、J.Neuropathol.Exp.Neurol.、53巻、85〜90頁
（1984）;S.Bahmanyar、M.C.Moreau−Dubois、P.Brow
n、F.Catala及びD.C.Gajdusek、J.Neuroimmunol.、５
巻、191〜196頁（1983）;T.S.Elizan、J.Calas及びM.D.
Yahr、J.Neurol.Sci.、59巻、341〜347頁（1983）。正
常なCNSニューロフィラメントに対する自己抗体は、ア
ルツハイマー病に特徴的な神経原線維のよじれにおける
対をなしたヘリックスフィラメントと反応する。D.Dahl
及びA.Bignami、Exp.Neurol.、58巻、74〜80頁（197
8）;M.E.Bruce、J.Neuropathol.Exp.Neurol.、37巻、59
5頁、要約（1978）。
おいて、CNSのニューロフィラメントに対して特異的な
自己抗体が出現していることは、生体の免疫系がその疾
患の過程において役割を果たしていることを示唆してい
る。S.Bahmanyar、R.K.H.Liem、J.W.Griffin及びD.C.Ga
jdusek、J.Neuropathol.Exp.Neurol.、53巻、85〜90頁
（1984）;S.Bahmanyar、M.C.Moreau−Dubois、P.Brow
n、F.Catala及びD.C.Gajdusek、J.Neuroimmunol.、５
巻、191〜196頁（1983）;T.S.Elizan、J.Calas及びM.D.
Yahr、J.Neurol.Sci.、59巻、341〜347頁（1983）。正
常なCNSニューロフィラメントに対する自己抗体は、ア
ルツハイマー病に特徴的な神経原線維のよじれにおける
対をなしたヘリックスフィラメントと反応する。D.Dahl
及びA.Bignami、Exp.Neurol.、58巻、74〜80頁（197
8）;M.E.Bruce、J.Neuropathol.Exp.Neurol.、37巻、59
5頁、要約（1978）。
これらのCNS障害に対する動物モデルは、塩化アルミ
ニウムまたはB,B′−イミノジプロピオニトライト（IDP
N）で誘導されて、対をなしたヘリックスフィラメント
を神経原線維のよじれに形成しているものであり、CNS
ニューロフィラメントに対して作製された抗体とも反応
する。J.W.Griffen、P.N.Hoffman、A.W.Clark、P.T.Car
roll及びD.L.Price、Science、202巻、633〜665頁（197
8）。
ニウムまたはB,B′−イミノジプロピオニトライト（IDP
N）で誘導されて、対をなしたヘリックスフィラメント
を神経原線維のよじれに形成しているものであり、CNS
ニューロフィラメントに対して作製された抗体とも反応
する。J.W.Griffen、P.N.Hoffman、A.W.Clark、P.T.Car
roll及びD.L.Price、Science、202巻、633〜665頁（197
8）。
このような自己免疫反応を制御することで、かかる反
応によって明示される症状の緩和が導かれるかもしれな
い。過去20年にわたって、誘発−中和療法と称される技
術を用いた自己免疫疾患（あるいは、より適切に称すれ
ば、免疫不全を反映する疾患）の治療に関連した一連の
臨床文献が蓄積してきている。Miller、Annals of Alle
rgy、38巻、185〜191頁（1977）;Miller、Trana.Am.So
c.Opth. ＆ Octolar.Allergy、14巻、159〜168頁（197
4）;Miller、Clinical Medicine、81巻、16〜19頁（197
4）。手短に述べると、アレルギー治療のために一般的
に用いられるこの方法は、免疫制御障害を反映する症状
を誘発する既知の抗原、またはかような誘発を行うこと
が推測される抗原を、皮下または舌下に導入することを
包含する。誘発物質を連続的に希釈することにより、異
なる濃度にて同じ物質により誘導される症状を、その試
薬が中和する濃度を定量しうる。これは、ある量では陽
性反応を誘導し、同じ試薬が他の量では陰性の応答を誘
導する、量依存性の現象の主たる例である。
応によって明示される症状の緩和が導かれるかもしれな
い。過去20年にわたって、誘発−中和療法と称される技
術を用いた自己免疫疾患（あるいは、より適切に称すれ
ば、免疫不全を反映する疾患）の治療に関連した一連の
臨床文献が蓄積してきている。Miller、Annals of Alle
rgy、38巻、185〜191頁（1977）;Miller、Trana.Am.So
c.Opth. ＆ Octolar.Allergy、14巻、159〜168頁（197
4）;Miller、Clinical Medicine、81巻、16〜19頁（197
4）。手短に述べると、アレルギー治療のために一般的
に用いられるこの方法は、免疫制御障害を反映する症状
を誘発する既知の抗原、またはかような誘発を行うこと
が推測される抗原を、皮下または舌下に導入することを
包含する。誘発物質を連続的に希釈することにより、異
なる濃度にて同じ物質により誘導される症状を、その試
薬が中和する濃度を定量しうる。これは、ある量では陽
性反応を誘導し、同じ試薬が他の量では陰性の応答を誘
導する、量依存性の現象の主たる例である。
中和は、T8サプレッサー細胞の恒常性機能レベルを回
復させる結果として起こると考えられるものの、免疫調
節障害を覆す中和濃度で用いた同じ抗原が、症状を覆す
内分泌及び／または神経制御機構を誘発しうることもま
た（むしろその方が）、事実上可能なのである。３つの
制御系（内分泌、免疫、神経）と、これら各々の系に含
まれる細胞間及び相互の立証された情報伝達経路のあい
だに至近なる関連があるので、アルツハイマー及び関わ
るCNS障害罹病者におけるベータアミロイドタンパク質
などのごとき単一の活性分子が、これらの経路のいずれ
かまたはすべてを介して症状を覆すかもしれないといえ
る。
復させる結果として起こると考えられるものの、免疫調
節障害を覆す中和濃度で用いた同じ抗原が、症状を覆す
内分泌及び／または神経制御機構を誘発しうることもま
た（むしろその方が）、事実上可能なのである。３つの
制御系（内分泌、免疫、神経）と、これら各々の系に含
まれる細胞間及び相互の立証された情報伝達経路のあい
だに至近なる関連があるので、アルツハイマー及び関わ
るCNS障害罹病者におけるベータアミロイドタンパク質
などのごとき単一の活性分子が、これらの経路のいずれ
かまたはすべてを介して症状を覆すかもしれないといえ
る。
斑形成は、数多くの他の疾患の病因における共通の構
成要素でもある。それらのうち主たるものは、動脈硬化
性疾患である。アルツハイマー病及びその関連疾患と同
様に、アテローム硬化症などの動脈硬化性疾患は、斑形
成疾患である。このような疾患は、動脈斑形成によって
その特徴が表される。これらの斑は通常、大及び中サイ
ズの動脈に生じ、一般に細胞、結合組織（通常はエラス
チン、コラーゲン、及びグリコサミノグリカン）、なら
びに脂質沈積物を含んでなる。これら成分の混合物は、
通常複合体であり、疾患が進行した段階において石炭化
されうる病巣を形成している。斑の大きさは、血管が進
行性の濃縮性筋線維肥厚を行うにつれて、存命中にゆっ
くりと増大する。アテローム硬化症患者において、血管
壁の脈管内膜の筋線維肥厚は速やかに進行し、これが、
脂質の沈積と共に血流に制限を加えることに寄与する。
アテローム硬化症ではない患者では、血管の正常な肥厚
が血圧の上昇に寄与することはなく、血流に障害を生じ
させたりはしない。実際のところ、しばしば斑形成疾患
は併発し、神経斑を有する患者は血管斑も有している。
成要素でもある。それらのうち主たるものは、動脈硬化
性疾患である。アルツハイマー病及びその関連疾患と同
様に、アテローム硬化症などの動脈硬化性疾患は、斑形
成疾患である。このような疾患は、動脈斑形成によって
その特徴が表される。これらの斑は通常、大及び中サイ
ズの動脈に生じ、一般に細胞、結合組織（通常はエラス
チン、コラーゲン、及びグリコサミノグリカン）、なら
びに脂質沈積物を含んでなる。これら成分の混合物は、
通常複合体であり、疾患が進行した段階において石炭化
されうる病巣を形成している。斑の大きさは、血管が進
