KR20130114563A - 알츠하이머병의 정맥내 면역글로불린 치료에서 뇌실 확장 속도의 이용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알츠하이머병을 앓는 환자에서 질병 진행을 평가하고, 알츠하이머병 환자의 치료 계획의 치료 효과를 결정하기 위한, 객관적 척도로서 뇌실 확장 속도(ventricular enlargement rate)의 MRI 모니터링의 용도에 관한 것이다. 알츠하이머병을 치료하고 치료 효과를 모니터링하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 그 내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2010년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/323,739호에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은 알츠하이머병을 앓는 환자에서 질병 진행을 평가하고, 알츠하이머병 환자의 치료 계획의 치료 효과를 결정하기 위한, 객관적 척도로서 뇌실 확장 속도(ventricular enlargement rate)의 MRI 모니터링의 용도에 관한 것이다. 알츠하이머병을 치료하고 치료 효과를 모니터링하는 방법이 제공된다.
알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태로서, 530만명의 미국인들에게 영향을 미친다. 알츠하이머병은 일반적으로 신경세포 사멸 및 신경전달물질 수준의 수반된 감소를 초래하는, 뇌의 β-아밀로이드 플라크(plaque)의 축적에 의해 유발되는 것으로 사료된다. 기억력, 인지, 추리(reasoning), 및 판단력의 손상은 감정적 안정성의 감소 및 행동 문제의 발생을 초래한다. 알츠하이머병은 진행성이어서 심각한 정신 황폐 및 궁극적으로 사망을 초래한다.
알츠하이머병에 대한 알려진 치료제는 없다. 환자 의료는 주로 이 질환의 증상의 관리에 중점을 둔다. 알츠하이머병 환자에서 질병 진행은 시간의 경과에 따른 뇌 조직 용적의 감소, 또는 뇌실 용적의 확장의 측면에서 모니터링될 수 있다. 자기공명 영상촬영법(MRI)과 같은 기술에 의해 제공된, 이와 같은 이미지-기반 모니터링 기법은 적용 및 뇌 상태의 변화 정량의 용이성에서 유리하다. β-아밀로이드에 대한 항체가 인간 면역글로불린 제제(예를 들면, 정맥내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin 또는 IVIG) 중에 존재하고 β-아밀로이드의 신경독소 효과를 억제할 수 있다는 최근의 발견은 알쯔하이머병 환자에서의 임상 시험으로 이어진다. 질병 안정화 및 인지 능력의 적절한 개선이 주목되었다.
2006년에, 전세계적으로 2660 만명의 알츠하이머병 환자들이 존재했다. 2050년까지, 세계적으로 87명당 1명이 진단될 것으로 예상된다. 이 질병의 심각한 속성, 큰 환자 집단, 및 간병인(care giver)의 막대한 부담을 고려할 때, 신규하고 보다 효과적인 치료제 및 방법에 대한 절실한 요구가 존재한다. 본 발명은 이와 같은 요구 및 기타 관련된 요구를 충족시키는 개선을 제공한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 알츠하이머병의 뇌 보존 치료의 효과를 모니터링하고 추가적인 치료 계획수립을 지도(guide)하기 위한 뇌실 용적의 변화의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 개체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 일정한 치료 기간 후에, 특정한 치료 투여량 및/또는 빈도가 효과적인지 여부를 결정하기 위해 유용하고, 그 후, 그 결정은 향후 치료의 변형을 지도하기 위해 이용된다. 통상적으로, 유효성의 결정이 이루어지는 경우, 동일한 투여량 및/또는 빈도가 유지되고, 무효과(ineffectiveness)의 결정이 이루어지는 경우, 유효성이 다시 평가되기 전 후속 기간 동안 보다 높은 투여량 및/또는 빈도가 적용된다. 구체적으로, 이 방법은 하기와 같은 순차적 단계를 포함한다:
(a) MRI(magnetic resonance imaging)에 의해 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적의 기준선 값(baseline value)을 수득하는 단계;
(b) 제1 치료 기간 동안 알츠하이머병의 치료를 위해 상기 개체에게 뇌 보존 치료제(brain preserving therapeutic agent)를 투여하는 단계;
(c) MRI에 의해 상기 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적의 제1 중간값(intermediate value)을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)의 중간값을 단계 (a)의 기준선 값과 비교하는 단계; 및
(e) 단계 (d)가 상기 기준선 값으로부터 상기 제1 중간값으로의 증가를 나타내고, 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 제1 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 그보다 큰 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 증가시키거나, 또는
단계 (d)가 상기 기준선 값으로부터 상기 제1 중간값으로의 증가가 없다는 것을 나타내거나, 또는 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 제1 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가보다 작은 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 유지시키는 단계.
일부 구체예에서, 단계 (b) 내지 (d)는 1회 이상 더 반복되고, 각 반복에서, 최근의 중간값을 최근 직전의 중간값(second latest intermediate)과 비교하여 단계 (e)와 동일한 방식으로 상기 치료제의 추가적인 투여를 결정한다.
일부 경우에, 무효과의 결정은 증가된 투여량 및/또는 빈도 일정(schedule)에서의 1회 이상의 반복 치료 후에(예를 들면, 단계 (b) 내지 (d)가 이미 1회 이상 반복된 경우) 이루어질 것이고, 그 후, 치료는 중단될 것이다. 이는 종종 최근의(latest) 투여량 및/또는 빈도가 이미 통상적으로 이용되는 투여량 및/또는 빈도 범위 내에서 이미 상대적으로 높은 경우에 볼 수 있다. 따라서, 반복 동안 청구된 방법의 단계 (d)는 하나의 중간값에서 그의 후속 중간값으로의 증가를 나타내고, 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 두 개의 중간값 간의 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 더 크고, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도가 증가되는 경우, 상기 방법은 하기 단계들을 더 포함한다:
(f) 상기 개체에게 상기 치료제가 투여되는 것인 추가적인 기간 후에 MRI에 의해 상기 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 추가적인 뇌실 용적의 중간값을 수득하는 단계;
(g) 상기 추가적인 중간값을 그의 이전 중간값과 비교하는 단계; 및
(h) 단계 (g)가 상기 이전 중간값으로부터 상기 추가적인 중간값으로의 증가를 나타내고 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 추가적 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 더 큰 경우, 상기 치료제의 향후 투여를 중단하거나, 또는
단계 (g)가 상기 이전 중간값으로부터 상기 추가적인 중간값으로의 증가가 없다는 것을 나타내거나, 또는 알츠하이머병을 가지나, 상기 추가적 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가보다 더 작은 증가를 나타내는 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계.
일부 구체예에서, 시간 간격, 예를 들면, 제1 기간, 제2 기간, 또는 후속 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 18개월일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 치료제는 면역글로불린 G와 같은 면역글로불린-기반 뇌 보존 치료제이다. 특정한 구체예에서, 상기 치료제는 종종 정맥내로 투여되는 IVIG(intravenous immunoglobulin)이다.
일부 경우에, 상기 IVIG는 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램으로 투여된다. 투여 빈도는 주별 1회, 주별 2회, 월별 1회, 또는 월별 2회이다.
