CN116437953A - 治疗血管渗漏的方法和组合物 - Google Patents

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CN116437953A CN202180060022.5A CN202180060022A CN116437953A CN 116437953 A CN116437953 A CN 116437953A CN 202180060022 A CN202180060022 A CN 202180060022A CN 116437953 A CN116437953 A CN 116437953A
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Abstract

提供了抗‑多配体蛋白聚糖‑2抗体和包含所述抗体的组合物以及可用于在需要其的受试者中治疗包括冠状病毒病诱发的急性呼吸窘迫综合征的急性呼吸窘迫综合征的方法。方法包括向受试者施用有效量的多配体蛋白聚糖‑2破裂剂以治疗急性呼吸窘迫综合征。多配体蛋白聚糖‑2破裂剂可包括抗‑多配体蛋白聚糖‑2抗体中的至少一种和/或至少一种多配体蛋白聚糖‑2破裂肽。

Description

治疗血管渗漏的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求于2020年5月22日提交的第63/029,062号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
关于联邦资助研究或发展的声明
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的HL062289的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。
序列表
2021年5月21日创建的名为“047162-7286WO1序列表”的ASCII文本文件包含96KB，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
与炎症和组织损伤相关的血管渗漏是多种病理的一个因素。参见Lange等人，Nature Reviews Neurology，2016年7月1日在线发表。多配体蛋白聚糖(粘结蛋白聚糖，syndecan)-2(SDC2)在调节血管通透性方面起着重要作用。SDC2敲除小鼠在血管内皮生长因子(VEGF)信号传导的刺激后表现出减少的血管渗漏。本领域需要抑制SDC2信号传导的方法和组合物，从而治疗血管渗漏，包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。本公开解决了这种需要。
发明内容
在一个方面，本发明提供了包含重链可变区和轻链可变区的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
在各种实施方式中，第一氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9并且第二氨基酸序列选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10。
在各种实施方式中，抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
在各种实施方式中，抗体进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，其中重链恒定区包含与SEQ ID NO:36具有至少90.5％序列同一性的第三氨基酸序列，并且轻链恒定区包含与SEQ ID NO:37具有至少91.5％序列同一性的第四氨基酸序列。
在各种实施方式中，第三氨基酸序列是SEQ ID NO:36，并且第四氨基酸序列是SEQID NO:37。
在各种实施方式中，抗体包含融合至重链可变区的包含SEQ ID NO:38的第五氨基酸序列和融合至轻链可变区的包含SEQ ID NO:39的第六氨基酸序列。
在多个实施方式中，第一氨基酸序列和第二氨基酸序列分别选自SEQ ID NO:1和2、3和4、5和6、7和8、以及9和10。
另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗多配体蛋白聚糖-2相关疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以治疗ARDS，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、中风、其中血脑屏障(BBB)被改变或破坏的神经系统疾病、新生血管性眼病、具有血管高渗透性成分的心血管疾病。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
在各种实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体与异源肽缀合。
在各种实施方式中，受试者是哺乳动物。
在各种实施方式中，受试者是人。
在各种实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型被施用。
在另一个方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的包含SEQ ID NO:31、32或33中列出的氨基酸序列的多配体蛋白聚糖-2破裂肽(干扰肽，disrupting peptide)。
在各种实施方式中，ARDS是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂肽与异源肽缀合。
在各种实施方式中，异源肽选自细胞穿透肽、分泌信号肽或稳定性增强结构域。
在各种实施方式中，是哺乳动物。
在各种实施方式中，受试者是人。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂肽以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型施用。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的以下优选实施方式的详细描述。为了说明本发明的目的，在附图中示出了当前优选的实施方式。然而，应当理解，本发明不限于附图中所示实施方式的精确布置和手段。
图1A：全长Sdc2和D2结构域内DEP1结合区的相对位置的图解(scheme)。图1B：在兔中针对小鼠DEP1结合基序产生了抗小鼠Sdc2抗体(Ab3)。图1C：已选择以阴影表示的克隆用于在CHO细胞中产生人IgG1抗体。四个针对AG3的克隆和一个针对AG1的克隆。
图2A：使用直接ELISA测试了新开发的Ab3的特异性。简而言之，用小鼠Sdc2或小鼠Sdc4(x轴上的量)包被平板，并且通过比色反应(O.D，y轴上的光密度)评估抗体结合。与小鼠Sdc4相比，Ab3对小鼠Sdc2显示出高特异性。图2B：小鼠脑内皮细胞(bEnd3细胞)与Ab3的预温育导致VEGFR2 Y951磷酸化位点的选择性下调，而Y1175正常被激活。图2C和图2D：Ab3在体外选择性抑制VEGFA165诱导的通透性，但不影响内皮细胞增殖。
图3A-图3B：Ab3在体内抑制VEGF诱导的通透性(Miles测定)。以指定剂量(括号内为血液浓度)I.V.施用Ab3并且循环2小时。然后给小鼠注射1％伊文思蓝，然后用VEGF或PBS作为对照进行皮肤渗透性诱导。图3C-图3D：在大脑中动脉(MCA)永久闭塞的小鼠模型中评估Ab3在中风中的作用，随后进行了TTC染色。与对照动物(IgG)相比，在Ab3处理的动物中观察到梗塞面积减小(减少35％)。
具体实施方式
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述那些相似或等同的任何方法和材料都可用于实践以测试本发明，但本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。
还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不意在进行限制。
冠词“一(a)”和“一个(an)”在本文中用于指代文章的语法受试者中的一个或多于一个(即，至少一个)。例如，“一个元素”是指一个元素或多于一个的元素。
当提及诸如量、持续时间等的可测量值时，如本文所用的“约”意在涵盖指定值的±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％，以及仍更优选±0.1％的变化，因为这样的变化适合于执行所公开的方法。
如果疾病或障碍的症状的严重程度、患者经历这种症状的频率或两者都降低，则疾病或障碍被“缓解”。
如本文所用，术语“抗体”是指与抗原特异性结合的免疫球蛋白分子。抗体可以是源自天然来源或重组来源的完整免疫球蛋白，也可以是完整免疫球蛋白的免疫反应性部分或免疫反应性片段。
如本文所用，术语“抗体片段”是指完整抗体的免疫反应性部分。
在这方面，无论抗体是抗体片段或完整的免疫球蛋白，抗体都包含可变区，其包括决定抗原性的重链可变区和轻链可变区。抗体通常是免疫球蛋白分子的四聚体。抗体可以多种形式存在，其包括例如多克隆抗体、单克隆抗体、Fv、Fab和F(ab)2，以及单链抗体(scFv)和人源化抗体(Harlow等人,1999,In:Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY；Harlow等人,1989,In:Antibodies:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor,New York；Houston等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883；Bird et al.,1988,Science 242:423-426)。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体、scFv抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“抗-多配体蛋白聚糖-2抗体”是指在生理条件下特异性结合多配体蛋白聚糖-2的抗体。
如本文所用，“抗体重链”是指以其天然存在的构象存在于所有抗体分子中的两种类型的多肽链中较大的一条。抗体重链包括重链可变区和重链恒定区。
如本文所用，“抗体轻链”是指以其天然存在的构象存在于所有抗体分子中的两种类型的多肽链中较小的一种，α和β轻链是指两种主要的抗体轻链同型。抗体轻链包括轻链可变区和轻链恒定区。抗体的轻链可变区(一个或多个)和重链可变区(一个或多个)一起决定了抗体的抗原性。
本文所用的术语“合成抗体”是指使用重组DNA技术产生的抗体，如，例如本文所述的由CHO细胞表达的抗体。该术语还应被解释为是指这样的抗体，其通过合成编码该抗体的DNA分子产生，并且其DNA分子表达抗体蛋白或指定抗体的氨基酸序列，其中DNA或氨基酸序列是使用本领域可获得并且众所周知的合成DNA或氨基酸序列技术获得的。
如本文所用，术语“冠状病毒病”(COVID-19)是指由受试者感染新型冠状病毒最初引起的疾病。新型冠状病毒也称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)。COVID-19虽然最初是由感染SARS-CoV-2引起的，但其特征在于它在个体亚群中引发严重的免疫应答。对SARS-CoV-2病毒及其感染细胞的免疫应答，再加上SARS-CoV-2病毒本身对肺细胞造成的损害，可导致患者子集(subset)中出现急性呼吸窘迫综合征患者。因此，COVID-19可能需要在患者的进一步子集中进行插管、机械通气和/或使用心肺旁路机。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种可用于本发明的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，其包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
化合物的“有效量”或“治疗有效量”是足以为施用化合物的受试者提供有益效果的化合物的量。递送运载体的“有效量”是足以有效结合或递送化合物的量。
如本文所用，术语“异源肽”是指任何肽、多肽或蛋白质，其序列以这样的方式被选择使得该序列的融合产物具有不同于其所融合的肽侧翼的野生型序列的序列。
如本文所用，“多配体蛋白聚糖-2”或“SDC2”可指具有以下序列的蛋白质：
人类
SEQ ID NO:34
MRRAWILLTLGLVACVSAESRAELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYASASGSGADEDVESPELTTSRPLPKILLTSAAPKVETTTLNIQNKIPAQTKSPEETDKEKVHLSDSERKMDPAEEDTNVYTEKHSDSLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
小鼠
SEQ ID NO:35
MQRAWILLTLGLMACVSAETRTELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYSSASGSGADEDIESPVLTTSQLIPRIPLTSAASPKVETMTLKTQSITPAQTESPEETDKEEVDISEAEEKLGPAIKSTDVYTEKHSDNLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