行性の濃縮性筋線維肥厚を行うにつれて、存命中にゆっ
くりと増大する。アテローム硬化症患者において、血管
壁の脈管内膜の筋線維肥厚は速やかに進行し、これが、
脂質の沈積と共に血流に制限を加えることに寄与する。
アテローム硬化症ではない患者では、血管の正常な肥厚
が血圧の上昇に寄与することはなく、血流に障害を生じ
させたりはしない。実際のところ、しばしば斑形成疾患
は併発し、神経斑を有する患者は血管斑も有している。
アテローム硬化斑が発生するのは、筋線維肥厚の基質
上である。このような斑は通常、生後30年でより頻発
し、冠状動脈での局在が最も一般的である。アテローム
硬化障害は通常、血管の筋ライニングの進行に際して、
すべてのヒトにおいて一過性に生じる脂質沈積から発生
すると考えられる。脂質の沈積または「線条（streak
s）」からアテローム硬化障害へ変換する機構は知られ
ていないようである。しかしながら、少なくとも１つの
報告において、アテローム硬化斑への正常な脂質線条の
変換が、ウイルスによって惹起こされているかもしれな
いことが示唆されている。Melnickら（JAMA、263巻、22
04〜207頁（1990））において、鳥類のヘルペスウイル
スがニワトリでアテローム硬化障害を刺激することが報
告された。前記の著者は、ヒトにおけるアテローム硬化
障害とヒトにおけるサイトメガロウイルスの存在との関
連付けも行った。動脈平滑筋にヘルペスウイルス及びサ
イトメガロウイルス抗原、のみならずこれらウイルスを
コードする核酸が存在することの発見は、アテローム硬
化症の発生と動脈細胞のウイルス感染とが符合している
かもしれないことを示唆するものである。しかしなが
ら、いかなるウイルスのアテローム硬化症との因果関係
も、未だに決定的には立証されていない。
上である。このような斑は通常、生後30年でより頻発
し、冠状動脈での局在が最も一般的である。アテローム
硬化障害は通常、血管の筋ライニングの進行に際して、
すべてのヒトにおいて一過性に生じる脂質沈積から発生
すると考えられる。脂質の沈積または「線条（streak
s）」からアテローム硬化障害へ変換する機構は知られ
ていないようである。しかしながら、少なくとも１つの
報告において、アテローム硬化斑への正常な脂質線条の
変換が、ウイルスによって惹起こされているかもしれな
いことが示唆されている。Melnickら（JAMA、263巻、22
04〜207頁（1990））において、鳥類のヘルペスウイル
スがニワトリでアテローム硬化障害を刺激することが報
告された。前記の著者は、ヒトにおけるアテローム硬化
障害とヒトにおけるサイトメガロウイルスの存在との関
連付けも行った。動脈平滑筋にヘルペスウイルス及びサ
イトメガロウイルス抗原、のみならずこれらウイルスを
コードする核酸が存在することの発見は、アテローム硬
化症の発生と動脈細胞のウイルス感染とが符合している
かもしれないことを示唆するものである。しかしなが
ら、いかなるウイルスのアテローム硬化症との因果関係
も、未だに決定的には立証されていない。
本発明でさらに興味が向けられるのは高血圧症であ
る。高血圧症で一般的に観察される血管透過性の増大
は、細胞へのリポタンパク質の流入を増加させるかもし
れず、しかしてアテローム形成の可能性が高まるかもし
れない。高血圧症は、脳を取り巻く血管でのアテローム
硬化にも寄与するかもしれない。高血圧症が減衰するこ
とによって、アテローム硬化症に関連した心筋梗塞の発
生率が有意に低減することが示されている。アテローム
硬化症の発生及び進行における他の因子には糖尿病が包
含され、これは動脈壁で細胞から脂質の流出を低減させ
うるものである。加えて、喫煙は劇的にアテローム硬化
症ならびに、それに関わる高血圧症（心筋及び脳の梗塞
などといったそれらの余病を含む）の発生の危険性を増
加させる。肥満は、特に喫煙する個体に寄与しうる他の
因子である。総括的に、高血圧症は、冠状動脈の疾患の
みならず脳血管卒中における唯一で最大の危険因子であ
る。
る。高血圧症で一般的に観察される血管透過性の増大
は、細胞へのリポタンパク質の流入を増加させるかもし
れず、しかしてアテローム形成の可能性が高まるかもし
れない。高血圧症は、脳を取り巻く血管でのアテローム
硬化にも寄与するかもしれない。高血圧症が減衰するこ
とによって、アテローム硬化症に関連した心筋梗塞の発
生率が有意に低減することが示されている。アテローム
硬化症の発生及び進行における他の因子には糖尿病が包
含され、これは動脈壁で細胞から脂質の流出を低減させ
うるものである。加えて、喫煙は劇的にアテローム硬化
症ならびに、それに関わる高血圧症（心筋及び脳の梗塞
などといったそれらの余病を含む）の発生の危険性を増
加させる。肥満は、特に喫煙する個体に寄与しうる他の
因子である。総括的に、高血圧症は、冠状動脈の疾患の
みならず脳血管卒中における唯一で最大の危険因子であ
る。
高血圧症が認められることは、動脈硬化症病態の第一
の指標であり、これがアテローム硬化症などの疾患のた
だ一つの診断基準としてしばしば医師に用いられる。さ
らには、血圧の低下がアテローム斑の重篤さを減じる上
で効果を有すると考えられる。かかる低下についての機
構は、血圧の低下に符合する血管への脂質及びタンパク
質の輸送の減少であるかもしれない。拡張期の血圧は通
常、高血圧の第一の指標であると考えられている。収縮
期の血圧は、神経質状態、不安などに大きく依存して変
動しうるが、拡張期の血圧は一般に一定のままであって
患者の通常の血管状態をより反映するものである。成人
で拡張期圧の読み取り値が90を越えると軽度の高血圧で
あると考えられ、また100を越える拡張期圧の読み取り
値の場合高血圧患者であるとみなされて、これが動脈硬
化症の指標と考えられている。
の指標であり、これがアテローム硬化症などの疾患のた
だ一つの診断基準としてしばしば医師に用いられる。さ
らには、血圧の低下がアテローム斑の重篤さを減じる上
で効果を有すると考えられる。かかる低下についての機
構は、血圧の低下に符合する血管への脂質及びタンパク
質の輸送の減少であるかもしれない。拡張期の血圧は通
常、高血圧の第一の指標であると考えられている。収縮
期の血圧は、神経質状態、不安などに大きく依存して変
動しうるが、拡張期の血圧は一般に一定のままであって
患者の通常の血管状態をより反映するものである。成人
で拡張期圧の読み取り値が90を越えると軽度の高血圧で
あると考えられ、また100を越える拡張期圧の読み取り
値の場合高血圧患者であるとみなされて、これが動脈硬
化症の指標と考えられている。
発明の要約 本発明により、斑形成に関与する病態の症状を緩和す
るための方法が提供される。本発明によれば、アルツハ
イマー及び関連疾患ならびに動脈硬化性疾患などの斑形
成の症状の進行を阻止する、適切な代謝制御系（免疫、
CNSまたは内分泌）を刺激する方法が提供される。科学
者の観察によって、いまや、例えばアルツハイマー病に
おけるアミロイドベータタンパク質濃度の明らかな上昇
が、ゲノム発現の増大に起因するのではなく、正常なニ
ューロフィラメントから、神経原線維のよじれ、神経
斑、アミロイド斑を生じる、対をなしたヘリックスフィ
ラメントのアミロイド部分の再組織化を誘導する機構の
活性化におそらく起因するのかもしれないことが示唆さ
れている。D.Goldjaber、M.I.Lerman、O.W.McBridge、
U.Suffiotti及びD.C.Gaidusak、Science、235巻、77〜7
80頁（1987）;R.E.Tanzi、J.F.Gusella、P.C.Watkins、
G.A.P.Bruns、P.St.Geroge、M.L.Vankeuren、D.Patters
on、S.Pagan、D.M.Kurnit及びR.L.Neve、Science、235
巻、880〜884頁（1987）;M.Baudry、B.R.Dubrin、L.Bea
sley、M.Leon及びG.Lynch、Neurobiol.Aging、７巻、25
5〜260頁（1986）;G.G.Glenner、Arch.Path.Lab.Med.、
107巻、218〜282頁（1983）。本発明の機構は、ニュー
ロフィラメントの再編成（rearrangement）を修正し、
アミロイドベータ形成を含む異常なアミロイドタンパク
質の形成を改変し、且つ／または軸索輸送機構の一掃
