JP2021534769A - デコイポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月31日出願の米国仮出願連番第62/725,977号の優先権利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルによる以下の提出物、コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:757972000740SEQLIST.txt、記録日:2019年8月29日、サイズ:212KB)の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(配列番号1)
に定める野生型SIRPγ d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である。一部の実施形態では、SIRPγバリアントは、M6、V27、L30、L31、V33、V36、L37、V42、E47、Q52、K53、E54、H56、L66、T67、V92、S98、またはN101に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、アミノ酸位置は、配列番号1に定める野生型ヒトSIRPγ d1ドメイン配列を基準としている。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはM6置換を含み、置換は、M6I、M6L、またはM6Fである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはV27置換を含み、置換は、V27F、V27I、またはV27Lである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはL30置換を含み、置換は、L30I、L30V、L30H、L30N、またはL30Dである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはL31置換を含み、置換は、L31F、L31I、L31V、L31T、またはL31Sである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはV33置換を含み、置換は、V33I、V33L、V33P、V33T、またはV33Aである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはV36置換を含み、置換はV36Iである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはL37置換を含み、置換はL37Qである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはV42置換を含み、置換はV42Aである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはE47置換を含み、置換はE47Vである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはQ52置換を含み、置換は、Q52P、Q52L、Q52V、Q52A、またはQ52Eである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはK53置換を含み、置換はK53Rである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはE54置換を含み、置換は、E54D、E54K、E54N、E54Q、またはE54Hである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはH56置換を含み、置換はH56PまたはH56Rである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはL66置換を含み、置換は、L66I、L66V、L66P、L66T、L66A、L66R、L66S、またはL66Gである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはT67置換を含み、置換は、T67I、T67N、T67F、T67S、T67Y、T67V、T67A、またはT67Dである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはV92置換を含み、置換はV92Iである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはS98置換を含み、置換は、S98R、S98N、S98K、S98T、S98I、またはS98Mである。一部の実施形態では、SIRPγバリアントはN101置換を含み、置換は、N101K、N101D、N101E、N101H、またはN101Qである。
EEELQX1IQPEKLLLVTVGKTATLHCTX2TSX3X4PX5GPX6X7WFRGX8GPGRX9LIYNX10X11X12GX13FPRVTTVSDX14X15KRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCX16KFRKGX17PEX18VEFKSGPGTEMALGAKPS(配列番号2)
に定めるアミノ酸配列を含み、式中、X1は、M、I、L、またはFであり、X2は、F、I、L、またはVであり、X3は、L、I、V、H、N、またはDであり、X4は、F、I、L、V、T、及びSであり、X5は、V、I、L、P、T、またはAであり、X6はVまたはIであり、X7はLまたはQであり、X8はVまたはAであり、X9はEまたはVであり、X10は、Q、P、L、V、A、またはEであり、X11はKまたはRであり、X12は、E、D、K、N、Q、またはHであり、X13は、H、P、またはRであり、X14は、L、I、V、P、T、A、R、S、またはGであり、X15は、T、I、N、F、S、Y、V、A、またはDであり、X16はVまたはIであり、X17は、S、R、N、K、T、I、またはMであり、X18は、N、K、D、E、H、またはQである。
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH(配列番号15)
に定めるアミノ酸配列を含み、式中、Xは、A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVである。
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号25)
に定める野生型SIRPβ1 d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントは、V6、M27、I31、M37、E47、K53、E54、H56、L66、N80、またはV92に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、アミノ酸位置は、配列番号25に定める野生型ヒトSIRPβ1 d1ドメイン配列を基準としている。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはV6置換を含み、置換はV6Iである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはM27置換を含み、置換はM27Iである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはI31置換を含み、置換はI31Fである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはM37置換を含み、置換はM37Qである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはE47置換を含み、置換はE47Vである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはK53置換を含み、置換はK53Rである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはE54置換を含み、置換はE54Qである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはH56置換を含み、置換はH56Pである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはL66置換を含み、置換はL66Tである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはN80置換を含み、置換は、N80A、N80C、N80D、N80E、N80F、N80G、N80H、N80I、N80K、N80L、N80M、N80P、N80Q、N80R、N80S、N80T、N80V、N80W、またはN80Yである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントはV92置換を含み、置換はV92Iである。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントは、
EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号26)
のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、SIRPβ1バリアントは、
EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISAITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号88)
のアミノ酸配列を含む。
EEELQVIQPDKSISVAAGESATLHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDHVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号27)
に定める野生型SIRPβ2 d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントは、V6、V27、I31、E47、K53、E54、H56、L66、N80、V92、またはH101に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、アミノ酸位置は、配列番号27に定める野生型ヒトSIRPβ2 d1ドメイン配列を基準としている。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはV6置換を含み、置換はV6Iである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはV27置換を含み、置換はV27Iである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはI31置換を含み、置換はI31Fである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはE47置換を含み、置換はE47Vである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはK53置換を含み、置換はK53Rである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはE54置換を含み、置換はE54Qである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはH56置換を含み、置換はH56Pである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはL66置換を含み、置換はL66Tである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはN80置換を含み、置換は、N80A、N80C、N80D、N80E、N80F、N80G、N80H、N80I、N80K、N80L、N80M、N80P、N80Q、N80R、N80S、N80T、N80V、N80W、またはN80Yである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはV92置換を含み、置換はV92Iである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントはH101置換を含み、置換はH101Dである。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントは、
EEELQIIQPDKSISVAAGESATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号28)
のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、SIRPβ2バリアントは、
EEELQIIQPDKSISVAAGESATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISAITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号89)
のアミノ酸配列を含む。
「デコイポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、(a)SIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、またはSIRPβ2バリアント、及び(b)野生型ヒトFcと比較してエフェクター機能を低下させる少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトFcバリアント、を含む融合ポリペプチドを指す。デコイポリペプチドは、in vitro及び/またはin vivoにおける、CD47のそのリガンド(例えば、SIRPαまたはSIRPγ)への結合を防止する。開発目的で、実験条件下、例えば、単離タンパク質をリガンドとして使用する、タンパク質の一部をリガンドとして使用する、タンパク質またはタンパク質の一部の酵母ディスプレイをリガンドとして使用するなどで、結合を実施してもよい。生理学的に有意味な用途において、CD47のそのリガンドへの結合は2種の細胞間の現象であることが多く、それぞれの細胞は結合パートナーのうちの一方を発現する。特に注目すべきは、貪食細胞上、例えば、マクロファージなどにおけるSIRPポリペプチドの発現、及び、貪食の標的となり得る細胞上、例えば、腫瘍細胞、循環造血細胞などにおけるCD47の発現である。受容体結合もしくはリガンド結合またはシグナル伝達用のin vitroアッセイ及びin vivoアッセイを用いて、デコイポリペプチドを同定してもよい。