用于人和小鼠同系物，或编码该蛋白的基因。
如本文所用，“多配体蛋白聚糖-2破裂剂(干扰剂，disrupting agent)”意指干扰多配体蛋白聚糖-2作用的试剂，作为非限制性实例，通过降解多配体蛋白聚糖-2蛋白或干扰其产生，或通过阻止将多配体蛋白聚糖-2结合到配体，作为非限制性实例，通过阻断结合位点。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂阻止Dep1-多配体蛋白聚糖-2相互作用。作为非限制性实例，多配体蛋白聚糖-2破裂剂可包括多配体蛋白聚糖-2的显性失活形式，例如结合Depl的多配体蛋白聚糖-2的胞外结构域。不希望受特定理论的束缚，显性失活可以结合Depl，从而减少或阻止Depl与功能性多配体蛋白聚糖-2的结合，由此转而减少或阻止功能性多配体蛋白聚糖-2的信号传导。作为另一个非限制性实例，多配体蛋白聚糖-2破裂剂可包括针对多配体蛋白聚糖-2的抗体(抗-多配体蛋白聚糖-2抗体)。不希望受特定理论的束缚，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体可以结合到多配体蛋白聚糖-2上的Depl结合位点，从而破坏Depl的结合并且减少或阻止多配体蛋白聚糖-2激活和信号传导。
如本文所用，术语“多配体蛋白聚糖-2胞外结构域”是指这样的肽，具有多配体蛋白聚糖-2胞外结构域的序列并且包括其相关的硫酸乙酰肝素链，分离的或连接至异源肽。人多配体蛋白聚糖-2胞外结构域的氨基酸序列为SEQ ID NO:33：
Figure GDA0004289657050000051
术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文中可互换使用，并且指适用于本文所述的方法的任何动物或其细胞，无论是在体外还是在原位。在某些非限制性实施方式中，患者、受试者或个体是人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。优选地，受试者是人。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不破坏化合物的生物学活性或性质并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，该材料可以被施用至个体，而不引起不期望的生物学效应或以有害方式与包含其的组合物的组分中的任何相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及在患者体内或向患者携带或运输本发明中有用的化合物，使得其可以发挥其预期功能。通常，此类构建物从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分。每种载体在与制剂的其他成分(其包括在本发明中有用的化合物)相容的意义上必须是“可接受的”，并且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素等；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油等；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯、月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明中有用的化合物的活性相容并且患者生理学上可接受的任何和所有涂层(包衣，coating)、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充的活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”进一步可包括可用于本发明中的化合物的药学上可接受的盐。可包含在用于实施本发明的药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，其通过引用并入本文。
如本文所用，“治疗疾病或障碍”意指降低患者经历疾病或障碍症状的频率。疾病和障碍在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”涵盖预防和/或治疗。因此，本发明的组合物和方法不限于治疗应用并且可以用于预防应用。因此，状态、障碍或状况的“治疗(treating或treatment)”包括：(i)预防或延缓受试者中发展的状态、障碍或状况的临床症状的出现，该受试者可能患有或易患该状态、障碍或状况，但尚未经历或显示该状态、障碍或状况的临床或亚临床症状，(ii)抑制状态、障碍或状况，即阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(iii)缓解疾病，即引起状态、障碍或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
范围：贯穿本公开内容，本发明的各个方面可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的僵化限制。因此，范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围的描述如从1到6应该是被认为具有具体公开的子范围如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
抗-多配体蛋白聚糖-2抗体
本发明部分基于发现一种或多种的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其调节多配体蛋白聚糖-2信号传导，包括通过抑制多配体蛋白聚糖-2信号传导、激活多配体蛋白聚糖-2信号传导(即在没有激动剂的情况下)、或者通过在激动剂存在下增强多配体蛋白聚糖-2信号传导。在一些实施方式中，抗体可以结合到多配体蛋白聚糖-2的细胞外区域，且更具体地，结合到Dep-1结合的多配体蛋白聚糖-2胞外结构域的区域。抗-多配体蛋白聚糖-2抗体可由此抑制或激活多配体蛋白聚糖-2信号转导。本发明还部分基于以下发现：多配体蛋白聚糖-2的调节可用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。包括多配体蛋白聚糖-2破裂肽和抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的多配体蛋白聚糖-2破裂剂可以预防与ARDS相关的血管渗漏和肺水肿。
本发明提供抗-多配体蛋白聚糖-2抗体、包含抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的组合物及其使用方法。本发明还提供了使用多配体蛋白聚糖-2破裂剂的方法，所述多配体蛋白聚糖-2破裂剂可包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体中的一种或多种和/或多配体蛋白聚糖-2破裂肽中的一种或多种。
关于抗-多配体蛋白聚糖-2抗体和包含所述抗体的组合物，在多个实施方式中，提供了抗-多配体蛋白聚糖-2抗体；抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方式中，包含在重链可变区内的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或具有100％序列同一性。在一个实施方式中，重链可变区由与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的氨基酸序列组成。在本文各种实施方式中，重链可变区的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或具有100％序列同一性。
在一个实施方式中，包含在轻链可变区内的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％，99.8％或99.9％序列同一性，或具有100％的序列同一性。在一个实施方式中，轻链可变区由与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的氨基酸序列组成。在其中的各种实施方式中，轻链可变区的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％，99.8％或99.9％的序列同一性，或具有100％序列同一性。
在另一个实施方式中，重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9，并且轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10。在另外的实施方式中，重链可变区由选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的氨基酸序列组成：并且轻链可变区由选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，重链可变区内包含的氨基酸序列和轻链可变区内包含的氨基酸序列分别选自SEQ ID NO:1和2、3和4、5和6、7和8，以及9和10。在其他实施方式中，重链可变区和轻链可变区分别由SEQ ID NO:1和2、3和4、5和6、7和8、或9和10组成。
在一个实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
在另一个实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，其中重链恒定区包含与SEQ ID NO:36具有至少90.5％序列同一性的氨基酸序列，并且轻链恒定区包含与SEQ ID NO:37具有至少91.5％序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方式中，重链恒定区包含与SEQ ID NO:36具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或具有100％序列同一性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，轻链恒定区包含与SEQ ID NO:37具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或具有100％序列同一性的氨基酸序列。在另一个实施方式中，重链恒定区由SEQID NO:36组成。在其他实施方式中，轻链恒定区由SEQ ID NO:37组成。
在一个实施方式中，重链可变区与包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列融合。在另一个实施方式中，轻链可变区与包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列融合。在一个实施方式中，重链可变区的N-末端融合到包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的C-末端。在另一个实施方式中，轻链可变区的N-末端融合到包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的C-末端。
在各种实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体与异源肽缀合。在各种实施方式中，异源肽可以是细胞穿透肽，转录反式激活蛋白(TAT)肽、分泌信号肽作为非限制性实例，前胰蛋白酶原信号序列或稳定性增强肽，作为非限制性实例。稳定性增强肽可以是相对于单独的多配体蛋白聚糖-2破裂剂延长多配体蛋白聚糖-2破裂剂的体内半衰期的任何肽。
在各种实施方式中，抗多配体蛋白聚糖-2抗体进一步包含翻译后修饰。翻译后修饰的非限制性实例包括豆蔻酰化、棕榈酰化、硬脂酰化、糖基化、硫酸乙酰肝素链的添加、及其组合。糖基化的一个非限制性实例是将硫酸乙酰肝素链添加到抗-多配体蛋白聚糖-2抗体中。
编码抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的核酸
在一个实施方式中，提供了核酸，该核酸编码抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的重链并且包含与由SEQ ID NO:40、42、44、46和48组成的组中的至少一个多核苷酸至少90.5％序列同一性。在一个实施方式中，编码重链的核酸包含与由SEQ ID NO:40、42、44、46和48组成的组中的至少一个多核苷酸至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或包含100％序列同一性。在另一个实施方式中，提供了核酸，该核酸编码抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的轻链并且包含与由SEQID NO:41、43、45、47和49组成的组中的至少一个多核苷酸至少91.5％序列同一性。在另一个实施方式中，编码轻链的核酸包含与由SEQ ID NO:41、43、45、47和49组成的组中的至少一个多核苷酸至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性，或包含100％序列同一性。在一个实施方式中，编码重链和轻链的核酸包含在单个核酸上。
