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Description
本明細書で引用したすべての参考文献は、参照によって完全に組み込まれる。本発明を今や十分に説明したので、本発明の精神もしくは範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、本発明を条件、パラメーターなどの広く、同等の範囲内で実施することができることは、当業者が理解するであろう。
Adams et al., (1997) EMBO J. 16:6077-6086.
Bos et al., (2012) Sci Signal. 5:pe6.
Casazza et al., (2013) Cancer Cell. 24:695-709.
Cleaver et al., (2003) Nat Med. 9:661-668.
Conley et al., (2012) Proc Natl Acad Sci U S A.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol. 14:669-678.
Goel et al., (2011) Physiol Rev. 91:1071-1121.
Hahn et al., (2009) Nat Rev Mol Cell Biol. 10:53-62.
Janssen et al., (2010) Nature. 467:1118-1122.
Kinbara et al., (2003) Nat Rev Mol Cell Biol. 4:767-776.
Koppel et al., (1998) J Biol Chem. 273:15708-15713.
Kruger et al., (2005) Nat Rev Mol Cell Biol. 6:789-800.
Kumanogoh et al., (2013) Nat Rev Immunol. 13:802-814.
Lucitti et al., (2007) Development. 134:3317-3326.
Maione et al., (2012) J Clin Invest. 122:1832-1848.
Maione et al., (2009) J Clin Invest. 119:3356-3372.
Michieli et al., (2009) Cell Cycle. 8:3291-3296.
Nogi et al., (2010) Nature. 467:1123-1127.
Parker et al., (2010) Biochemistry. 49:4068-4075.
Parker et al., (2012) J Biol Chem.
Sennino et al., (2012) Nat Rev Cancer. 12:699-709.
Serini et al., (2013) Journal of Internal Medicine.
Serini et al., (2003) Nature. 424:391-397.
Shattil et al., (2010) Nat Rev Mol Cell Biol. 11:288-300.
Takahashi et al., (1999) Cell. 99:59-69.
Tamagnone et al., (1999) Cell. 99:71-80.
Tran et al., (2007) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 23::263-292.
Tzima et al., (2001) EMBO J. 20:4639-4647.
Van der Veldt et al., (2012) Cancer Cell. 21:82-91.
Wang et al., (2012) Sci Signal. 5:ra6.
Flanagan Methods Enzymol. 2000;327:198-210.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol 14:669-678.
Love et al., (2003) Nat Struct Biol 10:843-848.
Xiong J et al., (2004) J Biol Chem 279:40252-40254.
Rein FEBS Letters 513 (2002) 141-144, Oct 2001
Antipenko et al., (2003) Neuron. 39:589-598.
Chen et al., (2011) Trends Biochem Sci. 36:553-561.
Conley et al., (2012) Proc Natl Acad Sci U S A.
Desgrosellier et al., (2010) Nat Rev Cancer. 10:9-22.
Flanagan et al., (2000) Methods Enzymol. 327:19-35.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol. 14:669-678.
Love et al., (2003) Nat Struct Biol. 10:843-848.
Sennino et al., (2012) Nat Rev Cancer. 12:699-709.
Xiong et al., (2004) J Biol Chem. 279:40252-40254.
