TW201138807A - Use of ventricular enlargement rate in intravenous immunoglobulin treatment of Alzheimer's disease - Google Patents

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201138807 六、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2010年4月13曰申請之美國臨時專利 申請案第61/323,739號之優先權，其内容以全文引用的方 式併入本文中。 發明背景 阿滋海默氏病為折磨多達5,3〇〇,〇〇〇美國人的最常見癡 呆形式。一般咸信該疾病係由卜類澱粉斑塊在腦中積聚， 導致神經細胞死亡且伴隨有神經傳遞素含量減少而引起。 引起記憶、認知、推理及判斷損傷以及情緒穩定性降低及 發展行為問題。該疾病為進展性的，&而導致深度的智力 退化及最終導致死亡。 尚無已知的阿滋海默氏病治癒案例。患者護理主要集 中於控制此疾病之症狀。阿滋海默氏病患者中之疾病進展 可根據腦組織體積隨時間減小或腦室體積隨時間擴大來監 可由諸如磁共振成像（magnetic MRI)之技術獲付，此等基於影像之監測技術由於其容易操 4 201138807 縱及定里知狀況之任何變化而為有利的。最近發現人類免 疫球蛋白製劑（例如靜脈内免疫球蛋白或IVIG )中存在針 ’·十卩類澱粉蛋白之抗體，且該等抗體可抑帝】卩-類澱粉蛋白 、申、’查毋！·生作用，針對此發現，在阿滋海默氏病患者中進 行床式驗9注意到疾病穩定及認知能力適度改善。 〇6年，全世界有26,6〇〇,〇〇〇阿滋海默氏病患者。至 2050年，預計全球每85人中有i人將確診考慮到此疾 病之可怕性、巨大患者群體及看護人員之巨大負擔，則緊 迫需要新賴及更有效之治療劑及方法。本發明提供滿足此 要求及其他相關要求之改良。 赞明簡短概要 本發明係關於使用腦室體積改變來監測阿滋海默氏 之腦保護治療的作用及指導制定進—步治療計劃n 樣中，本發明S供治療冑需要之個體的阿滋海默氏病之； 法、亥方法適用於測定一段治療時間後特定治療劑量及“ 頻率是否有效，接著該測定用於指導將來治療之改良。^ 型地’若測得有效，則維持相同劑量及/或頻^彳^ 效，則隨後時間段使用較高劑量及/或頻率，接著再1 2 y 用。特定言之，該方法包括此等依序步驟 — _L，. )藉由磁共击 成像（MRI )測定個體腦中之腦室體 +甘& 句獲得腦室體禾 基線值；（b )出於治療阿滋海默氏病之目的，在 ‘ 間段期間向個體投予腦保護治療劑；⑴藉由％第了 體腦中之腦室體積’從而獲得腦室體 測定介 菔檟之第—中間值；（d 201138807 比較步驟⑴之中間值與步驟（a)之基線值；及· =有)指示自基線值至第-中間值有增加且增加等於: ==滋海默氏病但在與第一時間段相同持續時間的 時:：疾病之治療的個體之腦室體積的預期增加 保護治療劑之投予劑量或頻率，或，當步驟⑷ 心不自基線值至第一中間俏 增加或指示增加小於患有阿 滋海默氏病但在與第一日卑簡^日ρη 4+这+ < 乐 HU又相冋持續時間的時間段内未 接又疾病之治療的個體之腦金雜接 餿之恥至體積的預期增加時，維持腦 保護治療劑之投予劑量或頻率。 在—些具體實例中，步驟⑴i⑷另外重複至少 -次’且每次重複時最新中間值與第二新中間值比較以 藉由與步驟U)相同之方式確定治療劑之將來投予。 在一些情形中，將在以增加劑量及/或頻率時程重複治 療至少一輪（例如當步驟（b)至（d)已重複至少一次） 後進行=用測定且接著將中斷治療。此在最新劑量及/或頻 率在，通常使用之劑量及/或頻率範圍内已相對高時通常可 見。因而，當任何重複期間所主張方法之步驟（d)指示自 中間值至其隨後中間值有增加，且增加等於或大於患有 阿滋海默氏病但在與兩個中間值之間的時間段相同持續時 間的時間4又内未接受疾病之治療的個體之腦室體積的預期 增加，且增加腦保護治療劑之投予劑量或頻率時，該方法 另外包含此等步驟：（〇在期間向個體投予治療劑之另一時 間段後藉由MRI測定個體腦中之腦室體積，從而獲得腦室 體積之另一中間值；（g)比較該另一中間值與其前一中間 6 201138807 值，’及（h)春牛聰^ 、 有增力…力:等二(g)指示自前一中間值至另-中間值 或大於患有阿滋絲氏病但在與該另- =::ϋ續時間的時間段内未接受疾病之腦保護治療 ^體積的預期增加時，中斷治療劑之進一步投 二、步驟（g)指示自前一中間值至另一中間值無増 同：：：増加小於患有阿滋海默氏病但在與另-時間段相 積的：Γ:的時間段内未接受疾病之治療的個體之腦室體 、月丨曰加時，維持腦保護治療劑之投予劑量或頻率。 在-些具體實例中’時間間隔（例如第一 何隨後時間科彳γ ^ ^ 》可為3個月、6個月、9個月、12個月或 纟―些具體實例中，治療劑為基於免疫球蛋白之 '、’口療劑’諸如免疫球蛋白G。