JP2021501606A - B細胞成熟抗原(bcma)に特異的なキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年11月1日に出願された米国仮出願第62/580,439号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年11月1日に出願された米国仮出願第62/580,445号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年11月7日に出願された米国仮出願第62/582,932号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年11月7日に出願された米国仮出願第62/582,938号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年12月8日に出願された米国仮出願第62/596,765号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2017年12月8日に出願された米国仮出願第62/596,763号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2018年1月8日に出願された米国仮出願第62/614,960号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2018年1月8日に出願された米国仮出願第62/614,963号、「CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS SPECIFIC FOR B-CELL MATURATION ANTIGEN AND ENCODING POLYNUCLEOTIDES」と題する2018年5月1日に出願された米国仮出願第62/665,442号、および「METHOD OF ASSESSING ACTIVITY OF RECOMBINANT ANTIGEN RECEPTORS」と題する2018年5月1日に出願された米国仮出願第62/665,447号からの優先権を主張し、これらの内容は、参照によりその全体が組み入れられる。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、593キロバイトのサイズである、2018年11月1日に作成された735042009940SeqList.txtと題するファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面では、B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的な抗体部分を含むキメラ抗原受容体(CAR)、およびBCMAに特異的なCARをコードするポリヌクレオチドに関する。本開示はさらに、そのようなBCMA結合性受容体を含む遺伝子改変細胞、および養子細胞療法におけるその使用に関する。
B細胞成熟抗原(BCMA)は、成熟Bリンパ球で発現しているIII型膜貫通タンパク質である。BCMAのそのリガンド(すなわち、TNFファミリーのB細胞活性化因子(BAFF)または増殖誘導リガンド(APRIL))への結合に続いて、形質細胞の生存に必要であることが公知の細胞生存促進シグナルがB細胞に送達される。BCMAの発現は、がん、自己免疫障害、および感染症を含むいくつかの疾患と関連付けられている。がんを含む様々な疾患および病態におけるBCMAの役割が理由で、BCMAは治療標的である。様々なBCMA結合性キメラ抗原受容体(CAR)およびそのようなCARを発現する細胞が利用可能である。しかし、例えば養子細胞療法で使用するために、改善されたBCMA結合性CARおよび改変されたBCMA-CAR発現標的細胞の必要性が依然として存在する。そのような必要性を満たす態様が本明細書において提供される。
(a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)少なくとも125アミノ酸長のスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供され、細胞におけるポリヌクレオチドの発現後に、ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)は、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す。いくつかの場合には、スペーサーは免疫グロブリンに由来する。いくつかの態様では、スペーサーは、ヒンジ領域、CH2およびCH3領域の配列を含む。いくつかの態様では、ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数は、全部または一部分がIgG4またはIgG2に由来する。いくつかの場合には、ヒンジ、CH2およびCH3はIgG4に由来する。いくつかの局面では、ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数はキメラであり、IgG4およびIgG2に由来する配列を含む。いくつかの例では、スペーサーは、IgG4/2キメラヒンジ、IgG2/4 CH2、およびIgG4 CH3領域を含む。いくつかの態様では、コードされるスペーサーは、(i)SEQ ID NO: 649に記載される配列;(ii)SEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 649の機能性バリアント;または(iii)少なくとも125アミノ酸長である、(i)もしくは(ii)の連続部分であるか、あるいはそれを含む。いくつかの態様では、コードされるスペーサーはSEQ ID NO: 649に記載される配列であるか、または該配列を含む。
を含み;かつ/または参照スプライスアクセプター部位は、配列
を含む。いくつかの態様では、参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位は、少なくとももしくは約、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、0.99、もしくは1.0のスプライス部位予測スコアを有し;かつ/または参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位は、少なくとも、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される。いくつかの態様では、参照スプライスドナー部位は配列
を含み;かつ/または参照スプライスアクセプター部位は、配列
を含む。
に記載されており;かつ/または改変されたスプライスアクセプター部位は
に記載されている。いくつかの場合には、改変されたスプライスドナー部位は
に記載されており、かつ/または改変されたアクセプター部位は、
に記載されている。任意のそのような態様のいくつかでは、スペーサーは、SEQ ID NO: 622に記載されるヌクレオチド配列またはその一部分によってコードされる。
くはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 772および775に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 772および775に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 773および776に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 773および776に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 774および777に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 774および777に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 815および833に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 815および833に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 816および834に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 816および834に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 817および835に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 817および835に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 818および836に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 818および836に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 819および837に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 819および837に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 820および838に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 820および838に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 821および839に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 821および839に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 822および840に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 822および840に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 823および841に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 823および841に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 824および842に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 824および842に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 825および843に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 825および843に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 826および844に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 826および844に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 827および845に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 827および845に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 828および846に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 828および846に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 829および847に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 829および847に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 830および847に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 830および847に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 831および848に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 831および848に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 832および849に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれにSEQ ID NO: 832および849に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むリンカーを含む。いくつかの態様では、VH領域がVL領域に対してアミノ末端側にある。
であるか、またはこれらを含む。いくつかの局面では、そのような1つまたは複数のアミノ酸配列は、
であるか、またはこれらを含む。いくつかの局面では、そのような1つまたは複数のアミノ酸配列は、
であるか、またはこれらを含む。いくつかの局面では、そのような1つまたは複数のアミノ酸配列は、
であるか、またはこれらを含む。いくつかの局面では、そのような1つまたは複数のアミノ酸配列は、CSQNEYF(SEQ ID NO: 410に記載される)およびLLHACIPCQLR(SEQ ID NO: 428に記載される)であるか、またはこれらを含む。
しくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;VH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 324および326に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むリンカーを含む。いくつかの態様では、VH領域がVL領域に対してアミノ末端側にある。
提供される態様としては、例えばBCMAならびにBCMAを発現する細胞および疾患を標的または対象とする、組成物、製品、化合物、方法、および使用がある。BCMAは、正常な組織にはほとんど発現しないが、例えば、特定の疾患および様態、例えばその悪性病変または組織もしくは細胞、例えばあらゆる再発性または新規に診断された骨髄腫の患者由来の悪性形質細胞に、不均一的に発現することが観測されている。提供される態様としては、そのような疾患および様態の治療に、および/またはそのような細胞種のターゲティングに便利なアプローチがあり、キメラ抗原受容体(CAR)などのBCMA結合性受容体をコードする核酸分子、および当該コードされるCARなどの当該コードされる受容体、ならびにそれらを含む組成物および製品が挙げられる。受容体は概して、BCMAに特異的な抗体(重鎖可変(VH)領域などの抗原結合性抗体断片、単一ドメイン抗体断片、およびscFvなどの単鎖断片が含まれる)を含むことができる。細胞、例えばそのようなBCMA結合性受容体(例えば抗BCMA CAR)を発現し、かつ/またはそのような受容体をコードする核酸を含む、改変細胞または組換え細胞、ならびにそのような細胞を含む組成物および製品および治療用量も提供される。核酸配列、例えば組換えBCMA結合性受容体をコードする核酸配列を、評価し、最適化し、作り、そして使用する方法も提供される。組換えBCMA結合性受容体を発現するか含む細胞(例えば改変細胞)、および組換えBCMA結合性受容体をコードするポリヌクレオチド、またはそのような細胞を含む組成物を作り、そして(BCMAを発現する疾患および様態の治療または改善などに)使用する方法も提供される。
いくつかの局面では、BCMA分子に結合するまたはそれらを認識するBCMA結合性作用物質、例えば細胞表面タンパク質、例えば組換え受容体またはキメラ抗原受容体、および組換え受容体(例えばCAR)などのBCMA結合性細胞表面タンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびそのような受容体を発現する細胞が提供される。BCMA結合性細胞表面タンパク質は概して、BCMAに、例えばBCMAタンパク質に、例えばヒトBCMAタンパク質に、特異的に結合する、例えばそれを特異的に認識する、抗体(例えば抗原結合性抗体断片)および/または他の結合性ペプチドを含む。いくつかの局面では、該作用物質は、BCMAの細胞外部分に結合する。
提供されるBCMA結合性受容体は、概して、細胞外結合分子および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される結合分子としては、抗体を含むポリペプチドがあり、そのような抗体を含む単鎖細胞表面タンパク質、例えばキメラ抗原受容体などの組換え受容体が含まれる。
キメラ受容体としては、キメラ抗原受容体(CAR)がある。CARなどのキメラ受容体は概して、提供される抗BCMA抗体の1つを含む(include)、提供される抗BCMA抗体の1つである、提供される抗BCMA抗体の1つに含まれる、または提供される抗BCMA抗体の1つを含む(comprise)、細胞外抗原結合ドメインを含む。したがって、キメラ受容体、例えばCARは、典型的にはそれらの細胞外部分に、例えば本明細書に記載されるような、1つもしくは複数のBCMA結合分子を、例えば1つもしくは複数の抗原結合性断片、ドメイン、もしくは部分を、または1つもしくは複数の抗体可変領域を、および/または抗体分子を含む。
1 - Kabat et al., (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest, "5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948
VH領域およびVL領域は、それぞれ、SEQ ID NO:830および847の配列、またはそれと少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;VH領域およびVL領域は、それぞれ、SEQ ID NO:831および848の配列、またはそれと少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;またはVH領域およびVL領域は、それぞれ、SEQ ID NO:832および849の配列、またはそれと少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:397、413、および432の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;VH領域が、SEQ ID NO:1、4、および7の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:398、414、および433の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;VH領域が、SEQ ID NO:288、290、および292の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:302、304、および306の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;VH領域が、SEQ ID NO:288、290、および292の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:302、304、および306の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;VH領域が、SEQ ID NO:289、291、および293の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:303、305、および307の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;VH領域が、SEQ ID NO:289、291、および293の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:303、305、および307の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み;またはVH領域が、SEQ ID NO:507、513、および517の配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつVL領域が、SEQ ID NO:589、590、および591の配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む。
のリピート、例えばそのような配列の2、3、4から5リピートを有するリンカーを含む。例示的なリンカーとしては、
の配列を有する、または該配列からなるリンカーが挙げられる。例示的なリンカーとしては、さらに、
の配列を有する、または該配列からなるリンカーが挙げられる。例示的なリンカーとしては、さらに、
の配列を有する、または該配列からなるリンカーが挙げられる。
のリピートを有するリンカーを含めた、グリシン/セリンが豊富なリンカーなどの前述のリンカーの1つまたは複数を含む単鎖抗体断片、例えばscFvを含む。
いくつかの態様では、本明細書において提供される抗体(例えば抗原結合性断片)を含むCARなどの組換え受容体は、スペーサーまたはスペーサー領域をさらに含む。スペーサーは、典型的にはポリペプチドスペーサーであり、概して、CAR内で該CARの抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する。いくつかの局面では、スペーサーは、免疫グロブリン定常領域またはそのバリアントもしくは改変バージョンの少なくとも一部分、例えば免疫グロブリンのヒンジ領域、例えばIgGヒンジ領域、例えばIgG4もしくはIgG4由来のヒンジ領域、および/またはCH1/CLおよび/またはFc領域であっても、またはそれを含んでいてもよい。いくつかの態様では、定常領域またはその1つもしくは複数の部分は、ヒトIgGの、例えばヒトIgG4またはIgG1またはIgG2のものなどである。概して、スペーサー、例えば定常領域の一部分は、抗原認識構成要素(例えばscFv)と膜貫通ドメインとの間で、スペーサー領域の役割を果たす。いくつかの態様では、スペーサーの長さおよび/または組成物は、CARとその標的との特定の相互作用の特徴を最適化または促進するように設計され;いくつかの局面では、CARを発現する細胞と、CARの標的を発現する細胞との生物物理学的シナプス距離を、該CARが該標的を発現する細胞上の標的に結合する間またはその後に最適化するように設計され;いくつかの局面では、該標的を発現する細胞は、BCMA発現性腫瘍細胞である。いくつかの態様では、CARはT細胞により発現され、スペーサーの長さは、T細胞の活性化に適合した長さ、またはCAR T細胞の性能を最適化する長さである。いくつかの態様では、スペーサーは、組換え受容体、例えばCARの、リガンド結合性ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するスペーサー領域である。いくつかの態様では、スペーサー領域は、組換え受容体、例えばCARの、リガンド結合性ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する領域である。
を含む。いくつかの態様では、スペーサーのコード配列は、SEQ ID NO:622の核酸配列を含む。いくつかの態様では、スペーサーのコード配列は、SEQ ID NO:855または856の核酸配列を含む。
抗原認識構成要素は概して、シグナル伝達構成要素、例えばCARの場合はTCR複合体などの抗原受容体複合体を通じての刺激および/もしくは活性化を模倣するシグナル伝達構成要素、ならびに/または別の細胞表面受容体を介するシグナルを含む、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達領域に連結されている。したがって、いくつかの態様では、BCMA結合分子(例えば、抗体またはその抗原結合性断片)は、本明細書に記載される膜貫通ドメインなどの1つまたは複数の膜貫通ドメイン、および本明細書に記載される細胞内シグナル伝達領域またはドメインなどの1つまたは複数の細胞内構成要素を含む細胞内シグナル伝達領域またはドメインに連結されている。いくつかの態様では、膜貫通ドメインを細胞外ドメインと融合させている。一態様では、受容体、例えばCAR内のドメインの1つと本来結合している膜貫通ドメインが用いられる。場合によっては、膜貫通ドメインは、そのようなドメインが同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合しないように選択されるか、アミノ酸置換により改変されており、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限化されている。
いくつかの態様では、CARは、細胞表面マーカー(例えば短縮型細胞表面マーカー)などの代用マーカーをさらに含んでおり、該マーカーにより受容体を発現する細胞の形質導入または改変を確認することができる。例えば、いくつかの局面では、改変細胞療法と一緒に外的マーカー遺伝子が用いられて、細胞の検出または選択を可能にし、また場合によってはADCCによる細胞自死も促進する。例示的なマーカー遺伝子としては、短縮型上皮増殖因子受容体(EGFRt)が挙げられ、これを形質導入細胞において関心対象の導入遺伝子(例えばCARまたはTCR)と同時発現させることができる(例えば米国特許第8,802,374号を参照)。EGFRtは、抗体セツキシマブ(Erbitux(登録商標))により認識されるエピトープを含む。そのため、キメラ抗原受容体(CAR)などの別の組換え受容体とも同時改変された細胞内を含めて、EGFRtコンストラクトを用いて改変された細胞を同定するまたは選択するために、Erbitux(登録商標)が用いられ得る。さらに、EGFRtは、自死機構として細胞療法と一緒に広く用いられている。いくつかの局面では、細胞内でEGFRtが関心対象の導入遺伝子(例えばCARまたはTCR)と同時発現すると、モノクローナル抗体セツキシマブの標的となることができ、それによって移入遺伝子改変細胞がADCCを介して減少するかまたは除去される(米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34 (4): 430-434を参照)。重要なことには、tEGFRを用いた自死殺滅アプローチは、抗体エピトープの利用可能性を要する。そのようなマーカー遺伝子の別の例は、前立腺特異性膜抗原(PSMA)またはその改変体である。PSMAまたはその改変体は、抗体またはその抗原結合性断片などのPSMAを標的とする分子により結合される、または認識されるアミノ酸配列を含み得る。PSMAを標的とする分子は、本明細書において提供されるキメラ抗原受容体(CAR)などの別の組換え受容体とも同時改変された細胞内を含めて、PSMAまたは改変コンストラクトを用いて改変された細胞を同定するまたは選択するのに用いられ得る。いくつかの局面では、マーカーとしては、CD34、神経成長因子受容体(NGFR)、上皮増殖因子受容体(例えばEGFR)、またはPSMAの、全部または一部分(例えば短縮体)が挙げられる。
いくつかの局面では、提供されるCARにおける抗体またはその抗原結合性断片は、特定のエピトープ、例えば基準抗体などの他の抗体により特異的に結合されるエピトープと類似のまたは重複するエピトープを認識すること、またはそれに結合することを含めた結合特性、基準抗体などの他の抗体と結合を競合する能力、および/または特定の結合親和性などの、1つまたは複数の具体的な機能特徴を有する。他の態様では、提供されるCARにおける抗体またはその抗原結合性断片は、基準抗体などの他の抗体により特異的に結合されるエピトープとは異なる、または重複しないエピトープを認識し、例えば特異的に認識し、またはそれに結合し、例えば特異的に結合する。例えば、提供されるCARにおける抗体により特異的に結合されるエピトープは、基準抗体などの他の抗体により特異的に結合されるエピトープとは異なる。いくつかの態様では、抗体およびその抗原結合性断片は、基準抗体などの他の抗体と、結合を直接競合しないか、より低い程度に競合する。
特定の態様では、BCMA結合分子、例えば抗体またはポリペプチド、例えばそれを含むキメラ受容体は、多特異性である。多特異性結合分子としては、例えば二特異性抗体などの多特異性抗体がある。多特異性結合のパートナー、例えば抗体は、同一または異なる抗原内にあり得る少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する。特定の態様では、一方の結合特異性はBCMAに対し、他方は別の抗原に対する。いくつかの態様では、さらなる結合分子が、第3の抗原またはより多くの抗原に結合し、かつ/またはそれを認識する。特定の態様では、二特異性抗体は、BCMAの2つの異なるエピトープに結合することができる。二特異性抗体はまた、BCMAを発現する細胞に細胞傷害性剤を局在させるのに用いられる場合がある。二特異性抗体は、全長抗体または抗体断片として調製され得る。多特異性抗体としては、多特異性単鎖抗体、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムジ-scFv、およびタンデムトリ-scFvがある。抗体(例えば抗原結合性断片)を含む、多特異性CARなどの多特異性キメラ受容体も提供される。抗体または抗体を含むポリペプチドを含む多特異性細胞、例えば、抗BCMA抗体などの細胞表面タンパク質、およびさらなるキメラ受容体などの、異なる抗原またはBCMA上の異なるエピトープに結合するさらなる細胞表面タンパク質を含む細胞も、提供される。
本明細書では、発現および/または治療への使用のためにポリヌクレオチドを最適化する方法、および例えば該方法により最適化されたポリヌクレオチドを提供する。いくつかの態様では、提供される方法または最適化は、例えば、哺乳類などの特定の細胞種などの細胞において、例えば初代ヒトT細胞またはT細胞株などのヒトT細胞などのヒト細胞種などの細胞において、ポリヌクレオチドが発現する際にメッセンジャーRNA(mRNA)などの転写されたRNAの不均一性を減じ、かつ/または均一性を増加させる。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドを最適化する方法としては、1つまたは複数の隠れたスプライス部位、例えばドナースプライス部位またはアクセプタースプライス部位の一方または両方の配列を同定する、および除去する、または変える方法が挙げられる。いくつかの態様では、方法は、それに加えて、またはさらに、コドン最適化を含み得る。いくつかの態様では、コドン最適化は、予測スプライス部位の除去(removal)または排除(elimination)などにより転写されたRNA(例えばmRNA)の不均一性を低下させる方法の前および/または後に実施され得る。いくつかの態様では、コドン最適化は、転写されたRNAの不均一性を低下させる方法の1つまたは複数の工程のいずれかに組み込まれる。いくつかの態様では、予測スプライス部位の除去または排除などにより不均一性を低下させる方法は、コドン最適化の後に実施され得る。いくつかの態様では、提供される任意の抗BCMA CARポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含めた、導入遺伝子をコードするポリヌクレオチドを、発現および/または治療への使用のために最適化することができる方法が提供される。いくつかの態様では、コドン使用を最適化するために、ポリヌクレオチドを改変する。いくつかの態様では、初代ヒトT細胞などのヒトT細胞などのヒト細胞における発現のために、ポリヌクレオチドをコドン最適化する。いくつかの態様では、本明細書において提供される抗体、受容体(キメラ抗原受容体などの抗原受容体)、および/またはBCMAに特異的に結合するタンパク質のいずれかをコードするポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドが、不均一性を低下させるように、または本明細書に記述される1つまたは複数の核酸配列を含むように、(最適化の方法などにより)改変され、または改変されており、その結果として、別の基準配列を含む、または最適化されていないポリヌクレオチドと比較して、CARなどのポリペプチドの特徴が改善される。そのような特徴としては、RNA不均一性、例えば1つまたは複数のスプライス部位、例えば1つまたは複数の隠れたスプライス部位の存在を原因とするRNA不均一性の改善、ならびに/またはコードされているタンパク質の改善された発現および/もしくは表面発現、例えば該ポリペプチドを発現するように改変された細胞または異なる治療用細胞組成物間での増加した発現レベル、均一性、または一定性が挙げられる。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、ヒト細胞における発現のためにコドンが最適化され得る。
本明細書では、例えば特定の細胞種または文脈において発現した際の核酸の、例えば転写されたRNAのRNA不均一性を測定する、評価する、および/または低下させる方法、アプローチ、およびストラテジー、ならびに基準ポリヌクレオチドと比較して、そのような不均一性および/またはそのリスクの低下を示すポリヌクレオチドが提供される。いくつかの態様では、例えばこのセクションに記載される方法により、RNA不均一性について基準ポリヌクレオチドを査定することができる。いくつかの態様では、提供されるアプローチは、隠れたスプライス部位などによる、特定の細胞または文脈などにおけるRNA(例えばmRNA)不均一性またはその尤度を同定することを含む。いくつかの局面では、そのような不均一性は、転写されたRNA内で導入遺伝子の上流に位置するエレメントの一部分に対応する5'非翻訳領域(5'UTR)に特異的な第1のプライマー、例えばプロモーター、および転写されたRNA配列内で発現した導入遺伝子の下流に位置する3'非翻訳領域(3'UTR)に特異的な、または導入遺伝子内の配列に特異的な、第2のプライマーを用いてRNA転写産物を増幅することにより、同定される。いくつかの態様では、方法は、5'プライマーと3'プライマーとの少なくとも1つの対を用いて、転写された核酸を増幅することを含み、ここで少なくとも1つの対は、転写された核酸の5'非翻訳領域(5'UTR)内の核酸配列と相補的な5'プライマーと、転写された核酸の3'非翻訳領域(3'UTR)内の核酸配列と相補的な3'プライマーとを含み、1種または複数種の増幅産物を生成する。いくつかの態様では、方法は、増幅産物を検出することを含み、ここで5'プライマーと3'プライマーとの少なくとも1つの対からの2種以上の増幅産物の存在が、増幅産物の不均一性を示す。いくつかの態様では、検出される転写産物の違いは、増幅された転写産物の異なる長さである。いくつかの態様では、検出される転写産物の違いは、クロマトグラフィーのプロファイルの違いである。RNA不均一性を有するポリヌクレオチドを同定する例示的な方法が、以下に記載されている。いくつかの態様では、方法は、不均一性を低下させるための改変の必要性について、RNA不均一性を評価することを含む。いくつかの態様では、10%もしくは約10%よりも高い、15%もしくは約15%よりも高い、20%もしくは約20%よりも高い、25%もしくは約25%よりも高い、30%もしくは約30%よりも高い、40%もしくは約40%よりも高い、50%もしくは約50%よりも高い、またはそれより高いRNA不均一性を示すポリヌクレオチドが、1つまたは複数のスプライス部位、例えば1つまたは複数の隠れたスプライス部位を除去するヌクレオチド改変のために選択される。
RNA不均一性は、本明細書において提供される、または記載される、または公知の、いくつかの方法のどれによって決定してもよい。いくつかの態様では、転写された核酸のRNA不均一性は、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)により転写された核酸を増幅し、次いで1種類または複数種類の増幅産物における1つまたは複数の違い、例えばサイズの違いを検出することにより決定される。いくつかの態様では、RNA不均一性は、異なるサイズの増幅産物の数、またはさまざまな異なるサイズの増幅産物の比率に基づき決定される。例えば、いくつかの態様では、RNA不均一性は、全増幅産物の数または量と比較しての、異なるサイズの増幅産物の数、量、または比率を決定することにより、定量化される。場合によっては、特定の転写産物はすべて、または実質的にすべてサイズが等しいと決定され、したがってこの場合、RNA不均一性は低い。場合によっては、さまざまな異なるサイズの転写産物が存在し、あるいは、大きな割合を占める特定の転写産物が、隠れたまたは望まぬスプライシング事象のない予測される増幅産物のサイズと比較して、サイズが異なっている。いくつかの態様では、予測される増幅産物のサイズと比較してサイズが異なる増幅産物すべての総数または総量を、全増幅産物の総数または総量で割ることにより、RNA不均一性を計算することができる。いくつかの態様では、予測される転写産物または増幅産物のサイズは、隠れたスプライス部位を含まないか含むとは予測されないRNAからのサイズである。いくつかの態様では、予測される転写産物または増幅産物のサイズは、所望の、または意図的に配置される1つまたは複数のスプライス部位を考慮に入れている。
