JP2024509960A

JP2024509960A - 抗アミロイドベータ抗体及びその使用

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Publication number: JP2024509960A
Application number: JP2023555552A
Authority: JP
Inventors: ミンタン，マーク; ランドール，ザセカンドシムズ，ジョン
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2024-03-05
Also published as: BR112023016319A2; IL305764A; MX2023010625A; US20240150450A1; WO2022192636A1; CA3211944A1; EP4305059A1; TW202300517A; AU2022232936A1; KR20230145400A

Abstract

本発明は、抗Ａβ抗体を用いた脳におけるＡβの沈着を特徴とする、疾患の治療又は予防を対象とする。治療又は予防することができる疾患には、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害が含まれる。本発明はまた、いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体を投与することを含む脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患の治療又は予防に応答する、ヒト対象の脳におけるタウ負荷に基づいてヒト対象を選択することにも関する。本発明はまた、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するヒト対象に関する。【選択図】図２Ａ

Description

本発明は、いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体による疾患の予防又は治療の方法であって、疾患が、ヒト対象におけるアミロイドベータ（Amyloid Beta：Ａβ）の沈着によって特徴付けられる、方法に関する。本明細書に開示される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて治療又は予防され得る疾患には、例えば、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease：ＡＤ）、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害（cerebral amyloid angiopathy：ＣＡＡ）が含まれる。本発明の一態様は、ヒト対象におけるＡβの沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防することに関し、ここで、ヒト対象は、全脳（例えば、網羅的（global）なタウ）、脳の一部（例えば、脳の異なる葉内）におけるタウレベル／負荷、及び／又は患者のゲノム中のＡＰＯＥｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子の存在に基づいて、治療又は予防のために選択される。

ＡＤの治療は社会の最も重要な満たされていないニーズの１つである。脳アミロイド沈着物の形態であるアミロイド－β（Ａβ）ペプチドの蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）の早期の必須の事象であり、これは神経変性を引き起こし、その結果、臨床症状：認知機能障害を発症させる（Ｓｅｌｋｏｅ、「ＴｈｅＯｒｉｇｉｎｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ：ＡｉｓｆｏｒＡｍｙｌｏｉｄ」、ＪＡＭＡ、第２８３巻：第１６１５～７頁（２０００年）；Ｈａｒｄｙら、「ＴｈｅＡｍｙｌｏｉｄＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄＰｒｏｂｌｅｍｓｏｎｔｈｅＲｏａｄｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９７巻：第３５３～６頁（２００２年）；Ｍａｓｔｅｒｓら、「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍｅｒｓ、第１巻：第１５０５６頁（２０１５年）；及び、Ｓｅｌｋｏｅら、「ＴｈｅＡｍｙｌｏｉｄＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅａｔ２５ｙｅａｒｓ」、ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．、第８巻：第５９５～６０８頁（２０１６年））。

アミロイドベータ（Ａβ）は、アミロイド前駆体タンパク質（amyloid precursor protein：ＡＰＰ）と呼ばれるより大きな糖タンパク質のタンパク質分解的切断によって形成される。ＡＰＰは、多くの組織において、しかし特にニューロンシナプスにおいて発現される、内在性膜タンパク質である。ＡＰＰは、γ－セクレターゼによって切断されて、３７～４９アミノ酸残基のサイズの範囲にわたるペプチドの群を包含するＡβペプチドを放出する。Ａβモノマーは、オリゴマー、並びにプロトフィブリル及びアミロイド原線維を含む、様々な種類の高次構造に凝集する。アミロイドオリゴマーは可溶性であり、脳全体に広がり得るが、一方でアミロイド原線維はより大きくかつ不溶性であり、更に凝集してアミロイド沈着物又はプラークを形成し得る。ヒト患者に見られるアミロイド沈着物は、Ａβペプチドの異種混合物を含み、その一部はＮ末端短縮化を含み、更に、Ｎ末端修飾、例えばＮ末端ピログルタミン酸残基（ｐＧｌｕ）などを含み得る。

疾患進行の推進におけるアミロイド沈着物の役割は、Ａβ沈着を増加又は減少のいずれかをさせる珍しい遺伝的変異体の研究によって支持されている（Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓＢｅｔｗｅｅｎＢｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄＡｇｅｉｎｔｈｅＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ１Ｅ２８０ＡＡｕｔｏｓｏｍａｌＤｏｍｉｎａｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＫｉｎｄｒｅｄ：ＡＣｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｙ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ、第７２巻：第３１６～２４頁（２０１５年）；Ｊｏｎｓｓｏｎら、「ＡＭｕｔａｔｉｏｎｉｎＡＰＰＰｒｏｔｅｃｔｓＡｇａｉｎｓｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＡｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｅｃｌｉｎｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４８８巻：第９６～９頁（２０１２年））。加えて、疾患の早期におけるアミロイド沈着物の存在は、軽度認知機能障害（ｍｉｌｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）からＡＤ認知症（Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙら、「Ａｍｙｌｏｉｄ－β ＡｓｓｅｓｓｅｄｂｙＦｌｏｒｂｅｔａｐｉｒＦ１８ＰＥＴａｎｄ１８－ｍｏｎｔｈＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｅｃｌｉｎｅ：ＡＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＳｔｕｄｙ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７９巻：第１６３６～４４頁（２０１２年））への進行の尤度を増大させる。Ａβ沈着物（アミロイドプラークを含む）の除去を目的とする介入は、ＡＤの臨床的進行を緩徐化すると仮定される。

ＡＤの第２の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化の存在である。現在の疾患モデルは、Ａβがタウの病理を引き起こし、Ａβとタウとの間のより複雑で相乗的な相互作用が後期段階で現れ、疾患の進行を促進することを示唆している（Ｂｕｓｃｈｅら、「ＳｙｎｅｒｇｙＢｅｔｗｅｅｎＡｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄＴａｕｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ」、ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２３巻：第１１８３～９３頁（２０２０年））。

アルツハイマー病などの疾患を治療する方法におけるＡβに対する抗体及びその使用は、当技術分野で公知である。（例えば、米国特許第１０，８５１，１５６号；同第１０，７３８，１０９号；同第１０，６６２，２３９号；同第１０，６５４，９１７号；同第１０，６４７，７５９号；同第１０，６０３，３６７号；同第１０，５１９，２２３号；同第１０，４９４，４２５号；同第１０，４６４，９７６号；同第１０，１１２，９９１号；同第１０，１１２，９８７号；同第１０，０３５，８４７号；同第９，９４４，６９６号；同第９，９３９，４５２号；同第９，８９５，４２９号；同第９，８３４，５９８号；同第９，７３８，７１２号；同第９，５８５，９５６号；同第９，５７３，９９４号；同第９，３８２，３１２号；同第９，３２９，１８９号；同第９，３０９，３０９号；同第９，３０９，３０７号；同第９，２７２，０３１号；同第９，１８１，３３２号；同第９，１７６，１５０号；同第９，１７５，０９４号；同第９，１４６，２４４号；同第９，１３３，２６７号；同第９，１２５，８４６号；同第９，０６２，１０２号；同第９，０５１，３６４号；同第９，０５１，３６３号；同第９，０３４，３３４号；同第８，９９９，９３６号；同第８，９１６，１６５号；同第８，９０６，３７０号；同第８，９０６，３６７号；同第８，８８９，１３８号；同第８，７９６，４３９号；同第８，７９５，６６４号；同第８，７１０，１９３号；同第８，６３６，９８１号；同第８，６１４，２９９号；同第８，５９１，８９４号；同第８，５０７，２０６号；同第８，４９１，９０３号；同第８，４７０，３２１号；同第８，４２５，９０５号；同第８，４２０，０９３号；同第８，４１４，８９３号；同第８，４０９，５７５号；同第８，４０４，４５９号；同第８，３９８，９７８号；同第８，３８３，１１３号；同第８，３３７，８４８号；同第８，３３３，９６７号；同第８，３２３，６５４号；同第８，３０３，９５４号；同第８，２６８，９７３号；同第８，２６８，５９３号；同第８，２４６，９５４号；同第８，２２７，５７６号；同第８，２２２，００２号；同第８，２２１，７５０号；同第８，１７３，１２７号；同第８，１２８，９３０号；同第８，１２８，９２８号；同第８，１２４，３５３号；同第８，１２４，０７６号；同第８，１０６，１６４号；同第８，１０５，５９４号；同第８，１０５，５９３号；同第８，０２５，８７８号；同第７，９５５，８１２号；同第７，９３９，０７５号；同第７，９３２，０４８号；同第７，９２７，５９４号；同第７，９０６，６２５号；同第７，９０２，３２８号；同第７，８９３，２１４号；同第７，８９２，５４５号；同第７，８９２，５４４号；同第７，８７１，６１５号；同第７，８１１，５６３号；同第７，８０７，１６５号；同第７，８０７，１５７号；同第７，７９０，８５６号；同第７，７８０，９６３号；同第７，７７２，３７５号；同第７，７６３，２５０号；同第７，７６３，２４９号；同第７，７４１，４４８号；同第７，７３１，９６２号；同第７，７００，７５１号；同第７，６２５，５６０号；同第７，５８２，７３３号；同第７，５７５，８８０号；同第７，３３９，０３５号；同第７，３２０，７９０号；同第７，３１８，９２３号；同第７，２５６，２７３号；同第７，１９５，７６１号；同第７，１８９，８１９号；同第７，１７９，８９２号；同第７，１２２，３７４号；同第７，０６０，２７０号；同第６，８１５，１７５号；同第６，７８７，６３７号；及び、同第６，７５０，３２４号；を参照されたく、これらは、参照によりその全体が組み込まれる）。

一例では、米国特許第８，６７９，４９８号（その中に開示された抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体、及びアルツハイマー病などの疾患を抗体で治療する方法を開示している。沈着物に見られる、Ｎ３ｐＧｌｕＡβを含むＡβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫化は、様々な動物モデルにおける脳内のＡβ凝集体を破壊し、プラークのクリアランスを促進することが示されている。ドナネマブ（米国特許第８，６７９，４９８号に開示されており、抗体Ｂ１２Ｌと称された）は、脳アミロイドプラークにのみ存在するアミロイドベータ（Ｎ３ｐＧｌｕＡβ）エピトープの３番目のアミノ酸のピログルタミン酸改変に対する抗体である。ドナネマブの作用機序は、ＡＤの重要な病理学的特徴である既存のアミロイドプラークの標的化及び除去である。

抗Ａβ抗体の治療及び予防戦略は、既存の脳アミロイドロードを有する早期症候性ＡＤ患者のＡβ集団を標的化することを含む。この理論的根拠は、Ａβの生成及び沈着がＡＤの病態形成における早期の必要な事象であることを述べている、ＡＤのアミロイド仮説に基づいている。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ、「ＴｈｅＯｒｉｇｉｎｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ：ＡｉｓｆｏｒＡｍｙｌｏｉｄ」、ＪＡＭＡ、第２８３巻：第１６１５～１６１７頁（２０００年）。この仮説の臨床的支持は、ＡＤの症状が現れる前に実質Ａβレベルが上昇し、脳Ａβを過剰生産するＡＤの遺伝的変異体とＡβ産生を防ぐ遺伝的変異体によって支持されるという実証から得られる。例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎら、「ＡＭｕｔａｔｉｏｎｉｎＡＰＰＰｒｏｔｅｃｔｓＡｇａｉｎｓｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＡｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｅｃｌｉｎｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４８８巻（第７４０９号）：第９６～９９頁（２０１２年）、及びＦｌｅｉｓｈｅｒら、「ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓＢｅｔｗｅｅｎＢｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄＡｇｅｉｎｔｈｅＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ１Ｅ２８０ＡＡｕｔｏｓｏｍａｌＤｏｍｉｎａｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＫｉｎｄｒｅｄ：ＡＣｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｙ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ、第７２巻：第３１６～２４頁（２０１５年）。

アミロイドプラークを標的とする抗体、例えばＡβを標的とする抗体などは、前臨床研究及び臨床研究の両方において、アルツハイマー病の治療薬として有望であることが示されている。この有望性にもかかわらず、アミロイドを標的とする抗体は、複数の臨床試験において治療エンドポイントを満たすことができなかった。抗アミロイド臨床試験の歴史はほぼ２０年に及んでおり、その大部分は、ＡＤを効果的に治療するためのそのような療法の可能性に疑問を呈している（Ａｉｓｅｎら、「ＴｈｅＦｕｔｕｒｅｏｆＡｎｔｉ－ａｍｙｌｏｉｄＴｒｉａｌｓ」、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ、第７巻第１４６～１５１頁（２０２０年））。現在までに承認されているＡＤ治療はごく少数である。

アルツハイマー病を治療する際の課題のうち１つは、脳の病理に基づくのではなく、依然として精神疾患のような症状に基づいて主に診断及び治療されることである。別の課題は、臨床試験中に直面する複製の危機であり、臨床試験がほぼ同一に設計されたとしても、複製可能な結果を得ることはしばしば困難である。これは、２つの主な要因によって引き起こされる。第１に、ほとんどの試験は、病理ではなく症状に基づいて登録基準を設定する。したがって、これらは最終的に、基礎病理、又はより悪い、異なる基礎疾患を有する患者のレベルの幅広い変動を伴う不均一な集団を登録する。したがって、これらの患者は非常に異なる速度で進行し、例えば平均の標準偏差によって測定される群内変動性は、ＡＤ試験において非常に大きい。第２に、母集団不均一性の問題は、転帰測定における対象内ノイズによって複雑となる。

Ａβ沈着物を有する対象が抗Ａβ抗体治療に応答するか否かを決定することは、比類なく困難である。これは、部分的には、Ａβ沈着物に罹患している対象間の生理学的及び臨床的不均一性のためである。例えば、記憶力低下などのわずかな認知症状を有する患者が、前駆期又は前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しており、かつ近い将来にＡＤ認知症へと進行し得るか否かを決定することは、臨床医にとって依然として難題である。

ＡＤ臨床試験プラセボ集団は、試験集団における不均一性に起因すると考えられる、認知及び機能低下の軌跡（Ｖｅｉｔｃｈら、「ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＤｉｓｅａｓｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｍｐｒｏｖｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ：ＲｅｃｅｎｔＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓｆｒｏｍｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第１５．１巻：第１０６～１５２頁（２０１９年））が大きく異なる（Ｄｅｖｉら、「ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｆｏｒＤｒｕｇＴｒｉａｌｓ？」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ、第１０．１巻：第１～３頁（２０１８年））。特定の治療から利益を得ることができる対象を識別し治療することは、実質的な課題を提起し続ける。患者が抗Ａβ抗体治療に応答し得るか否かを適切に識別するタスクは、例えば、適時の記憶クリニックへの紹介、正確かつ早期のＡＤ診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始にとって、最も重要である。

歴史的に、試験コホートは、認知試験スコア範囲及び記憶に関する自己報告の問題などの臨床的特徴によって選択されてきた。長年の失敗の後、当分野の専門家は、疾患の経過の早期に抗アミロイド疾患修飾療法（disease modifying therapy：ＤＭＴ）を試験することを提唱してきた（Ａｉｓｅｎ，Ｐ．Ｓ．ら、「Ｔｈｅｆｕｔｕｒｅｏｆａｎｔｉ－ａｍｙｌｏｉｄｔｒｉａｌｓ」、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ、第７．３巻（２０２０年）：第１４６～１５１頁）。しかしながら、抗アミロイドＤＭＴのいくつかの臨床研究は、アルツハイマー病の早期段階の患者を標的としたにもかかわらず、それらのエンドポイントを満たすことができなかった。例としては、前駆期から軽度のＡＤ（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ－ｔｏ－ｍｉｌｄＡＤ）を有するクレネズマブ募集患者の第ＩＩＩ相臨床試験（Ｃｒｅａｄ試験）である。この研究の結果は排他的に陰性であった。両方のエンドポイント（一次及び二次）について、治療群対プラセボ群との間、又は前駆期ＡＤサブグループ対軽度ＡＤサブグループ内で差は見られなかった（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのＮＣＴ０３１１４６５７；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ．Ａｌｚｆｏｒｕｍ．ＡＣＩｍｍｕｎｅＳＡ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ；２０１９年［２０２０年９月７日引用］、ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂより利用可能）。同様に、前駆期ＡＤ患者におけるガンテネルマブの有効性及び安全性を評価する第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験（ＳＣａｒｌｅｔＲｏＡＤ試験）は、試験において一次エンドポイント及び二次エンドポイントで有効性を得る確率が低かったので終了した（Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉら、「ＡＰｈａｓｅＩＩＩＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＴｒｉａｌｏｆＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂｉｎＰｒｏｄｒｏｍａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｒｅｓｅａｒｃｈ＆ｔｈｅｒａｐｙ、第９．１巻：第１～１５頁（２０１７年））。

したがって、対象がアミロイド標的化治療薬に応答しようとしているか否かを適切に識別する、改善された方法が必要とされている。

本発明の一態様は、低度又は中程度のタウを有するアルツハイマー患者が抗Ａβ抗体による治療に応答性であり、前臨床又は早期段階ＡＤとして臨床的に分類されたとしても、高タウレベルを有する患者は、抗Ａβ抗体で効果的に治療されない可能性があるという発見に基づいている。抗Ａβ抗体による治療に最も応答する対象を識別することは、臨床的に有効な抗アミロイド治療を見出すという２０歳以上の問題を解決し、したがって、当該技術分野における有意な進歩を反映する。本発明のいくつかの態様は、患者の脳病理に基づいて患者を診断及び治療することを対象とする。患者の脳病理に基づいて患者を選択することにより、臨床試験においてより均質な集団を提供が得られ、ノイズを減少させて高度に複製可能な結果が確実となるだけでなく、また、ＡＤの病期とその進行を適切に識別することができる。ＡＤの段階の適切な識別はまた、例えば、記憶クリニックへの適時の照会のために、正確かつ早期のＡＤ診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始を可能にする。

本発明のいくつかの態様は、（ｉ）ヒト対象の脳における網羅的又は全体的なタウ負荷、（ｉｉ）対象の脳又はその一部におけるタウの拡散、及び／又は（ｉｉｉ）対象のゲノム中のアポリポタンパク質Ｅのイプシロン－４の１つ又は２つの対立遺伝子（本明細書ではＡＰＯＥｅ４又はＡＰＯＥ４と称する）の存在に基づく、患者におけるＡＤの病期／進行の識別に関する。

いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳内（例えば、全脳又は脳の一部）に存在するタウの量、及び／又は対象のゲノムにおけるＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／識別／選択／治療することができる。

他の実施形態では、患者は、ＡＤ進行の段階に基づいて（例えば、脳内のタウの広がりに基づいて）、及び／又は対象のゲノムにおけるＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／識別／選択／治療される。例えば、いくつかの段階では、ＡＤ患者におけるタウ負荷は、前頭葉又は後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域に分離される。ＡＤの別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が後外側側頭（ＰＬＴ）又は後頭部領域に限定される。ＡＤの更に別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が、ＰＬＴ又は後頭領域におけるタウ負荷と共に頭頂若しくは楔前若しくは前頭領域に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＤ患者は、対象のゲノム中にＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない前頭葉又は側頭葉の領域へ単離されたタウ負荷を有する。ＡＤの別の段階は、ＡＤ患者がＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、かつタウ負荷が後外側側頭領域（ＰＬＴ）又は後頭領域に限定される場合である。ＡＤの更に別の段階は、ＡＤ患者がＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、タウ負荷がＰＬＴ又は後頭領域におけるタウ負荷と共に頭頂領域若しくは楔前領域若しくは前頭領域に存在する段階である。

脳内のタウの量又は脳の一部におけるＡＤ進行に基づく患者の層別化を使用して、例えば、患者が抗Ａβ抗体治療に応答するか否かを決定することができる。脳内のタウの量、又は脳の一部におけるＡＤの進行に基づく患者集団の層別化／選択はまた、臨床試験の設計及び実施中に直面する患者の不均一性及び反復可能性の問題を解決するのにも役立つ。タウ又はＡＤ進行の量に基づく患者の識別はまた、例えば、記憶クリニックへの適時の紹介、正確かつ早期のＡＤ診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始にも役立つ。