在特定具體實例中，户 :劑為頻繁靜脈内投予之跡在一些情形中，⑽以： A斤個體體重約0.2至2 g投予。投予頻率可為一週一次、 一週兩次、—ο 一 ,Α ,, 月一-人或一月兩次。在一實例中，IVIG以一 月兩次每公斤個體體重約0.4 g投予。 在另-態樣中，本發明提供評定欲用於治療阿滋海默 之保4療法之功效的方法。該方法包括此等步驟：（a ) rt ^羅患阿滋海默氏病但未接受療法之個體的腦室體積改 支率’從而獲得作為未治療腦室體積改變率之平均腦室體 文I率’（b )測定罹患阿滋海默氏病且接受療法之個體 的腦室體積改變率’從而獲得作為治療腦室體積改變率之 "、’句至體積改變率；及（e )比較治療率與未治療率， '確疋療法之功效。藉由磁共振成像（MRI )測定步驟（a ) 201138807 及（b )中之腦室體積。當治療率低於未治療率時，療法視 為有效’且當治療率等於或大於未治療率時，療法視為無 效。 ·. 在一些具體實例中，在約3個月、6個月、9個月、12 個月或1 8個月之時間段期間測定步驟（a )或（b )中之腦 室體積改變率β 在些具體實例中，療法藉由投予基於免疫球蛋白之 月6)保濩治療劑，諸如免疫球蛋白G進行。在一實例中，療 法為1 VIG投予，較佳為靜脈内投予。舉例而言，IVIG可以 每個月每公斤個體體重約0.2至2 g投予《投予頻率可為一 週一次、一週兩次、一月一次或一月兩次。在一例示性治 療a十劃中’ IVIG以一月兩次每公斤個體體重約〇 4 g投予。 定義 阿滋海默氏病（Alzheimer’s disease，AD )」為超過 6 5歲的人中典型觀測到之常見癡呆形式不過早期發作型 可能更早出現。阿滋海默氏病為不可治、不可逆' 進展性 月6)疾病，其係基於某些常見症狀來診斷。在早期階段，最 常辨識之AD症狀為記憶損失，諸如難以記起近期獲悉的事 實。醫師典型地將使用行為評定及認知測試，通常繼之以 腦掃描來確認AD診斷》隨著疾病進展，其他症狀將變得明 顯’包括混淆、易怒及攻擊行為、情緒起伏、語言衰退、 長期記憶損失及患者隨其感覺下降之整體減退。如本文所 用，罹患阿滋海默氏病或AD之患者可能受該腦病症之任何 8 201138807 變化折磨且在如根據目前使用之診斷準則診斷的病狀之任 何階段均受折磨. 腦至系統為腦中一組含有腦脊髓液之結構。其包括四 個互連細至且與脊髓中央管相連。如本文所用，術語「腦 至趙積（ventricular voIume)」或「腦室空間 volume )」係指含有腦脊髓液之整個腦室系統空間。腦室空 間可藉由諸如CT掃描及磁共振成像（MRI)之成像技術觀 察，且可藉助於多種電腦軟體定量量測。已知多種病狀展 現腦室空間擴大，通常為隨病狀進展之連續過程。術語「腦 室擴大率」係指如經由成像技術（諸如CT掃描或MRi)定 里之改變所指示的腦室體積隨規定時間量（例如每年）之 增加。 如本文所用’「基於免疫球蛋白之腦保護治療劑」係指 包3 一或多種免疫球蛋白且用於治療罹患涉及加速腦收縮 病狀（例如阿滋海默氏病）< 患者以預防、減輕或逆轉該 ^速收縮的任何治療組成物。舉例而言，此類組成物可包 3或多種免疫球蛋白（例如免疫球蛋白G)，其可天然存 =重組產生或作為免疫球蛋白之一部分（尤其其結合部 刀《例如Fab或F(ab’）2片段，或單鏈抗體）。此類基於抗體 之腦保濩治療劑之實例可見於例如US2〇〇9/〇i55256中。 ^「靜脈内免疫球蛋白」或「mG」係指含有自大量（通 吊超過一千個）供血者之血漿彙集之免疫球蛋白GAG) 免疫球蛋白的血液產品。IVIG典型地含有超過95%具有完 t Fc依賴性效應功能之未修飾砂及僅痕量免疫球蛋白a

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(IgA)或免疫球蛋白M (_)，其為用於治療某些醫學病 狀之、、主純化之無菌IgG產品。儘管術肖「靜脈内」表示藉 由月爭脈内/主射技予，但當此術語用於本專利中請案時，MG 組成物亦涵蓋針對不同途徑調配且藉由不同途徑投予（包 括皮下投予）之IgG組成物。 當在描述阿滋海默氏病治療方法之情形下使用時，在 出於確m療攝生法是否應在隨後時間段進行調整之目 的’監測療法接受者之腦室體積下，「患有阿滋海默氏病但 未接受疾病之腦保護療法的個趙之腦室體積的預期增加」 係指在相同時間長度内未接受抗阿滋海默腦保護治療之阿 滋海默氏病患者中將預期之腦室擴大量。此腦室擴大量由 平均速度之疾病天然進展引起。實際上’此量為針對該疾 病曰在與彼等接受腦保護治療之阿滋海默氏病患者（或 經治療個體當之條件下觀測時，自—組患有阿滋海默 氏病但未接受保護腦體積及功能之治療或僅接受改善症狀 仁不保濩細體積之治療（例如抗膽鹼酯酶或ACE〗及美金剛 (memantidine )治療）的未治療個體計算之平均量。