在一个实施方式中，编码抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的重链和轻链的核酸中的至少一个是密码子优化的。在一个实施方式中，密码子优化的核酸针对哺乳动物进行了优化，哺乳动物包括人类、兔、大鼠、小鼠、驼鹿、马、驴、豚鼠、仓鼠、猴子、大型类人猿(greatape)、黑猩猩、大猩猩、倭黑猩猩、牛、猫、狗、非人类灵长类动物；鸟；爬行动物；鱼；昆虫，包括果蝇；软体动物门(Mollusca)，以及其他形式的脊椎动物和无脊椎动物，其包括原口动物(Protostomia)、后口动物(Deuterostomia)、脊索动物门(Chordata)、布带动物(Ambulacraria)、冠轮动物(Lophotrochazoa)、螺旋卵裂动物(Spiralia)、蜕皮动物(Ecdysozoa)、节肢动物门(Arthropoda)、Tactopoda、泛节肢动物(Panarthropoda)、有颚动物(Gnathifera)、扁轮动物(Platytrochozoa)、扁虫动物(Rouphozoa)、腹毛动物门(Gastrotricha)、扁形动物门(Platyhelminthes)、中生动物(Mesozoa)、环节动物门(Annelida)、Krytotrochozoa等及其细胞。在一个实施方式中，密码子优化的核酸可以针对包括原生动物、细菌和古细菌在内的单细胞生物体进行密码子优化。优选针对人类、兽医动物(即家养动物)和用于实验台侧(bench-side)和临床前模型的动物进行密码子优化。在优选的实施方式中，密码子优化的核酸序列是针对细胞系或原代细胞进行密码子优化的。在进一步优选的实施方式中，密码子优化是针对CHO细胞的。
在各种实施方式中，编码重链的核酸和/或编码轻链的核酸还编码影响抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列。因此，在各种实施方式中，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含影响抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列。在一个实施方式中，影响抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列向细胞发出信号，以将抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包装到细胞器中，这些细胞器被运输到细胞表面并且释放到细胞外。在优选的实施方式中，编码影响抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列的核苷酸序列通过产生抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞增加抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的表达。不希望受特定理论的束缚，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞外释放增加了抗体的表达，因为抗-多配体蛋白聚糖-2抗体不在细胞中积累，在细胞中积累对细胞造成毒性。在各种实施方式中，用于抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列被切割。在另外的实施方式中，用于抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的细胞内运输的氨基酸序列在其从细胞释放之前、期间或之后被切割。
在优选实施方式中，将编码重链的核酸和编码轻链的核酸引入同一细胞中，其中该细胞表达包含重链可变区和轻链可变区的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体。
通过施用包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体和/或多配体蛋白聚糖-2破裂肽的多配 体蛋白聚糖-2破裂剂治疗急性呼吸窘迫综合征的方法
如上所述，本发明还包括使用多配体蛋白聚糖-2破裂剂的方法。一方面，提供了在需要其的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法；该方法包括施用有效量的多配体蛋白聚糖-2破裂剂来治疗ARDS。在各种实施方式中，ARDS是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。在各种实施方式中，ARDS是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)是导致COVID-19疾病的冠状病毒。在各种实施方式中，ARDS是由受试者对SARS-CoV-2感染的免疫应答引起的。在又一些各种实施方式中，ARDS是由SARS-CoV-2和受试者对SARS-CoV-2感染的免疫应答的组合引起的。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：抗-多配体蛋白聚糖-2抗体、多配体蛋白聚糖-2破裂肽、包含抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的组合物、包含多配体蛋白聚糖-2破裂肽的组合物、或其组合。在各种实施方式中，包含抗-多配体蛋白聚糖-2抗体和/或多配体蛋白聚糖-2破裂肽的组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂包含可溶性多配体蛋白聚糖-2细胞外结构域。在各种实施方式中，该方法包括向受试者施用有效量的多配体蛋白聚糖-2破裂肽，其包含SEQ ID NO:31、32或33中所示的氨基酸序列。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂是具有SEQ ID NO:31PAEEDTNVYTEKHSDSLF——其对应于多配体蛋白聚糖-2细胞外结构域氨基酸123-140——的肽。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂是具有SEQ ID NO:32PAIKSTDVYTEKHSDNLF——其对应于小鼠多配体蛋白聚糖-2区域124-141——的肽。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂进一步包含异源肽。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂肽进一步包含异源肽。在各种实施方式中，异源肽可以是细胞穿透肽，转录反式激活蛋白(TAT)肽、分泌信号肽作为非限制性实例，前胰蛋白酶原信号序列或稳定性增强肽作为非限制性实例。稳定性增强肽可以是相对于单独的多配体蛋白聚糖-2破裂剂延长多配体蛋白聚糖-2破裂剂的体内半衰期的任何肽。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2破裂剂进一步包含翻译后修饰。翻译后修饰的非限制性实例包括豆蔻酰化、棕榈酰化、硬脂酰化、糖基化、及其组合。糖基化的一个非限制性实例是将硫酸乙酰肝素链添加到多配体蛋白聚糖-2破裂剂中。
在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗多配体蛋白聚糖-2相关疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以治疗ARDS，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含与选自SEQ IDNO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、中风、其中血脑屏障(BBB)被改变或破坏的神经系统疾病(即帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、周围神经病、创伤性脑损伤、癫痫和多发性硬化症)、新生血管性眼病(例如，湿性年龄相关性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变)、伴有血管通透性过高成分的心血管疾病(例如心肌梗塞、充血性心力衰竭)。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病选自钝性创伤损伤、战场损伤、外周血管疾病、淋巴水肿和炎症相关水肿。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病是当速度至关重要时需要加速愈合的任何状况或情况(职业运动作为非限制性实例)。在各种实施方式中，多配体蛋白聚糖-2相关疾病是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
在一个实施方式中，受试者是哺乳动物。在优选的实施方式中，受试者是人。
本文讨论了合适的药物剂型。施用方案可能影响什么构成有效量。可以在ARDS发作之前或之后，将治疗制剂施用于受试者。进一步，可以数次均分剂量以及交错剂量每日或依次施用，或者可以连续输注该剂量，或者可以是单次快速注射。进一步，可以按治疗或预防情况的迫切要求，根据指示按比例增加或减少治疗制剂的剂量。
可以使用已知的程序以有效治疗受试者的ARDS的剂量和时间段将包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物施用于受试者，优选地哺乳动物，更优选地人类。达到治疗效果所必需的治疗化合物的有效量可根据因素如受试者的疾病或障碍的状态；受试者的年龄、性别和体重；和治疗化合物治疗受试者疾病的能力而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，可以每天施用几个均分剂量，或者可以根据治疗情况的迫切要求根据指示按比例减少剂量。包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物的有效剂量范围的非限制性实例是约1至5,000mg/kg体重/每天。本领域的普通技术人员将能够研究相关因素并且在不进行过多实验的情况下确定包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物的有效量。
包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以在不对患者产生毒性的情况下，获得有效实现特定患者的期望治疗应答的活性成分(其包括但不限于多配体蛋白聚糖-2破裂剂)的量、组合物和施用方式。
具体地，选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，施用时间，化合物的排泄速率，治疗持续时间，与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料，年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和接受治疗的患者的既往病史，以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生，例如内科医师或兽医，可以容易地确定和开出有效量的所需药物组合物。例如，内科医生或兽医可以低于所需的水平开始药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，以达到期望的治疗效果，并且逐渐增加剂量，直到达到期望的效果。
在特定的实施方式中，特别有利的是将化合物配制成剂量单位形式以便于施用和剂量一致。本文所用的剂量单位形式是指物理上离散的单位，适合作为待治疗患者的单一剂量；每个单位含有被计算以产生与所需药物运载体相关联的期望治疗效果的预定量的治疗化合物。本发明的剂量单位形式由以下决定并且直接取决于(a)治疗化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果，和(b)复合/配制用于治疗患者疾病的这种治疗化合物的本领域中的固有限制。
载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、和植物油。
在某些实施方式中，包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物以每天1至5次或更多次范围的剂量施用于患者。在其他实施方式中，包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次和每两周一次的剂量范围施用于患者。对本领域技术人员十分明显的是，包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的各种组合组合物的施用频率因人而异，取决于许多因素，包括但不限于年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、整体健康和其他因素。因此，本文公开的方法不应被解释为局限于任何特定的剂量方案，并且待施用给任何患者的精确剂量和组合物是由主治医生考虑到关于患者的所有其他因素来确定的。
包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽的多配体蛋白聚糖-2破裂剂可以约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg，以及它们之间的任何和所有全部或部分增量的范围，向受试者施用。
