JP2022553329A - アルツハイマー病を治療するための抗ベータ－アミロイド抗体 - Google Patents
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Abstract
アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体（例えば、アデュカヌマブ）を複数回投与することを含む、該ヒト対象におけるアルツハイマー病の治療方法を提供する。１つの態様では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２２日に出願された米国仮出願第６２／９２４，６３３号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月２２日に出願された米国仮出願第６２／９２４，６３３号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月１６日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１３７５１－０３２３ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１０，４４０バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月１６日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１３７５１－０３２３ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１０，４４０バイトのサイズである。
本開示は、概して、アルツハイマー病の治療方法に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に認知機能障害、行動障害、精神症状、及び日常生活動作障害を呈する進行性神経変性障害である。これらの臨床症状がＡＤ認知症を構成する。
ＡＤ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌは、世界的にみて、認知症の人の数は、現在の４，７００万人から２０５０年までに１億３，１００万人に増えると予測している。認知症の最も一般的な原因であるＡＤは、認知症の症例の６０～８０％を占めている。米国では、５２０万人のアメリカ人がＡＤによる認知症を抱えていること、及び効果的な治療法が見つからない限り、２０５０年までに患者数が２倍または３倍になることが推定される。
ＡＤによる認知症の臨床研究基準は最近更新され、該疾患の最新概念に準拠しており、ＡＤの認知症前段階（例えば、前駆ＡＤ）を包含するための診断フレームワークが開発された。該疾患の主な神経病理学的特徴は、（ｉ）凝集したβ－アミロイド（Ａβ）ペプチドを含む細胞外老人（神経炎）斑及び（ｉｉ）異常な過リン酸化タウタンパク質で構成される神経細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）である。「アミロイドカスケード」仮説は、疾患経過を促す原動力が、脳内でのＡβ産生とＡβクリアランスの不均衡に起因するＡβの蓄積であると提示している。
Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質の代謝から生じるペプチドである。いくつかのＡβペプチドのアロフォームが存在する（例えば、Ａβ４０、Ａβ４２）。これらの単量体ペプチドは、より高次の二量体及びオリゴマーに凝集する可変傾向がある。原線維形成の過程を通じて、可溶性オリゴマーは、βプリーツシート構造を有する不溶性沈着物に移行する可能性がある。これらの沈着物はアミロイド斑とも呼ばれ、主に線維性アミロイドで構成されている。可溶性型と線維型の両方のＡβが該疾患経過に寄与しているように見える。
バイオマーカー、臨床病理学、及びコホート研究により、該疾患経過が、症状の臨床的発症の１０～２０年前に始まり、初期の病理学的所見のいくつかには、新皮質老人斑の沈着及び内側側頭ＮＦＴが含まれ、数年後に新皮質ＮＦＴが続くことが示唆されている。
従って、アルツハイマー病患者を治療する方法が必要である。
本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）患者を治療する方法の要求を満たす。
１つの態様では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該複数回投与は、以下のように施される：（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１５回、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する。ここで、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ステップ（ｇ）は、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回、該抗体を連続した４週間の間隔で、各々、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与は、該ヒト対象がアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、ＡＲＩＡを治療の過程で発症し、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与は、中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、各投与は、静脈内に施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって特定される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、コンゴーレッド染色及び偏光顕微鏡下での複屈折によって特定される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、免疫組織化学によって特定される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、電子顕微鏡法または質量分析法によって特定される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、ＣＳＦ分析によって特定される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、血液の分析によって特定される。
別の態様では、本開示は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも６回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施され、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、連続した４週間の間隔で、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回、該抗体を投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該指定のすべての投与は、該ヒト対象がＡＲＩＡを治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、ＡＲＩＡを治療の過程で発症し、該指定のすべての投与は、中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、各投与は、静脈内に施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、ＰＥＴ画像法によって特定される。
別の態様では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該複数回投与は、以下のように施される：（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗体を該対象に対して、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する。ここで、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含み、該指定のすべての投与は、該ヒト対象が治療の過程でＡＲＩＡを発症した場合であっても中断することなく施される。
いくつかの実施形態では、該ヒト対象は、ＡＲＩＡを治療の過程で発症し、該指定のすべての投与は、中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ステップ（ｇ）は、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回、該抗体を連続した４週間の間隔で、各々、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、各投与は、静脈内に施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、ＰＥＴ画像法によって特定される。
別の態様では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該複数回投与は、以下のように施される：（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、該抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも６回、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与する。ここで、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ステップ（ｇ）は、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回、該抗体を連続した４週間の間隔で、各々、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与することを含む。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与は、該ヒト対象がＡＲＩＡを治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、ＡＲＩＡを治療の過程で発症し、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与は、中断することなく施される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該ヒト対象は、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される。いくつかの実施形態では、該脳アミロイドベータ病理は、ＰＥＴ画像法によって特定される。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗ベータ－アミロイド抗体のＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、該抗ベータ－アミロイド抗体のＶＬは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗ベータ－アミロイド抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本開示は、Ａベータ（Ａβ）、特にＡβ斑及びタウを減少させることを必要とするヒト対象におけるその減少方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。特に好ましい実施形態では、該抗体は、ＢＩＩＢ０３７、別名アデュカヌマブである。下記を参照されたい。
本態様では、本発明は、とりわけ、アデュカヌマブによるアミロイド除去の観察、及びヒト患者における病理学的タウバリアントに対するアデュカヌマブのこれまで認識されていない多面発現活性に基づいている。
実施例１４に示されているように、６ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブの投与をその後３０回受けたＰＲＩＭＥ試験のヒト患者（ＬＴＥ患者）で、さらにＰＥＴデータ（図１０Ｂ及び１０Ｃ）によって示されるアミロイド除去及び普通ではない「虫食い」アミロイド斑構造（図１１Ｄ及び１２Ｂ）、ならびにミクログリアの斑結合（図１２Ｃ及び１２Ｄ）を示した患者では、驚くべきことに、未治療の高ＡＤ症例の範囲と比較して該ＬＴＥ患者で低い新皮質ｐタウ密度から明らかなように、ｐタウの神経病理学的減少もまた見られた（図１３）。
驚くべきことに、該治療効果は、「逆Ｂｒａａｋパターン」に従ってタウ病理の特殊な出現順序を逆転させなかったが、全Ｂｒａａｋ Ｖ－ＶＩ領域でタウ染色の強度を低下させた。全Ｂｒａａｋ Ｖ－ＶＩ領域におけるタウ染色強度のかかる低下のパターンは、該疾患の既知の特別な進行に従って以前にタウ病理を構築した全Ｂｒａａｋ領域における病理学的タウの量の減少によってのみ説明され得る。言い換えれば、治療標的としてタウに向けられた治療は、影響を受ける全Ｂｒａａｋ領域でタウ病理を減少させることが期待されるが、Ｂｒａａｋステージのパターンを初期の段階、例えば、ステージＶＩからステージＩＩに「逆転」させることはない。
アデュカヌマブ治療は、以前に影響を受けた全Ｂｒａａｋ領域で病理学的タウ染色の量を減少させるまさにこのパターンを示した。よく引用される「アミロイドカスケード仮説」は、アミロイドをタウ病理の誘因と見なしているため、該メカニズムは驚くべきものである。この論理に従うと、アデュカヌマブによるアミロイド除去は、「新たな」タウ病理の形成を停止または低下させる。
データ及び考えられる理論を考慮に入れて、第３相試験、試験１及び試験２は、アデュカヌマブによる治療が患者のタウ病理及び臨床的利益に与える影響に関して評価された。従って、実施例１２及び図９に示されるように、ＰＥＴ及びＣＳＦバイオマーカー試験により、アデュカヌマブが初期アルツハイマー病の被験者においてＡβタウ病理及び神経変性を減少させることが分かった。
しかしながら、観察された効果は、「新たな」タウ病理の除去を示すだけでなく、さらに重要なことには、アミロイドカスケード仮説の論理が適用されない新規な治療機序を介した既存のタウ病理の減少を示している。理論に拘束されることを意図するものではないが、この新規な機序は、影響を受けたニューロン内での細胞内病理学的タウのプロテアソームを介した分解、病理学的タウの細胞外種のミクログリア細胞またはマクロファージの食作用を介した除去を含む可能性があり、アデュカヌマブ治療を受けた患者で観察された病理学的ホスホ－タウのＣＳＦレベルの減少を潜在的に説明する。
病理学的タウが自然な代謝回転の影響下にある場合、その産生を遮断することで、アデュカヌマブ治療を受けた患者で観察された染色強度の低下がもたらされる可能性もある。病変形成のかかる減少は、アデュカヌマブによるシナプス前軸索終末からの神経毒性オリゴマーアミロイドベータ種の中和及び除去によって、軸索がアミロイドによる損傷から保護され、リン酸化されていない微小管結合タウがその生理的軸索定位内に残ることにより、タウが異常にリン酸化されて凝集しやすくなるアミロイドに冒されたニューロンにおいて軸索から体細胞樹状突起区画へのタウの異常な再局在化を防ぐことによって説明することができる。タウの代謝回転の自然な機序としては、ユビキチン化後のプロテアソーム分解、ミクログリアの食作用ならびにＣＳＦ及び血液への血管周囲のドレナージが挙げられる。
さらに驚くべき予想外の可能性は、ミクログリアの食作用の刺激物質としてのアデュカヌマブの機能の多面発現性である。かかる多面発現効果は、病理学的なタウの凝集種をミクログリアの食作用及び分解の標的とするこれまで知られていなかったアデュカヌマブの活性によって説明することができる。それはまた、これまでに知られていなかったアミロイドベータオリゴマーと病理学的なタウの凝集体の共凝集体の取り込み及び分解を含む可能性もある。アミロイドベータ凝集体と他の無関係なタンパク質とのかかる共凝集は知られている。一例として、アミロイドベータは、インスリン分泌性膵ベータ細胞によって産生される自己凝集ポリペプチドである膵島アミロイドポリペプチドＩＡＰＰ（アミリン）と共凝集する。