較佳地， 治療及IVIG未治療個體應根據阿滋海默氏病之類似 又或嚴重私度以及其他態樣（諸如疾病持續時間 '年齡、 性別、病史、種族背景、教育程度）合理匹配。經治療與 未’·里’。療個體之間的腦室體積改變應在考慮發生改變的時 間長度後比較。舉例而^ ’平均未治療阿滋海默氏病患者 之預期每年腦室擴大測定為，約10%，儘管進行觀測及計算 實際時間#又可長於或短於一年。此外，用於計算預期腦 10 201138807 室擴大率或腦萎縮之未治療組較佳具有合理大小，例如勺 括至少5名或10名或1()名以上個 匕 體已測疋患有阿滋海 默氏病之未治療個體的平均腦室體積增加及腦萎縮 熟習此項技術者熟知（參看例如Fns〇ni等人，2〇W Neurology 。 ， 5 發明詳述 I.引言 腦至擴大由阿滋海默氏病（AD )中之腦萎縮引起且與 認知下降及阿滋海默氏神經病理學增加有關。㈣連續磁 共振成像（MM)監測罹患輕度至中度八〇之個體的腦室擴 大率（VER)’本發明者使用VER作為較靜脈内免疫球蛋 白（IVIG )免疫療法作用的客觀方式。已顯示ινι〇治療實 現腦至.擴大率的顯著降低。已觀測到此作用隨ivig劑量而 改隻，且&患者降低之認知下降有關。此等結杲表明 療法可顯著降低腦萎縮（神經退化之特點）率，因此降低 AD患者中之疾病進展。儘管多種認知測試可用於評定患者 月61功能，但使用成像技術（諸如MRI )定量監測VER提供 監測AD患者認知能力回應於腦保護療法之任何改變的快 速且客觀之方式。成像技術亦允許直接量測全腦體積來指 示AD患者之腦萎縮’因此指示腦保護劑於治療ad中之治 療功效。本發明者已觀測到，接受腦保護治療之AD患者中 全腦體積在一定時間段（例如12個月）後統計學上顯著改 •1:(全腦收縮率降低）。VER監測相較於全腦量測更靈敏且 201138807 可在腦保護治療開始後相對較短時間段内（諸如3個月或6 個月内）指示腦體積改變。因此，VER法相對較快地制 AD患者腦體積之改變及腦保護療法之功效。 II·阿滋海默氏病之IVIG治療 A ·欲接受治療之患者 欲接受本發明簡治療（或其他抗阿滋海默腦保護治 療劑）之患者經診斷羅患阿滋海默氏病。阿滋海默氏病一 般逐漸發作，且緩慢進展。阿滋海默氏病過程早期常^己 憶（尤其短期記憶）問題。疾病早期亦可能出現輕度人格 改變，諸如較少自發性、淡漠及自社會相互作用退縮：向。 隨著疾病進展，出現抽象思維及其他智力功能之問題。患 者可能開始對帳單工作時之數字、所閱讀之内容的理解^ 每天工作的安排有困難。此刻亦可見到行為及外觀的盆他 失调’諸如激動 '易怒、愛爭吵及正喊穿著能力降低。在 病症過程的晚期’患病個體可能變得對此時為何月或何年 混淆或迷惑’無法正確描述所住地址或無法叫出訪地名 ，。最終，患者可能迷路，變得無法參與會話，情緒不移 疋’不合作及喪失膀胱及腸道控制。在疾病晚期階段固 ，可能變得完全無法自理。接著可能死亡，或許死於肺炎 或厫重健康惡化狀態中出現之一些其他問題。在生命晚期 阿滋海默⑷ 』諸如峨）而非死於 執業醫師熟知診斷阿滋海默氏病之臨床準則。當⑴ 12 201138807 個體之認知下降足以滿足癡 海默氏病-致，·及（3…他丄)床過程與阿滋 釋癡呆時，診斷阿滋㈣氏病^他過程更佳地解 頂㈤海默氏病。在正確作出阿滋海默氏病 二之則，必須排除認知問題的其他原因。其包括神經病 2堵如帕金森氏病（Parkinson，s心咖）、腦血管疾病及 中風）、腦腫瘤、血液凝塊及多發性硬化症、中樞神經系統 之傳染病、藥物治療副作用、精神病症、物質濫用、代错 失調、外傷、毒性因素等。簡言之，纟面臨床評估基本上 達到正碟診斷。此類評估應包括至少三個主要&分.⑴ :底之制醫學處理；⑺神經學檢驗，包括測試記情及 思維功能；及（3)評定情緒、焦慮及思維清晰度：精 神病學评估。此外，腦成像有時用於達成評估目的。通常 用於成像之技術包括非對比CT掃描及MRp其他成像 (諸如、_Τ、ΡΕΤ及細）可提供有關腦功能（功能性 神經成像）之資訊，但不太常用。 出於實施本發明方法之目的，接受抗阿滋海默治療（例 如IVIG投予）之阿滋海默氏病患者典型地在具有輕卢至中 度症狀之疾病進展相對早期，使得其自治療劑之改：將易 於測定，因此可適當調整其未來治療計劃。在一些情形中， 疑開始發展阿滋海默氏病或認為處於發展此疾病之風險中 的個體亦可接受該治療，使得可暫停或逆轉其進展至疾病 或可降低或消除其發展疾狀風險。換言之，可施 口几阿滋海默治療（例如IVIG投予）作為預防阿滋海默氏 病或抑制或延遲處於風險中之無症狀或僅具有懷疑症狀之