(a)SIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、またはSIRPβ2バリアント、及び(b)野生型ヒトFcと比較してエフェクター機能を低下させるまたはエフェクター機能を除去する少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトFcバリアント、を含むデコイポリペプチドに関する組成物及び方法を提供する。本明細書で提供するデコイポリペプチドは、CD47(例えば、ヒトCD47、カニクイザルなどの非ヒト霊長類に由来するCD47、またはマウスCD47)の、リガンド、例えば、SIRPα(ヒト、非ヒト霊長類、またはマウスに由来する)またはSIRPγ(ヒト、非ヒト霊長類、またはマウスに由来する)への結合を遮断する。CD47/SIRPα経路の結合の遮断は、標的細胞の貪食を媒介し、例えば、がん特異的抗体、病原体特異的抗体などを含む他の細胞標的化剤との相乗効果を示し得る。細胞表面抗原を標的とするFc含有ポリペプチドは、免疫細胞上のFc受容体(FcR)結合が関与する免疫活性化機能及びエフェクター機能を誘発し得る。IgG(γ受容体)、IgE(η受容体)、IgA(α受容体)、及びIgM(μ受容体)を含む特定の部類の抗体に特異的ないくつかのFc受容体が存在している。細胞表面上のFc受容体へのFc領域の結合は、抗体被覆粒子の貪食(抗体依存性細胞介在性貪食すなわちADCP)、免疫複合体の排除、キラー細胞による抗体被覆細胞の溶解(抗体依存性細胞介在性細胞傷害すなわちADCC)、ならびに、炎症性化学伝達物質の放出、胎盤移行、及び免疫グロブリン産生の制御、を含むいくつかの生物学的反応を誘発し得る。加えて、補体のC1q成分のFcへの結合は補体系を活性化させ得る。補体の活性化は、細胞性病原体の溶解において重要であり得る。しかしながら、補体の活性化はまた、炎症反応を刺激する場合があり、また、自己免疫過敏症またはその他の免疫学的障害に関与する場合もある。ある特定のFc受容体及び/またはC1qへの結合能が低下または除去されたヒトFcバリアントは開発において有用であり、Fc融合ポリペプチド構築物は、局所細胞または局所組織を損傷または破壊することなく、リガンド機能を遮断、標的化、活性化、または中和することによって効果を表す。一般的に、ヒトFcバリアントは、Fcγ受容体及びC1qへの結合性を乱す変異を有するように設計されているが、本ヒトFcバリアントはFcRnへの結合性を保持している。
一部の実施形態では、本明細書で提供するデコイポリペプチドは、(a)可溶性SIRPγバリアント(すなわち、膜貫通ドメインを欠くバリアント)、可溶性SIRPβ1バリアント(すなわち、膜貫通ドメインを欠くバリアント)、または可溶性SIRPβ2バリアント(すなわち、膜貫通ドメインを欠くバリアント)、及び(b)ヒトFcバリアントを含む。
全長野生型ヒトSIRPγ(CD172gとしても周知)のアミノ酸配列は、SWISS−PROTデータベースにおいてQ9P1W8として入手可能である。SIRPγの387アミノ酸配列は、4つの潜在的なN−グリコシル化部位を有する細胞外ドメイン(ECD)、膜貫通ドメイン、及び細胞質配列を含む。SIRPγは、そのECD内に、J様配列を含む1つのV型Ig様ドメイン、及び2つのC1型Ig様ドメインを含む(Barclay et al.(2006)Nat.Rev.Immunol.6:457;van Beek et al.(2005)J.Immunol.175:7781)。1つの膜近傍C型Ig様ドメインを欠くアイソフォーム(アイソフォーム2、276aa)または2つの膜近傍C型Ig様ドメインを欠くアイソフォーム(アイソフォーム3、170aa)についての記載がこれまでにある(Piccio et al.(2005)Blood.105:2421)。
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPVLWFR GVGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号3)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号4)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号5)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号6)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号7)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSH FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号8)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号9)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPVLWFR GVGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号10)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRELIY NAREGRFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号11)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRIGN ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPS(配列番号12)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQREGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号13)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号14)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGTXWH(配列番号15)(式中、Xは、A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVである)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号16)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL LPVGPIQWFR GVGPGRELIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号17)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTLTSL LPVGPILWFR GVGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGNPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号18)
EEELQLIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPPGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号19)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号20)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPIGPILWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRVT TVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号21)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号22)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号23)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALXAKPS(配列番号24)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTVTSL LPVGPVLWFR GVGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号42)。
ヒトSIRPβ1(シグナル調節タンパク質ベータ1、CD172b、及びSIRPベータ1アイソフォーム1としても周知)のアミノ酸配列は、SWISS−PROTデータベースにおいてO00241として入手可能である。SIRPβ1は、その細胞外領域における3つのIg様ドメイン、及び、SHP−2及びSHP−1を動員することができる細胞質配列モチーフを欠く短い細胞質尾部、を有する膜貫通タンパク質である。SIRPβ1は、CD47と結合せず、細胞質免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)を欠いている。SIRPβ1の疎水性膜貫通ドメインは、シグナル伝達アダプタータンパク質DAP12との相互作用を促進させ得る単一の塩基性リジン残基を含有している。SIRPβ1の3種の異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが同定されている。
SIRPβ2(シグナル調節タンパク質ベータ2、PTPN1L、及びSIRPベータ1アイソフォーム3としても周知)のアミノ酸配列は、SWISS−PROTデータベースにおいてQ5TFQ8として入手可能である。SIRPβ2のアミノ酸配列は、SIRPβ1のアミノ酸配列に対して極めて相同である。しかしながら、SIRPβ2は、DAP12との結合に必要な 、細胞質ITIMと膜貫通リジンの両方を欠いている。SIRPβ2の異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが同定されている。
様々な周知の方法を使用して、SIRPγバリアント、SIRPβ2バリアント、及び/またはSIRPβ2バリアントを作製してもよい。1つの非限定例として、変異誘発を実施して(野生型SIRPγポリペプチド(またはその細胞外ドメイン(ECD))、野生型SIRPβ1ポリペプチド(またはそのECD)、または野生型SIRPβ2ポリペプチド(またはそのECD)から始める)、SIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、またはSIRPβ2バリアントの集団を作製してもよい。変異誘発を向けて特定のアミノ酸に変異を生じさせてもよく、または、変異誘発はランダムであってもよい。別の非限定例では、遺伝子合成により、SIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、及び/またはSIRPβ2バリアントを作製してもよい。その後、当該技術分野において周知の方法を用いて作製したSIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、またはSIRPβ2バリアントを、CD47タンパク質とのその結合能でスクリーニングしてもよい。例えば、CD47タンパク質(またはCD47タンパク質のバリアント、例えば、膜貫通ドメインを欠くタイプ)を(例えば、放射性同位体、蛍光部分などの直接標識で、または、抗原、アフィニティータグ、ビオチンなどの間接標識で)標識してから、候補SIRPγバリアント、候補SIRPβ1バリアント、または候補SIRPβ2バリアントと接触させるのに用いてもよい(例えば、候補SIRPγバリアント、候補SIRPβ1バリアント、または候補SIRPβ2バリアントは固体表面に結合されていてもよく、または、細胞、例えば、酵母細胞の膜上に提示されていてもよい)。使用するCD47の濃度を変化させることにより、候補の中から、高親和性のSIRPγバリアント、SIRPβ1バリアント、またはSIRPβ2バリアントを同定することができる。
抗体のFc領域は、その血清中半減期、ならびにエフェクター機能、例えば、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、及び抗体依存性細胞貪食(ADCP)などを媒介する。治療用モノクローナル抗体またはFc融合タンパク質のFc領域を操作することにより、それらに求められる薬理活性により適した分子の作製が可能となる。IgGの半減期は、胎児性受容体FcRnへのそのpH依存的結合によって決まる。内皮細胞の表面上に発現するFcRnは、pH依存的にIgGと結合して、IgGを分解から保護する。
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号47)
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVAVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号48)
DKTHTCPPCP APEAAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号49)
DKTHTCPPCP APEAAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号50)
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHEDP EVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAKG QPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号51)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PG(配列番号52)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPSSIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PG(配列番号53)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFASTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PG(配列番号54)
ESKYGPPCPP CPAPEFLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLG(配列番号55)
ESKYGPPCPP CPAPEFEGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLG(配列番号56)
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK(配列番号92)
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVAVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK(配列番号93)