いくつかの態様では、RNA転写産物のトポロジーおよび見かけ(水力学的)サイズを、ゲル電気泳動、例えばアガロースゲル電気泳動により分析する場合がある。いくつかの例では、RNA転写産物を0.05%〜2%アガロースゲル、例えば1.2%アガロースゲル上で分離させることができ、そして染色により、または特定の配列に特異的なプローブを用いて、視覚化することができる。いくつかの態様では、RNA転写産物を、ゲル電気泳動により直に査定する場合があり、または増幅、例えば定量的増幅法の後で査定する場合もある。アガロースゲル上で核酸を視覚化するための核酸染色試薬が周知である。例示的な染色試薬としては、BlueView(商標)Nucleic Acid Stain(Millipore Sigma)、SYBR(登録商標)Gold Nucleic Acid Stain(ThermoFisher)、SYBR(登録商標)Green Nucleic Acid Stain(Millipore Sigma)、SYBR(登録商標)GreenII(ThermoFisher)、PicoGreen(登録商標)核酸染色試薬(Invitrogen)、および臭化エチジウムが挙げられ、蒸留水中0.5 μg/mLで調製されるか、ゲルに組み入れられる。いくつかの例では、核酸は、Quant-iT(商標)PicoGreen(登録商標)の結合により染色された後、蛍光検出され、そして増幅産物が定量化される。アガロースゲル法は、より定量的ではあるが分離度はさほどではないサイズ分布の測定を提供する。いくつかの態様では、アガロースゲル電気泳動により分離された核酸断片は、RNAの場合はノザンブロットにより、または増幅された逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)産物の場合はサザンブロットにより視覚化される場合がある。
チップベースのキャピラリー電気泳動(例えばAGILENT 2100 BIOANALYZER(商標)を用いる)は、RNA転写産物の完全性およびそのサイズ分布を監視するための高速かつルーチンな方法として用いられ得る。分離は水力学的サイズおよび電荷に基づき、かつヌクレオチド長さおよびRNA転写産物の折り畳み構造に影響される。一態様では、方法は、電解質媒体が入ったチップのチャネル内に試料を送達すること、そしてチップに電場を加えてRNA転写産物および不純物をチャネル内で移動させることを含む。RNA転写産物は、不純物とは異なる電気泳動的移動度を有するので、RNA転写産物は、不純物がチャネル内を移動する速度とは異なる速度でチャネル内を移動する。RNA転写産物の電気泳動的移動度は、RNA転写産物のイオン電荷に比例しており、かつ電解質媒体内の摩擦力に反比例している。方法は、RNA転写産物を含む試料、および不純物を含む、試料の1つまたは複数の分離部分を、チップから回収することも含む。さらに、方法は、RNA転写産物を含む試料の少なくとも1つの部分、および不純物を含む、試料の1つまたは複数の分離部分の一局面を特徴決定することを含む。特徴を決定することは、例えば、帯電バリアントの定量化を含み得る。
超遠心分析法(AUC)は、SEC、アガロース、または他の方法ではマトリックス(樹脂またはゲル)の相互作用により導入され得る潜在的アーチファクトなしに、分子量の分布を測定する溶液相法である。平衡AUCおよび沈降超遠心法の両方が用いられ、後者はRNA転写産物のサイズにも形状にも関連のある沈降係数を与える。スキャニングUV/可視光学系を備えたBECKMAN(商標)超遠心分析機が、RNA転写産物の分析に用いられる。
水力学的サイズ分布を査定する別の溶液相法は、フィールドフロー分画(FFF)である。FFFは、長く狭いチャネル内を給送される流体サスペンションまたは溶液の流れに対し直交する方向に場を印可して、場が及ぼす力の下で、流体中に存在するポリヌクレオチド(RNA転写産物)を分離させる分離法である。場は、半透過性膜を通る非対称的なフロー、重力場、遠心力による場、熱勾配による場、電場、磁場、その他であり得る。
クロマトグラフィーも、RNA転写産物の長さの不均一性を検出するのに使用される場合がある。mRNA不均一性を決定する分子ふるいクロマトグラフィー法および液体クロマトグラフィー法が、WO 2014144711に記載されされており、該公報は参照により本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、提供される方法は、例えばRNA不均一性を低下させるためにポリヌクレオチドを最適化および/もしくは改変すること、ならびに/または隠れたもしくは望まぬスプライス部位を除去もしくは排除することを含む。いくつかの局面では、発現する導入遺伝子転写産物の不均一性を低下させる方法が提供され、当該方法は、例えば上記のセクションI.A.に記載される方法により、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を同定すること;1つまたは複数の潜在的スプライスドナーおよび/またはスプライスアクセプター部位を同定すること;および同定された1つまたは複数のスプライスドナー部位またはその付近の核酸配列を改変することを含み、そうすることにより改変ポリヌクレオチドを作製する。いくつかの局面では、当該方法は、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を評価することも含む。いくつかの態様では、当該方法は、転写産物の不均一性が、(例えば改変前に)決定された転写産物の当初の不均一性と比較して低下するまで、1つまたは複数の上記の工程を繰り返すことも含む。
発現する導入遺伝子転写産物の不均一性を低下させる方法が提供される。いくつかの態様では、方法は、1つまたは複数の潜在的スプライスドナーおよび/またはスプライスアクセプター部位を同定すること、ならびに同定された1つまたは複数のスプライスドナー部位のまたはその付近の核酸配列を改変することを含む。いくつかの態様では、方法は、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を評価することも含む。いくつかの局面では、例えば開始または非改変転写産物と比較して、潜在的なRNA不均一性が低下するまで、本明細書に記載される1つまたは複数の工程が繰り返される場合がある。
いくつかの局面では、転写産物、例えば導入遺伝子転写産物に存在する潜在的な隠れたスプライス部位(スプライスドナーおよび/またはアクセプター部位の存在が、細胞内での発現後、転写産物のRNA不均一性をもたらし得る。いくつかの態様では、方法は、導入遺伝子転写産物に存在し得る、所望ではない、かつ/または転写産物のコドン最適化後に導入遺伝子転写産物内でさまざまな基礎配列から生じ得る、かつ/または変異または転写の誤りもしくはエラーによる、1つまたは複数の潜在的スプライス部位を同定することを含む。提供される態様のいくつかの局面では、スプライスドナー部位およびスプライスアクセプター部位は、独立して同定される。いくつかの態様では、スプライスアクセプターおよび/またはドナー部位は、基準部位、非基準部位、ならびに/または隠れたスプライスアクセプター部位および/もしくはドナー部位である。
いくつかの態様では、提供される方法は、所望ではないまたは望まぬRNA不均一性をもたらす隠れたスプライシング事象に関与し得る潜在的スプライスドナーおよび/またはアクセプター部位などの、1つまたは複数のスプライスドナーおよび/またはスプライスアクセプター部位を排除することを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数のスプライス部位を排除することは、除去の候補であるスプライスドナーおよび/またはアクセプター部位の、それを含む、またはその付近の、1つまたは複数のヌクレオチドを(例えば置換または交換により)改変することを含む。いくつかの局面では、スプライス部位の、それを含む、またはその付近の、コドン内の特定のヌクレオチドが改変される(例えば置換されるか交換される)。いくつかの局面では、改変(例えば置換または交換)は、その部位の特定のコドンによりコードされるアミノ酸を保持または保存し、同時に潜在的スプライスドナーおよび/またはアクセプター部位を除去する。
いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、ヒトでの発現のためにコドン最適化により改変される。いくつかの局面では、コドン最適化は、スプライス部位の同定および/もしくはスプライス部位の排除の工程の前および/もしくは後、ならびに/またはRNA不均一性を低下させる反復工程の各々で、検討され得る。コドン最適化は概して、例えばヒトトランスファーRNAの存在量、例えば発表されている存在量と、選択されるコドンの割合とのバランスをとって、どれも過剰であったり少なかったりしないようにすることを含む。ほとんどのアミノ酸は2つ以上のコドンによりコードされ、コドン使用は概しては生物によって異なるので、場合によっては、そのようにバランスをとることが必要または便利である。形質移入または形質導入遺伝子または核酸と宿主細胞とのコドン使用の違いは、核酸分子からのタンパク質発現に影響し得る。以下の表3は、例示的なヒトコドン使用頻度の表である。いくつかの態様では、コドン最適化核酸配列を生成するために、コドンは、ヒトの使用頻度とバランスがとれるコドンを選択するように、選ばれる。アミノ酸についてのコドン冗長性は、表3に示すように、種々のコドンが1つのアミノ酸をコードするようになっている。交換するコドンを選択する際、得られた変異がサイレント変異となって、コドン変更がアミノ酸配列に影響を及ぼさないことが望ましい。概して、コドンの最後(例えば3番目の)のヌクレオチドは変更しないままであり得、したがってアミノ酸配列に影響を与えない。
いくつかの態様では、導入遺伝子、例えばBCMA結合性受容体、例えば抗BCMA CARをコードする開始または基準配列を、コドン最適化および/またはスプライス部位の除去のために査定する。
細胞、例えば組換え受容体(例えばキメラ抗原受容体)を含む改変細胞、例えば本明細書に記載される抗BCMA抗体または断片などの細胞外ドメインを含む改変細胞も提供される。そのような細胞の集団、そのような細胞を含む、かつ/またはそのような細胞を豊富に含む組成物、例えばBCMA結合分子を発現する細胞が該組成物の全細胞の少なくとも50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%、またはそれ以上を占める組成物、あるいは特定のタイプの細胞、例えばT細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞も提供される。組成物としては、例えば養子細胞療法のために投与される薬学的組成物および配合物がある。細胞および組成物を対象者、例えば患者に投与する治療法も提供される。
結合分子(例えば抗BCMA結合分子)、例えば結合分子を含む組換え受容体(例えばCAR)を発現する、およびそのような結合分子を発現する遺伝子改変細胞を生産する、方法、ポリヌクレオチド、組成物、およびキットも提供される。いくつかの態様では、1つまたは複数の結合分子、例えば組換え受容体(例えばCAR)は、遺伝子改変により、細胞または複数の細胞に導入され得る。遺伝子改変は概して、組換えまたは改変された構成要素をコードする核酸を、例えばレトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換により、細胞に導入することを含む。
いくつかの態様において、改変細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製工程を含む。組換え受容体(例えば、CAR)を導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば対象者から得られたまたは対象者に由来するものから単離され得る。いくつかの態様において、細胞が単離される対象者は、疾患もしくは病態を有するか、または細胞療法薬を必要とするか、または細胞療法薬が投与される対象者である。いくつかの態様における対象者は、細胞が単離、処理、および/または改変されている養子細胞療法薬などの特定の治療的介入を必要とするヒトである。
また、複数種の抗原に結合し得る、および/または複数種の抗原を標的とし得る細胞、例えば改変細胞が提供される。いくつかの態様において、複数種の抗原を標的とする戦略によって選択性および特異性の改善がなされる。かかる戦略は一般的に、典型的には相違する、遺伝子改変された抗原受容体上に存在し、相違する抗原に特異的に結合する複数の抗原結合ドメインを伴う。いくつかの態様において、細胞は、1つより多くの抗原に結合する能力を有するように改変される。例えば、いくつかの態様において、細胞は、多重特異性結合分子を発現するように改変される。いくつかの態様において、細胞は、各々が1つの抗原または複数種の抗原を標的とし得る複数の結合分子、例えば組換え受容体、例えばBCMA、例えば本明細書に記載されるいずれかのものを標的とするある受容体、および別の抗原、例えば腫瘍抗原を標的とする別の受容体を発現する。いくつかの局面において、細胞または組織もしくはその細胞での標的対象の疾患部もしくは病態部内または該疾患部もしくは病態部上に各々発現される異なる抗原に特異的に結合する複数の遺伝子改変された抗原受容体が、該細胞内に導入される。かかる特徴により、いくつかの局面においてオフターゲット効果が対処され得るか、またはその尤度が低減され得るか、あるいは有効性が増大し得る。例えば、疾患または病態において発現される単一の抗原が非罹病細胞もしくは正常細胞上または非罹病細胞もしくは正常細胞内においても発現される場合、かかるマルチターゲティングアプローチでは、細胞を活性化するため、または特定のエフェクター機能を誘導するために複数種の抗原受容体による結合を必要とすることによって所望の細胞型に対する選択性がもたらされ得る。いくつかの態様において、複数の細胞は、各々が1つの抗原または複数種の抗原を標的とし得る1つまたは複数の異なる結合分子、例えば組換え受容体を発現するように改変され得る。
BCMA結合分子、イムノコンジュゲート、組換え受容体、および改変細胞を含む組成物、例えば薬学的組成物および配合物も提供される。そのような組成物としては、提供される抗BCMA組換え受容体(例えばCAR)を発現する改変細胞、例えば複数の改変細胞を含む、組成物がある。
例えばBCMAを発現する疾患、様態、および障害の治療における、BCMA結合分子、イムノコンジュゲート、組換え受容体、改変細胞、ならびにその薬学的組成物および配合物を使用する方法および使用、ならびに/または検出、診断、および予後診断の方法も提供される。そのような方法、例えば治療法、および使用としては、提供される抗BCMA組換え受容体(例えばCAR)を発現する改変細胞、例えば複数の改変細胞を、対象者に投与することを含むものがある。併用剤および/または治療の方法も提供される。
また、BCMA結合分子、例えば抗BCMA組換え受容体(例えば、CAR)、組換え受容体(例えば、CAR)を発現する改変細胞、該受容体を発現する複数の改変細胞および/またはそれを含む組成物の投与方法ならびに使用、例えば治療的使用および予防的使用が提供される。かかる方法および使用は、例えば該分子(例えば、組換え受容体)、細胞(例えば、改変細胞)またはそれを含有する組成物を、BCMAと関連している疾患、病態もしくは障害、例えばBCMAの発現と関連している、および/または細胞もしくは組織がBCMAを発現する、例えばBCMAを特異的に発現する疾患、病態もしくは障害を有する対象者に投与することを伴う治療方法および治療的使用を含む。いくつかの態様において、分子、細胞および/または組成物は、疾患または障害の処置がもたらされるのに有効な量で投与される。かかる方法および処置における、ならびにかかる治療方法を行うための医薬の調製における組換え受容体(例えば、CAR)および細胞(例えば、改変細胞)の使用が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法は、結合分子もしくは細胞またはそれを含む組成物を、疾患もしくは病態を有するか、疾患もしくは病態を有したことがあるか、または疾患もしくは病態を有することが疑われる対象者に投与することにより行われる。いくつかの態様において、方法はそれにより対象者の疾患または病態または障害を処置する。また、BCMAと関連する疾患または障害の処置のための本明細書において提供する組成物(例えば薬学的組成物)のいずれかの使用(例えばある処置レジメンにおける使用)が、本明細書において提供される。
また、BCMA結合性組換え受容体(例えば、CAR)、組換え受容体(例えば、CAR)を発現する改変細胞、該受容体を発現する複数の改変細胞および/またはそれを含む組成物を投与すること、ならびにBCMA結合分子、例えば抗BCMA抗体、例えば抗体断片およびそれを含むタンパク質、例えば組換え受容体(例えば、CAR)、組換え受容体(例えば、CAR)を発現する改変細胞、該受容体を発現する複数の改変細胞および/またはそれを含む組成物の使用、例えば治療的使用および予防的使用を含む、併用療法の方法が提供される。
また、提供される組換え受容体(例えば、CAR)、遺伝子改変細胞、および/またはそれを含む組成物を含む、製造物品またはキットが提供される。製造物品は、容器および該容器上面にあるか、または該容器に付随するラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器としては、例えばボトル、バイアル、シリンジ、テストチューブ、IV液バッグなどが挙げられる。容器は、様々な材質、例えばガラスまたはプラスチックで形成され得る。いくつかの態様において、容器は滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器としては、静注液バッグ、バイアル、例えば注射針が貫通可能なストッパーを有するものが挙げられる。製造物品またはキットは、組成物が特定の病態、例えば本明細書に記載される病態(例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでいてもよい。代替的または付加的に、製造物品またはキットは、薬学的に許容される緩衝液を含む別の容器または同じ容器をさらに含んでいてもよい。他の物質、例えば他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および/またはシリンジをさらに含んでいてもよい。
本明細書において使用する場合、抗体の「対応する形態」に対する言及は、2つの抗体の特性または活性を比較する場合、その特性が同じ形態の抗体を用いて比較されることを意味する。例えば、抗体は第1の抗体の対応する形態の活性と比べてより大きい活性を有すると記載されている場合、これは、該抗体の特定の形態、例えばscFvが第1の抗体のscFv形態と比べてより大きい活性を有することを意味する。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本明細書において提供される態様には、以下のものがある:
1. (a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)少なくとも125アミノ酸長のスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、細胞におけるポリヌクレオチドの発現後に、ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、ポリヌクレオチド。
2. スペーサーが免疫グロブリンに由来する、態様1のポリヌクレオチド。
3. スペーサーが、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の配列を含む、態様1または態様2のポリヌクレオチド。
4. コードされるスペーサーが、(i)SEQ ID NO: 649に記載される配列;(ii)SEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 649の機能性バリアント;または(iii)少なくとも125アミノ酸長である、(i)もしくは(ii)の連続部分であるか、あるいはそれを含む、態様1〜3のいずれかのポリヌクレオチド。
5. スペーサーをコードする核酸が、少なくとも1つの改変されたスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位を含み、該改変されたスプライスドナー部位および/またはアクセプター部位が、SEQ ID NO: 621に記載される配列に含まれる参照スプライスドナー部位および/または参照スプライスアクセプター部位に対応する1つまたは複数のヌクレオチド改変を含む、態様1〜4のいずれかのポリヌクレオチド。
6. 1つまたは複数のヌクレオチド改変が、挿入、欠失、置換、またはこれらの組み合わせを含む、態様5のポリヌクレオチド。
7. 参照スプライスアクセプター部位および/または参照スプライスドナー部位が、標準的、非標準的、または隠れたスプライス部位である、態様5または態様6のポリヌクレオチド。
8. 参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとももしくは約、0.4、0.5、0.6、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、0.99、もしくは1.0のスプライス部位予測スコアを有し;かつ/または
参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとも、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される、
態様5〜7のいずれかのポリヌクレオチド。
9. 参照スプライスドナー部位が、配列aatctaagtacggac(SEQ ID NO: 705)、tcaactggtacgtgg(SEQ ID NO: 706)、acaattagtaaggca(SEQ ID NO: 707)、および/もしくはaccacaggtgtatac(SEQ ID NO: 708)を含み;かつ/または
参照スプライスアクセプター部位が、配列aagtttctttctgtattccaggctgaccgtggataaatctc(SEQ ID NO: 742)および/もしくはgggcaacgtgttctcttgcagtgtcatgcacgaagccctgc(SEQ ID NO: 743)を含む、
態様5〜8のいずれかのポリヌクレオチド。
10. 参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとももしくは約、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、0.99、もしくは1.0のスプライス部位予測スコアを有し;かつ/あるいは
参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとも、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される、
態様5〜8のいずれかのポリヌクレオチド。
11. 参照スプライスドナー部位が、配列tcaactggtacgtgg(SEQ ID NO: 706)を含み;かつ/または
参照スプライスアクセプター部位が、配列aagtttctttctgtattccaggctgaccgtggataaatctc(SEQ ID NO: 742)を含む、
態様5〜8および10のいずれかのポリヌクレオチド。
12. 1つまたは複数のヌクレオチド改変のうちの少なくとも1つが、参照スプライスアクセプター部位および/または参照スプライスドナー部位のスプライス部位接合部の1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10残基以内にある、態様5〜11のいずれかのポリヌクレオチド。
13. 1つまたは複数のヌクレオチド改変が、サイレントであり、かつ/またはSEQ ID NO: 621と比較して縮重コドンをもたらし、かつ/またはコードされるスペーサーのアミノ酸配列を変えない、態様5〜12のいずれかのポリヌクレオチド。
14. 改変されたスプライスドナー部位が、agtctaaatacggac(SEQ ID NO: 661)、tcaactggtatgtgg(SEQ ID NO: 662)、accatctccaaggcc(SEQ ID NO: 663)、および/もしくはgccccaggtttacac(SEQ ID NO: 664)に記載されており;ならびに/または
改変されたスプライスアクセプター部位が、cagtttcttcctgtatagtagactcaccgtggataaatcaa(SEQ ID NO: 672)、gggcaacgtgttcagctgcagcgtgatgcacgaggccctgc(SEQ ID NO: 673)、および/もしくはcgccttgtcctccttgtcccgctcctcctgttgccggacct(SEQ ID NO: 766)に記載されている、
態様5〜9および12〜13のいずれかのポリヌクレオチド。
15. 改変されたスプライスドナー部位が、tcaactggtatgtgg(SEQ ID NO: 662)に記載されており、ならびに/または改変されたアクセプター部位が、cagtttcttcctgtatagtagactcaccgtggataaatcaa(SEQ ID NO: 672)、および/もしくはcgccttgtcctccttgtcccgctcctcctgttgccggacct(SEQ ID NO: 766)に記載されている、態様5〜14のいずれかのポリヌクレオチド。
16. スペーサーがSEQ ID NO: 622に記載されるヌクレオチド配列またはその一部分によってコードされる、態様1〜15のいずれかのポリヌクレオチド。
17. (a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)コードする核酸が、SEQ ID NO: 622に記載される配列であるか、もしくはこの配列を含むか、またはSEQ ID NO: 649に記載されるアミノ酸配列をコードする、スペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド。
18. (a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)コードする核酸が、SEQ ID NO: 622に記載される配列からなるか、もしくはこの配列から本質的になるか、またはSEQ ID NO: 649に記載されるアミノ酸配列をコードする、スペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド。
19. 細胞におけるポリヌクレオチドの発現後に、ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、態様17または態様18のポリヌクレオチド。
20. 細胞における発現後に、前記ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、参照ポリヌクレオチドから転写されたmRNAの不均一性と比較して低下した不均一性を示し、該参照ポリヌクレオチドが前記ポリヌクレオチドと同じアミノ酸配列をコードし、該参照ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドと比較して、スペーサーをコードする核酸中の1つまたは複数のスプライスドナー部位および/または1つまたは複数のスプライスアクセプター部位の存在において異なり、かつ/あるいは1つまたは複数のヌクレオチド改変を含む、態様1〜19のいずれかのポリヌクレオチド。
21. RNA不均一性が、10%もしくは約10%より大きく、15%もしくは約15%より大きく、20%もしくは約20%より大きく、25%もしくは約25%より大きく、30%もしくは約30%より大きく、40%もしくは約40%より大きく、50%もしくは約50%より大きく、またはそれより大きく低下している、態様20のポリヌクレオチド。
22. 参照ポリヌクレオチドから転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、10%もしくは約10%より高い、15%もしくは約15%より高い、20%もしくは約20%より高い、25%もしくは約25%より高い、30%もしくは約30%より高い、40%もしくは約40%より高い、50%もしくは約50%より高い、またはそれより高いRNA不均一性を示す、態様20または態様21のいずれかのポリヌクレオチド。
23. RNA均一性および/または不均一性が、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、または液体クロマトグラフィーによって決定される、態様1〜22のいずれかのポリヌクレオチド。
24. ポリヌクレオチドがコドン最適化されている、態様1〜23のいずれかのポリヌクレオチド。
25. 抗原が、疾患もしくは病態と関連があるか、または疾患もしくは病態と関連がある病変部の環境の細胞で発現する、態様1〜24のいずれかのポリヌクレオチド。
26. 疾患または病態ががんである、態様1〜25のいずれかのポリヌクレオチド。
27. 疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様1〜26のいずれかのポリヌクレオチド。
28. 抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、Lewis Y、L1−細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先的発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1 MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体−a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん−精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O−アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原である、態様1〜27のいずれかのポリヌクレオチド。
29. 抗原がB細胞成熟抗原(BCMA)である、態様28のポリヌクレオチド。
30. 抗原結合ドメインが、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)領域を含む抗体断片である、態様1〜29のいずれかのポリヌクレオチド。
31. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、617、772〜774、もしくは814〜832のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
態様30のポリヌクレオチド。
32. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
態様30または態様31のポリヌクレオチド。
33. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、617、772〜774、もしくは814〜832のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3であるか、またはこれらを含む、
態様30または態様31のポリヌクレオチド。
34. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3であるか、またはこれらを含む、
態様30〜33のいずれかのポリヌクレオチド。
35. VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1〜3、140〜144、288、289、294、295、507、532、593、596、604、611のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1);および/または(b)SEQ ID NO: 4〜6、145〜148、290、291、296、297、372〜374、513、551、594、597、605、612のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2);および(c)SEQ ID NO: 7〜11、149〜157、279〜287、292、293、376〜378、517、595、606、613のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)であるか、もしくはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、(a)SEQ ID NO: 26〜36、174〜178、302、303、380〜392、394〜398、589、601、607、もしくは614のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);(b)SEQ ID NO: 37〜46、179〜183、304、305、399〜409、411〜414、590、602、608、もしくは615のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および(c)SEQ ID NO: 47〜58、184〜194、306、307、415〜427、429〜433、591、もしくは603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)であるか、またはこれらを含む、
態様30〜34のいずれかのポリヌクレオチド。
36. VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1、2、3、141、143、144、288、289、507、593、604、611のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1);および/または(b)SEQ ID NO: 4、5、6、145、147、148、290、291、372、513、594、605、もしくは612のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2);および(c)SEQ ID NO: 7、8、9、10、149、153、154、155、156、157、292、293、376、517、595、606、もしくは613のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、(a)SEQ ID NO: 26、27、28、30、31、33、34、174、176、177、178、302、303、380、381、382、589、601、607、もしくは614のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);(b)SEQ ID NO: 37、38、39、41、43、44、179、181、182、183、304、305、399、400、401、402、590、602、608、もしくは615のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および(c)SEQ ID NO: 47、48、49、51、52、55、56、185、189、190、191、192、193、194、306、307、415、417、418、421、591、もしくは603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)であるか、またはこれらを含む、
態様30〜35のいずれかのポリヌクレオチド。
37. VH領域が以下より選択されるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、態様30〜36のいずれかのポリヌクレオチド:
それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および8のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および11のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 140、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および150のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 142、146、および151のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および152のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 143、147、および153のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 144、148、および154のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および156のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、372、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および377のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、373、および152のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および378のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、374、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 604、605、および606のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 288、290、および292のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;または