加えて、Ｄｏｏｄｙら、「Ｐｈａｓｅ３ＴｒｉａｌｓｏｆＳｏｌａｎｅｚｕｍａｂｆｏｒＭｉｌｄ－ｔｏ－ＭｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＮＥＪＭ、第３７０巻；第４号第３１１～３２１頁（２０１４年）は、「ＡＰＯＥ ε４保因者と非保因者との間で、有効性尺度に対する明確な差次的治療効果は観察されなかった」ことを述べている。今回、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するヒト対象（例えば、ＡＰＯＥｅ４の保因者）へ抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を投与することは、これらの対立遺伝子の１つ以上の非保因者と比較した場合、予想外の驚くべき有効性を提供することが見出された。したがって、いくつかの実施形態は、その対立遺伝子を有する患者の認知低下を緩徐化させる方法として、その患者へ抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の用量を投与することを含む。具体的には、患者に抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を投与した場合、ＡＰＯＥｅ４の保因者では非保因者よりも大きな効果があることが分かった。これは、ＡＰＯＥｅ４を有する患者は、様々な臨床測定値を用いて様々なエンドポイントで測定した場合、非保因者よりも認知低下が少ないことを意味する。したがって、患者は、タウのレベルに基づいて、ＡＤ進行の段階に基づいて（例えば、脳内のタウの広がりに基づいて）、及び／又は対象のゲノムにおけるＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／識別／選択／治療され得る。

本発明の一態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防に応答する、ヒト対象を提供する。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答するヒト対象には、低～中程度のタウ負荷、極めて低～中程度のタウ負荷を有するヒト対象が含まれる。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答するヒト対象には、低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷、及び／又はＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するヒト対象が含まれる。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答性ヒト対象は、高タウ負荷を有し、過去の約１８ヶ月後に統合型アルツハイマー病評価スケール（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale：ｉＡＤＲＳ）が約－２０以上変化した、ヒト対象を除外する。いくつかの実施形態では、本発明の抗Ａβ抗体は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ（Ａβ）の沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、応答するヒト対象へ投与される。

（原文に記載なし）

本発明の一態様は、極めて低～中程度のタウ負荷又は低～中程度のタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を、治療又は予防する方法に関し、本方法は、１回以上の用量の抗Ａβ抗体を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）ヒト対象へ１回以上の用量の抗Ａβ抗体（例えば、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量）を投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、ヒト対象へ１回以上の第２の用量の抗抗体（例えば、７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量）を投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、アルツハイマー患者は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が極めて低～中程度のタウ負荷又は低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、極めて低～中程度のタウ負荷又は低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、１回以上の用量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、極めて低～中程度のタウ負荷、及び／又は低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、極めて低～中程度のタウ負荷、及び／又は低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、１回以上の用量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、高タウ負荷を有しないとして決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、本方法が、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、高タウ負荷を有しないとして決定されており、かつＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が高タウ負荷を有しない場合、そこで、１以上の用量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、高タウ負荷を有し、かつＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、高タウ負荷を有せず、かつＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する場合、そこで、１以上の用量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、極めて低～中程度のタウ負荷、又は低～中程度のタウ負荷を有するとして決定されている。

本発明の別の態様は、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、及び極めて低～中程度のタウ負荷、又は低～中程度のタウ負荷を有するとして決定されている。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が低～中程度のタウ負荷又は極めて低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、低～中程度のタウ負荷又は極めて低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、及び低～中程度のタウ負荷又は極めて低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、及び低～中程度のタウ負荷又は極めて低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、高タウ負荷を有しないとして決定されており、かつヒト対象は、過去約１８ヶ月にわたって、約－２０を超える統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）の減少を実証しなかった。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が高タウ負荷を有しない場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、高タウ負荷、及びＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、かつ高タウ負荷を有しない場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。

開示された方法のいくつかの態様では、抗Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉における、タウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化してもよい。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、ヒト脳の前頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、ヒト脳の頭頂葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、ヒト脳の後頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、ヒト脳の側頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、後外側側頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。

本発明の態様は、脳の側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉にタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳の後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳の頭頂葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の頭頂葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳の前頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の前頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Ａβを投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／又は後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳のＰＬＴ領域若しくは後頭領域におけるタウ負荷と共に、（ｉ）頭頂領域若しくは楔前領域におけるタウ負荷、又は（ｉｉ）前頭領域におけるタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、アミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、脳のＰＬＴ領域又は後頭領域のタウ負荷と共に、（ｉ）頭頂領域若しくは楔前領域におけるタウ負荷、又は（ｉｉ）前頭領域におけるタウ負荷を有するか否かを決定することと、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

本発明の別の態様は、脳の後外側側頭領域（ＰＬＴ）に含まれない（ｉ）前頭葉に単離されるタウ負荷又は（ｉｉ）側頭葉の領域におけるタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が、脳の後外側側頭領域（ＰＬＴ）に含まれない（ｉ）前頭葉に単離されるタウ負荷又は（ｉｉ）側頭葉の領域におけるタウ負荷を有するか否かを決定することと、抗Ａβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む、アミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

いくつかの態様では、本発明は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、ヒト対象を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳内の網羅的な（全体的な）タウの量に基づいて選択される。例えば、患者が脳内に極めて低～中程度のタウを有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳内に低～中程度のタウ（又は中間タウ）を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳内に高タウを有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防から除外される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳におけるＡＤの進行に基づいて選択される。例えば、患者が脳の前頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の頭頂葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の側頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／又は後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が、脳のＰＬＴ又は後頭領域におけるタウ負荷と共に（ｉ）頭頂若しくは楔前領域又は（ｉｉ）前頭領域に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が、（ｉ）前頭葉に単離されたタウ負荷、又は（ｉｉ）脳の後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量（ここで、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される）を投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量がヒト対象へ投与される（ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される）。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷及び後頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、及び／又は頭頂葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び／又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び／又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、ＰＥＴイメージングに基づく１．４６ＳＵＶｒを超えるタウ負荷に対応する、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び／又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有することが決定されている。

いくつかの実施形態では、ヒト脳の一部における（例えば、脳の葉における）タウ負荷を使用して、抗Ａβ抗体の投与を中断すべきか否かを決定することができる。例としては、脳の一部におけるタウ負荷／蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化を、抗Ａβ抗体の投与期間を決定するためのメトリックとして使用することができる。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉における、タウ負荷／蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化が生じるまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、ヒト対象の脳の一部に（例えば、ヒト対象の脳の定義された葉に）存在するタウ負荷量は、最適な治療レジメンの選択、又は抗Ａβ抗体と組み合わせた治療モダリティの投与に使用することができる。例えば、アミロイド陽性ヒト対象の脳の前頭葉におけるタウ負荷の存在は、ヒト対象が単独又は抗タウ抗体と組み合わせた抗Ａβ抗体の投与から利益を得るか否かを決定するためのメトリックとして使用することができる。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体と組み合わせた抗Ａβ抗体は、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉における、タウ負荷／蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化ために、対象へ投与され得る。いくつかの実施形態では、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉におけるタウ負荷を、（ｉ）治療に対する患者の応答を追跡するため、又は（ｉｉ）治療をいつ再開する必要があり得るかを決定するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様に記載される抗体、方法、又は投薬レジメンは、（ｉ）ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又は（ｉｉ）ヒト対象における認知低下若しくは機能低下の緩徐化を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗体、方法、又は投薬レジメンでは、この方法はアミロイドプラークの低減をもたらす。

いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様に記載される抗Ａβ抗体は、（ｉ）抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を含み、（ｉｉ）抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体と置き換えられてもよく、又は（ｉｉｉ）抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体と一緒に使用されてもよく、これは例えば、以下などである：
・配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）と、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）と、配列番号７のアミノ酸配列又は配列番号５の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）と、配列番号６の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号７の軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）と、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）と、配列番号１０のアミノ酸配列又は配列番号８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）と、配列番号９の重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号１０の重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）と、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）と、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）と、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）と、配列番号１０のアミノ酸配列又は配列番号５の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）と、配列番号６の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号７の軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号９の重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号１０の重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含む抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であって、当該ＬＣＶＲが、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲが、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、これらは、ＬＣＤＲ１が配列番号５であり、ＬＣＤＲ２が配列番号６であり、ＬＣＤＲ３が配列番号７であり、ＨＣＤＲ１が配列番号８であり、ＨＣＤＲ２が配列番号９であり、ＨＣＤＲ３が配列番号１０である、又はＬＣＶＲ及びＨＣＶＲからなる群から選択され、ここで、当該ＬＣＶＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、これらは、配列番号５と少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ１、配列番号６に対して少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ２、配列番号７に対して少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ３、配列番号８に対して少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ１、配列番号９に対して少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ２、及び配列番号１０に対して少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ３からなる群から選択される、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体。
・配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖（ＬＣ）を含むＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖（ＨＣ）を含むＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・ＬＣ及びＨＣを含む抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であって、ここで、ＬＣが配列番号３のアミノ酸配列を含み、かつＨＣが配列番号４のアミノ酸配列を含むか、又はここで、ＬＣが配列番号３に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＣが配列番号４に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・２つの軽鎖及び２つの重鎖を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であって、ここで、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体。
・配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、ＬＣＶＲを含むＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、ＨＣＶＲを含むＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体；
・ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含む抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であって、ここで、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体。

本発明の様々な態様に記載される抗Ａβ抗体は、ドナネマブ、アデュカヌマブ、バピネオズマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ソラネズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、レカネマブ（ＢＡＮ２４０１）、及びガンテネルマブなどの当技術分野で開示されている抗Ａβ抗体を（ｉ）含むか、（ｉｉ）これらで置き換えられ得るか、又は（ｉｉｉ）これらと共に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗Ａβ抗体は、カッパＬＣ及びＩｇＧＨＣを含む。特定の実施形態では、本発明の抗Ａβ抗体は、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ１アイソタイプのものである。

開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象に、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの本明細書に記載の抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量が投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の第１の用量は、各第１の用量が４週間毎に１回投与されるように、ヒト対象へ投与される。複数の実施形態では、第１の用量は、対象へ１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は対象へ２回投与され、ここで、各第１の用量は４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は対象へ３回投与され、ここで、各第１の用量は４週間毎に１回投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量、２回の第１の用量、又は３回の第１の用量が投与され、ここで、各第１の用量は、約４週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、ヒト対象は、約７００ｍｇの第１の用量を３回投与され、ここで、各第１の用量は、約４週間毎に一回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される。

いくつかの実施形態では、約７００ｍｇの３回の第１の用量は、対象へ１２週間の期間にわたって４週間毎に１回投与され、その後、約１４００ｍｇの第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、約７００ｍｇの１回以上の第１の用量は、対象へ約３ヶ月の期間にわたって４週間毎に１回投与され、その後、約１４００ｍｇの第２の用量が投与される。

いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体からの第１の用量である。特定の実施形態では、対象は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの最大３回の第１の用量まで投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量、第２の用量、又は第３の用量が投与される。特定の一実施形態では、対象は、約１０ｍｇ／ｋｇの３回の第１の用量を４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。

特定の実施形態では、第１の用量は、４週間毎に１回、又は毎月１回投与される。一実施形態では、対象は、約１０ｍｇ／ｋｇの３回の第１の用量を４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体の第１の用量は、対象へ約１ヶ月間、約２ヶ月間、又は約３ヶ月間投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、対象は、７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量が投与され、ここで、各第２の用量は、約４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、１回以上の第１の用量の４週間後に投与される。

複数の実施形態では、対象は、７００ｍｇを超える１回以上の第２の用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１４００ｍｇの１回以上第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、７００ｍｇ超、約８００ｍｇ超、約９００ｍｇ超、約１０００ｍｇ超、約１１００ｍｇ超、約１２００ｍｇ超、約１３００ｍｇ超、又は約１４００超である。特定の実施形態では、第２の用量は、４週間毎に１回投与される。一実施形態では、対象は、４週間毎に１回、７００ｍｇを超える１回以上の第２の用量を投与される。一実施形態では、対象は、４週間毎に１回、約１４００ｍｇを超える１回以上の第２の用量を投与される。

ＭＲＩスキャンをヒト対象に投与して、抗Ａβ抗体の投与によって引き起こされる任意の有害事象（複数可）をチェック／評価してもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Ａβ抗体の用量の投与の間にＭＲＩスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Ａβ抗体の用量を、例えば７００ｍｇ～１４００ｍｇに増加させる前に、ＭＲＩスキャンが投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１４００ｍｇ用量が投与される前にＭＲＩスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、２０ｍｇ／ｋｇ用量を投与する前にＭＲＩスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７００ｍｇ用量の最終投薬の後でＭＲＩスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１０ｍｇ／ｋｇ用量の最終投薬の後でＭＲＩスキャンが行われる。

いくつかの実施形態では、対象は、１０ｍｇ／ｋｇ超～約２０ｍｇ／ｋｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ超、約１１ｍｇ／ｋｇ超、約１２ｍｇ／ｋｇ超、約１３ｍｇ／ｋｇ超、約１４ｍｇ／ｋｇ超、約１５ｍｇ／ｋｇ超、約１６ｍｇ／ｋｇ超、約１７ｍｇ／ｋｇ超、約１８ｍｇ／ｋｇ超、約１９ｍｇ／ｋｇ超、又は約２０ｍｇ／ｋｇ超である。一実施形態では、対象は、１０ｍｇ／ｋｇを超える１回以上の第２の用量を投与される。一実施形態では、対象は、約２０ｍｇ／ｋｇの１回以上の第２の用量を投与される。一実施形態では、第１の用量は、毎月１回投与される。一実施形態では、対象は、１０ｍｇ／ｋｇ超の１回以上の第２の用量が投与され、ここで、各第２の用量は、約４週間毎に１回又は毎月１回投与される。一実施形態では、対象は、約２０ｍｇ／ｋｇの１回以上の第２の用量が投与され、ここで、各第２の用量は、約４週間毎に１回又は毎月１回投与される。

いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体の第１の用量は、対象へ１回投与され後、第２の用量を１回以上投与され、ここで、第２の用量は、１回以上の第１の用量の４週間後、及びその後４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体の第１の用量は、対象へ２回（４週間毎に１回）投与され、その後、第１の用量の４週間後、その後４週間毎に１回投与される１回以上の第２の用量を投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体の第１の用量は、対象へ３回（４週間毎に１回）投与され、その後、第１の用量の４週間後、その後４週間毎に１回投与される１回以上の第２の用量を投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の第１の用量、約１４００ｍｇの１回以上の第２の用量、及びその後の７００ｍｇ超～約１３００ｍｇの１回以上の第２の用量で治療される。一実施形態では、対象は、約７００ｍｇの１回以上の第１の用量、約１４００ｍｇの１回以上の第２の用量、及びその後の約７００ｍｇの１回以上の用量で治療される。

いくつかの実施形態では、本発明の投薬レジメンは、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの１回以上の第１の用量、及び７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの１回以上の第２の用量の後の、１回以上の追加的な用量（本明細書では第３の用量ともまた称される）を含む。いくつかの実施形態では、第３の用量は、対象の脳におけるＡβの沈着を減少させるため、対象の脳におけるＡβの更なる沈着を予防するため、更なる認知低下を予防するため、記憶喪失を予防するため、又は機能低下を予防するために、対象へ投与される。第３の用量は、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、異なる抗体又は同じ抗体が、第１の用量、第２の用量、及び第３の用量のために使用される。いくつかの実施形態では、異なるＡβ標的化抗体は、第３の用量で投与される。例としては、本発明のいくつかの実施形態は、（ｉ）ヒト対象へ、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ａβ抗体を投与することであって、ここで、各第１の用量が、約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉｉ）続いて、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇの抗Ａβ抗体の１回以上の第３の用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗Ａβ抗体の１回以上の第３の用量を、２週間毎若しくは４週間毎、毎月、１年毎、２年毎、３年毎、４年毎、５年毎、又は１０年毎に対象へ投与され得る。いくつかの実施形態では、第３の用量は、２週間毎に与えられる。いくつかの実施形態では、第３の用量は、４週間毎に与えられる。いくつかの実施形態では、第３の用量は、１年毎に与えられる。一実施形態では、第３の用量は、２年毎に与えられる。別の実施形態では、第３の用量は、３年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第３の用量は、５年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第３の用量は、１０年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第３の用量は、２～５年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第３の用量は、５～１０年毎に与えられる。

いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、疾患を治療又は予防するのに充分な期間にわたり、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約７２週間までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約９８週間までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約１２４週間までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、正常レベルのアミロイドが対象において達成されるまで、ヒト対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、対象がアミロイド陰性になるまでヒト対象へ投与される（対象の脳内のアミロイドプラークレベルが２４．１ＣＬ未満である場合、対象はアミロイド陰性と見なされる）。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、対象の脳アミロイドプラークレベルが正常範囲になるか、又は除去されるまで、ヒト対象へ投与される。アミロイドプラークの正常範囲は、少なくとも６ヶ月離れた２回の連続ＰＥＴスキャン、又は１１センチロイド未満のプラークレベルを実証する単一ＰＥＴスキャンについて、２５センチロイド以下のアミロイドプラークレベルを実証するとして定義される。本開示では、脳内のアミロイドプラークの「正常範囲」という用語は、脳アミロイドプラークが「除去された」と互換的に使用される。

いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約１８ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約２４ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、最長約３０ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、４週間毎に１回又は毎月１回、対象へ投与される。

一実施形態では、対象は、７００ｍｇの３回の第１の用量を４週間毎に１回投与し、次いで、１４００ｍｇの第２の用量を４週間毎に１回、最長７２週間にわたり投与する。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（例えば、抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間、又は約７６週間の期間にわたり、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（例えば、抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、約７６週間、約８０週間、約８４週間、約８８週間、約９２週間、約９６週間、約１００週間、約１０４週間、約１０８週間、約１１２週間、約１１６週間、又は約１２０週間の期間にわたり、対象へ投与される。

特定の実施形態では、抗Ａβ抗体は、約２４週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約２８週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約５２週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約７２週間の期間にわたって対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体（例えば、抗体の第１の用量及び抗体の第２の用量を含む）は、約１ヶ月～約１８ヶ月の期間にわたり対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、又は約１８ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、又は約３０ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するか、又は除去されるまで、対象へ投与される。

特定の実施形態では、抗体は、約３ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約６ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約１２ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約１８ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ（Ａβ）の沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するのに充分な期間にわたり、抗Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、対象の脳内のアミロイドプラークを正常範囲にするのに充分な期間にわたり、抗Ａβ抗体（例えば、第１の用量及び／又は第２の用量を含む）を投与される。アミロイドプラークの正常範囲は、少なくとも６ヶ月離れた２回の連続ＰＥＴスキャン、又は１１センチロイド未満のプラークレベルを実証する単一ＰＥＴスキャンについて、２５センチロイド以下のアミロイドプラークレベルを実証するとして定義される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、アミロイドプラークは、ＰＥＴイメージングによって測定される。他の実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンについて約２５センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６ヶ月離れている。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが、１回のＰＥＴイメージングによって測定される場合、約１１センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。

特定の実施形態では、対象は、本発明の７００ｍｇの抗体の３回の第１の用量が投与され、ここで、各第１の用量は、４週間毎に１回投与され、次いで１４００ｍｇの抗体の１回以上の第２の用量が投与され、ここで、各第２の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで４週間毎に一回投与される。

他の実施形態では、対象は、本発明の７００ｍｇの抗体の３回の第１の用量が投与され、ここで、各第１の用量は、４週間毎に１回投与され、次いで１４００ｍｇの抗体の第２の用量が投与され、ここで、各第２の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンについては約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンについては約１１センチロイド以下になるまで、４週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６ヶ月離れている。

いくつかの実施形態では、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンについては約２５センチロイド以下であり、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンについては約１１センチロイド以下である後に、対象は、抗Ａβ抗体用量が与えられない。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６ヶ月離れている。