일 실시예에서, 상기 IVIG는 월별로 2회, 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 뇌 보존 요법(brain perserving therapy)의 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 알츠하이머병을 앓으나, 상기 요법을 받지 않은 개체의 뇌실 용적의 변화 속도를 결정하고, 그에 의해, 뇌실 용적 변화의 비-치료 속도(non-therapeutic rate)로서 뇌실 용적 변화의 평균 속도를 수득하는 단계;
(b) 알츠하이머병을 앓고, 상기 요법을 받은 개체의 뇌실 용적의 변화 속도를 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적 변화의 치료 속도로서 뇌실 용적 변화의 평균 속도를 수득하는 단계; 및
(c) 상기 치료 속도를 상기 비-치료 속도와 비교하고, 그에 의해 상기 요법의 효능을 결정하는 단계. 단계 (a) 및 (b)에서 뇌실 용적은 MRI에 의해 결정된다. 상기 치료 속도가 상기 비-치료 속도보다 더 낮은 경우, 상기 요법은 효과적인 것으로 간주되고, 상기 치료 속도가 상기 비-치료 속도와 동일하거나 또는 그보다 큰 경우, 상기 요법은 효과가 없는 것으로 간주된다.
일부 구체예에서, 단계 (a) 또는 (b)에서 뇌실 용적의 변화 속도는 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 18개월의 기간에 걸쳐 결정된다.
일부 구체예에서, 상기 요법은 면역글로불린 G와 같은, 면역글로불린-기반 뇌 보존 치료제의 투여에 의해 이루어진다. 일 실시예에서, 상기 요법은 IVIG 투여이고, 바람직하게는 정맥내 IVIG 투여이다. 예를 들면, 상기 IVIG는 월별로 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램으로 투여된다. 투여 빈도는 주별 1회, 주별 2회, 월별 1회, 또는 월별 2회일 수 있다. 하나의 예시적인 치료 계획에서, IVIG는 월별로 2회, 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램으로 투여된다.
"알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)"은 조발형(early-onset type)은 훨씬 더 빨리 발생할 수 있으나, 통상적으로 65세 이상 연령의 성인에서 관찰되는 일반적인 형태의 치매이다. 난치성이고, 비가역적인, 진행성 뇌 질환으로서, 알츠하이머병은 특정한 공통된 증상에 기초하여 진단된다. 초기 단계에, AD의 가장 흔하게 인지되는 증상은 기억력 상실, 예를 들면, 최근에 배운 사실을 기억하는 것이 어려워지는 것과 같은 기억력 상실이다. 의사는 일반적으로 행동 평가 및 인지 검사(cognitive test), 및 종종 뒤이은 뇌 스캔에 의해 AD의 진단을 확인한다. 알츠하이머병이 진행되면서, 혼란, 과민성(irritability) 및 공격성(aggression), 기분의 격변(mood swing), 언어 장애(language breakdown), 장기 기억력 상실, 및 감각 쇠퇴에 따른 환자의 전반적인 위축(general withdrawal)을 포함한, 추가적인 증상들이 뚜렷해질것이다. 본 명세서에서 사용된, 알츠하이머병 또는 AD를 앓는 환자는 현재 이용되는 진단 기준에 따라 진단된 알쯔하이머병의 임의의 병기에 있는 뇌 질환의 변형을 가질 수 있다.
뇌실계(ventricular system)는 뇌에 있는, 뇌척수액을 함유하는 구조물의 세트를 의미한다. 뇌실계는 4개의 상호 연결된 뇌실을 포함하고, 척수의 중심관(central canal)과 이어진다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "뇌실 용적(ventricular volume)" 또는 "뇌실 공간(ventricular space)"은 그 내부에 뇌척수액이 담긴, 뇌실계의 전체 공간을 의미한다. 뇌실 공간은 CT 스캔 및 MRI(magnetic resonance imaging)와 같은 영상 기법에 의해 시각화될 수 있고, 다양한 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 정량적으로 측정될 수 있다. 다수의 질환(condition)이 뇌실 공간 확장을 보이는 것으로 알려져 있고, 이는 종종 질환의 진행에 따라 지속되는 과정이다. 용어 "뇌실 확장 속도(ventricular enlargement rate)"는 CT 스캔 또는 MRI와 같은 영상 기법을 통해 정량된 변화에 의해 표시되는, 특정된 양의 시간(예를 들면, 년당)에 걸친 뇌실 용적의 증가를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "면역글로불린-기반 뇌 보존 치료제(immunoglobulin-based brain preserving therapeutic agent)"는 하나 이상의 면역글로불린을 포함하고, 가속화되는 뇌 수축을 수반하는 질환(예를 들면, 알츠하이머병)을 앓는 환자에서 그와 같은 가속화된 수축을 예방, 경감, 또는 역전시키기 위해 치료를 위해 이용되는 치료 조성물을 의미한다. 예를 들면, 그와 같은 조성물은 하나 이상의 면역글로불린(예를 들면, 면역글로불린 G)을 포함할 수 있고, 이들은 천연적이거나, 재조합에 의해 제조되거나, 또는 면역글로불린의 일부(특히, 면역글로불린의 결합 부분, 예를 들면, Fab 또는 F(ab')2 단편, 또는 단쇄 항체)일 수 있다. 그와 같은 항체-기반 뇌 보존 치료제의 예는 예를 들면, US2009/0155256에서 찾을 수 있다.
"정맥내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin)" 또는 "IVIG"는 다수(종종 천 이상)의 헌혈자의 혈장으로부터의 혼주(pooled) 면역글로불린 G(IgG)를 함유한 혈액 제품을 의미한다. 통상적으로 온전한 Fc-의존성 효과기(effector) 기능을 갖는 비변형 IgG를 95% 이상 함유하고, 단지 미량의 면역글로불린 A (IgA) 또는 면역글로불린 M (IgM)을 함유하므로, IVIG는 특정한 질병의 치료에서 사용되는, 멸균되고, 정제된 IgG 제품이다. 용어 "정맥내(intravenous)"는 이 용어가 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 정맥내 주사에 의한 투여를 나타내나, IVIG 조성물은 또한 피하 투여를 포함한, 다른 경로를 위해 제제화되고, 그에 의해 투여되는 IgG 조성물을 포괄한다.