それぞれSEQ ID NO: 289、291、および293のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3。
38. VH領域が以下より選択されるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、態様30〜37のいずれかのポリヌクレオチド:
それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および8のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 143、147、および153のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 144、148、および154のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および156のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、372、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 604、605、および606のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 288、290、および292のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;または
それぞれSEQ ID NO: 289、291、および293のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3。
39. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、617、772〜774、もしくは814〜832のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜38のいずれかのポリヌクレオチド。
40. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜39のいずれかのポリヌクレオチド。
41. VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む;または
VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、
態様30〜40のいずれかのポリヌクレオチド。
42. VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜41のいずれかのポリヌクレオチド。
43. VL領域が以下より選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様30〜42のいずれか1つのポリヌクレオチド:
それぞれSEQ ID NO: 26、37、および47のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 27、38、および48のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 28、39、および49のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 29、40、および50のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および51のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 31、41、および52のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 32、42、および53のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および54のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および55のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 34、44、および56のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 35、45、および57のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 36、46、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および184のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および185のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および186のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および187のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 175、180、および188のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および189のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 176、181、および190のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 177、182、および191のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および192のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、399、および415のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 381、401、および417のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 382、402、および418のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 383、403、および419のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 384、39、および54のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 385、180、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 175、180、および188のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 386、404、および420のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 387、405、および422のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 388、406、および423のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 388、407、および424のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 389、408、および425のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 390、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 391、409および426のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 392、40、および427のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 394、39、および429のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 395、411、および430のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 396、412、および431のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 396、412、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 397、413、および432のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 398、414、および433のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 607、608、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 302、304、および306のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO: 303、305、および307のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3。
44. VL領域が以下より選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様30〜43のいずれか1つのポリヌクレオチド:
それぞれSEQ ID NO: 26、37、および47のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 27、38、および48のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 28、39、および49のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および51のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 31、41、および52のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および55のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 34、44、および56のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および185のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および189のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 176、181、および190のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 177、182、および191のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および192のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、399、および415のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 381、401、および417のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 382、402、および418のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 607、608、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 302、304、および306のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO: 303、305、および307のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3。
45. VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜44のいずれかのポリヌクレオチド。
46. VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜45のいずれかのポリヌクレオチド。
47. VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む;または
VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
態様30〜46のいずれかのポリヌクレオチド。
48. VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様30〜47のいずれかのポリヌクレオチド。
49. VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および116に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および116に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 111および117に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 111および117に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および119に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および119に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および120に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および120に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および121に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および121に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および122に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および122に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および123に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および123に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 112および124に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 112および124に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 113および125に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 113および125に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 114および126に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 114および126に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および127に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および127に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 247および257に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 247および257に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 248および258に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 248および258に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 249および259に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 249および259に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 250および260に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 250および260に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 251および261に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 251および261に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 252および262に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 252および262に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 253および263に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 253および263に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 254および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 254および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 255および265に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 255および265に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および266に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および266に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 518および534に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 518および534に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 520および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 520および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 521および537に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 521および537に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および538に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および538に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 523および539に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 523および539に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および540に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および540に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 524および541に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 524および541に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 525および261に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 525および261に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 526および542に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 526および542に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 527および543に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 527および543に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 528および544に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 528および544に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 529および545に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 529および545に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 528および546に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 528および546に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および547に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および547に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および548に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および548に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 530および549に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 530および549に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 531および550に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 531および550に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および552に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および552に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および553に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および553に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 533および554に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 533および554に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および555に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および555に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 524および556に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 524および556に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および557に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および557に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 324および326に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;または
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様30〜48のいずれかのポリヌクレオチド。
50. VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および116に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および116に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 111および117に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 111および117に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および120に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および120に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および121に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および121に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 112および124に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 112および124に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 113および125に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 113および125に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 248および258に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 248および258に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 252および262に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 252および262に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 253および263に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 253および263に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 254および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 254および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 255および265に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 255および265に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および266に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および266に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 518および534に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 518および534に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 520および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 520および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 521および537に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 521および537に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および538に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および538に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 324および326に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;または
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様30〜49のいずれかのポリヌクレオチド。
51. 断片がscFvを含む、態様30〜50のいずれかのポリヌクレオチド。
52. VH領域およびVL領域が可動性リンカーによって連結されている、態様30〜51のいずれかのポリヌクレオチド。
53. scFvが、アミノ酸配列
を含むリンカーを含む、態様52のポリヌクレオチド。
54. VH領域がVL領域に対してアミノ末端側にある、態様30〜53のいずれかのポリヌクレオチド。
55. 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 128〜139、268〜278、329、442、478、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 128〜139、268〜278、329、442、478、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様30〜54のいずれかのポリヌクレオチド。
56. 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 128〜130、132、133、136、137、269、273〜278、329、442、478、558〜563、もしくは585のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 128〜130、132、133、136、137、269、273〜278、329、442、478、558〜563、もしくは585のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様30〜55のいずれかのポリヌクレオチド。
57. 抗原結合ドメインをコードする核酸が、(a)SEQ ID NO: 330〜352、647、648、716、もしくは718のいずれかに記載されるヌクレオチド配列;(b)SEQ ID NO: 330〜352、647、648、716、もしくは718のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列;または(c)(a)もしくは(b)の縮重配列を含む、態様30〜56のいずれかのポリヌクレオチド。
58. 抗原結合ドメインをコードする核酸が、(a)SEQ ID NO: 352、647、648、716、もしくは718のいずれかに記載されるヌクレオチド配列;(b)SEQ ID NO: 352、647、648、716、もしくは718のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列;または(c)(a)もしくは(b)の縮重配列を含む、態様30〜57のいずれかのポリヌクレオチド。
59. 抗原結合ドメインをコードする核酸がコドン最適化されている、態様30〜57のいずれかのポリヌクレオチド。
60. 抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 440、460、715、717、または719のいずれかに記載されるヌクレオチド配列を含む、態様30〜57のいずれかのポリヌクレオチド。
61. 抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 460に記載されるヌクレオチド配列を含む、態様30〜60のいずれかのポリヌクレオチド。
62. VH領域がVL領域に対してカルボキシ末端である、態様30〜53のいずれかのポリヌクレオチド。
63. scFvが、SEQ ID NO: 328もしくは586に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 328もしくは586に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様51〜53および62のいずれかのポリヌクレオチド。
64. 細胞内シグナル伝達領域が活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含む、態様1〜59のいずれかのポリヌクレオチド。
65. 活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができ、T細胞受容体(TCR)の構成要素であり、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、態様60のポリヌクレオチド。
66. 活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分であるか、あるいはそれを含む、態様64または態様65のポリヌクレオチド。
67. 活性化細胞質ドメインがヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様64〜66のいずれかのポリヌクレオチド。
68. 活性化細胞質ドメインが、SEQ ID NO: 628に記載される配列、もしくはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様64〜67のいずれかのポリヌクレオチド。
69. 活性化細胞質ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 627に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、態様64〜68のいずれかのポリヌクレオチド。