いくつかの実施形態では、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンについては約２５センチロイド以下であり、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンについては約１１センチロイド以下である後に、対象は、抗Ａβ抗体の１回以上の７００ｍｇ用量が与えられ得る。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるアミロイドプラークが約２５センチロイド～約１５０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｌｕｎｋら、「ＴｈｅＣｅｎｔｉｌｏｉｄＰｒｏｊｅｃｔ：ＳｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＡｍｙｌｏｉｄＰｌａｑｕｅＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｂｙＰＥＴ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第１１．１巻：第１～１５頁（２０１５年）、及びＮａｖｉｔｓｋｙら、「ＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆＡｍｙｌｏｉｄＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎｗｉｔｈＦｌｏｒｂｅｔａｐｉｒＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄＵｐｔａｋｅＶａｌｕｅＲａｔｉｏｓｔｏｔｈｅＣｅｎｔｉｌｏｉｄＳｃａｌｅ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第１４．１２巻：第１５６５～１５７１頁（２０１８年）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が約５０センチロイド～約１５０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、又は約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約６０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約７０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約８０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約８４センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約９０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１１０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１２０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１３０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１４０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物において、平均で約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約５０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約６０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約７０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約８０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約８４センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約９０センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるＡβ沈着物が平均で約１００センチロイド低減するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２５～約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約５０～約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、又は約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約６０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約７０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約８０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約８４センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約９０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１１０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１２０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１３０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１４０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約２５～約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約５０～約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物において、平均で約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約５０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約６０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約７０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約８０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約８４センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約９０センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における平均で約１００センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、ヒト対象の脳におけるＡβ沈着物の低減をもたらす。特定の実施形態では、Ａβ沈着物は、治療後に約２０～１００％除去又は減少する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２０～１００％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着物が約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％減少するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約３０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約３５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約４０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約５０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約７５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１００％の低減が存在するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第１の用量及び／又は第２の用量は、対象の脳におけるＡβ沈着物が約２０～１００％低減されるまで、対象へ投与される。複数の実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳におけるＡβ沈着物が約２０～１００％低減されるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第２の用量は、対象の脳におけるＡβ沈着物が約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％減少するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約２５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約３０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約３５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約４０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約５０％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約７５％の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳内のＡβ沈着物における約１００％の低減が存在するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、対象の脳内のＡβ沈着物の低減割合は、約４週目、約８週目、約１２週目、約１６週目、約２０週目、約２４週目、約２８週目、約３２週目、約３６週目、約４０週目、約４４週目、約４８週目、約５２週目、約５６週目、約６０週目、約６４週目、約６８週目、又は約７２週目に測定される。

いくつかの実施形態では、対象の脳内のＡβ沈着物のセンチロイド低減は、約４週目、約８週目、約１２週目、約１６週目、約２０週目、約２４週目、約２８週目、約３２週目、約３６週目、約４０週目、約４４週目、約４８週目、約５２週目、約５６週目、約６０週目、約６４週目、約６８週目、又は約７２週目に測定される。

いくつかの実施形態では、対象の脳内のＡβ沈着物の平均センチロイド低減は、約４週目、約８週目、約１２週目、約１６週目、約２０週目、約２４週目、約２８週目、約３２週目、約３６週目、約４０週目、約４４週目、約４８週目、約５２週目、約５６週目、約６０週目、約６４週目、約６８週目、又は約７２週目に測定される。

いくつかの実施形態では、本発明は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間、又は７６週間にわたって、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。

いくつかの実施形態では、本発明は、７６週間の期間にわたって、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、ベースラインからの認知機能複合エンドポイントの低下の緩徐化は、ＭＭＲＭモデル又はベイズ疾患進行モデル（Bayesian Disease Progression Model：ＤＰＭ）から提供される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の第１の用量又は第２の用量は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、本発明は、統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）におけるベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間、又は７６週間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。

いくつかの実施形態では、本発明は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の、約２０パーセント、約２５パーセント、約３０パーセント、約３２パーセント、約３５パーセント、約４０パーセント、又は約４５パーセントの緩徐化をもたらす。

いくつかの実施形態では、本発明は、７６週間の期間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約１５～約４５パーセント緩徐化させる。特定の実施形態では、本発明は、７６週間の期間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約３２パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の第１の用量又は第２の用量は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで、対象へ投与される。

いくつかの実施形態では、対象のｉＡＤＲＳを含む認知機能複合エンドポイントは、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、又は約７２週間で測定される。

いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、アルツハイマー病を治療するために、有効量の対症療法剤と、同時、別々、又は逐次的に組み合わせて投与することができる。対症療法剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（cholinesterase inhibitor：ＣｈＥＩ）及び／又は部分Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ：ＮＭＤＡ）アンタゴニストから選択することができる。好ましい実施形態では、薬剤は、ＣｈＥＩである。別の好ましい実施形態では、薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニスト、又はＣｈＥＩ及びＮＭＤＡアンタゴニストを含む組合せ薬剤である。

いくつかの実施形態では、対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患は、前臨床アルツハイマー病、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、早期症候性ＡＤ患者である。いくつかの実施形態では、対象は、前駆期ＡＤ、及びＡＤに起因する軽度認知症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＤに起因する軽度認知機能障害又は軽度認知症を有する。

本発明は、アルツハイマー病を含む、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患のバイオマーカーの使用を含む。そのようなバイオマーカーには、例えば、アミロイド沈着物、アミロイドプラーク、ＣＳＦ中のＡβ、血漿中のＡβ、脳タウ沈着物、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウ、並びにスクリーニング、診断、治療、又は予防におけるそれらの使用が含まれる。そのようなバイオマーカーの非限定的な潜在的使用には、以下：（１）影響することが予定されているか、又は疾患の「前臨床」段階にある対象の識別；（２）臨床試験又は疫学研究における疾患の不均一性の減少；（３）誘導、潜時、及び検出の段階を包含する疾患の自然経過の反映；（４）臨床試験又は疾患の治療／予防のための標的対象が含まれる。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象が、本明細書中に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて治療され得るか否かを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書中に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて、疾患（本明細書中に記載されるような）が対象において予防され得るか否かを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象が疾患（本明細書に記載されるような）の治療又は予防に対して応答性であるか否かを、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象を層別化するか又は対象を群へと分類するために、かつ対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患（本明細書中に記載されるような）の治療／予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象の疾患状態、及び／又は抗体若しくはその用量を、本明細書中に記載されるように、対象へ投与するための期間を評価するために使用されてもよい。

いくつかの実施形態では、対象は、常染色体優性アルツハイマー病を引き起こすか、又は１つ若しくは２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有することによってＡＤを発症するリスクがより高い、遺伝子突然変異を有する。複数の実施形態では、対象は、１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有し、すなわち、患者は、ヘテロ接合性又はホモ接合性である。

いくつかの実施形態では、対象は、低～中程度のタウ負荷を有するか、又は低～中程度のタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピル（flortaucipir）を用いる）によって測定されたタウ負荷が≦１．１０標準化取込値比率（standardized uptake value ratio：ＳＵＶｒ）～≦１．４６ＳＵＶｒである場合、対象は、低～中程度のタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、低～中程度のタウ負荷を有するか、又は低～中程度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有する。

いくつかの実施形態では、対象は、極めて低いタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ未満である場合、対象は、極めて低いタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、極めて低いタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷を有すると決定されており、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有する。

いくつかの実施形態では、対象は、極めて低～中程度のタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷～中程度のタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、対象は、極めて低～中程度のタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、極めて低～中程度のタウ負荷を有するか、又は極めて低～中程度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有する。

いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有していないか、又は高タウ負荷を有していないと決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、ヒト対象は、高タウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、高タウを有する対象は、本発明の抗体を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有していないか、又は高タウ負荷を有していないと決定されており、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有している。

開示された方法のいくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、ヒト対象は、高タウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有するか、又は高タウ負荷を有すると決定されており、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有している。

高タウ負荷を有する対象は、緩徐な低下を呈している可能性がある。緩徐な低下を呈する対象は、過去の約１８ヶ月にわたって約－２０を超える統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）の減少を呈しなかった対象として特徴付けられ得る。ｉＡＤＲＳは、ＡＤ評価スケール－認知サブスケール（AD Assessment Scale-Cognitive subscale：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）及びＡＤ共同研究－手段的日常生活動作（AD Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living：ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）からのスコアを組み合わせた複合ツールとして、当技術分野で公知である。ｉＡＤＲＳは、許容され得る心理測定的特性を実証し得、ｉＡＤＲＳは、疾患の進行並びにプラセボ及び活性薬物効果の分離の両方を捕捉するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、高いタウ及び緩徐な低下を有する対象は、本発明の抗体が投与される。他の実施形態では、高いタウ及び急速な低下を有する対象は、本発明の抗体を投与されない。急速な低下を呈する対象は、過去の約１８ヶ月にわたって約－２０を超える統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）の減少を呈した対象として特徴付けられ得る。

本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４遺伝子型決定及び／又はｉＡＤＲＳのうち１つ以上によって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉＡＤＲＳによって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、６ヶ月間にわたり２０未満低下した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１２ヶ月間にわたり２０未満低下した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１８ヶ月間にわたり２０未満低下した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、２４ヶ月間にわたり２０未満低下した。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４遺伝子型決定によって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ヘテロ接合体であると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ホモ接合体陰性であると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＭＭＳＥによって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、２７を超えるＭＭＳＥを有することが決定されている。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、３未満減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、６ヶ月間にわたり３未満低下した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１２ヶ月間にわたり３未満低下した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１８ヶ月間にわたり３未満低下した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、２４ヶ月間にわたり３未満低下した。

治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約１．４６ＳＵＶｒ未満であるＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されるタウ負荷を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約１．４６ＳＵＶｒ未満であるＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されるタウ負荷を有し、かつＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法の他の実施形態では、ヒト対象は、約１．２７ＳＵＶｒ未満であるＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されるタウ負荷を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約１．２７ＳＵＶｒ未満であるＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを用いる）によって測定されるタウ負荷を有し、かつＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、極めて低～中程度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低～中程度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、（ｉ）約１．１４ＳＵＶｒ以下、又は（ｉｉ）約１．１４ＳＵＶｒ～約１．２７ＳＵＶｒのタウレベルを有するヒト対象において最も有効である。

いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、極めて低～中程度のタウを有し、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有する、ヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低～中程度のタウを有し、かつ１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有する、ヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保有し、かつ（ｉ）約１．１４ＳＵＶｒ以下、又は（ｉｉ）約１．１４ＳＵＶｒ～約１．２７ＳＵＶｒのタウレベルを有する、ヒト対象において最も有効である。

ヒト対象のタウレベルは、診断医又は当業者によく知られている技術及び方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、アミロイドベータ（Ａβ）沈着物によって特徴付けられる疾患に罹患しているヒト対象は、診断医又は当業者によく知られている技術及び方法を用いて、極めて低～中程度のタウを有する、低～中程度のタウを有する、又は高タウを有しないと決定される。いくつかの実施形態では、そのような方法を使用して、脳タウ負荷の増加若しくは減少を、事前スクリーニング、スクリーニング、診断、評価すること、及び／又は本明細書に記載の疾患の治療又は予防において達成される進行を評価することもまたできる。いくつかの実施形態では、本方法はまた、対象を群へと層別化するために、及び／又は対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患（本明細書中に記載されるような）の治療／予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象のタウレベルを決定／検出するために使用される方法又は技術は、対象を事前スクリーニング又はスクリーニングし、かつ抗体、投薬レジメン、又は本明細書に記載の方法を用いて（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に応答する対象を決定するために使用することができ。

本発明の目的のために、ヒト対象のタウレベルは、例えば、（ｉ）脳のタウ沈着、（ｉｉ）血漿中のタウ、又は（ｉｉｉ）脳脊髄液中のタウを検出又は定量化する技術若しくは方法を用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、脳タウ負荷、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウは、対象を群へと層別化するために、かつ対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患（本明細書中に記載）の治療／予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。

ヒト対象の脳におけるタウレベルは、放射性標識ＰＥＴ化合物を用いたタウイメージング（Ｌｅｕｚｙら、「ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆＲＯ９４８Ｆ１８ＴａｕＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙｉｎｔｈｅＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅｆｒｏｍＯｔｈｅｒＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７７．８巻：第９５５～９６５頁（２０２０年）；Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅら、「ＤｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅＡｃｃｕｒａｃｙｏｆ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅｖｓＯｔｈｅｒＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ＪＡＭＡ、第３２０巻第１１５１～１１６２頁ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１８．１２９１７（２０１８年）などの方法を用いて決定され得、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＰＥＴリガンドであるバイオマーカー［^１８Ｆ］－フロルブタウシピル（florbtaucipir）を、本発明の目的のために使用してもよい。ＰＥＴタウ画像は、例えば、公開されている方法（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏら、「ＡＭｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅＬｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌＳｔｕｄｙｏｆＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）ｉｎＮｏｒｍａｌＡｇｅｉｎｇ，ＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＤｅｍｅｎｔｉａ」、Ｂｒａｉｎ、第１４２巻：第１７２３～３５頁（２０１９年）；Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第５９巻：第９３７～４３頁（２０１８年）；Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～５１頁（２０１８年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及び／又は患者を目視評価するため、例えば、患者がＡＤパターンを有するかどうかを決定するため定量的に評価することができる（Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙＩｍａｇｉｎｇＷｉｔｈ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒａｎｄＰｏｓｔｍｏｒｔｅｍＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃＣｈａｎｇｅｓ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７７巻：第８２９～３９頁（２０２０年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によるＳＵＶｒ（標準化取込値比率）を推定するために、定量的に評価することができる。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。一実施形態では、フロルタウシピルスキャンによる定量的評価は、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）に記載される自動画像処理パイプラインによって達成され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントは（例えば、マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照領域と比較し、ここで、参照領域は、例えば、小脳全体（ｗｈｏｌｅＣｅｒｅ）、小脳ＧＭ（ｃｅｒｅＣｒｕｓ）、アトラス－ベースの白質（ａｔｌａｓＷＭ）、対象固有のＷＭ（ｓｓＷＭ、例えば、参照シグナル強度のパラメトリック推定（ＰＥＲＳＩ）を使用し、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）である。

タウ負荷を決定する好ましい方法は、標準化取込値比率（ＳＵＶｒ）として報告される定量分析であり、これは、参照領域（例えば、ＰＥＲＳＩを用いる）と比較した場合、脳内の関心の特定の標的領域内のカウント（例えば、ＭＵＢＡＤＡ）を表す。

いくつかの実施形態では、リン酸化タウ（Ｐ－ｔａｕ；トレオニン１８１又は２１７でリン酸化されたいずれか）を使用して、本発明の目的のためにタウロード／負荷を測定することができる（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙら、「ＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌＦｌｕｉｄＰｈｏｓｐｈｏ－ｔａｕＴ２１７ＯｕｔｐｅｒｆｏｒｍｓＴ１８１ａｓａＢｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＰＥＴＡｍｙｌｏｉｄ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＰａｔｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＲｅｓ．Ｔｈｅｒ．、第１２巻第２６号、ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１９５－０２０－００５９６－４（２０２０年）；Ｍａｔｔｓｓｏｎら、「Ａβ ＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｃｒｅａｓｅｓｉｎＳｏｌｕｂｌｅａｎｄＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＴａｕｔｈａｔＰｒｅｃｅｄｅａＰｏｓｉｔｉｖｅＴａｕＰＥＴｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＳｃｉｅｎｃｅＡｄｖａｎｃｅｓ、第６巻ｅａａｚ２３８７（２０２０年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウに対する抗体を使用して、本発明の目的のために対象におけるタウロード／負荷を測定することができる（参照によりその全体が組み込まれる、国際特許出願公開第ＷＯ２０２０／２４２９６３号を参照）。本発明は、いくつかの実施形態では、国際公開第ＷＯ２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することを含む。国際公開第ＷＯ２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体は、ＣＮＳにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対して作られる（例えば、ＣＮＳにおいて発現されるアイソフォームを認識し、もっぱらＣＮＳの外側で発現されるヒトタウのアイソフォームを認識しない）。ＣＮＳにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対するそのような抗体は、患者を、（ｉ）本明細書中に開示される疾患を有すること、（ｉｉ）本明細書に開示される疾患を有するリスクがある；（ｉｉｉ）本明細書に開示される疾患の治療を必要とする；又は（ｉｖ）神経学的イメージングを必要とする、のうち１つ以上として識別／選択する方法において使用することができる。

放射性標識ＰＥＴ化合物を用いたアミロイドイメージング、又はＡβ若しくはＡβのバイオマーカーを検出する診断法を使用するなどの方法によって脳内でアミロイドが検出された場合、対象はアミロイド沈着物が陽性である。脳アミロイドロード／負荷を測定するために本発明において使用することができる例示的な方法としては、例えば、フロルベタピル（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、「ＴｈｅＵｓｅｏｆｔｈｅＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＩＮＤｉｎｔｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ ^１８Ｆ－ＰＥＴＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＡｍｙｌｏｉｄＩｍａｇｉｎｇｉｎｔｈｅＢｒａｉｎ：ＡＲｅｖｉｅｗｏｆＯｎｅＣｏｍｐａｎｙ’ｓＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ」、ＴｈｅＱｕａｒｔｅｒｌｙＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、第５３．４巻：第３８７頁（２００９年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）；フロルベタベン（Ｓｙｅｄら、「［^１８Ｆ］Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ：ＡＲｅｖｉｅｗｉｎ β－ＡｍｙｌｏｉｄＰＥＴＩｍａｇｉｎｇｉｎＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ」、ＣＮＳＤｒｕｇｓ、第２９巻第６０５～６１３頁（２０１５頁）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）；及び、フルテメタモール（Ｈｅｕｒｌｉｎｇら、「Ｉｍａｇｉｎｇ β－ａｍｙｌｏｉｄＵｓｉｎｇ［^１８Ｆ］ＦｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＦｒｏｍＤｏｓｉｍｅｔｒｙｔｏＣｌｉｎｉｃａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、第４３．２巻：第３６２～３７３頁（２０１６年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。

［^１８Ｆ］－フロルベタピルは、前駆期ＡＤ又は軽度ＡＤ認知症の患者を含む患者の脳プラークロードの定性的及び定量的測定を提供することができる。例えば、目視読み取りにおいて有意な［^１８Ｆ］－フロルベタピルシグナルが存在しないことは、認知機能障害を臨床的に示す患者がアミロイドプラークをほとんど又は全く有していないことを示す。したがって、［^１８Ｆ］－フロルベタピルはまた、アミロイド病理の確認も提供する。［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴはまた、脳内の原線維アミロイドプラークの定量的評価を提供し、いくつかの実施形態では、本発明の抗体による脳からのアミロイドプラーク減少を評価するために使用することができる。

放射性標識ＰＥＴ化合物によるアミロイドイメージングを使用して、ヒト患者の脳内のＡβ沈着物が減少しているか又は増加しているかを決定することもまたできる（例えば、治療後のＡβ沈着物の減少割合を計算するため、又はＡＤの進行を評価するため）。当業者は、アミロイドイメージング（放射性標識ＰＥＴ化合物による）から得られた標準化取込値比率（ＳＵＶｒ）値を相関させて、治療前後の患者の脳内のＡβ沈着物の減少％を計算することができる。ＳＵＶｒ値を標準化されたセンチロイド単位へと変換することができ、ここで、１００とはＡＤについての平均であり、０とは若齢対照についての平均であり、これにより、アミロイドＰＥＴトレーサ間の比較可能性、及びセンチロイド単位による減少の計算が可能になる（Ｋｌｕｎｋら、「ＴｈｅＣｅｎｔｉｌｏｉｄＰｒｏｊｅｃｔ：ＳｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＡｍｙｌｏｉｄＰｌａｑｕｅＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｂｙＰＥＴ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第１１．１巻：第１～１５頁（２０１５年）、及びＮａｖｉｔｓｋｙら、「ＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆＡｍｙｌｏｉｄＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎｗｉｔｈＦｌｏｒｂｅｔａｐｉｒＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄＵｐｔａｋｅＶａｌｕｅＲａｔｉｏｓｔｏｔｈｅＣｅｎｔｉｌｏｉｄＳｃａｌｅ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第１４．１２巻：第１５６５～１５７１頁（２０１８年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ベースラインからの脳アミロイドプラーク沈着の変化は、［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定される。

β－アミロイドの脳脊髄液又は血漿ベースの分析をまた使用して、本発明の目的のために、アミロイドロード／負荷を測定することもできる。例えば、Ａβ４２を使用して、脳のアミロイドを測定することができる（Ｐａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｓ．ら、「ＡｃｃｕｒａｃｙｏｆＢｒａｉｎＡｍｙｌｏｉｄＤｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＵｓｉｎｇＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌＦｌｕｉｄＢｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ４２：ａＣｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎＳｔｕｄｙＡｇａｉｎｓｔＡｍｙｌｏｉｄＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ．」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ、第７１巻第１２８２～１２８９頁（２０１４年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、Ａβ４２／Ａβ４０又はＡβ４２／Ａβ３８の比率は、アミロイドベータのバイオマーカーとして使用することができる（Ｊａｎｅｌｉｄｚｅら、「ＣＳＦＡｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ４０ａｎｄＡｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ３８Ｒａｔｉｏｓ：ＢｅｔｔｅｒＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭａｒｋｅｒｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ」、ＡｎｎＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＮｅｕｒｏｌ、第３巻第１５４～１６５頁（２０１６年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