要するに、本発明に従って実施された臨床試験のデータは、アデュカヌマブによるアミロイド除去によって、疾患関連のタウの増加の減弱だけでなく、アルツハイマー病患者の脳内のタウの病理学的形態の減少を引き起こし、治療施行患者の認知改善に関連するという結論をもたらした。
これは、アデュカヌマブがアミロイドには結合するがタウには結合しないという予備知識のために全く予想外の発見である。
実際、これまでアルツハイマー病の免疫療法でＡβを標的とした場合、タウは脳脊髄液（ＣＳＦ）のバイオマーカーとしてのみ、過去数年間、ＡＤ診断のための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化において、臨床病期のモニタリング及び認知低下のタイプを分類するためと考えられていた。総説に関しては、例えば、Ｇａｂｅｌｌｉ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｐｒｅｃｉｓ．Ｍｅｄ．１５（２０２０）｜ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２１０３７／ｊｌｐｍ．２０１９．１２．０４及びＮｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ２０２０，１０， ３２６；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ１００５０３２６を参照されたい。
従って、１つの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とし、該方法は、該ヒト対象に対して、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ベータ－アミロイド抗体の治療有効量を投与することを含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含み、該ヒト対象は、ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を有する。場合によっては、該ヒト対象は、新皮質のｐ－タウのもつれ、新皮質のｐ－タウのスレッド、及び／または新皮質のｐ－タウの老人斑を有する。
いくつかの実施形態では、該抗ベータ－アミロイド抗体の投与により、該ヒト対象の脳内のｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑が減少するか、または該ヒト対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のリン酸化タウ（ｐ－タウ）及び／または全タウ（ｔ－タウ）の量が減少する。ある特定の例では、該抗ベータ－アミロイド抗体の投与前に、ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑は、該ヒト対象の脳の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、または該ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって検出される。
場合によっては、該方法は、さらに、治療の過程でｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を、該ヒト対象の脳のＰＥＴスキャン、または該ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって監視することを含む。
ある特定の例では、該抗ベータ－アミロイド抗体の投与量及び／または該抗ベータ－アミロイド抗体の投与頻度は、該ヒト対象の脳内のｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑をＰＥＴスキャンを用いて監視することによって、または該ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって、治療の過程で調整される。
場合によっては、該治療によって、（ｉ）ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑のＳＵＶＲ、密度、及び／または分布の以前のＰＥＴスキャンと比較した減少、または（ｉｉ）ＣＳＦ分析におけるｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の以前のＣＳＦ分析と比較した減少がもたらされる。
別の態様では、本開示は、タウを減少させることを必要とするヒト対象におけるその減少方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、ＶＨ及びＶＬを含む抗ベータ－アミロイド抗体の有効量を投与することを含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、該ヒト対象は、アルツハイマー病を有する。
さらに別の態様では、本開示は、ベータアミロイド及びタウを減少させることを必要とするヒト対象におけるその減少方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、ＶＨ及びＶＬを含む抗ベータ－アミロイド抗体の有効量を投与することを含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、該ヒト対象は、アルツハイマー病を有する。
別の態様では、本開示は、タウの量を減少させることによるアルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を提供する。該方法は、該ヒト対象に対して、ＶＨ及びＶＬを含む抗ベータ－アミロイド抗体の有効量を投与することを含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。
場合によっては、該ヒト対象は、脳内にｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を有すると診断されているか、または以前に診断されたことがある、及び／またはアルツハイマー病ではないヒト対象と比較して、該ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量が増加していると診断されているか、または以前に診断されたことがある。
場合によっては、該ヒト対象の脳内及び／またはＣＳＦ中のタウの量が減少する。ある特定の場合では、該ヒト対象のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量が減少する。
ある特定の場合では、該ヒト対象は、該抗ベータ－アミロイド抗体の投与前に、ＣＳＦ中またはＰＥＴスキャンによる脳内で測定したタウのレベルが上昇している。タウのレベルはＡＤで上昇する（例えば、Ｂｌｅｎｎｏｗ ａｎｄ Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ ２０１８，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ参照）。ｐ－タウ及びｔ－タウのレベルは、ＣＳＦ（例えば、腰椎穿刺により採取されるもの）中で測定されることも、血液検査によって測定されることもある。
場合によっては、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害、中期アルツハイマー病、または後期アルツハイマー病であり、任意に、中期アルツハイマー病は、ミニ・メンタル・ステート検査（ＭＭＳＥ）スコア約１０～２０または他のスケールで同等のスコアを特徴とし、後期アルツハイマー病は、ＭＭＳＥスコア９以下または他のスケールで同等のスコアを特徴とする。場合によっては、該アルツハイマー病は、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。ある特定の場合では、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病認知症である。
いくつかの実施形態では、該ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。ある特定の例では、該抗ベータ－アミロイド抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
場合によっては、該抗ベータ－アミロイド抗体は、静脈内に投与される。
ある特定の実施形態では、該方法は、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む。ある特定の実施形態では、該方法は、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む。他の実施形態では、該方法は、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む。
ある特定の実施形態では、該方法は、該抗ベータ－アミロイド抗体を、以下の通り複数回投与することを含む：
（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与する。
（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗体を、該ヒト対象に対して、該ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与する。
いくつかの実施形態では、該方法は、該抗体を、該ヒト対象の体重あたり、少なくとも１５０ｍｇ抗体／ｋｇの累積投与量で投与することを含む。ある特定の実施形態では、該方法は、該抗体を、該ヒト対象の体重あたり、少なくとも２００ｍｇ抗体／ｋｇの累積投与量で投与することを含む。
ある特定の実施形態では、該方法は、該抗体を、該ヒト対象の体重あたり、１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で、４週間ごとに少なくとも５２週にわたり投与することを含む。他の実施形態では、該方法は、該抗体を、該ヒト対象の体重あたり、６ｍｇ抗体／ｋｇの量で、４週間ごとに少なくとも１１２週にわたり投与することを含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、該抗体を、該ヒト対象に対して複数回投与することを含み、該複数回投与は、以下を含む：
（ａ）該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも２回の４週間ごとの投与、及び
（ｂ）該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも３０回の４週間ごとの投与。
（ａ）該ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも２回の４週間ごとの投与、及び
（ｂ）該ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも３０回の４週間ごとの投与。
ある特定の実施形態では、該ヒト対象は、ＡｐｏＥ３キャリアである。
いくつかの実施形態では、該ヒト対象は、治療の中断を要するアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を治療の過程で発症しない。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実践または試験において、本明細書に記載のものと同様のまたは同等の方法及び材料を使用することができるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により全体として組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含め、本出願が優先される。材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定を意図したものではない。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
誤解を避けるために、「いくつかの実施形態では」、「ある特定の実施形態では」、「ある特定の例では」、「場合によっては」、「さらなる実施形態では」、「１つの実施形態では」及び「さらなる実施形態では」等の表現が使用され、該表現は、本明細書に記載の実施形態のいずれかが、それら実施形態の特徴の各々を組み合わせる考え方で読まれるべきであることを意味すること、及び本開示が、それら実施形態の特徴の組み合わせが１つの実施形態に詳しく説明されているのと同じように扱われるべきであることが強調される。実施形態の任意の組み合わせならびに添付の特許請求の範囲の特徴及び実施例に例示される特徴にも同じことが当てはまる。これらはまた、該説明に開示される対応する実施形態からの特徴と組み合わせられることもまた意図されている。一貫性及び簡潔さのためにのみ、該実施形態は、従属関係を特徴とするが、実際には、（複合）従属関係によって解釈される可能性のある各実施形態及び特徴の組み合わせは、文字通り開示されていると見なされなくてはならず、異なる選択肢の中からの選択と見なされるべきではない。これに関連して、当業者には、該実施形態及び実施例に開示される特徴が、そこに例示されるものと同じ機能を有する均等物に一般化されることを意図していることが理解されよう。
アルツハイマー病
本明細書ではＡＤと略されるアルツハイマー病は、主に臨床診断によって識別され、該疾患のマーカーによって確立される認知症である。
本明細書ではＡＤと略されるアルツハイマー病は、主に臨床診断によって識別され、該疾患のマーカーによって確立される認知症である。
ＡＤは、ある特定の操作的に定義された疾患進行の病期を有する連続体である。ＡＤの病理は、臨床症状の発現前に始まる。例えば、ＡＤの病理の１つのマーカーであるアミロイド斑は、ＡＤ認知症の発症の１０～２０年前に形成される。現在認識されているＡＤの病期には、症状発現前、前駆症状、軽度、中等度、及び重度が含まれる。これらの病期は、症状の重症度及びＡＤ進行の測定に基づいて、さらに下位カテゴリーに分類され得る。
ＡＤは、個別の病期では生じないため、当業者には、患者群間の違いが、特定の臨床環境で区別されない可能性があることが認識されよう。それにもかかわらず、この臨床病期は、測定によって、及び経時的なこれらの測定、例えば、Ａβの蓄積（ＣＳＦ／ＰＥＴ）、シナプス機能障害、（ＦＤＧ－ＰＥＴ／ｆＭＲＩ）、タウが媒介する神経細胞障害（ＣＳＦ）、脳の構造（体積ＭＲＩ）、認知、及び臨床機能の変化によって特徴づけることができる。（Ｊａｃｋ ＣＲ，ｅｔ ａｌ．Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｓｃａｄｅ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１）：１１９－２８）。
すべての認知症のためのＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ基準と呼ばれる現在のコア臨床基準（ＭｃＫｈａｎｎ ＧＭ，Ｖ．ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｕｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔ．ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（２０１１）２６３－２６９）が当技術分野で知られており、本発明の実施において使用され得る。それらには、新たな情報を取得して記憶する能力の障害、複雑なタスクの論理的思考及び処理の障害、視空間能力の障害、言語機能（話す、読む、書く）の障害、ならびに人格、行動、もしくは態度の変化を含めた認知または行動の障害が含まれる。アルツハイマー病は現在、このコア基準を使用して診断されており、通常、数時間または数日で突然発症するのではなく、数か月から数年で徐々に発症する症状（潜行性発症）を特徴とする。通常、アルツハイマー病の対象には、報告または観察による認知の明確な悪化の病歴がある。