치료 계획(therapeutic regime)이 후속 기간을 위해 조정되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 요법 피용자(therapy recipient)의 뇌실 용적을 모니터링하는 것인 알츠하이머병의 치료 방법을 설명하기 위해 사용되는 경우, "알츠하이머병을 가지나, 알츠하이머병을 위한 뇌 보존 요법을 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가(an expected increase in ventricular volume in a subject with Alzheimer's disease but without receiving brain preserving therapy for the disease)"는 동일한 길이의 시간 동안 항-알츠하이머 뇌 보존 치료를 받지 않은 알츠하이머병 환자에서 예상되는 뇌실 확장의 양을 의미한다. 뇌실 확장의 이 양은 알츠하이머병의 평균 속도로의 자연적인 진행에 의한 것이다. 실제로, 이 양은, 뇌 보존 치료를 받은 알츠하이머병 환자(또는 처리 개체)와 요법 이외의 조건이 동일한 조건에서 관찰된 경우, 알츠하이머병을 가지나, 뇌 용적 및 기능의 보존을 위한 치료를 받지 않은 개체, 또는 뇌 용적을 보존하지 않고 알츠하이머병의 증상만을 경감시키는 치료(예를 들면, 항-콜린에스테라아제, 또는 ACEI 및 메만티딘 치료)를 받은, 미처리(untreated) 개체의 군으로부터 계산된 평균 양이다. 바람직하게는, IVIG-처리 및 IVIG-미처리 개체들은 알츠하이머병의 유사한 병기 또는 중증도의 측면에서, 및 질병의 지속기간, 연령, 성별, 병력, 민족적 배경, 교육 수준과 같은 기타 양태에서 합리적으로 일치되어야 한다. 처리 개체와 미처리 개체 간 뇌실 용적의 변화는 그와 같은 변화가 일어난 시간의 길이를 고려한 후 비교되어야 한다. 예를 들면, 평균적인 미처리 알츠하이머병 환자에 대한 예상되는 연간 뇌실 확장은 관찰 및 계산을 위해 소요된 실제 시간이 1년보다 더 길거나 또는 더 짧을 수 있으나, 약 10%로 결정된다. 또한, 뇌실 확장 또는 뇌 위축(brain atrophy)의 예상되는 속도를 계산하기 위해 이용된 미처리 군은 적정한 크기인 것이 바람직하고, 예를 들면, 5명 또는 10명 또는 그 이상을 포함하는 크기가 바람직하다. 알츠하이머병을 갖는 미처리 개체에 대한 뇌실 용적 증가 및 뇌 위축의 평균 속도는 결정되었고, 당업자에 의해 잘 알려져 있다 (예를 들면, Frisoni et al, 2010, Neurology 6:67-77을 참조한다).
발명의 상세한 설명
I. 도입
뇌실 확장은 알츠하이머병(AD)에서 뇌 위축의 결과로 일어나고 인지기능 저하 및 알츠하이머 신경병리(Alzheimer neuropathology)의 증가와 상관관계를 갖는다. 경증 내지 중등증(mild to moderate) AD를 앓는 개체에서 뇌실 확장 속도(ventricular enlargememnt rate, VER)를 모니터링하기 위한 연속 MRI(serial MRI)를 이용하여, 본 발명자들은 VER을 정맥내 면역글로불린(IVIG) 면역요법의 효과를 평가하기 위한 객관적인 척도로 이용했다. IVIG 치료는 유의성 있게 감소된 뇌실 확장 속도를 달성하는 것으로 확인되었다. 이 효과는 IVIG 투여량에 따라 변하고, 환자에서 감소된 인지기능 저하와 상관관계를 갖는 것으로 관찰되었다. 이와 같은 결과는 IVIG 요법이 AD 환자에서, 신경퇴행의 특징인 뇌 위축의 속도, 및 따라서, 질병 진행을 유의성 있게 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 환자의 뇌 기능을 평가하기 위한 다양한 인지 검사가 이용가능하나, VER을 정량적으로 모니터링하기 위한 MRI와 같은 영상 기법의 이용이 뇌 보존 요법에 대응한 AD 환자의 인지 능력의 변화를 정량적으로 모니터링하기 위한 신속하고 객관적인 수단을 제공한다. 영상 기법은 또한 AD 환자에서 뇌 위축을 나타내고, 따라서, AD 치료에서 뇌 보존제의 치료적 효능을 나타내기 위한 전뇌 용적(whole brain volume)의 직접적인 측정을 가능하게 한다. 본 발명자들은 일정 기간, 예를 들면, 12개월 후에, 뇌 보존 치료를 받은 AD 환자 중에서 전뇌 용적의 통계적으로 유의성 있는 변화(전체 뇌 수축 속도의 감소)를 관찰했다. 전뇌 측정에 비해 VER 모니터링이 보다 민감하고, 상대적으로 더 짧은 기간, 예를 들면, 3개월 또는 6개월 이내의 기간 동안 뇌 용적 변화의 지표를 제공할 수 있다. 따라서, VER 방법은 AD 환자 뇌 용적의 변화 및 뇌 보존 요법의 효능을 검출하기 위해 상대적으로 더 빠르다.
II. 알츠하이머병의 IVIG 치료
A. 치료 대상 환자
본 발명에 따른 IVIG 치료 (또는 기타 항-알츠하이머 뇌 보존 치료제)를 받을 환자는 알츠하이머병을 앓는 것으로 진단된다. 알츠하이머병의 발병은 일반적으로 점진적이고, 이 질병은 느리게 진행한다.
기억력, 특히, 단기 기억력의 문제가 알츠하이머병의 과정의 초기에 일반적이다. 보다 낮은 자발성(spontaneity), 위축, 및 사회적 상호작용으로부터 철회하는 경향과 같은 가벼운 성격 변화가 또한 알츠하이머병의 초기에 일어날 수 있다. 알츠하이머병이 진행되면서, 추상적 사고 및 기타 지적인 기능의 문제가 발생한다. 환자는 영수증을 처리할 때 숫자에 문제를 갖거나, 무엇을 읽는지를 이해하는데 문제를 갖거나, 또는 하루의 업무를 체계화하는데 문제를 갖기 시작할 수 있다. 행동 및 외양의 추가적인 장애가 이 시점에 나타날 수 있고, 예를 들면, 불안, 과민성, 호쟁성(quarrelsomeness), 및 적절하게 차려입는 능력의 감소가 나타날 수 있다. 알츠하이머병의 과정의 보다 후기에, 영향받은 개인들은 해당 월이나 년도를 혼동하거나 혼란에 빠지게 될 수 있거나, 그들이 사는 곳을 정확하게 설명하지 못하거나, 또는 방문 장소를 지명하지 못할 수 있다. 궁극적으로, 환자들은 산만해지고, 대화에 집중할 수 없게 되고, 기분이 변덕스러워지고, 비협조적이며, 방광 및 장 제어를 잃을 수 있다. 알츠하이머병의 후기 단계에서, 사람들은 완전히 스스로를 돌볼 수 없게 될 수 있다. 그 후, 폐렴 또는 심각하게 악화된 건강 상태에서 발생하는 기타 문제에 의한 사망이 뒤따를 수 있다. 고령에 알츠하이머병에 걸린 환자들은 알츠하이머병의 결과보다는, 보다 빈번하게 다른 질병(예를 들면, 심장병)으로 인해 사망할 수 있다.