（clearing）を可能とする制御プロセスの誘因に帰する
のかもしれない。同様に、調節制御系は前記のごとくに
動脈硬化斑形成において役割を果たしており、アテロー
ム硬化症などの動脈硬化性疾患を導くものである。動脈
硬化性疾患及び／またはアルツハイマー病などの神経斑
形成疾患に罹患した患者において有意にそして共通に起
こるのは、高血圧である。従って、本発明の方法は、総
合的な病態の緩和の指標としての高血圧症の低減を惹き
起こすものである。本発明の方法を用いた処置に感受性
を示す疾患は、共通して斑形成を伴う。従って、本発明
の方法で処置すると、それら患者が原因となる症状を緩
和することによってかかる疾患のすべてを有効に治療す
ることができるのである。加うるに、以下に詳説すると
おり、本発明の組成物及び方法は、概して高血圧の低減
に有用である。
るための方法が提供される。本発明によれば、アルツハ
イマー及び関連疾患ならびに動脈硬化性疾患などの斑形
成の症状の進行を阻止する、適切な代謝制御系（免疫、
CNSまたは内分泌）を刺激する方法が提供される。科学
者の観察によって、いまや、例えばアルツハイマー病に
おけるアミロイドベータタンパク質濃度の明らかな上昇
が、ゲノム発現の増大に起因するのではなく、正常なニ
ューロフィラメントから、神経原線維のよじれ、神経
斑、アミロイド斑を生じる、対をなしたヘリックスフィ
ラメントのアミロイド部分の再組織化を誘導する機構の
活性化におそらく起因するのかもしれないことが示唆さ
れている。D.Goldjaber、M.I.Lerman、O.W.McBridge、
U.Suffiotti及びD.C.Gaidusak、Science、235巻、77〜7
80頁（1987）;R.E.Tanzi、J.F.Gusella、P.C.Watkins、
G.A.P.Bruns、P.St.Geroge、M.L.Vankeuren、D.Patters
on、S.Pagan、D.M.Kurnit及びR.L.Neve、Science、235
巻、880〜884頁（1987）;M.Baudry、B.R.Dubrin、L.Bea
sley、M.Leon及びG.Lynch、Neurobiol.Aging、７巻、25
5〜260頁（1986）;G.G.Glenner、Arch.Path.Lab.Med.、
107巻、218〜282頁（1983）。本発明の機構は、ニュー
ロフィラメントの再編成（rearrangement）を修正し、
アミロイドベータ形成を含む異常なアミロイドタンパク
質の形成を改変し、且つ／または軸索輸送機構の一掃
（clearing）を可能とする制御プロセスの誘因に帰する
のかもしれない。同様に、調節制御系は前記のごとくに
動脈硬化斑形成において役割を果たしており、アテロー
ム硬化症などの動脈硬化性疾患を導くものである。動脈
硬化性疾患及び／またはアルツハイマー病などの神経斑
形成疾患に罹患した患者において有意にそして共通に起
こるのは、高血圧である。従って、本発明の方法は、総
合的な病態の緩和の指標としての高血圧症の低減を惹き
起こすものである。本発明の方法を用いた処置に感受性
を示す疾患は、共通して斑形成を伴う。従って、本発明
の方法で処置すると、それら患者が原因となる症状を緩
和することによってかかる疾患のすべてを有効に治療す
ることができるのである。加うるに、以下に詳説すると
おり、本発明の組成物及び方法は、概して高血圧の低減
に有用である。
本発明の好ましい実施態様において、組成物はアミロ
イドタンパク質及びインフルエンザウイルスワクチンを
含むものとして提供される。本発明における使用のため
の投与量を同定するために、Moore、Clinical、Medicin
e、81巻、16〜19頁（1974）（参照することにより本明
細書の一部とする）に記載された基準に従って、治療用
材料の皮内注射を行って得られる膨疹を評価した。皮下
注射に際して、注射後10分で、白変し、硬化し、盛り上
がり、そして円盤状となった皮膚からの突出部となった
場合に、膨疹が陽性であると確定されうる。陰性の膨疹
は、10分経てば十分に吸収され、皮膚上の突出部は元の
サイズから平均2mm小さくなっている。
イドタンパク質及びインフルエンザウイルスワクチンを
含むものとして提供される。本発明における使用のため
の投与量を同定するために、Moore、Clinical、Medicin
e、81巻、16〜19頁（1974）（参照することにより本明
細書の一部とする）に記載された基準に従って、治療用
材料の皮内注射を行って得られる膨疹を評価した。皮下
注射に際して、注射後10分で、白変し、硬化し、盛り上
がり、そして円盤状となった皮膚からの突出部となった
場合に、膨疹が陽性であると確定されうる。陰性の膨疹
は、10分経てば十分に吸収され、皮膚上の突出部は元の
サイズから平均2mm小さくなっている。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の組成物
は約10-10から約10-2mgのアミロイドタンパク質、及び
約0.05ccの、食理食塩水で1:5から1:125の範囲の希釈率
のインフルエンザウイルスワクチンの希釈液を含んでな
るものである。しかして、患者に投与するための本発明
の典型的な組成物の総容量は、約0.05 ccまたは１滴で
ある。本発明のインフルエンザウイルスワクチンは、Fl
uogen（商標名、Parke Davis、Morris Plains、ニュー
ジャージー州）ワクチンなどの市販のワクチンを包含す
る、いかなるワクチンであってもよい。本発明の組成物
は、β−アミロイドタンパク質またはβ−アミロイドタ
ンパク質の最初の28アミノ酸を含んでもよい。
は約10-10から約10-2mgのアミロイドタンパク質、及び
約0.05ccの、食理食塩水で1:5から1:125の範囲の希釈率
のインフルエンザウイルスワクチンの希釈液を含んでな
るものである。しかして、患者に投与するための本発明
の典型的な組成物の総容量は、約0.05 ccまたは１滴で
ある。本発明のインフルエンザウイルスワクチンは、Fl
uogen（商標名、Parke Davis、Morris Plains、ニュー
ジャージー州）ワクチンなどの市販のワクチンを包含す
る、いかなるワクチンであってもよい。本発明の組成物
は、β−アミロイドタンパク質またはβ−アミロイドタ
ンパク質の最初の28アミノ酸を含んでもよい。
さらに本発明の好ましい実施態様において、本発明の
組成物は、医薬上許容されうる担体にアミロイドタンパ
ク質及びインフルエンザウイルスワクチンを含む医薬組
成物である、動脈硬化性疾患治療用の医薬組成物であ
る。
組成物は、医薬上許容されうる担体にアミロイドタンパ
ク質及びインフルエンザウイルスワクチンを含む医薬組
成物である、動脈硬化性疾患治療用の医薬組成物であ
る。
本発明の方法は、概して動脈硬化の症状、特にアテロ
ーム硬化症を緩和する上で有用である。かかる方法は、
動脈硬化性疾患に罹患していると疑われるまたは罹患が
確認されている患者に対して、アミロイドタンパク質及
びインフルエンザウイルスワクチンを含む有効量の医薬
組成物を投与する工程を含むものである。本発明の組成
物の有効量とは、動脈硬化性疾患の症状が低減される結
果が得られる量である。最も好ましくは、本発明の組成
物の有効量は、約10-10から約10-2mgのアミロイドタン
パク質、好ましくはβ−アミロイドタンパク質、及び約
0.05ccの、インフルエンザウイルスワクチンの1:5から
1:125の範囲の希釈液を含んでなる。本発明の方法にお
いて使用されるアミロイドタンパク質は、β−アミロイ
ドタンパク質であってよく、またはβ−アミロイドタン
パク質の最初の28アミノ酸であってよい。本発明の組成
物及び方法において使用される、極めて好ましいアミロ
イドタンパク質の量は、約10-5から約10-3mgのアミロイ
ドタンパク質である。
ーム硬化症を緩和する上で有用である。かかる方法は、
動脈硬化性疾患に罹患していると疑われるまたは罹患が
確認されている患者に対して、アミロイドタンパク質及
びインフルエンザウイルスワクチンを含む有効量の医薬
組成物を投与する工程を含むものである。本発明の組成
物の有効量とは、動脈硬化性疾患の症状が低減される結
果が得られる量である。最も好ましくは、本発明の組成
物の有効量は、約10-10から約10-2mgのアミロイドタン
