JP2013509985A - アルツハイマー病の静脈内免疫グロブリン処置における脳室拡大速度の使用 - Google Patents
アルツハイマー病の静脈内免疫グロブリン処置における脳室拡大速度の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2010年4月13日に出願された米国特許仮出願第61/323,739号に優先権を主張し、その内容は全体として参照により組み入れられる。
アルツハイマー病は、530万人ものアメリカ人を苦しめる認知症の最も一般的な形態である。疾患は、神経細胞の死および神経伝達物質レベルにおける随伴性の減少をもたらす、脳におけるβ-アミロイド班の蓄積により引き起こされると一般に信じられている。記憶、認知、推理、および判断における機能障害が、情緒安定性における低下および行動の問題の発生と共に生じる。疾患は進行性であり、深在性の精神荒廃および究極的には死を導く。
本発明は、アルツハイマー病の脳保護処置の効果をモニターし、かつさらなる処置計画を策定することを手引きするための、脳室容積における変化の使用に関連する。1つの局面において、本発明は、処置を必要とする対象においてアルツハイマー病を処置するための方法を提供する。この方法は、特定の処置用量および/または頻度が有効であるか否かを処置の期間の後に判定するために有用であり、この判定がその後、将来の処置の改変を手引きするために使用される。典型的に、有効との判定がなされた場合、同一の用量および/または頻度が維持され;有効でないとの判定がなされた場合、その後の期間は、有効性を再び評価する前に、より高い用量および/または頻度が使用される。具体的には、本方法は以下の一連の段階を含む:(a)磁気共鳴画像法(MRI)により対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積のベースライン値を取得する段階;(b)第1の期間中にアルツハイマー病を処置する目的で対象に脳保護治療剤を投与する段階;(c)MRIにより対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積の第1の中間値を取得する段階;(d)段階(c)由来の中間値を段階(a)由来のベースライン値と比較する段階;および(e)段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、もしくはそれより大きいとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を増加する段階、または、段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示さないか、もしくは、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加より小さい増加を示すとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を維持する段階。
「アルツハイマー病(AD)」とは、早期発症タイプはもっと早期に起こり得るが、典型的には65歳より上の年齢の人々の間で観察される認知症の一般的な形態である。不治で、不可逆性で、進行性の脳疾患であるアルツハイマー病は、ある特定の共通の症状に基づいて診断される。初期において、最も一般的に認識されるADの症状は、最近学習された事実を想起するのが困難であることなどの、記憶喪失である。医師は典型的に、行動評価および認知試験、多くの場合続いて脳スキャンで、ADの診断を確認するであろう。疾患が進行するにつれて、混乱、過敏性および攻撃性、気分変動、言語崩壊、長期記憶喪失、および患者の感覚低下故の一般的な引きこもりを含む、さらなる症状が明白になるであろう。本明細書において使用される際、アルツハイマー病またはADを患っている患者は、脳障害の任意の変種に苦しんでいてもよく、および現在使用される診断基準に従って診断される状態の任意の病期であってもよい。
I.序論
脳室拡大は、アルツハイマー病(AD)において脳萎縮の結果として起き、かつ、認知低下および増加するアルツハイマー神経病理と相関する。軽度から中等度のADを患っている個体の間で脳室拡大速度(VER)をモニターするために連続磁気共鳴画像法(MRI)を利用して、本発明者らは、静脈内免疫グロブリン(IVIG)免疫療法の効果を評価するための客観的手段としてVERを使用した。IVIG処置は、有意に減少した速度の脳室拡大を達成することが示されている。この効果は、IVIG投与量と共に変動し、かつ患者において減少した認知低下と相関するとして観察されている。これらの結果は、IVIG治療が、神経変性の特徴である脳萎縮の速度、従ってAD患者における疾患の進行を有意に減少させ得ることを示す。患者の脳機能を評価するために種々の認知試験が利用可能であるが、VERを定量的にモニターするためのMRIなどの画像化技術の使用は、脳保護治療に応答してAD患者の認知能力における任意の変化をモニターするための迅速かつ客観的な手段を提供する。画像化技術はまた、全脳容積の直接的な測定がAD患者における脳萎縮を示し、従って、ADを処置する段階における脳保護剤の治療有効性を示すことを可能にする。本発明者らは、いくらかの期間、例えば12カ月後に、脳保護処置を受けているAD患者の間で全脳容積における統計学的に有意な変化(全脳収縮速度の減少)を観察してきた。VERモニタリングは、全脳測定と比較してより感度が高く、かつ、脳保護処置の開始に続いて3カ月または6カ月以内などの、相対的により短い期間における脳容積変化の指標を提供することができる。VER法は従って、AD患者脳容積における変化、および脳保護治療の有効性を検出することについて相対的により迅速である。
A.処置を受ける患者