在一些实施方式中，包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽的多配体蛋白聚糖-2破裂剂的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方式中，用于本文所述的组合物中的多配体蛋白聚糖-2破裂剂(包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽)的剂量少于约10,000mg、或少于约8,000mg、或少于约6,000mg、或少于约5,000mg、或少于约3,000mg、或少于约2,000mg、或少于约1,000mg、或少于约500mg、或少于约200mg、或少于约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文所述的第二化合物的剂量少于约1,000mg、或少于约800mg、或少于约600mg、或少于约500mg、或少于约400mg、或少于约300mg、或少于约200mg、或少于约100mg、或少于约50mg、或少于约40mg、或少于约30mg、或少于约25mg、或少于约20mg、或少于约15mg、或少于约10mg、或少于约5mg、或少于约2mg、或少于约1mg、或少于约0.5mg、和其任何及全部或部分增量。
在某些实施方式中，本发明涉及包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的多配体蛋白聚糖-2破裂剂的容器，该容器包括单独或与第二药剂组合的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽；以及使用该化合物治疗、预防或减少患者疾病的一种或多种症状的说明。
制剂可以与常规赋形剂——即适用于口服、肠胃外、鼻腔、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其他合适的施用方式的药学上可接受的有机或无机载体物质|——混合使用。药物制剂可以被灭菌并且如果需要与辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等混合。它们也可以在需要时与其他活性剂例如其他镇痛剂结合。
包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽的多配体蛋白聚糖-2破裂剂中的任何或其组合物的施用途径包括静脉内、动脉内、皮下、口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、颊、舌下或局部。包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物可以被配制用于通过任何合适的途径——如口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、(内)鼻和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用——施用。
合适的组合物和剂型包括，例如，片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、软胶囊、含片、分散剂、混悬剂、溶液、糖浆、颗粒、珠、透皮贴剂、凝胶、粉末、丸剂、岩浆剂、锭剂、乳膏、糊剂、膏药、乳液、圆片、栓剂、用于鼻腔或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
口服施用
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣药丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片剂和软胶囊。可以根据本领域已知的任何方法制备用于口服使用的组合物，并且此类组合物可以含有选自适合于制备片剂的惰性、无毒药物赋形剂中的一种或多种试剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉；粘合剂(binding agent)如淀粉；以及润滑剂如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以便优雅或延迟活性成分的释放。口服制剂也可以表现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物还包括多层片剂，该多层片剂包含提供一种或多种多配体蛋白聚糖-2破裂剂的延迟释放的层，以及提供用于治疗某些疾病或障碍的药物的立即释放的另一层。使用蜡/pH敏感聚合物混合物，可以获得胃不溶性组合物，其中活性成分被包入(entrapped)，确保其延迟释放。
肠胃外施用
对于肠胃外施用，可以配制包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂(包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽)的组合物用于注射或输注，例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或以单次快速剂量和/或连续输注施用。可以使用在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳剂，任选地含有其他配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
其他施用形式
包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂(包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽)的组合物的其他剂型包括美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837；和5,007,790中所述的剂型。包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物的其他剂型还包括美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中所述的剂型。包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物的其他剂型还包括PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO 02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO 01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中所述的剂型。
控释制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂(包括抗-多配体蛋白聚糖-2抗体或多配体蛋白聚糖-2破裂肽)的组合物的制剂可以是但不限于短期的、快速偏移(rapid-offset)、以及受控的，例如持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语缓释在其常规意义上使用指的是药物制剂，其提供药物在延长的时间段内的逐渐释放，并且可能(尽管不一定)导致药物在延长时间段内基本上恒定的血液水平。时间段可以长达一个月或更长时间，并且应该是比以单次快速形式施用的相同量的试剂更长的释放。
对于持续释放，化合物可以与为化合物提供持续释放特性的合适聚合物或疏水材料一起配制。因此，用于本文公开的方法的化合物可以微粒的形式施用，例如通过注射或通过植入薄片(糯米纸囊剂，wafer)或圆盘的形式。
在本发明的一个实施方式中，使用缓释制剂将本发明的化合物单独或与另一种药物试剂组合施用于患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义使用，是指在药物施用后的一些延迟之后提供药物初始释放的药物制剂，并且尽管不是必需的，但包括约10分钟上至约12小时的延迟。
术语脉冲释放在本文中以其常规意义使用，是指以在药物施用后以产生药物的脉冲血浆分布的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放以其常规意义使用，是指在施用后立即释放药物的药物制剂。
如本文所用，短期是指药物施用后上至并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟及其任何或全部整体或部分增量的任何时间段。
如本文所用，快速偏移是指药物施用后上至并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟及其任何或全部整体或部分增量的任何时间段。
给药
包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者当前的医学状况和接受治疗的患者的疾病进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。
多配体蛋白聚糖-2破裂剂的合适剂量可以在每天约0.01mg至约5,000mg，如约0.1mg至约1,000mg，例如，约1mg至约500mg，如每天约5mg到约250mg的范围内。剂量可以单剂量或多剂量施用，例如每天1至4次或更多次。当使用多个剂量时，每个剂量的量可以相同或不同。例如，每天1mg的剂量可以作为两次0.5mg的剂量施用，其中两次剂量之间间隔约12小时。
应当理解，每天给药的化合物的量在非限制性实例中可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。例如，对于每隔一天施用，可以在星期一开始每天5mg的剂量，在星期三施用第一个随后的每天5mg的剂量，在星期五施用第二个随后的每天5mg的剂量，依此类推。
在患者状况确实改善的情况下，根据医生的判断，多配体蛋白聚糖-2干扰剂的施用被任选地连续给予；可选地，正在施用的药物剂量暂时减少或暂时中止某一段时间长度(即“休药期”)。休药期的长度任选地在2天至1年之间变化，仅作为实例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少包括10％-100％，仅作为实例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％，40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
患者状况发生改善后，必要时施用维持剂量。随后，作为病毒载量的函数，剂量或施用频率，或两者都降低到保持改善疾病的水平。在某些实施方式中，患者需要根据症状和/或感染的任何复发在长期基础上进行间歇治疗。
包含多配体蛋白聚糖-2破裂剂的组合物可以配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分散的单位，其适合作为接受治疗的患者的单位剂量(单一剂量，unitarydosage)，其中每个单位含有预定量的经计算产生期望的治疗效果的活性物质，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以是单次每日剂量或多次每日剂量(例如，每天约1至4次或更多次)中的一次。当使用多次每日剂量时，单位剂型对于每个剂量可以相同或不同。
任选地在细胞培养物或实验动物中测定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，其表示为LD50与ED50之比。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据任选地用于制定用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选地在循环浓度的范围内，所述循环浓度包括具有最小毒性的ED50。根据所用的剂型和所用的施用途径，剂量在此范围内任选地变化。
本领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规实验来确定本文所描述的特定程序、实施方式、权利要求和实例的许多等同物。这些等同物被认为在本发明的范围内，并且被所附权利要求所涵盖。例如，应当理解的是，包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气气氛、和还原/氧化剂，和现有技术公认的替代品以及仅仅使用常规实验的反应条件的改变都在本申请的范围内。
应当理解，无论本文提供什么值和范围，这些值和范围所包含的所有值和范围都意在涵盖在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限，也是本申请考虑的。
实验实施例
现在参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅出于示例的目的而提供，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖由于本文提供的教导而明显的所有变化。
材料和方法
1.项目要求
抗原：来自由ProteoGenix合成的多配体蛋白聚糖-2蛋白的三种肽的混合物：
Cys-KIPAQTKSPEETDK
Cys-DSERKMDPAEEDTN
Cys-PAEEDTNVYTEKHSDSLF
在具有5.37×1010个不同克隆的巨大多样性的优质LiAb-FabMax人类原始文库上进行淘选
通过ELISA筛选和验证针对缀合至蛋白质载体(KLH、BSA和OVA)的抗原的至少192个单噬菌体结合物
目的：鉴定分别针对三种肽的结合物
保证：至少3个序列
2.实验内容
2.1.生物淘选轮次
(1)包被有抗原(以每次缀合1/3的比例混合3种肽：KLH、BSA和OVA)的试管
(2)洗涤
(3)封闭
(4)洗涤
(5)噬菌体文库的温育
(6)洗涤
(7)用甘氨酸-HCl洗脱噬菌体结合物，然后进行中和
2.2.文库耗尽