いくつかの実施形態では、沈着した脳アミロイドプラーク又はＣＳＦ若しくは血漿中のＡβは、対象を群へと層別化するために、及び対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患（本明細書中に記載されるような）の治療／予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。

本明細書で使用される場合、「抗Ａβ抗体」とは、Ａβ上に存在するエピトープに結合する抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、可溶性形態のＡβへと結合する。他の実施形態では、抗Ａβ抗体は、ＡβプラークなどのＡβの不溶性形態へと結合する。いくつかの実施形態では、抗Ａβ抗体は、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２に存在するエピトープに結合する。他の実施形態では、抗Ａβ抗体は、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２の短縮化形態、例えば１～２０個のＮ末端アミノ酸を欠く短縮化形態及び／又は１～２０個のＣ末端アミノ酸を欠き、かつ任意選択でＮ末端ピログルタミン酸残基（例えば、Ｎ３ｐＧｌｕＡβ）を含む短縮化形態で存在する、エピトープに結合する。他の実施形態では、抗Ａβ抗体は、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２の断片中に存在し、かつ約５～２０アミノ酸の長さを有し、任意選択でＮ末端ピログルタミン酸を含む、エピトープに結合する。抗Ａβ抗体は当技術分野で開示されている。（例えば、米国特許第１０，８５１，１５６号；同第１０，７３８，１０９号；同第１０，６６２，２３９号；同第１０，６５４，９１７号；同第１０，６４７，７５９号；同第１０，６０３，３６７号；同第１０，５１９，２２３号；同第１０，４９４，４２５号；同第１０，４６４，９７６号；同第１０，１１２，９９１号；同第１０，１１２，９８７号；同第１０，０３５，８４７号；同第９，９４４，６９６号；同第９，９３９，４５２号；同第９，８９５，４２９号；同第９，８３４，５９８号；同第９，７３８，７１２号；同第９，５８５，９５６号；同第９，５７３，９９４号；同第９，３８２，３１２号；同第９，３２９，１８９号；同第９，３０９，３０９号；同第９，３０９，３０７号；同第９，２７２，０３１号；同第９，１８１，３３２号；同第９，１７６，１５０号；同第９，１７５，０９４号；同第９，１４６，２４４号；同第９，１３３，２６７号；同第９，１２５，８４６号；同第９，０６２，１０２号；同第９，０５１，３６４号；同第９，０５１，３６３号；同第８，９１６，１６５号；同第８，９０６，３７０号；同第８，９０６，３６７号；同第８，８８９，１３８号；同第８，７９６，４３９号；同第８，７９５，６６４号；同第８，７１０，１９３号；同第８，６３６，９８１号；同第８，６１４，２９９号；同第８，５９１，８９４号；同第８，５０７，２０６号；同第８，４９１，９０３号；同第８，４７０，３２１号；同第８，４２５，９０５号；同第８，４２０，０９３号；同第８，４１４，８９３号；同第８，３９８，９７８号；同第８，３８３，１１３号；同第８，３３７，８４８号；同第８，３３３，９６７号；同第８，３２３，６５４号；同第８，３０３，９５４号；同第８，２６８，９７３号；同第８，２６８，５９３号；同第８，２４６，９５４号；同第８，２２７，５７６号；同第８，２２２，００２号；同第８，２２１，７５０号；同第８，１７３，１２７号；同第８，１２８，９３０号；同第８，１２８，９２８号；同第８，１２４，３５３号；同第８，１２４，０７６号；同第８，１０６，１６４号；同第８，１０５，５９４号；同第８，１０５，５９３号；同第８，０２５，８７８号；同第７，９５５，８１２号；同第７，９３９，０７５号；同第７，９３２，０４８号；同第７，９２７，５９４号；同第７，９０６，６２５号；同第７，９０２，３２８号；同第７，８９３，２１４号；同第７，８９２，５４５号；同第７，８９２，５４４号；同第７，８７１，６１５号；同第７，８１１，５６３号；同第７，８０７，１６５号；同第７，８０７，１５７号；同第７，７９０，８５６号；同第７，７８０，９６３号；同第７，７７２，３７５号；同第７，７６３，２５０号；同第７，７６３，２４９号；同第７，７４１，４４８号；同第７，７３１，９６２号；同第７，７００，７５１号；同第７，６２５，５６０号；同第７，５８２，７３３号；同第７，５７５，８８０号；同第７，３３９，０３５号；同第７，３２０，７９０号；同第７，３１８，９２３号；同第７，２５６，２７３号；同第７，１９５，７６１号；同第７，１８９，８１９号；同第７，１７９，８９２号；同第７，１２２，３７４号；同第７，０６０，２７０号；同第６，８１５，１７５号；同第６，７８７，６３７号；及び同第６，７５０，３２４号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が組み込まれる）。抗Ａβ抗体にはまた、ドナネマブ、アデュカヌマブ、バピネオズマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ソラネズマブ、レカネマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、及びガンテネルマブも含まれ得る。

いくつかの実施形態では、開示される抗体は、Ｎ３ｐＧｌｕＡβ（すなわち、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体）を標的とする。開示される抗体は、Ｎ末端ピログルタミン酸又はＡβ（１－４０）ペプチド若しくはＡβ（１－４２）ペプチドを欠くペプチドなどの他のＡβペプチドと比較して、Ｎ３ｐＧｌｕＡβペプチドへと選択的に結合し得る。当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、並びに「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」を含むいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に識別され、開示されている（作製及び用いる方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。例えば、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号の表１を参照されたい。「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」抗体を含む、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号に開示されている抗体の各々を、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用してもよい。抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の他の代表的な種には、米国特許第８，９６１，９７２号；米国特許第１０，６４７，７５９号；米国特許第９，９４４，６９６号；国際公開第ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２号；国際公開第ＷＯ２０１１／１５１０７６Ａ２号；国際公開第２０１２／１３６５５２Ａ１号、及びこれらと同等のものに開示されている抗体が含まれるが、これらに限定されず、例えば、米国特許法の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ１１２（ｆ）に基づく。

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」及びいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，９６１，９７２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）；米国特許第１０，６４７，７５９号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）；及び、米国特許第９，９４４，６９６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び用いる方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。米国特許第８，９６１，９７２号；同第９，９４４，６９６号；及び同第１０，６４７，７５９号に開示されている抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体のいずれかは、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用され得る。

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、並びに「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの４つの抗体（例えば、「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」）の各々を、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用することができる。

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、及び「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１１／１５１０７６Ａ２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用され得る。

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、並びに「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１２／１３６５５２Ａ１（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において特定され、開示されている（当該抗体を作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用され得る。

本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つのＨＣ及び２つのＬＣを含む免疫グロブリン分子である。各ＬＣ及びＨＣのアミノ末端部分は、そこに含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識に関与する可変領域を含む。ＣＤＲには、フレームワーク領域と呼ばれる、より保存された領域が点在している。本発明の抗体のＬＣＶＲ及びＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインへのアミノ酸の割り当ては、以下のＫａｂａｔ番号付け規則に基づく（Ｋａｂａｔら、「Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．」、第１９０巻：第３８２～９３頁（１９７１）；Ｋａｂａｔら、「ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ番号９１－３２４２（１９９１年））、及びＮｏｒｔｈ番号付け規則（Ｎｏｒｔｈら、「ＡＮｅｗＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆＡｎｔｉｂｏｄｙＣＤＲＬｏｏｐＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、第４０６巻：第２２８～２５６頁（２０１１年））。上記の方法に従って、本発明の抗体のＣＤＲを決定した。

本発明の抗体は、モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）である。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えばＣＤＲ移植、又はそのような技術若しくは当該技術分野で既知の他の技術の組合せにより産生することができる。本発明のモノクローナル抗体は、ヒト又はヒト化である。ヒト化抗体は、非ヒト抗体に由来するＣＤＲを取り囲む１つ以上のヒトフレームワーク領域（又は、実質的にヒトフレームワーク領域）を含有するように操作することができる。ヒトフレームワーク生殖系列配列は、ＩｍｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＮＧＴ）から、そのウェブサイトである、ｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ、又はＭａｒｉｅ－ＰａｕｌｅＬｅｆｒａｎｃ及びＧｅｒａｒｄＬｅｆｒａｎｃ、Ａｃａｄｅｍｉｃ２５Ｐｒｅｓｓ、２００１年、ＩＳＢＮ０１２４４１３５１によるＴｈｅＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＦａｃｔｓＢｏｏｋを介して得ることができる。ヒト抗体又はヒト化抗体を作製するための技術は当技術分野で周知である。本発明の別の実施形態では、抗体、又は抗体をコードする核酸は、単離形態で提供される。本明細書で使用される場合、「単離」という用語は、細胞環境に見出される任意の他の高分子種を含まないか、若しくは実質的に含まない、タンパク質、ペプチド、又は核酸を指す。「実質的に含まない」とは、本明細書で使用される場合、関心のタンパク質、ペプチド、又は核酸が存在する高分子種の８０％超（モル基準で）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超の含むことを意味する。

本発明の抗Ａβ抗体は、医薬組成物として投与される。本発明の抗体を含む医薬組成物は、親経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内）により、本明細書に記載の疾患若しくは障害のリスクがある、又は呈する対象に投与することができる。皮下及び静脈内経路が好ましい。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体は、静脈内注入によって投与される。

「治療（treatment）」、「治療すること（treating）」又は「治療する（to treat）」などの用語には、対象の既存の症状、状態、疾患、又は障害の進行又は重症度の抑制、緩徐化、又は停止が含まれる。「対象」という用語は、ヒトを指す。

「予防」という用語は、アルツハイマー病の疾患の発症又は進行を予防するために、無症候性対象又は前臨床期アルツハイマー病に罹患している対象への本発明の抗体の予防上の投与を意味する。

「Ａβの沈着を特徴とする疾患」又は「Ａβ沈着物を特徴とする疾患」という用語は、脳内又は脳脈管構造内のＡβ沈着物を病理学的に特徴とする疾患である。これには、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害などの疾患が含まれる。アルツハイマー病の臨床診断、病期分類又は進行は、既知の技術を用いて、結果を観察することにより、当業者のような担当診断医又は医療専門家によって容易に決定され得る。これは、一般に、の脳プラークイメージング、精神若しくは認知評価（例えば、臨床的認知症評定－ボックスの要約（Clinical Dementia Rating - summary of boxes：ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Exam：ＭＭＳＥ）若しくはアルツハイマー病評価スケール－認知（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ））、又は機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究－日常生活の活動（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を含む。認知及び機能評価を使用して、患者の認知（例えば、認知低下）及び機能（例えば、機能低下）の変化を決定することができる。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」とは、アルツハイマー病の診断された段階である。これには、前駆期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病及び重度アルツハイマー病と診断された状態が含まれる。「前臨床期アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先行する段階であり、ここで、バイオマーカーの測定可能な変化（アミロイドＰＥＴによるＣＳＦＡβ４２レベル又は沈着した脳プラークなど）は、臨床的アルツハイマー病に進行する、アルツハイマー病の病理を有する患者の最も初期の徴候を示す。これは通常、記憶喪失及び混乱などのような症状が顕著となる前である。前臨床期アルツハイマー病には、１つ又は２つのＡＰＯＥｅ４対立遺伝子を保持するためにＡＤを発症するリスクが高い患者だけでなく、発症前の常染色体優性保因者も含まれる。

認知機能低下の低減又は緩徐化は、臨床認知症評価－ボックスの要約、ミニメンタルステート検査、又はアルツハイマー病評価スケール－認知などの認知評価によって測定できる。機能低下の低減又は緩徐化は、ＡＤＣＳ－ＡＤＬなどの機能評価によって測定することができる。

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」とは、キログラム単位の体重に基づいて、対象に投与される抗体又は薬物のミリグラム単位の量を意味する。用量は、一度に与えられる。例えば、体重７０ｋｇの対象に対する抗体の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、単回投与で投与される抗体の単回７００ｍｇ用量である。同様に、体重７０ｋｇの対象に対する２０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体は、単回投与で投与される抗体の１４００ｍｇ用量となる。

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ（＜１．１０ＳＵＶｒ）未満である場合、ヒト対象は、「極めて低いタウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合（参照シグナル強度のマルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年））を参照）、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す（参照シグナル強度のパラメトリック推定又はＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下（すなわち、≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「極めて低タウ～中程度タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合（参照シグナル強度のＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年））を参照）、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．１０以上～１．４６以下（すなわち、≦１．１０ＳＵＶｒ～≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「低タウ～中程度タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合（参照シグナル強度のＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年））を参照）、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたい）。「低タウ～中程度タウ」負荷はまた、「中間」タウ負荷と称することもできる。

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ超（すなわち、＞１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「高タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合（参照シグナル強度のＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年））を参照）、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、ヒト対象が、過去約１８ヶ月にわたって約－２０を超える統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）の減少を呈しなかった場合、ヒト対象は緩徐な低下を呈している。ヒト対象が過去約１８ヶ月にわたって約－２０を超えるｉＡＤＲＳの減少を呈した場合、ヒト対象は、急速な低下を呈している。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約」という用語の意味がその使用の文脈の観点からこの意味と異なる場合を除き、最大±１０％を意味する。

「ヒト対象」及び「患者」という用語は、本開示において互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、「治療方法」とは、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための組成物の使用、及び／又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における使用及び／又は使用のための組成物の使用に等しく適用可能である。

以下の実施例は、本発明を更に例示する。しかしながら、実施例は、限定ではなく例示のために記載され、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。

実施例１：操作されたＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体の発現及び精製
Ｎ３ｐＧｌｕＡβに対する抗体をこの実施例の例示的抗体として選択した。Ｎ３ｐＧｌｕＡβに対する抗体は当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号及び米国特許第８，９６１，９７２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体、抗体を作製する方法、抗体製剤、及び抗体を用いてアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示する。

本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を発現及び精製する例示的な方法は以下の通りであるＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ又はＣＨＯなどの適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比を用いて抗体を分泌するための発現系、又はＨＣとＬＣの両方をコードする単一のベクター系で、一過性又は安定的のいずれかでトランスフェクトする。抗体が分泌された、清澄化した培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを使用して精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）などで平衡化したプロテインＡ又はＧのセファロースＦＦカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合構成要素を除去する。結合した抗体を、例えば、ｐＨ勾配（例えば、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）から０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．５）へなど）によって、溶出される。抗体断片をＳＤＳ－ＰＡＧＥなどにより検出し、プールする。意図する使用に応じて、更なる精製は任意選択的である。抗体を、一般的な技術を用いて濃縮及び／又は滅菌濾過し得る。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。これらのクロマトグラフィー工程後の抗体の純度は、９９％を超える。生成物は、－７０℃ですぐに凍結されてもよいか、又は凍結乾燥されてもよい。

実施例２：抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の安全性、耐容性、及び有効性の評価
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照第２相臨床試験（ＮＣＴ０３３６７４０３；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）は、早期症候性ＡＤ（前駆期ＡＤ及びＡＤに起因する軽度認知症）を有するＡＤ対象におけるＮ３ｐＧｌｕＡβ抗体（本明細書ではまたドナネマブとも称される）の安全性及び有効性を評価するように設計された。この第２相試験では、他のことも含めて、既存のアミロイドプラークの除去が、最長７２週間の治療にわたって疾患病理及び神経変性の臨床的尺度及びバイオマーカーによって決定される、疾患の進行を緩徐化させることができるか否かが評価された。

この試験は１３３週間の試験であり、かつ最長９週間のスクリーニング期間、最長７２週間の治療期間が含まれ、最終評価は４週間後の７６週目に行われ、４８週間の免疫原性及び安全性追跡期間が含まれた。

図１は、臨床プロトコルの研究設計を示す。
治療群及び治療期間：およそ１４９７人の患者をスクリーニングし、およそ２６６人を非ランダム化した。患者は、以下の治療（投薬）を最長７２週間受けた：
・ドナネマブ：最長７２週間にわたる静脈内ドナネマブ（最初の３回の用量で７００ｍｇのＱ４ＷＫ、次いで１４００ｍｇのＱ４ＷＫ）；又は
・プラセボ：最長７２週間にわたる静脈内プラセボＱ４ＷＫ。
一次及び二次エンドポイント：
この試験の一次エンドポイントは以下の通りであった：
・ベースラインから１８ヶ月までの統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）スコアの変化によって測定される、認知及び機能の変化。
この試験の二次エンドポイントは以下の通りであった：
・ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３スコアの変化、臨床的認知症評価スケールボックス合計スコア（ＣＤＲ－ＳＢ）の変化、ミニメンタルステート検査スコア（ＭＭＳＥ）の変化、及びアルツハイマー病共同研究－手段的日常生活動作スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇｓｃａｌｅ：ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）スコアの変化によって測定される、ベースラインから１８ヶ月までの認知の変化。
・［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定した、ベースラインから１８ヶ月までの脳アミロイドプラーク沈着の変化。
・［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定した、ベースラインから１８ヶ月までの脳タウ沈着の変化。
・ベースラインから１８ヶ月までの体積測定ＭＲＩ測定値の変化。
安全性エンドポイント：
この試験の安全性エンドポイントは以下の通りである：
・標準的安全性評価：自発的に報告された有害事象（ＡＥ）、臨床検査、バイタルサイン及び体重測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体及び神経学的検査
・ＭＲＩ（アミロイド関連イメージング異常［amyloid-related imaging abnormality：ＡＲＩＡ］及び緊急のＸ線所見）
・コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）
統計分析：特に明記しない限り、全ての有効性解析は治療意図（intent-to-treat：ＩＴＴ）の原理に従う。ＩＴＴ分析は、対象が割り当てられた治療を受けていない、正しい治療を受けていない、又はそうでなければプロトコルに従わない場合であっても、ランダムな割り当てによって対象が割り当てられた群によるデータの分析である。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、０．０５の両側アルファ（α）レベルで行った。両側信頼区間（confidence interval：ＣＩ）は、９５％信頼水準で表示される。
有効性：この試験の主な目的は、ドナネマブの静脈内注入が、早期症候性ＡＤの患者においてプラセボと比較して、複合尺度ｉＡＤＲＳによって測定される、ＡＤの認知及び／又は機能低下を緩徐化させるという仮説を試験することであった。治療期間中の各予定ベースライン後来院時のｉＡＤＲＳでのベースラインスコアからの変化を、ＭＭＲＭモデルを用いて分析した。このＭＭＲＭモデルは、以下の用語を含む：ベースラインスコア、プールされた治験責任医師、治療、来院、来院による相互作用、来院によるベースラインの相互作用、ベースライン時の付随するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（acetylcholine esterase inhibitor：ＡＣｈＥＩ）及び／又はメマンチン使用（はい／いいえ）、並びにベースライン時の年齢。治療比較の一次時点は、二重盲検治療期間の終了時（７６週目）であった。ドナネマブ対プラセボの治療比較のために、最小二乗平均進行並びにその関連するｐ値及び９５％ＣＩでの治療群コントラストを計算した。加えて、動的治療群がプラセボよりも少なくとも関心のマージン（プラセボ進行の２５％の緩徐化）だけ優れている、ベイズ事後確率を計算した。