S 13 201138807 個體的疾病發作之方法。 在一些情形中，評定欲用於治療阿滋海默氏病之治療 劑之功效’在該等情形中，出於比較目的，將阿滋海默氏 病患者置於治療與未治療組中，例如以證明由治療劑作用 引起之任何腦室擴大率改變。分配至兩組之患者較佳將具 有整體合理匹配之特徵，諸如年齡'性別、病史、種族背 景、教育程度、其阿滋海默氏病之嚴重程度等。 B. IVIG投予 如現代醫學中常規實踐，使用濃縮免疫球蛋白（尤其 IgG )之無菌製劑治療屬於此三大類之醫學病狀：免疫缺 乏、發炎及自體免疫疾病、及急性感染。一種常用IgG產 品（靜脈内免疫球蛋白或IVIG )經調配用於靜脈内投予。 儘管濃縮免疫球蛋白亦可調配用於皮下投予，但為便於討 論’該等皮下調配之IgG組成物亦包括於本申請案之術語 「IVIG」中。適用於實踐本發明之iVIG產品可獲自多個商 業供應商’包括 Baxter BioScience、TalecrisBiotherapeutics、 Grifols USA、Octapharma USA 及 ZLB Behring。 為成功治療疾病或病狀，必須以有效量投予治療劑。 術語「有效量」係指治療劑（諸如IVIG製劑）使個體中所 治療醫學病狀（例如阿滋海默氏病）獲得可偵測之改善或 補救的量。待向個體投予之有效量可由醫師考慮個體之年 齡 '體重、疾病嚴重程度、投予劑量及頻率、及個體對療 法之反應的差異來確定。在某些具體實例中，IVIG產品可 14 201138807 在母人母公斤患者體重約0.2 g至每八斤 向《以，且投予頻率可在—週=體_^4範圍内 劑：r:—次或每隔—月-次範圍内。二次'一月 刻里祀圍為每公斤患者1VIG之-例示性 g，典型地以一月 約―0.1至約1或❸〇·2至約0.8 根據-月兩次之時程 ―次之頻率投予。舉例而言， 旦a 以母公斤體重0.2、〇 4十Λ !向-些阿滋海默氏病患者投予W 甘或〇.8g之劑 據-月-次之時程，以每公斤體重〇 、他情形中，根 投予IVIG。 〇·4或0.8 g之劑量 阿滋海默氏病之咖治 3或6個月，戋 才]·Γ交化.其可短至 些情形中二二 月、2年、5年或1〇年。在- 個投予過持續患者生命的剩餘時間。可在整 中每3個^ 特Μ間段後，例如18個月治療計劃 形個月’評定1^治療之效用。在其他情 “十更長治療過程’每9個月或12個月評定效用。 坪^可凋整任何隨後投藥之投予時程（劑量及頻率）。此 以疋及調整之流程不必限於阿滋海默氏病之治療：可 相同或類似方式分析及追蹤用於或提議用於阿滋海默氏 病〜療之任何其他治療性腦保護劑。 11'監測腦室體積及評定治療功效 多種腦病症展現腦室空間擴大。通常該擴大（尤其在 阿'兹海默氏病中）咸信與腦萎縮有關，因此使腦病狀進一 -ΐ|-_ 亞 ^心化。本發明者發現，腦室擴大率與對IVIG治療之反應 15 201138807 密切相關’且使用腦保護療法之治療性干預顯示降低之y 量測之腦室擴大或腦萎縮，此與如神經心理學評估所指禾 之認知功能改善相關。因為評定個體認知能力之常用方决 的施行耗時且依賴於分析中施行者之主觀判斷，所以腦室 體積改變可藉由成像法容易地偵測及定量。因此，監測月每 室擴大率提供評定對IVIG治療之反應的更客觀且可靠之樟 準 〇 面子兮系人員已知多種用於腦成像以觀察及定量腦 體積之方法。CT掃描及MRI為最常用方法之一。顯示影 及分析腦室空間改變之軟體典型地伴隨來自製造商之成 設備提供，但亦可根據特定需要獲自商業供應商。 出於分析治療模態（諸如1VIG)對接受療法之阿滋 默氏病患者之作用及確定對將來治療計劃之任何修改的 之串去=時程^測腦室體積。舉例而言’進行1VIG治 間：月或每6個月成像，歷時其治療之持❸ 間二::::::將::r 前。測^^ 具有類似狀態但未進行任mi、、k接者將此μ# 海默氏病患者的「几可滋海默腦保護治療之阿洛 變小於「預期」擴大率，則兩個：率比較。若觀測到的改 療視為有效。% M個時間點之間的時間段之治 χ右觀測到的改變等於十+μ「 則兩個時間點之間的時間段二於或大於「預期」擴大率， 形採取多種行$y〜療視為無效。可視特定情 j初举例而言，从 °右在使用相對低劑量或低投 16 201138807 予頻率後治療視為無效’則醫師可考慮增加用於患者之劑 直或：予頻率且觀測下一時間段徵象的改善效用。另一方 面，若已在極高劑量及/或投予頻率下給予治療模態後（尤 八 @/σ療及功效測定步驟後）治療視為無效，則醫 師可發現4治療對該特定患者無效且下令中斷治療。類似 地’當療法視為有效時，醫師亦可選擇維持相同治療時程， 或在些情形中適當時略微修改治療計劃以進—步評定及 根據需要調整。 出於評定欲用於或提議用於治療阿滋海默氏病之治療 劑保護患者腦（與僅緩解症狀相對）之效用的目的，在治 療組（亦即已接受治療劑之組）肖未治療組（亦即未接受 治療劑之組）之間比較阿滋海默氏病患者之腦室體積改 變。簡言t ’測定未治療組在一時間段期間之平均腦室擴 大率，接著與-時間段期間測定之治療組平均腦室擴大率 比較。若治療組之平均腦室擴大率低於未治療組，則治療 劑視為有效保護腦體積及功能。否則，療法視為對保護腦 體積及功能無效1管未要求，但測定治療組及未治療电 腦室擴大率之時段典型地具有相同長度且同時進行。