DKTHTCPPCP APEAAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK(配列番号94)
DKTHTCPPCP APEAAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK(配列番号95)
DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHEDP EVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAKG QPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK(配列番号96)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK(配列番号97)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPSSIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK(配列番号98)
VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFASTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK(配列番号99)
ESKYGPPCPP CPAPEFLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLGK(配列番号100)
ESKYGPPCPP CPAPEFEGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLGK(配列番号101)
一部の実施形態では、デコイポリペプチドは、配列番号57〜77のうちのいずれか1つに定めるアミノ酸配列を含む。配列番号57〜77の配列を、以下及び実施例1の表2に記載する。
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPVLWFR GVGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号57)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号58)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号59)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号60)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号61)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSH FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号62)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPVLWFR GVGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号63)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRELIY NAREGRFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号64)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQREGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号65)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL LPVGPIQWFR GVGPGRELIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号66)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTLTSL LPVGPILWFR GVGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGNPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS DKTHTCPPCP APEAAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG(配列番号67)
EEELQLIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPPGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号68)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPIGPILWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号69)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号70)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTVTSL LPVGPVLWFR GVGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号71)
EDELQIIQPE KSVSVAAGES ATLRCAITSL FPVGPIQWFR GAGAGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSETTKRN NLDFSISISN ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号72)
EEELQIIQPD KSISVAAGES ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISN ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号73)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTVTSL LPVGPVLWFR GVGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号74)
EDELQVIQPE KSVSVAAGES ATLRCAMTSL IPVGPIMWFR GAGAGRELIY NQKEGHFPRV TTVSELTKRN NLDFSISISN ITPADAGTYY CVKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号75)
EEELQVIQPD KSISVAAGES ATLHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISN ITPADAGTYY CVKFRKGSPD HVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号76)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQREGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRIGA ITPADAGTYY CVKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号77)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号82)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRIGN ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号83)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号84)
EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGTPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号85)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CIKFRKGIPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号86)
EDELQIIQPE KSVSVAAGES ATLRCAITSL FPVGPIQWFR GAGAGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSETTKRN NLDFSISISA ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号90)
EEELQIIQPD KSISVAAGES ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRISA ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPSD KTHTCPPCPA PEAAGAPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYASTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPG(配列番号91)
一部の実施形態では、デコイポリペプチドは、別の異種ポリペプチドまたはアミノ酸配列に融合した(例えば、組換え的に融合した)デコイポリペプチドを含むキメラ分子を形成するように修飾される。ある特定の実施形態では、キメラ分子は、例えば、ヒト免疫不全ウイルスTATタンパク質のタンパク質導入ドメインを用いて、様々な組織へと送達するために、または、例えば、血液脳関門を通過させるために、キメラ分子を標的とする第2の部分(例えば、タンパク質導入ドメインなど)とのデコイポリペプチドの融合物を含む(Schwarze et al.,1999,Science 285:1569−72)。ある特定の実施形態では、キメラ分子は、シグナル配列またはリーダー配列とのデコイポリペプチドの融合物を含み、その結果、デコイポリペプチドは、デコイポリペプチドを内部で発現する細胞によって分泌され得る。
免疫チェックポイント阻害剤を含むデコイポリペプチド
a.PD−1/PD−L1アンタゴニスト
例:HAC−GV3(GV3に融合した高親和性PD−1デコイ)
DSPDRPWNPP TFSPALLVVT EGDNATFTCS FSNTSESFHV VWHRESPSGQ TDTLAFPEDR SQPGQDARFR VTQLPNGRDF HMSVVRARRN DSGTYVCGVI SLAPKIQIKE SLRAELRVTE RGGGGSGGGG SEEELQIIQP EKLLLVTVGK TATLHCTITS LFPVGPIQWF RGVGPGRVLI YNQKDGHFPR VTTVSDGTKR NNMDFSIRIS SITPADVGTY YCVKFRKGSP EDVEFKSGPG TEMALGAKPS(配列番号30)
例:HAC+SIRPγバリアント(配列番号5のSIRPγバリアントに融合した高親和性PD−1デコイ)
DSPDRPWNPP TFSPALLVVT EGDNATFTCS FSNTSESFHV VWHRESPSGQ TDTLAFPEDR SQPGQDARFR VTQLPNGRDF HMSVVRARRN DSGTYVCGVI SLAPKIQIKE SLRAELRVTE RGGGGSGGGG SEEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号102)
b.BTLA/CD160アンタゴニスト
例:GV3−BTLAデコイ
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSW NIHGKESCDV QLYIKRQSEH SILAGDPFEL ECPVKYCANR PHVTWCKLNG TTCVKLEDRQ TSWKEEKNIS FFILHFEPVL PNDNGSYRCS ANFQSNLIES HSTTLYVTDV K(配列番号31)
例:SIRPγバリアント−BTLAデコイ(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSW NIHGKESCDV QLYIKRQSEH SILAGDPFEL ECPVKYCANR PHVTWCKLNG TTCVKLEDRQ TSWKEEKNIS FFILHFEPVL PNDNGSYRCS ANFQSNLIES HSTTLYVTDV K(配列番号103)
c.ホスファチジルセリンアンタゴニスト
例:GV3−MFGE8デコイ
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSE LNGCANPLGL KNNSIPDKQI TASSSYKTWG LHLFSWNPSY ARLDKQGNFN AWVAGSYGND QWLQVDLGSS KEVTGIITQG ARNFGSVQFV ASYKVAYSND SANWTEYQDP RTGSSKIFPG NWDNHSHKKN LFETPILARY VRILPVAWHN RIALRLELLG C(配列番号32)
例:SIRPγバリアント−MFGE8デコイ(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSE LNGCANPLGL KNNSIPDKQI TASSSYKTWG LHLFSWNPSY ARLDKQGNFN AWVAGSYGND QWLQVDLGSS KEVTGIITQG ARNFGSVQFV ASYKVAYSND SANWTEYQDP RTGSSKIFPG NWDNHSHKKN LFETPILARY VRILPVAWHN RIALRLELLG C(配列番号104)
例:GV3−Tim1デコイ
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSV AGSVKVGGEA GPSVTLPCHY SGAVTSMCWN RGSCSLFTCQ NGIVWTNGTH VTYRKDTRYK LLGDLSRRDV SLTIENTAVS DSGVYCCRVE HRGWFNDMKI TVSLEIVPPK VTT(配列番号33)