(1)包被有(5％牛奶+1.5％酪蛋白钠)的试管，以针对封闭蛋白耗尽文库
(2)温育O/N
(3)封闭
(4)洗涤
(5)洗涤
(6)洗脱噬菌体结合物并且转移其余部分
2.3.洗脱噬菌体浓度的确定(输出pfu)
(1)洗脱的噬菌体被添加到大肠杆菌(E.coli)TG1
(2)TG1倒在平板上并且倒置培养
(3)根据平板上的噬菌斑(即死TG1)数量计算pfu
2.4.洗脱噬菌体的扩增
(1)洗脱的噬菌体被添加到TG1
(2)通过辅助噬菌体感染并培养
(3)用PEG/NaCl沉淀噬菌体，然后再悬浮
(4)用于下一轮生物淘选和多克隆ELISA的扩增噬菌体
2.5.多克隆噬菌体ELISA
(1)包被有抗原(4.5μg/mL)的平板，无包被平板作为对照
(2)洗涤
(3)封闭
(4)洗涤
(5)来自每个轮次的扩增噬菌体的温育
(6)洗涤
(7)抗-噬菌体-HRP抗体的温育
(8)洗涤
(9)TMB温育然后HC1
(10)在450nm处读数
2.6.单克隆噬菌体ELISA(单噬菌体结合物筛选)
(1)从步骤2.5的平板中挑选的96个单TG1克隆，并且与辅助噬菌体一起感染(2)离心并收集上清液(即噬菌体)
(3)包被有抗原的平板(测试组：4μg/mL的混合物；对照组：PBS)
(4)洗涤
(5)封闭
(6)洗涤
(7)来自步骤(2)的噬菌体的温育
(8)洗涤
(9)抗噬菌体-HRP抗体的温育
(10)洗涤
(11)TMB温育然后HC1
(12)在450nm处读数
2.7.优良克隆的验证实验
(1)用抗原包被平板(测试组：4μg/mL抗原/PBS；对照组：BSA/PBS，PBS在4℃下过夜。
(2)其余步骤同2.6.(4)～(12)
核酸和氨基酸序列
表1提供了抗-多配体蛋白聚糖-2抗体的示例性氨基酸序列和编码其的核酸序列。在这些序列中，分别列出了重链和轻链，包括重链可变区和轻链可变区以及重链恒定区和轻链恒定区。字母数字名称(即11526A8)识别在一起克隆的那些重链和轻链以及重链可变和轻链可变区。
表1：氨基酸和核苷酸序列
Figure GDA0004289657050000181
Figure GDA0004289657050000191
Figure GDA0004289657050000201
Figure GDA0004289657050000211
Figure GDA0004289657050000221
Figure GDA0004289657050000231
Figure GDA0004289657050000241
Figure GDA0004289657050000251
Figure GDA0004289657050000261
Figure GDA0004289657050000271
Figure GDA0004289657050000281
列举的实施方式的列表
实施方式1.包含重链可变区和轻链可变区的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
实施方式2.实施方式1的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中第一氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9，并且第二氨基酸序列选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10。
实施方式3.实施方式1的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
实施方式4.实施方式1的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，其中重链恒定区包含与SEQ ID NO:36具有至少90.5％序列同一性的第三氨基酸序列，并且轻链恒定区包含与SEQ ID NO:37具有至少91.5％序列同一性的第四氨基酸序列。
实施方式5.实施方式4的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中第三氨基酸序列是SEQID NO:36，并且第四氨基酸序列是SEQ ID NO:37。
实施方式6.实施方式5的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中包含SEQ ID NO:38的第五氨基酸序列与重链可变区融合，并且包含SEQ ID NO:39的第六氨基酸序列与轻链可变区融合。
实施方式7.实施方式2的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中第一氨基酸序列和第二氨基酸序列分别选自SEQ ID NO:1和2、3和4、5和6、7和8，以及9和10。
实施方式8.在需要其的受试者中治疗多配体蛋白聚糖-2相关疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以治疗ARDS，抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且轻链可变区包含与选自SEQID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
实施方式9.实施方式8的方法，其中多配体蛋白聚糖-2相关疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、中风、其中血脑屏障(BBB)被改变或破坏的神经系统疾病、新生血管性眼病、具有血管高渗透性成分的心血管疾病。
实施方式10.实施方式9的方法，其中多配体蛋白聚糖-2相关疾病是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
实施方式11.实施方式8-10中任一项的方法，其中抗-多配体蛋白聚糖-2抗体与异源肽缀合。
实施方式12.实施方式8-11中任一项的方法，其中受试者是哺乳动物。
实施方式13.实施方式8-12中任一项的方法，其中受试者是人。
实施方式14.实施方式8-13中任一项的方法，其中抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型施用。
实施方式15.在需要其的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的包含SEQ ID NO:31、32或33中列出的氨基酸序列的多配体蛋白聚糖-2破裂肽。
实施方式16.实施方式15的方法，其中ARDS是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
实施方式17.实施方式15或权利要求16的方法，其中多配体蛋白聚糖-2破裂肽与异源肽缀合。
实施方式18.实施方式16的方法，其中异源肽选自细胞穿透肽、分泌信号肽或稳定性增强结构域。
实施方式19.实施方式15-18中任一项的方法，其中受试者是哺乳动物。
实施方式20.实施方式15-19中任一项的方法，其中受试者是人。
实施方式21.实施方式15-20中任一项的方法，其中多配体蛋白聚糖-2破裂肽以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型施用。
其他实施方式
在本文变量的任何定义中元素列表的叙述包括将该变量定义为任何单个元素或所列元素的组合(或子组合)。本文中对实施方式的叙述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分的组合。
本文引用的每项和所有专利、专利申请和出版物的公开内容均通过引用整体并入本文。
虽然本发明已参照具体实施方式公开，但显然本领域的其他技术人员可以在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计出本发明的其他实施方式和变型。所附权利要求意在解释为包括所有此类实施方式和等同变体。
序列表
<110> 耶鲁大学
M·西蒙
F·科尔蒂
<120> 治疗血管渗漏的方法和组合物
<130> 047162-7286WO1(01355)
<150> U.S.临时专利申请号：63/029,062
<151> 2020-05-22
<160> 51
<170> PatentIn 版本3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526A8-重链可变区
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526A8-轻链可变区
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Met Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Val Leu Ala Lys Lys Tyr Ala
20 25 30
Arg Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Arg
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 3
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526B9-重链可变区
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Gly Ile Arg Ala Tyr Gly Gly Tyr Ser Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526B9-轻链可变区
<400> 4
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Asn Ser Gly Ser Val Ser Ser Arg
20 25 30
Phe Phe Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Thr Arg Ile Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Phe Ile Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Val Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Ser
85 90 95
Gly Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526E1-重链可变区
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Ile Arg Gly Gln Arg Tyr Phe Ala Tyr Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526E1-轻链可变区
<400> 6
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526F3-重链可变区
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Arg Gly Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526F3-轻链可变区
<400> 8
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Thr
20 25 30
Tyr Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Leu Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Tyr Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Met Gly Arg
85 90 95
Gly Val Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526H5-重链可变区
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Leu Arg Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526H5-轻链可变区
<400> 10
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Val Leu Ala Lys Lys Tyr Ala
20 25 30
Arg Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Val Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Ala Ala Asp Asn Lys Gly Phe
85 90 95
Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 11
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526A8-重链
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 12
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 11526A8-轻链
<400> 12