알츠하이머병의 진단을 위한 임상적 기준이 임상의에게 잘 알려져 있다. 알츠하이머병은:(1) 사람이 치매의 기준을 준수할 정도로 충분한 인지 기능 쇠퇴를 가지며; (2) 임상 진행(clinical course)이 알츠하이머병의 임상 진행과 일치하고; 및 (3) 치매에 대한 보다 우수한 설명인 다른 뇌 질환이나 기타 과정이 없는 경우 진단된다. 인지 문제에 대한 기타 원인은 알츠하이머병의 진단이 적절히 이루어질 수 있을 때까지 배제되어야 한다. 이들은 파킨슨병, 뇌혈관 질환 및 뇌졸중과 같은 신경 질환, 뇌종양, 혈전, 및 다발성 경화증, 중추신경계의 감염병, 약제의 부작용, 정신 질환, 물질 남용, 대사 장애, 외상, 독성 인자 등을 포함한다. 요약하면, 포괄적인 임상 평가가 정확한 진단에 도달하기 위해 필수적이다. 그와 같은 평가는 적어도 3개의 주요 요소를 포함한다: (1)철처한 전반적 의료 워크업(workup); (2) 기억력 및 사고의 기타 기능의 테스트를 포함한 신경학적 검사; 및 (3) 기분, 불안, 및 사고의 명료성을 평가하기 위한 정신과적 평가(psychiatric evaluation). 또한, 뇌의 영상화(imaging)가 때때로 평가 목적을 위해 이용된다. 영상화를 위해 빈번하게 사용되는 기법은 조영제를 사용하지 않은 CT 스캔(non-contrast CT scan) 및 MRI이다. 기타 영상화 절차(예를 들면, SPECT, PET, 및 fMRI)가 뇌 기능의 정보를 제공할 수 있으나(기능적 신경영상화(functional neuroimaging)) 덜 자주 사용된다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해, 항-알츠하이머 치료(예를 들면, IVIG 투여)를 받는 알츠하이머병 환자는 통상적으로 알츠하이머병 진행의 비교적 초기 단계에 있고 경증 내지 중등증 증상을 가져서, 치료제에 의한 환자의 개선을 결정하는 것이 보다 용이하고, 따라서, 그들의 미래 치료 계획은 적절하게 조정될 수 있다. 일부 경우에, 알츠하이머병을 발병하기 시작하는 것으로 의심되거나, 또는 이 질병을 발병할 위험을 갖는 것으로 간주되는 개인도 그와 같은 치료를 받을 수 있고, 따라서, 알츠하이머병의 발병으로의 진행이 중단되거나, 또는 역전될 수 있거나, 또는 이 질병을 발병할 위험이 감소되거나 또는 제거될 수 있다. 다시 말하면, 항-알츠하이머 치료(예를 들면, IVIG 투여)가 알츠하이머병을 예방하거나, 또는 증상을 갖지 않거나, 또는 증상을 갖는 것으로 의심되는 위험 개체(at-risk individual)에서 발병을 억제하거나 또는 지연시키는 방법으로 적용될 수 있다.
일부 경우에, 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 치료제는 그의 효능에 대해 평가되고, 이때 알츠하이머병 환자는 비교 목적을 위해, 예를 들면, 치료제에의 효과에서 기인된 뇌실 확장 속도의 변화를 입증하기 위해, 처리군과 미-처리군(non-treatment group)에 배치된다. 이 두 군에 배정된 환자들은 바람직하게는 연령, 성별, 병력, 민족적 배경, 교육 수준, 알츠하이머병의 중증도 등과 같은 전체적으로 적절하게 일치시킨(matched) 특성을 가질 것이다.
B. IVIG 투여
현대 의학에서 일상적으로 시행되는 바와 같이, 농축된 면역글로불린(특히, IgG)의 멸균된 제제가 하기와 같은 3개의 주요 종류로 분류되는 질병을 치료하기 위해 이용된다: 면역 결핍(immune deficiency), 염증 및 자가면역 질환(inflammatory and autoimmune disease), 및 급성 감염(acute infection). 하나의 일반적으로 이용되는 IgG 제품인 정맥내 면역글로불린, 또는 IVIG는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 농축된 면역글로불린은 또한 피하 투여를 위해 제제화될 수 있으나, 검토의 편의를 위해 그와 같은 피하투여를 위해 제제화된 IgG 조성물도 본 출원에서 용어 "IVIG"에 포함시킨다. 본 발명의 실시에서 사용하기에 적합한 IVIG 제품은 Baxter Bioscience, Talecris Biotherapeutics, Grifols USA, Octapharma USA, 및 ZLB Behring을 포함한, 다수의 상업적 공급업체로부터 수득될 수 있다.
질병 또는 질환을 성공적으로 치료하기 위해, 치료제는 유효량(effective amount)으로 투여되어야 한다. 용어 "유효량(effective amount)"은 개체에서 치료될 질병(예를 들면, 알츠하이머병)의 검출가능한 개선 또는 향상(remediation)을 가져오는, IVIG 제제와 같은, 치료제의 양을 의미한다. 개체에게 투여될 유효량은 연령, 체중, 질병 중증도, 투여량 및 투여 빈도, 및 해당 요법에 대한 개별적인 반응에서의 개별적 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, IVIG 제품은 매회 약 0.2 g/환자의 체중 kg 내지 약 4 g/환자의 체중 kg의 범위 내에서 투여될 수 있고, 투여 빈도는 주별 2회, 주별 1회, 월별 2회, 월별 1회, 또는 2개월당 1회의 범위일 수 있다. IVIG의 하나의 대표적인 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 0.2 내지 약 0.8 g/환자 체중 kg이고, 이들은 통상적으로 월별 2회 또는 월별 1회의 빈도로 투여된다. 예를 들면, IVIG는 월별 2회 일정(schedule)에 따라 0.2, 0.4, 또는 0.8 g/kg 체중의 투여량으로 일부 알츠하이머병에게 투여된다. 다른 경우에, IVIG는 월별 1회 일정에 따라, 0.2, 0.4, 또는 0.8 g/kg 체중의 투여량으로 투여된다.
알츠하이머병의 IVIG 치료 기간은 다양할 수 있다: 그 기간은 짧게는 3개월 또는 6개월일 수 있거나, 또는 길게는 18개월, 2년, 5년, 또는 10년일 수 있다. 일부 경우에, IVIG 치료는 환자의 자연적인 수명의 나머지 동안 지속될 수 있다. IVIG 치료의 효과는 전체 투여 과정 동안, 특정한 기간 후, 예를 들면, 18-개월 치료 계획에서 3개월 마다, 또는 6개월마다 평가될 수 있다. 다른 경우에, 효과는 보다 긴 치료 과정에 대해 9개월 또는 12개월 경과시마다 평가될 수 있다. 투여 일정(administration schedule)(투여량 및 빈도)은 후속 투여를 위해 적절하게 조정될 수 있다. 평가 및 조정의 이 체계(scheme)는 알츠하이머병의 IVIG 치료에 한정될 필요는 없다: 알츠하이머병 치료를 위해 사용되거나 또는 제안된 기타 치료적 뇌 보존제를 동일하거나 또는 유사한 방식으로 분석하고 추적할 수 있다.
III. 뇌 용적의 모니터링 및 치료 효능의 평가
다수의 뇌 질환은 확장된 뇌실 공간을 보인다. 종종, 그와 같은 확장, 특히, 알츠하이머병에서의 확장은 뇌 위축, 및 따라서, 뇌 상태의 추가적인 악화와 상관관계를 갖는 것으로 사료된다. 본 발명자들은 뇌실 확장 속도가 IVIG 치료에 대한 반응과 밀접하게 상관되고, 뇌 보존 요법에 의한 치료적 개입(therpaeutic intervention)은 신경정신학적 평가에 의해 나타나는 바와 같이, 인지 기능의 개선과 상관관계를 갖는, 감소되고, 측정가능한 뇌실 확장, 또는 뇌 위축을 보인다는 것을 발견했다. 인간의 인지 능력을 평가하기 위해 통상적으로 이용하는 방법은 적용하기에 시간이 소요되고, 분석에서 진행자(administrator)의 주관적 판단에 의존하므로, 뇌실 용적의 변화를 영상화 방법에 의해 용이하게 검출하고 정량화할 수 있다. 따라서, 뇌실 확장 속도를 관찰하는 것은 IVIG 치료에 대한 반응을 평가하기 위한, 훨씬 더 객관적이고 신뢰할 수 있는 기준을 제공한다.