パク質、好ましくはβ−アミロイドタンパク質、及び約
0.05ccの、インフルエンザウイルスワクチンの1:5から
1:125の範囲の希釈液を含んでなる。本発明の方法にお
いて使用されるアミロイドタンパク質は、β−アミロイ
ドタンパク質であってよく、またはβ−アミロイドタン
パク質の最初の28アミノ酸であってよい。本発明の組成
物及び方法において使用される、極めて好ましいアミロ
イドタンパク質の量は、約10-5から約10-3mgのアミロイ
ドタンパク質である。
本発明の方法及び組成物は、斑形成が関わるあらゆる
疾患、特にアテローム形成が特徴的な疾患の症状を緩和
する上で有効である。本発明の組成物及び方法は、高血
圧症も緩和し、そしてコレステロールを低減させるが、
これら双方とも、動脈硬化性疾患に関わる症状の重篤さ
を低減したり、それらの症状を排除するのに直接的な効
果を有する。以下の発明の詳細な説明に、本発明の請求
の範囲にある方法及び組成物の例示を記載する。しかし
ながら、本発明の他の用途、特に動脈硬化性疾患の治療
に関連する他の用途が本発明の請求の範囲に含まれるこ
とは、当業者に理解されるべきである。
疾患、特にアテローム形成が特徴的な疾患の症状を緩和
する上で有効である。本発明の組成物及び方法は、高血
圧症も緩和し、そしてコレステロールを低減させるが、
これら双方とも、動脈硬化性疾患に関わる症状の重篤さ
を低減したり、それらの症状を排除するのに直接的な効
果を有する。以下の発明の詳細な説明に、本発明の請求
の範囲にある方法及び組成物の例示を記載する。しかし
ながら、本発明の他の用途、特に動脈硬化性疾患の治療
に関連する他の用途が本発明の請求の範囲に含まれるこ
とは、当業者に理解されるべきである。
また、好ましい実施態様において、本発明によりアミ
ロイドタンパク質またはアミロイド斑の異常な蓄積及び
／または分子の組織化に関わる病態の症状を緩和するた
めの方法が提供され、この方法は、アミロイドタンパク
質またはその有効な活性断片の有効量を、罹患した患者
に投与することを含んでなる。アミロイドベータタンパ
ク質の最初の28アミノ酸残基を含む断片などのアミロイ
ドタンパク質断片が有用であると考えられるが、アミロ
イドタンパク質としては、アミロイドベータタンパク質
が好ましい。本発明の方法は、アミロイドタンパク質ま
たは斑が中枢神経系及び組織病理学的に関連した疾病に
関わるものである病態を包含する、アミロイドタンパク
質またはアミロイド斑の異常な蓄積及び／または分子組
織化に関わる病態に対して有用である。かかる疾患に
は、アルツハイマー病及びパーキンソン病が包含される
が、これらに限定されることはない。他の病態には、ア
テローム硬化症などが包含される。
ロイドタンパク質またはアミロイド斑の異常な蓄積及び
／または分子の組織化に関わる病態の症状を緩和するた
めの方法が提供され、この方法は、アミロイドタンパク
質またはその有効な活性断片の有効量を、罹患した患者
に投与することを含んでなる。アミロイドベータタンパ
ク質の最初の28アミノ酸残基を含む断片などのアミロイ
ドタンパク質断片が有用であると考えられるが、アミロ
イドタンパク質としては、アミロイドベータタンパク質
が好ましい。本発明の方法は、アミロイドタンパク質ま
たは斑が中枢神経系及び組織病理学的に関連した疾病に
関わるものである病態を包含する、アミロイドタンパク
質またはアミロイド斑の異常な蓄積及び／または分子組
織化に関わる病態に対して有用である。かかる疾患に
は、アルツハイマー病及びパーキンソン病が包含される
が、これらに限定されることはない。他の病態には、ア
テローム硬化症などが包含される。
発明の詳細な説明 A.アルツハイマー病及び関連疾患の治療への本発明の材
料及び方法の適用 本明細書に記載されるごとき、アミロイドベータタン
パク質の投与に続いて観察されるアルツハイマー病の症
状の緩和は、神経原線維のよじれにおける対をなしたヘ
リックスフィラメントの蓄積及び／もしくは形成ならび
に／またはアミロイド斑の発生が有意に改変または緩徐
化され、そして蓄積されたタンパク質が除去されるよう
に、アルツハイマー病患者における適切な代謝調節系を
刺激することを反映するようである。至当な恒常性を樹
立するこの再プログラミングにより、処置を行ったアル
ツハイマー病患者を臨床的に改善するという結果を惹き
起こすであろうと考えられる、より効率の良い神経イン
パルスの伝達が可能となろう。
料及び方法の適用 本明細書に記載されるごとき、アミロイドベータタン
パク質の投与に続いて観察されるアルツハイマー病の症
状の緩和は、神経原線維のよじれにおける対をなしたヘ
リックスフィラメントの蓄積及び／もしくは形成ならび
に／またはアミロイド斑の発生が有意に改変または緩徐
化され、そして蓄積されたタンパク質が除去されるよう
に、アルツハイマー病患者における適切な代謝調節系を
刺激することを反映するようである。至当な恒常性を樹
立するこの再プログラミングにより、処置を行ったアル
ツハイマー病患者を臨床的に改善するという結果を惹き
起こすであろうと考えられる、より効率の良い神経イン
パルスの伝達が可能となろう。
典型的には、低濃度でアミロイドベータタンパク質を
配送するための本発明の医薬投与単位は、液体または固
体の担体及び有効量のアミロイドベータタンパク質を含
んでなる。舌下投与のための好適な担体には、フェニル
化した生理食塩水溶液が含まれる。アミロイドタンパク
質の有効量は、約10-10から約10-2mgの範囲、そして好
ましくは約10-5から約10-3mg、また最も好ましくは約10
-4mgの、医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わされたア
ミロイドベータタンパク質である。アミロイドベータタ
ンパク質は、舌下、皮下及び経皮の経路を包含する標準
法を介して、液体または固体の投与単位にて投与され
る。
配送するための本発明の医薬投与単位は、液体または固
体の担体及び有効量のアミロイドベータタンパク質を含
んでなる。舌下投与のための好適な担体には、フェニル
化した生理食塩水溶液が含まれる。アミロイドタンパク
質の有効量は、約10-10から約10-2mgの範囲、そして好
ましくは約10-5から約10-3mg、また最も好ましくは約10
-4mgの、医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わされたア
ミロイドベータタンパク質である。アミロイドベータタ
ンパク質は、舌下、皮下及び経皮の経路を包含する標準
法を介して、液体または固体の投与単位にて投与され
る。
本発明の作用の様式の一つの説明としては、おそらく
は正常なニューロフィラメントの分解を通して付加的な
アミロイドベータタンパク質の産生が阻害されるよう、
負のフィードバック機構を誘因するのに、投与されたこ
のタンパク質の量が充分であることであるかもしれな
い。この理論のもとに、低レベルのアミロイドベータタ
ンパク質またはその誘導体が、異常な合成／分解プロセ
スを修正する信号を身体に与えるのである。次いで身体
のセンサーが、アミロイドベータタンパク質処理の正常
な代謝制御へと向かうように調整されて、これにより至
当な平衡が可能となってそれ自体が再建され、異常な処
理を緩和するものである。免疫系、ならびに内分泌及び
CNS制御系は、低投与量の療法に呼応して完全な調節の
役割を果たすことができ、この際アミロイドタンパク質
は、アミロイドベータタンパク質部分の分子の組織化を
修正するばかりでなく、干渉するアミロイド分子組織体
を一掃する機構を通じて機能している。
は正常なニューロフィラメントの分解を通して付加的な
アミロイドベータタンパク質の産生が阻害されるよう、
負のフィードバック機構を誘因するのに、投与されたこ
のタンパク質の量が充分であることであるかもしれな
い。この理論のもとに、低レベルのアミロイドベータタ
ンパク質またはその誘導体が、異常な合成／分解プロセ
スを修正する信号を身体に与えるのである。次いで身体
のセンサーが、アミロイドベータタンパク質処理の正常
な代謝制御へと向かうように調整されて、これにより至
当な平衡が可能となってそれ自体が再建され、異常な処
理を緩和するものである。免疫系、ならびに内分泌及び
CNS制御系は、低投与量の療法に呼応して完全な調節の
役割を果たすことができ、この際アミロイドタンパク質
