JP2024509960A - 抗アミロイドベータ抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体による疾患の予防又は治療の方法であって、疾患が、ヒト対象におけるアミロイドベータ(Amyloid Beta:Aβ)の沈着によって特徴付けられる、方法に関する。本明細書に開示される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて治療又は予防され得る疾患には、例えば、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease:AD)、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害(cerebral amyloid angiopathy:CAA)が含まれる。本発明の一態様は、ヒト対象におけるAβの沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防することに関し、ここで、ヒト対象は、全脳(例えば、網羅的(global)なタウ)、脳の一部(例えば、脳の異なる葉内)におけるタウレベル/負荷、及び/又は患者のゲノム中のAPOE e4の1つ若しくは2つの対立遺伝子の存在に基づいて、治療又は予防のために選択される。
ADの治療は社会の最も重要な満たされていないニーズの1つである。脳アミロイド沈着物の形態であるアミロイド-β(Aβ)ペプチドの蓄積は、アルツハイマー病(AD)の早期の必須の事象であり、これは神経変性を引き起こし、その結果、臨床症状:認知機能障害を発症させる(Selkoe、「The Origins of Alzheimer Disease:A is for Amyloid」、JAMA、第283巻:第1615~7頁(2000年);Hardyら、「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease:Progress and Problems on the Road to Therapeutics」、Science、第297巻:第353~6頁(2002年);Mastersら、「Alzheimer’s Disease」、Nat.Rev.Dis.Primers、第1巻:第15056頁(2015年);及び、Selkoeら、「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease at 25 years」、EMBO Mol.Med.、第8巻:第595~608頁(2016年))。
アミロイドベータ(Aβ)は、アミロイド前駆体タンパク質(amyloid precursor protein:APP)と呼ばれるより大きな糖タンパク質のタンパク質分解的切断によって形成される。APPは、多くの組織において、しかし特にニューロンシナプスにおいて発現される、内在性膜タンパク質である。APPは、γ-セクレターゼによって切断されて、37~49アミノ酸残基のサイズの範囲にわたるペプチドの群を包含するAβペプチドを放出する。Aβモノマーは、オリゴマー、並びにプロトフィブリル及びアミロイド原線維を含む、様々な種類の高次構造に凝集する。アミロイドオリゴマーは可溶性であり、脳全体に広がり得るが、一方でアミロイド原線維はより大きくかつ不溶性であり、更に凝集してアミロイド沈着物又はプラークを形成し得る。ヒト患者に見られるアミロイド沈着物は、Aβペプチドの異種混合物を含み、その一部はN末端短縮化を含み、更に、N末端修飾、例えばN末端ピログルタミン酸残基(pGlu)などを含み得る。
疾患進行の推進におけるアミロイド沈着物の役割は、Aβ沈着を増加又は減少のいずれかをさせる珍しい遺伝的変異体の研究によって支持されている(Fleisherら、「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred:A Cross-sectional Study」、JAMA Neurol、第72巻:第316~24頁(2015年);Jonssonら、「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer’s Disease and Age-related Cognitive Decline」、Nature、第488巻:第96~9頁(2012年))。加えて、疾患の早期におけるアミロイド沈着物の存在は、軽度認知機能障害(mild cognitive impairment:MCI)からAD認知症(Doraiswamyら、「Amyloid-β Assessed by Florbetapir F18 PET and 18-month Cognitive Decline:A Multicenter Study」、Neurology、第79巻:第1636~44頁(2012年))への進行の尤度を増大させる。Aβ沈着物(アミロイドプラークを含む)の除去を目的とする介入は、ADの臨床的進行を緩徐化すると仮定される。
ADの第2の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化の存在である。現在の疾患モデルは、Aβがタウの病理を引き起こし、Aβとタウとの間のより複雑で相乗的な相互作用が後期段階で現れ、疾患の進行を促進することを示唆している(Buscheら、「Synergy Between Amyloid-β and Tau in Alzheimer’s disease」、Nature Neuroscience、第23巻:第1183~93頁(2020年))。
アルツハイマー病などの疾患を治療する方法におけるAβに対する抗体及びその使用は、当技術分野で公知である。(例えば、米国特許第10,851,156号;同第10,738,109号;同第10,662,239号;同第10,654,917号;同第10,647,759号;同第10,603,367号;同第10,519,223号;同第10,494,425号;同第10,464,976号;同第10,112,991号;同第10,112,987号;同第10,035,847号;同第9,944,696号;同第9,939,452号;同第9,895,429号;同第9,834,598号;同第9,738,712号;同第9,585,956号;同第9,573,994号;同第9,382,312号;同第9,329,189号;同第9,309,309号;同第9,309,307号;同第9,272,031号;同第9,181,332号;同第9,176,150号;同第9,175,094号;同第9,146,244号;同第9,133,267号;同第9,125,846号;同第9,062,102号;同第9,051,364号;同第9,051,363号;同第9,034,334号;同第8,999,936号;同第8,916,165号;同第8,906,370号;同第8,906,367号;同第8,889,138号;同第8,796,439号;同第8,795,664号;同第8,710,193号;同第8,636,981号;同第8,614,299号;同第8,591,894号;同第8,507,206号;同第8,491,903号;同第8,470,321号;同第8,425,905号;同第8,420,093号;同第8,414,893号;同第8,409,575号;同第8,404,459号;同第8,398,978号;同第8,383,113号;同第8,337,848号;同第8,333,967号;同第8,323,654号;同第8,303,954号;同第8,268,973号;同第8,268,593号;同第8,246,954号;同第8,227,576号;同第8,222,002号;同第8,221,750号;同第8,173,127号;同第8,128,930号;同第8,128,928号;同第8,124,353号;同第8,124,076号;同第8,106,164号;同第8,105,594号;同第8,105,593号;同第8,025,878号;同第7,955,812号;同第7,939,075号;同第7,932,048号;同第7,927,594号;同第7,906,625号;同第7,902,328号;同第7,893,214号;同第7,892,545号;同第7,892,544号;同第7,871,615号;同第7,811,563号;同第7,807,165号;同第7,807,157号;同第7,790,856号;同第7,780,963号;同第7,772,375号;同第7,763,250号;同第7,763,249号;同第7,741,448号;同第7,731,962号;同第7,700,751号;同第7,625,560号;同第7,582,733号;同第7,575,880号;同第7,339,035号;同第7,320,790号;同第7,318,923号;同第7,256,273号;同第7,195,761号;同第7,189,819号;同第7,179,892号;同第7,122,374号;同第7,060,270号;同第6,815,175号;同第6,787,637号;及び、同第6,750,324号;を参照されたく、これらは、参照によりその全体が組み込まれる)。
一例では、米国特許第8,679,498号(その中に開示された抗N3pGlu Aβ抗体を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)は、抗N3pGlu Aβ抗体、及びアルツハイマー病などの疾患を抗体で治療する方法を開示している。沈着物に見られる、N3pGlu Aβを含むAβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫化は、様々な動物モデルにおける脳内のAβ凝集体を破壊し、プラークのクリアランスを促進することが示されている。ドナネマブ(米国特許第8,679,498号に開示されており、抗体B12Lと称された)は、脳アミロイドプラークにのみ存在するアミロイドベータ(N3pGlu Aβ)エピトープの3番目のアミノ酸のピログルタミン酸改変に対する抗体である。ドナネマブの作用機序は、ADの重要な病理学的特徴である既存のアミロイドプラークの標的化及び除去である。
抗Aβ抗体の治療及び予防戦略は、既存の脳アミロイドロードを有する早期症候性AD患者のAβ集団を標的化することを含む。この理論的根拠は、Aβの生成及び沈着がADの病態形成における早期の必要な事象であることを述べている、ADのアミロイド仮説に基づいている。例えば、Selkoe、「The Origins of Alzheimer Disease:A is for Amyloid」、JAMA、第283巻:第1615~1617頁(2000年)。この仮説の臨床的支持は、ADの症状が現れる前に実質Aβレベルが上昇し、脳Aβを過剰生産するADの遺伝的変異体とAβ産生を防ぐ遺伝的変異体によって支持されるという実証から得られる。例えば、Jonssonら、「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer’s Disease and Age-related Cognitive Decline」、Nature、第488巻(第7409号):第96~99頁(2012年)、及びFleisherら、「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred:A Cross-sectional Study」、JAMA Neurol、第72巻:第316~24頁(2015年)。
アミロイドプラークを標的とする抗体、例えばAβを標的とする抗体などは、前臨床研究及び臨床研究の両方において、アルツハイマー病の治療薬として有望であることが示されている。この有望性にもかかわらず、アミロイドを標的とする抗体は、複数の臨床試験において治療エンドポイントを満たすことができなかった。抗アミロイド臨床試験の歴史はほぼ20年に及んでおり、その大部分は、ADを効果的に治療するためのそのような療法の可能性に疑問を呈している(Aisenら、「The Future of Anti-amyloid Trials」、The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease、第7巻第146~151頁(2020年))。現在までに承認されているAD治療はごく少数である。
アルツハイマー病を治療する際の課題のうち1つは、脳の病理に基づくのではなく、依然として精神疾患のような症状に基づいて主に診断及び治療されることである。別の課題は、臨床試験中に直面する複製の危機であり、臨床試験がほぼ同一に設計されたとしても、複製可能な結果を得ることはしばしば困難である。これは、2つの主な要因によって引き起こされる。第1に、ほとんどの試験は、病理ではなく症状に基づいて登録基準を設定する。したがって、これらは最終的に、基礎病理、又はより悪い、異なる基礎疾患を有する患者のレベルの幅広い変動を伴う不均一な集団を登録する。したがって、これらの患者は非常に異なる速度で進行し、例えば平均の標準偏差によって測定される群内変動性は、AD試験において非常に大きい。第2に、母集団不均一性の問題は、転帰測定における対象内ノイズによって複雑となる。
Aβ沈着物を有する対象が抗Aβ抗体治療に応答するか否かを決定することは、比類なく困難である。これは、部分的には、Aβ沈着物に罹患している対象間の生理学的及び臨床的不均一性のためである。例えば、記憶力低下などのわずかな認知症状を有する患者が、前駆期又は前臨床アルツハイマー病(AD)に罹患しており、かつ近い将来にAD認知症へと進行し得るか否かを決定することは、臨床医にとって依然として難題である。
AD臨床試験プラセボ集団は、試験集団における不均一性に起因すると考えられる、認知及び機能低下の軌跡(Veitch ら、「Understanding Disease Progression and Improving Alzheimer’s Disease Clinical Trials:Recent Highlights from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative」、Alzheimer’s&Dementia、第15.1巻:第106~152頁(2019年))が大きく異なる(Deviら、「Heterogeneity of Alzheimer’s Disease:Consequence for Drug Trials?」、Alzheimer’s Research&Therapy、第10.1巻:第1~3頁(2018年))。特定の治療から利益を得ることができる対象を識別し治療することは、実質的な課題を提起し続ける。患者が抗Aβ抗体治療に応答し得るか否かを適切に識別するタスクは、例えば、適時の記憶クリニックへの紹介、正確かつ早期のAD診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始にとって、最も重要である。
歴史的に、試験コホートは、認知試験スコア範囲及び記憶に関する自己報告の問題などの臨床的特徴によって選択されてきた。長年の失敗の後、当分野の専門家は、疾患の経過の早期に抗アミロイド疾患修飾療法(disease modifying therapy:DMT)を試験することを提唱してきた(Aisen,P.S.ら、「The future of anti-amyloid trials」、The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease、第7.3巻(2020年):第146~151頁)。しかしながら、抗アミロイドDMTのいくつかの臨床研究は、アルツハイマー病の早期段階の患者を標的としたにもかかわらず、それらのエンドポイントを満たすことができなかった。例としては、前駆期から軽度のAD(prodromal-to-mild AD)を有するクレネズマブ募集患者の第III相臨床試験(Cread試験)である。この研究の結果は排他的に陰性であった。両方のエンドポイント(一次及び二次)について、治療群対プラセボ群との間、又は前駆期ADサブグループ対軽度ADサブグループ内で差は見られなかった(clinicaltrials.govのNCT03114657;Therapeutics:Crenezumab.Alzforum.AC Immune SA、Genentech、Hoffmann-La Roche;2019年[2020年9月7日引用]、alzforum.org/therapeutics/crenezumabより利用可能)。同様に、前駆期AD患者におけるガンテネルマブの有効性及び安全性を評価する第II/III相臨床試験(SCarlet RoAD試験)は、試験において一次エンドポイント及び二次エンドポイントで有効性を得る確率が低かったので終了した(Ostrowitzkiら、「A Phase III Randomized Trial of Gantenerumab in Prodromal Alzheimer’s Disease」、Alzheimer’s research&therapy、第9.1巻:第1~15頁(2017年))。
したがって、対象がアミロイド標的化治療薬に応答しようとしているか否かを適切に識別する、改善された方法が必要とされている。
本発明の一態様は、低度又は中程度のタウを有するアルツハイマー患者が抗Aβ抗体による治療に応答性であり、前臨床又は早期段階ADとして臨床的に分類されたとしても、高タウレベルを有する患者は、抗Aβ抗体で効果的に治療されない可能性があるという発見に基づいている。抗Aβ抗体による治療に最も応答する対象を識別することは、臨床的に有効な抗アミロイド治療を見出すという20歳以上の問題を解決し、したがって、当該技術分野における有意な進歩を反映する。本発明のいくつかの態様は、患者の脳病理に基づいて患者を診断及び治療することを対象とする。患者の脳病理に基づいて患者を選択することにより、臨床試験においてより均質な集団を提供が得られ、ノイズを減少させて高度に複製可能な結果が確実となるだけでなく、また、ADの病期とその進行を適切に識別することができる。ADの段階の適切な識別はまた、例えば、記憶クリニックへの適時の照会のために、正確かつ早期のAD診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始を可能にする。
本発明のいくつかの態様は、(i)ヒト対象の脳における網羅的又は全体的なタウ負荷、(ii)対象の脳又はその一部におけるタウの拡散、及び/又は(iii)対象のゲノム中のアポリポタンパク質Eのイプシロン-4の1つ又は2つの対立遺伝子(本明細書ではAPOE e4又はAPOE4と称する)の存在に基づく、患者におけるADの病期/進行の識別に関する。
いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳内(例えば、全脳又は脳の一部)に存在するタウの量、及び/又は対象のゲノムにおけるAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化/識別/選択/治療することができる。
他の実施形態では、患者は、AD進行の段階に基づいて(例えば、脳内のタウの広がりに基づいて)、及び/又は対象のゲノムにおけるAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化/識別/選択/治療される。例えば、いくつかの段階では、AD患者におけるタウ負荷は、前頭葉又は後外側側頭領域(PLT)を含まない側頭葉の領域に分離される。ADの別の段階は、AD患者におけるタウ負荷が後外側側頭(PLT)又は後頭部領域に限定される。ADの更に別の段階は、AD患者におけるタウ負荷が、PLT又は後頭領域におけるタウ負荷と共に頭頂若しくは楔前若しくは前頭領域に存在する。いくつかの実施形態では、AD患者は、対象のゲノム中にAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、後外側側頭領域(PLT)を含まない前頭葉又は側頭葉の領域へ単離されたタウ負荷を有する。ADの別の段階は、AD患者がAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、かつタウ負荷が後外側側頭領域(PLT)又は後頭領域に限定される場合である。ADの更に別の段階は、AD患者がAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、タウ負荷がPLT又は後頭領域におけるタウ負荷と共に頭頂領域若しくは楔前領域若しくは前頭領域に存在する段階である。
脳内のタウの量又は脳の一部におけるAD進行に基づく患者の層別化を使用して、例えば、患者が抗Aβ抗体治療に応答するか否かを決定することができる。脳内のタウの量、又は脳の一部におけるADの進行に基づく患者集団の層別化/選択はまた、臨床試験の設計及び実施中に直面する患者の不均一性及び反復可能性の問題を解決するのにも役立つ。タウ又はAD進行の量に基づく患者の識別はまた、例えば、記憶クリニックへの適時の紹介、正確かつ早期のAD診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患修飾治療の開始にも役立つ。
加えて、Doodyら、「Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease」、NEJM、第370巻;第4号第311~321頁(2014年)は、「APOE ε4保因者と非保因者との間で、有効性尺度に対する明確な差次的治療効果は観察されなかった」ことを述べている。今回、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するヒト対象(例えば、APOEe4の保因者)へ抗N3pGlu Aβ抗体を投与することは、これらの対立遺伝子の1つ以上の非保因者と比較した場合、予想外の驚くべき有効性を提供することが見出された。したがって、いくつかの実施形態は、その対立遺伝子を有する患者の認知低下を緩徐化させる方法として、その患者へ抗N3pGlu Aβ抗体の用量を投与することを含む。具体的には、患者に抗N3pGlu Aβ抗体を投与した場合、APOE e4の保因者では非保因者よりも大きな効果があることが分かった。これは、APOE e4を有する患者は、様々な臨床測定値を用いて様々なエンドポイントで測定した場合、非保因者よりも認知低下が少ないことを意味する。したがって、患者は、タウのレベルに基づいて、AD進行の段階に基づいて(例えば、脳内のタウの広がりに基づいて)、及び/又は対象のゲノムにおけるAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化/識別/選択/治療され得る。
本発明の一態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防に応答する、ヒト対象を提供する。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答するヒト対象には、低~中程度のタウ負荷、極めて低~中程度のタウ負荷を有するヒト対象が含まれる。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答するヒト対象には、低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷、及び/又はAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するヒト対象が含まれる。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、応答性ヒト対象は、高タウ負荷を有し、過去の約18ヶ月後に統合型アルツハイマー病評価スケール(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale:iADRS)が約-20以上変化した、ヒト対象を除外する。いくつかの実施形態では、本発明の抗Aβ抗体は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ(Aβ)の沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、応答するヒト対象へ投与される。
(原文に記載なし)
本発明の一態様は、極めて低~中程度のタウ負荷又は低~中程度のタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を、治療又は予防する方法に関し、本方法は、1回以上の用量の抗Aβ抗体を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)ヒト対象へ1回以上の用量の抗Aβ抗体(例えば、約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量)を投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、ヒト対象へ1回以上の第2の用量の抗抗体(例えば、700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量)を投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、アルツハイマー患者は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が極めて低~中程度のタウ負荷又は低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、極めて低~中程度のタウ負荷又は低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、1回以上の用量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、極めて低~中程度のタウ負荷、及び/又は低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、極めて低~中程度のタウ負荷、及び/又は低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、1回以上の用量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、高タウ負荷を有しないとして決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、本方法が、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、高タウ負荷を有しないとして決定されており、かつAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が高タウ負荷を有しない場合、そこで、1以上の用量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、高タウ負荷を有し、かつAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、高タウ負荷を有せず、かつAPOE e 4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する場合、そこで、1以上の用量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、極めて低~中程度のタウ負荷、又は低~中程度のタウ負荷を有するとして決定されている。
本発明の別の態様は、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、及び極めて低~中程度のタウ負荷、又は低~中程度のタウ負荷を有するとして決定されている。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が低~中程度のタウ負荷又は極めて低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、低~中程度のタウ負荷又は極めて低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、及び低~中程度のタウ負荷又は極めて低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、及び低~中程度のタウ負荷又は極めて低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、ヒト対象は、高タウ負荷を有しないとして決定されており、かつヒト対象は、過去約18ヶ月にわたって、約-20を超える統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)の減少を実証しなかった。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象が高タウ負荷を有しない場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。
本発明の別の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、高タウ負荷、及びAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するか否かを決定することと、ヒト対象が、APOE e 4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、かつ高タウ負荷を有しない場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。
開示された方法のいくつかの態様では、抗Aβ抗体を使用して、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉における、タウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化してもよい。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒト脳の前頭葉におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒト脳の頭頂葉におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒト脳の後頭葉におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、ヒト脳の側頭葉におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、後外側側頭葉におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少、更なる増加の予防、又は緩徐化するために使用される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。
本発明の態様は、脳の側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉にタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳の後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳の頭頂葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の頭頂葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳の前頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の前頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Aβを投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳の後外側側頭(PLT)及び/又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が脳の後外側側頭(PLT)及び/又は後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳のPLT領域若しくは後頭領域におけるタウ負荷と共に、(i)頭頂領域若しくは楔前領域におけるタウ負荷、又は(ii)前頭領域におけるタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、アミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に関し、本方法は、ヒト対象が、脳のPLT領域又は後頭領域のタウ負荷と共に、(i)頭頂領域若しくは楔前領域におけるタウ負荷、又は(ii)前頭領域におけるタウ負荷を有するか否かを決定することと、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
本発明の別の態様は、脳の後外側側頭領域(PLT)に含まれない(i)前頭葉に単離されるタウ負荷又は(ii)側頭葉の領域におけるタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関し、ここで、本方法は、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することを含む。本発明の別の態様は、ヒト対象が、脳の後外側側頭領域(PLT)に含まれない(i)前頭葉に単離されるタウ負荷又は(ii)側頭葉の領域におけるタウ負荷を有するか否かを決定することと、抗Aβ抗体をヒト対象へ投与することと、を含む、アミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
いくつかの態様では、本発明は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、ヒト対象を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳内の網羅的な(全体的な)タウの量に基づいて選択される。例えば、患者が脳内に極めて低~中程度のタウを有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳内に低~中程度のタウ(又は中間タウ)を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳内に高タウを有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防から除外される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳におけるADの進行に基づいて選択される。例えば、患者が脳の前頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の頭頂葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の側頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が脳の後外側側頭(PLT)及び/又は後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が、脳のPLT又は後頭領域におけるタウ負荷と共に(i)頭頂若しくは楔前領域又は(ii)前頭領域に存在するタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が、(i)前頭葉に単離されたタウ負荷、又は(ii)脳の後外側側頭領域(PLT)を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するので、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、(i)約100mg~約700mgの抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量(ここで、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される)を投与され、かつ(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量がヒト対象へ投与される(ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される)。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷及び後頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、及び/又は頭頂葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び/又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び/又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様において記載された対象は、PETイメージングに基づく1.46SUVrを超えるタウ負荷に対応する、後外側側頭葉タウ負荷、後頭葉タウ負荷、頭頂葉タウ負荷、及び/又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有することが決定されている。