例:SIRPγバリアント−Tim1デコイ(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSV AGSVKVGGEA GPSVTLPCHY SGAVTSMCWN RGSCSLFTCQ NGIVWTNGTH VTYRKDTRYK LLGDLSRRDV SLTIENTAVS DSGVYCCRVE HRGWFNDMKI TVSLEIVPPK VTT(配列番号105)
例:GV3−Tim3デコイ
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSS EVEYRAEVGQ NAYLPCFYTP AAPGNLVPVC WGKGACPVFE CGNVVLRTDE RDVNYWTSRY WLNGDFRKGD VSLTIENVTL ADSGIYCCRI QIPGIMNDEK FNLKLVIKPA KVTPA(配列番号34)
例:SIRPγバリアント−Tim3デコイ(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSS EVEYRAEVGQ NAYLPCFYTP AAPGNLVPVC WGKGACPVFE CGNVVLRTDE RDVNYWTSRY WLNGDFRKGD VSLTIENVTL ADSGIYCCRI QIPGIMNDEK FNLKLVIKPA KVTPA(配列番号106)
例:GV3−Tim4デコイ
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGST SETVVTEVLG HRVTLPCLYS SWSHNSNSMC WGKDQCPYSG CKEALIRTDG MRVTSRKSAK YRLQGTIPRG DVSLTILNPS ESDSGVYCCR IEVPGWFNDV KINVRLNLQR ASTTTDEKFN LKLVIKPAKV TPA(配列番号35)
例:SIRPγバリアント−Tim4デコイ(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGST SETVVTEVLG HRVTLPCLYS SWSHNSNSMC WGKDQCPYSG CKEALIRTDG MRVTSRKSAK YRLQGTIPRG DVSLTILNPS ESDSGVYCCR IEVPGWFNDV KINVRLNLQR ASTTTDEKFN LKLVIKPAKV TPA(配列番号107)
共刺激分子を含むデコイポリペプチド
2)共刺激分子との融合物
a.CD40アゴニスト
例:GV3−CD40L
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSG DQNPQIAAHV ISEASSKTTS VLQWAEKGYY TMSNNLVTLE NGKQLTVKRQ GLYYIYAQVT FCSNREASSQ APFIASLCLK SPGRFERILL RAANTHSSAK PCGQQSIHLG GVFELQPGAS VFVNVTDPSQ VSHGTGFTSF GLLKL(配列番号36)
例:SIRPγバリアント−CD40L(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSG DQNPQIAAHV ISEASSKTTS VLQWAEKGYY TMSNNLVTLE NGKQLTVKRQ GLYYIYAQVT FCSNREASSQ APFIASLCLK SPGRFERILL RAANTHSSAK PCGQQSIHLG GVFELQPGAS VFVNVTDPSQ VSHGTGFTSF GLLKL(配列番号108)
b.41BB(CD137)アゴニスト
例:GV3−41BBL
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSD PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQMELR RVVAGEGSGS VSLALHLMPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(配列番号37)
例:SIRPγバリアント−41BBL(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSD PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQMELR RVVAGEGSGS VSLALHLMPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA(配列番号109)
サイトカインまたは弱毒化サイトカインを含むデコイポリペプチド
3)サイトカイン及び弱毒化サイトカインとの融合物
例:GV3−IL2
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSA PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTRMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFCQSIIST LT(配列番号38)
例:SIRPγバリアント−IL2(配列番号5のSIRPγバリアントを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSA PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTRMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFCQSIIST LT(配列番号110)
例:GV3−IL2(変異F42A/D20Tを有する「弱毒化」サイトカイン)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGHFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSA PTSSSTKKTQ LQLEHLLLTL QMILNGINNY KNPKLTRMLT AKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFCQSIIST LT(配列番号39)
例:SIRPγバリアント−IL2(配列番号5のSIRPγバリアント、及び変異F42A/D20Tを有する「弱毒化」サイトカインを含む)
EEELQIIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTITSL FPVGPIQWFR GVGPGRVLIY NQKDGPFPRV TTVSDGTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE DVEFKSGPGT EMALGAKPSG GGGSGGGGSA PTSSSTKKTQ LQLEHLLLTL QMILNGINNY KNPKLTRMLT AKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFCQSIIST LT(配列番号111)
本明細書では、細胞傷害剤、例えば、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、または動物由来の酵素的に活性な毒素、またはそのフラグメント)、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)などにコンジュゲートした本明細書に記載のデコイポリペプチドを含むコンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、コンジュゲートは、本明細書に記載のSIRPγ、SIRPβ1、もしくはSIRPβ2バリアント、本明細書に記載のデコイポリペプチド、または、本明細書に記載のSIRPγ、SIRPβ1、もしくはSIRPβ2バリアント、もしくは本明細書に記載のデコイポリペプチドを含むキメラ分子を含む。
本明細書に記載のデコイポリペプチドの共有結合修飾についてもまた検討を行う。1つのタイプの共有結合修飾は、デコイポリペプチドの標的化アミノ酸残基を、デコイポリペプチドの選択側鎖またはN末端残基もしくはC末端残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることを含む。二官能性剤を用いた誘導体化は、例えば、標的リガンドを精製するための方法に用いる非水溶性の支持マトリックスまたは表面にデコイポリペプチドを架橋結合させるのに有用であり、逆の場合もまた同様である。一般的に用いられる架橋剤としては、例えば、1,1−ビス(ジアゾアセチル)−2−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、4−アジドサリチル酸とのエステル、ホモ二官能性イミドエステル(3,3’−ジチオビス(スクシンイミジル−プロピオネート)などのジスクシンイミジルエステルを含む)、二官能性マレイミド、例えば、ビス−N−マレイミド−1,8−オクタンなど、及び、メチル−3−[(p−アジドフェニル)−ジチオ]プロピオイミデートなどの薬剤、が挙げられる。
本明細書に記載のデコイポリペプチドをコードする単離核酸、このような核酸を含むベクター、及びこのようなベクターまたは核酸を含む宿主細胞もまた提供する。「単離」核酸分子は、少なくとも1種の夾雑物から識別及び分離した核酸分子である。一部の実施形態では、本明細書に記載のデコイポリペプチドは、組換え技術を用いて作製される。例えば、デコイポリペプチドをコードする核酸(複数可)を、更なるクローニング(例えば、DNAの増幅)または発現のために、複製可能なベクターに挿入してもよい。従来の方法を用いて(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)、デコイポリペプチドをコードするDNAを容易に単離及び配列決定することができる。多くのベクターが利用可能である。ベクター構成要素としては一般的に、シグナル配列、複製起点、1種または複数種のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つまたは複数が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記載のデコイポリペプチドを、異種ポリペプチドまたは同種ポリペプチドとの融合物として作製してもよい。異種ポリペプチドまたは同種ポリペプチドは、例えば、成熟タンパク質のN末端にシグナル配列及び/またはプロテアーゼ開裂部位などを含んでいてもよい。一部の実施形態では、宿主細胞が認識及び処理する(すなわち、シグナルペプチダーゼによって開裂する)異種シグナル配列を選択してもよい。真核細胞シグナル配列を認識及び処理しない原核細胞宿主細胞に対して、シグナル配列を原核細胞シグナル配列で置換する。
本明細書ではまた、細胞の集団を、検出可能標識を含む本明細書に記載のデコイポリペプチドと接触させることを含む、CD47を発現する細胞を検出、イメージング、または可視化するための方法を提供する。一部の実施形態では、検出可能標識は、酵素標識、例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリホスファターゼ(AP)、またはグルコースオキシダーゼなどを含む。別の態様では、検出可能標識は、蛍光標識、例えば、Alexa Fluor(登録商標)350、Alexa Fluor(登録商標)405、Alexa Fluor(登録商標)488、Alexa Fluor(登録商標)532、Alexa Fluor(登録商標)546、Alexa Fluor(登録商標)555、Alexa Fluor(登録商標)568、Alexa Fluor(登録商標)594、Alexa Fluor(登録商標)647、Alexa Fluor(登録商標)680、Alexa Fluor(登録商標)750、BODIPY(登録商標)FL、クマリン、Cy(登録商標)3、Cy(登録商標)5、フルオレセイン(FITC)、Oregon Green(登録商標)、Pacific Blue(商標)、Pacific Green(商標)、Pacific Orange(商標)、テトラメチルローダミン(TRITC)、TexasRed(登録商標)、またはその他の蛍光標識などを含む。更なる態様では、検出可能標識は、放射性同位体、例えば、32P、33P、3H、14C、125I、またはその他の放射性同位体などを含む。
本明細書では、免疫系の刺激を必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供し、方法は、本明細書に記載のデコイポリペプチドを投与することを含む。一部の例では、本明細書に記載のデコイポリペプチドの投与は、CD47を発現する細胞の貪食を誘導及び/または持続させる。その他の例では、本明細書に記載のデコイポリペプチドの投与は、CD47を発現しない細胞の貪食を誘導及び/または持続させる。一部の例では、細胞は、がん細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性T細胞もしくはB細胞、損傷赤血球、動脈プラーク、または線維性組織内の細胞である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の治療の方法は、対象に処方された任意のその他のがん治療薬への補助治療を提供する。