は、アミロイドベータタンパク質部分の分子の組織化を
修正するばかりでなく、干渉するアミロイド分子組織体
を一掃する機構を通じて機能している。
好ましい実施態様において、本発明はアミロイドベー
タタンパク質またはその誘導体の投与を列記するもので
ある。アミロイドベータタンパク質は、液体溶液の一部
として、または固体の粉末マトリックス中のいずれにで
も供給されるとよく、そして投与を容易にして正確に投
与量が移送されることが許容されるよう、旧来の賦形剤
と共に投与することができる。本明細書で以下に特徴を
表した患者は、認識能力を測定すべく設計された一連の
他覚的試験を用いて評価された。これらの試験は、mini
−mental State Examination、Verbal Fluency Task Ex
amination（単語名の課題及びカテゴリーの課題）、Dem
attis Dementia Rating Scaleの評価、及びWord−Assoc
iation Task Examination of the Wechster Memory Sca
le−Revisedが含まれていた。本明細書にはすべての試
験の結果を列記しているのではないが、すべての試験の
結果は以下に記載した結果と同質であり、本発明に従う
処置の効果に関連して、本明細書中に列記したと同じ結
論を導くものであった。
タタンパク質またはその誘導体の投与を列記するもので
ある。アミロイドベータタンパク質は、液体溶液の一部
として、または固体の粉末マトリックス中のいずれにで
も供給されるとよく、そして投与を容易にして正確に投
与量が移送されることが許容されるよう、旧来の賦形剤
と共に投与することができる。本明細書で以下に特徴を
表した患者は、認識能力を測定すべく設計された一連の
他覚的試験を用いて評価された。これらの試験は、mini
−mental State Examination、Verbal Fluency Task Ex
amination（単語名の課題及びカテゴリーの課題）、Dem
attis Dementia Rating Scaleの評価、及びWord−Assoc
iation Task Examination of the Wechster Memory Sca
le−Revisedが含まれていた。本明細書にはすべての試
験の結果を列記しているのではないが、すべての試験の
結果は以下に記載した結果と同質であり、本発明に従う
処置の効果に関連して、本明細書中に列記したと同じ結
論を導くものであった。
実施例１ 治療開始前の４年間、アルツハイマー病の病歴を有す
る67歳の男性は、質問に答えること、顔と名前を識別す
ること、そして自分の意見を完結することについての能
力を有しないという症状を呈していた。彼の妻は月ごと
に彼の状態が一貫して悪化へと進行していくことを認め
ていた。本発明の組成物を用いた治療の開始時に、Mini
−Mental State Examでの彼の最初の評点は、５（満点3
0）であった。フェニル化生理食塩水に中に10-4mgのア
ミロイドベータタンパク質を含む投与単位を１日に４回
舌下投与することで、被験者を処置した。本発明の療法
を５カ月間行なった後、Mini−Mental State Examで患
者は12 1/2を得点し、旅行中に道路標識を読み取り、そ
して家族達とコミュニケーションをもった。また、患者
は、よりくつろぎ、彼を介助する妻の努力に対して好ま
しい対応を行うことができるようであった。
る67歳の男性は、質問に答えること、顔と名前を識別す
ること、そして自分の意見を完結することについての能
力を有しないという症状を呈していた。彼の妻は月ごと
に彼の状態が一貫して悪化へと進行していくことを認め
ていた。本発明の組成物を用いた治療の開始時に、Mini
−Mental State Examでの彼の最初の評点は、５（満点3
0）であった。フェニル化生理食塩水に中に10-4mgのア
ミロイドベータタンパク質を含む投与単位を１日に４回
舌下投与することで、被験者を処置した。本発明の療法
を５カ月間行なった後、Mini−Mental State Examで患
者は12 1/2を得点し、旅行中に道路標識を読み取り、そ
して家族達とコミュニケーションをもった。また、患者
は、よりくつろぎ、彼を介助する妻の努力に対して好ま
しい対応を行うことができるようであった。
実施例２ アルツハイマー病の病歴を有する81歳の男性を、本発
明に従って処置した。処置前に、被験者は自分で身支度
できず、環状の起伏がなく、コミュニケーションをあま
り持てず、そしてMini−Mental State Examでは10 1/2
を得点していた。被験者は、実施例１のアミロイドベー
タ投与単位を毎日４回舌下に投与することにより処置さ
れた。３カ月間処理を施した後、被験者はMini−Mental
State Examで17ポイントを得点し、精力的に話をし、
ほとんど毎日自分で身支度をすることができ、そして身
体活動において以前よりも自信に満ちていた。
明に従って処置した。処置前に、被験者は自分で身支度
できず、環状の起伏がなく、コミュニケーションをあま
り持てず、そしてMini−Mental State Examでは10 1/2
を得点していた。被験者は、実施例１のアミロイドベー
タ投与単位を毎日４回舌下に投与することにより処置さ
れた。３カ月間処理を施した後、被験者はMini−Mental
State Examで17ポイントを得点し、精力的に話をし、
ほとんど毎日自分で身支度をすることができ、そして身
体活動において以前よりも自信に満ちていた。
実施例３ 本実施例の被験者は、最初にUniversity of Pittsbur
gh Medical School Alzheimer's Disease Research Cen
terで激発型のアルツハイマー病に罹患していると診断
された62歳の女性であった。１年で被験者は慢性看護施
設の看護婦長から、常に看護を必要とする状態になって
しまった。被験者はコミュニケーションを持つことがで
きず、誰も認識していないようであり、そしてMini−Me
ntal State Examでは1.5を得点していた。被験者は、実
施例１のアミロイドベータ投与単位を毎日４回舌下に投
与することにより処置された。３カ月間処理を施した
後、被験者の夫は、患者の手に暖かみが戻り、治療前に
は週を追って衰えていることに気づいていたが、いかな
るタイプの悪化も顕性でないことを報告した。コミュニ
ケーションは困難なままであったものの、被験者は快方
に向かい、覚醒状態の増加を示し、そして一貫して個体
を認識することができるのみならず、時折会話に参加す
ることができ、彼女のMini−Mental State Examでの試
験のスコアは7.75にまで上がった。被験者は元々アルツ
ハイマー病に罹患していると診断されたのであるが、剖
検の結果、アルツハイマー病には罹患しておらず、Stri
atonigral変性として知られるパーキンソン病の一つの
型に罹患していることが示された。
gh Medical School Alzheimer's Disease Research Cen
terで激発型のアルツハイマー病に罹患していると診断
された62歳の女性であった。１年で被験者は慢性看護施
設の看護婦長から、常に看護を必要とする状態になって
しまった。被験者はコミュニケーションを持つことがで
きず、誰も認識していないようであり、そしてMini−Me
ntal State Examでは1.5を得点していた。被験者は、実
施例１のアミロイドベータ投与単位を毎日４回舌下に投
与することにより処置された。３カ月間処理を施した
後、被験者の夫は、患者の手に暖かみが戻り、治療前に
は週を追って衰えていることに気づいていたが、いかな
るタイプの悪化も顕性でないことを報告した。コミュニ
ケーションは困難なままであったものの、被験者は快方
に向かい、覚醒状態の増加を示し、そして一貫して個体
を認識することができるのみならず、時折会話に参加す
ることができ、彼女のMini−Mental State Examでの試
験のスコアは7.75にまで上がった。被験者は元々アルツ
ハイマー病に罹患していると診断されたのであるが、剖
検の結果、アルツハイマー病には罹患しておらず、Stri
atonigral変性として知られるパーキンソン病の一つの