いくつかの実施形態では、ヒト脳の一部における(例えば、脳の葉における)タウ負荷を使用して、抗Aβ抗体の投与を中断すべきか否かを決定することができる。例としては、脳の一部におけるタウ負荷/蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化を、抗Aβ抗体の投与期間を決定するためのメトリックとして使用することができる。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉における、タウ負荷/蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化が生じるまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、ヒト対象の脳の一部に(例えば、ヒト対象の脳の定義された葉に)存在するタウ負荷量は、最適な治療レジメンの選択、又は抗Aβ抗体と組み合わせた治療モダリティの投与に使用することができる。例えば、アミロイド陽性ヒト対象の脳の前頭葉におけるタウ負荷の存在は、ヒト対象が単独又は抗タウ抗体と組み合わせた抗Aβ抗体の投与から利益を得るか否かを決定するためのメトリックとして使用することができる。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体と組み合わせた抗Aβ抗体は、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉における、タウ負荷/蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化ために、対象へ投与され得る。いくつかの実施形態では、ヒト脳の異なる部分、例えばヒト対象のヒト脳の異なる葉におけるタウ負荷を、(i)治療に対する患者の応答を追跡するため、又は(ii)治療をいつ再開する必要があり得るかを決定するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様に記載される抗体、方法、又は投薬レジメンは、(i)ヒト対象の脳内のAβ沈着物の低減、及び/又は(ii)ヒト対象における認知低下若しくは機能低下の緩徐化を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗体、方法、又は投薬レジメンでは、この方法はアミロイドプラークの低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、本発明の様々な態様に記載される抗Aβ抗体は、(i)抗N3pGlu Aβ抗体を含み、(ii)抗N3pGlu Aβ抗体と置き換えられてもよく、又は(iii)抗N3pGlu Aβ抗体と一緒に使用されてもよく、これは例えば、以下などである:
・配列番号5のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)と、配列番号7のアミノ酸配列又は配列番号5の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、配列番号6の軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号7の軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)と、配列番号10のアミノ酸配列又は配列番号8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)と、配列番号9の重鎖相補性決定領域2(HCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号10の重鎖相補性決定領域3(HCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・配列番号5のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)と、配列番号10のアミノ酸配列又は配列番号5の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)と、配列番号6の軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号7の軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号9の重鎖相補性決定領域2(HCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号10の重鎖相補性決定領域3(HCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・LCVR及びHCVRを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、当該LCVRが、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCVRが、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、これらは、LCDR1が配列番号5であり、LCDR2が配列番号6であり、LCDR3が配列番号7であり、HCDR1が配列番号8であり、HCDR2が配列番号9であり、HCDR3が配列番号10である、又はLCVR及びHCVRからなる群から選択され、ここで、当該LCVRは、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCVRは、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、これらは、配列番号5と少なくとも95%の相同性を有するLCDR1、配列番号6に対して少なくとも95%の相同性を有するLCDR2、配列番号7に対して少なくとも95%の相同性を有するLCDR3、配列番号8に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR1、配列番号9に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR2、及び配列番号10に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR3からなる群から選択される、抗N3pGlu Aβ抗体。
・配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖(LC)を含むN3pGlu Aβ抗体;
・配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖(HC)を含むN3pGlu Aβ抗体;
・LC及びHCを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCが配列番号3のアミノ酸配列を含み、かつHCが配列番号4のアミノ酸配列を含むか、又はここで、LCが配列番号3に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつHCが配列番号4に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・2つの軽鎖及び2つの重鎖を含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCが、配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、HCが、配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体。
・配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、LCVRを含むN3pGlu Aβ抗体;
・配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HCVRを含むN3pGlu Aβ抗体;
・LCVR及びHCVRを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCVRが、配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、HCVRが、配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体。
・配列番号5のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)と、配列番号7のアミノ酸配列又は配列番号5の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、配列番号6の軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号7の軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)と、配列番号10のアミノ酸配列又は配列番号8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)と、配列番号9の重鎖相補性決定領域2(HCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号10の重鎖相補性決定領域3(HCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・配列番号5のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)と、配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)と、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2)と、配列番号10のアミノ酸配列又は配列番号5の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3)と、配列番号6の軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号7の軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号8の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号9の重鎖相補性決定領域2(HCDR2)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、配列番号10の重鎖相補性決定領域3(HCDR3)に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列と、を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・LCVR及びHCVRを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、当該LCVRが、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCVRが、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、これらは、LCDR1が配列番号5であり、LCDR2が配列番号6であり、LCDR3が配列番号7であり、HCDR1が配列番号8であり、HCDR2が配列番号9であり、HCDR3が配列番号10である、又はLCVR及びHCVRからなる群から選択され、ここで、当該LCVRは、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、HCVRは、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、これらは、配列番号5と少なくとも95%の相同性を有するLCDR1、配列番号6に対して少なくとも95%の相同性を有するLCDR2、配列番号7に対して少なくとも95%の相同性を有するLCDR3、配列番号8に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR1、配列番号9に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR2、及び配列番号10に対して少なくとも95%の相同性を有するHCDR3からなる群から選択される、抗N3pGlu Aβ抗体。
・配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖(LC)を含むN3pGlu Aβ抗体;
・配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖(HC)を含むN3pGlu Aβ抗体;
・LC及びHCを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCが配列番号3のアミノ酸配列を含み、かつHCが配列番号4のアミノ酸配列を含むか、又はここで、LCが配列番号3に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつHCが配列番号4に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体;
・2つの軽鎖及び2つの重鎖を含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCが、配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、HCが、配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体。
・配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、LCVRを含むN3pGlu Aβ抗体;
・配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2と少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、HCVRを含むN3pGlu Aβ抗体;
・LCVR及びHCVRを含む抗N3pGlu Aβ抗体であって、ここで、LCVRが、配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、HCVRが、配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗N3pGlu Aβ抗体。
本発明の様々な態様に記載される抗Aβ抗体は、ドナネマブ、アデュカヌマブ、バピネオズマブ、GSK933776、ソラネズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、レカネマブ(BAN2401)、及びガンテネルマブなどの当技術分野で開示されている抗Aβ抗体を(i)含むか、(ii)これらで置き換えられ得るか、又は(iii)これらと共に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗Aβ抗体は、カッパLC及びIgG HCを含む。特定の実施形態では、本発明の抗Aβ抗体は、ヒトIgG4又はIgG1アイソタイプのものである。
開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象に、約100mg~約700mgの本明細書に記載の抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量が投与される。いくつかの実施形態では、1回以上の第1の用量は、各第1の用量が4週間毎に1回投与されるように、ヒト対象へ投与される。複数の実施形態では、第1の用量は、対象へ1回投与される。いくつかの実施形態では、第1の用量は対象へ2回投与され、ここで、各第1の用量は4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、第1の用量は対象へ3回投与され、ここで、各第1の用量は4週間毎に1回投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、約100mg~約700mgの第1の用量、2回の第1の用量、又は3回の第1の用量が投与され、ここで、各第1の用量は、約4週間毎に1回投与される。特定の実施形態では、ヒト対象は、約700mgの第1の用量を3回投与され、ここで、各第1の用量は、約4週間毎に一回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、第2の用量を投与する前に、第1の用量を1回、2回、又は3回投与される。
いくつかの実施形態では、約700mgの3回の第1の用量は、対象へ12週間の期間にわたって4週間毎に1回投与され、その後、約1400mgの第2の用量が投与される。いくつかの実施形態では、約700mgの1回以上の第1の用量は、対象へ約3ヶ月の期間にわたって4週間毎に1回投与され、その後、約1400mgの第2の用量が投与される。
いくつかの実施形態では、第1の用量は、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mgである。いくつかの実施形態では、約1mg/kg~約10mg/kgの抗Aβ抗体からの第1の用量である。特定の実施形態では、対象は、約1mg/kg~約10mg/kgの最大3回の第1の用量まで投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約1mg/kg~約10mg/kgの第1の用量、第2の用量、又は第3の用量が投与される。特定の一実施形態では、対象は、約10mg/kgの3回の第1の用量を4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、第1の用量は、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、又は約10mg/kgである。
特定の実施形態では、第1の用量は、4週間毎に1回、又は毎月1回投与される。一実施形態では、対象は、約10mg/kgの3回の第1の用量を4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体の第1の用量は、対象へ約1ヶ月間、約2ヶ月間、又は約3ヶ月間投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量が投与される。いくつかの実施形態では、対象は、700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量が投与され、ここで、各第2の用量は、約4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、1回以上の第1の用量の4週間後に投与される。
複数の実施形態では、対象は、700mgを超える1回以上の第2の用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約1400mgの1回以上第2の用量が投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、700mg超、約800mg超、約900mg超、約1000mg超、約1100mg超、約1200mg超、約1300mg超、又は約1400超である。特定の実施形態では、第2の用量は、4週間毎に1回投与される。一実施形態では、対象は、4週間毎に1回、700mgを超える1回以上の第2の用量を投与される。一実施形態では、対象は、4週間毎に1回、約1400mgを超える1回以上の第2の用量を投与される。
MRIスキャンをヒト対象に投与して、抗Aβ抗体の投与によって引き起こされる任意の有害事象(複数可)をチェック/評価してもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Aβ抗体の用量の投与の間にMRIスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Aβ抗体の用量を、例えば700mg~1400mgに増加させる前に、MRIスキャンが投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、1400mg用量が投与される前にMRIスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、20mg/kg用量を投与する前にMRIスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、700mg用量の最終投薬の後でMRIスキャンが行われる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、10mg/kg用量の最終投薬の後でMRIスキャンが行われる。
いくつかの実施形態では、対象は、10mg/kg超~約20mg/kgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量が投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、約10mg/kg超、約11mg/kg超、約12mg/kg超、約13mg/kg超、約14mg/kg超、約15mg/kg超、約16mg/kg超、約17mg/kg超、約18mg/kg超、約19mg/kg超、又は約20mg/kg超である。一実施形態では、対象は、10mg/kgを超える1回以上の第2の用量を投与される。一実施形態では、対象は、約20mg/kgの1回以上の第2の用量を投与される。一実施形態では、第1の用量は、毎月1回投与される。一実施形態では、対象は、10mg/kg超の1回以上の第2の用量が投与され、ここで、各第2の用量は、約4週間毎に1回又は毎月1回投与される。一実施形態では、対象は、約20mg/kgの1回以上の第2の用量が投与され、ここで、各第2の用量は、約4週間毎に1回又は毎月1回投与される。
いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体の第1の用量は、対象へ1回投与され後、第2の用量を1回以上投与され、ここで、第2の用量は、1回以上の第1の用量の4週間後、及びその後4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体の第1の用量は、対象へ2回(4週間毎に1回)投与され、その後、第1の用量の4週間後、その後4週間毎に1回投与される1回以上の第2の用量を投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体の第1の用量は、対象へ3回(4週間毎に1回)投与され、その後、第1の用量の4週間後、その後4週間毎に1回投与される1回以上の第2の用量を投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、1回以上の第1の用量、約1400mgの1回以上の第2の用量、及びその後の700mg超~約1300mgの1回以上の第2の用量で治療される。一実施形態では、対象は、約700mgの1回以上の第1の用量、約1400mgの1回以上の第2の用量、及びその後の約700mgの1回以上の用量で治療される。
いくつかの実施形態では、本発明の投薬レジメンは、約100mg~約700mgの1回以上の第1の用量、及び700mg超~約1400mgの1回以上の第2の用量の後の、1回以上の追加的な用量(本明細書では第3の用量ともまた称される)を含む。いくつかの実施形態では、第3の用量は、対象の脳におけるAβの沈着を減少させるため、対象の脳におけるAβの更なる沈着を予防するため、更なる認知低下を予防するため、記憶喪失を予防するため、又は機能低下を予防するために、対象へ投与される。第3の用量は、約100mg~約1400mgであり得る。いくつかの実施形態では、異なる抗体又は同じ抗体が、第1の用量、第2の用量、及び第3の用量のために使用される。いくつかの実施形態では、異なるAβ標的化抗体は、第3の用量で投与される。例としては、本発明のいくつかの実施形態は、(i)ヒト対象へ、1回以上の約100mg~約700mgの第1の用量の抗Aβ抗体を投与することであって、ここで、各第1の用量が、約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量をヒト対象へ投与することであって、ここで、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(iii)続いて、約100mg~約1400mgの抗Aβ抗体の1回以上の第3の用量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本発明の抗Aβ抗体の1回以上の第3の用量を、2週間毎若しくは4週間毎、毎月、1年毎、2年毎、3年毎、4年毎、5年毎、又は10年毎に対象へ投与され得る。いくつかの実施形態では、第3の用量は、2週間毎に与えられる。いくつかの実施形態では、第3の用量は、4週間毎に与えられる。いくつかの実施形態では、第3の用量は、1年毎に与えられる。一実施形態では、第3の用量は、2年毎に与えられる。別の実施形態では、第3の用量は、3年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第3の用量は、5年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第3の用量は、10年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第3の用量は、2~5年毎に与えられる。別の実施形態では、抗体の第3の用量は、5~10年毎に与えられる。
いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、疾患を治療又は予防するのに充分な期間にわたり、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約72週間までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約98週間までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約124週間までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、正常レベルのアミロイドが対象において達成されるまで、ヒト対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、対象がアミロイド陰性になるまでヒト対象へ投与される(対象の脳内のアミロイドプラークレベルが24.1CL未満である場合、対象はアミロイド陰性と見なされる)。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、対象の脳アミロイドプラークレベルが正常範囲になるか、又は除去されるまで、ヒト対象へ投与される。アミロイドプラークの正常範囲は、少なくとも6ヶ月離れた2回の連続PETスキャン、又は11センチロイド未満のプラークレベルを実証する単一PETスキャンについて、25センチロイド以下のアミロイドプラークレベルを実証するとして定義される。本開示では、脳内のアミロイドプラークの「正常範囲」という用語は、脳アミロイドプラークが「除去された」と互換的に使用される。
いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約18ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約24ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、最長約30ヶ月までの期間にわたって、任意選択で、4週間毎に1回又は毎月1回、対象へ投与される。
一実施形態では、対象は、700mgの3回の第1の用量を4週間毎に1回投与し、次いで、1400mgの第2の用量を4週間毎に1回、最長72週間にわたり投与する。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(例えば、抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、約4週間、約8週間、約12週間、約16週間、約20週間、約24週間、約28週間、約32週間、約36週間、約40週間、約44週間、約48週間、約52週間、約56週間、約60週間、約64週間、約68週間、約72週間、又は約76週間の期間にわたり、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(例えば、抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、約76週間、約80週間、約84週間、約88週間、約92週間、約96週間、約100週間、約104週間、約108週間、約112週間、約116週間、又は約120週間の期間にわたり、対象へ投与される。
特定の実施形態では、抗Aβ抗体は、約24週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約28週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約52週間の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約72週間の期間にわたって対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体(例えば、抗体の第1の用量及び抗体の第2の用量を含む)は、約1ヶ月~約18ヶ月の期間にわたり対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、又は約18ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、約19ヶ月、約20ヶ月、約21ヶ月、約22ヶ月、約23ヶ月、約24ヶ月、約25ヶ月、約26ヶ月、約27ヶ月、約28ヶ月、約29ヶ月、又は約30ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するか、又は除去されるまで、対象へ投与される。
特定の実施形態では、抗体は、約3ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約6ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約12ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。特定の実施形態では、抗体は、約18ヶ月の期間にわたって対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ(Aβ)の沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するのに充分な期間にわたり、抗Aβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、対象の脳内のアミロイドプラークを正常範囲にするのに充分な期間にわたり、抗Aβ抗体(例えば、第1の用量及び/又は第2の用量を含む)を投与される。アミロイドプラークの正常範囲は、少なくとも6ヶ月離れた2回の連続PETスキャン、又は11センチロイド未満のプラークレベルを実証する単一PETスキャンについて、25センチロイド以下のアミロイドプラークレベルを実証するとして定義される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが約25センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、アミロイドプラークは、PETイメージングによって測定される。他の実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが、2回の連続するPETイメージングスキャンについて約25センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、2回の連続するPETイメージングスキャンは、少なくとも6ヶ月離れている。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが、1回のPETイメージングによって測定される場合、約11センチロイド以下になるまで、対象へ投与される。
特定の実施形態では、対象は、本発明の700mgの抗体の3回の第1の用量が投与され、ここで、各第1の用量は、4週間毎に1回投与され、次いで1400mgの抗体の1回以上の第2の用量が投与され、ここで、各第2の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが約25センチロイド以下になるまで4週間毎に一回投与される。
他の実施形態では、対象は、本発明の700mgの抗体の3回の第1の用量が投与され、ここで、各第1の用量は、4週間毎に1回投与され、次いで1400mgの抗体の第2の用量が投与され、ここで、各第2の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが、2回の連続するPETイメージングスキャンについては約25センチロイド以下になるまで、又は1回のPETイメージングスキャンについては約11センチロイド以下になるまで、4週間毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、2回の連続するPETイメージングスキャンは、少なくとも6ヶ月離れている。
いくつかの実施形態では、患者におけるアミロイドプラークレベルが、2回の連続するPETイメージングスキャンについては約25センチロイド以下であり、又は1回のPETイメージングスキャンについては約11センチロイド以下である後に、対象は、抗Aβ抗体用量が与えられない。いくつかの実施形態では、2回の連続するPETイメージングスキャンは、少なくとも6ヶ月離れている。