뇌실 용적을 시각화시키고 정량하기 위해 뇌를 영상화하는 다양한 방법들이 의료 전문가들에게 알려져 있다. CT 스캔 및 MRI가 가장 빈번하게 이용되는 방법에 속한다. 이미지를 표시하고, 뇌실 공간의 변화를 분석하기 위한 소프트웨어가 통상적으로 제조사로부터 이미징 장비와 함께 제공되나, 또한 특정한 니즈에 따라 상업적 공급업체로부터 수득될 수 있다.
그 치료를 받는 알츠하이머병 환자에 대한 IVIG와 같은 치료 방법(therapeutic modality)의 효과를 분석하고 향후 치료 계획의 변형을 결정하기 위한 목적으로, 미리 정해진 일정에 따라 뇌실 용적을 모니터링한다. 예를 들면, IVIG 치료를 받는 환자는 치료 기간 동안 3개월 마다, 또는 6개월 마다 영상촬영을 받을 수 있고, 제1 시점은 치료의 개시 직전이다. 환자의 뇌실 용적을 시점별로 결정하고, 변화를 결정하기 위해 제2 시점부터 시작하여 각각의 뇌실 용적에 대해 이전 시점의 뇌실 용적과의 비교를 수행한다. 그 후, 이 변화를 유사한 상태이나 항-알츠하이머 뇌 보존 치료를 받지 않은 알츠하이머병 환자에서 "예상된(expected)" 뇌실 확장 속도에 대비해 비교한다. 관찰된 변화가 "예상된" 확장 속도보다 더 작은 경우, 해당하는 두 시점 간의 기간 동안 치료는 유효한 것으로 간주된다. 관찰된 변화가 "예상된" 확장 속도와 동일하거나 또는 그보다 큰 경우, 해당하는 두 시점 간의 기간 동안 치료는 효과가 없는 것으로 간주된다. 특정한 상황에 따라 다양한 조치가 취해질 수 있다. 예를 들면, 비교적 낮은 투여량 또는 낮은 투여 빈도가 적용된 후에 치료가 효과가 없는 것으로 간주되는 경우, 의사는 환자에 대해 투여량 또는 투여 빈도를 증가시킬 것을 고려하고 향상된 효과의 징후에 대해 후속 기간 동안 관찰할 수 있다. 반면에, 치료 방법이 이미 매우 높은 투여량 및/또는 투여 빈도로 적용된 후, 특히, 1회 이상의 치료 및 효능 결정 단계 후에, 치료가 효과가 없는 것으로 간주되는 경우, 의사는 특정한 환자에 대해 그 치료가 효과가 없는 것으로 확인하고 그 치료의 중단을 지시할 수 있다. 유사하게, 치료가 효과적인 것으로 간주되는 경우, 의사는 동일한 치료 일정을 유지하거나, 또는 일부 경우에, 적합한 경우, 필요에 따라 추가적인 평가 및 조정을 위해 치료 계획을 약간 수정하는 선택권을 가질 수 있다.
(단순히 증상을 경감시키는 것이 아니라) 환자의 뇌를 보존하는 것에 의해 알츠하이머병을 치료하도록 의도되거나 또는 제안된 치료제의 유효성을 평가하기 위한 목적으로, 알츠하이머병을 가진 환자에서 뇌실 용적 변화를 치료군(즉, 치료제를 투여받은 군)과 비-치료군(즉, 치료제를 투여받지 않은 군) 간에 비교한다. 요약하면, 비-치료군에서 평균 뇌실 확장 속도를 특정 기간에 걸쳐 결정하고 치료군에서 특정 기간에 걸쳐 결정된 평균 뇌실 확장 속도와 비교한다. 치료군이 비-치료군보다 더 낮은 평균 뇌실 확장 속도를 갖는 경우, 그 치료제는 뇌의 용적 및 기능의 보존에 효과적인 것으로 간주된다. 그렇지 않은 경우, 그 치료제는 뇌의 용적 및 기능의 보존에 효과가 없는 것으로 간주된다. 반드시 요구되는 것은 아니나, 치료군과 비-치료군의 뇌실 확장 속도가 결정되는 기간은 통상적으로 동일한 길이이고, 동시에 진행된다. 비교 및 평가의 정확성을 보장하기 위해, 각각의 치료군과 비-치료군은 적절한 수의 인원, 예를 들면, 5인 이상, 8인 이상, 또는 10인 이상, 또는 12인 이상, 15인 이상, 또는 20인 이상을 포함해야 한다.
도 1은 18-개월 IVIG 연구 설계의 모식도(schematic presentation)이다.
도 2는 18-개월 연구 동안 CGIG 점수로 IVIG 군과 위약(placebo) 군을 비교한다.
도 3은 18-개월 연구 동안 ADAS-Cog 점수로 IVIG 군과 위약 군을 비교한다.
도 4a 내지 4d는 18-개월 연구 동안, 각각 ADL(Activities of Daily Living), NPI(Neuropsychiatric Inventory), QOL(Quality of Life Inventory)(간병인(Caregiver)), 및 3MS(Modified Minimental) 테스트로 IVIG 군과 위약 군을 비교한다.
도 5는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 CGIC 점수의 평균 기준선 변화(average baseline change)를 보여준다.
도 6은 0개월부터 18개월까지 CGIC 점수로 위약군과 IVIG 0.4g/kg/2wk 군을 비교한다.
도 7은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 ADAS-Cog 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 8은 0개월부터 18개월까지 ADAS-Cog 점수로 위약군과 IVIG 0.4g/kg/2wk 군을 비교한다.
도 9는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 ADL 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 10은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 NPI 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 11은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 QOL-Caregiver 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 12는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 3MS 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 13은 위약군, 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk), 및 모든 IVIG 군에서 18-개월 연구 동안 뇌실 용적의 연간 변화를 보여준다.
도 14는 위약군, 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk), 및 모든 IVIG 군에서 전뇌 퍼센트 용적 변화(whole brain percent volume change)를 비교하는 것에 의해 18-개월 연구에서 IVIG 치료의 효과를 보여준다.
도 15는 18-개월 연구에서 뇌실 용적과 두 개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog)의 변화 간의 상관관계를 보여준다.
도 16은 18-개월 연구에서 전뇌 용적과 두 개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog)의 변화 간의 상관관계를 보여준다.
도 2는 18-개월 연구 동안 CGIG 점수로 IVIG 군과 위약(placebo) 군을 비교한다.
도 3은 18-개월 연구 동안 ADAS-Cog 점수로 IVIG 군과 위약 군을 비교한다.
도 4a 내지 4d는 18-개월 연구 동안, 각각 ADL(Activities of Daily Living), NPI(Neuropsychiatric Inventory), QOL(Quality of Life Inventory)(간병인(Caregiver)), 및 3MS(Modified Minimental) 테스트로 IVIG 군과 위약 군을 비교한다.
