JP2021512957A - GHR−106モノクローナル抗体のGnRHアンタゴニストとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
GnRHアンタゴニストとして一般に使用されるいくつかの合成GnRHアナログは、構造的に改変させたGnRHのデカペプチドアナログである。いくつかのGnRHデカペプチドのアナログの構造は、GnRHの構造とは実質的に異なり、その10個のアミノ酸のうち5個は非天然でありD配置のものである。GnRHのアンタゴニストとして作用するGnRHデカペプチドのアナログは、GnRH受容体への結合に関して内因性GnRHと直接競合し、投与するとLHおよびFSHの急速な減少を伴う。GnRHデカペプチドのアナログは、したがって、即時かつ直接的な効果を生むことが知られている。GnRHデカペプチドのアナログは、少なくともこの理由で、不妊問題の治療のための臨床応用において一般に使用される。
実施例
本発明の実施形態は、以下の例示的であって、本質的に限定的ではない実施例を参照してさらに説明される。
競合結合アッセイは、例えば特許文献4に記載される、容認されているプロトコルに従って実施された。図1Aでは、OC−3−VGH癌細胞でコーティングされたマイクロウェルを使用し、mGHR−106とhGHR−106との間、およびmGHR−106とヒト(Hu−P)GnRH受容体、サル(Mo−P)GnRH受容体およびマウス(Mu−P)GnRH受容体から別々に由来するN1−29オリゴペプチドとの間の結合特異性を比較した。N1−29オリゴペプチドは、各種からのGnRH受容体のN末端細胞外ドメインに由来する。Hu−P、Mo−PおよびMu−Pのそれぞれのアミノ酸配列は、図3にそれぞれ配列番号1、配列番号2および配列番号3として示される。図1Bでは、OC−3−VGH癌細胞でコーティングされたマイクロウェルを使用し、hGHR−106とHu−Pペプチド、Mo−PペプチドおよびMu−Pペプチドのそれぞれとの間の結合特異性を比較した。
癌細胞に対するmGHR106またはhGHR106とアンタイドとの間の抗増殖効果(またはアポトーシス)を比較するために、インビトロで培養および処理された癌細胞のアポトーシスの検出および定量にIn Situ細胞死検出キット、POD(Roche、カナダ)を用いた。手短に言えば、すべての癌細胞がマイクロウェルに付着するまで、癌細胞をRPMI−1640培地で37℃、CO2(5%)インキュベーター内で24時間および/または48時間培養した。細胞培養培地を除去した後、CO2インキュベーターでさらに3時間インキュベートするために、新しい無血清培地を追加した。
hGHR106またはデカペプチドGnRHアナログアンタイドの投与時の比較遺伝子調節を、例えば特許文献4に記載されるような従来のプロトコルを使用して調べた。図4は、癌細胞上のヒトGnRH受容体への結合時のhGHR−106とアンタイドの遺伝子調節パターンの比較を示す。癌細胞の増殖または生存に関与するいくつかの選択された遺伝子の発現を比較した。選択された遺伝子には、GnRH、GnRHR、P0、P1、P2、L37、およびEGF、c−fos、P21、サイクリンD1が含まれる。P0、P1、P2、およびL37はリボソームタンパク質である。
表1は、hGHR−106およびそのIgG断片、ならびに選択されたGnRHデカペプチド類似体アナログ、および臨床的に使用されているヒト抗体薬の推定半減期の比較である。
・GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原−結合断片を含む性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストを含む第1の態様。
・第1の態様のアンタゴニストを含み、GHR−106抗体の結晶化可能断片領域(Fc)がIgG1、IgG2、またはIgG3サブタイプのいずれかを含む第2の態様。
・第1の態様のアンタゴニストを含み、GHR−106抗体のFc領域がIgG4サブタイプを含む第3の態様。
・第1の態様のアンタゴニストを含み、GHR−106抗体の抗原結合断片がIgG F(ab’)2、Fab、scFab、またはscFv断片のうちの1つである第4の態様。
・第1の態様のアンタゴニストを含み、GHR−106抗体は、配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖を有するヒト化GHR−106抗体を含む第5の態様。
・第5の態様のアンタゴニストを含み、ヒト化GHR−106抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖を有する第6の態様。
・第3の態様のアンタゴニストを含み、IgG4抗体の重鎖の結晶化可能断片(Fc)領域が、(抗体のEUナンバリング規則による)228位置のSからPへの変異またはFabアーム交換を阻害する同等の変異を含む第7の態様。
・第1の態様のアンタゴニストを含み、GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原−結合断片のCDR領域の1つ以上は、その結合親和性および/または特異性を改善するように遺伝子操作されたものである第8の態様。
・添付の請求項のうちのいずれか1つに定義された使用における、先述態様のうちのいずれかで定義されたGHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の使用を含む第9の態様。
・対象に、添付の請求項のうちのいずれか1つに定義された使用を実施するように、先行の態様のうちのいずれかで定義された治療有効量のGHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を投与する方法を含む第10の態様。
Claims (22)
- 対象における癌または性ホルモン関連症状または疾患の治療におけるGnRHアンタゴニストとしてのGHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の使用。
- GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の、抗体ベースのGnRHアンタゴニストとしての使用であって、前記GHR−106抗体が既知のデカペプチドGnRHアンタゴニストと同様に作用して癌または性ホルモン関連症状または疾患を治療する、使用。