型に罹患していることが示された。
実施例４ 本実施例の被験者は、２度の一過性虚血発作に見舞わ
れており、またアルツハイマー病に罹患していると診断
されたていた79歳の男性であった。処置前には、被験者
はMini−Mental State Examでは16を得点していた。被
験者は、実施例１のアミロイドベータ投与単位を毎日４
回舌下に投与することにより処置された。被験者は以前
よりやや短気になり、そして試験期間を過ぎて２カ月後
に、結局、卒中で死亡してしまったが、Dementia Ratin
g Scaleを含む様々な精神活動試験についての彼の成績
は最初の６カ月の評価期間のあいだに向上していた。特
に、試験開始後最初の６カ月のあいだでMini−Mental S
tate Examの結果は向上し、すなわち、３、４、５及び
６カ月で試験を行った結果、それぞれ18、20、21及び25
を得点した。３カ月のフォローアップ検診にて、被験者
の精神活動はわずかに衰え、Mini−Mental State Exam
でのスコアは16を得点した元の成績のレベルに落ちてい
た。他の精神活動試験についての被験者のスコアもま
た、元の活動レベルにまで顕著に減衰していることが示
された。被験者は６カ月のフォローアップ検診の前に卒
中で死亡した。
れており、またアルツハイマー病に罹患していると診断
されたていた79歳の男性であった。処置前には、被験者
はMini−Mental State Examでは16を得点していた。被
験者は、実施例１のアミロイドベータ投与単位を毎日４
回舌下に投与することにより処置された。被験者は以前
よりやや短気になり、そして試験期間を過ぎて２カ月後
に、結局、卒中で死亡してしまったが、Dementia Ratin
g Scaleを含む様々な精神活動試験についての彼の成績
は最初の６カ月の評価期間のあいだに向上していた。特
に、試験開始後最初の６カ月のあいだでMini−Mental S
tate Examの結果は向上し、すなわち、３、４、５及び
６カ月で試験を行った結果、それぞれ18、20、21及び25
を得点した。３カ月のフォローアップ検診にて、被験者
の精神活動はわずかに衰え、Mini−Mental State Exam
でのスコアは16を得点した元の成績のレベルに落ちてい
た。他の精神活動試験についての被験者のスコアもま
た、元の活動レベルにまで顕著に減衰していることが示
された。被験者は６カ月のフォローアップ検診の前に卒
中で死亡した。
実施例５ 本実施例では、アルツハイマー病に罹患していると診
断されてた76歳の男性を、実施例１のアミロイドベータ
投与単位を毎日４回舌下に投与することにより処置し
た。Mini−Mental State Exam及びDementia Rating Sca
leの双方における被験者の成績は、５カ月間に及ぶ試験
期間にわたって有意に向上した。１、３、４及び５カ月
でのMini−Mental State Examの試験のスコアは、20、2
0、20及び25であり、一方Dementia Rating Scaleは、11
5、117、122及び126であった。被験者は、注意力及び概
念化の領域においてならびに即時型の短期間記憶の領域
で、主として改善を示し、流暢に弁舌を行う点について
はある程度の改善を示した。対照的に、遅延型の記憶の
領域での彼の成績に向上は見受けられず、重篤に欠陥が
生じているままであった。加えて、やはり重篤に欠陥が
生じていた新しい学習能力を必要とする仕事について
は、わずかに改善していることが立証された。被験者の
フォローアップ研究の成果については、入手不能であっ
た。
断されてた76歳の男性を、実施例１のアミロイドベータ
投与単位を毎日４回舌下に投与することにより処置し
た。Mini−Mental State Exam及びDementia Rating Sca
leの双方における被験者の成績は、５カ月間に及ぶ試験
期間にわたって有意に向上した。１、３、４及び５カ月
でのMini−Mental State Examの試験のスコアは、20、2
0、20及び25であり、一方Dementia Rating Scaleは、11
5、117、122及び126であった。被験者は、注意力及び概
念化の領域においてならびに即時型の短期間記憶の領域
で、主として改善を示し、流暢に弁舌を行う点について
はある程度の改善を示した。対照的に、遅延型の記憶の
領域での彼の成績に向上は見受けられず、重篤に欠陥が
生じているままであった。加えて、やはり重篤に欠陥が
生じていた新しい学習能力を必要とする仕事について
は、わずかに改善していることが立証された。被験者の
フォローアップ研究の成果については、入手不能であっ
た。
実施例６ 本実施例では、被験者はアルツハイマー病に罹患して
いると判断された74歳の女性であり、病気が進行してい
るために彼女は櫛か鍵かを見分けることもできなかっ
た。被験者は分別を失っており、失禁し、重篤な高血圧
であり、看護婦だった彼女の姉妹から集中的な昼夜兼行
の介護を受ける必要があった。被験者を、実施例１のア
ミロイドベータ投与単位を毎日４回舌下に投与すること
により処置した。被験者のMini−Mental State Examの
初期のスコアは２であり、そして被験者にわずかな改善
（引き続いてのスコアが２、３、４、８及び７）が明示
されたが、この改善のある程度（すべてではない）は、
被験者が呈していた顕著な言語表現の欠損に適応した試
験の手順の修正に起因しているのかもしれない。アミロ
イドタンパク質組成物を用いた処置に伴って、被験者の
血圧は、有意に正常値へ復帰した。このことにより、ア
ミロイド斑に関わりうるアテローム硬化の症状の処置に
おいて、アミロイドタンパク質組成物が有用性を発揮す
ることが示唆される。
いると判断された74歳の女性であり、病気が進行してい
るために彼女は櫛か鍵かを見分けることもできなかっ
た。被験者は分別を失っており、失禁し、重篤な高血圧
であり、看護婦だった彼女の姉妹から集中的な昼夜兼行
の介護を受ける必要があった。被験者を、実施例１のア
ミロイドベータ投与単位を毎日４回舌下に投与すること
により処置した。被験者のMini−Mental State Examの
初期のスコアは２であり、そして被験者にわずかな改善
（引き続いてのスコアが２、３、４、８及び７）が明示
されたが、この改善のある程度（すべてではない）は、
被験者が呈していた顕著な言語表現の欠損に適応した試
験の手順の修正に起因しているのかもしれない。アミロ
イドタンパク質組成物を用いた処置に伴って、被験者の
血圧は、有意に正常値へ復帰した。このことにより、ア
ミロイド斑に関わりうるアテローム硬化の症状の処置に
おいて、アミロイドタンパク質組成物が有用性を発揮す
ることが示唆される。
B.動脈硬化性疾患の治療への本発明の材料及び方法の適
用 前記のごとく、アミロイドタンパク質を用いて処置し
たアルツハイマー病患者は、痴呆の症状の低減に付随し
て、このような処置の結果有意な血圧低下を示す。前記
したとおり、Melnickは、アテローム発生におけるヘル
ペスウイルス（サイトメガロウイルス、CMV）について
の役割を報告している。共有の米国特許第4,880,626号
において、研究したすべての未処置AIDS患者がCMVを有
していた一方で、fluogenベースの組成物で処置した患
者は誰一人としてCMVを有していないことが認められ
た。本出願は、動脈硬化症の病態を呈している患者の治
療を遂げるために、抗斑形成アミロイドタンパク質及び
抗ウイルス性インフルエンザウイルスワクチンを含んで
なる組成物及び方法を教示するものである。以下の実施
例により、請求の範囲に記載した組成物及び方法をヒト
被験者に対して使用することを含む、代表的な実施態様
をとおして、本発明の例証を提示する。以下の各実施例
について、元の（すなわち、処置前の）血圧は、精度を
保証すべく、各々の読み取りの際に約３回数値を採っ
た。引き続いての測定は、約５回繰り返した。他に示さ
ない限り、本発明の治療を行う患者には、１日当たり４
回、１滴（舌下）が与えられた。１滴は、本発明の組成
物のおよそ0.5 ccにあたる。
用 前記のごとく、アミロイドタンパク質を用いて処置し
たアルツハイマー病患者は、痴呆の症状の低減に付随し
て、このような処置の結果有意な血圧低下を示す。前記
したとおり、Melnickは、アテローム発生におけるヘル