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＭＭＳＥを含む、二次的有効性転帰における治療期間中の各予定ベースライン後来院時のベースラインからの変化を、一次分析について記載された同じＭＭＲＭモデルを用いて分析する。
安全性：二重盲検治療期間中のＡＥ、実験室分析物、バイタルサイン、ＭＲＩスキャン、ＥＣＧ、免疫原性を要約及び分析することによって安全性を評価する。
薬物動態／薬力学：血漿ドナネマブ濃度と、ＳＵＶｒ、認知エンドポイント、ＡＲＩＡ発生率、又はＰＤ活性の他のマーカーとの間の薬物動態又は薬力学（ＰＫ／ＰＤ）関係を、グラフで調査した。ドナネマブに対する抗体の存在と、ＰＫ、ＰＤ、安全性及び／又は有効性との関係をグラフで評価してもよい。正当な場合、抗薬物抗体、ＰＤ、及び他のエンドポイント（ＰＥＴスキャン、ＡＲＩＡ－Ｅなど）についての潜在的な相互作用を評価するために、追加的な分析を調べてもよい。グラフ分析の結果に基づいて、追加のモデリングを実行してもよい。
投薬及び用量の妥当性：ドナネマブ（７００ｍｇ又は１４００ｍｇ）は、およそ１４０ｍＬのＩＶ注入として最低３０分間にわたり４週間毎に投与される。４週間毎に１回静脈内投与される７００ｍｇ及び１４００ｍｇのドナネマブ用量は、現在の前臨床薬理学及び毒性学データ、並びに臨床ＰＫ、ＰＤ及び安全性データに基づいて選択される。事前及び継続中の曝露には、単回用量及び／又は複数回用量の投薬スケジュールでの、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び４０ｍｇ／ｋｇが含まれる。試験ＡＡＣＣ（ＮＣＴ０１８３７６４１、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）からのデータは、用量が１０ｍｇ／ｋｇ以上である場合、ドナネマブのＰＫが線形であることを示唆している。用量が≧１０ｍｇ／ｋｇである場合、平均半減期は約９～１１日であるので、血漿ＰＫにおける最小蓄積は、７００ｍｇ及び１４００ｍｇのＱ４週ＩＶ投薬について予測される。高レベルの［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴシグナル低減が、２０ｍｇ／ｋｇの単回用量で観察され、３ヶ月での１０ｍｇ／ｋｇのＱ２週の投薬スケジュールで見られる［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴ低減に匹敵する。これに加えて、２週間毎の投薬スケジュールと比較して４週間毎の投薬スケジュールにより患者負荷が減少し、かつ安全性が同等であることに基づいて、１４００ｍｇのＱ４週投与が強固なアミロイドプラーク低下のための最高用量レジメンとして選択される。ＡＲＩＡ－Ｅの最低速度は、１０ｍｇ／ｋｇの毎月投薬で観察される。この理由ために、高いＰＤ効果を患者が達成することを可能にしながらＡＲＩＡ発生率を減少させるための、滴定スケジュール（最初の３回の用量で７００ｍｇＱ４週、その後は１４００ｍｇのＱ４週）が提案されている。加えて、インシデントＡＲＩＡ－Ｅに対して用量低減規則が確立されている。
選択基準：インフォームドコンセントの時点で、男性及び女性の両方を含む６０～８５歳の患者を、試験への登録に適格とした。患者は、６ヶ月以上にわたって、患者又は研究パートナー（情報提供者）によって報告された記憶機能の段階的かつ進行性の変化を呈し得る。いくつかの例において、患者は、来院１における２０～２８（包括的）のＭＭＳＥスコア、又は中央のリード基準を満たす来院１より前の６ヶ月以内の許容される歴史的［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴスキャンを有し得る。患者はまた、［^１８Ｆ］－フロルタウシピルスキャン（中央読み取り）基準及び／又は［^１８Ｆ］－フロルタウシピルスキャン（中央読み取り）基準を満たし得る。
除外基準：患者が以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は試験登録から除外される：修正ハチンスキー虚血スケール（ＭＨＩＳ；Ｈａｃｈｉｎｓｋｉら、１９７５年）４以上のスコアを有する；治験責任医師の意見における、必要な精神測定検査を完了するのに妥当な罹患前の読み書き、妥当な視力、若しくは妥当な聴力を欠くこと；他の認知症、脳の重篤な感染症、パーキンソン病、多発性脳震盪、若しくはてんかん若しくは再発性発作（熱性小児発作を除く）を含むが、これらに限定されない、研究を完了する認知若しくは能力に影響を及ぼし得る、ＡＤ以外の中枢神経系（central nervous system：ＣＮＳ）に影響を及ぼす、有意な神経疾患；心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、胃腸疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患（ＡＤ以外）、精神疾患、免疫疾患、若しくは血液疾患、及び治験責任医師の意見では本研究における分析を妨げる可能性がある他の状態を含む、現在の重篤若しくは不安定な疾患；又は、平均余命が２４ヶ月未満である；皮膚の非転移性基底細胞がん及び／若しくは扁平上皮がん、インサイチュ子宮頸がん、非進行性前立腺がん、若しくは再発若しくは伝播のリスクが低い他のがんを除いて、過去５年以内にがんの病歴を有する；治験責任医師の判断において、精神障害若しくは精神症状が、薬物効果の解釈を混乱させる、認知評価に影響を及ぼす、若しくは試験を完了する患者の能力に影響を及ぼす可能性が高い場合、ＡＤ以外の任意の現在の一次精神医学的診断を有する患者；統合失調症若しくは他の慢性精神病の病歴を有する患者；ＱＴ延長症候群の病歴を有する；病歴、検査、若しくはＣ－ＳＳＲＳによって評価されるように、治験責任医師によって自殺の深刻なリスクがあると臨床的に判断される；スクリーニング来院前２年以内のアルコール若しくは薬物使用障害（タバコ使用障害を除く）の既往歴；臨床的に有意な複数若しくは重度の薬物アレルギーの病歴、若しくは重度の治療後過敏反応（これらに限定されないが、多形紅斑、線状免疫グロブリンＡ皮膚症、中毒性表皮壊死症、及び／若しくは剥離性皮膚炎を含む）を有する；又はヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）抗体について既知の陽性血清学的所見を有する。試験が必要か否かについては、現地の法律及び規制を適用してもよい；身体的検査若しくは神経学的検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査の結果において、治験責任医師によって決定されたスクリーニング時に任意の臨床的に重要な異常を有し、これが、患者に有害である可能性、研究に支障を来す可能性、若しくは認知症の他の病因の証拠を示す可能性がある；進行性認知症の別の潜在的病因を示唆する有意な異常の証拠、若しくは試験へ安全に参加する患者の能力に影響を及ぼし得る臨床的に有意な所見を示す、ＭＲＩのスクリーニング；閉所恐怖症若しくは禁忌の金属（強磁性）インプラント／心臓ペースメーカーの存在を含む、ＭＲＩに対する任意の禁忌を有する；ＡＲＩＡ－Ｅ、４個超の脳微小出血、１面積を超える脳表ヘモジデリン沈着症、任意の巨大出血、若しくは重度の白質疾患の存在を実証する、集中読み取りＭＲＩを有する；（治験施設で決定された）スクリーニング時の、平均（三連でのＥＣＧ）補正ＱＴ（ＱＴｃＦ）間隔測定４５０ｍ秒超（男性）若しくは４７０ｍ秒＞（女性）；Ｂ型肝炎の既往歴を有する患者は、スクリーニング時にＨＢｓＡｇ検査を受けるべきであり、ＨＢｓＡｇが陽性である場合は除外される；Ｃ型肝炎の既往歴のある患者は、スクリーニング時にＨＣＶＲＮＡＰＣＲ検査を受けるべきであり、ＨＣＶＲＮＡＰＣＲが陽性である場合は除外する；スクリーニング時の計算したクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分未満（コッククロフト・ゴールト式；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ及びＧａｕｌｔ、１９７６年）；スクリーニング時における、アラニントランスアミナーゼ（alanine transaminase：ＡＬＴ）≧２×実施実験室の正常上限（upper limit of normal：ＵＬＮ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase：ＡＳＴ）≧２×ＵＬＮ、総ビリルビンレベル（total bilirubin level：ＴＢＬ）≧１．５×ＵＬＮ、若しくはアルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase：ＡＬＰ）≧１．５×ＵＬＮ；非ランダム化前に２ヶ月未満にわたって安定用量のＡＣｈＥＩ及び／若しくはメマンチンによる治療を受けたことがある；認知及びそれらの投薬へ潜在的に影響を及ぼし得る併用医薬の変化は、スクリーニング前、及びスクリーニングと非ランダム化との間で少なくとも１ヶ月間安定であるべきである（除外に起因する、若しくは抗生物質などの限られた使用期間で中断された医薬品には適用されない）；ＱＴ間隔を有意に延長することが知られている薬物の現在の使用；非ランダム化前に５半減期未満の受動的抗アミロイド免疫療法による以前の治療を受けたことがある；任意の他の研究においてＡβに対する能動免疫化を受けた；ドナネマブ、関連化合物、若しくは製剤の任意の構成要素に対して既知のアレルギーを有する；又は著しいアトピーの病歴；モノクローナル抗体、ジフェンヒドラミン、エピネフリン、又はメチルプレドニゾロンのいずれかに対するアレルギーを有する；［^１８Ｆ］－フロルベタピル又は［^１８Ｆ］－フロルタウシピルに対する感受性；ＭＲＩへの禁忌；ＰＥＴの禁忌；試験ＰＥＴリガンドの計画された投与と組み合わせて、局所推奨曝露限界を超える累積曝露をもたらす、電離放射線への存在又は計画された曝露。
ＡＲＩＡ－Ｅの投薬量変更：ドナネマブの投与量変更を、以下の表Ａに示される例においてＡＲＩＡ－Ｅの発生について調整する。投薬量減少が必要な場合、ドナネマブの投薬量を次に低い投薬量（１４００ｍｇ～７００ｍｇ又は７００ｍｇ～プラセボ）まで減少させる。

^ａ治験責任医師が、治験依頼者との議論の後、ドナネマブを一時的に中断することを選択してもよい。
^ｂ患者がＡＲＩＡ－Ｅの２回目の発生を有し、以前にドナネマブの用量を減少させたか又は一時的にドナネマブを中断した場合、そこで、ドナネマブを恒久的に中断する。

ＡＲＩＡ－Ｅの全ての症例は、ＡＲＩＡ－Ｅが回復するまで４～６週間毎に予定外のＭＲＩスキャンを必要とする。
試験治療の中断：試験治療の永続的な中断につながる可能性のある理由：肝臓事象若しくは肝臓検査異常に起因する、対象の決定（対象、又は対象の被指名人；例えば、法的保護者は臨床試験用医薬品の中断を要求している）又は中断。肝臓事象又は肝臓検査異常に起因する臨床試験用医薬品を中断した対象は、ＣＲＦ／電子データ入力によって収集された、追加の肝臓安全性データを有するべきである。

対象が以下の条件のうち１つを満たす場合、異常な肝臓検査のための臨床試験用医薬品の中断が考慮される：アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase：ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞８×正常値上限（ＵＬＮ）；２週間超での、ＡＬＴ若しくはＡＳＴ＞５×ＵＬＮ；ＡＬＴ若しくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビンレベル（ＴＢＬ）＞２×ＵＬＮ、若しくは国際正規化比（international normalized ratio：ＩＮＲ）＞１．５；疲労、悪心、嘔吐、右上腹部痛若しくは圧痛、発熱、発疹及び／若しくは好酸球増加（＞５％）の出現を伴う、ＡＬＴ若しくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ；アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞３×ＵＬＮ；ＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮ及びＴＢＬ＞２×ＵＬＮ；又は、疲労、悪心、嘔吐、右腹部痛若しくは圧痛、発熱、発疹及び／若しくは好酸球増加（＞５％）の出現を伴う、ＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮ。

加えて、対象は、以下の状況で臨床試験用医薬品から中断される：
●ドナネマブによる治療は、以下の患者では恒久的に中断される。
〇ドナネマブの以前の用量減少又は一時中断後のＡＲＩＡ－Ｅの第２の発生率；
〇臨床的に有意な症状を伴うＡＲＩＡ－Ｈの任意の増加；
〇４個超の新たな微小出血、１個超の新たな面積の脳表ヘモジデリン沈着症若しくは既存の脳表ヘモジデリン沈着症の有意な悪化、若しくは症状にかかわらず任意の巨大出血；又は
〇症状又はＭＲＩ所見の重症度にかかわらず、有意な有害事象（ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔ：ＳＡＥ）として報告されたＡＲＩＡ－Ｅ事象。
●ドナネマブによる治療はまた、以下の患者では恒久的に中断される。
〇持続型急性注入反応（すなわち、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、及び／若しくは麻薬などの薬剤に反応しない、及び／若しくは注入の短時間の中断）；又は
〇有害事象又は臨床的に有意な臨床検査値、ＥＣＧ結果、身体検査所見、ＭＲＩ所見（症候性虚血性脳卒中など）、

ＡＲＩＡ－Ｅに起因するドナネマブ試験治療の一時中断
ＡＲＩＡ－Ｅが表Ａに示される一時中断基準を満たす場合、ドナネマブ治療からの一時中断は、ＡＲＩＡ－Ｅについて許容される。プロトコルが一時中断ではなく継続した投薬又は用量減少を示すＡＲＩＡ－Ｅの場合、ドナネマブの投与は、一時的に中断され得る。

ドナネマブは、例えば、投薬がＡＲＩＡ－Ｅに起因して一時的に中断され、かつ一時的な薬物中断後から１６週間以内に症状及び放射線学的所見が完全に消散した場合、ＡＲＩＡ－Ｅの最初の発生後に再開され得る。ＡＲＩＡ－Ｅ症状及び放射線学的所見が１６週間以内に完全に消散しなかった場合、患者は、ドナネマブ治療を恒久的に中断される。

試験薬物は、患者が非ランダム化される元の試験群に応じて、二重盲検で７００ｍｇ又はプラセボのいずれかで再開され得る。予定外の安全性ＭＲＩスキャンは、投薬再開後から４～６週間必要である。
有効性評価：認知及び機能試験を、ｅＣＯＡ錠剤を用いて行う。評価者の質問並びに患者の応答及び研究パートナーの応答の音声録音もまた、評価者規模の投与の集中モニタリングのための認知及び機能試験の投与中に、ｅＣＯＡ錠剤を介して収集される。各患者の認知及び機能検査は、潜在的な変動性を減少させるために、検査が行われる毎日ほぼ同じ時間に行われるべきである。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ及びＭＭＳＥは、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ及びＣＤＲとは異なる評価者によって投与されなければならないことに留意されたい。これらの２名の評価者は、試験全体を通して同じ患者で同じスケールを行い続けるべきである。可能であれば、各評価は、各来院時に同じ評価者によって所与の患者に対して行われるべきである。治験責任医師（principal investigator：ＰＩ）は、全ての訓練要件がこれらの評価者によって満たされている場合、現場で手段を管理する評価者を選択する責任を負う。

投与する場合、患者にストレスを与える可能性がある医療手順（例えば、採血）の前に、認知及び機能検査を最初に行うべきである。一部の手順（ＭＲＩ、［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴタウイメージング、［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴアミロイドイメージング）は、来院ウィンドウ内の他の日に行うことができることに留意されたい。
一次的な有効性評価：
統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ；Ｗｅｓｓｅｌｓら、「ＡＣｏｍｂｉｎｅｄＭｅａｓｕｒｅｏｆＣｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ：ＴｈｅＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ｉＡＤＲＳ）」、ＪＰｒｅｖＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ、第２巻（第４号）：第２２７～２４１頁（２０１５年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）である。ｉＡＤＲＳは、理論主導のアプローチ（認知及び機能の両方の測定値を組み込む）、及びデータマイニングのアプローチ（アルツハイマー病神経イメージングイニシアチブからのデータの分析によって最も敏感なスケールの組合せを識別）の両方を用いて開発された複合体を表す。ｉＡＤＲＳは、ＡＤのコアドメインを測定する、ＡＤ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬにおける２つの充分に確立された治療感受性のある広く受け入れられている測定値からのスコアの単純な線形結合である。これら２つのスケールの全ての項目は、項目の追加の重み付けなしに含まれることで、表面的妥当性、及びその構成要素に対する複合体の解釈の容易さをもたらす。ｉＡＤＲＳスコアは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬから導出され、かつ一次的な有効性尺度である。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＡＤＣＳ－ＡＤＬは、患者に投与される実際のスケールである。
二次的な有効性評価：追加の臨床転帰測定は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３の評価の直後に、来院毎に同じ順序で投与されるべきである。欠落データを最小限に抑えるために、評価者は、患者又は研究パートナーとの（説明書に指定された）経口的な各測定を含み、適切に応答を記録すべきである。同じ研究パートナーを全ての来院時に情報提供者として使用すべきである。
アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤを有する人物に特徴的な認知挙動及び非認知挙動における機能障害の重症度を評価するように設計された、評価者管理手段である（Ｒｏｓｅｎら、「ＡＮｅｗＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．第１４１巻（第１１号）：第１３５６～１３６４頁（１９８４年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）である。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。ＡＤＡＳの認知サブスケールであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤで最も典型的に損なわれている認知機能の領域を評価する１３の項目からなる：見当識、言語記憶、言語、行為（ｐｒａｘｉｓ）、遅延した自由想起、数字抹消（ｄｉｇｉｔｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ）、及び迷路完了測定（ｍａｚｅ－ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅ）（Ｍｏｈｓら、「ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｏｆＡｎｔｉｄｅｍｅｎｔｉａＤｒｕｇｓ：ＡｄｄｉｔｉｏｎｓｔｏｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅｔｈａｔＢｒｏａｄｅｎｉｔｓＳｃｏｐｅ」、ＴｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ．、第１１巻（付録２）：第Ｓ１３～Ｓ２１頁（１９９７年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１よりも軽度患者間の差異をより良好に識別することを可能にし、二次転帰として含まれる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３スケールは０～８５の範囲にわたり、スコアが高いほど疾患重症度が高いことを示す。
アルツハイマー病共同研究－日常生活動作目録：ＡＤＣＳ－ＡＤＬは、患者の研究パートナーが回答する、評価者管理質問表として開発された２３項目の目録である（Ｇａｌａｓｋｏら、「ＡｎＩｎｖｅｎｔｏｒｙｔｏＡｓｓｅｓｓＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＴｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ．、１９９７年；第１１巻（付録２）：第Ｓ３３～Ｓ３９頁；Ｇａｌａｓｋｏら、ＧａｌａｎｔａｍｉｎｅＭａｉｎｔａｉｎｓＡｂｉｌｉｔｙｔｏＰｅｒｆｏｒｍＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＪＡｍＧｅｒｉａｔＳｏｃ．、第５２巻（第７号）：第１０７０～１０７６頁（２００４年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＤＣＳ－ＡＤＬは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。手段的日常生活動作（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）のための項目（項目７～２３）のＡＤＣＳ－ＡＤＬサブセットは、二次的有効性尺度として使用される。早期症候性ＡＤ集団における焦点は、疾患のより重篤な段階で影響を受けると考えられる基本的日常生活動作（basic activities of daily living：ｂＡＤＬ）ではなく、手段的日常生活動作（ｉＡＤＬ）にある。ｉＡＤＬスコアの範囲は０～５６であり、より低いスコアはより大きな疾患重症度を示す。具体的な項目の各々について、研究パートナーは、患者が過去４週間の間にＡＤＬを試みたかどうかを最初に尋ねられる。患者がＡＤＬを試みた場合、研究パートナーは、性能記述のセットに基づいて患者の性能レベルを評価するように求められる。各項目のスコア、及びツールの全体スコアが計算される。総ＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアの範囲は０～７８であり、スコアが高いほど機能障害のレベルが高いことを示す。ｂＡＤＬ（０～２２）についての別個のスコアもまた計算される。
臨床的認知症評価スケール：ＣＤＲは、網羅的機能の指標を提供する、患者及び研究パートナー（情報提供者）と行われる半構造化インタビューである（Ｂｅｒｇら、「ＭｉｌｄＳｅｎｉｌｅＤｅｍｅｎｔｉａｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＴｙｐｅ．４．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ．、第３１巻（第３号）：第２４２～２４９頁（１９９２年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）である。ＣＤＲは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。情報提供者は、患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決、コミュニティの問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアについて質問される。患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決能力を評価する。より高いスコアは、より大きい疾患重症度を示す。６つのドメインの各々に重症度スコアを割り当てることにより、ボックス合計として知られる合計スコア、したがって略語ＣＤＲ－ＳＢが得られる。ＣＤＲ－ＳＢの範囲は０～１８であり、値が高いほど機能障害が大きいことを示す。
ミニメンタルステート検査：ＭＭＳＥは、患者の認知機能を評価するために使用される簡単な手段である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、「Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅ」、ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｆｏｒＧｒａｄｉｎｇｔｈｅＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｔａｔｅｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅＣｌｉｎｉｃｉａｎ」、ＪＰｓｙｃｈｉａｔｒＲｅｓ．、第１２巻（第１３号）：第１８９～１９８頁（１９７５年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）である。ＭＭＳＥは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。本手段は２つのセクションへと分割される。第１のセクションは、見当識、記憶、及び注意力を測定する。第１のセクションの最大スコアは２１である。第２のセクションは、患者が物体に名前を付け、口頭及び書面の指令に従い、文章を書き、図形をコピーする能力を試験する。第２のセクションの最大スコアは９である。総ＭＭＳＥスコアの範囲は０～３０であり、スコアが低いほど機能障害のレベルの高さを示す。
バイオマーカー有効性測定（二重盲検期間）［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャン：ベースライン、第５２週［来院１５］及び第７６週［来院２１］、又は早期来院中断（ＥＤ）での［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド負荷の変化（［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴシグナルによって評価される）を比較する。
［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴスキャン：ベースラインとエンドポイント（来院２１［第７６週］又はＥＤ）［^１８Ｆ］－フロルタウシピルスキャンの両方を受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるタウ負荷の変化（［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴシグナルによって評価）を比較する。
体積ＭＲＩ：脳の磁気共鳴イメージングは、来院２～１４の間に実施され得る。体積測定ＭＲＩに対するドナネマブ治療及びプラセボ治療の効果を評価し、比較して、ＡＤ患者で起こる脳体積の損失を評価する。
アミロイド沈着物のクリアランス：ベースライン、来院８（２４週目）、来院１５（５２週目）、及びエンドポイントの来院２１（７６週目）、又はＥＤ［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド沈着物のクリアランス（［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴシグナルによって評価される）を比較する。
タウ沈着物の蓄積：（［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴシグナルによって評価される）タウＰＨＦ沈着物の蓄積の程度を、ベースライン及びエンドポイントの来院２１（７６週目）、又はＥＤ［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者において比較する。
バイオマーカー：バイオマーカー研究は、薬物消長、標的関与、ＰＤ、作用機序、患者応答の変動性（安全性を含む）、及び臨床転帰との関連性の問題に対処するために行われる。試料収集は、臨床研究に組み込まれて、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、タンパク質、脂質、及び他の細胞要素を含む、生体分子の測定を通じてこれらの問題の検査を可能にする。バイオマーカー研究のための血清、血漿、及び全血ＲＮＡ試料は、現地の規制が許す来院２～１４の間に収集される。