また、本発明は以下を提供する。
［１］
突然変異セマフォリン３またはその機能性断片であって、前記突然変異セマフォリン３が、セマフォリン３Ａ、セマフォリン３Ｂ、セマフォリン３Ｃおよびセマフォリン３Ｄからなる群から選択され、前記突然変異セマフォリン３または前記その機能性断片が、アミノ酸配列ＣＸ １ Ｘ ２ Ａ ３ ＧＫＤを含み、ここで、
Ｘ １ がＫまたはＮである、アミノ酸であり、
Ｘ ２ がＷ、ＭおよびＬの群から選択されるアミノ酸であり、
アラニン（Ａ ３ ）が親水性アミノ酸により置換されている、
突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［２］
配列番号２に示す野生型セマフォリン３Ａの１０６位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号６に示す野生型セマフォリン３Ｂの１０５位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号１０に示す野生型セマフォリン３Ｃの１０４位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；または
配列番号１４に示す野生型セマフォリン３Ｄの１２０位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸
を含む、［１］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［３］
前記セマフォリン３が
（ａ） 配列番号１、配列番号５、配列番号９および配列番号１３の群から選択される核酸配列によりコードされるポリペプチドであって、
配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、かつ
配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｂ）配列番号２、配列番号６、配列番号１０および配列番号１４の群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
配列番号２の１０６位、配列番号６の１０５位、配列番号１０の１０４位または配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）で定義したポリペプチドをコードする核酸分子の相補鎖にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド、
および
（ｄ）血管新生の阻害剤として機能し、（ｂ）で言及したポリペプチドのいずれか１つとの少なくとも５５％の同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、［１］または［２］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［４］
（ａ）配列番号２の１０６位；
（ｂ）配列番号６の１０５位；
（ｃ）配列番号１０の１０４位；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位
に親水性アミノ酸を含む、［１］から［３］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［５］
機能性ｓｅｍａドメインを含み、アミノ酸置換（複数可）、付加（複数可）、欠失（複数可）および重複（複数可）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる突然変異を含む、［１］から［４］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［６］
前記親水性アミノ酸が、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、ＤおよびＨの群から選択される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［７］
前記親水性アミノ酸がＫまたはＲである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［８］
前記アラニンを置換する前記親水性アミノ酸がＫである、［６］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［９］
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３６、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７または配列番号４８のいずれか１つに定義されている１つまたは複数の配列（複数可）を含む、［１］から［８］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１０］
前記セマフォリン３または前記その機能性断片をコードする核酸分子が
（ａ）配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１の６０１〜１２０６のヌクレオチド；
（ｂ）配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号５の５２９〜１１３７のヌクレオチド；
（ｃ）配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号９の８４２〜１４４４のヌクレオチド；または
（ｄ）配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１３の３６８〜９８２のヌクレオチド
を含む、［１］から［９］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１１］
前記機能性ｓｅｍａドメインを含み、前記ｓｅｍａドメインが
（ａ）配列番号２の１０６位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２１；
（ｂ）配列番号６の１０５位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２２；
（ｃ）配列番号１０の１０４位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２３；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２４
に示すアミノ酸配列から選択される、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１２］
前記突然変異セマフォリン３が配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０および配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１３］
［１］から［１２］のいずれか一項に定義されている血管新生の阻害剤として機能する突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含む融合タンパク質。
［１４］
前記機能性ｓｅｍａドメインが
（ａ）配列番号２の１０６位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２１；
（ｂ）配列番号６の１０５位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２２；
（ｃ）配列番号１０の１０４位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２３；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２４
に定義されているポリペプチドを含むまたはポリペプチドである、［１３］に記載の融合タンパク質。
［１５］
［１］から［１２］のいずれか一項に定義されている突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含み、
（ａ）安定化ドメイン；および／または
（ｂ）二量体化ドメイン
をさらに含む、［１３］または［１４］に記載の融合タンパク質。
［１６］
（ａ）前記安定化ドメインがプレキシンセマフォリンインテグリン（ＰＳＩ）ドメインであり、前記ＰＳＩドメインが配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７もしくは配列番号４８のうちの１つもしくは複数の配列を含み、かつ／または
（ｂ）前記二量体化ドメインが別のそのような二量体化ドメインとの１０ −５ Ｍ〜１０ −６ Ｍの範囲内の解離定数Ｋ Ｄ を有し、かつ／もしくは前記二量体化ドメインがＣ末端ＩｇＧ定常ドメイン、ＤＡＲＰｉｎおよびロイシンジッパーの群から選択される、
［１５］に記載の融合タンパク質。
［１７］
前記ＩｇＧ定常ドメインがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、［１６］に記載の融合タンパク質。
［１８］
配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１のヌクレオチド３１６〜１９５９に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；
配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号５のヌクレオチド２４７〜１８８７に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；