ＡＤに関する新たな情報が利用可能になるにつれて、他の診断分類システムが進化した。これらシステムとしては、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）のＡＤ診断に関する新たな研究基準（Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００７；６（８）：７３４－７３６）、ＩＷＧ研究基準、（Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１０；９（１１）：１１１８－２７）、ＮＩＡ／ＡＡ基準（Ｊａｃｋ ＣＲ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔ．，２０１１；７（３）：２５７－６２）、及びＤＳＭ－５基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＤＳＭ－５，２０１３）が挙げられる。これらの分類システムはまた、本開示の方法に従う治療のためにＡＤ対象を診断する際にも使用され得る。
患者
「患者」という用語は、アルツハイマー病の診断、予測、予防、または治療が望まれる任意のヒト対象を含むことを意味し、治療を必要とするヒト対象を含む。治療を必要とするヒト対象としては、すでにＡＤを有するヒト対象、ＡＤを有する傾向があるヒト対象、またはＡＤの兆候を予防するべきヒト対象が挙げられる。典型的な患者は、４０～９０（例えば、４５～９０、５０～９０、５５～９０、６０～９０）歳の男性または女性である。１つの実施形態では、本開示は、ＡＤ患者（症状発現前、前駆症状、軽度、中等度、または重度のＡＤ患者が挙げられるがこれらに限定されない）を治療する方法を提供する。ある特定の例では、本開示は、前駆アルツハイマー病の患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、初期アルツハイマー病の患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、アルツハイマー病の臨床的悪化を縮小するために患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の患者を治療する方法を提供する。他の例では、本開示は、軽度アルツハイマー病認知症の患者を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、該患者は、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって確認されるアミロイド病理を有する。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｕｔｅｍｅｔｏｍｏｌ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、ＣＳＦのアミロイドβ分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、血液のアミロイドβ分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、コンゴーレッド染色及び偏光顕微鏡下での複屈折によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、電子顕微鏡、または質量分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、アミロイドβのレベルを評価する任意の方法によって確認される。
「患者」という用語は、アルツハイマー病の診断、予測、予防、または治療が望まれる任意のヒト対象を含むことを意味し、治療を必要とするヒト対象を含む。治療を必要とするヒト対象としては、すでにＡＤを有するヒト対象、ＡＤを有する傾向があるヒト対象、またはＡＤの兆候を予防するべきヒト対象が挙げられる。典型的な患者は、４０～９０（例えば、４５～９０、５０～９０、５５～９０、６０～９０）歳の男性または女性である。１つの実施形態では、本開示は、ＡＤ患者（症状発現前、前駆症状、軽度、中等度、または重度のＡＤ患者が挙げられるがこれらに限定されない）を治療する方法を提供する。ある特定の例では、本開示は、前駆アルツハイマー病の患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、初期アルツハイマー病の患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、アルツハイマー病の臨床的悪化を縮小するために患者を治療する方法を提供する。場合によっては、本開示は、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の患者を治療する方法を提供する。他の例では、本開示は、軽度アルツハイマー病認知症の患者を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、該患者は、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって確認されるアミロイド病理を有する。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｕｔｅｍｅｔｏｍｏｌ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ ＰＥＴ画像化によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、ＣＳＦのアミロイドβ分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、血液のアミロイドβ分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、コンゴーレッド染色及び偏光顕微鏡下での複屈折によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、電子顕微鏡、または質量分析によって確認される。場合によっては、アミロイドβ病理は、アミロイドβのレベルを評価する任意の方法によって確認される。
ある特定の例では、治療を受ける患者は、ＭＭＳＥスコア２４～３０（端点を含む）を有する。場合によっては、治療を受ける患者は、ＣＤＲグローバルスコア０．５を有する。場合によっては、治療を受ける患者は、ＲＢＡＮＳスコア８５以下（遅延記憶指数スコアに基づく）を有する。場合によっては、治療を受ける患者は、少なくとも６年の就労経験がある。場合によっては、治療を受ける患者は、ＭＭＳＥスコア２４～３０（端点を含む）、ＣＤＲグローバルスコア０．５、及びＲＢＡＮＳスコア８５以下（遅延記憶指数スコアに基づく）を有する。ある特定の例では、該患者は、ＡｐｏＥ４キャリア（ＡｐｏＥ４陽性）である。ある特定の例では、該患者は、ＡｐｏＥ４非キャリア（ＡｐｏＥ４陰性）である。
治療を必要とするＡＤ患者は、アミロイド病理及び初期神経変性を有する対象から、進行性認知障害及び機能障害を伴う広範囲に及ぶ神経変性を有しかつ不可逆的にニューロンが損失した対象に及び、認知症の対象に向かう。
症状発現前のＡＤ患者は、記憶症状ならびに新たなエピソード記憶及び実行機能障害を伴うまたは伴わない無症候期によって識別され得る。この病期は通常、ＡＤのインビボ分子バイオマーカーの出現及び臨床症状がないことを特徴とする。
前駆ＡＤ患者は、主に、疾患の進行を伴う認知障害及び新たな機能障害を特徴とする認知症前段階である。前駆ＡＤ患者は通常、ミニ・メンタル・ステート検査（ＭＭＳＥ）スコア２４～３０（端点を含む）、自発的記憶症状、手がかりがある場合とない場合の選択的想起試験（ＦＣＳＲＴ）での自由再生スコアとして定義される客観的記憶障害２７未満、グローバル臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スコア０．５を有し、他の認知領域に有意なレベルの障害がなく、日常生活動作が本質的に維持され、かつ認知症がない。
軽度ＡＤ患者は、通常、ＭＭＳＥスコア２０～２６（端点を含む）、グローバルＣＤＲ０．５または１．０を有し、米国国立老化研究所－アルツハイマー協会のＡＤの可能性に関するコア臨床基準（セクション２２参照）を満たす。
臨床症状に基づいてＡＤを診断すると、軽度病期のＡＤ患者は、職場での目立つ行動、物忘れ、感情起伏、及び注意障害を呈する。中等度病期のＡＤ患者は、認知障害、日常活動の制限、見当識障害、失行症、失認症、失語症、及び行動異常を呈する。重度病期のＡＤ患者は、自立性の喪失、記憶及び発話の崩壊、ならびに失禁を特徴とする。
ある特定の実施形態では、治療は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴスキャンで評価して、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の実施形態では、治療は、［１８Ｆ］－ｆｌｕｔｅｍｅｔｏｍｏｌ ＰＥＴスキャンで評価して、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の実施形態では、治療は、［１８Ｆ］－ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ ＰＥＴスキャンで評価して、アミロイド陽性である初期段階の患者のものである。ある特定の例では、該ヒト対象は、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される。該患者は、頭痛、錯乱、歩行困難、または視覚障害に関して無症候性である場合もあれば、一過性の症状のみを示す場合もある。該患者は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定によって特定されるＡｐｏＥ４キャリアである場合とない場合がある。
他の実施形態では、治療は、対象の認知機能障害の原因となる可能性がある任意の医学的または神経学的状態（ＡＤ以外）、例えば、脳卒中または他の脳血管状態、他の神経変性疾患、臨床的に重要な精神疾患の病歴、急性もしくは亜急性の微小もしくはマクロ出血、以前のマクロ出血、または脳表ヘモジデリン沈着症を有する患者のものである。これらの患者は、認定臨床医によるスクリーニング及び選択の後に治療され得る。
抗ベータアミロイド抗体
アデュカヌマブとしても知られる抗体ＢＩＩＢ０３７は、アルツハイマー病の生物学的治療である。これは、斑を含めた凝集型のＡβを認識する抗Ａβ抗体である。ＢＩＩＢ０３７は、ヒトカッパ軽鎖を含む。ＢＩＩＢ０３７は、鎖間ジスルフィド結合によって連結された２本の重鎖及び２本のヒトカッパ軽鎖からなる。「ＢＩＩＢ０３７」または「アデュカヌマブ」とは、配列番号１０及び１１に示されるアミノ酸配列を含む抗Ａβ抗体を意味する。
アデュカヌマブとしても知られる抗体ＢＩＩＢ０３７は、アルツハイマー病の生物学的治療である。これは、斑を含めた凝集型のＡβを認識する抗Ａβ抗体である。ＢＩＩＢ０３７は、ヒトカッパ軽鎖を含む。ＢＩＩＢ０３７は、鎖間ジスルフィド結合によって連結された２本の重鎖及び２本のヒトカッパ軽鎖からなる。「ＢＩＩＢ０３７」または「アデュカヌマブ」とは、配列番号１０及び１１に示されるアミノ酸配列を含む抗Ａβ抗体を意味する。
インビトロ特性評価試験によって、その蓄積がＡＤの発症及び進行の根底にあると考えられているＡβ凝集体に存在するコンフォメーションエピトープを、抗体ＢＩＩＢ０３７が認識することが確認された。
インビボでの薬理学的研究により、同様の特性を有する抗体のマウスＩｇＧ２ａキメラ型（ｃｈ １２Ｆ６Ａ）が、ＡＤのマウスモデルである老齢Ｔｇ２５７６マウスの脳においてアミロイド斑量を有意に減少させることが示されている。ある特定の抗Ａβ抗体に関して報告された（Ｗｉｌｃｏｃｋ ＯＭ，Ｃｏｌｔｏｎ ＣＡ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９ Ｍａｒ；８（１）：５０－６４）通り、実質アミロイドの減少は、血管アミロイドの変化を伴わなかった。
抗体ＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬは、米国特許第８，９０６，３６７号に記載の抗体ＮＩ－１０１．１２Ｆ６ＡのＶＨ及びＶＬのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する（表２～４参照、参照により全体として本明細書に組み込まれる）。具体的には、抗体ＢＩＩＢ０３７は、表Ａ（ＶＨ）及び表Ｂ（ＶＬ）に示されるＶＨ及びＶＬ可変領域を含む抗原結合ドメイン、表Ｃに示される対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに表Ｄ（Ｈ）及び表Ｅ（Ｌ）に示される重鎖及び軽鎖を有する。
ＢＩＩＢ０３７の成熟重鎖のアミノ酸配列を以下の表Ｄに示す。
ＢＩＩＢ０３７の成熟軽鎖のアミノ酸配列を以下の表Ｅに示す。
抗体ＢＩＩＢ０３７に加えて、本開示は、他の抗ベータ－アミロイド抗体、例えば、配列番号１を含むもしくはそれからなるＶＨ領域または配列番号２を含むもしくはそれからなるＶＬ領域のいずれかを含む抗体、あるいは配列番号１を含むまたはそれからなるＶＨ領域及び配列番号２を含むまたはそれからなるＶＬ領域を含む抗体であって、該ＶＨ及び／またはＶＬ領域が１つ以上の置換、欠失、及び／または挿入を有する抗体の使用を企図する。いくつかの実施形態では、これらのＶＨ及びＶＬ領域は、最大２５、最大２０、最大１５、最大１０、最大５、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を有し得るとともに、それでもなおベータアミロイドに結合し得る。特定の実施形態では、これらのアミノ酸置換は、フレームワーク領域でのみ生じる。いくつかの実施形態では、該アミノ酸置換（複数可）は、保存的アミノ酸置換である。ある特定の実施形態では、該ＶＨ及びＶＬ領域は、１～５（１、２、３、４、５）個のアミノ酸の欠失及び／または付加を含み得るとともに、それでもなおベータ－アミロイドに結合し得る。ある特定の実施形態では、これらの欠失及び／または付加は、該ＶＨ領域及び／またはＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端でなされる。１つの実施形態では、１つのアミノ酸が、該ＶＨ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で欠失及び／または付加される。１つの実施形態では、１つのアミノ酸が、該ＶＬ領域のＮ末端及び／またはＣ末端で欠失及び／または付加される。
本開示での使用が企図される他の抗体としては、表Ｃの可変重鎖（ＶＨ）ＣＤＲ及び可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲを含む抗体が挙げられる。従って、該抗ベータアミロイド抗体は、配列番号３～８のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるＣＤＲを含む。１つの実施形態では、該抗ベータアミロイド抗体は、配列番号４～８のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるＣＤＲを含み、ＧＦＡＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号９）を含むまたはそれからなるアミノ酸配列をＶＨ ＣＤＲ１として含む。場合によっては、本開示は、任意のＣＤＲ定義（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、改良Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、またはｃｏｎｔａｃｔの定義）に基づくＢＩＩＢ０３７のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗ベータ－アミロイド抗体を包含する。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照されたい。１つの実施形態では、本開示は、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に基づくＢＩＩＢ０３７のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗ベータ－アミロイド抗体を包含する。１つの実施形態では、本開示は、改良Ｃｈｏｔｈｉａの定義に基づくＢＩＩＢ０３７のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗ベータ－アミロイド抗体を包含する。別の実施形態では、本開示は、ＡｂＭの定義に基づくＢＩＩＢ０３７のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗ベータ－アミロイド抗体を包含する。さらに別の実施形態では、本開示は、ｃｏｎｔａｃｔの定義に基づくＢＩＩＢ０３７のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗ベータ－アミロイド抗体を包含する。
