KR20230024289A - 혈관 누출을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20230024289A
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페데리코 코르티
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예일 유니버시티
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Abstract

항-신데칸-2 항체 및 상기 항체를 포함하는 조성물 및 이를 필요로 하는 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019-유도 급성 호흡곤란 증후군을 포함하는 급성 호흡곤란 증후군을 치료하기 위한 유용한 방법이 제공된다. 상기 방법은 급성 호흡곤란 증후군을 치료하기 위한 신데칸-2 파괴제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 신데칸-2 파괴제는 적어도 하나의 항-신데칸-2 항체 및/또는 적어도 하나의 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함할 수 있다.

Description

혈관 누출을 치료하기 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제 63/029,062호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
미국 연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 HL062289 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
서열목록
2021년 5월 21일에 생성된 "047162-7286WO1 서열목록"이라는 파일명의 ASCII 텍스트 파일은 96 킬로바이트를 포함하며, 상기 파일은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
염증 및 조직 손상과 관련된 혈관 누출은 다양한 병리의 요인이다. 2016년 7월 1일 온라인상에 공개된 문헌[Lange et al., Nature Reviews Neurology]을 참조한다. 신데칸-2(SDC2)는 혈관 투과성을 조절하는데 중요한 역할을 한다. SDC2 녹아웃(knock-out) 마우스는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 신호전달 자극 후 감소된 혈관 누출을 나타낸다. SDC2 신호전달을 억제함으로써 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)을 포함하는 혈관 누출을 치료하는 방법 및 조성물에 대한 당업계의 요구가 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
일 양상에서, 본 발명은 중쇄 가변 영역(heavy chain variable region) 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-신데칸-2 항체(anti-syndecan-2 antibody)로서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는 항-신데칸-2 항체를 제공한다.
다양한 실시형태에서, 제1 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM이다.
다양한 실시형태에서, 항체는 추가로 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제4 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 제3 아미노산 서열은 서열번호 36이고, 제4 아미노산 서열은 서열번호 37이다.
다양한 실시형태에서, 항체는 중쇄 가변 영역에 융합된 서열번호 38을 포함하는 제5 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 영역에 융합된 서열번호 39를 포함하는 제6 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열은 각각 서열번호 1 및 2, 3 및 4, 5 및 6, 7 및 8, 및 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서 신데칸-2 관련 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위해 항-신데칸-2 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-신데칸-2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 뇌졸중(stroke), 혈액뇌장벽(BBB)이 변이 또는 파괴되는 신경계 질병(neurological disease), 신생혈관성 안 질병(neovascular eye disease), 혈관 과투과성의 구성 요소의 심혈관계 질병(cardiovascular disease)이다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)이다.
다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 이종 펩타이드에 접합된다.
다양한 실시형태에서, 대상체는 포유류이다.
다양한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태(dosage form)로 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 서열번호 31, 32, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 신데칸-2 파괴 펩타이드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, ARDS는 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)이다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 이종 펩타이드에 접합된다.
다양한 실시형태에서, 이종 펩타이드는 세포 투과 펩타이드, 분비 신호 펩타이드, 또는 안정성 개선 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 포유류이다.
다양한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위해, 현재 바람직한 실시형태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시형태의 정확한 배열 및 도구에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1a: 전장 Sdc2 및 D2 도메인 내부의 DEP1-결합 영역의 상대적 위치의 도식. 도 1b: 항-마우스 Sdc2 항체(Ab3)는 토끼에서 마우스 DEP1-결합 모티프에 대해 생성되었다. 도 1c: 음영으로 표시된 클론은 CHO 세포에서 인간 IgG1 항체 생성을 위해 선택되었다. AG3에 대한 4개의 클론 및 AG1에 대한 1개의 클론.
도 2a: 신규 개발된 Ab3의 특이성을 직접 ELISA로 시험했다. 간단히, 플레이트를 마우스 Sdc2 또는 마우스 Sdc4(x축의 양)로 코팅하고 항체 결합을 비색 반응(O.D, y축의 광학 밀도)으로 평가했다. Ab3는 마우스 Sdc4와 비교하여 마우스 Sdc2에 대해 높은 특이성을 나타낸다. 도 2b: 마우스 뇌 내피 세포(bEnd3 세포)와 Ab3의 사전 인큐베이션은 Y1175가 정상적으로 활성화되는 동안 VEGFR2 Y951 인산화 부위의 선택적인 하향 조절을 유도한다. 도 2c 및 도 2d: Ab3는 시험관내에서 VEGFA165-유도 투과성을 선택적으로 억제하지만 내피 세포 증식에는 영향을 미치지 않는다.
도 3a 및 도 3b: Ab3는 생체내에서 VEGF-유도 투과성을 억제한다(Miles 분석). Ab3을 표시된 용량(괄호 안의 혈액 농도)으로 정맥내 투여하고, 2시간 동안 순환시켰다. 그런 다음 마우스에 1% Evans Blue를 주입한 다음 VEGF 또는 PBS를 대조군으로 사용하여 피부 투과성을 유도했다. 도 3c 및 도 3d: 중뇌 동맥(MCA) 영구 폐색 후 TTC 염색의 마우스 모델에서 뇌졸중에서의 Ab3 효과를 평가하였다. 감소된 경색 크기(35% 감소)가 대조군 동물(IgG)에 비해 Ab3-처리된 동물에서 관찰된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 시험을 위한 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 발명을 기재하고 청구함에 있어서, 다음의 용어가 사용될 것이다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어는 특정 실시형태를 기재하기 위한 목적일 뿐 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
단수형 관사 ("a" 및 "an")는 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
양, 시간 등의 측정 가능한 값을 지칭할 때 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 훨씬 더욱 바람직하게는 ±1%, 및 여전히 더욱 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하며, 이러한 변동은 개시된 방법을 수행하는데 적합하기 때문이다.
질병 또는 장애는 질병 또는 장애의 증상의 중증도, 이러한 증상이 환자에 의해 경험되는 빈도, 또는 둘 모두 감소되는 경우 "완화"된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체는 천연 공급원 또는 재조합 공급원으로부터 유래된 온전한 면역글로불린일 수 있고 또한 온전한 면역글로불린의 면역반응성 부분 또는 면역반응성 단편일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 면역반응 부분을 지칭한다.
이와 관련하여, 항체가 항체 단편이든 온전한 면역글로불린이든 항체는 항원성을 결정하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 가변 영역을 포함한다. 항체는 일반적으로 면역글로불린 분자의 사량체이다. 항체는 예를 들어, 단일 사슬 항체(scFv) 및 인간화 항체 뿐만아니라, 다클론 항체, 단일클론 항체, Fv, Fab, 및 F(ab)2를 포함하는 다양한 형태로 존재할 수 있다(문헌[Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad.Sci.USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426]). 항체 단편의 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체, scFv 항체 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
용어 "항-신데칸-2 항체"는 생리학적 조건 하에서 신데칸-2에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항체 중쇄"는 자연 발생 입체형태로 모든 항체 분자에 존재하는 2가지 유형의 폴리펩타이드 사슬 중 더 큰 것을 지칭한다. 항체 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항체 경쇄"는 자연 발생 형태로 모든 항체 분자에 존재하는 2가지 유형의 폴리펩타이드 사슬 중 더 작은 것을 지칭한다. α 및 β 경쇄는 두 가지 주요 항체 경쇄 이소형을 지칭한다. 항체 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 항체의 경쇄 가변 영역(들)과 중쇄 가변 영역(들)은 함께 항체의 항원성을 결정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "합성 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 항체, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 CHO 세포에 의해 발현되는 항체를 의미한다. 이 용어는 또한 항체를 인코딩하는 DNA 분자의 합성에 의해 생성되고 DNA 분자가 항체 단백질을 발현하는 항체 또는 항체를 지정하는 아미노산 서열을 의미하는 것으로 해석되어야 하며, 여기서 DNA 또는 아미노산 서열은 이용가능하고 당업계에 잘 알려진 합성 DNA 또는 아미노산 서열 기술을 사용하여 획득하였다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "코로나바이러스 질병 2019"(COVID-19)라는 용어는 대상체가 신규한 2019년 코로나바이러스에 감염되어 초기에 발생하는 질병을 지칭한다. 2019 신종 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로도 알려져 있다. COVID-19는 처음에 SARS-CoV-2 감염에 의해 발생했지만 개체의 하위 집단에서 중증 면역 반응을 유발한다는 특징이 있다. SARS-CoV-2 바이러스 및 그로부터 감염된 세포에 대한 면역 반응은 SARS-CoV-2 바이러스 자체로 인한 폐 세포 손상과 함께 환자의 하위세트에서 급성 호흡곤란 증후군을 유발할 수 있다. 따라서 COVID-19는 추가 환자 하위 집합에서 삽관, 기계 호흡 및/또는 심장 및 폐 바이패스 기계의 사용을 요구할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 발명에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 다음에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다. 전달 비히클의 "유효량"은 화합물을 효과적으로 결합하거나 전달하기에 충분한 양이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이종 펩타이드"는 이 서열의 융합 산물이 융합된 펩타이드에 측접하는 야생형 서열과 상이한 서열을 갖는 방식으로 서열이 선택되는 임의의 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "신데칸-2" 또는 "SDC2"는 인간 및 마우스 상동체 또는 이러한 단백질을 인코딩하는 유전자에 대해 다음 서열을 갖는 단백질을 지칭할 수 있다:
인간
서열번호 34
MRRAWILLTLGLVACVSAESRAELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYASASGSGADEDVESPELTTSRPLPKILLTSAAPKVETTTLNIQNKIPAQTKSPEETDKEKVHLSDSERKMDPAEEDTNVYTEKHSDSLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
마우스
서열번호 35
MQRAWILLTLGLMACVSAETRTELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYSSASGSGADEDIESPVLTTSQLIPRIPLTSAASPKVETMTLKTQSITPAQTESPEETDKEEVDISEAEEKLGPAIKSTDVYTEKHSDNLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "신데칸-2 파괴제"는 비제한적 예로서, 신데칸-2 단백질을 분해하거나 그의 생성을 방해하거나, 비제한적 예로서 결합 부위를 차단함으로써 리간드에 대한 신데칸-2의 결합을 방지함으로써 신데칸-2의 작용을 방해하는 제제를 의미한다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 Dep1-신데칸-2 상호작용을 방지한다. 비제한적 예로서, 신데칸-2 파괴제는 신데칸-2의 우성 음성 형태, 예를 들어 Dep1에 결합하는 신데칸-2의 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 우성 음성은 Dep1에 결합하여 기능성 신데칸-2에 대한 Dep1의 결합을 감소시키거나 방지할 수 있고, 이로써 기능성 신데칸-2의 신호전달을 감소시키거나 방지할 수 있다. 다른 비제한적 예로서, 신데칸-2 파괴제는 신데칸-2에 대한 항체(항-신데칸-2 항체)를 포함할 수 있다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 항-신데칸-2 항체는 신데칸-2 상의 Dep1 결합 부위에 결합하여 Dep1의 결합을 파괴하고 신데칸-2 활성화 및 신호전달을 감소시키거나 방지할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "신데칸-2 세포외 도메인"은 신데칸-2의 세포외 도메인의 서열을 갖고 단리되거나 이종 펩타이드에 연결된 연관된 헤파란 술페이트 사슬을 포함하는 펩타이드를 지칭한다. 인간 신데칸-2의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 33이다:
Figure pct00001
"환자", "대상체", "개체" 등의 용어는 본 명세서에서 상호 혼용되며, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 시험관내 또는 원위치의 임의의 동물 또는 그의 세포를 지칭한다. 특정 비제한적 실시형태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간 또는 비인간 포유류이다. 비인간 포유류는 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유류와 같은 가축 및 애완동물을 포함한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고 비교적 비독성이고, 즉, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 전달하거나 운반하는데 관여하는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 통상적으로, 이러한 작제물은 신체의 한 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 전달되거나 운반된다. 각각의 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상호 적합하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분; 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유 등의 유지류; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 계면활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 호환 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성에 적합할 수 있고 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 모든 임의의 코팅, 항균 및 항진균제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "질병 또는 장애를 치료하는 것"은 질병 또는 장애의 증상이 환자에 의해 경험되는 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 질병 및 장애는 본 명세서에서 상호 혼용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 치료적 적용에 제한되지 않고 예방적 적용에 사용될 수 있다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (i) 상태, 장애 또는 병태로 고통받거나 이에 대한 소인이 있을 수 있지만, 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하지 않았거나 이것이 나타나지 않은 대상체에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (ii) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉 질병 또는 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것, 또는 (iii) 질병의 완화, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
범위: 본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양상은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 고정적인 제한으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다. 따라서 범위에 대한 기재는 모든 가능한 하위범위와 해당 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위 범위뿐만 아니라, 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
항-신데칸-2 항체
본 발명은 부분적으로 신데칸-2 신호전달의 억제, 신데칸-2 신호전달의 활성화(즉, 작용제의 존재), 또는 작용제의 존재 하에 신데칸-2 신호전달의 강화를 포함하여 신데칸-2의 신호전달을 조절하는 하나 초과의 항-신데칸-2 항체의 발견에 기반한다. 일부 실시형태에서, 항체는 신데칸-2의 세포외 영역, 보다 구체적으로 Dep-1이 결합하는 신데칸-2의 세포외 도메인 영역에 결합할 수 있다. 항-신데칸-2 항체는 이로써 신데칸-2 신호전달을 억제하거나 활성화할 수 있다. 본 발명은 또한 신데칸-2의 조절이 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 부분적으로 기반한다. 신데칸-2 파괴 펩타이드 및 항-신데칸-2 항체를 포함하는 신데칸-2 파괴제는 ARDS와 관련된 혈관 누출 및 폐부종을 방지할 수 있다.
본 발명은 항-신데칸-2 항체, 항-신데칸-2 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 항-신데칸-2 항체 및/또는 하나 이상의 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함할 수 있는 신데칸-2 파괴제의 사용 방법을 제공한다.
항-신데칸-2 항체 및 상기 항체를 포함하는 조성물에 관하여, 다양한 실시형태에서 항-신데칸-2 항체가 제공되고; 항-신데칸-2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 중쇄 가변 영역 내에 포함되는 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나 100% 서열 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 본 명세서의 다양한 실시형태에서 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나 100% 서열 동일성을 갖는다.
일 실시형태에서, 경쇄 가변 영역 내에 포함되는 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나 100% 서열 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다. 다양한 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 대해 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나 100% 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지고 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 영역 내에 포함되는 아미노산 서열 및 경쇄 가변 영역 내에 포함되는 아미노산 서열은 각각 서열번호 1 및 2, 3 및 4, 5 및 6, 7 및 8, 및 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1 및 2, 3 및 4, 5 및 6, 7 및 8, 또는 9 및 10으로 이루어진다.
일 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM이다.
또 다른 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37에 대해 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 갖거나, 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36으로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37로 이루어진다.
일 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 38을 포함하는 아미노산 서열에 융합된다. 또 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 39을 포함하는 아미노산 서열에 융합된다. 일 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 N 말단은 서열번호 38을 포함하는 아미노산 서열의 C 말단에 융합된다. 또 다른 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 N 말단은 서열번호 39를 포함하는 아미노산 서열의 C 말단에 융합된다.
다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 이종 펩타이드에 접합된다. 다양한 실시형태에서, 이종 펩타이드는 세포 투과 펩타이드, 비제한적 예로서 전사 활성화제(TAT) 펩타이드, 분비 신호 펩타이드, 비제한적 예로서 프리프로트립신 신호 서열 또는 안정성 향상 펩타이드일 수 있다. 안정성 향상 펩타이드는 신데칸-2 파괴제 단독에 비해 생체내에서 신데칸-2 파괴제의 반감기를 연장시키는 임의의 펩타이드일 수 있다.
다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 번역 후 변형을 추가로 포함한다. 번역후 변형의 비제한적 예는 미리스토일화, 팔미토일화, 스테아로일화, 글리코실화, 헤파란 술페이트 사슬의 부가 및 이의 조합을 포함한다. 글리코실화의 한 가지 비제한적 예는 항-신데칸-2 항체에 헤파란 술페이트 사슬을 첨가하는 것이다.
항-신데칸-2 항체를 인코딩하는 핵산
일 실시형태에서, 핵산이 제공되고, 상기 핵산은 항-신데칸-2 항체의 중쇄를 인코딩하고, 서열번호 40, 42, 44, 46, 및 48으로 이루어진 군의 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄를 인코딩하는 핵산은 서열번호 40, 42, 44, 46, 및 48로 이루어진 군의 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 포함하거나 100% 서열 동일성을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 핵산이 제공되고, 상기 핵산은 항-신데칸-2 항체의 경쇄를 인코딩하고, 서열번호 41, 43, 45, 47, 및 49로 이루어진 군의 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 경쇄를 인코딩하는 핵산은 서열번호 41, 43, 45, 47, 및 49로 이루어진 군의 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드에 대해 적어도 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9% 서열 동일성을 포함하거나 100% 서열 동일성을 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산은 단일 핵산 상에 포함된다.
일 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산 중 적어도 하나는 코돈 최적화된다. 일 실시형태에서, 코돈 최적화 핵산은 인간, 토끼, 랫트, 마우스, 무스, 말, 당나귀, 기니피그, 햄스터, 원숭이, 거대 유인원, 침팬지, 고릴라, 보노보, 소, 고양이, 개, 비인간 영장류를 포함하는 포유류; 조류; 파충류; 어류; 초파리를 포함한 곤충; 몰루스카(Mollusca) 및 프로토스토미아(Protostomia), 데우테로스토미아(Deuterostomia), 초다타(Chordata), 암불라크라리아(Ambulacraria), 로포트로카조아(Lophotrochazoa), 스피랄리아(Spiralia), 엑다이소조아(Ecdysozoa), 아트로포다(Arthropoda), 탁토포다(Tactopoda), 파나트로포다(Panarthropoda), 그나티페라(Gnathifera), 플라티트로초조아(Platytrochozoa), 로우포조아(Rouphozoa), 가스트로트리카(Gastrotricha), 플라티헬민테스(Platyhelminthes), 네소조아(Mesozoa), 아넬리다(Annelida), 크립토트로초조아(Krytotrochozoa) 등을 포함한 척추 동물 및 무척추 동물의 다른 형태, 및 이의 세포에 대해 최적화된다. 일 실시형태에서, 코돈 최적화 핵산은 원생동물, 박테리아 및 고세균을 포함하는 단세포 유기체에 대해 최적화된 코돈일 수 있다. 인간, 수의학 동물(즉, 가축) 및 벤치사이드 및 전임상 모델에 사용되는 동물에 대한 코돈 최적화가 바람직하다. 바람직한 실시형태에서, 코돈 최적화 핵산 서열은 세포주 또는 1차 세포에 대해 코돈 최적화된다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 코돈-최적화는 CHO 세포에 대한 것이다.
다양한 실시형태에서, 중쇄를 인코딩하는 핵산 및/또는 경쇄를 인코딩하는 핵산은 또한 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 영향을 미치는 아미노산 서열을 인코딩한다. 따라서, 다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체는 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 영향을 미치는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 영향을 미치는 아미노산 서열은 항-신데칸-2 항체를 소기관으로 패키징하고, 세포 표면으로 수송하여 세포외로 방출하도록 세포에 신호를 전달한다. 바람직한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 영향을 미치는 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 항-신데칸-2 항체를 생성하는 세포에 의해 항-신데칸-2 항체의 발현을 증가시킨다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 항-신데칸-2 항체가 세포에 축적되어 세포에 독성을 일으키지 않기 때문에 항-신데칸-2 항체의 세포외 방출은 항체의 발현을 증가시킨다. 다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 사용되는 아미노산 서열이 절단된다. 추가 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체의 세포내 수송에 사용되는 아미노산 서열은 세포로부터의 방출 전, 동안 또는 후에 절단된다.
바람직한 실시형태에서, 중쇄를 인코딩하는 핵산 및 경쇄를 인코딩하는 핵산은 동일한 세포 내로 도입되며, 여기서 세포는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-신데칸-2 항체를 발현한다.
