KR101197839B1 - Ａｐｏｅ 상태에 의존적인 면역치료 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 환자에게 실시되는 요법이 환자의 ApoE 유전자형에 따라 달라지는 알츠하이머병 및 이와 유사한 질환의 면역치료 방법을 제공한다.

Description

ＡＰＯＥ 상태에 의존적인 면역치료 요법{IMMUNOTHERAPY REGIMES DEPENDENT ON APOE STATUS}
관련 출원에 대한 상호 참조
2007년 10월 17일 및 2008년 7월 25일에 각각 출원된 미국 가출원 제60/999,423호 및 제61/083,827호는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 제출되었고 그 전체가 본원에 참조 인용되는 서열 목록을 포함한다. 상기 ASCII 카피는 2010년 3월 31일에 생성된 것으로 파일명이 15270CKR.txt이고 크기가 164,583 바이트이다.
I. 개론
알츠하이머병(AD)은 노인성 치매를 초래하는 진행성 질환이다. 일반적으로 문헌 [Selkoe, TINS 16:403 (1993)]; Hardy 등의 WO 92/13069; 문헌 [Selkoe, J. Neuropathol. Exp . Neurol . 53:438 (1994)]; 문헌 [Duff et al., Nature 373:476 (1995)]; 문헌 [Games et al., Nature 373:523 (1995)]를 참조한다. 포괄적으로 말해, 본 질환은 크게 2 가지 범주, 즉 고령(65세 이상)에 발병하는 만발성 질환과 노년기 이전, 즉 35세～60세에 발병하는 조발성 질환으로 나뉜다. 양 유형의 질환 모두에서 병리는 동일하지만, 보다 젊은 연령에서 시작되는 경우에 이상성이 더 심각하고 더 만연하는 경향이 있다. 본 질환은 뇌에 적어도 2가지 유형의 병변, 즉 신경섬유의 얽힘(neurofibrillary tangle) 및 노인성 플라크를 특징으로 한다. 신경섬유의 얽힘은 쌍을 이루어 서로 꼬여진 2개의 필라멘트로 구성된 미소관 결합 tau 단백질의 세포내 침착물이다. 노인성 플라크(즉, 아밀로이드 플라크)는 중심에 세포외 아밀로이드 침착물이 있는 가로 150 ㎛ 이하의 탈조직화 신경섬유망의 영역으로서, 이는 뇌 조직 구획의 현미경 분석에 의해 가시화된다. 뇌 내 아밀로이드 플라크의 축적은 다운증후군 및 기타 인지 장애와도 관련이 있다.
플라크의 주요 구성성분은 Aβ 또는 β-아밀로이드 펩티드라 불리는 펩티드이다. Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라 불리는 보다 큰 경막 당단백질의 39-43개 아미노산으로 된 4-kDa 내부 단편이다. 상이한 분비 효소들에 의한 APP의 단백질분해 가공의 결과로 Aβ는 아미노산 40개 길이의 단형과 아미노산 42-43개 길이의 장형의 양 형태로 주로 발견된다. APP의 소수성 경막 도메인의 일부는 Aβ의 카르복시 말단에서 관찰되며, 특히 장형의 경우에는 Aβ가 플라크로 응집될 수 있도록 하는 원인일 수 있다. 뇌에 아밀로이드 플라크가 축적되면, 궁극적으로 신경 세포 사멸이 초래된다. 이러한 유형의 신경 퇴화와 관련된 신체적 증상이 알츠하이머병의 특징이다.
APP 단백질 내의 수가지 돌연변이는 알츠하이머병의 존재와 상호연관성이 있었다. 예를 들어, 문헌 [Goate et al., Nature 349:704 (1991)](발린717에서 이소루이신으로); 문헌 [Chartier Harlan et al., Nature 353:844 (1991))](발린717에서 글리신으로); 문헌 [Murrell et al., Science 254:97 (1991)](발린717에서 페닐알라닌으로)]; 문헌 [Mullan et al., Nature Genet . 1:345 (1992)](리신595-메티오닌596을 아스파라긴5 95-루이신596으로 변화시키는 이중 돌변변이)을 참조한다. 그러한 돌연변이는 APP에서 Aβ로의 가공의 증가 또는 변형, 특히 APP의 증가된 양의 장형의 Aβ로의 가공(즉, Aβ1-42 및 Aβ1-43)에 의해 알츠하이머병을 유발하는 것으로 생각된다. 프레세닐린 유전자인 PS1 및 PS2와 같은 다른 유전자에서의 돌연변이는 장형 Aβ의 양을 증가시키도록 간접적으로 APP의 가공에 영향을 주는 것으로 생각된다(문헌 [Hardy, TINS 20: 154 (1997))] 참조).
아포지단백질 E(ApoE)는 콜레스테롤-가공 단백질을 코딩한다. 19q13.2에 매핑하는 유전자는 3개의 대립유전자 변이체인 ApoE4, ApoE3 및 ApoE2를 가진다. 일반 집단 내 유전자의 apoE4 버전 빈도는 다양하나, 항상 30% 미만이고, 빈번하게는 8%～15%이다. ApoE3이 가장 통상적인 형태이고, ApoE2가 가장 덜 통상적이다. 1개의 E4 대립유전자를 가지는 사람은 통상 약 2～3배 증가된 알츠하이머병 발병 위험을 가진다. 2개의 E4 대립유전자를 가지는 사람(통상 집단 중 약 1%)는 위험의 약 9배 증가를 가진다. 그럼에도 불구하고, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 사람이라도 항상 알츠하이머병을 가지는 것은 아니다. 1개 이상의 E4 대립유전자는 만발성 알츠하이머병을 갖는 환자의 약 40%에서 나타난다. E4에 대한 유전적 선별이 통상적으로 수행되어오진 않았는데, 이는 치료 요법에 대한 그러한 정보의 사용 방식을 알지 못했었기 때문이다.
청구 발명의 개요
본 발명은 0개의 ApoE4 대립유전자("ApoE4 비보유자 환자")를 가지면서 알츠하이머병을 가지는 환자에게 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 Aβ의 1～7번 잔기 내의 에피토프, 또는 Aβ의 1～5번 잔기 내의 에피토프, 또는 Aβ의 3～7번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 임의적으로, 약 0.15 mg/kg～약 2 mg/kg 범위 내의 항체 투여량이 정맥내 주입에 의해 투여된다. 임의적으로, 투여량은 4주 내지 16주마다 투여된다. 임의적으로, 투여량은 10주 내지 14주마다 투여된다. 임의적으로, 투여량은 13주마다 투여된다. 임의적으로는, 투여량은 약 0.5 mg/kg～약 1 mg/kg이다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg～2 mg/kg이다. 임의적으로, 투여량은 약 2 mg/kg이다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙(bapineuzumab)이다. 임의적으로, 본 방법은 또한 혈관성 부종(vasogenic edema)에 대해 모니터링하는 단계, 및 임의적으로 환자에게 코티코스테로이드를 투여하여 모니터링에 의해 검출되는 혈관성 부종을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자("ApoE4 비보유자 환자")에서 인지력 감퇴를 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 항체를 투여하지 않은 대조군 환자에 비해 인지력 감퇴를 감소시키는 데 효과적인 요법으로 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 ApoE4 비보유자 환자 및 대조군 환자는 경도(mild) 내지 중등도의(moderate) 알츠하이머병을 가진 것으로 진단되었고; 상기 인지력 감퇴가 ADAS-COG, NTB, MMSE 또는 CDR-SB에 의해 측정되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 약 0.15 mg/kg～약 2 mg/kg 범위 내의 투여량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg이고, 인지력 감퇴는 ADAS-COG에 의해 측정된다. 임의적으로, 투여량은 약 2 mg/kg이고, 인지력 감퇴는 ADAS-COG에 의해 측정된다. 임의적으로, 인지력 감퇴는 NTB에 의해 측정된다. 임의적으로, 투여량은 0.5 mg/kg이다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg이고, 인지력 감퇴는 CDR에 의해 측정된다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg이고, 인지력 감퇴는 MMSE에 의해 측정된다. 임의적으로, 투여량은 약 2 mg/kg이고, 인지력 감퇴는 MMSE에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자("ApoE4 비보유자 환자")에서 뇌 용적 감소를 줄이는 방법으로서, 항체를 투여하지 않은 대조군 환자에 비해 ApoE4 비보유자 환자의 뇌 용적 감소를 줄이는 데 효과적인 요법으로, 상기 ApoE4 비보유자 환자에게 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 ApoE4 비보유자 환자 및 대조군 환자는 경도 내지 중등도의 알츠하이머병을 가진 것으로 진단된 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 약 0.15 mg/kg～약 2 mg/kg 범위 내의 투여량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg이다. 임의적으로, 투여량은 약 2 mg/kg이다. 임의적으로, 뇌 용적 감소는 MRI에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 약 0.1 ㎍/㎖～약 60 ㎍/㎖ 범위 내의 항체의 평균 혈청 농도를 유지시키는 데 효과적인 요법으로, ApoE4 비보유자 환자에게 Aβ의 N-말단 영역을 특이적으로 인식하는 항체를 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 범위는 약 0.4 ㎍/㎖～약 20 ㎍/㎖이다. 임의적으로, 상기 범위는 약 1 ㎍/㎖～약 5 ㎍/㎖이다. 임의적으로, 환자에서의 항체의 최고 혈청 농도는 약 28 ㎍ 항체/㎖ 혈청 미만이다. 임의적으로, 최고 혈청 농도는 약 4～18 ㎍ 항체/㎖ 혈청 범위 내이다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다.
본 발명은 또한 450 pg/㎖ 이상의 평균 혈장 Aβ 농도를 달성하는 데 효과적인 요법으로, ApoE4 비보유자 환자에게 Aβ의 N-말단 영역을 특이적으로 인식하는 항체를 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 임의적으로, 평균 혈장 내 Aβ 농도는 약 600 pg/㎖～약 3000 pg/㎖ 범위 내이다. 임의적으로, 평균 혈장 내 Aβ 농도는 약 700 pg/㎖～약 2000 pg/㎖ 범위 내이다. 임의적으로, 평균 혈장 내 Aβ 농도는 약 700 pg/㎖～약 2000 pg/㎖ 범위 내이다. 임의적으로, 평균 혈장 내 Aβ 농도는 약 800 pg/㎖～약 1000 pg/㎖ 범위 내이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 가지면서 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 Aβ의 N-말단 에피토프에 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 피하 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 방법은 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 항체는 0.01～0.6 mg/kg의 용량 및 매주 내지 매월의 빈도로 투여된다. 임의적으로, 항체는 0.05～0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 0.05～0.25 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 0.015～0.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 0.05～0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 0.05～0.07 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 0.06 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 격주 0.1～0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매월 0.1～0.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매월 0.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 1～40 mg의 용량 및 매주 내지 매월의 빈도로 투여된다. 임의적으로, 항체는 5～25 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 2.5～15 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 1～12 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 2.5～10 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 2.5～5 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 4～5 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 격주 7～10 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 상기 방법은 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 상기 질환을 가지면서 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 Aβ의 N-말단 에피토프에 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 투여하는 단계; 항체의 투여에서 비롯되는 혈관성 부종을 치료하기 위해 코티코스테로이드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 항체의 용량 또는 투여 빈도를 혈관성 부종 전의 용량 또는 빈도에 비해 혈관성 부종 중에 감소되거나 제거된다. 임의적으로, 항체의 용량 또는 투여 빈도는 혈관성 부종 전 또는 후의 용량 또는 빈도에 비해 혈관성 부종 해소 후에 증가된다.
본 발명은 또한 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 아밀로이드 형성 질환의 환자들의 집단을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상이한 요법들을 환자 내에 어떠한 대립유전자 형태의 ApoE가 존재하는지에 따라 집단 내 상이한 환자들에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 요법들 중 적어도 하나는 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 포함한다. 임의적으로, 상이한 요법들은 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고; 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거(clearing) 반응을 유도하는 제제의 능력(capacity), 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도, 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최고 혈청 농도는 감소되고/되거나, 질환 진행에 대한 치료 개시 시간은 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 이르다.
임의적으로, 제1 요법은 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 제2 요법은 Aβ에 대한 항체 또는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제가 결여되며, 제1 요법은 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 실시되고, 제2 요법은 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 실시된다. 임의적으로, 제1 요법은 Aβ에 대한 제1 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 제2 요법은 Aβ에 대한 제2 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 제2 항체는 제1 항체에 비해 Fcγ 수용체 또는 C1q에 대한 감소된 결합력을 가지고, 제1 항체는 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여되며, 제2 항체는 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 임의적으로, 제2 항체는 불변 영역 내에 Fcγ 수용체 및/또는 C1q에 대한 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 가지고, 상기 돌연변이는 제1 항체 내에는 존재하지 않는다. 임의적으로, 하나 이상의 돌연변이는 234번, 235번, 236번 및 237번 위치(EU 넘버링)로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역 내의 위치(들)에 있다. 임의적으로, 하나 이상의 돌연변이는 234번, 235번 및 237번 위치에서의 돌연변이이다. 임의적으로, 하나 이상의 돌연변이는 L234A, L235A 및 G237A이다. 임의적으로, 불변 영역의 이소타입은 인간 IgG1이다. 임의적으로, 불변 영역의 이소타입은 인간 IgG2 또는 IgG4이다. 임의적으로, 제1 항체는 바피뉴주맙이고, 제2 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다. 임의적으로, 제1 요법은 Aβ에 대한 제1 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 제2 요법은 Aβ에 대한 제2 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 항체는 인간 IgG1 이소타입의 것이고, 제2 항체는 인간 IgG4 이소타입의 것이며, 제1 항체는 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여되고, 제2 항체는 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다.
일부 방법들에서, 질환은 알츠하이머병이다. 일부 방법은 환자 내에 ApoE의 어떠한 대립유전자가 존재하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
임의적으로, 상이한 요법들은 투여되는 제제의 용량이 상이하다. 임의적으로, 상이한 요법들은 투여되는 제제의 빈도가 상이하다. 임의적으로, 상이한 요법들은 투여되는 제제의 유형이 상이하다.
임의적으로, 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력은 (a) 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서; 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 감소된다. 임의적으로, 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력은 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 감소된다. 임의적으로, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자에게는 0.15～1 mg/kg의 용량으로, 또한 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자에게는 0.5～2 mg/kg의 용량으로 Aβ의 1～11번 잔기 내에 특이적으로 결합하는 항체가 투여된다. 임의적으로, 혈관성 부종이 나타나 해소될 때까지, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자에게는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자보다 더 적은 투여량의 제제가 투여되고, 그 후 동일한 투여가 이루어진다.
임의적으로, 혈관성 부종이 나타나 해소될 때까지 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자에게는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자보다 더 적은 빈도로 제제가 투여되고, 그 후 동일한 투여가 이루어진다. 임의적으로, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자에게 바피뉴주맙에 비해 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 능력이 감소된 항체가 투여된다.
임의적으로, 상기 방법은 혈관성 부종에 대해 집단 내 환자 중 적어도 일부를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링은 MRI에 의해 수행된다. 임의적으로, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자는 MRI에 의해 모니터링되지 않는다. 임의적으로, 제제는 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 결합하는 항체이다. 임의적으로, 항체는 인간 IgG1 이소타입을 가진다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 제제는 바피뉴주맙에 비해 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 능력이 감소된 항체이다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다.
임의적으로, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게는 1-3 용량의 인간화 266 항체가 투여된 후, 후속 용량의 바피뉴주맙이 투여되고, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게는 동일한 총수의 용량으로, 다만 모두 바피뉴주맙이 투여된다. 일부 방법들에서, 항체는 인간화 266 항체이다. 임의적으로, 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게는 인간화 266이 투여되고, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게는 바피뉴주맙이 투여된다.
본 발명은 또한 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 이용한, 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환에 대한 치료 또는 예방 처리를 받고 있는 환자들의 집단을 모니터링하는 방법으로서, 혈관성 부종에 대해 집단 내 상이한 환자들에서 상이한 모니터링 요법들을 수행하는 단계를 포함하고, 상기 모니터링 빈도는 (a) 0 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 및/또는 (c) 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 보다 큰 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 질환은 알츠하이머병이다. 임의적으로, 상기 방법은 집단 내 각 환자 내에 어떠한 대립유전자 형태의 ApoE가 존재하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링은 뇌 영상화에 의한 것이다. 임의적으로, 모니터링은 MRI에 의한 것이다. 임의적으로, 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자보다 빈번하게 모니터링된다. 임의적으로, 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자보다 빈번하게 모니터링된다. 임의적으로, 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자보다 빈번하게 모니터링된다. 임의적으로, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 혈관성 부종에 대해 MRI에 의해 모니터링되지 않는다.
본 발명은 또한 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환에 대해 환자를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 1개 이상의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 대한 항체인 제제 또는 그러한 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계, 및 환자를 혈관성 부종에 대해 MRI에 의해 모니터링하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의적으로, 제제는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 제제는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자의 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 혈관성 부종이 나타나기 전에 제1 요법을 실시하고, 혈관성 부종이 해소된 후에 제2 요법을 실시하는 단계를 포함하고; 상기 제1 요법 및 제2 요법은 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고; 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물을 소거하기 위한 제제의 능력이 제2 요법에 비해 제1 요법에서 감소되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 질환은 알츠하이머병이다. 임의적으로, 상기 환자는 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가진다. 임의적으로, 제1 요법 및 제2 요법은 각각 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 항체는 혈관성 부종이 나타나기 전에 0.15～1 mg/kg의 용량으로 투여되고, 혈관성 부종이 해소된 후에 0.5～2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다.
본 발명은 또한 환자에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 항체는 0.15～1 mg/kg의 항체가 정맥내 투여에 의해 분기별로(quarterly), 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로 투여되는 요법으로 투여되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 상기 용량은 0.5 mg/kg이다.
본 발명은 또한 환자에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 항체의 용량은 정맥내 투여에 의해 분기별로, 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로 투여되는 0.5～2 mg/kg인 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다.
본 발명은 또한 환자들의 집단에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 항체는 용량으로 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단의 환자에게는 0.15～1 mg/kg의 용량으로, 또한 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단의 환자에게는 0.5～2.5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 평균 용량은 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 보다 높은 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다. 임의적으로, 상기 용량은 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단의 환자에서는 0.5 mg/kg이고, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단의 환자에서는 2 mg/kg이다.
본 발명은 또한 환자의 뇌 내 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 상이한 요법들로부터 선택되는 ApoE4 카피수 측정의 용도로서, 상이한 요법들이 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력, 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최고 혈청 농도는 감소되고/되거나, 질환 진행에 대한 치료 개시 시간은 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 실시된 요법에서 더 이른 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 환자의 뇌 내 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 요법을 선택하는 방법으로서, 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수를 결정하는 단계; 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수에 기초하여 상이한 요법들로부터 선택하는 단계를 포함하고, 상기 상이한 요법들은 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력, 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최고 혈청 농도는 감소되고/되거나, 질환 진행에 대한 치료 개시 시간은 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 이른 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병 치료용 의약의 제조에 있어서의 ApoE4 카피수 측정의 용도로서, 상기 의약이 Aβ에 대한 항체 또는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 포함하는 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 환자에서의 ApoE4 대립유전자의 수에 따라 상이한 요법들에 의해 환자의 뇌 내 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, Aβ에 대한 항체 또는 환자에게 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제인 1종 이상의 제제의 용도로서, 상기 상이한 요법들은 환자에게 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력, 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최고 혈청 농도는 감소되고/되거나, 질환 진행에 대한 치료 개시 시간은 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 이른 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 아밀로이드 형성 질환을 환자들의 집단에서 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자 내에 어떠한 대립유전자 형태의 ApoE가 존재하는지에 따라 집단 내 상이한 환자들에게 상이한 요법들을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 상이한 요법들은 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최대 농도는 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 감소되는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 아밀로이드 형성 질환을 환자들의 집단에서 치료 또는 예방하는 방법으로서, 환자의 ApoE4 상태를 결정하는 단계; 환자 내에 어떠한 대립유전자 형태의 ApoE가 존재하는지에 따라 집단 내 상이한 환자들에게 상이한 요법들을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 상이한 요법들은 각각 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제의 용량 및/또는 제제의 투여 빈도 및/또는 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 제제의 능력, 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 혈청 농도 및/또는 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 최고 혈청 농도는 감소되고/되거나, 질환 진행에 대한 치료 개시 시간이 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 이른 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 L234A, L235A 및 G237A 돌연변이를 가지는 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 10D5 항체의 인간화 형태로서, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 인간화 형태의 항체를 제공한다. 임의적으로, 이소타입은 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 바람직하게 IgG1이다. 10D5 하이브리도마는 2003년 4월 8일에 ATCC에 수탁되어, 수탁 번호 PTA-5129를 부여받았다. ATCC는 미국 버지니아주 20110 마나사스 10801 유니버시티 불러바드에 위치한다.
본 발명은 또한 서열 번호 10의 인간화 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 11의 인간화 중쇄 가변 영역, 12A11 항체, L234A, L235A 및 G237A 돌연변이를 가지는 인간 중쇄 불변 영역을 가지는 12A11 항체의 인간화 형태로서, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 인간화 형태의 항체를 제공한다. 임의적으로, 이소타입은 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 바람직하게 IgG1이다.
본 발명은 또한 L234A, L235A 및 G237A 돌연변이를 가지는 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 3D6 항체의 인간화 형태로서, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 인간화 형태의 항체를 제공한다. 3D6 하이브리도마는 2003년 4월 8일에 ATCC에 수탁되어, 수탁 번호 PTA-5130을 부여받았다. ATCC는 미국 버지니아주 20110 마나사스 10801 유니버시티 불러바드에 위치한다. 임의적으로, 이소타입은 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 바람직하게 IgG1이다. 3D6 하이브리도마는 2003년 4월 8일에 ATCC에 수탁되었다.
본 발명은 또한 서열 번호 2의 성숙 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 3의 성숙 중쇄 가변 영역 서열, 및 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 가지는 IgG 이소타입의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 단리된 인간화 항체로서, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 항체를 제공한다. 임의적으로, 이소타입은 인간 IgG1 이소타입이다.
본 발명은 또한 단리된 12B4 항체의 인간화 형태로서, 상기 12B4 항체는 서열 번호 31의 성숙 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 32의 성숙 중쇄 가변 영역 서열, 및 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 가지는 IgG 이소타입의 인간 중쇄 불변 영역을 특징으로 하고, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 인간화 형태의 항체를 제공한다. 임의적으로, 이소타입은 인간 IgG1 이소타입이다.
본 발명은 또한 환자의 뇌 내 Aβ 침착물을 특징을 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 인간화 항체를 효과적인 요법으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 인간화 항체는 서열 번호 2의 성숙 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 3의 성숙 중쇄 가변 영역 서열, 및 L234A, L235A, 및 G237A 돌연변이를 가지는 IgG1 이소타입의 인간 중쇄 불변을 포함하고, 상기 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 환자는 1개 이상의 ApoE4 대립유전자를 가진다. 임의적으로, 상기 용량은 0.15～1 mg/kg이다. 임의적으로, 상기 용량은 0.15～2 mg/kg이다. 임의적으로, 상기 방법은 혈관성 부종에 대해 MRI에 의해 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 환자들의 집단을 치료하기 위한 것이고, 집단 내 상이한 환자들에게 투여되는 요법은 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수에 의존적이지 않다.
본 발명은 또한 환자의 뇌 내 Aβ 침착물을 특징으로 하는 질환을 예방하는 방법으로서, 환자에게 Aβ에 대한 항체인 제제 또는 투여 시에 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 효과적인 요법으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 환자는 1개 이상의 ApoE4 대립유전자를 가지는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 상기 환자는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가진다. 임의적으로, 상기 환자는 무증상이다. 임의적으로, 상기 환자는 간이 정신 시험 점수(mini-mental test score)가 27 이상이다. 임의적으로, 상기 환자는 간이 정신 시험 점수가 20～26이다. 임의적으로, 상기 환자는 적어도 60세이다. 임의적으로, 상기 방법은 환자에서의 ApoE4 대립유전자의 수를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 환자의 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ에 대한 항체인 제제 또는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제1 요법을 실시하는 단계; 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계; 혈관성 부종이 나타나지 않을 경우, 제1 요법을 유지하는 단계; 및 혈관성 부종이 나타날 경우, 제2 요법을 실시하는 단계를 포함하고; 상기 제2 요법은 제제의 감소된 용량, 및/또는 제제의 감소된 빈도, 및/또는 Fcγ 수용체 및/또는 C1q에 결합하는 능력이 감소된 상이한 제제, 및/또는 Aβ에 대한 항체 또는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제가 결여된 것이고; 상기 제2 요법은 적어도 혈관성 부종의 지속기간 동안 유지되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 제1 요법에서의 제제는 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체이다. 임의적으로, 제1 요법은 Aβ에 제1 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 제2 요법은 제1 항체에 비해 Fcγ 수용체 및 또는 C1q에 결합하는 능력이 감소된, Aβ에 대한 제2 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 임의적으로, 제1 항체는 바피뉴주맙이고, 제2 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, G237A 변이체이다.
본 발명은 또한 환자 집단에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 특이적으로 결합하고 Fcγ 수용체 및 또는 C1q에 대한 결합이 감소된 불변 영역 내 돌연변이를 가지는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 항체는 환자에서의 ApoE4 대립유전자의 수와 상관없이 각 환자에게 동일한 용량 및/또는 빈도로 투여되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙의 L234A, L235A, 및 G237A 변이체이다. 임의적으로, 상기 방법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 환자 집단에서 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Aβ에 대한 항체이거나 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제를 집단 내 환자들 중 일부에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자는 제제를 투여받고, 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자는 제제를 투여받지 않는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 집단 내 환자는 제제를 투여받지 않는다. 임의적으로, 항체는 약 0.15 mg/kg～약 2 mg/kg 범위 내 투여량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg이다. 임의적으로, 투여량은 약 2 mg/kg이다. 임의적으로, 뇌 용적 감소는 MRI에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 바피뉴주맙 투여를 위한 요법을 결정하는 방법으로서, 보건의료 전문가가 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하기 위한 바피뉴주맙의 요법을 결정하는 것을 돕는 설명서를 보건의료 전문가에게 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의적으로, 요법은 0.5～2 mg/kg의 용량으로 바피뉴주맙을 투여하는 것을 특징으로 한다. 임의적으로, 요법은 정맥내 투여에 의해 분기별로, 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로, 0.5～2 mg/kg의 바피뉴주맙을 투여하는 것을 특징으로 한다. 임의적으로, 요법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링 요법은 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 모니터링 요법과 상이하다. 임의적으로, 상기 방법은 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 바피뉴주맙을 보건의료 전문가에게 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 설명서 및 바피뉴주맙이 함께 제공된다. 임의적으로, 요법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링은 MRI에 의해 수행된다. 임의적으로, 모니터링은 뇌 영상화에 의한 것이다.
본 발명은 또한 바피뉴주맙 투여를 위한 요법을 결정하는 방법으로서, 보건의료 전문가가 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하기 위한 바피뉴주맙의 요법을 결정하는 것을 돕는 설명서를 보건의료 전문가에게 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의적으로, 요법은 0.15～1 mg/kg의 용량으로 바피뉴주맙을 투여하는 것을 특징으로 한다. 임의적으로, 요법은 정맥내 투여에 의해 분기별로, 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로, 0.15～1 mg/kg의 용량으로 바피뉴주맙을 투여하는 것을 특징으로 한다. 임의적으로, 결정된 요법은 제1 요법 및 제2 요법을 포함하고, 상기 제1 요법은 혈관성 부종이 나타나기 전에 환자에게 실시되고, 상기 제2 요법은 혈관성 부종이 해소된 후에 실시되며; 상기 제1 요법 및 제2 요법은 각각 바피뉴주맙을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제1 요법은 이하 (i) 및 (ii) 중 하나 이상에 있어서 제2 요법과 상이하다: (i) 바피뉴주맙의 용량이 감소됨; (ii) 바피뉴주맙의 투여 빈도가 감소됨. 임의적으로, 요법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링 요법은 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 모니터링 요법과 상이하다. 임의적으로, 상기 방법은 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 바피뉴주맙을 보건의료 전문가에게 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 설명서 및 바피뉴주맙은 함께 제공된다. 임의적으로, 요법은 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 임의적으로, 모니터링은 MRI에 의해 수행된다. 임의적으로, 모니터링은 뇌 영상화에 의한 것이다. 임의적으로, 모니터링 요법은 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 모니터링 요법과 상이하다. 임의적으로, 모니터링 빈도는, (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서; (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서; 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 보다 크다.
본 발명은 또한 보건의료 전문가가 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하기 위한 바피뉴주맙의 요법을 결정하는 것을 돕는 설명서를 바피뉴주맙 투여를 위한 요법을 결정하기 위한 키트를 제공한다. 임의적으로, 설명서는 바피뉴주맙을 0.5～2 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 요법을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 정맥내 투여에 의해 분기별로, 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로, 0.5～2 mg/kg의 바피뉴주맙을 투여한다는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링 요법이 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 모니터링 요법과 상이하다는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 결정된 요법이 제1 요법 및 제2 요법을 포함한다는 것을 명시하고, 상기 제1 요법은 혈관성 부종이 나타나기 전에 환자에게 실시되고, 상기 제2 요법은 혈관성 부종이 해소된 후에 실시되며; 상기 제1 요법 및 제2 요법은 각각 바피뉴주맙을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제1 요법은 이하 (i) 및 (ii) 중 하나 이상에 있어서 제2 요법과 상이하다: (i) 바피뉴주맙의 용량이 감소됨; (ii) 바피뉴주맙의 투여 빈도가 감소됨. 임의적으로, 설명서는 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수를 결정한다는 것을 명시한다. 임의적으로, 키트는 바피뉴주맙을 추가로 포함한다. 임의적으로, 설명서는 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링이 MRI에 의해 수행됨을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링이 뇌 영상화에 의한 것임을 명시한다.
본 발명은 또한 보건의료 전문가가 1 카피 또는 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여하기 위해 어떠한 바피뉴주맙 요법을 결정할지를 보조하는, 보건의료 전문가를 위한 설명서를 포함하는, 바피뉴주맙 투여를 위한 요법을 결정하기 위한 키트를 제공한다. 임의적으로, 설명서는 바피뉴주맙을 0.15～1 mg/kg의 용량으로 투여한다는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 정맥내 투여에 의해 분기별로, 또는 동등한 평균 혈청 농도 또는 곡선 아래 면적을 생성시키는 투여 빈도 및 투여 경로로, 바피뉴주맙을 0.15～1 mg/kg의 용량으로 투여한다는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 결정된 요법이 제1 요법 및 제2 요법을 포함한다는 것을 명시하고, 상기 제1 요법은 혈관성 부종이 나타나기 전에 환자에게 실시되고, 상기 제2 요법은 혈관성 부종이 해소된 후에 실시되며; 상기 제1 요법 및 제2 요법은 각각 바피뉴주맙을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제1 요법은 이하 (i) 및 (ii) 중 하나 이상에 있어서 제2 요법과 상이하다: (i) 바피뉴주맙의 용량이 감소됨; (ii) 바피뉴주맙의 투여 빈도가 감소됨. 임의적으로, 설명서는 환자 내에 존재하는 ApoE4 대립유전자의 수를 결정하는 것을 명시한다. 임의적으로, 키트는 바피뉴주맙을 추가로 포함한다. 임의적으로, 설명서는 환자를 혈관성 부종에 대해 모니터링하는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링이 MRI에 의해 수행됨을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링이 뇌 영상화에 의한 것임을 명시한다. 임의적으로, 설명서는 모니터링 요법이 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 모니터링 요법과 상이하다는 것을 명시한다. 임의적으로, 설명서는, 모니터링 빈도가 (a) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서; (b) 0 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서; 또한/또는 (c) 1 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2 카피의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 크다는 것을 명시한다.
본 발명은 또한 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 바피뉴주맙의 안전성을 향상시키는 방법으로서, 의사에게 0개의 ApoE 대립유전자를 가지는 환자에 대한 바피뉴주맙의 용량에 비해 1개 또는 2개의 ApoE 대립유전자를 가지는 환자에게 보다 적은 용량의 바피뉴주맙을 투여하도록 권고하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 바피뉴주맙의 안전성을 향상시키는 방법으로서, 의사에게 0개의 ApoE 대립유전자를 가지는 환자에 대한 바피뉴주맙의 용량에 비해 1개 또는 2개의 ApoE 대립유전자를 가지는 환자에게, 보다 빈번하게 MRI에 의해 환자를 모니터링하도록 권고하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이소타입 IgG1의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 단리된 항체로서, 234번, 235번, 및 237번 위치(EU 넘버링)에서의 아미노산은 각각 알라닌인 것인 단리된 항체를 제공한다. 임의적으로, 인간 중쇄 불변 영역 내의 230～240번 또는 315～325번 위치로부터의 어떠한 다른 아미노산도 인간 IgG1 불변 영역 내 상기 위치에서 천연적으로 발견되지 않는 아미노산이 차지하지 않는다. 임의적으로, 234번, 235번 및 237번 위치 외의 인간 중쇄 불변 영역 내 어떠한 아미노산도 인간 IgG1 불변 영역 내 상기 위치에서 천연적으로 발견되지 않는 아미노산이 차지하지 않는다. 임의적으로, 인간 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지, CH2 및 CH3 영역을 포함한다. 임의적으로, 인간 중쇄 불변 영역은 서열 번호 66 또는 서열 번호 67, 또는 이 서열 중 하나의 알로타입을 포함하는 아미노산 서열을 가진다. 임의적으로, 인간 중쇄 불변 영역은 서열 번호 66 또는 서열 번호 67을 포함하는 아미노산 서열을 가진다. 임의적으로, 항체는 완전 인간 항체이다. 임의적으로, 항체는 인간화 항체이다. 임의적으로, 항체는 키메라 항체이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 처리 환자에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다. MITT = 변형 치료 배정(modified intent to treat).