本発明によるIVIG処置(または他の抗アルツハイマー脳保護治療剤)を受ける患者は、アルツハイマー病を患っていると診断されている。アルツハイマー病の発症は通常漸進的であり、かつ緩徐進行性である。記憶、特に短期記憶についての問題が、アルツハイマー病の経過の初期に一般的である。より少ない自発性、感情鈍麻、および社会的相互作用から引きこもる傾向などの軽度の人格変化もまた、疾病の初期に起きる可能性がある。疾患が進行するにつれて、抽象的思考および他の知的機能における問題が発生する。患者は、請求書に取り組むときの桁、読まれているものを理解すること、またはその日の仕事を組織化することに困難を有し始める可能性がある。激越、過敏性、爆発性人格異常、および適切に服を着る能力の減少などの、行動および外見におけるさらなる撹乱もまた、この時点で見られる可能性がある。障害の経過のより後に、罹患した個体は、何月もしくは何年であるかについて混乱するもしくは見当を失うようになる、どこに住んでいるかを正確に説明することができない、または訪れた場所の名称を言うことができない可能性がある。究極的に、患者は、徘徊し、会話に参加することができなくなり、気分が不安定になり、非協力的になり、ならびに膀胱および腸の制御を失う可能性がある。疾患の後期には、人は自分自身の面倒を見ることが全くできなくなる可能性がある。恐らく肺炎、または健康の重大に悪化した状態において起きるいくつかの他の問題から、その後、死が結果として起こり得る。人生の後期に障害を発生する人々は、より多くの場合、アルツハイマー病の結果としてよりもむしろ、他の疾病(心臓疾患など)により死去する。
現代医学において日常的に実施されるように、濃縮免疫グロブリン(特にIgG)の滅菌調製物は、以下の3つの主なクラス:免疫不全、炎症性および自己免疫疾患、ならびに急性感染症に分類される医学的状態を処置するために使用される。1つの一般的に使用されるIgG製品である静脈内免疫グロブリンまたはIVIGは、静脈内投与のために製剤化されている。濃縮免疫グロブリンはまた、皮下投与のために製剤化されてもよいが、議論を容易にするため、そのような皮下用に製剤化されたIgG組成物もまた、本出願において「IVIG」という用語に含まれる。本発明を実施する段階における使用に適するIVIG製品は、Baxter BioScience、Talecris Biotherapeutics、Grifols USA、Octapharma USA、およびZLB Behringを含む、多数の商業的供給者から取得されてもよい。
多数の脳障害が、拡大した脳室腔を呈する。多くの場合、特にアルツハイマー病におけるそのような拡大は、脳萎縮、従って脳状態のさらなる悪化と相関すると信じられている。本発明者らは、脳室拡大速度がIVIG処置への応答と密接に相関すること、および、脳保護治療での治療的介入が、神経心理学的評価により示されるような認知機能における改善と相関する、減少した測定可能な脳室拡大または脳萎縮を示すことを発見した。人の認知能力を評価するために一般的に使用される方法は、施すのに時間がかかり、かつ解析において管理者の主観的判断に依拠するが、脳室容積における変化は、画像化法により容易に検出および定量化され得る。脳室拡大速度をモニターする段階は、従って、IVIG処置への応答を評価するためのはるかにより客観的かつ信頼性のある標準を提供する。
IVIG第2相試験設計:試験は、アルツハイマー病(AD)についてIVIG処置の安全性および有用性/無益性を試験する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群比較、追加型臨床治験であった。軽度から中等度のAD(MMSE14-26により判定される)を有する24人の被験者が治験に参加した。プラセボ群については、6カ月のプラセボ期が12カ月の非盲検延長と共に調節された。一次的臨床成果がADAS-CogおよびCGICにより測定され、陽性の成果は、IGIV群における6カ月での少なくとも1.7 ADAS-Cogポイントの差、およびCGICでの数値的な優位性としてあらかじめ定義された。二次的臨床成果は、NPI、ADCS-ADL、QOL、3MS、および神経心理学的バッテリーにより測定された。図1は、試験設計の概要を提供する。
ADAS-Cog:アルツハイマー病評価尺度-認知下位尺度;ADL:日常生活動作;GDS:老人性うつ病尺度;NPI:神経精神症状評価;QOL:生活の質;3MS:改変簡易精神状態調査。
*ベースラインでのこれらの測定において群間で有意な差はなかった。
・6カ月で0または1のCGICスコアを有する被験者の100%が、18カ月でレスポンダーであった。
・6カ月で0より小さいCGICスコアを有する被験者の0%が、18カ月でレスポンダーであった。
目的:軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)において脳室拡大速度への18カ月の静脈内免疫グロブリン(IVIG)処置の効果を検討するため;IVIGで処置されたAD患者において脳室拡大速度と臨床成果との間の相関を検討するため。
[本発明1001]
処置を必要とする対象においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、以下の一連の段階を含む、方法:
(a)磁気共鳴画像法(MRI)により対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積のベースライン値を取得する段階;
(b)第1の期間中にアルツハイマー病を処置する目的で対象に脳保護治療剤を投与する段階;
(c)MRIにより対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積の第1の中間値を取得する段階;
(d)段階(c)由来の中間値を段階(a)由来のベースライン値と比較する段階;および
(e)段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、もしくはそれより大きいとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を増加する段階、または