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Met Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Val Leu Ala Lys Lys Tyr Ala
20 25 30
Arg Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Arg
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 多配体蛋白聚糖-2断裂肽小鼠
<400> 32
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1 5 10 15
Leu Phe
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<212> PRT
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<220>
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<400> 33
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SDC2 人类
<400> 34
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<223> SDC2 小鼠
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<223> 抗-多配体蛋白聚糖 2 IgG 重链恒定区
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-多配体蛋白聚糖 2 IgG轻链恒定区
<400> 37
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 38
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-多配体蛋白聚糖 2 重链标签
<400> 38
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu
<210> 39
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-多配体蛋白聚糖 2 轻链标签
<400> 39
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr
<210> 40
<211> 1427
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256A8-HC cDNA
<400> 40
gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc cgccccccgg 60
tgggtgctgt ccgaggtgca gctggtgcag tccggcggcg gagtggtgca gcctggaagg 120
agcctgaggc tgtcctgcgc tgcttctggc ttcaccttca gccgggacgg catgcactgg 180
gtgaggcagg cccccggaaa gggcctggag tgggtggctg tgatctggaa tgacggctcc 240
aacaagtact acgccgattc cgtgaagggc cggttcacca tcagccggga caattccaag 300
aataccctgt acctgcagat gaatagcctg cgggccgagg ataccgctgt gtattactgt 360
gctcggcact atggcgacta cggcatggac gtgtggggcc agggcaccac cgtgaccgtg 420
agctccgcta gcaccaaggg accttctgtg ttccctctgg ctccttcttc taagtccact 480
tccggtggta cagcagctct gggttgtctg gtgaaggatt acttcccaga accagtgact 540
gtgtcctgga actccggagc tctgacttct ggagtgcata ctttcccagc agtgctgcaa 600
tctagcggac tgtactctct gtcttccgtg gtgactgtgc cttcttcttc cctggggact 660
caaacttaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 720
gagccaaaga gctgcgataa gacccacacc tgtccacctt gtccagctcc agaactgctg 780
ggtgggcctt ctgtgtttct gttcccacct aagccaaagg ataccctgat gatctctagg 840
accccagaag tgacctgtgt ggtcgtcgat gtgtctcatg aagaccctga agtgaagttc 900
aactggtacg tggacggggt ggaagtgcat aacgcaaaga ccaagcccag ggaagagcaa 960
tacaactcca cctacagggt ggtctccgtc ctgacagtcc tgcatcagga ttggctgaac 1020
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaat aaagccctgc ctgcccctat cgagaaaacc 1080
attagcaaag ccaaaggcca gcccagggag ccccaggtct atacactgcc ccccagcagg 1140
gaggagatga caaaaaatca ggtcagcctg acatgcctgg tcaaaggctt ttatcccagc 1200
gacattgccg tcgagtggga gtccaatggc cagcccgaga ataattataa aacaacaccc 1260
cccgtcctgg acagcgacgg cagctttttt ctgtatagca aactgacagt cgataaaagc 1320
aggtggcagc agggcaatgt cttttcctgc agcgtcatgc acgaggccct gcacaatcac 1380
tatactcaga aaagcctgag cctgtccccc gggaaatgag cggccgc 1427
<210> 41
<211> 731
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256A8-LC cDNA
<400> 41
gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60
agcggcgcct acggctcctc cgagctgacc cagcctagct ccgtgagcat gtcccctggc 120
cagaccgcca ggatcacctg ctccggcgat gtgctggcta agaagtacgc taggtggttc 180
cagcagaagc ccggccaggc tcccgtgctg gtgatctaca aggatagcga gcggccctcc 240
ggcatccctg agaggttcag cggcagcagc agcggcacca ccgtgaccct gaccatctcc 300
ggcgtgcagg ccgaggacga ggctgactac tattgccagt ccgctgatag ctccggcacc 360
aggtgggtgt tcggcggcgg aaccaagctg accgtgctgc gtacggtggc tgcaccttct 420
gtgttcatct tccctccatc tgatgagcag ctgaagtctg gaaccgcatc tgtcgtctgt 480
ctgctgaaca acttttaccc cagggaggct aaggtccaat ggaaggtgga caacgccctg 540
cagtctggta atagccagga aagcgtgacc gaacaggatt ccaaggactc cacctactcc 600
ctgtcctcca cactgacact gagcaaagcc gactatgaaa agcacaaagt gtatgcctgc 660
gaggtcactc atcagggcct gtccagcccc gtgactaaaa gctttaatag gggggagtgc 720
tgagcggccg c 731
<210> 42
<211> 1441
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256B9-HC cDNA
<400> 42
gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgctccccgg 60
tgggtgctga gccaggtgca gctggtgcag agcggcgctg aggtgaagaa gcctggcgct 120
tctgtgaagg tgtcctgtaa ggccagcggc tataccttca cctcctacta catgcactgg 180
gtgaggcagg ctcctggcca gggcctggag tggatgggca tcatcaatcc cagcggcggc 240
tccacctcct acgctcagaa gttccagggc cgggtgacca tgaccaggga cacctccacc 300
agcaccgtgt acatggagct gtcctccctg cggagcgagg ataccgccgt gtactattgt 360
gcccggccta ggggcatcag ggcctacgga ggctacagcc tggattattg gggccagggc 420
accctggtga ccgtgtcctc cgctagcacc aagggacctt ctgtgttccc tctggctcct 480
tcttctaagt ccacttccgg tggtacagca gctctgggtt gtctggtgaa ggattacttc 540
ccagaaccag tgactgtgtc ctggaactcc ggagctctga cttctggagt gcatactttc 600
ccagcagtgc tgcaatctag cggactgtac tctctgtctt ccgtggtgac tgtgccttct 660
tcttccctgg ggactcaaac ttacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 720
gtggacaaga aggtggagcc aaagagctgc gataagaccc acacctgtcc accttgtcca 780
gctccagaac tgctgggtgg gccttctgtg tttctgttcc cacctaagcc aaaggatacc 840
ctgatgatct ctaggacccc agaagtgacc tgtgtggtcg tcgatgtgtc tcatgaagac 900
cctgaagtga agttcaactg gtacgtggac ggggtggaag tgcataacgc aaagaccaag 960
cccagggaag agcaatacaa ctccacctac agggtggtct ccgtcctgac agtcctgcat 1020
caggttggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caataaagcc ctgcctgccc 1080
ctatcgagaa aaccattagc aaagccaaag gccagcccag ggagccccag gtctatacac 1140
tgccccccag cagggaggag atgacaaaaa atcaggtcag cctgacatgc ctggtcaaag 1200
gcttttatcc cagcgacatt gccgtcgagt gggagtccaa tggccagccc gagaataatt 1260
ataaaacaac accccccgtc ctggacagcg acggcagctt ttttctgtat agcaaactga 1320
cagtcgataa aagcaggtgg cagcagggca atgtcttttc ctgcagcgtc atgcacgagg 1380
ccctgcacaa tcactatact cagaaaagcc tgagcctgtc ccccgggaaa tgagcggccg 1440
c 1441
<210> 43
<211> 737
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256B9-LC cDNA
<400> 43
gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60
tccggcgcct atggccagac cgtggtgacc caggagccta gcttctccgt gtcccctggc 120
ggcaccgtga ccctgacctg cggactgaac agcggcagcg tgtccagcag gttcttccct 180