一部の実施形態では、治療の方法は、例えば、メトトレキサート(リウマトレックス(登録商標)、アメトプテリン)、シクロホスファミド(サイトキサン(登録商標))、アビラテロン、アベマシクリブ、アルトレタミン、サリドマイド(THALIDOMID(登録商標))、アクリジンカルボキサミド、アクチミド(登録商標)、アクチノマイシン、アクチノマイシン−D、アファチニブ、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、アレクチニブ、アルペリシブ、アミノプテリン、アムサクリン、アンロチニブ、アントラサイクリン、抗腫瘍剤、抗新生物剤、アパルチニブ、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アラビノシルシトシン、アキシチニブ、アザシチジン、アザチオプリン、BL22、ベンダムスチン、ビニメチニブ、ビリコダル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カボザンチニブ、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、シタラビン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンコラフェニブ、エピルビシン、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エポチロン、エルダフィチニブ、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル(例えば、5−フルオロウラシルなど)、フォリン酸、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルキンチニブ、ガンシクロビル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ギルテリチニブ、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、IT−101、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イリノイミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イボシデニブ、イクサベピロン、ラニキダル、ラパチニブ、ラロトレクチニブ、レナリドミド、レンバチニブ、ロルラチニブ、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ネラチニブ、ニラパリブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オブリメルセン、オラパリブ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、ネダプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、PAC−I、パクリタキセル、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、ピキサントロン、プリカマイシン、プレドニゾン、ポナチニブ、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、ピロチニブ、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、レブラミド(登録商標)、レゴラフェニブ、リボシクリブ、ルビテカン、ルカパリブ、ルキソリチニブ、SN−38、サリノスポラミドA、サトラプラチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、スニチニブ、スワインソニン、タラゾパリブ、タリキダル、タキサン、テガフール−ウラシル、テムシロリムス、テニポシド、テモゾロミド、テストラクトン、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリフルリジン、トリプラチン四硝酸塩、トリス(2−クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス(ABT−199)、ナビトクラックス(ABT−263)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ジブアフリベルセプト(ザルトラップ(登録商標))、ゾスキダルなど、を含むがこれらに限定されない少なくとも1種の別の抗がん剤(例えば、少なくとも2種、少なくとも3種、または少なくとも4種の別の抗がん剤)と組み合わせて、本明細書に記載のデコイポリペプチドを投与することを含む。
本明細書に記載のデコイポリペプチドを必要とする対象に対するその用量は、対象の体重、体表面積、及び/または疾患状態を含むがこれらに限定されないいくつかの因子によって決まる。一部の実施形態では、デコイポリペプチドを投与する対象は、単一の生物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のデコイポリペプチドは組み合わせて投与され、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類などである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト霊長類、例えば、アカゲザルまたはカニクイザルなどである。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、医療または治療を待望している患者、または、医療及び治療を受けている患者である。
本明細書では、本明細書に記載のデコイポリペプチドを含むキットを提供する。このようなキットは、デコイポリペプチドを含有する第1の薬物生成物バイアル、及び本明細書に記載の復元用の好適な滅菌液を含有する第2のバイアル、を含む。一部の実施形態では、キットは、第1のバイアル、すなわち、120%充填に相当する、300μgのデコイポリペプチドを含有する薬物生成物バイアルを含む。この余剰分は、特定用量の吸引及び投与を容易とすることを目的としたものである。一部の実施形態では、キットは、注射用の最大1mLの0.9%塩化ナトリウム溶液を含有する第2のバイアルを更に含む。注射用の0.6mLの塩化ナトリウム溶液(0.9%重量/体積)で薬物生成物を復元した後、薬物生成物バイアルは、250μgのデコイポリペプチドに相当する送達用の0.5mLを生じさせる。例えば、用量が合計でmgである場合、用量あたり4つのバイアルが必要となる。
以下の実施例では、(a)CD47に対する向上した親和性を有するSIRPγ d1ドメインバリアント、CD47に対する向上した親和性を有するSIRPβ1 d1ドメインバリアント、またはCD47に対する向上した親和性を有するSIRPβ2 d1ドメインバリアント、及び(b)低下されたエフェクター機能を有する、またはエフェクター機能が除去されたヒトFcバリアント、を含むデコイポリペプチドの設計及び構築について記載する。
デコイポリペプチドの作製、発現、及び精製
特定の置換変異を含む、ヒトSIRPα v1(NP_542970.1、配列番号81)、ヒトSIRPγ(NP_061026.2、配列番号1)、ヒトSIRPβ1(SIRPベータ1アイソフォーム1としても周知、NP_006056.2、配列番号25)、及びヒトSIRPβ2(SIRPベータ1アイソフォーム3としても周知、Q5TFQ8、配列番号27)のD1ドメインバリアントをコードする核酸配列をGenewizで合成した。配列番号81、1、25、及び27のアミノ酸配列を、以下に記載する:
EEELQVIQPD KSVLVAAGET ATLRCTATSL IPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRIGN ITPADAGTYY CVKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPS(配列番号81)
EEELQMIQPE KLLLVTVGKT ATLHCTVTSL LPVGPVLWFR GVGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPE NVEFKSGPGT EMALGAKPS(配列番号1)
EDELQVIQPE KSVSVAAGES ATLRCAMTSL IPVGPIMWFR GAGAGRELIY NQKEGHFPRV TTVSELTKRN NLDFSISISN ITPADAGTYY CVKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPS(配列番号25)
EEELQVIQPD KSISVAAGES ATLHCTVTSL IPVGPIQWFR GAGPGRELIY NQKEGHFPRV TTVSDLTKRN NMDFSIRISN ITPADAGTYY CVKFRKGSPD HVEFKSGAGT ELSVRAKPS(配列番号27)。
ビオチン化プロテインAによる間接的な捕捉(NLCチップによる)を用いて、様々な種に由来するCD47(例えば、ヒトCD47、カニクイザルCD47、及びマウスCD47)に対するそれぞれのデコイポリペプチドの結合親和性を測定した。全ての実験は、表面プラズモン共鳴(SPR)をベースとしたProteOn XPR36バイオセンサー(BioRad,Inc.,Hercules,CA)を用いて25℃で実施した。泳動バッファーは、0.01%Tween−20を含むpH7.4のPBS(PBST+)であった。全ての検体を、A280吸光度で測定したその公称濃度で使用し、そのモル計算吸光係数を使用した。他に記載のとおりに、「ワンショット」キネティックモードでCD47検体を注入した(例えば、Bravman et al.,(2006)Anal.Biochem.358:281−288を参照のこと)。
高親和性デコイポリペプチドがSIRPαのCD47への結合を遮断するかどうかを確認するために、SPRスクリーニングを実施した。上記のとおりに調製した表面固定プロテインAにデコイポリペプチドを捕捉した。野生型SIRPαがCD47に対する低μM結合親和性を有することから、野生型SIRPαの代わりに、高nM親和性でCD47と結合するように改変した高親和性SIRPα d1ドメインバリアント(配列番号78)をスクリーニングに使用した。(低μM結合親和性は、SPRアッセイにおけるサンドイッチ形成を評価するための安定した複合体相互作用を可能としない。)先ず、約100nMの精製デコイポリペプチドを30μl/分で80秒間注入して固定プロテインA上に捕捉してから、バッファーを100μL/分で1分間短く流した。次に、0、20、55、500、または1500nMの異なる濃度で高親和性SIRPαバリアントと予備混合した100nMのヒトCD47(QLLFNKTKSV EFTFSNDTVV IPCFVTNMEA QNTTEVYVKW KFKGRDIYTF DGALNKSTVP TDFSSAKIEV SQLLKGDASL KMDKSDAVSH TGNYTCEVTE LTREGETIIE LKYRVVS(配列番号80))を、10分間の解離時間をおいて、100μL/分で1分間、別々に注入した。
デコイポリペプチドの発現及び精製
精製デコイポリペプチドの非還元SDS−PAGE解析により、SIRPβ1 D1ドメインバリアントを含むデコイポリペプチドP(配列番号72)(図1Aのレーン6を参照のこと)、及び、野生型SIRPβ1 D1ドメインを含むデコイポリペプチドS(配列番号75)(図1Bのレーン5を参照のこと)の良好な発現が明らかとなった。同様に、野生型SIRPβ2 D1ドメインを含むデコイポリペプチドT(配列番号76)(図1Bのレーン6を参照のこと)、及び、バリアントSIRPβ2 D1ドメインを含むデコイポリペプチドQ(配列番号73)(図1Bのレーン3を参照のこと)の良好な発現が認められた。
SIRPβ1 d1ドメインバリアント、SIRPβ2 D1ドメインバリアント、野生型SIRPβ1 d1ドメイン、または野生型SIRPβ2 d1ドメインを含むデコイポリペプチドのヒトCD47に対する親和性(KD)をSPRを用いて測定した。表4に示すとおり、野生型SIRPβ1 d1ドメインを含むデコイポリペプチドS(配列番号75)、及び野生型SIRPβ2 D1ドメインを含むデコイポリペプチドT(配列番号76)は、ヒトCD47に結合しなかった。驚くべきことに、SIRPβ1 d1ドメインバリアントを含むデコイポリペプチドP(配列番号72)、及びSIRPβ2 d1ドメインバリアントを含むデコイポリペプチドQ(配列番号73)は、0.21nM〜0.35nMの範囲のKD値でヒトCD47に結合した。
次に、ヒトCD47、カニクイザルCD47、及びマウスCD47に対する、野生SIRPβ1 D1ドメイン、SIRPβ2 D1ドメイン、またはSIRPγ D1ドメインを含むデコイポリペプチドの親和性(KD)を、SPRを用いて測定した。
以下の実施例では、SIRPγ D1ドメインバリアント、SIRPα D1ドメインバリアント、SIRPβ1 D1ドメインバリアント、及びSIRPβ2 D1ドメインバリアントのアミノ酸配列を解析して、CD47に対する結合性の向上に重要な残基を同定した。
図3Aに示すとおり、野生型SIRPβ1 D1ドメイン(配列番号25)及びSIRPβ1 D1ドメインバリアント(配列番号26)の配列アライメントにより、10のアミノ酸差異、すなわちV6I、M27I、I31F、M37Q、E47V、K53R、E54Q、H56P、L66T、及びV92Iが明らかとなった。野生型SIRPβ1 D1ドメインとSIRPβ1 D1ドメインバリアントの間で異なる10の残基について、図3Bに示す構造モデルにおいて球体として強調表示している。図3Bは、CD47に結合したSIRPα D1ドメインの結晶構造(PDB:2JJS)上に重ね合わせた、野生型ヒトSIRPβ1 D1ドメインのX線結晶構造(PDB:2JJU)を示している。
図4Aに示すとおり、野生型SIRPβ2 D1ドメイン(配列番号27)及びSIRPβ2 D1ドメインバリアント(配列番号28)の配列アライメントによりまた、10のアミノ酸差異、すなわちV6I、V27I、I31F、E47V、K53R、E54Q、H56P、L66T、V92I、及びH101Dが明らかとなった。野生型SIRPβ2 D1ドメインと高親和性バリアントSIRPβ2 D1ドメインの間で異なる10の残基について、図4Bに示す構造モデルにおいて球体として強調表示している。図4Bは、CD47に結合したSIRPα D1ドメインの結晶構造(PDB:2JJS)上に重ね合わせた、野生型ヒトSIRPβ2 D1ドメインのX線結晶構造(PDB:2JJV)を示している。(残基K53及びE54は図4Bにおいて可視化されていない。)
図5Aに示すとおり、実施例1に記載のSIRPγ D1ドメインバリアントの配列のアライメントにより、ヒトCD47に対する結合性の向上に明確なアミノ酸条件がないことが明らかとなった。図5Bに示すとおり、野生型SIRPγ D1ドメインと、CD47に対する最も高い親和性を示した表3の4つのバリアントSIRPγ D1ドメイン(配列番号4、5、11、17、0.2nM〜0.5nMの範囲の親和性)の配列比較により、これらのバリアントのそれぞれが5のアミノ酸位置、すなわちM6I、V27I、V36I、L37Q、及びN101Dに同一の置換を含むことが明らかとなった。配列番号78のSIRPα D1ドメインバリアントが、これらのアミノ酸位置のうちの2つ、すなわち、V6I及びA27Iに置換を含む一方で、位置36、37、及び101におけるアミノ酸は非置換である。配列番号78における非置換位置のアミノ酸は、I36、Q37、及びD101である。
野生型SIRPα D1ドメイン、SIRPβ1 D1ドメイン、SIRPβ2 D1ドメイン、及びSIRPγ D1ドメインの配列をアラインして、アミノ酸残基の差異を同定して、置換された場合にCD47に対する結合性が向上するアミノ酸位置を同定した。図6に示すとおり、野生型と比較してCD47に対する向上した結合性を示すSIRPα D1ドメインバリアント、SIRPβ1 D1ドメインバリアント、SIRPβ2 D1ドメインバリアント、及びSIRPγ D1ドメインバリアントにおいて変異した残基を太字で示してある。6つのアミノ酸残基(すなわち、位置6、27、31、53、56、及び66)が、バリアントのそれぞれにおいて変異していた(矢印で示す)。これら6つの残基のうち、位置27、31、53、56、及び66は、SIRPα上のCD47に対する結合部位であることがこれまでに特性決定された領域の内部または近傍にある(囲んだ領域)。
以下の実施例は、ヒトCD47に高親和性で結合するデコイポリペプチド(実施例1を参照のこと)が、セツキシマブと組み合わせて、マクロファージによる腫瘍細胞のin vitro貪食を増強することを示す。
in vitro貪食アッセイ