항-신데칸-2 항체 및/또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제를 투여함으로써 급성 호흡곤란 증후군을 치료하는 방법
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 신데칸-2 파괴제를 사용하는 방법을 포함한다. 일 양상에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법이 제공되며; 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위해 유효량의 신데칸-2 파괴제를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서 ARDS는 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)이다. 다양한 실시형태에서, ARDS는 COVID-19 질병에 관여하는 코로나바이러스인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 유발된다. 다양한 실시형태에서, ARDS는 SARS-CoV-2 감염에 대한 대상체의 면역 반응에 의해 유발된다. 또 다른 다양한 실시형태에서, ARDS는 SARS-CoV-2와 SARS-CoV-2의 감염에 대한 대상체의 면역 반응의 조합에 의해 유발된다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 항-신데칸-2 항체, 신데칸-2 파괴 펩타이드, 항-신데칸-2 항체를 포함하는 조성물, 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 조성물, 또는 이의 조합을 포함하거나 이로 필수적으로 이루어지거나 이로 이루어진다. 다양한 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체 및/또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 가용성 신데칸-2 세포외 도메인을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 방법은 서열번호 31, 32, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 신데칸-2 파괴 펩타이드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 신데칸-2 세포외 도메인 아미노산 123 내지 140에 상응하는 서열번호 31 PAEEDTNVYTEKHSDSLF를 갖는 펩타이드이다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 마우스 신데칸-2 영역 124 내지 141에 상응하는 서열번호 32 PAIKSTDVYTEKHSDNLF를 갖는 펩타이드이다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 이종 펩타이드를 추가로 포함한다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 이종 펩타이드를 추가로 포함한다. 다양한 실시형태에서, 이종 펩타이드는 세포 투과 펩타이드, 비제한적 예로서 전사 활성화제(TAT) 펩타이드, 분비 신호 펩타이드, 비제한적 예로서 프리프로트립신 신호 서열 또는 안정성 향상 펩타이드일 수 있다. 안정성 향상 펩타이드는 신데칸-2 파괴제 단독에 비해 생체내에서 신데칸-2 파괴제의 반감기를 연장시키는 임의의 펩타이드일 수 있다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제는 번역후 변형을 추가로 포함한다. 번역후 변형의 비제한적 예는 미리스토일화, 팔미토일화, 스테아로일화, 글리코실화 및 이의 조합을 포함한다. 글리코실화의 한 가지 비제한적 예는 신데칸-2 파괴제에 헤파란 술페이트 사슬을 첨가하는 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 필요한 대상체에서 신데칸-2 관련 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위해 항-신데칸-2 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-신데칸-2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 뇌졸중, 혈액 뇌 장벽(BBB)이 변이되거나 파괴되는 신경학적 질병(즉, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 간질(epilepsy) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)), 신생혈관성 안 질병(예를 들어, 습성 연령 관련 황반변성(wet Age-related macular degeneration), 증식성 당뇨병성 망막병증(Proliferative Diabetic Rethinopathy)), 혈관 과투과성을 동반한 심혈관 질병(예를 들어, 심근경색(myocardial infarction), 울혈성 심부전(congestive heart failure))이다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 둔기 외상 손상(Blunt trauma injury), 전쟁터 손상(Battlefield injury), 말초 혈관 질병, 림프부종(Lymphedema) 및 염증 관련 부종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 속도가 필수적일 때 치유의 가속이 필요한 임의의 병태 또는 상황이다(비제한적인 예로서 프로 스포츠). 다양한 실시형태에서, 신데칸-2 관련 질병은 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)이다.
일 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
적절한 약제학적 투여 형태가 본 명세서에서 논의된다. 투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료 제형은 ARDS 발병 전 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 다회의 분할된 투여량뿐만 아니라 간헐적인 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 일시 주사일 수 있다. 또한, 치료적 제형의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
대상체, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간에게 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 투여는 공지된 절차를 사용하여 대상체에서 ARDS를 치료하는데 유효한 투여량 및 기간 동안 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는데 필요한 치료 화합물의 유효량은 대상체의 질병 또는 장애의 상태; 대상체의 연령, 성별, 체중; 및 대상체에서 질병을 치료하는 치료 화합물의 기능과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 다수의 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적 예는 약 1 내지 5,000 mg/kg 체중/일이다. 당업자는 관련 인자를 연구하고 과도한 실험 없이 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 유효량에 관한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
신데칸-2 파괴제를 포함하는 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 적절한 치료 반응을 달성하기 위해 유효한 양의 활성 성분(신데칸-2 파괴제를 포함하나 이에 제한되지 않음)을 얻기 위해 변동될 수 있다.
특히, 선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 재료, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
당업계의 숙련된 의사, 예를 들어 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 적절한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 개시하고 적절한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 화합물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 적절한 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 치료 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자의 질병을 치료하기 위한 이러한 치료 화합물을 배합/제형화하는 기술에 내재된 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
특정 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 1일 1 내지 5회 또는 그 이상 범위의 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 매일, 2일마다, 3일마다 1회 내지 1주에 1회, 및 2주마다 1회를 포함하는 투여량 범위로 환자에게 투여된다. 신데칸-2 파괴제를 포함하는 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 다음에 제한되는 것은 아니나 연령, 치료되는 질병 또는 장애, 성별, 전반적인 건강 및 기타 인자를 포함하는 많은 인자에 따라 개체마다 다르다는 것은 당업자에게 쉽게 자명하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법은 임의의 특정 투여 요법으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 임의의 환자에게 투여될 정확한 투여량 및 조성은 환자에 관한 모든 다른 인자를 고려하여 담당 의사에 의해 결정된다.
항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제는 약 1 μg 내지 약 10,000 mg, 약 20 μg 내지 약 9,500 mg, 약 40 μg 내지 약 9,000 mg, 약 75 μg 내지 약 8,500 mg, 약 150 μg 내지 약 7,500 mg, 약 200 μg 내지 약 7,000 mg, 약 350 μg 내지 약 6,000 mg, 약 500 μg 내지 약 5,000 mg, 약 750 μg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 30 mg 내지 약 1,000 mg, 약 40 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 60 mg 내지 약 750 mg, 약 70 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분의 범위로 대상체에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 조성물에 사용되는 항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제의 용량은 약 10,000 mg 미만 또는 약 8,000 mg 미만 또는 약 6,000 mg 미만 또는 약 5,000 mg 미만 또는 약 3,000 mg 미만 또는 약 2,000 mg 미만 또는 약 1,000 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되는 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 400 mg 미만 또는 약 300 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 100 mg 미만 또는 약 50 mg 미만 또는 약 40 mg 미만 또는 약 30 mg 미만 또는 약 25 mg 미만 또는 약 20 mg 미만 또는 약 15 mg 미만 또는 약 10 mg 미만 또는 약 5 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg 미만, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 치료 유효량의 신데칸-2 파괴제를 단독으로 또는 제2 약제와 조합하여 수용하는 용기를 포함하는 포장된 약제학적 조성물; 및 환자의 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하는 지침에 관한 것이다.
제형은 통상적인 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 경장 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요에 따라 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치는 염, 착색제, 향미제 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다. 이는 또한 적절한 경우 다른 활성제, 예를 들어 다른 진통제와 조합될 수 있다.
항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 임의의 신데칸-2 파괴제 또는 그의 조성물의 투여 경로는 정맥내, 동맥내, 피하, 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하 또는 국소를 포함한다. 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 경질 및 질주위), (내)비강 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태는 예를 들어 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 겔 캡(gel cap), 트로키(troche), 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠렛(pellet), 유제, 로젠지(lozenge), 크림, 페이스트(paste), 고약, 로션, 디스크(disc), 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 제형 및 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
경구 투여
경구 적용을 위해, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌약 또는 캡슐, 당의정 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 사용을 위한 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 정제 제조에 적합한 불활성의 무독성 약제학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립화 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 간편성을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 또한 하나 이상의 신데칸-2 파괴제의 지연 방출을 제공하는 층 및 특정 질병 또는 장애 치료를 위한 약물의 즉시 방출을 제공하는 추가 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH 감응성 중합체 혼합물을 사용하여 활성 성분이 포획되어 방출이 지연되는 위 불용성 조성물을 얻을 수 있다.
비경구 투여
비경구 투여를 위해, 항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 주사 또는 주입, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입, 또는 일시 용량 및/또는 연속 주입으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 선택적으로 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형제를 포함하는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
추가 투여 형태
항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 추가 투여 형태는 미국 특허 제 6,340,475호; 제 6,488,962호; 제 6,451,808호; 제 5,972,389호; 제 5,582,837호 및 제 5,007,790호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 추가 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 제 20030147952호; 제 20030104062호; 제 20030104053호; 제 20030044466호; 제 20030039688호; 및 제 20020051820호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 추가 투여 형태는 또한 PCT 출원 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
제어 방출 제형 및 약물 전달 시스템
특정 실시형태에서, 항-신데칸-2 항체 또는 신데칸-2 파괴 펩타이드를 포함하는 신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 제형은 다음에 제한되는 것은 아니나, 단기간, 신속 방출뿐만 아니라, 제어, 예를 들어 지속 방출, 지연 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있다.
지속 방출이라는 용어는 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하고 반드시 그런 것은 아니지만 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 초래할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 그 기간은 한 달 이상이 될 수 있으며, 같은 양의 제제를 일시 형태로 투여하는 것보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속 방출을 위해, 화합물은 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 방법을 사용하기 위한 화합물은 예를 들어 주사에 의해 미립자 형태로 또는 이식에 의해 웨이퍼(wafer) 또는 디스크 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 지속 방출 제형을 사용하여 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 환자에게 투여된다.
지연 방출이라는 용어는 약물 투여 후 약간의 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그런 것은 아니지만 약 10분 내지 최대 약 12시간의 지연을 포함하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
박동성 방출이라는 용어는 약물 투여 후 약물의 박동성 혈장 특성을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 통상적인 의미로 사용된다.
즉시 방출이라는 용어는 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단기는 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 약물 투여 후의 임의의 또는 전부 또는 부분 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 신속 방출은 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그 사이의 임의의 모든 전체 또는 부분 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
투여
신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물의 치료 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 병태 및 치료되는 환자의 질병 진행에 따라 달라진다. 숙련된 기술자는 이러한 인자 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
신데칸-2 파괴제의 적합한 용량은 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg/일, 예컨대 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 5 mg 내지 약 250 mg/일의 범위일 수 있다. 용량은 단일 투여량 또는 다중 투여량, 예를 들어 1일 1 내지 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 다수의 투여량을 사용하는 경우 각 투여량의 양은 동일하거나 다를 수 있다. 예를 들어, 하루에 1mg 용량은 용량 사이에는 약 12시간 간격을 두고 0.5mg 용량으로 2회 투여할 수 있다.
1일 투여되는 화합물의 양은 비제한적 예에서 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어 격일 투여로 5 mg/일 용량은 월요일에 개시하여 수요일에 제1 후속 5mg/일 용량을 투여하고, 금요일에 제2 후속 5mg/일 용량 등을 투여할 수 있다.