為確 保比較與㈣準確，治療組與未治療組每—者應包括合理 個體數，例如至少5、8戎1 η、·+、e , J ^ 8次ίυ或至少12、15或20個人。 實施例 以下實施例僅藉助於說明之方式而非限制之方式提 供。熟習此項技術者易認識到可改變或修改多種非關鍵參 17 201138807 數以得到基本上相同或類似之結果。 實施例I:患有阿滋海默氏病之患者在18個月不中斷靜脈 内免疫球蛋白（IVIG )治療後的神經心理學結果 IVIG 2期研究設計：研究為隨機、雙盲、安慰劑對照、 平行組、附加臨床試驗，其測試阿滋海默氏病（AD )之ϊ VIG 治療的安全性及效用/無用。患有輕度至中度AD(如mmse 14 26所測疋）之24名個體參與試驗。對於安慰劑組，以 12個月開放標記延長控制6個月安慰劑期。藉由 及CGIC量測初級臨床結果，其中陽性結果預定義為 組中6個月時至少工7個ADAS_c〇g點的差異及cgic數值 優勢。藉由NPI (神經精神病量表（Neur〇psychiatric

Inventory) )、ADCS_ADL(曰常生活活動能力（〇f

Daily Living ) )、q〇l (生活品質（QuaHty 〇f Life ) )、3ms 〔改良之簡易精神狀態（M〇dified Minimental Sute ))及神 經心理學成套測試量測三級臨床結果。1提供研究設計 的概要。 劑量範圍：以每2週-次或每4週-次的頻率及每公 斤患者體重0.2、〇.4或〇.8§1¥1(}之單次劑量給予1乂1(3輸 注》 患者人口統計及基線效能：提供於表丨及表2中。 18 201138807 表1 ·基線人口統計 年齡（歲） 安慰劑（P) η = 8 IVIG (所有） η = 16 統計測試 72.3 (SD 8.2) 71.1 (SD9.6) NS 性別 5F/3M 7F/9M ... 種族 7白/1其他 15白/1其他 教育（年） 自診斷之年限 14.1 (SD3.6) 16.1 (SD2.5) NS 1.78 (SD 1.61) 1.82 (SD 1.70) NS AChE抑制劑 100% 100% NS Namenda 75% 81.25% NS APOE E4載劑 50% (π — 8 ) 79% (η= 14) 表2 :基線效能 安慰劑（P) 平均值（SD) IVIG (所有） 平均值（SD) 統計測試 初級童測 -1 ADAS-Cog 25.17 (4.24) 22.44 (7.47) NS 二級量測 ADL 65.25 (12.30) 70.40 (5.99) NS GDS 4.80 (3.11) 4.87 (4.34) NS NPI 5.00 (5.29) 4.87 (8.94) NS QOL護理者 36.25 (3.58) 36.27 (5.95) NS QOL患者 41.17 (3.06) 42.27 (5.42) NS 3MS 62.33 (6.62) 70.93 (14.50) NS ADAS-Cog ·阿滋海默氏病評定量表認知分表；ADL :日常生活活動能力；GDS :老年 抑鬱量表；NPI:神經精神病量表；QOL :生活品質；3MS :改良之簡易精神狀雉檢杳。 此等量測中，各組之間在基線處無顯著差異。 結果：當IVIG組（所有劑量彙集）與安慰劑組（初始 6個月後換為IVIG)比較時，觀測到CGIC評分（圖2 )及 ADAS-Cog (圖3 )改善。類似地’當IVIG組與安慰劑組比 較時，在多個二級量測中亦觀測到改善（圖4A-4D )。 不同給藥時程下IVIG治療之作用顯示於圖5中，其中 19 201138807 比較安慰剩組與4個IVIG組（每4週一次 週:〇.4叫；及每二二母/

_)的cGlc評分自基線至18個月的平均變化U Ϊ受二/kg輸注之組表明自基線c⑽評分最顯著二! 。田，月時程内〇.4心/2_組與安慰劑組比 所有時間點均觀測到統計顯著性改善（圖6)。 ’ ’ 圖7藉由比較安慰劑組與4個IVIG&(每4週—次 g/kg;每4週-次〇_4 g/kg;每2週一次0.4 g/kg;及人每·; 週一次0.2 g/kg)，顯示自基線至18個月的IVIG治療對 ADAS-Cog評分之作用。每2週接受〇4g/kg輸注之組再次 顯示自基線ADAS-Cog結果最顯著之改善。 圖9-12藉由比較安慰劑組與4個IVIG組（每4週一次 〇·8 g/kg ;每 4 週一次 0.4 g/kg ;每 2 週一次 0_4 g/kg ;及每 2週一次〇·2 g/kg ) ’顯示IVIG治療分別對ADL及3MS之 二級量測的作用。0.4 g/kg/2wk組一致實現最大改善。 表3提供研究第18個月時的反應者分析。 