実施例３：安全性、耐容性、及び有効性試験の結果
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。この実施例は、早期症候性ＡＤを有する参加者におけるドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性から得られた結果を提供する。登録は、タウ及びアミロイドプラークの病理をそれぞれ実証する、フロルベタピル及びフロルタウシピルのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンに基づいていた。参加者は、最長７２週間にわたって４週間毎に静脈内プラセボ又はドナネマブ（１～３回の用量は７００ｍｇ、その後は１４００ｍｇ）のいずれかを受けた。一次転帰スケールは、統合ＡＤ評価スケール（ｉＡＤＲＳ；０～１４４の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活動作の機能障害を示す）の、７６週間目でのベースラインからの変化であった。二次的転帰測定には、臨床的認知症評価スケールボックス合計（ＣＤＲ－ＳＢ；０～１８の範囲、より高いものは、より大きい機能障害を示す）、ＡＤ評価スケール－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３；０～８５の範囲、より高いものは、より大きい疾患重症度を示す）、ＡＤ共同研究－手段的日常生活動作（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ；０～５９の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ；０～３０の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す）、フロルベタピル及び［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴ、並びに、それぞれ体積測定磁気共鳴イメージングＭＲＩ（volumetric magnetic resonance imaging MRI：ｖＭＲＩ）によって評価されるアミロイド及びタウ負荷量が含まれる。
患者集団及び試験設計：この試験は、６０～８５歳の早期症候性ＡＤ（前駆期ＡＤ、ＭＣＩが明らかであるＡＤの症候性前痴呆期［ＭＣＩ－ＡＤ］、及び軽度ＡＤ認知症［症状は認知症及びＡＤ診断基準を満たすのに充分に重度である］の組合せ）を有する参加者における、ドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性を評価する多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である（Ｄｕｂｏｉｓら、「ＲｅｓｅａｒｃｈＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＲｅｖｉｓｉｎｇｔｈｅＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡＣｒｉｔｅｒｉａ」、ＴｈｅＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第６巻：第７３４～４６頁（２００７年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。スクリーニング手順には、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ；範囲０～３０、より低いものは、より大きな機能障害を示す、Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、「Ｍｉｎｉ－ｍｅｎｔａｌｓｔａｔｅ．ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｆｏｒＧｒａｄｉｎｇｔｈｅＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｔａｔｅｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅＣｌｉｎｉｃｉａｎ」、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．、第１２巻：第１８９～９８頁（１９７５年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャン、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、及び［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンが含まれる。フロルタウシピル及び［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンを、患者の適格性を評価するための集中ＰＥＴイメージング施設によってレビューした。全ての適格患者は、ＰＥＴスキャンで病理学的タウの証拠、及び特定の上限閾値未満の定量的タウレベルを有する必要があった。後者の基準は、広範なタウ病理の存在によって示されるように、抗アミロイド治療が進行疾患において限られた有効性を有するという懸念に対処した。タウ画像は、公開されている方法（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏら、「ＡＭｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅＬｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌＳｔｕｄｙｏｆＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）ｉｎＮｏｒｍａｌＡｇｅｉｎｇ，ＭｉｌｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＤｅｍｅｎｔｉａ」、Ｂｒａｉｎ、第１４２巻：第１７２３～３５頁（２０１９年）；Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第５９巻：第９３７～４３頁（２０１８年）；Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～５１頁（２０１８年）、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及び目視評価するため、例えば、患者がＡＤパターンを有するかどうかを定量的に評価した（Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙＩｍａｇｉｎｇＷｉｔｈ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒａｎｄＰｏｓｔｍｏｒｔｅｍＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃＣｈａｎｇｅｓ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７７巻：第８２９～３９頁（２０２０年）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

ＳＵＶｒ＞１．４６の任意の画像はタウが高いとして除外した。高タウであるとして除外されない画像については、ＳＵＶｒ値が１．１０未満である画像、又は陰性ＡＤパターンを有するとして目視で読み取られた画像は、画像が高度なタウＡＤパターンを有するとして目視で読み取られたが、ＳＵＶｒ値が１．１０未満である場合を依然として含むことを除いて、妥当でないタウレベルを有するとして除外された。ＭＲＩを除いて、各患者は、スクリーニング［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンの前に他の全ての来院１適格基準を満たす必要があった。

参加基準を満たした参加者を１：１に非ランダム化して、静脈内（ＩＶ）ドナネマブを４週間毎（最初の３回の用量は７００ｍｇ、その後は１４００ｍｇ）、又はＩＶプラセボを４週間毎のいずれかで、最長７２週間投与した。部位因子についての群間比較可能性のために、参加者の非ランダム化を調査部位によって層別化した。エントリー基準による層別化はなかった。ドナネマブで治療された参加者では、フロルベタピルスキャン（２４週及び５２週）によって測定されたセンチロイド（ＣＬ）でのアミロイド除去が１１以上２５未満であった場合、用量を７００ｍｇに減少させ、又はいずれかの測定値で１１未満、又は２回の連続スキャンで１１以上２５未満であった場合、プラセボに切り替えた。アミロイド関連イメージング異常の場合－浮腫／滲出（ＡＲＩＡ－Ｅ；実質流体蓄積又は脳溝液滲出に起因する、流体減衰反転回復イメージング配列におけるＭＲＩ上のシグナル高強度；Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄＩｍａｇｉｎｇＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎＡｍｙｌｏｉｄ－ＭｏｄｉｆｙｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｒｉａｌｓ：ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｏｕｎｄｔａｂｌｅＷｏｒｋｇｒｏｕｐ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第７巻：第３６７～８５頁（２０１１年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、７００ｍｇの最初の３つの用量での漸増中に行われ、この用量は漸増されなかった。最終エンドポイント測定及び安全性評価を、最後の注入から４週間後の７６週目に行った。
臨床転帰及びバイオマーカー転帰の測定：一次的な結果の測定は、プラセボと比較して、ｉＡＤＲＳの変化におけるベースラインから７６週間までの変化であった（０～１４４の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活の機能障害を示す；Ｗｅｓｓｅｌｓら、「ＡＣｏｍｂｉｎｅｄＭｅａｓｕｒｅｏｆＣｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ：ＴｈｅＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（ｉＡＤＲＳ）」、Ｊ．Ｐｒｅｖ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓ．、第２巻：第２２７～４１頁（２０１５年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ｉＡＤＲＳとは、その個々の構成要素の線形結合であり、ＡＤ評価スケール－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３；０～８５の範囲、より高いものは、疾患重症度がより大きいことを示す；Ｍｏｈｓら、「ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓｆｏｒｕｓｅｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｏｆＡｎｔｉｄｅｍｅｎｔｉａＤｒｕｇｓ：ＡｄｄｉｔｉｏｎｓｔｏｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅｔｈａｔＢｒｏａｄｅｎｉｔｓＳｃｏｐｅ．ＴｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔｕｄｙ」、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ、第１１巻付録２：第Ｓ１３～２１頁（１９９７年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）及びＡＤ共同研究－手段的日常生活動作（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ；０～５９の範囲、低いものは、より大きな機能障害を示す；Ｇａｌａｓｋｏら、「ＡｎＩｎｖｅｎｔｏｒｙｔｏＡｓｓｅｓｓＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ」、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＤｉｓｏｒｄｅｒｓ、第１１巻：第Ｓ３３～Ｓ９頁（１９９７年）及びＧａｌａｓｋｏら、「ＧａｌａｎｔａｍｉｎｅＭａｉｎｔａｉｎｓＡｂｉｌｉｔｙｔｏＰｅｒｆｏｒｍＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＤａｉｌｙＬｉｖｉｎｇｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＧｅｒｉａｔｒｉｃｓＳｏｃｉｅｔｙ、第５２巻：第１０７０～６頁（２００４年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

ｉＡＤＲＳは、コア疾患プロセスを測定することを目的とした理論的構築物を用いて開発され、臨床試験データを使用して、その構築物に対して最良に機能する項目／スケールを識別した。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３総スコア及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬスコアの全ての項目は、項目の重み付けなしに含まれ、表面的妥当性、及び複合体とその構成要素の両方の解釈の容易さをもたらす。ｉＡＤＲＳは、ＡＤ機能障害の全体的な尺度（総スコア）、及び個々のサブスコア（認知及び機能）を可能にする。ｉＡＤＲＳの検証が確立されており、複合性能の統計的特性が記載されている。

二次転帰測定の方法論、それぞれフロルベタピル及び［１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴによって評価される、臨床的認知症評価スケールボックス和（ＣＤＲ－ＳＢ；０～１８の範囲、より高いものは、より大きな機能障害を示す；Ｍｏｒｒｉｓ、「ＴｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）」、ＣｕｒｒｅｎｔＶｅｒｓｉｏｎａｎｄＳｃｏｒｉｎｇＲｕｌｅｓ、第４３巻：第２４１２－ａ（１９９３年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＭＭＳＥ、アミロイド、及びタウ負荷、並びに体積ＭＲＩが、プロトコルに詳述されている。網羅的なタウロードの評価は、タウの時空間分布を考慮した、Ｔａｕ^ＩＱアルゴリズム（Ｗｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎら、「ＴａｕＩＱ－ＡＣａｎｏｎｉｃａｌＩｍａｇｅＢａｓｅｄＡｌｇｏｒｉｔｈｍｔｏＱｕａｎｔｉｆｙＴａｕＰＥＴＳｃａｎｓ」、Ｊ．ｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ（２０２１年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を用いて行った。
試料サイズ及び統計分析の決定：２５０名の参加者を１：１から２つの治療群へと非ランダム化し、２００名の参加者が治療を完了すると予想された場合の登録は、動的治療群がプラセボよりもｉＡＤＲＳ進行を少なくとも２５％緩徐化させる０．６以上の事後確率を有することを実証するために、およそ８４％の検出力を提供すると決定された。検出力計算のための仮定は、１８ヶ月にわたって、それぞれおよそ１２ポイント及び６ポイント（５０％の緩徐化）のプラセボ群及びドナネマブ群における平均進行レベルであり、共通の標準偏差は１７であった。有効性分析は、参加者がベースライン及び少なくとも１つのベースライン後のｉＡＤＲＳ測定値を有する、修正された治療意図の原理に基づいて（特に明記しない限り）行った。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、０．０５の両側アルファレベルで行った。

ベースライン特性を治療群及び全体で要約し、連続的及びカテゴリー尺度の記述統計を用いた。一次転帰は、混合モデル反復測定（mixed-model repeated-measure：ＭＭＲＭ）分析を使用して分析し、各予定ベースライン後時点でのｉＡＤＲＳスコアにおけるベースラインからの変化を従属変数とした。固定効果のモデルには、以下の用語が含まれていた：ベースラインのスコア、治験責任医師、治療、来院、来院による相互作用、来院によるベースラインの相互作用、ベースライン時のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンの使用（はい／いいえ）、並びにベースライン時の年齢。来院をカテゴリー変数と見なした。ＭＭＲＭ分析を用いて二次的有効性転帰を評価した。Ｂｒｅｔｚのグラフによるアプローチ（Ｂｒｅｔｚら、「ＡＧｒａｐｈｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＳｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙＲｅｊｅｃｔｉｖｅＭｕｌｔｉｐｌｅＴｅｓｔＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」、ＳｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ、第２８巻（第４号）：第５８６～６０４頁（２００９年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用して、０．０５のアルファレベルでの一次仮説及び重要な二次仮説についての研究毎（ｓｔｕｄｙ－ｗｉｓｅ）のＩ型エラー率の制御を得た。一次分析が有意であると仮定して、一次分析について記載されたＭＭＲＭ分析を、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及びＭＭＳＥスコア、並びに仮説の多重度グラフに基づいて決定された有意性に対して行った。長期臨床転帰は、点推定及びエラーバーを用いて得られる。ベースライン後のカテゴリカルデータのために、フィッシャーの正確確率検定を治療群比較のために使用した。エンドポイントで収集されたベースライン後の連続データについて、治療及び年齢に対する独立因子を有する共分散分析（analysis of covariance：ＡＮＣＯＶＡ）を使用した。主要な各現場治験責任医師は、現場で手段を管理するために、訓練要件を満たした評価者を選択する責任を負っていた。評価者は治療の割り当てを知らされなかった。

ベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）を使用して、プロトコルで事前に指定されているように、研究の７６週間にわたってドナネマブ群とプラセボ群との間のｉＡＤＲＳの低下率を評価した。このモデルは、プラセボと比較して比例的な治療効果を仮定し、かつ拡散した事前分布を含む。現在のモデルにおいてプラセボ低下を表すパラメータの事前分布が単調になるように強制されなかったことを除いて、同様のモデルが以前に使用された。分析により、プラセボに対するドナネマブ群の比例低下として定義される、疾患進行比率（disease progression ratio：ＤＰＲ）の事後確率分布が得られた。１未満のＤＰＲはドナネマブを支持する。９５％信頼区間及び疾患進行比率の事後平均を提示する。プラセボと比較して疾患進行を少なくとも２５％緩徐化させる動的治療群の事後確率を事前に特定し、ＤＰＭから計算した。ＤＰＭモデルを使用して、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及びＭＭＳＥの低下率を評価した。二次エンドポイントの事前に指定された多重度試験戦略の一部として、ＤＰＭモデルは含まれなかった。

安全性パラメータ（ＡＥ、実験室分析物、バイタルサイン、心電図、及びＭＲＩ）を、治療期間中に、連続変数及び頻度についての記述統計学を、カテゴリー変数についての割合と共に用いて要約した。

反復測定のための尤度ベースの混合効果モデルを使用して、ＭＭＲＭモデルの欠落データを処理した。全ての観察データを組み込んだ制限尤度推定を用いて、モデルパラメータを同時に推定した。欠落データがランダムに欠落している場合、及び無視できる非ランダムな欠落データがある場合、推定値は不偏であることが示されている。反復測定分析は、データが収集されるようにスケジュールされた来院からのデータのみを使用した。参加者が試験を早期に中断した場合、変数が収集されるように予定されなかった来院では、有効性又は安全性データの測定があり得る。このデータを他の全ての分析に使用した。

集団及びベースラインの特徴：プラセボ群及びドナネマブ単独療法群のベースライン人口統計データは、それぞれ、平均年齢が７５．４歳及び７５．０歳、女性が５１．６％及び５１．９％、白人が９６．０％及び９３．１％、ＡＰＯＥ４保因者が７４．２％及び７２．５％であった（表Ｂ）。

^＊注記：複数のアメリカ先住民又はアラスカ原住民を含む。†は、組合せ群の参加者を含む。^＃欠落していないデータを有する参加者の数、共通因子として使用、^ａドナネマブ単独療法Ｎ＝１３０、^ｂ総Ｎ＝２７１、^ｃプラセボＮ＝１２１、^ｄドナネマブ単独療法Ｎ＝１２６、^ｅ総Ｎ＝２６１、^ｆプラセボＮ＝１２４、^ｇドナネマブ単独療法Ｎ＝１３０、^ｈ総Ｎ＝２６９。ＡＰＯＥ４＝アポリポタンパク質Ｅ対立遺伝子４；ＡＣｈＥＩ＝アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３＝ＡＤ評価スケール－認知１３項目サブスケール；ＡＤＣＳ－ＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－日常生活動作目録；ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－手段的日常生活動作目録；ｉＡＤＲＳ＝統合型アルツハイマー病評価スケール；ＭＭＳＥ＝ミニメンタルステート検査；ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床的認知症評価スケールボックス合計；ＰＥＴ＝ポジトロン放出断層撮影；Ｎ／ｎ＝参加者の数；ＳＤ＝標準偏差；

試験開始時に、試験は、ドナネマブとＢＡＣＥ１阻害剤との組合せ群を含む３つの群からなった。この群は、試験の早期に中断され、１５名の参加者がその群にランダム化された。改変治療意図集団では、スクリーニングされた１９５５名の参加者のうち、１２６名をプラセボに、１３１名をドナネマブに非ランダム化した。ｉＡＤＲＳの平均ベースラインスコアは、プラセボでは１０５．９、ドナネマブでは１０６．２であった；ＭＭＳＥについては、それぞれ、２３．７及び２３．６であった；ＣＤＲ－ＳＢは３．４及び３．６であった；［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴの網羅的タウロードは０．４６及び０．４７であった；アミロイドＰＥＴ値は１０１．１及び１０７．６であった（表Ｂ）。
一次転帰：ドナネマブは、プラセボと比較して、早期症候性アルツハイマー病の患者における、認知及び日常機能の複合尺度の低下の有意な緩徐化を示した。ドナネマブは、統合型アルツハイマー病評価スケール（ｉＡＤＲＳ）においてベースラインから７６週間への変化の一次エンドポイントを満たし、これは、プラセボと比較して３２％低下が遅く（図２Ａ）、統計学的に有意であった。ｉＡＤＲＳは、アルツハイマー病において一般的に使用される２つの尺度である、認知尺度ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及び機能尺度ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬを組み合わせた臨床複合ツールである。７６週間でのｉＡＤＲＳのベースラインからの変化は、プラセボでは－１０．０６であり、ドナネマブ治療患者では－６．８６であった（治療差：３．２０、９５％信頼区間［ＣＩ］：０．１２、６．２７；ｐ＝０．０４）（図２Ａ及び表Ｃ）。

図２Ａ～図２Ｆは、一次ｉＡＤＲＳ、及び二次ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、並びにＭＭＳＥの臨床転帰を示す。図２Ａは、ＭＭＲＭで分析した、一次転帰、ｉＡＤＲＳスコアのベースラインから７６週へのＬＳ平均変化の結果を示す。図２Ｂは、１８ヶ月のエンドポイントでのＭＭＲＭモデル、及び１８ヶ月の試験全体にわたるベイズＤＰＭモデルからのパーセント緩徐化推定値を示す。９５％の信頼区間が示されている。図２Ｃ～図２Ｆは、ＭＭＲＭで分析した、ＣＤＲ－ＳＢ（図２Ｃ）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３（図２Ｄ）、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ（図２Ｅ）、及びＭＭＳＥスコア（図２Ｆ）における、二次転帰、ベースラインから７６週間へのＬＳ平均変化の結果を示す。図２Ａ～図２Ｆでは、Δ＝差異；Ｗ＝週；ｉＡＤＲＳ＝統合型アルツハイマー病評価スケール；ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３＝アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール；ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－手段的日常生活動作スケール；ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床的認知症評価スケールボックス合計；ＭＭＳＥ＝ミニメンタルステート検査；ＭＭＲＭ＝反復測定のための混合モデル；ＤＰＭ＝疾患進行モデル；ＬＳ＝最小二乗；ＣＩ＝信頼区間；ｎ＝参加者の数；ＳＥ＝標準エラー。