agctggtacc agcagacccc cggccagccc ccaagaaccc tgatctatag caccaggatc 240
cggagcagcg gcgtgcctga caggttcagc ggcttcatcc tgggcgacaa ggccgctctg 300
accatcaccg gcgcccaggc tgacgatgag agcgtgtatt actgtctgct gtacatgggc 360
tccggcatct gggtgttcgg cggcggaacc aagctgaccg tgctgcgtac ggtggctgca 420
ccttctgtgt tcatcttccc tccatctgat gagcagctga agtctggaac cgcatctgtc 480
gtctgtctgc tgaacaactt ttaccccagg gaggctaagg tccaatggaa ggtggacaac 540
gccctgcagt ctggtaatag ccaggaaagc gtgaccgaac aggattccaa ggactccacc 600
tactccctgt cctccacact gacactgagc aaagccgact atgaaaagca caaagtgtat 660
gcctgcgagg tcactcatca gggcctgtcc agccccgtga ctaaaagctt taataggggg 720
gagtgctgag cggccgc 737
<210> 44
<211> 1439
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256E1-HC cDNA
<400> 44
gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgccccccgg 60
tgggttctgt cccaggtgca gctggtgcag tccggcggcg gactggtgca gcctggagga 120
tccctgaggc tgagctgcgc tgccagcggc ttcaccttca gctcctacgc tatgtcctgg 180
gtgcggcagg cccccggaaa gggactggag tgggtgagcg ccatctccgg cagcggcgga 240
agcacctact acgccgactc cgtgaagggc aggttcacca tctccaggga taactccaag 300
aacaccctgt atctgcagat gaacagcctg cgggctgagg ataccgccgt gtattactgc 360
gccaagcaca tccggggcca gaggtacttc gcctacatgg atgtgtgggg caagggcacc 420
ctggtgaccg tgtcctccgc tagcaccaag ggaccttctg tgttccctct ggctccttct 480
tctaagtcca cttccggtgg tacagcagct ctgggttgtc tggtgaagga ttacttccca 540
gaaccagtga ctgtgtcctg gaactccgga gctctgactt ctggagtgca tactttccca 600
gcagtgctgc aatctagcgg actgtactct ctgtcttccg tggtgactgt gccttcttct 660
tccctgggga ctcaaactta catctgcaac gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg 720
gacaagaagg tggagccaaa gagctgcgat aagacccaca cctgtccacc ttgtccagct 780
ccagaactgc tgggtgggcc ttctgtgttt ctgttcccac ctaagccaaa ggataccctg 840
atgatctcta ggaccccaga agtgacctgt gtggtcgtcg atgtgtctca tgaagaccct 900
gaagtgaagt tcaactggta cgtggacggg gtggaagtgc ataacgcaaa gaccaagccc 960
agggaagagc aatacaactc cacctacagg gtggtctccg tcctgacagt cctgcatcag 1020
gattggctga acggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca ataaagccct gcctgcccct 1080
atcgagaaaa ccattagcaa agccaaaggc cagcccaggg agccccaggt ctatacactg 1140
ccccccagca gggaggagat gacaaaaaat caggtcagcc tgacatgcct ggtcaaaggc 1200
ttttatccca gcgacattgc cgtcgagtgg gagtccaatg gccagcccga gaataattat 1260
aaaacaacac cccccgtcct ggacagcgac ggcagctttt ttctgtatag caaactgaca 1320
gtcgataaaa gcaggtggca gcagggcaat gtcttttcct gcagcgtcat gcacgaggcc 1380
ctgcacaatc actatactca gaaaagcctg agcctgtccc ccgggaaatg agcggccgc 1439
<210> 45
<211> 728
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256E1-LC cDNA
<400> 45
gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tcagcctgct gctgtggatc 60
tccggcgctt atggcgctat ccggatgacc cagagcccca gctccgtgtc cgctagcgtg 120
ggcgacaggg tgaccatcac ctgtagggcc tcccagggca tctcctcccg gctggcttgg 180
tatcagcaga agcccggcaa ggctcccaag ctgctgatct atgctgccag ctccctgcag 240
agcggcgtgc cttcccggtt cagcggctcc ggatccggca ccgacttcac cctgaccatc 300
tccagcgtgc agcctgagga cttcgctacc tactattgtc agcaggccaa ttccttccct 360
ctgaccttcg gcggcggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggctgc accttctgtg 420
ttcatcttcc ctccatctga tgagcagctg aagtctggaa ccgcatctgt cgtctgtctg 480
ctgaacaact tttaccccag ggaggctaag gtccaatgga aggtggacaa cgccctgcag 540
tctggtaata gccaggaaag cgtgaccgaa caggattcca aggactccac ctactccctg 600
tcctccacac tgacactgag caaagccgac tatgaaaagc acaaagtgta tgcctgcgag 660
gtcactcatc agggcctgtc cagccccgtg actaaaagct ttaatagggg ggagtgctga 720
gcggccgc 728
<210> 46
<211> 1424
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256F3-HC cDNA
<400> 46
gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgcccctagg 60
tgggtgctga gccaggtgca gctgcagcag agcggcgctg aggtgaagaa gcccggcgcc 120
agcgtgaagg tgagctgtaa ggcttccggc tacaccttca cctcctacta catgcactgg 180
gtgaggcagg ctcccggcca gggactggag tggatgggca tcatcaaccc tagcggcggc 240
tccacctcct acgcccagaa gttccagggc agggtgacca tgaccaggga cacctccacc 300
agcaccgtgt acatggagct gtccagcctg aggagcgagg ataccgctgt gtattactgt 360
gctcgggacc ggcggggcgg cggagactac tggggacagg gaaccctggt gaccgtgagc 420
tccgctagca ccaagggacc ttctgtgttc cctctggctc cttcttctaa gtccacttcc 480
ggtggtacag cagctctggg ttgtctggtg aaggattact tcccagaacc agtgactgtg 540
tcctggaact ccggagctct gacttctgga gtgcatactt tcccagcagt gctgcaatct 600
agcggactgt actctctgtc ttccgtggtg actgtgcctt cttcttccct ggggactcaa 660
acttacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggag 720
ccaaagagct gcgataagac ccacacctgt ccaccttgtc cagctccaga actgctgggt 780
gggccttctg tgtttctgtt cccacctaag ccaaaggata ccctgatgat ctctaggacc 840
ccagaagtga cctgtgtggt cgtcgatgtg tctcatgaag accctgaagt gaagttcaac 900
tggtacgtgg acggggtgga agtgcataac gcaaagacca agcccaggga agagcaatac 960
aactccacct acagggtggt ctccgtcctg acagtcctgc atcaggattg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaataaa gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatt 1080
agcaaagcca aaggccagcc cagggagccc caggtctata cactgccccc cagcagggag 1140
gagatgacaa aaaatcaggt cagcctgaca tgcctggtca aaggctttta tcccagcgac 1200
attgccgtcg agtgggagtc caatggccag cccgagaata attataaaac aacacccccc 1260
gtcctggaca gcgacggcag cttttttctg tatagcaaac tgacagtcga taaaagcagg 1320
tggcagcagg gcaatgtctt ttcctgcagc gtcatgcacg aggccctgca caatcactat 1380
actcagaaaa gcctgagcct gtcccccggg aaatgagcgg ccgc 1424
<210> 47
<211> 737
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256F3-LC cDNA
<400> 47
gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60
tccggcgctt atggccaggc tgtggtgacc caggagcctt ccttcagcgt gtcccctggc 120
ggcaccgtga ccctgacctg tggcctgtcc agcggcagcg tgagcaccac ctactaccct 180
tcctggtacc agctgacccc tggccaggcc cctcggacac tgatctataa taccaacacc 240
cggagcagcg gcgtgcccga tcggttcagc ggctccatcc tgggcaataa ggctgctctg 300
accatcaccg gcgctcaggc tgacgatgag agctattact actgtctgct gtacatgggc 360
aggggcgtgc gggtgttcgg cggaggaacc aagctgaccg tgctgcgtac ggtggctgca 420
ccttctgtgt tcatcttccc tccatctgat gagcagctga agtctggaac cgcatctgtc 480