本発明で使用される抗体ＢＩＩＢ０３７及び他の抗体は、既知の方法を使用して調製され得る。いくつかの実施形態では、該抗体は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株で発現される。
該抗Ａβ抗体の最大耐容量は、アルツハイマー病の治療において臨床的に重要な反応をもたらす抗体の安全性と一致する量である。本発明の方法に従って患者を治療する際の主な安全上の懸念は、ＡＲＩＡ、特にＡＲＩＡ－ＥまたはＡＲＩＡ－Ｈの発生である。本発明の方法によって、以前から知られているプロトコルを使用して実現可能であったよりも高用量の抗体ＢＩＩＢ０３７をＡＤの患者の治療のために使用することができるようになる。
用量調整は、治療プロトコルの中で実施され得ることが理解されよう。例えば、安全性または有効性の理由から、抗Ａβ抗体がＡＤに与える効果を高めることができるように用量が増量される場合もあれば、ＡＲＩＡ率及び重症度が軽減され得るように用量が減量される場合もある。投薬を逃した場合、該患者は、好ましくは、逃した用量を受け、その後、説明されたレジメンに従って継続することによって投薬を再開するべきである。
ある特定の実施形態では、該抗Ａβ抗体は、生理食塩水で希釈した後、静脈内注入によって患者に投与される。この投与方法を使用する場合、本発明の滴定レジームにおける各注入段階には、通常約１時間を要する。
本明細書における用量範囲及び他の数値は、患者のアルツハイマー病の治療によって示される、数値で表される量と同じ効果を有する量、及び本発明の方法による治療を受けていない個人と比較した際の該患者のＡＲＩＡに対する出現率及び感受性の低下を含む。少なくとも、各数値パラメータは、通常の丸め手法を適用して、有効桁数に照らして解釈する必要がある。さらに、任意の数値は、本質的に、その測定の標準偏差からある特定の誤差を含み、かかる値は、本発明の範囲内である。
治療
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、一般に、該抗ベータアミロイド抗体を投与されている対象において所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味する。従って、本明細書で使用される、「治療」という用語には、（ａ）ＡＤを抑制すること、例えば、発症を停止させること、（ｂ）ＡＤを軽減すること、例えば、ＡＤの退行を引き起こすこと、または（ｃ）治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することが含まれる。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、一般に、該抗ベータアミロイド抗体を投与されている対象において所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味する。従って、本明細書で使用される、「治療」という用語には、（ａ）ＡＤを抑制すること、例えば、発症を停止させること、（ｂ）ＡＤを軽減すること、例えば、ＡＤの退行を引き起こすこと、または（ｃ）治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することが含まれる。
１つの実施形態では、該治療は、治療的である。別の実施形態では、治療は、疾患修飾効果を有する。これは、該治療が、病理学的または病態生理学的な基礎疾患経過を減速または遅延させること、及びプラセボと比較したＡＤの臨床兆候及び症状の改善が存在することを意味する。
さらなる実施形態では、治療により、症状の改善がもたらされる。これは、限られた期間だとしても、認知力の増強、自律性の向上、及び／または神経精神医学的及び行動的機能障害の改善からなり得る。
別の実施形態では、本開示は、疾患の臨床的悪化もしくは進行を遅延させるため、または症状緩和のための方法に関する。臨床的悪化または疾患進行を遅延させることにより、患者及び介護者が直接影響を受ける。それにより、障害が遅延し、自立が維持され、患者がより長い期間、通常の生活を送ることが可能になる。症状を可能な限り緩和することで、認知、機能、行動上の症状、及び心的状態を徐々に改善することができる。
本開示は、アルツハイマー病を治療するための滴定レジメン（抗ベータアミロイド抗体の漸増用量の連続投与）を特徴とする。場合によっては、該アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である。
アルツハイマー病の治療の１つの方法では、該抗ベータアミロイド抗体は、ある期間にわたって量を増加させてヒト患者に投与される。該患者に該抗体を連続的に投与するこの手順は、それが、既知濃度の標準化された薬剤を慎重に測定された量で当該手順の完了まで投与することを含むため、本明細書では「滴定」と呼ばれる。
本発明の滴定レジームの１つの利点は、標準的な用量レジメンで観察されるものと同じ程度のＡＲＩＡを招くことなくＡＤ患者に対してモノクローナル抗体をより高用量投与することが可能になることである。ある特定の実施形態では、該より高用量とは、該対象の体重あたり、１０ｍｇ／ｋｇの該抗Ａβ抗体の用量（複数可）を含む。いかなる特定の機序にも制限されることを意図するものではないが、滴定により、初期のアミロイド除去が少なくなり、全治療の過程で除去が減速すると考えられる。
抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）の滴定は複数回投与で行われる。例えば、２回の抗体の投与を、該患者に対して、１回当たり最小治療量未満の量で施すことができ、その後、該抗体の４回の投与を、１回あたり最小治療量とほぼ等しい量で施すことができる。次に、このレジームの後に、１回あたり最小治療量より多い量であるが、最大耐容量未満の量での複数回投与が、該患者のＡＤに受け入れられる変化が生じるまで施され得る。例えば、投与は、約４週間隔で約５２週にわたって（合計１４回）施され得る。進捗は、定期的な評価によって監視され得る。
場合によっては、本開示は、タウを低減することまたはＡベータ及び／またはタウを低減してアルツハイマー病を治療することを必要とするヒト患者におけるその方法を特徴とし、該方法は、該ヒト患者に対して、抗Ａβ抗体（例えば、ＢＩＩＢ０３７）を量を増加させて一定期間にわたって複数回連続的に投与することを含み、この場合、該ヒト患者に対して、該ヒト患者の体重あたり、１ｍｇ抗体／ｋｇの複数回投与が約４週間隔で施され、該ヒト患者に対して、該ヒト患者の体重あたり、３ｍｇ抗体／ｋｇの複数回投与が約４週間隔で施され、該ヒト患者に対して、該ヒト患者の体重あたり、６ｍｇ抗体／ｋｇの複数回投与が約４週間隔で施され、該ヒト患者に対して、該ヒト患者の体重あたり、１０ｍｇ抗体／ｋｇの複数回投与が約４週間隔で施される。複数回投与とは、少なくとも２（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１２３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０）回の投与を意味する。
プロトコルＡと呼ばれる、本開示による１つのプロトコルは、以下を含む。
（Ａ）該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する。
（Ａ）該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗ベータアミロイド抗体を、該患者に対して、該患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する。
言い換えれば、プロトコルＡは、該患者に対して、抗ベータアミロイド抗体の初回投与を、該患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で施し、その後２回目の投与を初回投与の４週間後に体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で施すことを含む。２回目の投与後４週間隔で、３回目及び４回目の抗体投与が該患者に対して体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で施される。４回目の投与後４週間隔で、５回目及び６回目の抗体投与が該患者に対して体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で施される。その後、６回目の投与の４週間後、７回目の抗体投与が該患者に対して体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。
場合によっては、プロトコルＡの７回目の投与後、該抗ベータアミロイド抗体の５、６、７、８、９、または１０回の投与が体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、または少なくとも１４回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、または１５～２５回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、上記の投与は、連続した４週間の間隔で施される。ある特定の例では、上記の投与は、該患者に対して静脈内に施される。
場合によっては、プロトコルＡの７回目の投与後、該患者に対して、該抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１０回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で中断なしの４週間隔で（例えば、静脈内に）施される。
プロトコルＢと呼ばれる、本開示による別のプロトコルは、以下を含む。
（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗ベータ－アミロイド抗体の少なくとも１０回の投与を、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施す。
（ａ）該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、該抗ベータ－アミロイド抗体を、該対象に対して、該対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の後、連続した４週間の間隔で、該抗ベータ－アミロイド抗体の少なくとも１０回の投与を、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施す。
場合によっては、プロトコルＢのステップ（ｄ）の後、該抗ベータアミロイド抗体のさらなる投与が、体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２４回、または少なくとも２５回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体の１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１１～１６、１１～１７、１１～１８、１１～１９、１１～２０、または１１～２５回の投与が、対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で該患者に施される。ある特定の例では、上記のさらなる投与は、連続した４週間の間隔で施される。ある特定の例では、上記の投与は、該患者に対して静脈内に施される。
ある特定の例では、患者がアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）、例えば、ＡＲＩＡ－Ｅを治療の過程で発症した場合、該ＡＲＩＡが解消するまで中断される。場合によっては、該治療を１～１５（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５）週間中断してＡＲＩＡを解消し、その後再開する。ある特定の場合では、該対象が重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ－Ｅ及び／またはＡＲＩＡ－Ｈを発症した場合、または１０以上の微小出血及び／または２つ以上の脳表ヘモジデリン沈着症病巣領域を伴うＡＲＩＡ－Ｈを発症した場合、または任意の新たな付随するマクロ出血を発症した場合には、治療は恒久的に中止される。
ある特定の例では、該患者がプロトコルＡまたはＢの治療の過程でアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を発症した場合、用量を減量することなく上記の投与が該患者に対して継続して施される。場合によっては、ＡＲＩＡが解消した後に該用量が投与され得る。
何らかの理由で治療が中断された場合（例えば、医師の診察を逃した場合、またはＡＲＩＡもしくは他の副作用に起因する医師の勧め）、該患者は、治療の再開後に同用量または高用量で継続するべきである。例えば、該患者が中断前にすでに２回、該抗ベータアミロイド抗体の３ｍｇ／ｋｇの投与を受けている場合、治療の再開後は、該患者には６ｍｇ／ｋｇの投与が施されるべきである。該患者が中断前にすでに２回、該抗ベータアミロイド抗体の６ｍｇ／ｋｇの投与を受けている場合、治療の再開後は、該患者には１０ｍｇ／ｋｇの投与が施されるべきである。該患者が中断前にすでに２回、該抗ベータアミロイド抗体の１０ｍｇ／ｋｇの投与を受けている場合、治療の再開後は、該患者には１０ｍｇ／ｋｇの投与が施されるべきであり、できるだけ長期間、１０ｍｇ／ｋｇの投与が継続して施されるべきである。
本開示はまた、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法を特徴とする。該方法は、該ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも６回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも７回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも８回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも９回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１０回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１１回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１２回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１３回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１４回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。場合によっては、該方法は、連続した４週間の間隔で、該抗体を少なくとも１５回投与することを含み、各投与は、該対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される。ある特定の例では、該指定のすべての投与は、該ヒト対象がＡＲＩＡを治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される。ある特定の例では、ＡＲＩＡまたは他の副作用のために投与が中断されたとしても、該治療は、同用量または高用量の該抗体で継続される。該患者がプロトコルＡの最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）にある場合、中断後に治療を再開する際は、該患者には該抗体の１０ｍｇ／ｋｇの投与が継続して施される。