いくつかの実施形態では、患者におけるアミロイドプラークレベルが、2回の連続するPETイメージングスキャンについては約25センチロイド以下であり、又は1回のPETイメージングスキャンについては約11センチロイド以下である後に、対象は、抗Aβ抗体の1回以上の700mg用量が与えられ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるアミロイドプラークが約25センチロイド~約150センチロイド低減するまで、対象へ投与される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Klunkら、「The Centiloid Project:Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」、Alzheimer’s & Dementia、第11.1巻:第1~15頁(2015年)、及びNavitskyら、「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」、Alzheimer’s & Dementia、第14.12巻:第1565~1571頁(2018年)を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が約50センチロイド~約150センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、又は約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約50センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約60センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約70センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約80センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約84センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約90センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約110センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約120センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約130センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約140センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約25センチロイド~約100センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約50センチロイド~約100センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物において、平均で約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約50センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約60センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約70センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約80センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約84センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約90センチロイド低減するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内におけるAβ沈着物が平均で約100センチロイド低減するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約25~約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約50~約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100、約110、約120、約130、約140、又は約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約50センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約60センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約70センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約80センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約84センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約90センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約110センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約120センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約130センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約140センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約150センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約25~約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約50~約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物において、平均で約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約50センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約60センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約70センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約80センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約84センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約90センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における平均で約100センチロイドの低減が存在するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体、方法、投薬レジメン、及び/又は使用は、ヒト対象の脳におけるAβ沈着物の低減をもたらす。特定の実施形態では、Aβ沈着物は、治療後に約20~100%除去又は減少する。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約20~100%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳におけるAβ沈着物が約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%、又は約100%減少するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約20%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約25%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約30%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約35%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約40%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約50%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約75%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、対象の脳内のAβ沈着物における約100%の低減が存在するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第1の用量及び/又は第2の用量は、対象の脳におけるAβ沈着物が約20~100%低減されるまで、対象へ投与される。複数の実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳におけるAβ沈着物が約20~100%低減されるまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の第2の用量は、対象の脳におけるAβ沈着物が約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%、又は約100%減少するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約20%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約25%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約30%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約35%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約40%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約50%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約75%の低減が存在するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、対象の脳内のAβ沈着物における約100%の低減が存在するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、対象の脳内のAβ沈着物の低減割合は、約4週目、約8週目、約12週目、約16週目、約20週目、約24週目、約28週目、約32週目、約36週目、約40週目、約44週目、約48週目、約52週目、約56週目、約60週目、約64週目、約68週目、又は約72週目に測定される。
いくつかの実施形態では、対象の脳内のAβ沈着物のセンチロイド低減は、約4週目、約8週目、約12週目、約16週目、約20週目、約24週目、約28週目、約32週目、約36週目、約40週目、約44週目、約48週目、約52週目、約56週目、約60週目、約64週目、約68週目、又は約72週目に測定される。
いくつかの実施形態では、対象の脳内のAβ沈着物の平均センチロイド低減は、約4週目、約8週目、約12週目、約16週目、約20週目、約24週目、約28週目、約32週目、約36週目、約40週目、約44週目、約48週目、約52週目、約56週目、約60週目、約64週目、約68週目、又は約72週目に測定される。
いくつかの実施形態では、本発明は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明は、約4週間、約8週間、約12週間、約16週間、約20週間、約24週間、約28週間、約32週間、約36週間、約40週間、約44週間、約48週間、約52週間、約56週間、約60週間、約64週間、約68週間、約72週間、又は76週間にわたって、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。
いくつかの実施形態では、本発明は、76週間の期間にわたって、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、ベースラインからの認知機能複合エンドポイントの低下の緩徐化は、MMRMモデル又はベイズ疾患進行モデル(Bayesian Disease Progression Model:DPM)から提供される。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約15~約45パーセントの緩徐化に達するまで対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の第1の用量又は第2の用量は、認知機能複合エンドポイントのベースラインからの低下を、約15~約45パーセントの緩徐化に達するまで対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)におけるベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明は、約4週間、約8週間、約12週間、約16週間、約20週間、約24週間、約28週間、約32週間、約36週間、約40週間、約44週間、約48週間、約52週間、約56週間、約60週間、約64週間、約68週間、約72週間、又は76週間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。
いくつかの実施形態では、本発明は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の、約20パーセント、約25パーセント、約30パーセント、約32パーセント、約35パーセント、約40パーセント、又は約45パーセントの緩徐化をもたらす。
いくつかの実施形態では、本発明は、76週間の期間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約15~約45パーセント緩徐化させる。特定の実施形態では、本発明は、76週間の期間にわたって、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下を、約32パーセント緩徐化させる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の約15~約45パーセントの緩徐化に達するまで、対象へ投与される。いくつかの実施形態では、本発明の第1の用量又は第2の用量は、統合型アルツハイマー病評価スケールにおけるベースラインからの低下の約15~約45パーセントの緩徐化に達するまで、対象へ投与される。
いくつかの実施形態では、対象のiADRSを含む認知機能複合エンドポイントは、約4週間、約8週間、約12週間、約16週間、約20週間、約24週間、約28週間、約32週間、約36週間、約40週間、約44週間、約48週間、約52週間、約56週間、約60週間、約64週間、約68週間、又は約72週間で測定される。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、アルツハイマー病を治療するために、有効量の対症療法剤と、同時、別々、又は逐次的に組み合わせて投与することができる。対症療法剤は、コリンエステラーゼ阻害剤(cholinesterase inhibitor:ChEI)及び/又は部分N-メチル-D-アスパラギン酸(N-methyl-D-aspartate:NMDA)アンタゴニストから選択することができる。好ましい実施形態では、薬剤は、ChEIである。別の好ましい実施形態では、薬剤は、NMDAアンタゴニスト、又はChEI及びNMDAアンタゴニストを含む組合せ薬剤である。
いくつかの実施形態では、対象の脳内のAβ沈着物を特徴とする疾患は、前臨床アルツハイマー病、臨床AD、前駆期AD、軽度AD、中等度AD、重度AD、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、早期症候性AD患者である。いくつかの実施形態では、対象は、前駆期AD、及びADに起因する軽度認知症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ADに起因する軽度認知機能障害又は軽度認知症を有する。
本発明は、アルツハイマー病を含む、ヒト対象の脳内のAβ沈着物を特徴とする疾患のバイオマーカーの使用を含む。そのようなバイオマーカーには、例えば、アミロイド沈着物、アミロイドプラーク、CSF中のAβ、血漿中のAβ、脳タウ沈着物、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウ、並びにスクリーニング、診断、治療、又は予防におけるそれらの使用が含まれる。そのようなバイオマーカーの非限定的な潜在的使用には、以下:(1)影響することが予定されているか、又は疾患の「前臨床」段階にある対象の識別;(2)臨床試験又は疫学研究における疾患の不均一性の減少;(3)誘導、潜時、及び検出の段階を包含する疾患の自然経過の反映;(4)臨床試験又は疾患の治療/予防のための標的対象が含まれる。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象が、本明細書中に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて治療され得るか否かを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書中に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて、疾患(本明細書中に記載されるような)が対象において予防され得るか否かを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象が疾患(本明細書に記載されるような)の治療又は予防に対して応答性であるか否かを、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象を層別化するか又は対象を群へと分類するために、かつ対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患(本明細書中に記載されるような)の治療/予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象の疾患状態、及び/又は抗体若しくはその用量を、本明細書中に記載されるように、対象へ投与するための期間を評価するために使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、対象は、常染色体優性アルツハイマー病を引き起こすか、又は1つ若しくは2つのAPOE e4対立遺伝子を保有することによってADを発症するリスクがより高い、遺伝子突然変異を有する。複数の実施形態では、対象は、1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有し、すなわち、患者は、ヘテロ接合性又はホモ接合性である。
いくつかの実施形態では、対象は、低~中程度のタウ負荷を有するか、又は低~中程度のタウ負荷を有すると決定されている。PET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピル(flortaucipir)を用いる)によって測定されたタウ負荷が≦1.10標準化取込値比率(standardized uptake value ratio:SUVr)~≦1.46SUVrである場合、対象は、低~中程度のタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、低~中程度のタウ負荷を有するか、又は低~中程度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有する。
いくつかの実施形態では、対象は、極めて低いタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷を有すると決定されている。PET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されたタウ負荷が1.10SUVr未満である場合、対象は、極めて低いタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、極めて低いタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷を有すると決定されており、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有する。
いくつかの実施形態では、対象は、極めて低~中程度のタウ負荷を有するか、又は極めて低いタウ負荷~中程度のタウ負荷を有すると決定されている。PET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されたタウ負荷が≦1.46SUVrである場合、対象は、極めて低~中程度のタウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、極めて低~中程度のタウ負荷を有するか、又は極めて低~中程度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有する。
いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有していないか、又は高タウ負荷を有していないと決定されている。いくつかの実施形態では、PET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されたタウ負荷が1.46SUVrを超える場合、ヒト対象は、高タウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、高タウを有する対象は、本発明の抗体を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有していないか、又は高タウ負荷を有していないと決定されており、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有している。
開示された方法のいくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、PET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されたタウ負荷が1.46SUVrを超える場合、ヒト対象は、高タウ負荷を有するとして特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、対象は、高タウ負荷を有するか、又は高タウ負荷を有すると決定されており、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有している。
高タウ負荷を有する対象は、緩徐な低下を呈している可能性がある。緩徐な低下を呈する対象は、過去の約18ヶ月にわたって約-20を超える統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)の減少を呈しなかった対象として特徴付けられ得る。iADRSは、AD評価スケール-認知サブスケール(AD Assessment Scale-Cognitive subscale:ADAS-Cog)及びAD共同研究-手段的日常生活動作(AD Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living:ADCS-iADL)からのスコアを組み合わせた複合ツールとして、当技術分野で公知である。iADRSは、許容され得る心理測定的特性を実証し得、iADRSは、疾患の進行並びにプラセボ及び活性薬物効果の分離の両方を捕捉するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、高いタウ及び緩徐な低下を有する対象は、本発明の抗体が投与される。他の実施形態では、高いタウ及び急速な低下を有する対象は、本発明の抗体を投与されない。急速な低下を呈する対象は、過去の約18ヶ月にわたって約-20を超える統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)の減少を呈した対象として特徴付けられ得る。
本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4遺伝子型決定及び/又はiADRSのうち1つ以上によって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、iADRSによって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、iADRSは20未満減少した。いくつかの実施形態では、iADRSは、6ヶ月間にわたり20未満低下した。いくつかの実施形態では、iADRSは、12ヶ月間にわたり20未満低下した。いくつかの実施形態では、iADRSは、18ヶ月間にわたり20未満低下した。いくつかの実施形態では、iADRSは、24ヶ月間にわたり20未満低下した。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE-4遺伝子型決定によって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE-4ヘテロ接合体であると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、APOE-4ホモ接合体陰性であると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、MMSEによって、ゆっくりと低下していると決定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、27を超えるMMSEを有することが決定されている。いくつかの実施形態では、MMSEは、3未満減少した。いくつかの実施形態では、MMSEは、6ヶ月間にわたり3未満低下した。いくつかの実施形態では、MMSEは、12ヶ月間にわたり3未満低下した。いくつかの実施形態では、MMSEは、18ヶ月間にわたり3未満低下した。いくつかの実施形態では、MMSEは、24ヶ月間にわたり3未満低下した。
治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約1.46SUVr未満であるPET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されるタウ負荷を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約1.46SUVr未満であるPET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されるタウ負荷を有し、かつAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法の他の実施形態では、ヒト対象は、約1.27SUVr未満であるPET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されるタウ負荷を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。治療及び予防の開示された方法のいくつかの実施形態では、ヒト対象は、約1.27SUVr未満であるPET脳イメージング(例えば、18Fフロルタウシピルを用いる)によって測定されるタウ負荷を有し、かつAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有し、この対象は、本発明の抗体が投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Aβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、極めて低~中程度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Aβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低~中程度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、(i)約1.14SUVr以下、又は(ii)約1.14SUVr~約1.27SUVrのタウレベルを有するヒト対象において最も有効である。
いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Aβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、極めて低~中程度のタウを有し、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有する、ヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明に記載された抗Aβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低~中程度のタウを有し、かつ1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有する、ヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保有し、かつ(i)約1.14SUVr以下、又は(ii)約1.14SUVr~約1.27SUVrのタウレベルを有する、ヒト対象において最も有効である。
ヒト対象のタウレベルは、診断医又は当業者によく知られている技術及び方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、アミロイドベータ(Aβ)沈着物によって特徴付けられる疾患に罹患しているヒト対象は、診断医又は当業者によく知られている技術及び方法を用いて、極めて低~中程度のタウを有する、低~中程度のタウを有する、又は高タウを有しないと決定される。いくつかの実施形態では、そのような方法を使用して、脳タウ負荷の増加若しくは減少を、事前スクリーニング、スクリーニング、診断、評価すること、及び/又は本明細書に記載の疾患の治療又は予防において達成される進行を評価することもまたできる。いくつかの実施形態では、本方法はまた、対象を群へと層別化するために、及び/又は対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患(本明細書中に記載されるような)の治療/予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象のタウレベルを決定/検出するために使用される方法又は技術は、対象を事前スクリーニング又はスクリーニングし、かつ抗体、投薬レジメン、又は本明細書に記載の方法を用いて(本明細書に記載の)疾患の治療/予防に応答する対象を決定するために使用することができ。
本発明の目的のために、ヒト対象のタウレベルは、例えば、(i)脳のタウ沈着、(ii)血漿中のタウ、又は(iii)脳脊髄液中のタウを検出又は定量化する技術若しくは方法を用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、脳タウ負荷、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウは、対象を群へと層別化するために、かつ対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患(本明細書中に記載)の治療/予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。
ヒト対象の脳におけるタウレベルは、放射性標識PET化合物を用いたタウイメージング(Leuzyら、「Diagnostic Performance of RO948 F18 Tau Positron Emission Tomography in the Differentiation of Alzheimer Disease from Other Neurodegenerative Disorders」、JAMA Neurology、第77.8巻:第955~965頁(2020年);Ossenkoppeleら、「Discriminative Accuracy of[18F]-flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders」、JAMA、第320巻第1151~1162頁doi:10.1001/jama.2018.12917(2018年)などの方法を用いて決定され得、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、PETリガンドであるバイオマーカー[18F]-フロルブタウシピル(florbtaucipir)を、本発明の目的のために使用してもよい。PETタウ画像は、例えば、公開されている方法(Pontecorvoら、「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir(18F)in Normal Ageing,Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease Dementia」、Brain、第142巻:第1723~35頁(2019年);Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、Journal of Nuclear Medicine、第59巻:第937~43頁(2018年);Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~51頁(2018年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、及び/又は患者を目視評価するため、例えば、患者がADパターンを有するかどうかを決定するため定量的に評価することができる(Fleisherら、「Positron Emission Tomography Imaging With[18F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」、JAMA Neurology、第77巻:第829~39頁(2020年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)によるSUVr(標準化取込値比率)を推定するために、定量的に評価することができる。SUVr値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、SUVr値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。一実施形態では、フロルタウシピルスキャンによる定量的評価は、Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)に記載される自動画像処理パイプラインによって達成され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントは(例えば、マルチブロック重心判別分析又はMUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照領域と比較し、ここで、参照領域は、例えば、小脳全体(wholeCere)、小脳GM(cereCrus)、アトラス-ベースの白質(atlasWM)、対象固有のWM(ssWM、例えば、参照シグナル強度のパラメトリック推定(PERSI)を使用し、Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。
タウ負荷を決定する好ましい方法は、標準化取込値比率(SUVr)として報告される定量分析であり、これは、参照領域(例えば、PERSIを用いる)と比較した場合、脳内の関心の特定の標的領域内のカウント(例えば、MUBADA)を表す。