20 201138807 表3:18個月反應者分析（反應準則=18個月時CGIC評分2-1) 領域 任務 平均改變 注意力 WAIS-III順序數字記憶廣度（ρ=0.022) R ： -0.08 NR ： -1.43 工作記憶 WAIS-III逆序數字記憶廣度（ρ=0·002) R ： -0.38 NR ： -1.86 ADAS-Cog :記憶測試指令（ρ=0.004) R ： 0.23 NR ： 2.71 概念化 畫鐘（ρ=0·005) R ： 0.50 NR ： -2.57 言語流暢性 COWATFAS (ρ=0.054) R ： -3.00 NR ： -13.50 語言 ADAS-Cog 口 語能力（ρ=0·002) R ： 0.15 NR ： 1.57 ADAS-Cog 理解力（ρ=0·040) R ： 0.00 NR ： 1.43 建構 複製時鐘（Ρ=〇·〇26) R ： 0.25 NR ： -0.86 • 6個月時CGIC評分為0或1之100%個體為18個月時的反應者 • 6個月時CGIC評分小於0之0%個體為18個月時的反應者 安全性及耐受性：24名個體中有2 1名完成1 8個月治 療（人員減少12.5%)。成功投予648次計劃輸注中的632 次（98.25%順應性）。不存在嚴重的治療相關不良事件：儘 管發生一例癲癇不良事件（新發癲癇症），但其不視為治療 相關。接受IVIG之個體中大於預期頻率出現之不良事件包 括非溶血性貧血（20.8%)及皮疹（20.8%)。在此研究中， IVIG —般安全且為AD患者良好耐受。 結論：不中斷IVIG治療AD患者18個月使CGIC、 ADAS-Cog、ADL及NPI量表之結果相較於初始安慰劑治療 顯著更佳。1 8個月時對IVIG起反應之個體比無反應者顯著 21 201138807 更佳地執行語言功能及建構以及進行執行功能測試，包括 注意力、工作記憶、概念化及言語流暢性任務。在ivw〇 4 g/k/2W劑量組觀測到顯著劑量依賴性。在此研究中，〗 為安全的且為AD患者良好耐受。此18個月研究之結果與 連續MRI量測之腦萎縮率高度相關。 實施例Π··靜脈内免疫球蛋白治療降低阿滋海默氏病中之 腦室擴大率及認知下降 —目標：檢查18個月靜脈内免疫球蛋白（ivig)治療對 度至中度阿滋海默氏病（AD )之腦室擴大率的作用；檢 查腦室擴大率與經IVIG治療之八〇患者中之臨床結果之間 的相互關係。 正常衰老期間之神經元損失會引起腦萎縮（或收縮）。 然而’阿滋海默氏病之神經元退化引起腦萎縮加速。因為 人類顱骨為閉合空Μ，所以腦萎縮可導致流體填充之腦室 進展性擴大1室隨時間之擴大率提供阿滋海默氏病進展 率之客觀量度。 在正常、輕度認知障礙（MCI)及阿滋海默氏病腦中已 觀測到不同腦室擴大率。文獻中已報導例如正常老年人每 年腦室體積改變約3.6% (其他指示i 5_3%之範圍）及每年 腦體積改變約0.5_1% (其他指示小於Q 7%之範圍），盘每 年腦室體積改變約6_8%且每年腦體積改變約1_2%之MCi 個體及每年腦室體積改變約8-12% (其他指示5-16%之範 圍）及每年腦體積改變約2_4% (其他指*【本2 2%之範圍) 22 201138807 之ad個體形成對比。 腦室體積量測具有某些優於其他可用於監測腦萎縮之 腦體積分析的優勢。_種所述優勢為腦室體積量測具有更 有利之信雜比特徵。舉例而言，研究表明海馬體之體積量 測記錄AD患者每年改變為5%，量測誤差為2_5% ;且全腦 體積$測記錄AD患者每年改變為2-4%，量測誤差為 〇·5-1% ;而腦室體積量測可偵測到AD患者每年改變為 8_12% ’量測誤差為0.5-1%。 方法··所有掃描均在3T MRI掃描儀上使用3D_spaR 序列執行。胳）室體積使用Freesurfer及腦室定量軟體定量。 自基線與18個月腦室體積之間的差異除以基線體積與掃描 間間隔之乘積，算得腦室擴大率（VER)。在對治療評定及 臨床結果不知情的情形下進行影像分析。 在治療輕度至中度AD之Gammagard IVIG2期研究 (Baxter)中收集18個月内之MRI腦影像及臨床結果資料。 此分析中包括完成基線體積MRI以及在研究參與18個月後 進行_人卩現訪MRI之個體。藉由比較連續以iviG治療1 8 個月之個體與初#以安慰劑治療之個體來分析月留室體積改 變。 對3T GE Echospeed MRI掃描儀進行MRI量測。在整 個腦體積中獲得128個lmm厚之連續切片。採用3D_spGR 序列，其足夠用於全腦及腦室體積，但對於灰質及白質分 割及詳細子區分析次最佳。在對研究組分配及臨床結果不 知情的情形下進行影像資料後處理。初始使用 23 201138807 FREESURFER (腦體積套裝軟體）進行腦室體積之自動化定 量。使用腦室定量（BVQ )軟體驗證腦室體積量測。使用 SIENA進行腦體積改變之縱向評定及總顱内體積之量測。 結果：24名研究參與者中的20名具有可評估之MRI 資料，包括6名初始分配至安慰劑組者及14名隨機分配至 IVIG者。分配至IVIG之所有個體中平均每年VER為7%， 顯著低於（p = 0.048 )安慰劑組中之12%擴大率。