配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号９のヌクレオチド５６３〜２１９７に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；または
配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１３のヌクレオチド４１〜１７３５に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列
を有する核酸酸配列を含む核酸分子によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［１９］
配列番号２の１０６位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２のアミノ酸残基１〜５４８に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号６の１０５位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号６のアミノ酸残基１〜５４７に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号１０の１０４位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１０のアミノ酸残基１〜５６５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；または
配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１４のアミノ酸残基１〜５４５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列
を含む、［１３］から［１８］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［２０］
配列番号１８、配列番号７６、配列番号７８および配列番号７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、［１３］から［１９］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［２１］
［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片にまたは［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質に特異的に結合する抗体。
［２２］
［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片または［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
［２３］
［２２］に記載の核酸分子を含むベクター。
［２４］
遺伝子標的ベクターまたは遺伝子導入ベクターである、［２３］に記載のベクター。
［２５］
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、［２３］または［２４］に記載のベクター。
［２６］
前記アデノ随伴ウイルスがＡＡＶ８ベクターである、［２３］から［２５］のいずれか一項に記載のベクター。
［２７］
［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクターにより形質転換された、または［２２］に記載の核酸分子を含む宿主。
［２８］
哺乳類細胞である、［２７］に記載の宿主。
［２９］
前記哺乳類細胞がＨＥＫ細胞である、［２７］または［２８］に記載の宿主。
［３０］
前記ＨＥＫ細胞がＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ１またはＨＥＫ２９３Ｅ細胞である、［２７］から［２９］のいずれか一項に記載の宿主。
［３１］
［２７］から［３０］のいずれか一項に記載の宿主を培養し／生育させ、任意選択で、産生されたポリペプチドを単離することを含む、［２２］に記載の核酸分子によりコードされる前記突然変異セマフォリン３、前記その機能性断片または前記融合タンパク質を産生させる方法。
［３２］
［２２］に記載の核酸分子によりコードされ、かつ／または［３１］に記載の方法により産生されるポリペプチド。
［３３］
（ａ）［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片；
（ｂ）［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質；および／または
（ｃ）［２２］に記載の核酸分子
を含み、任意選択で医薬賦形剤を含む医薬組成物。
［３４］
前記医薬賦形剤が医薬担体である、［３３］に記載の医薬組成物。
［３５］
前記医薬担体が、ウイルスである、［３４］に記載の医薬組成物。
［３６］
前記ウイルスがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］
前記アデノ随伴ウイルスがＡＡＶ８である、［３５］または［３６］に記載の医薬組成物。
［３８］
医薬として使用するための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［３９］
がん、腫瘍、腫瘍性疾患、血管新生障害、血管性網膜症、血液脳関門透過性変化、神経炎症性障害、骨粗鬆症、肥満、マイコバクテリア感染および／または肉芽腫の治療における使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［４０］
固形腫瘍であるがん、腫瘍および／または腫瘍性疾患の治療における使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［４１］
前記がんが、膵臓がん、子宮頚がん、乳がん、結腸がん、黒色腫、前立腺がん、膀胱がんおよび舌がんからなる群から選択される、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］もしくは４０］に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４２］
前記腫瘍、がんまたは腫瘍性疾患が膵臓腫瘍／がんである、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４３］
血管正常化、腫瘍成長の低減、転移の低減および／または生存期間の延長が伴う、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４４］
前記突然変異セマフォリン３もしくは前記その機能性断片、前記融合タンパク質、前記核酸分子、前記医薬組成物および／または前記ポリペプチドを抗増殖薬、抗がん薬、細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬および／または放射線療法と併用して投与するものとする、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４５］
前記突然変異セマフォリン３もしくは前記その機能性断片、前記融合タンパク質、前記核酸分子、前記医薬組成物および／または前記ポリペプチドを非経口投与するものとする、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４６］
医薬としての［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２１］に記載の抗体、［２２］に記載の核酸分子、［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクター、［２７］から［３０］のいずれか一項に記載の宿主、［３１］により産生されるポリペプチドおよび／または［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
［４７］
薬学的有効量の［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクター、［３１］により産生されるポリペプチドおよび／または［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与するステップを含む血管新生障害、腫瘍性疾患および／またはがんの治療方法。
［４８］
前記対象がヒトである、［４７］に記載の治療方法。
［４９］
前記薬学的有効量が０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、［４７］または［４８］に記載の治療方法。
Adams et al., (1997) EMBO J. 16:6077-6086.
Bos et al., (2012) Sci Signal. 5:pe6.
Casazza et al., (2013) Cancer Cell. 24:695-709.
Cleaver et al., (2003) Nat Med. 9:661-668.
Conley et al., (2012) Proc Natl Acad Sci U S A.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol. 14:669-678.
Goel et al., (2011) Physiol Rev. 91:1071-1121.
Hahn et al., (2009) Nat Rev Mol Cell Biol. 10:53-62.
Janssen et al., (2010) Nature. 467:1118-1122.