환자의 상태가 호전되는 경우, 의사의 재량에 따라 신데칸-2 파괴제의 투여가 선택적으로 연속적으로 제공되며; 대안적으로 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 줄이거나 특정 시간 동안 일시적으로 중단한다(즉, "약물 휴지기"). 약물 휴지기의 길이는 선택적으로 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함하여 2일 내지 1년에서 변동된다. 약물 휴지기 동안 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함하여 10% 내지 100%를 포함한다.
일단 환자의 상태가 호전되면, 필요하다면 유지 용량을 투여한다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 바이러스 함량의 함수로서 개선된 질병이 유지되는 수준으로 감소된다. 특정 실시형태에서, 환자는 증상 및/또는 감염의 임의의 재발에 따라 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 필요하다.
신데칸-2 파괴제를 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 치료를 받는 환자를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 선택적으로 적합한 약제학적 담체와 함께 적절한 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 포함한다. 단위 투여 형태는 1일 1회 투여 또는 1일 다회 투여(예를 들어, 1일 약 1 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다회 1일 용량을 사용하는 경우 단위 투여량 형태는 각 용량에 대해 동일하거나 다를 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 다음에 제한되는 것은 아니나, LD50(모집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(모집단의 50%에 치료학적으로 유효한 용량)의 결정을 포함하는 세포 배양 또는 실험 동물에서 선택적으로 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 선택적으로 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 선택적으로 변동된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 특정 절차, 실시형태, 청구범위 및 실시예에 대한 다수의 균등물을 단지 통상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되며 본 명세서에 첨부된 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 당업계에서 인정된 대안을 갖고 통상적인 실험만을 사용하는 다음에 제한되는 것은 아니나, 반응 시간, 반응 크기/부피 및 용매, 촉매와 같은 실험 시약, 압력, 대기 조건, 예를 들어, 질소 대기 및 환원/ 산화제를 포함하는 반응 조건의 변형은 본 출원의 범위 내에 있다.
값 및 범위가 본 명세서에 제공되는 경우마다, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의미됨을 이해해야 한다. 또한, 이들 범위 내에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
실험 실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않고 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.
재료 및 방법
1. 프로젝트 요건
항원: ProteoGenix에 의해 합성된 신데칸-2 단백질로부터의 3개의 펩타이드의 혼합:
Cys-KIPAQTKSPEETDK
Cys-DSERKMDPAEEDTN
Cys-PAEEDTNVYTEKHSDSLF
5.37x1010개의 서로 다른 클론의 엄청난 다양성을 가진 Premium LiAb-FabMax 인간 나이브 라이브러리 패닝(panning)
단백질 담체(KLH, BSA 및 OVA)에 접합된 항원에 대한 적어도 192개의 단일 파지 결합제의 ELISA에 의한 스크리닝 및 검증
목적: 개별적으로 3개의 펩타이드에 대한 결합제 확인:
보장: 적어도 3개의 서열
2. 실험 내용
2.1. 바이오 패닝(Biopanning) 라운드
(1) 항원으로 코팅된 튜브(각 컨쥬게이션의 1/3 비율로 3개의 펩타이드의 혼합: KLH, BSA 및 OVA)
(2) 세척
(3) 차단
(4) 세척
(5) 파지 라이브러리의 인큐베이션
(6) 세척
(7) 글리신-HCl에 의한 파지 결합제의 용출 후 중화
2.2. 라이브러리 고갈
(1) 차단 단백질에 대한 라이브러리를 고갈시키기 위해 (5% 우유 + 1.5% 카제인 나트륨)으로 코팅된 튜브
(2) 인큐베이션 O/N
(3) 차단
(4) 세척
(5) 세척
(6) 파지 결합제의 용출 및 나머지 이동(transfer)
2.3. 용출된 파지의 농도 결정(유출 pfu)
(1) E. 콜라이 TG1에 첨가된 용출된 파지
(2) TG1을 플레이트에 붓고 뒤집어 배양
(3) 플레이트 상의 플라크(즉, 사멸 TG1)의 수에 기반한 pfu의 계산
2.4. 용출된 파지의 증폭
(1) TG1에 첨가된 용출 파지
(2) 헬퍼 파지에 의한 감염 및 배양
(3) PEG/NaCl로 파지 침전 후 재현탁
(4) 다음 바이오패닝 라운드 및 다클론 ELISA에 사용되는 증폭된 파지
2.5. 다클론 파지 ELISA
(1) 항원 코팅 플레이트(4.5μg/mL), 대조군으로 코팅 플레이트를 사용하지 않음
(2) 세척
(3) 차단
(4) 세척
(5) 각 라운드에서 증폭된 파지의 인큐베이션
(6) 세척
(7) 항-파지-HRP 항체의 인큐베이션
(8) 세척
(9) TMB에 이어 HCl의 인큐베이션
(10) 450nm에서 판독
2.6. 단일클론 파지 ELISA(단일 파지 결합제 스크리닝)
(1) 단계 2.5의 플레이트에서 선택한 96개의 단일 TG1 클론. 및 파지 헬퍼에 감염
(2) 원심분리 및 상청액(즉, 파지) 수집
(3) 항원으로 코팅된 플레이트(시험군: 4μg/mL 혼합, 대조군: PBS)
(4) 세척
(5) 차단
(6) 세척
(7) 단계 (2)의 파지 인큐베이션
(8) 세척
(9) 항-파지-HRP 항체의 인큐베이션
(10) 세척
(11) TMB에 이어 HCl의 인큐베이션
(12) 450nm에서 판독
2.7. 우수한 클론의 검증 실험
(1) 플레이트를 항원으로 코팅(시험군: 4μg/mL 항원/PBS; 대조군: BSA/PBS, PBS 4℃에서 하룻밤.
(2) 나머지 단계는 2.6. (4) 내지 (12)과 동일하다.
핵산 및 아미노산 서열
표 1은 항-신데칸-2 항체에 대한 예시적인 아미노산 서열 및 이를 인코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 이들 서열 내에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄는 별도로 나열된다. 영숫자 명칭(예를 들어, 11526A8)은 함께 클로닝된 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 확인한다.
아미노산 및 뉴클레오타이드 서열
서열번호: 명칭 서열
1 11526A8-중쇄 가변 영역 EVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRDGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWNDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYGDYGMDVWGQGTTVTVSS
2 11526A8- 경쇄 가변 영역 SSELTQPSSVSMSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTRWVFGGGTKLTVL
3 11526B9-중쇄 가변 영역 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPRGIRAYGGYSLDYWGQGTLVTVSS
4 11526B9-경쇄 가변 영역 QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLNSGSVSSRFFPSWYQQTPGQPPRTLIYSTRIRSSGVPDRFSGFILGDKAALTITGAQADDESVYYCLLYMGSGIWVFGGGTKLTVL
5 11526E1-중쇄 가변 영역 QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHIRGQRYFAYMDVWGKGTLVTVSS
6 11526E1-경쇄 가변 영역 AIRMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVDIK
7 11526F3-중쇄 가변 영역 QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRRGGGDYWGQGTLVTVSS
8 11526F3-경쇄 가변 영역 QAVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLSSGSVSTTYYPSWYQLTPGQAPRTLIYNTNTRSSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESYYYCLLYMGRGVRVFGGGTKLTVL
9 11526H5-중쇄 가변 영역 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAVHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLRGYAFDIWGQGTLVTVSS
10 11526H5-경쇄 가변 영역 SYVLTQPSSVSVSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQPPVLLIYKDTERPSGIPERFSGSSSGTTATLTISGAQAEDEADYYCYSAADNKGFFGTGTKVTVL
11 11526A8-중쇄 EVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRDGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWNDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYGDYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
12 11526A8- 경쇄 SSELTQPSSVSMSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTRWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
13 11526B9-중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPRGIRAYGGYSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
14 11526B9-경쇄 QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLNSGSVSSRFFPSWYQQTPGQPPRTLIYSTRIRSSGVPDRFSGFILGDKAALTITGAQADDESVYYCLLYMGSGIWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
15 11526E1-중쇄 QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHIRGQRYFAYMDVWGKGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
16 11526E1-경쇄 AIRMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
17 11526F3-중쇄 QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRRGGGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
18 11526F3-경쇄 QAVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLSSGSVSTTYYPSWYQLTPGQAPRTLIYNTNTRSSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESYYYCLLYMGRGVRVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
19 11526H5-중쇄 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAVHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLRGYAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
20 11526H5-경쇄 SYVLTQPSSVSVSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQPPVLLIYKDTERPSGIPERFSGSSSGTTATLTISGAQAEDEADYYCYSAADNKGFFGTGTKVTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
21 11526A8-중쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MKHLWFFLLLVAAPRWVLSEVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRDGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWNDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYGDYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
22 11526A8- 경쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MVLQTQVFISLLLWISGAYGSSELTQPSSVSMSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTRWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
23 11526B9-중쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MKHLWFFLLLVAAPRWVLSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPRGIRAYGGYSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
24 11526B9-경쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MVLQTQVFISLLLWISGAYGQTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLNSGSVSSRFFPSWYQQTPGQPPRTLIYSTRIRSSGVPDRFSGFILGDKAALTITGAQADDESVYYCLLYMGSGIWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
25 11526E1-중쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MKHLWFFLLLVAAPRWVLSQVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHIRGQRYFAYMDVWGKGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
26 11526E1-경쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MVLQTQVFISLLLWISGAYGAIRMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
27 11526F3-중쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MKHLWFFLLLVAAPRWVLSQVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRRGGGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
28 11526F3-경쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MVLQTQVFISLLLWISGAYGQAVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLSSGSVSTTYYPSWYQLTPGQAPRTLIYNTNTRSSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESYYYCLLYMGRGVRVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
29 11526H5-중쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MKHLWFFLLLVAAPRWVLSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAVHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLRGYAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
30 11526H5-경쇄-, 태그 포함(밑줄 표시됨) MVLQTQVFISLLLWISGAYGSYVLTQPSSVSVSPGQTARITCSGDVLAKKYARWFQQKPGQPPVLLIYKDTERPSGIPERFSGSSSGTTATLTISGAQAEDEADYYCYSAADNKGFFGTGTKVTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