70. 活性化細胞質シグナル伝達ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 652に記載される配列であるか、または該配列を含む、態様64〜69のいずれかのポリヌクレオチド。
71. 細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様64〜70のいずれかのポリヌクレオチド。
72. 共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様71のポリヌクレオチド。
73. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、またはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様71または態様72のポリヌクレオチド。
74. 共刺激シグナル伝達領域が4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様71〜73のいずれかのポリヌクレオチド。
75. 共刺激シグナル伝達領域がヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様71〜74のいずれかのポリヌクレオチド。
76. 共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 626に記載される配列、もしくはSEQ ID NO: 626に記載される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様71〜75のいずれかのポリヌクレオチド。
77. 共刺激領域をコードする核酸が、SEQ ID NO: 625に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、態様71〜76のいずれかのポリヌクレオチド。
78. 共刺激シグナル伝達領域をコードする核酸がSEQ ID NO: 681に記載される配列を含む、態様71〜77のいずれかのポリヌクレオチド。
79. 共刺激シグナル伝達領域が膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間にある、態様71〜78のいずれかのポリヌクレオチド。
80. 膜貫通ドメインが、CD4、CD28、もしくはCD8に由来する膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、態様1〜79のいずれかのポリヌクレオチド。
81. 膜貫通ドメインが、CD28に由来する膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、態様80のポリヌクレオチド。
82. 膜貫通ドメインがヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様1〜81のいずれかのポリヌクレオチド。
83. 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO: 624に記載される配列、もしくはSEQ ID NO: 624に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様1〜82のいずれかのポリヌクレオチド。
84. 膜貫通ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 623に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、態様1〜83のいずれかのポリヌクレオチド。
85. 膜貫通ドメインをコードする核酸がSEQ ID NO: 688に記載される配列を含む、態様35aのポリヌクレオチド。
86. コードされるキメラ抗原受容体が、そのN末端からC末端の順に、抗原結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様1〜85のいずれかのポリヌクレオチド。
87. ポリヌクレオチドが短縮型の受容体をさらにコードする、態様1〜86のいずれかのポリヌクレオチド。
88. 態様1〜87のいずれかのポリヌクレオチドによってコードされるキメラ抗原受容体。
89. (a)B細胞成熟抗原(BCMA)を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)少なくとも125アミノ酸長のスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域を含む、キメラ抗原受容体。
90. スペーサーが免疫グロブリンに由来する、態様89のキメラ抗原受容体。
91. スペーサーがヒンジ領域、CH2およびCH3領域の配列を含む、態様89または態様90のキメラ抗原受容体。
92. ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数が、全部または一部分がIgG4またはIgG2に由来し、任意でヒトIgG4またはヒトIgG2に由来する、態様91のキメラ抗原受容体。
93. ヒンジ、CH2およびCH3がIgG4に由来する、態様90または態様91のキメラ抗原受容体。
94. ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数がキメラであり、IgG4およびIgG2に由来する配列を含む、態様90または態様91のキメラ抗原受容体。
95. スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジ、またはヒトIgG4と比較して少なくとも1つのアミノ酸の置き換えを含む改変IgG4、IgG2/4キメラCH2、およびIgG4 CH3領域を含む、態様94のキメラ抗原受容体。
96. スペーサーが、(i)SEQ ID NO: 649に記載される配列;(ii)SEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 649の機能性バリアント;または(iii)少なくとも125アミノ酸長である、(i)もしくは(ii)の連続部分であるか、あるいはそれを含む、態様89〜92および94〜95のいずれかのキメラ抗原受容体。
97. コードされるスペーサーが、SEQ ID NO: 649に記載される配列であるか、または該配列を含む、態様89〜92および94〜96のいずれかのキメラ抗原受容体。
98. (a)B細胞成熟抗原(BCMA)を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)SEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域を含む、キメラ抗原受容体。
99. 抗原結合ドメインが、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)領域を含む抗体断片である、態様89〜98のいずれかのキメラ抗原受容体。
100. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、もしくは617のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
態様99のキメラ抗原受容体。
101. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ/または
VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
態様99または態様100のキメラ抗原受容体。
102. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、617、772〜774、もしくは814〜832のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3であるか、またはこれらを含む、
態様99または態様100のキメラ抗原受容体。
103. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3であるか、またはこれらを含む、
態様99〜102のいずれかのキメラ抗原受容体。
104. VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1〜3、140〜144、288、289、294、295、507、532、593、596、604、611のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1);および/もしくは(b)SEQ ID NO: 4〜6、145〜148、290、291、296、297、372〜374、513、551、594、597、605、612のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2);および(c)SEQ ID NO: 7〜11、149〜157、279〜287、292、293、376〜378、517、595、606、613のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、(a)SEQ ID NO: 26〜36、174〜178、302、303、380〜392、394〜398、589、601、607、もしくは614のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);(b)SEQ ID NO: 37〜46、179〜183、304、305、399〜409、411〜414、590、602、608、もしくは615のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および(c)SEQ ID NO: 47〜58、184〜194、306、307、415〜427、429〜433、591、もしくは603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)であるか、またはこれらを含む、
態様99〜103のいずれかのキメラ抗原受容体。
105. VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1、2、3、141、143、144、288、289、507、593、604、611のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1);および/もしくは(b)SEQ ID NO: 4、5、6、145、147、148、290、291、372、513、594、605、もしくは612のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(CDR-H2);および(c)SEQ ID NO: 7、8、9、10、149、153、154、155、156、157、292、293、376、517、595、606、もしくは613のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)であるか、またはこれらを含み;かつ/あるいは
VL領域が、(a)SEQ ID NO: 26、27、28、30、31、33、34、174、176、177、178、302、303、380、381、382、589、601、607、もしくは614のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1);(b)SEQ ID NO: 37、38、39、41、43、44、179、181、182、183、304、305、399、400、401、402、590、602、608、もしくは615のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2);および(c)SEQ ID NO: 47、48、49、51、52、55、56、185、189、190、191、192、193、194、306、307、415、417、418、421、591、もしくは603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)であるか、またはこれらを含む、
態様99〜104のいずれかのキメラ抗原受容体。
106. VH領域が以下より選択されるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、態様99〜105のいずれかのキメラ抗原受容体:
それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および8のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および11のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 140、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および150のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 142、146、および151のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および152のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 143、147、および153のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 144、148、および154のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および156のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、372、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および377のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、373、および152のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および378のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、374、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 604、605、および606のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 288、290、および292のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;または
それぞれSEQ ID NO: 289、291、および293のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3。
107. VH領域が以下より選択されるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、態様99〜106のいずれかのキメラ抗原受容体:
それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および8のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および9のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 141、145、および149のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 143、147、および153のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 144、148、および154のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および156のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 2、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および155のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、372、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 3、6、および376のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 604、605、および606のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;
それぞれSEQ ID NO: 288、290、および292のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;または
それぞれSEQ ID NO: 289、291、および293のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3。
108. VH領域が、SEQ ID NO: 110〜115、247〜256、324、325、518〜531、533、609、617、772〜774、もしくは814〜832のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜107のいずれかのキメラ抗原受容体。
109. VH領域が、SEQ ID NO: 110、111、112、113、115、248、252、253、254、255、256、324、325、518、519、520、521、522、609、もしくは617のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜108のいずれかのキメラ抗原受容体。
110. VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む;または
VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含む、
態様99〜109のいずれかのキメラ抗原受容体。
111. VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜110のいずれかのキメラ抗原受容体。
112. VL領域が以下より選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様99〜111のいずれか1つのキメラ抗原受容体:
それぞれSEQ ID NO: 26、37、および47のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 27、38、および48のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 28、39、および49のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 29、40、および50のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および51のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 31、41、および52のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 32、42、および53のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および54のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および55のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 34、44、および56のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 35、45、および57のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 36、46、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および184のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および185のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および186のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および187のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 175、180、および188のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および189のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 176、181、および190のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 177、182、および191のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および192のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、399、および415のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 381、401、および417のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 382、402、および418のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 383、403、および419のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 384、39、および54のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 385、180、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 175、180、および188のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 386、404、および420のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 387、405、および422のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 388、406、および423のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 388、407、および424のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 389、408、および425のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 390、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 391、409および426のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 392、40、および427のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 394、39、および429のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 395、411、および430のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 396、412、および431のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 396、412、および58のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 397、413、および432のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 398、414、および433のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 607、608、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 302、304、および306のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO: 303、305、および307のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3。
113. VL領域が以下より選択されるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、態様99〜112のいずれか1つのキメラ抗原受容体:
それぞれSEQ ID NO: 26、37、および47のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 27、38、および48のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 28、39、および49のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、39、および51のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 31、41、および52のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および55のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 34、44、および56のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および185のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および189のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 176、181、および190のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 177、182、および191のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 174、179、および192のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および193のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 30、399、および415のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 381、401、および417のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 382、402、および418のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 607、608、および591のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
それぞれSEQ ID NO: 302、304、および306のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;または
それぞれSEQ ID NO: 303、305、および307のアミノ酸配列を含む、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3。
114. VL領域が、SEQ ID NO: 116〜127、257〜267、326、327、534〜550、552〜557、610、618、775〜777、もしくは833〜849のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜113のいずれかのキメラ抗原受容体。
115. VL領域が、SEQ ID NO: 116、117、118、120、121、124、125、258、262、263、264、265、266、267、326、327、534、535、536、537、538、610、もしくは618のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜114のいずれかのキメラ抗原受容体。
116. VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む;または
VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
態様99〜115のいずれかのキメラ抗原受容体。
117. VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様99〜116のいずれかのキメラ抗原受容体。
118. VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および116に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および116に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 111および117に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 111および117に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および119に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および119に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および120に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および120に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および121に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および121に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および122に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および122に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および123に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および123に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 112および124に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 112および124に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 113および125に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 113および125に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 114および126に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 114および126に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および127に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および127に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 247および257に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 247および257に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 248および258に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 248および258に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 249および259に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 249および259に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 250および260に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 250および260に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 251および261に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 251および261に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 252および262に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 252および262に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 253および263に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 253および263に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 254および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 254および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 255および265に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 255および265に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および266に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および266に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 518および534に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 518および534に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 520および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 520および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 521および537に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 521および537に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および538に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および538に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 523および539に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 523および539に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および540に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および540に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 524および541に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 524および541に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 525および261に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 525および261に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 526および542に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 526および542に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 527および543に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 527および543に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 528および544に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 528および544に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 529および545に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 529および545に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 528および546に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 528および546に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および547に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および547に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および548に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および548に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 530および549に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 530および549に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 531および550に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 531および550に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および552に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および552に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および553に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および553に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 533および554に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 533および554に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および555に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および555に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 524および556に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 524および556に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および557に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および557に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 324および326に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;または