Kinbara et al., (2003) Nat Rev Mol Cell Biol. 4:767-776.
Koppel et al., (1998) J Biol Chem. 273:15708-15713.
Kruger et al., (2005) Nat Rev Mol Cell Biol. 6:789-800.
Kumanogoh et al., (2013) Nat Rev Immunol. 13:802-814.
Lucitti et al., (2007) Development. 134:3317-3326.
Maione et al., (2012) J Clin Invest. 122:1832-1848.
Maione et al., (2009) J Clin Invest. 119:3356-3372.
Michieli et al., (2009) Cell Cycle. 8:3291-3296.
Nogi et al., (2010) Nature. 467:1123-1127.
Parker et al., (2010) Biochemistry. 49:4068-4075.
Parker et al., (2012) J Biol Chem.
Sennino et al., (2012) Nat Rev Cancer. 12:699-709.
Serini et al., (2013) Journal of Internal Medicine.
Serini et al., (2003) Nature. 424:391-397.
Shattil et al., (2010) Nat Rev Mol Cell Biol. 11:288-300.
Takahashi et al., (1999) Cell. 99:59-69.
Tamagnone et al., (1999) Cell. 99:71-80.
Tran et al., (2007) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 23::263-292.
Tzima et al., (2001) EMBO J. 20:4639-4647.
Van der Veldt et al., (2012) Cancer Cell. 21:82-91.
Wang et al., (2012) Sci Signal. 5:ra6.
Flanagan Methods Enzymol. 2000;327:198-210.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol 14:669-678.
Love et al., (2003) Nat Struct Biol 10:843-848.
Xiong J et al., (2004) J Biol Chem 279:40252-40254.
Rein FEBS Letters 513 (2002) 141-144, Oct 2001
Antipenko et al., (2003) Neuron. 39:589-598.
Chen et al., (2011) Trends Biochem Sci. 36:553-561.
Conley et al., (2012) Proc Natl Acad Sci U S A.
Desgrosellier et al., (2010) Nat Rev Cancer. 10:9-22.
Flanagan et al., (2000) Methods Enzymol. 327:19-35.
Gherardi et al., (2004) Curr Opin Struct Biol. 14:669-678.
Love et al., (2003) Nat Struct Biol. 10:843-848.
Sennino et al., (2012) Nat Rev Cancer. 12:699-709.
Xiong et al., (2004) J Biol Chem. 279:40252-40254.
また、本発明は以下を提供する。
［１］
突然変異セマフォリン３またはその機能性断片であって、前記突然変異セマフォリン３が、セマフォリン３Ａ、セマフォリン３Ｂ、セマフォリン３Ｃおよびセマフォリン３Ｄからなる群から選択され、前記突然変異セマフォリン３または前記その機能性断片が、アミノ酸配列ＣＸ １ Ｘ ２ Ａ ３ ＧＫＤを含み、ここで、
Ｘ １ がＫまたはＮである、アミノ酸であり、
Ｘ ２ がＷ、ＭおよびＬの群から選択されるアミノ酸であり、
アラニン（Ａ ３ ）が親水性アミノ酸により置換されている、
突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［２］
配列番号２に示す野生型セマフォリン３Ａの１０６位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号６に示す野生型セマフォリン３Ｂの１０５位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号１０に示す野生型セマフォリン３Ｃの１０４位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；または
配列番号１４に示す野生型セマフォリン３Ｄの１２０位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸
を含む、［１］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［３］
前記セマフォリン３が
（ａ） 配列番号１、配列番号５、配列番号９および配列番号１３の群から選択される核酸配列によりコードされるポリペプチドであって、
配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、かつ
配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｂ）配列番号２、配列番号６、配列番号１０および配列番号１４の群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
配列番号２の１０６位、配列番号６の１０５位、配列番号１０の１０４位または配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）で定義したポリペプチドをコードする核酸分子の相補鎖にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド、
および
（ｄ）血管新生の阻害剤として機能し、（ｂ）で言及したポリペプチドのいずれか１つとの少なくとも５５％の同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、［１］または［２］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［４］
（ａ）配列番号２の１０６位；
（ｂ）配列番号６の１０５位；
（ｃ）配列番号１０の１０４位；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位
に親水性アミノ酸を含む、［１］から［３］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［５］
機能性ｓｅｍａドメインを含み、アミノ酸置換（複数可）、付加（複数可）、欠失（複数可）および重複（複数可）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる突然変異を含む、［１］から［４］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［６］
前記親水性アミノ酸が、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、ＤおよびＨの群から選択される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［７］
前記親水性アミノ酸がＫまたはＲである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［８］
前記アラニンを置換する前記親水性アミノ酸がＫである、［６］に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［９］