20mlのPBSで2回洗浄することによりDLD−1細胞を培養皿から剥離してから、10mlのTrypLE Select(Gibco)中、37℃で10分間培養した。細胞を遠心分離にかけ、PBSで洗浄してから、培地に再懸濁した。製造業者の取扱説明書に従いCelltrace CFSE Cell Proliferationキット(Thermo Fisher)を用いて細胞に標識を行ってから、IMDMに再懸濁した。20mlのPBSで2回洗浄することによりマクロファージを培養皿から剥離してから、10mlのTrypLE Select中、37℃で20分間培養した。セルスクレーパー(Corning)で細胞を剥離し、PBSで洗浄してから、IMDMに再懸濁した。
図7Aに示すとおり、EGFR阻害剤であるセツキシマブ(CTX、10ng/ml)の存在下における、ヒト単球由来マクロファージによるCFSE標識DLD−1腫瘍細胞の貪食は、野生型SIRPβ1 D1ドメインを含むデコイポリペプチドS、または野生型SIRPβ2 D1ドメインを含むデコイポリペプチドTによっては、増強しなかった。それに対し、デコイポリペプチドP、Q、及びUはそれぞれ、セツキシマブと組み合わせて、マクロファージによるDLD−1腫瘍細胞の貪食を増強させた。
12頭の雌CD−1マウスの第1の群に、配列番号5のSIRPγ d1ドメインバリアント及び配列番号47の野生型ヒトIgG1 Fc領域を含む10mg/kgのデコイポリペプチドVを静脈内投与し、6頭の雌CD−1マウスの第2の群に、配列番号5のSIRPγ d1ドメインバリアント及び配列番号49のFc不活性hIgG1を含む10mg/kgのデコイポリペプチドCを静脈内投与した。表2を参照されたい。投与後最低1時間にわたり、またその後、最低1日1回、動物を観察し、何らかの臨床異常が認められた場合にはその回数を増やした。全血球計算(CBC)解析のために、デコイポリペプチドの投与の8時間前(すなわち、「−8」)、投与の3日後、及び投与の8日後に、尾静脈からK2EDTAマイクロキャピラリーチューブ(Heska)へと血液を採取した。HeskaView解析器を用いて血液学的パラメータを評価した。
Claims (140)
- (a)SIRPγバリアント、及び、
(b)野生型ヒトFcと比較してエフェクター機能を低下させる少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトFcバリアント、
を含むデコイポリペプチドであって、
前記SIRPγバリアントは、野生型SIRPγと比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、前記置換は、前記野生型SIRPγのCD47に対する親和性と比較して、前記SIRPγバリアントのCD47に対する親和性を向上させ、前記SIRPγバリアントは膜貫通ドメインを欠いている、
前記デコイポリペプチド。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、前記SIRPγバリアントのd1ドメイン内にある、請求項1に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントの前記d1ドメインのアミノ酸配列は、
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRN NMDFSIRISS ITPADVGTYY CVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(配列番号1)
に定める野生型SIRPγ d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である、請求項1または請求項2に記載のデコイポリペプチド。 - 前記SIRPγバリアントは、M6、V27、L30、L31、V33、V36、L37、V42、E47、Q52、K53、E54、H56、L66、T67、V92、S98、またはN101に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸位置は、配列番号1に定める野生型ヒトSIRPγ d1ドメイン配列を基準としている、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記M6置換を含み、前記置換は、M6I、M6L、またはM6Fである、請求項4に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記V27置換を含み、前記置換は、V27F、V27I、またはV27Lである、請求項4または請求項5に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記L30置換を含み、前記置換は、L30I、L30V、L30H、L30N、またはL30Dである、請求項4から請求項6のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記L31置換を含み、前記置換は、L31F、L31I、L31V、L31T、またはL31Sである、請求項4から請求項7のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記V33置換を含み、前記置換は、V33I、V33L、V33P、V33T、またはV33Aである、請求項4から請求項8のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記V36置換を含み、前記置換はV36Iである、請求項4から請求項9のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記L37置換を含み、前記置換はL37Qである、請求項4から請求項10のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記V42置換を含み、前記置換はV42Aである、請求項4から請求項11のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記E47置換を含み、前記置換はE47Vである、請求項4から請求項12のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記Q52置換を含み、前記置換は、Q52P、Q52L、Q52V、Q52A、またはQ52Eである、請求項4から請求項13のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記K53置換を含み、前記置換はK53Rである、請求項4から請求項14のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記E54置換を含み、前記置換は、E54D、E54K、E54N、E54Q、またはE54Hである、請求項4から請求項15のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記H56置換を含み、前記置換はH56PまたはH56Rである、請求項4から請求項16のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記L66置換を含み、前記置換は、L66I、L66V、L66P、L66T、L66A、L66R、L66S、またはL66Gである、請求項4から請求項17のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記T67置換を含み、前記置換は、T67I、T67N、T67F、T67S、T67Y、T67V、T67A、またはT67Dである、請求項4から請求項18のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記V92置換を含み、前記置換はV92Iである、請求項4から請求項19のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記S98置換を含み、前記置換は、S98R、S98N、S98K、S98T、S98I、またはS98Mである、請求項4から請求項20のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは前記N101置換を含み、前記置換は、N101K、N101D、N101E、N101H、またはN101Qである、請求項4から請求項21のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは、
EEELQX1IQPEKLLLVTVGKTATLHCTX2TSX3X4PX5GPX6X7WFRGX8GPGRX9LIYNX10X11X12GX13FPRVTTVSDX14X15KRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCX16KFRKGX17PEX18VEFKSGPGTEMALGAKPS(配列番号2)
に定めるアミノ酸配列を含み、式中、X1は、M、I、L、またはFであり、X2は、F、I、L、またはVであり、X3は、L、I、V、H、N、またはDであり、X4は、F、I、L、V、T、及びSであり、X5は、V、I、L、P、T、またはAであり、X6はVまたはIであり、X7はLまたはQであり、X8はVまたはAであり、X9はEまたはVであり、X10は、Q、P、L、V、A、またはEであり、X11はKまたはRであり、X12は、E、D、K、N、Q、またはHであり、X13は、H、P、またはRであり、X14は、L、I、V、P、T、A、R、S、またはGであり、X15は、T、I、N、F、S、Y、V、A、またはDであり、X16はVまたはIであり、X17は、S、R、N、K、T、I、またはMであり、X18は、N、K、D、E、H、またはQである、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 前記SIRPγバリアントは、配列番号3〜14、16〜24、及び42のうちのいずれか1つに定めるアミノ酸配列を含む、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPγバリアントは、
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH(配列番号15)
に定めるアミノ酸配列を含み、式中、Xは、A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVである、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 配列番号57〜71及び82〜86のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、または、配列番号57〜71、74、及び82〜86のうちのいずれか1つに対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- (a)SIRPβ1バリアント、及び、
(b)野生型ヒトFcと比較してエフェクター機能を低下させる少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトFcバリアント、
を含むデコイポリペプチドであって、
前記SIRPβ1バリアントは、野生型SIRPβ1と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、前記置換は、前記野生型SIRPβ1のCD47に対する親和性と比較して、前記SIRPβ1バリアントのCD47に対する親和性を向上させ、前記SIRPβ1バリアントは膜貫通ドメインを欠いている、
前記デコイポリペプチド。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、前記SIRPβ1バリアントのd1ドメイン内にある、請求項27に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントの前記d1ドメインのアミノ酸配列は、
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号25)
に定める野生型SIRPβ1 d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である、請求項27または請求項28に記載のデコイポリペプチド。 - 前記SIRPβ1バリアントは、V6、M27、I31、M37、E47、K53、E54、H56、L66、N80、またはV92に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸位置は、配列番号25に定める野生型ヒトSIRPβ1 d1ドメイン配列を基準としている、請求項27から請求項29のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記V6置換を含み、前記置換はV6Iである、請求項30に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記M27置換を含み、前記置換はM27Iである、請求項30または請求項31に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記I31置換を含み、前記置換はI31Fである、請求項30から請求項32のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記M37置換を含み、前記置換はM37Qである、請求項30から請求項33のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記E47置換を含み、前記置換はE47Vである、請求項30から請求項34のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記K53置換を含み、前記置換はK53Rである、請求項30から請求項35のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記E54置換を含み、前記置換はE54Qである、請求項30から請求項36のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記H56置換を含み、前記置換はH56Pである、請求項30から請求項37のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記L66置換を含み、前記置換はL66Tである、請求項30から請求項38のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記N80置換を含み、前記置換は、N80A、N80C、N80D、N80E、N80F、N80G、N80H、N80I、N80K、N80L、N80M、N80P、N80Q、N80R、N80S、N80T、N80V、N80W、またはN80Yである、請求項30から請求項39のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントは前記V92置換を含み、前記置換はV92Iである、請求項30から請求項40のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントはアミノ酸配列
EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号26)