場合によっては、上記のプロトコル及び方法の抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７の６つのＣＤＲを含むＶＨ及びＶＬを含む。ある特定の例では、該抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７のＶＨ及びＶＬを含む。他の例では、該抗ベータアミロイド抗体は、ＢＩＩＢ０３７の重鎖及び軽鎖を含む。場合によっては、該抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、該ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。場合によっては、該抗ベータアミロイド抗体は、配列番号１を含むまたはそれからなるＶＨ、及び配列番号２を含むまたはそれからなるＶＬを含む。場合によっては、該抗ベータアミロイド抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号１０を含むかまたはそれからなり、該軽鎖は、配列番号１１を含むかまたはそれからなる。
実施例１：第３相試験の概要
アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）または軽度アルツハイマー病認知症の被験者におけるアデュカヌマブの有効性及び安全性を、２つの同様にデザインされた第３相試験、試験１及び試験２で評価した。これらの試験は、アデュカヌマブの作用機序の理解、以前の試験の結果、ならびに疾患経過及び基礎病理の現在の理解に基づいてデザインした。表１は、この試験デザインの概要を示す。
アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）または軽度アルツハイマー病認知症の被験者におけるアデュカヌマブの有効性及び安全性を、２つの同様にデザインされた第３相試験、試験１及び試験２で評価した。これらの試験は、アデュカヌマブの作用機序の理解、以前の試験の結果、ならびに疾患経過及び基礎病理の現在の理解に基づいてデザインした。表１は、この試験デザインの概要を示す。
これらの第３相試験では、ＡβＰＥＴスキャンで評価して（視覚的読み取りによる）Ａβ陽性であり、アルツハイマー病に起因するＭＣＩまたは軽度アルツハイマー病認知症に関する臨床基準（ＮＩＡ－ＡＡ基準によって定義される）を満たす初期段階の患者をリクルートした。登録を、この第３相試験集団の約８０％がアルツハイマー病に起因するＭＣＩのベースライン臨床病期の被験者を含むようにモニタリングした（治験責任医師の臨床的評価による）。被験者はまた、ＣＤＲグローバルスコア０．５、ＲＢＡＮＳスコア≦８５（遅延記憶指数スコアに基づく）、及びＭＭＳＥスコア２４～３０（端点を含む）を有することが必要であり、少なくとも６年の教育または就労経験を有していることが必要であった。被験者は、スクリーニング時に５０～８５歳であることが必要であった。被験者の認知機能障害に寄与した可能性のあるアルツハイマー病以外の医学的または神経学的状態を伴う被験者は除外した。被験者は、アルツハイマー病を除いて健康である必要があった。
注目すべきことに、この第３相プロトコルでは、ε４対立遺伝子がアルツハイマー病の主要な危険因子であることを考慮して、被験者にＡｐｏＥ遺伝子型決定を受けることも求めた。ＡｐｏＥε４キャリア及び非キャリアの両方を第３相の両試験に登録したが、キャリアのステータスに基づく投薬差別は、アデュカヌマブ「低」用量のみに限定した。図１を参照されたい。
実施例２：試験２の主要有効性エンドポイント
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ ｔｒｅａｔ（ｍＩＴＴ）及び７８週目のビジットを完了する機会を有したＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ ｔｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＯＴＣ）被験者に関する主要エンドポイントの結果を表２に要約する。
・高用量群では、プラセボに対するアデュカヌマブのＣＤＲ－ＳＢの平均変化における有意性は、－０．４０であった（２３％悪化が少ない、名目ｐ＝０．０１０１）。
・低用量群もまた、ＣＤＲ－ＳＢの低下がプラセボより少なかったが、その差は高用量群よりも小さく、統計的有意性は達成されなかった。
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ ｔｒｅａｔ（ｍＩＴＴ）及び７８週目のビジットを完了する機会を有したＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ ｔｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＯＴＣ）被験者に関する主要エンドポイントの結果を表２に要約する。
・高用量群では、プラセボに対するアデュカヌマブのＣＤＲ－ＳＢの平均変化における有意性は、－０．４０であった（２３％悪化が少ない、名目ｐ＝０．０１０１）。
・低用量群もまた、ＣＤＲ－ＳＢの低下がプラセボより少なかったが、その差は高用量群よりも小さく、統計的有意性は達成されなかった。
実施例３：試験２の副次的エンドポイント
ｍＩＴＴデータセット及びＯＴＣデータセットの副次的有効性エンドポイントの結果を表３に要約する。
ｍＩＴＴデータセット及びＯＴＣデータセットの副次的有効性エンドポイントの結果を表３に要約する。
高用量群では、プラセボからの統計的な有意差（名目ｐ値＜０．０５）が、ｍＩＴＴデータセットにおけるＭＭＳＥを除いた両データセットのすべての副次的エンドポイントで認められた。低用量群は、ｍＩＴＴデータセットにおいてもＯＴＣデータセットにおいても、これら３つの副次的エンドポイントのいずれにも統計的有意性を示さなかった。しかしながら、ＭＭＳＥを除くすべてのエンドポイントで、低用量に関してプラセボに対するわずかな数値的利点が認められた。
実施例４：試験２の第三次エンドポイント－ＰＥＴで測定し、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として定量化した脳Ａβ
ＡβＰＥＴで測定し、ＳＵＶＲとして定量化した脳のＡβ斑のレベルの連続評価は、長期的ＡβＰＥＴ下位試験に参加した被験者のサブセットで行った。この長期的下位試験におけるＰＥＴスキャンは、１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＡβＰＥＴトレーサーを使用して行った（別のトレーサーを使用した少数の被験者を除く）。これらの１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴスキャンの被験者に関する結果をここに要約する。
ＡβＰＥＴで測定し、ＳＵＶＲとして定量化した脳のＡβ斑のレベルの連続評価は、長期的ＡβＰＥＴ下位試験に参加した被験者のサブセットで行った。この長期的下位試験におけるＰＥＴスキャンは、１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＡβＰＥＴトレーサーを使用して行った（別のトレーサーを使用した少数の被験者を除く）。これらの１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴスキャンの被験者に関する結果をここに要約する。
ＰＥＴで測定した脳のＡβ斑のレベルにアデュカヌマブが与える影響の分析のために、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ、Ａβ病理があると予想される領域のＡβ病理が最小または全くない参照領域に対する放射性トレーサーの取り込みの比）を、脳の主要な皮質領域（前頭、頭頂、側頭、感覚運動皮質、前帯状皮質、及び後帯状皮質の部分）を含む目的の複合領域とともに、参照領域として小脳全体に関して計算した［Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．８；９（１）：９５（２０１７）、Ｃｈｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．６０（１）：１００－１０６（２０１９）、Ｓｅｖｉｇｎｙ，Ｎａｔｕｒｅ ５３７（７６１８）：５０－６（２０１６）］。この複合領域に関するＳＵＶＲを、ＡβＰＥＴ分析の主要エンドポイントとして使用した。この複合ＳＵＶＲのベースラインからの負の変化は、Ａβ斑のレベルの低下を示し、負の治療差（アデュカヌマブからプラセボを引いたもの）はアデュカヌマブに好都合である。
図２は、脳のＡβレベルの時間及び用量依存的な減少を示す。滴定段階の終了に一致した２６週目で、ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲのベースラインからの調整平均変化は、プラセボ群の０．００７と比較して、低用量群及び高用量群でそれぞれ－０．０７０及び－０．０７６であった。滴定段階では投与が類似しているため、低用量群と高用量群の分離は予測されなかった。７８週目では、ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲのベースラインからの調整平均変化は、低用量群及び高用量分でそれぞれ－０．１６５及び－０．２７２であったのに対して、プラセボ群では０．０１９であった。
実施例５：試験１の主要有効性エンドポイント
この主要エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果により、アデュカヌマブ高用量がプラセボと比較して悪化を減少させなかったことが示される（表４）。低用量群は、この主要エンドポイントでは名目上の統計的有意性を示さなかった。しかしながら、低用量に関してプラセボに対するわずかな数値的利点が認められた。この差は、実施例１における低用量とプラセボの間の差と大きさでは似ていた。
この主要エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果により、アデュカヌマブ高用量がプラセボと比較して悪化を減少させなかったことが示される（表４）。低用量群は、この主要エンドポイントでは名目上の統計的有意性を示さなかった。しかしながら、低用量に関してプラセボに対するわずかな数値的利点が認められた。この差は、実施例１における低用量とプラセボの間の差と大きさでは似ていた。
実施例６：試験１の副次的有効性エンドポイント
この副次的エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果により、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩの低下に関しては、プラセボと比較して統計的な有意差がないことが示される（表５）。しかしながら、低用量に関してプラセボに対するわずかな数値的利点がこれらのエンドポイントで認められた。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩに関しては、高用量群の結果は低用量群と同様であった。
この副次的エンドポイントのｍＩＴＴ及びＯＴＣ分析の結果により、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩの低下に関しては、プラセボと比較して統計的な有意差がないことが示される（表５）。しかしながら、低用量に関してプラセボに対するわずかな数値的利点がこれらのエンドポイントで認められた。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、またはＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩに関しては、高用量群の結果は低用量群と同様であった。
実施例７：試験１の第三次エンドポイント－ＰＥＴで測定し、標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）として定量化した脳Ａβ
実施例３の試験と同様に、１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＡβＰＥＴトレーサーを使用して長期的なＡβＰＥＴ下位試験を行った。
実施例３の試験と同様に、１８Ｆ－ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＡβＰＥＴトレーサーを使用して長期的なＡβＰＥＴ下位試験を行った。
図３から分かるように、アデュカヌマブは、脳のＡβレベルに時間及び用量依存的な低下をもたらした。滴定段階の終了と一致した２６週目で、ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲのベースラインからの調整平均変化は、アデュカヌマブ低用量群及び高用量群の両方で－０．０６６であったのに対して、プラセボ群では－０．００２であった。滴定段階では投与が類似しているため、低用量群と高用量群の分離は予測されなかった。７８週目では、ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲのベースラインからの調整平均変化は、アデュカヌマブ低用量群及び高用量群でそれぞれ－０．１６８及び－０．２３８であったのに対して、プラセボ群では－０．００５であった。
実施例８：試験１及び２におけるｐ－タウのＣＳＦレベル
脳脊髄液（ＣＳＦ）を、ベースライン及び７８週目に、選択された実施施設での被験者のサブセットで採取した。ｐ－タウ１８１Ｐ、及び全タウのＣＳＦレベルをＬｕｍｉｐｕｌｓｅ（登録商標）Ｇイムノアッセイ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）を使用して測定した。
脳脊髄液（ＣＳＦ）を、ベースライン及び７８週目に、選択された実施施設での被験者のサブセットで採取した。ｐ－タウ１８１Ｐ、及び全タウのＣＳＦレベルをＬｕｍｉｐｕｌｓｅ（登録商標）Ｇイムノアッセイ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）を使用して測定した。
ｐ－タウのＣＳＦレベルは、新皮質の神経原線維変化［Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｂｒａｉｎ，１２９（Ｐｔ １１）：３０３５－４１（２００６）］及びタウのＰＥＴ画像化［Ｇｏｒｄｏｎ，Ｂｒａｉｎ １３９（Ｐｔ８）：２２４９－６０（２０１６）］と相関している。ｐ－タウのＣＳＦレベルの上昇は、アルツハイマー病に特異的であることが報告されている［Ｏｌｓｓｏｎ，Ｌａｎｃｅｒ Ｎｅｕｒｏｌ．，１５（７）：６７３－６８４（２０１６）］。公開されているＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＡＤＮＩ）のデータの分析によって、予想されるＣＳＦのｐ－タウの年次増加約２％が示される。
アデュカヌマブがタウＰＥＴに与える影響と一致して、試験１及び２において、統計的に有意な低下がＣＳＦのｐ－タウレベルに認められ、試験２では用量に比例した反応であった（図４及び８Ａ参照）。
実施例９：試験１及び２におけるｔ－タウレベル
ｐ－タウとは対照的に、ＣＳＦのｔ－タウレベルの上昇は、複数の神経変性疾患ならびに外傷性脳損傷及び脳卒中で報告されており［Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ，１４（４）：５３５－５６２（２０１８）］、脳における非特異的神経変性及び軸索変性を反映していると考えられている［Ｂｌｅｎｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６（３）：１３１－４４（２０１０）］。図５及び８Ｂから分かるように、アデュカヌマブは、試験１及び試験２におけるＣＳＦのｔ－タウレベルに数値的減少をもたらし、試験２では用量に比例した反応であった。
ｐ－タウとは対照的に、ＣＳＦのｔ－タウレベルの上昇は、複数の神経変性疾患ならびに外傷性脳損傷及び脳卒中で報告されており［Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ，１４（４）：５３５－５６２（２０１８）］、脳における非特異的神経変性及び軸索変性を反映していると考えられている［Ｂｌｅｎｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６（３）：１３１－４４（２０１０）］。図５及び８Ｂから分かるように、アデュカヌマブは、試験１及び試験２におけるＣＳＦのｔ－タウレベルに数値的減少をもたらし、試験２では用量に比例した反応であった。