도 2는 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 시험을 완료한 처리 환자("완료자(completer)")에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다.
도 3은 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 ApoE4 보유자인 처리 환자에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다.
도 4는 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 시험을 완료한 ApoE4 보유자인 처리 환자에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다.
도 5는 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 ApoE4 비보유자인 처리 환자에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다.
도 6은 도 6이 플라시보 대비의 MMSE 척도에 기초한 변화를 도시한다는 것을 제외하고는 도 5와 유사한 정보를 제공한다.
도 7은 선형의 추정없이 반복 측정 통계학적 모델을 이용한, 플라시보 환자와 대비한 시험을 완료한 ApoE4 비보유자인 처리 환자에서의 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다. 0 초과의 막대는 플라시보 대비의 향상을 가리킨다.
도 8은 도 8이 플라시보 대비의 MMSE 척도에 기초한 변화를 도시한다는 것을 제외하고는 도 7과 유사한 정보를 제공한다.
도 9는 ApoE4 비보유자 집단에서의 플라시보와 대비한, 처리한 환자에서의 경시적 ADAS-Cog, DAD, NTB 및 CDR-SB의 변화를 도시한다.
도 10, 11 및 12는 플라시보와 각각 대비한, 전체 집단(ApoE4 보유자 및 비보유자), ApoE4 보유자 및 ApoE4 비보유자에서의 BBSI의 변화를 도시한다.
도 13은 (ApoE4 유전자형들 간의 구별없이) 플라시보 환자와 대비한, 처리 환자에서의 포스포-tau의 CSF 농도를 도시한다.
도 14는 경시적 혈청 내 바피뉴주맙의 혈청 농도의 변화(좌측) 및 경시적 혈장 내 Aβ 농도의 변화를 도시한다.
도 15는 마우스 IgG1(서열 번호 98) 및 IgG2a(서열 번호 99)과의 인간 IgG1(서열 번호 95), IgG2(서열 번호 96), 및 IgG4(서열 번호 97)의 CH2 도메인의 정렬을 도시한다.
도 16은 쥐 3D6 IgG1 유도체의 마우스 미세아교세포(microglia)에 의한 Aβ 플라크 소거(clearance)를 도시한다. MsIgG1 및 MsIgG2a는 비관련 항원에 대한 쥐 항체이다. 3D6 항체는 본원에 기재된 가변 영역을 가진다. 3D6/FcγR1은 IgG1 불변 영역의 Fc 결합 영역 내 단일 E233P 돌연변이체를 가리킨다. 3D6/C1q는 C1q 결합 영역 내 삼중 돌연변이체를 가리킨다. 예를 들어, 실시예 6 및 표 10을 참조한다.
도 17은 쥐 3D6 IgG2a 유도체의 마우스 미세아교세포에 의한 Aβ 플라크 소거를 도시한다. IgG2a는 비관련 항원에 대한 쥐 항체이다. 나머지 항체 및 조건은 예를 들어 실시예 6 및 표 10에 기재되어 있다.
도 18은 인간화 3D6 유도체(AAB)의 마우스 미세아교세포에 의한 Aβ 플라크 소거를 도시한다. 항체 및 조건은 예를 들어 실시예 6 및 표 10에 기재되어 있다.
도 19은 마우스 미세아교세포성 세포에 의한 쥐 IgG-코팅 비드의 포식(engulfment)을 측정하는 시험관내 검정법의 결과를 도시한다. 조건은 예를 들어 실시예 6에 기재되어 있다.
도 20은 표시된 인간화 항체를 이용한 유사 검정법의 결과를 도시한다. 조건은 예를 들어 실시예 6에 기재되어 있다.
도 21은 표시된 인간화 항체에 의한 C1q 결합을 측정하는 ELISA 검정법의 결과를 도시한다. 실시예 7을 참조한다.
도 22는 표시된 인간화 항체를 이용한 항체 의존성 보체 세포독성 검정법의 결과를 도시한다. 결과는 실시예 7에 기재된 바대로 나타낸다.
도 23은 표시된 쥐 항체에 의한 C1q 결합을 측정하는 ELISA 검정법의 결과를 도시한다. 실시예 8을 참조한다.
도 24-25는 표시된 인간화 항체로 처리한 마우스에서의 맥락 공포(contextual fear) 검정법의 결과를 도시한다. 결과는 실시예 9에 기재된 바대로 야생형과 Tg2576 마우스 간의 비교이다.
도 26은 항-루이스(Lewis) Y Ab02 항체의 ADCC 활성의 결과를 도시한다. 실시예 15를 참조한다.
도 27은 항-루이스 Y Ab02 항체의 CDC(보체 의존성 세포독성)의 결과를 도시한다. 실시예 15를 참조한다.
정의
용어 "면역글로불린" 또는 "항체"(본원에서 호환적으로 사용됨)는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄로 이루어진, 기본적 4개의 폴리펩티드 사슬 구조를 가지는 항원-결합 단백질을 지칭하고, 상기 사슬은 예를 들어, 사슬간 이황화 결합에 의해 안정화되며 항원을 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 가진다. 중쇄 및 경쇄 모두 도메인 내로 접혀진다. 용어 "도메인"은 예를 들어, 병풍 시트 및/또는 사슬내 이황화 결합에 의해 안정화되는 펩티드 루프(예를 들어, 3～4개의 펩티드 루프를 포함함)를 포함하는 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드의 구상(globular) 영역을 지칭한다. 도메인은 추가로 "불변" 도메인의 경우에는 여러 부류 구성원의 도메인내 서열 변이의 상대적인 결핍에 기초하거나, "가변" 도메인의 경우에는 여러 부류 멤버의 도메인내 유의 변이에 기초하여 "불변" 또는 "가변"으로 본원에서 지칭된다. 경쇄 상의 "불변" 도메인은 "경쇄 불변 영역", "경쇄 불변 도메인", "CL" 영역 또는 "CL" 도메인으로 호환적으로 지칭된다. 중쇄 상의 "불변" 도메인은 "중쇄 불변 영역", "중쇄 불변 도메인", "CH" 영역 또는 "CH" 도메인으로 호환적으로 지칭된다. 중쇄 불변 영역은 또한 IgG 이소타입의 항체의 경우, CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인인, 장쇄 불변 영역 내에 존재하는 도메인을 집합적으로 지칭하는 것으로 이해한다. 경쇄 상의 "가변" 도메인은 "경쇄 가변 영역", "경쇄 가변 도메인", "VL" 영역 또는 "VL" 도메인으로 호환적으로 지칭된다. 중쇄 상의 "가변" 도메인은 "중쇄 불변 영역", "중쇄 불변 도메인", "CH" 영역 또는 "CH" 도메인으로 호환적으로 지칭된다.
용어 "영역"은 항체 사슬의 일부 또는 부분을 지칭하고, 이에는 본원에 정의된 바와 같은 불변 도메인 또는 가변 도메인뿐만 아니라 상기 도메인의 더 구별된 부분 또는 일부가 포함된다. 예를 들어, 경쇄 가변 도메인 또는 영역에는 본원에 정의한 바와 같은 "프레임워크 영역" 또는 "FR" 중에 산재된 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이 포함된다.
항체 또는 면역글로불린이라는 표현은 비변형 항체 및 이의 결합 단편을 포함한다. 전형적으로, 단편은 항원에 대한 특이적 결합을 위해 유래되도록 하는 비변형 항체와 경쟁한다. 단편에는 분리된 중쇄 및 경쇄, Fab, Fab'F(ab')2, Fabc 및 Fv가 포함된다. 분리된 사슬에는 나노바디즈(NANOBODIES)™(즉, 낙타 또는 라마로부터의 항체의 중쇄의 단리된 VH 단편)이 포함된다. 단리된 VH 단편은 또한 인간 항체와 같은 다른 공급원으로부터 수득될 수 있다. 단편은 재조합 DNA 기법에 의해 또는 비변형 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 분리에 의해 생성된다. 용어 "항체"는 또한 다른 단백질에 화학적으로 접합하거나 다른 단백질과의 융합 단백질로서 발현되는 1개 이상의 면역글로불린 사슬을 포함한다. 용어 "항체"는 또한 이중특이성 항체를 포함한다. 이중특이성 또는 이중작용성 항체는 2개의 상이한 중쇄/경쇄쌍, 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이성 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab 단편의 연결을 비롯한 각종 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌 [Songsivilai & Lachmann, Clin . Exp . Immunol . 79:315-321 (1990)]; 문헌 [Kostelny et al., J. Immunol . 148, 1547-1553 (1992)] 참조).
항체의 "특이적인 결합"은, 항체가 항원 또는 바람직한 에피토프에 대한 상당한 친화도를 나타내며, 바람직하게는 유의 교차반응성을 나타내지 않음을 의미한다. "상당한" 또는 바람직한 결합은 적어도 106, 107, 108, 109 M-1 또는 1010 M-1의 친화도로 결합하는 것을 포함한다. 107 M-1 초과의 친화도가 바람직하며, 108 M-1 초과가 보다 바람직하다. 또한, 본원에 기술한 값의 중간 값도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도되며, 바람직한 결합 친화도는 친화도의 범위, 예를 들어 106～1010 M-1, 바람직하게는 107～1010 M-1, 보다 바람직하게는 108～1010 M-1로 나타낼 수 있다. "유의 교차활성을 나타내지 않는" 항체는 바람직하지 않은 실체(예를 들어, 바람직하지 않은 단백질성 실체)에 상당히 결합하지 않은 것이다. 예를 들어, Aβ에 특이적으로 결합하는 항체는 Aβ에 상당히 결합할 것이지만, 비-Aβ단백질 또는 펩티드(예를 들어, 플라크 내에 포함된 비-Aβ단백질 또는 펩티드)와는 유의하게 반응하지 않을 것이다. 바람직한 에피토프에 대해 특이적인 항체는 예를 들어 동일한 단백질 또는 펩티드 상의 원격 에피토프와 유의하게 교차반응하지 않을 것이다. 특이적인 결합은 그러한 결합을 결정하기 위한 업계에서 통용되는 임의의 수단에 의해 결정할 수 있다. 바람직하게, 특이적인 결합은 스캐챠드(Scatchard) 분석 및/또는 경쟁 결합 분석에 따라 결정된다.
용어 "인간화 면역글로불린" 또는 "인간화 항체"는 1개 이상의 인간화 면역글로불린 또는 항체 사슬(즉, 1개 이상의 인간화 경쇄 또는 중쇄)를 포함하는 면역글로불린 또는 항체를 지칭한다. 용어 "인간화 면역글로불린 사슬" 또는 "인간화 항체 사슬"(즉, "인간화 면역글로불린 경쇄" 또는 "인간화 면역글로불린 중쇄")는 인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한 가변 프레임워크 영역(가변 영역 프레임워크로도 알려짐) 및 비인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한 상보성 결정 영역(CDR)(예를 들어, 1개 이상의 CDR, 바람직하게는 2개의 CDR, 보다 바람직하게는 3개의 CDR)을 포함하는 가변 영역, 및 추가로 불변 영역(예를 들어, 경쇄의 경우, 1개 이상의 불변 영역 또는 이의 일부분, 및 바람직하게 중쇄의 경우, 3개의 불변 영역)를 포함하는 면역글로불린 또는 항체 사슬(즉, 각각 경쇄 또는 중쇄)를 지칭한다. 용어 "인간화 가변 영역"(예를 들어, "인간화 경쇄 가변 영역" 또는 "인간화 중쇄 가변 영역")은 인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한 가변 프레임워크 영역(가변 영역 프레임워크로도 알려짐) 및 비인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 가변 영역을 지칭한다.
어구 "인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한" 또는 "실질적으로 인간"은, 인간 면역글로불린 또는 항체 아미노산 서열을 비교 목적으로 정렬시키는 경우, 상기 영역이 인간 프레임워크 또는 불변 영역 서열과 적어도 80-90%(예를 들어, 적어도 90%), 바람직하게 90-95%, 더욱 바람직하게는 95-99% 동일성(즉, 국부 서열 동일성)을 공유하여, 예를 들어 보존적 치환, 일치 서열 치환, 배선 치환, 역돌연변이 등을 가능하게 함을 의미한다. 보존적 치환, 일치 서열 치환, 배선 치환, 역돌연변이 등의 도입은 종종 인간화 항체 또는 사슬의 "최적화"로 지칭된다. 어구 "비인간 면역글로불린 또는 항체로부터 실질적으로 유래한" 또는 "실질적으로 비인간"은 비인간 유기체, 예를 들어 비인간 포유동물의 면역글로불린 또는 항체 서열과 적어도 80-95%, 바람직하게는 90-95%, 보다 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 면역글로불린 또는 항체 서열을 보유하는 것을 의미한다.
따라서, 가능히 CDR을 제외한, 인간화 면역글로불린 또는 항체의 모든 영역 또는 잔기, 또는 인간화 면역글로불린 또는 항체 사슬의 모든 영역 또는 잔기는 1개 이상의 천연 면역글로불린 서열의 상응하는 영역 또는 잔기와 실질적으로 동일하다. 용어 "상응하는 영역" 또는 "상응하는 잔기"는 제1 서열 및 제2 서열이 비교를 목적으로 최적으로 정렬되는 경우, 제1 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 상의 영역 또는 잔기와 동일한(즉, 균등한) 위치를 차지하는 제2 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 상의 영역 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "인간화 면역글로불린" 또는 "인간화 항체"는 이후 정의되는 바와 같은 키메라 면역글로불린 또는 항체를 포함하는 의도는 아니다. 인간화 면역글로불린 또는 항체는 그들의 구성이 키메라이더라도(즉, 1 초과의 종의 단백질로부터 유래한 영역을 포함함), 이들은 본원에서 정의한 바와 같이 키메라 면역글로불린 또는 항체 내에서 확인되지 않은 추가의 잔기(즉, 도너 CDR 잔기 및 어셉터 프레임워크 잔기를 포함하는 가변 영역)를 포함한다.
용어 "키메라 면역글로불린" 또는 항체는 가변 영역이 제1 종으로부터 유래하고 불변 영역이 제2 종으로부터 유래한 면역글로불린 또는 항체를 지칭한다. 키메라 면역글로불린 또는 항체는 예를 들어 상이한 종에 속하는 면역글로불린 유전자 절편으로부터 유전공학적 방법에 의해 작제될 수 있다.
"항원"은 항체가 특이적으로 결합하는 실체(예를 들어, 단백질성 실체 또는 펩티드)이다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정자"는 면역글로불린 또는 항체(또는 이의 항원 결합 단편)가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 인접 아미노산 또는 단백질의 3차원 접힘에 의해 인접하게 된 비인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성화 용매에 노출 시에 보유되는 반면, 3차원 접힘에 의해 형성된 에피토프는 변성화 용매로 처리 시에 전형적으로 소실된다. 에피토프는 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산을 독특한 공간 형태로 포함한다. 에피토프의 공간 형태를 결정하는 방법에는 예를 들어 x-선 결정분석법 및 2-차원 핵 자기 공명이 포함된다. 예를 들어, 문헌 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)]을 참조한다.
동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 차단할 수 있는 한 항체의 능력을 나타내는 단순 면역검정법, 즉 경쟁 결합 검정법에서 확인할 수 있다. 경쟁 결합은 시험 중인 면역글로불린이 Aβ와 같은 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적인 결합을 억제하는 검정법으로 결정된다. 다수 유형의 경쟁 결합 검정법들이 공지되어 있으며, 그 예는 다음과 같다: 고상 직접 또는 간접 방사선면역검정법(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역검정법(EIA), 샌드위치 경쟁 검정법(문헌 [Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)] 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(문헌 [Kirkland et al., J. Immunol . 137:3614 (1986)] 참조); 고상 직접 표지 검정법, 고상 직접 표지 샌드위치 검정법(문헌 [Harlow 및 Lane, Antibody : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)] 참조); I-125 표지를 이용하는 고상 직접 표지 RIA(문헌 [Morel et al., Mol . Immunol . 25(1):7 (1988)] 참조); 고상 직접 결합 비오틴-아비딘 EIA(문헌 [Cheung et al., Virology 176:546 (1990)] 참조); 및 직접 표지 RIA(문헌 [Moldenhauer et al., Scand . J. Immunol. 32:77 (1990)] 참조). 전형적으로, 그러한 검정법들은 비표지된 시험 면역글로불린 및 표지된 참조 면역글로불린 중 하나는 보유하는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원의 사용을 포함한다. 경쟁 검정법은 시험 면역글로불린의 존재 하에서 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 통상적으로, 시험 면역글로불린은 과량으로 존재한다. 통상적으로, 경쟁하는 항체가 과량으로 존재하는 경우, 이는 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적인 결합을 적어도 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 또는 그 이상 억제할 것이다.
에피토프는 또한 면역학적 세포, 예를 들어 B 세포 및/또는 T 세포에 의해 인식된다. 에피토프의 세포성 인식은 3H-티미딘 도입, 사이토카인 분비, 항체 분비 또는 항원 의존성 사멸(세포독성 T 림프구 검정법)에 의해 결정되는 바와 같이, 항원 의존성 증식을 측정하는 시험관내 검정법에 의해 결정할 수 있다.
예시적인 에피토프 또는 항원 결정자는 인간 아밀로이드 전구 단백질(APP) 내에서 발견될 수 있으나, APP의 Aβ펩티드 내에서 발견되는 것이 바람직하다. APP의 다수의 아형, 예를 들어 APP695, APP751 및 APP770이 존재한다. APP 내의 아미노산은 APP770 아형의 서열에 따라 숫자가 할당된다(예를 들어, 유전자은행 수탁 번호 제P05067호 참조). Aβ 펩티드의 서열 및 그것의 APP 전구체와의 관계가 문헌 [Hardy et al., TINS 20, 155-158 (1997)]의 도 1에 의해 도시된다. 예를 들어, Aβ42는 하기 서열을 가진다:
H2N-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly- Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val- Val-Ile-Ala-OH(서열 번호 1).
문맥으로부터 다른 방식으로 명백하지 않는 한, Aβ이라는 표현은 상기 서열의 자연 대립유전자 변이, 특히 유전적 질환과 관련된 것들, 예컨대 아크틱(Arctic) 돌연변이, E693G, APP 770 넘버링도 또한 포함한다. Aβ41, Aβ40 및 Aβ39는 C-말단부로부터 Ala, Ala-Ile, 및 Ala-Ile-Val이 각각 누락된 점에서 Aβ42와 상이하다. Aβ43은 C-말단에 트레오닌 잔기가 존재한다는 점에서 Aβ42와 상이하다. 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 에피토프 또는 항원성 결정자는 Aβ 펩티드의 N-말단 내에 위치하고, Aβ의 아미노산 1～11 내의 잔기, 바람직하게는 Aβ42의 1～10, 1～3, 1～4, 1～5, 1～6, 1～7 또는 3～7번 잔기로부터의 잔기를 포함한다. 부가적 바람직한 에피토프 또는 항원성 결정자에는 Aβ의 2～4, 5, 6, 7 또는 8번 잔기, Aβ의 3～5, 6, 7, 8 또는 9번 잔기, 또는 Aβ42의 4～7, 8, 9 또는 10번 잔기가 포함된다. 다른 바람직한 에피토프는 이하 기재된 바와 같이 중앙 또는 C-말단 영역 내에 일어난다.
Aβ의 N-말단 에피토프는 1～11번 잔기 내의 에피토프를 의미한다. C-말단 영역 내의 에피토프는 29～43번 잔기 내의 에피토프를 의미하고, 중앙 영역 내의 에피토프는 12～28번 잔기 내의 에피토프를 의미한다.
"가용성" 또는 "해체된" Aβ는 비응집성이거나 분해된 Aβ 폴리펩티드를 지칭한다.
"불용성" Aβ는 응집성 Aβ 폴리펩티드, 예를 들어 비공유 결합에 의해 함께 유지되는 Aβ를 지칭한다. Aβ(예를 들어, Aβ42)는 적어도 부분적으로는, 상기 펩티드의 C-말단에서의 소수성 잔기(APP의 경막 도메인의 부분)의 존재로 인해 응집될 것으로 판단된다. 가용성 Aβ의 한 제조 방법은 순 DMSO 내의 동결건조된 펩티드를 초음파로 분해하는 것이다. 생성된 용액을 원심분리하여, 임의의 불용성 입자를 제거한다.
용어 "Fc 영역"은 IgG 항체의 C-말단 영역, 특히 상기 IgG 항체의 중쇄(들)의 C-말단 영역을 지칭한다. IgG 중쇄의 Fc 영역의 경계는 약간 변화할 수 있을지라도, Fc 영역은 전형적으로 거의 아미노산 잔기 Cys226으로부터 IgG 중쇄(들)의 카르복시 말단까지 걸치는 것으로 정의된다.
용어 "이펙터(effector) 기능"은 항체(예를 들어, IgG 항체)의 Fc 영역 내에 존재하는 활성을 지칭하며, 예를 들어 이펙터 세포 활성, 해소, 보체-매개된 활성, 항체 제거 및 항체 반감기와 같은 항체의 몇 가지 면역 기능들을 조절할 수 있는 보체 및/또는 Fc 수용체와 같은 이펙터 분자에 결합할 수 있는 항체의 능력을 포함한다. 이펙터 기능은 또한 힌지 영역 내 돌연변이에 의해 영향을 받을 수 있다.
용어 "이펙터 분자"는 보체 단백질 또는 Fc 수용체를 포함한 항체(예를 들어, IgG 항체)의 Fc 영역에 결합할 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "이펙터 세포"는 전형적으로 림프구, 예를 들어 항원 제시 세포 및 T 세포를 포함하나 이에 국한되지 않는 이펙터 세포의 표면 상에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 항체(예를 들어, IgG 항체)의 Fc 부분에 결합할 수 있는 세포를 지칭한다.
용어 "카밧(Kabat) 넘버링"은 다른 언급이 없으면, 본원에 참조 인용되는 Kabat 등의 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에서와 같은 잔기 넘버링으로서 정의된다.
용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 지칭한다. 항체(예를 들어, IgG 항체)의 Fc 영역에 결합하는 전형적인 Fc 수용체에는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위부류의 수용체(이들 수용체의 대립유전자 변이체 또는 스플라이싱된 형태 포함)가 포함되나, 이들에 국한되지 않는다. Fc 수용체는 문헌 [Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991)]; 문헌 [Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994)]; 및 문헌 [de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)]에서 검토된다.
용어 "보조제"는 항원과 함께 투여하는 경우에는 항체에 대한 면역 반응을 증강 및/또는 재지정하나, 단독으로 투여하는 경우에는 항원에 대한 면역 반응을 생성하지 않는 화합물을 지칭한다. 보조제는 림프구 소환, B 세포 및/또는 T 세포 자극 및 대식세포의 자극을 포함하는 몇 가지 메카니즘에 의해 면역 반응을 증강시킬 수 있다.
곡선 아래 면적(AUC)은 시간에 대한 혈장 내 약물의 농도의 플롯에 있어 곡선 아래 면적이다. 개별 환자에서, 곡선 아래 면적은 그 환자에 기초한 곡선 아래 면적을 나타낸다. 환자 집단에서, 곡선 아래 면적은 집단 내 상이한 환자들의 필적하는 시간 간격에 대한 평균 곡선 아래 면적을 나타낸다.
개별 환자에서의 평균 혈청 농도는 일정 시간에 걸친 항체(또는 활성제에 대해 유도된 항체)의 평균 농도를 나타낸다. 환자들의 집단에서의 평균 혈청 농도는 필적하는 시간에 걸친 개별 환자의 평균 혈청 농도의 평균을 나타낸다.
개별 환자에서의 최고 혈청 농도는 일정의 처리 과정 중의 항체(또는 활성제에 대해 유도된 항체)의 최대 농도를 나타낸다. 개체들의 집단에서의 최고 혈청 농도는 항체의 최대 농도들의 평균을 나타내거나 집단에서의 개체들 간에 항체를 유도한다.
간략히 말해, 용어 "ApoE4 보유자"는 경우에 따라 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자를 지칭하기 위해 사용되고, "ApoE4 비보유자", ApoE4 비-보유자" 또는 "비-ApoE4 보유자"는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자를 지칭하기 위해 사용된다.
발명의 상세한 설명
I. 개론
본 발명은 환자에게 실시되는 요법이 환자의 ApoE 유전자형에 따라 달라지는 알츠하이머병 및 이와 유사한 질환의 면역치료 방법을 제공한다. 본 방법은 부분적으로, (1) 특정 면역치료 요법이 E4 대립유전자가 결여된 환자에서보다 ApoE4 대립유전자(E4)을 가지는 환자에서, 더욱 빈번하게는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서 혈관성 부종(VE)의 출현 경우가 더욱 많도록 한다는 관찰, 및/또는 (2) ApoE4 비보유자 환자에 비해 ApoE4 보유자 환자, 또는 6회 미만의 용량을 투여받은 환자 대비의 적어도 6회 용량을 투여받은 환자에서의 효능 차가 있다는 초기 관찰에 기초한다. 결과는 또한 혈관성 부종 사례의 빈도가 투여 빈도 및 양에 따라 증가함을 보여준다.
본 발명의 수행이 메카니즘의 이해에 의존하지 않을지라도, ApoE4 유전자형과의 혈관성 부종의 연관성이 Aβ 침착물의 보다 큰 침착, 및 이에 따른 항체가 침착물에 결합할 때의 보다 큰 소거 반응 유도에서 비롯될 수 있다는 가설이 설립된다. 아밀로이드 침착물의 소거는 몇 가지 메카니즘 중 임의의 메카니즘 또는 모두에 의해 혈관성 부종을 초래할 수 있다. 혈관벽으로부터의 아밀로이드(혈관 아밀로이드)의 제거는 혈관의 누혈을 초래할 수 있고; 혈관주위 공간 내의 보다 많은 아밀로이드는 간질액이 보다 느리게 새도록 유발할 수 있고/있거나, 혈관내 구획에서 뇌 실질로의 아밀로이드의 흐름의 네트 증가는 삼투 구배를 초래할 수 있다. 혈관성 부종 결과가 통상 무증상이고 가역적이며, 추가 치료를 제외하지 않을지라도, 그럼에도 불구하고 혈관성 부종 발생 위험을 감소시키도록 치료 요법을 조정하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 본 발명은 면역치료 요법이, 예를 들어 환자의 ApoE 상태에 따라 식세포 반응을 조정하도록 다양화되는 방법을 제공한다. 식세포 반응이 아밀로이드 침착물을 소거하는 데 유용할지라도, 반응은 혈관성 부종을 피하기 위해 임의적으로 조절될 수 있다. 일반적으로, 혈관성 부종에 가장 걸리기 쉬운, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 동일한 제제를 보다 적은 용량 또는 보다 적은 빈도로 투여받거나, 식세포 반응을 유도하는 경향이 보다 낮은 상이한 제제를 투여받거나, 예를 들어 피하 투여와 같은 교대 투여 방식을 통해 제제를 투여받는다. 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 0 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 동일하게 처리되거나, 처리가 용량 및/또는 투여 빈도가 0 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여되는 것들의 중간치가 되도록 상기 환자에 맞춰질 수 있다.
II. APOE
인간 ApoE는 유니프롯(UniProt)KB/스위스-프롯(Swiss-Prot) 가입 수탁 번호 P02649를 가진다. E2, E3 및 E4 변이체는 문헌 [Genomics 3:373-379(1988), J. Biol. Chem . 259:5495-5499 (1984)]; 및 문헌 [Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 82:3445-3449(1985)]에 기재되어 있다. E4 형태의 만발성 알츠하이머병과의 관련이 예를 들어, 문헌 [Corder, Science 261, 921-3 (1993)]; 문헌 [Fairer, JAMA, 278, 1349-56 (1997)]; 및 문헌 [Saunders , Neurology 43, 1467-72 (1993)]에 의해 보고되었다. 임의의 개체에 존재하는 대립유전자 형태는 많은 통상적 기법들, 예컨대 직접적 시퀀싱, 진칩(GeneChip)
Figure 112010029974219-pct00001
어레이 등의 사용, 대립유전자-특이적 프로브, 단일-염기 연장 방법, 대립유전자 특이적 연장에 의해 결정될 수 있다. 대립유전자 형태는 또한 상이한 대립유전자 발현 산물에 대해 특이적인 항체를 이용하여 ELISA에 의해 단백질 수준에서 결정될 수 있다. 유전적 및 면역학적 분석을 위한 키트가 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, 이뮤노제네틱스 인코포레이티드(Innogenetics, Inc.); 그레이스풀 어쓰 인코포레이티드(Graceful Earth, Inc.)). 대립유전자 형태의 결정은 통상 시험관내 이루어지는데, 즉 제거되어 환자에게 다시 복귀되지 않는 샘플 상에서 이루어진다.
III. ApoE에 의존적인 상이한 치료 또는 모니터링 기법
A. 상이한 치료 요법
알츠하이머병 및 기타 질환의 면역요법을 위한 일부 면역치료 요법은 몇명의 환자의 뇌에서의 혈관성 부종(VE)과 관련되었다. 일반적으로, VE의 발생율은 ApoeE4 비보유자, 또한 특정 면역치료 요법에서 보다 큰 용량을 투여받는 환자에서보다 ApoE4 보유자에서 더 크다. VE는 뇌 이상성 및 대뇌회전 팽화와 관련된 액체감약반전회복(FLAIR) 서열 상에서의 높은 신호 강도로서 자기 공명 영상화(MRI)에서 관찰되었다. VE는 세 번째 또는 네 번째 투여 후에 관찰되었더라도, 일반적으로는 면역요법제의 첫 번째 또는 두 번째 투여 후에 관찰된다. VE가 MRI에서 발견된 대부분의 환자는 무증상이다. VE는 프레젠테이션 시에 이종성이고, 한 특정 환자에서의 MRI 결과는 경시적으로 다양할 수 있다. FLAIR 상에서 보여지는 대뇌회전 팽화 및 어느 정도는 보다 큰 자기 공명(MR) 변화는 정상 노인 및 알츠하이머병 환자 모두에 있어 FLAIR 상에서 보여지는, 통상 관찰되는 백색 물질 변화로부터 VE를 차별화한다(문헌 [Hentschel et al., 2005]; 문헌 [de Leeuw et al. 2001)]).
혈관성 부종(VE)은 뇌 모세 내피 세포의 거대세포 혈청 단백질(예를 들어, 알부민)로의 증가된 투과능으로 인한 체외 액 체적의 증가를 그 특징으로 한다. VE는 증가된 뇌 모세관 투과능의 결과일 수 있다. VE를 갖는 환자에서 관찰되는 임상적 증상이 다양하고, 지금까지 대체로 성질상 경도였다. 정규적으로 예정된 MRI에서 관찰되는 VE의 사례들 중, 대다수의 환자들이 무증상이다. VE의 증상성 사례와 관련된 임상적 관찰 내용에는 정신 상태 변화(예를 들어, 증가된 혼란, 무기력, 방향감각 상실 및 환각), 구토, 두통, 보행 장애, 시각 결손, 피로, 보챔, 운동실조증, 식욕 감퇴 및 설사가 포함되었다.
상기 요약되어진 바와 같이, 본 발명은 환자가 0, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 지의 여부에 따라 상이한 치료 요법을 제공한다. 따라서, 처리한 개체들의 집단에서, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체는 2개의 대립유전자를 가지는 개체와 상이하게 처리될 수 있다. 1개의 E4 대립유전자를 가지는 개체는 0 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체와 상이하게 (중간적 방식으로) 처리될 수 있거나, 이하 요법 중 임의의 요법으로 0 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체와 군을 이룰 수 있다. 따라서, 1개의 E4 대립유전자를 가지는 개체는 0개의 대립유전자를 가지는 개체와 상이하게 처리될 수 있고/있거나, 2개의 ApoE4 대립유전자는 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 개체와 상이하게 처리될 수 있는 것이다. 일부 면역요법제를 이용한 현재 진행 중인 실험은 VE가 5 mg/kg 초과의 용량에서 더욱 일어나기 쉬움을 제시한다(PCT/US07/09499 참조).
일부 방법들에서, ApoE4 상태는 상이한 환자들에서 상이한 치료 요법을 결정하는 유일의 유전적 마커이다. 다른 방법들에서, 차별적 치료 요법은 알츠하이머병 감수성 또는 내성과 관련된 다른 유전적 마커와 함께 ApoE4에 기초할 수 있다.