を含む、請求項27から請求項29のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 配列番号72のアミノ酸配列、または、配列番号72に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項27から請求項29のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ1バリアントはアミノ酸配列
EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISAITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号88)
を含む、請求項27から請求項29のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 配列番号90のアミノ酸配列、または、配列番号90に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項27から請求項29のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- (a)SIRPβ2バリアント、及び、
(b)野生型ヒトFcと比較してエフェクター機能を低下させる少なくとも1つのアミノ酸置換を含むヒトFcバリアント、
を含むデコイポリペプチドであって、
前記SIRPβ2バリアントは、野生型SIRPβ2と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、前記置換は、前記野生型SIRPβ2のCD47に対する親和性と比較して、前記SIRPβ2バリアントのCD47に対する親和性を向上させ、前記SIRPβ2バリアントは膜貫通ドメインを欠いている、
前記デコイポリペプチド。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、前記SIRPβ2バリアントのd1ドメイン内にある、請求項46に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントの前記d1ドメインの前記アミノ酸配列は、
EEELQVIQPDKSISVAAGESATLHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDHVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号27)
に定める野生型SIRPβ2 d1ドメインの配列に対して少なくとも90%同一である、請求項46または請求項47に記載のデコイポリペプチド。 - 前記SIRPβ2バリアントは、V6、V27、I31、E47、K53、E54、H56、L66、N80、V92、またはH101に、1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸位置は、配列番号27に定める野生型ヒトSIRPβ2 d1ドメイン配列を基準としている、請求項46から請求項48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記V6置換を含み、前記置換はV6Iである、請求項49に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記V27置換を含み、前記置換はV27Iである、請求項49または請求項50に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記I31置換を含み、前記置換はI31Fである、請求項49から請求項51のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記E47置換を含み、前記置換はE47Vである、請求項49から請求項52のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記K53置換を含み、前記置換はK53Rである、請求項49から請求項53のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記E54置換を含み、前記置換はE54Qである、請求項49から請求項54のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記H56置換を含み、前記置換はH56Pである、請求項49から請求項55のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記L66置換を含み、前記置換はL66Tである、請求項49から請求項56のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記N80置換を含み、前記置換は、N80A、N80C、N80D、N80E、N80F、N80G、N80H、N80I、N80K、N80L、N80M、N80P、N80Q、N80R、N80S、N80T、N80V、N80W、またはN80Yである、請求項49から請求項57のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記V92置換を含み、前記置換はV92Iである、請求項49から請求項58のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントは前記H101置換を含み、前記置換はH101Dである、請求項49から請求項59のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントはアミノ酸配列
EEELQIIQPDKSISVAAGESATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号28)
を含む、請求項46から請求項48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 配列番号73のアミノ酸配列、または、配列番号73に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項46から請求項48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記SIRPβ2バリアントはアミノ酸配列
EEELQIIQPDKSISVAAGESATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISAITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(配列番号89)
を含む、請求項46から請求項48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - 配列番号91のアミノ酸配列、または、配列番号91に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項46から請求項48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトFcと比較して前記ヒトFcバリアントのグリコシル化を低下させる修飾を含む、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- グリコシル化は、酵素的脱グリコシル化、細菌宿主内における発現、またはグリコシル化に必要なアミノ酸残基の修飾によって低下する、請求項65に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントのグリコシル化を低下させる前記修飾は、N297に置換を含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項65または請求項66に記載のデコイポリペプチド。
- N297における前記置換は、N297A、N297Q、N297D、N297H、N297G、またはN297Cである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項67に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、L234、L235、またはG237に置換を含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、L234、L235、及び/またはG237に置換を更に含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項65から請求項69のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントはL234A置換及びL235A置換を含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項69または請求項70に記載のデコイポリペプチド。
- 前記FcバリアントはK322A置換を更に含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項71に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcに対する前記修飾は、E233P変異、L234V変異、L235A変異、delG236変異、A327G変異、A330S変異、及びP331S変異を含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項1から請求項25、請求項27から請求項42、請求項44、請求項46から請求項61、及び請求項63のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、(a)L234A置換、L235A置換、G237A置換、及びN297A置換を含むヒトIgG1 Fc(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、(b)A330S置換、P331S置換、及びN297A置換を含むヒトIgG2 Fc(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、及び(c)S228P変異、E233P変異、F234V変異、L235A変異、delG236変異、及びN297A変異を含むヒトIgG4 Fc(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、からなる群から選択される、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、L234A置換、L235A置換、G237A置換、及びN297A置換を含むヒトIgG1 Fcである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項74に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcは、ヒトIgG1 Fcであり、かつD265A置換を更に含む(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項74に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG1 Fcと比較して、Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項75または請求項76に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG1 Fcと比較して、CD16a Fcγ受容体、CD32a Fcγ受容体、CD32b Fcγ受容体、CD32c Fcγ受容体、及びCD64 Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項75から請求項77のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG1 Fcと比較して、C1qへの結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項75から請求項78のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、A330S置換、P331S置換、及びN297A置換を含むヒトIgG2 Fcである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項74に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG2 Fcと比較して、Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項80に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG2 Fcと比較して、CD16a Fcγ受容体、CD32a Fcγ受容体、CD32b Fcγ受容体、CD32c Fcγ受容体、及びCD64 Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項80または請求項81に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG2 Fcと比較して、C1qへの結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項80から請求項82のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、S228P変異、E233P変異、F234V変異、L235A変異、delG236変異、及びN297A変異を含むヒトIgG4 Fcである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項74に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、S228P置換を含むヒトIgG4 Fcである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項1から請求項25、請求項27から請求項42、請求項44、請求項46から請求項61、及び請求項63のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、S228P置換及びL235E置換を含むヒトIgG4 Fcである(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)、請求項1から請求項25、請求項27から請求項42、請求項44、請求項46から請求項61、及び請求項63のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、野生型ヒトIgG4 Fcと比較して、Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項84から請求項86のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、そのヒトIgG4 Fcの野生型と比較して、CD16a Fcγ受容体及びCD32b Fcγ受容体への結合が除去されるか低下した結合性を示す、請求項84から請求項87のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、配列番号48〜51、53〜56、93〜96、及び98〜101のうちのいずれか1つに定めるアミノ酸配列を含む、請求項1から請求項64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記ヒトFcバリアントは、約5×10−6M超のKDでFcγ受容体に結合する、請求項1から請求項89のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- げっ歯類及び非ヒト霊長類において、投与後に急性貧血を引き起こさない、請求項1から請求項90のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- ヒトにおいて、投与後に急性貧血を引き起こさない、請求項1から請求項91のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- リガンドへのCD47の結合を遮断する、請求項1から請求項92のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記リガンドはSIRPαまたはSIRPγである、請求項93に記載のデコイポリペプチド。
