KR20220084095A

KR20220084095A - 알츠하이머병의 치료를 위한 항-베타-아밀로이드 항체

Info

Publication number: KR20220084095A
Application number: KR1020227015913A
Authority: KR
Inventors: 헤벌라인 사만타 부드; 잉 티안; 라우라 니센바움; 라지 라자고빈단; 거샴 덴트; 쟌 비버; 에드워드 플로위; 티에리 부시르; 로저 니쉬
Original assignee: 바이오젠 엠에이 인코포레이티드; 뉴리뮨 아게
Priority date: 2019-10-22
Filing date: 2020-10-21
Publication date: 2022-06-21
Also published as: JP2022553329A; BR112022007595A2; AU2020371612A1; US20220372123A1; JOP20220092A1; IL292363A; MX2022004678A; CA3158513A1; CO2022004902A2; WO2021081101A1; CN114599393A; EP4048695A1

Abstract

다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체 (예:　아두카누맙)를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법이 제공된다.

Description

알츠하이머병의 치료를 위한 항-베타-아밀로이드 항체

관련 출원의 상호-참조

본 출원은 2019년 10월 22일 출원된 미국 가출원 번호 62/924,633의 우선권 이익을 청구하며, 그의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 2020년 10월 16일에 작성된 상기 ASCII 복사본은 13751-0323WO1_SL.txt의 파일명을 가지며 크기는 10,440 바이트이다.

기술 분야

본 개시내용은 일반적으로 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.

배경

알츠하이머병 (AD)은 인지 손상, 행동 장애, 정신병적 증상, 및 일상 생활의 활동 불능을 임상적 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 장애이다. 이들 임상적 징후는 AD 치매를 구성한다.

AD 인터내셔널은 전 세계적으로 치매를 갖고 사는 사람들의 수가 현재 값인 4,700만명으로부터 2050년까지 1억 3,100만명으로 증가할 것으로 추정한다. 치매의 가장 통상적인 원인인 AD는 치매 사례의 60 내지 80%를 차지한다. 미국에서, 520만 명의 미국인이 AD에 의해 유발된 치매를 앓고 있으며, 효과적인 치료가 발견되지 않는 한 2050년까지 유병률이 2배 또는 3배가 될 것으로 추정된다.

AD로 인한 치매에 대한 임상 연구 기준이 최근 업데이트되었고, 이는 질환의 현재 개념에 부합하는 것이며, AD (예: 전구 AD)의 치매-전 스테이지를 포용하는 진단 프레임워크가 개발되었다. 질환의 주요 신경병리학적 특질은 (i) 응집된 β-아밀로이드 (Aβ) 펩티드를 함유하는 세포외 노인성 플라크 (신경반) 및 (ii) 비정상적 과인산화 타우 단백질로 구성된 신경세포내 신경섬유 얽힘 (NFT)이다. "아밀로이드 캐스케이드" 가설은 질환 과정의 원동력이 뇌에서의 Aβ의 생성과 Aβ 클리어런스(clearance) 사이의 불균형으로부터 유래되는 Aβ의 축적임을 제안한다.

Aβ는 아밀로이드 전구체 단백질의 대사로부터 생성된 펩티드이다. 여러 Aβ 펩티드 알로폼(alloform) (예: Aβ40, Aβ42)이 존재한다. 이들 단량체 펩티드는 고차 이량체 및 올리고머로 응집하는 가변 경향을 갖는다. 원섬유형성의 과정을 통해, 가용성 올리고머는 β 주름형 시트 구조를 갖는 불용성 침착물로 전이될 수 있다. 이들 침착물은 또한 아밀로이드 플라크로서 언급되고, 주로 원섬유성 아밀로이드로 구성된다. Aβ의 가용성 및 원섬유성 형태 둘 다 질환 과정에 기여하는 것으로 보인다.

바이오마커, 임상병리학, 및 코호트 연구는 질환 과정이 증상의 임상 발병 10 내지 20년 전에 시작됨을 시사하고, 초기 병리학적 확인결과의 일부는 신피질 신경반 및 내측두 NFT에 뒤따르는 수년 후의 신피질 NFT의 침착을 포함한다.

따라서, 알츠하이머병 환자의 치료 방법이 필요하다.

요약

본 개시내용은 알츠하이머병 (AD) 환자를 치료하는 방법에 대한 필요성을 충족시킨다.

하나의 측면에서, 본 개시내용은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은 하기와 같이 투여되며: (a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; 또한 (g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 적어도 15회 용량의 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하되, 여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, 단계 (g)는 적어도 16회 용량, 적어도 17회 용량, 적어도 18회 용량, 적어도 19회 용량, 또는 적어도 20회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 단계 (a)-(g)에 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA)을 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 단계 (a)-(g)에 특정된 모든 용량은 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상이다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 각각의 투여는 정맥내로 수행된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료의 개시 전에 뇌 아밀로이드 베타 병상(pathology)을 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 콩고 레드 염색 및 편광 현미경검사 하에 복굴절에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 면역조직화학에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 전자 현미경검사 또는 질량 분광법에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 CSF 분석에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 혈액 분석에 의해 결정된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 6회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이고, 여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량, 적어도 10회 용량, 적어도 11회 용량, 적어도 12회 용량, 적어도 13회 용량, 적어도 14회 용량, 적어도 15회 용량, 적어도 16회 용량, 적어도 17회 용량, 적어도 18회 용량, 적어도 19회 용량, 또는 적어도 20회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 특정된 모든 용량은 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료의 개시 전에 뇌 아밀로이드 베타 병상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 뇌 아밀로이드 베타 병상은 PET 이미징에 의해 결정된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은 하기와 같이 투여되며: (a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; (f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; 또한 (g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 항체를 대상체에게 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하되, 여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하고, 여기서 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여된다.

일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 특정된 모든 용량은 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 단계 (g)는 적어도 6회 용량, 적어도 7회 용량, 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량, 적어도 10회 용량, 적어도 11회 용량, 적어도 12회 용량, 적어도 13회 용량, 적어도 14회 용량, 적어도 15회 용량, 적어도 16회 용량, 적어도 17회 용량, 적어도 18회 용량, 적어도 19회 용량, 또는 적어도 20회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은 하기와 같이 투여되며: (a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; (b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; (c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; (d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; (e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; (f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여함; 또한 (g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 적어도 6회 용량의 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하되, 여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, 단계 (g)는 적어도 7회 용량, 적어도 8회 용량, 적어도 9회 용량, 적어도 10회 용량, 적어도 11회 용량, 적어도 12회 용량, 적어도 13회 용량, 적어도 14회 용량, 적어도 15회 용량, 적어도 16회 용량, 적어도 17회 용량, 적어도 18회 용량, 적어도 19회 용량, 또는 적어도 20회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여된다.

상기 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량은 중단 없이 투여된다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-베타-아밀로이드 항체의 VH는 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하고, 항-베타-아밀로이드 항체의 VL은 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함한다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-베타-아밀로이드 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다.

본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열 번호:10의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열 번호:11의 아미노산 서열을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 대상체에서의 A베타 (Aβ), 특히 Aβ 플라크 및 타우의 감소 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 항체는, 또한 아두카누맙으로서 공지된 BIIB037이며; 하기를 참조한다.

이 양태에서, 본 발명은 특히 아두카누맙-유도된 아밀로이드 제거, 및 인간 환자에서 병리학적 타우 변이체에 대한 아두카누맙의 이전에 인식되지 않았던 다면발현 활성의 관찰을 기반으로 한다.

실시예 14에 예시된 바와 같이, 30회 후속 6 mg/kg 용량의 아두카누맙을 받은 PRIME 시험에서의 인간 환자 (LTE 환자)는, PET 데이터에 의해 나타나는 아밀로이드 제거 (도 10b 및 10c) 및 특이한 "벌레먹은 모양(moth-eaten)" 아밀로이드 플라크 구조 (도 11d 및 12b) 뿐만 아니라 미세아교 플라크 맞물림(engagement) (도 12c 및 12d)을 나타내는 것 이외에, 또한 놀랍게도, 치료되지 않은 고AD(HIGH AD) 사례의 범위에 비해 LTE 환자에서의 더 낮은 신피질 p타우 밀도에 의해 입증된 바와 같이 p타우 신경병상 감소를 나타내었다 (도 13).

놀랍게도, 치료 효과는 "역 브라크(Braak) 패턴"에 따른 타우 병상의 특별한 출현 순서를 역전시키지 않았지만 모든 브라크 V-VI 영역에서 타우 염색의 강도를 감소시켰다. 모든 브라크 V-VI 영역에서 감소된 타우 염색 강도의 이러한 패턴은 질환의 공지된 특별한 진행에 따라 타우 병상을 이전에 구축한 모든 브라크 영역에서의 병리학적 타우의 양의 감소에 의해서만 설명될 수 있다. 다시 말해서: 치료적 표적으로서 타우에 대해 지향된 치료는 모든 영향받은 브라크 영역에서 타우 병상을 감소시키지만, 브라크 스테이징의 패턴을 초기 단계로, 예를 들어 스테이지 VI으로부터 다시 스테이지 II로, "역전"시키지는 않을 것으로 예상된다.

아두카누맙 치료는 이전에 영향받은 모든 브라크 영역에서 병리학적 타우 염색의 양을 감소시키는 바로 이러한 패턴을 나타내었다. 이 메커니즘은 잘 인용된 "아밀로이드 캐스케이드 가설"이 아밀로이드를 타우 병상의 트리거로서 상정하고 있기 때문에 놀라운 것이다. 이러한 논리에 따라, 아두카누맙-유도된 아밀로이드 제거는 "새로운" 타우 병상의 형성을 중단시키거나 감소시킬 것이다.

데이터 및 가능한 이론을 고려하여, 연구 1 및 연구 2의 3상 연구는 환자의 임상 이익 또는 타우 병상에 대한 아두카누맙으로의 치료의 효과에 관하여 평가되었다. 따라서, 실시예 12에 예시되고 도 9에 나타낸 바와 같이, PET 및 CSF 바이오마커 연구는 아두카누맙이 초기 알츠하이머병을 갖는 참가자에서 Aβ 타우 병상 및 신경퇴행을 감소시켰음을 보여주었다.

그러나, 관찰된 효과는, "새로운" 타우 병상의 제거 뿐만 아니라, 더 중요하게는 아밀로이드 캐스케이드 가설의 논리에 의해 커버되지 않는 새로운 치료적 메커니즘을 통한 기존의 타우 병상의 감소를 나타낸다. 이론에 얽매이고자 의도하지는 않으며, 이러한 신규한 메커니즘은 영향받은 뉴런 내의 세포내 병리학적 타우의 프로테아솜-매개 분해, 미세아교 세포 또는 대식세포의 병리학적 타우 바이알 식세포작용의 세포외 종의 제거를 포함하며, 이는 잠재적으로 아두카누맙-치료된 환자에서 병리학적 포스포-타우의 CSF 수준에서의 관찰된 감소를 설명한다.

병리학적 타우가 자연적인 턴오버(turnover)에 놓이는 경우, 그의 생산을 차단하는 것 또한 아두카누맙-치료된 환자에서 관찰된 감소된 염색 강도로 이어질 수 있다. 이러한 병상 형성의 감소는 아두카누맙-유도된 중화 및 전-시냅스 축삭 말단으로부터의 신경독성 올리고머 아밀로이드 베타 종의 제거에 의해 설명될 수 있고, 이로써 아밀로이드 손상으로부터 축삭을 보호하여, 그의 생리학적 축삭 국소화 내에 남아있는 비인산화된 미세관-결합 타우를 제공하고, 이로써 타우가 비정상적으로 인산화되어 응집-경향이 되는 아밀로이드 영향받은 뉴런에서 축삭으로부터 소마토-수지상 구획으로의 타우의 비정상적 재-국소화를 방지한다. 타우의 턴오버에 대한 자연 메커니즘은 유비퀴틴화에 따른 프로테아솜 분해, 미세아교 식세포작용 및 CSF 및 혈액으로의 혈관주위 배액을 포함한다.

더욱 놀랍고 예상치 못한 가능성은 미세아교 식세포작용의 자극제로서의 아두카누맙의 기능의 다면발현이다. 이러한 다면발현 효과는 미세아교 식세포작용 및 분해를 위해 이들을 표적화하는 타우의 병리학적, 응집 종에 대한 아두카누맙의 이전에 알려지지 않은 활성에 의해 설명될 수 있다. 이는 또한 병리학적 타우 응집체와 아밀로이드 베타 올리고머의 이전에 알려지지 않은 공동-응집체의 흡취(uptake) 및 분해를 포함할 수 있다. 이러한 아밀로이드 베타 응집체와 다른 관련 없는 단백질의 공동-응집은 공지되어 있다. 일례로서, 아밀로이드 베타는 인슐린-분비 췌장 베타 세포에 의해 생산되는 자가-응집 폴리펩티드인 섬 아밀로이드 폴리펩티드 IAPP(islet amyloid polypeptide IAPP) (아밀린)와 공동-응집된다.

전체적으로, 본 발명에 따라 수행된 임상 시험의 데이터는, 아두카누맙 유도된 아밀로이드 제거가 질환-관련 타우 증가의 감쇠 뿐만 아니라 알츠하이머병을 갖는 환자의 뇌에서 타우의 병리학적 형태의 감소를 유발하며, 이는 치료된 환자의 인지 개선과 관련된다는 결론을 도출하였다.

이는 아두카누맙이 아밀로이드에 결합하지만 타우에는 결합하지 않는다는 이전 지식으로 인해 전혀 예상치 못한 확인결과이다.

실로, 지금까지 알츠하이머병의 면역요법에서 Aβ를 표적화할 때, 타우는 단지 뇌척수액 (CSF)에서의 바이오마커로서, 또한 지난 수년에 걸쳐, AD 진단을 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징, 임상 스테이지 모니터링에서, 또한 인지 쇠퇴의 유형을 하위-분류하기 위해 고려되었으며; 검토를 위해, 예를 들어, 하기를 참조한다: Gabelli, J. Lab. Precis. Med. 15 (2020) | http://dx.doi.org/10.21037/jlpm.2019.12.04 and Nguyen et al., Diagnostics 2020, 10, 326; doi:10.3390/diagnostics10050326.

