JP2010535825A - 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病を処置するためのケモカインのivig調節 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年8月13日に出願された、USSN第60/955,610号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
該当なし。
該当なし。
「静注用IgG」または「IVIG」治療という用語は、概して、免疫不全、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の多数の状態を治療するように静脈内投与される、IgG免疫グロブリンの組成物を指す。IgG免疫グロブリンは、典型的には、血清からプールおよび調製される。全抗体および断片を使用することができる。
本発明は、IVIGで治療された患者において過剰発現または過小発現されるマーカーの発現を検出することによって、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病のIVIG治療の予後を提供する方法を提供する。予後を提供するステップは、患者または患者サンプルにおける、1つ以上のIVIG反応性バイオマーカーポリヌクレオチドまたは対応するポリペプチドのレベルを判定し、次いで、レベルを基準または範囲と比較するステップを伴う。典型的には、基準値は、体液(例えば、血液または脳脊髄液)のサンプル等の生体サンプルを使用して測定されるような、IVIG治療前の再発寛解型多発性硬化症(RRMS)患者におけるポリヌクレオチドまたは核酸のレベルを表す。基準範囲からの本発明のポリヌクレオチドまたは対応するポリペプチドのレベルの変動(上または下のいずれか)は、患者にとって再発寛解型多発性硬化症(RRMS)のIVIG治療が有益であることを示す。
全抗体を備えるIVIG組成物は、ある自己症状の治療について説明されている(例えば、米国特許出願公開第2002/0114802号、第2003/0099635号、および第2002/0098182号を参照されたい)。これらの参考文献で開示されているIVIG組成物は、ポリクローナル抗体を含む。
免疫グロブリンの商業的供給源も使用することができる。そのような供給源は、Gammagard S/D(登録商標)(Baxter Healthcare)、BayRho−D(登録商標)製剤(Bayer Biological)、5%Gamimune N(登録商標)(Bayer Biological)、溶媒/界面活性剤処理された5%Gamimune N(登録商標)(Bayer Biological)、10%Gamimune N(登録商標)(Bayer Biological)、Sandoglobulin I.V.(登録商標)(Novartis)、Polygam S/D(登録商標)(American Red Cross)、溶媒/界面活性剤処理された5%Venoglobulin−S(登録商標)(Alpha Therapeutic)、溶媒界面活性剤処理された10%Venoglobulin−S(登録商標)溶液(Alpha Therapeutic)、およびVZIG(登録商標)(American Red Cross)を含むが、それらに限定されない。本発明で使用するための免疫グロブリン製剤の商業的供給源は、重要ではない。
本発明は、本発明のポリヌクレオチドに対して特異的なポリペプチドまたは核酸に特異的な抗体を使用して、本明細書で説明される検定を実践するための組成物、キット、および統合システムを提供する。
再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を予防または治療する化合物を同定するために、種々の方法が使用されてもよい。典型的には、容易に測定されたパラメータを提供する検定は、本明細書で説明される試験化合物のライブラリの構成要素のスクリーニングを促進するために、多重ウェルプレートのウェルにおいて行われるように適合される。したがって、一実施形態では、適切な数の細胞、例えば、T細胞を、多重ウェルプレートの細胞の中へ入れることができ、IVIG反応性再発寛解型多発性硬化症(RRMS)バイオマーカーの発現に対する試験化合物の効果を判定することができる。
本発明のバイオマーカーは、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病のIVIG治療に反応して過剰発現または過小発現されるため、バイオマーカータンパク質またはそれらの細胞受容体は、抗体を使用する多発性硬化症療法の標的としての機能を果たしてもよい。例えば、その発現がIVIGによるRRMSの治療時に減少させられる、CXCL5、CXCL3、およびCCL13等のケモカインの場合、これらのケモカインまたはそれらの受容体に結合し、それらを不活性化する抗体を、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の治療で使用することができる。代替として、その発現がIVIG治療時に増加させられる、XCL2等のケモカインの場合、XCL2受容体に結合し、それを活性化するため、XCL2結合の効果を模倣する、抗体が生成されてもよい。
本発明のマーカーの機能を阻害するために、アンチセンス核酸、siRNA、またはリボザイム等の、種々の核酸が使用されてもよい。特に、ハンマーヘッド型リボザイムの使用を通して、標的mRNAを破壊するために、部位特異的認識配列においてmRNAを開裂するリボザイムを使用することができる。ハンマーヘッド型リボザイムは、標的mRNAとともに相補塩基対を形成する隣接領域によって決定される場所で、mRNAを開裂する。好ましくは、標的mRNAは、5’−UG−3’といった、2つの塩基の配列を有する。ハンマーヘッド型リボザイムの構造および産生は、当技術分野で周知である。