ＭＭＲＭで分析した、一次ｉＡＤＲＳ及び二次ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、並びにＭＭＳＥ臨床転帰についての、ベースラインからの平均変化の結果。ｉＡＤＲＳ＝統合型アルツハイマー病評価スケール；ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３＝アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール；ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－手段的日常生活動作スケール；ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床的認知症評価スケールボックス合計；ＭＭＳＥ＝ミニメンタルステート検査；ＭＭＲＭ＝反復測定のための混合モデル；ＬＳ＝最小二乗；ＣＩ＝信頼区間；ＳＥ＝標準エラー

１８ヶ月のエンドポイントでのＭＭＲＭモデル及び１８ヶ月全体にわたるベイズＤＰＭからの、プラセボと比較した疾患進行のパーセント緩徐化推定値は、両方の方法でｉＡＤＲＳの低下の緩徐化を示した（図２Ｂ）。ｉＡＤＲＳでプラセボと比較して疾患進行を少なくとも２５％緩徐化させる事後確率は、ベイズＤＰＭから０．７８として計算された。
二次転帰：ドナネマブはまた、プラセボと比較して、認知及び機能を測定する全ての予め指定された二次エンドポイントにおいて一貫した改善を示したが、全ての二次エンドポイントにおいて名目上の統計学的有意性に達しなかった。ドナネマブ群では、７６週間でのベースラインからの変化におけるプラセボとの観察された差異は、ＣＤＲ－ＳＢについては－０．３６（９５％ＣＩ：－０．８３～０．１２）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３については－１．８６（９５％ＣＩ：－３．６３～－０．０９）、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬについては１．２１（９５％ＣＩ：－０．７７～３．２０）、ＭＭＳＥについては０．６４（９５％ＣＩ：－０．４０～１．６７）であった（図２Ｃ～図２Ｆ、及び表Ｄ）。

ＭＭＲＭで分析した、一次ｉＡＤＲＳ及び二次ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、並びにＭＭＳＥ臨床転帰についての、ベースラインからの平均変化の結果。ｉＡＤＲＳ＝統合型アルツハイマー病評価スケール；ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３＝アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール；ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－手段的日常生活動作スケール；ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床的認知症評価スケールボックス合計；ＭＭＳＥ＝ミニメンタルステート検査；ＭＭＲＭ＝反復測定のための混合モデル；ＬＳ＝最小二乗；ＣＩ＝信頼区間；ＳＥ＝標準エラー
バイオマーカー：Ｎ３ｐＧｌｕＡβを標的化することによって、ドナネマブ治療は、アミロイドイメージングによって測定されるように、高レベルのアミロイドプラーククリアランスを迅速にもたらすことが示されている。ＰＥＴアミロイドについては、ドナネマブで治療された参加者は、プラセボ（プラセボ＝０．９３、ドナネマブ＝－８４．１３）と比較して、７６週目に８５ＣＬアミロイドプラークの減少を示した（図３Ａ）。６８ＣＬ減少の分離は、プラセボと比較して、２４週までにドナネマブ群で明らかであった（プラセボ＝－１．８２、ドナネマブ＝－６９．６４；ドナネマブ群におけるベースラインからの６５％減少）。２４週目、５２週目、及び７６週目の時点で、ドナネマブ群において２４．１ＣＬ未満のアミロイドプラークによって定義される「アミロイド陰性」であった参加者の割合は、それぞれ、４０．０％、５９．８％、及び６７．８％であった（図３Ａ）。２８週目及び５６週目に投薬されたドナネマブ参加者のおよそ２７％及び５５％が、それぞれ、プラセボ注入まで減少させるのに妥当なアミロイド低下を達成した。この試験では、患者はドナネマブの投与を中止し、アミロイドプラークレベルが２回の連続測定で２５センチロイド未満又はいずれかの測定で１１センチロイド未満になった時点で、プラセボに切り替えた。

［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴによって評価した網羅的なタウロードの評価は、ベースラインから７６週間まで群間に差異がないことを明らかにした（図３Ｂ－１）。しかしながら、図３Ｂ－２は、網羅的尺度ＭＵＢＡＤＡ／小脳脚参照領域についてタウの有意な緩徐化があることを示す。この図は、個々の葉又は領域に焦点を当てた他の分析とは異なり、脳全体にわたる総タウ（フロルタウシピルＰＥＴによって測定される神経原線維変化）進行に対するドナネマブの効果を示す。ＭＵＢＡＤＡ領域は、アルツハイマー病と一致する神経原線維変化の蓄積を伴う典型的な領域に対応する脳全体にわたる、網羅的な領域を表す。ドナネマブによる治療は、脳全体の神経原線維変化の進行を緩徐化させることに対して統計学的に有意な効果を有する。図３Ｂ－２において、「^＊」とはｐ＜０．０５を示し、ＢＬ＝ベースライン；ＬＳ＝最小二乗；ＭＵＢＡＤＡ＝マルチブロック重心判別分析；Ｎ＝参加者の数；ＳＥ＝標準エラー；ＳＵＶｒ＝標準化取込値比率。

ｖＭＲＩで評価した海馬体積変化は、群間で差異を示さなかった（図３Ｅ）。５２年にドナネマブで治療された参加者では、プラセボと比較して、全脳体積の減少及び脳室体積の増加が大きかった（図３Ｃ及び図３Ｄ）。

図３Ａ～図３Ｅは、二次バイオマーカーの転帰を示す。図３Ａは、センチロイド（ＣＬ）での［^１８Ｆ］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定された、脳アミロイドプラーク沈着における二次転帰、ベースラインから７６週間への変化の結果を示す。「アミロイド陰性」／＜２４．１ＣＬ＝他の点では健康な類似する高齢個体の平均ＣＬレベル。図３Ｂは、［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴスキャンによって測定された、網羅的なタウロードを示す。図３Ｃ～図３Ｅは、全脳（図３Ｃ）、脳室（図３Ｄ）、及び海馬（図３Ｅ）のｖＭＲＩを示す。図３Ａ～図３Ｅでは、Δ＝差異；Ｗ＝週；ＬＳ＝最小二乗；ＣＩ＝信頼区間；ＣＬ＝センチロイド；ｎ＝参加者の数；ＳＥ＝標準エラー。
有害事象：ドナネマブ群とプラセボ群との間で死亡又は重篤有害事象（serious adverse event：ＳＡＥ）の発生率に差はなかった。プラセボ群の合計１２５名の参加者のうち１１３名（９０．４％）及びドナネマブ群の１３１名のうち１１９名（９０．８％）が、安全性集団において、二重盲検期間中に少なくとも１つの治療下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event：ＴＥＡＥ）を有していた。ＡＲＩＡ－Ｅの発生率は、プラセボ（０．８％）と比較して、ドナネマブ群において有意に高かった（２７％）。症候性ＡＲＩＡ－Ｅは、プラセボ群の０．８％と比較して、ドナネマブ群の全参加者の６．１％（ＡＲＩＡ－Ｅを有する参加者の２２％）によって報告された。ほとんどのＡＲＩＡ－Ｅ症例は、投薬開始の１２週目までに発生した。入院を必要とする重篤な症候性ＡＲＩＡ－Ｅが、ドナネマブで治療された２名の参加者において発生した（１．５％）。両参加者は錯乱の症状を有し、一方は自身を表現することが困難であると報告し、その全てが完全に消散した。ＡＲＩＡ－Ｅは両方の場合で完全に消散し、平均ＡＲＩＡ－Ｅ消散時間は１８週間であった。中枢神経系の脳表ヘモジデリン沈着症（出血を伴うＡＲＩＡの一種（ＡＲＩＡ－Ｈ））、悪心、及び注入関連反応（infusion-related reaction：ＩＲＲ）の発生率は全て、プラセボと比較して、ドナネマブ群において有意に高かった。ＡＲＩＡ－Ｅに起因する治療中断がドナネマブ群における７名の参加者（５．３％）で発生し、２名（１．５％）がＡＲＩＡ－Ｅに起因する試験を中断した。いずれの群でも脳大出血（macrohemorrhage）は見られなかった。ドナネマブの参加者の７．６％及びプラセボの０％でＩＲＲが報告された。重篤なＩＲＲ又は過敏症が、ドナネマブで治療された３名の参加者（２．３％）において発生した。ドナネマブで治療された参加者における治療下で発現した抗薬物抗体（treatment-emergent anti-drug antibody：ＴＥ－ＡＤＡ）の発生率は、およそ９０％であった。

これらの結果は、早期症候性ＡＤ患者におけるアミロイドプラーク特異的介入では、ドナネマブ群でのアミロイドクリアランスが、プラセボと比較して疾患進行の緩徐化を伴ったことを示す。ｉＡＤＲＳスケールでの７６週のこの３．２０の治療差は、全疾患スペクトルにわたるスコア範囲（０～１４４）だけでなく、また、重要なことに、参加者集団内のｉＡＤＲＳのダイナミックレンジ（２６ポイント）、及びプラセボ群の低下（－１０．０６）の文脈で解釈されるべきである。

ここで提供される結果は、いくつかの態様において予想外であり、かつ驚くべきものである。ドナネマブの投薬レジメンは、試験の早期に大量のアミロイド除去を提供し、参加者のほぼ６０％が５２週間までに「アミロイド陰性」スキャンを有する。これは、［^１８Ｆ］－フロルタウシピルＰＥＴスキャンを用いて全ての参加者をスクリーニングする最初の試験であり、根底にある病理の範囲を狭め、ひいては臨床的低下の分散を減少させる可能性が高い。

患者のタウＰＥＴスクリーニングは高タウの対象を除外した。タウが高い患者は、抗アミロイド治療に対する応答性が低いか、又は抗アミロイド治療に対してより抵抗性の疾患を有する。

ＥｕｒｏｐｅａｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｅｍｅｎｔｉａｐｒｏｊｅｃｔによって提案されているように、比較的新規な疾患進行モデルを用いて、ｉＡＤＲＳ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＭＭＳＥスコアの治療の違いの分析を行った。治療効果を検出するためのより良好な感受性（Ｓｏｌｏｍｏｎら、「ＥｕｒｏｐｅａｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｅｍｅｎｔｉａＬｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌＣｏｈｏｒｔＳｔｕｄｙ（ＥＰＡＤＬＣＳ）：ＳｔｕｄｙＰｒｏｔｏｃｏｌ」、ＢＭＪＯｐｅｎ８：ｅ０２１０１７（２０１８年）、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、このモデルは、統計学的検出力（Ｗａｎｇら、「ＡＮｏｖｅｌＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＭｏｄｅｌｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｉｎＡｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ」、ＳｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ、第３７巻：第３０４７～５５頁（２０１８年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の実質的な増加を可能にすることができ、この試験では、ＭＭＲＭモデルの単一の点推定値まで緩徐化する疾患の同様の推定値が明らかにされた。

網羅的なタウロードに対する治療効果の観察された欠如に関して、ＰＥＴによるタウ変化はアミロイド変化に対して実質的に遅れ、かつ１８ヶ月の時間はイメージング変化を検出するには短すぎると考えられる。常染色体優性対象におけるモデリングは、最初に検出可能なＰＥＴアミロイド変化及び最初に検出可能なタウＰＥＴ変化から１０～２０年の遅れを示唆する（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙら、「ＡＳｏｌｕｂｌｅＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＴａｕＳｉｇｎａｔｕｒｅＬｉｎｋｓＴａｕ，ＡｍｙｌｏｉｄａｎｄｔｈｅＥｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆＳｔａｇｅｓｏｆＤｏｍｉｎａｎｔｌｙＩｎｈｅｒｉｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、第２６巻：第３９８～４０７頁（２０２０年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。網羅的なタウに対する影響の欠如は、アミロイド－β減少の標的化が生物学的疾患の進行に影響するか否かについての質問を促し得る。しかしながら、脳領域の追加的な事前に指定された分析は、プラセボと比較したドナネマブ群における、前頭葉領域及び側頭葉領域のタウ蓄積の減少を示唆している（図４Ａ～図４Ｅ）。

タウ蓄積の更なる増加の確実な減少又は予防は、例えば、脳の前頭葉に見られる。統計学的有意性が脳の後頭葉では見られなかったことに留意することが重要である。この葉は、最も高いベースラインシグナルの一部を有し、したがって、増加するタウロードの減少を示す能力に上限効果を提供し得る。

図４Ａ～図４Ｅは、小脳灰色基準でのタウ蓄積の領域的ＳＵＶｒ分析を示す。小脳参照領域を用いてフロルタウシピルによって測定される前頭葉タウロードは、症候性早期ＡＤ対象におけるその後の７６週間にわたるｉＡＤＲＳ及びＣＤＲ－ＳＢの変化と相関する。図４Ａ～図４Ｅでは、ＬＳ＝最小二乗；ＳＥ＝標準エラー；後小脳灰白質参照領域を用いるＡＡＬ領域。前頭葉は５９．１％のタウ蓄積の緩徐化を示す（Ｐ値：０．００２０）；頭頂葉は４４．６％のタウ蓄積の緩徐化を示す（Ｐ値：０．００２４）；後頭葉は、２１．０％のタウ蓄積の緩徐化を示す（Ｐ値：０．２０３６）；及び、外側側頭葉は３１．８％のタウ蓄積の緩徐化を示す（Ｐ値：０．０３２８）。

図５Ａ～図５Ｂは、７６週間時点でのプラセボ群対ベースライン前頭タウＳＵＶＲにおける変化を示し、かつより低い前頭タウ負荷が患者の低下の少なさに関連することを示す。高い前頭葉タウ負荷は患者の急速な低下に関連する。換言すれば、前頭葉タウ負荷が低い患者は、前頭葉タウ負荷が高い患者と比較して、より緩徐な低下を（ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢによって測定されるように）経験する。

この測定は、タウロードの網羅的な変化を反映し、更なる調査により、変化に対してより感受性であり得る部分領域が示され得る。タウ変化及び治療に対する応答を定量化するための領域選択及び分析のための最適な方法はまだ初期段階にある。

有意な体積変化を示した最近のＢＡＣＥ阻害剤研究とは対照的に、海馬体積に有意な変化はなかった（Ｗｅｓｓｅｌｓら、「ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＬａｎａｂｅｃｅｓｔａｔｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥａｒｌｙａｎｄＭｉｌｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ：ＴｈｅＡＭＡＲＡＮＴＨａｎｄＤＡＹＢＲＥＡＫ－ＡＬＺＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７７巻：第１９９～２０９頁（２０２０年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。プラセボと比較したドナネマブ治療による、より大きな全脳体積減少及びより大きな脳室体積増加の観察結果は、萎縮ではなくタンパク質除去に関連して解釈されてもよい。網羅的な体積測定ＭＲＩ変化は、典型的には、ＡＤの自然史研究における萎縮に起因するが、この研究、及び別の抗アミロイド治療研究（Ｓｕｒら、「ＢＡＣＥＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＣａｕｓｅｓＲａｐｉｄ，Ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄＮｏｎ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＶｏｌｕｍｅＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＢｒａｉｎ」、Ｂｒａｉｎ、第１４３巻：第３８１６～２６頁（２０２０年）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で見られるように、タンパク質凝集体の迅速な構造的除去の状況における真の萎縮を表すかどうかは、不明のままである。

ＡＲＩＡ－Ｅ及びＡＲＩＡ－Ｈはアミロイドプラーク除去治療に関連している（Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄｉｍａｇｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎａｍｙｌｏｉｄ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｒｉａｌｓ：ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｏｕｎｄｔａｂｌｅＷｏｒｋｇｒｏｕｐ」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ、第７巻：第３６７～８５頁（２０１１年）；Ｓｅｖｉｇｎｙら、「ＴｈｅＡｎｔｉｂｏｄｙＡｄｕｃａｎｕｍａｂＲｅｄｕｃｅｓＡβ ＰｌａｑｕｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、第５３７巻：第５０～６頁（２０１６年）；Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉら、「ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｍｙｌｏｉｄＲｅｍｏｖａｌｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｅｄＷｉｔｈＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ」、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第６９巻：第１９８～２０７頁（２０１２年）；Ｓａｌｌｏｗａｙら、「ＴｗｏＰｈａｓｅ３ＴｒｉａｌｓｏｆＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂｉｎＭｉｌｄ－ｔｏ－ＭｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、第３７０巻：第３２２～３３頁（２０１４年）；Ｓａｌｌｏｗａｙら、「ＡＰｈａｓｅ２ＭｕｌｔｉｐｌｅＡｓｃｅｎｄｉｎｇＤｏｓｅＴｒｉａｌｏｆＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂｉｎＭｉｌｄｔｏＭｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第７３巻：第２０６１～７０頁（２００９年）；及び、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄＩｍａｇｉｎｇＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：ＡＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓ」、ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．、第１１巻：第２４１～９頁（２０１２年）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

第１ｂ相試験では、ドナネマブで治療された参加者の間で、ＡＲＩＡ－Ｅの発生率が２６．１％であり、ここで、２人の参加者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを報告した（４．３％）。この研究では、ドナネマブ群においてＡＲＩＡ－Ｅの同様の発生率が見出され（２７％）、ここで、６．１％が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを報告した。ＡＲＩＡ－Ｅの発生率は、プラーク標的化抗体の他の試験で見られるように、ＡｐｏＥ４保因者においてより流行した（Ｓｅｖｉｇｎｙら、「ＴｈｅＡｎｔｉｂｏｄｙＡｄｕｃａｎｕｍａｂＲｅｄｕｃｅｓＡβ ＰｌａｑｕｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、２０１６年；第５３７巻：第５０～６頁；Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉら、「ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｍｙｌｏｉｄＲｅｍｏｖａｌｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｅｄＷｉｔｈＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ」、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、第６９巻：第１９８～２０７頁；Ｓａｌｌｏｗａｙら、「ＴｗｏＰｈａｓｅ３ＴｒｉａｌｓｏｆＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂｉｎＭｉｌｄ－ｔｏ－ＭｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ」、ＮＥＪＭ、２０１４年；第３７０巻：第３２２～３３頁（２０１４年）；及び、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄＩｍａｇｉｎｇＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：ＡＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓ」、ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．、第１１巻：第２４１～９頁（２０１２年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ドナネマブで治療された参加者におけるＴＥ－ＡＤＡの発生率（およそ９０％）は、第１相の所見（＞８５％）と同様であった。

まとめると、これらの結果は、早期症候性ＡＤを有する参加者では、ドナネマブによる治療が、アミロイドプラーククリアランス、並びにｉＡＤＲＳスケールによって測定される認知及び機能低下の緩徐化をもたらしたことを実証している。

実施例４：ベースラインタウＰＥＴ患者層別化に関連した有効性
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であるドナネマブは、最も低いベースラインフロルタウシピルレベルを有する対象において最も有効であることが見出されている抗体は、タウが高い（＞１．４６ＳＵＶｒ）対象では、有効性が低い可能性がある。換言すれば、タウが高い（＞１．４６ＳＵＶｒ）対象は、Ａβ療法に対して応答性が低い可能性がある。

タウレベル（例えば、ＡＤに罹患しているヒト対象の層別化の目的では）は、フロルタウシピルスキャンの最初の目視評価と、それに続く定量分析とに基づいて決定される。目視評価は、新皮質の特定の領域におけるトレーサ取込みの存在に基づく、３段階読み取り（ｔＡＤ－、ｔＡＤ＋、ｔＡＤ＋＋）に依存する。定量分析とは、ＳＵＶｒの計算を指し、これは、参照領域（参照シグナル強度又はＰＥＲＳＩのパラメトリック推定値）と比較した場合の、脳内における特定の関心の標的領域内のカウント（例えば、マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ）を表す。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。