따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 하며, 방법은 인간 대상체에게 치료 유효량의, 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VH 상보성 결정 영역 1 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하고, 여기서 인간 대상체는 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드(threads), 및/또는 p-타우 신경반을 갖는다. 일부 경우에, 인간 대상체는 신피질 p-타우 얽힘, 신피질 p-타우 쓰레드, 및/또는 신피질 p-타우 신경반을 갖는다.

일부 구현예에서, 항-베타-아밀로이드 항체의 투여는 인간 대상체의 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반 또는 인간 대상체의 뇌척수액 (CSF)에서의 인산화된 타우 (p-타우) 및/또는 총(total) 타우 (t-타우)의 양을 감소시킨다. 특정 경우에, 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 전에, p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반은 인간 대상체의 뇌의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 또는 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해 검출된다.

일부 경우에, 방법은 치료 동안 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 인간 대상체의 뇌의 PET 스캐닝에 의해 또는 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.

특정 경우에, 투여되는 항-베타-아밀로이드 항체의 양 및/또는 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 빈도는 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해, 또는 PET 스캐닝을 사용하여 인간 대상체의 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 모니터링함으로써 치료 동안 조정된다.

일부 경우에, 치료는 (i) 이전 PET 스캔에 비해 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반의 SUVR, 밀도, 및/또는 분포의 감소, 또는 (ii) 이전 CSF 분석에 비해 CSF 분석에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 감소를 제공한다.

또 다른 양태에서 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 대상체에서의 타우의 감소 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 유효량의, VH 및 VL을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1, 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 인간 대상체는 알츠하이머병을 갖는다.

또한 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 대상체에서의 베타 아밀로이드 및 타우의 감소 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 유효량의, VH 및 VL을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1, 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 인간 대상체는 알츠하이머병을 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 타우의 양을 감소시키는 것에 의한 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 방법은 인간 대상체에게 유효량의, VH 및 VL을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1, 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다.

일부 경우에, 인간 대상체는 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반 및/또는 알츠하이머병을 갖지 않는 인간 대상체에 비해 증가된 양의 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우를 갖는 것으로 진단되거나 이전에 진단된 적이 있다.

일부 경우에는, 인간 대상체의 뇌 및/또는 CSF에서의 타우의 양이 감소된다. 특정 경우에는, 인간 대상체에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양이 감소된다.

특정 경우에, 인간 대상체는 PET 스캐닝에 의해 뇌에서 또는 CSF에서 측정시 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 전에 상승된 수준의 타우를 갖는다. 타우 수준은 AD에서 상승되어 있다 (예를 들어 하기 참조: Blennow and Zetterberg, J. Int. Med 2018, Biomarkers for Alzheimer's disease: current status and prospects for the future). p-타우 및 t-타우 수준은 CSF에서 (예를 들어, 요추 천자에 의해 수집됨) 또는 혈액-기반 시험에 의해 측정될 수 있다.

일부 경우에, 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상, 중기 알츠하이머병, 또는 말기 알츠하이머병이고, 임의로 여기서 중기 알츠하이머병은 약 10-20의 간이-정신 상태 검사 (MMSE) 스코어 또는 다른 척도의 동등 스코어를 특징으로 하고, 말기 알츠하이머병은 9 이하의 MMSE 스코어 또는 다른 척도의 동등 스코어를 특징으로 한다. 일부 경우에, 알츠하이머병은 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상이다. 특정 경우에, 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병 치매이다.

일부 구현예에서, VH는 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 경우에, 항-베타-아밀로이드 항체는 서열 번호:10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호:11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

일부 경우에, 항-베타-아밀로이드 항체는 정맥내 투여된다.

특정 구현예에서, 방법은 항-베타-아밀로이드 항체를 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 항-베타-아밀로이드 항체를 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 항-베타-아밀로이드 항체를 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 방법은 항-베타-아밀로이드 항체를 하기와 같이 다중 용량으로 투여하는 것을 포함한다:

(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 인간 대상체에게 1 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 1 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함; 그리고

(g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 항체를 인간 대상체에게 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함.

일부 구현예에서, 방법은 항체를 적어도 150 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 누적 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 항체를 적어도 200 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 누적 용량으로 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 방법은 항체를 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 적어도 52주에 걸쳐 4주마다 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 항체를 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 적어도 112주에 걸쳐 4주마다 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 항체를 인간 대상체에게 다중 용량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은 하기를 포함한다:

(a) 4주마다 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 적어도 2회 용량; 및

(b) 4주마다 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 적어도 30회 용량.

특정 구현예에서, 인간 대상체는 ApoE3 캐리어이다.

일부 구현예에서, 인간 대상체는 치료의 보류를 필요로 하는 치료 과정 동안의 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA)을 발생시키지 않는다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 하기에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 상충의 경우, 정의를 포함하여 본 출원이 우선될 것이다. 재료, 방법, 및 예는 단지 예시적이며 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

임의의 의심을 피하기 위해, "일부 구현예에서", "특정 구현예에서", "특정 경우에", "일부 경우에", "추가의 구현예에서", "하나의 구현예에서", 및 "추가의 구현예에서" 등의 표현은, 그에 기재된 구현예 중 임의의 것이 그들 구현예의 특징 각각을 조합하기 위한 의도로 판독되도록 사용되고 의도됨이, 또한 본 개시내용은 그들 구현예의 특징의 조합이 하나의 구현예에서 쓰여지는 것과 동일한 방식으로 취급되어야 함이 강조된다. 첨부된 청구범위 및 실시예에 예시된 구현예 및 특징의 임의의 조합에 대해서도 마찬가지이며, 이들 또한 설명에 개시된 상응하는 구현예로부터의 특징과 조합되도록 의도되고, 여기서는 단지 일관성 및 간결성을 위해, 구현예가 종속성에 의해 특징지어지며, 사실상 (다중) 종속성으로 인해 해석될 수 있는 특징의 각각의 구현예 및 조합은 문자 그대로 개시되고 상이한 선택들 사이의 선택으로서 고려되지 않는 것으로 보여져야 한다. 이러한 맥락에서, 당업자는 실시예에 개시된 구현예 및 특징이 그에 예시된 것들과 동일한 기능을 갖는 등가물로 일반화되도록 의도됨을 인지할 것이다.