研究に参加する患者
マクドナルド基準(McDonald W.I.ら、Ann Neurol, 50:121−27(2001))に基づいて格付けされるような急性MS再発がある10人の継続患者を含んだ。確定的MSの診断は、マクドナルド基準に基づいた(Kurtzke J.F., Neurology, 33:1444−1452(1983))。EDSS(Dastidar P.ら、Med Biol Eng Comput, 37:104−7(1999))および体積脳MRIを、基準時(治療直前の再発時)およびIVIG療法の完了後3週間に評価した(Elovaara I.ら、Intravenous Immunoglobulin is effective and well tolerated in the treatment of MS Relapse、原稿提出済み)。研究の1次結果尺度は、基準から第21日のIVIG療法の開始後3週間までのEDSSスコアの変化であった。2次結果尺度は、T1、T2、FLAIR、およびガドリニウム(Gd)増強病変の体積、Gd増強病変の数、および脳体積の変化(Elovaara I.ら、Intravenous Immunoglobulin is effective and well tolerated in the treatment of MS Relapse, Manuscript submitted; Dastidar P.ら、Med Biol Eng Comput, 37:104−7(1999))であった。
説明されているように(Kurtzke J.F., Neurology, 33:1444−1452(1983))、1.5テスラMRIユニット(Philips Gyroscan ACS NT Intera, Best, Netherlands)を使用して、脳MRI検査を行った。MRIプロトコルは、矢状T1ローカライザ、軸方向液体抑制反転回復法(FLAIR)、T1磁化移動造影剤(MTC)、T1スピンエコー(SE)、T2ターボスピンエコー(TSE)(厚さ3mmおよび0mm間隙)、およびガドリニウム増強T1MTC配列を含んだ。T1軸方向SE(厚さ3mmおよび0mm間隙)および軸方向FLAIR(厚さ5mmおよび1mm間隙)配列を、プラークの容量分析に使用した。Windows(登録商標)環境で動作するAnatomaticソフトウェアを使用して、コンピュータによる半自動セグメンテーションおよび容量分析を行った。容量測定結果の観測者間および観測者内可変性が、他の文書で報告されている(Dastidar P.ら、Med Biol Eng Comput, 37:104−7(1999)、Heinonen T.ら、J Med Eng Technol, 22:173−8(1998))。Anatomaticプログラムの容量測定精度を、説明されているように分析した(Dastidar P.ら、Med Biol Eng Comput, 37:104−7(1999))。同じ頭部コイル、同じ解剖学的位置、および異なるMRI配列における同じ画像群を使用して、良好な頭部の再位置付けを制御した。上部および下部に分けて、脊髄全体をスキャンした。全てのMRI検査に同じスキャナを使用した。
Vacutainer CPTTM細胞調製管(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)を使用して、血液サンプルを得た。製造業者のプロトコルに従って、密度勾配遠心分離法(Lymphoprep, Nycomed, Roskilde, DK)を使用した血液採取後60分以内に、末梢血単核細胞(PBMC)を末梢血から分離した。4℃の非刺激抗CD4+および抗CD8+磁気Dynabeads(Dynal Biotech, Oslo, N)の混合物を使用して、細胞をT細胞および非T細胞に分離した。5×106個の細胞から得られた細胞ペレットを、1mlのTRIzol(Invitrogen, Carlsbad, CA)と完全に混合させた。アリコートを凍結させ、さらなる処理まで−80℃で保存した。製造業者のプロトコルに従って、全RNAを単離した。RNAペレットを、ヌクレアーゼを含まない水(Invitrogen, Carlsbad, CA)に溶解させ、−80℃で保存した。
約33,000個のヒト遺伝子を含有する HU−133A Genechip(Affymetrix, Santa Clara, CA)を使用した。製造業者のプロトコル(Affymetrix.comを参照)に従って、5μgの全RNAを転写し、標識し、試験管内で雑種を生じさせた。Bioanalyzer(Agilent Technologies, Palo Alto, CA)を使用して、試験管内処理の前にRNAの質をチェックした。
Microarray Facility Tuebingen, Eberhard−Karls−University(Tuebingen, Germany)で、遺伝子発現データの統計分析を行った。統計データ分析のために、Affymetrix CHPファイルをGenespring 7.1にインポートした。各アレイの信号を、ゼロ時点からのアレイの全信号の中央値で割った。後に、遺伝子の全信号をこの遺伝子の信号中央値で割ることによって、「1つの遺伝子あたりの」正常化を行った。したがって、各遺伝子の信号は、1前後のゼロ時点で開始し、増加すると1よりも大きい値を示し、逆もまた同様である。信号を対数変換し、倍率変化およびp値(ウェルチt−検定)(Han T.ら、BMC bioinformatics, 7:9(2006))をペアワイズ比較で各遺伝子について計算した。2より大きい倍率変化および0.05未満のp値を伴うプローブセットを火山型プロットで識別し、統計的有意であると呼んだ。