表Ｅに示すように、低～中程度のタウ群（例えば、１．１０以下～１．４６以下のＳＵＶｒを有する）のスキャンは、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の投与に適格である。
目視評価：ヒト対象の目視評価のための方法は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙＩｍａｇｉｎｇＷｉｔｈ［^１８Ｆ］ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒａｎｄＰｏｓｔｍｏｒｔｅｍＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃＣｈａｎｇｅｓ」、ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ．、第７７巻（第７号）：第８２９～８３９頁（２０２０年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。手短に言えば、フロルタウシピルスキャンは、脳のいずれの領域にも新皮質トレーサ活性の増加がない場合、又は活動が、前頭葉、若しくは後外側側頭（ＰＬＴ）領域を含まない側頭葉の領域へと単離される場合、陰性（ｔＡＤ－）である。ポジティブスキャンは、増大した新皮質トレーサ活性の領域に基づいて２つのカテゴリーへと分類される。新皮質トレーサ活性が後外側側頭（ＰＬＴ）又は後頭領域に限定されているフロルタウシピルスキャンは、ｔＡＤ＋として分類される。

最後に、フロルタウシピルスキャンが、頭頂領域若しくは楔前領域で増加したトレーサ活性を示すか、又はＰＬＴ若しくは後頭領域の活性と共に前頭領域で活性がある場合、これは、ｔＡＤ＋＋として分類される。全てのｔＡＤ＋及びｔＡＤ＋＋スキャンに対して定量分析を行う。
定量分析：定量分析は、自動画像処理パイプラインによって達成される。以前に開発された新皮質標的関心体積（volumes of interest：ＶＯＩ）（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１８年；第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を、各スキャンに適用し、導出されたカウントを患者特異的参照領域（patient-specific reference region：ＰＥＲＳＩ）に対して正規化する。他の標的領域及び参照領域もまた、パイプラインを通して抽出される。ＰＥＲＳＩ参照領域は、アトラスで定義された白質領域内の非特異的なフロルタウシピル取込みを有するボクセルを識別する、対象特異的なデータ駆動技術である（例えば、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌら、「ＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎＵｓｉｎｇＰａｒａｍｅｔｒｉｃＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｉｇｎａｌＩｎｔｅｎｓｉｔｙ」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９４４～９５１頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。画像特性に基づいて診断群の分離を最大化するために、統計的方法を用いて、ＭＵＢＡＤＡ標的領域を開発した（Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。２０２人の対象の大規模なデータセット（５５Ａβ－高齢認知正常、４３Ａβ－ＭＣＩ、５４Ａβ＋ＭＣＩ、１６Ａβ－ＡＤ、及び３４Ａβ＋ＡＤ）からのフロルタウシピル画像に適用する場合、分析により２つの観点（別名、構成要素）が得られた。第１の観点（分散の９５％を説明）は、診断及びアミロイド状態によって群の最大の分離を提供し、かつ、現在ＭＵＢＡＤＡＶＯＩと称されるＶＯＩへと変換された（例えば、Ｄｅｖｏｕｓら、「Ｔｅｓｔ－ＲｅｔｅｓｔＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＴａｕＰＥＴＩｍａｇｉｎｇＡｇｅｎｔＦｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒＦ１８」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２０１８年；第５９巻：第９３７～９４３頁（２０１８年）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

次いで、ＰＥＲＳＩ参照領域に対するＭＵＢＡＤＡＶＯＩ比率を２０４人の対象に適用し、得られた値を４つのタウ負荷四分位へと分割した：（１）極めて低い；（２）低い；（３）中程度；及び（４）高い。極めて低い値と、低い値とを分けるカットオフＳＵＶｒ値は、１．１０であった；低及び中程度は１．２３であった；中程度及び高は１．４６であった。これらの値は、上記のアルゴリズムに従って対象をスクリーニングするために使用される。

ＳＵＶｒ＞１．４６であるｔＡＤ＋及びｔＡＤ＋＋スキャンを有する対象には、高タウ患者の認知低下が主にタウオパチーによって引き起こされ、したがって抗アミロイド療法に応答しないという仮説に基づいて、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体を投与しなかった。

図６Ａ～図６Ｃに示されるように、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であるドナネマブは、最も低いベースラインフロルタウシピルシグナルを有する治療サブグループにおいて最も有効であることが見出される。この傾向に基づいて、高タウ（＞１．４６ＳＵＶｒ）を有する患者は、治療に応答する可能性が低いと仮定することができる。

データは、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体であるドナネマブが、タウレベルが約１．１４ＳＵＶｒ以下又は約１．２７ＳＵＶｒ以下であるヒト対象において、最も有効であることを実証する（図６Ａ及び図６Ｂ）。１．２７４ＳＵＶｒを超えるベースラインタウＰＥＴＳＵＶｒ値によって定義された最も右側のグラフにおいて、プラセボと比較してドナネマブ治療群では、スケールスコアの変化は統計学的に有意ではなかった（図６Ｃ）。図６Ａ～図６Ｃは、ｉＡＤＲＳ（ＦＴＰ＝フロルタウシピル）に基づくベースラインタウサブグループ分析を示す。

実施例５：神経学的タウ負荷と認知変化との比較
認知変化と比較した、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷の評価は、実質的に以下に記載されるように測定される。対象を、ベースラインで本明細書中に記載されるフロルタウシピルによって、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷について評価する。加えて、ベースラインにおいて、対象は、当技術分野で公知のように、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢの１つの下で認知的に評価される。対象は、例えば、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢのいずれか１つの下において、その後の所与の時点で、例えば、２６週間、５２週間、７８週間、又は１０４週間で認知的に再評価され得る。認知評価対神経学的タウ負荷の変化を、図５、図７、及び図８に示すようにプロットしてもよい。図７は、１８ヶ月にわたるベースライン対ｉＡＤＲＳ変化での網羅的なタウ負荷を示す。図８は、１８ヶ月にわたるベースライン対ｉＡＤＲＳ変化での前頭葉タウ負荷を示す。

図５、図７、及び図８は、ベースラインでのより低いタウ負荷に関連した、より低い認知低下を実証する。加えて、図５、図７、及び図８は、ベースラインでのより高いタウ負荷量（例えば、約１．４のＳＵＶＲより大きい）を有すると決定された、患者間の認知低下の不均一性を実証する。

実施例６：高タウ負荷と識別された対象の治療
対象は、ベースラインで、フロルタウシピルの使用を含むＰＥＴイメージングと、ヒトｐＴａｕ２１７評価とを含む、本明細書に記載の方法に従って、高タウ負荷を有すると決定され得る。タウ負荷は、網羅的に、又は（脳葉に基づく）領域ローバル（lobal）負荷、例えば、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び／若しくは前頭葉に基づいて評価してもよい。高タウ負荷と決定された患者は、本明細書に記載の抗Ａβ抗体で、かつ本明細書に記載の用量レジメンに従って治療してもよい。

加えて、対象は、ベースラインにおいて、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４遺伝子型決定、及び／又はｉＡＤＲＳのうち１つ以上を含む、本明細書に記載の様式によって認知的に評価され得る。本明細書に記載の抗Ａβ Ａｂによる治療後、及び本明細書に記載の用量レジメンに従って、例えば、２６週間、５２週間、７８週間、又は１０４週間で対象を認知的に再評価してもよい。高タウ負荷と決定された患者を含む、緩徐又は急速でない認知低下を実証する患者は、本明細書に記載の抗Ａβ抗体で治療し続けてもよい。

実施例７：対立遺伝子アポリポタンパク質Ｅｅ４（ＡＰＯＥｅ４）の保因者に関連した有効性及び安全性
第ＩＩ相臨床試験（ＮＣＴ０３３６７４０３；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）（実施例２、実施例３、実施例４、及び実施例５において上に開示）はまた、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する参加者のサブグループにおける、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体（ドナネマブ）の有効性及び安全性の検査を含んでいた。

この第ＩＩ相臨床試験は、早期症候性ＡＤの患者におけるドナネマブの安全性、耐容性、及び有効性を評価する、ランダム化プラセボ対照二重盲検多施設第２相試験である。ベースラインから７６週間までの臨床的変化を、統合ＡＤ評価スケール（ｉＡＤＲＳ；一次エンドポイント）、認知及び日常機能を測定する複合ツール、並びに臨床的認知症評価スケールボックス合計（ＣＤＲ－ＳＢ；二次エンドポイント）を用いて、中間タウ病理レベルを有する全ての登録患者について評価した。ベースライン特徴により、ドナネマブ又はプラセボによりそれぞれ治療される患者の７２．５％及び７４．２％が、ＡｐｏＥ４保因者であったことが示された。ｉＡＤＲＳ及び重要な二次エンドポイントの追加的分析を、このサブグループ集団に注目して実施した。
結果：プラセボと比較して、ドナネマブ治療は、７６週目に、ＡｐｏＥ４保因者において、ｉＡＤＲＳで測定される認知低下の４９％の緩徐化（ｐ＝０．００４）（図９Ａ）、及びＣＤＲ－ＳＢにおける認知低下の３６％の緩徐化（ｐ＝０．０３８）をもたらした（図９Ｃ）。

保因者と非保因者との間のドナネマブ治療の差異は、保因者では有意に大きかった（ｉＡＤＲＳ：ｐ＝０．００１、図９Ａ～図９Ｂ；ＣＤＲ－ＳＢ：ｐ＝０．０４６、図９Ｃ～図９Ｄ）。追加の重要な二次エンドポイントは、ＡｐｏＥ４保因者におけるプラセボと比較して、ドナネマブの一貫した強力な有効性を示した。以下の表Ｆ及び表Ｇを参照されたい。

ＡｐｏＥ４保因者の安全性プロファイルは、ドナネマブ治療集団全体と一致した。ドナネマブのタウＰＥＴ増加の緩徐化は、非保因者よりも、ドナネマブを投薬したＡｐｏＥ４保因者において数値的に大きかった。

浮腫又は滲出を伴うアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）（ほとんどが無症候性）が、非保因者（８．３％）におけるよりも、ＡｐｏＥ４保因者において一般的であった（３３．７％）。微小出血のようなヘモシデリン沈着物を伴うＡＲＩＡが、ドナネマブを受けているＡｐｏＥ４保因者の３４．５％において生じた。ＡＲＩＡを有する打ち切り保因者対象は、ｉＡＤＲＳ（ｐ＝０．０２０）及びＣＤＲ－ＳＢ（ｐ＝０．０５０）について、プラセボ治療差異の有意性を変化させなかった。

研究集団の分析により、ＡｐｏＥ４保因者におけるドナネマブの有効性が非保因者よりも高いことが実証され、これは、疾患進行の有意な緩徐化が、ｉＡＤＲＳ及びＣＤＲ－ＳＢの両方において測定された。

図９Ａ～図９Ｂは、ドナネマブが、非保因者よりもＡＰＯＥｅ４保因者において高い有効性を呈することを示す。図９Ａは、ドナネマブが、ｉＡＤＲＳスケールで非保因者よりもＡＰＯＥｅ４保因者において高い有効性を呈することを示す。図９Ｂは、ドナネマブが、ＣＤＲ－ＳＢスケールで非保因者よりもＡＰＯＥｅ４保因者において高い有効性を呈することを示す。図９Ｅは、投薬群及びプラセボ群の患者のＡＰＯＥｅ４状態によるアミロイド変化（センチロイド）を示す。図９Ｆは、患者のＡＰＯＥｅ４状態によるタウＰＥＴＳＵＶＲの変化を示す。左のグラフは、ＡＰＯＥｅ４について、保因者（図９ＦではＥ４保因者と称される）及び非保因者（図９ＦではＥ４非保因者と称される）の前頭脳葉データを示す。右のグラフは、ＡＰＯＥｅ４について、保因者（図ではＥ４保因者と称される）及び非保因者（図ではＥ４非保因者と称される）の外側側頭脳葉データを示す。図９Ｇ～図９Ｉは、ドナネマブ治療群及びプラセボ群の両方におけるＡＰＯＥｅ４保因者に対する、ｉＡＤＲＳに基づくベースラインタウサブグループ分析を示す。下位の３分の１は、プラセボ群とドナネマブ群の両方について、ベースラインのフロルタウシピル（ＦＴＰ）ＳＵＶＲ≦１．１４４を有する患者を示す。中位３分の１は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方について、１．１４４～１．２６８のベースラインＦＴＰＳＵＶＲを有する患者を示す。上位３分の１は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方について、ベースラインＦＴＰＳＵＶＲ＞１．２６８を有する患者を示す。

配列（下線部はＣＤＲを示す）

Claims

ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷を有するとして、又は低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷及びＡＰＯＥｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有するとして決定された、投与すること、
を含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、（ｉ）高タウ負荷、又は（ｉｉ）高タウ負荷及びＡＰＯＥｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していると決定された、投与すること、
を含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記ヒト対象が、低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定すること；及び前記ヒト対象が、低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること、又は
（ｉｉ）前記ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、及び低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷を有するか否かを決定すること；並びに前記ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子、及び低～中程度のタウ負荷若しくは極めて低～中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること
を含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定すること；及び前記ヒト対象が高タウ負荷を有する場合、そこで、前記ヒト対象が緩徐な低下を呈していたか否かを更に決定すること；及び前記ヒト対象が緩徐な低下を示していた場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること、又は
（ｉｉ）前記ヒト対象が、高タウ負荷、及びＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するか否かを決定すること；並びに前記ヒト対象が、高タウ負荷、及びＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する場合、そこで、前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していたか否かを更に決定すること；並びに前記ヒト対象が緩徐な低下を呈していた場合、そこで、有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること
を含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、（ｉ）高タウ負荷を有しないとして、又はｉｉ）ＡＰＯＥｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有し、かつ高タウ負荷を有しないとして決定された、投与すること、
を含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が高タウ負荷を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が緩徐な低下を呈すとして決定された、投与すること、又は
有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が高タウ負荷及びＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が緩徐な低下を呈するとして決定された、投与すること、
を含む、方法。
前記ヒト対象が、前記疾患を治療又は予防するのに充分な一連の期間にわたって、前記有効量の前記抗Ａβ抗体を投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
前記疾患の治療又は予防が、（ｉ）前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又は（ｉｉ）前記ヒト対象の認知若しくは機能低下の緩徐化を引き起こす、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の前記低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング、又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項８に記載の方法。
抗Ａβ抗体の有効用量が、前記ヒト対象の脳内の前記Ａβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、前記ヒト対象へ投与される、請求項８又は９に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、請求項１０に記載の方法。
前記抗Ａβ抗体の有効用量が、前記ヒト対象の脳内における前記Ａβ沈着物が、（ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、（ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、（ｉｉｉ）約１００センチロイド、又は（ｉｖ）約８４センチロイド低減するまで、前記ヒト対象へ投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ及びＡＤに起因する軽度認知症を有する、請求項１４に記載の方法。
（ｉ）前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、極めて低～中程度のタウ負荷を有し、（ｉｉ）前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低～中程度のタウ負荷を有する、請求項１又は３に記載の方法。
前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、高タウ負荷を有する、請求項２、４、５、又は６に記載の方法。
前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していると決定されており、前記ヒト対象が、最近約１８ヶ月にわたって約－２０を超えるｉＡＤＲＳの低下を呈していない、請求項２、４、又は６に記載の方法。
前記ヒト対象の前記タウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を用いて決定される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
前記抗Ａβ抗体が、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
投与することが、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの前記抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量を前記ヒト対象へ投与することであって、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）前記１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの前記抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量を前記対象へ投与することであって、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための、抗Ａβ抗体療法の有効性を試験するための方法であって、前記方法は、
（ａ）有効量の抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、低～中程度のタウ負荷、又は極めて低～中程度のタウ負荷を有するとして決定された、投与することと、
（ｂ）前記疾患が、治療又は予防されていたか否かを決定することと、
を含む、方法。
前記疾患が治療又は予防されていたか否かを決定することが、（ｉ）前記ヒト対象の脳におけるＡβ沈着物の低減を決定することと、及び／又は（ｉｉ）前記ヒト対象における認知若しくは機能低下の緩徐化を決定することと、を含み、任意選択的には、前記ヒト対象の脳におけるＡβ沈着物の前記低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項２２に記載の方法。
前記ヒト対象の脳におけるＡβ沈着物の２０～１００％の低減を決定することを含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内におけるＡβ沈着物における低減が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％であると決定することを含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内におけるＡβ沈着物の低減が、（ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、（ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、（ｉｉｉ）約１００センチロイド、又は（ｉｖ）約８４センチロイドであると決定することを含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ及びＡＤに起因する軽度認知症を有する、請求項２８に記載の方法。
（ｉ）前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、極めて低～中程度のタウ負荷を有し、（ｉｉ）前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低～中程度のタウ負荷を有する、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。
前記抗Ａβ抗体が、抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体である、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
有効量の抗Ａβ抗体を前記対象へ投与することを含む、ヒト対象のヒト脳の１つ以上の部分におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させる、更なる増加を予防する、及び／又は緩徐化させる方法。
ヒト脳の一部が、前頭葉である、請求項３２に記載の方法。
ヒト脳の一部が、頭頂葉である、請求項３２に記載の方法。
ヒト脳の一部が、後頭葉である、請求項３２に記載の方法。
ヒト脳の一部が、側頭葉である、請求項３２に記載の方法。
ヒト脳の一部が、後外側側頭葉である、請求項３２に記載の方法。
脳の側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、（ａ）前記ヒト対象が脳の側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、
を含む、方法。
脳の後外側側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の後外側側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
脳の後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
脳の頭頂葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の頭頂葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
脳の前頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の前頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
脳の後外側側頭葉及び／又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の後外側側頭葉及び／又は後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
脳の（ｉ）頭頂葉若しくは楔前領域、並びに／又は（ｉｉ）前頭葉、及び後外側側頭葉又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の（ｉ）頭頂葉若しくは楔前領域、並びに／又は（ｉｉ）前頭葉、及び後外側側頭葉若しくは後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）前記ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法。
脳の（ｉ）前頭葉へ単離されたタウ負荷、並びに／又は（ｉｉ）後外側側頭葉を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Ａβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、（ａ）前記ヒト対象が脳の（ｉ）前頭葉へ単離されたタウ負荷、並びに／又は（ｉｉ）後外側側頭葉を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するか否かを決定することと、（ｂ）前記ヒト対象へ抗Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法。
投与することが、（ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの前記抗Ａβ抗体の１回以上の第１の用量を前記ヒト対象へ投与することであって、各第１の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、（ｉｉ）前記１回以上の第１の用量が投与されてから約４週間後に、約７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの前記抗Ａβ抗体の１回以上の第２の用量を前記対象へ投与することであって、各第２の用量が約４週間毎に１回投与される、投与することと、を含む、請求項２２～５３のいずれか一項に記載の方法。
前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項３８～５４のいずれか一項に記載の方法。
ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患の治療又は予防のためにヒト対象を選択する方法であって、前記方法が、前記ヒト対象の脳内における網羅的な（全体的な）タウの量に基づいて前記ヒト対象を選択することを含む、方法。
前記ヒト対象が脳内に極めて低～中程度のタウを有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳内に低～中程度のタウ（又は中間タウ）を有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳内に高いタウを有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防から除外される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が、前記ヒト対象の脳におけるＡＤの進行、及び任意選択でタウ負荷に基づいて選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳の前頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳の頭頂葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳の後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が脳の側頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が、脳の後外側側頭葉及び／又は後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が、脳の後外側側頭葉又は後頭領域におけるタウ負荷と共に、（ｉ）頭頂若しくは楔前領域、又は（ｉｉ）前頭領域に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記ヒト対象が、脳の（ｉ）前頭葉に単離されたタウ負荷、又は（ｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項５６に記載の方法。
前記タウ負荷が、ＰＥＴイメージングに基づいて約１．４６ＳＵＶｒを超える、請求項３４～６７のいずれか一項に記載の方法。
抗Ａβ抗体による治療法を受けているヒト対象への前記抗Ａβ抗体の投与を中断するか否かを決定する方法であって、前記方法が、前記ヒト対象の脳の一部におけるタウ負荷／蓄積を決定することを含む、方法。
タウ負荷／蓄積を決定することが、脳の一部におけるタウ負荷／蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化を決定することを含む、請求項６９に記載の方法。
脳の前記一部が、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、前頭葉、又はそれらの任意の組合せから選択される、請求項６９又は７０に記載の方法。
前記ヒト対象が、ＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、請求項２２～７１のいずれか一項に記載の方法。