도 1은 아두카누맙 용량을 포함한 연구 디자인의 개략도를 나타낸다.
도 2는 MMRM - ¹⁸F-플로르베타피르 Aβ PET 분석 집단 - 연구 2에 의한 Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 변화 (참조 영역 = 소뇌)를 나타낸다.
도 3은 MMRM - ¹⁸F-플로르베타피르 Aβ PET 분석 집단 - 연구 1에 의한 Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 변화 (참조 영역 = 소뇌)를 나타낸다.
도 4는 ANCOVA, CSF 변형 분석 집단을 사용한 연구 1 및 2에서의 18개월에서의 CSF p-타우 변화를 나타낸다.
도 5는 ANCOVA, CSF 변형 분석 집단을 사용한 연구 1 및 2에서의 18개월에서의 CSF t-타우 변화를 나타낸다.
도 6은 정상 상태에서 ≥10회 용량의 10/mg/kg을 갖는 환자에 대한 평균 Aβ PET 복합 SUVR 시간 프로파일을 나타낸다.
도 7은 10 mg/kg으로 ≥ 6 SS 투여 간격, 10 mg/kg으로 ≥ 8 SS 투여 간격, 및 10 mg/kg으로 ≥ 10 SS 투여 간격을 갖는 그룹에 속한 연구 1 및 2로부터의 개체의 평균 CDR-SB 시간 프로파일을 나타낸다.
도 8a는 78주차까지의 누적 아두카누맙 용량과 뇌척수액 (CSF) p-타우 수준의 연구 2 및 연구 1에서의 상관관계를 나타내는 산포도를 함유한다. 정사각형은 저용량 아두카누맙을 나타낸다. 삼각형은 고용량 아두카누맙을 나타낸다 (도 1 참조).
도 8b는 78주차까지의 누적 아두카누맙 용량과 CSF 총-타우 수준의 연구 2 및 연구 1에서의 상관관계를 나타내는 산포도를 함유한다. 정사각형은 저용량 아두카누맙을 나타낸다. 삼각형은 고용량 아두카누맙을 나타낸다 (도 1 참조).
도 9a 및 9b는 연구 대상체의 뇌의 내측두 복합에서의 타우 침착을 검사한 것이다. 도 9a는 타우 PET 연구에서 ¹⁸F-MK-6240에 의해 평가된 타우 양전자 방출 단층촬영 (PET) 평균 표준화된 흡취 값 비율 (SUVR)에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화를 나타내는 그래프이다. 종속 변수로서 베이스라인으로부터의 변화, 및 독립 변수로서 범주형 치료, 베이스라인 타우 PET 값 및 실험실 APOE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어)를 사용하여 핏팅된(fitted), 78주차에서의 공분산 (ANCOVA) 모델의 분석을 기반으로 한 값. P 값: ^***P<0.001, 위약 (공칭)과 비교. 연구의 조기 종료로 인해, 모든 베이스라인-후 타우 PET 평가를 위약-제어 기간에 9 내지 20개월 베이스라인-후의 범위 내에서 수행하였다. 도 9b는 78주차까지의 누적 용량과 상관되는 내측두 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 변화의 산포도이다. SE, 표준 오차.
도 10a, 10b, 및 10c는 1b상 시험 (연구 221-AD-103) 동안 위약으로, 그리고 장기간 확장 (LTE) 동안 아두카누맙으로 치료된 한 명의 AD 환자 (대상체 218-110)로부터의 인지 진행 및 아밀로이드 PET 바이오마커 데이터를 검사한 것이다. 도 10a는 1b상 (위약) 및 LTE (아두카누맙)를 통한 초기 환자 스크리닝으로부터의 CDR-SB (어두운 라인) 및 MMSE (회색 라인) 데이터 진행의 그래프 도시이다. 스크리닝 데이터는 y-축의 좌측에 나타나 있다. 적색으로 강조된 인지 데이터 포인트는 아두카누맙 투여에 직전의 측정치이며, LTE에서의 등록 전의 경증-내지-중등도 치매와 일치한다. 도 10b는 베이스라인 (상단 행), 1b상 시험의 위약 아암(arm)에서의 26주차 및 54주차 (제2 및 3행) 및 LTE의 110주차 및 166주차 (제4 및 5행)에서의 축방향 슬라이스 아밀로이드 PET (플로르베타피르) 이미지를 나타낸다. 이들 이미지는 아밀로이드 PET 표준화된 흡취 값 비율 (SUVR)의 감소를 나타내며, 이는 아두카누맙의 투여에 따른 Aβ 플라크 감소를 나타내는 것이다. 도 10c는 복합 및 영역별 SUVR 값의 그래프 제시이다. 0주차에서의 그래프를 보면, 최저 그래프는 선조체; 다음은 복합; 다음은 전두, 최상단은 후두 SUVR이다. 이들은 전두 피질, 후두 피질 및 선조체에서의 아밀로이드 플라크 감소를 나타낸다.
도 11a-11f는 아두카누맙 치료에 따른 주로 조밀한 코어로 구성된 희박한 잔류 Aβ 플라크를 나타내는 Aβ 면역조직화학 염색 (6E10 항체)을 제공한다. 도 11a-11d는 예일(Yale) ADRC 연구 코호트의 치료되지 않은 고AD 신경병상 사례로부터의 전두 신피질의 저- 및 고-배율 확대 이미지를 나타내고 (11a, 11c), 이는 빈번한 피질 Aβ 플라크 및 아밀로이드 혈관병을 나타낸다. LTE 대상체로부터의 이미지는 반응성 미세아교에 의해 둘러싸인 조밀한 코어로 주로 구성된 희박한 피질 Aβ 플라크를 나타낸다 (11b, 11d). 비-치밀 Aβ의 벌레먹은 모양 주변 할로에 의해 둘러싸인 조밀한 코어는 후두 신피질에서 가장 우세하였다 (삽입도 11d). 아밀로이드 혈관병이 또한 식별되었다. 도 11e는 중앙 전두 (좌측 열), 내측두 (중앙 열) 및 부선조(parastriate) 피질 (우측 열)의 6E10-면역염색된 섹션으로부터 생성된 히트 맵을 나타내며, 이는 치료되지 않은 고AD 신경병상 대조군 (상부 행)에 비해 본 발명자들의 PRIME LTE 대상체 (하부 행)에서의 보다 낮은 Aβ 플라크 면역반응성을 나타낸다. 도 11f는 9개의 치료되지 않은 고AD 대조군의 그룹에서의 보다 높은 범위의 측두 신피질 Aβ 플라크 밀도에 비해 PRIME LTE 대상체에서의 측두 신피질 Aβ 플라크의 매우 낮은 밀도의 그래프 비교를 나타낸다.
도 12a-12d는 잔류 조밀 코어 Aβ 플라크를 둘러싸는 미세아교를 예시하는 것이며, 이는 아메바상(amoeboid) 반응성 모폴로지를 나타낸다. 도 12a 및 12b는 듀플렉스 IBA1/6E10 면역조직화학 염색 프로토콜과 반응된 치료되지 않은 고AD 사례 대조군 (도 12a) 및 LTE 환자 (도 12b)로부터의 섹션의 저배율 이미지이다. 고도-반응성, 아메바상 미세아교 모폴로지가 LTE 환자에서의 잔류 플라크 주위에서 인지된다. 도 12c는 Aβ 플라크의 5 마이크론 내의 IBA1 면역반응성 과정의 정량화를 그래프로 도시한 것이고, 이는 치료되지 않은 고AD 사례 대조군의 코호트에 비해 LTE 환자에서의 미세아교에 의한 증가된 플라크 맞물림을 나타낸다. 도 12d는 Aβ 식세포작용과 일치하는 반응성 아메바상 모폴로지 및 세포질 염색을 보여주는 잔류 조밀 코어 Aβ 플라크를 둘러싼 미세아교 (IBA1)를 도시한 것이다.
도 13a-13e는 인산화된 타우 (p타우; 40E8) 면역조직화학 연구이며, 이는 LTE 대상체에서의 희박한 신피질 신경반 (NP)을 나타낸다. 도 13a는 예일 ADRC 연구 코호트로부터의 치료되지 않은 고AD 신경병상 대조군 (상단 행), 네덜란드 뇌 은행으로부터의 치료되지 않은 고AD 신경병상 대조군 (NBB, 중앙 행) 및 LTE 대상체 (저부 행)로부터의 중앙 전두 신피질의 섹션을 나타낸다. 좌측 열: 저배율 이미지 (원본 확대 2.5x)는 LTE 대상체에 비해 예일 및 NBB로부터의 고AD 섹션에서의 조밀한 p타우 면역조직화학 반응성을 나타낸다. 중앙 열: 예일 및 NBB로부터의 고AD 섹션에서의 빈번한 NP (화살표), 그러나 LTE 대상체 섹션에서의 NP 부재를 나타내는 좌측 열에서의 박스에 의해 식별되는 영역의 중배율 이미지. 우측 열: 예일 및 NBB로부터의 고AD 섹션에서의 NP (화살표), 빈번한 NFT 및 조밀한 NT를 나타내는 고배율 이미지. LTE 환자로부터의 섹션은 비교적 적은 NFT 및 NT를 나타낸다. 도 13b는 예일로부터의 고AD 신경병상 사례 (상단 행) 및 PRIME LTE 대상체 (저부 행)로부터의 해마, 해마곁 이랑 및 후두측두 이랑을 포함한 내측두엽의 섹션을 나타낸다. 좌측 열: 저배율 이미지 (원본 확대 2.5x)는 LTE 대상체에 비해 예일로부터의 고AD 사례에서의 후두측두 신피질에서의 조밀한 p타우 면역조직화학 반응성을 나타낸다. 해마곁 이랑에서의 반응성은 이들 두 사례에서 보다 유사하다. 중앙 열: 예일로부터의 고AD 섹션에서의 빈번한 NP (화살표), 그러나 LTE 대상체 섹션에서의 NP 부재를 나타내는 좌측 열에서의 박스에 의해 식별되는 후두측두 신피질 영역의 중배율 이미지. 우측 열: 예일 및 NBB로부터의 고AD 섹션에서의 NP (화살표), 빈번한 NFT 및 조밀한 NT를 나타내는 고배율 이미지. LTE 환자로부터의 섹션은 비교적 적은 NFT 및 NT를 나타낸다. 도 13c는 9개의 치료되지 않은 고AD 대조군의 그룹에서의 보다 높은 범위의 측두 신피질 p타우 신경병상에 비해 PRIME LTE 대상체에서의 측두 신피질 p타우 신경병상의 매우 낮은 밀도의 그래프 비교를 나타낸다. 도 13d는 NP에서의 이중 Aβ / p타우 면역반응성의 대표적 이미지를 나타낸다. 상부 패널: 고AD 환자에서의 NP는 통상적 p타우-면역반응성 이영양성 신경돌기 (NP 타우)를 나타낸다. 하부 패널: PRIME LTE 대상체에서의 잔류 조밀-코어 아밀로이드 플라크 주위의 거의 없는 p타우-면역반응성 이영양성 신경돌기. 도 13e는 9개의 치료되지 않은 고AD 대조군의 그룹에서의 보다 높은 범위의 측두 신피질 NP 타우 신경병상에 비해 PRIME LTE 대상체에서의 NP 타우 신경병상의 매우 낮은 밀도의 그래프 비교를 나타낸다.
도 14a-14d는 78주에 걸친 CDR-SB, MMSE, ADAS-Cog13, 및 ADCS-ADL-MCI 스코어에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타낸다. ITT 집단에서 임상 측정에서의 베이스라인으로부터의 종적 변화가 여기에 제시된다. 도 14a는 CDR-SB 스코어에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타내고; 스코어는 0 내지 18의 범위이며, 보다 높은 스코어가 보다 큰 손상을 나타낸다. 도 14b는 MMSE 스코어에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타내고; 스코어는 0 내지 30의 범위이며, 보다 낮은 스코어가 보다 큰 손상을 나타낸다. 도 14c는 ADAS-Cog 13 스코어에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타내고; 스코어는 0 내지 85의 범위이며, 보다 높은 스코어가 보다 큰 손상을 나타낸다. 도 14d는 ADCS-ADL-MCI 스코어에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화를 나타내고; 스코어는 0 내지 53의 범위이며, 보다 낮은 스코어가 보다 큰 손상을 나타낸다. 각각의 시점에서의 값은 MMRM 모델을 기반으로 하였으며, 종속 변수로서 CDR-SB, MMSE, ADAS-Cog 13, 또는 ADCS-ADL-MCI 스코어에서의 베이스라인으로부터의 변화, 및 치료 그룹, 범주형 방문, 치료-방문 상호작용, 베이스라인 측정, 베이스라인 측정-방문 상호작용, 베이스라인 MMSE 스코어 (MMSE 모델에서 베이스라인 스코어와 동일함), 베이스라인에서의 알츠하이머병 증상 약제 사용, 영역, 및 실험실 ApoE ε4 상태의 고정 효과를 사용하였다. P 값: †P<0.1 및 ≥0.05, ^*P<0.05, ^**P<0.01, ^***P<0.001. 에러 바는 표준 오차를 나타낸다. ADAS-Cog13, 알츠하이머병 평가 척도, 13-항목; ADCS-ADL-MCI, 알츠하이머병 협력 연구-일상 생활 활동 목록, 경증 인지 손상 버전; adu, 아두카누맙; ApoE, 아포지단백질 E; CDR-SB, 임상 치매 등급 척도-박스 합계; MMRM, 반복 측정을 위한 혼합 모델; MMSE, 간이-정신 상태 검사; SE, 표준 오차.
도 15는 아밀로이드 PET 하위연구에서 ¹⁸F-플로르베타피르에 의해 평가된, 아밀로이드 PET 평균 표준화된 흡취 값 비율 (SUVR)에서의 베이스라인으로부터의 종적 변화를 나타낸다. 복합 SUVR을 전두, 두정, 측면 측두 및 감각운동, 전방, 및 후방 대상 피질로부터 컴퓨팅하였고, 참조 영역으로서 소뇌를 사용하여 정규화하였다. 아밀로이드 PET SUVR에서의 베이스라인으로부터의 변화를, 치료, 범주형 방문, 치료-방문 상호작용, 베이스라인 SUVR, 베이스라인 SUVR-방문 상호작용, 베이스라인 MMSE, 실험실 ApoE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어), 및 베이스라인 연령의 고정 효과로 MMRM 모델을 사용하여 분석하였다. 위약 (다이아몬드) 값은 78주차에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화를 나타낸다. 저용량 (정사각형) 및 고용량 (삼각형) 아두카누맙 값은 78주차에서의 위약으로부터의 차이를 나타낸다. ^***P<0.001. 에러 바는 SE를 나타낸다. adu, 아두카누맙; ApoE, 아포지단백질 E; MMRM, 반복 측정을 위한 혼합 모델; MMSE, 간이 정신 상태 검사; PET, 양전자 방출 단층촬영; SE, 표준 오차.
도 16은 78주차에서의 CSF Aβ1-42를 나타낸다. 도는 CSF 하위연구에서 CSF Aβ1-42 값에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화를 나타낸다. 값은 종속 변수로서 베이스라인으로부터의 변화, 및 독립 변수로서 치료, 베이스라인 CSF Aβ1-42 값, 베이스라인 연령, 및 실험실 ApoE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어)를 사용하여 핏팅된, 78주차에서의 ANCOVA 모델을 기반으로 하였다. P 값: ^***P<0.001. ANCOVA, 공분산의 분석; ApoE, 아포지단백질 E; CSF, 뇌척수액; SE, 표준 오차.
도 17은 78주차에서의 CSF p-타우 및 t-타우를 나타낸다. CSF 하위연구에서 p-타우 및 t-타우의 CSF 수준에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화. 값은 종속 변수로서 베이스라인으로부터의 변화, 및 독립 변수로서 치료, 베이스라인 바이오마커 값, 베이스라인 연령, 및 실험실 ApoE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어)를 사용하여 핏팅된, 78주차에서의 ANCOVA 모델을 기반으로 하였다. P 값: ^*P<0.05, ^**P<0.01, 및 ^***P<0.001. ANCOVA, 공분산의 분석; ApoE, 아포지단백질 E; CSF, 뇌척수액; p-타우, 인산화된 타우 181; SE, 표준 오차; t-타우, 총 타우.
도 18은 내측두 복합에서의 타우 침착을 나타낸다. 타우 PET 하위연구에서 ¹⁸F-MK-6240에 의해 평가된 타우 PET 평균 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화. 종속 변수로서 베이스라인으로부터의 변화, 및 독립 변수로서 범주형 치료, 베이스라인 타우 PET 값, 및 실험실 ApoE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어)를 사용하여 핏팅된, 78주차에서의 ANCOVA 모델을 기반으로 한 값. P 값: ^*P<0.05, ^**P<0.01, 및 ^***P<0.001. ANCOVA, 공분산의 분석; PET, 양전자 방출 단층촬영; SE, 표준 오차; SUVR, 표준화된 흡취 값 비율.

알츠하이머병

본원에서 AD로 약칭되는 알츠하이머병은 임상 진단에 의해 주로 식별되고 질환의 마커에 의해 확립되는 치매이다.

AD는 질환 진행의 특정 작동적으로 정의된 스테이지를 갖는 연속체이다. AD 병상은 임상 증상 발병 전에 시작된다. 예를 들어, AD 병상의 하나의 마커인 아밀로이드 플라크는 AD 치매의 발병 10-20년 전에 형성된다. 현재 AD의 인식된 스테이지는 전임상, 전구, 경증, 중등도, 및 중증을 포함한다. 이들 스테이지는 증상의 중증도 및 AD 진행의 측정을 기반으로 하여 하위범주로 더 분할될 수 있다.

AD는 별개의 스테이지로 발생하지 않기 때문에, 당업자는 환자 그룹 사이의 차이가 특정 임상 셋팅에서 구별되지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 그럼에도 불구하고, 임상적 질환 스테이지는 측정, 및 시간에 따른 이들 측정에서의 변화, 예컨대 Aβ 축적 (CSF/PET), 시냅스 기능장애 (FDG-PET/fMRI), 타우-매개 신경 손상 (CSF), 뇌 구조 (부피측정 MRI), 인지, 및 임상 기능에 의해 특성화될 수 있다. (Jack CR, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade. Lancet Neurol., 2010; 9(1):119-28).

NINCDS-ADRDA 기준으로서 언급되는, 모든 치매에 대한 현재의 핵심 임상 기준 (McKhann GM, V. diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Inst. on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 7 (2011) 263-269)이 당업계에 공지되어 있고, 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다. 이들은 새로운 정보를 습득 및 기억하는 능력 손상, 복잡한 과업의 추리 및 취급 손상, 시공간적 능력 손상, 언어 기능 (말하기, 읽기, 쓰기) 손상, 및 성격, 행동, 또는 처신의 변화를 포함하는 인지 또는 행동 손상을 포함한다. 알츠하이머병은 현재 핵심 기준을 사용하여 진단되고, 전형적으로 수시간 또는 수일에 걸친 급작 발병이 아닌, 수개월 내지 수년에 걸쳐 점진적인 발병 (잠행성 발병)을 갖는 증상을 특징으로 한다. 통상적으로 알츠하이머병 대상체의 보고 또는 관찰에 의한 인지 악화의 명백한 이력이 존재한다.

다른 진단 분류 시스템이 AD에 대한 새로운 정보가 이용가능하게 됨에 따라 발달하였다. 이들 시스템은 AD의 진단을 위한 국제 작업 그룹 (IWG) 신규 연구 기준 (Dubois B et al., Lancet Neurol., 2007; 6(8):734-736), IWG 연구 기준, (Dubois et al., Lancet Neurol., 2010;9(11):1118-27), NIA/AA 기준 (Jack CR et al. Alzheimer's Dement., 2011;7(3):257-62), 및 DSM-5 기준 (미국 정신의학회, DSM-5, 2013)을 포함한다. 이들 분류 시스템은 또한 본 개시내용의 방법에 따른 치료를 위한 AD 대상체의 진단에서 사용될 수 있다.

환자

용어 "환자"는 알츠하이머병에 대한 진단, 예후, 예방, 또는 치료가 요망되는 임의의 인간 대상체를 포함하도록 의도되며, 이는 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 포함한다. 치료를 필요로 하는 이들은 이미 AD를 갖는 이들, 뿐만 아니라 AD를 가질 경향이 있는 이들, 또는 AD의 징후가 예방되어야 하는 이들을 포함한다. 전형적인 환자는 40 내지 90세 (예: 45 내지 90, 50 내지 90, 55 내지 90, 60 내지 90)세의 남성 또는 여성일 것이다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 AD를 갖는 환자 (제한 없이, 전임상, 전구, 경증, 중등도, 및 중증 AD를 갖는 환자를 포함함)의 치료 방법을 제공한다. 특정 경우에, 본 개시내용은 전구 알츠하이머병을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 초기 알츠하이머병을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 알츠하이머병의 임상 쇠퇴를 감소시키기 위한 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다. 다른 경우에, 본 개시내용은 경증 알츠하이머병 치매를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 환자는, 예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징에 의해 확인된 아밀로이드 병상을 갖는다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 [¹⁸F]-플로르베타피르 PET 이미징에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 [¹⁸F]-플루테메토몰 PET 이미징에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 [¹⁸F]-플루오르베타벤 PET 이미징에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 CSF 아밀로이드 β 분석에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 혈액 아밀로이드 β 분석에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 콩고 레드 염색 및 편광 현미경검사 하에 복굴절에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 면역조직화학 (IHC), 전자 현미경검사, 또는 질량 분광법에 의해 확인된다. 일부 경우에, 아밀로이드 β 병상은 아밀로이드 β의 수준을 평가하기 위한 임의의 방법에 의해 확인된다.

특정 경우에, 치료될 환자는 24-30 (포함적)의 MMSE 스코어를 갖는다. 일부 경우에, 치료될 환자는 0.5의 CDR 글로벌 스코어를 갖는다. 일부 경우에, 치료될 환자는 85 이하의 RBANS 스코어 (지연 기억 지수 스코어 기반)를 갖는다. 일부 경우에, 치료될 환자는 적어도 6년의 근무 경험을 갖는다. 일부 경우에, 치료될 환자는 24-30 (포함적)의 MMSE 스코어; 0.5의 CDR 글로벌 스코어; 및 85 이하의 RBANS 스코어 (지연 기억 지수 스코어 기반)를 갖는다. 특정 경우에, 환자는 ApoE4 캐리어 (ApoE4 양성)이다. 특정 경우에, 환자는 ApoE4 비-캐리어 (ApoE4 음성)이다.