いくつかの実施形態では、リン酸化タウ(P-tau;トレオニン181又は217でリン酸化されたいずれか)を使用して、本発明の目的のためにタウロード/負荷を測定することができる(Barthelemyら、「Cerebrospinal Fluid Phospho-tau T217 Outperforms T181 as a Biomarker for the Differential Diagnosis of Alzheimer’s Disease and PET Amyloid-positive Patient Identification」、Alzheimer’s Res.Ther.、第12巻第26号、doi:10.1186/s13195-020-00596-4(2020年);Mattssonら、「Aβ Deposition is Associated with Increases in Soluble and Phosphorylated Tau that Precede a Positive Tau PET in Alzheimer’s Disease」、Science Advances、第6巻eaaz2387(2020年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。特定の実施形態では、残基217のスレオニンでリン酸化されたヒトタウに対する抗体を使用して、本発明の目的のために対象におけるタウロード/負荷を測定することができる(参照によりその全体が組み込まれる、国際特許出願公開第WO2020/242963号を参照)。本発明は、いくつかの実施形態では、国際公開第WO2020/242963号に開示された抗タウ抗体を使用して、対象におけるタウロード/負荷を測定することを含む。国際公開第WO2020/242963号に開示された抗タウ抗体は、CNSにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対して作られる(例えば、CNSにおいて発現されるアイソフォームを認識し、もっぱらCNSの外側で発現されるヒトタウのアイソフォームを認識しない)。CNSにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対するそのような抗体は、患者を、(i)本明細書中に開示される疾患を有すること、(ii)本明細書に開示される疾患を有するリスクがある;(iii)本明細書に開示される疾患の治療を必要とする;又は(iv)神経学的イメージングを必要とする、のうち1つ以上として識別/選択する方法において使用することができる。
放射性標識PET化合物を用いたアミロイドイメージング、又はAβ若しくはAβのバイオマーカーを検出する診断法を使用するなどの方法によって脳内でアミロイドが検出された場合、対象はアミロイド沈着物が陽性である。脳アミロイドロード/負荷を測定するために本発明において使用することができる例示的な方法としては、例えば、フロルベタピル(Carpenterら、「The Use of the Exploratory IND in the Evaluation and Development of 18F-PET Radiopharmaceuticals for Amyloid Imaging in the Brain:A Review of One Company’s Experience」、The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging、第53.4巻:第387頁(2009年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる);フロルベタベン(Syedら、「[18F]Florbetaben:A Review in β-Amyloid PET Imaging in Cognitive Impairment」、CNS Drugs、第29巻第605~613頁(2015頁)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる);及び、フルテメタモール(Heurlingら、「Imaging β-amyloid Using[18F]Flutemetamol Positron Emission Tomography:From Dosimetry to Clinical Diagnosis」、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging、第43.2巻:第362~373頁(2016年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
[18F]-フロルベタピルは、前駆期AD又は軽度AD認知症の患者を含む患者の脳プラークロードの定性的及び定量的測定を提供することができる。例えば、目視読み取りにおいて有意な[18F]-フロルベタピルシグナルが存在しないことは、認知機能障害を臨床的に示す患者がアミロイドプラークをほとんど又は全く有していないことを示す。したがって、[18F]-フロルベタピルはまた、アミロイド病理の確認も提供する。[18F]-フロルベタピルPETはまた、脳内の原線維アミロイドプラークの定量的評価を提供し、いくつかの実施形態では、本発明の抗体による脳からのアミロイドプラーク減少を評価するために使用することができる。
放射性標識PET化合物によるアミロイドイメージングを使用して、ヒト患者の脳内のAβ沈着物が減少しているか又は増加しているかを決定することもまたできる(例えば、治療後のAβ沈着物の減少割合を計算するため、又はADの進行を評価するため)。当業者は、アミロイドイメージング(放射性標識PET化合物による)から得られた標準化取込値比率(SUVr)値を相関させて、治療前後の患者の脳内のAβ沈着物の減少%を計算することができる。SUVr値を標準化されたセンチロイド単位へと変換することができ、ここで、100とはADについての平均であり、0とは若齢対照についての平均であり、これにより、アミロイドPETトレーサ間の比較可能性、及びセンチロイド単位による減少の計算が可能になる(Klunkら、「The Centiloid Project:Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」、Alzheimer’s & Dementia、第11.1巻:第1~15頁(2015年)、及びNavitskyら、「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」、Alzheimer’s & Dementia、第14.12巻:第1565~1571頁(2018年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態では、ベースラインからの脳アミロイドプラーク沈着の変化は、[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定される。
β-アミロイドの脳脊髄液又は血漿ベースの分析をまた使用して、本発明の目的のために、アミロイドロード/負荷を測定することもできる。例えば、Aβ42を使用して、脳のアミロイドを測定することができる(Palmqvist,S.ら、「Accuracy of Brain Amyloid Detection in Clinical Practice Using Cerebrospinal Fluid Beta-amyloid 42:a Cross-validation Study Against Amyloid Positron Emission Tomography.」、JAMA Neurol、第71巻第1282~1289頁(2014年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態では、Aβ42/Aβ40又はAβ42/Aβ38の比率は、アミロイドベータのバイオマーカーとして使用することができる(Janelidzeら、「CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 Ratios:Better Diagnostic Markers of Alzheimer Disease」、Ann Clin Transl Neurol、第3巻第154~165頁(2016年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態では、沈着した脳アミロイドプラーク又はCSF若しくは血漿中のAβは、対象を群へと層別化するために、及び対象のどの群が、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を用いて疾患(本明細書中に記載されるような)の治療/予防に対して応答性であるかを識別するために、使用され得る。
本明細書で使用される場合、「抗Aβ抗体」とは、Aβ上に存在するエピトープに結合する抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、可溶性形態のAβへと結合する。他の実施形態では、抗Aβ抗体は、AβプラークなどのAβの不溶性形態へと結合する。いくつかの実施形態では、抗Aβ抗体は、Aβ1-40又はAβ1-42に存在するエピトープに結合する。他の実施形態では、抗Aβ抗体は、Aβ1-40又はAβ1-42の短縮化形態、例えば1~20個のN末端アミノ酸を欠く短縮化形態及び/又は1~20個のC末端アミノ酸を欠き、かつ任意選択でN末端ピログルタミン酸残基(例えば、N3pGlu Aβ)を含む短縮化形態で存在する、エピトープに結合する。他の実施形態では、抗Aβ抗体は、Aβ1-40又はAβ1-42の断片中に存在し、かつ約5~20アミノ酸の長さを有し、任意選択でN末端ピログルタミン酸を含む、エピトープに結合する。抗Aβ抗体は当技術分野で開示されている。(例えば、米国特許第10,851,156号;同第10,738,109号;同第10,662,239号;同第10,654,917号;同第10,647,759号;同第10,603,367号;同第10,519,223号;同第10,494,425号;同第10,464,976号;同第10,112,991号;同第10,112,987号;同第10,035,847号;同第9,944,696号;同第9,939,452号;同第9,895,429号;同第9,834,598号;同第9,738,712号;同第9,585,956号;同第9,573,994号;同第9,382,312号;同第9,329,189号;同第9,309,309号;同第9,309,307号;同第9,272,031号;同第9,181,332号;同第9,176,150号;同第9,175,094号;同第9,146,244号;同第9,133,267号;同第9,125,846号;同第9,062,102号;同第9,051,364号;同第9,051,363号;同第8,916,165号;同第8,906,370号;同第8,906,367号;同第8,889,138号;同第8,796,439号;同第8,795,664号;同第8,710,193号;同第8,636,981号;同第8,614,299号;同第8,591,894号;同第8,507,206号;同第8,491,903号;同第8,470,321号;同第8,425,905号;同第8,420,093号;同第8,414,893号;同第8,398,978号;同第8,383,113号;同第8,337,848号;同第8,333,967号;同第8,323,654号;同第8,303,954号;同第8,268,973号;同第8,268,593号;同第8,246,954号;同第8,227,576号;同第8,222,002号;同第8,221,750号;同第8,173,127号;同第8,128,930号;同第8,128,928号;同第8,124,353号;同第8,124,076号;同第8,106,164号;同第8,105,594号;同第8,105,593号;同第8,025,878号;同第7,955,812号;同第7,939,075号;同第7,932,048号;同第7,927,594号;同第7,906,625号;同第7,902,328号;同第7,893,214号;同第7,892,545号;同第7,892,544号;同第7,871,615号;同第7,811,563号;同第7,807,165号;同第7,807,157号;同第7,790,856号;同第7,780,963号;同第7,772,375号;同第7,763,250号;同第7,763,249号;同第7,741,448号;同第7,731,962号;同第7,700,751号;同第7,625,560号;同第7,582,733号;同第7,575,880号;同第7,339,035号;同第7,320,790号;同第7,318,923号;同第7,256,273号;同第7,195,761号;同第7,189,819号;同第7,179,892号;同第7,122,374号;同第7,060,270号;同第6,815,175号;同第6,787,637号;及び同第6,750,324号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が組み込まれる)。抗Aβ抗体にはまた、ドナネマブ、アデュカヌマブ、バピネオズマブ、GSK933776、ソラネズマブ、レカネマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、及びガンテネルマブも含まれ得る。
いくつかの実施形態では、開示される抗体は、N3pGlu Aβ(すなわち、抗N3pGlu Aβ抗体)を標的とする。開示される抗体は、N末端ピログルタミン酸又はAβ(1-40)ペプチド若しくはAβ(1-42)ペプチドを欠くペプチドなどの他のAβペプチドと比較して、N3pGlu Aβペプチドへと選択的に結合し得る。当業者は、「抗N3pGlu Aβ抗体」、並びに「hE8L」、「B12L」及び「R17L」を含むいくつかの特異的抗体が、米国特許第8,679,498B2号(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に識別され、開示されている(作製及び用いる方法と共に)ことを理解し、認識するであろう。例えば、米国特許第8,679,498B2号の表1を参照されたい。「hE8L」、「B12L」及び「R17L」抗体を含む、米国特許第8,679,498B2号に開示されている抗体の各々を、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗N3pGlu Aβ抗体の代わりに使用してもよい。抗N3pGlu Aβ抗体の他の代表的な種には、米国特許第8,961,972号;米国特許第10,647,759号;米国特許第9,944,696号;国際公開第WO2010/009987A2号;国際公開第WO2011/151076A2号;国際公開第2012/136552A1号、及びこれらと同等のものに開示されている抗体が含まれるが、これらに限定されず、例えば、米国特許法の35U.S.C112(f)に基づく。
当業者は、「抗N3pGlu Aβ抗体」及びいくつかの特異的抗体が、米国特許第8,961,972号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる);米国特許第10,647,759号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる);及び、米国特許第9,944,696号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に特定され、開示されている(作製及び用いる方法と共に)ことを理解し、認識するであろう。米国特許第8,961,972号;同第9,944,696号;及び同第10,647,759号に開示されている抗N3pGlu Aβ抗体のいずれかは、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗N3pGlu Aβ抗体の代わりに使用され得る。
当業者は、「抗N3pGlu Aβ抗体」、並びに「抗体VI」、「抗体VII」、「抗体VIII」、及び「抗体IX」を含むいくつかの特異的抗体が、WO2010/009987A2(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に特定され、開示されている(そのような抗体を作製及び使用する方法と共に)ことを理解し、認識するであろう。これらの4つの抗体(例えば、「抗体VI」、「抗体VII」、「抗体VIII」、及び「抗体IX」)の各々を、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗N3pGlu Aβ抗体の代わりに使用することができる。
当業者は、「抗N3pGlu Aβ抗体」、及び「抗体X」及び「抗体XI」を含むいくつかの特異的抗体が、WO2011/151076A2(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に特定され、開示されている(そのような抗体を作製及び使用する方法と共に)ことを理解し、認識するであろう。これらの2つの抗体(例えば、「抗体X」及び「抗体XI」)の各々は、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗N3pGlu Aβ抗体の代わりに使用され得る。
当業者は、「抗N3pGlu Aβ抗体」、並びに「抗体XII」及び「抗体XIII」を含むいくつかの特異的抗体が、WO2012/136552A1(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)において特定され、開示されている(当該抗体を作製及び使用するための方法と共に)ことを理解し、認識するであろう。これらの2つの抗体(例えば、「抗体XII」及び「抗体XIII」)の各々は、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗N3pGlu Aβ抗体の代わりに使用され得る。
本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された2つのHC及び2つのLCを含む免疫グロブリン分子である。各LC及びHCのアミノ末端部分は、そこに含まれる相補性決定領域(CDR)を介した抗原認識に関与する可変領域を含む。CDRには、フレームワーク領域と呼ばれる、より保存された領域が点在している。本発明の抗体のLCVR及びHCVR領域内のCDRドメインへのアミノ酸の割り当ては、以下のKabat番号付け規則に基づく(Kabatら、「Ann.NY Acad.Sci.」、第190巻:第382~93頁(1971);Kabatら、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、第5版、U.S.Department of Health and Human Services、NIH Publication番号91-3242(1991年))、及びNorth番号付け規則(Northら、「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」、Journal of Molecular Biology、第406巻:第228~256頁(2011年))。上記の方法に従って、本発明の抗体のCDRを決定した。
本発明の抗体は、モノクローナル抗体(「mAb」)である。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えばCDR移植、又はそのような技術若しくは当該技術分野で既知の他の技術の組合せにより産生することができる。本発明のモノクローナル抗体は、ヒト又はヒト化である。ヒト化抗体は、非ヒト抗体に由来するCDRを取り囲む1つ以上のヒトフレームワーク領域(又は、実質的にヒトフレームワーク領域)を含有するように操作することができる。ヒトフレームワーク生殖系列配列は、ImunoGeneTics(INGT)から、そのウェブサイトである、http://imgt.cines.fr、又はMarie-Paule Lefranc及びGerard Lefranc、Academic 25 Press、2001年、ISBN 012441351によるThe Immunoglobulin FactsBookを介して得ることができる。ヒト抗体又はヒト化抗体を作製するための技術は当技術分野で周知である。本発明の別の実施形態では、抗体、又は抗体をコードする核酸は、単離形態で提供される。本明細書で使用される場合、「単離」という用語は、細胞環境に見出される任意の他の高分子種を含まないか、若しくは実質的に含まない、タンパク質、ペプチド、又は核酸を指す。「実質的に含まない」とは、本明細書で使用される場合、関心のタンパク質、ペプチド、又は核酸が存在する高分子種の80%超(モル基準で)、好ましくは90%超、より好ましくは95%超の含むことを意味する。
本発明の抗Aβ抗体は、医薬組成物として投与される。本発明の抗体を含む医薬組成物は、親経路(例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内)により、本明細書に記載の疾患若しくは障害のリスクがある、又は呈する対象に投与することができる。皮下及び静脈内経路が好ましい。いくつかの実施形態では、抗N3pGlu Aβ抗体は、静脈内注入によって投与される。
「治療(treatment)」、「治療すること(treating)」又は「治療する(to treat)」などの用語には、対象の既存の症状、状態、疾患、又は障害の進行又は重症度の抑制、緩徐化、又は停止が含まれる。「対象」という用語は、ヒトを指す。
「予防」という用語は、アルツハイマー病の疾患の発症又は進行を予防するために、無症候性対象又は前臨床期アルツハイマー病に罹患している対象への本発明の抗体の予防上の投与を意味する。
「Aβの沈着を特徴とする疾患」又は「Aβ沈着物を特徴とする疾患」という用語は、脳内又は脳脈管構造内のAβ沈着物を病理学的に特徴とする疾患である。これには、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害などの疾患が含まれる。アルツハイマー病の臨床診断、病期分類又は進行は、既知の技術を用いて、結果を観察することにより、当業者のような担当診断医又は医療専門家によって容易に決定され得る。これは、一般に、の脳プラークイメージング、精神若しくは認知評価(例えば、臨床的認知症評定-ボックスの要約(Clinical Dementia Rating - summary of boxes:CDR-SB)、ミニメンタルステート検査(Mini-Mental State Exam:MMSE)若しくはアルツハイマー病評価スケール-認知(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive:ADAS-Cog))、又は機能評価(例えば、アルツハイマー病共同研究-日常生活の活動(ADCS-ADL)を含む。認知及び機能評価を使用して、患者の認知(例えば、認知低下)及び機能(例えば、機能低下)の変化を決定することができる。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」とは、アルツハイマー病の診断された段階である。これには、前駆期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病及び重度アルツハイマー病と診断された状態が含まれる。「前臨床期アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先行する段階であり、ここで、バイオマーカーの測定可能な変化(アミロイドPETによるCSF Aβ42レベル又は沈着した脳プラークなど)は、臨床的アルツハイマー病に進行する、アルツハイマー病の病理を有する患者の最も初期の徴候を示す。これは通常、記憶喪失及び混乱などのような症状が顕著となる前である。前臨床期アルツハイマー病には、1つ又は2つのAPOE e4対立遺伝子を保持するためにADを発症するリスクが高い患者だけでなく、発症前の常染色体優性保因者も含まれる。
認知機能低下の低減又は緩徐化は、臨床認知症評価-ボックスの要約、ミニメンタルステート検査、又はアルツハイマー病評価スケール-認知などの認知評価によって測定できる。機能低下の低減又は緩徐化は、ADCS-ADLなどの機能評価によって測定することができる。
本明細書で使用される場合、「mg/kg」とは、キログラム単位の体重に基づいて、対象に投与される抗体又は薬物のミリグラム単位の量を意味する。用量は、一度に与えられる。例えば、体重70kgの対象に対する抗体の10mg/kg用量は、単回投与で投与される抗体の単回700mg用量である。同様に、体重70kgの対象に対する20mg/kg用量の抗体は、単回投与で投与される抗体の1400mg用量となる。
本明細書で使用される場合、18F-フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が1.10SUVr(<1.10SUVr)未満である場合、ヒト対象は、「極めて低いタウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはSUVrの計算を指し、SUVrは、参照領域と比較した場合(参照シグナル強度のマルチブロック重心判別分析又はMUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年))を参照)、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す(参照シグナル強度のパラメトリック推定又はPERSI、Southekalら、「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたい)。
本明細書で使用される場合、18F-フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が1.46SUVr以下(すなわち、≦1.46SUVr)である場合、ヒト対象は、「極めて低タウ~中程度タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはSUVrの計算を指し、SUVrは、参照領域と比較した場合(参照シグナル強度のMUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年))を参照)、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す(PERSI、Southekalら、「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたい)。
本明細書で使用される場合、18F-フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が1.10以上~1.46以下(すなわち、≦1.10SUVr~≦1.46SUVr)である場合、ヒト対象は、「低タウ~中程度タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはSUVrの計算を指し、SUVrは、参照領域と比較した場合(参照シグナル強度のMUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年))を参照)、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す(PERSI、Southekalら、「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたい)。「低タウ~中程度タウ」負荷はまた、「中間」タウ負荷と称することもできる。
本明細書で使用される場合、18F-フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が1.46SUVr超(すなわち、>1.46SUVr)である場合、ヒト対象は、「高タウ」負荷を有し、ここで、定量分析とはSUVrの計算を指し、SUVrは、参照領域と比較した場合(参照シグナル強度のMUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年))を参照)、脳内の関心の特定の標的領域内のカウントを表す(PERSI、Southekalら、「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたい)。
本明細書で使用される場合、ヒト対象が、過去約18ヶ月にわたって約-20を超える統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)の減少を呈しなかった場合、ヒト対象は緩徐な低下を呈している。ヒト対象が過去約18ヶ月にわたって約-20を超えるiADRSの減少を呈した場合、ヒト対象は、急速な低下を呈している。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約」という用語の意味がその使用の文脈の観点からこの意味と異なる場合を除き、最大±10%を意味する。
「ヒト対象」及び「患者」という用語は、本開示において互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療方法」とは、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための組成物の使用、及び/又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における使用及び/又は使用のための組成物の使用に等しく適用可能である。
以下の実施例は、本発明を更に例示する。しかしながら、実施例は、限定ではなく例示のために記載され、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
実施例1:操作されたN3pGlu Aβ抗体の発現及び精製
N3pGlu Aβに対する抗体をこの実施例の例示的抗体として選択した。N3pGlu Aβに対する抗体は当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第8,679,498号及び米国特許第8,961,972号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)は、抗N3pGlu Aβ抗体、抗体を作製する方法、抗体製剤、及び抗体を用いてアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示する。
N3pGlu Aβに対する抗体をこの実施例の例示的抗体として選択した。N3pGlu Aβに対する抗体は当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第8,679,498号及び米国特許第8,961,972号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)は、抗N3pGlu Aβ抗体、抗体を作製する方法、抗体製剤、及び抗体を用いてアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示する。
本発明の抗N3pGlu Aβ抗体を発現及び精製する例示的な方法は以下の通りであるHEK293 EBNA又はCHOなどの適切な宿主細胞は、最適な所定のHC:LCベクター比を用いて抗体を分泌するための発現系、又はHCとLCの両方をコードする単一のベクター系で、一過性又は安定的のいずれかでトランスフェクトする。抗体が分泌された、清澄化した培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを使用して精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)などで平衡化したプロテインA又はGのセファロースFFカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合構成要素を除去する。結合した抗体を、例えば、pH勾配(例えば、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)から0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液(pH2.5)へなど)によって、溶出される。抗体断片をSDS-PAGEなどにより検出し、プールする。意図する使用に応じて、更なる精製は任意選択的である。抗体を、一般的な技術を用いて濃縮及び/又は滅菌濾過し得る。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。これらのクロマトグラフィー工程後の抗体の純度は、99%を超える。生成物は、-70℃ですぐに凍結されてもよいか、又は凍結乾燥されてもよい。
実施例2:抗N3pGlu Aβ抗体の安全性、耐容性、及び有効性の評価
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照第2相臨床試験(NCT03367403;clinicaltrials.gov)は、早期症候性AD(前駆期AD及びADに起因する軽度認知症)を有するAD対象におけるN3pGlu Aβ抗体(本明細書ではまたドナネマブとも称される)の安全性及び有効性を評価するように設計された。この第2相試験では、他のことも含めて、既存のアミロイドプラークの除去が、最長72週間の治療にわたって疾患病理及び神経変性の臨床的尺度及びバイオマーカーによって決定される、疾患の進行を緩徐化させることができるか否かが評価された。
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照第2相臨床試験(NCT03367403;clinicaltrials.gov)は、早期症候性AD(前駆期AD及びADに起因する軽度認知症)を有するAD対象におけるN3pGlu Aβ抗体(本明細書ではまたドナネマブとも称される)の安全性及び有効性を評価するように設計された。この第2相試験では、他のことも含めて、既存のアミロイドプラークの除去が、最長72週間の治療にわたって疾患病理及び神経変性の臨床的尺度及びバイオマーカーによって決定される、疾患の進行を緩徐化させることができるか否かが評価された。
この試験は133週間の試験であり、かつ最長9週間のスクリーニング期間、最長72週間の治療期間が含まれ、最終評価は4週間後の76週目に行われ、48週間の免疫原性及び安全性追跡期間が含まれた。
図1は、臨床プロトコルの研究設計を示す。
治療群及び治療期間:およそ1497人の患者をスクリーニングし、およそ266人を非ランダム化した。患者は、以下の治療(投薬)を最長72週間受けた:
・ドナネマブ:最長72週間にわたる静脈内ドナネマブ(最初の3回の用量で700mgのQ4WK、次いで1400mgのQ4WK);又は
・プラセボ:最長72週間にわたる静脈内プラセボQ4WK。
一次及び二次エンドポイント:
この試験の一次エンドポイントは以下の通りであった:
・ベースラインから18ヶ月までの統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)スコアの変化によって測定される、認知及び機能の変化。
この試験の二次エンドポイントは以下の通りであった:
・ADAS-Cog13スコアの変化、臨床的認知症評価スケールボックス合計スコア(CDR-SB)の変化、ミニメンタルステート検査スコア(MMSE)の変化、及びアルツハイマー病共同研究-手段的日常生活動作スケール(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living scale:ADCS-iADL)スコアの変化によって測定される、ベースラインから18ヶ月までの認知の変化。
・[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定した、ベースラインから18ヶ月までの脳アミロイドプラーク沈着の変化。
・[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定した、ベースラインから18ヶ月までの脳タウ沈着の変化。