31 신데칸-2 파괴 펩타이드 인간 PAEEDTNVYTEKHSDSLF
32 신데칸-2 파괴 펩타이드 마우스 PAIKSTDVYTEKHSDNLF
33 신데칸-2 파괴 펩타이드 인간 MYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYASASGSGADEDVESPELTTSRPLPKILLTSAAPKVETTTLNIQNKIPAQTKSPEETDKEKVHLSDSERKMDPAEEDTNVYTEKHSDSLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILL
34 인간 신데칸-2 MRRAWILLTLGLVACVSAESRAELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYASASGSGADEDVESPELTTSRPLPKILLTSAAPKVETTTLNIQNKIPAQTKSPEETDKEKVHLSDSERKMDPAEEDTNVYTEKHSDSLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
35 마우스 신데칸-2 MQRAWILLTLGLMACVSAETRTELTSDKDMYLDNSSIEEASGVYPIDDDDYSSASGSGADEDIESPVLTTSQLIPRIPLTSAASPKVETMTLKTQSITPAQTESPEETDKEEVDISEAEEKLGPAIKSTDVYTEKHSDNLFKRTEVLAAVIAGGVIGFLFAIFLILLLVYRMRKKDEGSYDLGERKPSSAAYQKAPTKEFYA
36 항-신데칸 2 IgG 중쇄 불변 영역 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
37 항-신데칸 2 IgG 경쇄 불변 영역 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
38 항-신데칸 2 중쇄 태그 MKHLWFFLLLVAAPRWVL
39 항-신데칸 2 경쇄 태그 MVLQTQVFISLLLWISGAY
40 11256A8-HC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTGCTGCTGGTGGCCGCCCCCCGGTGGGTGCTGTCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCTGGAAGGAGCCTGAGGCTGTCCTGCGCTGCTTCTGGCTTCACCTTCAGCCGGGACGGCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCTGTGATCTGGAATGACGGCTCCAACAAGTACTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAATTCCAAGAATACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGCGGGCCGAGGATACCGCTGTGTATTACTGTGCTCGGCACTATGGCGACTACGGCATGGACGTGTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGAGCTCCGCTAGCACCAAGGGACCTTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCTTCTAAGTCCACTTCCGGTGGTACAGCAGCTCTGGGTTGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCAGAACCAGTGACTGTGTCCTGGAACTCCGGAGCTCTGACTTCTGGAGTGCATACTTTCCCAGCAGTGCTGCAATCTAGCGGACTGTACTCTCTGTCTTCCGTGGTGACTGTGCCTTCTTCTTCCCTGGGGACTCAAACTTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCAAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGTCCACCTTGTCCAGCTCCAGAACTGCTGGGTGGGCCTTCTGTGTTTCTGTTCCCACCTAAGCCAAAGGATACCCTGATGATCTCTAGGACCCCAGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCTCATGAAGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGGGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAATACAACTCCACCTACAGGGTGGTCTCCGTCCTGACAGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAATAAAGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATTAGCAAAGCCAAAGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTCTATACACTGCCCCCCAGCAGGGAGGAGATGACAAAAAATCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTCAAAGGCTTTTATCCCAGCGACATTGCCGTCGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACACCCCCCGTCCTGGACAGCGACGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACAGTCGATAAAAGCAGGTGGCAGCAGGGCAATGTCTTTTCCTGCAGCGTCATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACTCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGGAAATGAGCGGCCGC
41 11256A8-LC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGGTGCTGCAGACCCAGGTGTTCATCTCCCTGCTGCTGTGGATCAGCGGCGCCTACGGCTCCTCCGAGCTGACCCAGCCTAGCTCCGTGAGCATGTCCCCTGGCCAGACCGCCAGGATCACCTGCTCCGGCGATGTGCTGGCTAAGAAGTACGCTAGGTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCCGTGCTGGTGATCTACAAGGATAGCGAGCGGCCCTCCGGCATCCCTGAGAGGTTCAGCGGCAGCAGCAGCGGCACCACCGTGACCCTGACCATCTCCGGCGTGCAGGCCGAGGACGAGGCTGACTACTATTGCCAGTCCGCTGATAGCTCCGGCACCAGGTGGGTGTTCGGCGGCGGAACCAAGCTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCTTCTGTGTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGCTGAAGTCTGGAACCGCATCTGTCGTCTGTCTGCTGAACAACTTTTACCCCAGGGAGGCTAAGGTCCAATGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCTGGTAATAGCCAGGAAAGCGTGACCGAACAGGATTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCCTCCACACTGACACTGAGCAAAGCCGACTATGAAAAGCACAAAGTGTATGCCTGCGAGGTCACTCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACTAAAAGCTTTAATAGGGGGGAGTGCTGAGCGGCCGC
42 11256B9-HC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTGCTGCTGGTGGCTGCTCCCCGGTGGGTGCTGAGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGTAAGGCCAGCGGCTATACCTTCACCTCCTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCTCCTGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCATCATCAATCCCAGCGGCGGCTCCACCTCCTACGCTCAGAAGTTCCAGGGCCGGGTGACCATGACCAGGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAGCTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGCCCGGCCTAGGGGCATCAGGGCCTACGGAGGCTACAGCCTGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGACCTTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCTTCTAAGTCCACTTCCGGTGGTACAGCAGCTCTGGGTTGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCAGAACCAGTGACTGTGTCCTGGAACTCCGGAGCTCTGACTTCTGGAGTGCATACTTTCCCAGCAGTGCTGCAATCTAGCGGACTGTACTCTCTGTCTTCCGTGGTGACTGTGCCTTCTTCTTCCCTGGGGACTCAAACTTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCAAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGTCCACCTTGTCCAGCTCCAGAACTGCTGGGTGGGCCTTCTGTGTTTCTGTTCCCACCTAAGCCAAAGGATACCCTGATGATCTCTAGGACCCCAGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCTCATGAAGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGGGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAATACAACTCCACCTACAGGGTGGTCTCCGTCCTGACAGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAATAAAGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATTAGCAAAGCCAAAGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTCTATACACTGCCCCCCAGCAGGGAGGAGATGACAAAAAATCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTCAAAGGCTTTTATCCCAGCGACATTGCCGTCGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACACCCCCCGTCCTGGACAGCGACGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACAGTCGATAAAAGCAGGTGGCAGCAGGGCAATGTCTTTTCCTGCAGCGTCATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACTCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGGAAATGAGCGGCCGC
43 11256B9-LC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGGTGCTGCAGACCCAGGTGTTCATCTCCCTGCTGCTGTGGATCTCCGGCGCCTATGGCCAGACCGTGGTGACCCAGGAGCCTAGCTTCTCCGTGTCCCCTGGCGGCACCGTGACCCTGACCTGCGGACTGAACAGCGGCAGCGTGTCCAGCAGGTTCTTCCCTAGCTGGTACCAGCAGACCCCCGGCCAGCCCCCAAGAACCCTGATCTATAGCACCAGGATCCGGAGCAGCGGCGTGCCTGACAGGTTCAGCGGCTTCATCCTGGGCGACAAGGCCGCTCTGACCATCACCGGCGCCCAGGCTGACGATGAGAGCGTGTATTACTGTCTGCTGTACATGGGCTCCGGCATCTGGGTGTTCGGCGGCGGAACCAAGCTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCTTCTGTGTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGCTGAAGTCTGGAACCGCATCTGTCGTCTGTCTGCTGAACAACTTTTACCCCAGGGAGGCTAAGGTCCAATGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCTGGTAATAGCCAGGAAAGCGTGACCGAACAGGATTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCCTCCACACTGACACTGAGCAAAGCCGACTATGAAAAGCACAAAGTGTATGCCTGCGAGGTCACTCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACTAAAAGCTTTAATAGGGGGGAGTGCTGAGCGGCCGC
44 11256E1-HC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTGCTGCTGGTGGCTGCCCCCCGGTGGGTTCTGTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAGGCTGAGCTGCGCTGCCAGCGGCTTCACCTTCAGCTCCTACGCTATGTCCTGGGTGCGGCAGGCCCCCGGAAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCGCCATCTCCGGCAGCGGCGGAAGCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCCAGGGATAACTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGCGGGCTGAGGATACCGCCGTGTATTACTGCGCCAAGCACATCCGGGGCCAGAGGTACTTCGCCTACATGGATGTGTGGGGCAAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGACCTTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCTTCTAAGTCCACTTCCGGTGGTACAGCAGCTCTGGGTTGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCAGAACCAGTGACTGTGTCCTGGAACTCCGGAGCTCTGACTTCTGGAGTGCATACTTTCCCAGCAGTGCTGCAATCTAGCGGACTGTACTCTCTGTCTTCCGTGGTGACTGTGCCTTCTTCTTCCCTGGGGACTCAAACTTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCAAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGTCCACCTTGTCCAGCTCCAGAACTGCTGGGTGGGCCTTCTGTGTTTCTGTTCCCACCTAAGCCAAAGGATACCCTGATGATCTCTAGGACCCCAGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCTCATGAAGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGGGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAATACAACTCCACCTACAGGGTGGTCTCCGTCCTGACAGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAATAAAGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATTAGCAAAGCCAAAGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTCTATACACTGCCCCCCAGCAGGGAGGAGATGACAAAAAATCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTCAAAGGCTTTTATCCCAGCGACATTGCCGTCGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACACCCCCCGTCCTGGACAGCGACGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACAGTCGATAAAAGCAGGTGGCAGCAGGGCAATGTCTTTTCCTGCAGCGTCATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACTCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGGAAATGAGCGGCCGC
45 11256E1-LC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGGTGCTGCAGACCCAGGTGTTCATCAGCCTGCTGCTGTGGATCTCCGGCGCTTATGGCGCTATCCGGATGACCCAGAGCCCCAGCTCCGTGTCCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGTAGGGCCTCCCAGGGCATCTCCTCCCGGCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTATGCTGCCAGCTCCCTGCAGAGCGGCGTGCCTTCCCGGTTCAGCGGCTCCGGATCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGCAGCCTGAGGACTTCGCTACCTACTATTGTCAGCAGGCCAATTCCTTCCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCTTCTGTGTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGCTGAAGTCTGGAACCGCATCTGTCGTCTGTCTGCTGAACAACTTTTACCCCAGGGAGGCTAAGGTCCAATGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCTGGTAATAGCCAGGAAAGCGTGACCGAACAGGATTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCCTCCACACTGACACTGAGCAAAGCCGACTATGAAAAGCACAAAGTGTATGCCTGCGAGGTCACTCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACTAAAAGCTTTAATAGGGGGGAGTGCTGAGCGGCCGC
46 11256F3-HC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTGCTGCTGGTGGCTGCCCCTAGGTGGGTGCTGAGCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCGCTGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCAGCGTGAAGGTGAGCTGTAAGGCTTCCGGCTACACCTTCACCTCCTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCTCCCGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCATCATCAACCCTAGCGGCGGCTCCACCTCCTACGCCCAGAAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATGACCAGGGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAGCTGTCCAGCCTGAGGAGCGAGGATACCGCTGTGTATTACTGTGCTCGGGACCGGCGGGGCGGCGGAGACTACTGGGGACAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCTCCGCTAGCACCAAGGGACCTTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCTTCTAAGTCCACTTCCGGTGGTACAGCAGCTCTGGGTTGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCAGAACCAGTGACTGTGTCCTGGAACTCCGGAGCTCTGACTTCTGGAGTGCATACTTTCCCAGCAGTGCTGCAATCTAGCGGACTGTACTCTCTGTCTTCCGTGGTGACTGTGCCTTCTTCTTCCCTGGGGACTCAAACTTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCAAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGTCCACCTTGTCCAGCTCCAGAACTGCTGGGTGGGCCTTCTGTGTTTCTGTTCCCACCTAAGCCAAAGGATACCCTGATGATCTCTAGGACCCCAGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCTCATGAAGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGGGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAATACAACTCCACCTACAGGGTGGTCTCCGTCCTGACAGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAATAAAGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATTAGCAAAGCCAAAGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTCTATACACTGCCCCCCAGCAGGGAGGAGATGACAAAAAATCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTCAAAGGCTTTTATCCCAGCGACATTGCCGTCGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACACCCCCCGTCCTGGACAGCGACGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACAGTCGATAAAAGCAGGTGGCAGCAGGGCAATGTCTTTTCCTGCAGCGTCATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACTCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGGAAATGAGCGGCCGC
47 11256F3-LC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGGTGCTGCAGACCCAGGTGTTCATCTCCCTGCTGCTGTGGATCTCCGGCGCTTATGGCCAGGCTGTGGTGACCCAGGAGCCTTCCTTCAGCGTGTCCCCTGGCGGCACCGTGACCCTGACCTGTGGCCTGTCCAGCGGCAGCGTGAGCACCACCTACTACCCTTCCTGGTACCAGCTGACCCCTGGCCAGGCCCCTCGGACACTGATCTATAATACCAACACCCGGAGCAGCGGCGTGCCCGATCGGTTCAGCGGCTCCATCCTGGGCAATAAGGCTGCTCTGACCATCACCGGCGCTCAGGCTGACGATGAGAGCTATTACTACTGTCTGCTGTACATGGGCAGGGGCGTGCGGGTGTTCGGCGGAGGAACCAAGCTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCTTCTGTGTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGCTGAAGTCTGGAACCGCATCTGTCGTCTGTCTGCTGAACAACTTTTACCCCAGGGAGGCTAAGGTCCAATGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCTGGTAATAGCCAGGAAAGCGTGACCGAACAGGATTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCCTCCACACTGACACTGAGCAAAGCCGACTATGAAAAGCACAAAGTGTATGCCTGCGAGGTCACTCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACTAAAAGCTTTAATAGGGGGGAGTGCTGAGCGGCCGC
48 11256H5-HC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGAAGCACCTGTGGTTCTTCCTGCTGCTGGTGGCTGCCCCTCGGTGGGTGCTGTCCCAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCAGGAAGAAGCCTGAGGCTGAGCTGTGCCGCTTCCGGCTTCACCTTCAGCTCCTACGCTGTGCACTGGGTGCGGCAGGCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCTGTGATCTCCTACGATGGCTCCAACAAGTACTATGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGATAATTCCAAGAACACCCTGTTCCTGCAGATGAATAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCTGTGTACTATTGCGCCCGGAGGGGCCTGCGGGGCTATGCCTTCGATATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGACCTTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCTTCTAAGTCCACTTCCGGTGGTACAGCAGCTCTGGGTTGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCAGAACCAGTGACTGTGTCCTGGAACTCCGGAGCTCTGACTTCTGGAGTGCATACTTTCCCAGCAGTGCTGCAATCTAGCGGACTGTACTCTCTGTCTTCCGTGGTGACTGTGCCTTCTTCTTCCCTGGGGACTCAAACTTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCAAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGTCCACCTTGTCCAGCTCCAGAACTGCTGGGTGGGCCTTCTGTGTTTCTGTTCCCACCTAAGCCAAAGGATACCCTGATGATCTCTAGGACCCCAGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCTCATGAAGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGGGTGGAAGTGCATAACGCAAAGACCAAGCCCAGGGAAGAGCAATACAACTCCACCTACAGGGTGGTCTCCGTCCTGACAGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAATAAAGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATTAGCAAAGCCAAAGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTCTATACACTGCCCCCCAGCAGGGAGGAGATGACAAAAAATCAGGTCAGCCTGACATGCCTGGTCAAAGGCTTTTATCCCAGCGACATTGCCGTCGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACACCCCCCGTCCTGGACAGCGACGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACAGTCGATAAAAGCAGGTGGCAGCAGGGCAATGTCTTTTCCTGCAGCGTCATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACTCAGAAAAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGGAAATGAGCGGCCGC
49 11256H5-LC cDNA GAATTCGCCGCCACCATGGTGCTGCAGACCCAGGTGTTCATCTCCCTGCTGCTGTGGATCTCCGGCGCTTATGGCTCCTACGTGCTGACCCAGCCTAGCAGCGTGTCCGTGTCCCCTGGCCAGACCGCTAGGATCACCTGTAGCGGCGATGTGCTGGCCAAGAAGTACGCTCGGTGGTTCCAGCAGAAGCCTGGCCAGCCTCCTGTGCTGCTGATCTATAAGGACACCGAGCGGCCTAGCGGCATCCCTGAGAGGTTCTCCGGCTCCTCCTCCGGCACCACCGCTACCCTGACCATCTCCGGCGCCCAGGCTGAGGATGAGGCCGATTACTATTGCTACAGCGCTGCCGACAATAAGGGCTTCTTCGGCACCGGCACCAAGGTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCTTCTGTGTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGCTGAAGTCTGGAACCGCATCTGTCGTCTGTCTGCTGAACAACTTTTACCCCAGGGAGGCTAAGGTCCAATGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCTGGTAATAGCCAGGAAAGCGTGACCGAACAGGATTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCCTCCACACTGACACTGAGCAAAGCCGACTATGAAAAGCACAAAGTGTATGCCTGCGAGGTCACTCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACTAAAAGCTTTAATAGGGGGGAGTGCTGAGCGGCCGC
일련의 번호의 실시형태의 목록
실시형태 1. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-신데칸-2 항체로서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 제1 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 3. 실시형태 1에 있어서, IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM인, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제4 아미노산 서열을 포함하는, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서, 제3 아미노산 서열은 서열번호 36이고, 제4 아미노산 서열은 서열번호 37인, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 6. 실시형태 5에 있어서, 서열번호 38을 포함하는 제5 아미노산 서열은 중쇄 가변 영역에 융합되고, 서열번호 39를 포함하는 제6 아미노산 서열은 경쇄 가변 영역에 융합되는, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 7. 실시형태 2에 있어서, 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열은 각각 서열번호 1 및 2, 3 및 4, 5 및 6, 7 및 8, 및 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-신데칸-2 항체.
실시형태 8. 이를 필요로 하는 대상체에서 신데칸-2 관련 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위해 항-신데칸-2 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-신데칸-2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, 신데칸-2 관련 질병은 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 뇌졸중, 혈액뇌장벽(BBB)이 변이 또는 파괴되는 신경계 질병, 신생혈관성 안 질병, 혈관 과투과성의 구성 요소의 심혈관계 질병인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 신데칸-2 관련 질병은 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 8 내지 10 중 어느 한 실시형태에 있어서, 항-신데칸-2 항체는 이종 펩타이드에 접합되는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 8 내지 11 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 8 내지 12 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 14. 실시형태 8 내지 13 중 어느 한 실시형태에 있어서, 항-신데칸-2 항체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태로 투여되는, 방법.
실시형태 15. 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 서열번호 31, 32, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 신데칸-2 파괴 펩타이드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 15에 있어서, ARDS는 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)인, 방법.
실시형태 17. 실시형태 15 또는 16에 있어서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 이종 펩타이드에 접합되는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 16에 있어서, 이종 펩타이드는 세포 투과 펩타이드, 분비 신호 펩타이드, 또는 안정성 개선 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 19. 실시형태 15 내지 18 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
실시형태 20. 실시형태 15 내지 19 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 15 내지 20 중 어느 한 실시형태에 있어서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태로 투여되는, 방법.
다른 실시형태
본 명세서에서 변수의 임의의 정의에서 요소 목록의 인용은 임의의 단일 요소 또는 나열된 요소의 조합(또는 하위 조합)으로서 해당 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서 실시형태의 열거는 그 실시형태를 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 그 일부와 조합하여 포함한다.