18個月 時，VER 與 CGIC ( r = -0.58，p = 0.006 )及 ADAS-Cog 改 變評分（r = 0.64，p = 0.007 )顯著相關。VER隨IVIG劑 量變化且在兩月一次接受IVIG 0.4 g/kg之個體中最低 (2.63%，p = 0.048 )，該劑量產生最有利之臨床結果。 圖1 3比較1 8個月研究期間接受安慰劑或IVIG之AD 患者之每年腦室體積改變，其中IVIG治療顯示顯著降低之 VER。圖1 4比較1 8個月研究期間接受安慰劑或IVIG之AD 患者之全腦體積改變，其中IVIG治療再次顯示顯著降低之 腦萎縮率。圖15顯示1 8個月研究中VER改變與兩個認知 測試評分（CGIC及ADAS-Cog)之間的相互關係。圖16 顯示1 8個月研究中全腦體積改變與兩個認知測試評分 (CGIC及ADAS-Cog)之間的相互關係。 結論與論述：體積MRI量測指示進行18個月不中斷 IVIG治療之AD患者之腦室擴大率及腦萎縮率顯著降低。 IVIG治療之效用隨IVIG劑量變化且與降低之認知下降相 關。18個月時，IVIG對腦萎縮之作用與臨床結果 (ADAS-Cog、CGIC )高度相關。此等結果表明，IVIG療法 24 201138807 可有效降低AD患者中之腦萎縮率且抑制Α〇患者中之疾病 進展。值得注意的是’以〇.4 g/kg/2^療之AD患者的腦 體積改變及臨床結果與正常值相當。 亦觀測到’阿滋海默氏病以在個別患者之間變化之不 同速率進展。然而，AD之進展速率看似與腦室體積改變率 及全月®體積改變率有關。基線腦萎縮與丨8個月研究期間之 腦室體積改變之間未建立關聯。亦未在基線腦或腦室體積 與18個月腦室體積改變率之間發現關聯。同樣，未發現與 基線年齡、性別、估計IQ或教育程度之關聯。因此，18個 月之體積結果更可能指示IVIG治療作用而非個別患者間預 先存在之疾病進展速率差異。 本申清案中引用之所有專利、專利申請案及其他公開 案（包括GenBank寄存編號）出於所有目的均以引用之方 式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1為18個月IVIG研究設計之示意圖。 圖2比較18個月研究期間IVIG組與安慰劑組之cgic 評分。 圊3比較18個月研究期間IVIG組與安慰劑組之 ADAS-Cog 評分。 圖4A-4D分別比較18個月研究期間IVI(}組與安慰劑 組之ADL、NPI、Q〇L量表（護理者）及3MS測試/ 圖S顯示〇至18個月安慰劑組與四個IVm組（〇 8 25 201138807 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 CGIC評分之平均基線改變。 圖6比較0至1 8個月安慰劑組與IVIG 0.4 g/kg/2wk組 之CGIC評分。 圖7顯示0至18個月安慰劑組與四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 ADAS-Cog評分之平均基線改變。 圖8比較0至18個月安慰劑組與IVIG 0.4 g/kg/2wk組 之ADAS-Cog評分。 圖9顯示0至18個月安慰劑組與四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 ADL測試評分之平均基線改變。 圖10顯示0至18個月安慰劑組與四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0_4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 ΝΡΙ·測試評分之平均基線改變。 圖11顯示0至18個月安慰劑組與四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 QOL·-護理者測試評分之平均基線改變。 圖12顯示0至18個月安慰劑組與四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)的 3MS測試評分之平均基線改變。 圖13顯示18個月研究期間安慰劑組、四個IVIG組（0.8 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)及 所有IVIG組的每年腦室體積改變。 26 201138807 •8 g/kg/4wk ； 圖14藉由比較安慰劑組、四個IVIG組 0·4 g/kg/4wk ; 0.4 g/kg/2wk ; 0.2 g/kg/2wk)及所有 jvig 組 的全腦體積改變百分比顯示18個月研究中iviG治療之作 用。 圖15顯示18個月研究中腦室體積改變與兩個 試評分（CGIU ADAS-C〇g)之間的相互關係。 Μ 圖^顯示18個月研究中全腦體_變與兩個Μ 试心（CGIC及ADAS_Cog)之間的相互關係。 【主要元件符號說明】 無 27