実施例１０：定常状態で１０／ｍｇ／ｋｇを１０回以上投与された患者の平均ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲの時間プロファイル
図６は、１０回以上の定常状態の投与間隔での１０ｍｇ／ｋｇの投与を受けた群に属する試験１及び２の被験者の平均脳ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲ－時間プロファイルと、それぞれのプラセボ群のＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲプロファイルを示す。試験１及び２の目的の２群の平均ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲプロファイルは、極めて類似した形状を有しており、７８週目の平均値は等しい。
図６は、１０回以上の定常状態の投与間隔での１０ｍｇ／ｋｇの投与を受けた群に属する試験１及び２の被験者の平均脳ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲ－時間プロファイルと、それぞれのプラセボ群のＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲプロファイルを示す。試験１及び２の目的の２群の平均ＡβＰＥＴ複合ＳＵＶＲプロファイルは、極めて類似した形状を有しており、７８週目の平均値は等しい。
実施例１１：試験１及び２の被験者の平均ＣＤＲ－ＳＢ時間プロファイル
図７は、６回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝２４１及び試験２：ｎ＝２５７）、８回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝１８６及び試験２：ｎ＝１９４）、ならびに１０回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝１１６及び試験２：ｎ＝１４７）を投与された試験１及び２の患者の平均ＣＤＲ－ＳＢ時間プロファイルを示す。それぞれのプラセボ群のＣＤＲ－ＳＢプロファイルも示す。
図７は、６回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝２４１及び試験２：ｎ＝２５７）、８回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝１８６及び試験２：ｎ＝１９４）、ならびに１０回以上の定常状態の投与間隔で１０ｍｇ／ｋｇ（サンプルサイズ試験１：ｎ＝１１６及び試験２：ｎ＝１４７）を投与された試験１及び２の患者の平均ＣＤＲ－ＳＢ時間プロファイルを示す。それぞれのプラセボ群のＣＤＲ－ＳＢプロファイルも示す。
試験２では、様々な投与群が同様のＣＤＲ－ＳＢ反応を示した。試験１では、中断なしの１０ｍｇ／ｋｇの投与回数が増えるにつれてプラセボからの差が大きくなった。この結果は、試験間の差の多くが、１０回未満の中断なしの１０ｍｇ／ｋｇの準最適投与を受けた被験者に起因し得ることを暗示している。
実施例１２：タウＰＥＴ試験
１８Ｆ－ＭＫ－６２４０リガンドを使用したタウＰＥＴ画像化を、選択された実施施設での被験者のサブセットにおいて、スクリーニング時及び７８週目に行った。内側側頭、側頭、及び前頭領域の複合標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）を、参照領域として小脳皮質を使用して計算した。サンプルサイズが小さいため、すべての分析を、両試験からプールされたデータを使用して行った。
１８Ｆ－ＭＫ－６２４０リガンドを使用したタウＰＥＴ画像化を、選択された実施施設での被験者のサブセットにおいて、スクリーニング時及び７８週目に行った。内側側頭、側頭、及び前頭領域の複合標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）を、参照領域として小脳皮質を使用して計算した。サンプルサイズが小さいため、すべての分析を、両試験からプールされたデータを使用して行った。
このタウＰＥＴ試験は、両試験（ｎ＝３７）からのデータをプールし、１８Ｆ－ＭＫ－６２４０をタウリガンドとして使用してタウの沈着を分析した。アデュカヌマブで治療された被験者は、プラセボに対して、内側側頭複合脳領域において、タウのＳＵＶＲレベルに統計的に有意かつ用量依存的な低下を示した（低用量でＰ＝０．００１２及び高用量でＰ＝０．０００５）（図９Ａ）。タウＰＥＴ内側側頭複合ＳＵＶＲのベースラインからの変化は、７８週目までの累積投与量と相関していた（図９Ｂ）。１８Ｆ－ＭＫ－６２４０は、アルツハイマー病におけるタウの神経原線維変化及び凝集体の特性評価及び定量化だけでなく、インビボ画像化に適したＰＥＴタウトレーサーとして示されている。例えば、Ｐａｓｃｏａｌ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１８）１０：７４及びＢｅｔｔｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．Ｍｅｄ．６０（２０１９），９３－９９を参照されたい。従って、以下の実施例１４に示すＰＲＩＭＥ試験での知見とともに、このタウＰＥＴ試験の結果によって、特に高用量及び本明細書に開示する投与レジームでのアデュカヌマブが、アルツハイマー病患者の脳内のタウのもつれの数を減少させることが可能であることが明示される。
要約すると、ＰＥＴ及びＣＳＦバイオマーカー試験により、アデュカヌマブが初期アルツハイマー病の被験者においてＡβ、ならびにタウ病理及び神経変性を減少させることが分かった。これは、基礎疾患の病理の修正が、臨床的悪化の統計的に有意な減速と関連していることを示す第３相試験での最初の証拠であった。従って、試験１及び試験２の結果は、Ａβのクリアランスが臨床的利益につながり得るという重要な確証を与える。
実施例１３：安全性
プラセボ対照試験期間中に生じた有害事象の発生率は、両試験にわたってプラセボとアデュカヌマブ群間で同等であった。試験２では、高用量で被験者の９３．１％、低用量で８９．５％、及びプラセボ群で８７．４％が有害事象を有し、試験１では、高用量で被験者の９０．１％、低用量で被験者の９０．０％、及びプラセボ群で８６．５％が有害事象を有した。アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を除いて、有害事象の発生率及び性質は、アルツハイマー病の診断及び試験対象集団の年齢（年齢の中央値：試験２では７０．７歳、試験１では７０．１歳）に対して予想される併存疾患と一致していた。２試験間のプラセボ対照期間で１６の致命的事象があり、１１事象がアデュカヌマブ治療被験者においてであり、５事象がプラセボ処理被験者においてであった。報告された死因は、アルツハイマー病または基礎併存疾患、例えば、心血管疾患と一致していた。
プラセボ対照試験期間中に生じた有害事象の発生率は、両試験にわたってプラセボとアデュカヌマブ群間で同等であった。試験２では、高用量で被験者の９３．１％、低用量で８９．５％、及びプラセボ群で８７．４％が有害事象を有し、試験１では、高用量で被験者の９０．１％、低用量で被験者の９０．０％、及びプラセボ群で８６．５％が有害事象を有した。アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を除いて、有害事象の発生率及び性質は、アルツハイマー病の診断及び試験対象集団の年齢（年齢の中央値：試験２では７０．７歳、試験１では７０．１歳）に対して予想される併存疾患と一致していた。２試験間のプラセボ対照期間で１６の致命的事象があり、１１事象がアデュカヌマブ治療被験者においてであり、５事象がプラセボ処理被験者においてであった。報告された死因は、アルツハイマー病または基礎併存疾患、例えば、心血管疾患と一致していた。
表６に示す通り、いずれの治療群でも発生率が１０％を超える最も一般的な有害事象は、ＡＲＩＡ－浮腫（ＡＲＩＡ－Ｅ）、脳微小出血（本試験ではＡＲＩＡ－Ｈ微小出血と呼ばれる）、頭痛、鼻咽頭炎、転倒、限局性脳表ヘモジデリン沈着症（本試験ではＡＲＩＡ－Ｈ脳表ヘモジデリン沈着症と呼ばれる）、及びめまいであった。ＡＲＩＡ－Ｅは、アデュカヌマブ治療を受けた被験者で最も一般的な有害事象であった。プラセボと比較して、アデュカヌマブ治療を受けた被験者では、脳微小出血及び限局性脳表ヘモジデリン沈着症の発生率の増加が認められた。これらの被験者では、微小出血及び限局性脳表ヘモジデリン沈着症がＡＲＩＡ－Ｅとしばしば同時に生じた。ＡＲＩＡ－Ｅがない場合、脳微小出血及び限局性脳表ヘモジデリン沈着症の発生率は、アデュカヌマブ群とプラセボ群間で同等であった。
ＡＲＩＡの被験者の大部分は、ＡＲＩＡの過程で症状を示さなかった（試験２：高用量で８０．３％、低用量で７８．７％、プラセボで９６．４％、試験１：高用量で７１．２％、低用量で８３．６％、プラセボで９４．５％）。ＡＲＩＡの設定で報告された症状は一過性であり、頭痛、錯乱、及びめまいを含んでいた。ＡＲＩＡ－Ｅのエピソードの大部分は１２週間以内に解消し、ＡＲＩＡの被験者の大部分は、中断することなく治療を継続したか、または一時的な中断後に治療を再開した。具体的には、試験２では合計６５名の被験者（高用量で７．０％、低用量で４．８％、プラセボで０．２％）及び試験１では７３名の被験者（高用量で７．２％、低用量で５．１％、プラセボで０．９％）がＡＲＩＡのために試験治療を恒久的に中止した。
ＡＲＩＡの被験者の恒久的な治療中止は、被験者が以下のいずれかを発症した場合に必要になる可能性がある：
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ－Ｅ
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴う症候性ＡＲＩＡ－Ｈ（微小出血）
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴う症候性ＡＲＩＡ－Ｈ（脳表ヘモジデリン沈着症）
ｏ１０以上の微小出血及び／または２つ以上の脳表ヘモジデリン沈着症病巣領域を伴うＡＲＩＡ－Ｈ。
ｏ任意の新たな付随するマクロ出血（Ｔ２＊シーケンスで直径＞１ｃｍと定義）。
ｏ被験者が妊娠する。試験治療は直ちに中止しなければならず、妊娠を報告しなければならない。
ｏ被験者が、試験治療を継続する同意を取り下げる。
ｏ被験者が、試験治療の恒久的な中止または被験者の治療割り当ての非盲検化を必要とする医学的緊急事態を経験する。
ｏ被験者が、解消しないＡＥまたは除外基準を満たす継続的な治療を必要とするＡＥを経験する。
ｏ被験者が、重度の注入反応を経験する。
ｏ医学的理由による治験責任医師の裁量。
ｏ服薬不履行に対する治験責任医師またはスポンサーの裁量。
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴うＡＲＩＡ－Ｅ
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴う症候性ＡＲＩＡ－Ｈ（微小出血）
ｏ「他の医学的に重要な事象」＊を除く重篤な臨床症状を伴う症候性ＡＲＩＡ－Ｈ（脳表ヘモジデリン沈着症）
ｏ１０以上の微小出血及び／または２つ以上の脳表ヘモジデリン沈着症病巣領域を伴うＡＲＩＡ－Ｈ。
ｏ任意の新たな付随するマクロ出血（Ｔ２＊シーケンスで直径＞１ｃｍと定義）。
ｏ被験者が妊娠する。試験治療は直ちに中止しなければならず、妊娠を報告しなければならない。
ｏ被験者が、試験治療を継続する同意を取り下げる。
ｏ被験者が、試験治療の恒久的な中止または被験者の治療割り当ての非盲検化を必要とする医学的緊急事態を経験する。
ｏ被験者が、解消しないＡＥまたは除外基準を満たす継続的な治療を必要とするＡＥを経験する。
ｏ被験者が、重度の注入反応を経験する。
ｏ医学的理由による治験責任医師の裁量。
ｏ服薬不履行に対する治験責任医師またはスポンサーの裁量。
治療を中止した被験者は試験に残り、最終投与の１８週後のＦＵビジットに参加し、直ちに、イベントのスケジュールに従って試験の終了まで、または該被験者が同意を取り下げるまでクリニックのビジットのサブセットでのプロトコルが要求する試験及び評価を継続する。
＊＝「他の医学的に重要な事象」には、生命を脅かすもの（治験責任医師の意見による）、患者の入院もしくは既存の入院の延長を必要とするもの、及び／または持続的もしくは重大な障害／無能力もしくは先天異常／出生異常をもたらすものが含まれる。
要約すると、最も一般的な有害事象はＡＲＩＡ－Ｅ及び頭痛であった。ＡＲＩＡのエピソードの大部分は、一過性及び無症候性であった。
実施例１４：アデュカヌマブで治療された患者におけるアルツハイマー病の神経病理
症例提示
患者は８４歳の女性で、２０１３年に軽度のＡＤの可能性があると診断された。この患者のＡＰＯＥ遺伝子型はＥ３／Ｅ３であった。この患者の病歴は、冠状動脈疾患（冠状動脈ステント歴）、高血圧、高脂血症及び鬱病に関連していた。この患者の薬物治療には、Ｅｘｅｌｏｎパッチ及びＮａｍｅｎｄａが含まれていた。試験用の認知データのスクリーニングにより、ＣＤＲ－ＳＢスコア３．５及びＭＭＳＥ２３が示され、軽度認知機能障害に相当した（図１０Ａ）。アミロイド－ＰＥＴ（ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ）スキャンによって、大脳皮質及び線条体全体にＡβ斑が示された（図１０Ｂ～Ｃ）。この患者は、第１ｂ相ＰＲＩＭＥ試験のプラセボ群にランダム化され、その間、２０１３年５月１日から２０１４年４月３０日までに１４回のプラセボのＩＶ注入を受けた。この患者は、認知機能障害の急速な進行を示し、５４週目のスコアでＣＤＲ－ＳＢが６及びＭＭＳＥが１５であり、軽度～中等度の認知症に相当した（図１０Ａ）。
症例提示
患者は８４歳の女性で、２０１３年に軽度のＡＤの可能性があると診断された。この患者のＡＰＯＥ遺伝子型はＥ３／Ｅ３であった。この患者の病歴は、冠状動脈疾患（冠状動脈ステント歴）、高血圧、高脂血症及び鬱病に関連していた。この患者の薬物治療には、Ｅｘｅｌｏｎパッチ及びＮａｍｅｎｄａが含まれていた。試験用の認知データのスクリーニングにより、ＣＤＲ－ＳＢスコア３．５及びＭＭＳＥ２３が示され、軽度認知機能障害に相当した（図１０Ａ）。アミロイド－ＰＥＴ（ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ）スキャンによって、大脳皮質及び線条体全体にＡβ斑が示された（図１０Ｂ～Ｃ）。この患者は、第１ｂ相ＰＲＩＭＥ試験のプラセボ群にランダム化され、その間、２０１３年５月１日から２０１４年４月３０日までに１４回のプラセボのＩＶ注入を受けた。この患者は、認知機能障害の急速な進行を示し、５４週目のスコアでＣＤＲ－ＳＢが６及びＭＭＳＥが１５であり、軽度～中等度の認知症に相当した（図１０Ａ）。
この患者はその後、長期継続投与（ＬＴＥ）に登録され、その間に月１回のアデュカヌマブ３ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を２回受け、その後、２０１４年６月２日から２０１６年１１月１０日までに月１回６ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与を３０回受けた。この間、すべてのサーベイランスＭＲＩでは、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に関して陰性であった。１１０週と１６６週、すなわち、それぞれ、アデュカヌマブ投与開始後５６週と１１２週でのアミロイドＰＥＴスキャン試験では、前頭、側頭及び頭頂皮質及び線条体において強力な標準取り込み値比（ＳＵＶＲ）の低下が示された（図１０Ｂ～Ｃ）。ＳＵＶＲシグナルは、アデュカヌマブ投与中に後頭皮質で低下したが、他の領域と比較して高いままであった。強力なＡβ斑の減少にもかかわらず、この患者は、認知機能が悪化し続け、中等度から重度の認知症であった（ＣＤＲ－ＳＢ１１、ＭＭＳＥ５／３０）。この患者は２０１６年１１月に高度看護ケアに入り、その時点でアデュカヌマブを中止した。この患者は４か月後の２０１７年３月に死亡した。脳提供の剖検は、死後１７時間の間隔の後にＹａｌｅ大学で行われた。
神経病理学的検査