처리 개체들의 집단은 임의적으로, 적어도 95%의 통계학적 신뢰도로, 상이한 요법들의 무작위 할당에 비해 상이한 치료 요법들과 상이한 ApoE4 대립유전자들 간의 관계가 보여질 수 있도록 하기에 충분한 총 수의 환자 및 상이한 수의 ApoE4 대립유전자를 가지는 충분한 수의 부분집단을 가진다. 예를 들어, 처리 집단은 적어도 100, 500 또는 1000 개체로 구성될 수 있는데, 이 중 10-70% 및 더욱 전형적으로는 30-50%가 1개 이상의 ApoE4 대립유전자를 가진다. 처리 집단은 또한 (즉, 임의적으로) 특정 제조업자에 의해 생산된 특정 약물로 처리한 전체 집단으로서 인식될 수 있다.
일부 방법들에서, 이하 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 개체는 예를 들어 인지 척도(예를 들어, ADAS-cog, NTB, DAD, MMSE, CDR-SB, NPI), 바이오마커(예를 들어, CSF tau), 및 뇌 용적(예를 들어, BBSI, VBSI)과 같은 하나 이상의 임상 종점(clinical endpoint)뿐만 아니라, 예를 들어 바람직한 안전성, 약물동력학적 성질 및 약역학적 성질과 같은 다른 파라미터로부터 평가되는 효능을 달성하도록 설계된 요법으로 제제가 투여된다. 일부 방법들에서, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체와 동일한 제제가 감소된 용량 및/또는 빈도로 투여된다. 그러한 방법의 목표는 장시간에 걸쳐 감소된 평균 혈청 농도의 제제(곡선 아래 감소된 면적)를 전달하고/하거나, 최대 피크 농도를 감소시키는 것이다. 이는 예를 들어, 용량을 감소시키고 동일한 빈도로 투여하는 것에 의해, 또는 빈도를 감소시키고 동일한 용량으로 투여하는 것에 의해, 또는 감소된 용량 및 빈도로 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 용량은 감소되나 빈도가 유지되는 경우, 용량은 통상 10-90%, 종종은 약 30-75 또는 40-60% 감소된다. 빈도는 감소되나 용량이 일정하게 유지되면, 빈도가 전형적으로 2배～5배 감소된다. 때때로, 빈도는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 실시되는 요법에서 간헐적 용량 또는 2회 연속 용량을 간단히 생략함으로써 감소된다. 그러한 용량은 환자가 혈관성 부종을 겪고 있는 동안에 생략될 수 있다.
다른 방법들에서, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에게 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에 비해 증가된 빈도로 감소된 용량의 제제가 투여된다. 예를 들어, 용량은 반감되고 빈도는 이배화될 수 있다. 그러한 방법에서, 경시적으로 2개의 부분집단에 전달된 전체 약물(즉, 곡선 아래 면적)은 실험 오차 내에서 동일할 수 있으나, 최대 혈장 농도는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에서 보다 낮다. 예를 들어, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서, 항체의 최고 혈청 농도는 바람직하게 14 ㎍/㎖ 미만이고, 0개의 대립유전자를 가지는 환자에서는, 항체의 최고 혈청 농도가 바람직하게 28 ㎍/㎖ 미만이다.
다른 방법들에서, 처리제는 ApoE4 상태에 따라 질환 진행에 대해, 상이한 단계들에서 투여된다. 그러한 방법에서, 처리제는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서, 또한/또는 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 비해 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 더 일찍 투여된다. 질환 진행은 예를 들어, MMSE 척도에 의해 측정될 수 있는데, 이 척도에서 27～20의 점수는 정상으로 간주되고, 20～26은 경도의 알츠하이머병으로 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들어 치료 개시 시의 비-ApoE4 보유자의 평균 MMSE 점수는 ApoE4 보유자(1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자)의 상기 점수보다 높을 수 있다. 임의적으로, ApoE4 보유자의 처리는 임상적 증상이 명료하기 전에 예방적으로 시작될 수 있다. 그러한 환자는 ApoE4 상태에 대해 집단을 선별함으로써 규명될 수 있다. 처리는 그러한 상태를 검출할 때, 또는 환자가 알츠하이머병 발달 위험이 매우 클 경우에 일정 연령(예를 들어, 55, 60 또는 65세)에 도달한 후에 개시될 수 있다. 그러한 방법을 수행하는 데 메카니즘의 이해가 요구되지 않으나, ApoE4 보유자의 조기 처리는 ApoE4 대립유전자가 뉴런 손상을 수복하는 능력을 감소시키고/시키거나, Aβ의 침착이 그러한 환자에서 더 크기 때문에, 유익할 수 있는 것으로 판단된다.
일부 방법들에서, 처리제는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자 및 1개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자 및/또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 처리제는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에서는 정맥내 투여되고, 1개 또는 2개의 대립유전자를 가지는 환자에서는 피하 투여된다. 투여량은 전형적으로, ApoE4 보유자 환자에 비해 상기 비-ApoE4 보유자 환자에서 더 크고/크거나 투여 빈도가 더 적다.
일부 방법들에서, 처리제에 대한 양성 반응(즉, 인지력 감퇴의 억제 또는 뇌 용적 감소의 억제)은 ApoE4 비보유자보다 보유자에서 전개되는 데 보다 오랜 시간이 걸린다. 보다 긴 시간은 상기 환자에서의 뉴런 수복 및/또는 보다 큰 아밀로이드 부담에 대한 감소된 능력; 및/또는 덜 강력한 치료 요법의 사용을 반영할 수 있다. 그러한 방법에서, 처리제는 효과 결여로 인해 치료를 중단하기 전에 적어도 1년 및 임의적으로 적어도 2, 3 또는 4년 동안 투여될 수 있다. 일부 방법들에서, 처리제는 적어도 6회 분기별로 투여된다.
기술된 바와 같이, 제제에는 때때로 ApoE4 보유자에서의 사용 금지 표지가 제공된다. 그러한 제제는 단지 비-ApoE4 보유자만이 본 발명의 제제(즉, Aβ에 결합하는 항체 또는 그러한 항체를 유도하는 제제)를 투여받는 처리 방법에 사용될 수 있다. 그러한 방법에서, ApoE4 보유자는 Aβ에 결합하는 항체 또는 그러한 항체를 유도하는 제제는 투여받지 않으나, 메만타인과 같은 기타 처리제도 투여받을 수 있다.
투여의 용량 및/또는 빈도가 ApoE4에 따라 감소되는 방법이 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 개시하는 제제에 가장 유용하다. 일반적으로, 그러한 제제는 Aβ1-11 내의 에피토프에 결합하고, Fc 영역을 가지는 항체, 또는 그러한 항체를 유도하는 Aβ, 또는 단편(즉, Aβ1-11 내의 에피토프를 함유함)이다. Aβ의 중앙 또는 C-말단 영역 내의 에피토프에 결합하는 항체는 통상 아밀로이드 침착물보다는 가용성 형태의 Aβ에 우세하게 결합하고, 이에 따라 아밀로이드 침착물, 특히 조밀 침착물 또는 혈관 침착물에 대한 소거 반응이 있다 해도 거의 개시하지 않는다.
투여를 위한 적절한 투여량 범위 및 빈도의 예가 이하에 제공된다. 상이한 E4 상태를 가지는 환자에 대한 상이한 투여 용량 및/또는 빈도가 그러한 상기 용량 및 빈도 범위 내에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게 0.1～1 mg/kg 용량의 항체가 13주마다 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 1～2 mg/kg의 용량이 13주마다 투여될 수 있다. 임의적으로, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0.15～0.5 mg/kg 용량이 투여되고, 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0.15～1 mg/kg(예를 들어, 0.5～1 mg/kg)의 용량이 투여되며, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0.15～2 mg/kg(예를 들어, 1～2 mg/kg)의 용량이 13주마다 투여된다. 한 바람직한 요법에서, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게 0.5 mg/kg 용량의 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 결합하는 항체(예를 들어, 바피뉴주맙)가 투여되고, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 2 mg/kg의 용량이 투여된다. 용량은 혈관성 부종이 나타나는 경우에는 그것이 나타날 때까지 분기별 간격으로 정맥내 투여된다. 혈관성 부종이 나타난 후, 다음 투여가 없고, 그 후에 환자는 0.15 mg/kg의 보다 적은 용량으로 분기별 투여 스케줄로 복귀한다. 혈관성 부종이 다시 나타날 경우, 처리가 종결될 수 있다. 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0.5～2 mg/kg의 용량이 투여되고, 개별적으로 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 임의적으로 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg 및 2.0 mg/kg의 용량을 투여받는다.
또 다른 예로서, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게 0.5 mg/kg의 제1 용량, 및 1 mg/kg의 후속 용량이 제공된다. 대안적으로, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0.5 mg/kg의 제1 용량, 1 mg/kg의 제2 및 제3 용량, 및 2.0 mg/kg의 후속 용량이 제공된다.
또 다른 예로서, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게 주당 1회 0.015-0.2 mg/kg 용량의 항체가 피하 투여될 수 있고, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 2주마다 동일한 용량이 투여될 수 있다. 상기 중 임의의 것에 균등한 요법은 동일한 곡선 아래 면적(즉, 시간으로 적분된 평균 용량)의 항체를 혈청에 전달하기 위해 투여량 또는 투여 빈도 또는 경로를 다양하게 함으로써 고안될 수 있다
일부 방법들에서, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자보다 경시적으로 보다 낮은 항체의 평균 혈청 농도를 달성하도록 제제가 투여된다. 보다 낮은 평균 혈청 농도는 적어도 1 또는 3개월, 및 통상 3개월 내지 1년의 기간 동안에 걸쳐, 또는 무기한 유지된다. 상기 환자 모두의 평균 혈청 농도는 바람직하게 2～7 ㎍ 항체/㎖ 혈청 범위 내이고, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서의 농도는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서의 농도보다 낮다. 예를 들어 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 4.5～7 ㎍ 항체/㎖ 범위 내의 항체의 평균 혈청 농도를 달성하도록 투여될 수 있고, 1개 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에게는 2～4.5 ㎍ 항체/㎖ 범위 내의 평균 혈청 농도를 달성하도록 제제가 투여될 수 있다.
그러한 방법에서, 2, 1 또는 0개의 E4 대립유전자의 존재에 의해 한정되는 임의의 부분집단 내의 개체에게 통상 동일한 요법이 투여된다. 그러나, 요법은 또한 부분집단 내의 개체에 맞춰진다. 이 경우에, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체의 부분집단에서 제제 또는 제제에 의해 유도되는 항체의 평균 용량 및/또는 빈도 및/또는 평균 혈청 농도 및/또는 최대 농도는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체의 상기 값들보다 낮다.
일부 방법들에서, 상이한 제제가 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체보다 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에게 투여된다. 상이한 제제는 통상 아밀로이드 침착물(즉, 선재성 침착물)에 대한 소거 반응을 유도하는 자체의 능력이 상이하다. 그러한 능력은 예를 들어 US 6,750,324에 기재된 바와 같은 생체외 소거 검정법에 의해 시험될 수 있다. 간략히 말해, 항체 및 미세아교세포를 질환에 걸린 알츠하이머병 환자 또는 유전자도입 마우스 모델로부터의 아밀로이드 침착물과 함께 인큐베이션하고, 소거 반응을 Aβ에 대한 표지 항체를 이용하여 모니터링한다. 능동적 제제의 소거 능력은 검정법을 위한 항체 공급원으로서 능동적 제제에 의해 유도된 항체를 이용하여 유사하게 시험될 수 있다. 수동적 제제 및 능동적 제제 모두의 소거 능력은 또한 US 6,750,324에 기재된 바와 같은 유전자도입 마우스 모델에서, 또는 인간 환자에서 MRI 모니터링에 의해 평가될 수 있다. 임의적으로, 소거 반응은 압축 아밀로이드 침착물과 확산 아밀로이드 침착물을 구별하는 검정법으로 측정된다. 일부 항체의 소거 능력의 차이는, 압축 아밀로이드 침착물의 소거 능력에 대해 비교할 때 단지 명백하거나 더욱 명백하다. 임의적으로, 소거 반응은 다른 점에서는 동일한 이소타입 부합의 항체에 비해 돌연변이화 항체의 혈관 아밀로이드의 소거가 감소된 것으로부터 평가된다. 혈관 아밀로이드 소거를 돌연변이화 항체 및 돌연변이는 없으나 다른 점에서는 동일한 이소타입-부합 항체로 처리한 동물 모델 또는 인간 환자들의 집단 간의 통계학적 유의차에 의해 평가할 수 있다.
소거 반응을 측정하는 검정법에 대해 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 일부 항체는 C1q 및/또는 Fcγ 수용체(들)에 대한 감소된 결합에 의해 인식될 수 있다. C1q 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 결합 능력은 이하 더욱 상세히 논의되는 바와 같이 중쇄의 힌지 영역 부근에서의 돌연변이에 의해 감소될 수 있다. 감소된 능력은 예를 들어, 돌연변이화 항체 내에 존재하는 돌연변이(들)가 결여된(즉, 야생형 인간 불변 영역으로부터의 잔기를 가지는) 다른 점에서는 동일한 이소타입 부합의 항체와 비교함으로써(예를 들어, 바피뉴주맙 vs. AAB-003), 또는 상이한 이소타입들을 가지나 다른 점에서는 동일한 항체들을 비교함으로써(예를 들어, 인간 IgG1 vs. 인간 IgG4), 결정될 수 있다.
C1q 및/또는 Fcγ 수용체(들)에 결합하는 능력이 감소된 일부 항체는 이소타입 부합의 대조군에 비해 미세출혈을 감소시키나, 인지력 감퇴의 억제 및/또는 아밀로이드 침착물의 소거에 있어 적어도 일부 활성을 보유한다. 일부 항체들에서, 감소된 아밀로이드 소거 능력은 주로 혈관 아밀로이드 및/또는 압축 아밀로이드 침착물의 감소된 소거 능력과는 관련이 있으나, 확산 아밀로이드 침착물과는 관련이 없다. 그러한 항체는 특히 ApoE4 보유자에서의 잠재적으로 향상된 효능:부작용 프로파일을 제공한다.
C1q 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 결합이 감소된 항체는 상기 기재된 바와 같은 차별적 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, C1q 및/또는 및 Fcγ 수용체에 대한 결합이 감소된 항체는 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여될 수 있고, 돌연변이(들)를 가지지 않으나 다른 점에서는 동일한 항체는 0개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 대안적으로, C1q 및/또는 Fcγ 수용체에 대한 결합이 감소된 항체는 ApoE4 대립유전자의 수과 무관하게 환자에게 투여될 수 있다.
C1q 및/또는 Fcγ 수용체 결합을 감소시키도록 돌연변이화된 불변 영역을 가지는 항체는 때때로 돌연변이를 가지지 않으나 다른 점에서는 동일한 항체보다 큰 투여량으로 투여된다. 일부 그러한 항체에 있어, 투여량은 부작용은 감소시키면서 균등한 치료 효과를 달성하도록 상향 조정될 수 있다.
소거 능력은 항체(또는 능동적 투여를 위해 단편에 의해 유도된 항체)의 에피토프 특이성, 및 항체의 존재 및 항체의 이펙터 기능의 유형 양자 모두에 의해, 특히 Fcγ 수용체에 결합하도록 존재하는 경우에는 Fc 영역의 능력에 의해 영향을 받는다. 아밀로이드 침착물의 소거의 한 유용한 작용 메카니즘일지라도, 침착물을 소거하는 능력이 결여된 제제가 다른 메카니즘, 예컨대 가용성 Aβ 및/또는 가용성 올리고머 형태의 Aβ에 대한 결합에 의해 유용할 수 있다. 그러한 결합은 다른 가능한 메카니즘들 중에서도 상기 종의 독성을 감소시키고/시키거나 침착물 형성을 위한 그것의 응집을 억제할 수 있다.
상기 소거 반응을 유도하는 편향을 가지는 제제에는 Fcγ 수용체와 가장 강하게 상호작용하는 Aβ의 1～11번 잔기 및 특히 1～7번 잔기 내의 에피토프에 결합하는 항체, 특히 인간 IgG1 이소타입을 가지는 상기 항체가 포함된다. 1～11번 잔기 및 특히 1～7번 잔기 내의 에피토프를 함유하는 Aβ의 단편도 유사하게 소거 반응을 유도하는 데 효과적이다. 임의적으로, 소거 반응을 개시하는 제제에 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 사용 금지 표지가 제공될 수 있다. 소거 반응을 유도하는 편향이 보다 적거나 없는 제제에는 인간 IgG1 외의 이소타입을 가지는 Aβ에 대한 항체, Fc 영역(예를 들어, Fab 단편, Fv 단편, 또는 나노바디)을 가지는 항체, 또는 Fcγ 수용체와의 상호작용을 감소시키기 위한 유전적 조작에 의해 돌연변이화된 Fc 영역을 가지는 항체가 포함된다. 그러한 제제에는 또한 1～11번 잔기 외의 Aβ의 영역 내의 에피토프(즉, 상기 기재된 바와 같은 중간-에피토프 또는 C-말단 에피토프)에 특이적으로 결합하는 항체) 및 아밀로이드 침착물에 대한 결합없이 가용성 또는 올리고머 형태의 Aβ에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. 그러한 제제는 또한 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프가 결여된 Aβ의 단편을 포함한다. 그러한 방법에서, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에 0개의 대립유전자를 가지는 개체보다, 식세포 소거 반응을 유도하는 경향이 보다 낮은 제제가 투여된다. 예를 들어, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에는 Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프에 결합하고 인간 IgG1 이소타입을 가지는 항체가 투여될 수 있고, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에는 항체가 Fab 단편이거나 인간 IgG1 외의 이소타입을 가지거나 Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시키도록 조작된 Fc 영역을 가지는 것을 제외하고는 동일한 항체가 투여될 수 있다. 2개의 E4 대립유전자를 가지는 개체에 투여되는 제제는 또한 중간 또는 C-말단 영역으로부터의 Aβ 또는 Aβ의 단편의 중간 또는 C-말단 에피토프에 대한 항체일 수 있다(즉, Aβ1-11 내로부터의 에피토프가 결여됨).
일부 방법들에서, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에는 하나 이상의 초기 용량에 대해서는 중간 또는 C-말단 영역 내의 에피토프를 가지는 항체 및 후속 용량에 대해서는 N-말단 영역 내의 에피토프를 가지는 항체가 투여된다. 그러한 항체는 인간화 266 항체, 인간화 2H6 항체, 탈당화 인간화 2H6 항체 또는 RN1219일 수 있다. 그러한 항체는 또한 Aβ28-40 또는 Aβ33-40 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 인간화 항체일 수 있다. 초기 용량은 바람직하게 1, 2 또는 3 용량으로 구성된다. 0개의 대립유전자를 가지는 환자에는 N-말단 영역 내의 에피토프를 가지는 항체가 투여될 수 있다.
환자의 E4 상태에 따라 상이한 환자들에 투여되는 상이한 요법들은 무한정으로 유지될 수 있다. 그러나, 그러한 것은 통상 필수적이지 않다. E4 대립유전자와 관련된 혈관성 부종 부작용은 통상 일어난다고 한다면 제3 용량에 의해 일어난다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 일단 환자가 약 2-3 용량의 처리제를 투여받았다면, 혈관성 부종이 발병되지 않은 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 아마도 그것을 발병하지 않을 것이고, 그 후, 요망될 경우, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 동일한 요법에 의해 처리될 수 있다. 마찬가지로 혈관성 부종을 발병하지 않은 1개 또는 2개의 ApoE4 대립유전자를 가지는 환자는 본 차별적 치료 요법에도 불구하고, 통상 상기 상태를 해소하고, 그 후에 요망될 경우, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 유사한 방식으로 처리될 수 있다. 임의적으로, 상기 용량은 혈관성 부종으로부터 회복한 후에 비보유자에 대해 사용된 용량으로 상향 조정된다.
혈관성 부종은 전형적으로 자발적으로 해결된다. 그러나, 해소는 요망될 경우, 코티코스테로이드의 투여에 의해 용이하게 될 수 있다.
제제는 상기 요법들 중 임의의 요법 또는 이들의 조합과 일관되는 ApoE4 상태에 따른 차별적 처리 절차를 나타내는 표지와 함께 포장될 수 있다.
B. 상이한 모니터링 요법들
대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명은 환자의 E4 상태에 따라 환자에게 상이한 모니터링 요법들을 제공한다. 혈관성 부종은 혈장이 세포간질강으로 새어나감에 의한 뇌 용적의 증가이다. 체액은 일단 침출되어 나오면, 맥관구조 바깥에 보유되는데, 대부분은 뇌의 백질 내에 보유된다. 혈관성 부종은 뇌 영상화, 특히 MRI, 양전자 방사 단층 촬영(PET 영상화) 또는 체액감약반전회복(FLAIR) 서열 영상화에 의해 모니터링될 수 있다(문헌 [Pediatric Neurology, 20(3):241-243]; 문헌 [AJNR, 26:825-830]; 문헌 [NEJM, 334(8):494-500]; 문헌 [Pediatr Nephrol, 18:1161-1166]; 문헌 [Internal Medicine Journal, 35:83-90]; 문헌 [JNNP, 68:790-791]; 문헌 [AJNR, 23:1038-1048]; 문헌 [Pak J Med Sci, 21(2):149-154]; 및 문헌 [AJNR, 21:1199-1209] 참조). 혈관성 부종은 백질 내에 높은 신호 강도를 제공한다. 관찰된 혈관성 부종은 종종 무증상이나, 두통, 메스꺼움, 구토, 혼란, 발작, 시력 이상, 정신 기능 변경, 운동실조증, 전두 증상, 두정 증상, 혼미 및 초점성 신경 신호를 또한 동반할 수도 있다.
본 방법에 따라, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자보다 더 빈번하게 뇌 영상화를 받을 수 있다. 예를 들어, 2 카피의 E4를 가지는 환자는 처리를 시작하기 전 및 그 후 분기별로 촬영될 수 있는 반면, 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 처리를 시작하기 전, 및 매년 또는 2년마다 촬영될 수 있다. 대안적으로, 뇌 영상화는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서 함께 생략될 수 있다. 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자의 중간 빈도로 촬영될 수 있거나, 또는 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자 또는 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 군을 이룰 수 있다. 이에 따라, 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자가 0개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 상이하게(예를 들어, 더욱 빈번하게) 모니터링될 수 있고, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자는 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자와 상이하게(예를 들어, 더욱 빈번하게) 모니터링될 수 있는 것이다.
혈관성 부종이 발병된 환자에서, 모니터링은 혈관성 부종 동안, 또한 증상이 해소된 후 약 1년 동안 지속될 수 있다. 그 후, 신경학적 발견사실이 없다고 가정될 경우, 모니터링은 임의적으로 6개월마다 또는 매년 수행될 수 있다.
제제는 상기 요법들 중 임의의 요법 또는 이들의 조합과 일관되는 ApoE4 상태에 따른 차별적 모니터링 절차를 나타내는 표지와 함께 포장될 수 있다.
C. 종합 처리(Universal Treatment) 또는 모니터링 요법
ApoE4 보유자 및 비보유자가 상기 논의된 바와 같은 처리에 대해 상이한 반응을 나타낼 수 있으나, ApoE4 보유자에서 안전하고 효과적인 일부 치료 요법도, 반드시 최적인 것은 아닐지라도, 비-ApoE4 보유자에서 또한 안전하고 효과적이며, 환자의 ApoE 상태와 상관없이 양 유형의 환자 모두에서 사용될 수 있다. 일부 그러한 요법에서, 제제는 Fcγ 수용체 및/또는 C1q에 대한 결합을 감소시키는 자체의 불변 영역 내에 돌연변이(들)를 가지는 Aβ의 N-말단 에피토프에 결합하는 항체이다. AAB-003이 그러한 항체의 한 예이다. 기타 요법에서는, 투여되거나 유도되는 항체의 용량 및/또는 빈도 및/또는 최고 혈청 농도 및/또는 평균 혈청 농도가 PCT/US2007/009499에 기재된 바와 같은 한도 내로 제한되고, 혈관성 부종의 위험을 감소시키는 것으로 이하 추가 요약되어 있다.
IV. 제제
A. 항체
Aβ에 대한 각종 항체들이 알츠하이머병의 면역요법에서의 용도에 관하여 특허 및 과학 문헌에 기재되었고, 그 용도 중 일부는 임상 시험에서의 용도이다(예를 들어, US 6,750,324 참조). 그러한 항체는 상기 정의된 바와 같은, N-말단 에피토프, 중간(즉, 중앙)-에피토프 또는 C-말단 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 항체는 N-말단 특이적이다(즉, 그러한 항체는 APP에 결합하지 않고 Aβ의 N-말단에 특이적으로 결합한다). 상기 언급된 바와 같이, Aβ42의 1～10, 1～3, 1～4, 1～5, 1～6, 1～7 또는 3～7번 잔기 내, 또는 Aβ의 2～4, 5, 6, 7 또는 8번 잔기 내, 또는 Aβ의 3～5, 6, 7, 8 또는 9번 잔기 내, 또는 Aβ42 내의 4～7, 8, 9 또는 10번 잔기의 에피토프에 결합하는 항체가 사용될 수 있다. 일부 항체는 C-말단 특이적이다(즉, APP에 결합하지 않고 Aβ의 C-말단에 특이적으로 결합한다). 항체는 다클론성 또는 단클론성일 수 있다. 다클론성 혈청은 전형적으로 APP의 길이를 따라 수개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체들의 혼합 집단을 포함한다. 그러나, 다클론성 혈청은 Aβ1-11와 같은 Aβ의 한 특정 분절에 대해서는 특이적일 수 있으나, Aβ의 다른 분절에는 특이적으로 결합하지 않는다. 바람직한 항체는 키메라 항체, 인간화 항체(베니어 항체)(문헌 [Queen et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989)] 및 WO 90/07861, US 5,693,762, US 5,693,761, US 5,585,089, US 5,530,101 및 Winter, US 5,225,539 참조), 또는 인간 항체(문헌 [Lonberg et al., WO 93/12227 (1993)]; US 5,877,397, US 5,874,299, US 5,814,318, US 5,789,650, US 5,770,429, US 5,661,016, US 5,633,425, US 5,625,126, US 5,569,825, US 5,545,806, 문헌 [Nature 148, 1547-1553 (1994)], 문헌 [Nature Biotechnology 14, 826 (1996)], Kucherlapati, WO 91/10741 (1991)) EP1481008, 문헌 [Bleck, Bioprocessing Journal 1 (Sept/Oct. 2005)], US 2004132066, US 2005008625, WO 04/072266, WO 05/065348, WO 05/069970, 및 WO 06/055778 참조)이다.
3D6 항체, 10D5 및 이의 변이체는 사용될 수 있는 항체의 예이다. 양자 모두 US 20030165496, US 20040087777, WO 02/46237, 및 WO 04/080419, WO 02/088306 및 WO 02/088307에 기재되어 있다. 10D5 항체는 또한 US 20050142131에도 기재되어 있다. 부가적 3D6 항체는 US 20060198851 및 PCT/US05/45614에 기재되어 있다. 3D6은 인간 β-아밀로이드 펩티드 내, 구체적으로 1～5번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체(mAb)이다. 대조적으로, 10D5는 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 3～6번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 3D6 단클론성 항체를 생산하는 세포주(RB96 3D6.32.2.4)가 부다페스트 조약 약정 하에 미국 미생물 보존 센터(ATCC)(미국 20108 버지니아주 마나사스 소재)에 2003년 4월 8일에 기탁되어, 할당 수탁 번호 PTA-5130를 부여받았다. 10D5 단클론성 항체를 생산하는 세포주(RB44 10D5.19.21)는 부다페스트 조약 약정 하에 2003년 4월 8일에 기탁되어, 할당 수탁 번호 PTA-5129를 부여받았다.
바피뉴주맙(세계 보건 기구에 의해 명명된 국제 비전매 특허 명칭)은 서열 번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 경쇄, 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 중쇄를 포함하는 인간화 3D6 항체를 의미한다. (WHO에 의해 바피뉴주맙으로 표시되는 항체의 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 각각 인간 IgG1 및 인간 카파이다.) 가변 및 불변 영역을 포함하는 인간화 경쇄는 이하 서열 번호 48로 표시되고, 가변 및 불변 영역을 포함하는 인간화 중쇄는 서열 번호 66 또는 67(서열 번호 66은 서열 번호 67에 비해 한 부가적 C-말단 리신을 가짐)로 표시된다.
인간화 3D6 경쇄 가변 영역
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(서열 번호 2)
인간화 3D6 중쇄 가변 영역
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 3)
서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 경쇄 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 중쇄를 포함하는 인간화 3D6 항체의 제2 버전이 이하에 나와 있다.
인간화 3D6 경쇄 가변 영역
Tyr Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys(서열 번호 4)
인간화 3D6 중쇄 가변 영역
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 5)
서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 경쇄 및 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 중쇄를 포함하는 인간화 3D6 항체의 제3 버전이 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는, 2005년 4월 28일에 공개되고 US 7,318,923로 허여된 US 2005/0090648 A1에 기재되어 있다.
인간화 3D6 경쇄
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(서열 번호 6)
인간화 3D6 중쇄
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(서열 번호 7).
서열 번호 8로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 경쇄 및 서열 번호 9로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 성숙 가변 영역을 갖는 중쇄를 포함하는 인간화 10D5 항체의 한 버전이 이하에 나와 있다.
인간화 10D5 경쇄 가변 영역
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Lys Lys Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Glu(서열 번호 8)
인간화 10D5 중쇄 가변 영역
Gln Ala Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Lys Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 9)
12A11, 또는 이의 키메라 또는 인간화 또는 나노바디 형태가 한 바람직한 항체이다. 12A11 항체 또는 이의 변이체는 각각 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는, US 20050118651, US 20060198851, WO 04/108895, 및 WO 06/066089에 기재되어 있다.
12A11은 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 3～7번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 12A11 단클론성 항체를 생산하는 세포주가 2005년 12월 12일 ATCC (미국 미생물 보존 센터, 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 10801 유니버시티 불러바드 소재)에 기탁되어, ATCC 수탁 번호 PTA-7271를 부여받았다.
인간화 12A11 항체의 한 바람직한 버전은 서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 11로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 버전 1이다. 인간화 12A11의 버전 1은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 경쇄
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(서열 번호 10)
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 11)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제2 버전(버전 2)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 12)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 13으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제3 버전(버전 2.1)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 2.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 13)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 14로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제4 버전(버전 3)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 WO 02/088306에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 14)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제5 버전(버전 4.1)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 4.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 15)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 16으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제6 버전(버전 4.2)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 4.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 16)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 17로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제7 버전(버전 4.3)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 4.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 17)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 18로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제8 버전(버전 4.4)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 4.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 18)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 19로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제9 버전(버전 5.1)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 19)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 20로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제10 버전(버전 5.2)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 20)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 21로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제11 버전(버전 5.3)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(서열 번호 21)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 22로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제12 버전(버전 5.4)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val(서열 번호 22)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 23으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제13 버전(버전 5.5)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.5)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 23)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 24로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제14 버전(버전 5.6)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 5.6)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 24)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 25로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제15 버전(버전 6.1)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 6.1)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 25)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 26로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제16 버전(버전 6.2)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 6.2)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 26)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 27로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제17 버전(버전 6.3)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 6.3)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 27)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 28로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제18 버전(버전 6.4)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 6.4)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 28)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 29로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제19 버전(버전 7)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 7)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 29)
서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 경쇄 및 서열 번호 30으로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 중쇄를 포함하는 인간화 12A11 항체의 제20 버전(버전 8)은 모든 목적을 위해 본원에 참조 인용되는 2005년 6월 2일에 공개된 US 20050118651 A1에 기재되어 있다.
인간화 12A11 중쇄 가변 영역(버전 8)
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 30)
기타 예시적 항체에는 US 20040082762A1 및 WO 03/077858에 기재된 바와 같은 12B4 항체 또는 이의 변이체가 포함된다. 12B4는 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 3～7번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 12B4의 경쇄(서열 번호 31) 및 중쇄(서열 번호 32)는 하기 가변 영역(신호 서열을 포함하지 않음)을 가진다.
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys(서열 번호 31)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Arg Ile Ile Tyr Asp Val Glu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser(서열 번호 32)
기타 예시적 항체는 US 20060165682 및 WO 06/06604에 기재된 바와 같은 6C6 항체 또는 이의 변이체이다. 6C6은 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 3～7번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 항체 6C6을 생산하는 세포주가 부다페스트 조약 약정 하에 ATCC에 2005년 11월 1일에 기탁되어, 수탁 번호 PTA-7200를 부여받았다.
기타 예시적 항체는 US 20060257396에 기재된 바와 같은 2H3 항체 및 이의 변이체이다. 2H3은 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 2～7번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 항체 2H3을 생산하는 세포주가 부다페스트 조약 약정 하에 ATCC에 2005년 12월 13일에 기탁되어, 수탁 번호 PTA-7267을 부여받았다.
기타 예시적 항체에는 US 20060257396에 기재된 바와 같은 3A3 및 이의 변이체가 포함된다. 3A3은 인간 β-아밀로이드 펩티드, 구체적으로 3～7번 잔기에 위치한 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 mAb이다. 항체 3A3을 생산하는 세포주가 부다페스트 조약 약정 하에 ATCC에 2005년 12월 13일에 기탁되어, 수탁 번호 PTA-7269를 부여받았다.