・ベースラインから18ヶ月までの体積測定MRI測定値の変化。
安全性エンドポイント:
この試験の安全性エンドポイントは以下の通りである:
・標準的安全性評価:自発的に報告された有害事象(AE)、臨床検査、バイタルサイン及び体重測定、12誘導心電図(ECG)、身体及び神経学的検査
・MRI(アミロイド関連イメージング異常[amyloid-related imaging abnormality:ARIA]及び緊急のX線所見)
・コロンビア自殺重症度評価スケール(C-SSRS)
統計分析:特に明記しない限り、全ての有効性解析は治療意図(intent-to-treat:ITT)の原理に従う。ITT分析は、対象が割り当てられた治療を受けていない、正しい治療を受けていない、又はそうでなければプロトコルに従わない場合であっても、ランダムな割り当てによって対象が割り当てられた群によるデータの分析である。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、0.05の両側アルファ(α)レベルで行った。両側信頼区間(confidence interval:CI)は、95%信頼水準で表示される。
有効性:この試験の主な目的は、ドナネマブの静脈内注入が、早期症候性ADの患者においてプラセボと比較して、複合尺度iADRSによって測定される、ADの認知及び/又は機能低下を緩徐化させるという仮説を試験することであった。治療期間中の各予定ベースライン後来院時のiADRSでのベースラインスコアからの変化を、MMRMモデルを用いて分析した。このMMRMモデルは、以下の用語を含む:ベースラインスコア、プールされた治験責任医師、治療、来院、来院による相互作用、来院によるベースラインの相互作用、ベースライン時の付随するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(acetylcholine esterase inhibitor:AChEI)及び/又はメマンチン使用(はい/いいえ)、並びにベースライン時の年齢。治療比較の一次時点は、二重盲検治療期間の終了時(76週目)であった。ドナネマブ対プラセボの治療比較のために、最小二乗平均進行並びにその関連するp値及び95%CIでの治療群コントラストを計算した。加えて、動的治療群がプラセボよりも少なくとも関心のマージン(プラセボ進行の25%の緩徐化)だけ優れている、ベイズ事後確率を計算した。
治療群及び治療期間:およそ1497人の患者をスクリーニングし、およそ266人を非ランダム化した。患者は、以下の治療(投薬)を最長72週間受けた:
・ドナネマブ:最長72週間にわたる静脈内ドナネマブ(最初の3回の用量で700mgのQ4WK、次いで1400mgのQ4WK);又は
・プラセボ:最長72週間にわたる静脈内プラセボQ4WK。
一次及び二次エンドポイント:
この試験の一次エンドポイントは以下の通りであった:
・ベースラインから18ヶ月までの統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)スコアの変化によって測定される、認知及び機能の変化。
この試験の二次エンドポイントは以下の通りであった:
・ADAS-Cog13スコアの変化、臨床的認知症評価スケールボックス合計スコア(CDR-SB)の変化、ミニメンタルステート検査スコア(MMSE)の変化、及びアルツハイマー病共同研究-手段的日常生活動作スケール(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living scale:ADCS-iADL)スコアの変化によって測定される、ベースラインから18ヶ月までの認知の変化。
・[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定した、ベースラインから18ヶ月までの脳アミロイドプラーク沈着の変化。
・[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定した、ベースラインから18ヶ月までの脳タウ沈着の変化。
・ベースラインから18ヶ月までの体積測定MRI測定値の変化。
安全性エンドポイント:
この試験の安全性エンドポイントは以下の通りである:
・標準的安全性評価:自発的に報告された有害事象(AE)、臨床検査、バイタルサイン及び体重測定、12誘導心電図(ECG)、身体及び神経学的検査
・MRI(アミロイド関連イメージング異常[amyloid-related imaging abnormality:ARIA]及び緊急のX線所見)
・コロンビア自殺重症度評価スケール(C-SSRS)
統計分析:特に明記しない限り、全ての有効性解析は治療意図(intent-to-treat:ITT)の原理に従う。ITT分析は、対象が割り当てられた治療を受けていない、正しい治療を受けていない、又はそうでなければプロトコルに従わない場合であっても、ランダムな割り当てによって対象が割り当てられた群によるデータの分析である。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、0.05の両側アルファ(α)レベルで行った。両側信頼区間(confidence interval:CI)は、95%信頼水準で表示される。
有効性:この試験の主な目的は、ドナネマブの静脈内注入が、早期症候性ADの患者においてプラセボと比較して、複合尺度iADRSによって測定される、ADの認知及び/又は機能低下を緩徐化させるという仮説を試験することであった。治療期間中の各予定ベースライン後来院時のiADRSでのベースラインスコアからの変化を、MMRMモデルを用いて分析した。このMMRMモデルは、以下の用語を含む:ベースラインスコア、プールされた治験責任医師、治療、来院、来院による相互作用、来院によるベースラインの相互作用、ベースライン時の付随するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(acetylcholine esterase inhibitor:AChEI)及び/又はメマンチン使用(はい/いいえ)、並びにベースライン時の年齢。治療比較の一次時点は、二重盲検治療期間の終了時(76週目)であった。ドナネマブ対プラセボの治療比較のために、最小二乗平均進行並びにその関連するp値及び95%CIでの治療群コントラストを計算した。加えて、動的治療群がプラセボよりも少なくとも関心のマージン(プラセボ進行の25%の緩徐化)だけ優れている、ベイズ事後確率を計算した。
ADAS-Cog13、ADCS-iADL、CDR-SB、及びMMSEを含む、二次的有効性転帰における治療期間中の各予定ベースライン後来院時のベースラインからの変化を、一次分析について記載された同じMMRMモデルを用いて分析する。
安全性:二重盲検治療期間中のAE、実験室分析物、バイタルサイン、MRIスキャン、ECG、免疫原性を要約及び分析することによって安全性を評価する。
薬物動態/薬力学:血漿ドナネマブ濃度と、SUVr、認知エンドポイント、ARIA発生率、又はPD活性の他のマーカーとの間の薬物動態又は薬力学(PK/PD)関係を、グラフで調査した。ドナネマブに対する抗体の存在と、PK、PD、安全性及び/又は有効性との関係をグラフで評価してもよい。正当な場合、抗薬物抗体、PD、及び他のエンドポイント(PETスキャン、ARIA-Eなど)についての潜在的な相互作用を評価するために、追加的な分析を調べてもよい。グラフ分析の結果に基づいて、追加のモデリングを実行してもよい。
投薬及び用量の妥当性:ドナネマブ(700mg又は1400mg)は、およそ140mLのIV注入として最低30分間にわたり4週間毎に投与される。4週間毎に1回静脈内投与される700mg及び1400mgのドナネマブ用量は、現在の前臨床薬理学及び毒性学データ、並びに臨床PK、PD及び安全性データに基づいて選択される。事前及び継続中の曝露には、単回用量及び/又は複数回用量の投薬スケジュールでの、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、及び40mg/kgが含まれる。試験AACC(NCT01837641、clinicaltrials.gov)からのデータは、用量が10mg/kg以上である場合、ドナネマブのPKが線形であることを示唆している。用量が≧10mg/kgである場合、平均半減期は約9~11日であるので、血漿PKにおける最小蓄積は、700mg及び1400mgのQ4週IV投薬について予測される。高レベルの[18F]-フロルベタピルPETシグナル低減が、20mg/kgの単回用量で観察され、3ヶ月での10mg/kgのQ2週の投薬スケジュールで見られる[18F]-フロルベタピルPET低減に匹敵する。これに加えて、2週間毎の投薬スケジュールと比較して4週間毎の投薬スケジュールにより患者負荷が減少し、かつ安全性が同等であることに基づいて、1400mgのQ4週投与が強固なアミロイドプラーク低下のための最高用量レジメンとして選択される。ARIA-Eの最低速度は、10mg/kgの毎月投薬で観察される。この理由ために、高いPD効果を患者が達成することを可能にしながらARIA発生率を減少させるための、滴定スケジュール(最初の3回の用量で700mgQ4週、その後は1400mgのQ4週)が提案されている。加えて、インシデントARIA-Eに対して用量低減規則が確立されている。
選択基準:インフォームドコンセントの時点で、男性及び女性の両方を含む60~85歳の患者を、試験への登録に適格とした。患者は、6ヶ月以上にわたって、患者又は研究パートナー(情報提供者)によって報告された記憶機能の段階的かつ進行性の変化を呈し得る。いくつかの例において、患者は、来院1における20~28(包括的)のMMSEスコア、又は中央のリード基準を満たす来院1より前の6ヶ月以内の許容される歴史的[18F]-フロルタウシピルPETスキャンを有し得る。患者はまた、[18F]-フロルタウシピルスキャン(中央読み取り)基準及び/又は[18F]-フロルタウシピルスキャン(中央読み取り)基準を満たし得る。
除外基準:患者が以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は試験登録から除外される:修正ハチンスキー虚血スケール(MHIS;Hachinskiら、1975年)4以上のスコアを有する;治験責任医師の意見における、必要な精神測定検査を完了するのに妥当な罹患前の読み書き、妥当な視力、若しくは妥当な聴力を欠くこと;他の認知症、脳の重篤な感染症、パーキンソン病、多発性脳震盪、若しくはてんかん若しくは再発性発作(熱性小児発作を除く)を含むが、これらに限定されない、研究を完了する認知若しくは能力に影響を及ぼし得る、AD以外の中枢神経系(central nervous system:CNS)に影響を及ぼす、有意な神経疾患;心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、胃腸疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患(AD以外)、精神疾患、免疫疾患、若しくは血液疾患、及び治験責任医師の意見では本研究における分析を妨げる可能性がある他の状態を含む、現在の重篤若しくは不安定な疾患;又は、平均余命が24ヶ月未満である;皮膚の非転移性基底細胞がん及び/若しくは扁平上皮がん、インサイチュ子宮頸がん、非進行性前立腺がん、若しくは再発若しくは伝播のリスクが低い他のがんを除いて、過去5年以内にがんの病歴を有する;治験責任医師の判断において、精神障害若しくは精神症状が、薬物効果の解釈を混乱させる、認知評価に影響を及ぼす、若しくは試験を完了する患者の能力に影響を及ぼす可能性が高い場合、AD以外の任意の現在の一次精神医学的診断を有する患者;統合失調症若しくは他の慢性精神病の病歴を有する患者;QT延長症候群の病歴を有する;病歴、検査、若しくはC-SSRSによって評価されるように、治験責任医師によって自殺の深刻なリスクがあると臨床的に判断される;スクリーニング来院前2年以内のアルコール若しくは薬物使用障害(タバコ使用障害を除く)の既往歴;臨床的に有意な複数若しくは重度の薬物アレルギーの病歴、若しくは重度の治療後過敏反応(これらに限定されないが、多形紅斑、線状免疫グロブリンA皮膚症、中毒性表皮壊死症、及び/若しくは剥離性皮膚炎を含む)を有する;又はヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus:HIV)抗体について既知の陽性血清学的所見を有する。試験が必要か否かについては、現地の法律及び規制を適用してもよい;身体的検査若しくは神経学的検査、バイタルサイン、ECG、臨床検査の結果において、治験責任医師によって決定されたスクリーニング時に任意の臨床的に重要な異常を有し、これが、患者に有害である可能性、研究に支障を来す可能性、若しくは認知症の他の病因の証拠を示す可能性がある;進行性認知症の別の潜在的病因を示唆する有意な異常の証拠、若しくは試験へ安全に参加する患者の能力に影響を及ぼし得る臨床的に有意な所見を示す、MRIのスクリーニング;閉所恐怖症若しくは禁忌の金属(強磁性)インプラント/心臓ペースメーカーの存在を含む、MRIに対する任意の禁忌を有する;ARIA-E、4個超の脳微小出血、1面積を超える脳表ヘモジデリン沈着症、任意の巨大出血、若しくは重度の白質疾患の存在を実証する、集中読み取りMRIを有する;(治験施設で決定された)スクリーニング時の、平均(三連でのECG)補正QT(QTcF)間隔測定450m秒超(男性)若しくは470m秒>(女性);B型肝炎の既往歴を有する患者は、スクリーニング時にHBsAg検査を受けるべきであり、HBsAgが陽性である場合は除外される;C型肝炎の既往歴のある患者は、スクリーニング時にHCV RNA PCR検査を受けるべきであり、HCV RNA PCRが陽性である場合は除外する;スクリーニング時の計算したクレアチニンクリアランスが30mL/分未満(コッククロフト・ゴールト式;Cockcroft及びGault、1976年);スクリーニング時における、アラニントランスアミナーゼ(alanine transaminase:ALT)≧2×実施実験室の正常上限(upper limit of normal:ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase:AST)≧2×ULN、総ビリルビンレベル(total bilirubin level:TBL)≧1.5×ULN、若しくはアルカリホスファターゼ(alkaline phosphatase:ALP)≧1.5×ULN;非ランダム化前に2ヶ月未満にわたって安定用量のAChEI及び/若しくはメマンチンによる治療を受けたことがある;認知及びそれらの投薬へ潜在的に影響を及ぼし得る併用医薬の変化は、スクリーニング前、及びスクリーニングと非ランダム化との間で少なくとも1ヶ月間安定であるべきである(除外に起因する、若しくは抗生物質などの限られた使用期間で中断された医薬品には適用されない);QT間隔を有意に延長することが知られている薬物の現在の使用;非ランダム化前に5半減期未満の受動的抗アミロイド免疫療法による以前の治療を受けたことがある;任意の他の研究においてAβに対する能動免疫化を受けた;ドナネマブ、関連化合物、若しくは製剤の任意の構成要素に対して既知のアレルギーを有する;又は著しいアトピーの病歴;モノクローナル抗体、ジフェンヒドラミン、エピネフリン、又はメチルプレドニゾロンのいずれかに対するアレルギーを有する;[18F]-フロルベタピル又は[18F]-フロルタウシピルに対する感受性;MRIへの禁忌;PETの禁忌;試験PETリガンドの計画された投与と組み合わせて、局所推奨曝露限界を超える累積曝露をもたらす、電離放射線への存在又は計画された曝露。
ARIA-Eの投薬量変更:ドナネマブの投与量変更を、以下の表Aに示される例においてARIA-Eの発生について調整する。投薬量減少が必要な場合、ドナネマブの投薬量を次に低い投薬量(1400mg~700mg又は700mg~プラセボ)まで減少させる。
安全性:二重盲検治療期間中のAE、実験室分析物、バイタルサイン、MRIスキャン、ECG、免疫原性を要約及び分析することによって安全性を評価する。
薬物動態/薬力学:血漿ドナネマブ濃度と、SUVr、認知エンドポイント、ARIA発生率、又はPD活性の他のマーカーとの間の薬物動態又は薬力学(PK/PD)関係を、グラフで調査した。ドナネマブに対する抗体の存在と、PK、PD、安全性及び/又は有効性との関係をグラフで評価してもよい。正当な場合、抗薬物抗体、PD、及び他のエンドポイント(PETスキャン、ARIA-Eなど)についての潜在的な相互作用を評価するために、追加的な分析を調べてもよい。グラフ分析の結果に基づいて、追加のモデリングを実行してもよい。
投薬及び用量の妥当性:ドナネマブ(700mg又は1400mg)は、およそ140mLのIV注入として最低30分間にわたり4週間毎に投与される。4週間毎に1回静脈内投与される700mg及び1400mgのドナネマブ用量は、現在の前臨床薬理学及び毒性学データ、並びに臨床PK、PD及び安全性データに基づいて選択される。事前及び継続中の曝露には、単回用量及び/又は複数回用量の投薬スケジュールでの、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、及び40mg/kgが含まれる。試験AACC(NCT01837641、clinicaltrials.gov)からのデータは、用量が10mg/kg以上である場合、ドナネマブのPKが線形であることを示唆している。用量が≧10mg/kgである場合、平均半減期は約9~11日であるので、血漿PKにおける最小蓄積は、700mg及び1400mgのQ4週IV投薬について予測される。高レベルの[18F]-フロルベタピルPETシグナル低減が、20mg/kgの単回用量で観察され、3ヶ月での10mg/kgのQ2週の投薬スケジュールで見られる[18F]-フロルベタピルPET低減に匹敵する。これに加えて、2週間毎の投薬スケジュールと比較して4週間毎の投薬スケジュールにより患者負荷が減少し、かつ安全性が同等であることに基づいて、1400mgのQ4週投与が強固なアミロイドプラーク低下のための最高用量レジメンとして選択される。ARIA-Eの最低速度は、10mg/kgの毎月投薬で観察される。この理由ために、高いPD効果を患者が達成することを可能にしながらARIA発生率を減少させるための、滴定スケジュール(最初の3回の用量で700mgQ4週、その後は1400mgのQ4週)が提案されている。加えて、インシデントARIA-Eに対して用量低減規則が確立されている。
選択基準:インフォームドコンセントの時点で、男性及び女性の両方を含む60~85歳の患者を、試験への登録に適格とした。患者は、6ヶ月以上にわたって、患者又は研究パートナー(情報提供者)によって報告された記憶機能の段階的かつ進行性の変化を呈し得る。いくつかの例において、患者は、来院1における20~28(包括的)のMMSEスコア、又は中央のリード基準を満たす来院1より前の6ヶ月以内の許容される歴史的[18F]-フロルタウシピルPETスキャンを有し得る。患者はまた、[18F]-フロルタウシピルスキャン(中央読み取り)基準及び/又は[18F]-フロルタウシピルスキャン(中央読み取り)基準を満たし得る。
除外基準:患者が以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は試験登録から除外される:修正ハチンスキー虚血スケール(MHIS;Hachinskiら、1975年)4以上のスコアを有する;治験責任医師の意見における、必要な精神測定検査を完了するのに妥当な罹患前の読み書き、妥当な視力、若しくは妥当な聴力を欠くこと;他の認知症、脳の重篤な感染症、パーキンソン病、多発性脳震盪、若しくはてんかん若しくは再発性発作(熱性小児発作を除く)を含むが、これらに限定されない、研究を完了する認知若しくは能力に影響を及ぼし得る、AD以外の中枢神経系(central nervous system:CNS)に影響を及ぼす、有意な神経疾患;心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、胃腸疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患(AD以外)、精神疾患、免疫疾患、若しくは血液疾患、及び治験責任医師の意見では本研究における分析を妨げる可能性がある他の状態を含む、現在の重篤若しくは不安定な疾患;又は、平均余命が24ヶ月未満である;皮膚の非転移性基底細胞がん及び/若しくは扁平上皮がん、インサイチュ子宮頸がん、非進行性前立腺がん、若しくは再発若しくは伝播のリスクが低い他のがんを除いて、過去5年以内にがんの病歴を有する;治験責任医師の判断において、精神障害若しくは精神症状が、薬物効果の解釈を混乱させる、認知評価に影響を及ぼす、若しくは試験を完了する患者の能力に影響を及ぼす可能性が高い場合、AD以外の任意の現在の一次精神医学的診断を有する患者;統合失調症若しくは他の慢性精神病の病歴を有する患者;QT延長症候群の病歴を有する;病歴、検査、若しくはC-SSRSによって評価されるように、治験責任医師によって自殺の深刻なリスクがあると臨床的に判断される;スクリーニング来院前2年以内のアルコール若しくは薬物使用障害(タバコ使用障害を除く)の既往歴;臨床的に有意な複数若しくは重度の薬物アレルギーの病歴、若しくは重度の治療後過敏反応(これらに限定されないが、多形紅斑、線状免疫グロブリンA皮膚症、中毒性表皮壊死症、及び/若しくは剥離性皮膚炎を含む)を有する;又はヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus:HIV)抗体について既知の陽性血清学的所見を有する。試験が必要か否かについては、現地の法律及び規制を適用してもよい;身体的検査若しくは神経学的検査、バイタルサイン、ECG、臨床検査の結果において、治験責任医師によって決定されたスクリーニング時に任意の臨床的に重要な異常を有し、これが、患者に有害である可能性、研究に支障を来す可能性、若しくは認知症の他の病因の証拠を示す可能性がある;進行性認知症の別の潜在的病因を示唆する有意な異常の証拠、若しくは試験へ安全に参加する患者の能力に影響を及ぼし得る臨床的に有意な所見を示す、MRIのスクリーニング;閉所恐怖症若しくは禁忌の金属(強磁性)インプラント/心臓ペースメーカーの存在を含む、MRIに対する任意の禁忌を有する;ARIA-E、4個超の脳微小出血、1面積を超える脳表ヘモジデリン沈着症、任意の巨大出血、若しくは重度の白質疾患の存在を実証する、集中読み取りMRIを有する;(治験施設で決定された)スクリーニング時の、平均(三連でのECG)補正QT(QTcF)間隔測定450m秒超(男性)若しくは470m秒>(女性);B型肝炎の既往歴を有する患者は、スクリーニング時にHBsAg検査を受けるべきであり、HBsAgが陽性である場合は除外される;C型肝炎の既往歴のある患者は、スクリーニング時にHCV RNA PCR検査を受けるべきであり、HCV RNA PCRが陽性である場合は除外する;スクリーニング時の計算したクレアチニンクリアランスが30mL/分未満(コッククロフト・ゴールト式;Cockcroft及びGault、1976年);スクリーニング時における、アラニントランスアミナーゼ(alanine transaminase:ALT)≧2×実施実験室の正常上限(upper limit of normal:ULN)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase:AST)≧2×ULN、総ビリルビンレベル(total bilirubin level:TBL)≧1.5×ULN、若しくはアルカリホスファターゼ(alkaline phosphatase:ALP)≧1.5×ULN;非ランダム化前に2ヶ月未満にわたって安定用量のAChEI及び/若しくはメマンチンによる治療を受けたことがある;認知及びそれらの投薬へ潜在的に影響を及ぼし得る併用医薬の変化は、スクリーニング前、及びスクリーニングと非ランダム化との間で少なくとも1ヶ月間安定であるべきである(除外に起因する、若しくは抗生物質などの限られた使用期間で中断された医薬品には適用されない);QT間隔を有意に延長することが知られている薬物の現在の使用;非ランダム化前に5半減期未満の受動的抗アミロイド免疫療法による以前の治療を受けたことがある;任意の他の研究においてAβに対する能動免疫化を受けた;ドナネマブ、関連化合物、若しくは製剤の任意の構成要素に対して既知のアレルギーを有する;又は著しいアトピーの病歴;モノクローナル抗体、ジフェンヒドラミン、エピネフリン、又はメチルプレドニゾロンのいずれかに対するアレルギーを有する;[18F]-フロルベタピル又は[18F]-フロルタウシピルに対する感受性;MRIへの禁忌;PETの禁忌;試験PETリガンドの計画された投与と組み合わせて、局所推奨曝露限界を超える累積曝露をもたらす、電離放射線への存在又は計画された曝露。
ARIA-Eの投薬量変更:ドナネマブの投与量変更を、以下の表Aに示される例においてARIA-Eの発生について調整する。投薬量減少が必要な場合、ドナネマブの投薬量を次に低い投薬量(1400mg~700mg又は700mg~プラセボ)まで減少させる。
b患者がARIA-Eの2回目の発生を有し、以前にドナネマブの用量を減少させたか又は一時的にドナネマブを中断した場合、そこで、ドナネマブを恒久的に中断する。
ARIA-Eの全ての症例は、ARIA-Eが回復するまで4~6週間毎に予定外のMRIスキャンを必要とする。
試験治療の中断:試験治療の永続的な中断につながる可能性のある理由:肝臓事象若しくは肝臓検査異常に起因する、対象の決定(対象、又は対象の被指名人;例えば、法的保護者は臨床試験用医薬品の中断を要求している)又は中断。肝臓事象又は肝臓検査異常に起因する臨床試験用医薬品を中断した対象は、CRF/電子データ入力によって収集された、追加の肝臓安全性データを有するべきである。
試験治療の中断:試験治療の永続的な中断につながる可能性のある理由:肝臓事象若しくは肝臓検査異常に起因する、対象の決定(対象、又は対象の被指名人;例えば、法的保護者は臨床試験用医薬品の中断を要求している)又は中断。肝臓事象又は肝臓検査異常に起因する臨床試験用医薬品を中断した対象は、CRF/電子データ入力によって収集された、追加の肝臓安全性データを有するべきである。
対象が以下の条件のうち1つを満たす場合、異常な肝臓検査のための臨床試験用医薬品の中断が考慮される:アラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase:ALT)若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>8×正常値上限(ULN);2週間超での、ALT若しくはAST>5×ULN;ALT若しくはAST>3×ULN及び総ビリルビンレベル(TBL)>2×ULN、若しくは国際正規化比(international normalized ratio:INR)>1.5;疲労、悪心、嘔吐、右上腹部痛若しくは圧痛、発熱、発疹及び/若しくは好酸球増加(>5%)の出現を伴う、ALT若しくはAST>3×ULN;アルカリホスファターゼ(ALP)>3×ULN;ALP>2.5×ULN及びTBL>2×ULN;又は、疲労、悪心、嘔吐、右腹部痛若しくは圧痛、発熱、発疹及び/若しくは好酸球増加(>5%)の出現を伴う、ALP>2.5×ULN。
加えて、対象は、以下の状況で臨床試験用医薬品から中断される:
●ドナネマブによる治療は、以下の患者では恒久的に中断される。
〇ドナネマブの以前の用量減少又は一時中断後のARIA-Eの第2の発生率;
〇臨床的に有意な症状を伴うARIA-Hの任意の増加;
〇4個超の新たな微小出血、1個超の新たな面積の脳表ヘモジデリン沈着症若しくは既存の脳表ヘモジデリン沈着症の有意な悪化、若しくは症状にかかわらず任意の巨大出血;又は
〇症状又はMRI所見の重症度にかかわらず、有意な有害事象(adverse event:SAE)として報告されたARIA-E事象。
●ドナネマブによる治療はまた、以下の患者では恒久的に中断される。
〇持続型急性注入反応(すなわち、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、及び/若しくは麻薬などの薬剤に反応しない、及び/若しくは注入の短時間の中断);又は
〇有害事象又は臨床的に有意な臨床検査値、ECG結果、身体検査所見、MRI所見(症候性虚血性脳卒中など)、
●ドナネマブによる治療は、以下の患者では恒久的に中断される。
〇ドナネマブの以前の用量減少又は一時中断後のARIA-Eの第2の発生率;
〇臨床的に有意な症状を伴うARIA-Hの任意の増加;
〇4個超の新たな微小出血、1個超の新たな面積の脳表ヘモジデリン沈着症若しくは既存の脳表ヘモジデリン沈着症の有意な悪化、若しくは症状にかかわらず任意の巨大出血;又は
〇症状又はMRI所見の重症度にかかわらず、有意な有害事象(adverse event:SAE)として報告されたARIA-E事象。
●ドナネマブによる治療はまた、以下の患者では恒久的に中断される。
〇持続型急性注入反応(すなわち、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、及び/若しくは麻薬などの薬剤に反応しない、及び/若しくは注入の短時間の中断);又は
〇有害事象又は臨床的に有意な臨床検査値、ECG結果、身体検査所見、MRI所見(症候性虚血性脳卒中など)、
ARIA-Eに起因するドナネマブ試験治療の一時中断
ARIA-Eが表Aに示される一時中断基準を満たす場合、ドナネマブ治療からの一時中断は、ARIA-Eについて許容される。プロトコルが一時中断ではなく継続した投薬又は用量減少を示すARIA-Eの場合、ドナネマブの投与は、一時的に中断され得る。
ARIA-Eが表Aに示される一時中断基準を満たす場合、ドナネマブ治療からの一時中断は、ARIA-Eについて許容される。プロトコルが一時中断ではなく継続した投薬又は用量減少を示すARIA-Eの場合、ドナネマブの投与は、一時的に中断され得る。
ドナネマブは、例えば、投薬がARIA-Eに起因して一時的に中断され、かつ一時的な薬物中断後から16週間以内に症状及び放射線学的所見が完全に消散した場合、ARIA-Eの最初の発生後に再開され得る。ARIA-E症状及び放射線学的所見が16週間以内に完全に消散しなかった場合、患者は、ドナネマブ治療を恒久的に中断される。
試験薬物は、患者が非ランダム化される元の試験群に応じて、二重盲検で700mg又はプラセボのいずれかで再開され得る。予定外の安全性MRIスキャンは、投薬再開後から4~6週間必要である。
有効性評価:認知及び機能試験を、eCOA錠剤を用いて行う。評価者の質問並びに患者の応答及び研究パートナーの応答の音声録音もまた、評価者規模の投与の集中モニタリングのための認知及び機能試験の投与中に、eCOA錠剤を介して収集される。各患者の認知及び機能検査は、潜在的な変動性を減少させるために、検査が行われる毎日ほぼ同じ時間に行われるべきである。ADAS-Cog及びMMSEは、ADCS-ADL及びCDRとは異なる評価者によって投与されなければならないことに留意されたい。これらの2名の評価者は、試験全体を通して同じ患者で同じスケールを行い続けるべきである。可能であれば、各評価は、各来院時に同じ評価者によって所与の患者に対して行われるべきである。治験責任医師(principal investigator:PI)は、全ての訓練要件がこれらの評価者によって満たされている場合、現場で手段を管理する評価者を選択する責任を負う。
有効性評価:認知及び機能試験を、eCOA錠剤を用いて行う。評価者の質問並びに患者の応答及び研究パートナーの応答の音声録音もまた、評価者規模の投与の集中モニタリングのための認知及び機能試験の投与中に、eCOA錠剤を介して収集される。各患者の認知及び機能検査は、潜在的な変動性を減少させるために、検査が行われる毎日ほぼ同じ時間に行われるべきである。ADAS-Cog及びMMSEは、ADCS-ADL及びCDRとは異なる評価者によって投与されなければならないことに留意されたい。これらの2名の評価者は、試験全体を通して同じ患者で同じスケールを行い続けるべきである。可能であれば、各評価は、各来院時に同じ評価者によって所与の患者に対して行われるべきである。治験責任医師(principal investigator:PI)は、全ての訓練要件がこれらの評価者によって満たされている場合、現場で手段を管理する評価者を選択する責任を負う。
投与する場合、患者にストレスを与える可能性がある医療手順(例えば、採血)の前に、認知及び機能検査を最初に行うべきである。一部の手順(MRI、[18F]-フロルタウシピルPETタウイメージング、[18F]-フロルタウシピルPETアミロイドイメージング)は、来院ウィンドウ内の他の日に行うことができることに留意されたい。
一次的な有効性評価:
統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS;Wesselsら、「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials:The Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale(iADRS)」、J Prev Alzheimers Dis、第2巻(第4号):第227~241頁(2015年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。iADRSは、理論主導のアプローチ(認知及び機能の両方の測定値を組み込む)、及びデータマイニングのアプローチ(アルツハイマー病神経イメージングイニシアチブからのデータの分析によって最も敏感なスケールの組合せを識別)の両方を用いて開発された複合体を表す。iADRSは、ADのコアドメインを測定する、AD、ADAS-Cog13、及びADCS-iADLにおける2つの充分に確立された治療感受性のある広く受け入れられている測定値からのスコアの単純な線形結合である。これら2つのスケールの全ての項目は、項目の追加の重み付けなしに含まれることで、表面的妥当性、及びその構成要素に対する複合体の解釈の容易さをもたらす。iADRSスコアは、ADAS-Cog13及びADCS-iADLから導出され、かつ一次的な有効性尺度である。ADAS-Cog13及びADCS-ADLは、患者に投与される実際のスケールである。
二次的な有効性評価:追加の臨床転帰測定は、ADAS-Cog13の評価の直後に、来院毎に同じ順序で投与されるべきである。欠落データを最小限に抑えるために、評価者は、患者又は研究パートナーとの(説明書に指定された)経口的な各測定を含み、適切に応答を記録すべきである。同じ研究パートナーを全ての来院時に情報提供者として使用すべきである。
アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール:ADAS-Cog13は、ADを有する人物に特徴的な認知挙動及び非認知挙動における機能障害の重症度を評価するように設計された、評価者管理手段である(Rosenら、「A New Rating Scale for Alzheimer’s Disease」、Am J Psychiatry.第141巻(第11号):第1356~1364頁(1984年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。ADAS-Cog13は、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。ADASの認知サブスケールであるADAS-Cog13は、ADで最も典型的に損なわれている認知機能の領域を評価する13の項目からなる:見当識、言語記憶、言語、行為(praxis)、遅延した自由想起、数字抹消(digit cancellation)、及び迷路完了測定(maze-completion measure)(Mohsら、「Development of Cognitive Instruments for Use in Clinical Trials of Antidementia Drugs:Additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that Broaden its Scope」、The Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.、第11巻(付録2):第S13~S21頁(1997年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ADAS-Cog13は、ADAS-Cog11よりも軽度患者間の差異をより良好に識別することを可能にし、二次転帰として含まれる。ADAS-Cog13スケールは0~85の範囲にわたり、スコアが高いほど疾患重症度が高いことを示す。