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様99〜117のいずれかのキメラ抗原受容体。
119. VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および116に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および116に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 111および117に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 111および117に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および118に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および118に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および120に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および120に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 110および121に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 110および121に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 112および124に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 112および124に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 113および125に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 113および125に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 248および258に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 248および258に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 252および262に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 252および262に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 253および263に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 253および263に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 254および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 254および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 255および265に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 255および265に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および266に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および266に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 518および534に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 518および534に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 520および264に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 520および264に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 521および537に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 521および537に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 522および538に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 522および538に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 324および326に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 324および326に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む;または
VH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO: 325および327に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 325および327に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様99〜118のいずれかのキメラ抗原受容体。
120. 断片がscFvを含む、態様99〜119のいずれかのキメラ抗原受容体。
121. VH領域およびVL領域が可動性リンカーによって連結されている、態様99〜120のいずれかのキメラ抗原受容体。
122. scFvが、アミノ酸配列
を含むリンカーを含む、態様121のキメラ抗原受容体。
123. VH領域がVL領域に対してアミノ末端側にある、態様99〜122のいずれかのキメラ抗原受容体。
124. 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 128〜139、268〜278、329、442、478、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 128〜139、268〜278、329、442、478、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様99〜123のいずれかのキメラ抗原受容体。
125. 抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 128〜130、132、133、136、137、269、273〜278、329、442、478、558〜563、もしくは585のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 128〜130、132、133、136、137、269、273〜278、329、442、478、558〜563、もしくは585のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様99〜124のいずれかのキメラ抗原受容体。
126. VH領域がVL領域に対してカルボキシ末端である、態様99〜122のいずれかのキメラ抗原受容体。
127. scFvが、SEQ ID NO: 328もしくは586に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 328もしくは586に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様99〜122および126のいずれかのキメラ抗原受容体。
128. 細胞内シグナル伝達領域が活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含む、態様89〜127のいずれかのキメラ抗原受容体。
129. 活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができ、T細胞受容体(TCR)の構成要素であり、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、態様128のキメラ抗原受容体。
130. 活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分であるか、あるいはそれを含む、態様128または態様129のキメラ抗原受容体。
131. 活性化細胞質ドメインがヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様128〜130のいずれかのキメラ抗原受容体。
132. 活性化細胞質ドメインが、SEQ ID NO: 628に記載される配列またはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様128〜131のいずれかのキメラ抗原受容体。
133. 細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様128〜132のいずれかのキメラ抗原受容体。
134. 共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様133のキメラ抗原受容体。
135. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、またはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様133または態様134のキメラ抗原受容体。
136. 共刺激シグナル伝達領域が4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様133〜135のいずれかのキメラ抗原受容体。
137. 共刺激シグナル伝達領域がヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様133〜136のいずれかのキメラ抗原受容体。
138. 共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 626に記載される配列またはSEQ ID NO: 626に記載される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様133〜137のいずれかのキメラ抗原受容体。
139. 共刺激シグナル伝達領域が膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間にある、態様133〜139のいずれかのキメラ抗原受容体。
140. 膜貫通ドメインが、CD4、CD28、もしくはCD8に由来する膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、態様89〜139のいずれかのキメラ抗原受容体。
141. 膜貫通ドメインが、CD28に由来する膜貫通ドメインであるか、またはそれを含む、態様140のキメラ抗原受容体。
142. 膜貫通ドメインがヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、態様89〜141のいずれかのキメラ抗原受容体。
143. 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO: 624に記載される配列またはSEQ ID NO: 624に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、態様89〜142のいずれかのキメラ抗原受容体。
144. コードされるキメラ抗原受容体が、そのN末端からC末端の順に、抗原結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様89〜143のいずれかのキメラ抗原受容体。
145. 態様1〜87および173〜180のいずれかのポリヌクレオチドを含む、改変細胞。
146. 態様88〜144および181のいずれかのキメラ抗原受容体を含む、改変細胞。
147. 免疫細胞である、態様145または態様146の改変細胞。
148. 免疫細胞が対象者から得られた初代細胞である、態様147の改変細胞。
149. 免疫細胞がNK細胞またはT細胞である、態様147または態様148の改変細胞。
150. 免疫細胞がT細胞であり、T細胞がCD4+および/またはCD8+T細胞である、態様147〜149のいずれかの改変細胞。
151. 少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、キメラ抗原受容体をコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含む、態様145〜150のいずれかの改変細胞。
152. 参照キメラ抗原受容体をコードする、細胞中の転写されたmRNAの不均一性と比較して低下した不均一性を示す、キメラ抗原受容体をコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含み、参照キメラ抗原受容体がキメラ抗原受容体と同じアミノ酸配列を含むが、CARをコードするポリヌクレオチド中に1つまたは複数のクレオチド差異を含む異なるポリヌクレオチド配列によってコードされ、および/または参照キメラ抗原受容体が、スペーサーをコードする核酸中に1つまたは複数のスプライスドナー部位および/または1つまたは複数のスプライスアクセプター部位含むポリヌクレオチドによってコードされる、態様145〜151のいずれかの改変細胞。
153. RNA不均一性が、10%もしくは約10%より大きく、15%もしくは約15%より大きく、20%もしくは約20%より大きく、25%もしくは約25%より大きく、30%もしくは約30%より大きく、40%もしくは約40%より大きく、50%もしくは約50%より大きく、またはそれより大きく低下している、態様152の改変細胞。
154. 参照CARをコードする細胞が、10%もしくは約10%より高い、15%もしくは約15%より高い、20%もしくは約20%より高い、25%もしくは約25%より高い、30%もしくは約30%より高い、40%もしくは約40%より高い、50%もしくは約50%より高い、またはそれより高いRNA不均一性を示す、参照CARをコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含む、態様152または態様153の改変細胞。
155. RNA均一性および/または不均一性が、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、または液体クロマトグラフィーによって決定される、態様151〜154のいずれかの改変細胞。
156. 複数の改変細胞の中で、該複数の細胞のうちの10%未満もしくは約10%未満、9%未満もしくは約9%未満、8%未満もしくは約8%未満、7%未満もしくは約7%未満、5%未満もしくは約5%未満、4%未満もしくは約4%未満、3%未満もしくは約3%未満、2%未満もしくは約2%未満、または1%未満もしくは約1%未満が、持続性シグナル伝達および/または抗原非依存性の活性もしくはシグナル伝達を示すキメラ抗原受容体を含む、態様145〜155のいずれかの改変細胞。
157. 態様1〜87および173〜179のいずれかのポリヌクレオチド、態様88〜144および180のいずれか1つのキメラ抗原受容体、または態様144〜156のいずれか1つの改変細胞を含む、組成物。
158. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様157の組成物。
159. 無菌である、態様157または態様158の組成物。
160. 態様144〜156のいずれかの改変細胞または態様157〜159のいずれかの組成物を疾患または障害を有する対象者に投与することを含む、治療の方法。
161. 疾患または障害がB細胞成熟抗原(BCMA)の発現と関連がある、態様160に記載の方法。
162. BCMAと関連がある疾患または障害がB細胞関連障害である、任意の態様160または態様161の方法。
163. BCMAと関連がある疾患または障害が自己免疫性の疾患または障害である、態様160〜162のいずれか1つの方法。
164. 自己免疫性の疾患または障害が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、ANCA関連血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパチー、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、抗リン脂質症候群、グッドパスチャー病、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、または進行性糸球体腎炎である、態様163に記載の方法。
165. BCMAと関連がある疾患または障害ががんである、態様160〜164のいずれか1つの方法。
166. がんがBCMAを発現するがんである、態様165に記載の方法。
167. がんがB細胞悪性腫瘍である、態様165または166に記載の方法。
168. がんが、リンパ腫、白血病、または形質細胞悪性腫瘍である、態様165〜167のいずれか1つの方法。
169. がんが、リンパ腫であり、リンパ腫が、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫、結節性単球様B細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、肺B細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、またはマントル細胞リンパ腫(MCL)である、態様168に記載の方法。
170. がんが白血病であり、白血病が、慢性リンパ性白血病(CLL)、形質細胞白血病、または急性リンパ性白血病(ALL)である、態様168に記載の方法。
171. がんが形質細胞悪性腫瘍であり、形質細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫(MM)または形質細胞腫である、態様168に記載の方法。
172. がんが多発性骨髄腫(MM)である、態様165〜168および171のいずれかに記載の方法。
173. 抗原結合ドメインおよび/またはコードされるキメラ抗原受容体が、可溶性BCMAと比較して、膜結合型BCMAへの優先的な結合を示す、および/または膜結合型BCMAに対するより大きな結合親和性を示す、態様1〜87のいずれかのポリヌクレオチド。
174. SEQ ID NO: 751〜762のいずれかに記載される配列を含むか、またはSEQ ID NO: 751〜762のいずれかに記載される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示し、BCMAに結合する機能および低下したRNA不均一性を保持する配列を含む、態様1〜87および173のいずれかのポリヌクレオチド。
175. ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数が、全部または一部分がIgG4またはIgG2に由来し、任意でヒトIgG4またはヒトIgG2に由来する、態様1〜87、173および174のいずれかのポリヌクレオチド。
176. ヒンジ、CH2およびCH3がIgG4に由来する、態様1〜87、173〜175のいずれかのポリヌクレオチド。
177. ヒンジ、CH2、およびCH3のうちの1つまたは複数がキメラであり、IgG4およびIgG2に由来する配列を含む、態様1〜87および173〜176のいずれかのポリヌクレオチド。
178. スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジ、またはヒトIgG4と比較して少なくとも1つのアミノ酸の置き換えを含む改変IgG4、IgG2/4キメラCH2、およびIgG4 CH3領域を含む、態様177のポリヌクレオチド。
179. コードされるスペーサーが、SEQ ID NO: 649に記載される配列であるか、または該配列を含む、態様1〜87および173〜178のいずれかのポリヌクレオチド。
180. 抗原結合ドメインおよびまたはキメラ抗原受容体が、可溶性BCMAと比較して、膜結合型BCMAへの優先的な結合を示す、および/または膜結合型BCMAに対するより大きな結合親和性を示す、態様88〜144のいずれかのキメラ抗原受容体。
181. 181のいずれかのキメラ抗原受容体。表面BCMAを発現している細胞に曝露した後の、抗原結合ドメインおよびもしくはキメラ抗原受容体、またはコードされるキメラ抗原受容体の機能もしくは活性を示す測定値が、可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの存在下で低減もしくはブロックされないかまたは実質的に低減もしくはブロックされない、態様88〜144のいずれかのキメラ抗原受容体。
182. 可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの濃度または量が、対象者のまたは多発性骨髄腫患者の血清中または血液中または血漿中に存在する濃度または量に相当するか、あるいは、疾患または障害に関する患者集団における平均に相当するか、あるいは、同じアッセイにおいて参照抗BCMA組換え受容体、任意で参照抗BCMA CAR、を発現する細胞の前記結合または測定値を低減もしくはブロックするかまたは実質的に低減もしくはブロックする、可溶性またはシェディングされたBCMAの濃度または量に相当する、態様181のキメラ抗原受容体。
183. 導入遺伝子の転写された核酸の不均一性を決定する方法であって、
a)少なくとも1つの5'および3'プライマー対を使用して、転写された核酸を増幅する工程であって、少なくとも1つの対が、転写された核酸の5'非翻訳領域(5'UTR)内の核酸配列に相補的な5'プライマーと、転写された核酸の3'非翻訳領域(3'UTR)内の核酸配列に相補的な3'プライマーとを含み、1種または複数種の増幅産物を生成する、工程;ならびに
b)増幅産物を検出する工程であって、少なくとも1つの5'および3'プライマー対からの2種以上の増幅産物の存在が、増幅産物の不均一性を示す工程
工程を含む、方法。
184. b)において検出される違いが、増幅された転写産物の異なる長さである、態様183の方法。
185. b)における違いが、増幅された転写産物のクロマトグラフィープロファイルの違いである、態様183の方法。
186. 増幅産物の違いが、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、またはクロマトグラフィーによって決定される、態様183〜185のいずれかの方法。
187. 5'プライマーが、転写された核酸のプロモーター領域から転写された配列に特異的である、態様183〜186のいずれかの方法。
188. 転写された核酸が、ポリヌクレオチドのアミノ酸コード配列内の配列および/または転写されたmRNA前駆体の3'非翻訳領域内の配列に特異的な3'プライマーを使用して増幅される、態様183〜187のいずれかの方法。
189. 3'プライマーが、転写されたmRNA前駆体の3'非翻訳領域のポリアデニル化配列またはエンハンサー領域に特異的である、態様183〜188のいずれかの方法。
190. 工程a)が、転写された核酸の5'非翻訳領域(5'UTR)内の核酸配列に相補的な5'プライマーおよび3'非翻訳領域(3'UTR)内の核酸配列に相補的な3'プライマーを含む単一の5'および3'プライマー対を使用して、単一増幅反応によって行われる、態様183〜189のいずれかの方法。
191. 工程a)が、第1の5'および3'プライマー対、第2の5'および3'プライマー対、ならびに任意でさらなる5'および3'プライマー対を使用する並列または後続の増幅反応によって行われ:
第1の5'および3'プライマー対が、転写された核酸の5'UTR内の核酸配列に相補的な5'プライマーおよび転写された核酸の3'UTR内の核酸配列に相補的な3'プライマーを含み;
第2の5'および3'プライマー対が、その配列が核酸転写産物の翻訳される配列の一部分に相補的である5'プライマーおよびその配列が転写産物の3'UTR内の核酸配列に相補的である3'プライマーを含み;
任意のさらなる5'および3'プライマー対がそれぞれ、転写産物の翻訳される領域内の配列に相補的な配列を含む、
態様183〜190のいずれかの方法。
192. 並列または後続の増幅反応が転写産物の重複部分を増幅する、態様191の方法。
193. 増幅産物が、約1.5キロベース、2キロベース、2.5キロベース、3キロベース、3.5キロベース、4キロベース、4.5キロベース、5キロベース、5.5キロベース、6キロベース、7キロベース、または8キロベースの長さであると予想される、態様183〜192のいずれかの方法。
194. 不均一性を有するとして検出された転写された核酸が、1つまたは複数のスプライス部位除去の導入遺伝子候補として同定される、態様183〜193のいずれかの方法。
195. 導入遺伝子候補の転写された核酸が、細胞における発現後に、少なくとも、5%もしくは約5%、10%もしくは約10%、15%もしくは約15%、20%もしくは約20%、25%もしくは約25%、30%もしくは約30%、40%もしくは約40%、45%もしくは約45%、50%もしくは約50%、55%もしくは約55%、60%もしくは約60%、65%もしくは約65%、70%もしくは約70%、75%もしくは約75%、またはそれより高い不均一性を示す、態様194の方法。
196. 発現する導入遺伝子転写産物の不均一性を低下させる方法であって、
a) 態様194または態様195の方法に従って、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を同定する工程;
b) 1つまたは複数の潜在的なスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位を同定する工程;ならびに
c) b)で同定された1つまたは複数の同定されたスプライスドナー部位またはその近くで核酸配列を改変し、それによって改変ポリヌクレオチドを生成する、工程
を含む、方法。
197. d) 工程a)と同様に、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を評価する工程をさらに含む、態様196の方法。
198. e) 工程d)における転写産物の不均一性が、工程a)で決定された転写産物の不均一性と比較して低下するまで、工程b)〜d)を繰り返すことをさらに含む、態様197の方法。
199. 1つまたは複数の潜在的なスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位が、約または少なくとも約、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、または1.0のスプライシング事象のスコアまたはスプライシング事象の確率を示す、態様196〜198のいずれかの方法。
200. スプライスドナー部位およびスプライスアクセプター部位が独立に同定される、態様196〜199のいずれかの方法。
201. スプライスアクセプター部位および/またはドナー部位が、標準的、非標準的、および/または隠れたスプライスアクセプター部位および/またはドナー部位である、態様196〜200のいずれかの方法。
202. 導入遺伝子がキメラ抗原受容体またはキメラ抗原受容体の一部分である、態様196〜201のいずれかの方法。
203. CARポリペプチドが、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)を含む抗体断片、任意で単鎖抗体断片(scFv)、を含む抗原結合ドメイン;スペーサー領域;膜貫通領域;ならびに細胞内シグナル伝達領域を含む、態様202の方法。
204. 改変ポリヌクレオチドが、コードされるCARポリペプチドの抗原結合ドメインのコード配列内で改変されていない、態様202または態様203の方法。
205. 導入遺伝子がコードするアミノ酸配列が、ポリヌクレオチドの改変後に変化していない、態様196〜204のいずれかの方法。
206. 改変ポリヌクレオチドから転写されたRNAが、細胞における非改変ポリヌクレオチドの発現後に、少なくとも70%もしくは約70%、75%もしくは約75%、80%もしくは約80%、85%もしくは約85%、90%もしくは約90%、または95%もしくは約95%の均一性を示す、態様196〜205のいずれかの方法。
207. 細胞がヒト細胞である、態様183〜206のいずれかの方法。
208. 細胞がT細胞である、態様183〜207のいずれかの方法。
以下の実施例は、例示目的のためにのみ含まれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
軽鎖可変(VL)領域の非存在下でさえもBCMAに特異的に結合する重鎖可変(VH)領域を含む例示的な抗BCMA抗体を生成し、評価した。
無細胞システムで提示される、dsDNAにコードされるHisタグ化ヒト正常ドナー抗体VHライブラリーのメンバーに対して行われる、一連の選抜工程を通して、いくつかのBCMA結合性VH領域を生成した。VHライブラリーのメンバーを複数ラウンドのスクリーニングにかけて、免疫グロブリンFc領域に融合した可溶性ヒトBCMA(hBMCA-Fc)に特異的に結合するVH領域を選択した。蛍光色素とコンジュゲートした抗HIS抗体を使用して、フローサイトメトリーによって、BCMAを発現しない親HEK293細胞株と比較してヒトBCMAを発現する組換えHEK293細胞株(hBCMA/HEK293細胞株)への結合について、および内在性BCMAを発現するヒト骨髄腫細胞株(H929細胞)への結合について、選択したhBCMA-Fcプール由来のVH領域をスクリーニングした。この結果によって、hBCMA/HEK293細胞への、および程度は低いがH929細胞への特異的結合を示すVH領域クローンが同定された。
単鎖抗体断片(scFv)としてフォーマットされた例示的な抗BCMA抗体を同定し、BCMAへの結合について評価した。
無細胞システムで提示される、dsDNAによりコードされるヒト正常ドナー抗体ライブラリーに対して行われる様々な選抜を通して、例示的な抗BCMA scFv抗体を生成した。1つのアプローチでは、シャッフリングによって、実施例1に記載されているアプローチにおけるスクリーニングの第1ラウンドから濃縮されたVH領域ライブラリーのメンバーを、ヒト正常ドナーVLライブラリーのメンバーと対にして、VH-(G4S)3-VLフォーマットでscFvライブラリーを生成した。親HEK293細胞と比較してBCMAを発現するHEK293細胞への特異的結合について選抜するというその後のラウンドにおいて、得られたscFvライブラリーを濃縮した。
それぞれヒト抗BCMA scFv抗原結合ドメインを含む例示的キメラ抗原受容体(CAR)をコードするポリヌクレオチドを生成した。ヒト抗BCMA scFvの中には、実施例2に記載されているものがあった。また、生成したCARの中には、WO2016090327に記載されている抗体のVHおよびVL配列を含むscFvを含むCARがあった。WO2010104949に記載されているBCMA抗体のVHおよびVL配列を有するscFvを含む抗BCMA CARも生成した。scFvのいくつかの場合には、VHがVLに対してアミノ末端側にあり、いくつかの場合には、VLがVHに対してアミノ末端側にあった。生成したCARのscFv領域を表E4に示している。
実施例3に記載されている例示的な抗BCMA CARで形質導入した細胞からのRNAの不均一性を、例示的CAR転写産物の5'UTRおよび3'UTRの下流のプロモーターおよびWPREに特異的なプライマーを使用した逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)の後にアガロースゲル電気泳動を行うことによって、解析した。改変IgG CH2-CH3-ヒンジ領域を含む例示的スペーサーを含む様々な抗BCMA CARコンストラクト(BCMA-LS CAR)について、RNA不均一性を示す複数のバンドが観察された(図1A)。より短いスペーサー(例えば、ヒトCD28細胞外領域の一部分を含むもの)を含有する例示的CARの場合はRNA不均一性がより低いことが観察された(例えば、BCMA-52-SS CARを参照されたい)。