기타 예시적 항체는 2B1, 1C2 또는 9G8이다. 항체 2B1, 1C2 및 9G8을 생산하는 세포주가 부다페스트 조약 약정 하에 ATCC에 2005년 11월 1일에 기탁되어, 각각 수탁 번호 PTA-7202, PTA-7199 및 PTA-7201을 부여받았다.
또 다른 예시적 항체는 인간화 266 항체 또는 이의 변이체이다. 266 항체는 Aβ의 13～28번 잔기 사이의 에피토프에 결합한다. 항체 266 항체를 생산하는 세포주가 부다페스트 조약 약정 하에 ATCC에 2004년 7월 20일에 기탁되어, 수탁 번호 PTA-6123을 부여받았다. 266 항체의 인간화 형태가 US 20040265308, US 20040241164, WO 03/016467 및 US 7,195,761에 기재되어 있다. 266 항체의 경쇄(서열 번호 33) 및 중쇄(서열 번호 34)는 하기 가변 영역 서열(신호 서열을 포함하지 않음)을 가진다.
Asp Xaa Val Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Tyr Ser Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu Ile Lys Arg(서열 번호 33)
(여기서, 2번 위치에 있는 Xaa는 Val 또는 Ile이고; 7번 위치에 있는 Xaa는 Ser 또는 Thr이며; 14번 위치에 있는 Xaa는 Thr 또는 Ser이고; 15번 위치에 있는 Xaa는 Leu 또는 Pro이며; 30번 위치에 있는 Xaa는 Ile 또는 Val이고; 50번 위치에 있는 Xaa는 Arg, Gln, 또는 Lys이며; 88번 위치에 있는 Xaa는 Val 또는 Leu이고; 105번 위치에 있는 Xaa는 Gln 또는 Gly이며; 108번 위치에 있는 Xaa는 Lys 또는 Arg이고; 109번 위치에 있는 Xaa는 Val 또는 Leu임); 및
Xaa Val Gln Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Xaa Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Xaa Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 34)
(여기서, 1번 위치에 있는 Xaa는 Glu 또는 Gln이고; 7번 위치에 있는 Xaa는 Ser 또는 Leu이며; 46번 위치에 있는 Xaa는 Glu, Val, Asp 또는 Ser이고; 63번 위치에 있는 Xaa는 Thr 또는 Ser이며; 75번 위치에 있는 Xaa는 Ala, Ser, Val 또는 Thr이고; 76번 위치에 있는 Xaa는 Lys 또는 Arg이며; 89번 위치에 있는 Xaa는 Glu 또는 Asp이고; 107번 위치에 있는 Xaa는 Leu 또는 Thr임).
한 예시적 인간화 266 항체는 하기 경쇄(서열 번호 35) 및 중쇄(서열 번호 36) 서열(신호 서열을 포함하지 않음)을 포함한다.
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile Tyr Ser Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys(서열 번호 35)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Ser Trp Val Ary Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Ary Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys(서열 번호 36)
항체는 또한 Aβ 15-24의 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 15C11 또는 이의 인간화 형태일 수 있다(US 20060165682 참조).
항체는 또한 20C2의 인간화 형태 또는 이의 변이체일 수 있다. 그러한 항체는 예를 들어 US 2007081998에 기재되어 있다. 20C2에 대한 코어 선형 에피토프는 Aβ의 17～42번 잔기 내로부터의 요소에 의존하는 구조적 에피토프와 함께, Aβ1-42의 아미노산 3～8번 잔기에 상응한다. 인간화 20C2 항체(버전 1)의 경쇄(서열 번호 37) 및 중쇄(서열 번호 38)는 하기 가변 영역 서열(신호 서열을 포함하지 않음)을 가진다.
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys(서열 번호 37)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 38)
한 부가적 인간화 20C2 항체(버전 2)는 서열 번호 37의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 39의 중쇄 가변 영역 서열(신호 서열을 포함하지 않음)을 포함한다.
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gln Leu Gly Leu Arg Ser Ile Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser(서열 번호 39)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 또 다른 항체는 WO 05/028511에 기재된 바와 같은, Aβ 펩티드의 아미노산 7-12를 포함하는 에피토프에 결합하는 C705 또는 이의 변이체이다. C705 항체는 서열 번호 40의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 41의 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 신호 서열은 밑줄로 표시되어 있다.
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly Ser Ser Ser Asp Val Met Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Met Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Phe Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(서열 번호 40)
Met Asp Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Val Ile Ala Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala(서열 번호 41)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 또 다른 항체는 WO 05/028511에 기재된 바와 같은, Aβ 펩티드의 아미노산 6-11을 포함하는 에피토프에 결합하는 C706 또는 이의 변이체이다. C706 항체는 서열 번호 42의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 43의 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 신호 서열은 밑줄로 표시되어 있다.
Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser Val Ile Ile Ser Arg Gly Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Ser Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Pro Thr Ile Ser Asn Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Asn Trp Arg Ser Ser Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg(서열 번호 42)
Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Ser Trp Ile Glu Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Val Leu Pro Gly Ser Gly Lys Ser Asn His Asn Ala Asn Phe Lys Gly Arg Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ala Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Asn Asn Asn Ala Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala(서열 번호 43)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 항체에는 인간화 2286 항체 및 이의 변이체가 포함된다. 이들 항체는 US 20070160616에 기재된 바와 같은, Aβ 펩티드의 아미노산 28-40을 포함하는 에피토프를 인식한다. 한 인간화 2286 항체(버전 1)는 서열 번호 44의 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 45의 중쇄 가변 영역(신호 서열을 포함하지 않음)을 포함한다.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYRKLPYTFGGGTKVEIKR(서열 번호 44)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQMGYWGQGTTLTVSS(서열 번호 45)
인간화 2286의 또 다른 버전은 서열 번호 44의 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 46의 중쇄 가변 영역(신호 서열을 포함하지 않음)을 포함한다.
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFDFSRYWMNWIRQPPGKGLEWIGEINPDSSTINYTPSLKDRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQMGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 46)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 부가적 항체는 US 7,318,923 및 7,320,790에 각각 개시된 바와 같은, 인간화 3D6의 제4 버전 및 인간화 10D5의 제2 버전이다. 이들 항체는 상기 설명된 바와 같이 Aβ 펩티드의 N-말단에 결합한다. 인간화 3D6(버전 4)은 서열 번호 71의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 72의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyGln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(서열 번호 71)
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 72)
인간화 10D5 항체(버전 2)는 서열 번호 73의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 74의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Ile His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(서열 번호 73)
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Arg Arg Pro Ile Thr Pro Val Leu Val Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(서열 번호 74)
또 다른 예시적 항체는 WO 07/113172에 개시된 바와 같은 인간화 2E7이다. 2E7 항체는 Aβ 펩티드의 1～12번 잔기에는 결합하나, 2～13번 잔기 또는 펩티드의 보다 긴 변이체에는 결합하지 않는다. 인간화 2E7 항체(버전 1)는 서열 번호 75의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 76의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRVSQSLLHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQTRHVPYTFGGGTKVEIK(서열번호 75)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(서열 번호 76)
인간화 2E7 항체의 제2 버전은 서열 번호 75의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 77의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다(예를 들어, WO 07/113172를 참조한다).
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(서열 번호 77)
인간화 2E7 항체(버전 3)는 서열 번호 75의 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 78의 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다(예를 들어, WO 07/113172를 참조한다).
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDNGMAWVRQAPGKGLEWISFISNLAYSIDYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVSGTWFAYWGQGTLVTVSS(서열 번호 78)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 한 부가적 항체에는 WO 06/036291에 기재된 바와 같은 인간화 9TL 항체(ATCC 수탁 번호 PTA-6124 및 PTA-6125)가 포함된다. 신호 서열이 없는 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열 번호 79 및 서열 번호 80로 나와 있다.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYYTEAYYIHWVRQAPGQGLEWMGRIDPATGNTKYAPRLQDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASLYSLPVYWGQGTTVTVSS(서열 번호 79)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSDAKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYQISRLDPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHYPVLFGQGTRLEIKRT(서열 번호 80)
6G 항체의 인간화 버전도 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 신호 서열이 없는 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열 번호 81 및 82로 나와 있다.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYAIHWVRQAPGQGLEWMGFTSPYSGVSNYNQKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARFDNYDRGYVRDYWGQGTLV(서열 번호 81)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNDRISFLNWYQQKPGQPPKLLIYAATKQGTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEFPWSFGGGTKVEIKRTV(서열 번호 82)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 부가적 항체는 WO 06/081171에 기재되어 있는 바와 같이, 2.1 항체의 인간화 버전이다. 이들 항체는 쥐 2.1 항체의 CDR에 의존하고, 인간 VKII A 19/JK4 경쇄 가변 프레임워크 영역으로부터의 잔기를 치환한다. 치환을 위해 사용되는 중쇄 가변 프레임워크 영역은 대략적으로 VH 2-70에 기초한다. 한 예시적 인간화 2.1 항체는 각각 서열 번호 83 및 84로 나타낸, 신호 서열이 없는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
QVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLRTSGMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKSYNPSLKSQLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARRNYYYDDYFAYWGQGTLVTVSS(서열 번호 83)
DVLMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGAGTKLEIK(서열 번호 84)
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 항체에는 CW1181 및 CW1185 항체가 포함된다. 이들 항체들은 WO 03/070760 및 US 20050196399에 기재되어 있는 바와 같이 Aβ 펩티드의 2개의 영역에 특이적으로 결합한다. 제1 영역은 AEFRHDSGY(서열 번호 85) 또는 이의 단편(예를 들어, AEFRHD(서열 번호 86), 또는 EFRHDSG(서열 번호 87), EFRHD(서열 번호 88))을 포함하고, 제2 영역은 아미노산 서열 YEVHHQKLVFFAEDVG(서열 번호 89) 또는 이의 단편(예를 들어, VFFA(서열 번호 90), 또는 QKLFFAEDV(서열 번호 91))을 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 한 부가적 항체는 단클론성 NAB61 항체이다. NAB61은 WO 07/062088에 개시되어 있는 바와 같이 Aβ1-11에는 결합하나 전장 APP 또는 C99에는 결합하지 않는다. 유사하게, 단클론성 82E1 항체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 82E1은 US 20080025988에 개시되어 있는 바와 같이 Aβ 펩티드의 N-말단에는 결합하나 전장 APP에는 결합하지 않는다.
본 발명의 다른 항체는 항-ADDL 항체이다. 그러한 항체는 Aβ 단량체 또는 아밀로이드 소섬유에 결합지 않으면서, 구체적으로 ADDL에 결합하는 능력을 가지도록 생성되어 선택된다. 예를 들어, WO 04/031400을 참조한다.
사용될 수 있는 다른 항체에는 (i) 촉매 항체 ABP 102(압자임(Abzyme), 아비오젠 파마(Abiogen Pharma) 제품); (ii) ACI-01 Ab7 C2(AC 이뮨 제넨테크(AC Immune Genentech)); (iii) AZD-3102(아스트라제네카(AstraZeneca)/다이액스(Dyax)); (iv) IVIg(감마가드(Gammagard) S/D 면역 글로불린 정맥내(인간), 박스터 바이오사이언스(Baxter Bioscience) 제품); (v) BAN 2401(바이오아크틱 뉴로사이언스(BioArctic Neuroscience) AB/에이사이 컴퍼니 리미티디(Eisai Co. Ltd.); (vi) R1450(호프만-라 로쉐(Hoffman-La Roche)/모르포시스(MorphoSys)); (vii) LY2062430(엘리 릴리(Eli Lilly)); (viii) h3D6(엘리 릴리); (ix) ACU-5A5(αADDL mAb, 머크(Merck)/아쿠멘(Acumen) 제품); α-아밀로이드스페로이드(ASPD) 항체(미쓰비시 파마 코포레이션(Mitsubishi Pharma Corp.) 제품); (xi) AN1792 환자의 PBMC로부터 유래된 항체(뉴르이뮨 쎄러퓨틱스 아게(Neurimmune Therapeutics AG) 제품); (xii) BC05(다케다(Takeda)); (xiii) CEN701-CEN706 항체(센토코르(Centocor)/존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)); 및 (xiv) PF-04360365(RN-1219(h2286)로도 불림, 화이자(Pfizer)/리나트 뉴로사이언시스(Rinat Neurosciences) 제품)가 포함된다. 각각의 이들 항체는 본 발명의 방법들 중 임의의 방법에 따라 사용될 수 있다.
ABP 102 항체는 예를 들어 US 6,387,674 및 WO 99/06536에 기재된 바대로 응집된 Aβ를 절단한다. ACI-01 Ab7 C2 항체는 10～20 잔기 사이의 Aβ 펩티드에 결합하고, US 20070166311에 기재되어 있다. IVIg 감마가드 SD 면역 글로불린 항체는 예를 들어 박스터 바이오사이언스 웹사이트인 Baxter.com에 기재되어 있다. BAN 2401 항체는 Aβ 원시섬유에 결합하는 인간화 항체이고, 예를 들어 WO 05/123775에 기재되어 있다. 인간 R-1450 HuCAL 항체는 듀얼 266/3D6 에피토프를 가진다. 인간화 LY2062430 항체(IgG)는 16～23번 잔기 사이의 Aβ 펩티드에 결합하고, 예를 들어 미국 특허 제7,195,761호에 기재되어 있다. 인간화 h3D6 항체는 1～5번 잔기에 있는 Aβ 펩티드에 결합하고, 예를 들어 미국 특허 제7,318,923호에 기재되어 있다. BC05 항체는 문헌 [Asami-Odaka et al. (2005) Neurodegenerative Diseases 2:36-43]에 기재된 바와 같이 C 말단 Aβ 에피토프에 결합한다. CEN701-CEN706 항체는 예를 들어 WO 05/028511에 기재되어 있다. 인간화 PF-04360365 항체는 28～40번 잔기 사이의 Aβ 펩티드에 결합하고, 예를 들어 WO 04/032868에 기재되어 있다.
본원에 기재된 항체 또는 항체 단편 중 임의의 것은 예를 들어 US 20040038304, US 20070020685, US 200601660184, US 20060134098, US 20050255552, US 20050130266, US 2004025363, US 20040038317, US 20030157579 및 US 7,335,478에 개시되어 있는 바와 같은 표준 방법을 이용하여 설계되거나 제조될 수 있다.
임의의 상기 기재된 항체들은 상이한 Fcγ 수용체에 대한 결합 정도를 조절하도록 상이한 이소타입 또는 돌연변이체 이소타입을 이용하여 생산될 수 있다. Fc 영역이 결여된 항체(예를 들어, Fab 단편)는 Fcγ 수용체에 대한 결합이 결여된다. 이소타입의 선택도 또한 Fcγ 수용체에 대한 결합에 영향을 준다. 3종의 Fcγ 수용체인 FcRI, FcRII 및 FcRIII에 대한 각종 인간 IgG 이소타입의 각 친화도가 구해졌다(문헌 [Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457 (1991)] 참조). FcγRI는 단량체 형태로 IgG에 결합하는 높은 친화도의 수용체이며, 뒤의 2종은 다량체 형태로만 IgG에 결합하는 낮은 친화도의 수용체이다. 일반적으로, IgG1 및 IgG3 모두는 3종의 모든 수용체에 대해 유의 결합 활성을 가지며, IgG4는 FcγRI에 대해, IgG2는 IIaLR이라고 하는 FcγRII의 단지 한 유형에만 유의 결합 활성을 가진다(문헌 [Parren et al., J. Immunol . 148, 695 (1992)] 참조). 그러므로, 인간 이소타입 IgG1은 통상 Fcγ 수용체에 보다 강한 결합에 대해 선택되는 것이 바람직하고, IgG2는 보다 약한 결합을 위해 선택된다.
모든 이소타입의 힌지 링크 영역 내의 부위에 인접하거나 가까운 위치 상의 돌연변이(예를 들어, 잔기 234, 235, 236 및/또는 237의 다른 잔기로의 치환)는 Fcγ 수용체, 특히 FcγRI 수용체에 대한 친화도를 감소시킨다(예를 들어, US 6,624,821 참조). 임의적으로, 234, 236 및/또는 237번 위치는 알라닌으로 치환되고, 235번 위치는 글루타민으로 치환된다(예를 들어, US 5,624,821 참조). 236번 위치는 인간 IgG2 이소타입에는 없다. 인간 IgG2에 대해 234, 235 및 237번 위치에 대한 아미노산의 예시적인 분절은 Ala Ala Gly, Val Ala Ala, Ala Ala Ala, Val Glu Ala, 및 Ala Glu Ala이다. 돌연변이체의 한 바람직한 조합은 인간 이소타입 IgG1에 대해 L234A, L235A 및 G237A이다. 특히 바람직한 항체는 인간 이소타입 IgG 및 Fc 영역의 상기 3 돌연변이를 갖는 바피뉴주맙이다. Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시키는 다른 치환은 E233P 돌연변이(특히 마우스 IgG1에서의 것) 및 D265A(특히 마우스 IgG2a에서의 것)이다. Fc 및/또는 C1q 결합을 감소시키는 돌연변이 및 이들 돌연변이의 조합의 다른 예가 실시예에 기재되어 있다(E318A/K320A/R322A(특히 마우스 IgG1에서의 것), L235A/E318A/K320A/K322A(특히 마우스 IgG2a에서의 것). 유사하게, 인간 IgG4 내의 잔기 241(Ser)는 Fc 결합을 저해하기 위해 예를 들어 프롤린으로 치환될 수 있다.
이펙터 활성을 조절하기 위해 불변 영역에 부가적 돌연변이가 일어날 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 A330S, P331S, 또는 양자 모두에서의 IgG2a 불변 영역에 일어날 수 있다. IgG4에 대해, 돌연변이는 E233P, F234V 및 L235A(G236는 결실됨), 또는 이들의 조합에서 일어날 수 있다. IgG4는 또한 하기 돌연변이 S228P 및 L235E 중 하나 또는 양자 모두를 가질 수 있다. 이펙터 기능을 조절하기 위한 붕괴된 불변 영역 서열의 사용이 예를 들어 WO 06/118,959 및 WO 06/036291에 추가 기재되어 있다.
이펙터 활성을 조절하기 위해 인간의 불변 영역에 부가적 돌연변이가 일어날 수 있다(예를 들어 WO 06/03291 참조). 이에는 하기 치환들이 포함된다: (i) A327G, A33OS, P331S; (ii) E233P, L234V, L235A, G236 결실; (iii) E233P, L234V, L235A; (iv) E233P, L234V, L235A, G236 결실, A327G, A330S, P331S; 및 (v) E233P, L234V, L235A, A327G, A330S, P331S가 인간 IgG1로 치환됨.
FcR에 대한 항체의 친화도는 중쇄 불변 영역의 특정 잔기를 돌연변이화함으로써 변경될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1의 당화 부위의 붕괴가 FcR 결합을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 항체의 이펙터 기능을 감소시킬 수 있다(예를 들어 WO 06/036291 참조). 트리펩티드 서열 NXS, NXT 및 NXC(여기에서, X는 프롤린 이외의 임의의 아미노산임)은 N 잔기의 당화를 위한 효소 인식 부위이다. 임의의 트리펩티드 아미노산, 특히 IgG의 CH2 영역에서 그것의 저해는 그 부위에서 당화를 방지할 것이다. 예를 들어, 인간 IgG1의 N297의 돌연변이는 당화를 방지하고, 항체에 대한 FcR 결합을 감소시킨다.
수개의 예시적 인간화 3D6 항체 및 이의 구성 부분의 서열이 이하에 나와 있다. 인간 불변 영역은 상이한 개체들 간의 알로타입 변이 및 이소알로타입 변이를 보여주는데, 즉 불변 영역이 하나 이상의 다형(polymorphic) 위치에 있는 상이한 개체들에서 상이할 수 있다. 이소알로타입은, 이소알로타입을 인식하는 혈청이 하나 이상의 다른 이소타입의 비다형 영역에 결합한다는 점에서 알로타입과 상이하다. 이하에 나와 있는 IgG1 불변 영역의 알로타입은 3D6(AAB-001)으로서, 이는 356번 위치에 Glu을 가지고 358번 위치에 Met를 가지는 G1mz이다. 이하에 나와 있는 카파 불변 영역의 알로타입는 Km3으로서, 이는 153번 위치에 Ala를 가지고 191번 위치에 Val를 가진다. 한 상이한 알로타입 Km(1)은 153 및 191번 위치에 각각 Val 및 Leu를 가진다. 알로타입 변이체는 문헌 [J Immunogen 3: 357-362 (1976)] 및 문헌 [Loghem,. Monogr Allergy 19: 40-51 (1986)]에 의해 검토되어 있다. 설명된 불변 영역의 다른 알로타입 및 이소알로타입 변이체가 포함된다. 또한 천연 알로타입 내 다형 위치를 차지하는 임의의 순열의 잔기들을 가지는 불변 영역도 포함된다. 다른 중쇄 IgG1 알로타입의 예에는 G1m(f), G1m(a) 및 G1m(x)이 포함된다. G1m(f)은 그것이 214번 위치에서 Lys 대신에 Arg를 가진다는 점에서 G1m(z)과 상이하다. G1m(a)은 355～358번 위치에 아미노산 Arg, Asp, Glu, Leu를 가진다.
인간화 3D6 전장 경쇄(신호 서열이 밑줄로 표시되어 있음)(바피뉴주맙 및 AAB-003)
MDMRVPAQLLGLLMLWVSGSSGDVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열 번호 47)
신호 서열을 포함하지 않는 인간화 3D6 전장 경쇄(바피뉴주맙 및 AAB-003)
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열 번호 48)
인간화 3D6 경쇄 코딩 서열을 코딩하는 DNA(신호 서열이 밑줄로 표시되어 있음)(바피뉴주맙 및 AAB-003)
ATGGACATGCGCGTGCCCGCCCAGCTGCTGGGCCTGCTGATGCTGTGGGTGTCCGGCTCCTCCGGCGACGTGGTGATGACCCAGTCCCCCCTGTCCCTGCCCGTGACCCCCGGCGAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGACGGCAAGACCTACCTGAACTGGCTGCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCGCCTGATCTACCTGGTGTCCAAGCTGGACTCCGGCGTGCCCGACCGCTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTGGCAGGGCACCCACTTCCCCCGCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(서열 번호 49)
인간 중쇄 불변 영역, IgG1 이소타입, L234A/G237A
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 50)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNWHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 51).
신호 서열(밑줄로 표시됨)을 포함하는 인간화 3D6 전장 중쇄(IgG1 이소타입, L234A/G237A)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 52)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 53).
신호 서열을 포함하지 않는 인간화 3D6 전장 중쇄(IgG1 이소타입, L234A/G237A)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 54)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEALGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 55).
인간 중쇄 불변 영역, IgG4 이소타입, S241P(카밧 넘버링); S228P (EU 넘버링)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열 번호 56)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(서열 번호 57)
신호 서열(밑줄로 표시됨)을 포함하는 인간화 3D6 전장 중쇄(IgG4 이소타입, S241P)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열 번호 58)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(서열 번호 59).
신호 서열을 포함하지 않는 인간화 3D6 중쇄(IgG4 이소타입, S241P)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(서열 번호 60)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(서열 번호 61).
인간 중쇄 불변 영역, IgG1 이소타입(AAB-003), L234A/L235A/G237A
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 62)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 63).
신호 서열을 포함하는 인간화 3D6 전장 중쇄(IgG1 이소타입, L234A/L235A/G237A): AAB-003
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 64)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 65).
신호 서열을 포함하지 않는 인간화 3D6 중쇄(IgG1 이소타입, L234A/L235A/G237A): AAB-003
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPBCPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 66)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 67).
신호 서열(밑줄로 표시됨)을 포함하는 인간화 3D6 중쇄 코딩 영역을 코딩하는 DNA(IgG1 이소타입, L234A/L235A/G237A): AAB-003
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGCTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGCGCCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAACTACGGCATGTCCTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTCCATCCGCTCCGGCGGCGGCCGCACCTACTACTCCGACAACGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCCGCGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGCGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGCGCTACGACCACTACTCCGGCTCCTCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGCGTCGACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCTGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA(서열 번호 68)
신호 서열을 포함하지 않는 바피뉴주맙의 전장 중쇄, IgG1 이소타입, Fc 돌연변이가 없음
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 69)
이하 나타낸 바와 같이, C-말단 K 잔기가 부재할 수 있다.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 70)
일부 항체에서, 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 234번, 235번 및 237번 위치는 각 경우에 각각 AAA, LLA, LAG, ALG, AAG, ALA, 또는 LAA일 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, AAB-003은 바피뉴주맙의 L234A, L235A, 및 G237A 변이체이다(즉, L234A, L235A 및 G237A 돌연변이를 제외하고는 바피뉴주맙과 동일한 아미노산 서열을 가지고, 알라닌(A)은 변이체 아미노산임). 바피뉴주맙과 같이, AAB-003은 전장 인간 카파 경쇄 불변 영역 및 전장 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 가진다(바피뉴주맙 또는 AAB-003 중 하나에서, C-말단 리신 잔기는 때때로 세포내 절단되고, 때때로 최종 산물에 없다).
AAB-003에서의 3개의 돌연변이가 보체 결합 영역보다는 힌지 영역에 더 근접하나, AAB-003은 바피뉴주맙에 비해 Fcγ 수용체 및 C1q 모두에 대해 감소된 결합을 가진다. 따라서, AAB-003 항체는 식세포작용 및 보체 캐스케이드 모두를 유도하는 능력이 감소된다. 또한, AAB-003은 AAB-003 내 존재하는 3개 미만의 돌연변이를 가지나 다른 점에서는 동일한 항체(예를 들어, 234번 및 237번 잔기에 돌연변이를 가지는 것)에 비해 인간 FcγRII에 대한 결합이 더 적음을 나타내고, 이는 AAB-003 Fc 영역 내의 3개의 모든 돌연변이가 이펙터 기능 감소에 기여함을 가리킨다. Fcγ 수용체(들) 및/또는 C1q와의 상호작용을 감소시키는 중쇄 불변 영역의 돌연변이는 유용한 활성을 제거하지 않으면서 마우스 모델에서 마이크로출혈을 감소시킬 수 있다. 마우스에서의 마이크로출혈은 인간에서 일어나는 혈관성 부종에 기여할 수 있는 한 가지 인자이다. 그러한 돌연변이를 가지는 항체는 아밀로이드 침착물을 소거하는 능력뿐만 아니라 인지력 감퇴를 억제하는 능력을 보유한다.
유사하게 중쇄 불변 영역 돌연변이체는 또한 예를 들어 인간화 12A11 및 12B4 항체에 대해, 상기 기재된 바와 같은 가변 영역 서열과 조합될 수 있다. 하기 표들은 상기 기재된 바와 같은 항체에 대한 돌연변이(들)를 가지는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 예시적 조합들을 보여준다. 특정 항체, 예를 들어 12A11에 대해 표에 나와 있는 중쇄는 경쇄 불변 영역에 연결된 상기 항체에 대해 상기 기재된 임의의 경쇄 가변 영역과 쌍을 이룰 수 있다(예를 들어, 인간 카파 경쇄 불변 영역은 하기와 같다:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열 번호 85), 또는 그것의 알로타입 또는 이소알로타입.
[표 1]
Figure 112010029974219-pct00002
Figure 112010029974219-pct00003
Figure 112010029974219-pct00004
Figure 112010029974219-pct00005
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Figure 112010029974219-pct00007
Figure 112010029974219-pct00008
Figure 112010029974219-pct00009
불변 영역 내의 아미노산은 인간 항체 EU와의 정렬에 의해 넘버링된다(문헌 [Cunningham et al., J. Biol . Chem ., 9, 3161 (1970)] 참조). 즉, 항체의 중쇄 및 경쇄는 EU의 중쇄 및 경쇄와 정렬되어, 아미노산 서열 동일성을 최대화하고, 항체 내 각 아미노산은 EU에서 상응하는 아미노산과 동일한 번호를 배정받는다. EU 넘버링 시스템이 통상적이다(일반적으로, 문헌 [Kabat et al., Sequence of Protein of Immunological Interest, NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services (1991)] 참조).
보체 성분 C1q에 대한 항체의 친화도는 중쇄의 아미노산 잔기 318, 320 및 322 중 적어도 하나를 상이한 측쇄를 가지는 잔기로 돌연변이화함으로써 변경될 수 있다. 항체에 대한 특이적 C1q-결합을 변경, 예를 들어 감소하거나 폐지하기 위한 다른 적절한 변경에는 잔기 318(Glu), 320(Lys) 및 322(Lys) 중 어느 하나를 Ala로 바꾸는 것이 포함된다. C1q 결합 활성은 3개의 특정된 잔기를 그 측쇄 상에 부적절한 작용기를 가지는 잔기로 치환함으로써 폐지될 수 있다. 이온성 잔기를 단지 Ala로만 치환하여 C1q 결합을 폐지하는 것은 필요하지 않다. 또한, C1q 결합을 폐지하기 위해, 3개의 잔기 중 어느 하나 대신에 다른 알킬-치환 비-이온성 잔기, 예컨대 Gly, Ile, Leu 또는 Val, 또는 Phe, Tyr, Trp 및 Pro와 같은 방향족 비극성 잔기를 사용하는 것도 가능하다. 또한, C1q 결합 활성을 폐지하기 위해, 잔기 318이 아니라 잔기 320 및 322 대신에 Ser, Thr, Cys 및 Met와 같은 비이온성 잔기를 사용하는 것도 가능하다. 318(Glu) 잔기의 극성 잔기로의 치환은 C1q 결합 활성을 변형시킬 수는 있으나 폐지하지 않을 수 있다. 잔기 297(Asn)을 Ala로 치환하는 것은 세포분해 활성의 제거를 초래하면서, C1q에 대한 친화도는 단지 약간만 감소시킨다(약 3배 더 약하게 한다). 이 변경은 당화 부위, 및 보체 활성화에 필요한 탄수화물의 존재를 파괴한다. 이 부위에서의 임의의 다른 치환도 또한 당화 부위를 파괴한다.
인간 IgG1의 불변 영역에 대한 C1q 결합에 영향을 미칠 수 있는 부가적 돌연변이에는 예를 들어 WO 06/036291에 기재된 것들이 포함된다. 이 경우에, 하기 치환들 중 적어도 하나가 행해져, C1q 결합을 감소시킬 수 있다: D270A, K322A, P329A 및 P311S. 잔기 297, 318 및 320에서의 돌연변이를 포함한, 각각의 이들 돌연변이가 개별적으로 또는 조합되어 일어날 수 있다.
Fcγ 수용체(들) 및/또는 C1q에 대한 결합을 감소시키는 중쇄 불변 영역 돌연변이를 가지는 항체를 본 발명의 방법들 중 임의의 방법에 사용될 수 있다. 바람직하게, 그러한 항체는 1개 이상의 Fcγ 수용체 및/또는 C1q의 돌연변이에 대한 적어도 50%의 돌연변이가 결여되어 있으나 다른 점에서는 동일한 항체에 비해 감소된 결합을 가진다.
B. Aβ 단편
다수의 Aβ의 단편이 현재 능동적 면역요법을 위한 제제로서 과학 문헌 및 특허 문헌에 기재되었다(예를 들어, US 6,750,324, US 20040213800; US 20070134762 참조). 일반적으로, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프를 포함하는 단편은 Fcγ 수용체에 결합하고 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도하는 항체를 유도하는 반면, Aβ의 1～11번 잔기 내의 에피토프가 결여된 단편은 플라크보다는 가용성 형태의 Aβ에 우세하게 또는 독점적으로 결합하여 아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도한다해도 거의 유도하지 않는 항체를 유도한다.
아밀로이드 침착물에 결합하고 소거 반응을 유도하는 항체를 유도하기 위한 바람직한 단편은 Aβ의 1～3번 잔기에서 시작하여 Aβ의 7～11번 잔기에서 종결되는 N-말단 단편이다. 예시적 N-말단 단편에는 Aβ1～5, 1～6, 1～7, 1～10, 3～7, 1～3 및 1～4가 포함되고, 1～7이 특히 바람직하다. 한 부류의 예시적 단편에는 1～3(한계치 포함됨) 사이의 잔기에서 시작하여 7～11(한계치 포함됨) 사이의 잔기에서 종결되는 단편이 포함된다.