본 명세서에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명이 특정 실시형태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 실시형태 및 변형이 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 실시형태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Yale University Simons, Michael Corti, Federico <120> Methods and Compositions to Treat Vascular Leak <130> 047162-7286WO1(01355) <150> U.S. Provisional Patent Application No: 63/029,062 <151> 2020-05-22 <160> 51 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 11526A8-Heavy Chain Variable Region <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asp 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 11526A8- Light 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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 37 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-Syndecan 2 IgG light chain constant region <400> 37 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 38 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-Syndecan 2 heavy chain tag <400> 38 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu <210> 39 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-Syndecan 2 light chain tag <400> 39 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr <210> 40 <211> 1427 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256A8-HC cDNA <400> 40 gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc cgccccccgg 60 tgggtgctgt ccgaggtgca gctggtgcag tccggcggcg gagtggtgca gcctggaagg 120 agcctgaggc tgtcctgcgc tgcttctggc ttcaccttca gccgggacgg catgcactgg 180 gtgaggcagg cccccggaaa gggcctggag tgggtggctg tgatctggaa tgacggctcc 240 aacaagtact acgccgattc cgtgaagggc cggttcacca tcagccggga caattccaag 300 aataccctgt acctgcagat gaatagcctg cgggccgagg ataccgctgt gtattactgt 360 gctcggcact atggcgacta cggcatggac gtgtggggcc agggcaccac cgtgaccgtg 420 agctccgcta gcaccaaggg accttctgtg ttccctctgg ctccttcttc taagtccact 480 tccggtggta cagcagctct gggttgtctg gtgaaggatt acttcccaga accagtgact 540 gtgtcctgga actccggagc tctgacttct ggagtgcata ctttcccagc agtgctgcaa 600 tctagcggac tgtactctct gtcttccgtg gtgactgtgc cttcttcttc cctggggact 660 caaacttaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 720 gagccaaaga gctgcgataa gacccacacc tgtccacctt gtccagctcc agaactgctg 780 ggtgggcctt ctgtgtttct gttcccacct aagccaaagg ataccctgat gatctctagg 840 accccagaag tgacctgtgt ggtcgtcgat gtgtctcatg aagaccctga agtgaagttc 900 aactggtacg tggacggggt ggaagtgcat aacgcaaaga ccaagcccag ggaagagcaa 960 tacaactcca cctacagggt ggtctccgtc ctgacagtcc tgcatcagga ttggctgaac 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaat aaagccctgc ctgcccctat cgagaaaacc 1080 attagcaaag ccaaaggcca gcccagggag ccccaggtct atacactgcc ccccagcagg 1140 gaggagatga caaaaaatca ggtcagcctg acatgcctgg tcaaaggctt ttatcccagc 1200 gacattgccg tcgagtggga gtccaatggc cagcccgaga ataattataa aacaacaccc 1260 cccgtcctgg acagcgacgg cagctttttt ctgtatagca aactgacagt cgataaaagc 1320 aggtggcagc agggcaatgt cttttcctgc agcgtcatgc acgaggccct gcacaatcac 1380 tatactcaga aaagcctgag cctgtccccc gggaaatgag cggccgc 1427 <210> 41 <211> 731 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256A8-LC cDNA <400> 41 gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60 agcggcgcct acggctcctc cgagctgacc cagcctagct ccgtgagcat gtcccctggc 120 cagaccgcca ggatcacctg ctccggcgat gtgctggcta agaagtacgc taggtggttc 180 cagcagaagc ccggccaggc tcccgtgctg gtgatctaca aggatagcga gcggccctcc 240 ggcatccctg agaggttcag cggcagcagc agcggcacca ccgtgaccct gaccatctcc 300 ggcgtgcagg ccgaggacga ggctgactac tattgccagt ccgctgatag ctccggcacc 360 aggtgggtgt tcggcggcgg aaccaagctg accgtgctgc gtacggtggc tgcaccttct 420 gtgttcatct tccctccatc tgatgagcag ctgaagtctg gaaccgcatc tgtcgtctgt 480 ctgctgaaca acttttaccc cagggaggct aaggtccaat ggaaggtgga caacgccctg 540 cagtctggta atagccagga aagcgtgacc gaacaggatt ccaaggactc cacctactcc 600 ctgtcctcca cactgacact gagcaaagcc gactatgaaa agcacaaagt gtatgcctgc 660 gaggtcactc atcagggcct gtccagcccc gtgactaaaa gctttaatag gggggagtgc 720 tgagcggccg c 731 <210> 42 <211> 1441 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256B9-HC cDNA <400> 42 gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgctccccgg 60 tgggtgctga gccaggtgca gctggtgcag agcggcgctg aggtgaagaa gcctggcgct 120 tctgtgaagg tgtcctgtaa ggccagcggc tataccttca cctcctacta catgcactgg 180 gtgaggcagg ctcctggcca gggcctggag tggatgggca tcatcaatcc cagcggcggc 240 tccacctcct acgctcagaa gttccagggc cgggtgacca tgaccaggga cacctccacc 300 agcaccgtgt acatggagct gtcctccctg cggagcgagg ataccgccgt gtactattgt 360 gcccggccta ggggcatcag ggcctacgga ggctacagcc tggattattg gggccagggc 420 accctggtga ccgtgtcctc cgctagcacc aagggacctt ctgtgttccc tctggctcct 480 tcttctaagt ccacttccgg tggtacagca gctctgggtt gtctggtgaa ggattacttc 540 ccagaaccag tgactgtgtc ctggaactcc ggagctctga cttctggagt gcatactttc 600 ccagcagtgc tgcaatctag cggactgtac tctctgtctt ccgtggtgac tgtgccttct 660 tcttccctgg ggactcaaac ttacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 720 gtggacaaga aggtggagcc aaagagctgc gataagaccc acacctgtcc accttgtcca 780 gctccagaac tgctgggtgg gccttctgtg tttctgttcc cacctaagcc aaaggatacc 840 ctgatgatct ctaggacccc agaagtgacc tgtgtggtcg tcgatgtgtc tcatgaagac 900 cctgaagtga agttcaactg gtacgtggac ggggtggaag tgcataacgc aaagaccaag 960 cccagggaag agcaatacaa ctccacctac agggtggtct ccgtcctgac agtcctgcat 1020 caggttggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caataaagcc ctgcctgccc 1080 ctatcgagaa aaccattagc aaagccaaag gccagcccag ggagccccag gtctatacac 1140 tgccccccag cagggaggag atgacaaaaa atcaggtcag cctgacatgc ctggtcaaag 1200 gcttttatcc cagcgacatt gccgtcgagt gggagtccaa tggccagccc gagaataatt 1260 ataaaacaac accccccgtc ctggacagcg acggcagctt ttttctgtat agcaaactga 1320 cagtcgataa aagcaggtgg cagcagggca atgtcttttc ctgcagcgtc atgcacgagg 1380 ccctgcacaa tcactatact cagaaaagcc tgagcctgtc ccccgggaaa tgagcggccg 1440 c 1441 <210> 43 <211> 737 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256B9-LC cDNA <400> 43 gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60 tccggcgcct atggccagac cgtggtgacc caggagccta gcttctccgt gtcccctggc 120 ggcaccgtga ccctgacctg cggactgaac agcggcagcg tgtccagcag gttcttccct 180 agctggtacc agcagacccc cggccagccc ccaagaaccc tgatctatag caccaggatc 240 cggagcagcg gcgtgcctga caggttcagc ggcttcatcc tgggcgacaa ggccgctctg 300 accatcaccg gcgcccaggc tgacgatgag agcgtgtatt actgtctgct gtacatgggc 360 tccggcatct gggtgttcgg cggcggaacc aagctgaccg tgctgcgtac ggtggctgca 420 ccttctgtgt tcatcttccc tccatctgat gagcagctga agtctggaac cgcatctgtc 480 gtctgtctgc tgaacaactt ttaccccagg gaggctaagg tccaatggaa ggtggacaac 540 gccctgcagt ctggtaatag ccaggaaagc gtgaccgaac aggattccaa ggactccacc 600 tactccctgt cctccacact gacactgagc aaagccgact atgaaaagca caaagtgtat 660 gcctgcgagg tcactcatca gggcctgtcc agccccgtga ctaaaagctt taataggggg 720 gagtgctgag cggccgc 737 <210> 44 <211> 1439 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256E1-HC cDNA <400> 44 gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgccccccgg 60 tgggttctgt cccaggtgca gctggtgcag tccggcggcg gactggtgca gcctggagga 120 tccctgaggc tgagctgcgc tgccagcggc ttcaccttca gctcctacgc tatgtcctgg 180 gtgcggcagg cccccggaaa gggactggag tgggtgagcg ccatctccgg cagcggcgga 240 agcacctact acgccgactc cgtgaagggc aggttcacca tctccaggga taactccaag 300 aacaccctgt atctgcagat gaacagcctg cgggctgagg ataccgccgt gtattactgc 360 gccaagcaca tccggggcca gaggtacttc gcctacatgg atgtgtgggg caagggcacc 420 ctggtgaccg tgtcctccgc tagcaccaag ggaccttctg tgttccctct ggctccttct 480 tctaagtcca cttccggtgg tacagcagct ctgggttgtc tggtgaagga ttacttccca 540 gaaccagtga ctgtgtcctg gaactccgga gctctgactt ctggagtgca tactttccca 600 gcagtgctgc aatctagcgg actgtactct ctgtcttccg tggtgactgt gccttcttct 660 tccctgggga ctcaaactta catctgcaac gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg 720 gacaagaagg tggagccaaa gagctgcgat aagacccaca cctgtccacc ttgtccagct 780 ccagaactgc tgggtgggcc ttctgtgttt ctgttcccac ctaagccaaa ggataccctg 840 atgatctcta ggaccccaga agtgacctgt gtggtcgtcg atgtgtctca tgaagaccct 900 gaagtgaagt tcaactggta cgtggacggg gtggaagtgc ataacgcaaa gaccaagccc 960 agggaagagc aatacaactc cacctacagg gtggtctccg tcctgacagt cctgcatcag 1020 gattggctga acggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca ataaagccct gcctgcccct 1080 atcgagaaaa ccattagcaa agccaaaggc cagcccaggg agccccaggt ctatacactg 1140 ccccccagca gggaggagat gacaaaaaat caggtcagcc tgacatgcct ggtcaaaggc 1200 ttttatccca gcgacattgc cgtcgagtgg gagtccaatg gccagcccga gaataattat 1260 aaaacaacac cccccgtcct ggacagcgac ggcagctttt ttctgtatag caaactgaca 1320 gtcgataaaa gcaggtggca gcagggcaat gtcttttcct gcagcgtcat gcacgaggcc 1380 ctgcacaatc actatactca gaaaagcctg agcctgtccc ccgggaaatg agcggccgc 1439 <210> 45 <211> 728 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256E1-LC cDNA <400> 45 gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tcagcctgct gctgtggatc 60 tccggcgctt atggcgctat ccggatgacc cagagcccca gctccgtgtc cgctagcgtg 120 ggcgacaggg tgaccatcac ctgtagggcc tcccagggca tctcctcccg