치료를 필요로 하는 AD 환자는 아밀로이드 병증 및 조기 신경 퇴행을 갖는 대상체로부터 진행성 인지 및 기능 손상과 함께 광범위 신경퇴행 및 비가역적 신경 손실을 갖는 대상체에서 치매를 갖는 대상체까지 이른다.

전임상 AD를 갖는 환자는 기억 불평 및 신생 에피소드 기억 및 실행 기능 결핍을 갖거나 갖지 않는 무증상 스테이지에 의해 식별될 수 있다. 이 스테이지는 전형적으로 AD의 생체내 분자 바이오마커의 출현 및 임상 증상의 부재를 특징으로 한다.

전구 AD 환자는 질환 진행을 갖는 인지 결핍 및 신생 기능 손상을 주로 특징으로 하는 치매-전 스테이지이다. 전구 AD 환자는 전형적으로 24-30 (포함적)의 간이-정신 상태 검사 (MMSE) 스코어, 자발적 기억 불평, 자유 및 단서 선택적 상기 시험 (FCSRT)에서 <27의 자유 회상 스코어로서 정의되는 객관적 기억 손실, 0.5의 글로벌 임상 치매 등급 (CDR) 스코어, 다른 인지 도메인에서의 유의한 수준의 손상 부재, 및 본질적으로 보존된 일상 생활의 활동, 및 치매의 부재를 갖는다.

경증 AD를 갖는 환자는 전형적으로 20-26 (포함적)의 MMSE 스코어, 0.5 또는 1.0의 글로벌 CDR을 갖고, 개연적 AD에 대한 국립 노화-알츠하이머 협회 핵심 임상 기준을 충족시킨다 (섹션 22 참조).

임상 증상에 대한 AD 진단을 기반으로, 경증 스테이지 AD 환자는 근무시 눈에 띄는 행동, 건망증, 기분 변화, 및 주의력 장애 등을 나타낼 것이다. 중등도 스테이지 AD 환자는 인지 결핍, 제한된 일상 활동, 방향 장애, 운동불능, 실인증, 실어증, 및 행동 이상을 나타낼 것이다. 중증 스테이지 AD 환자는 독립성 손실, 기억 및 말하기의 감퇴, 및 요실금을 특징으로 한다.

특정 구현예에서, 치료는 [¹⁸F]-플로르베타피르 PET 스캔에 의해 평가시 아밀로이드 양성인 초기-스테이지 환자에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 치료는 ¹⁸F-플루테메토몰 PET 스캔에 의해 평가시 아밀로이드 양성인 초기-스테이지 환자에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 치료는 18F-플루오르베타벤 PET 스캔에 의해 평가시 아밀로이드 양성인 초기-스테이지 환자에 대한 것이다. 특정 경우에, 인간 대상체는 치료의 개시 전에 뇌 아밀로이드 베타 병상을 갖는 것으로 확인된다. 환자는 두통, 혼란, 보행 곤란, 또는 시각 장애에 대해 무증상이거나 단지 순간적 증상을 나타낼 수 있다. 환자는 ApoE 유전자형분석에 의해 결정시 ApoE4 캐리어일 수도 있고 아닐 수도 있다.

다른 구현예에서, 치료는 뇌졸중 또는 다른 뇌혈관 병태, 다른 신경퇴행성 질환, 임상적으로 유의한 정신병적 병의 병력, 급성 또는 아급성 미세- 또는 거대 출혈, 이전 거대출혈, 또는 표재성 철침착증(siderosis) 등의 대상체의 인지 손상의 원인에 기여할 수 있는 임의의 의학적 또는 신경학적 병태 (AD 이외)를 갖는 환자에 대한 것이다. 이들 환자는 자격을 갖춘 임상의에 의한 스크리닝 및 선택에 따라 치료될 수 있다.

항-베타 아밀로이드 항체

또한 아두카누맙으로서 공지된 항체 BIIB037은 알츠하이머병의 생물학적 치료제이다. 이는 플라크를 포함한 Aβ의 응집 형태를 인식하는 항-Aβ 항체이다. BIIB037은 인간 카파 경쇄를 함유한다. BIIB037은 사슬간 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 인간 카파 경쇄로 이루어진다. "BIIB037" 또는 "아두카누맙"이란 서열 번호: 10 및 11에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항-Aβ 항체를 의미한다.

시험관내 특성화 연구는, 그의 축적이 AD의 발달 및 진행의 기초가 되는 것으로 믿어지는 Aβ 응집체 중에 존재하는 형태적 에피토프를 항체 BIIB037가 인식함을 확립하였다.

생체내 약리학 연구는, 유사한 특성을 갖는 항체의 뮤린 IgG2a 키메라 버전 (ch 12F6A)이 AD의 마우스 모델인 노화된 Tg2576 마우스의 뇌에서 아밀로이드 플라크 부담을 유의하게 감소시킴을 나타낸다. 특정 항-Aβ 항체에 대해 보고된 바와 같이 (Wilcock OM, Colton CA. Immunotherapy, vascular pathology, and microhemorrhages in transgenic mice. CNS & Neurological Disorders Drug Targets, 2009 Mar;8(1):50-64), 실질(parenchymal) 아밀로이드의 감소는 혈관 아밀로이드에서의 변화를 동반하지 않았다.

항체 BIIB037의 VH 및 VL은 미국 특허 번호 8,906,367에 기재된 항체 NI-101.12F6A의 VH 및 VL의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는다 (표 2-4 참조; 그 전체가 본원에 참조로 포함됨). 구체적으로, 항체 BIIB037은 표 A (VH) 및 표 B (VL)에 도시된 VH 및 VL 가변 영역, 표 C에 도시된 상응하는 상보성 결정 영역 (CDR), 및 표 D (H) 및 표 E (L)에 도시된 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항원 결합 도메인을 갖는다.

표 A: 항-Aβ 항체 BIIB037의 V_H 영역의 아미노산 서열 (VH CDR (카바트(Kabat) 정의) 밑줄 표시됨).

표 B: 항-Aβ 항체 BIIB037의 V_L 영역의 아미노산 서열 (VL CDR (카바트 정의) 밑줄 표시됨).

표 C: 항-Aβ 항체 BIIB037의 V_H 및 V_L 영역의 카바트 명명법에서의 CDR 단백질 서열의 명명.

BIIB037의 성숙 중쇄의 아미노산 서열이 하기 표 D에 제공되어 있다.

표 D: 항-Aβ 항체 BIIB037의 중쇄의 아미노산 서열 (중쇄 CDR (카바트 정의) 밑줄 표시됨).

BIIB037의 성숙 경쇄의 아미노산 서열이 하기 표 E에 제공되어 있다.

표 E: 항-Aβ 항체 BIIB037의 경쇄의 아미노산 서열 (경쇄 CDR (카바트 정의) 밑줄 표시됨).

BIIB037에 추가로, 본 개시내용은 다른 항-베타-아밀로이드 항체, 예컨대 서열 번호:1을 포함하거나 이것으로 이루어진 VH 영역 또는 서열 번호:2를 포함하거나 이것으로 이루어진 VL 영역을 포함하는 항체, 또는 서열 번호:1을 포함하거나 이것으로 이루어진 VH 영역 및 서열 번호:2를 포함하거나 이것으로 이루어진 VL 영역을 포함하는 항체의 사용을 고려하며, 여기서 VH 및/또는 VL 영역은 하나 이상의 치환, 결실, 및/또는 삽입을 갖는다. 일부 구현예에서, 이들 VH 및 VL 영역은 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10, 최대 5개의, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 갖고 여전히 베타-아밀로이드에 결합할 수 있다. 구체적 구현예에서, 이들 아미노산 치환은 단지 프레임워크 영역에서 나타난다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환(들)은 보존적 아미노산 치환이다. 특정 구현예에서, VH 및 VL 영역은 1 내지 5개 (1, 2, 3, 4, 5개)의 아미노산 결실 및/또는 부가를 포함하고 여전히 베타-아밀로이드에 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 이들 결실 및/또는 부가는 VH 및/또는 VL 영역의 N- 및/또는 C-말단에서 이루어진다. 하나의 구현예에서는, 1개의 아미노산이 VH 영역의 N 및/또는 C-말단에서 결실되고/거나 부가된다. 하나의 구현예에서는, 1개의 아미노산이 VL 영역의 N 및/또는 C-말단에서 결실되고/거나 부가된다.

본 개시내용에서의 사용을 위해 고려되는 다른 항체는 표 C의 가변 중쇄 (VH) CDR 및 가변 경쇄 (VL) CDR을 포함하는 항체를 포함한다. 따라서, 항-베타 아밀로이드 항체는 서열 번호: 3-8의 아미노산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 CDR을 포함한다. 하나의 구현예에서, 항-베타 아밀로이드 항체는 서열 번호: 4-8의 아미노산 서열을 포함하거나 이것으로 이루어진 CDR을 포함하고, VH CDR1로서 GFAFSSYGMH (서열 번호:9)를 포함하거나 이것으로 이루어진 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 임의의 CDR 정의 (예: 카바트, 코티아(Chothia), 향상된 코티아, AbM, 또는 접촉 정의)를 기반으로 한 BIIB037의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 포함한다. 예를 들어 하기 참조: http://www.bioinf.org.uk/abs/index.html. 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 코티아 정의를 기반으로 한 BIIB037의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 향상된 코티아 정의를 기반으로 한 BIIB037의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 AbM 정의를 기반으로 한 BIIB037의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 접촉 정의를 기반으로 한 BIIB037의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 항체 BIIB037 및 다른 항체는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 라인에서 발현된다.

항-Aβ 항체의 최대 용인량은 안전성과 일치하는 알츠하이머병의 치료에서의 임상적으로 유의한 반응을 생산할 항체의 양이다. 본 발명의 방법에 따라 환자를 치료하는 데 있어 주요 안전성 문제는 ARIA, 특히 ARIA-E 또는 ARIA-H의 발생이다. 본 발명의 방법은, 이전에 공지된 프로토콜을 사용하여 실행가능하였던 것보다 더 높은 용량의 항체 BIIB037를 AD에 대한 환자 치료를 위해 사용하는 것을 가능하게 만든다.

치료 프로토콜 동안 용량 조정이 시행될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 안전성 또는 효능의 이유로, AD에 대한 항-Aβ 항체의 효과가 향상될 수 있도록 용량이 증가될 수 있거나 또는 ARIA 비율 및 중증도가 완화될 수 있도록 용량이 감소될 수 있다. 용량이 누락되는 경우, 환자는 바람직하게는 누락된 용량을 받고 그 후에 요망되는 처방에 따라 계속함으로써 투여를 재개하여야 한다.

특정 구현예에서, 항-Aβ 항체는 식염수 중으로의 희석 후 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 이 투여 방식을 사용하는 경우, 본 발명의 적정 체제에서 각각의 주입 단계는 전형적으로 약 1시간이 걸릴 것이다.

본원에서 용량 범위 및 다른 수치는, 본 발명의 방법에 의해 치료되지 않은 개체와 비교시 ARIA에 대한 환자의 발생률 또는 감수성의 감소 및 환자에서 알츠하이머병의 치료에 의해 나타나는 바와 같은 수치적으로 언급된 양과 동일한 효과를 갖는 양을 포함한다. 최소한, 각각의 수치 파라미터는 통상의 반올림 기술을 적용하여, 유효 자릿수의 수에 비추어 해석되어야 한다. 추가로, 임의의 수치는 본래 그의 측정의 표준 편차로부터의 특정 오차를 함유하고, 이러한 값은 본 발명의 범위 내에 있다.

치료

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 일반적으로 항-베타 아밀로이드 항체가 투여되는 대상체에서 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻음을 의미한다. 따라서, 용어 "치료"는 본원에서 사용되는 바와 같이 하기를 포함한다: (a) AD의 억제, 예를 들어 AD의 발달 저지; (b) AD의 경감, 예를 들어, AD의 퇴보 유발; 또는 (c) 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존에 비해 생존 연장.

하나의 구현예에서, 치료는 요법이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 질환 변형 효과를 갖는다. 이는, 치료가 기저 병리학적 또는 병태생리학적 질환 과정을 둔화시키거나 지연시키고, 위약에 비해 AD의 임상 징후 및 증상의 개선이 존재함을 의미한다.

추가의 구현예에서, 치료는 증상 개선을 제공한다. 이는, 단지 제한된 지속기간 동안이라도, 향상된 인지, 더 많은 자율성, 및/또는 신경정신병적 및 행동 기능장애의 개선으로 이루어질 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 임상 쇠퇴 또는 질환 진행의 지연, 또는 증상의 경감 방법에 관한 것이다. 임상 쇠퇴 또는 질환 진행의 지연은 환자 및 간병인에게 직접 영향을 준다. 이는 불능을 지연시키고, 독립성을 유지하고, 환자가 보다 긴 기간 동안 정상적 삶을 살 수 있게 한다. 가능한 최선의 정도로의 증상 경감은 인지, 기능, 행동 증상 뿐만 아니라 기분도 점진적으로 개선시킬 수 있다.

본 개시내용은 알츠하이머병을 치료하기 위한 적정 처방 (항-베타 아밀로이드 항체의 용량을 증가시키는 순차적 투여)을 특징으로 한다. 일부 경우에, 알츠하이머병은 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상이다.

알츠하이머병의 하나의 치료 방법에서, 항-베타 아밀로이드 항체는 일정 기간에 걸쳐 증가하는 양으로 인간 환자에게 투여된다. 환자에게 순차적으로 항체를 투여하는 이러한 절차는, 이것이 공지된 농도의 표준화된 제약을 절차 완료까지 주의깊게 측정된 양으로 투여하는 것을 포함하기 때문에, 본원에서 "적정"으로서 언급된다.