アルツハイマー病共同研究-日常生活動作目録:ADCS-ADLは、患者の研究パートナーが回答する、評価者管理質問表として開発された23項目の目録である(Galaskoら、「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer’s Disease」、The Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.、1997年;第11巻(付録2):第S33~S39頁;Galaskoら、Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer’s Disease」、J Am Geriat Soc.、第52巻(第7号):第1070~1076頁(2004年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ADCS-ADLは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。手段的日常生活動作(ADCS-iADL)のための項目(項目7~23)のADCS-ADLサブセットは、二次的有効性尺度として使用される。早期症候性AD集団における焦点は、疾患のより重篤な段階で影響を受けると考えられる基本的日常生活動作(basic activities of daily living:bADL)ではなく、手段的日常生活動作(iADL)にある。iADLスコアの範囲は0~56であり、より低いスコアはより大きな疾患重症度を示す。具体的な項目の各々について、研究パートナーは、患者が過去4週間の間にADLを試みたかどうかを最初に尋ねられる。患者がADLを試みた場合、研究パートナーは、性能記述のセットに基づいて患者の性能レベルを評価するように求められる。各項目のスコア、及びツールの全体スコアが計算される。総ADCS-ADLスコアの範囲は0~78であり、スコアが高いほど機能障害のレベルが高いことを示す。bADL(0~22)についての別個のスコアもまた計算される。
臨床的認知症評価スケール:CDRは、網羅的機能の指標を提供する、患者及び研究パートナー(情報提供者)と行われる半構造化インタビューである(Bergら、「Mild Senile Dementia of the Alzheimer’s Type.4.Evaluation of Intervention」、Ann Neurol.、第31巻(第3号):第242~249頁(1992年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。CDRは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。情報提供者は、患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決、コミュニティの問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアについて質問される。患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決能力を評価する。より高いスコアは、より大きい疾患重症度を示す。6つのドメインの各々に重症度スコアを割り当てることにより、ボックス合計として知られる合計スコア、したがって略語CDR-SBが得られる。CDR-SBの範囲は0~18であり、値が高いほど機能障害が大きいことを示す。
ミニメンタルステート検査:MMSEは、患者の認知機能を評価するために使用される簡単な手段である(Folsteinら、「Mini-Mental State」、A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」、J Psychiatr Res.、第12巻(第13号):第189~198頁(1975年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。MMSEは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。本手段は2つのセクションへと分割される。第1のセクションは、見当識、記憶、及び注意力を測定する。第1のセクションの最大スコアは21である。第2のセクションは、患者が物体に名前を付け、口頭及び書面の指令に従い、文章を書き、図形をコピーする能力を試験する。第2のセクションの最大スコアは9である。総MMSEスコアの範囲は0~30であり、スコアが低いほど機能障害のレベルの高さを示す。
バイオマーカー有効性測定(二重盲検期間)[18F]-フロルベタピルPETスキャン:ベースライン、第52週[来院15]及び第76週[来院21]、又は早期来院中断(ED)での[18F]-フロルベタピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド負荷の変化([18F]-フロルベタピルPETシグナルによって評価される)を比較する。
[18F]-フロルタウシピルPETスキャン:ベースラインとエンドポイント(来院21[第76週]又はED)[18F]-フロルタウシピルスキャンの両方を受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるタウ負荷の変化([18F]-フロルタウシピルPETシグナルによって評価)を比較する。
体積MRI:脳の磁気共鳴イメージングは、来院2~14の間に実施され得る。体積測定MRIに対するドナネマブ治療及びプラセボ治療の効果を評価し、比較して、AD患者で起こる脳体積の損失を評価する。
アミロイド沈着物のクリアランス:ベースライン、来院8(24週目)、来院15(52週目)、及びエンドポイントの来院21(76週目)、又はED[18F]-フロルベタピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド沈着物のクリアランス([18F]-フロルベタピルPETシグナルによって評価される)を比較する。
タウ沈着物の蓄積:([18F]-フロルタウシピルPETシグナルによって評価される)タウPHF沈着物の蓄積の程度を、ベースライン及びエンドポイントの来院21(76週目)、又はED[18F]-フロルタウシピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者において比較する。
バイオマーカー:バイオマーカー研究は、薬物消長、標的関与、PD、作用機序、患者応答の変動性(安全性を含む)、及び臨床転帰との関連性の問題に対処するために行われる。試料収集は、臨床研究に組み込まれて、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、タンパク質、脂質、及び他の細胞要素を含む、生体分子の測定を通じてこれらの問題の検査を可能にする。バイオマーカー研究のための血清、血漿、及び全血RNA試料は、現地の規制が許す来院2~14の間に収集される。
一次的な有効性評価:
統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS;Wesselsら、「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials:The Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale(iADRS)」、J Prev Alzheimers Dis、第2巻(第4号):第227~241頁(2015年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。iADRSは、理論主導のアプローチ(認知及び機能の両方の測定値を組み込む)、及びデータマイニングのアプローチ(アルツハイマー病神経イメージングイニシアチブからのデータの分析によって最も敏感なスケールの組合せを識別)の両方を用いて開発された複合体を表す。iADRSは、ADのコアドメインを測定する、AD、ADAS-Cog13、及びADCS-iADLにおける2つの充分に確立された治療感受性のある広く受け入れられている測定値からのスコアの単純な線形結合である。これら2つのスケールの全ての項目は、項目の追加の重み付けなしに含まれることで、表面的妥当性、及びその構成要素に対する複合体の解釈の容易さをもたらす。iADRSスコアは、ADAS-Cog13及びADCS-iADLから導出され、かつ一次的な有効性尺度である。ADAS-Cog13及びADCS-ADLは、患者に投与される実際のスケールである。
二次的な有効性評価:追加の臨床転帰測定は、ADAS-Cog13の評価の直後に、来院毎に同じ順序で投与されるべきである。欠落データを最小限に抑えるために、評価者は、患者又は研究パートナーとの(説明書に指定された)経口的な各測定を含み、適切に応答を記録すべきである。同じ研究パートナーを全ての来院時に情報提供者として使用すべきである。
アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール:ADAS-Cog13は、ADを有する人物に特徴的な認知挙動及び非認知挙動における機能障害の重症度を評価するように設計された、評価者管理手段である(Rosenら、「A New Rating Scale for Alzheimer’s Disease」、Am J Psychiatry.第141巻(第11号):第1356~1364頁(1984年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。ADAS-Cog13は、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。ADASの認知サブスケールであるADAS-Cog13は、ADで最も典型的に損なわれている認知機能の領域を評価する13の項目からなる:見当識、言語記憶、言語、行為(praxis)、遅延した自由想起、数字抹消(digit cancellation)、及び迷路完了測定(maze-completion measure)(Mohsら、「Development of Cognitive Instruments for Use in Clinical Trials of Antidementia Drugs:Additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that Broaden its Scope」、The Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.、第11巻(付録2):第S13~S21頁(1997年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ADAS-Cog13は、ADAS-Cog11よりも軽度患者間の差異をより良好に識別することを可能にし、二次転帰として含まれる。ADAS-Cog13スケールは0~85の範囲にわたり、スコアが高いほど疾患重症度が高いことを示す。
アルツハイマー病共同研究-日常生活動作目録:ADCS-ADLは、患者の研究パートナーが回答する、評価者管理質問表として開発された23項目の目録である(Galaskoら、「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer’s Disease」、The Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.、1997年;第11巻(付録2):第S33~S39頁;Galaskoら、Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer’s Disease」、J Am Geriat Soc.、第52巻(第7号):第1070~1076頁(2004年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ADCS-ADLは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。手段的日常生活動作(ADCS-iADL)のための項目(項目7~23)のADCS-ADLサブセットは、二次的有効性尺度として使用される。早期症候性AD集団における焦点は、疾患のより重篤な段階で影響を受けると考えられる基本的日常生活動作(basic activities of daily living:bADL)ではなく、手段的日常生活動作(iADL)にある。iADLスコアの範囲は0~56であり、より低いスコアはより大きな疾患重症度を示す。具体的な項目の各々について、研究パートナーは、患者が過去4週間の間にADLを試みたかどうかを最初に尋ねられる。患者がADLを試みた場合、研究パートナーは、性能記述のセットに基づいて患者の性能レベルを評価するように求められる。各項目のスコア、及びツールの全体スコアが計算される。総ADCS-ADLスコアの範囲は0~78であり、スコアが高いほど機能障害のレベルが高いことを示す。bADL(0~22)についての別個のスコアもまた計算される。
臨床的認知症評価スケール:CDRは、網羅的機能の指標を提供する、患者及び研究パートナー(情報提供者)と行われる半構造化インタビューである(Bergら、「Mild Senile Dementia of the Alzheimer’s Type.4.Evaluation of Intervention」、Ann Neurol.、第31巻(第3号):第242~249頁(1992年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。CDRは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。情報提供者は、患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決、コミュニティの問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアについて質問される。患者の記憶、見当識、判断、及び問題解決能力を評価する。より高いスコアは、より大きい疾患重症度を示す。6つのドメインの各々に重症度スコアを割り当てることにより、ボックス合計として知られる合計スコア、したがって略語CDR-SBが得られる。CDR-SBの範囲は0~18であり、値が高いほど機能障害が大きいことを示す。
ミニメンタルステート検査:MMSEは、患者の認知機能を評価するために使用される簡単な手段である(Folsteinら、「Mini-Mental State」、A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」、J Psychiatr Res.、第12巻(第13号):第189~198頁(1975年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)である。MMSEは、潜在的な変動性を減らすために来院から来院まで同じ評価者によって管理されるべきである。本手段は2つのセクションへと分割される。第1のセクションは、見当識、記憶、及び注意力を測定する。第1のセクションの最大スコアは21である。第2のセクションは、患者が物体に名前を付け、口頭及び書面の指令に従い、文章を書き、図形をコピーする能力を試験する。第2のセクションの最大スコアは9である。総MMSEスコアの範囲は0~30であり、スコアが低いほど機能障害のレベルの高さを示す。
バイオマーカー有効性測定(二重盲検期間)[18F]-フロルベタピルPETスキャン:ベースライン、第52週[来院15]及び第76週[来院21]、又は早期来院中断(ED)での[18F]-フロルベタピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド負荷の変化([18F]-フロルベタピルPETシグナルによって評価される)を比較する。
[18F]-フロルタウシピルPETスキャン:ベースラインとエンドポイント(来院21[第76週]又はED)[18F]-フロルタウシピルスキャンの両方を受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるタウ負荷の変化([18F]-フロルタウシピルPETシグナルによって評価)を比較する。
体積MRI:脳の磁気共鳴イメージングは、来院2~14の間に実施され得る。体積測定MRIに対するドナネマブ治療及びプラセボ治療の効果を評価し、比較して、AD患者で起こる脳体積の損失を評価する。
アミロイド沈着物のクリアランス:ベースライン、来院8(24週目)、来院15(52週目)、及びエンドポイントの来院21(76週目)、又はED[18F]-フロルベタピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者におけるアミロイド沈着物のクリアランス([18F]-フロルベタピルPETシグナルによって評価される)を比較する。
タウ沈着物の蓄積:([18F]-フロルタウシピルPETシグナルによって評価される)タウPHF沈着物の蓄積の程度を、ベースライン及びエンドポイントの来院21(76週目)、又はED[18F]-フロルタウシピルPETスキャンを受けた患者について、ドナネマブ治療患者及びプラセボ治療患者において比較する。
バイオマーカー:バイオマーカー研究は、薬物消長、標的関与、PD、作用機序、患者応答の変動性(安全性を含む)、及び臨床転帰との関連性の問題に対処するために行われる。試料収集は、臨床研究に組み込まれて、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、タンパク質、脂質、及び他の細胞要素を含む、生体分子の測定を通じてこれらの問題の検査を可能にする。バイオマーカー研究のための血清、血漿、及び全血RNA試料は、現地の規制が許す来院2~14の間に収集される。
実施例3:安全性、耐容性、及び有効性試験の結果
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。この実施例は、早期症候性ADを有する参加者におけるドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性から得られた結果を提供する。登録は、タウ及びアミロイドプラークの病理をそれぞれ実証する、フロルベタピル及びフロルタウシピルのポジトロン放出断層撮影(PET)スキャンに基づいていた。参加者は、最長72週間にわたって4週間毎に静脈内プラセボ又はドナネマブ(1~3回の用量は700mg、その後は1400mg)のいずれかを受けた。一次転帰スケールは、統合AD評価スケール(iADRS;0~144の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活動作の機能障害を示す)の、76週間目でのベースラインからの変化であった。二次的転帰測定には、臨床的認知症評価スケールボックス合計(CDR-SB;0~18の範囲、より高いものは、より大きい機能障害を示す)、AD評価スケール-認知(ADAS-Cog13;0~85の範囲、より高いものは、より大きい疾患重症度を示す)、AD共同研究-手段的日常生活動作(ADCS-iADL;0~59の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す)、ミニメンタルステート検査(MMSE;0~30の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す)、フロルベタピル及び[18F]-フロルベタピルPET、並びに、それぞれ体積測定磁気共鳴イメージングMRI(volumetric magnetic resonance imaging MRI:vMRI)によって評価されるアミロイド及びタウ負荷量が含まれる。
患者集団及び試験設計:この試験は、60~85歳の早期症候性AD(前駆期AD、MCIが明らかであるADの症候性前痴呆期[MCI-AD]、及び軽度AD認知症[症状は認知症及びAD診断基準を満たすのに充分に重度である]の組合せ)を有する参加者における、ドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性を評価する多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である(Duboisら、「Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer’s Disease:Revising the NINCDS-ADRDA Criteria」、The Lancet Neurology、第6巻:第734~46頁(2007年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。スクリーニング手順には、ミニメンタルステート検査(MMSE;範囲0~30、より低いものは、より大きな機能障害を示す、Folsteinら、「Mini-mental state.A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」、J.Psychiatr.Res.、第12巻:第189~98頁(1975年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、[18F]-フロルベタピルPETスキャン、磁気共鳴イメージング(MRI)、及び[18F]-フロルベタピルPETスキャンが含まれる。フロルタウシピル及び[18F]-フロルベタピルPETスキャンを、患者の適格性を評価するための集中PETイメージング施設によってレビューした。全ての適格患者は、PETスキャンで病理学的タウの証拠、及び特定の上限閾値未満の定量的タウレベルを有する必要があった。後者の基準は、広範なタウ病理の存在によって示されるように、抗アミロイド治療が進行疾患において限られた有効性を有するという懸念に対処した。タウ画像は、公開されている方法(Pontecorvoら、「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir(18F)in Normal Ageing,Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease Dementia」、Brain、第142巻:第1723~35頁(2019年);Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、Journal of Nuclear Medicine、第59巻:第937~43頁(2018年);Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~51頁(2018年)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、及び目視評価するため、例えば、患者がADパターンを有するかどうかを定量的に評価した(Fleisherら、「Positron Emission Tomography Imaging With[18F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」、JAMA Neurology、第77巻:第829~39頁(2020年)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。この実施例は、早期症候性ADを有する参加者におけるドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性から得られた結果を提供する。登録は、タウ及びアミロイドプラークの病理をそれぞれ実証する、フロルベタピル及びフロルタウシピルのポジトロン放出断層撮影(PET)スキャンに基づいていた。参加者は、最長72週間にわたって4週間毎に静脈内プラセボ又はドナネマブ(1~3回の用量は700mg、その後は1400mg)のいずれかを受けた。一次転帰スケールは、統合AD評価スケール(iADRS;0~144の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活動作の機能障害を示す)の、76週間目でのベースラインからの変化であった。二次的転帰測定には、臨床的認知症評価スケールボックス合計(CDR-SB;0~18の範囲、より高いものは、より大きい機能障害を示す)、AD評価スケール-認知(ADAS-Cog13;0~85の範囲、より高いものは、より大きい疾患重症度を示す)、AD共同研究-手段的日常生活動作(ADCS-iADL;0~59の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す)、ミニメンタルステート検査(MMSE;0~30の範囲、より低いものは、より大きな機能障害を示す)、フロルベタピル及び[18F]-フロルベタピルPET、並びに、それぞれ体積測定磁気共鳴イメージングMRI(volumetric magnetic resonance imaging MRI:vMRI)によって評価されるアミロイド及びタウ負荷量が含まれる。
患者集団及び試験設計:この試験は、60~85歳の早期症候性AD(前駆期AD、MCIが明らかであるADの症候性前痴呆期[MCI-AD]、及び軽度AD認知症[症状は認知症及びAD診断基準を満たすのに充分に重度である]の組合せ)を有する参加者における、ドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性を評価する多施設非ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である(Duboisら、「Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer’s Disease:Revising the NINCDS-ADRDA Criteria」、The Lancet Neurology、第6巻:第734~46頁(2007年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。スクリーニング手順には、ミニメンタルステート検査(MMSE;範囲0~30、より低いものは、より大きな機能障害を示す、Folsteinら、「Mini-mental state.A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」、J.Psychiatr.Res.、第12巻:第189~98頁(1975年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、[18F]-フロルベタピルPETスキャン、磁気共鳴イメージング(MRI)、及び[18F]-フロルベタピルPETスキャンが含まれる。フロルタウシピル及び[18F]-フロルベタピルPETスキャンを、患者の適格性を評価するための集中PETイメージング施設によってレビューした。全ての適格患者は、PETスキャンで病理学的タウの証拠、及び特定の上限閾値未満の定量的タウレベルを有する必要があった。後者の基準は、広範なタウ病理の存在によって示されるように、抗アミロイド治療が進行疾患において限られた有効性を有するという懸念に対処した。タウ画像は、公開されている方法(Pontecorvoら、「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir(18F)in Normal Ageing,Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease Dementia」、Brain、第142巻:第1723~35頁(2019年);Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、Journal of Nuclear Medicine、第59巻:第937~43頁(2018年);Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~51頁(2018年)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、及び目視評価するため、例えば、患者がADパターンを有するかどうかを定量的に評価した(Fleisherら、「Positron Emission Tomography Imaging With[18F]-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」、JAMA Neurology、第77巻:第829~39頁(2020年)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
SUVr>1.46の任意の画像はタウが高いとして除外した。高タウであるとして除外されない画像については、SUVr値が1.10未満である画像、又は陰性ADパターンを有するとして目視で読み取られた画像は、画像が高度なタウADパターンを有するとして目視で読み取られたが、SUVr値が1.10未満である場合を依然として含むことを除いて、妥当でないタウレベルを有するとして除外された。MRIを除いて、各患者は、スクリーニング[18F]-フロルベタピルPETスキャンの前に他の全ての来院1適格基準を満たす必要があった。
参加基準を満たした参加者を1:1に非ランダム化して、静脈内(IV)ドナネマブを4週間毎(最初の3回の用量は700mg、その後は1400mg)、又はIVプラセボを4週間毎のいずれかで、最長72週間投与した。部位因子についての群間比較可能性のために、参加者の非ランダム化を調査部位によって層別化した。エントリー基準による層別化はなかった。ドナネマブで治療された参加者では、フロルベタピルスキャン(24週及び52週)によって測定されたセンチロイド(CL)でのアミロイド除去が11以上25未満であった場合、用量を700mgに減少させ、又はいずれかの測定値で11未満、又は2回の連続スキャンで11以上25未満であった場合、プラセボに切り替えた。アミロイド関連イメージング異常の場合-浮腫/滲出(ARIA-E;実質流体蓄積又は脳溝液滲出に起因する、流体減衰反転回復イメージング配列におけるMRI上のシグナル高強度;Sperlingら、「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Amyloid-Modifying Therapeutic Trials:Recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup」、Alzheimer’s & Dementia、第7巻:第367~85頁(2011年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)は、700mgの最初の3つの用量での漸増中に行われ、この用量は漸増されなかった。最終エンドポイント測定及び安全性評価を、最後の注入から4週間後の76週目に行った。
臨床転帰及びバイオマーカー転帰の測定:一次的な結果の測定は、プラセボと比較して、iADRSの変化におけるベースラインから76週間までの変化であった(0~144の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活の機能障害を示す;Wesselsら、「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials:The Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale(iADRS)」、J.Prev.Alzheimer’s Dis.、第2巻:第227~41頁(2015年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。iADRSとは、その個々の構成要素の線形結合であり、AD評価スケール-認知(ADAS-Cog13;0~85の範囲、より高いものは、疾患重症度がより大きいことを示す;Mohsら、「Development of Cognitive Instruments for use in Clinical Trials of Antidementia Drugs:Additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that Broaden its Scope.The Alzheimer’s Disease Cooperative Study」、Alzheimer Dis Assoc Disord、第11巻付録2:第S13~21頁(1997年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)及びAD共同研究-手段的日常生活動作(ADCS-iADL;0~59の範囲、低いものは、より大きな機能障害を示す;Galaskoら、「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer’s disease」、Alzheimer Disease and Associated Disorders、第11巻:第S33~S9頁(1997年)及びGalaskoら、「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer’s Disease」、Journal of the American Geriatrics Society、第52巻:第1070~6頁(2004年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
臨床転帰及びバイオマーカー転帰の測定:一次的な結果の測定は、プラセボと比較して、iADRSの変化におけるベースラインから76週間までの変化であった(0~144の範囲、より低いものは、より大きな認知欠損及び日常生活の機能障害を示す;Wesselsら、「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials:The Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale(iADRS)」、J.Prev.Alzheimer’s Dis.、第2巻:第227~41頁(2015年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。iADRSとは、その個々の構成要素の線形結合であり、AD評価スケール-認知(ADAS-Cog13;0~85の範囲、より高いものは、疾患重症度がより大きいことを示す;Mohsら、「Development of Cognitive Instruments for use in Clinical Trials of Antidementia Drugs:Additions to the Alzheimer’s Disease Assessment Scale that Broaden its Scope.The Alzheimer’s Disease Cooperative Study」、Alzheimer Dis Assoc Disord、第11巻付録2:第S13~21頁(1997年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)及びAD共同研究-手段的日常生活動作(ADCS-iADL;0~59の範囲、低いものは、より大きな機能障害を示す;Galaskoら、「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer’s disease」、Alzheimer Disease and Associated Disorders、第11巻:第S33~S9頁(1997年)及びGalaskoら、「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer’s Disease」、Journal of the American Geriatrics Society、第52巻:第1070~6頁(2004年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