도 5는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 CGIC 점수의 평균 기준선 변화(average baseline change)를 보여준다.
도 6은 0개월부터 18개월까지 CGIC 점수로 위약군과 IVIG 0.4g/kg/2wk 군을 비교한다.
도 7은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 ADAS-Cog 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 8은 0개월부터 18개월까지 ADAS-Cog 점수로 위약군과 IVIG 0.4g/kg/2wk 군을 비교한다.
도 9는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 ADL 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 10은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 NPI 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 11은 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 QOL-Caregiver 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 12는 위약군과 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk)의 0개월부터 18개월까지의 3MS 테스트 점수의 평균 기준선 변화를 보여준다.
도 13은 위약군, 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk), 및 모든 IVIG 군에서 18-개월 연구 동안 뇌실 용적의 연간 변화를 보여준다.
도 14는 위약군, 4개의 IVIG 군(0.8g/kg/4wk; 0.4g/kg/4wk; 0.4g/kg/2wk; 0.2g/gk/2wk), 및 모든 IVIG 군에서 전뇌 퍼센트 용적 변화(whole brain percent volume change)를 비교하는 것에 의해 18-개월 연구에서 IVIG 치료의 효과를 보여준다.
도 15는 18-개월 연구에서 뇌실 용적과 두 개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog)의 변화 간의 상관관계를 보여준다.
도 16은 18-개월 연구에서 전뇌 용적과 두 개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog)의 변화 간의 상관관계를 보여준다.
하기의 실시예는 예시로서만 제공되고, 한정을 위해 제공되는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일하거나 또는 유사한 결과를 가져오도록 변화되거나 또는 변경될 수 있는 다양한 비-필수적인(non-parameter) 파라미터를 용이하게 인지할 것이다.
실시예 I: 알츠하이머병 환자에서 18개월의 연속된 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료 후 신경심리학적 결과(Neuropsychological Outcome)
IVIG 2상( Phase 2) 연구 설계: 본 연구는 알츠하이머병(AD)에 대한 IVIG 치료의 안전성 및 유용성/무용성을 테스트하는 랜덤화된, 이중-맹검, 위약-대조(placebo-controlled), 병행 군(parallel arm), 부가(add-on) 임상 시험이었다. 경증 내지 중등증 AD(MMSE 14-26에 의해 결정됨)를 갖는 24명이 이 시험에 참여했다. 위약군의 경우, 6-개월 위약 기간을 12-개월 개방 연장(open-label extension)으로 제어했다. 일차 임상 결과는 ADAS-Cog 및 CGIC에 의해 측정하고, 이때, 양성 결과는 IGIV군에서 6개월 시점에 1.7 이상의 ADAS-Cog 점수의 차이 및 CGIC에서 수치적 우세(numeric superiority)로 미리 정의되었다. 이차 임상 결과는 NPI, ADCS-ADL, QOL, 3MS, 및 신경심리 검사(neuropsychological battery)에 의해 측정했다. 도 1은 본 연구 설계의 개요를 제공한다.
투여량 범위: IVIG 주입은 환자 체중 kg 당 0.2, 0.4, 또는 0.8 그램의 IVIG 단일 투여량으로 2주당 1회, 또는 4주당 1회의 빈도로 수행했다.
환자 인구통계 및 기준선 성능( baseline performance ): 표 1 및 표 2에 제공된다.
표 1: 기준선 인구통계(Baseline Demographics)
* 기준선에서 이 측정값은 군(arm) 간에 유의성 있는 차이가 없었다.
결과: IVIG 군(모든 투여량을 통합(pooling)함)을 위약군(최초 6개월 후 IVIG로 전환됨)과 비교했을 때, CGIC 점수 (도 2) 및 ADAS-Cog (도 3)의 개선이 관찰되었다. 유사하게, IVIG 군을 위약군과 비교했을 때(도 4a 내지 4d) 다양한 이차 척도에서도 개선이 관찰되었다.
상이한 투여 일정(dosing schedule)의 IVIG 치료의 효과가 도 5에 도시되고, 도 5에서 기준선부터 18개월까지의 CGIC 점수의 평균 변화가 위약군과 4개의 IVIG 군(4주당 1회 0.8 g/kg; 4주당 1회 0.4 g/kg; 2주당 1회 0.4 g/kg; 및 2주당 1회 0.2 g/kg) 간에 비교된다. 2주마다 0.4 g/kg을 투여받은 군이 기준선 CGIC 점수로부터 가장 현저한 개선을 보인다. 0.4 g/kg/2wk 군을 18개월의 과정에 대해 위약군과 비교하면, 모든 시점에서 통계적으로 유의성 있는 개선이 관찰된다 (도 6).
도 7은 위약군과 4개의 IVIG 군(4주당 1회 0.8 g/kg; 4주당 1회 0.4 g/kg; 2주당 1회 0.4 g/kg; 및 2주당 1회 0.2 g/kg)을 비교하는 것에 의해 기준선으로부터 18개월까지 ADAS-Cog 점수에 대한 IVIG 치료의 효과를 보여준다. 2주마다 0.4 g/kg 주입을 받은 군이 다시 기준선 ADAS-Cog 결과로부터 가장 현저한 개선을 보인다.
도 9 내지 12는 위약군과 4개의 IVIG 군(4주당 1회 0.8 g/kg; 4주당 1회 0.4 g/kg; 2주당 1회 0.4 g/kg; 및 2주당 1회 0.2 g/kg)을 비교하는 것에 의해 각각 ADL 및 3MS의 이차 척도에 대한 IVIG 치료의 효과를 보여준다. 0.4 g/kg/2wk 군이 일관성 있게 가장 큰 개선을 보였다.
표 3은 본 연구의 18개월 차의 반응자 분석(responder analysis)을 제공한다.
- 6개월 차에 0 또는 1의 CGIC 점수를 받은 개체의 100%가 18개월 차에 반응자였음.
- 6개월 차에 0 미만의 CGIC 점수를 받은 개체의 0%가 18개월 차에 반응자였음.
안전성 및 내약성 ( Tolerability ): 24명 중 21명이 18-개월 치료를 완료했다(12.5% 감소율(attrition)). 648회의 계획된 주입 중 632회를 성공적으로 투여했다(98.25% 순응율(compliance)). 심각한 치료-관련 이상 반응(adverse effect)은 없었다: 1건의 SAE가 발생했으나(신규 발생 경련 질환(new onset seizure disorder)), 치료-관련된 것으로 간주되지 않았다. IVIG를 투여받은 개체에서 예상된 빈도보다 더 높은 빈도로 발생한 AE는 비-용혈성 빈혈(non-hemolytic anemia) (20.8%) 및 발진 (20.8%)을 포함했다. IVIG는 본 연구에서 전반적으로 안전하고 AD 환자에게 우수한 내약성을 보였다.