아밀로이드 침착물에 대한 소거 반응을 유도한다해도 거의 유도하지 않는, 가용성 Aβ에 대한 항체를 유도하기 위한 바람직한 단편에는 Aβ 15～21, Aβ 16～22, Aβ 17～23, Aβ18～24, Aβ19～25, Aβ15～22, Aβ16～23, Aβ17～24, Aβ18～25, Aβ15～23, Aβ16～24, Aβ17～25, Aβ18～26, Aβ15～24, Aβ16～25, 및 Aβ15～25가 포함된다. Aβ의 잔기 16～23을 포함하고 Aβ의 다른 잔기가 결여된 단편을 의미하는 Aβ16～23이 특히 바람직하다. 또한 바람직한 것은 5～10 및 바람직하게 7～10 인접 아미노산의 Aβ42 또는 43의 C-말단 단편이다. Aβ 40 또는 39의 유사 C-말단 단편도 또한 사용될 수 있다. 이들 단편은 말단-특이적 항체를 포함한 항체 반응을 생성시킬 수 있다. 단편은 바람직하게 Aβ에 대해 T-세포를 유도하게 되는 T-세포 에피토프가 결여된다. 일반적으로, T-세포 에피토프는 10개 초과의 인접 아미노산이다. 그러므로, 바람직한 Aβ의 단편은 크기가 5～10개 또는 바람직하게는 7～10개 인접 아미노산이고; 즉, T-세포 반응을 발생시키지 않으면서 항체 반응을 생성시키기에 충분한 길이이다. T-세포 에피토프의 부재는 이 에피토프가 단편의 면역 활성에 필요하지 않기 때문에 바람직하고, 환자의 서브세트에서 바람직하지 않은 염증 반응을 유발할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 Aβ에 대한 항체를 유도하는 제제에는 또한 하기의 것들이 포함된다 (i) ACI-24(AC 이뮨(AC Immune)); (ii) 아피토프(Affitope) AD02 및 AD02(아피리스 게엠바하(Affiris GmbH)); (iii) 아크틱 면역요법제 KLVFFAGDV(서열 번호 92)(바이오아크틱 뉴로사이언스/에이사이(Eisai)); (iv) Aβ1-15-K-K-Aβ1-15(브리엄 앤드 위민즈 호스피탈(Brigham & Women's Hospital)); (v) β-백스(β-Vax)™ 및 리콜-백스(Recall-Vax)™(인텔렉트 뉴로사이언시스(Intellect Neurosciences)); (vi) K6-Aβ1-30(인텔렉트 뉴로사이언시스/NYU); (vii) V-950(머크); (viii) CAD 106(노르바티스(Novartis)/사이토스(Cytos)); (ix) Aβ DC택(Aβ DCtag)™ 나노입자 보조제(프라나 바이오테크놀로지즈(Prana Biotechnology)/프리마바이오메드(PRIMABioMed)); (x) PX106(이는 2Aβ1-11-PADRE라고도 함, 파르멕사(Pharmexa)/룬드벡(Lundbeck) 제품); (xi) T 세포 에피토프에 접합된 Aβ4-10(U. 토론토(U. Toronto)); 및 (xii) p3102 및 p3075(유나이티드 바이오메디칼(United Biomedical)).
ACI-24는 리포좀 이중층에 삽입된 Aβ1-15-K-K-16C 팔미트산을 가지는 Aβ1-15 리포솜 작제물이다. 이 화합물은 US 2004/0242845, WO 05/081872, US 2007/0281006 및 US 2006/0073158에 기재되어 있다. 아피토프 AD01 및 AD02는 WO 06/005707에 기재되어 있는 바와 같은 Aβ의 N-말단으로부터의 미모토프이다. 아크틱 면역요법제는 US 20020162129 및 US 20070248606에 기재되어 있는 바와 같은 E692G의 Aβ22로부터 유래된다. Aβ1-15-K-K-Aβ1-15는 WO 05/012330 및 WO 02/0123553에 기재되어 있는 바와 같은 2개의 연결된 N-말단 Aβ 단편을 나타낸다. β-백스™, 리콜-백스™ 및 K6-Aβ1-30은 WO 01/42306에 기재되어 있는 바와 같은 T 세포 에피토프에 연결된 Aβ 단편이다. V-950은 WO 06/121656에 기재되어 있는 바와 같은 1개 이상의 스페이서 및 다가 분지 다중 항원 펩티드를 가지는 다가 선형 펩티드에 연결된 8량체 Aβ 펩티드이다. CAD106은 WO 04/016282에 기재되어 있는 바와 같은 N-말단 Aβ 펩티드에 연결된 Qβ 담체(RNA VLP)이다. Aβ DC택™ 나노입자 보조제가 예를 들어 WO 02/00245에 기재되어 있다. PX106은 US 7,135,181에 기재되어 있는 바와 같은, "팬(pan) DR 에피토프 펩티드(PADRE)"로 불리는 T 세포 에피토프에 연결된 Aβ1-11 펩티드이다. p3102 및 p3075는 US 20030068325 US 20040247612, US 6,906,169 및 WO 02/096350에 기재되어 있는 바와 같은, 스페이서에 의해 T 세포 에피토프(예를 들어, 홍역 에피토프)에 연결된 Aβ1-14 펩티드이다.
단편은 통상 천연 Aβ 펩티드이나, 비천연 아미노산 또는 1, 2, 5, 10개 또는 심지어 모든 위치에서의 N 또는 C 말단 아미노산의 변형 아미노산도 포함할 수 있다. 예를 들어, Aβ의 1번 및/또는 7번 위치에 있는 천연 아스파르트산 잔기는 이소-아스파르트산으로 치환될 수 있다. 비천연 아미노산의 예는 D, 알파, 알파-이치환 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 엡실론-N,N,N-트리메틸리신, 엡실론-N-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, 오메가-N-메틸아르기닌, β-알라닌, 오르니틴, 노르루이신, 노르발린, 히드록시프롤린, 티록신, γ-아미노부티르산, 호모세린, 시트룰린 및 이소아스파르트산이다. 본 발명의 일부 치료제는 올(all)-D 펩티드, 예를 들어 올-D Aβ 또는 올-D Aβ 단편, 및 올-D 펩티드 유사체이다. 단편은 비처리 또는 플라시보 대조군과 비교하여 유전자도입 동물 모델에서의 예방 또는 치료 효능에 대해 선별될 수 있다.
단편은 전형적으로 T-세포 에피토프를 제공하는 담체 분자에 접합되고, 이에 따라 담체에 접합된 단편에 대한 면역 반응을 촉진한다. 단일 제제가 단일 담체에 연결될 수 있거나, 다수 카피의 제제가 다수 카피의 담체에 연결될 수 있어, 그것이 다시 상호 간에 연결되거나, 다수 카피의 제제가 단일 카피의 담체에 연결될 수 있거나, 단일 카피의 제제가 다수 카피의 담체 또는 상이한 담체들에 연결될 수 있다. 적절한 담체에는 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오브알부민, 테타누스 톡소이드, 또는 다른 병원성 세균, 예컨대 디프테리아(예를 들어, CRM197), 이. 콜라이 (E. coli ), 콜레라, 또는 H. 필로리(H. pylori ) 유래의 톡소이드, 또는 약독화 독소 유도체가 포함된다. T 세포 에피토프가 또한 적절한 담체 분자이다. 일부 접합체는 본 발명의 제제를 면역자극성 중합체 분자(예를 들어, 트리팔미토일-S-글리세린 시스테인(Pam3Cys), 만난(만노스 중합체) 또는 글루칸(β 1→2 중합체), 사이토카인(예를 들어, IL-1, IL-1 알파 및 β 펩티드, IL-2, γ-INF, IL-10, GM-CSF), 및 케모카인(예를 들어, MIP1-α 및 β 및 RANTES) 등에 연결시킴으로써 형성될 수 있다. 면역원성 제제는 예를 들어, O'Mahony의 WO 97/17613 및 WO 97/17614에 기재된 바와 같이, 조직을 가로지르는 수송을 증진시키는 펩티드에 연결될 수도 있다. 면역원은 스페이서 아미노산(예를 들어, gly-gly)이 있거나 또는 없이 담체에 연결될 수 있다.
부가적 담체에는 바이러스 유사 입자가 포함된다. 슈도비리온 또는 바이러스-유래 입자로도 불리우는 바이러스 유사 입자(VLP)는 또한 생체내 소정의 구형 대칭의 VLP로의 자가조립가능한 다수 카피의 바이러스 캡시드 및/또는 엔벨로프 단백질로 구성된 서브유닛 구조를 나타낸다(문헌 [Powilleit, et al., (2007) PLoS ONE 2(5):e415]). 이 입자는 항원 전달계로서 유용한 것으로 밝혀졌다. VLP는 또한 그것의 입상 성질 및 고분자량으로 인해, 다량으로생산되어 용이하게 정제될 수 있다. VLP는 보조제의 부가적 적용없이 면역 반응을 유도할 수 있다(문헌 [Ulrich et al., (1996) Intervirology 39:126-132]). VLP 항원 전달계로서 유용한 예시적 키메라 입자에는 B형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 효모 레트로트랜스포손 Ty, 효모 토티바이러스 L-A, 파르보바이러스, 인플루엔자 바이러스, 노르워크 바이러스, 로타바이러스, 아데노-관련 바이러스, 블루텅 바이러스, A형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 홍역 바이러스, 폴리오마 바이러스 및 RNA 파지 바이러스 기재의 키메라 입자뿐만 아니라, 각종 레트로바이러스 및 렌티바이러스 기재의 키메라 입자들이 포함된다. 검토를 위해, 문헌 [Lechner, et al (2002) Intervirology 45:212-217]을 참조한다.
B형 간염 바이러스의 코어 단백질(HBcAg)은 외래 항원을 보유하는 데 사용되는 통상의 VLP이다(문헌 [Koletzki et al., (1997) J Gen Vir 78:2049-2053] 참조). 간략히 말해, HbcAg는 연장된 외래 단백질 절편을 제시하는 VLP를 작제하기 위한 코어로서 사용될 수 있다. 방법은 종결 코돈을 C-말단 절단 HbcAg와 종결 코돈 함유의 외래 단백질 서열 간의 링커 서열을 가지는 작제물을 이용한다. 절단 HBcAg/외래 단백질 키메라는 E. 콜라이 억제자 균주에서 발현하기 위한 오팔 TGA-Trp 돌연변이에 기초한 메카니즘을 통한 판독을 이용하여 발현된다. Koletzki 등에 의해 기재된 방법은 긴 쇄 외래 단백질 서열이 VLP 내로 혼입되도록 하여, 보다 더 다양한 항원들이 VLP에 의해 보유되도록 한다.
HIV 바이러스 Gag 단백질은 항원 담체 시스템으로 사용될 수 있다(문헌 [Griffiths et al., (1993) J Virol. 67(6):3191-3198] 참조). Griffiths는 HIV 엔벨로프의 원칙 중화 결정자인 HIV의 V3 루프를 이용하였다. Gag:V3 융합 단백질은 바이러스-유래 입자(VDP)로 명해지는 하이브리드 Gag 입자 내로 조립되었다. VDP는 체액성 및 세포성 반응을 모두 유도한다. V3 루프가 CTL 에피토프를 함유함에 따라, Gag:V3을 이용한 면역화는 VLP의 V3 단백질 부분에 대한 CTL 반응을 유도한다.
하이브리드 HIV:Ty VLP가 또한 사용될 수 있다(문헌 [Adams et al., (1987) Nature 329(3):68-70] 참조). HIV:Ty VLP는 효모 트랜스포손 Ty의 pi 단백질을 이용한다. Pi의 처음 381 아미노산은 VLP 형성에 충분하다. HIV:Ty 융합 단백질은 생체내 VLP 내로 조립될 수 있을 뿐만 아니라, VLP가 보유하는 HIV 항원에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. Ty pi 단백질을 이용하는 VLP는 또한 소 유두종 바이러스 E1 및 E2 유전자의 산물인 알파2-인터페론의 전체, 및 인플루엔자 헤마굴루티닌의 부분에 융합된 pi을 함유한다. 각각의 이 Ty 융합물은 VLP를 형성하였고, 비-Ty VLP 성분에 대한 항혈청의 생성을 유도할 수 있었다.
VLP는 또한 효모 토티바이러스 L-A의 변이체로부터 설계될 수 있다(문헌 [Powilleit et al. (2007) PLOS One 2(5):e415] 참조). L-A 바이러스의 Pol 유전자는 적절한 항원으로 치환되어 특이적 면역 반응을 유도할 수 있고, 이는 효모 VLP가 효과적인 항원 담체임을 입증한다.
재조합 비복제성 파르보바이러스 유사 입자가 또한 항원 담체로서 사용될 수 있다(문헌 [Sedlik, et al. (1997) PNAS 94:7503-7508]). 이 입자는 보유된 항원이 I류-제한 면역학적 경로로 들어가서 세포독성 T-림프구(CTL) 매개 반응을 자극하도록 시토졸 내로 들어가도록 한다. Sedlik은 구체적으로 파르보바이러스의 VP2 캡시드 단백질을 함유한 PPV:VLP를 사용하였고, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)로부터의 잔기 118-132이 VP2 캡시드 단백질 내로 삽입되었다. LCMV를 함유하는 PPV:VLP는 LCMV에 대한 면역 반응을 유도할 수 있었고, 예비면역화된 마우스에서 치명적 바이러스 용량에 대한 면역학적 보호를 도출하였다.
VLP는 또한 바이러스 복제에 필수적인 유전자인 인플루엔자 NS2 유전자가 결여된 복제 무력(incompetent) 인플루엔자를 포함할 수 있다(문헌 [Watanabe, et al (1996) J Virol . 76(2):767-773]). 이 VLP는 포유동물 세포를 감염시켜, 외래 단백질이 발현되도록 한다.
노르워크 바이러스(NV)-기재 VLP도 또한 면역원 전달을 위한 비히클로서 사용될 수 있다(문헌 [Ball, et al. (1999) Gastroenterology 117:40-48]). NV 게놈은 3개의 개방 판독 프레임(ORF 1-3)을 가진다. ORF 2 및 3의 재조합 바큘로 바이러스 발현으로 인해, 고수율의 재조합 노르워크 바이러스(rNV) VLP이 자발 조립된다.
본 발명의 제제를 1개 이상의 T 세포 에피토프에 연결함으로써 일부 접합체가 형성될 수 있다. 일부 T 세포 에피토프는 무차별적(promiscuous)이나, 다른 T 세포 에피토프는 보편적이다. 무차별적 T 세포 에피토프는 각종 HLA 유형을 나타내는 매우 다양한 대상들에서 T 세포 면역성의 유도를 증진시킬 수 있다. 무차별적 T 세포 에피토프와는 대조적으로, 보편적 T 세포 에피토프는 상이한 HLA-DR 대립유전자에 의해 코딩되는 각종 HLA 분자를 나타내는 대상들 중 상당 백분율, 예를 들어 적어도 75%에서 T 세포 면역의 유도를 증진시킬 수 있다.
다수의 천연 발생 T-세포 에피토프, 예컨대 파상풍 톡소이드(예를 들어, P2 및 P30 에피토프), B형 간염 표면 항원, 백일해, 톡소이드, 홍역 바이러스 F 단백질, 클라미디아 트라코마티스 주요 외막 단백질, 디프테리아 톡소이드, 플라스모듐 팔시파룸( Plasmodium falciparum ) 서컴스포로자이트(circumsporozoite) T, 플라스모듐 팔시파룸 CS 항원, 시스토조마 만소니 ( Schistosoma mansoni ) 3탄당 인산염 이성질화효소, 에쉐리키아 콜라이 ( Escherichia coli ) TraT 및 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA)이 존재한다. 본 발명의 면역원성 펩티드가 또한 문헌 [Sinigaglia F. et al., Nature , 336:778-780 (1988)]; 문헌 [Chicz R.M. et al., J. Exp . Med ., 178:27-47 (1993)]; 문헌 [Hammer J. et al ., Cell 74:197-203 (1993)]; 문헌 [Falk K. et al., Immunogenetics , 39:230-242 (1994)]; WO 98/23635; 및 문헌 [Southwood S. et al., J. Immunology, 160:3363-3373 (1998)]에 기재된 T-세포 에피토프에 접합될 수 있다.
담체는 또한 바이러스 유사 입자도 포함한다(US 20040141984 참조).
단편은 종종 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 투여된다. 보조제는, 펩티드가 단독 사용될 경우에는 상황에 대한 유도 항체의 결합 친화도 및/또는 유도 항체의 역가를 증가시킨다. 각종 보조제는 Aβ의 면역원성 단편과 함께 사용되어, 면역 반응을 도출할 수 있다. 바람직한 보조제는 정성적 형태의 반응에 영향을 미치는 면역원에 있어 구조적 변화를 유발하지 않으면서 면역원에 대한 고유 반응을 보강한다. 바람직한 보조제에는 수산화알루미눔 및 인산알루미늄, 3 De-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(MPL™)가 포함된다(문헌 [GB 2220211(RIBI 이뮤노켐 리서치 인코포레이티드(RIBI ImmunoChem Research Inc.; 미국 몬타나 해밀턴 소재), 현재 코릭사(Corixa)의 일부) 참조). 스티물론(Stimulon)™ QS-21은 남미에서 발견되는 퀼라자 사포나리아 모닐라(Quillaja Saponaria Molina) 나무의 껍질로부터 단리된 트리터펜 글리코시드 또는 사포닌이다(문헌 [Kensil et al., in Vaccine Design : The Subunit and Adjuvant Approach(eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995)]; US 5,057,540 참조), (아퀼라 바이오파마슈티칼즈(Aquila BioPharmaceuticals, ㅁ미국 메사츄세츠 프래밍검 소재; 현재는 이뮤노제닉스 인코포레이티드(Immunogenics, Inc.; 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)). 기타 보조제는, 임의적으로 면역 자극제, 예컨대 모노포스포릴 지질 A(문헌 [Stoute et al., N. Engl . J. Med . 336, 86-91 (1997)] 참조), 플루로닉 중합체 및 사멸된 마이코박테리아와 조합되는, 수중유 유화액(예컨대, 스쿠알렌 또는 땅콩유)이다. 또 다른 보조제는 CpG(WO 98/40100)이다. 보조제는 능동적 제제와 함께 치료 조성물의 성분으로서 투여될 수 있거나, 치료제의 투여와 별도로, 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
한 바람직한 부류의 보조제는 알루미눔 염(알룸), 예컨대 수산화알룸, 인산알룸, 황산알룸이다. 그러한 보조제는 다른 특정 면역자극제, 예컨대 MPL 또는 3-DMP, QS-21, 다량체성 또는 단량체성 아미노산, 예컨대 폴리글루탐산 또는 폴리리신과 함께 사용되거나 그렇지 않을 수 있다. 또 다른 부류의 보조제는 수중유 유화액 제제이다. 그러한 보조제는 다른 특정 면역자극제, 예컨대 무라밀 펩티드(예를 들어, N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(노르-MDP), N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민(MTP-PE), N-아세틸글루코사미닐-N-아세틸무라밀-L-Al-D-isoglu-L-Ala-디팔미톡시 프로필아미드(DTP-DPP) 테라미드TM), 또는 기타 세균 세포 벽 성분과 함께 사용되거나 그렇지 않을 수 있다. 수중유 유화액에는 (a) 모델 110Y 마이크로플루이다이저(마이크로플루이딕스(Microfluidics), 미국 메사추세츠주 뉴톤 소재)와 같은 마이크로플루이다이저를 이용하여 서브마이크론 입자로 제형된, 5% 스쿠알렌(Squalene), 0.5% 트윈(Tween) 80, 및 0.5% 스팬(Span) 85(임의적으로 각종 양의 MTP-PE를 함유함) 함유의 MF59(WO 90/14837), (b) 서브마이크론 유화액으로 마이크로유동화되거나 보다 큰 입자 크기의 유화액을 생성시키도록 보어텍싱된, 10% 스쿠알렌, 0.4% 트윈 80, 5% 플루로닉-블록킹 중합체 L121 및 thr-MDP를 함유하는 SAF, 및 (c) 2% 스쿠알렌, 0.2% 트윈 80, 및 모노포스포릴지질 A(MPL), 트레할로스 디마이콜레이트(TDM), 및 세포 벽 골격(CWS), 바람직하게는 MPL+CWS(데톡스(Detox)™)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세균 세포 벽 성분을 함유하는 리비(Ribi)™ 보조 시스템(RAS)(리비 이뮤노켐(Ribi ImmunoChem), 미국 몬타나주 해밀턴 소재)이 포함된다.
또 다른 부류의 바람직한 보조제는 사포닌 보조제, 예컨대 스티물론(Stimulon)™(QS-21, 아퀼라(Aquila), 미국 메사추세츠주 프라밍검 소재) 또는 이로부터 생성된 입자, 예컨대 ISCOM(면역자극 착체 및 이스코매트릭스(ISCOMATRIX)이다. 기타 보조제에는 RC-529, GM-CSF 및 완전 프로인트 보조제(CFA) 및 불완전 프로인트 보조제(IFA)가 포함된다. 기타 보조제에는 사이토카인, 예컨대 인터류킨(예를 들어, IL-1α 및 β 펩티드, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-13, 및 IL-15), 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 케모카인, 예컨대 MIP1α 및 β 및 RANTES가 포함된다. 또 다른 부류의 보조제는 면역조절자 또는 보조제로서, 각각 당 잔기에서 아미노산에 의해 치환된, N-글리코실아미드, N-글리코실우레아 및 N-글리코실카르바메이트를 포함한 당지질 유사체이다(US 4,855,283 참조). 열 쇼크 단백질, 예를 들어 HSP70 및 HSP90도 또한 보조제로서 사용될 수도 있다.
보조제는 단일 조성물로서 면역원과 함께 투여되거나, 면역원의 투여 전, 동시 또는 후에 투여될 수 있다. 면역원 및 보조제는 동일한 바이얼에 포장되어 공급될 수 있거나, 별도의 바이얼에 포장되어 사용 전에 혼합될 수 있다. 면역원 및 보조제는 전형적으로 의도하는 치료 용도를 가리키는 표지와 함께 포장된다 면역원 및 보조제가 별도로 포장되는 경우, 포장은 전형적으로 사용 전에 혼합에 대한 설명서를 포함한다. 보조제 및/또는 담체의 선택은 보조제를 함유하는 면역원성 제제의 안정성, 투여 경로, 투여 스케줄, 예방 접종하고자 하는 종에 대한 보조제의 효능에 따라 달라지며, 인간에서 약학적으로 허용 가능한 보조제는 적절한 조절체에 의한 인간 투여용으로 허가되었거나 허가될 수 있는 것이다. 예를 들어, 완전 프로인트 보조제는 인간 투여용으로 적절하지 않다. 알룸, MPL 및 QS-21이 바람직하다. 임의로, 2 이상의 상이한 보조제를 동시에 사용할 수 있다. 바람직한 조합은 알룸과 MPL, 알룸과 QS-21, MPL과 QS-21, MPL 또는 RC-529와 GM-CSF, 및 알룸, QS-21 및 MPL을 함께 포함한다. 또한, 불완전 프로인트 보조제를, 임의적으로 알룸, QS-21, 및 MPL 및 이의 모든 조합 중 임의의 것과 함께 사용할 수 있다(문헌 [Chang et al., Advanced Drug Delivery Reviews 32, 173-186(1998)]).
V. 치료 대상이 되는 환자
본 요법은 뇌 내 Aβ의 아밀로이드 침착물을 특징으로 하는 임의의 질환의 치료에 유용하다. 알츠하이머병뿐만 아니라, 그러한 질환에는 다운증후군, 파킨슨씨병, 경도의 인지 장애 및 혈관 아밀로이드 질환이 포함된다. 치료 대상이 되는 환자에는 현재 증상을 나타내고 있는 환자뿐만 아니라, 증상을 나타내지 않더라도 질환의 위험이 있는 개체가 포함된다. 알츠하이머병의 경우, 고령인 사람이라면 사실상 누구나 알츠하이머병의 발병 위험이 있다. 그러므로, 본 방법은 대상 환자의 위험을 평가할 필요 없이 일반 집단에 예방적으로 투여될 수 있다. 본 방법은 특히 알츠하이머병의 공지된 유전적 위험이 있는 개체에 유용할 수 있다. 이러한 개체에는 이 병을 앓았던 친척이 있는 개체, 및 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정되는 위험이 있는 개체가 포함된다. 알츠하이머병에 대한 위험의 유전적 마커에는 APP 유전자 내의 돌연변이, 특히 각각 하디(Hardy) 및 스웨덴(Swedish) 돌연변이라 불리는 717번 위치와, 670 및 671번 위치에서의 돌연변이가 포함된다(Hardy의 상기 문헌 참조). 다른 위험 마커로는 프레세닐린 유전자 PS1 및 PS2 내의 돌연변이, 및 ApoE4, AD의 가족력, 고콜레스테롤혈증 또는 아테롬성경화증이 있다. 현재 알츠하이머병을 앓고 있는 개체는 특징적인 치매뿐만 아니라 전술한 위험 요인의 존재에 의해 식별할 수 있다. 그 밖에도, AD 환자를 확인하기 위한 다수의 진단 시험을 이용할 수 있다. 여기에는 CSF tau 및 Aβ42 수준의 측정이 포함된다. 증가된 tau 및 감소된 Aβ42 수준은 AD의 존재를 의미한다. 알츠하이머병을 앓는 개체는 또한 실시예 단락에서 논의되는 바와 같은 ADRDA 기준에 의해 진단될 수 있다.
무증상 환자의 경우, 치료는 모든 연령대(예를 들어, 10세, 20세, 30세)에서 시작할 수 있다. 그러나 통상적으로 환자가 40세, 50세, 60세 또는 70세가 될 때까지 치료를 시작할 필요는 없다. 치료는 일반적으로 장기간에 걸친 다수회의 투여를 포함한다. 치료는 경시적 항체 수준을 검정함으로써 모니터링될 수 있다. 반응이 수그러들면, 추가 투여가 필요함을 가리킨다. 잠재적 다운증후군 환자의 경우, 모체에 치료제를 투여함으로써 출생 전에, 또는 출생 직후에 치료제를 투여함으로써 치료를 시작할 수 있다.
치료 대상이 되는 환자에는 50세～87세 환자, 경도 내지 중등도의 알츠하이머병을 앓는 환자, 14～26의 MMSE 점수를 가지는 환자, 신경학적 및 의사소통 장애 및 뇌졸중-알츠하이머병 관련 장애(NINCDS-ADRDA) 기준에 기초하여 추정가능한 알츠하이머병이 진단된 환자, 및/또는 4 이하의 로젠 변형 하킨스키 국소빈혈 점수(Rosen Modified Hachinski Ischemic score)을 가지는 환자가 포함된다. 알츠하이머병의 진단과 일관되는 MRI 스캔을 가지는 환자, 즉 다른 질환, 예를 들어 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 거미막 낭종, 종양 등으로 인한 것일 수 있는, MRI에 존재하는 다른 이상이 없는 환자도 또한 치료 대상이 될 수 있다.
VI. 치료 요법
예방적 용도에서는, 제제, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물 또는 의약을 알츠하이머병에 걸리기 쉬운 환자 또는 발병 위험이 있는 환자에게, 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질환의 진행 중에 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리적 표현형을 비롯한 질환의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 질환의 심각도를 완화시키거나, 질환의 개시를 지연시키기에 충분한 양으로 투여한다. 치료적 용도에서는, 그러한 질환이 의심되는 환자 또는 이미 그 질환을 앓고 있는 환자에게, 질환의 진행 중에 나타나는 합병증 및 중간 병리적 표현형을 비롯한, 질환의 (생화학적, 조직학적 및/또는 거동적) 증상을 치유하거나. 혹은 적어도 부분적으로 지체시키기에 충분한 양으로 조성물 또는 의약을 투여한다.
상기 상태의 치료를 위한, 본 발명의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간 혹은 동물인지의 여부, 기타 투여 의약, 및 처리가 예방적인지 혹은 치료적인지의 여부를 비롯한 많은 상이한 인자들에 따라 다양해진다.
임의적으로, 항체는 환자에서 0.1～60, 0.4～20, 또는 1～15 ㎍/㎖의 투여 항체의 평균 혈청 농도를 달성하도록 투여된다. 이 범위는 측정 및 개별 환자 변동에서의 약간의 오차 폭을 허용하는 마우스 및 인간에서의 입증된 유효 농도를 제시한다. 혈청 농도는 실제 측정에 의해 결정되거나, 투여 항체량, 투여 빈도, 투여 경로 및 항체 반감기에 기초하여 표준 약물동력학적 성질로부터 예측될 수 있다(예를 들어, 윈앤온라인(WinNonline) 버전 4.0.1(파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation), 미국 캐리 소재)).
혈청 내 평균 항체 농도는 임의적으로 1～10, 1～5 또는 2～4 ㎍/㎖ 범위 내이다. 또한, 가능한 부작용, 특히 혈관성 부종의 발생 대비 치료 이익을 최대화하기 위해 환자에서의 항체의 최고 혈청 농도를 약 28 ㎍ 항체/㎖ 혈청 미만으로 유지시키는 것도 선택적이다. 한 바람직한 최고 혈청 농도는 약 4～28 ㎍ 항체/㎖ 혈청 범위 내이다. 환자에서 약 28 ㎍ 항체/㎖ 혈청 미만의 최대 혈청과 약 7 ㎍ 항체/㎖ 혈청 미만의 항체의 평균 혈청 농도의 조합이 특히 유익하다. 임의적으로, 평균 농도는 약 2～7 ㎍ 항체/㎖ 혈청 범위 내이다.
항체 투여 후, 혈장 내 Aβ의 농도는 항체 혈청 농도의 변화와 대략 평행하게 변화한다. 즉, Aβ의 혈장 농도는 항체의 투여 후 최대가 된 후, 용량간에 항체 농도가 감퇴함에 따라 감퇴된다. 항체 투여의 용량 및 요법은 혈장 중 Aβ의 원하는 수준을 수득하도록 다양화될 수 있다. 그러한 방법에서, 항체의 평균 혈장 내 농도는 적어도 450 pg/㎖ 또는 예를 들어, 600～30000 pg/㎖ 또는 700～2000 pg/㎖ 또는 800～1000 pg/㎖ 범위 내일 수 있다.
항체의 바람직한 투여량 범위는 숙주 체중 기준으로 약 0.01～5 mg/kg, 더욱 통상은 0.1～3 mg/kg 또는 0.15～2 mg/kg 또는 0.15～1.5 mg/kg이다. 대상에게 그러한 용량이 매일, 격일, 매주, 2주마다, 매월, 분기별로 투여되거나, 실험 분석에 의해 결정되는 임의의 다른 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 한 예시적 처리는 장기간에 걸쳐, 예를 들어 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 다수 투여로 투여하는 것을 수반한다. 부가적 예시적 치료 요법은 매2주 1회 또는 매월 1회 또는 매3월 내지 매6월 1회 투여하는 것을 수반한다.
정맥내 투여를 위해, 정맥내 분기별로 투여되는, 0.1 mg/kg～2 mg/kg, 바람직하게는 0.5 mg/kg 또는 1.5 mg/kg의 용량이 적절하다. 매월 정맥내 투여하기 위한 항체의 바람직한 용량은 0.1～1.0 mg/kg 항체 또는 바람직하게 0.5～1.0 mg/kg 항체 범위 내에서 이루어진다.
보다 빈번한 투여, 예를 들어 매주 내지 매월 투여를 위해, 피하 투여가 바람직하다. 피하 투여가 투여가 더 쉽고, 정맥내 투여에 비해 최고 혈청 농도를 감소시킬 수 있다. 피하 투여에 사용되는 용량은 0.01～0.6 mg/kg 또는 0.01～0.35 mg/kg, 바람직하게는 0.05～0.25 mg/kg 범위 내이다. 매주 또는 격주 투여를 위해, 용량은 바람직하게 0.015～0.2 mg/kg, 또는 0.05～0.15 mg/kg 범위 내이다. 매주 투여를 위해, 용량은 바람직하게 0.05～0.07 mg/kg, 예를 들어 약 0.06 mg/kg이다. 격주 투여를 위해, 용량은 바람직하게 0.1～0.15 mg/kg이다. 매월 투여를 위해, 용량은 바람직하게 0.1～0.3 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg이다. 매월 투여는 양력 또는 음력의 월별(즉, 4주마다)에 의한 투여를 포함한다. 본원에서 다른 부분에서와 같이 이 부분에서, mg/kg로 표현되는 투여량은 전형적으로 정수로 반올림되는 전형적 환자의 질량(예를 들어, 70 또는 75 kg)을 곱함으로써 절대적 질량 투여량으로 전환될 수 있다. 다른 요법은 예를 들어, PCT/US2007/009499에 의해 기재된다. 투여량 및 빈도는 상기 논의된 바와 같이 환자의 ApoE 상태에 기초하여 상기 지침 내에서 다양화될 수 있다.
능동적 투여를 위한 제제의 양은 인간 투여의 경우, 환자당 1～500 ㎍에서 다양하고, 더욱 통상은 주사당 5～100 ㎍에서 다양하다. 주사당 예시적 투여량은 각 인간 주사에 대해 3, 10, 30 또는 90 ㎍이다. 면역원의 질량은 또한 전체적으로 면역원의 잘량에 대한 면역원 내 면역원성 에피토프의 질량비에 의존한다. 전형적으로, 면역원의 각 면역화를 위해 면역원성 에피토프의 10-3～10-5 마이크로몰이 사용된다. 주사 타이밍은 1일 1회, 1년 1회 내지 10년 1회 유의하게 다양할 수 있다. 면역원의 투여량이 주어지는 임의의 소정의 날에, 투여량은 보조제도 투여될 경우에는 1 ㎍/환자 초과, 통상은 10 ㎍/ 환자 초과이고, 보조제가 부재하는 경우에는 10 ㎍/환자 초과, 통상은 100 ㎍/환자 초과이다. 한 전형적 요법은 면역화, 및 그에 이어서 일정 시간 간격으로, 예컨대 6주 간격의 촉진 주사로 구성된다. 또 다른 요법은 면역화, 및 그에 이어서 1, 2 및 12개월 이후의 추가 주사로 구성된다. 또 다른 요법은 평생동안 2월마다 주사를 수반한다. 대안적으로 추가 주사는 면역 반응의 모니터링에 의해 나타나는 바와 같이 비정규 기초에 따라 이루어질 수 있다. 투여량 및 빈도는 수동적 투여에서와 같이 능동적 제제에 의해 유도되는 항체가 0.1～60, 0.4～20, 또는 1～15 또는 2～7 ㎍/㎖ 범위 내의 평균 혈청 농도를 가지도록 다양화될 수 있다. 투여량 및 빈도는 상기 논의된 바와 같이 환자의 ApoE 상태에 따른 상기 지침 내에서 다양화될 수 있다.