配列番号２６、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３６、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７または配列番号４８のいずれか１つに定義されている１つまたは複数の配列（複数可）を含む、［１］から［８］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１０］
前記セマフォリン３または前記その機能性断片をコードする核酸分子が
（ａ）配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１の６０１〜１２０６のヌクレオチド；
（ｂ）配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号５の５２９〜１１３７のヌクレオチド；
（ｃ）配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号９の８４２〜１４４４のヌクレオチド；または
（ｄ）配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１３の３６８〜９８２のヌクレオチド
を含む、［１］から［９］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１１］
前記機能性ｓｅｍａドメインを含み、前記ｓｅｍａドメインが
（ａ）配列番号２の１０６位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２１；
（ｂ）配列番号６の１０５位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２２；
（ｃ）配列番号１０の１０４位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２３；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２４
に示すアミノ酸配列から選択される、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１２］
前記突然変異セマフォリン３が配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０および配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
［１３］
［１］から［１２］のいずれか一項に定義されている血管新生の阻害剤として機能する突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含む融合タンパク質。
［１４］
前記機能性ｓｅｍａドメインが
（ａ）配列番号２の１０６位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２１；
（ｂ）配列番号６の１０５位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２２；
（ｃ）配列番号１０の１０４位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２３；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２４
に定義されているポリペプチドを含むまたはポリペプチドである、［１３］に記載の融合タンパク質。
［１５］
［１］から［１２］のいずれか一項に定義されている突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含み、
（ａ）安定化ドメイン；および／または
（ｂ）二量体化ドメイン
をさらに含む、［１３］または［１４］に記載の融合タンパク質。
［１６］
（ａ）前記安定化ドメインがプレキシンセマフォリンインテグリン（ＰＳＩ）ドメインであり、前記ＰＳＩドメインが配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７もしくは配列番号４８のうちの１つもしくは複数の配列を含み、かつ／または
（ｂ）前記二量体化ドメインが別のそのような二量体化ドメインとの１０ −５ Ｍ〜１０ −６ Ｍの範囲内の解離定数Ｋ Ｄ を有し、かつ／もしくは前記二量体化ドメインがＣ末端ＩｇＧ定常ドメイン、ＤＡＲＰｉｎおよびロイシンジッパーの群から選択される、
［１５］に記載の融合タンパク質。
［１７］
前記ＩｇＧ定常ドメインがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、［１６］に記載の融合タンパク質。
［１８］
配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１のヌクレオチド３１６〜１９５９に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；
配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号５のヌクレオチド２４７〜１８８７に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；
配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号９のヌクレオチド５６３〜２１９７に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列；または
配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、配列番号１３のヌクレオチド４１〜１７３５に及ぶ核酸配列および配列番号３７のヌクレオチド２９５〜９９０に及ぶ核酸配列
を有する核酸酸配列を含む核酸分子によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［１９］
配列番号２の１０６位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２のアミノ酸残基１〜５４８に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号６の１０５位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号６のアミノ酸残基１〜５４７に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号１０の１０４位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１０のアミノ酸残基１〜５６５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；または
配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１４のアミノ酸残基１〜５４５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列
を含む、［１３］から［１８］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［２０］
配列番号１８、配列番号７６、配列番号７８および配列番号７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、［１３］から［１９］のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
［２１］
［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片にまたは［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質に特異的に結合する抗体。
［２２］
［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片または［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
［２３］
［２２］に記載の核酸分子を含むベクター。
［２４］
遺伝子標的ベクターまたは遺伝子導入ベクターである、［２３］に記載のベクター。
［２５］