ペスウイルス（サイトメガロウイルス、CMV）について
の役割を報告している。共有の米国特許第4,880,626号
において、研究したすべての未処置AIDS患者がCMVを有
していた一方で、fluogenベースの組成物で処置した患
者は誰一人としてCMVを有していないことが認められ
た。本出願は、動脈硬化症の病態を呈している患者の治
療を遂げるために、抗斑形成アミロイドタンパク質及び
抗ウイルス性インフルエンザウイルスワクチンを含んで
なる組成物及び方法を教示するものである。以下の実施
例により、請求の範囲に記載した組成物及び方法をヒト
被験者に対して使用することを含む、代表的な実施態様
をとおして、本発明の例証を提示する。以下の各実施例
について、元の（すなわち、処置前の）血圧は、精度を
保証すべく、各々の読み取りの際に約３回数値を採っ
た。引き続いての測定は、約５回繰り返した。他に示さ
ない限り、本発明の治療を行う患者には、１日当たり４
回、１滴（舌下）が与えられた。１滴は、本発明の組成
物のおよそ0.5 ccにあたる。
実施例７ 54歳の男性患者は、140/90の血圧を有するアテローム
硬化症を呈していた。生理食塩水で1:25に希釈率した、
0.05 ccのfluogen（商標名）に10-9mgのアミロイドタン
パク質を含む組成物の舌下滴剤で、患者を処置した。患
者は、本発明の組成物で処置している期間には他のいか
なる薬物療法でも処置されなかった。加えて、患者は高
脂肪食を摂食し続けるように伝えられ、そして処置期間
中は運動しないように伝えられた。90日間、毎日舌下に
て処置（１日当たり４回、１滴）した後には、患者の血
圧は117/72に下がっていた。前記組成物を２年間摂取し
た後に、患者の血圧は115/70に安定した。処置を継続し
た後、患者のコレステロールも有意に低下していた。
硬化症を呈していた。生理食塩水で1:25に希釈率した、
0.05 ccのfluogen（商標名）に10-9mgのアミロイドタン
パク質を含む組成物の舌下滴剤で、患者を処置した。患
者は、本発明の組成物で処置している期間には他のいか
なる薬物療法でも処置されなかった。加えて、患者は高
脂肪食を摂食し続けるように伝えられ、そして処置期間
中は運動しないように伝えられた。90日間、毎日舌下に
て処置（１日当たり４回、１滴）した後には、患者の血
圧は117/72に下がっていた。前記組成物を２年間摂取し
た後に、患者の血圧は115/70に安定した。処置を継続し
た後、患者のコレステロールも有意に低下していた。
実施例８ 中程度に肥満した44歳の男性は、1993年８月初旬に14
0/110の血圧を示した。患者を、前記実施例７のとお
り、本発明の組成物を毎日舌下投与量（１日４回）用い
て処置した。患者は他の薬物療法は受けず、処置期間に
際して彼の生活様式を他の点で変更したりもしなかっ
た。1993年11月の初旬までに、彼の血圧は120/90に下が
った。処置期間中に生活様式または食事を変化させるこ
となく、前記した継続処置を行なった後、1994年４月
に、患者の血圧は123/78であった。血圧は、精度を保証
するために各測定に際して５回まで求めたものである。
0/110の血圧を示した。患者を、前記実施例７のとお
り、本発明の組成物を毎日舌下投与量（１日４回）用い
て処置した。患者は他の薬物療法は受けず、処置期間に
際して彼の生活様式を他の点で変更したりもしなかっ
た。1993年11月の初旬までに、彼の血圧は120/90に下が
った。処置期間中に生活様式または食事を変化させるこ
となく、前記した継続処置を行なった後、1994年４月
に、患者の血圧は123/78であった。血圧は、精度を保証
するために各測定に際して５回まで求めたものである。
実施例９ 初期（処置前）に血圧が約138/90であった55歳の女性
に対し、1992年11月に、本発明の組成物を用いて本発明
の方法に従う処置を開始した。３カ月の処置期間にわた
って、患者の拡張期の血圧は着実に改善傾向を示した。
その時点で、患者は処置を中止し、そして３カ月後には
拡張期血圧の増加を示した。処置を再開すると、拡張期
の血圧は再び減少した。処置のあいだ、患者には実施例
７及び８に前記したとおりの組成物を投与した。以下の
表に、処置及び非処置期間中の患者の血圧の部分的な追
跡の結果を示す。
に対し、1992年11月に、本発明の組成物を用いて本発明
の方法に従う処置を開始した。３カ月の処置期間にわた
って、患者の拡張期の血圧は着実に改善傾向を示した。
その時点で、患者は処置を中止し、そして３カ月後には
拡張期血圧の増加を示した。処置を再開すると、拡張期
の血圧は再び減少した。処置のあいだ、患者には実施例
７及び８に前記したとおりの組成物を投与した。以下の
表に、処置及び非処置期間中の患者の血圧の部分的な追
跡の結果を示す。
表１ 処置 日付 血圧 処置前 11/92 138/90 処置 1/93 150/88 処置 2/93 144/82 非処置 ？ 136/82 非処置 ？ 118/74 非処置 ？ 122/80 非処置 5/93 142/86 処置 1/94 140/80 処置 4/94 130/78 実施例10 血圧が150/104である50歳の男性に対し、前記と同様
の処置を1992年６月に開始した。その処置の結果を表２
に表す。
の処置を1992年６月に開始した。その処置の結果を表２
に表す。
表２ 処置 日付 血圧 処置 06/18/93 146/95 処置 06/25/93 155/94 処置 07/02/93 138/90 処置 08/06/93 138/78 処置＊ 09/93 150/98 処置＊ 09/93 140/96 処置＊ 09/93 156/108 非処置 10/27/93 160/102 非処置 11/04/93 160/100 処置 04/94 130/78 ＊１日当たり１〜２滴の投与量 実施例９及び10に示される結果から、動脈硬化症の症
状を減じる上での本発明の組成物の効果が立証されるの
みならず、このような症状が本発明の処置の中止に伴っ
て復帰することも立証される。
状を減じる上での本発明の組成物の効果が立証されるの
みならず、このような症状が本発明の処置の中止に伴っ
て復帰することも立証される。
実施例11 本発明に従う、前記のとおりの処置を210/110の血圧
を有する76歳の女性に対し、１日当たり４滴を用いて開
始した。１月処置を行った後、患者の血圧は200/90に低
下していた。90日処置をした後には、彼女の血圧は160/
90に低下していた。
を有する76歳の女性に対し、１日当たり４滴を用いて開
始した。１月処置を行った後、患者の血圧は200/90に低
下していた。90日処置をした後には、彼女の血圧は160/
90に低下していた。
前記の代表的な結果から、本発明の組成物の適用によ
って、血圧及び動脈硬化症に関わる他の症状が低減され
ることが立証されるものである。従って、本発明の方法
及び組成物は、動脈硬化性疾患の症状を緩和するため、
及び場合によってはかかる疾患を完全に緩和するための
効果的な手段を構成する。
って、血圧及び動脈硬化症に関わる他の症状が低減され
ることが立証されるものである。従って、本発明の方法
及び組成物は、動脈硬化性疾患の症状を緩和するため、
及び場合によってはかかる疾患を完全に緩和するための
効果的な手段を構成する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/28 25/28 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 クライン， エリス， エル. アメリカ合衆国 29670 サウスカロラ イナ ペンデルトン エヌ．エルム 203 (56)参考文献 特表 平５−502387（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−502591（ＪＰ，Ａ) ＪＡＮＥＴ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓ ＣＩＥＮＣＥ，342，1989，ｐｐ．1488 −1490 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/145 A61K 38/00 A61P 3/00 A61P 9/10 - 9/12 A61P 25/00 - 25/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (30)