결론: 18개월 동안 AD 환자의 연속적 IVIG 치료는 초기 위약 치료 대비 CGIC, ADAS-Cog, ADL 및 NPI 척도에서 유의성 있게 더 우수한 결과를 가져왔다. 18개월 차에 IVIG에 반응한 개체들은 언어 기능 및 구성(language functioning and construction) 및 주의력, 작업 기억, 개념화(conceptualization), 및 언어 유창성 검사(verbal fluency task)를 포함한, 실행 기능(executive function)의 테스트에서 비-반응자(non-responder)보다 훨씬 더 우수한 성과를 보였다. IVIG 0.4g/kg/2W 투여량 군(dose arm)을 지지하는, 유의성 있는 투여량 의존도가 관찰되었다. 본 연구에서, IVIG는 안전하고, AD 환자에서 우수한 내약성을 보였다. 이 18-개월 연구의 결과는 연속 MRI(serial MRI)에 의해 측정된 뇌 위축의 속도와 강한 상관관계를 가졌다.
실시예 II: 정맥내 면역글로불린 치료는 알츠하이머병에서 뇌실 확장 속도 및 인지기능 감퇴를 감소시킨다.
목적: 경증 내지 중등증 알츠하이머병 (AD)에서 뇌실 확장 속도에 대한 정맥내 면역글로불린 (IVIG) 치료의 효과를 조사하고; IVIG에 의해 치료된 AD 환자에서 뇌실 확장 속도와 임상적 결과 간의 상관관계를 조사하는 것을 목적으로 한다.
정상적인 노화 동안 신경세포 소실(neuronal loss)은 뇌 위축(또는 수축)을 유발한다. 그러나, 알츠하이머병에서 신경세포 변성은 가속화된 뇌 위축을 유발한다. 인간의 두개골은 폐쇄된 공간이므로, 뇌 위축은 액체가 차 있는 뇌실의 점진적인 확장을 초래한다. 시간의 경과에 따른 뇌실 확장의 속도는 알츠하이머병 진행의 속도에 대한 객관적인 척도를 제공한다.
정상 뇌, 경증 인지 손상(mild cognitive impairment, MCI) 뇌, 및 알츠하이머병 뇌에서 상이한 뇌실 확장 속도가 관찰되었다. 예를 들면, 약 6 내지 8%(다른 문헌에 따르면, 5 내지 16%의 범위)의 연간 뇌실 용적 변화 및 약 1 내지 2%의 연간 뇌 용적 변화를 보이는 MCI를 갖는 사람들 및 약 8 내지 12% (다른 문헌에 따르면, 5 내지 16%의 범위)의 연간 뇌실 용적 변화 및 약 2 내지 4% (다른 문헌에 따르면, 1.4 내지 2.2%의 범위)의 연간 뇌 용적 변화를 보이는 AD를 갖는 사람들과 대조적으로, 정상적인 장년층의 성인은 약 3 내지 6% (다른 문헌에 따르면, 1.5 내지 3%의 범위)의 연간 뇌실 용적 변화 및 약 0.5 내지 1% (다른 문헌에 따르면, 0.7% 미만의 범위)의 연간 뇌 용적 변화를 보이는 것으로 보고되었다.
뇌실 용적 측정은 뇌 위축을 모니터링하기 위해 이용될 수 있는 다른 뇌 용적 분석(brain volumetric anaylsis)에 비해 특정한 장점을 갖는다. 하나의 그와 같은 장점은 뇌실 용적 측정이 보다 유리한 신호 대 잡음(signal to noise) 특성을 갖는다는 것이다. 예를 들면, 연구는 해마의 용적 측정은 AD 환자에서 2 내지 5%의 측정 오차로 5%의 연간 변화를 기록하고, 전뇌(whole brain)의 용적 측정은 AD 환자에서 0.5 내지 1%의 측정 오차로 2 내지 4%의 연간 변화를 기록한다는 것을 보여주나, 반면에, 뇌실 용적 측정은 AD 환자에서 0.5 내지 1%의 측정 오차로 8 내지 12%의 연간 변화를 검출할 수 있다.
방법: 모든 스캔은 3D-SPGR 시퀀스를 이용한 3T MRI 스캐너 상에서 수행했다. Freesurfer and Brain Ventricular Quantification 소프트웨어를 이용하여 뇌실 용적을 정량했다. 뇌실 확장 속도(Ventricular enlargement rate, VER)는 기준선과 18개월차 뇌실 용적의 차이를 기준선 용적과 스캔간 간격(interscan interval)의 곱(product)으로 나눈 값으로부터 계산했다. 영상 분석은 치료 배정 및 임상 결과에 대해 모르는 상태로 수행했다.
MRI 뇌 영상 및 임상 결과 데이터를 경증 내지 중등증 AD의 치료를 위한 Gammagard IVIG (Baxter)의 2상 연구에서 18개월 동안 수집했다. 기준선 용적측정(volumetric) MRI 및 18개월의 연구 참여 후 추시(follow-up) MRI를 완료한 개체들을 이 분석에 포함시켰다. 뇌실 용적 변화는 18개월 동안 지속적으로 IVIG로 치료된 개체를 초기에 위약으로 치료된 개체와 비교하는 것에 의해 분석했다.
MRI 측정은 3T GE Echospeed MRI 스캐너에서 수행했다. 1 mm 두께의 연속적 슬라이스 128개를 전뇌 용적(entire brain volume)에 대해 수득했다. 3D-SPGR 시퀀스를 이용했고, 이는 전뇌 및 뇌실 용적측정을 위해 충분하나, 회색질 및 백색질 세그먼트화(grey and white matter segmentation) 및 상세한 서브-영역 분석을 위해서는 차선(suboptimal)이었다. 군 할당(arm assignment) 및 임상 결과를 연구하기 위해 영상 데이터의 후-처리는 맹검으로 수행했다.
뇌실 용적의 자동화된 정량은 먼저 뇌 용적측정 소프트웨어 패키지인 FREESURFER을 이용하여 수행했다. 뇌실 용적 측정은 BRAIN VENTRICULAR QUANTIFICATION (BVQ) 소프트웨어를 이용하여 확인했다. 뇌 용적 변화의 종단 평가(longitudinal assessment) 및 총 두개강내 용적(intracranial volume)의 측정은 SIENA를 이용하여 수행했다.
결과: 24명의 연구 참여자 중 20명은 평가가능한 MRI 데이터를 가졌고, 이들은 최초에 위약군에 할당되었던 6명, 및 IVIG로 무작위로 할당된 14명을 포함했다. IVIG에 할당된 모든 개체간 평균 연간 VER은 7%였고, 이는 위약군의 12%보다 유의성 있게 더 낮았다(p = 0.048). VER은 18개월 차에 CGIC (r = -0.58, p = 0.006) 및 ADAS-Cog 변화 점수 (r = 0.64, p = 0.007)와 유의성 있는 상관관계를 가졌다. VER은 IVIG 투여량에 따라 변했고, 가장 유리한 임상 결과를 가져온 투여량인, 2주당 1회(bimonthly) IVIG 0.4 g/kg을 투여받는 개체에서 가장 낮았다(2.63%, p = 0.048).
도 13은 18-개월 연구 동안 위약 또는 IVIG를 투여받은 AD 환자에서 뇌실 용적의 연간 변화를 비교하며, IVIG 투여가 VER을 유의성 있게 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 14는 18-개월 연구 동안 위약 또는 IVIG를 투여받은 AD 환자에서 전뇌 용적의 변화를 비교하며, IVIG 치료가 다시 뇌 위축 속도를 유의성 있게 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 15는 18-개월 연구에서 VER과 2개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog) 변화 간의 상관관계를 보여준다. 도 16은 18-개월 연구에서 전뇌 용적과 2개의 인지 테스트 점수(CGIC 및 ADAS-Cog) 변화 간의 상관관계를 보여준다.