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、［２３］または［２４］に記載のベクター。
［２６］
前記アデノ随伴ウイルスがＡＡＶ８ベクターである、［２３］から［２５］のいずれか一項に記載のベクター。
［２７］
［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクターにより形質転換された、または［２２］に記載の核酸分子を含む宿主。
［２８］
哺乳類細胞である、［２７］に記載の宿主。
［２９］
前記哺乳類細胞がＨＥＫ細胞である、［２７］または［２８］に記載の宿主。
［３０］
前記ＨＥＫ細胞がＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ１またはＨＥＫ２９３Ｅ細胞である、［２７］から［２９］のいずれか一項に記載の宿主。
［３１］
［２７］から［３０］のいずれか一項に記載の宿主を培養し／生育させ、任意選択で、産生されたポリペプチドを単離することを含む、［２２］に記載の核酸分子によりコードされる前記突然変異セマフォリン３、前記その機能性断片または前記融合タンパク質を産生させる方法。
［３２］
［２２］に記載の核酸分子によりコードされ、かつ／または［３１］に記載の方法により産生されるポリペプチド。
［３３］
（ａ）［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片；
（ｂ）［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質；および／または
（ｃ）［２２］に記載の核酸分子
を含み、任意選択で医薬賦形剤を含む医薬組成物。
［３４］
前記医薬賦形剤が医薬担体である、［３３］に記載の医薬組成物。
［３５］
前記医薬担体が、ウイルスである、［３４］に記載の医薬組成物。
［３６］
前記ウイルスがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］
前記アデノ随伴ウイルスがＡＡＶ８である、［３５］または［３６］に記載の医薬組成物。
［３８］
医薬として使用するための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［３９］
がん、腫瘍、腫瘍性疾患、血管新生障害、血管性網膜症、血液脳関門透過性変化、神経炎症性障害、骨粗鬆症、肥満、マイコバクテリア感染および／または肉芽腫の治療における使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［４０］
固形腫瘍であるがん、腫瘍および／または腫瘍性疾患の治療における使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３１］により産生されるポリペプチド。
［４１］
前記がんが、膵臓がん、子宮頚がん、乳がん、結腸がん、黒色腫、前立腺がん、膀胱がんおよび舌がんからなる群から選択される、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］もしくは［４０］に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］もしくは４０］に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４２］
前記腫瘍、がんまたは腫瘍性疾患が膵臓腫瘍／がんである、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４１］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４３］
血管正常化、腫瘍成長の低減、転移の低減および／または生存期間の延長が伴う、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４２］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４４］
前記突然変異セマフォリン３もしくは前記その機能性断片、前記融合タンパク質、前記核酸分子、前記医薬組成物および／または前記ポリペプチドを抗増殖薬、抗がん薬、細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬および／または放射線療法と併用して投与するものとする、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４３］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４５］
前記突然変異セマフォリン３もしくは前記その機能性断片、前記融合タンパク質、前記核酸分子、前記医薬組成物および／または前記ポリペプチドを非経口投与するものとする、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［２２］に記載の核酸分子、［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または［３９］から［４４］のいずれか一項に記載の使用のための［３１］により産生されるポリペプチド。
［４６］
医薬としての［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２１］に記載の抗体、［２２］に記載の核酸分子、［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクター、［２７］から［３０］のいずれか一項に記載の宿主、［３１］により産生されるポリペプチドおよび／または［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
［４７］
薬学的有効量の［１］から［１２］のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、［１３］から［２０］のいずれか一項に記載の融合タンパク質、［２２］に記載の核酸分子、［２３］から［２６］のいずれか一項に記載のベクター、［３１］により産生されるポリペプチドおよび／または［３３］から［３７］のいずれか一項に記載の医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与するステップを含む血管新生障害、腫瘍性疾患および／またはがんの治療方法。
［４８］
前記対象がヒトである、［４７］に記載の治療方法。
［４９］
前記薬学的有効量が０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、［４７］または［４８］に記載の治療方法。
Claims (19)
- 突然変異セマフォリン３またはその機能性断片であって、前記突然変異セマフォリン３が、セマフォリン３Ａ、セマフォリン３Ｂ、セマフォリン３Ｃおよびセマフォリン３Ｄからなる群から選択され、前記突然変異セマフォリン３または前記その機能性断片が、アミノ酸配列ＣＸ１Ｘ２Ａ３ＧＫＤを含み、ここで、
Ｘ１がＫまたはＮである、アミノ酸であり、
Ｘ２がＷ、ＭおよびＬの群から選択されるアミノ酸であり、
アラニン（Ａ３）が親水性アミノ酸により置換されており、
前記突然変異セマフォリン３または前記その機能性断片は、血管新生を阻害する、および／または、血管正常化剤として機能する、
突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。 - 配列番号２に示す野生型セマフォリン３Ａの１０６位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号６に示す野生型セマフォリン３Ｂの１０５位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；
配列番号１０に示す野生型セマフォリン３Ｃの１０４位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；または
配列番号１４に示す野生型セマフォリン３Ｄの１２０位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸
を含む、請求項１に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。 - 前記セマフォリン３が
（ａ） 配列番号１、配列番号５、配列番号９および配列番号１３の群から選択される核酸配列によりコードされるポリペプチドであって、