実施例3に記載されている出発配列および最適化配列をそれぞれ有する抗BCMA CARをコードするポリヌクレオチドを含むレンチウイルスコンストラクトをT細胞に形質導入し、フローサイトメトリーによって、形質導入(代替マーカーの発現に基づく)について、および組換えBCMA-Fc融合タンパク質への結合に基づいてCAR発現について、形質導入した細胞を解析した。最適化配列であるBCMA-52-LS-O/SSE CARおよびBCMA-55-LS-O/SSE CARを使用して形質導入されたCD4+およびCD8+T細胞は、出発(非SSE)配列を有するポリヌクレオチドを介して同じ対応するCARを発現するように形質導入された細胞と比較して、より高い割合で、抗BCMA CARを表面上で発現した。代表的なデータを図2および以下の表E5に示す。
A. 組織の免疫組織化学染色
免疫組織化学検査によって、様々なレベルのBCMAを発現する細胞および組織を、例示的な抗BCMA抗体の結合について評価した。マウスIgG1 Fc領域ペプチドに融合した例示的ヒトBCMA標的化CARの結合ドメイン(scFv)の、細胞および組織への結合を、免疫組織化学検査によって評価した。
BCMA-55由来のscFv結合ドメイン、改変IgG由来のCH2-CH3-ヒンジスペーサー、CD28膜貫通ドメイン、ならびに4-1BBおよびCD3ζ細胞内ドメインを有するCARを、ジャーカットT細胞株において発現させた。結合平衡除外法(kinetics exclusion assay)を使用して、組換えヒトBCMA-hFc(rhBCMA hFc)に対するCARによる結合のキネティクスを評価した。Biacoreベースのアッセイを使用して、組換えヒトBCMA融合タンパク質に対する、CARのscFv部分を含むFc融合タンパク質(scFv-Fc)の結合の親和性も評価した。これらの研究では、CARおよびscFv-Fc融合体による結合についてのKDは、それぞれ、およそ1nMおよび10nMであることが観察された。
膜プロテオームアレイ(MPA)アッセイを使用して、BCMA-55由来の結合ドメインの結合特異性をscFv-Fc融合タンパク質を使用して評価した。Retrogenix(商標)プラットフォームを使用して、ヒト細胞外プロテオームの85%より多くに相当する4400種より多くのユニークなヒト細胞外タンパク質および蛍光タンパク質を発現するHEK293細胞とBCMA-55-Fcとの相互作用を評価した。トランスフェクションを検証するために蛍光タンパク質を検出し、陽性対照としてCD86をスクリーニングするために、マッチさせたFcを含むCTLA4-Fc(0.2μg/mLで試験した)も使用した。最初のスクリーニングは、全タンパク質パネルに対する、BCMA-55-scFvに関するscFv結合アッセイを含んでいた。次いで、フォローアップ確認スクリーニングを行い、BCMA-55-Fcと、最初のスクリーニングで同定した潜在的ヒットのサブセットとの相互作用を再試験した。BCMAは、本アッセイにおいて唯一の強い特異的なヒットとして同定され、この結合ドメインは他の細胞外タンパク質よりもBCMAに対して非常に選択的であるという結論と矛盾がない。多少の低レベルのシグナルがカテプシンG(CTSG)に対して観察されたが、機能活性を与えないことが観察された(実施例16を参照されたい)。
様々な例示的な抗BCMA CARを発現する遺伝子改変されたヒトT細胞を、BCMAを発現する標的細胞との共培養後にインビトロで評価した。BCMA-52-LS CAR、BCMA-55-LS CAR、BCMA-52-LS-O/SSE CAR、またはBCMA-55-LS-O/SSE CARでT細胞を形質導入した。陽性対照としての参照抗BCMA CAR発現細胞または陰性対照としてのモック処理細胞と応答を比較した。
BCMAを発現する標的細胞を、5:1、2.5:1、1.25:1、および、0.65:1のエフェクター対標的(E:T)比で、BCMA-52-LS CAR、BCMA-55-LS CAR、または参照抗BCMA CARを発現するT細胞と共にインキュベートした。対照として、CARを発現しないT細胞(モック対照)と共に標的細胞をインキュベートした。具体的には、BCMAを形質導入したK562細胞(K562/BCMA、BCMA高)またはRPMI8226細胞(BCMA低ヒト多発性骨髄腫細胞株)を溶解の標的として使用した。顕微鏡による標的細胞の追跡を可能にするために、標的細胞をNucLight Red(NLR)で標識した。(IncuCyte(登録商標)生細胞解析システム、Essen Bioscienceを使用して)赤色蛍光シグナルで確認される生存標的細胞の消失を24〜72時間にわたって測定することによって、細胞溶解活性を評価した。溶解率(溶解%)は、モック処理T細胞と共にインキュベートした標的細胞で生じる溶解に対して正規化した。図4Aに示すように、抗BCMA CAR発現T細胞は、BCMA+細胞に対して抗原特異的細胞溶解活性を示した。細胞溶解の規模は、特定の細胞株およびCARによって異なった。
様々な抗BCMA CAR発現細胞を抗原発現標的細胞とインキュベーションした後に、サイトカイン放出を評価した。
異なるレベルのBCMAを発現するBCMA発現細胞とのBCMA-55-LS-O/SSE CAR発現T細胞のインキュベーション後に、細胞溶解活性、サイトカイン放出、および増殖を評価した。すべての活性を、可溶性BCMAの存在下または非存在下で評価した。
BCMA-55-LS-O/SSE CARを発現するように改変された、多発性骨髄腫患者から収集したT細胞を、BCMA+およびBCMA-K562標的細胞との24時間のインキュベーション後に、健康なヒトドナーに由来するものと比較した。陰性対照として、CARを発現しないT細胞も評価した。多発性骨髄腫患者に由来するCAR T細胞は、健康なヒトドナーに由来するCARを発現する細胞と比較して、同様の発現、増殖、および抗原特異的活性を示した。
コードされるCARポリペプチドのscFvと膜貫通部の間に異なるスペーサー領域を含む、抗BCMA CARをコードするポリヌクレオチドコンストラクトを生成した。具体的には、以下を含むCARを生成した:(1)IgGヒンジ領域に由来するスペーサー(例えば、BCMA-5-SS、BCMA-9-SS、BCMA-18-SS、BCMA-23-SS、BCMA-25-SS、BCMA-26-SS、BCMA-52-SS、BCMA-55-SS、および参照1(VH/VL)-SSなど);または(2)CD28の外部ドメインに由来する短いスペーサー(例えば、BCMA-52-SCD28およびBCMA-55-SCD28)。そのようなスペーサーを含有するCARを発現するT細胞を、実施例3に記載されているスペーサーを含む例示的CARをコードするポリヌクレオチドコンストラクト(例えば、BCMA-1-LS、BCMA-5-LS、BCMA-9-LS、BCMA-18-LS、BCMA-23-LS、BCMA-25-LS、BCMA-26-LS、BCMA-27-LS、BCMA-52-LS、BCMA-55-LS、および参照1(VH/VL)-LS)で形質導入したT細胞と比較した。
BCMAを発現する標的細胞および可溶性BCMAまたは他のタンパク質とのインキュベーション後に、抗BCMA CAR発現細胞の機能を評価した。実質的に実施例7に記載されているように、細胞溶解活性およびサイトカイン生成を評価した。
1. 可溶性組換えBCMA(rBCMA)-OPM2標的細胞
抗BCMA CAR発現T細胞である、BCMA-52-LS CAR、BCMA-55-LS CAR、または参照結合ドメイン含有CARを、0、0.3、3、30、または300ng/mLの可溶性BCMA-Fcの存在下で、5:1のE:T比で、OPM2標的細胞と共にインキュベートした。図9Aに示すように、参照結合ドメイン含有CARまたはBCMA-52-LS CARを発現するT細胞の細胞溶解活性は、3ng/mL以上のBCMA-Fcの存在下で実質的に低減したが、BCMA-55-LS CARを発現する細胞の細胞溶解活性は、300ng/mLまでのBCMA-Fcの存在によってブロックされなかった。
最適化されてスプライス部位が排除された(O/SSE)抗BCMA CAR発現T細胞である、BCMA-52-LS-O/SSE CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、または参照結合ドメイン含有CARを、H929多発性骨髄腫細胞株からの0、111、333、および1000ng/mLの培養上清の存在下で、5:1のE:T比で、OPM2標的細胞と共にインキュベートした。H929の上清からの可溶性BCMAの濃度はELISAによって定量化した。図10Aに示すように、BCMA-52-LS-O/SSE CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、または参照CARを発現する細胞の細胞溶解活性は、H929の上清の存在によってブロックされなかった。
さらなる研究では、最適化されてスプライス部位が排除された(O/SSE)BCMA-55-LS-O/SSE CARを発現するT細胞を、H929多発性骨髄腫細胞株由来培養上清からの0、111、333、および1000ng/mLの可溶性BCMA(可溶性BCMAはELISAによって定量化した)、またはBCMA-Fcの存在下で、3:1のE:T比で、RPMI-8226腫瘍標的細胞と共にインキュベートした。BCMA-52-LS-O/SSE CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、または参照CARを発現する細胞の細胞溶解活性は、H929の上清の存在によってブロックされなかった。
最適化されてスプライス部位が排除された(O/SSE)、抗BCMA CAR発現T細胞、BCMA-52-LS-O/SSE CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、または参照CARを、BCMAのリガンドである、0、1、10、100、および1000ng/mLの組換えB細胞活性化因子(BAFF)の存在下で、5:1のE:T比で、OPM2標的細胞と共にインキュベートした。図10Bに示すように、BCMA-52-LS-O/SSE CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、または参照CARを発現するT細胞の細胞溶解活性は、BAFFの存在によってブロックされなかった。
1. BCMA-Fc
抗BCMA CAR発現T細胞である、BCMA-52-LS CAR、BCMA-55-LS CAR、または参照-LS CARを、0、111、333、および1000ng/mLの可溶性BCMA-Fcの存在下で、5:1のE:T比で、OPM2標的細胞と共にインキュベートした。CARを発現しないT細胞(モック)も評価した。上清におけるIFN-γ、TNF-α、およびIL-2のサイトカイン蓄積を評価した。図11Aに示すように、参照CARまたはBCMA-52-CARを発現するT細胞を含む培養物におけるサイトカイン蓄積は、111ng/mL以上のBCMA-Fcの存在下で実質的に低減したが、BCMA-55-CARを発現するT細胞を含む培養物におけるサイトカイン蓄積の低減は、試験したすべての濃度の可溶性BCMA-Fcの存在下で、より少ないことが観察された。
抗BCMA CAR発現T細胞である、BCMA-52-LS CAR、BCMA-55-LS CAR、または参照-LS CARを、多発性骨髄腫細胞株H929からの0、111、333、および1000ng/mLの培養上清の存在下で、5:1のE:T比で、OPM2標的細胞と共にインキュベートした。BCMA-52-CAR、BCMA-55-CAR、または参照CARを発現するT細胞を含む培養におけるサイトカイン蓄積は、H929の上清の存在によってブロックされなかった(図11B)。
OPM2ヒト多発性骨髄腫異種移植マウスモデル(同所性骨髄モデル)およびRPMI 8226ヒト多発性骨髄腫異種移植マウスモデル(皮下埋込モデル)を含めた腫瘍担持動物モデルにおいて、細胞の養子移植後に腫瘍をモニタリングすることによって、例示的な改変された抗BCMA CAR発現初代ヒトT細胞の抗腫瘍効果を評価した。
ホタルルシフェラーゼでトランスフェクトされた2×106個のOPM2(多発性骨髄腫)細胞(OPM2-ffluc)を、NOD.Cg.PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスに静脈内(i.v.)注射した。腫瘍移植後14日目に、最適化されてスプライス部位が排除された(O/SSE)、BCMA-23-LS-O/SSE CAR、BCMA-26-LS-O/SSE CAR、またはBCMA-55-LS-O/SSE CARを発現する抗BCMA CAR T細胞の単回静脈内(i.v.)注射をマウスに与えた。抗BCMA CAR発現T細胞は、マウスあたり1×106個(低用量、n=8)または3×106(高用量、n=8)個のCAR発現T細胞のいずれかの用量で投与し、2人の異なるドナーに由来するCAR発現T細胞について各条件を繰り返した。対照として、CARを発現しない細胞(モック、n=8)をマウスに投与したか、またはマウスを処理しなかった(n=3)。生存および腫瘍量を90日間にわたって評価した。
NOD.Cg.PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスにRPMI 8226(末梢血形質細胞腫)細胞を皮下注射した。27日目に、およそ130mm3の最小平均腫瘍体積に基づいて、マウスを無作為に群に分けた。29日目に、1×106個(低用量、n=8)または3×106個(高用量、n=8)のCAR発現T細胞の用量で、最適化されてスプライス部位が排除された(O/SSE)、BCMA-23-LS-O/SSE CAR、BCMA-26-LS-O/SSE CAR、またはBCMA-55-LS-O/SSE CARを発現するように改変された初代ヒトT細胞(CD4+およびCD8+)の単回静脈内(i.v.)注射をマウスに与えた。2人の異なるドナーに由来するCAR発現T細胞について、各条件を繰り返した。モック処理した細胞が投与されたマウス、および未処理のマウスを陰性対照として使用した。CAR T細胞の移植後152日目まで、キャリパーによって腫瘍体積を週2回測定し、瀕死、20%の体重減少の場合、または腫瘍体積が1500mm3を超えた場合に、安楽死させた。カプラン・マイヤー法(GraphPad Prism 7.0, GraphPad)を使用して、CAR T細胞の移植後108日目まで生存曲線をプロットした。
Nur77ノックインレポーターを含む例示的な安定的ジャーカットT細胞レポーター細胞株を生成し、このレポーター分子をコードする核酸配列は、相同性依存的修復(HDR)を介して内在Nur77遺伝子座にノックインした。オーファン核内ホルモン受容体Nur77(Nr4a1とも呼ばれる)は、T細胞受容体からのシグナルの活性化によって、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む分子を介して誘導される、最初期応答遺伝子である。CARが改変細胞におけるT細胞活性化を評価するために、Nur77-レポーター細胞株を使用し、これは、Nur77がTリンパ球における最初期遺伝子産物であり;転写がCD3ζシグナル伝達の下流で特異的に開始され、サイトカインまたはTLR媒介性シグナルの影響を受けないからである。ジャーカットT細胞クローンE6-1(ATCC(登録商標)TIB-152(商標))では、Nur77発現のレポーターとしてのRFPの共発現を可能にすることを目的として、遺伝子編集を使用して遺伝子破壊を導入し、相同性依存的修復(HDR)によって、遺伝子破壊の近くの部位に組み込むために導入遺伝子をターゲティングすることによって、内在Nr4a1(Nur77)遺伝子と、終止コドンより前、および「自己切断」T2Aエレメント(SEQ ID NO: 631、653、または654に記載されるポリペプチド配列をコードする、SEQ ID NO: 686または687に記載される配列)の後で、最終エクソンにおいてインフレームで組み込むために、赤色蛍光タンパク質(RFP;例えばtdTomato蛍光タンパク質)をコードする核酸配列をターゲティングした。Nur77-tdTomatoレポーター細胞株を、様々な抗BCMAキメラ抗原受容体を発現するように改変し、レポーター発現を評価した。
BCMA-55-LS-O/SSE CARをコードするウイルスベクターで形質導入したレポーター細胞を、様々な濃度(0.008μg/mL、0.04μg/mL、0.2μg/mL、1μg/mL、および5μg/mL)のBCMA-Fc(IgGのFc領域にそのC末端で融合した可溶性ヒトBCMA)融合ポリペプチドで一晩コーティングした96ウェル細胞培養プレート中で6時間インキュベートした。組換えFcポリペプチドを対照(Fc対照)として使用した。図16Aに示すように、組換え抗原による抗BCMA CAR発現レポーター細胞の刺激後に、tdTomatoの発現の用量依存的増加が観察された。
BCMA-55-LS-O/SSE CARをコードするウイルスベクターで形質導入したレポーター細胞を、NALM6、Daudi、RPMI-8226、MM1S、OPM2、およびH929細胞と共に20時間インキュベートした。抗BCMA CAR発現レポーター細胞の刺激を与えた細胞株に応じて、異なるレベルのRFP発現が観察された。
同じ抗原結合ドメインを含むが、異なる長さのスペーサーを含む抗BCMA CARを発現するように改変された細胞におけるレポーターの発現を、標的細胞との共培養後に決定した。実施例11に記載されているように生成したジャーカットNur77-tdTomato細胞を、BCMA-55-LS-O/SSE CAR(SEQ ID NO: 649に記載される、改変IgGヒンジ-CH2-CH3に由来するより長いスペーサーを含む)またはBCMA-55-SS CAR(SEQ ID NO: 363に記載される、IgG4ヒンジに由来するより短いスペーサーを含む)を発現するように改変した。これらの細胞を、様々なE:T比で、ヒトBCMAを発現するK562標的細胞(BCMA-K562)標的細胞と共培養した。異なる抗原を標的にするCAR(抗CD19 CAR)を発現するレポーター細胞を対照として使用した。図17に示すように、異なるスペーサー長を含む抗BCMA CARではNur77-tdTomatoの発現レベルが異なることが観察され、BCMAを発現する標的細胞による刺激に対する用量依存的な応答が観察された。
形質導入の代替マーカーがスーパーフォールド緑色蛍光タンパク質、sfGFPであったことを除いて、上の実施例11に記載されている、抗CD19 CAR(対照)、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、BCMA-26-LS-O/SSE CAR、BCMA-23-LS-O/SSE CAR、またはBCMA-25-LS-O/SSE CARをコードするウイルスベクターで、Nur77-tdTomatoレポーター細胞を形質導入した。このモデルでは、持続性シグナル伝達は、BCMA抗原刺激の非存在下でのtdTomatoの発現によって示された。
異なる細胞内シグナル伝達領域を含む様々なCARを発現するレポーター細胞において、抗原非依存性(持続性)シグナル伝達を評価した。CARが4-1BBまたはCD28に由来する細胞内ドメインを含んでおり、形質導入のための代替マーカーが短縮型の受容体であったことを除いて、一般に実施例11および13に記載されているように生成した、抗CD19 CAR、BCMA-55-LS-O/SSE CAR、BCMA-26-LS-O/SSE CAR、BCMA-23-LS-O/SSE CAR、またはBCMA-52-LS-O/SSE CARをコードするウイルスベクターで、Nur77-tdTomatoレポーター細胞を形質導入した。様々なCAR発現細胞を、抗原非依存性(持続性)シグナル伝達の程度を評価するために、抗原刺激なしでインキュベートし、フローサイトメトリーによってtdTomatoの発現について評価した。
ヒトBCMAに特異的であり、一般に実施例11に記載されているように生成したBCMA-55-LS-O/SSE CARを発現するように改変されたNur77-tdTomato細胞株を用いて、CARの抗原結合ドメインの種交差反応性を評価した。BCMA-55-LS-O/SSE CARを発現するレポーター細胞株を、2:1または5:1のE:T比で、ヒトBCMA(huBCMA)、マウスBCMA(muBCMA)、またはカニクイザルBCMA(cynoBCMA)を発現するK562ヒト骨髄性白血病細胞と共培養した。tdTomato+細胞の割合(%)はフローサイトメトリーによって決定した。
BCMAを発現するMM1S標的細胞に応答したジャーカットNur77レポーター細胞の活性化と、実施例5CのBCMA-55-scFv Fcによって低レベルで認識されることが示される非BCMAタンパク質、カテプシンG(CTSG)を発現するように改変されたK562標的細胞とを比較することによって、BCMA-55-LS-O/SSE CAR発現細胞の活性化についての抗原特異性を試験した。陰性対照として、親K542細胞も評価した。手短に言えば、BCMA-55-LS-O/SSE CARをコードするウイルスベクターで形質導入されたNur77レポーター細胞を、5:1、1:1、および1:5のエフェクター:標的細胞比で、上に列挙した標的細胞と共に24時間インキュベートし、フローサイトメトリーによって、RFPを発現する細胞(RFP+)の割合(%)を測定することで、活性化を決定した。この結果によって、BCMA-55-LS-O/SSE CAR発現細胞は、BCMAを発現するMM1S細胞によって活性化されるが、BCMA陰性標的細胞(親、または非BCMA抗原、CTSGを発現する細胞)によっては活性化されないことが示された。
例示的な抗BCMA scFvクローン(BCMA-1、BCMA-5、BCMA-9、BCMA-23、BCMA-25、BCMA-26、BCMA-52、およびBCMA-55抗BCMA scFv)に認識される、例えば特異的に結合するエピトーを、スキャフォールド上へのペプチドの化学結合(Chemical Linkage of Peptides onto Scaffolds)(CLIPS;Pepscan Presto BV, Lelystad, The Netherlands;例えば、Timmerman et al., (2007) J. Mol. Recognit. 20: 283-329を参照されたい)による完全に不連続なエピトープマッピング(full discontinuous epitope mapping)を使用して、評価した。マッピングは、抗BCMA scFvクローン、例えば、マウスFcと融合したもの(scFv-mFc)を使用して行った。
の残基を含むエピトープに結合することが観察された。BCMA-55-scFv-mFcは、以下の配列:
を個々に含む、BCMAポリペプチド配列の不連続部分を含むペプチド中に存在する残基を含むエピトープに特異的に結合することが観察された。いくつかの態様では、提供される抗体または受容体は、配列:
を有する不連続ペプチドの1つまたは複数、例えばそれぞれの内に存在する残基を含むエピトープに特異的に結合する。いくつかの局面では、提供される抗体または受容体は、以下の配列:
を有する不連続ペプチドの1つまたは複数、例えばそれぞれの内に存在する残基を含むエピトープに特異的に結合し;いくつかの局面では、提供される抗体または受容体は、以下の配列:
を有する不連続ペプチドの1つまたは複数、例えばそれぞれの内に存在する残基を含むエピトープに特異的に結合する。
B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的なCARを発現する自家T細胞を含むキメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞組成物を、再発性および/または難治性多発性骨髄腫(MM)を有するヒト対象者に投与した。
BCMAに特異的な例示的CARを発現するように改変された自家T細胞を含む組成物を、3回以上の前治療を受けたことがある、再発性または難治性(R/R)の多発性骨髄腫(MM)を有する成人ヒト対象者に投与した(3回以上の前治療は、少なくとも、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、および抗CD38モノクローナル抗体を含み、いずれの場合も、例えば禁忌であるとして、対象者がそのような治療を受ける候補ではなかった場合を除く)。
Claims (275)
- (a)B細胞成熟抗原(BCMA)を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)少なくとも125アミノ酸長のスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域を含む、キメラ抗原受容体。
- 前記スペーサーが、免疫グロブリン定常領域の一部分を含む、請求項1記載のキメラ抗原受容体。
- 前記スペーサーが、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の配列を含む、請求項1または請求項2記載のキメラ抗原受容体。
- 前記ヒンジ領域が、IgG4ヒンジ領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2ヒンジ領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4ヒンジ領域が任意でヒトIgG4ヒンジ領域であり、かつ該IgG2ヒンジ領域が任意でヒトIgG2ヒンジ領域であり;
前記CH2領域が、IgG4 CH2領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2 CH2領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4 CH2領域が任意でヒトIgG4 CH2領域であり、かつ該IgG2 CH2領域が任意でヒトIgG2 CH2領域であり;かつ/または
前記CH3領域が、IgG4 CH3領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2 CH3領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4 CH3領域が任意でヒトIgG4 CH3領域であり、かつ該IgG2のCH3領域が任意でヒトIgG2のCH3領域である、
請求項3記載のキメラ抗原受容体。 - 前記ヒンジ、CH2、およびCH3が、IgG4由来のヒンジ領域、CH2、およびCH3のそれぞれの全部または一部分を含む、請求項3または請求項4記載のキメラ抗原受容体。
- 前記ヒンジ領域が、キメラヒンジ領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のヒンジ領域を含み;
前記CH2領域が、キメラCH2領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のCH2領域を含み;かつ/または
前記CH3領域が、キメラCH3領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のCH3領域を含む、
請求項3または請求項4記載のキメラ抗原受容体。 - 前記スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジ、またはヒトIgG4ヒンジ領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸の置換を含む改変IgG4ヒンジ;ヒトIgG2/4キメラCH2領域;およびヒトIgG4 CH3領域を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記スペーサーが、
(i)SEQ ID NO: 649に記載される配列;(ii)SEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するSEQ ID NO: 649の機能性バリアント;または(iii)少なくとも125アミノ酸長である(i)もしくは(ii)の連続部分
であるか、またはそれを含む、請求項1〜4、6および7のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記スペーサーが、SEQ ID NO: 649に記載される配列であるか、または該配列を含む、請求項1〜3および6〜8のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- (a)B細胞成熟抗原(BCMA)を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)SEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域を含む、キメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインが、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む抗体断片である、請求項1〜10のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、もしくは609のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ
前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、もしくは610のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
請求項11記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;または
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項11または請求項12記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、またはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11〜13のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、または609のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれる、重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)、および重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)を含み;かつ
前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、または610のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれる、軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、および軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、
請求項11〜13のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項11〜15のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1、2、507、または593のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SEQ ID NO: 4、5、513、または594のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(c)SEQ ID NO: 7、10、157、517、または595のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み;かつ
前記VL領域が、(a)SEQ ID NO: 33、178、380、589、または601のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(b)SEQ ID NO: 43、183、400、590、または602のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(c)SEQ ID NO: 194、416、421、591、または603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む、
請求項11〜13および15のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項11〜13、15および17のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、請求項11〜18のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、もしくは609のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、もしくは610のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項11〜13、15、17および18のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 256に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 267に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 519に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 535に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 115に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 536に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;または
前記VH領域が、SEQ ID NO: 609に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 610に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含む、
請求項11〜13、15、17、18、および20のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むか;または前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み;かつ
前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項11〜21のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項11〜22のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記断片がscFvを含む、請求項11〜23のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域および前記VL領域が、可動性リンカーによって連結されている、請求項11〜24のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、前記VL領域に対してアミノ末端側にある、請求項11〜26のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478、128〜139、268〜278、329、442、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 478、128〜139、268〜278、329、442、558〜576、578〜583、585、もしくは769〜771のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11〜27のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478、278、559、560、もしくは442のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 478、278、559、560、もしくは442のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜28のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜29のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜30のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、(a)SEQ ID NO: 648、352、647、716、もしくは718のいずれかに記載されるヌクレオチド配列;(b)SEQ ID NO: 648、352、647、716、もしくは718のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列;または(c)(a)もしくは(b)の縮重配列を含む、請求項1〜31のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 460、440、715、717、または719のいずれかに記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項1〜32のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 460に記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項1〜33のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記VH領域が、前記VL領域に対してカルボキシ末端側にある、請求項11〜26のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 以下を含む、キメラ抗原受容体:
(1)ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメインであって、
(i)SEQ ID NO: 617に記載される重鎖可変(VH)領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、VH領域、および
(ii)SEQ ID NO: 618のいずれかに記載される軽鎖可変(VL)領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、VL領域
を含む、細胞外抗原結合ドメイン;
(2)IgG4/2キメラヒンジもしくは改変IgG4ヒンジと、IgG2/4キメラCH2領域と、IgG4 CH3領域とを含み、任意で約228アミノ酸長である、スペーサー;またはSEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;
(3)任意でヒトCD28由来の膜貫通ドメインである、膜貫通ドメイン;ならびに
(4)CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインおよびT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞内シグナル伝達領域。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項36記載のキメラ抗原受容体。 - 以下を含む、キメラ抗原受容体:
(1)ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメインであって、
SEQ ID NO: 617に記載される重鎖可変(VH)領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO: 618に記載される軽鎖可変(VL)領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;または
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;
それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;
それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;または
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域
を含む、細胞外抗原結合ドメイン;
(2)IgG4/2キメラヒンジもしくは改変IgG4ヒンジと、IgG2/4キメラCH2領域と、IgG4 CH3領域とを含み、任意で約228アミノ酸長である、スペーサー;またはSEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;
(3)任意でヒトCD28由来の膜貫通ドメインである、膜貫通ドメイン;ならびに
(4)CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインおよびT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞内シグナル伝達領域。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列およびSEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列を含む、請求項36〜38のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜35のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができ、T細胞受容体(TCR)の構成要素であり、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項40記載のキメラ抗原受容体。
- 前記活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分であるか、あるいはそれを含む、請求項40または請求項41記載のキメラ抗原受容体。
- 前記活性化細胞質ドメインが、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項40〜42のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO: 628に記載される配列またはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項36〜39、42、および43のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項40〜44のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項45記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、またはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項36〜39、45、および46のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項36〜39および45〜47のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項36〜39および45〜48のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 626に記載される配列またはSEQ ID NO: 626に記載される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項36〜39および45〜49のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、前記膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達領域の間にある、請求項36〜50のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、CD4、CD28、もしくはCD8由来の膜貫通ドメインであるか、または該ドメインを含む、請求項1〜51のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28由来の膜貫通ドメインであるか、または該ドメインを含む、請求項52記載のキメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項1〜53のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO: 624に記載される配列またはSEQ ID NO: 624に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項1〜54のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 前記キメラ抗原受容体が、そのN末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記スペーサー、前記膜貫通ドメイン、および前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜55のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- (a)前記抗原結合ドメインもしくは前記キメラ抗原受容体の、標的細胞の表面で発現しているBCMAに結合する能力、または(b)該キメラ抗原受容体を発現する細胞を、表面BCMAを発現する細胞に曝露した後の、該キメラ抗原受容体の機能もしくは活性を示す測定値が、ある濃度または量の可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの存在下で低減もしくはブロックされないかまたは実質的に低減もしくはブロックされず、
該濃度または量が、同じまたは実質的に同じ条件下での参照抗BCMA組換え受容体または参照抗BCMA結合ドメインに関する結合または機能もしくは活性の測定値をブロックもしくは低減または実質的にブロックもしくは低減することができる濃度または量であるか、あるいは、生物試料中に存在する濃度または量である、
請求項1〜56のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。 - 前記可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの濃度または量が、
対象者のもしくは多発性骨髄腫患者の血清中もしくは血液中もしくは血漿中に存在する濃度もしくは量であるか、または多発性骨髄腫を有する患者集団もしくはその亜型もしくは亜集団内の患者の血清中、血液中、もしくは血漿中に存在する平均の濃度もしくは量である;あるいは
同じまたは実質的に同じ条件下での参照抗BCMA組換え受容体、任意で参照抗BCMA CAR、に関する前記結合または測定値を低減もしくはブロックまたは実質的に低減もしくはブロックする濃度または量である、
請求項57記載のキメラ抗原受容体。 - SEQ ID NO: 751〜756のいずれかに記載される配列を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるか、またはSEQ ID NO: 751〜756のいずれかに記載される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列によってコードされる、請求項1〜58のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- SEQ ID NO: 755および756のいずれかに記載される配列を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるか、またはSEQ ID NO: 755および756のいずれかに記載される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列によってコードされる、請求項1〜59のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- SEQ ID NO: 755に記載される配列を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるか、または該配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列によってコードされる、請求項1〜60のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- SEQ ID NO: 755に記載される配列を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる、請求項1〜61のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体。
- 請求項1〜62のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド。
- ヒト細胞、任意でヒトT細胞における前記ポリヌクレオチドの発現後に、前記ポリヌクレオチド由来のRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、請求項63記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記キメラ抗原受容体が、
IgG4/2キメラヒンジもしくは改変IgG4ヒンジと、IgG2/4キメラCH2領域と、IgG4 CH3領域とを含み、任意で約228アミノ酸長である、スペーサー;またはSEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;またはSEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するSEQ ID NO: 649の機能性バリアント
を含む、請求項63または請求項64記載のポリヌクレオチド。 - キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、
(a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)少なくとも125アミノ酸長のスペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域、をコードする核酸を含み、
ヒト細胞、任意でヒトT細胞における該ポリヌクレオチドの発現後に、該ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、
ポリヌクレオチド。 - コードされる前記スペーサーが、免疫グロブリンの一部分を含む、請求項63〜66のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記スペーサーが、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の配列を含む、請求項63〜67のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヒンジ領域が、IgG4ヒンジ領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2ヒンジ領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4ヒンジ領域が任意でヒトIgG4ヒンジ領域であり、かつ該IgG2ヒンジ領域が任意でヒトIgG2ヒンジ領域であり;
前記CH2領域が、IgG4 CH2領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2 CH2領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4 CH2領域が任意でヒトIgG4 CH2領域であり、かつ該IgG2 CH2領域が任意でヒトIgG2 CH2領域であり;かつ/または
前記CH3領域が、IgG4 CH3領域の全部もしくは一部分および/またはIgG2 CH3領域の全部もしくは一部分を含み、該IgG4 CH3領域が任意でヒトIgG4 CH3領域であり、かつ該IgG2のCH3領域が任意でヒトIgG2のCH3領域である、
請求項63、64、および66〜68のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記ヒンジ、CH2、およびCH3が、IgG4由来のヒンジ領域、CH2、およびCH3のそれぞれの全部または一部分を含む、請求項63、64、および66〜69のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヒンジ領域が、キメラヒンジ領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のヒンジ領域を含み;
前記CH2領域が、キメラCH2領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のCH2領域を含み;かつ/または
前記CH3領域が、キメラCH3領域であり、かつヒトIgG4およびヒトIgG2由来のCH3領域を含む、
請求項63、64、および66〜69のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記スペーサーが、IgG4/2キメラヒンジ、またはヒトIgG4ヒンジ領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸の置換を含む改変IgG4ヒンジ;ヒトIgG2/4キメラCH2領域;およびヒトIgG4 CH3領域を含む、請求項63、64、および66〜71のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記スペーサーが、(i)SEQ ID NO: 649に記載される配列;(ii)SEQ ID NO: 649に対して少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するSEQ ID NO: 649の機能性バリアント;または(iii)少なくとも125アミノ酸長である(i)もしくは(ii)の連続部分であるか、あるいはそれを含む、請求項63、64、および66〜72のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記スペーサーが、SEQ ID NO: 649に記載される配列であるか、または該配列を含む、請求項63〜73のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーをコードする核酸が、少なくとも1つの改変されたスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位を含み、該改変されたスプライスドナー部位および/またはアクセプター部位が、SEQ ID NO: 621に記載される配列に含まれる参照スプライスドナー部位および/または参照スプライスアクセプター部位に対応する1つまたは複数のヌクレオチド改変を含む、請求項63〜74のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記1つまたは複数のヌクレオチド改変がヌクレオチド置換を含む、請求項75記載のポリヌクレオチド。
- 前記参照スプライスドナー部位および/または参照スプライスアクセプター部位が、標準的、非標準的、または隠れたスプライス部位である、請求項75または請求項76記載のポリヌクレオチド。
- 前記参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとももしくは約、0.4、0.5、0.6、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、0.99、もしくは1.0のスプライス部位予測スコアを有し;かつ/または
前記参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとも、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される、
請求項75〜77のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとももしくは約、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、0.99、もしくは1.0のスプライス部位予測スコアを有し;かつ/または
前記参照スプライスドナー部位および/もしくは参照スプライスアクセプター部位が、少なくとも、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される、
請求項75〜78のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記参照スプライスドナー部位が、配列tcaactggtacgtgg(SEQ ID NO: 706)を含み;かつ/または
前記参照スプライスアクセプター部位が、配列aagtttctttctgtattccaggctgaccgtggataaatctc(SEQ ID NO: 742)を含む、請求項75〜78および80のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記1つまたは複数のヌクレオチド改変のうちの少なくとも1つが、前記参照スプライスアクセプター部位および/または参照スプライスドナー部位のスプライス部位接合部の1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10残基以内にある、請求項75〜81のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記1つまたは複数のヌクレオチド改変が、サイレントであり、かつ/またはSEQ ID NO: 621と比較して縮重コドンをもたらし、かつ/またはコードされる前記スペーサーのアミノ酸配列を変えない、請求項75〜82のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが、SEQ ID NO: 622に記載されるヌクレオチド配列またはその一部分によってコードされる、請求項63〜85のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、
(a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)コードする核酸が、SEQ ID NO: 622に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはSEQ ID NO: 649に記載されるアミノ酸配列をコードする、スペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域
をコードする核酸を含む、ポリヌクレオチド。 - キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、
(a)抗原を特異的に認識する細胞外抗原結合ドメイン;(b)コードする核酸が、SEQ ID NO: 622に記載される配列からなるもしくは該配列から本質的になるか、またはSEQ ID NO: 649に記載されるアミノ酸配列をコードする、スペーサー;(c)膜貫通ドメイン;および(d)細胞内シグナル伝達領域
をコードする核酸を含む、ポリヌクレオチド。 - 細胞における前記ポリヌクレオチドの発現後に、前記ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、請求項87または請求項88記載のポリヌクレオチド。
- ヒト細胞、任意でヒトT細胞における発現後に、前記ポリヌクレオチド由来の転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、参照ポリヌクレオチドから転写されたmRNAの不均一性と比較して低下した不均一性を示し、該参照ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドと同じアミノ酸配列をコードし、該参照ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドと比較して、スペーサーをコードする核酸における1つもしくは複数のスプライスドナー部位および/または1つもしくは複数のスプライスアクセプター部位の存在において異なりかつ/あるいは1つまたは複数のヌクレオチド改変を含み、かつ/あるいはSEQ ID NO: 621に記載される配列を含む、請求項63〜89のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記RNA不均一性が、10%もしくは約10%より大きく、15%もしくは約15%より大きく、20%もしくは約20%より大きく、25%もしくは約25%より大きく、30%もしくは約30%より大きく、40%もしくは約40%より大きく、50%もしくは約50%より大きく、またはそれより大きく低下している、請求項90記載のポリヌクレオチド。
- 前記参照ポリヌクレオチドから転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)が、10%もしくは約10%より高い、15%もしくは約15%より高い、20%もしくは約20%より高い、25%もしくは約25%より高い、30%もしくは約30%より高い、40%もしくは約40%より高い、50%もしくは約50%より高い、またはそれより高いRNA不均一性を示す、請求項90または請求項91記載のポリヌクレオチド。
- 前記RNA均一性および/または不均一性が、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、または液体クロマトグラフィーによって決定される、請求項63〜92のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- ヒト細胞における発現のためにコドンが最適化されている、請求項63〜93のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原が、疾患もしくは病態と関連があるか、または該疾患もしくは病態と関連がある病変部の環境の細胞で発現する、請求項63〜94のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記疾患または病態が、がんである、請求項63〜95のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項63〜96のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原が、B細胞成熟抗原(BCMA)、ROR1、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-9)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)、HMW-MAA、IL-92R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、Lewis Y、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先的発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1 MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-9、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原である、請求項63〜97のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原がB細胞成熟抗原(BCMA)である、請求項98記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記抗原結合ドメインが、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む抗体断片である、請求項63〜99のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、もしくは609のいずれかに記載されるVH領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ
前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、もしくは610のいずれかに記載されるVL領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、
請求項100記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 256および267に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 256および267に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 519および535に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 519および535に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 115および536に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 115および536に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか;または
前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 609および610に記載されるアミノ酸配列、もしくはそれぞれSEQ ID NO: 609および610に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項100または請求項101記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域および前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 617および618に記載されるアミノ酸配列、またはそれぞれSEQ ID NO: 617および618に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項100〜102のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、または609のいずれか1つより選択されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれる、重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)、および重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)を含み;かつ
前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、または610のいずれか1つより選択されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれる、軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、および軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、
請求項100〜102のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項100〜104のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、(a)SEQ ID NO: 1、2、507、または593のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SEQ ID NO: 4、5、513、または594のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(c)SEQ ID NO: 7、10、157、517、または595のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み;かつ
前記VL領域が、(a)SEQ ID NO: 33、178、380、589、または601のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(b)SEQ ID NO: 43、183、400、590、または602のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(c)SEQ ID NO: 194、416、421、591、または603のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む、
請求項100〜102および104のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 2、5、および157のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 178、183、および194のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 1、4、および7のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 380、400、および416のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 2、5、および10のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 33、43、および421のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 507、513、および517のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 589、590、および591のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項100〜102、104および106のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項100〜107のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617、115、256、519、もしくは609のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618、267、535、536、もしくは610のいずれかに記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項100〜102、104、106および107のいずれか一項記載ポリヌクレオチド。
- 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 256に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 267に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 519に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 535に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;
前記VH領域が、SEQ ID NO: 115に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 536に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含むか;または
前記VH領域が、SEQ ID NO: 609に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 610に記載されるアミノ酸配列であるか、もしくは該配列を含む、
請求項100〜102、104、106、107および109のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むか;または前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み;