- 細胞の表面上に発現したCD47に結合する、請求項1から請求項94のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記細胞は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、損傷赤血球、動脈プラーク細胞、線維性組織細胞、健康な正常細胞、例えば、造血幹細胞などである、請求項95に記載のデコイポリペプチド。
- 前記細胞の表面上に発現したCD47への前記ポリペプチドの前記結合は、前記細胞の貪食またはADCCを誘導または増強する、請求項95または請求項96のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 二量体である、請求項1から請求項97のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 前記二量体はホモ二量体である、請求項98に記載のデコイポリペプチド。
- 検出可能標識を更に含む、請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 請求項1から請求項100のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド、及び薬学的に許容される賦形剤、を含む組成物。
- 1種または複数種の追加の薬剤を更に含む、請求項101に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の薬剤は、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ウイルスDNAポリメラーゼの阻害剤、ウイルスRNAポリメラーゼの阻害剤、または治療抗体である、請求項102に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の薬剤は治療抗体である、請求項103に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、セツキシマブ、ネシツムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、ダラツムマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、エロツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブベドチン、MSB0010718C、ベリムマブ、ベバシズマブ、デノスマブ、ラムシルマブ、またはアテゾリズマブである、請求項104に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、NY−ESO−1/LAGE1、SSX−2、MAGEタンパク質ファミリーのメンバー、gp100/pmel17、MelanA/MART1、gp75/TRP1、チロシナーゼ、TRP2、CEA、PSA、TAG−72、未成熟ラミニン受容体、MOK/RAGE−1、WT−1、Her2/neu、EphA3、SAP−1、BING−4、Ep−CAM、MUC1、PRAME、サバイビン、メソテリン、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、MART−2、p53、Ras、β−カテニン、TGF−βRII、HPV E6、またはHPV E7、に由来するペプチド、を含む、HLA/ペプチド複合体またはMHC/ペプチド複合体を標的とする、請求項104に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、がん細胞上、免疫細胞上、病原体感染細胞上、または造血幹細胞上の抗原と結合する、請求項104に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、がん細胞上の抗原と結合し、前記抗原は、EGFR、Her2/neu、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD47、CD56、CD70、CD117、またはEpCAMである、請求項107に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、免疫細胞上の抗原と結合し、前記抗原は、M1プライム、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD19、CD20、CD22、CD25、CD38、CD56、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、TIM3、LAG3、OX40、GITR、またはCD137(4−1BB)である、請求項108に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、病原体感染細胞上の抗原と結合し、前記抗原は、CMVタンパク質、UL18、UL11、pp65、gB、pp150、HIVエンベロープタンパク質、Gp41、Gp120、V1V2グリカン、V3グリカン、及びインフルエンザヘマグルチニンである、請求項107に記載の組成物。
- 前記治療抗体は、造血幹細胞上の抗原に結合し、前記抗原は、CD11、CD45、CD117、またはSca1である、請求項107に記載の組成物。
- 請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドをコードする単離核酸。
- 請求項112に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項112に記載の核酸または請求項113に記載のベクターを含む宿主細胞。
- デコイポリペプチドを作製するための方法であって、前記デコイポリペプチドが発現する条件下で請求項114に記載の宿主細胞を培養すること、及び前記デコイポリペプチドを回収すること、を含む、前記方法。
- CD47を発現する細胞の貪食またはADCCを調節するための方法であって、前記細胞を、請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドまたは請求項101から請求項111のいずれか1項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 疾患または障害を有する対象を治療するための方法であって、有効量の請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドまたは請求項101から請求項111のいずれか1項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または障害は、がん、貧血、ウイルス感染症、細菌感染症、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、喘息、アレルギー、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、または線維症である、請求項117に記載の方法。
- 前記疾患または障害はがんであり、前記がんは、固形腫瘍、血液がん、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、気管支癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸癌及び直腸癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆嚢癌、消化管間質腫瘍癌、甲状腺癌、頭頸部癌、口咽頭癌、食道癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌、ウイルス誘発性がん、神経芽細胞腫、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、リンパ腫、肉腫、神経膠腫、脳腫瘍、及び癌腫である、請求項118に記載の方法。
- 前記疾患または障害は自己免疫疾患または炎症性疾患であり、前記自己免疫疾患または前記炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、抗体介在性の炎症性または自己免疫疾患、移植片対宿主病、敗血症、糖尿病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、進行性全身硬化症、強皮症、急性冠症候群、虚血性再灌流、クローン病、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、血管炎、及び炎症性自己免疫性筋炎である、請求項118に記載の方法。
- がん、ウイルス感染症、細菌感染症、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、または線維症を治療するのに用いる、請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドまたは請求項101から請求項111のいずれか1項に記載の組成物。
- 造血幹細胞移植の前処置に用いる、請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドまたは請求項101から請求項111のいずれか1項に記載の組成物。
- 細胞の集団内のCD47+細胞を検出するための方法であって、前記細胞の集団を請求項100に記載のデコイポリペプチドと接触させること、及び前記デコイポリペプチドのCD47+細胞への結合を検出することを含み、前記結合の前記検出は、CD47+細胞の存在を示す、前記方法。
- 前記CD47+細胞は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性T細胞もしくはB細胞、損傷赤血球、動脈プラーク細胞、または線維性組織細胞である、請求項123に記載の方法。
- 前記接触させることはin vivoである、請求項123または請求項124に記載の方法。
- 前記接触させることはin vitroである、請求項123または請求項124に記載の方法。
- 細胞の集団からCD47+細胞を精製するための方法であって、前記細胞の集団を請求項1から請求項100のいずれか1項に記載のデコイポリペプチドと接触させること、及び前記デコイポリペプチドに結合した前記細胞を単離することを含む、前記方法。
- 請求項1から請求項99のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド、及び、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子、サイトカイン、または弱毒化サイトカイン、を含むキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドは、リンカー配列を介して、前記免疫チェックポイント阻害剤、前記共刺激分子、前記サイトカイン、または前記弱毒化サイトカインに連結している、請求項128に記載のキメラ分子。
- 前記リンカー配列はGly及びSerを含む、請求項129に記載のキメラ分子。
- 前記リンカー配列はGGGGSGGGGS(配列番号29)を含む、請求項130に記載のキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドは、前記免疫チェックポイント阻害剤、前記共刺激分子、前記サイトカイン、または前記弱毒化サイトカインのN末端またはC末端に融合している、請求項128から請求項131のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドは免疫チェックポイント阻害剤に融合しており、前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1もしくはPD−L1アンタゴニスト、BTLAもしくはCD160アンタゴニスト、ホスファチジルセリンアンタゴニスト、MFGE8、TIM1、TIM3、またはTIM4の配列を含む、請求項128から請求項132のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドは共刺激分子に融合しており、前記共刺激分子は、CD40アゴニスト、41BBL、またはCD137アゴニストの配列を含む、請求項128から請求項132のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドはサイトカインに融合しており、前記サイトカインはIL2の配列を含む、請求項128から請求項132のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 前記IL2配列は変異D20T及び変異F42Aを含む、請求項135に記載のキメラ分子。
- 前記デコイポリペプチドはサイトカインポリペプチドに融合しており、前記サイトカインは弱毒化されている、請求項128から請求項132のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 配列番号30または配列番号102に定めるアミノ酸配列を含む、請求項128から請求項133のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 配列番号31または配列番号103に定めるアミノ酸配列を含む、請求項128から請求項133のいずれか1項に記載のキメラ分子。
- 配列番号32〜39、または104〜111のうちのいずれか1つに定めるアミノ酸配列を含む、請求項128から請求項133のいずれか1項に記載のキメラ分子。
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