4つの代表的な遺伝子についてマイクロアレイ分析によって得られた遺伝子発現データを、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって確認した。この目的で、製造業者のプロトコル(MBI Fermentas, Burlington, Canada)に従って、1μgの全T細胞RNAをcDNAへの逆転写に使用した。分析される各サンプルについて、100mgのcDNAを、5μlのヌクレアーゼを含まない水(Invitrogen, Carlsbad, CA)に溶解させ、異なるTaqMan Assays−on−DemandおよびABPrism 7000(両方ともApplied Biosystems, Foster City, CA)を使用して、定量的に分析した。相対的定量化に一般的に使用されている^^CT方法(Livak K.J.and Schmittgen T.D., Methods, 25:402−40(2001))を使用して、データを分析した。発現データの正常化のために、ヒトグリセルアルデヒド−3リン−酸脱水素酵素をハウスキーピング遺伝子として含んだ。正常化の検証のために、第2のハウスキーピング遺伝子である、β2−ミクログロブリンを対照として使用した(データは示されていない)。
研究の臨床転帰の分析は、5日間のIVIG療法が、10人全ての患者においてEDSSスコアの有意な低減をもたらしたことを示した(図1)。IVIG療法の有効性は、ほとんどのMRI変数の改善によって支持された(表2)。IVMPによる標準治療を受けた対照群で同様の効果が観察された(表2)が、対照群のMRI変数の変化は、統計的有意性に達しなかった。IVIGによる治療は、安全かつ耐容性良好であった。
4℃の非刺激抗CD4+および抗CD8+磁気Dynabeads(Dynal Biotech, Oslo, N)の混合物を使用して、末梢血から得られたPBMCを、T細胞および非T細胞に分離した。細胞分離中のT細胞の刺激を防止するために、この手順を選択した。遺伝子発現プロファイルの潜在的な違いが、異なるサンプルの細胞組成の違いによるものではないことを確実にするため、本発明者らは、各患者について異なる時点で得られたサンプルの間で、CD3、CD4、CD8、およびCD14をコードする遺伝子の発現を比較した。本発明者らの結果は、異なる日に各患者から得られたサンプルの細胞組成が同様であることを示す(図2A、2B)。統計的有意な違いは観察されなかった。
遺伝子発現データの統計分析は、3つの異なる時間点(治療前、治療開始後第1日、および第21日)において行なわれたマイクロアレイ分析から得られた全結果を含み、IVIG治療患者全10名を含んた。分析によって、末梢T細胞内の360の遺伝子が、IVIG治療過程において、有意に発現が変化したことが明らかとなった。これらの遺伝子のうち91の発現は、第0日と第6日の間で変化し、147の遺伝子の発現は、第0日と第21日の間に変化し、122の遺伝子の発現は、第6日と第21日の間に変化した。
IVIG治療患者から得られた遺伝子発現データをIVMP治療患者から得られた遺伝子発現データと比較すると、両群の患者の発現において有意に変化した17の遺伝子が識別された(表5)。これらの17の遺伝子によってコードされるタンパク質の大部分は、細胞周期を調節する(HABP4、STAT1、CDKN1、SH3BP4、およびORC1L)。これらの結果は、T細胞周期調節が、両薬物が共通で有する治療効果の機序であり得ることを示唆する。異なって調節することが認められた他の遺伝子は、2つの治療群中1つにおいてのみ見られ、したがって、2つの薬物のうちの1つにのみ特異的作用機序を反映する。
マイクロアレイ分析によって得られたデータは、定量リアルタイムPCRによって確認した。本目的のため、免疫調節を調節することで知られるタンパク質をコードした4つの遺伝子を選択した(表4参照):PTGER4、CXCL5、IL11、およびCASP2。リアルタイムPCRの結果は、図3A−Dに示される。リアルタイムPCRによって得られた結果は、マイクロアレイ分析によって得られたデータを裏付ける(図3A−D、表3および4)。
本研究は、IVIGによる治療後、急性増悪期RRMS患者の末梢T細胞内で異なって発現される遺伝子を識別するために設計された。末梢T細胞(CD4+およびCD8+T細胞)は、疾患病因、特に、脱髄および軸索損傷過程に関与することが分かっている(Stinissen P.ら、Mult Scler., 4:203−11(1998))。これは、MS 患者の末梢血液細胞内のいくつかの遺伝子が、健康な双生児におけるそれらと比較した場合、異なって発現されることが分かったという最近の研究によって支持される(Saerkijaervi S.ら、BMC Medical Genetics, 7:11(2006))。
配列番号1: ヒト転写調節因子1(TRERF1)(NM_018415)
Claims (27)
- 静脈内免疫グロブリン(IVIG)で治療された被験体における多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の予後を提供する方法であって、
(a)IVIGで治療された該被験体からの生体サンプルを、表3a、表3b、および表4に示される、核酸および対応するタンパク質配列からなる群より選択される、少なくとも1つのマーカーに特異的に結合する試薬と接触させるステップと、