VII. 보유자 상태에 의존적인 예시적 요법
본 발명은 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 (예를 들어, 경도 또는 중등도의) 알츠하이머병을 가지는 비보유자 환자에게 투여하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 항체는 예를 들어 Aβ의 1～11번 잔기, 1～7번, 1～5번, 또는 3～7번 잔기 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 항체의 투여량은 정맥내 주입에 의해 투여되는 약 0.15 mg/kg～2 mg/kg 범위 내일 수 있다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg～약 1 mg/kg이다. 투여량은 예를 들어 8～16주마다, 1～14주마다 또는 13주마다 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 경도 또는 중등도의 알츠하이머병이 진단된 비보유자 환자에서 인지력 감퇴를 감소시키는 방법도 제공한다. 본 방법은 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 항체는 예를 들어 Aβ의 1～11번 잔기, 1～7번, 1～5번, 또는 3～7번 잔기 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 항체의 투여량은 정맥내 주입에 의해 투여되는 약 0.15 mg/kg～2 mg/kg 범위 내일 수 있다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg～약 1 mg/kg이다. 투여량은 예를 들어 8～16주마다, 1～14주마다 또는 13주마다 투여될 수 있다. 인지력 감퇴는 비보유자 상태이기도 하고 경도 또는 중등도의 알츠하이머병을 가지는 대조군 환자들의 집단(예를 들어, 임상 시험에서의 대조군 집단)에서 인지력 감퇴를 치료하는 환자를 비교함으로써 측정될 수 있다. 인지 능력은 ADAS-COG, NTB, MMSE 또는 CDR-SB와 같은 척도에 의해 측정될 수 있다. 그러한 척도에서의 변화율(경시적 점들)은 상기 기재된 바와 같이 대조군 환자들의 집단에서의 평균 감퇴와 비교될 수 있다.
본 발명은 또한 경도 또는 중등도의 알츠하이머병이 진단된 비보유자 환자에서의 뇌 용적 감소를 줄이는 방법도 제공한다. 방법은 상기 환자에 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 효과적인 요법으로 투여하는 단계를 수반한다. 항체는 예를 들어 Aβ의 1～11번 잔기, 1～7번, 1～5번, 또는 3～7번 잔기 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 임의적으로, 항체는 바피뉴주맙이다. 항체의 투여량은 정맥내 주입에 의해 투여되는 약 0.15 mg/kg～2 mg/kg 범위 내일 수 있다. 임의적으로, 투여량은 약 0.5 mg/kg～약 1 mg/kg이다. 투여량은 예를 들어 8～16주마다, 1～14주마다 또는 13주마다 투여될 수 있다. 뇌 용적은 MRI에 의해 측정될 수 있다. 환자에서의 뇌 용적의 변화는 비보유자 상태이기도 하고 경도 또는 중등도의 알츠하이머병을 가지는 대조군 환자들의 집단(예를 들어, 임상 시험에서의 대조군 집단)에서 뇌 용적의 평균 감퇴와 비교될 수 있다.
본 발명은 또한 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체의 요법을 (예를 들어, 경도 또는 중등도의) 알츠하이머병을 가지는 비보유자 환자에게 실시하는, 상기 환자의 치료 방법도 제공한다. 요법은 약 0.1 ㎍/㎖～약 60 ㎍/㎖, 임의적으로 0.4～20 또는 1～5 ㎍/㎖ 범위의 항체의 평균 혈청 농도를 유지하는 데 효과적이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 요법은 600～3000 pg/㎖, 700～2000 pg/㎖ 또는 800～100 pg/㎖의 Aβ의 평균 혈장 농도를 유지하도록 투여된다. 임의적으로, 그러한 방법에서의 항체는 바피뉴주맙이다.
본 발명은 또한 ApoE4 보유자이고 투여된 항체가 C1q 및/또는 및 Fcγ 수용체(들)에 대한 결합을 감소시키는 불변 영역 돌연변이를 가지는 알츠하이머병을 가지는 환자를 치료하는 방법도 제공한다. 임의적으로, 항체는 Aβ의 N-말단 영역 내의 에피토프에 결합하는 항체이다. 임의적으로, 항체는 AAB-003이다. 임의적으로, 상기 환자는 혈관성 부종에 대해 MRI에 의해 예를 들어 분기별로 모니터링된다. 혈관성 부종이 발병하는 경우, 빈도 또는 용량이 감소되거나 제거될 수 있다. 혈관성 부종은 임의적으로 코티코스테로이드로 치료될 수 있다. 혈관성 부종의 해소 후, 처리 투여가 재개될 수 있다. 임의적으로, 상기 용량은 경시적으로 증가된다.
본 발명은 또한 ApoE4 상태와 상관없이, 추정가능한 알츠하이머병이 진단된 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법에서, Aβ의 N-말단 영역에 특이적으로 결합하는 항체의 효과적인 요법이 투여된다. 항체는 돌연변이를 가지지 않으나 다른 점에서는 동일한 항체에 비해 C1q 및/또는 및 Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시키는 불변 영역 돌연변이를 가진다. 임의적으로, 항체는 Aβ의 N-말단 영역 내의 에피토프에 결합하는 항체이다. 임의적으로, 항체는 AAB-003이다. 임의적으로, 상기 환자는 혈관성 부종에 대해 MRI에 의해 예를 들어 분기별로 모니터링된다. 혈관성 부종이 발병하는 경우, 빈도 또는 용량이 감소되거나 제거될 수 있다. 혈관성 부종은 임의적으로 코티코스테로이드로 치료될 수 있다. 혈관성 부종의 해소 후, 처리 투여가 재개될 수 있다. 임의적으로, 상기 용량은 혈관성 부종의 해소 후, 경시적으로 증가된다.
본 발명은 알츠하이머병을 가지는 ApoE 보유자 환자의 치료 방법으로서, 상기 질환을 갖는 환자에게 Aβ의 N-말단 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 피하 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 0.01～0.6 mg/kg의 용량 및 매주 내지 매월의 빈도로 투여된다. 임의적으로, 항체는 0.05～0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 0.05～0.25 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 0.015～0.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 0.05～0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 0.05～0.07 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 0.06 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 격주 0.1～0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매월 0.1～0.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매월 0.2 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 가지는 ApoE4 보유자 환자의 치료 방법으로서, 상기 질환을 가지는 환자에게 Aβ의 N-말단 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 1～40 mg의 용량 및 매주 내지 매월의 빈도로 투여되는 것인 방법을 제공한다. 임의적으로, 항체는 5～25 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 2.5～15 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 1～12 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 내지 격주 2.5～10 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 2.5～5 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 매주 4～5 mg의 용량으로 투여된다. 임의적으로, 항체는 격주 7～10 mg의 용량으로 투여된다.
VIII. 약학적 조성물
본 발명의 제제는 종종 능동적 치료제와 각종 다른 약학적으로 허용 가능한 성분들을 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980)]을 참조한다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 따라 달라진다. 조성물은 또한 요망하는 제제에 따라 약학적으로 허용되는 비독성의 담체 또는 희석제를 포함하며, 이들은 동물 또는 인간 투여를 위한 약학적 조성물을 제형하는 데 통상적으로 사용되는 비히클로서 정의된다. 희석제는 배합물의 생물학적 활성에 영향을 주지 않도록 선택된다. 이러한 희석제의 예로는 증류수, 생리적 인산염 완충 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 행크스액이 있다. 부가적으로, 약학적 조성물 또는 제제는 기타 담체, 보조제, 또는 비독성, 비치료성, 비면역원성 안정화제 등도 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 대형이고 대사가 느린 거대분자, 예컨대 단백질, 다당류, 예컨대 키토산, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 공중합체(예컨대, 라텍스 작용화 세파로스(TM), 아가로스, 셀룰로스 등), 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체 및 지질 응집체(예컨대, 오일 소적 또는 리포좀)도 포함할 수 있다. 부가적으로, 이들 담체는 면역자극제(즉, 보조제)로서 작용할 수 있다.
제제는 전형적으로 비경구 투여된다. 항체는 통상 정맥내 또는 피하 투여된다. 활성 면역 반응을 유도하기 위한 제제는 통상 피하 또는 근육내 투여된다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 제제는 물, 오일, 염수, 글리세롤, 또는 에탄올과 같은 멸균 액체일 수 있는 약학적 담체와 함께 생리적학적으로 허용 가능한 희석제 중의 성분의 용액 또는 현탁액의 주사 가능한 투여형으로서 투여될 수 있다. 부가적으로, 보조 성분, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등이 조성물 내에 존재할 수 있다. 약학적 조성물의 다른 성분들에는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유 및 광유가 있다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이, 특히 주사액으로 바람직한 액상 담체이다. 항체는 데포(depot) 주사 또는 임플란트 조제물의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 활성 성분의 지속 방출을 허용하도록 하는 방식으로 제형될 수 있다.
일부 바람직한 제제가 US 20060193850에 기재되어 있다. 한 바람직한 제제는 약 5.5～약 6.5의 pH를 가지고, i. 약 1 mg/㎖～약 30 mg/㎖ 농도의 1개 이상의 Aβ 항체; ii. 약 4% w/v 농도의 만니톨 또는 약 150 mM 농도의 NaCl; iii. 약 5 mM～약 10 mM 히스티딘 또는 숙시네이트; 및 iv. 10 mM 메티오닌을 포함한다. 임의적으로, 제제는 또한 약 0.001% w/v～약 0.01% w/v 농도의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 임의적으로, 제제는 약 6.0～약 6.5의 pH를 가지고, 약 10 mg/㎖ Aβ 항체, 약 10 mM 히스티딘, 약 4% w/v 만니톨 및 약 0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 임의적으로, 제제는 약 6.0～약 6.2의 pH를 가지고, 약 20 mg/㎖ Aβ 항체, 약 10 mM 히스티딘, 약 4% w/v 만니톨 및 약 0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다. 임의적으로, 제제는 약 6.0～약 6.2의 pH를 가지고, 약 30 mg/㎖ Aβ 항체, 약 10 mM 히스티딘, 약 4% w/v 만니톨 및 약 0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함한다.
전형적으로 조성물은, 액체 용액 또는 현탁액 형태의 주사제로서 제조되고; 주사하기 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태로 제조될 수도 있다. 조제물은 또한 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 또는 전술한 바와 같은 증강된 보조 효과를 위한 공중합체와 같은 리포좀 또는 마이크로 입자 내에 유화 또는 캡슐화될 수 있다(문헌 [Langer, Science 249: 1527 (1990)] 및 문헌 [Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28:97 (1997)] 참조). 본 발명의 제제는 데포 주사제 또는 임플란트 조제물의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 활성 성분의 지속적 또는 박동성 방출을 허용하도록 하는 방식으로 제조될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 부가적 제제에는 경구, 비강내 및 폐 제제, 좌제, 및 경피 도포제가 포함된다. 좌제의 경우, 결합제 및 담체는, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 포함하며, 이러한 좌제는 0.5%～10%, 바람직하게는 1%～2%의 활성 성분을 함유하는 혼합물로 형성될 수 있다. 경구 제제는 부형제, 예컨대 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함한다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 지속 방출형 제제 또는 분말의 형태를 취하고, 10%～95%, 바람직하게는 25%～70%의 활성 성분을 함유한다.
IX. 키트 및 표지
본 발명은 Aβ의 N-말단 에피토프에 대한 항원 결합을 가지는 키트를 제공한다. 항체는 전형적으로 바이얼 내, 임의적으로는 동결건조된 형태 또는 용액 형태로 단일 투여 형태 내에 제공된다. 바이얼 내 항체가 전형적으로 무균이고, GMP 조건 하에 제조된다. 키트는 또한 희석제, 시린지, 니들, 정맥내 또는 피하 드립 등을 포함할 수 있다. 키트는 전형적으로 사용에 관한 설명서(예를 들어, 팩키지 삽입물 또는 표지)를 포함한다. 일부 키트에서, 설명서는 ApoE4 보유자 또는 비보유자에, 또는 양자 모두에 어떠한 항체가 제공되기 위함이 아니라는 것을 명시한다. 설명서는 또한 항체가 ApoE4 보유자에 제공되지 않음을 명시한다. 일부 키트에서, 설명서는 ApoE 시험을 위한 정보 또는 소스를 제공할 수 있다.
일부 키트에서, 설명서는 항체 투여에 의해 달성될 수 있는 결과를 명시한다. 결과는 인지력 감퇴의 억제를 포함할 수 있다. 설명서는 또한 비교 목적을 위해 대조군 환자에서의 인지력 감퇴 측정값(전형적으로 상기 환자들의 집단으로부터의 평균 값)을 포함할 수 있다. 인지력 감퇴는 예를 들어, ADAS-COG, NTB, MMSE 또는 CDR-SB에 의해 측정될 수 있다. 마찬가지로, 설명서는 심실 체적 억제 또는 뇌 용적 감소의 억제를 가리킬 수 있다. 설명서는 또한 대조군 환자에서의 뇌 용적 감소 또는 심실 체적의 억제의 측정값(전형적으로 비교 목적을 위한 상기 환자들의 집단으로부터의 평균 값)을 포함할 수 있다.
일부 키트에서, 설명서는 혈관성 부종을 포함한 잠재적 부작용을 명시한다. 설명서는 또한 모니터링 요법, 예컨대 분기별로, 6개월마다 또는 매년 간격으로 MRI를 수행하는 것을 명시할 수 있다. 설명서는 상기 논의된 바와 같은 ApoE4 비보유자 및 보유자를 위한 상이한 모니터링 요법들을 명시할 수 있다. 설명서는 또한 혈관성 부종의 발생 및/또는 해소, 및 혈관성 부종에 대한 치료책, 예컨대 코티코스테로이드에 대한 변경된 투여 스케줄을 명시할 수 있다.
키트는 또한 전 뇌손상, CVA, 뇌종양, 다발성 열공중풍, 색전혈전증, 항응고제(헤파린/쿠마딘) 또는 시험 소섬유 형성과 같은 치료 금지 대상의 환자에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 경로에 대한 설명(예를 들어, 피하), 투여량 또는 투여 빈도도 제공할 수 있다.
X. 돌연변이화 IgG1 불변 영역을 가지는 항체
본 발명은 234, 235, 및 237번 위치(EU 넘버링)에 있는 아미노산이 각각 알라닌인 인간 IgG1 불변 영역, 및 그러한 불변 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 융합 단백질을 제공한다. 그러한 항체에는 상기 기재된 바와 같은 인간 항체, 인간화 항체 및 키메라 항체가 포함된다. 그러한 항체의 예에는 Aβ에 대한 항체, 루이스 Y 항원 및 5T4 종양 항원에 대한 항체, 예컨대 실시예에 기재된 것들이 포함된다. 융합 단백질에는 불변 영역에 연결된 수용체(예를 들어, TNF-알파 수용체)의 세포외 도메인이 포함된다. 폴리펩티드를 항체의 불변 영역에 융합 또는 접합시키는 방법이 예를 들어 미국 특허 제5,336,603호, 제5,622,929호, 제5,359,046호, 제5,349,053호, 제5,447,851호, 제5,723,125호, 제5,783,181호, 제5,908,626호, 제5,844,095호, 제5,112,946호; EP 0 307 434; EP 0 367 166; EP 0 394 827에 기재되어 있다.
상기 돌연변이가 포함된 항체 또는 융합 단백질은 약물동력학적 성질 및 제조 용이성을 포함한 IgG1 이소타입의 이점들을 제공할 수 있으나, 또한 상기 돌연변이가 결여되어 있으나 다른 점에서는 동일한 항체에 비해 감소되거나 제거된 이펙터 기능도 가진다. 이펙터 기능은 전형적으로 하나 이상의 Fc 감마 수용체에 대한 결합, C1Q에 대한 결합, 항체 의존성 세포의 세포독성 및/또는 항체 의존성 보체 활성에서 손상된다. 일부 항체에서, 이들 활성 모두가 감소되거나 제거된다. 상기 3개의 돌연변이를 가지는 항체와 돌연변이가 없으나 다른 점에서는 동일한 대조군 항체 사이의 실험 오차를 벗어난 상당한 차가 없을 경우에 활성이 제거된 것으로 간주된다.
전형적으로, 돌연변이화 불변 영역은 CH1, 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 그러나, CH1 도메인은 때때로 특히 융합 단백질에서, 합성 링커로 치환된다. 일부 불변 영역은 C-말단 리신 잔기가 제외될 가능성이 있는 전장 IgG1 불변 영역을 포함한다. 돌연변이화 불변 영역의 예시적 서열은 서열 번호 62 및 63에 의해 제공된다. 이 서열은 62가 63에 존재하지 않는 C-말단 리신을 포함한다는 점에서 상이하다.
서열 62 및 63은 인간 IgG1의 G1mz 알로타입을 나타낸다. 알로타입의 다른 예가 상기 제공되었다. 알로타입은 다형 위치에 있는 상이한 개체들 간에 상이한 인간 IgG1 불변 영역 내의 천연 다형 변이이다. G1mz 알로타입은 356번 위치에는 Glu를 가지고 358번 위치에는 Met를 가진다.
서열 번호 62 및 63의 다른 알로타입 변이체들도 포함된다. 또한 천연 알로타입으로 다형 위치를 차지하는 임의의 순열의 잔기들에서 234번, 235번 및 237번 위치에 알라닌 잔기를 가지는 인간 IgG1 불변 영역도 포함된다.
234번, 235번 및 237번 위치에 알라닌을 가지는 돌연변이화 IgG1 불변 영역은 천연 인간 IgG1 불변 영역에 비해 부가적 돌연변이를 가질 수 있다. 부가적 돌연변이가 존재할 수 있는 한 예로서, US 7,365,168에 기재되어 있는 바와 같이 234번, 235번 및 237번 위치에서의 알라닌 돌연변이는 위치 428 및/또는 250에서의 돌연변이와 조합될 수 있다. 428 및 250번 위치에서의 돌연변이는 반감기 증가를 초래할 수 있다. 234, 235 및 237번 위치에서의 돌연변이와 조합될 수 있는 부가적 돌연변이는 Aβ에 결합하는 항체와 연관되어 IV A 단락에 기재되었다. 일부 그러한 불변 영역은 존재하는 부가적 돌연변이가 없다. 일부 그러한 불변 영역은 Fc 감마 수용체 및/또는 보체 결합에 영향을 미치는 IgG1 불변 영역 내 또는 그 영역 주위에 존재하는 부가적 돌연변이가 없다(예를 들어, EU 넘버링에 의한 230～240번 및 325～325번 잔기). 세포내 가공에 의한 C-말단 리신 잔기의 생략은 돌연변이로 간주되지 않는다. 마찬가지로, 알로타입들 간에 차이가 있는 다형 부위를 점유하는 천연 발생 아미노산은 돌연변이체 아미노산이라기보다 천연인 것으로 간주된다.
XI. 실험 모델, 검정법 및 진단법
A. 동물 모델
그러한 모델에는, 예를 들어 Games 등의 상기 문헌에 의해 기재된 APP의 717(APP770 넘버링) 돌연변이를 가지는 마우스, 및 McConlogue 등의 US 5,612,486 및 문헌 [Hsiao et al., Science, 21 A, 99 (1996)]; 문헌 [Staufenbiel et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 94:13287-13292 (1997)]; 문헌 [Sturchler-Pierrat et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 94:13287-13292 (1997)]; 문헌 [Borchelt et al., Neuron, 19:939-945 (1997)]); 문헌 [Richards et al., J. Neurosci . 23:8989-9003, 2003]; 문헌 [Cheng, Nat Med. 10(11):1190-2, 2004 Hwang et al., Exp Neurol. 2004 Mar]에 의해 기재된 것과 같은 APP의 670/671(APP770 넘버링) 스웨덴 돌연변이를 가지는 마우스가 포함된다. 유전자도입 동물에 함입시키기에 적절한 APP의 돌연변이에는 야생형 Val717(APP770 넘버링) 코돈의 Ile, Phe, Gly, Tyr, Leu, Ala, Pro, Trp, Met, Ser, Thr, Asn, 또는 Gln에 대한 코돈으로의 전환이 포함된다. Val717에 대한 한 바람직한 치환은 Phe이다. 또 다른 적절한 돌연변이는 아크틱 돌연변이 E693G(APP 770 넘버링)이다. 아밀로이드 전구체 단백질 및 프레세닐린 도입유전자 모두를 가지는 PSAPP 마우스가 문헌 [Takeuchi et al., American Journal of Pathology. 2000; 157:331-339]에 의해 기재되고 있다. 아밀로이드 전구체 단백질, 프레세닐린 및 tau 도입유전자를 가지는 한 삼중 유전자도입 마우스가 문헌 [LaFerla, (2003), Neuron 39, 409-421]에 의해 기재되고 있다. 또 다른 유용한 유전자도입 마우스는 APP 및 TGF-β 도입유전자 모두를 가진다. 도입유전자 내 단백질 코딩 서열은 중성 발현을 위한 하나 이상의 적절한 조절 요소와 작동가능하게 연결된다. 그러한 요소에는 PDGF, 프리온 단백질 및 Thy-1 프로모터가 포함된다. 또 다른 유용한 유전자도입 마우스는 스웨덴 및 717 돌연변이 모두를 갖는 APP 도입유전자를 가진다. 또 다른 유용한 유전자도입 마우스는 아크틱 돌연변이를 갖는 APP 도입유전자(E693G)를 가진다.
B. 아밀로이드 관련 병리를 검출하기 위한 검정법
맥락적 공포 조건화( Contextual fear conditioning ) 검정법. 맥락적 공포 조건화(CFC)는 대부분들의 동물, 예를 들어 포유동물에 있어 특별히 신뢰가능하고 급속히 습득되는 통상적 학습 형태이다. 시험 동물은 혐오적 경험으로 인해 이전의 중성 자극 및/또는 환경에 공포를 느끼도록 배운다. 예를 들어, 문헌 [Fanselow, Anim. Learn . Behav . 18:264-270 (1990)]; 문헌 [Wehner et al., Nature Genet . 17:331-334. (1997)]; 문헌 [Caldarone et al., Nature Genet . 17:335-337 (1997)] 참조).
맥락적 공포 조건화는 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴행성 질환 또는 장애, Aβ-관련 질환 또는 장애, 아밀로이드 형성 질환 또는 장애, 인지기능에 영향을 주는 바람직하지 않은 유전전 변형의 존재(예를 들어, 유전적 돌연변이, 유전 붕괴, 또는 원치 않은 유전자형) 및/또는 인지 능력에 대한 제제, 예를 들어 Aβ 접합체 제제의 효능의 결과로서, 인지 기능 또는 기능장애를 결정하는 데 특히 유용하다. 따라서, CFC 검정법은 인지 질환 또는 장애, 및 특히 뇌, 예를 들어 해마, 해마이행부, 대상피질, 전두엽피질, 후각주위피질 및 내측두엽의 하나 이상의 영역에 영향을 미치는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료제의 치료 효과를 독립적으로 시험 및/또는 입증하는 방법을 제공한다(US 2008145373 참조).
C. 항체 이펙터 기능을 결정하는 식세포작용 검정법
생체외 검정법으로 아밀로이드 침착물을 소거하기 위해 항체를 선별할 수 있다. 알츠하이머병을 가지는 환자 또는 특징적 알츠하이머병 병리를 가지는 동물 모델의 뇌로부터의 조직을 Fcγ 수용체를 가지는 식세포작용의 세포, 예컨대 미세아교세포성 세포, 및 시험관내 매질 내 시험 하의 항체와 접촉시킨다. 식세포작용의 세포는 일차 배양물 또는 세포주, 예컨대 BV-2, C8-B4, 또는 THP-1일 수 있다. 반응이 진전되기 전의 기준선 값, 및 반응 중의 하나 이상의 시험 값으로부터 시작하여, 반응 혼합물 내 아밀로이드 침착물의 양을 일련으로 측정한다. 항원은 예를 들어 아밀로이드 플라크의 Aβ에 대한 형광 표지 항체 또는 기타 성분으로 염색함으로써 검출될 수 있다. 아밀로이드 침착물의 반응 중의 기준선에 대한 감소는, 시험 하의 항체가 소거 활성을 가짐을 가리킨다.
일반적으로, 이소타입 대조군을 첨가하여, 적절한 Fc-Fcγ 수용체 상호작용이 관찰되고 있음을 확실히 한다. 부가적 대조군에는 비특이적 항체, 및/또는 식세포작용의 세포 상의 Fγc 수용체에 대한 공지된 친화도를 가지는 항체의 사용이 포함된다. 그러한 검정법은 인간 또는 비인간 조직 및 식세포작용의 세포, 및 인간, 비인간 또는 인간화 항체를 이용하여 수행될 수 있다.
생체외 식세포작용 검정법에 대한 변이는, 특정 항체와 Fcγ 수용체 간의 상호작용의 검출은 여전히 허용하나, Aβ-함유 조직에 대한 필요를 없앤다. 이 경우에, 검정법은 항체로 코팅된 고체 매트릭스에 의존한다. 고체 매트릭스는 일반적으로 식세포에 의해 탐식될 수 있는 형태, 예를 들어 크기가 대략 나노미터 내지 수 마이크론인 비드 또는 입자이다. 고체 매트릭스를 검출가능한 부분, 예를 들어 형광단에 접합시킬 수 있어, 입자가 추적될 수 있다. 이러한 종류의 식세포작용 검정법을 위한 키트 및 재료는, 예를 들어 베크만 코울터(Beckman Coulter)(미국 캘리포니아주 풀러톤 소재) 및 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes)(미국 오레곤주 유진 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다. 그러한 검정법의 한 예가 실시예 단락에 제공되어 있다.
D. 보체 결합 검정법
항체 이펙터 기능은 또한 보체, 특히 C1q 폴리펩티드와 상호작용하는 항체의 능력을 검출함으로써 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Mansouri et al., (1999) Infect. Immun . 67:1461] 참조). Aβ-특이적 항체의 경우, 고체 매트릭스(예를 들어, 멀티웰 플레이트)를 Aβ로 코팅하고 항체에 노출시킨 후, 다시 표지된 C1q에 노출시킬 수 있다. 대안적으로, C1q를 매트릭스에 부착하고, 표지된 항체를 첨가할 수 있다. 대안적으로, 항체를 매트릭스에 부착하고 C1q에 노출한 후, C1q를 검출할 수 있다. 그러한 시험관내 결합 검정법은 당업계에 통상적이고, 필요에 따라 변형 및 최적화에 적용가능하다.
E. 진단 방법
인지 기능 평가 도구. 치매 환자의 인지 및 정신 기능을 정량화하기 위한 다수의 도구들이 존재한다. 이에는 NTB, DAD, ADAS, MMSE, CDR-SOB, NINCDS-ADRDA 기준 및 RMHI(로젠 변형 하킨스키 국소빈혈 점수: Rosen Modified Hachinski Ischemic) 점수가 포함된다. 이 도구들은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
NTB(신경심리 시험 배터리: Neuropsychological Test Battery)는 9가지의 보편적으로 수용되는 기억 및 수행 기능 시험들로 구성된다. 시험 배터리는 가장 최근의 EMEA 지침에서 허용가능하다. 환자를 일반적으로 주기적으로 하기 기억 시험에서 평가한다: [Weschsler Memory Scale Visual Paired Associates]; [Weschsler Memory Scale Verbal Paired Associates]; 및 [Rey Auditory Verbal Learning Test]. 수행 기능 시험에는 하기의 것들이 포함된다: [Wechsler Memory Scale Digit Span]; [Controlled Word Association Test]; 및 [Category Naming Test]. 이 시험은 경도 AD 환자에서의 변화 및 아밀로이드 저하제의 임상 효과에 민감하다.
DAD(치매 장애 평가: Disability Assessment for Dementia) 시험을 개발하여, 알츠하이머병을 가지는 환자의 기능적 장애를 입증하였다(문헌 [Gelinas et al. (1999) Am J Occup Ther 53:471-81]). 부양자는 이전의 2주에 시도되었던 일상 생활의 기기 활성 및 기본 활성 모두를 수행하는 환자의 능력에 대한 질문에 답을 준다. 이어서, 시도된 활성들 중 성공적으로 완료된 DAD 활성의 분율을 결정하여 백분율로 보고한다.
ADAS-Cog는 알츠하이머병 평가 척도의 인지 부분을 지칭한다(문헌 [Rosen, et al. (1984) Am J Psychiatry 141:1356-64] 참조). 시험은 기억, 언어, 프락시스(praxis), 주의 및 기타 인지 능력에서의 혼동을 측정하기 위한 11가지 일로 구성된다.
NINCDS-ADRDA(신경 및 의사소통 장애 및 뇌졸중-알츠하이머병 관련 장애 평가: Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's disease Related Disorders Assessment)는 알츠하이머병에서 영향을 받는 8가지 기준을 측정한다: 기억, 언어, 지각 기술, 주의, 구성 능력, 방향감각, 문제해결 및 기능적 능력(문헌 [McKhann et al. (1984) Neurology 34: 939-44)
MMSE(간이 정신 상태 시험: Mini Mental State Exam), CDR-SOB(임상 치매 등급화 - 소영역 합계: Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes), 및 RMHI(로젠 변형 하킨스키 국소빈혈: Rosen Modified Hachinki Ischemic) 점수도 또한 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌 [Folstein et al. (1975) J Psych Res 12: 189-198]; 문헌 [Morris (1993) Neurology 43: 2412-2414]; 및 문헌 [Rosen et al. (1980) Ann Neurol. 17:486-488] 참조).
바이오마커 . 인간에서의 알츠하이머병 징후학에 대한 바이오마커를 MRI 체적측정, 혈액 및 CSF 단백질 수준, 및 PET(양전자 단층 촬영)를 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 항체-Aβ 결합을 지지하는 바이오마커에는 CSF 및 혈장 내 Aβ40 및 Aβ42, 및 아밀로이드 플라크 영상화, 예를 들어 PET가 포함된다. 질환 변형을 가리키는 바이오마커에는 뇌 형태학(MRI), CSF tau 및 포스포tau 수준이 포함되고 아밀로이드 플라크 영상화도 역시 포함된다.
XII. 실시예
실시예 1: 제1 단계 시험
다회 상승 용량 연구(MAD)에서 (경도 내지 중등도의) 추정가능한 알츠하이머병의 진단을 받은 111명의 환자에게 인간화 항체 바피뉴주맙을 0.15～2.0 mg/kg 범위의 용량으로 투여하였다. 항체를 요법 완료 시까지 13주마다 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 환자를 또한 ApoE4 상태에 대해 분류하였다. 표 2는 연구 대상의 11명 환자가 MRI에 의해 검출되는 혈관성 부종을 경험함을 보여준다. 표 2는 또한 상기 환자들 중 일부에서 경험되는 증상을 보여주고; 다른 환자들에서 혈관성 부종은 무증상이었다. 표 3은 용량과 무관하게 유전자형에 의해 분류된 혈관성 부종의 위험도를 보여준다. 위험도는 E4 대립유전자가 결여된 환자에서는 단지 2%이나, 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에서는 35%이다. 표 4는 단지 최고 용량의 군(2 mg/kg)에서의 혈관성 부종의 위험도를 보여준다. 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에 대한 혈관성 부종의 위험도는 60%이고, 하나의 대립유전자를 가지는 환자에서의 혈관성 부종의 위험도는 35%이다.
표 5는 상이한 투여량들에서의 혈관성 부종의 위험도를 보여준다. 혈관성 부종의 위험도는 0.15～0.5 mg/㎖의 용량에 대한 모든 유전자형에 대해 매우 낮으나, 1 mg/kg의 용량에서 2개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에 대해, 또한 2 mg/kg의 용량에서 1개의 E4 대립유전자를 가지는 환자에 대해 유의하기 시작한다. 이 데이터는 혈관성 부종의 위험도가 ApoE 유전자형과 용량 및 환자 모두에 의존함을 가리킨다.