iADRSは、コア疾患プロセスを測定することを目的とした理論的構築物を用いて開発され、臨床試験データを使用して、その構築物に対して最良に機能する項目/スケールを識別した。ADAS-Cog13総スコア及びADCS-iADLスコアの全ての項目は、項目の重み付けなしに含まれ、表面的妥当性、及び複合体とその構成要素の両方の解釈の容易さをもたらす。iADRSは、AD機能障害の全体的な尺度(総スコア)、及び個々のサブスコア(認知及び機能)を可能にする。iADRSの検証が確立されており、複合性能の統計的特性が記載されている。
二次転帰測定の方法論、それぞれフロルベタピル及び[18F]-フロルタウシピルPETによって評価される、臨床的認知症評価スケールボックス和(CDR-SB;0~18の範囲、より高いものは、より大きな機能障害を示す;Morris、「The Clinical Dementia Rating(CDR)」、Current Version and Scoring Rules、第43巻:第2412-a(1993年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、MMSE、アミロイド、及びタウ負荷、並びに体積MRIが、プロトコルに詳述されている。網羅的なタウロードの評価は、タウの時空間分布を考慮した、TauIQアルゴリズム(Whittingtonら、「TauIQ-A Canonical Image Based Algorithm to Quantify Tau PET Scans」、J.of Nuclear Medicine(2021年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を用いて行った。
試料サイズ及び統計分析の決定:250名の参加者を1:1から2つの治療群へと非ランダム化し、200名の参加者が治療を完了すると予想された場合の登録は、動的治療群がプラセボよりもiADRS進行を少なくとも25%緩徐化させる0.6以上の事後確率を有することを実証するために、およそ84%の検出力を提供すると決定された。検出力計算のための仮定は、18ヶ月にわたって、それぞれおよそ12ポイント及び6ポイント(50%の緩徐化)のプラセボ群及びドナネマブ群における平均進行レベルであり、共通の標準偏差は17であった。有効性分析は、参加者がベースライン及び少なくとも1つのベースライン後のiADRS測定値を有する、修正された治療意図の原理に基づいて(特に明記しない限り)行った。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、0.05の両側アルファレベルで行った。
試料サイズ及び統計分析の決定:250名の参加者を1:1から2つの治療群へと非ランダム化し、200名の参加者が治療を完了すると予想された場合の登録は、動的治療群がプラセボよりもiADRS進行を少なくとも25%緩徐化させる0.6以上の事後確率を有することを実証するために、およそ84%の検出力を提供すると決定された。検出力計算のための仮定は、18ヶ月にわたって、それぞれおよそ12ポイント及び6ポイント(50%の緩徐化)のプラセボ群及びドナネマブ群における平均進行レベルであり、共通の標準偏差は17であった。有効性分析は、参加者がベースライン及び少なくとも1つのベースライン後のiADRS測定値を有する、修正された治療意図の原理に基づいて(特に明記しない限り)行った。特に明記しない限り、治療効果の全てのペアワイズ試験を、0.05の両側アルファレベルで行った。
ベースライン特性を治療群及び全体で要約し、連続的及びカテゴリー尺度の記述統計を用いた。一次転帰は、混合モデル反復測定(mixed-model repeated-measure:MMRM)分析を使用して分析し、各予定ベースライン後時点でのiADRSスコアにおけるベースラインからの変化を従属変数とした。固定効果のモデルには、以下の用語が含まれていた:ベースラインのスコア、治験責任医師、治療、来院、来院による相互作用、来院によるベースラインの相互作用、ベースライン時のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び/又はメマンチンの使用(はい/いいえ)、並びにベースライン時の年齢。来院をカテゴリー変数と見なした。MMRM分析を用いて二次的有効性転帰を評価した。Bretzのグラフによるアプローチ(Bretzら、「A Graphical Approach to Sequentially Rejective Multiple Test Procedures」、Statistics in Medicine、第28巻(第4号):第586~604頁(2009年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を使用して、0.05のアルファレベルでの一次仮説及び重要な二次仮説についての研究毎(study-wise)のI型エラー率の制御を得た。一次分析が有意であると仮定して、一次分析について記載されたMMRM分析を、CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、及びMMSEスコア、並びに仮説の多重度グラフに基づいて決定された有意性に対して行った。長期臨床転帰は、点推定及びエラーバーを用いて得られる。ベースライン後のカテゴリカルデータのために、フィッシャーの正確確率検定を治療群比較のために使用した。エンドポイントで収集されたベースライン後の連続データについて、治療及び年齢に対する独立因子を有する共分散分析(analysis of covariance:ANCOVA)を使用した。主要な各現場治験責任医師は、現場で手段を管理するために、訓練要件を満たした評価者を選択する責任を負っていた。評価者は治療の割り当てを知らされなかった。
ベイズ疾患進行モデル(DPM)を使用して、プロトコルで事前に指定されているように、研究の76週間にわたってドナネマブ群とプラセボ群との間のiADRSの低下率を評価した。このモデルは、プラセボと比較して比例的な治療効果を仮定し、かつ拡散した事前分布を含む。現在のモデルにおいてプラセボ低下を表すパラメータの事前分布が単調になるように強制されなかったことを除いて、同様のモデルが以前に使用された。分析により、プラセボに対するドナネマブ群の比例低下として定義される、疾患進行比率(disease progression ratio:DPR)の事後確率分布が得られた。1未満のDPRはドナネマブを支持する。95%信頼区間及び疾患進行比率の事後平均を提示する。プラセボと比較して疾患進行を少なくとも25%緩徐化させる動的治療群の事後確率を事前に特定し、DPMから計算した。DPMモデルを使用して、CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、及びMMSEの低下率を評価した。二次エンドポイントの事前に指定された多重度試験戦略の一部として、DPMモデルは含まれなかった。
安全性パラメータ(AE、実験室分析物、バイタルサイン、心電図、及びMRI)を、治療期間中に、連続変数及び頻度についての記述統計学を、カテゴリー変数についての割合と共に用いて要約した。
反復測定のための尤度ベースの混合効果モデルを使用して、MMRMモデルの欠落データを処理した。全ての観察データを組み込んだ制限尤度推定を用いて、モデルパラメータを同時に推定した。欠落データがランダムに欠落している場合、及び無視できる非ランダムな欠落データがある場合、推定値は不偏であることが示されている。反復測定分析は、データが収集されるようにスケジュールされた来院からのデータのみを使用した。参加者が試験を早期に中断した場合、変数が収集されるように予定されなかった来院では、有効性又は安全性データの測定があり得る。このデータを他の全ての分析に使用した。
集団及びベースラインの特徴:プラセボ群及びドナネマブ単独療法群のベースライン人口統計データは、それぞれ、平均年齢が75.4歳及び75.0歳、女性が51.6%及び51.9%、白人が96.0%及び93.1%、APOE4保因者が74.2%及び72.5%であった(表B)。
試験開始時に、試験は、ドナネマブとBACE 1阻害剤との組合せ群を含む3つの群からなった。この群は、試験の早期に中断され、15名の参加者がその群にランダム化された。改変治療意図集団では、スクリーニングされた1955名の参加者のうち、126名をプラセボに、131名をドナネマブに非ランダム化した。iADRSの平均ベースラインスコアは、プラセボでは105.9、ドナネマブでは106.2であった;MMSEについては、それぞれ、23.7及び23.6であった;CDR-SBは3.4及び3.6であった;[18F]-フロルタウシピルPETの網羅的タウロードは0.46及び0.47であった;アミロイドPET値は101.1及び107.6であった(表B)。
一次転帰:ドナネマブは、プラセボと比較して、早期症候性アルツハイマー病の患者における、認知及び日常機能の複合尺度の低下の有意な緩徐化を示した。ドナネマブは、統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)においてベースラインから76週間への変化の一次エンドポイントを満たし、これは、プラセボと比較して32%低下が遅く(図2A)、統計学的に有意であった。iADRSは、アルツハイマー病において一般的に使用される2つの尺度である、認知尺度ADAS-Cog13及び機能尺度ADCS-iADLを組み合わせた臨床複合ツールである。76週間でのiADRSのベースラインからの変化は、プラセボでは-10.06であり、ドナネマブ治療患者では-6.86であった(治療差:3.20、95%信頼区間[CI]:0.12、6.27;p=0.04)(図2A及び表C)。
一次転帰:ドナネマブは、プラセボと比較して、早期症候性アルツハイマー病の患者における、認知及び日常機能の複合尺度の低下の有意な緩徐化を示した。ドナネマブは、統合型アルツハイマー病評価スケール(iADRS)においてベースラインから76週間への変化の一次エンドポイントを満たし、これは、プラセボと比較して32%低下が遅く(図2A)、統計学的に有意であった。iADRSは、アルツハイマー病において一般的に使用される2つの尺度である、認知尺度ADAS-Cog13及び機能尺度ADCS-iADLを組み合わせた臨床複合ツールである。76週間でのiADRSのベースラインからの変化は、プラセボでは-10.06であり、ドナネマブ治療患者では-6.86であった(治療差:3.20、95%信頼区間[CI]:0.12、6.27;p=0.04)(図2A及び表C)。
図2A~図2Fは、一次iADRS、及び二次CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、並びにMMSEの臨床転帰を示す。図2Aは、MMRMで分析した、一次転帰、iADRSスコアのベースラインから76週へのLS平均変化の結果を示す。図2Bは、18ヶ月のエンドポイントでのMMRMモデル、及び18ヶ月の試験全体にわたるベイズDPMモデルからのパーセント緩徐化推定値を示す。95%の信頼区間が示されている。図2C~図2Fは、MMRMで分析した、CDR-SB(図2C)、ADAS-Cog13(図2D)、ADCS-iADL(図2E)、及びMMSEスコア(図2F)における、二次転帰、ベースラインから76週間へのLS平均変化の結果を示す。図2A~図2Fでは、Δ=差異;W=週;iADRS=統合型アルツハイマー病評価スケール;ADAS-Cog13=アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール;ADCS-iADL=アルツハイマー病共同研究-手段的日常生活動作スケール;CDR-SB=臨床的認知症評価スケールボックス合計;MMSE=ミニメンタルステート検査;MMRM=反復測定のための混合モデル;DPM=疾患進行モデル;LS=最小二乗;CI=信頼区間;n=参加者の数;SE=標準エラー。
18ヶ月のエンドポイントでのMMRMモデル及び18ヶ月全体にわたるベイズDPMからの、プラセボと比較した疾患進行のパーセント緩徐化推定値は、両方の方法でiADRSの低下の緩徐化を示した(図2B)。iADRSでプラセボと比較して疾患進行を少なくとも25%緩徐化させる事後確率は、ベイズDPMから0.78として計算された。
二次転帰:ドナネマブはまた、プラセボと比較して、認知及び機能を測定する全ての予め指定された二次エンドポイントにおいて一貫した改善を示したが、全ての二次エンドポイントにおいて名目上の統計学的有意性に達しなかった。ドナネマブ群では、76週間でのベースラインからの変化におけるプラセボとの観察された差異は、CDR-SBについては-0.36(95%CI:-0.83~0.12)、ADAS-Cog13については-1.86(95%CI:-3.63~-0.09)、ADCS-iADLについては1.21(95%CI:-0.77~3.20)、MMSEについては0.64(95%CI:-0.40~1.67)であった(図2C~図2F、及び表D)。
二次転帰:ドナネマブはまた、プラセボと比較して、認知及び機能を測定する全ての予め指定された二次エンドポイントにおいて一貫した改善を示したが、全ての二次エンドポイントにおいて名目上の統計学的有意性に達しなかった。ドナネマブ群では、76週間でのベースラインからの変化におけるプラセボとの観察された差異は、CDR-SBについては-0.36(95%CI:-0.83~0.12)、ADAS-Cog13については-1.86(95%CI:-3.63~-0.09)、ADCS-iADLについては1.21(95%CI:-0.77~3.20)、MMSEについては0.64(95%CI:-0.40~1.67)であった(図2C~図2F、及び表D)。
バイオマーカー:N3pGlu Aβを標的化することによって、ドナネマブ治療は、アミロイドイメージングによって測定されるように、高レベルのアミロイドプラーククリアランスを迅速にもたらすことが示されている。PETアミロイドについては、ドナネマブで治療された参加者は、プラセボ(プラセボ=0.93、ドナネマブ=-84.13)と比較して、76週目に85CLアミロイドプラークの減少を示した(図3A)。68CL減少の分離は、プラセボと比較して、24週までにドナネマブ群で明らかであった(プラセボ=-1.82、ドナネマブ=-69.64;ドナネマブ群におけるベースラインからの65%減少)。24週目、52週目、及び76週目の時点で、ドナネマブ群において24.1CL未満のアミロイドプラークによって定義される「アミロイド陰性」であった参加者の割合は、それぞれ、40.0%、59.8%、及び67.8%であった(図3A)。28週目及び56週目に投薬されたドナネマブ参加者のおよそ27%及び55%が、それぞれ、プラセボ注入まで減少させるのに妥当なアミロイド低下を達成した。この試験では、患者はドナネマブの投与を中止し、アミロイドプラークレベルが2回の連続測定で25センチロイド未満又はいずれかの測定で11センチロイド未満になった時点で、プラセボに切り替えた。
[18F]-フロルタウシピルPETによって評価した網羅的なタウロードの評価は、ベースラインから76週間まで群間に差異がないことを明らかにした(図3B-1)。しかしながら、図3B-2は、網羅的尺度MUBADA/小脳脚参照領域についてタウの有意な緩徐化があることを示す。この図は、個々の葉又は領域に焦点を当てた他の分析とは異なり、脳全体にわたる総タウ(フロルタウシピルPETによって測定される神経原線維変化)進行に対するドナネマブの効果を示す。MUBADA領域は、アルツハイマー病と一致する神経原線維変化の蓄積を伴う典型的な領域に対応する脳全体にわたる、網羅的な領域を表す。ドナネマブによる治療は、脳全体の神経原線維変化の進行を緩徐化させることに対して統計学的に有意な効果を有する。図3B-2において、「*」とはp<0.05を示し、BL=ベースライン;LS=最小二乗;MUBADA=マルチブロック重心判別分析;N=参加者の数;SE=標準エラー;SUVr=標準化取込値比率。
vMRIで評価した海馬体積変化は、群間で差異を示さなかった(図3E)。52年にドナネマブで治療された参加者では、プラセボと比較して、全脳体積の減少及び脳室体積の増加が大きかった(図3C及び図3D)。
図3A~図3Eは、二次バイオマーカーの転帰を示す。図3Aは、センチロイド(CL)での[18F]-フロルベタピルPETスキャンによって測定された、脳アミロイドプラーク沈着における二次転帰、ベースラインから76週間への変化の結果を示す。「アミロイド陰性」/<24.1CL=他の点では健康な類似する高齢個体の平均CLレベル。図3Bは、[18F]-フロルタウシピルPETスキャンによって測定された、網羅的なタウロードを示す。図3C~図3Eは、全脳(図3C)、脳室(図3D)、及び海馬(図3E)のvMRIを示す。図3A~図3Eでは、Δ=差異;W=週;LS=最小二乗;CI=信頼区間;CL=センチロイド;n=参加者の数;SE=標準エラー。
有害事象:ドナネマブ群とプラセボ群との間で死亡又は重篤有害事象(serious adverse event:SAE)の発生率に差はなかった。プラセボ群の合計125名の参加者のうち113名(90.4%)及びドナネマブ群の131名のうち119名(90.8%)が、安全性集団において、二重盲検期間中に少なくとも1つの治療下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse event:TEAE)を有していた。ARIA-Eの発生率は、プラセボ(0.8%)と比較して、ドナネマブ群において有意に高かった(27%)。症候性ARIA-Eは、プラセボ群の0.8%と比較して、ドナネマブ群の全参加者の6.1%(ARIA-Eを有する参加者の22%)によって報告された。ほとんどのARIA-E症例は、投薬開始の12週目までに発生した。入院を必要とする重篤な症候性ARIA-Eが、ドナネマブで治療された2名の参加者において発生した(1.5%)。両参加者は錯乱の症状を有し、一方は自身を表現することが困難であると報告し、その全てが完全に消散した。ARIA-Eは両方の場合で完全に消散し、平均ARIA-E消散時間は18週間であった。中枢神経系の脳表ヘモジデリン沈着症(出血を伴うARIAの一種(ARIA-H))、悪心、及び注入関連反応(infusion-related reaction:IRR)の発生率は全て、プラセボと比較して、ドナネマブ群において有意に高かった。ARIA-Eに起因する治療中断がドナネマブ群における7名の参加者(5.3%)で発生し、2名(1.5%)がARIA-Eに起因する試験を中断した。いずれの群でも脳大出血(macrohemorrhage)は見られなかった。ドナネマブの参加者の7.6%及びプラセボの0%でIRRが報告された。重篤なIRR又は過敏症が、ドナネマブで治療された3名の参加者(2.3%)において発生した。ドナネマブで治療された参加者における治療下で発現した抗薬物抗体(treatment-emergent anti-drug antibody:TE-ADA)の発生率は、およそ90%であった。
有害事象:ドナネマブ群とプラセボ群との間で死亡又は重篤有害事象(serious adverse event:SAE)の発生率に差はなかった。プラセボ群の合計125名の参加者のうち113名(90.4%)及びドナネマブ群の131名のうち119名(90.8%)が、安全性集団において、二重盲検期間中に少なくとも1つの治療下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse event:TEAE)を有していた。ARIA-Eの発生率は、プラセボ(0.8%)と比較して、ドナネマブ群において有意に高かった(27%)。症候性ARIA-Eは、プラセボ群の0.8%と比較して、ドナネマブ群の全参加者の6.1%(ARIA-Eを有する参加者の22%)によって報告された。ほとんどのARIA-E症例は、投薬開始の12週目までに発生した。入院を必要とする重篤な症候性ARIA-Eが、ドナネマブで治療された2名の参加者において発生した(1.5%)。両参加者は錯乱の症状を有し、一方は自身を表現することが困難であると報告し、その全てが完全に消散した。ARIA-Eは両方の場合で完全に消散し、平均ARIA-E消散時間は18週間であった。中枢神経系の脳表ヘモジデリン沈着症(出血を伴うARIAの一種(ARIA-H))、悪心、及び注入関連反応(infusion-related reaction:IRR)の発生率は全て、プラセボと比較して、ドナネマブ群において有意に高かった。ARIA-Eに起因する治療中断がドナネマブ群における7名の参加者(5.3%)で発生し、2名(1.5%)がARIA-Eに起因する試験を中断した。いずれの群でも脳大出血(macrohemorrhage)は見られなかった。ドナネマブの参加者の7.6%及びプラセボの0%でIRRが報告された。重篤なIRR又は過敏症が、ドナネマブで治療された3名の参加者(2.3%)において発生した。ドナネマブで治療された参加者における治療下で発現した抗薬物抗体(treatment-emergent anti-drug antibody:TE-ADA)の発生率は、およそ90%であった。
これらの結果は、早期症候性AD患者におけるアミロイドプラーク特異的介入では、ドナネマブ群でのアミロイドクリアランスが、プラセボと比較して疾患進行の緩徐化を伴ったことを示す。iADRSスケールでの76週のこの3.20の治療差は、全疾患スペクトルにわたるスコア範囲(0~144)だけでなく、また、重要なことに、参加者集団内のiADRSのダイナミックレンジ(26ポイント)、及びプラセボ群の低下(-10.06)の文脈で解釈されるべきである。
ここで提供される結果は、いくつかの態様において予想外であり、かつ驚くべきものである。ドナネマブの投薬レジメンは、試験の早期に大量のアミロイド除去を提供し、参加者のほぼ60%が52週間までに「アミロイド陰性」スキャンを有する。これは、[18F]-フロルタウシピルPETスキャンを用いて全ての参加者をスクリーニングする最初の試験であり、根底にある病理の範囲を狭め、ひいては臨床的低下の分散を減少させる可能性が高い。
患者のタウPETスクリーニングは高タウの対象を除外した。タウが高い患者は、抗アミロイド治療に対する応答性が低いか、又は抗アミロイド治療に対してより抵抗性の疾患を有する。
European Prevention of Alzheimer’s Dementia projectによって提案されているように、比較的新規な疾患進行モデルを用いて、iADRS、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、CDR-SB、及びMMSEスコアの治療の違いの分析を行った。治療効果を検出するためのより良好な感受性(Solomonら、「European Prevention of Alzheimer’s Dementia Longitudinal Cohort Study(EPAD LCS):Study Protocol」、BMJ Open 8:e021017(2018年)、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、このモデルは、統計学的検出力(Wangら、「A Novel Cognitive Disease Progression Model for Clinical Trials in Autosomal-dominant Alzheimer’s disease」、Statistics in Medicine、第37巻:第3047~55頁(2018年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の実質的な増加を可能にすることができ、この試験では、MMRMモデルの単一の点推定値まで緩徐化する疾患の同様の推定値が明らかにされた。
網羅的なタウロードに対する治療効果の観察された欠如に関して、PETによるタウ変化はアミロイド変化に対して実質的に遅れ、かつ18ヶ月の時間はイメージング変化を検出するには短すぎると考えられる。常染色体優性対象におけるモデリングは、最初に検出可能なPETアミロイド変化及び最初に検出可能なタウPET変化から10~20年の遅れを示唆する(Barthelemyら、「A Soluble Phosphorylated Tau Signature Links Tau,Amyloid and the Evolution of Stages of Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease」、Nat.Med.、第26巻:第398~407頁(2020年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。網羅的なタウに対する影響の欠如は、アミロイド-β減少の標的化が生物学的疾患の進行に影響するか否かについての質問を促し得る。しかしながら、脳領域の追加的な事前に指定された分析は、プラセボと比較したドナネマブ群における、前頭葉領域及び側頭葉領域のタウ蓄積の減少を示唆している(図4A~図4E)。
タウ蓄積の更なる増加の確実な減少又は予防は、例えば、脳の前頭葉に見られる。統計学的有意性が脳の後頭葉では見られなかったことに留意することが重要である。この葉は、最も高いベースラインシグナルの一部を有し、したがって、増加するタウロードの減少を示す能力に上限効果を提供し得る。
図4A~図4Eは、小脳灰色基準でのタウ蓄積の領域的SUVr分析を示す。小脳参照領域を用いてフロルタウシピルによって測定される前頭葉タウロードは、症候性早期AD対象におけるその後の76週間にわたるiADRS及びCDR-SBの変化と相関する。図4A~図4Eでは、LS=最小二乗;SE=標準エラー;後小脳灰白質参照領域を用いるAAL領域。前頭葉は59.1%のタウ蓄積の緩徐化を示す(P値:0.0020);頭頂葉は44.6%のタウ蓄積の緩徐化を示す(P値:0.0024);後頭葉は、21.0%のタウ蓄積の緩徐化を示す(P値:0.2036);及び、外側側頭葉は31.8%のタウ蓄積の緩徐化を示す(P値:0.0328)。
図5A~図5Bは、76週間時点でのプラセボ群対ベースライン前頭タウSUVRにおける変化を示し、かつより低い前頭タウ負荷が患者の低下の少なさに関連することを示す。高い前頭葉タウ負荷は患者の急速な低下に関連する。換言すれば、前頭葉タウ負荷が低い患者は、前頭葉タウ負荷が高い患者と比較して、より緩徐な低下を(iADRS又はCDR-SBによって測定されるように)経験する。
この測定は、タウロードの網羅的な変化を反映し、更なる調査により、変化に対してより感受性であり得る部分領域が示され得る。タウ変化及び治療に対する応答を定量化するための領域選択及び分析のための最適な方法はまだ初期段階にある。
有意な体積変化を示した最近のBACE阻害剤研究とは対照的に、海馬体積に有意な変化はなかった(Wesselsら、「Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease:The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials」、JAMA Neurology、第77巻:第199~209頁(2020年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。プラセボと比較したドナネマブ治療による、より大きな全脳体積減少及びより大きな脳室体積増加の観察結果は、萎縮ではなくタンパク質除去に関連して解釈されてもよい。網羅的な体積測定MRI変化は、典型的には、ADの自然史研究における萎縮に起因するが、この研究、及び別の抗アミロイド治療研究(Surら、「BACE Inhibition Causes Rapid,Regional,and Non-progressive Volume Reduction in Alzheimer’s Disease Brain」、Brain、第143巻:第3816~26頁(2020年)、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)で見られるように、タンパク質凝集体の迅速な構造的除去の状況における真の萎縮を表すかどうかは、不明のままである。
ARIA-E及びARIA-Hはアミロイドプラーク除去治療に関連している(Sperlingら、「Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials:Recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup」、Alzheimer’s & Dementia、第7巻:第367~85頁(2011年);Sevignyら、「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer’s Disease」、Nature、第537巻:第50~6頁(2016年);Ostrowitzkiら、「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」、Archives of Neurology、第69巻:第198~207頁(2012年);Sallowayら、「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease」、New England Journal of Medicine、第370巻:第322~33頁(2014年);Sallowayら、「A Phase 2 Multiple Ascending Dose Trial of Bapineuzumab in Mild to Moderate Alzheimer Disease」、Neurology、第73巻:第2061~70頁(2009年);及び、Sperlingら、「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer’s Disease Treated with Bapineuzumab:A Retrospective Analysis」、Lancet Neurol.、第11巻:第241~9頁(2012年)、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
第1b相試験では、ドナネマブで治療された参加者の間で、ARIA-Eの発生率が26.1%であり、ここで、2人の参加者が症候性ARIA-Eを報告した(4.3%)。この研究では、ドナネマブ群においてARIA-Eの同様の発生率が見出され(27%)、ここで、6.1%が症候性ARIA-Eを報告した。ARIA-Eの発生率は、プラーク標的化抗体の他の試験で見られるように、ApoE4保因者においてより流行した(Sevignyら、「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer’s Disease」、Nature、2016年;第537巻:第50~6頁;Ostrowitzkiら、「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」、Archives of Neurology、第69巻:第198~207頁;Sallowayら、「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease」、NEJM、2014年;第370巻:第322~33頁(2014年);及び、Sperlingら、「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer’s Disease Treated with Bapineuzumab:A Retrospective Analysis」、Lancet Neurol.、第11巻:第241~9頁(2012年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ドナネマブで治療された参加者におけるTE-ADAの発生率(およそ90%)は、第1相の所見(>85%)と同様であった。
まとめると、これらの結果は、早期症候性ADを有する参加者では、ドナネマブによる治療が、アミロイドプラーククリアランス、並びにiADRSスケールによって測定される認知及び機能低下の緩徐化をもたらしたことを実証している。
実施例4:ベースラインタウPET患者層別化に関連した有効性
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。抗N3pGlu Aβ抗体であるドナネマブは、最も低いベースラインフロルタウシピルレベルを有する対象において最も有効であることが見出されている抗体は、タウが高い(>1.46SUVr)対象では、有効性が低い可能性がある。換言すれば、タウが高い(>1.46SUVr)対象は、Aβ療法に対して応答性が低い可能性がある。
ドナネマブをこの実施例の例示的抗体として選択した。抗N3pGlu Aβ抗体であるドナネマブは、最も低いベースラインフロルタウシピルレベルを有する対象において最も有効であることが見出されている抗体は、タウが高い(>1.46SUVr)対象では、有効性が低い可能性がある。換言すれば、タウが高い(>1.46SUVr)対象は、Aβ療法に対して応答性が低い可能性がある。
タウレベル(例えば、ADに罹患しているヒト対象の層別化の目的では)は、フロルタウシピルスキャンの最初の目視評価と、それに続く定量分析とに基づいて決定される。目視評価は、新皮質の特定の領域におけるトレーサ取込みの存在に基づく、3段階読み取り(tAD-、tAD+、tAD++)に依存する。定量分析とは、SUVrの計算を指し、これは、参照領域(参照シグナル強度又はPERSIのパラメトリック推定値)と比較した場合の、脳内における特定の関心の標的領域内のカウント(例えば、マルチブロック重心判別分析又はMUBADA)を表す。SUVr値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、SUVr値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。
表Eに示すように、低~中程度のタウ群(例えば、1.10以下~1.46以下のSUVrを有する)のスキャンは、抗N3pGlu Aβ抗体の投与に適格である。
目視評価:ヒト対象の目視評価のための方法は、Fleisherら、「Positron Emission Tomography Imaging With[18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」、JAMA Neurol.、第77巻(第7号):第829~839頁(2020年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。手短に言えば、フロルタウシピルスキャンは、脳のいずれの領域にも新皮質トレーサ活性の増加がない場合、又は活動が、前頭葉、若しくは後外側側頭(PLT)領域を含まない側頭葉の領域へと単離される場合、陰性(tAD-)である。ポジティブスキャンは、増大した新皮質トレーサ活性の領域に基づいて2つのカテゴリーへと分類される。新皮質トレーサ活性が後外側側頭(PLT)又は後頭領域に限定されているフロルタウシピルスキャンは、tAD+として分類される。
目視評価:ヒト対象の目視評価のための方法は、Fleisherら、「Positron Emission Tomography Imaging With[18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」、JAMA Neurol.、第77巻(第7号):第829~839頁(2020年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。手短に言えば、フロルタウシピルスキャンは、脳のいずれの領域にも新皮質トレーサ活性の増加がない場合、又は活動が、前頭葉、若しくは後外側側頭(PLT)領域を含まない側頭葉の領域へと単離される場合、陰性(tAD-)である。ポジティブスキャンは、増大した新皮質トレーサ活性の領域に基づいて2つのカテゴリーへと分類される。新皮質トレーサ活性が後外側側頭(PLT)又は後頭領域に限定されているフロルタウシピルスキャンは、tAD+として分類される。