全脳検査で脳重量１，０００グラムが明らかになった。軟髄膜は出血もヘモジデリンも示さなかった。前頭葉、側頭葉及び頭頂葉を巻き込む対称な皮質萎縮があった。冠状断面は海馬萎縮を示した。黒質は正常に色素沈着していた。新たな梗塞及び以前の梗塞も実質性出血もなかった。ＮＩＡ／ＡＡコンセンサスガイドラインによれば、Ｙａｌｅで検査された組織切片により、アルツハイマー病の神経病理学的変化の存在が確認された。Ａβ斑は、新皮質及び海馬で認められ（Ｔｈａｌフェーズ２）、ＮＦＴは、連合新皮質の切片で認められ（ＢｒａａｋステージＶ）、まばらな新皮質ＮＰが修正Ｂｉｅｌｓｃｈｏｗｓｋｙ染色切片で認められた（ＣＥＲＡＤスコア１）。複合ＮＩＡ／ＡＡ ＡＢＣスコアはＡ１、Ｂ３、Ｃ１であり、「低ＡＤ神経病理学的変化」と一致した。有意なグリア性タウオパチーも、風船様ニューロンも、他の非アルツハイマータウオパチーの神経病理学的兆候もなかった。この神経病理学的検査は、レビー小体及びＴＤＰ－４３プロテイノパチー、海馬硬化症（ＬＡＴＥ）ならびに微小梗塞についても陰性であった。
全脳検査で脳重量１，０００グラムが明らかになった。軟髄膜は出血もヘモジデリンも示さなかった。前頭葉、側頭葉及び頭頂葉を巻き込む対称な皮質萎縮があった。冠状断面は海馬萎縮を示した。黒質は正常に色素沈着していた。新たな梗塞及び以前の梗塞も実質性出血もなかった。ＮＩＡ／ＡＡコンセンサスガイドラインによれば、Ｙａｌｅで検査された組織切片により、アルツハイマー病の神経病理学的変化の存在が確認された。Ａβ斑は、新皮質及び海馬で認められ（Ｔｈａｌフェーズ２）、ＮＦＴは、連合新皮質の切片で認められ（ＢｒａａｋステージＶ）、まばらな新皮質ＮＰが修正Ｂｉｅｌｓｃｈｏｗｓｋｙ染色切片で認められた（ＣＥＲＡＤスコア１）。複合ＮＩＡ／ＡＡ ＡＢＣスコアはＡ１、Ｂ３、Ｃ１であり、「低ＡＤ神経病理学的変化」と一致した。有意なグリア性タウオパチーも、風船様ニューロンも、他の非アルツハイマータウオパチーの神経病理学的兆候もなかった。この神経病理学的検査は、レビー小体及びＴＤＰ－４３プロテイノパチー、海馬硬化症（ＬＡＴＥ）ならびに微小梗塞についても陰性であった。
Ａβの免疫組織化学染色（抗体６Ｅ１０）は、未治療の高ＡＤ症例からの切片に頻出するＡβ斑を示した（図１１Ａ、１１Ｃ）。対照的に、このＬＴＥ患者からの皮質切片（図１１Ｂ、１１Ｄ）は、まばらなＡβ斑を示した。このＬＴＥ患者からの切片に残存する斑は、主に緻密でないＡβの周辺ハローを欠く高密度コアで構成されていた（図１１Ｄ）。特に周有線皮質の切片において、緻密でないＡβの周辺ハローが存続した場合、それらは、反応性ミクログリアが明白な虫食い外観を示した（図１１Ｄ、挿入図）。Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍで生成された皮質Ａβ斑全スライド画像（ＷＳＩ）ヒートマップは、このＬＴＥ患者において、未治療の高ＡＤ症例からの切片での高斑密度と比較して、前頭、側頭及び後頭皮質の切片全体でＡβ斑のクリアランスを示した（図１１Ｅ）。最も高レベルの残存するＡβ斑の免疫反応性は、後頭葉の周有線皮質に存在し（図１１Ｅ、右のパネル）、アミロイド－ＰＥＴ ＳＵＶＲデータと一致した。大脳基底核及び中脳の切片にはＡβ斑はなかった。側頭新皮質Ａβ斑密度を、このＬＴＥ患者とアデュカヌマブを受けなかった高ＡＤ患者のコホート間で比較した（図１１Ｆ）ところ、Ａβ斑がＬＴＥ患者で顕著に少ないことが分かった。総合すれば、これらのエキソビボでの神経病理学的所見により、ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ－ＰＥＴが実証するＬＴＥ患者における強力なＡβ斑のクリアランスが確認される。
二重６Ｅ１０／ＩＢＡ１免疫組織化学アッセイを使用して、残存するＡβ斑に対するミクログリアの反応性を調べた。未治療の高ＡＤ症例からの切片（図１２Ａ）と比較して、このＬＴＥ患者の残存及び虫食い斑は、ミクログリアと高反応性アメーバ様形態（図１２Ｂ）とのより大きな関連を示しているように見えた。Ａβ斑の縁から半径５μｍ以内のミクログリアＩＢＡ１の免疫反応性をセグメント化するようにデザインされたＷＳＩ分析アルゴリズムは、このＬＴＥ患者において、未治療の高ＡＤ患者のコホートと比較して高いミクログリアの斑結合を示した（図１２Ｃ）。このＬＴＥ患者のＡβ斑の高倍率表示により、ミクログリア突起に囲まれたＡβ斑及びアメーバ様ミクログリアの原形質膜境界内のＡβが示された（図１２Ｄ）。
このＬＴＥ患者の切片で行ったリン酸化ＴＡＵＳｅｒ２０２，Ｔｈｒ２０５（ｐタウ、４０Ｅ８）免疫組織化学染色（図１３）により、連合新皮質の切片においてＢｒａａｋステージＶ／ＶＩ（ＮＩＡ／ＡＡステージＢ３）の神経原線維変化を示す神経原線維変化が示された。しかしながら、未治療の高ＡＤ症例からの切片と比較して、このＬＴＥ患者の前頭及び後頭側頭新皮質の切片は、ｐタウ免疫反応性の密度が顕著に低かった（図１３Ａ、図１３Ｂ）。体細胞及びニューロピルスレッドのｐタウの免疫反応性をセグメント化及び定量化するようにデザインされた全スライド画像化分析アルゴリズムにより、このＬＴＥ患者において、未治療の高ＡＤ症例の範囲と比較して、新皮質のｐタウ密度が低いことが示された（図１３Ｃ）。老人斑ｐタウ（ＮＰタウ）、すなわち、ＡＤにおいてプロテオパチータウシードを伝播するＡβ斑の周りのｐタウ免疫反応性ジストロフィー神経突起をセグメント化するために使用した二重Ａβ、ｐタウ（４０Ｅ８）免疫組織化学アッセイにより、未治療の高ＡＤ患者からの切片において豊富なＮＰタウが示された（図１３Ｄ、上のパネル）が、このＬＴＥ患者では、残存するＮＰタウを含まない斑が示された（図１３Ｄ、下のパネル）。このＬＴＥ患者のＮＰタウの平均密度は、対照の高ＡＤ標本のＮＰタウの密度の範囲より低かった（図１３Ｅ）。
要約すると、これらはアデュカヌマブで治療されたＡＤ患者からの最初の神経病理学的データである。この神経病理学的所見は、Ａβ斑の除去を示すｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ－ＰＥＴデータを裏付け、Ａβ斑のミクログリアの結合及び食作用を示し、試験１及び試験２のタウ－ＰＥＴ及びＣＳＦのｐタウバイオマーカーアッセイデータと一致するｐタウの神経病理学的減少の証拠を提供する。
実施例１５：試験１及び試験２のプラセボ対照期間の最終分析
試験２で主要エンドポイントは達成された。高用量アデュカヌマブ対プラセボで、７８週目でのＣＤＲ－ＳＢスコアのベースラインからの変化の差の平均が－０．３９（９５％信頼区間、－０．６９～－０．０９、Ｐ＝０．０１２）、２２％の減少であったことが示された（表７、図１４Ａ～Ｄ）。高用量アデュカヌマブはまた、プラセボに対して、悪化の速度が遅いことを、ＭＭＳＥ（－１８％）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３（－２７％）、及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ（－４０％）スコアにおいて示した（Ｐ＜０．０５）。低用量アデュカヌマブ群では、プラセボに対して統計的に有意な差は得られなかった。
試験２で主要エンドポイントは達成された。高用量アデュカヌマブ対プラセボで、７８週目でのＣＤＲ－ＳＢスコアのベースラインからの変化の差の平均が－０．３９（９５％信頼区間、－０．６９～－０．０９、Ｐ＝０．０１２）、２２％の減少であったことが示された（表７、図１４Ａ～Ｄ）。高用量アデュカヌマブはまた、プラセボに対して、悪化の速度が遅いことを、ＭＭＳＥ（－１８％）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３（－２７％）、及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩ（－４０％）スコアにおいて示した（Ｐ＜０．０５）。低用量アデュカヌマブ群では、プラセボに対して統計的に有意な差は得られなかった。
試験１では主要エンドポイントは達成されなかった。高用量アデュカヌマブ対プラセボでは、７８週目でのＣＤＲ－ＳＢスコアのベースラインからの変化の差の平均は０．０３（９５％信頼区間、－０．２６～０．３３、Ｐ＝０．８３３）、２％の増加であった（表７、図１４Ａ～Ｄ）。プラセボに対するＭＭＳＥスコアの変化（３％）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアの変化（－１１％）、及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ－ＭＣＩスコアの変化（－１８％）は、統計的に有意ではなかった。この低用量群の結果は、試験２の結果と一致した。
アミロイドＰＥＴの下位試験では、用量及び時間依存的なアミロイドＰＥＴ ＳＵＶＲの低下が７８週目で認められた。ベースラインからの調整平均変化の高用量アデュカヌマブとプラセボ間の差は、試験２では－０．２８（９５％信頼区間、－０．３１～－０．２５、Ｐ＜０．００１）であり、試験１では－０．２３（９５％信頼区間、－０．２６～－０．２１、Ｐ＜０．００１）であった（図１５）。
ＣＳＦの下位試験では、プラセボを投与された患者と比較して、高用量アデュカヌマブを投与された患者において、標的結合の尺度であるＡβ１－４２のＣＳＦレベルが用量依存的に増加した（図１６）。７８週目でのＡβ１－４２のＣＳＦレベルのベースラインからの調整平均変化におけるプラセボとの差は、試験２及び試験１でそれぞれ、３１８．８８（９５％信頼区間、２４７．１８～３９０．５８、Ｐ＜０．００１）及び１９８．７３（９５％信頼区間、９１．０２～３０６．４３、Ｐ＜０．００１）であった。予想通り、ＣＳＦのＡβ１－４０は、治療群間で有意差はなかった（データは示さず）。試験２では、疾患バイオマーカーであるｐ－タウ及び神経変性の非特異的マーカーであるｔ－タウのＣＳＦレベルが用量依存的かつ有意に減少した（図１７）。試験１では、ｐ－タウ及びｔ－タウのＣＳＦレベルで統計的有意性に達しない数値の減少があった。
タウＰＥＴの下位試験には、両方の試験にわたってプールされた患者を含めた。アデュカヌマブ治療を受けた患者は、プラセボ処理を受けた患者に対して、内側側頭葉、側頭葉、及び前頭葉においてタウＰＥＴ ＳＵＶＲの統計的に有意な用量依存的減少を示した（図１８）。頭頂葉、帯状葉、及び後頭葉の結果は統計的に有意ではなかった（データは示さず）。
試験２及び試験１の結果が異なる理由を評価するために、複数の調査ラインを含めた分析計画を立てた。試験１と試験２の高用量群の結果の不一致に寄与する２つの主な要因は、急速な進行者（７８週目でのＣＤＲ－ＳＢスコアのベースラインからの変化が８を超える患者として定義される）及び低投薬の影響であった。
１６週目またはそれ以前にＰＶ４（またはそれ以降のプロトコルバージョン）に同意したＰＶ４後下位群と呼ばれる下位群の患者を分析した。高用量のアデュカヌマブを投与するためにランダム化されたこの下位群の患者は、１０ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブの１４回の投与すべてを受ける機会を有した。この下位群におけるＡＲＩＡのプロトコル管理もまた、より少ない投薬の中断及び投薬の中断後に滴定を開始できる可能性を規定した。従って、試験１のＰＶ４前下位群における高用量群の平均累積投与量は、ＰＶ４後下位群の平均累積投与量と比較して低かった（表８）。さらに、試験１における１８名の急速な進行者のうち１５名はＰＶ４前下位群に属していた。
従って、試験１のＰＶ４後下位群の分析により、より少ない投薬及び急速に進行する患者の影響がない結果が示される。７８週目のＣＤＲ－ＳＢスコアでのベースラインからの調整平均変化におけるプラセボとの差は、高用量アデュカヌマブを投与された試験１のＰＶ４後群の患者で－０．４９（９５％信頼区間、－１．０２～０．０４）であり、２７％の減少を表した（表８）。
結論
試験２の最終データセットからの分析により、７８週目に、事前に指定された主要エンドポイントであるＣＤＲ－ＳＢにおいて、プラセボに対する高用量アデュカヌマブの統計的に有意な利点が実証された。臨床的悪化の統計的に有意な減速が３つの副次的エンドポイントにわたって検出され、プラセボに対するアデュカヌマブの一貫した臨床的優位性が、初期ＡＤ患者の認知及び機能の両変化を評価する転帰尺度を使用して実証された。
試験２の最終データセットからの分析により、７８週目に、事前に指定された主要エンドポイントであるＣＤＲ－ＳＢにおいて、プラセボに対する高用量アデュカヌマブの統計的に有意な利点が実証された。臨床的悪化の統計的に有意な減速が３つの副次的エンドポイントにわたって検出され、プラセボに対するアデュカヌマブの一貫した臨床的優位性が、初期ＡＤ患者の認知及び機能の両変化を評価する転帰尺度を使用して実証された。
試験１では、主要エンドポイントは達成されなかった。標的投与量として１０ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブでの患者のサブセット（ＰＶ４後下位群）の事後分析により、試験１の結果が、不十分な投与及び急速な疾患進行を伴う患者のクラスターによるものであることが示唆された。
近接薬力学的バイオマーカー（Ａβ ＣＳＦ及びＰＥＴ）ならびにアルツハイマー病に特異的な下流バイオマーカー（タウＰＥＴ及びＣＳＦのｐ－タウ）ならびに神経変性（ＣＳＦのｔ－タウ）の下位試験の結果は、臨床所見をさらに裏付けた。これは、基礎疾患の病理のバイオマーカーの修正が、臨床的悪化の統計的に有意な減速と関連していることを示す第３相試験での最初の証拠であった。タウＰＥＴ及びＣＳＦの下位試験では少数の患者を考慮することが重要である。しかしながら、試験１のより少ない累積投与量と一致して、試験１の高用量群におけるバイオマーカーに対する影響は、試験２と比較して小さかった。
アデュカヌマブに関連する最も一般的な有害事象は、両試験で脳のＭＲＩを介して検出された画像異常であるＡＲＩＡ－Ｅであった。抗アミロイドモノクローナル抗体の他の試験で観察されたように、ＡＲＩＡは大部分無症候性であり、ＡＲＩＡ患者のほとんどは治療を継続することができた。全体として、試験２及び試験１におけるアデュカヌマブの安全性及び忍容性プロファイルは以前の試験と一致していた。要約すると、試験２は、プラセボに対するアデュカヌマブの臨床的有意性を実証し、初期アルツハイマー病患者の現在の標準治療に対して利点を反映させた。高用量のアデュカヌマブに曝露された試験１の患者の下位群からの結果により、これらの知見が裏付けられる。
他の実施形態
本発明を、その詳細な説明とともに記載してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するためのものであり、限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
本発明を、その詳細な説明とともに記載してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するためのものであり、限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (59)
- アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、前記複数回投与は、
（ａ）前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも１５回、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する、前記方法であり、
前記抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、前記方法。 - ステップ（ｇ）が、少なくとも１８回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｇ）が、少なくとも２０回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与が、前記ヒト対象がアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を前記治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、ＡＲＩＡを前記治療の過程で発症し、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与が、中断することなく施される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