- 前記既知のデカペプチドGnRHアンタゴニストは、アンタイドまたはセトロレリックスを含む、請求項2に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がエフェクター機能を持つ、請求項1〜3のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がIgG1、IgG2、またはIgG3サブタイプを含む、請求項4に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が癌治療のために使用される、請求項4または5に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、あるタイプの癌を治療するために使用され、前記タイプの癌は、当該タイプの癌細胞におけるGnRH受容体が当該タイプの正常細胞よりも過剰発現されるタイプの癌である、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記癌は、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胎盤、膵臓、結腸、肺、肝臓、腎臓、または脳の癌、または膠芽腫、リンパ腫、白血病、黒色腫または神経芽細胞腫である、請求項6に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がエフェクター機能を持たない、請求項1〜3のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が補体活性化を阻害する、請求項1〜3または9のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がIgG4サブタイプを含む、請求項1〜3、9または10のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、前記GHR−106モノクローナル抗体の重鎖に、IgG4 Fabアーム交換を阻害するためのS228P変異または同等の変異を含む、請求項11に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が性ホルモン関連症状または疾患の治療のために使用される、請求項1〜3または9〜12のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記性ホルモン関連症状または疾患が生殖器疾患、トランスジェンダーの人のための医学的移行、不妊症、生殖補助医療、避妊、子宮内膜症、子宮内膜菲薄化、腺筋症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋腫、月経前症候群、良性前立腺肥大症、卵巣障害、多嚢胞性卵巣疾患、または思春期早発症である、請求項13に記載の使用。
- 前記性ホルモン関連症状または疾患は、既知のGnRHアンタゴニストの投与によって治療可能であることが知られる症状であって、前記既知のGnRHアンタゴニストは、任意選択的に、アンタイドまたはセトロレリックスを含む、請求項1〜3または9〜13のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記癌または前記性ホルモン関連症状または疾患は、既知のデカペプチドGnRHアンタゴニストよりも循環における活性治療剤の半減期が長いことが望ましい癌または性ホルモン関連症状または疾患である、請求項1〜15のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象が男性または女性である、請求項1〜16のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が排卵制御のために使用される、請求項1〜3または9〜16のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体の前記抗原結合断片がIgG抗体断片を含み、前記IgG抗体断片は任意選択的に、F(ab’)2、Fab、scFab、またはScFvを含む、請求項1〜18のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象がヒトであって、前記GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がヒト化GHR−106モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1〜19のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106モノクローナル抗体がヒトの循環において5〜22日の半減期を有する、請求項1〜20のうちのいずれか1項に記載の使用。
- 前記GHR−106抗体が配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖を有するヒト化GHR−106抗体を含むか、または、前記ヒト化GHR−106抗体が配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、または、前記GHR−106抗体が配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖を有するヒト化GHR−106抗体を含みかつ前記ヒト化GHR−106抗体が配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、請求項1〜21のうちのいずれか1項に記載の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008506635A (ja) * | 2004-05-13 | 2008-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | Fgf−21融合タンパク質 |
JP2011501945A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-20 | ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー | ApoE状態に依存する免疫療法レジメ |
JP2015526071A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-09-10 | バンクーバー バイオテク リミテッド | ヒトGnRH受容体に対するモノクローナル抗体のヒト化形態 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101864398B (zh) * | 2009-09-03 | 2012-11-14 | 李吉祐 | 一种抗促性腺激素释放激素受体的单克隆抗体与应用 |
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WO2018119519A1 (en) * | 2017-01-01 | 2018-07-05 | Lee Chi Yu Gregory | Ghr-106 chimeric antigen receptor construct and methods of making and using same |
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JP2011501945A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-20 | ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー | ApoE状態に依存する免疫療法レジメ |
JP2015526071A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-09-10 | バンクーバー バイオテク リミテッド | ヒトGnRH受容体に対するモノクローナル抗体のヒト化形態 |
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YAKUGAKU ZASSHI, vol. 137, no. 7, JPN6022045614, 2017, pages 817 - 822, ISSN: 0005045174 * |
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