最後に、フロルタウシピルスキャンが、頭頂領域若しくは楔前領域で増加したトレーサ活性を示すか、又はPLT若しくは後頭領域の活性と共に前頭領域で活性がある場合、これは、tAD++として分類される。全てのtAD+及びtAD++スキャンに対して定量分析を行う。
定量分析:定量分析は、自動画像処理パイプラインによって達成される。以前に開発された新皮質標的関心体積(volumes of interest:VOI)(MUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、2018年;第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を、各スキャンに適用し、導出されたカウントを患者特異的参照領域(patient-specific reference region:PERSI)に対して正規化する。他の標的領域及び参照領域もまた、パイプラインを通して抽出される。PERSI参照領域は、アトラスで定義された白質領域内の非特異的なフロルタウシピル取込みを有するボクセルを識別する、対象特異的なデータ駆動技術である(例えば、Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。画像特性に基づいて診断群の分離を最大化するために、統計的方法を用いて、MUBADA標的領域を開発した(Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。202人の対象の大規模なデータセット(55Aβ-高齢認知正常、43Aβ-MCI、54Aβ+MCI、16Aβ-AD、及び34Aβ+AD)からのフロルタウシピル画像に適用する場合、分析により2つの観点(別名、構成要素)が得られた。第1の観点(分散の95%を説明)は、診断及びアミロイド状態によって群の最大の分離を提供し、かつ、現在MUBADA VOIと称されるVOIへと変換された(例えば、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、2018年;第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
定量分析:定量分析は、自動画像処理パイプラインによって達成される。以前に開発された新皮質標的関心体積(volumes of interest:VOI)(MUBADA、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、2018年;第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を、各スキャンに適用し、導出されたカウントを患者特異的参照領域(patient-specific reference region:PERSI)に対して正規化する。他の標的領域及び参照領域もまた、パイプラインを通して抽出される。PERSI参照領域は、アトラスで定義された白質領域内の非特異的なフロルタウシピル取込みを有するボクセルを識別する、対象特異的なデータ駆動技術である(例えば、Southekalら、「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」、J.Nucl.Med.、第59巻:第944~951頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。画像特性に基づいて診断群の分離を最大化するために、統計的方法を用いて、MUBADA標的領域を開発した(Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。202人の対象の大規模なデータセット(55Aβ-高齢認知正常、43Aβ-MCI、54Aβ+MCI、16Aβ-AD、及び34Aβ+AD)からのフロルタウシピル画像に適用する場合、分析により2つの観点(別名、構成要素)が得られた。第1の観点(分散の95%を説明)は、診断及びアミロイド状態によって群の最大の分離を提供し、かつ、現在MUBADA VOIと称されるVOIへと変換された(例えば、Devousら、「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」、J.Nucl.Med.、2018年;第59巻:第937~943頁(2018年)を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
次いで、PERSI参照領域に対するMUBADA VOI比率を204人の対象に適用し、得られた値を4つのタウ負荷四分位へと分割した:(1)極めて低い;(2)低い;(3)中程度;及び(4)高い。極めて低い値と、低い値とを分けるカットオフSUVr値は、1.10であった;低及び中程度は1.23であった;中程度及び高は1.46であった。これらの値は、上記のアルゴリズムに従って対象をスクリーニングするために使用される。
SUVr>1.46であるtAD+及びtAD++スキャンを有する対象には、高タウ患者の認知低下が主にタウオパチーによって引き起こされ、したがって抗アミロイド療法に応答しないという仮説に基づいて、抗N3pGlu Aβ抗体を投与しなかった。
図6A~図6Cに示されるように、抗N3pGlu Aβ抗体であるドナネマブは、最も低いベースラインフロルタウシピルシグナルを有する治療サブグループにおいて最も有効であることが見出される。この傾向に基づいて、高タウ(>1.46SUVr)を有する患者は、治療に応答する可能性が低いと仮定することができる。
データは、抗N3pGlu Aβ抗体であるドナネマブが、タウレベルが約1.14SUVr以下又は約1.27SUVr以下であるヒト対象において、最も有効であることを実証する(図6A及び図6B)。1.274SUVrを超えるベースラインタウPET SUVr値によって定義された最も右側のグラフにおいて、プラセボと比較してドナネマブ治療群では、スケールスコアの変化は統計学的に有意ではなかった(図6C)。図6A~図6Cは、iADRS(FTP=フロルタウシピル)に基づくベースラインタウサブグループ分析を示す。
実施例5:神経学的タウ負荷と認知変化との比較
認知変化と比較した、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷の評価は、実質的に以下に記載されるように測定される。対象を、ベースラインで本明細書中に記載されるフロルタウシピルによって、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷について評価する。加えて、ベースラインにおいて、対象は、当技術分野で公知のように、iADRS又はCDR-SBの1つの下で認知的に評価される。対象は、例えば、iADRS又はCDR-SBのいずれか1つの下において、その後の所与の時点で、例えば、26週間、52週間、78週間、又は104週間で認知的に再評価され得る。認知評価対神経学的タウ負荷の変化を、図5、図7、及び図8に示すようにプロットしてもよい。図7は、18ヶ月にわたるベースライン対iADRS変化での網羅的なタウ負荷を示す。図8は、18ヶ月にわたるベースライン対iADRS変化での前頭葉タウ負荷を示す。
認知変化と比較した、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷の評価は、実質的に以下に記載されるように測定される。対象を、ベースラインで本明細書中に記載されるフロルタウシピルによって、網羅的及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷について評価する。加えて、ベースラインにおいて、対象は、当技術分野で公知のように、iADRS又はCDR-SBの1つの下で認知的に評価される。対象は、例えば、iADRS又はCDR-SBのいずれか1つの下において、その後の所与の時点で、例えば、26週間、52週間、78週間、又は104週間で認知的に再評価され得る。認知評価対神経学的タウ負荷の変化を、図5、図7、及び図8に示すようにプロットしてもよい。図7は、18ヶ月にわたるベースライン対iADRS変化での網羅的なタウ負荷を示す。図8は、18ヶ月にわたるベースライン対iADRS変化での前頭葉タウ負荷を示す。
図5、図7、及び図8は、ベースラインでのより低いタウ負荷に関連した、より低い認知低下を実証する。加えて、図5、図7、及び図8は、ベースラインでのより高いタウ負荷量(例えば、約1.4のSUVRより大きい)を有すると決定された、患者間の認知低下の不均一性を実証する。
実施例6:高タウ負荷と識別された対象の治療
対象は、ベースラインで、フロルタウシピルの使用を含むPETイメージングと、ヒトpTau217評価とを含む、本明細書に記載の方法に従って、高タウ負荷を有すると決定され得る。タウ負荷は、網羅的に、又は(脳葉に基づく)領域ローバル(lobal)負荷、例えば、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び/若しくは前頭葉に基づいて評価してもよい。高タウ負荷と決定された患者は、本明細書に記載の抗Aβ抗体で、かつ本明細書に記載の用量レジメンに従って治療してもよい。
対象は、ベースラインで、フロルタウシピルの使用を含むPETイメージングと、ヒトpTau217評価とを含む、本明細書に記載の方法に従って、高タウ負荷を有すると決定され得る。タウ負荷は、網羅的に、又は(脳葉に基づく)領域ローバル(lobal)負荷、例えば、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び/若しくは前頭葉に基づいて評価してもよい。高タウ負荷と決定された患者は、本明細書に記載の抗Aβ抗体で、かつ本明細書に記載の用量レジメンに従って治療してもよい。
加えて、対象は、ベースラインにおいて、ADAS-Cog、iADL、CDR-SB、MMSE、APOE-4遺伝子型決定、及び/又はiADRSのうち1つ以上を含む、本明細書に記載の様式によって認知的に評価され得る。本明細書に記載の抗Aβ Abによる治療後、及び本明細書に記載の用量レジメンに従って、例えば、26週間、52週間、78週間、又は104週間で対象を認知的に再評価してもよい。高タウ負荷と決定された患者を含む、緩徐又は急速でない認知低下を実証する患者は、本明細書に記載の抗Aβ抗体で治療し続けてもよい。
実施例7:対立遺伝子アポリポタンパク質E e4(APOE e4)の保因者に関連した有効性及び安全性
第II相臨床試験(NCT03367403;clinicaltrials.gov)(実施例2、実施例3、実施例4、及び実施例5において上に開示)はまた、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する参加者のサブグループにおける、抗N3pGlu Aβ抗体(ドナネマブ)の有効性及び安全性の検査を含んでいた。
第II相臨床試験(NCT03367403;clinicaltrials.gov)(実施例2、実施例3、実施例4、及び実施例5において上に開示)はまた、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する参加者のサブグループにおける、抗N3pGlu Aβ抗体(ドナネマブ)の有効性及び安全性の検査を含んでいた。
この第II相臨床試験は、早期症候性ADの患者におけるドナネマブの安全性、耐容性、及び有効性を評価する、ランダム化プラセボ対照二重盲検多施設第2相試験である。ベースラインから76週間までの臨床的変化を、統合AD評価スケール(iADRS;一次エンドポイント)、認知及び日常機能を測定する複合ツール、並びに臨床的認知症評価スケールボックス合計(CDR-SB;二次エンドポイント)を用いて、中間タウ病理レベルを有する全ての登録患者について評価した。ベースライン特徴により、ドナネマブ又はプラセボによりそれぞれ治療される患者の72.5%及び74.2%が、ApoE4保因者であったことが示された。iADRS及び重要な二次エンドポイントの追加的分析を、このサブグループ集団に注目して実施した。
結果:プラセボと比較して、ドナネマブ治療は、76週目に、ApoE4保因者において、iADRSで測定される認知低下の49%の緩徐化(p=0.004)(図9A)、及びCDR-SBにおける認知低下の36%の緩徐化(p=0.038)をもたらした(図9C)。
結果:プラセボと比較して、ドナネマブ治療は、76週目に、ApoE4保因者において、iADRSで測定される認知低下の49%の緩徐化(p=0.004)(図9A)、及びCDR-SBにおける認知低下の36%の緩徐化(p=0.038)をもたらした(図9C)。
保因者と非保因者との間のドナネマブ治療の差異は、保因者では有意に大きかった(iADRS:p=0.001、図9A~図9B;CDR-SB:p=0.046、図9C~図9D)。追加の重要な二次エンドポイントは、ApoE4保因者におけるプラセボと比較して、ドナネマブの一貫した強力な有効性を示した。以下の表F及び表Gを参照されたい。
ApoE4保因者の安全性プロファイルは、ドナネマブ治療集団全体と一致した。ドナネマブのタウPET増加の緩徐化は、非保因者よりも、ドナネマブを投薬したApoE4保因者において数値的に大きかった。
浮腫又は滲出を伴うアミロイド関連イメージング異常(ARIA)(ほとんどが無症候性)が、非保因者(8.3%)におけるよりも、ApoE4保因者において一般的であった(33.7%)。微小出血のようなヘモシデリン沈着物を伴うARIAが、ドナネマブを受けているApoE4保因者の34.5%において生じた。ARIAを有する打ち切り保因者対象は、iADRS(p=0.020)及びCDR-SB(p=0.050)について、プラセボ治療差異の有意性を変化させなかった。
研究集団の分析により、ApoE4保因者におけるドナネマブの有効性が非保因者よりも高いことが実証され、これは、疾患進行の有意な緩徐化が、iADRS及びCDR-SBの両方において測定された。
図9A~図9Bは、ドナネマブが、非保因者よりもAPOE e4保因者において高い有効性を呈することを示す。図9Aは、ドナネマブが、iADRSスケールで非保因者よりもAPOE e4保因者において高い有効性を呈することを示す。図9Bは、ドナネマブが、CDR-SBスケールで非保因者よりもAPOE e4保因者において高い有効性を呈することを示す。図9Eは、投薬群及びプラセボ群の患者のAPOE e4状態によるアミロイド変化(センチロイド)を示す。図9Fは、患者のAPOE e4状態によるタウPET SUVRの変化を示す。左のグラフは、APOE e4について、保因者(図9FではE4保因者と称される)及び非保因者(図9FではE4非保因者と称される)の前頭脳葉データを示す。右のグラフは、APOE e4について、保因者(図ではE4保因者と称される)及び非保因者(図ではE4非保因者と称される)の外側側頭脳葉データを示す。図9G~図9Iは、ドナネマブ治療群及びプラセボ群の両方におけるAPOE e4保因者に対する、iADRSに基づくベースラインタウサブグループ分析を示す。下位の3分の1は、プラセボ群とドナネマブ群の両方について、ベースラインのフロルタウシピル(FTP)SUVR≦1.144を有する患者を示す。中位3分の1は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方について、1.144~1.268のベースラインFTP SUVRを有する患者を示す。上位3分の1は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方について、ベースラインFTP SUVR>1.268を有する患者を示す。
配列(下線部はCDRを示す)
Claims (72)
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷を有するとして、又は低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷及びAPOE e4の1つ若しくは2つの対立遺伝子を有するとして決定された、投与すること、
を含む、方法。 - ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、(i)高タウ負荷、又は(ii)高タウ負荷及びAPOE e4の1つ若しくは2つの対立遺伝子を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していると決定された、投与すること、
を含む、方法。 - ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
(i)前記ヒト対象が、低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定すること;及び前記ヒト対象が、低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること、又は
(ii)前記ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、及び低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷を有するか否かを決定すること;並びに前記ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子、及び低~中程度のタウ負荷若しくは極めて低~中程度のタウ負荷を有する場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること
を含む、方法。 - ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
(i)前記ヒト対象が高タウ負荷を有するか否かを決定すること;及び前記ヒト対象が高タウ負荷を有する場合、そこで、前記ヒト対象が緩徐な低下を呈していたか否かを更に決定すること;及び前記ヒト対象が緩徐な低下を示していた場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること、又は
(ii)前記ヒト対象が、高タウ負荷、及びAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するか否かを決定すること;並びに前記ヒト対象が、高タウ負荷、及びAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する場合、そこで、前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していたか否かを更に決定すること;並びに前記ヒト対象が緩徐な低下を呈していた場合、そこで、有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与すること
を含む、方法。 - ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、(i)高タウ負荷を有しないとして、又はii)APOE e4の1つ若しくは2つの対立遺伝子を有し、かつ高タウ負荷を有しないとして決定された、投与すること、
を含む、方法。 - ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、
有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が高タウ負荷を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が緩徐な低下を呈すとして決定された、投与すること、又は
有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が高タウ負荷及びAPOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有するとして決定されており、かつ前記ヒト対象が緩徐な低下を呈するとして決定された、投与すること、
を含む、方法。 - 前記ヒト対象が、前記疾患を治療又は予防するのに充分な一連の期間にわたって、前記有効量の前記抗Aβ抗体を投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患の治療又は予防が、(i)前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物の低減、及び/又は(ii)前記ヒト対象の認知若しくは機能低下の緩徐化を引き起こす、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物の前記低減が、アミロイドPET脳イメージング、又はAβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項8に記載の方法。
- 抗Aβ抗体の有効用量が、前記ヒト対象の脳内の前記Aβ沈着物が約20~100%低減するまで、前記ヒト対象へ投与される、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物が、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%、又は約100%低減される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗Aβ抗体の有効用量が、前記ヒト対象の脳内における前記Aβ沈着物が、(i)およその平均で約25センチロイド~約100センチロイド、(ii)およその平均で約50センチロイド~約100センチロイド、(iii)約100センチロイド、又は(iv)約84センチロイド低減するまで、前記ヒト対象へ投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病(AD)、臨床AD、前駆期AD、軽度AD、中等度AD、重度AD、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、早期症候性AD患者である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、前駆期AD及びADに起因する軽度認知症を有する、請求項14に記載の方法。
- (i)前記ヒト対象が、PET脳イメージングによって測定されるタウ負荷が1.46SUVr以下である場合、極めて低~中程度のタウ負荷を有し、(ii)前記ヒト対象が、PET脳イメージングによって測定されるタウ負荷が1.10SUVr~1.46SUVrである場合、低~中程度のタウ負荷を有する、請求項1又は3に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、PET脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が1.46SUVrを超える場合、高タウ負荷を有する、請求項2、4、5、又は6に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、緩徐な低下を呈していると決定されており、前記ヒト対象が、最近約18ヶ月にわたって約-20を超えるiADRSの低下を呈していない、請求項2、4、又は6に記載の方法。
- 前記ヒト対象の前記タウ負荷が、PET脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を用いて決定される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Aβ抗体が、抗N3pGlu Aβ抗体である、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 投与することが、(i)約100mg~約700mgの前記抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量を前記ヒト対象へ投与することであって、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)前記1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの前記抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量を前記対象へ投与することであって、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための、抗Aβ抗体療法の有効性を試験するための方法であって、前記方法は、
(a)有効量の抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することであって、前記ヒト対象が、低~中程度のタウ負荷、又は極めて低~中程度のタウ負荷を有するとして決定された、投与することと、
(b)前記疾患が、治療又は予防されていたか否かを決定することと、
を含む、方法。 - 前記疾患が治療又は予防されていたか否かを決定することが、(i)前記ヒト対象の脳におけるAβ沈着物の低減を決定することと、及び/又は(ii)前記ヒト対象における認知若しくは機能低下の緩徐化を決定することと、を含み、任意選択的には、前記ヒト対象の脳におけるAβ沈着物の前記低減が、アミロイドPET脳イメージング又はAβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項22に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳におけるAβ沈着物の20~100%の低減を決定することを含む、請求項22又は23に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内におけるAβ沈着物における低減が、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%、又は約100%であると決定することを含む、請求項22又は23に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内におけるAβ沈着物の低減が、(i)およその平均で約25センチロイド~約100センチロイド、(ii)およその平均で約50センチロイド~約100センチロイド、(iii)約100センチロイド、又は(iv)約84センチロイドであると決定することを含む、請求項22~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病(AD)、臨床AD、前駆期AD、軽度AD、中等度AD、重度AD、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項22~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、早期症候性AD患者である、請求項22~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、前駆期AD及びADに起因する軽度認知症を有する、請求項28に記載の方法。
- (i)前記ヒト対象が、PET脳イメージングによって測定されるタウ負荷が1.46SUVr以下である場合、極めて低~中程度のタウ負荷を有し、(ii)前記ヒト対象が、PET脳イメージングによって測定されるタウ負荷が1.10SUVr~1.46SUVrである場合、低~中程度のタウ負荷を有する、請求項22~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Aβ抗体が、抗N3pGlu Aβ抗体である、請求項22~30のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の抗Aβ抗体を前記対象へ投与することを含む、ヒト対象のヒト脳の1つ以上の部分におけるタウ負荷/蓄積の速度を減少させる、更なる増加を予防する、及び/又は緩徐化させる方法。
- ヒト脳の一部が、前頭葉である、請求項32に記載の方法。
- ヒト脳の一部が、頭頂葉である、請求項32に記載の方法。
- ヒト脳の一部が、後頭葉である、請求項32に記載の方法。
- ヒト脳の一部が、側頭葉である、請求項32に記載の方法。
- ヒト脳の一部が、後外側側頭葉である、請求項32に記載の方法。
- 脳の側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、(a)前記ヒト対象が脳の側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、
を含む、方法。 - 脳の後外側側頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の後外側側頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
- 脳の後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
- 脳の頭頂葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の頭頂葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
- 脳の前頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の前頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
- 脳の後外側側頭葉及び/又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定されたヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の後外側側頭葉及び/又は後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することと、を含む、方法。
- 脳の(i)頭頂葉若しくは楔前領域、並びに/又は(ii)前頭葉、及び後外側側頭葉又は後頭葉にタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の(i)頭頂葉若しくは楔前領域、並びに/又は(ii)前頭葉、及び後外側側頭葉若しくは後頭葉にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)前記ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、方法。
- 脳の(i)前頭葉へ単離されたタウ負荷、並びに/又は(ii)後外側側頭葉を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有すると決定された、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、抗Aβ抗体を前記ヒト対象へ投与することを含む、方法。
- ヒト対象の脳内のアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする、疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法が、(a)前記ヒト対象が脳の(i)前頭葉へ単離されたタウ負荷、並びに/又は(ii)後外側側頭葉を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するか否かを決定することと、(b)前記ヒト対象へ抗Aβ抗体を投与することと、を含む、方法。
- 投与することが、(i)約100mg~約700mgの前記抗Aβ抗体の1回以上の第1の用量を前記ヒト対象へ投与することであって、各第1の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、(ii)前記1回以上の第1の用量が投与されてから約4週間後に、約700mg超~約1400mgの前記抗Aβ抗体の1回以上の第2の用量を前記対象へ投与することであって、各第2の用量が約4週間毎に1回投与される、投与することと、を含む、請求項22~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内のAβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病(AD)、臨床AD、前駆期AD、軽度AD、中等度AD、重度AD、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項38~54のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象の脳内におけるアミロイドベータ沈着物を特徴とする、疾患の治療又は予防のためにヒト対象を選択する方法であって、前記方法が、前記ヒト対象の脳内における網羅的な(全体的な)タウの量に基づいて前記ヒト対象を選択することを含む、方法。
- 前記ヒト対象が脳内に極めて低~中程度のタウを有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳内に低~中程度のタウ(又は中間タウ)を有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳内に高いタウを有するので、前記ヒト対象が、脳内のアミロイドベータ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防から除外される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、前記ヒト対象の脳におけるADの進行、及び任意選択でタウ負荷に基づいて選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳の前頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳の頭頂葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳の後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が脳の側頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、脳の後外側側頭葉及び/又は後頭葉に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、脳の後外側側頭葉又は後頭領域におけるタウ負荷と共に、(i)頭頂若しくは楔前領域、又は(ii)前頭領域に存在するタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、脳の(i)前頭葉に単離されたタウ負荷、又は(ii)後外側側頭領域(PLT)を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有するので、前記ヒト対象が選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記タウ負荷が、PETイメージングに基づいて約1.46SUVrを超える、請求項34~67のいずれか一項に記載の方法。
- 抗Aβ抗体による治療法を受けているヒト対象への前記抗Aβ抗体の投与を中断するか否かを決定する方法であって、前記方法が、前記ヒト対象の脳の一部におけるタウ負荷/蓄積を決定することを含む、方法。
- タウ負荷/蓄積を決定することが、脳の一部におけるタウ負荷/蓄積の減少、更なる増加の予防、又は速度の緩徐化を決定することを含む、請求項69に記載の方法。
- 脳の前記一部が、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、前頭葉、又はそれらの任意の組合せから選択される、請求項69又は70に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、APOE e4の1つ又は2つの対立遺伝子を有する、請求項22~71のいずれか一項に記載の方法。
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