配列番号１の６３１〜６３３位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号５の５５９〜５６１位におけるヌクレオチドＧＣＡが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、
配列番号９の８７２〜８７４位におけるヌクレオチドＧＣＴが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換され、かつ
配列番号１３の３９８〜４００位におけるヌクレオチドＧＣＣが前記親水性アミノ酸をコードするヌクレオチドにより置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｂ）配列番号２、配列番号６、配列番号１０および配列番号１４の群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
配列番号２の１０６位、配列番号６の１０５位、配列番号１０の１０４位または配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、
前記ポリペプチド、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）で定義したポリペプチドをコードする核酸分子の相補鎖にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド、
および
（ｄ）（ｂ）で言及したポリペプチドのいずれか１つとの少なくとも５５％の同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。 - （ａ）配列番号２の１０６位；
（ｂ）配列番号６の１０５位；
（ｃ）配列番号１０の１０４位；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位
に親水性アミノ酸を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。 - 機能性ｓｅｍａドメインを含み、アミノ酸置換（複数可）、付加（複数可）、欠失（複数可）および重複（複数可）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる突然変異を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
- 前記親水性アミノ酸が、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、ＤおよびＨの群から選択され、好ましくは、前記親水性アミノ酸がＫまたはＲであり、最も好ましくは、前記アラニンを置換する前記親水性アミノ酸がＫである、請求項１から５のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。
- 前記機能性ｓｅｍａドメインを含み、前記ｓｅｍａドメインが
（ａ）配列番号２の１０６位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２１；
（ｂ）配列番号６の１０５位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２２；
（ｃ）配列番号１０の１０４位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２３；または
（ｄ）配列番号１４の１２０位に対応するアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２４
に示すアミノ酸配列から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３またはその機能性断片。 - 血管新生の阻害剤として、および／または、血管正常化剤として機能する、請求項１から７のいずれか一項に定義されている突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含む融合タンパク質。
- 請求項１から７のいずれか一項に定義されている突然変異セマフォリン３またはその機能性断片を含み、
（ａ）安定化ドメイン；および／または
（ｂ）二量体化ドメイン
をさらに含む、請求項８に記載の融合タンパク質。 - （ａ）前記安定化ドメインがプレキシンセマフォリンインテグリン（ＰＳＩ）ドメインであり、前記ＰＳＩドメインが配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７もしくは配列番号４８のうちの１つもしくは複数の配列を含み、かつ／または
（ｂ）前記二量体化ドメインが別のそのような二量体化ドメインとの１０−５Ｍ〜１０−６Ｍの範囲内の解離定数ＫＤを有し、かつ／もしくは前記二量体化ドメインがＣ末端ＩｇＧ定常ドメイン、ＤＡＲＰｉｎおよびロイシンジッパーの群から選択され、かつ／または
前記ＩｇＧ定常ドメインがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、請求項９に記載の融合タンパク質。 - 配列番号２の１０６位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号２のアミノ酸残基１〜５４８に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号６の１０５位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号６のアミノ酸残基１〜５４７に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；
配列番号１０の１０４位におけるアラニン残基が親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１０のアミノ酸残基１〜５６５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列；または
配列番号１４の１２０位におけるアラニン残基が前記親水性アミノ酸により置換されている、配列番号１４のアミノ酸残基１〜５４５に及ぶアミノ酸配列および配列番号４１に示すアミノ酸配列
を含む、または、
配列番号１８、配列番号７６、配列番号７８および配列番号７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。 - 請求項１から７のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片にまたは請求項８から１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質に特異的に結合する抗体であって、配列番号２に示す野生型セマフォリン３Ａの１０６位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；配列番号６に示す野生型セマフォリン３Ｂの１０５位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；配列番号１０に示す野生型セマフォリン３Ｃの１０４位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸；または配列番号１４に示す野生型セマフォリン３Ｄの１２０位に対応するアラニンの代わりに前記親水性アミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する、抗体。
- 請求項１から７のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片または請求項８から１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
- 請求項１３に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項１４に記載のベクターにより形質転換された、または請求項１３に記載の核酸分子を含む宿主。
- 請求項１５に記載の宿主を培養し／生育させ、任意選択で、産生されたポリペプチドを単離することを含む、請求項１３に記載の核酸分子によりコードされる前記突然変異セマフォリン３、前記その機能性断片または前記融合タンパク質を産生させる方法。