- 軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含む前記方法であり、連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも６回投与することを含む前記方法であり、各投与は、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施され、
前記抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、前記方法。 - 連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも８回投与することを含む請求項７に記載の方法であって、各投与は、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される、前記方法。
- 連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも１０回投与することを含む請求項７に記載の方法であって、各投与は、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される、前記方法。
- 連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも１５回投与することを含む請求項７に記載の方法であって、各投与は、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で施される、前記方法。
- 前記指定のすべての投与が、前記ヒト対象がＡＲＩＡを前記治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、ＡＲＩＡを前記治療の過程で発症し、前記指定のすべての投与が中断することなく施される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
- アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、前記複数回投与は、
（ａ）前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する、前記方法であり、
前記抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含み、
前記指定のすべての投与は、前記ヒト対象がＡＲＩＡを前記治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される、前記方法。 - 前記ヒト対象が、ＡＲＩＡを前記治療の過程で発症し、前記指定のすべての投与が中断することなく施される、請求項１３に記載の方法。
- ステップ（ｇ）が、少なくとも６回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
- ステップ（ｇ）が、少なくとも８回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
- ステップ（ｇ）が、少なくとも１０回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 各投与が静脈内に施される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、抗ベータ－アミロイド抗体を複数回投与することを含み、前記複数回投与は、
（ａ）前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を、前記対象に対して、前記対象の体重あたり６ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、前記抗体を少なくとも６回、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与する、前記方法であり、
前記抗ベータ－アミロイド抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、前記方法。 - ステップ（ｇ）が、少なくとも８回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
- ステップ（ｇ）が、少なくとも１０回、前記抗体を連続した４週間の間隔で、各々、前記対象の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
- ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与が、前記ヒト対象がＡＲＩＡを前記治療の過程で発症した場合であっても中断することなく施される、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、ＡＲＩＡを前記治療の過程で発症し、ステップ（ａ）～（ｇ）で指定のすべての投与が、中断することなく施される、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、またはアルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、治療の開始前に脳アミロイドベータ病理を有することが確認される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記脳アミロイドベータ病理が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化によって特定される、請求項２６に記載の方法。
- 請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法であって、
前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、
前記ＶＬが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、前記方法。 - 前記抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、
前記重鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。 - アルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ベータ－アミロイド抗体の治療有効量を投与することを含む前記方法であり、前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含み、前記ヒト対象は、ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を有し、任意に、前記ヒト対象は、新皮質のｐ－タウのもつれ、新皮質のｐ－タウのスレッド、及び／または新皮質のｐ－タウの老人斑を有する、前記方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体の投与により、前記ヒト対象の脳内のｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑が減少するか、または前記ヒト対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）内のリン酸化タウ（ｐ－タウ）及び／または全タウ（ｔ－タウ）の量が減少する、請求項３１に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体の投与前に、ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑は、前記ヒト対象の脳の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、または前記ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって検出される、請求項３１または３２に記載の方法。
- さらに、治療の過程でｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を、前記ヒト対象の脳のＰＥＴスキャン、または前記ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって監視することを含む、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体の投与量及び／または前記抗ベータアミロイド抗体の投与頻度が、前記ヒト対象の脳内のｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑をＰＥＴスキャンを用いて監視することによって、または前記ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の分析によって、治療の過程で調整される、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記治療によって、（ｉ）ｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑のＳＵＶＲ、密度、及び／または分布の以前のＰＥＴスキャンと比較した減少、または（ｉｉ）ＣＳＦ分析におけるｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量の以前のＣＳＦ分析と比較した減少がもたらされる、請求項３５に記載の方法。
- アルツハイマー病を有するヒト対象においてタウを減少させる方法であって、前記ヒト対象に対して、ＶＨ及びＶＬを含む抗ベータ－アミロイド抗体の有効量を投与することを含む前記方法であり、前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、前記方法。
- タウの量を減少させることによるアルツハイマー病の治療を必要とするヒト対象におけるその治療方法であって、前記ヒト対象に対して、ＶＨ及びＶＬを含む抗ベータ－アミロイド抗体の有効量を投与することを含む前記方法であり、前記ＶＨは、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬは、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、前記方法。
- 前記ヒト対象が、脳内にｐ－タウのもつれ、ｐ－タウのスレッド、及び／またはｐ－タウの老人斑を有すると診断されているか、または以前に診断されたことがある、及び／またはアルツハイマー病ではないヒト対象と比較して、前記ヒト対象のＣＳＦ中のｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量が増加していると診断されているか、または以前に診断されたことがある、請求項３７または３８に記載の方法。
- 前記ヒト対象の脳内及び／またはＣＳＦ中のタウの量が減少する、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象においてｐ－タウ及び／またはｔ－タウの量が減少する、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、前記抗ベータ－アミロイド抗体の投与前に、ＣＳＦ中またはＰＥＴスキャンによる脳内で測定したタウのレベルが上昇している、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、軽度アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病認知症、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害、中期アルツハイマー病、または後期アルツハイマー病であり、任意に、中期アルツハイマー病は、ミニ・メンタル・ステート検査（ＭＭＳＥ）スコア約１０～２０または他のスケールで同等のスコアを特徴とし、後期アルツハイマー病は、ＭＭＳＥスコア約９以下または他のスケールで同等のスコアを特徴とする、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害である、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が、軽度アルツハイマー病認知症である、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３１～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３１～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体が、静脈内に投与される、請求項３１～４７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ベータ－アミロイド抗体を、以下の通り複数回投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法：
（ａ）前記抗ベータ－アミロイド抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｂ）ステップ（ａ）の４週間後、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり１ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｃ）ステップ（ｂ）の４週間後、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｄ）ステップ（ｃ）の４週間後、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｅ）ステップ（ｄ）の４週間後、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｆ）ステップ（ｅ）の４週間後、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与し、
（ｇ）ステップ（ｆ）の後、連続した４週間の間隔で、前記抗体を、前記ヒト対象に対して、前記ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で投与する。 - 前記抗体を、前記ヒト対象の体重あたり、少なくとも１５０ｍｇ抗体／ｋｇの累積投与量で投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を、前記ヒト対象の体重あたり、少なくとも２００ｍｇ抗体／ｋｇの累積投与量で投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を、前記ヒト対象の体重あたり１０ｍｇ抗体／ｋｇの量で、少なくとも５２週にわたって４週間ごとに投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を、前記ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇの量で、少なくとも１１２週にわたって４週間ごとに投与することを含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体を、前記ヒト対象に対して複数回投与することを含み、前記複数回投与は、以下を含む、請求項３１～４８のいずれか１項に記載の方法：
（ａ）前記ヒト対象の体重あたり３ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも２回の４週間ごとの投与、及び
（ｂ）前記ヒト対象の体重あたり６ｍｇ抗体／ｋｇでの少なくとも３０回の４週間ごとの投与。 - 前記ヒト対象が、ＡｐｏＥ３キャリアである、請求項３１～５７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、治療の中断を要するアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）を前記治療の過程で発症しない、請求項３１～５８のいずれか１項に記載の方法。
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