(b)該マーカーが該サンプルで過剰発現または過小発現されているか否かを判定し、それにより、IVIGで治療された被験体における多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の予後を提供するステップと、
を含む、方法。 - 前記多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)である、請求項1に記載の方法。
- 前記試薬は、抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は、モノクローナルである、請求項3に記載の方法。
- 前記試薬は、核酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記試薬は、オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記試薬は、RT PCRプライマーセットである、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルは、血液サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 前記血液サンプルは、T細胞を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記サンプルは、脳脊髄液である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのマーカーは、ケモカインである、請求項1に記載の方法。
- 前記ケモカインは、CXCL3、CXCL5、CCL13、およびXCL2からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を予防または治療する化合物を同定する方法であって、
(a)化合物を、表3a、表3b、表3c、表3d、および表4に示される、核酸および対応するタンパク質配列からなる群より選択される、マーカーを発現する細胞を含むサンプルと接触させるステップと、
(b)該マーカーに対する該化合物の機能的効果を判定し、それにより、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を予防または治療する化合物を同定するステップと、
を含む、方法。 - 前記多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)である、請求項13に記載の方法。
- 前記機能的効果は、前記マーカーの発現の増加または減少である、請求項13に記載の方法。
- 前記機能的効果は、前記マーカーの活性の増加または減少である、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物は、小分子である、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物は、siRNAである、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物は、リボザイムである、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物は、抗体である、請求項13に記載の方法。
- 前記抗体は、モノクローナルである、請求項20に記載の方法。
- 被験体における多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する方法であって、該被験体に、CXCL5、CXCL3、およびCCL13からなる群より選択されるケモカインに結合する抗体の有効量を投与するステップを含み、該有効量は、ケモカインの細胞シグナル伝達を不活性化するのに十分であり、それにより、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する、方法。
- 前記多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)である、請求項22に記載の方法。
- 被験体における多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する方法であって、該被験体に、CXCL5、CXCL3、およびCCL13の受容体からなる群より選択されるケモカイン受容体に結合する抗体の有効量を投与するステップを含み、該有効量は、該ケモカイン受容体を不活性化するのに十分であり、それにより、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する、方法。
- 前記多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)である、請求項24に記載の方法。
- 被験体における多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する方法であって、該被験体に、XCL2ケモカイン受容体に結合する抗体の有効量を投与するステップを含み、該有効量は、該XCL2ケモカイン受容体を活性化するのに十分であり、それにより、多発性硬化症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を治療または予防する、方法。
- 前記多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)である、請求項26に記載の方法。
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