gtctgtctgc tgaacaactt ttaccccagg gaggctaagg tccaatggaa ggtggacaac 540
gccctgcagt ctggtaatag ccaggaaagc gtgaccgaac aggattccaa ggactccacc 600
tactccctgt cctccacact gacactgagc aaagccgact atgaaaagca caaagtgtat 660
gcctgcgagg tcactcatca gggcctgtcc agccccgtga ctaaaagctt taataggggg 720
gagtgctgag cggccgc 737
<210> 48
<211> 1430
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256H5-HC cDNA
<400> 48
gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgcccctcgg 60
tgggtgctgt cccaggtgca gctggtggag agcggcggcg gagtggtgca gccaggaaga 120
agcctgaggc tgagctgtgc cgcttccggc ttcaccttca gctcctacgc tgtgcactgg 180
gtgcggcagg ctcccggaaa gggcctggag tgggtggctg tgatctccta cgatggctcc 240
aacaagtact atgccgactc cgtgaagggc cggttcacca tctcccggga taattccaag 300
aacaccctgt tcctgcagat gaatagcctg agggccgagg acaccgctgt gtactattgc 360
gcccggaggg gcctgcgggg ctatgccttc gatatctggg gccagggcac cctggtgacc 420
gtgtcctccg ctagcaccaa gggaccttct gtgttccctc tggctccttc ttctaagtcc 480
acttccggtg gtacagcagc tctgggttgt ctggtgaagg attacttccc agaaccagtg 540
actgtgtcct ggaactccgg agctctgact tctggagtgc atactttccc agcagtgctg 600
caatctagcg gactgtactc tctgtcttcc gtggtgactg tgccttcttc ttccctgggg 660
actcaaactt acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 720
gtggagccaa agagctgcga taagacccac acctgtccac cttgtccagc tccagaactg 780
ctgggtgggc cttctgtgtt tctgttccca cctaagccaa aggataccct gatgatctct 840
aggaccccag aagtgacctg tgtggtcgtc gatgtgtctc atgaagaccc tgaagtgaag 900
ttcaactggt acgtggacgg ggtggaagtg cataacgcaa agaccaagcc cagggaagag 960
caatacaact ccacctacag ggtggtctcc gtcctgacag tcctgcatca ggattggctg 1020
aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aataaagccc tgcctgcccc tatcgagaaa 1080
accattagca aagccaaagg ccagcccagg gagccccagg tctatacact gccccccagc 1140
agggaggaga tgacaaaaaa tcaggtcagc ctgacatgcc tggtcaaagg cttttatccc 1200
agcgacattg ccgtcgagtg ggagtccaat ggccagcccg agaataatta taaaacaaca 1260
ccccccgtcc tggacagcga cggcagcttt tttctgtata gcaaactgac agtcgataaa 1320
agcaggtggc agcagggcaa tgtcttttcc tgcagcgtca tgcacgaggc cctgcacaat 1380
cactatactc agaaaagcct gagcctgtcc cccgggaaat gagcggccgc 1430
<210> 49
<211> 725
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 11256H5-LC cDNA
<400> 49
gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60
tccggcgctt atggctccta cgtgctgacc cagcctagca gcgtgtccgt gtcccctggc 120
cagaccgcta ggatcacctg tagcggcgat gtgctggcca agaagtacgc tcggtggttc 180
cagcagaagc ctggccagcc tcctgtgctg ctgatctata aggacaccga gcggcctagc 240
ggcatccctg agaggttctc cggctcctcc tccggcacca ccgctaccct gaccatctcc 300
ggcgcccagg ctgaggatga ggccgattac tattgctaca gcgctgccga caataagggc 360
ttcttcggca ccggcaccaa ggtgaccgtg ctgcgtacgg tggctgcacc ttctgtgttc 420
atcttccctc catctgatga gcagctgaag tctggaaccg catctgtcgt ctgtctgctg 480
aacaactttt accccaggga ggctaaggtc caatggaagg tggacaacgc cctgcagtct 540
ggtaatagcc aggaaagcgt gaccgaacag gattccaagg actccaccta ctccctgtcc 600
tccacactga cactgagcaa agccgactat gaaaagcaca aagtgtatgc ctgcgaggtc 660
actcatcagg gcctgtccag ccccgtgact aaaagcttta atagggggga gtgctgagcg 720
gccgc 725
<210> 50
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SDC2 人类
<400> 50
Leu Pro Lys Ile Leu Leu Thr Ser Ala Ala Pro Lys Val Glu Thr Thr
1 5 10 15
Thr Leu Asn Ile Gln Asn Lys Ile Pro Ala Gln Thr Lys Ser Pro Glu
20 25 30
Glu Thr Asp Lys Glu Lys Val His Leu Ser Asp Ser Glu Arg Lys Met
35 40 45
Asp Pro Ala Glu Glu Asp Thr Asn Val Tyr Thr Glu Lys His Ser Asp
50 55 60
Ser Leu Phe Lys
65
<210> 51
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SDC2 小鼠
<400> 51
Ile Pro Arg Ile Pro Leu Thr Ser Ala Ala Ser Pro Lys Val Glu Thr
1 5 10 15
Met Thr Leu Lys Thr Gln Ser Ile Thr Pro Ala Gln Thr Glu Ser Pro
20 25 30
Glu Glu Thr Asp Lys Glu Glu Val Asp Ile Ser Glu Ala Glu Glu Lys
35 40 45
Leu Gly Pro Ala Ile Lys Ser Thr Asp Val Tyr Thr Glu Lys His Ser
50 55 60
Asp Asn Leu Phe Lys
65

Claims (21)

1.包含重链可变区和轻链可变区的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中所述重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
2.根据利要求1所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中所述第一氨基酸序列选自SEQID NO:1、3、5、7和9，并且所述第二氨基酸序列选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10。
3.根据权利要求1所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，为IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
4.根据权利要求1所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，其中所述重链恒定区包含与SEQ ID NO:36具有至少90.5％序列同一性的第三氨基酸序列，并且所述轻链恒定区包含与SEQ ID NO:37具有至少91.5％序列同一性的第四氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中所述第三氨基酸序列是SEQID NO:36，并且所述第四氨基酸序列是SEQ ID NO:37。
6.根据权利要求5所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中包含SEQ ID NO:38的第五氨基酸序列与所述重链可变区融合，并且包含SEQ ID NO:39的第六氨基酸序列与所述轻链可变区融合。
7.根据权利要求2所述的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体，其中所述第一氨基酸序列和所述第二氨基酸序列分别选自SEQ ID NO:1和2、3和4、5和6、7和8，以及9和10。
8.在需要其的受试者中治疗多配体蛋白聚糖-2相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以治疗ARDS，所述抗-多配体蛋白聚糖-2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自SEQ ID NO:1、3、5、7和9的至少一个具有至少90.5％序列同一性的第一氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:2、4、6、8和10的至少一个具有至少91.5％序列同一性的第二氨基酸序列。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述多配体蛋白聚糖-2相关疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、中风、其中血脑屏障(BBB)被改变或破坏的神经系统疾病、新生血管性眼病、具有血管高渗透性成分的心血管疾病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述多配体蛋白聚糖-2相关疾病是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述抗-多配体蛋白聚糖-2抗体与异源肽缀合。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的方法，其中所述抗-多配体蛋白聚糖-2抗体以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型施用。
15.在需要其的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含SEQ ID NO:31、32或33中列出的氨基酸序列的多配体蛋白聚糖-2破裂肽。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述ARDS是冠状病毒病诱发的ARDS(COVID-19诱发的ARDS)。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述多配体蛋白聚糖-2破裂肽与异源肽缀合。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述异源肽选自细胞穿透肽、分泌信号肽或稳定性增强结构域。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述多配体蛋白聚糖-2破裂肽以进一步包含至少一种药学上可接受的载体的剂型施用。
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