본 발명의 적정 처방의 이점 중 하나는, 이것이 표준 용량 처방으로 관찰되는 동일한 정도의 ARIA를 발생시키지 않으면서 AD 환자에게 보다 고용량의 모노클로날 항체를 투여하는 것을 가능하게 만든다는 것이다. 특정 구현예에서, 보다 고용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 항-Aβ 항체의 용량 또는 용량들을 포함한다. 임의의 특정 메커니즘으로 제한하고자 의도하지는 않으며, 적정은 전체 치료 동안 보다 낮은 초기 아밀로이드 제거 및 보다 느린 제거를 제공한다고 믿어진다.

항-Aβ 항체 (예: BIIB037)의 적정은 다중 용량으로 수행된다. 예를 들어, 2회 용량의 항체가 최소 치료량 미만인 용량 당 양으로, 그 후 4회 용량의 항체가 최소 치료량과 대략 동일한 용량 당 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 이어서, 이 처방 후에 다중 용량이 최소 치료량 초과인, 그러나 최대 용인량 미만인 용량 당 양으로 환자에서 AD의 허용가능한 변화가 존재할 때까지 후속될 수 있다. 예를 들어, 용량은 대략 52주에 걸쳐 대략 4주 간격으로 (총 14회 용량) 투여될 수 있다. 주기적 평가에 의해 진행이 모니터링될 수 있다.

일부 경우에, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 환자에서 A베타 및/또는 타우를 감소시키는 것에 의한 타우의 감소 또는 알츠하이머병의 치료 방법을 특징으로 하며, 방법은 다중 용량의 항-Aβ 항체 (예: BIIB037)를 일정 기간에 걸쳐 증가하는 양으로 인간 환자에게 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서는 1 mg 항체/인간 환자 체중 kg의 다중 용량을 약 4주 간격으로 인간 환자에게 투여하고; 3 mg 항체/인간 환자 체중 kg의 다중 용량을 약 4주 간격으로 인간 환자에게 투여하고; 6 mg 항체/인간 환자 체중 kg의 다중 용량을 약 4주 간격으로 인간 환자에게 투여하고; 10 mg 항체/인간 환자 체중 kg의 다중 용량을 약 4주 간격으로 인간 환자에게 투여한다. 다중 용량은 적어도 2회 (예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 123, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30회) 용량을 의미한다.

프로토콜 A로 지정된 본 개시내용에 따른 하나의 프로토콜은 하기를 포함한다:

(A) 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 1 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함;

(B) 단계 (A) 4주 후에, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 1 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함;

(C) 단계 (B) 4주 후에, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 3 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함;

(D) 단계 (C) 4주 후에, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 3 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함;

(E) 단계 (D) 4주 후에, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 6 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함;

(F) 단계 (E) 4주 후에, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 6 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함; 그리고

(G) 단계 (F) 후에 4주의 연이은 간격으로, 항-베타 아밀로이드 항체를 환자에게 10 mg/환자 체중 kg의 양으로 투여함.

다시 말해서, 프로토콜 A는 항-베타 아밀로이드 항체의 최초 용량을 1 mg/환자 체중 kg의 양으로, 그 후 최초 용량 4주 후에 제2 용량을 1 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 제2 용량 후 4주 간격으로, 항체 용량 3 및 4를 3 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 용량 4 투여 후 4주 간격으로, 용량 5 및 6을 6 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 또한 이어서, 용량 6의 투여 4주 후, 항체 용량 7을 10 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다.

일부 경우에는, 프로토콜 A의 용량 7 후에, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 또는 적어도 14회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 또는 적어도 20회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 또는 15 내지 25회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 상기에 언급된 용량을 4주의 연이은 간격으로 투여한다. 특정 경우에는, 상기에 언급된 용량을 환자에게 정맥내 투여한다.

일부 경우에는, 프로토콜 A의 용량 7 후에, 적어도 10회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 중단 없이 4주 간격으로 환자에게 투여 (예: 정맥내)한다.

프로토콜 B로 지정된 본 개시내용에 따른 또 다른 프로토콜은 하기를 포함한다:

(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(b) 단계 (a) 4주 후에, 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함;

(c) 단계 (b) 4주 후에, 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함; 그리고

(d) 단계 (c) 후에 4주의 연이은 간격으로, 적어도 10회 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여함.

일부 경우에는, 프로토콜 B의 단계 (d) 후에, 추가의 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 또는 적어도 20회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 24, 또는 적어도 25회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 11 내지 12, 11 내지 13, 11 내지 14, 11 내지 15, 11 내지 16, 11 내지 17, 11 내지 18, 11 내지 19, 11 내지 20, 또는 11 내지 25회 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 환자에게 투여한다. 특정 경우에는, 상기에 언급된 추가의 용량을 4주의 연이은 간격으로 투여한다. 특정 경우에는, 상기에 언급된 용량을 환자에게 정맥내 투여한다.

특정 경우에, 환자가 치료 과정 동안 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA) - 예를 들어, ARIA-E를 발생시키는 경우, ARIA가 해소될 때까지 보류된다. 일부 경우에, 치료는 ARIA가 해소되기 위해 1 내지 15 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15)주 동안 보류되고, 이어서 재개된다. 특정 경우에, 대상체가 심각한 임상 증상이 동반되는 ARIA-E 및/또는 ARIA-H, 또는 10개 이상의 미세출혈 및/또는 표재성 철침착증의 2개 이상의 집중 영역, 또는 임의의 새로운 부수적 거대출혈을 갖는 ARIA-H를 발생시키는 경우, 치료가 영구적으로 중지된다.

특정 경우에, 환자가 프로토콜 A 또는 B 하에 치료 과정 동안 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA)을 발생시키는 경우, 환자는 투여량의 감소 없이 상기에 기재된 용량을 계속 투여받는다. 일부 경우에, 투여량은 ARIA가 해소된 후에 투여될 수 있다.

어떤 이유로 치료 중단 (예를 들어, ARIA 또는 다른 부작용으로 인한 의사 권고 또는 의사 방문 누락)이 있는 경우, 치료 재개시 환자는 동일한 또는 보다 고용량으로 계속하여야 한다. 예를 들어 환자가 중단 전에 이미 2회의 3 mg/kg 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 받은 경우, 치료 재개시, 환자는 6 mg/kg 용량을 투여받아야 한다. 환자가 중단 전에 이미 2회의 6 mg/kg 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 받은 경우, 치료 재개시, 환자는 10 mg/kg 용량을 투여받아야 한다. 환자가 중단 전에 이미 2회의 10 mg/kg 용량의 항-베타 아밀로이드 항체를 받은 경우, 치료 재개시, 환자는 10 mg/kg 용량을 투여받고 가능한 한 계속 10 mg/kg 용량을 투여받아야 한다.

본 개시내용은 또한, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 6회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 7회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 8회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 9회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 10회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 11회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 12회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 13회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 14회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 일부 경우에, 방법은 4주의 연이은 간격으로 적어도 15회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이다. 특정 경우에, 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여된다. 특정 경우에, ARIA 또는 다른 부작용으로 인해 용량이 중단되는 경우에도, 치료는 동일한 또는 보다 고용량의 항체로 계속된다. 환자가 프로토콜 A의 최고 용량 (10 mg/kg)에 있는 경우, 중단 후 치료 재개시, 환자는 10 mg/kg 용량의 항체를 계속 투여받아야 한다.

일부 경우에, 상기 프로토콜 및 방법의 항-베타 아밀로이드 항체는 BIIB037의 6개의 CDR을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다. 특정 경우에, 항-베타 아밀로이드 항체는 BIIB037의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 경우에, 항-베타 아밀로이드 항체는 BIIB037의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 항-베타 아밀로이드 항체는 서열 번호:1을 포함하거나 이것으로 이루어진 VH; 및 서열 번호:2를 포함하거나 이것으로 이루어진 VL을 포함한다. 일부 경우에, 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서: 중쇄는 서열 번호:10을 포함하거나 이것으로 이루어지고; 경쇄는 서열 번호:11을 포함하거나 이것으로 이루어진다.

실시예

실시예 1: 3상 연구의 개요

알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상 (MCI) 또는 경증 알츠하이머병 치매를 갖는 대상체에서의 아두카누맙의 효능 및 안전성을 동일하게 디자인된 2개의 3상 연구, 연구 1 및 연구 2에서 평가하였다. 연구는 아두카누맙의 작용 메커니즘의 이해, 이전 연구의 결과, 및 질환 과정 및 기저 병상의 현재의 이해를 기반으로 하여 디자인되었다. 표 1은 연구 디자인의 개요를 제공한다.

표 1: 3상 연구 디자인의 개요

이들 3상 연구는, Aβ PET 스캔에 의해 평가시 Aβ 양성이고 (시각 판독에 의함) 알츠하이머병으로 인한 MCI 또는 경증 알츠하이머병 치매 (NIA-AA 기준에 의해 정의됨)에 대한 임상 기준을 충족시킨 초기-스테이지 환자를 모집하였다. 3상 연구 집단의 대략 80%가 (조사자의 임상 평가에 따라) 알츠하이머병으로 인한 MCI의 베이스라인 임상 스테이지를 갖는 대상체를 포함하도록 등록을 모니터링하였다. 대상체는 또한 0.5의 CDR 글로벌 스코어, ≤85의 RBANS 스코어 (지연 기억 지수 스코어 기반), 및 24 내지 30 (포함적)의 MMSE 스코어를 갖도록 요구되었고, 이들은 적어도 6년의 교육 또는 근무 경험을 가져야 했다. 대상체는 스크리닝시 50 내지 85세였다. 참가자의 인지 손상에 기여하였을 수 있는 알츠하이머병 이외의 의학적 또는 신경학적 병태를 갖는 대상체는 제외되었다. 참가자는 알츠하이머병을 제외하고는 양호한 건강 상태에 있어야 했다.

중요하게는, 3상 프로토콜은 또한, ε4 대립유전자가 알츠하이머병에 대한 주요 위험 인자임을 고려하여, 대상체가 ApoE 유전자분석을 수행할 것을 요구하였다. ApoE ε4 캐리어 및 비-캐리어 둘 다를 3상 연구 둘 다에 등록시켰지만; 캐리어 상태를 기반으로 한 차등 투여는 아두카누맙 "저"용량으로만 제한되었다. 도 1 참조.

실시예 2: 연구 2의 1차 효능 종점

78주차 방문을 완료할 기회를 갖는 수정된 치료 의향 (mITT) 및 완료 기회 (OTC) 대상체에 대한 1차 종점 결과가 표 2에 요약되어 있다.

고용량 그룹에서, CDR-SB 상의 평균 변화에서의 위약에 비해 아두카누맙의 이점은 -0.40이었다 (23% 더 적은 쇠퇴, 공칭 p=0.0101).

저용량 그룹 또한 위약에 비해 CDR-SB 상에서 더 적은 쇠퇴를 가졌지만; 차이는 고용량 그룹에서보다 더 작았고 통계적 유의성에 이르지 못했다.

표 2: 78주차에 CDR-SB에서의 베이스라인으로부터의 변화: mITT 및 OTC 집단

^a: 78주차에서의 차이 vs 위약. 음의 백분율은 치료된 아암에서의 보다 낮은 진행을 의미함.

N: 분석에 포함된 무작위화 및 투여된 대상체의 수.

데이터 소스:

실시예 3: 연구 2의 2차 종점

mITT 데이터세트 및 OTC 데이터세트에 대한 2차 효능 종점 결과가 표 3에 요약되어 있다.

고용량 그룹에 대하여, mITT 데이터세트에서의 MMSE를 제외하고 두 데이터세트 모두에서 모든 2차 종점에 대하여 위약과의 통계적으로 유의한 차이 (공칭 p 값 < 0.05)가 관찰되었다. 저용량 그룹은 mITT 또는 OTC 데이터세트에서 3개의 2차 종점 중 어느 것에서도 통계적 유의성을 나타내지 않았다. 그러나, 위약에 비해 저용량에서의 작은 수치적 이점이 MMSE를 제외한 모든 엔드포인트에서 관찰되었다.

표 3: 78주차에 MMSE, ADAS-Cog13, 및 ADCS-ADL-MCI에서의 베이스라인으로부터의 변화: mITT 및 OTC 집단

N: 분석에 포함된 모든 무작위화 및 투여된 대상체의 수.

데이터 소스:

실시예 4: 연구 2의 3차 종점 - PET 상에서 측정되고 표준 흡취 값 비율 (SUVR)로서 정량화된 뇌 Aβ

Aβ PET에 의해 측정되고 SUVR로서 정량화된 뇌 Aβ 플라크 수준의 일련의 평가를 Aβ PET 하위연구에 참가하는 대상체의 서브세트에서 수행하였다. ¹⁸F-플로르베타피르 Aβ PET 추적자를 사용하여 종적 하위연구에서의 PET 스캔을 수행하였다 (또 다른 추적자가 사용된 소수의 대상체는 제외). ¹⁸F-플로르베타피르 PET 스캔을 갖는 참가자에 대한 결과가 여기에 요약되어 있다.

PET에 의해 측정된 뇌 Aβ 플라크 수준에 대한 아두카누맙의 효과 분석을 위해, 표준 흡취 값 비율 (SUVR; 최소 Aβ 병상을 갖거나 Aβ를 갖지 않는 참조 영역에 대한 Aβ 병상을 가질 것으로 예상되는 영역에서의 방사선추적자 흡취의 비율)을, 참조 영역으로서 작용하는 전체 소뇌를 사용하여, 뇌의 주요 피질 영역 (전두, 두정, 측면 측두, 감각운동, 전방, 및 후방 대상의 부분)을 포함하는 관심 복합 영역에 대해 계산하였다 [Ostrowitzki et al., Alzheimers Res. Ther.8; 9(1):95 (2017); Chiao et al., J Nucl Med. 60(1):100-106 (2019); Sevigny, Nature 537(7618):50-6 (2016)]. 영역의 복합 상에서의 이 SUVR은 Aβ PET 분석에 대한 1차 종점으로서 사용되었다. 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 음의 변화는 Aβ 플라크 수준의 감소를 나타내고, 음성 치료 차이 (아두카누맙 마이너스 위약)는 아두카누맙을 선호하는 것이다.