段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示さないか、もしくは、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加より小さい増加を示すとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を維持する段階。
[本発明1002]
段階(b)〜(d)が少なくとも1回さらに繰り返され、かつ、各繰り返しにおいて、段階(e)と同一の様式で治療剤の将来の投与を決定するために、最新の中間値が2番目に最新の中間値と比較される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
任意の繰り返し中の段階(d)がある中間値からその次の中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが2つの中間値間の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、またはそれより大きく、かつ、脳保護治療剤の投与が用量または頻度において増加される、以下の段階をさらに含む本発明1001または1002の方法:
(f)治療剤が対象に投与される追加的な期間の後にMRIにより対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積の追加的な中間値を取得する段階;
(g)追加的な中間値をその前の中間値と比較する段階;および
(h)段階(g)が前の中間値から追加的な中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが追加的な期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する脳保護処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、もしくはそれより大きいとき、治療剤のさらなる投与を中断する段階、または
段階(g)が前の中間値から追加的な中間値への増加を示さないか、もしくは、アルツハイマー病を有するが追加的な期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加より小さい増加を示すとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を維持する段階。
[本発明1004]
第1の期間が、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
第2またはその後の期間が、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月である、本発明1001または1003の方法。
[本発明1006]
治療剤が、免疫グロブリンベースの脳保護治療剤である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
治療剤が、静脈内免疫グロブリン(IVIG)である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
IVIGが、1カ月当たりに、対象の体重1kg当たり約0.2〜2グラム投与される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
IVIGが、1週間に1回、1週間に2回、1カ月に1回、または1カ月に2回投与される、本発明1007の方法。
[本発明1010]
IVIGが、1カ月に2回、対象の体重1kg当たり約0.4グラム投与される、本発明1007の方法。
[本発明1011]
以下の段階を含む、アルツハイマー病を処置するように意図された治療の有効性を評価するための方法であって、段階(a)および(b)における脳室容積が磁気共鳴画像法(MRI)により測定され、治療的速度が非治療的速度より低いとき、治療が有効であるとみなされ、および治療的速度が非治療的速度と同等であるか、またはそれより大きいとき、治療が有効でないとみなされる、前記方法:
(a)アルツハイマー病を患っているが治療を受けていない対象の脳室容積における変化の速度を測定し、それにより脳室容積変化の非治療的速度として、脳室容積における変化の平均速度を取得する段階;
(b)アルツハイマー病を患っておりかつ治療を受けている対象の脳室容積における変化の速度を測定し、それにより脳室容積変化の治療的速度として、脳室容積における変化の平均速度を取得する段階;および
(c)治療的速度を非治療的速度と比較し、それにより治療の有効性を判定する段階。
[本発明1012]
治療が、免疫グロブリンベースの脳保護治療剤の投与である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
治療が、静脈内免疫グロブリン(IVIG)投与である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
IVIGが、1カ月当たりに、対象の体重1kg当たり約0.2〜2グラム投与される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
IVIGが、1週間に1回、1週間に2回、1カ月に1回、または1カ月に2回投与される、本発明1013の方法。
[本発明1016]
IVIGが、1カ月に2回、対象の体重1kg当たり約0.4グラム投与される、本発明1013の方法。
[本発明1017]
段階(a)または(b)における、脳室容積における変化の速度が、約3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月の期間に渡って測定される、本発明1011の方法。
Claims (17)
- 処置を必要とする対象においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、以下の一連の段階を含む、方法:
(a)磁気共鳴画像法(MRI)により対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積のベースライン値を取得する段階;
(b)第1の期間中にアルツハイマー病を処置する目的で対象に脳保護治療剤を投与する段階;
(c)MRIにより対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積の第1の中間値を取得する段階;
(d)段階(c)由来の中間値を段階(a)由来のベースライン値と比較する段階;および
(e)段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、もしくはそれより大きいとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を増加する段階、または
段階(d)がベースライン値から第1の中間値への増加を示さないか、もしくは、アルツハイマー病を有するが第1の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加より小さい増加を示すとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を維持する段階。 - 段階(b)〜(d)が少なくとも1回さらに繰り返され、かつ、各繰り返しにおいて、段階(e)と同一の様式で治療剤の将来の投与を決定するために、最新の中間値が2番目に最新の中間値と比較される、請求項1記載の方法。
- 任意の繰り返し中の段階(d)がある中間値からその次の中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが2つの中間値間の期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、またはそれより大きく、かつ、脳保護治療剤の投与が用量または頻度において増加される、以下の段階をさらに含む請求項1または2記載の方法:
(f)治療剤が対象に投与される追加的な期間の後にMRIにより対象の脳における脳室容積を測定し、それにより脳室容積の追加的な中間値を取得する段階;
(g)追加的な中間値をその前の中間値と比較する段階;および
(h)段階(g)が前の中間値から追加的な中間値への増加を示し、かつ、該増加が、アルツハイマー病を有するが追加的な期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する脳保護処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加と同等であるか、もしくはそれより大きいとき、治療剤のさらなる投与を中断する段階、または
段階(g)が前の中間値から追加的な中間値への増加を示さないか、もしくは、アルツハイマー病を有するが追加的な期間と同一の持続時間の期間内に疾患に対する処置を受けていない対象における脳室容積において期待される増加より小さい増加を示すとき、用量もしくは頻度において脳保護治療剤の投与を維持する段階。 - 第1の期間が、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月である、請求項1記載の方法。
- 第2またはその後の期間が、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月である、請求項1または3記載の方法。
- 治療剤が、免疫グロブリンベースの脳保護治療剤である、請求項1記載の方法。
- 治療剤が、静脈内免疫グロブリン(IVIG)である、請求項1記載の方法。
- IVIGが、1カ月当たりに、対象の体重1kg当たり約0.2〜2グラム投与される、請求項7記載の方法。
- IVIGが、1週間に1回、1週間に2回、1カ月に1回、または1カ月に2回投与される、請求項7記載の方法。
- IVIGが、1カ月に2回、対象の体重1kg当たり約0.4グラム投与される、請求項7記載の方法。
- 以下の段階を含む、アルツハイマー病を処置するように意図された治療の有効性を評価するための方法であって、段階(a)および(b)における脳室容積が磁気共鳴画像法(MRI)により測定され、治療的速度が非治療的速度より低いとき、治療が有効であるとみなされ、および治療的速度が非治療的速度と同等であるか、またはそれより大きいとき、治療が有効でないとみなされる、前記方法:
(a)アルツハイマー病を患っているが治療を受けていない対象の脳室容積における変化の速度を測定し、それにより脳室容積変化の非治療的速度として、脳室容積における変化の平均速度を取得する段階;
(b)アルツハイマー病を患っておりかつ治療を受けている対象の脳室容積における変化の速度を測定し、それにより脳室容積変化の治療的速度として、脳室容積における変化の平均速度を取得する段階;および
(c)治療的速度を非治療的速度と比較し、それにより治療の有効性を判定する段階。 - 治療が、免疫グロブリンベースの脳保護治療剤の投与である、請求項11記載の方法。
- 治療が、静脈内免疫グロブリン(IVIG)投与である、請求項11記載の方法。
- IVIGが、1カ月当たりに、対象の体重1kg当たり約0.2〜2グラム投与される、請求項13記載の方法。
- IVIGが、1週間に1回、1週間に2回、1カ月に1回、または1カ月に2回投与される、請求項13記載の方法。
- IVIGが、1カ月に2回、対象の体重1kg当たり約0.4グラム投与される、請求項13記載の方法。
- 段階(a)または(b)における、脳室容積における変化の速度が、約3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、または18カ月の期間に渡って測定される、請求項11記載の方法。
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