Claims (1)

1. 201138807 七、申請專利範圍： 1 · 一種治療有需要之個體的阿滋海默氏病（Alzheimer,s disease )之方法，其包含以下依序步驟： U)藉由磁共振成像（magnetic⑻❶職“ i邮咖g， MRI)測定該個體腦中之腦室體積，從而獲得腦室體積之基 線值； ()出於/α療阿滋海默氏病之目的，在第一時間段期 間向該個體投予腦保護治療劑； ⑺藉由MRI測定該個體腦_之腦室體積從而獲得 腦室體積之第一中間值； ⑷比較步驟⑺之該中間值與步驟（a)之該基線值； 及 ()田步驟（d )指示自該基線值至該第一中間值有 加且該增加等於或大於患有阿滋海默氏病但在盘該第一 間段㈣持續時間的時間段内未接受該疾病之治療的個 =腦至龍積的預期增加時，增加該腦保護治療劑之投予 量或頻率，或 當步驟（d)指示自該基線值至該第一 指示增加小於* 士 & ^ a ^ 持續時Η海默氏病但在與該第—時間段相 待績時間的時間段内 積的預期i“ 内未接又该疾病之治療的個體之腦室彳 胃°時’維持該腦保護治療劑之投予劑量或頻率 2·如申請專利範圍第i 甘士止 一 另外重複至少—其中步驟⑴至㈠ 間值比較，以藉由人2^重複時最新^值與第二新C 與步驟⑴相同之方式確定該治療劑4 28 201138807 將來投予。 3·如中請㈣_第lst 2項之方法，其中在任何重複 期間之步驟⑷指示自一中間值至其隨後中間值有增加， 且該增加等於或大於患有阿滋海默氏病但在與該兩個中間 值之間的時間段相同㈣時間的時間段内未接受該疾病之 治療的個體之腦室體積㈣期增力σ，且增加該腦保護治療 劑之投予劑量或頻率，另外包含以下步驟： (f)在向該個體投予該治療劑之另_時間段後藉由疆 測定該個體腦中之腦室體積，從而獲得腦室體積之另一中 間值；

   比較該另一 中間值與其前一中間值；及 一中間值至該另一中間值 阿滋海默氏病但在與該另 内未接受該疾病之腦保護 加時’中斷該治療劑之進 (h)當举驟（g)指示自該前 有增加且該增加等於或大於患有 一時間段相同持續時間的時間段 治療的個體之腦室體積的預期增 一步投予，或 當步驟（g)指示自該前一 J宁間值至該另一中間值盔增 加或指示增加小於患有阿滋沲 每*.、大氏病但在與該另一時間段 相同持續時間的時間段内未接 又疾病之治療的個體之腦 室體積的預期增加時，維持$ 頻率。 ”子錢保濩治療劑之投予劑量或 4. 如申請專利範圍第 3個月、6個月、9個月、 5. 如申請專利範圍第 1項之方法，其中該第一時間段為 12個月或18個月。 1或3項之方法，其中該第二或隨 29 201138807 後時間段為3個月、6個月、9 6. 如申請專利範圍第j項之月12個月或18個月》 免疫球蛋白之腦保護治療劑。方去，其中該治療劑為基於 7. 如申請專利範圍第1項之 内免疫球蛋白（IVIGh 法，其中該治療劑為靜脈 8·如申請專利範圍第7項之 月每公斤該個體體重約〇.2 去’其中該1VIG以每値 九 Z g投予 〇 9.如申請專利範圍第7項 ± ^ 方法，其中該IVIG —週一 -人 週兩次、一月一次或_ 乃兩次投予。 10·如申請專利範圍第7項 .,_ 方法，其中該IVIG以一月 兩-人母公斤該個體體重約0 4 g投予。 11. 一種評定欲治療阿滋海 吨歇氏病之療法之功效的方 法，其包含以下步驟： —U)測定羅患阿滋海默氏病但未接受該療法之個體的腦 室體積改1率’從而獲得作為未治療腦室體.積改變率之平 均腦室體積改變率； —(b)測定罹患阿滋海默氏病且接受該療法之個體的腦 至肢積改變率，從而獲得作為治療腦室體積改變率之平均 腦室體積改變率；及 (c )比較該治療率與該未治療率，從而確定該療法之功 效， 其中藉由磁共振成像（magnetic resonance imaging ， MRI)測定步驟（a )及（b)中之該腦室體積，且其中當該 治療率低於該未治療率時該療法視為有效，且當該治療率 30 201138807 專於或大於該未、底.¾卩主—士 衣〜療率時該療法 12. 如申請專利範圍第u項之為無致。 基於免疫球蛋白之腦保護治療#1。方法，其中該療法為投f 13. 如申請專利範圍第“項 靜脈内免疫球蛋白（IVIG)。1 其中該療法為投予 14. 如申請專利範圍第13工 個月每公斤該個體體重約〇 之方法，其中該ivig以每 15. 如申請專利範圍第 2轻投予。 叫氺13項之 -次、-週兩次、一月―:欠或二方法1中該觸—遇 16 ·如申請專利範圍第丄3工 兩-欠投予。 月兩次每公斤該個體體重約之方法，其中該IVIG以一 17.如申請專利範圍第u g投予。 6個月、9個月、12個月或18項個之方法1中在約3個月、 (a)或（b)中該腦室體積改變率。之時間段期間測定步驟 八、圖式： (如次頁） 31