도 2는 뇌 Aβ 수준에서의 시간- 및 용량-의존적 감소를 도시한 것이다. 적정기의 종료와 일치하는 26주차에, Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화는 위약 그룹에서 0.007인 것에 비해 저용량 및 고용량 그룹에서 각각 -0.070 및 -0.076이었다. 적정기 동안 투여의 유사성으로 인해, 저용량 그룹과 고용량 그룹 사이의 분리는 기대되지 않았다. 78주차에, Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화는 위약 그룹에서 0.019인 것에 비해 저용량 및 고용량 그룹에서 각각 -0.165 및 -0.272였다.

실시예 5: 연구 1의 1차 효능 종점

1차 종점의 mITT 및 OTC 분석의 결과는 아두카누맙 고용량이 위약에 비해 쇠퇴를 감소시키지 않았음을 보여준다 (표 4). 저용량 그룹은 1차 종점 상에서 공칭 통계적 유의성을 나타내지 않았다. 그러나, 위약에 비해 저용량에서의 작은 수치적 이점이 관찰되었다. 이 차이는 실시예 1에서의 저용량과 위약 사이의 차이와 유사한 규모였다.

표 4: 78주차에 CDR-SB에서의 베이스라인으로부터의 변화: mITT 및 OTC 집단, 4월 데이터세트

N: 분석에 포함된 모든 무작위화 및 투여된 대상체의 수.

데이터 소스:

실시예 6: 연구 1의 2차 효능 종점

2차 종점의 mITT 및 OTC 분석의 결과는 위약에 비해 MMSE, ADAS-Cog13, 또는 ADCS-ADL-MCI 상에서의 쇠퇴의 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 (표 5). 그러나, 위약에 비해 저용량에서의 작은 수치적 이점이 이들 종점에서 관찰되었다. ADAS-Cog13, 또는 ADCS-ADL-MCI에 대하여, 고용량 그룹에 대한 결과는 저용량 그룹과 유사하였다.

표 5: 78주차에 MMSE, ADAS-Cog13, 및 ADCS-ADL-MCI에서의 베이스라인으로부터의 변화: 연구 301, mITT 및 OTC 집단, 4월 데이터세트

N: 분석에 포함된 모든 무작위화 및 투여된 대상체의 수.

데이터 소스:

실시예 7: 연구 1의 3차 종점 - PET 상에서 측정되고 표준 흡취 값 비율 (SUVR)로서 정량화된 뇌 Aβ

실시예 3의 연구에서와 같이, ¹⁸F-플로르베타피르 Aβ PET 추적자를 사용하여 종적 Aβ PET 하위연구를 수행하였다.

도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 아두카누맙은 뇌 Aβ 수준의 시간- 및 용량-의존적 감소를 제공하였다. 적정기의 종료와 일치하는 26주차에, Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화는 위약 그룹에서 -0.002인 것에 비해 아두카누맙 저용량 및 고용량 그룹 둘 다에서 -0.066이었다. 적정기 동안 투여의 유사성으로 인해, 저용량 그룹과 고용량 그룹 사이의 분리는 기대되지 않았다. 78주차에, Aβ PET 복합 SUVR에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화는 위약 그룹에서 -0.005인 것에 비해 아두카누맙 저용량 및 고용량 그룹에서 각각 -0.168 및 -0.238이었다.

실시예 8: 연구 1 및 2에서의 p-타우의 CSF 수준

뇌척수액 (CSF)을 선택된 부위에서 참가자의 서브세트에서 베이스라인 및 제78주에 수집하였다. Lumipulse^® G 면역검정 (Fujirebio, 미국 펜실바니아주 말베른)을 사용하여 p-타우_181P, 및 총 타우의 CSF 수준을 측정하였다.

p-타우의 CSF 수준은 신피질 신경섬유 얽힘 [Buerger, Brain, 129(Pt 11):3035-41 (2006)] 뿐만 아니라 타우 PET 이미징 [Gordon, Brain 139(Pt8):2249-60 (2016)]과 상관된다. p-타우의 상승된 CSF 수준은 알츠하이머병에 대해 특이적인 것으로 보고되었다 [Olsson, Lancer Neurol., 15(7):673-684 (2016)]. 공개적으로 이용가능한 알츠하이머병 신경이미징 이니셔티브 (ADNI) 데이터의 분석은 대략 2%의 CSF p-타우의 예상 연간 증가를 나타낸다.

타우 PET에 대한 아두카누맙의 효과와 일치하게, CSF p-타우 수준의 통계적으로 유의한 감소가 연구 1 및 2에서 관찰되었으며, 연구 2에서는 용량 비례적 반응을 보였다 (도 4 및 8a 참조).

실시예 9: 연구 1 및 2에서의 t-타우 수준

p-타우와 대조적으로, 상승된 CSF t-타우 수준이 다발성 신경퇴행성 질환 뿐만 아니라 외상성 뇌 손상 및 뇌졸중에서 보고되었고 [Jack et al., Alzheimers Dement, 14(4):535-562 (2018)], 이는 뇌에서의 비-특이적 신경 및 축삭 퇴행을 반영하는 것으로 고려된다 [Blennow et al., Nat. Rev. Neurol., 6(3):131-44 (2010)]. 도 5 및 8b에서 보이는 바와 같이, 아두카누맙은 연구 1 및 연구 2에서 CSF t-타우 수준의 수치적 감소를 생산하였으며, 연구 2에서는 용량 비례적 반응을 보였다.

실시예 10: 정상 상태에서 ≥10회 용량의 10/mg/kg을 갖는 환자에 대한 평균 Aβ PET 복합 SUVR 시간 프로파일

도 6은 10/mg/kg으로 >10회 정상-상태 투여 간격을 갖는 그룹에 속하는 연구 1 및 2로부터의 대상체의 평균 뇌 Aβ PET 복합 SUVR-시간 프로파일과 각각의 위약 그룹 Aβ PET 복합 SUVR 프로파일을 제시한다. 연구 1 및 2로부터의 두 관심 그룹의 평균 Aβ PET 복합 SUVR 프로파일은 매우 유사한 형상을 갖고 78주차에서의 평균 값은 동일하다.

실시예 11: 연구 1 및 2로부터의 개체의 평균 CDR-SB 시간 프로파일

도 7은 10 mg/kg으로 ≥6회 정상-상태 투여 간격 (샘플 크기 연구 1: n=241 및 연구 2:n=257), 10 mg/kg으로 ≥8회 정상 상태 투여 간격 (샘플 크기 연구 1: n=186 및 연구 2:n=194), 및 10 mg/kg으로 ≥10회 정상-상태 투여 간격 (샘플 크기 연구 1: n= 116 및 연구 2:n= 147)을 갖는 연구 1 및 2에서의 환자의 평균 CDR-SB 시간 프로파일을 제시한다. 각각의 위약 그룹 CDR-SB 프로파일이 또한 나타나 있다.

연구 2에서, 다양한 투여 그룹은 유사한 CDR-SB 반응을 가졌다. 연구 1에서, 중단이 없는 10 mg/kg 용량의 수가 증가함에 따라 위약과의 차이가 증가하였다. 이 결과는, 연구들 사이의 많은 차이가 10 mg/kg의 중단 없는 <10회 용량의 준최적 투여를 갖는 대상체에 기인할 수 있음을 시사한다.

실시예 12: 타우 PET 연구

스크리닝에서의 선택 부위에서, 또한 78주차에 참가자의 서브세트에서 ¹⁸F-MK-6240 리간드를 사용한 타우 PET 이미징을 수행하였다. 참조 영역으로서 소뇌 피질을 사용하여 내측두, 측두, 및 전두 영역에 대한 복합 표준화된 흡취 값 비율 (SUVR)을 계산하였다. 작은 샘플 크기로 인해, 모든 분석은 두 연구로부터의 합쳐진(pooled) 데이터를 사용하여 수행하였다.

타우 PET 연구는 두 연구로부터의 데이터를 합쳤고 (n=37) 타우 리간드로서 ¹⁸F-MK-6240을 사용하여 타우 침착을 분석하였다. 아두카누맙으로 치료된 참가자는 위약에 비해 내측두 복합 뇌 영역에서의 타우 SUVR 수준의 통계적으로 유의하고 용량-의존적인 감소를 나타내었다 (저용량의 경우 P=0.0012 및 고용량의 경우 P=0.0005) (도 9a). 베이스라인으로부터의 타우 PET 내측두 복합 SUVR의 변화는 78주차까지의 누적 용량과 상관되었다 (도 9b). ¹⁸F-MK-6240은 알츠하이머병에서 신경섬유 타우 얽힘 및 응집체의 생체내 이미징 뿐만 아니라 특성화 및 정량화를 위한 적합한 PET 타우 추적자인 것으로 나타났고; 예를 들어 하기를 참조한다: Pascoal et al. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:74 and Betthauser et al., J. Nucl. Res. Med. 60 (2019), 93-99. 따라서, 하기 실시예 14에서 예시된 PRIME 연구에서의 확인결과와 함께, 타우 PET 연구의 결과는, 아두카누맙이, 특히 본원에 개시된 고용량 및 용량 체제에서, 알츠하이머병 환자의 뇌에서의 타우 얽힘의 수를 감소시킬 수 있음을 명백히 나타낸다.

요약하면, PET 및 CSF 바이오마커 연구는, 아두카누맙이 초기 알츠하이머병을 갖는 참가자에서 Aβ 뿐만 아니라 타우 병상 및 신경퇴행을 감소시킴을 보여주었다. 이는 기저 질환 병상의 변형이 임상 쇠퇴의 통계적으로 유의한 둔화와 관련된다는 3상 시험에서의 최초 실증이었다. 따라서, 연구 1 및 연구 2로부터의 결과는 Aβ의 클리어런스가 임상 이익으로 이어질 수 있다는 중요한 검증을 제공한다.

실시예 13: 안전성

위약-제어 연구 기간 동안 발생하는 유해 이벤트(adverse event)의 발생은 두 연구 모두에 걸쳐 위약과 아두카누맙 그룹 사이에서 유사하였다. 연구 2에서는, 고-용량에서 참가자의 93.1%, 저-용량에서 참가자의 89.5%, 및 위약 그룹에서 87.4%가 유해 이벤트을 가졌고; 연구 1에서는, 고-용량에서 참가자의 90.1%, 저-용량에서 참가자의 90.0%, 및 위약 그룹에서 86.5%가 유해 이벤트을 가졌다. 아밀로이드-관련 이미징 이상 (ARIA)을 제외하고, 유해 이벤트의 발생률 및 성질은 연구 집단의 연령 (중앙값 연령: 연구 2에서 70.7세 및 연구 1에서 70.1세)에 대한 알츠하이머병 및 예상된 동반질환의 진단과 일치하였다. 두 연구 사이에서 위약-제어 기간에 16개의 치명적 이벤트, 아두카누맙에서 11개, 및 위약-치료된 참가자에서 5개가 존재하였다. 보고된 사망 원인은 알츠하이머병 또는 기저 동반질환, 예컨대 심혈관 질환과 일치하였다.

표 6에 나타낸 바와 같이, 임의의 치료 그룹에서 10% 초과의 발생률을 갖는 가장 통상적인 유해 이벤트는 ARIA-수종 (ARIA-E), 뇌 미세출혈 (연구에서 ARIA-H 미세출혈이라 불림), 두통, 비인두염, 낙상, 국소화된 표재성 철침착증 (연구에서 ARIA-H 표재성 철침착증이라 불림), 및 현기증이었다. ARIA-E는 아두카누맙-치료된 참가자에서 가장 통상적인 유해 이벤트였다. 위약에 비해 아두카누맙-치료된 참가자에서 뇌 미세출혈 및 국소화된 표재성 철침착증의 증가된 발생률이 관찰되었다. 이들 참가자에서, 미세출혈 및 국소화된 표재성 철침착증은 빈번하게 ARIA-E와 동시발생하였다. ARIA-E의 부재 하에, 뇌 미세출혈 및 국소화된 표재성 철침착증의 발생률은 아두카누맙과 위약 그룹 사이에서 유사하였다.

표 6: 유해 이벤트의 요약

ARIA를 갖는 대부분의 참가자는 ARIA 동안 증상을 나타내지 않았다 (연구 2: 고-용량에서 80.3%, 저-용량에서 78.7%, 위약에서 96.4%; 연구 1: 고-용량에서 71.2%, 저-용량에서 83.6%, 위약에서 94.5%). ARIA의 셋팅에서 보고된 증상은 순간적인 것으로 두통, 혼란, 및 현기증을 포함하였다. 대부분의 ARIA-E 에피소드는 12주 내에 해소되었고, ARIA를 갖는 대부분의 참가자는 중단 없이 치료에 남아있거나 일시적 보류 후에 치료를 재개하였다. 구체적으로, 연구 2에서 총 65명의 참가자 (고-용량에서 7.0%, 저-용량에서 4.8%, 위약에서 0.2%) 및 연구 1에서 총 73명의 참가자 (고-용량에서 7.2%, 저-용량에서 5.1%, 위약에서 0.9%)가 ARIA로 인해 연구 치료를 영구적으로 중지하였다.

대상체가 하기 중 임의의 것을 발생시키는 경우, ARIA를 갖는 참가자에서의 영구적 치료 중지가 요구될 수 있다:

o "다른 의학적으로 중요한 이벤트"^*를 제외한 심각한 임상 증상이 동반되는 ARIA-E

o "다른 의학적으로 중요한 이벤트"^*를 제외한 심각한 임상 증상을 갖는 증상 ARIA-H (미세출혈)

o "다른 의학적으로 중요한 이벤트"^*를 제외한 심각한 임상 증상을 갖는 증상 ARIA-H (표재성 철침착증)

o ≥10개 미세출혈 및/또는 표재성 철침착증의 >2개의 집중 영역을 갖는 ARIA-H.

o 임의의 새로운 부수적 거대출혈 (T2^* 서열 상에서 직경 >1 cm로서 정의됨).

o 대상체가 임신됨. 연구 치료가 즉시 중지되어야 하고 임신이 보고되어야 함

o 대상체가 연구 치료를 계속하는 동의를 철회함.

o 대상체가 연구 치료의 영구적 중지 또는 대상체의 치료 배정의 맹검해제를 필요로 하는 의학적 응급상황을 경험함.

o 대상체가 배제 기준을 충족시키는 계속된 치료를 필요로 하거나 해소되지 않는 AE를 경험함.

o 대상체가 중증 주입 반응을 경험함.

o 의학적 이유로 조사자의 재량에 따름.

o 비순응에 대하여 조사자 또는 스폰서의 재량에 따름.