결론 및 검토: 용적측정 MRI 측정은 18개월의 연속된 IVIG 치료를 받은 AD 환자에서 뇌실 확장 속도와 뇌 위축 속도의 유의성 있는 감소를 나타냈다. IVIG 치료의 효과는 IVIG 투여량에 따라 변했고 감소된 인지 저하와 상관관계를 가졌다. 뇌 위축에 대한 IVIG의 효과는 18개월 차에 임상적 결과(ADAS-Cog, CGIC)와 높은 상관관계를 가졌다. 이 결과는 IVIG 요법이 AD 환자에서 뇌 위축 속도를 효과적으로 감소시키고 질병 진행을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다. 0.4g/kg/2w으로 치료된 AD 환자에서 뇌 용적 변화 및 임상 결과는 정상에 필적한다는 것에 주목할 만하다.
또한, 알츠하이머병은 개별 환자별로 다양한, 상이한 속도로 진행된다는 것을 발견했다. 그러나, AD의 진행 속도는 뇌실 용적 및 전뇌 용적의 변화 속도와 상관관계를 갖는 것으로 보인다. 18-개월 연구에서 기준선 뇌 위축과 뇌실 용적의 변화 간에 상관관계는 정립되지 않았다. 18개월 차에 기준선 뇌 용적 또는 뇌실 용적과 뇌실 용적 속도 변화 간에 상관관계는 확인되지 않았다. 마찬가지로, 기준선 연령, 성별, 추정된 IQ 또는 교육 정도와의 상관관계도 확인되지 않았다. 따라서, 18개월차의 용적측정 결과는 개별 환자별 질병 진행 속도의 기존의 차이보다는 IVIG 치료 효과의 표시인 것으로 보인다.
본 출원에서 인용된, GenBank 수탁 번호를 포함한, 모든 특허, 특허 출원, 및 기타 문헌은 모든 목적을 위해, 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
Claims (17)
- 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 개체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서:
(a) MRI(magnetic resonance imaging)에 의해 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적의 기준선 값(baseline value)을 수득하는 단계;
(b) 제1 치료 기간 동안 알츠하이머병의 치료를 위해 상기 개체에게 뇌 보존 치료제(brain preserving therapeutic agent)를 투여하는 단계;
(c) MRI에 의해 상기 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적의 제1 중간값(intermediate value)을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)의 중간값을 단계 (a)의 기준선 값과 비교하는 단계; 및
(e) 단계 (d)가 상기 기준선 값으로부터 상기 제1 중간값으로의 증가를 나타내고, 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 제1 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 그보다 큰 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 증가시키거나, 또는
단계 (d)가 상기 기준선 값으로부터 상기 제1 중간값으로의 증가가 없다는 것을 나타내거나, 또는 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 제1 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가보다 작은 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 유지시키는 단계의 연속적 단계를 포함하는 것인 방법. - 청구항 1에 있어서, 단계 (b) 내지 단계 (d)는 1회 이상 더 반복되고, 각 반복에서 최근의 중간값을 최근 직전의 중간값(second latest intermediate)과 비교하여 단계 (e)와 동일한 방식으로 상기 치료제의 추가적인 투여를 결정하는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 반복 동안 단계 (d)는 하나의 중간값에서 그의 후속 중간값으로의 증가를 나타내고, 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 두 개의 중간값 간의 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 더 크고, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도가 증가되는 경우, 하기 단계들을 더 포함하는 것인 방법:
(f) 상기 개체에게 상기 치료제가 투여되는 것인 추가적인 기간 후에 MRI에 의해 상기 개체의 뇌에서 뇌실 용적을 결정하고, 그에 의해 추가적인 뇌실 용적의 중간값을 수득하는 단계;
(g) 상기 추가적인 중간값을 그의 이전 중간값과 비교하는 단계; 및
(h) 단계 (g)가 상기 이전 중간값으로부터 상기 추가적인 중간값으로의 증가를 나타내고 상기 증가가 알츠하이머병을 가지나, 상기 추가적 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가와 동일하거나 또는 더 큰 경우, 상기 치료제의 추가적 투여를 중단하거나, 또는
단계 (g)가 상기 이전 중간값으로부터 상기 추가적인 중간값으로의 증가가 없다는 것을 나타내거나, 또는 알츠하이머병을 가지나, 상기 추가적 기간과 동일한 길이의 기간 내에 알츠하이머병의 치료를 받지 않은 개체에서의 뇌실 용적의 예상되는 증가보다 더 작은 증가를 나타내는 경우, 상기 뇌 보존 치료제 투여의 투여량 또는 투여 빈도를 유지하는 단계. - 청구항 1에 있어서, 상기 제1 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 18개월인 것인 방법.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 상기 제2 기간 또는 후속 기간은 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 18개월인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 치료제는 면역글로불린-기반 뇌 보존 치료제인 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 치료제는 IVIG(intravenous immunoglobulin)인 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG는 월별 상기 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램으로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG는 주별 1회, 주별 2회, 월별 1회, 또는 월별 2회 투여되는 것인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 IVIG는 상기 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램으로 월별 2회 투여되는 것인 방법.
- 알츠하이머병의 치료를 위해 의도된 요법(therapy)의 효능을 평가하는 방법으로서:
(a) 알츠하이머병을 앓으나, 상기 요법을 받지 않은 개체의 뇌실 용적의 변화 속도를 결정하고, 그에 의해, 뇌실 용적 변화의 비-치료 속도(non-therapeutic rate)로서 뇌실 용적 변화의 평균 속도를 수득하는 단계;
(b) 알츠하이머병을 앓고, 상기 요법을 받은 개체의 뇌실 용적의 변화 속도를 결정하고, 그에 의해 뇌실 용적 변화의 치료 속도로서 뇌실 용적 변화의 평균 속도를 수득하는 단계; 및
(c) 상기 치료 속도를 상기 비-치료 속도와 비교하고, 그에 의해 상기 요법의 효능을 결정하는 단계를 포함하고,
단계 (a) 및 (b)에서 뇌실 용적은 MRI(magnetic resonance imaging)에 의해 결정되고, 상기 치료 속도가 상기 비-치료 속도보다 더 낮은 경우, 상기 요법은 효과적인 것으로 간주되고, 상기 치료 속도가 상기 비-치료 속도와 동일하거나 또는 그보다 큰 경우, 상기 요법은 효과가 없는 것으로 간주되는 것인 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 요법은 면역글로불린-기반 뇌 보존 치료제의 투여인 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 요법은 IVIG(intravenous immunoglobulin) 투여인 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 IVIG는 월별로 상기 개체의 체중 kg 당 약 0.2 내지 2 그램으로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 IVIG는 주별 1회, 주별 2회, 월별 1회, 또는 월별 2회 투여되는 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 IVIG는 상기 개체의 체중 kg 당 약 0.4 그램으로 월별 2회 투여되는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 단계 (a) 또는 (b)에서 뇌실 용적의 변화 속도는 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 18개월의 기간에 대해 결정되는 것인 방법.
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