- 【請求項１】アミロイド斑形成に関わる病態の症状を緩
和するための方法であって、ヒト以外の患者に有効量の
アミロイドタンパク質または治療上活性を有するその断
片を、インフルエンザウイルスワクチンも含んでなる組
成物にて投与することを含む方法。 - 【請求項２】前記アミロイドタンパク質が、アミロイド
ベータタンパク質である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記病態が、中枢神経系及び組織病理学的
に関連する障害に関わる、アミロイドタンパク質または
アミロイド斑の異常な蓄積及び／または分子組織化に関
わる請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】前記病態がアルツハイマー病である請求項
１乃至３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】前記組成物が、10-10から10-2mgのアミロ
イドタンパク質と、1:5から1:125までの希釈率のインフ
ルエンザウイルスワクチン0.05 ccとを含んでなる請求
項１乃至４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】パーキンソン病の症状を緩和するための方
法であって、ヒト以外の患者に有効量のアミロイドタン
パク質または治療上活性を有するその断片を、インフル
エンザウイルスワクチンも含んでなる組成物にて投与す
ることを含む方法。 - 【請求項７】高血圧を治療するための方法であって、ヒ
ト以外の患者に10-10から10-2mgのアミロイドタンパク
質と、1:5から1:125までの希釈率のインフルエンザウイ
ルスワクチン0.05 ccとを含んでなる医薬組成物を投与
することを含む方法。 - 【請求項８】動脈斑の形成に関わる病態の症状を緩和す
るための方法であって、ヒト以外の患者に有効量のアミ
ロイドタンパク質または治療上活性を有するその断片を
含んでなる医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項９】前記病態が、アテローム硬化症である請求
項８記載の方法。 - 【請求項１０】前記組成物が、10-10から10-2mgのアミ
ロイドタンパク質を含んでなる請求項８または９記載の
方法。 - 【請求項１１】アミロイド斑形成に関わる病態を治療す
るための医薬組成物であって、該病態の１以上の症状を
緩和するのに有効な量のアミロイドタンパク質または治
療上活性を有するその断片と、インフルエンザウイルス
ワクチンと、好適な担体とを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１２】前記アミロイドタンパク質が、アミロイ
ドベータタンパク質である請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】前記アミロイドタンパク質が、アミロイ
ドベータタンパク質の最初の28アミノ酸残基を含んでな
る断片である、請求項11項記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】10-10から10-2mgのアミロイドタンパク
質を含んでなる単回用薬用量単位形態にある、請求項11
乃至13のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】10-5から10-3mgのアミロイドタンパク質
を含んでなる単回用薬用量単位形態にある、請求項14記
載の医薬組成物。 - 【請求項１６】前記病態が、中枢神経系及び組織病理学
的に関連する障害に関わる、アミロイドタンパク質また
はアミロイド斑の異常な蓄積及び／または分子組織化に
関わる請求項11乃至15のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】前記病態が、アルツハイマー病である請
求項11乃至16のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】前記組成物が、10-10から10-2mgのアミ
ロイドタンパク質と、1:5から1:125までの希釈率のイン
フルエンザウイルスワクチン0.05 ccとを含んでなる請
求項11乃至17のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】0.05 ccの量の単回用薬用量単位形態に
ある、請求項11乃至18のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】パーキンソン病を治療するための医薬組
成物であって、該病態の１以上の症状を緩和するのに有
効な量のアミロイドタンパク質または治療上活性を有す
るその断片を、インフルエンザウイルスワクチンと、好
適な担体とを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２１】高血圧を治療するための医薬組成物であ
って、10-10から10-2mgのアミロイドタンパク質と、1:5
から1:125までの希釈率のインフルエンザウイルスワク
チン0.05 ccとを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２２】動脈斑の形成に関わる病態の症状を緩和
するための医薬組成物であって、該病態の１以上の症状
を緩和するのに有効な量のアミロイドタンパク質または
治療上活性を有するその断片を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２３】前記病態が、アテローム硬化症である請
求項22記載の医薬組成物。 - 【請求項２４】前記組成物が、10-10から10-2mgのアミ
ロイドタンパク質を含んでなる請求項22または23記載の
医薬組成物。 - 【請求項２５】前記アミロイドタンパク質が、アミロイ
ドベータタンパク質である請求項22乃至24のいずれかに
記載の医薬組成物。 - 【請求項２６】アミロイドタンパク質またはアミロイド
斑の異常な蓄積及び／または分子組織化に関わる病態を
治療するための医薬組成物であって、該病態の１以上の
症状を緩和するのに有効な量のアミロイドタンパク質ま
たは治療上活性を有するその断片と、有効量のインフル
エンザウイルスワクチンと、好適な担体とを含んでなる
医薬組成物。 - 【請求項２７】前記アミロイドタンパク質が、アミロイ
ドベータタンパク質である請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項２８】前記アミロイドタンパク質が、アミロイ
ドベータタンパク質の最初の28アミノ酸残基を含んでな
る断片である、請求項26項記載の医薬組成物。 - 【請求項２９】医薬的に許容しうる賦形剤に合わせて、
10-10から10-2mgのアミロイドタンパク質を含んでなる
単回用薬用量単位形態にある、請求項26乃至28のいずれ
かに記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】前記組成物が、10-10から10-2mgのアミ
ロイドタンパク質と、1:5から1:125までの希釈率のイン
フルエンザウイルスワクチン0.05 ccとを含んでなる請
求項26乃至29に記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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| US249,175 | 1994-05-25 | ||
| PCT/US1995/006689 WO1995031996A1 (en) | 1994-05-25 | 1995-05-25 | Materials and methods for treatment of plaquing diseases |
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|---|---|
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