gctggcttgg 180 tatcagcaga agcccggcaa ggctcccaag ctgctgatct atgctgccag ctccctgcag 240 agcggcgtgc cttcccggtt cagcggctcc ggatccggca ccgacttcac cctgaccatc 300 tccagcgtgc agcctgagga cttcgctacc tactattgtc agcaggccaa ttccttccct 360 ctgaccttcg gcggcggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggctgc accttctgtg 420 ttcatcttcc ctccatctga tgagcagctg aagtctggaa ccgcatctgt cgtctgtctg 480 ctgaacaact tttaccccag ggaggctaag gtccaatgga aggtggacaa cgccctgcag 540 tctggtaata gccaggaaag cgtgaccgaa caggattcca aggactccac ctactccctg 600 tcctccacac tgacactgag caaagccgac tatgaaaagc acaaagtgta tgcctgcgag 660 gtcactcatc agggcctgtc cagccccgtg actaaaagct ttaatagggg ggagtgctga 720 gcggccgc 728 <210> 46 <211> 1424 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256F3-HC cDNA <400> 46 gaattcgccg ccaccatgaa gcacctgtgg ttcttcctgc tgctggtggc tgcccctagg 60 tgggtgctga gccaggtgca gctgcagcag agcggcgctg aggtgaagaa gcccggcgcc 120 agcgtgaagg tgagctgtaa ggcttccggc tacaccttca cctcctacta catgcactgg 180 gtgaggcagg ctcccggcca gggactggag tggatgggca tcatcaaccc tagcggcggc 240 tccacctcct acgcccagaa gttccagggc agggtgacca tgaccaggga cacctccacc 300 agcaccgtgt acatggagct gtccagcctg aggagcgagg ataccgctgt gtattactgt 360 gctcgggacc ggcggggcgg cggagactac tggggacagg gaaccctggt gaccgtgagc 420 tccgctagca ccaagggacc ttctgtgttc cctctggctc cttcttctaa gtccacttcc 480 ggtggtacag cagctctggg ttgtctggtg aaggattact tcccagaacc agtgactgtg 540 tcctggaact ccggagctct gacttctgga gtgcatactt tcccagcagt gctgcaatct 600 agcggactgt actctctgtc ttccgtggtg actgtgcctt cttcttccct ggggactcaa 660 acttacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggag 720 ccaaagagct gcgataagac ccacacctgt ccaccttgtc cagctccaga actgctgggt 780 gggccttctg tgtttctgtt cccacctaag ccaaaggata ccctgatgat ctctaggacc 840 ccagaagtga cctgtgtggt cgtcgatgtg tctcatgaag accctgaagt gaagttcaac 900 tggtacgtgg acggggtgga agtgcataac gcaaagacca agcccaggga agagcaatac 960 aactccacct acagggtggt ctccgtcctg acagtcctgc atcaggattg gctgaacggc 1020 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaataaa gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatt 1080 agcaaagcca aaggccagcc cagggagccc caggtctata cactgccccc cagcagggag 1140 gagatgacaa aaaatcaggt cagcctgaca tgcctggtca aaggctttta tcccagcgac 1200 attgccgtcg agtgggagtc caatggccag cccgagaata attataaaac aacacccccc 1260 gtcctggaca gcgacggcag cttttttctg tatagcaaac tgacagtcga taaaagcagg 1320 tggcagcagg gcaatgtctt ttcctgcagc gtcatgcacg aggccctgca caatcactat 1380 actcagaaaa gcctgagcct gtcccccggg aaatgagcgg ccgc 1424 <210> 47 <211> 737 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256F3-LC cDNA <400> 47 gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60 tccggcgctt atggccaggc tgtggtgacc caggagcctt ccttcagcgt gtcccctggc 120 ggcaccgtga ccctgacctg tggcctgtcc agcggcagcg tgagcaccac ctactaccct 180 tcctggtacc agctgacccc tggccaggcc cctcggacac tgatctataa taccaacacc 240 cggagcagcg gcgtgcccga tcggttcagc ggctccatcc tgggcaataa ggctgctctg 300 accatcaccg gcgctcaggc tgacgatgag agctattact actgtctgct gtacatgggc 360 aggggcgtgc gggtgttcgg cggaggaacc aagctgaccg tgctgcgtac ggtggctgca 420 ccttctgtgt tcatcttccc tccatctgat gagcagctga agtctggaac cgcatctgtc 480 gtctgtctgc tgaacaactt ttaccccagg gaggctaagg tccaatggaa ggtggacaac 540 gccctgcagt ctggtaatag ccaggaaagc gtgaccgaac aggattccaa ggactccacc 600 tactccctgt cctccacact gacactgagc aaagccgact atgaaaagca caaagtgtat 660 gcctgcgagg tcactcatca gggcctgtcc agccccgtga ctaaaagctt taataggggg 720 gagtgctgag cggccgc 737 <210> 48 <211> 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cttctgtgtt tctgttccca cctaagccaa aggataccct gatgatctct 840 aggaccccag aagtgacctg tgtggtcgtc gatgtgtctc atgaagaccc tgaagtgaag 900 ttcaactggt acgtggacgg ggtggaagtg cataacgcaa agaccaagcc cagggaagag 960 caatacaact ccacctacag ggtggtctcc gtcctgacag tcctgcatca ggattggctg 1020 aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aataaagccc tgcctgcccc tatcgagaaa 1080 accattagca aagccaaagg ccagcccagg gagccccagg tctatacact gccccccagc 1140 agggaggaga tgacaaaaaa tcaggtcagc ctgacatgcc tggtcaaagg cttttatccc 1200 agcgacattg ccgtcgagtg ggagtccaat ggccagcccg agaataatta taaaacaaca 1260 ccccccgtcc tggacagcga cggcagcttt tttctgtata gcaaactgac agtcgataaa 1320 agcaggtggc agcagggcaa tgtcttttcc tgcagcgtca tgcacgaggc cctgcacaat 1380 cactatactc agaaaagcct gagcctgtcc cccgggaaat gagcggccgc 1430 <210> 49 <211> 725 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 11256H5-LC cDNA <400> 49 gaattcgccg ccaccatggt gctgcagacc caggtgttca tctccctgct gctgtggatc 60 tccggcgctt atggctccta cgtgctgacc cagcctagca gcgtgtccgt gtcccctggc 120 cagaccgcta ggatcacctg tagcggcgat gtgctggcca agaagtacgc tcggtggttc 180 cagcagaagc ctggccagcc tcctgtgctg ctgatctata aggacaccga gcggcctagc 240 ggcatccctg agaggttctc cggctcctcc tccggcacca ccgctaccct gaccatctcc 300 ggcgcccagg ctgaggatga ggccgattac tattgctaca gcgctgccga caataagggc 360 ttcttcggca ccggcaccaa ggtgaccgtg ctgcgtacgg tggctgcacc ttctgtgttc 420 atcttccctc catctgatga gcagctgaag tctggaaccg catctgtcgt ctgtctgctg 480 aacaactttt accccaggga ggctaaggtc caatggaagg tggacaacgc cctgcagtct 540 ggtaatagcc aggaaagcgt gaccgaacag gattccaagg actccaccta ctccctgtcc 600 tccacactga cactgagcaa agccgactat gaaaagcaca aagtgtatgc ctgcgaggtc 660 actcatcagg gcctgtccag ccccgtgact aaaagcttta atagggggga gtgctgagcg 720 gccgc 725 <210> 50 <211> 68 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SDC2 Human <400> 50 Leu Pro Lys Ile Leu Leu Thr Ser Ala Ala Pro Lys Val Glu Thr Thr 1 5 10 15 Thr Leu Asn Ile Gln Asn Lys Ile Pro Ala Gln Thr Lys Ser Pro Glu 20 25 30 Glu Thr Asp Lys Glu Lys Val His Leu Ser Asp Ser Glu Arg Lys Met 35 40 45 Asp Pro Ala Glu Glu Asp Thr Asn Val Tyr Thr Glu Lys His Ser Asp 50 55 60 Ser Leu Phe Lys 65 <210> 51 <211> 69 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SDC2 Mouse <400> 51 Ile Pro Arg Ile Pro Leu Thr Ser Ala Ala Ser Pro Lys Val Glu Thr 1 5 10 15 Met Thr Leu Lys Thr Gln Ser Ile Thr Pro Ala Gln Thr Glu Ser Pro 20 25 30 Glu Glu Thr Asp Lys Glu Glu Val Asp Ile Ser Glu Ala Glu Glu Lys 35 40 45 Leu Gly Pro Ala Ile Lys Ser Thr Asp Val Tyr Thr Glu Lys His Ser 50 55 60 Asp Asn Leu Phe Lys 65

Claims (21)

  1. 중쇄 가변 영역(heavy chain variable region) 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-신데칸-2 항체(anti-syndecan-2 antibody)로서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는, 항-신데칸-2 항체.
  2. 제1항에 있어서, 제1 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 아미노산 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-신데칸-2 항체.
  3. 제1항에 있어서, IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM인, 항-신데칸-2 항체.
  4. 제1항에 있어서, 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하고, 중쇄 불변 영역은 서열번호 36에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 불변 영역은 서열번호 37에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제4 아미노산 서열을 포함하는, 항-신데칸-2 항체.
  5. 제4항에 있어서, 제3 아미노산 서열은 서열번호 36이고, 제4 아미노산 서열은 서열번호 37인, 항-신데칸-2 항체.
  6. 제5항에 있어서, 서열번호 38을 포함하는 제5 아미노산 서열은 중쇄 가변 영역에 융합되고, 서열번호 39를 포함하는 제6 아미노산 서열은 경쇄 가변 영역에 융합되는, 항-신데칸-2 항체.
  7. 제2항에 있어서, 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열은 각각 서열번호 1 및 2, 3 및 4, 5 및 6, 7 및 8, 및 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-신데칸-2 항체.
  8. 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서 신데칸-2 관련 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위해 항-신데칸-2 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 항-신데칸-2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 서열번호 1, 3, 5, 7, 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 90.5% 서열 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 2, 4, 6, 8, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나에 대해 적어도 91.5% 서열 동일성을 갖는 제2 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 신데칸-2 관련 질병은 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)(ARDS), 뇌졸중(stroke), 혈액뇌장벽(BBB)이 변이 또는 파괴되는 신경계 질병(neurological disease), 신생혈관성 안 질병(neovascular eye disease), 혈관 과투과성의 구성 요소의 심혈관계 질병(cardiovascular disease)인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 신데칸-2 관련 질병은 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)인, 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-신데칸-2 항체는 이종 펩타이드에 접합되는, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-신데칸-2 항체는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태(dosage form)로 투여되는, 방법.
  15. 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 서열번호 31, 32, 또는 33에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 신데칸-2 파괴 펩타이드의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, ARDS는 코로나바이러스 질병 2019-유도 ARDS (COVID-19-유도 ARDS)인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 이종 펩타이드에 접합되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 이종 펩타이드는 세포 투과 펩타이드, 분비 신호 펩타이드, 또는 안정성 개선 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 포유류인, 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 신데칸-2 파괴 펩타이드는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 투여 형태로 투여되는, 방법.







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