치료를 중지하는 대상체는 연구에 남아, 최종 용량 18주 후 FU 방문에 출석하고, 이벤트의 스케쥴에 따라 연구 종료까지 또는 대상체가 동의를 철회할 때까지 임상 방문의 서브세트에서 즉시 프로토콜-요구 시험 및 평가를 계속한다.

^* = "다른 의학적으로 중요한 이벤트"는, 생명을 위협하고/하거나 (조사자의 견해에 따라), 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하고/하거나, 지속적인 또는 유의한 불능/무능력 또는 선천적 이상/출생 결함을 초래하는 것들을 포함한다.

종합하면, 가장 통상적인 유해 이벤트는 ARIA-E 및 두통이었다. 대부분의 ARIA 에피소드는 순간적이고 무증상이었다.

실시예 14: 아두카누맙으로 치료된 환자에서의 알츠하이머병 신경병리학

사례 제시

환자는 2013년에 경증 개연적 AD로 진단된 84세 여성이었다. 그녀의 APOE 유전자형은 E3/E3이었다. 그녀의 과거 의학 병력은 관상 동맥 질환 (관상 동맥 스텐트의 이력), 고혈압, 고지혈증 및 우울증과 관련된 것이었다. 그녀의 약제는 엑셀론(Exelon) 패치 및 나멘다(Namenda)를 포함하였다. 시험에 대한 인지 데이터 스크리닝은, 경증 인지 손상에 상응하는, 3.5의 CDR-SB 스코어 및 23의 MMSE를 나타내었다 (도 10a). 아밀로이드-PET (플로르베타피르) 스캔은 대뇌 피질 및 선조체 전반에 걸쳐 Aβ 플라크를 나타내었다 (도 10b-c). 그녀는 1b상 PRIME 시험의 위약 아암으로 무작위화되었고, 그 동안 그녀는 5-1-2013으로부터 4-30-2014까지 위약의 14회 IV 주입을 받았다. 환자는, 경증-중등도 치매에 상응하는 CDR-SB 상에서 6 및 MMSE 상에서 15의 54-주 스코어를 가지며, 그녀의 인지 손상의 급속 진행을 나타내었다 (도 10a).

이어서, 환자는 장기간 확장 (LTE)에 등록되었고, 그 동안 그녀는 6-2-2014와 11-10-2016 사이에 2회의 매월 용량의 아두카누맙 3 mg/kg IV, 그 후 30회의 매월 6 mg/kg IV 용량을 받았다. 이 시간 동안, 모든 감시 MRI는 아밀로이드-관련 이미징 이상 (ARIA)에 대해 음성이었다. 아두카누맙의 투여 개시 후 제110 및 166주, 제56 및 112주에서의 아밀로이드 PET 스캔 연구는 각각, 전두, 측두 및 두정 피질 및 선조체에서의 강건한 표준화된 흡취 값 비율 (SUVR) 감소를 나타내었다 (도 10b-c). SUVR 신호는 아두카누맙 투여 동안 후두 피질에서 쇠퇴하였지만, 다른 영역에 비해서는 상승되어 남아 있었다. 강건한 Aβ 플라크 감소에도 불구하고, 환자는 중등도 내지 중증 치매를 가지며 인지 쇠퇴를 계속하였다 (11의 CDR-SB; 5/30의 MMSE). 그녀는 2016년 11월에 숙련된 간호 요양에 도입되었고, 그 때 그녀는 아두카누맙을 중지하였다. 환자는 4개월 후 2017년 3월에 사망하였다. 17-시간 사후 간격 후 예일 대학에서 뇌 기증 부검을 수행하였다.

신경병리학적 검사

총 뇌 검사는 1,000 그램의 뇌 중량을 나타내었다. 연질뇌척수막은 출혈 또는 혈철소를 나타내지 않았다. 전두엽, 측두엽 및 두정엽을 포함한 대칭적 피질 위축이 존재하였다. 관상 섹션은 해마 위축을 나타내었다. 흑질은 정상적으로 착색되었다. 최근 및 원격 경색 또는 실질 출혈은 없었다. NIA/AA 합의 지침에 따르면, 예일에서 검사된 조직 섹션은 알츠하이머병 신경병리학적 변화의 존재를 확인시켜 주었다: Aβ 플라크가 신피질 및 해마에서 관찰되었고 (탈기(Thal Phase) 2), NFT가 연관 신피질의 섹션에서 관찰되었고 (브라크 스테이지 V), 희박한 신피질 NP가 변형된 빌쇼스키(Bielschowsky) 염색 섹션에서 관찰되었다 (CERAD 스코어 1). 복합 NIA/AA ABC 스코어는 A1, B3, C1이었고, 이는 "낮은 AD 신경병리학적 변화"와 일치하였다. 유의한 신경교 타우병증, 팽윤된 뉴런 또는 비-알츠하이머 타우병증의 다른 신경병리학적 징후는 없었다. 신경병리학적 검사는 또한 루이체 및 TDP-43 단백증, 해마 경화증 (LATE), 및 미세경색에 대해 음성이었다.

Aβ 면역조직화학 염색 (항체 6E10)은 치료되지 않은 고AD 사례로부터의 섹션에서 빈번한 Aβ 플라크를 나타내었다 (도 11a, 11c). 반면, LTE 환자로부터의 피질 섹션 (도 11b, 11d)는 희박한 Aβ 플라크를 나타내었다. LTE 환자로부터의 섹션에서의 잔류 플라크는 비-치밀 Aβ의 주변 할로가 결여된 조밀한-코어로 주로 구성되었다 (도 11d). 특히 부선조 피질의 섹션에서, 비-치밀 Aβ의 주변 할로가 지속되는 경우, 이들은 눈에 띄는 반응성 미세아교와 함께 벌레먹은 모양 외관을 나타내었다 (도 11d, 삽입도). 비지오팜(Visiopharm)에서 생성된 피질 Aβ 플라크 전체 슬라이드 이미지 (WSI) 히트맵은, 치료되지 않은 고AD 사례로부터의 섹션에서의 높은 플라크 밀도에 비해, LTE 환자에서 전두, 측두 및 후두 피질의 섹션 전반에 걸쳐 Aβ 플라크의 클리어런스를 나타내었다 (도 11e). 잔류 Aβ 플라크 면역반응성의 최고 수준은 후두엽의 부선조 피질에 존재하였고 (도 11e, 우측 패널), 이는 아밀로이드-PET SUVR 데이터와 일치하였다. 기저 신경절 및 중뇌의 섹션은 Αβ 플라크가 없었다. LTE 환자와 아두카누맙을 받지 않은 고AD 환자의 코호트 사이에서 측두 신피질 Αβ 플라크 밀도를 비교하였고 (도 11f), 이는 Aβ 플라크가 LTE 환자에서 현저하게 더 낮음을 나타내었다. 종합하면, 이들 생체외 신경병리학적 확인결과는 플로르베타피르-PET로 실증된 LTE 환자에서의 강건한 Aβ 플라크 클리어런스를 확인시켜 준다.

이중 6E10/IBA1 면역조직화학 검정을 사용하여 잔류 Aβ 플라크에 대한 미세아교 반응성을 검사하였다. 치료되지 않은 고AD 사례로부터의 섹션에 비해 (도 12a), LTE 환자에서의 잔류 및 벌레먹은 모양 플라크는 고도 반응성 아메바상 모폴로지와 미세아교의 보다 큰 관련성을 나타내는 것으로 보였다 (도 12b). Aβ 플라크 엣지로부터 5-μm 반경 내에 미세아교 IBA1 면역반응성을 분할하도록 디자인된 WSI 분석 알고리즘은 치료되지 않은 고AD 환자의 코호트에 비해 LTE 환자에서 더 높은 미세아교 플라크 맞물림을 나타내었다 (도 12c). LTE 환자에서의 Aβ 플라크의 고-배율 뷰는 아메바상 미세아교의 혈장 막 경계 내의 Aβ 및 미세아교 과정에 의해 둘러싸인 Aβ 플라크를 나타내었다 (도 12d).

LTE 환자의 섹션 상에서 수행된 인산화된 타우^{Ser202,Thr205} (p타우, 40E8) 면역조직화학 염색 (도 13)은 연관 신피질의 섹션에서의 신경섬유 얽힘을 나타내었고, 이는 브라크 스테이지 V/VI (NIA/AA 스테이지 B3) 신경섬유 퇴행을 나타내는 것이다. 그러나, 치료되지 않은 고AD 사례로부터의 섹션에 비해, LTE 환자로부터의 전두 및 후두측두 신피질의 섹션은 p타우 면역반응성의 보다 낮은 밀도에 대해 현저하였다 (도 13a, 도 13b). 체세포 및 신경망 쓰레드 p타우 면역반응성을 분할 및 정량화하도록 디자인된 전체-슬라이드 이미지 분석 알고리즘은 치료되지 않은 고AD 사례의 범위에 비해 LTE 환자에서 더 낮은 신피질 p타우 밀도를 나타내었다 (도 13c). AD에서 단백병증 타우 시드를 전파하는 Aβ 플라크 주위의 p타우 면역반응성 이영양성 신경돌기, 신경반 p타우 (NP 타우)를 분할하기 위해 사용된 이중 Aβ, p타우 (40E8) 면역조직화학 검정은, 치료되지 않은 고AD 환자로부터의 섹션에서는 풍부한 NP 타우 (도 13d, 상단 패널), 그러나 LTE 환자에서는 NP 타우가 없는 잔류 플라크 (도 13d, 하부 패널)를 나타내었다. LTE 환자에서 NP 타우의 평균 밀도는 대조군 고AD 표본에서의 NP 타우 밀도의 범위보다 더 낮았다 (도 13e).

요약하면, 이들은 아두카누맙으로 치료된 AD를 갖는 환자로부터의 최초 신경병리학적 데이터이다. 신경병리학적 확인결과는 Aβ 플라크의 제거를 나타내는 플로르베타피르-PET 데이터를 확증하고, Aβ 플라크의 미세아교 맞물림 및 식세포작용을 나타내고, 연구 1 및 연구 2에서의 타우-PET 및 CSF p타우 바이오마커 검정 데이터와 일치하는 p타우 신경병상 감소의 증거를 제공한다.

실시예 15: 연구 1 및 연구 2에서의 위약-제어 기간에 대한 최종 분석

1차 종점은 연구 2에서 충족되었다. 고-용량 아두카누맙 대 위약은 78주차에서의 CDR-SB 스코어에서의 베이스라인으로부터의 변화의 평균 차이가 -0.39 (95% 신뢰 구간, -0.69 내지 -0.09; P=0.012)이고, 이는 22%의 감소임을 나타내었다 (표 7, 도 14a-d). 고-용량 아두카누맙은 또한, MMSE (-18%), ADAS-Cog13 (-27%), 및 ADCS-ADL-MCI (-40%) 스코어에서 위약에 비해 더 느린 쇠퇴 속도를 나타내었다 (P<0.05). 저-용량 아두카누맙 아암은 위약에 비해 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.

1차 종점은 연구 1에서는 충족되지 않았다. 고-용량 아두카누맙 대 위약에서, 78주차에서의 CDR-SB 스코어에서의 베이스라인으로부터의 변화의 평균 차이는 0.03 (95% 신뢰 구간, -0.26 내지 0.33; P=0.833)이었고, 이는 2%의 증가였다 (표 7, 도 14a-d). MMSE (3%), ADAS-Cog (-11%), 및 ADCS-ADL-MCI (-18%) 스코어에서의 위약에 대한 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. 저-용량 아암에 대한 결과는 연구 2로부터의 것들과 일치하였다.

표 7. 78주차에서의 1차 및 2차 종점

분석은 치료 의향 집단에서 수행하였다. 치료, 범주형 방문, 치료-방문 상호작용, 베이스라인 스코어, 베이스라인 스코어-방문 상호작용, 베이스라인 MMSE 스코어 (MMSE 모델에서의 베이스라인 스코어와 동일), 베이스라인에서의 알츠하이머병 증상 약제 사용, 영역, 및 ApoE ε4 상태 (캐리어 및 비-캐리어)의 고정 효과로, 반복 측정을 위한 혼합 모델을 사용하여 CDR-SB, MMSE, ADAS-Cog13, 및 ADCS-ADL-MCI 스코어를 평가하였다.

^*78주차에서의 위약에 대한 차이. 음의 백분율은 치료된 아암에서의 보다 낮은 진행을 의미함.

CDR-SB 스코어는 0 내지 18의 범위이며, 보다 높은 스코어가 보다 큰 손상을 나타냄.

MMSE 스코어는 0 내지 30의 범위이며, 보다 낮은 스코어가 보다 큰 손상을 나타냄.

ADAS-Cog13 스코어는 0 내지 85의 범위이며, 보다 높은 스코어가 보다 큰 손상을 나타냄.

ADCS-ADL-MCI 스코어는 0 내지 53의 범위이며, 보다 낮은 스코어가 보다 큰 손상을 나타냄.

ADAS-Cog13, 알츠하이머병 평가 척도, 13-항목; ADCS-ADL-MCI, 알츠하이머병 협력 연구-일상 생활 활동 목록, 경증 인지 손상 버전; ApoE, 아포지단백질 E; CDR-SB, 임상 치매 등급 척도-박스 합계; CI, 신뢰 구간; MMSE, 간이-정신 상태 검사; SE, 표준 오차.

아밀로이드 PET 하위연구에서는, 아밀로이드 PET SUVR에서의 용량- 및 시간-의존적 감소가 78주차에 관찰되었다. 고-용량 아두카누맙과 위약 사이의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화의 차이는 연구 2에서 -0.28 (95% 신뢰 구간, -0.31 내지 -0.25; P<0.001) 및 연구 1에서 -0.23 (95% 신뢰 구간, -0.26 내지 -0.21; P<0.001)이었다 (도 15).