연구 용량
( mg / kg ) 		투여 # E4 상태 증상
SAD 5 1 ND
SAD 5 1 ND
SAD 5 1 ND 현기증, 혼란
MAD 0.15 2 4/4 이상 보행, 혼란
MAD 1 1 4/4 시각 이상
MAD 1 1 4/4 -
MAD 1 2 3/4 -
MAD 2 1 4/4 -
MAD 2 1 3/4 -
MAD 2 1 4/4 혼란
MAD 2 1 3/4 -
MAD 2 1 3/4 HA, 무기력, 혼란
MAD 2 2 3/4 -
PET 2 1 3/4 -
MAD 2 3 4/4 -
ApoE 4 유전자형
(대립유전자) 		VE 사례 유전자형/
총 VE 사례 		VE 사례 중 % VE 사례/
노출 환자 		노출 환자 중 %
2 6/11 55% 6/17 35%
1 4/11 36% 4/52 8%
0 1/11 9% 1/42 2%
ApoE 4 유전자형
(대립유전자) 		VE 사례 유전자형/
총 VE 사례 		VE 사례 중 % VE 사례/
노출 환자 		노출 환자 중 %
2 3/7 43% 3/5 60%
1 3/7 43% 3/9 33%
0 1/7 14% 1/14 7%
환자의 수(혈관성 부종을 나타낸 명수)
ApoE4 카피 # 0.15 mg/kg 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg 2.0 mg/kg
0 13(0) 11(0) 9(0) 14(1)
1 15(0) 14(0) 14(1) 9(3)
2 3(1) 4(0) 5(2) 5(3)
실시예 2: 제2 단계 시험
317명의 선별된 환자들의 초기 집단으로부터 무작위 선택된 234명의 환자들의 집단에 대해 무작위 선택 이중-맹검 플라시보-조절 다회 상승 용량 연구를 수행하였다. 환자를 ApoE4 보유자 상태에 대해 평가하였으나, 보유자(이형성(homozygous) 및 동형성(heterozygous)) 및 비보유자가 동일한 처리를 받았다. 채택 기준은 하기와 같았다: 추정가능한 AD 진단; 50-85세 연령; MMSE 점수 16-26; 로젠 변형 하킨스키 국소빈혈 점수 ≤4; 유능한 부양자와 함께 거주하는 공동체 또는 집에서의 생활; AD의 진단과 일관되는 MRI; 체적측정 분석을 위해 충분한 품질의 MRI 스캔; 비배제 조건의 처리를 위한 의약의 안정한 용량; 선별하기 전 120일 동안의 AchEI 및/또는 메만타인의 안정한 용량. 주요 배제 기준은 하기와 같았다: 주요 정신 장애(예를 들어, 주요 우울 장애)의 현 징후; 환자의 상태의 열화를 초래하기 쉬운 현 전신성 질환; 면역계의 임상적으로 중요한 자가면역 질환 또는 장애의 병력 또는 증거; 하기들 중 임의의 것의 병력: 임상적으로 분명한 뇌줄중, 임상적으로 중요한 경동맥 또는 척추-뇌저 협착/플라크, 발작, 최근 5년 내의 암, 최근 2년 내의 알코올/약물 의존성, 최근 2년 내의 심근경색, 인지에 영향을 미칠 수 있는 (AD 이외의) 유의 신경 질환. 본 발명의 키트 및 이에 수반가능한 표지 또는 팩키지 삽입물은 상기 배제 기준 및 이들의 임의의 부분조합 중 임의의 기준에 대한 배제를 제공할 수 있다.
플라시보와 함께 4개 용량 수준을 이용하였다(0.15, 0.5, 1.0 및 2.0 mg/kg). 124명의 환자는 바피뉴주맙을 투여받았고, 110명은 플라시보를 투여받았다. 상기 환자들 중, 122명 및 107명을 각각 효능에 대해 분석하였다. 바피뉴주맙은 100 mg의 바피뉴주맙(20 mg/mL), 10 mM 히스티딘, 10 mM 메티오닌, 4% 만니톨, 0.005% 폴리소르베이트-80(식물-유래), pH 6.0을 함유하는 5 ml 바이얼 내 무균 수용액으로서 공급되었다. 플라시보는 바피뉴주맙을 제외하고는 동일한 구성성분을 함유하는 부합 바이얼 내에 공급되었다. 연구 의약을 정상 염수로 희석하여, ~1시간에 걸쳐 100 ml 정맥내 (IV) 주입으로 공급되었다.
처리 기간은 13주 간격으로 6회 정맥내 주입으로 이루어지는 18개월 동안이었다. MRI 스캔을 포함한 안전성 후속 방문은 각 투여 후 6주에 일어났다. 처리 기간 후, 환자를 개방 표지 연장으로 연속 치료 동안 1년 안전성 후속으로 모니터링하였다. 시험의 일차 목적은 경도 내지 중등도의 알츠하이머병을 가지는 환자에서의 바피뉴주맙의 안전성 및/또는 내인성(tolerability)을 평가하는 것이었다. 연구의 일차 종점(endpoint)은 (안전성 및 내인성과 함께 알츠하이머병 평가 척도-인지 부분척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)(ADAS-Cog), 치매에 대한 장애 평가 척도(Disability Assessment Scale for Dementia)(DAD))이었다. ADAS-Cog 12는 ADAS-Cog 11에 비해 10개 항목의 지연 회상(delayed recall)을 수반하는 한 부가적 시험을 포함한다. 연구의 2차 목적은 경도 내지 중등도의 알츠하이머병을 가지는 환자에서의 바피뉴주맙의 효능을 평가하는 것이었다. 다른 종점은 신경심리 검사 배터리(NTB), 신경정신행동(NPI), 임상 치매 등급화 소영역 합계(CDR-SB), MRI 뇌 용적측정 및 CSF 측정이었다.
전체 집단, 투여군에 의해 분류되는 집단 및 보유자 상태에 의해 분류되는 집단의 요약이 하기 표에 나와 있다.
인구통계 및 환자 특성
모두 플라시보
N=107 		모두 바피뉴주맙
N=122
연령 67.9 70.1
성별(% F) 59.8 50.0
인종(% 백인) 95.3 96.7
발병 후 연수 3.7 3.5
ApoE4(% 보유자) 69.8 60.5
선별 MMSE 20.7 20.9
% 콜린에스터라제 또는 메만타인 사용 96.3 95.1
바피뉴주맙 평균 MMSE 평균
연령 		질환
기간 		질환 심각도 % APOE 보유자 알츠하이머 의약 농도 환자 중 명수
경도 중도 기준선 78주째
0.15 mg/kg 20 70 4 29% 71% 64% 100% 31 24
플라시보 20 64 4 33% 65% 46% 96% 26 17
0.5 mg/kg 21 71 4 48% 51% 58% 91% 33 17
플라시보 21 69 4 43% 57% 86% 93% 28 21
1.0 mg/kg 21 69 3 43% 55% 69% 97% 29 25
플라시보 21 69 4 36% 69% 75% 93% 26 21
2.0 mg/kg 2 70 3 63% 34% 53% 90% 29 17
플라시보 21 69 3 56% 44% 70% 100% 27 22
모두
바피뉴주맙		 21 70 4 46% 53% 61% 95% 122 83
모두
플라시보		 21 68 4 42% 59% 69% 96% 107 81

보유자 비보유자
플라시보
N=74 		바피뉴주맙
N=72 		플라시보
N=32 		바피뉴주맙
N=47
연령 68.6 71.2 66.1 69.1
성별(% F) 59.5 48.6 62.5 51.1
인종(% 백인) 97.3 97.2 90.6 95.7
발병 후 연수 3.8 3.7 3.5 3.0
선별 MMSE 21.0 20.6 19.8 21.4
% 콜린에스터라제 또는
메만타인의 사용 		95.9 98.6 96.9 89.4
ADAS-COG 및 DAD 척도에서의 인지력 감퇴의 선형 모델을 이용한, 각종 투여 코호트와 플라시보의 비교는, 투여 코호트 또는 조합된 투여 코호트 집단 중 어느 것에 대해서도 통계학적 유의성을 달성하지 못했다.
(a) 효능이 결정된 환자 모두에 기초하여, 또한 (b) 6회 투여 모두를 투여받은 환자("완료자")로서 각종 이유로 인해 탈락된 환자들은 포함하지 않는 환자에 대해서만 기초하여, 선형 감퇴를 추정하지 않은 통계학적 모델을 이용하여, 데이터를 재분석하였다. 인지 능력이 시간에 따라 반드시 선형 관계로 감퇴하지 않기 때문에, 비선형 모델이 더 정확할 것으로 판단된다.
효능이 결정된 환자들 모두에 대한 비선형 감퇴 모델을 이용한 결과(ApoE4 보유자 및 비보유자 조합)가 도 1에 도시되어 있다. 선형의 추정없이 반복 측정 모델을 이용하여, MITT(변형 치료 배정) 분석을 행하였다. X-축 위의 막대는 플라시보 대비 바람직한 결과(즉, 감퇴 억제)를 나타낸다. 통계학적 유의성이 얻어지지는 않았으나, ADAS-cog 및 NTB 척도를 이용한 조합 투여 코호트에서 일정 추세가 관찰되었다(0.1≥p≥0.05).
완료자 집단(ApoE4 보유자 및 비보유자 조합)에 대한 결과가 도 2에 나와 있다. 완료자는 6회 주입 모두를 투여받고 78주째에 효능 평가한 환자로 정의되었다. 축 위의 막대는 플라시보 대비 향상을 가리킨다. ADAS-cog 및 DAD 측정에 대한 조합 투여 코호트에서 통계학적 유의성이 얻어졌고, NTB 측정에 대해 양의 추세(0.1≥p≥0.05)가 나타났다.
비선형 모델 및 (a) 효능이 결정된 모든 처리 환자 및 (b) 완료자를 이용하여, ApoE4 보유자 및 비보유자에 대해 별도 분석들을 수행하였다.
도 3은 효능이 측정된 모든 ApoE4 보유자 환자에 대한 결과를 보여준다. 어떠한 인지 척도에서도 통계학적 유의성이 나타나지 않았다. 여기서도, MITT 분석은 선형의 추정없이 반복된 측정 모델을 이용하였다. 도 4는 상기 정의된 바와 같은 ApoE4 보유자 완료자에 대한 분석을 보여준다. 여기서도, 어떠한 척도(ADAS-cog, DAD, NTB, 및 CDR-SB)에서도 통계학적 유의성이 나타나지 않았다. 그러나, 특히 ADAS-cog 및 DAD 측정에 대해 바람직한 방향성 변화(축 위의 막대)가 나타났다.
도 5 및 6은 효능이 측정된 모든 ApoE4 비보유자 환자에 대한 결과를 보여준다. 조합된 투여 코호트에 대한 ADAS-cog, NTB, CDR-SB 및 MMSE 측정에서 통계학적 유의성이 얻어졌다. 축 위의 막대는 플라시보 대비 향상을 가리킨다. 도 9은 상기 파라미터(ADAS-cog, 상부 좌측, DAD, 하부 우측, NTB, 하부 좌측, CDR-SB, 하부 우측)의 시간 과정에 따른 분석을 보여준다. ADAS-cog, NTB 및 CDR-SB 척도 상의 모든 시간점들에서 처리 환자에 대한 인지 능력의 감퇴는 플라시보의 인지 성능의 감퇴보다 적었다. 도 7 및 8은 상기 정의된 바와 같은 ApoE4 비보유자 완료자에 대한 분석을 보여준다. 이 또한, ADAS-cog, NTB, CDR-SB 및 MMSE 측정에서 통계학적 유의성이 얻어졌다. 여기서도, 축 위의 막대는 플라시보 대비 향상을 가리킨다.
각 주입 후 6주에 연구하는 동안에 환자당 최대 7회 MRI를 수행하였다. 뇌에서의 변화를 뇌 용적, 심실 체적, 뇌 경계 이동 적분 및 심실 경계 이동 적분에 의해 평가하였다. 경계 이동 적분(BSI)은 등록된 반복 3차원 자기 공명 스캔으로부터 유도된 뇌 용적 변화의 측정값이다. BSI는 소정의 뇌 구조의 경계를 이동시키는 총체적을 결정하고, 이에 따라 복셀 강도로부터 직접적으로 얻어지는 체적 변화를 결정한다. 심실 이동 적분은 심실 공간 변화의 유사 측정값이다. 알츠하이머병이 진전됨에 따라, 상기 양 파라미터 모두가 증가한다. 따라서, 플라시보 대비 상기 파라미터 증가의 억제는 양의(즉, 요망되는) 처리 효과를 나타낸다.
전체 처리 집단(보유자 및 비보유자)에서, 플라시보 집단과 대비하여, 78주에 걸친 뇌 경계 이동 적분에 의해 측정되는 뇌 용적, 또는 심실 경계 적분에 의해 측정된 심실 체적의 변화에서 유의 차가 나타나지 않았다.
처리 비-ApoE4 보유자 집단 뇌 용적 감소는 비-ApoE4 플라시보 집단보다 유의하게 더 낮았다(평균 - 10.7 cc; 95% CI: -18.0 내지 -3.4; p=0.004). 플라시보 대비 심실 체적의 증가도 또한 감소하였으나, 그 변화는 통계학적 유의성에는 미치지 않았다. ApoE4 플라시보 집단 대비 뇌 용적의 유의 변화는 없었다. 그러나, 심실 체적은 플라시보 대비 유의하게 증가하였다(평균 2.5 cc; 95% CI: 0.1 내지 5.1; p=0.037).
전체 집단, ApoE4 보유자 집단 및 ApoE4 비보유자 집단에서의 BBSI의 변화가 도 10-12에 나와 있다. 도 12(ApoE4 비보유자)는 처리 환자에 대한 선과 플라시보에 대한 선들 사이의 통계학적으로 유의한 분리를 보여준다. 뇌 용적의 변화가 모든 측정 시점들에 대해 처리 집단에서 감소되었다. 도 10(ApoE4 보유자 및 비보유자 조합)은 처리 환자 및 플라시보 환자에 대한 선의 분리를 보여주나, 결과는 통계학적 유의성에 도달하지 않았다. 도 11(ApoE4 보유자)은 처리 환자 및 플라시보 환자에 대한 선들이 사실상 중첩됨을 보여준다. 분석은 APOE4 보유자 상태를 조정하면서, 분류 방식으로 시간에 따른 반복 측정 모델을 이용하였다. 기준선은 전뇌 용적 및 MMSE 층이었다.
시험 도입 52주째에 플라시보 처리 집단에 비해 바피뉴주맙 처리 환자들의 집단에서 CSF 포스포-tau 감소에 있어 일정 추세가 관찰되었다(도 13). 포스포-tau는 알츠하이머병과 관련된 바이오마커이다. 모든 처리 환자와 대조군 사이에, tau 및 Aβ42의 CSF 수준들 간에 유의 차가 나타나지 않았다. 도면은 기준선 값에 대해 조정된 ANCOVA 분석에 기초한다. 한 특이점(outlier)은 0.15 mg/kg 플라시보 투여 코호트에서 배제하였다.
처리는 일반적으로 안전하였고 이에 대한 내인성이 양호했다. 혈관성 부종(VE)은 바피뉴주맙 처리 환자에서만 나타났다. VE는 비보유자(2)보다는 ApoE4 보유자(10)에서 더 큰 빈도로, 또한 용량 증가에 따라 더 큰 빈도로 일어났고, 각각 2.0, 1.0, 0.5 및 0.15 mg/kg의 용량에서 8, 3, 0 및 1개 에피소드가 있었다. 모든 VE 에피소드는 제1 또는 제2 투여 후에 일어났다. VE의 대부분의 에피소드가 MRI에 의해서만 검출되었고, 검출된 임상적 증상은 없었다. VE 에피소드는 수주 내지 수개월에 걸쳐 해소되었다. 한 환자에서, VE를 스테로이드로 처리하였다. VE를 배제하고, 또한 0.15 mg/kg 코호트(다른 코호트보다 더 진전된 질환을 가지는 환자를 포함함)를 배제하고는, 심각한 부정적 이벤트가 처리 군과 플라시보 군 간에 유사하였다. 부정적 이벤트는 일반적으로 경도 내지 중등도이었고 일시적이며, 연구 약물과 무관한 것으로 간주되었으며, 환자들 중 비교적 적은 분율에서 일어났고, 용량-관련성이 없는 것으로 보였다.
바피뉴주맙의 혈청 농도 및 Aβ의 혈장 농도를 도 14에 나와 있는 바와 같이 상이한 투여 코호트에 대해 경시적으로 처리 환자에서 측정하였다. 혈청 바피뉴주맙에 대한 Cmax는 0.15 mg/kg～2.0 mg/kg의 상이한 투여 코호트들에서 약 3.5-50 ㎍/㎖ 범위 내였다. Aβ의 평균 혈장 농도의 프로파일은 바피뉴주맙 투여시에 상승하고 바피뉴주맙 농도 감퇴 시에 감소하는 혈장 Aβ의 농도에서의 평균 혈청 바피뉴주맙의 프로파일을 반영하였다. 혈장 Aβ의 농도는 약 500～3000 pg/㎖ 범위 내였다. 상이한 투여 코호트들 간의 Aβ의 혈장 농도의 변동은 용량들 간의 변동보다 적은 변동을 보여주었다. 예를 들어, 0.15 mg/kg에서 2 mg/kg로의 용량 증가는 혈장 Aβ를 약 2 인자만큼 증가시킨다.
바피뉴주맙의 첫 번째 주입한 후의 PK 파라미터가 이하 표 9에 요약되어 있다.
용량
( mg / kg ) 		Cmax
(㎍/ mL ) 		Cavg
(㎍/ mL ) 		Cmin
(㎍/ mL ) 		Tmax
(일) 		AUCinf
(㎍ㆍh/ mL ) 		CL /F
( mL / hr / kg ) 		Vz /F
( mL / kg ) 		T 1 /2 (일)
0.15 4.6 0.7 0.1‡ 0.1 1794 0.09 76.2 26.7
0.5* 17.7 3.0 1.1‡ 0.4 7165 0.07 63.7 26.4
1.0 28.0 5.5 1.8‡ 0.1 13499 0.08 75.4 28.4
2.0 56.3 9.5* 1.7‡ 0.1 21802* 0.09* 65.8* 20.5*


달리 특정되지 않는 한, N=6; *n=5
‡ - 두 번째 주입의 최저(trough) 값; 첫 번째 주입의 최저에 대한 정량화 한도 미만의 모든 값들
약어: Cavg - 13주에 걸친 평균 농도 주; Cmin - 최소 농도("최저"); Tmax - 최대 농도의 시간; AUC inf - 농도 아래의 면적 vs. 무한대로 외삽된 시간 곡선; CLss/F - 정지상에서의 혈관외 소거(CLss)와 생체유용성 정도(F)의 비; Vz/F - 정지상에서의 분포의 겉보기 체적(Vz)과 F의 비; t 1/2 - 제거 (또는 종료) 반감기(일).
결론
1. 시험은 ApoE4 보유자 및 비보유자가 면역요법에 대해 상이하게 반응한다는 증거를 제공한다.
2. 시험은 ApoE4 보유자에서 더욱 빈번하게, 보다 높은 투여량에서 일어난다는 증거를 제공한다.
3. 시험은 비-ApoE4 보유자 및 적어도 6회 용량의 바피뉴주맙을 투여받은 환자(ApoE4 보유자 및 비-보유자)에서의 효능의 통계학적으로 유의한 증거를 제공한다.
4. 시험은 몇 가지 측정에 의한 전체 집단(ApoE4 보유자 및 비보유자) 및 ApoE4-보유자 집단에서의 추세 또는 바람직한 방향성 변화의 증거를 제공한다. 통계학적 유의성은 보다 큰 집단들에서 보여질 수 있다. 상기 논의된 바와 같은 이들 환자에서의 대안적 치료 요법은 상기 논의된 바와 같은 효능을 향상시키기 쉽다.
5. 시험은 처리가 일반적으로 안전하고 내인성이 양호하다는 증거를 제시한다.
실시예 3: 알츠하이머병 환자에서의 바피뉴주맙의 피하 투여의 임상 연구
피하 주사는 일반적으로 투여하기 보다 쉽고, 이는 손상된 정신 기능 및 조정을 가지는 환자에 대해, 또는 비협조적 환자에게 투여하는 부양자에 대한 고려 사항일 수 있다. 그것은 또한 집에서 행하기 보다 쉽고, 이는 환자에게 덜 자극적일뿐만 아니라 덜 비싸다. 최종적으로, 피하 투여는 통상 정맥내보다 환자의 전신에 조성물의 피크 농도(Cmax)가 보다 낮도록 한다. 감소된 피크는 혈관성 부종 가능성을 감소시킬 수 있다.
이러한 이유들로 인해, 바피뉴주맙의 피하 투여를 위한 임상 연구를 설계하였다. 초기 연구의 일차 종점은 안정성 및 생체유용성이다. 일단 이것이 피하 투여를 위해 확립되면, 효능을 결정하기 위해 상기 인지 시험이 투입될 것이다.
초기 요법 하에, 바피뉴주맙을 총 9회 용량에 걸쳐 24개월 동안 13주마다 환자에게 피하 투여된다. 모든 환자들은 0.5 mg/kg의 용량을 투여받는다. 상기 실시예들에 기재된 바와 같이, 예를 들어 항체의 혈중 수준, 심장 기능 및 혈관성 부종에 대해 환자를 선별하고 주기적으로 모니터링한다.
실시예 4: 특이적 마우스 및 인간 항체의 설계
아밀로이드 침착물 소거, 인지 기능 및 미세출혈에 대한 이펙터 기능을 감소시키는 효과를 시험하기 위해, 이소타입 및 또는 불변 영역 돌연변이가 상이한 인간화 및 마우스 3D6 항체의 변이체를 작제하였다. Aβ 단백질에 대한 항체로 처리한 마우스는 종종 뇌 혈관에서의 미세출혈의 표시를 나타내고, 이는 유사한 처리를 겪은 인간 환자에서 관찰되는 혈관성 부종과 관련될 수 있는 하나의 인자이다.
마우스 IgG1 및 IgG2a와 함께 인간 IgG1, IgG2, 및 IgG4의 CH2 도메인의 정렬이 도 15에 나와 있다. 정렬은 FcR 및 C1q 결합에 대한 원인이 되는 잔기를 강조한다. 종 및 이소타입 전반에 걸쳐 C1q 결합 모티프가 보존된다. FcR 결합 모티프가 인간 IgG1, IgG4, 및 쥐 IgG2a에서 보존된다.
하기 표는 중쇄의 CH2 영역에 행해지는 특정 변경을 개시한다. 아미노산 넘버링은 EU 시스템에 의한 것이다. 구성방식은 야생형 잔기, 위치, 돌연변이체 잔기이다.
3 D6 유도체 항체
3D6 유도체 항체 이소타입(종) 돌연변이화 잔기
바피뉴주맙 대조군
AAB-001		 IgG1(인간) ---
인간화 3D6 2m(FcγR) IgG1(인간) L234A/G237A
(EU 넘버링)
인간화 3D6 3m(FcγR)
AAB-003		 IgG1(인간) L234A/L235A/G237A
(EU 넘버링)
인간화 3D6 1m(힌지 영역) IgG4(인간) S241P
(카밧 넘버링)
3D6 대조군 IgG1(마우스) ---
3D6 1m(FcγR) IgG1(마우스) E233P
3D6 3m(C1q) IgG1(마우스) E318A/K320A/R322A
3D6 4m(C1q) IgG1(마우스) E318A/K320A/R322A/E233P
3D6 대조군 IgG2a(마우스) ---
3D6 1m(FcγR) IgG2a(마우스) D265A
3D6 4m(FcγR, C1q) IgG2a(마우스)　 L235A/E318A/K320A/K322A
3D6 유도체 항체의 에피토프-결합 영역은 동일하고, Aβ 결합의 동역학 성질이 필적할만하다. 표 11은 표 10에 열거된 3D6 유도체 항체에 대한 Fc 수용체 결합의 동역학 성질을 개시한다. 하기와 같은 상기 값들이 생성되었다.
인간화 3D6 유도체 항체에 대해, 하기 검정 조건을 사용하였다. 펜타-His(서열 번호 93) 항체(키아젠(Qiagen), 카탈로그 # 34660)로 코팅된 바이아코어(Biacore) 3000 및 CM5 칩을 인간 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII(R&D 시스템즈(R&D Systems, 카탈로그 # 1257-Fc, 1330-CD, 1597-Fc)의 His-태깅 도메인과 함께 사용하였다. 각 수용체를 펜타-His(서열 번호 93) 항체에 의해 센서 칩의 한 유세포에 별도로 포착하였다. 시험 항체 용액을 주사하여, 포착된 수용체에 대한 결합 및 해체 속도를 측정할 수 있도록 하였다. 측정 완료 후, 수용체 및 실험 항체를 pH 2.5의 완충액 주사에 의해 제거하였다. 이어서, 유세포는 다음 사이클을 위해 준비하였다. 각 사이클을 이벌로 수행하였고, 각 샘플에 대해 동일한 조건(예를 들어, 농도, 유속 및 타이밍)을 사용하였다.
표 11에서의 값들에 의해, 바피뉴주맙(비변형 Fc 영역)이 비교적 높은 친화도로 인간 FcγR 수용체 모두에 결합하였다. FcγRI에 대한 KD는 nm 범위 내인 반면, FcγRII 및 III에 대한 KD는 ㎛ 범위 내였다. 후자 2개에 있어, 센서그램은 전형적 패스트-온(fast-on), 패스트-오프(fast-off) 동역학 성질을 나타냈다. 예상대로, IgG4 이소타입은 FcγRI에 대한 유사한 결합을 가졌으나, FcγRIII에는 결합하지 않았다. 2개의 IgG1 유도체, Hu 3D6 2m 및 3m은 FcγRI 또는 FcγRIII에 대한 상당한 결합을 나타내지 않았다.
마우스 3D6 유도체 항체에 있어서, 유사한 방법을 이용하여, 마우스 FcγRI, II 및 III에 대한 결합을 결정하였다. FcγRI 및 III는 활성화 수용체인 반면, FcγRII은 일반적으로 억제성인 것으로 간주된다. 시험 항체는 3D6 IgG2a, 3D6 IgG1, 및 IgG1 돌연변이체, 3D6 1m, 3m 및 4m이었다. 결과는 3D6 IgG2a 결합의 상대 백분율로서 표시된다. 표 11에 나와 있는 바와 같이, 3D6 IgG2a는 단지 상당한 FcγRI 결합 능력을 가지는 항체였다. 3D6 IgG1 및 3D6 3m IgG1은 유사한 FcγRII 및 III 결합 프로파일을 가졌다.
Figure 112010029974219-pct00010
상기 결과는 Hu 3D6 3m (AAB-003) 항체가 시험한 3개의 것들 중 가장 감소된 Fc 감마 수용체 결합을 가짐을 보여준다. 시험한 것들 중, 3D6 1m IgG1 마우스 돌연변이체 항체는, FcγR 결합이 정상의 거의 10%로 감소되었다는 점에서 AAB-003와 가장 유사하였다.
실시예 5: 3 D6 유도체 항체의 마우스 연구
연구 설계
1년령 PDAPP 마우스를 표 10에 기재된 대조군 또는 3D6 유도체 항체를 이용한 6개월 처리 패러다임에 노출시켰다. 음성 대조군은 비관련 비-아밀로이드 에피토프에 대한 마우스 IgG2a 항체였다. 마우스에 각 주에 3 mg/kg의 표시된 항체를 IP 주사하였다.
ELISA에 의해 연구 과정에 걸쳐 혈청 항체 농도를 시험하였다. 수준은 모든 군들에서 필적할만하였다. 6개월 후, 마우스를 희생시키고 관류하였다. 공지된 방법에 따라 뇌 구획 및 조직을 제작하였다(문헌 [Johnson-Wood et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94:1550-55]).
아밀로이드 존재량(burden)을 유전자도입 마우스의 피질 및 해마에서 측정하였다. 표 12A 및 12B에서의 결과는 아밀로이드를 이용한 면적 감소율로서 나타내어진다(p 값은 IgG2a 대조군 항체 대비의 유의 차를 가리킨다).
[표 12A]
Figure 112010029974219-pct00011
[표 12B]
Figure 112010029974219-pct00012

상기 결과는 3D6 항체(IgG2a, IgG1 및 돌연변이체) 모두가 음성 대조군 대비, 아밀로이드 존재량을 유의하게 감소시켰음을 가리킨다. 시험 항체들 간의 차는 통계학적으로 유의하지 않았다.
이어서, 혈관 아밀로이드 등급화에 대한 3D6 유도체 항체의 영향을 시험하였다. 표 13은 표시된 혈관 아밀로이드 분류를 가지는 마우스의 수 및 4 이상의 등급을 가지는 동물의 백분율을 보여준다(p 값은 3D6 IgG2a 항체 대비의 유의 차를 가리킨다).
혈관 아밀로이드를 가지는 마우스의 %
무 내지 소수(0-3) 중간(4+) 중간 등급을 가지는 것의 백분율
대조군 IgG2a 11 24 69 p<0.0001
3D6 대조군 IgG2a 27 7 21 --------
3D6 대조군 IgG1 12 25 68 p<0.0001
3D6 1m(FcγR) IgG1 15 21 58 p<0.0016
3D6 1m(C1q) IgG1 20 17 46 p<0.0434
상기 데이터는 비관련 IgG2a 항체에 비해 양성 대조군 3D6 IgG2a가 혈관 아밀로이드를 유의하게 감소시켰음을 보여준다. 3D6 IgG2a를 이용한 감소는 또한 3D6 IgG1, 3D6 1m IgG1 및 3D6 3m IgG1에 비해 통계학적으로 유의하였다. 3D6 IgG1, 3D6 1m IgG1 및 3D6 3m IgG1 및 대조군 IgG2a 간의 차는 통계학적으로 유의하지 않았다.
3D6 항체 유도체가 마우스에서 미세출혈을 유발하는지의 여부를 결정하기 위해, 미세출혈에 대한 마커인 미세 혈철소 수준을 3 mg/kg 항체로 처리한 마우스의 뇌 구획에서 조사하였다. 2% 염산 중 2% 칼륨 시안화제1철을 이용하여 염색을 수행한 후, 1% 중성 적색 용액 중에서 대조염색하였다. 표 14는 나타낸 혈철소 염색 수준에서의 마우스의 백분율 및 절대수를 가리킨다. 결과는, 아밀로이드 플라크의 소거에 효과적인 것으로 상기 나타난 3D6 1m IgG1(FcγR) 및 3D6 3m IgG1(C1q)가 3D6 IgG2a에 비해 미세출혈 수준을 감소시킴을 입증한다. 3D6 1m IgG1과 3D6 IgG1 간의 차는 일정 추세를 보였으나, 3D6 IgG1, 3D6 1m IgG1 및 3D6 3m IgG1 간의 차이가 통계학적 유의에 미치지 않았다(p 값은 3D6 IgG2a 항체 대비 유의적 차를 가리킨다).
미세혈관 수준: 0 1 2 3
대조군 IgG2a
p<0.0001 		68%(23) 32% (11) 0%(0) 0%(0)
3D6 대조군 IgG2a
------ 		9%(3) 42%(14) 27%(9) 21%(7)
3D6 대조군 IgG1
p<0.0023 		38%(14) 46%(17) 3%(1) 13%(5)
3D6 1m IgG1(FcγR)
p<0.0001 		51%(19) 49%(18) 0%(0) 0%(0)
3D6 3m IgG1(C1q)
p<0.0001 		53%(19) 42%(15) 0%(0) 5%(2)
실시예 6: 식세포작용 검정법
재료 및 방법
생체외 플라크 식세포작용 검정법: PDAPP 마우스로부터의 냉동 뇌 구획을 표 10에 기재된 3D6 IgG1 및 이펙터 기능 돌연변이체와 함께 예비-인큐베이션하였다(3D6 1m(FcγR1) 및 3D6 3m(C1q), 이 양자 모두는 마우스 IgG1 이소타입임). 3D6 IgG2a를 양성 대조군으로 사용하였고, 비관련 IgG1 및 IgG2a 항체를 이소타입 대조군으로 사용하였다. 37℃ 및 5% CO2 하에서 마우스 미세아교세포를 첨가하기 전에, 구획을 30분 동안 0.3 또는 3 ㎍/㎖ 항체로 처리하였다. 그 다음 날에 공동 배양액을 추출하였다. 나머지 Aβ를 ELISA에 의해 측정하여(포착에는 266 항체, 리포터에는 3D6-B를 사용함), Aβ 소거를 평가하였다.
쥐 IgG2a 유도체의 식세포작용을 시험하였다. 이 실험에는 하기의 것들이 포함되었다: 3D6 IgG2a(양성 대조군); 비특이적 IgG2a(음성 대조군); 3D6 1m(FcγR1, IgG2a 이소타입); 및 3D6 4m(FcγR1/C1q) 항체. 조건은 상기 기재된 조건들과 유사하였다.
비-플라크 식세포작용을 표 10에 기재된 인간화 3D6(Hu 3D6 IgG1) 및 이펙터 돌연변이체(Hu 3D6 2m IgG1, Hu 3D6 3m IgG1, 및 Hu 3D6 1m IgG4)에 대해 부가적으로 결정하였다. 음성 대조군은 비관련 인간 IgG1 항체였다. 검정 및 검출 조건은 다른 점에서는 동일하였다.