- （ａ）請求項１から７のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片；
（ｂ）請求項８から１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質；および／または
（ｃ）請求項１３に記載の核酸分子
を含み、任意選択で医薬賦形剤を含む医薬組成物。 - 医薬として使用するための、または、がん、腫瘍、腫瘍性疾患、血管新生障害、血管性網膜症、血液脳関門透過性変化、神経炎症性障害、骨粗鬆症、肥満、マイコバクテリア感染および／または肉芽腫の治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、請求項８から１１のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項１３に記載の核酸分子、請求項１７に記載の医薬組成物および／または請求項１６により産生されるポリペプチドであって、好ましくは前記がん、腫瘍および／または腫瘍性疾患は固形腫瘍であり、より好ましくは、前記がんは、膵臓がん、子宮頚がん、乳がん、結腸がん、黒色腫、前立腺がん、膀胱がんおよび舌がんからなる群から選択され、最も好ましくは、前記腫瘍、がんまたは腫瘍性疾患は膵臓腫瘍／がんである、突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、融合タンパク質、核酸分子、医薬組成物および／またはポリペプチド。
- 抗増殖薬、抗がん薬、細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬および／または放射線療法と併用して投与される、請求項１８に記載の突然変異セマフォリン３もしくはその機能性断片、融合タンパク質、核酸分子、医薬組成物および／またはポリペプチド。
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| JPS607934A (ja) | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソ−ムの製造方法 |
| HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| ATE59966T1 (de) | 1983-09-26 | 1991-02-15 | Ehrenfeld Udo | Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr. |
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| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US20040049014A1 (en) | 1988-12-28 | 2004-03-11 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
| US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| GB9304200D0 (en) | 1993-03-02 | 1993-04-21 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
| WO1994029469A2 (en) | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Vical Incorporated | Plasmids suitable for gene therapy |
| US5639856A (en) * | 1993-09-13 | 1997-06-17 | The Regents Of The University Of California | Semaphorin gene family |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| JPH11509088A (ja) | 1995-06-23 | 1999-08-17 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 血管内皮増殖因子受容体をコードする遺伝子の転写調節 |
| WO1999054440A1 (en) | 1998-04-21 | 1999-10-28 | Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh | CD19xCD3 SPECIFIC POLYPEPTIDES AND USES THEREOF |
| AU5241100A (en) | 1999-09-28 | 2001-04-30 | Universitat Zurich | Factors having prion-binding activity in serum and plasma and agents to detect transmissible spongiform encephalopathitis |
| PL357939A1 (en) | 2000-04-11 | 2004-08-09 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| AU8470301A (en) | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Wim-Van Schooten | Production of humanized antibodies in transgenic animals |
| US7290975B2 (en) | 2001-03-17 | 2007-11-06 | Mechanical Tech & Engineering Co. | Two-speed passenger lift and pump assembly therefor |
| US7781413B2 (en) * | 2001-10-31 | 2010-08-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells |
| US7184284B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-02-27 | Micron Technology, Inc. | Closed-loop high voltage booster |
| WO2007062466A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents |
| MX2009008178A (es) * | 2007-02-02 | 2009-10-26 | Biogen Idec Inc | Uso de semaforina 6a para promover la mielinizacion y la diferenciacion de oligodendrocitos. |
| EP2210092B1 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-11 | Rappaport Family Institute for Research in the Medical Sciences | Compositions comprising semaphorins for the treatment of angiogenesis related diseases and methods of selection thereof |
| WO2011066284A1 (en) * | 2009-11-25 | 2011-06-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for the treatment of immune disorders |
| CA2886120A1 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Therapies based on control of regulatory t cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis |
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