CSF 하위연구에서는, 위약을 받은 환자에 비해 고-용량 아두카누맙을 받은 환자에서, 표적 맞물림의 측정, Aβ_1-42의 CSF 수준에서의 용량-의존적 증가가 있었다 (도 16). 78주차에 Aβ_1-42의 CSF 수준에 대하여 위약에 대한 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화의 차이는 연구 2 및 연구 1에서 각각 318.88 (95% 신뢰 구간, 247.18 내지 390.58; P<0.001) 및 198.73 (95% 신뢰 구간 91.02 내지 306.43; P<0.001)이었다. 예상과 같이, CSF Aβ_1-40은 치료 그룹 사이에서 유의하게 상이하지 않았다 (데이터 나타내지 않음). 연구 2에서는, 질환 바이오마커인 p-타우 및 신경퇴행의 비특이적 마커인 t-타우의 CSF 수준에서의 용량-의존적 및 유의한 감소가 있었다 (도 17). 연구 1에서는, p-타우 및 t-타우의 CSF 수준에서의 통계적 유의성에 도달하지 않은 수치적 감소가 있었다.

타우 PET 하위연구는 두 연구에 걸쳐 합쳐진 환자를 포함하였다. 아두카누맙-치료된 환자는, 위약-치료된 환자에 대한 내측두엽, 측두엽, 및 전두엽에서의 타우 PET SUVR의 통계적으로 유의한, 용량-의존적 감소를 가졌다 (도 18). 두정엽, 대상엽, 및 후두엽으로부터의 결과는 통계적으로 유의하지 않았다 (데이터 나타내지 않음).

연구 2 및 연구 1로부터의 결과가 상이한 이유를 평가하기 위해, 다중 조사 라인을 포함하는 분석 계획을 개발하였다. 연구 1 대 연구 2의 고-용량 아암의 결과에서 불일치에 기여하는 2개의 주요 인자는 급속 진행자 (78주차에 >8의 CDR-SB 스코어에서의 베이스라인으로부터의 변화를 갖는 환자로서 정의됨) 및 보다 낮은 투여의 영향이었다.

16주차에 또는 그 이전에 PV4 (또는 나중 프로토콜 버전)에 동의한 PV4-후 서브그룹으로 표기된 환자의 서브그룹을 분석하였다. 고-용량 아두카누맙을 받도록 무작위화된 이 서브그룹의 환자는 14회 10-mg/kg 용량의 아두카누맙의 전 과정을 받을 기회를 가졌다. 이 서브그룹에서의 ARIA의 프로토콜 관리는 또한 더 적은 투여 중단 및 투여 중단 후에 적정을 재개하는 능력을 명시하였다. 따라서, 연구 1 PV4-전 서브그룹의 고-용량 아암에서의 평균 누적 용량은 PV4-후 서브그룹의 것에 비해 더 낮았다 (표 8). 추가로, 연구 1에서의 18명 중 15명의 급속 진행자가 PV4-전 서브그룹에 있었다.

따라서, 연구 1 PV4-후 서브그룹의 분석은 보다 낮은 투여 및 급속 진행 환자의 영향이 없는 결과를 나타낸다. 78주차에 CDR-SB 스코어에서의 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화에서의 위약과의 차이는 고-용량 아두카누맙을 받은 연구 1의 PV4-후 그룹의 환자에 대하여 -0.49 (95% 신뢰 구간, -1.02 내지 0.04)였고, 이는 27% 감소를 나타낸다 (표 8).

표 8. 제78주에서의 연구 1의 PV4-후 서브그룹에 대한 결과

- 연구 1 PV4-전 서브그룹의 고-용량 아암의 평균 누적 용량은 104 mg/kg이었고, 10 mg/kg의 용량의 평균 수는 6.5였고, 그에 비해 PV4-후 서브그룹에서는 각각 130 mg/kg 및 10.8이었다. 누적 용량은 위약-제어 기간 동안 각각의 환자에 대해 주어진 모든 용량의 합계로서 정의되었다.

- ^*78주차에서의 위약에 대한 차이. 음의 백분율은 치료된 아암에서의 보다 낮은 진행을 의미함.

-

ADAS-Cog13, 알츠하이머병 평가 척도, 13-항목; ADCS-ADL-MCI, 알츠하이머병 협력 연구-일상 생활 활동 목록, 경증 인지 손상 버전; ApoE, 아포지단백질 E; CDR-SB, 임상 치매 등급 척도-박스 합계; CI, 신뢰 구간; MMSE, 간이-정신 상태 검사; PV4, 프로토콜 버전 4; SE, 표준 오차.

결론

연구 2에서 셋팅된 최종 데이터로부터의 분석은, 78주차에, 미리 지정된 1차 종점, CDR-SB에 대한 위약에 비해 고-용량 아두카누맙의 통계적으로 유의한 이점을 나타내었다. 임상 쇠퇴의 통계적으로 유의한 둔화가 3개의 2차 종점에 걸쳐 검출되었고, 이는 초기 AD를 갖는 환자에서 인지 및 기능 변화 둘 다를 평가하는 결과 측정을 사용하여 위약에 비해 아두카누맙의 일관된 임상 우수성을 나타내었다.

연구 1에서, 1차 종점은 충족되지 않았다. 표적 용량으로서의 10 mg/kg 아두카누맙으로의 환자의 서브세트 (PV4-후 서브그룹)에 대한 사후 분석은, 연구 1의 결과가 불충분한 투여 및 급속한 질환 진행을 갖는 환자의 클러스터에 기인하였음을 시사하였다.

근위 약역학적 바이오마커 (Aβ CSF 및 PET) 및 알츠하이머병 (타우 PET 및 CSF p-타우) 및 신경퇴행 (CSF t-타우)에 특이적인 하류 바이오마커의 하위연구로부터의 결과는 임상 확인결과를 추가로 지지한다. 이는 기저 질환 병리학의 바이오마커의 변형이 임상 쇠퇴의 통계적으로 유의한 둔화와 관련된다는 3상 시험에서의 최초 실증이었다. 타우 PET 및 CSF 하위연구에서 소수의 환자를 고려하는 것이 중요하다. 그러나, 연구 1에서의 보다 낮은 누적 용량과 일치하게, 연구 1의 고-용량 아암에서의 바이오마커에 대한 효과는 연구 2에 비해 더 작았다.

아두카누맙과 관련된 가장 통상적인 유해 사례는 두 시험 모두에서 뇌 MRI를 통해 검출된 이미징 이상인 ARIA-E였다. 항-아밀로이드 모노클로날 항체의 다른 연구에서 관찰된 바와 같이, ARIA는 거의 무증상이었고, ARIA를 갖는 대부분의 환자는 치료를 계속할 수 있었다. 전체적으로, 연구 2 및 연구 1에서 아두카누맙의 안전성 및 용인성 프로파일은 이전 연구와 일치하였다.

요약하면, 연구 2는, 초기 알츠하이머병을 갖는 환자에 대한 현재의 표준 관리에 비해 이점을 반영하며, 위약에 비해 아두카누맙의 임상 우수성을 나타낸다. 고-용량 아두카누맙에 노출된 연구 1에서의 환자의 서브그룹으로부터의 결과는 이들 확인결과를 지지한다.

다른 구현예

본 발명을 그의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시하도록 의도된다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

SEQUENCE LISTING <110> BIOGEN MA INC. NEURIMMUNE AG <120> METHODS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE <130> 13751-0323WO1 <140> <141> <150> 62/924,633 <151> 2019-10-22 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ile Gly Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Tyr Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of 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Claims

인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은
(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고; 그리고
(g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 적어도 15회 용량의 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것에 의해 투여되고,
여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고,
여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는 것인,
알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법.
제1항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 18회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 20회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량이, 인간 대상체가 치료 과정 동안 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA)을 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량이 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상인, 방법.
인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 4주의 연이은 간격으로 적어도 6회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양이고,
여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고,
여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는 것인,
경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상의 치료 방법.
제7항에 있어서, 방법이 4주의 연이은 간격으로 적어도 8회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양인, 방법.
제7항에 있어서, 방법이 4주의 연이은 간격으로 적어도 10회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양인, 방법.
제7항에 있어서, 방법이 4주의 연이은 간격으로 적어도 15회 용량의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 용량은 10 mg/대상체 체중 kg의 양인, 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특정된 모든 용량이, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 특정된 모든 용량이 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은
(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고;
(f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하고; 그리고
(g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 항체를 대상체에게 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것에 의해 투여되고,
여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고,
여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하고,
여기서 특정된 모든 용량은 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여되는 것인,
알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법.
제13항에 있어서, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 특정된 모든 용량이 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 6회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 8회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 10회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 투여가 정맥내로 수행되는 것인, 방법.
인간 대상체에게 다중 용량의 항-베타-아밀로이드 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 다중 용량은
(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고;
(b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 대상체에게 1 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고;
(c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고;
(d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 대상체에게 3 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고;
(e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고;
(f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 대상체에게 6 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하고; 그리고
(g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 적어도 6회 용량의 항체를 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하는 것에 의해 투여되고,
여기서 항-베타-아밀로이드 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고,
여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고,
여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는 것인,
알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법.
제20항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 8회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제20항에 있어서, 단계 (g)가 적어도 10회 용량의 항체를, 4주의 연이은 간격으로, 각각 10 mg/대상체 체중 kg의 양으로 정맥내 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량이, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키는 경우에도 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 치료 과정 동안 ARIA를 발생시키고, 단계 (a)-(g)에서 특정된 모든 용량이 중단 없이 투여되는 것인, 방법.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 또는 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상인, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 치료의 개시 전에 뇌 아밀로이드 베타 병상을 갖는 것으로 확인되는 것인, 방법.
제26항에 있어서, 뇌 아밀로이드 베타 병상이 양전자 방출 단층촬영 (PET) 이미징에 의해 결정되는 것인, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
VH가 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
VL이 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서:
중쇄는 서열 번호:10의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
경쇄는 서열 번호:11의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VH 상보성 결정 영역 1 (VHCDR1), 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하고, 여기서 인간 대상체는 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 갖고, 임의로 여기서 인간 대상체는 신피질 p-타우 얽힘, 신피질 p-타우 쓰레드, 및/또는 신피질 p-타우 신경반을 갖는 것인, 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 알츠하이머병의 치료 방법.
제31항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체의 투여가 인간 대상체의 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반 또는 인간 대상체의 뇌척수액 (CSF)에서의 인산화된 타우 (p-타우) 및/또는 총 타우 (t-타우)의 양을 감소시키는 것인, 방법.
제31항 또는 제32항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 전에, p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 인간 대상체의 뇌의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 또는 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해 검출하는 것인, 방법.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 동안 인간 대상체의 뇌의 PET 스캐닝에 의해 또는 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 항-베타-아밀로이드 항체의 양 및/또는 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 빈도가 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 분석에 의해, 또는 PET 스캐닝을 사용하여 인간 대상체의 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 모니터링함으로써 치료 동안 조정되는 것인, 방법.
제35항에 있어서, 치료에 의해 (i) 이전 PET 스캔에 비해 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반의 SUVR, 밀도, 및/또는 분포의 감소, 또는 (ii) 이전 CSF 분석에 비해 CSF 분석에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양의 감소가 발생하는 것인, 방법.
VH 및 VL을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1, 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는 것인, 알츠하이머병을 갖는 인간 대상체에서의 타우의 감소 방법.
VH 및 VL을 포함하는 항-베타-아밀로이드 항체의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VH는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR1, 서열 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR2, 및 서열 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 VHCDR3을 포함하고, 여기서 VL은 서열 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR1, 서열 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR2, 및 서열 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 VLCDR3을 포함하는 것인, 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서의 타우의 양을 감소시키는 것에 의한 알츠하이머병의 치료 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 인간 대상체가 뇌에서의 p-타우 얽힘, p-타우 쓰레드, 및/또는 p-타우 신경반을 갖는 것으로 진단되거나 이전에 진단된 적이 있고/있거나, 인간 대상체의 CSF에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양이 알츠하이머병을 갖지 않는 인간 대상체에 비해 증가된 것으로 진단되거나 이전에 진단된 적이 있는 것인, 방법.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체의 뇌 및/또는 CSF에서의 타우의 양이 감소되는 것인, 방법.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에서의 p-타우 및/또는 t-타우의 양이 감소되는 것인, 방법.
제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 PET 스캐닝에 의해 뇌에서 또는 CSF에서 측정시 항-베타-아밀로이드 항체의 투여 전에 상승된 수준의 타우를 갖는 것인, 방법.
제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 경증 알츠하이머병, 초기 알츠하이머병, 전구 알츠하이머병, 경증 알츠하이머병 치매, 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상, 중기 알츠하이머병, 또는 말기 알츠하이머병이고, 임의로 여기서 중기 알츠하이머병은 약 10-20의 간이-정신 상태 검사 (MMSE) 스코어 또는 다른 척도의 등가 스코어(equivalent score)를 특징으로 하고, 말기 알츠하이머병은 약 9 이하의 MMSE 스코어 또는 다른 척도의 등가 스코어를 특징으로 하는 것인, 방법.
제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상인, 방법.
제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병이 경증 알츠하이머병 치매인, 방법.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 방법.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체가 서열 번호:10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호:11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인, 방법.
제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체를 정맥내 투여하는 것인, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체를 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체를 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체를 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-베타-아밀로이드 항체를 하기와 같이 다중 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:
(a) 항-베타-아밀로이드 항체를 인간 대상체에게 1 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;
(b) 단계 (a) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 1 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;
(c) 단계 (b) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;
(d) 단계 (c) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;
(e) 단계 (d) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함;
(f) 단계 (e) 4주 후에, 항체를 인간 대상체에게 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함; 그리고
(g) 단계 (f) 후에 4주의 연이은 간격으로, 항체를 인간 대상체에게 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 투여함.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 적어도 150 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 누적 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 적어도 200 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 누적 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 10 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 적어도 52주에 걸쳐 4주마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 양으로 적어도 112주에 걸쳐 4주마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제31항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 인간 대상체에게 다중 용량으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 다중 용량은 하기를 포함하는 것인, 방법:
(a) 4주마다 3 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 적어도 2회 용량; 및
(b) 4주마다 6 mg 항체/인간 대상체 체중 kg의 적어도 30회 용량.
제31항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 ApoE3 캐리어인, 방법.
제31항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 치료의 보류를 필요로 하는 치료 과정 동안에 아밀로이드 관련 이미징 이상 (ARIA)을 발생시키지 않는 것인, 방법.