시험관내 검정법: 형광 접합 비드 식세포작용의 마우스 항체 검정법에 대해, 10 μM 플루오로스피어(FluoroSphere) 입자(5×106)를 회전하면서 실온에서 2시간 동안 1 mg/㎖의 마우스 F(ab'2), 3D6 IgG2a, 3D6 IgG1, 또는 3D6 FcγR 돌연변이체로 옵소닌화하였다. 2시간 후, 비드를 1 mL의 PBS로 3회 세정하여, 비결합 IgG를 제거하였다. 쥐 3D6 Ig2a(3D62a) 실험을 위해 옵소닌화된 입자를 마우스 미세아교세포에 첨가하였다(1:10). 비드를 37℃에서 90분 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 비결합 입자를 PBS로 세정 제거하였다. 세포를 각 염색에 대해 30초 동안 디프퀵(DiffQuick)으로 염색하였고, 식세포작용를 광학현미경으로 가시화하였다. 이 검정을 위한 대조군은 (비특이적 포식을 검출하기 위한) (비표지화) 비옵소닌화 비드였고, (FcγR1을 블록킹하기 위해) 인간 Fc-단편(3D62a + FC)으로 예비-처리하였다.
인간화 항체 검정법에 있어, 조건 및 검출은 동일하였다. 그러나, 항체는 하기와 같았다: 무 항체(비표지화; 음성 대조군), 비관련 인간 IgG1(인간 IgG1; 양성 대조군), Hu 3D6 IgG1, Hu 3D6 2m IgG1, Hu 3D6 3m IgG1, 및 Hu 3D6 1m IgG4. 식세포작용의 세포는 인간 THP-1 세포(PMA와 차별화됨)였다.
결론
생체외 플라크 식세포작용 검정법: 쥐 3D6 IgG1 항체 및 그것의 이펙터 돌연변이체(3D6 1m(FcγR1) 및 3D6 3m(C1q))를 아밀로이드 소거를 용이하게 하는 그것의 능력을 평가하기 위해 검정하였다(도 16 참조). 3D6 IgG2a 항체는 3D6 IgG1, 3D6 1m(FcγR1) 및 3D6 3m(C1q)보다 더 강한 소거를 자극하였다. 3D6 IgG1, 3D6 1m(FcγR1) 및 3D6 3m(C1q)에 의한 식세포작용의 자극은 음성 대조군보다 더 컸다. 3D6 IgG1의 Fc 도메인에 대한 돌연변이는 생체외 소거 검정법에서 소거를 자극하는 그것의 능력을 유의하게 약화시키는 것으로 보이지 않는다.
IgG2a 3D6 유도체에 있어, 돌연변이체는 야생형 3D6 IgG2a와 균등한 소거를, 비관련 IgG2 이소타입 부합의 대조군에 비해 더 큰 정도로 자극하였다(도 17 참조). 따라서, 어떠한 돌연변이체도 Aβ 식세포작용를 완전히 억제하지 않았다.
인간화 항체 검정법에서, Hu 3D6 IgG1의 이펙터 영역에 대한 돌연변이는 음성 대조군에 비해 유의한 소거 활성을 보유하였다. Hu 3D6 IgG1은 생체외 Aβ 플라크 소거 검정법에서 소거를 자극하였고, 이펙터 영역 돌연변이체는 보통 정도의 손상된 기능을 가졌다. Hu 3D6 IgG4는 Hu 3D6 IgG1과 동일한 정도로 식세포작용을 유도하였고, 3D6의 IgG4 힌지 영역에 대한 돌연변이는 그것의 이펙터 기능을 변화시키는 것으로 보이지 않았다(도 18 참조).
시험관내 비드 식세포작용 검정법: 생체외 결과가 Aβ 소거에 대해 특이적인지의 여부, 및 3D6 IgG1 내 Fc 돌연변이가 그것의 이펙터 기능을 변경시켰는지의 여부를 결정하기 위해, 비특이적 Fc-매개 비드 식세포작용 검정법을 수행하였다. 마우스 항체 비드 식세포작용 검정법에서, 3D6 IgG2a 이소타입 항체는 3D6 IgG1보다 더욱 효율적인 식세포작용을 매개하였다(도 19 참조). 3D6 IgG1 내의 Fc 돌연변이는 양성 대조군 3D6 IgG2a에 비해 식세포작용을 자극하는 능력을 유의하게 감소시키지 않았고, 이는 3D6 IgG1 내의 Fc 돌연변이가 식세포작용 감소에 있어 보통 정도로 효과적임을 가리킨다.
인간화 항체 검정법에서, Fc-매개 비드 식세포작용에 대한 생체외 플라크 식세포작용 검정법에서 보여지는 Fc 돌연변이의 효과를 확인하였다. 여기서도, 인간화 3D6의 Fc 부분에서의 돌연변이가 형광 비드의 식세포작용을 매개하는 그것의 능력을 감소시켰고, 2m 돌연변이체와 3m 돌연변이체 간에 유의 차가 없었다. 이 또한, 이론적으로 비효과적인 IgG4 이소타입이 IgG1 이소타입과 동일한 정도로 제거를 매개하였다(도 20 참조). 3D6의 IgG4 힌지 영역에 대한 돌연변이는 그것의 이펙터 기능을 변화시키는 것으로 보이지 않는다.
실시예 7: 인간화 3 D6 유도체의 C1q 결합 능력
인간화 3D6 유도체를 C1q에 결합하여 보체 반응을 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 표준 C1q 희석 일련 프로토콜은 이하에 기재된 바와 같이 준수하였다. 유사 프로토콜이 예를 들어 문헌 [Idusogie et al. (2000) J. Immunol . 164: 4178-4184]에 기재되어 있다.
정제된 Aβ를 ELISA 플레이트 상에 코팅하였고, 도 21에 나타낸 농도로 하기 인간화 3D6 항체들 중 하나에 노출시켰다: Hu 3D6 2m(IgG1), Hu 3D6 3m(IgG1), Hu 3D6 1m(IgG4) 및 비변형 Hu 3D6(IgG1). ELISA 플레이트를 세정한 후, 천천히 교반하면서 3～24시간 동안 PBS 중 0.02% 카세인 용액으로 블록킹하였다. 블로킹 용액을 또 다른 세정 단계로 제거하였다.
그 다음, 정제된 인간 C1q(191391, MP 바이오메디칼즈(MP Biomedicals))를 ELISA 플레이트에 첨가하였고, 2 ug C1q /㎖ 검정 완충액으로 일련의 2배 희석을 시작하였다. C1q를 교반 하에 2시간 동안 결합시켰다. 또 다른 세정 단계 후, 1:200으로 사용되는 100 ㎕/웰 항-인간 C1q 항체(Rb 항체 C1q FITC 접합 카탈로그 # F010 DBS(dbiosys.com))를 교반 하에 1시간 동안 첨가하였다. 결과를 항-C1q 항체가 없는 블랭크와 비교하였다.
도 21에 나와 있는 바와 같이, 인간화 3D6 유도체 항체는 C1q와 유의하게 상호작용하지 않았다. 이는 Fc 영역에 돌연변이를 가지고 있지 않는 바피뉴주맙과 대조적이다.
유도체 항체를 표면 상에 Aβ를 발현하는 HEK 293 세포의 보체-매개 세포용해를 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 문헌 [Phillips et al. (2000) Cancer Res. 60:6977-84]; 문헌 [Aprile et al., (1981) Clin . Exp . Immunol . 46:565-76]에 기재되어 있는 바와 같이, 표준 51Cr 방출 검정법을 사용하였다.
표적 세포는 표면 상에 3D6(DAEFR)에 의해 검출되는 Aβ 에피토프를 가지는 융합 단백질(서열 번호 94)을 발현하는 HEK293 세포(ATCC, CRL-1573)였다. Aβ-포함 서열을 p디스플레이 벡터(pDisplay vector)(인비트로젠(Invitrogen))에 삽입하였다. HA tag를 제거하고, 그 대신에 리더 서열 뒤의 Aβ-함유 펩티드로 시작하도록, p디스플레이 벡터를 변경시켰다. HEK 293의 안정한 풀을 ADCC 검정을 위해 앞으로 이동시켰다.
표지화를 위해, 107개 세포를 2 ml RPMI 10% FCS에 현탁시키고, 250 u Ci의 51Cr(NEN 카탈로그 #NEZ-030; 염수 중 크롬산나트륨51)을 첨가하였다. 세포를 간헐적으로 교반하면서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 10% FCS를 가지는 10 ml RPMI를 첨가하였다. 세포를 회전시켜 상등액을 제거할 수 있도록 하고, 10% FCS 함유의 10 ml RPMI 중에 재현탁시켰다. 세포를 간헐적으로 교반하면서 실온에서 1.5시간 동안 다시 인큐베이션하여, 과량의 51Cr이 세포로부터 방출되도록 하였다. 표적 세포를 10 ml RPMI로 3회 세정하였고, 마지막 회에에는 10% FCS 함유의 10 ml RPMI로 세정하였다. 세포를 10% FCS 함유의 RPMI에 106개 세포/ ml 농도로 재현탁시켰다.
이펙터 세포를 인간 혈액으로부터 수집하였다. 간략히 말해, 혈액을 PBS로 1:1로 희석하고, 피콜(Ficoll)(시그마 히스토파크(Sigma Histopaque) 1077) 상에 적층하였다. 칼럼을 20℃에서 제동 없이 20분 동안 1200×g로 회전시켰다. 계면에 있는 세포를 수집하여; 2-3 체적의 PBS로 1회 세정하고 10% FCS 함유의 RPMI로 2회 세정하였다. NK 풍부도를 CD3 및 CD56에 대한 항체로 검출한다.
이펙터 세포 및 표적 세포를 200 ㎕의 총체적에서 25:1(이펙터 표적)의 비로 96웰 플레이트에 첨가하였다. 하기 대조군 샘플이 포함되었다: 자발적 세포용해(이펙터없이 표적 세포를 포함함) 및 총 세포용해(웰을 비워진 채로 남김)가 포함되었다. 세포를 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 수거 직전에, 100 ㎕ 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 전체 세포용해 샘플에 첨가하여, 51Cr을 방출시켰다. 반응물을 스카트론 수거기(Skatron harvester)(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 이용하여 필터 장치 상으로 수거하여, 총 51Cr을 검출하였다.
% 세포용해율을 계산하기 위해, 각 샘플에 대해 평균 cpm 및 표준편차를 계산하였다. % 최대 51Cr 방출률을 하기 식으로 구한다:
(실험 값-자발적 값)/(총 값-자발적 값)×100
C1q 결합 검정법의 결과와 일관되게, 인간화 3D6 이펙터 기능 돌연변이체 유도체 항체는 Aβ-발현 HEK 293 세포의 보체 세포용해를 유도함에 있어 효과적이지 않았다(도 22 참조).
실시예 8: 쥐 3 D6 유도체의 C1q 결합 능력을 측정하는 ELISA 검정법
재료 및 방법
96-웰 형광 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 100 ㎕ 웰 코팅 완충액 중 1, 3, 또는 6 ㎍/㎖의 각종 항체로 코팅하였다. 코팅 후, 플레이트를 세정하여, 실온에서 1시간 동안 200 ㎕ 카세인 엘리사 블록(Casein Elisa Block)으로 블록킹하였다. 플레이트를 세정하였고, 희석 완충액 중 100 ㎕의 2 ㎍/㎖ 인간 C1q을 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 2시간 후, 플레이트를 세정하였고, FITC-표지화 토끼 항-C1q(1:1000)를 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 2회 세정하여, PBS 중 형광 플레이트 리더에서 494/517로 판독하였다. 하기 마우스 항체 샘플을 시험하였다: IgG2a, IgG2b, 3D6 IgG2a, IgG1, 3D6 IgG1, 및 3D6 IgG1 C1q 돌연변이체.
결과
IgG2a 및 3D6 IgG2a에 대해 최고의 C1q 결합 수준이 관찰되었다(도 23 참조). IgG1 및 3D6 IgG1에 대한 C1q 결합은 IgG2a보다 유의하게 더 낮았다. 3D6 IgG1 C1q 결합 도메인에서의 돌연변이는 이 결합을 더욱 억제하였다.
실시예 9: 맥락적 공포 조건화( CFC ) 검정법
Tg2576 유전자도입 마우스 및 야생형 한배 새끼 대조군을 개별적으로 임의의 시험 전 적어도 2주 동안 사육하고, 음식 및 물에 임의로 접근하도록 하였다. CFC가 알루미눔 측벽 및 플렉시갈스(PLEXIGLAS) 천장, 문 및 후벽으로 구성된 작용 체임버(메드 어소시에이츠 인코포레이티드(Med Associates, Inc.))에서 일어났다. 각 체임버는 풋 쇼크가 투입될 수 있도록 하는 바닥이 장착되었다. 부가적으로, 각 체임버는 2개의 자극 광, 하나의 하우스 광 및 솔레노이드를 가졌다. 조명, 풋쇼크(US) 및 솔레노이드(CS)는 모두 PC 운용 MED-PC 소프트웨어로 조절되었다. 체임버는 적색 광의 존재 하에 차음실(sound isolated room)에 위치하였다.
마우스(n = 8-12/유전자형/처리)를 훈련하여, 연속 2일에 시험하였다. 훈련 단계는 마우스를 작용 체임버에 두고 자극 및 하우스 광 모두를 조명하여 이들을 2분간 탐색하도록 하는 것으로 구성되었다. 2분 종료 시, 풋쇼크(US; 1.5 mAmp)를 2분간 투입하였다. 이 절차를 반복하였고, 2번째 풋쇼크로부터 30초 후에 마우스를 체임버에서 제거하여 자신의 홈케이지로 복귀시켰다.
훈련으로부터 20시간 후에, 동물을 이전에 훈련받았던 체임버로 복귀시켰다. 이들이 쇼크("맥락")를 받았었던 동일 환경에서의 동결 거동을 5분 동안 10초 빈(bin)에서 시간 샘플링을 이용하여 기록하였다(30개 샘플링 점). 동결은 호흡에 필요한 것을 제외하고는 움직임이 결여되는 것으로 정의되었다. 5분 종료 시, 맥락 시험 마우스를 홈케이지로 복귀시켰다.
대략 20주령인 야생형 마우스 및 Tg2576 유전자도입 마우스에 CFC의 훈련 단계 전 24시간에 복강내 주사에 의해 단일 용량의 처리 항체를 투여하였다. 처리 항체는 하기와 같았다: (i) 비특이적 IgG1 항체; (ii) Hu 3D6 3m(FcγR)(AAB-003으로도 불림); 및 (iii) 바피뉴주맙(AAB-001로도 불림).
도 24는 결과를 입증한다. 대조군-처리 야생형 마우스는 약 40% 동결을 나타낸 반면, 이와 대조적으로 대조군-처리 유전자도입 마우스는 맥락 기억의 심각한 결손을 나타냈다. Hu 3D6 3m 항체는 30 mg/kg로 투여될 때, 인지 기능을 야생형 수준으로 복귀시켰다. 또한, 이펙터 기능 돌연변이체는 맥락 기억에 대해 모 항체, 바피뉴주맙과 동일한 효과를 가졌다.
맥락 기억에 대한 Hu 3D6 3m 항체의 효과를 경시적으로 관찰하였다. 도 25는 30 mg/kg의 Hu 3D6 3m 항체를 이용한 처리가 투여후 적어도 5일에 야생형 인식 수준을 제공함을 도시한다.
요약하자면, 상기 예는 바피뉴주맙과 동일한 인지 향상을 초래하였음을 보여준다. 이는 유도체 항체가 Fc 수용체 또는 C1q에 유의하게 결합하거나 식세포작용 또는 ADCC 활성을 유도하지 않는다는 사실에 반한다.
실시예 10: 3 D6 4m( Fc γR/ C1q ) IgG2a 및 Hu 3 D6 3m IgG1 ( AAB -003)를 이용한 마우스 연구
연구 설계
1년령 PDAPP 마우스를 대조군; 3D6 4m(FcγR/ C1q) IgG2a; 또는 Hu 3D6 3m IgG1을 이용한 6개월 처리 패러다임에 노출하였다(표 10 참조). 음성 대조군에는 비관련 비-아밀로이드 에피토프에 대한 마우스 IgG2a 항체 및 인간 IgG1 항체가 포함된다. 양성 대조군에는 3D6 IgG2a 및 Hu 3D6 IgG1이 포함된다. 마우스를 투여 코호트로 분류하고, 3, 30, 또는 300 mg/kg의 표시된 항체를 주 간격으로 IP 주사하였다. 실험 조건은 실시예 5에 기재되어 있는 바와 같다.
6개월 후, 마우스를 희생하고, 뇌 조직을 상기 기재된 바와 같이 수거한다. 조직을 피질 및 해마 Aβ 및 아밀로이드 존재량, 혈관 아밀로이드, 및 미세출혈에 대해 조사한다.
실시예 11: Hu 3 D6 3m IgG1 ( AAB -003)을 이용한 사이노몰거스 ( Cynomolgus ) 원숭이 연구
연구 설계
사이노몰거스 원숭이를 Hu 3D6 3m IgG1(AAB-003)로 처리한다. 음성 대조군에는 비관련 비-아밀로이드 에피토프에 대한 인간 IgG1 항체가 포함된다. 양성 대조군에는 Hu 3D6 IgG1(바피뉴주맙)이 포함된다. 원숭이를 15, 50, 또는 150 mg/kg의 표시된 항체를 투여받은 투여 코호트들로 분류한다. 각 코호트를 IV 투여군과 SC 투여군으로 추가 분류한다.
원숭이에게 2개월 관찰 기간으로 하여 13주 동안 매주 주사한다. 연구 종료 시에, 원숭이를 희생시키고 뇌 조직을 수거한다. 조직을 피질 및 해마 Aβ 및 아밀로이드 존재량, 혈관 아밀로이드 및 미세출혈에 대해 조사한다.
실시예 12: Hu 3 D6 3m( AAB -003) 항체의 인간에서의 단일 상승 투여( SAD ) 연구
ApoE4 보유자 및 비보유자를 포함한 경도 내지 중등도의 알츠하이머병 환자들을 AAB-003 항체의 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 주사에 대해 코호트들로 나누었다. 코호트에 12개월 후속조치(follow-up)로 단일 용량을 주입하고, 독립적 안전성 모니터링 위원회에 의해 철저히 모니터링한다.
연구 목적은 (혈관성 부종 징후가 관찰되지 않는 한) 적어도 5 mg/kg의 정맥내 바피뉴주맙과 균등한 노출을 증가시키는 것이다. 이 용량의 바피뉴주맙에서, 10명의 환자들 중 3명에서 VE가 관찰되었다.
SC 코호트는 적어도 2개의 피하 투여량 수준을 포함한다. 이 환자들에서는 항체의 생체유용성 및 이들의 선형에 대해 관찰된다.
모든 환자들을 실시예 1애 기재되어 있는 바와 같이 (예를 들어, ApoE 상태에 대해) 스크리닝하고 모니터링한다. 모든 코호트들에 대해, 안전성 모니터링에는 MRI 모니터링이 포함된다. MRI 결과를 상기 예에 기재된 바피뉴주맙 연구로부터의 결과와 비교한다. 효능을 인지 매트릭스(예를 들어, NTB, DAD, ADAS-Cog); 혈장 Aβ 수준; 아밀로이드, tau 및 포스포tau의 CSF 내 수준; 및 아밀로이드 영상화에 의해 측정한다.
연구 중에 각 환자에서 특정 바이오마커를 추적한다. 항체에 의한 Aβ 결합을 지지하는 바이오마커에는 CSF 및 혈장 내 Aβ40 및 Aβ42, 및 아밀로이드 플라크 영상화, 예를 들어 PET가 포함된다. 질환 변형을 가리키는 바이오마커에는 MRI, CSF tau 및 포스포tau 수준이 포함되고 여기서도 아밀로이드 플라크 영상화가 포함된다.
실시예 13: Tg2576 및 야생형 마우스에서의 Hu 3 D6 3m( AAB -003)의 약물동력학 프로파일
Tg2576 유전자도입 마우스 및 야생형 대조군에 항체의 생체유용성을 결정하기 위해 AAB-003을 피하(SC) 또는 복강내(IP) 투여하였다. 프로파일은 치료 항체에 대해 전형적이었다.
AAB-003은 66-160시간의 T1 /2로 천천히 제거되었다. 낮은 체적 분포(71-96) 및 양호한 노출(AUC에 의해 측정)이 있었다.
야생형 마우스와 유전자도입 마우스 간의 일부 차가 명백하였다. 예를 들어, 야생형 마우스는 보다 높은 AUC 및 T1 /2을 가졌다. 유전자도입 마우스는 약간 더 높은 항-AAB-003 항체 수준을 가졌다.
실시예 14: 사이노몰거스 원숭이에서의 Hu 3 D6 3m( AAB -003)의 약물동력학 프로파일
10 mg/kg의 Hu 3D6 3m 또는 바피뉴주맙을 사이노몰거스 원숭이에 정맥내 투여(IV)하여(3마리 동물/ 항체 처리), 약물동력학 프로파일을 비교하여 이펙터 기능 돌연변이이 임의의 효과를 가지는 지를 결정하였다. 결과는 두 항체 간에 필적하였고, 일반적으로 치료 항체에 대해 전형적이었다. 낮은 소거(0.16±0.06 ml/hr/kg), 낮은 분포 체적(~62 ml/kg), 및 긴 제거 반감기(309±226시간)가 있었다. 시험한 3마리 동물들 중 1 마리가 AAB-003에 대한 항체에서 양성이었다.
동일한 항체 용량을 피하(SC) 투여하였다. 생체유용성이 대략 69%로 양호하였고, 반감기는 21-445시간 범위 내였다. 시험한 3마리 동물들 중 2 마리가 AAB-003에 대한 항체에서 양성이었다.
실시예 15: 항-루이스 Y 항체의 이펙터 기능에 대한 Fc 돌연변이의 영향
상이한 항원 특이성을 가지는 항체의 이펙터 기능에 대한 인간 IgG1의 저 힌지 영역에서의 돌연변이의 영향을 결정하기 위해, 본 발명자들은 루이스 Y(LeY) 항원에 대한 항체를 설계하였다. LeY는 유방암, 췌장암, 결장암, 난소암, 위암 및 폐암을 비롯한 상피암에서 주로 발현되는, 제2형 혈액군 관련 디푸코실화 이당류이다. LeY는 신경외배엽성 또는 중배엽성 기원의 종양에서는 발현되는 것으로 보이지 않는다.
하기 3개의 중쇄 불변 영역 중 하나에서 항-LeY Ab02 항체가 생성되었다: (i) 야생형 인간 IgG1; (ii) 야생형 인간 IgG4; 및 (iii) 2개의 이펙터 영역 돌연변이, L234A 및 G237A를 가지는 인간 IgG1(서열 번호 50 및 51 참조). IgG4는 다른 시스템에서 감소된 이펙터 기능을 가지는 것으로 나타났다.
ADCC(항체 의존성 보체 세포독성) 검정법에 있어, LeY-과발현 N87 인간 위 암종 세포를 표적 세포로 사용하였고, 새로 단리된 인간 PBMC를 이펙터 세포로 사용하였다. 이펙터 및 표적 세포를 96웰 플레이트에서 50:1 비로 플레이팅하였다. 항체를 배지, 이펙터 및 표적 세포 대조군, 및 항체 대조군을 이용하여 3벌로 다양한 농도(0.1, 1 및 10 ㎍/㎖)가 되도록 적용하였다. 항-루이스 Y Ab02 버전의 ADCC 활성이 도 26에 제시되어 있다.
CDC(보체 의존성 세포독성) 검정법에 있어, LeY 양성 종양 세포(A431 LeY)를 다양한 양의 항체(0.1, 1 및 10 ㎍/㎖)로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 희석된 인간 보체(1:100)를 각 웰에 첨가하였다. 배지, 세포 단독, 및 항체 및 보체 대조군을 이용하여, 100 ㎕/㎖의 최종 체적이 되도록 하여 3벌로 시험을 행하였다. 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 제거하여 22℃로 평형화하였다.
동등 체적의 사이토톡스-온(CytoTox-One)™을 각 웰에 첨가하여, 22℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, (3벌로) 웰당 2 ㎕의 세포용해 완충액을 첨가하여, 대조군 웰 내 최대 LDH(락트산염 탈수소효소) 방출을 발생시켰다. 50 ㎕의 중단 용액을 첨가함으로써, 효소 반응을 중지시켰다. 560 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장을 이용하여 수득된 형광도를 기록하였다. 보체-관련 세포의 세포용해의 %를 총 LDH 방출의 %로 계산하였다(도 27).
IgG1에서의 L234A 및 G237A 돌연변이에도 불구하고, 돌연변이체 항체는 야생형 IgG1에 비해 루이스 Y 발현 종양 세포에 대해 ADCC 및 CDC 모두를 매개하는 자체 능력을 완전히 보유하였다.
실시예 16: 항-5 T4 항체의 이펙터 기능에 대한 Fc 돌연변이의 영향
상이한 항원 특이성을 가지는 항체의 이펙터 기능에 대한 인간 IgG1에서의 Fc 돌연변이의 영향을 더욱 조사하기 위해, 본 발명자들은 암태아성(oncofetal) 단백질 5T4에 대한 항체를 설계하였다. 5T4는 각종 암종의 세포막 상에 표시되는 종양-관련 단백질이고, 항-종양 백신 개발 및 항체 지정 요법을 위한 유망한 표적이다.
항-5T4 항체는 중쇄 불변 영역에서의 돌연변이의 상이한 조합들로 생성되었다. 사용한 중쇄들은 하기와 같았다: (i) 야생형 인간 IgG1; (ii) 야생형 인간 IgG4; (iii) 인간 IgG1, L234A 및 L235A; (iv) 인간 IgG1, L234A 및 G237A; (v) 인간 IgG1, L235A 및 G237A; 및 (vi) 3개의 이펙터 영역 돌연변이를 가지는 인간 IgG1, L234A, L235A 및 G237A(서열 번호 62 및 63 참조).
ADCC 및 CDC 검정법을 위해, 5T4 항원으로 안정하게 형질감염시킨 인간 유방 암종 세포주 MDAMB435를 사용하였다. 항-5T4 항체의 ADCC 검정법은 이펙터:표적 세포 비 50:1로 이펙터 세포로서 새로 단리된 인간 PBMC를 사용하여, 실시예 15에 기재되어 있는 바와 같았다. MDAMB435-Neo 형질감염 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. ADCC 활성(항체 농도 10 ug/㎖에서의 최대 비세포독성)의 결과가 표 15에 요약되어 있다.
5T4 양성 및 음성 인간 유방 암종 세포주 MDAMB435에 대한 항-5T4 항체의 ADCC 활성
항체 MDAMB345-5T4
% 비세포독성 		MDAMB-Neo
% 비세포독성
5T4-IgG1wt 81 3
5T4-IgG1
L234A/G237A		 78 2
5T4-IgG1
L234A/L235A		 15 2
5T4-IgG1
L235A/G237A		 27 2
5T4-IgG1
L234A/L235A/G237A		 2 2
5T4-IgG1
N297A		 5 3
5T4-IgG4 2 2
보체 유도 세포독성에 대한 Fc 돌연변이의 영향을 평가하기 위해, 인간 유방 암종 MDAMB435-5T4 세포를 실시예 15에 기재되어 있는 바와 같이 희석된 인간 보체와 함께 인큐베이션하였다. CDC 검정법의 결과가 표 16에 제시되어 있다.
5T4 양성 및 음성 인간 유방 암종 세포주 MDAMB435에 대한 항-5T4 항체의 CDC 활성
항체 MDAMB345-5T4
% 비세포독성 		MDAMB-Neo
% 비세포독성
5T4-IgG1wt 90 2
5T4-IgG1
L234A/G237A		 72 2
5T4-IgG1
L234A/L235A		 5 2
5T4-IgG1
L235A/G237A		 19 2
5T4-IgG1
L234A/L235A/G237A		 1 1
5T4-IgG1
N297A		 1 1
5T4-IgG4 1 1
임의의 시험 조합에서의 인간 IgG1의 저 힌지 영역에서의 2개의 돌연변이(L234A/L235; L234A/G237A; L235A/G237A)의 도입은 ADCC 및 CDC 활성을 단지 부분적으로 감소시켰고, L235A/G237A는 보다 큰 잔류 이펙터 기능 능력을 나타냈다. 그러나, IgG1 저 힌지 영역에서의 3개의 돌연변이(L234A/L235A/G237A)를 가지는 항-5T4 항체는 완전히 폐지된 ADCC 및 CDC 활성을 나타냈다.
결론
실시예는 상이한 항체 특이성들을 가지는 Fc 영역 돌연변이체 항체들의 다수 비교를 제공한다. 실시예 6은 L234A 및 G237A(이중 돌연변이체), 또는 L234, L235A 및 G237A(삼중 돌연변이체)에서의 IgG1 Fc 돌연변이를 가지는 Aβ-특이적 항체를 이용한 ADCC 검정법을 기재한다. 이중 및 삼중 돌연변이체 모두는 유의하게 감소된 기능을 가졌다(도 22 참조). 실시예 15는 L234A 및 G237A에 IgG1 Fc 돌연변이를 가지는 LeY-특이적 항체를 이용한 ADCC 및 CDC 검정법을 기재한다. 이 경우에, 돌연변이체 항체는 이펙터 기능을 보유하였다(도 26 및 27 참조). 마지막으로, 실시예 16은 5T4-특이적 항체의 IgG1 Fc 돌연변이체들을 비교한다. 각각의 이중 돌연변이체들(L234A/L235; L234A/G237A; L235A/G237A)은 삼중 돌연변이체(L234A/ L235A/G237A)에 비해 더 큰 이펙터 활성을 보유하였다(표 15 및 16 참조). 그러나, L234A/L235 이중 돌연변이체의 이펙터 활성은 삼중 돌연변이체의 이펙터 활성과 거의 동일한 수준으로 감소되었다.
상기 결과는 힌지-영역 돌연변이의 효과가 세포 표면 상의 표적 항원 밀도를 비롯한 다수의 인자들에 의존함을 입증한다. 그러나, 데이터는 3개 위치 모두에서의 붕괴가 이펙터 활성을 제거하는 데 필요하다는 것을 가리킨다.
상기 실시예들은 단지 예시적인 것으로서 본 발명을 한정하지 않고; 다른 변형양태도 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 범주는 이로부터의 허여되는 임의의 특허(들)의 특허청구범위에 의해 포괄된다. 그러므로, 본 발명의 범주는 상기 상세한 설명을 기준으로 하여 결정되는 것이 아니라, 그 대신에 균등내용의 전 범주에 따라 허여된 청구범위를 기준으로 결정되어야 한다. 본원에 인용된 모든 발행물, 참조문, 수탁 번호 및 특허 문헌은, 각 개별 공보 또는 특허 문헌이 그와 같이 개별적으로 나타내어지는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 참조 인용된다.
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Claims (195)

  1. L234A, L235A 및 G237A(여기서, 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링됨) 돌연변이를 가지는 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간화 3D6 항체(ATCC 수탁 번호 PTA 5130).
  2. 제1항에 있어서, 이소타입이 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 바람직하게는 IgG1인 인간화 항체.
  3. 제2항에 있어서, 서열 번호 48을 포함하는 아미노산 서열을 가지는 인간화 경쇄 및 서열 번호 66 또는 67을 포함하는 아미노산 서열을 가지는 인간화 중쇄를 포함하는 인간화 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 인간화 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 서열 번호 68(단, 신호 서열을 코딩하는 1～57번 뉴클레오티드는 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음)을 포함하는 서열을 가지는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 인간화 항체의 중쇄를 코딩하는 단리된 핵산.
  6. 서열 번호 2의 성숙 경쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호 3의 성숙 중쇄 가변 영역 서열과, L234A, L235A 및 G237A(여기서, 위치는 EU 넘버링 시스템에 의해 넘버링됨) 돌연변이를 가지는 IgG 이소타입의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 단리된 인간화 항체.
  7. 제6항에 있어서, 인간 IgG1 이소타입을 가지는 것인 단리된 항체.
  8. 이소타입 IgG1의 인간 중쇄 불변 영역을 포함하고, 234번, 235번 및 237번 위치(EU 넘버링)의 아미노산이 각각 알라닌인 단리된 항체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인간 중쇄 불변 영역의 230～240번 또는 315～325번 위치의 다른 아미노산은 인간 IgG1 불변 영역에서의 그 위치에서 천연적으로 발견되지 않는 아미노산이 차지하지 않는 것인 단리된 항체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 인간 중쇄 불변 영역에서 234번, 235번 및 237번 위치 이외의 아미노산은 인간 IgG1 불변 영역에서의 그 위치에서 천연적으로 발견되지 않는 아미노산이 차지하지 않는 것인 단리된 항체.
  11. 제8항에 있어서, 상기 인간 중쇄 불변 영역이 CH1, 힌지, CH2 및 CH3 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  12. 제8항에 있어서, 상기 인간 중쇄 불변 영역이 서열 번호 66 또는 서열 번호 67을 포함하는 아미노산 서열 또는 이들 서열 중 어느 하나의 알로타입을 가지는 것인 단리된 항체.
  13. 제8항에 있어서, 상기 인간 중쇄 불변 영역이 서열 번호 66 또는 서열 번호 67을 포함하는 아미노산 서열을 가지는 것인 단리된 항체.
  14. 제8항에 있어서, 완전 인간 항체인 단리된 항체.
  15. 제8항에 있어서, 인간화 항체인 단리된 항체.
  16. 제8항에 있어서, 키메라 항체인 단리된 항체.
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