前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項100〜110のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含み;かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項110〜111のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記断片がscFvを含む、請求項100〜112のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH領域および前記VL領域が、可動性リンカーによって連結されている、請求項100〜113のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH領域が、前記VL領域に対してアミノ末端側にある、請求項100〜115のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478、278、559、560、もしくは442のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 478、278、559、560、もしくは442のいずれか1つより選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項100〜116のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項100〜117のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 478に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜118のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、(a)SEQ ID NO: 648、352、647、716、もしくは718のいずれかに記載されるヌクレオチド配列;(b)SEQ ID NO: 648、352、647、716、もしくは718のいずれかに対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列;または(c)(a)もしくは(b)の縮重配列を含む、請求項100〜119のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 460、440、715、717、または719のいずれかに記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項100〜120のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 460に記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項100〜121のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記VH領域が、前記VL領域に対してカルボキシ末端側にある、請求項100〜116のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 以下をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド:
(1)ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメインであって、
(i)SEQ ID NO: 617に記載される重鎖可変(VH)領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、VH領域、および
(ii)SEQ ID NO: 618のいずれかに記載される軽鎖可変(VL)領域のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、VL領域
を含む、細胞外抗原結合ドメイン;
(2)IgG4/2キメラヒンジもしくは改変IgG4ヒンジと、IgG2/4キメラCH2領域と、IgG4 CH3領域とを含み、任意で約228アミノ酸長である、スペーサー;またはSEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;
(3)任意でヒトCD28由来の膜貫通ドメインである、膜貫通ドメイン;ならびに
(4)CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインおよびT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞内シグナル伝達領域。 - 前記VH領域が、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、SEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または
前記VH領域が、それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、かつ前記VL領域が、それぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
請求項124記載のポリヌクレオチド。 - 以下をコードする核酸を含む、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド:
(1)ヒトB細胞成熟抗原(BCMA)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメインであって、
SEQ ID NO: 617に記載される重鎖可変(VH)領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域;ならびにSEQ ID NO: 618に記載される軽鎖可変(VL)領域のアミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;または
それぞれSEQ ID NO: 593、594、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;
それぞれSEQ ID NO: 596、597、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;
それぞれSEQ ID NO: 598、599、および595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれ SEQ ID NO: 601、602、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域;または
それぞれSEQ ID NO: 611、612、および613のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含むVH領域、ならびにそれぞれSEQ ID NO: 614、615、および603のアミノ酸配列を含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVL領域
を含む、細胞外抗原結合ドメイン;
(2)IgG4/2キメラヒンジもしくは改変IgG4ヒンジと、IgG2/4キメラCH2領域と、IgG4 CH3領域とを含み、任意で約228アミノ酸長である、スペーサー;またはSEQ ID NO: 649に記載されるスペーサー;
(3)任意でヒトCD28由来の膜貫通ドメインである、膜貫通ドメイン;ならびに
(4)CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインおよびT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞内シグナル伝達領域。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、SEQ ID NO: 617に記載されるVH領域のアミノ酸配列およびSEQ ID NO: 618に記載されるVL領域のアミノ酸配列を含む、請求項124〜126のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含む、請求項63〜123のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができ、T細胞受容体(TCR)の構成要素であり、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項128記載のポリヌクレオチド。
- 前記活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞質シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくはシグナル伝達部分であるか、あるいはそれを含む、請求項128または請求項129記載のポリヌクレオチド。
- 前記活性化細胞質ドメインが、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項128〜130のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO: 628に記載される配列またはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項124〜127、130、および131のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞質シグナル伝達ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 627に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、請求項124〜127、および130〜132のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞質シグナル伝達ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 652に記載される配列であるか、または該配列を含む、請求項124〜127、および130〜133のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項128〜134のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項135記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、またはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項124〜127、135および136記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項124〜127および135〜137のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項124〜127および135〜138のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 626に記載される配列またはSEQ ID NO: 626に記載される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項124〜127および135〜139のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激領域をコードする核酸が、SEQ ID NO: 625に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、請求項124〜127および135〜140のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域をコードする核酸が、SEQ ID NO: 681に記載される配列を含む、請求項124〜127および135〜141のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 628に記載される配列、またはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、SEQ ID NO: 626に記載される配列、またはSEQ ID NO: 626に記載される配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸配列とを含む、請求項63〜139のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 628およびSEQ ID NO: 626に記載される配列であるか、または該配列を含む、請求項63〜139および143のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項124〜127、135〜137、139、および144のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 628に記載される配列、またはSEQ ID NO: 628に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、SEQ ID NO: 680に記載される配列、またはSEQ ID NO: 680に記載される配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列とを含む、請求項63〜139および145のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、SEQ ID NO: 628およびSEQ ID NO: 680に記載される配列であるか、または該配列を含む、請求項63〜139、145、および146のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、前記膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達領域の間にある、請求項135〜147のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、CD4、CD28、もしくはCD8由来の膜貫通ドメインであるか、または該ドメインを含む、請求項63〜148のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28由来の膜貫通ドメインであるか、または該ドメインを含む、請求項149記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、ヒトのものであるかまたはヒトタンパク質に由来する、請求項63〜150のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインが、SEQ ID NO: 624に記載される配列またはSEQ ID NO: 624に対して少なくとも90%の配列同一性を示すアミノ酸配列であるか、または該配列を含む、請求項63〜151のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 623に記載される配列であるもしくは該配列を含むか、またはそのコドン最適化配列および/もしくは縮重配列である、請求項63〜152のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記膜貫通ドメインをコードする核酸が、SEQ ID NO: 688に記載される配列を含む、請求項153記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記キメラ抗原受容体が、そのN末端からC末端の順に、前記抗原結合ドメイン、前記スペーサー、前記膜貫通ドメイン、および前記細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項63〜154のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 短縮型の受容体をさらにコードする、請求項63〜155のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記抗原結合ドメインおよび/もしくはコードされる前記キメラ抗原受容体の結合、または表面BCMAを発現する細胞に曝露した後のコードされる前記キメラ抗原受容体の機能もしくは活性を示す測定値が、可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの存在下で低減もしくはブロックされないかまたは実質的に低減もしくはブロックされない、請求項63〜156のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記可溶性またはシェディングされた形態のBCMAの濃度または量が、
対象者のもしくは多発性骨髄腫患者の血清中もしくは血液中もしくは血漿中に存在する濃度もしくは量に相当するか、または当該疾患または障害に関する患者集団における平均の濃度または量に相当する;あるいは、
同じアッセイにおける参照抗BCMA組換え受容体、任意で参照抗BCMA CAR、を発現する細胞に関する前記結合または測定値を低減もしくはブロックまたは実質的に低減もしくはブロックする、前記可溶性またはシェディングされたBCMAの濃度または量に相当する、
請求項157記載のポリヌクレオチド。 - 前記ポリヌクレオチドが、SEQ ID NO: 751〜756のいずれかに記載される配列を含むか、またはSEQ ID NO: 751〜756のいずれかに記載される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を含み、コードされる前記受容体が、BCMAに結合する機能を保持し、かつ低下したRNA不均一性を保持する、請求項63〜158のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、SEQ ID NO: 755および756のいずれかに記載される配列を含むか、またはSEQ ID NO: 755および756のいずれかに記載される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を含み、コードされる前記受容体が、BCMAに結合する機能を保持し、かつ低下したRNA不均一性を保持する、請求項63〜159のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、SEQ ID NO: 755に記載される配列を含むか、または該配列に対して少なくとももしくは少なくとも約、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を含み、コードされる前記受容体が、BCMAに結合する機能を保持し、かつ低下したRNA不均一性を保持する、請求項63〜160のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、SEQ ID NO: 755に記載される配列を含み、コードされる前記受容体が、BCMAに結合する機能を保持し、かつ低下したRNA不均一性を保持する、請求項63〜161のいずれか一項記載のポリヌクレオチド。
- 請求項63〜162のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項163記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、請求項164記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターがレンチウイルスベクターである、請求項164または請求項165記載のベクター。
- 請求項63〜162のいずれか一項記載のポリヌクレオチドによってコードされる、キメラ抗原受容体。
- 請求項1〜62および167のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体を含む、改変細胞。
- 請求項63〜162のいずれか一項記載のポリヌクレオチドまたは請求項163〜166のいずれか一項記載のベクターを含む、改変細胞。
- 免疫細胞である、請求項168または請求項169記載の改変細胞。
- 免疫細胞が、対象者から得られた初代細胞である、請求項168〜170のいずれか一項記載の改変細胞。
- 前記免疫細胞が、NK細胞またはT細胞である、請求項170または請求項171記載の改変細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞であり、該T細胞がCD4+および/またはCD8+T細胞である、請求項170〜172のいずれか一項記載の改変細胞。
- 少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、または95%のRNA均一性を示す、前記キメラ抗原受容体をコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含む、請求項168〜173のいずれか一項記載の改変細胞。
- 前記細胞が、前記キメラ抗原受容体をコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含み、該RNAが、細胞における参照キメラ抗原受容体をコードする転写されたmRNAの不均一性と比較して低下した不均一性を示し、該参照キメラ抗原受容体が、前記キメラ抗原受容体と同じアミノ酸配列を含むが、前記CARをコードするポリヌクレオチド中に1つまたは複数のヌクレオチド差異を含む異なるポリヌクレオチド配列によってコードされ、かつ/あるいは該参照キメラ抗原受容体が、スペーサーをコードする核酸中に1つもしくは複数のスプライスドナー部位および/または1つもしくは複数のスプライスアクセプター部位を含むポリヌクレオチドによってコードされる、請求項168〜174のいずれか一項記載の改変細胞。
- 前記RNA不均一性が、10%もしくは約10%より大きく、15%もしくは約15%より大きく、20%もしくは約20%より大きく、25%もしくは約25%より大きく、30%もしくは約30%より大きく、40%もしくは約40%より大きく、50%もしくは約50%より大きく、またはそれより大きく低下している、請求項175記載の改変細胞。
- 前記参照CARをコードするポリヌクレオチドが、10%もしくは約10%より高い、15%もしくは約15%より高い、20%もしくは約20%より高い、25%もしくは約25%より高い、30%もしくは約30%より高い、40%もしくは約40%より高い、50%もしくは約50%より高い、またはそれより高いRNA不均一性を示す、前記参照CARをコードする転写されたRNA、任意でメッセンジャーRNA(mRNA)を含む、請求項175または請求項176記載の改変細胞。
- 前記RNA均一性および/または不均一性が、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、または液体クロマトグラフィーによって決定される、請求項174〜177のいずれか一項記載の改変細胞。
- 複数の前記改変細胞の中で、該複数の細胞のうちの10%未満もしくは約10%未満、9%未満もしくは約9%未満、8%未満もしくは約8%未満、7%未満もしくは約7%未満、5%未満もしくは約5%未満、4%未満もしくは約4%未満、3%未満もしくは約3%未満、2%未満もしくは約2%未満、または1%未満もしくは約1%未満が、持続性シグナル伝達および/または抗原非依存性の活性またはシグナル伝達を示すキメラ抗原受容体を含む、請求項168〜178のいずれか一項記載の改変細胞。
- 請求項1〜62および167のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体、請求項63〜162のいずれか一項記載のポリヌクレオチド、または請求項163〜166のいずれか一項記載のベクターを含む、組成物。
- 請求項168〜179のいずれか一項記載の改変細胞を含む、組成物。
- 前記組成物がCD4+T細胞およびCD8+T細胞を含み、CD4+T細胞対CD8+T細胞の比が、1:3〜3:1または約1:3〜3:1である、請求項181記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項180〜182のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項168〜179のいずれか一項記載の改変細胞または請求項180〜183のいずれか一項記載の組成物を、疾患または障害を有する対象者に投与することを含む、治療方法。
- ある用量の前記改変細胞、またはある用量の前記改変細胞を含む組成物を投与することを含む、請求項184記載の方法。
- 疾患または障害を治療するための医薬を製造するための、請求項168〜179のいずれか一項記載の改変細胞または請求項180〜183のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 疾患または障害を治療するための、請求項168〜179のいずれか一項記載の改変細胞または請求項180〜183のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 前記改変細胞または前記組成物が、治療レジメンで使用するためのものであり、該治療レジメンが、ある用量の前記改変細胞、またはある用量の前記改変細胞を含む組成物を投与することを含む、請求項186または請求項187に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、B細胞成熟抗原(BCMA)の発現と関連があり、任意でB細胞関連障害である、請求項184もしくは請求項185記載の方法または請求項186〜188のいずれか一項記載の使用。
- BCMAと関連がある前記疾患または障害が、自己免疫性の疾患または障害である、請求項184〜189のいずれか一項記載の方法または使用。
- BCMAと関連がある前記疾患または障害が、がんである、請求項185〜190のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記がんが、BCMAを発現するがんである、請求項191記載の方法または使用。
- 前記がんが、B細胞悪性腫瘍である、請求項191または請求項192記載の方法または使用。
- 前記がんが、リンパ腫、白血病、または形質細胞悪性腫瘍である、請求項191〜193のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記がんがリンパ腫であり、該リンパ腫が、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫、結節性単球様B細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、肺B細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、またはマントル細胞リンパ腫(MCL)である、請求項194記載の方法または使用。
- 前記がんが白血病であり、該白血病が、慢性リンパ性白血病(CLL)、形質細胞白血病、または急性リンパ性白血病(ALL)である、請求項195記載の方法または使用。
- 前記がんが形質細胞悪性腫瘍であり、該形質細胞悪性腫瘍が多発性骨髄腫(MM)または形質細胞腫である、請求項194記載の方法または使用。
- 前記がんが多発性骨髄腫(MM)である、請求項191〜194および197のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、1×107個または約1×107個のCAR発現T細胞から、2×109個または約2×109個のCAR発現T細胞を含む、請求項185および188〜198のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、2.5×107個もしくは約2.5×107個のCAR発現T細胞から、1.2×109個もしくは約1.2×109個のCAR発現T細胞、5.0×107個もしくは約5.0×107個のCAR発現T細胞から、4.5×108個もしくは約4.5×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108個もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞から、3.0×108個もしくは約3.0×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項185および188〜199のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、2.5×107個もしくは約2.5×107個、5.0×107個もしくは約5.0×107個、1.5×108個もしくは約1.5×108個、3.0×108個もしくは約3.0×108個、4.5×108個もしくは約4.5×108個、8.0×108個もしくは約8.0×108個、または1.2×109個もしくは約1.2×109個のCAR発現T細胞を含む、請求項185および188〜200のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、5.0×107個もしくは約5.0×107個、1.5×108個もしくは約1.5×108個、3.0×108個もしくは約3.0×108個、または4.5×108個もしくは約4.5×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項185および188〜201のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、CD4+CAR発現T細胞対CD8+CAR発現T細胞の比および/またはCD4+T細胞対CD8+T細胞の比で、CD4+T細胞とCD8+T細胞の組み合わせを含む、請求項185および188〜202のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞のうちの約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満の前記CAR発現T細胞が、アポトーシスのマーカー、任意でアネキシンVまたは活性型カスパーゼ3を発現する、請求項185および188〜203のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞のうちの5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満の前記CAR発現T細胞が、アネキシンVまたは活性型カスパーゼ3を発現する、請求項185および188〜204のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記投与の前に、前記対象者が、該対象者の体表面積あたり20〜40mgもしくは約20〜40mg/m2、任意で30mgもしくは約30mg/m2のフルダラビンを2〜4日間にわたって毎日投与すること、および/または該対象者の体表面積あたり200〜400mgもしくは約200〜400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドを2〜4日間にわたって毎日投与することを含むリンパ球除去療法を受けている、請求項184、185、および188〜205のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記対象者が、該対象者の体表面積あたり30mgまたは約30mg/m2のフルダラビンを3日間にわたって毎日投与すること、および該対象者の体表面積あたり300mgまたは約300mg/m2のシクロホスファミドを3日間にわたって毎日投与することを含むリンパ球除去療法を受けている、請求項184、185、および188〜206のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記対象者が、前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記疾患または障害に対する3回以上の前治療、任意で4回以上の前治療を受けており、
任意で、該前治療が、
自家幹細胞移植(ASCT);
免疫調節剤;
プロテアソーム阻害剤;および
抗CD38抗体
の中から選択される、
請求項184、185、および188〜207のいずれか一項記載の方法または使用。 - 前記免疫調節剤が、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドミドの中から選択される、請求項208記載の方法または使用。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブの中から選択される、請求項208または請求項209記載の方法または使用。
- 前記抗CD38抗体が、ダラツムマブであるか、またはダラツムマブを含む、請求項208〜210のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞の投与時に、および/またはリンパ球除去化学療法もしくは白血球除去時に、前記対象者が、活動性の形質細胞白血病(PCL)もその病歴も有していない、請求項184、185、および188〜211のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞の投与時に、前記対象者が二次性の形質細胞白血病(PCL)を発症している、請求項184、185、および188〜212のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記投与時に、前記対象者が、
多発性骨髄腫に対する少なくとも3回または少なくとも4回の前治療の後に再発したかまたは難治性であり;
成人対象者であるか、または25歳以上もしくは35歳以上であり;
多発性骨髄腫の診断から、およそ4年間、または2〜15年間もしくは2〜12年間の期間があり;
多発性骨髄腫に対する前レジメンを約10回または3回〜15回もしくは4回〜15回受けたことがあり;
ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドマイド、ポマリドミド、および/または抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性であったか、またはこれらに応答しなかった;
以前に自家幹細胞移植を受けたことがあるか、または以前に自家幹細胞移植を受けたことがなく;かつ/あるいは
IMWGの細胞遺伝学的高リスクを有する、
請求項184、185、および188〜213のいずれか一項記載の方法または使用。 - 前記方法が、任意で前記投与の開始後の指定の時点において、前記対象者の前記疾患または障害を有する対象者コホート中の少なくとも1人または少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、もしくは95%の対象者において、特定の奏効またはアウトカムを達成することができ、任意で、該対象者コホートが、少なくとも該方法によって治療される対象者と同じ前治療数、予後もしくは予後因子、亜型、二次的合併症、または他の特定の患者特性を有し;
該奏効が、客観的奏効(OR)、完全奏効(CR)、厳格な完全奏効(sCR)、非常に良好な部分奏効(VGPR)、部分奏効(PR)および最小奏効(MR)からなる群より選択され;
該奏効またはアウトカムが、ORであるか、またはORを含み;
該奏効またはアウトカムが、CRであるか、またはCRを含む、
請求項184〜214のいずれか一項記載の方法または使用。 - 前記奏効またはアウトカムが、ORであり、前記コホートの少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の対象者において達成される、請求項215記載の方法または使用。
- 前記奏効またはアウトカムが、CRまたはsCRであり、前記コホートの少なくとも20%、30%、または40%の対象者において達成される、請求項215記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、1.5×108個未満の細胞、または1.5×108個未満のCAR+T細胞、または3×108個未満のCAR+T細胞、または4.5×108個未満のCAR+T細胞である、請求項215〜217のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、1.5×108個以下の細胞、または1.5×108個以下のCAR+T細胞である、請求項215〜217のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、5×107個または約5×107個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項215〜219のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、1.5×108個または約1.5×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項215〜219のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、3×108個または約3×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項215〜219のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の細胞が、4.5×108個または約4.5×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項215〜219のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記奏効またはアウトカムが、グレード3以上もしくはグレード4以上の神経毒性がないこと、グレード3以上もしくはグレード4以上のサイトカイン放出症候群がないことを含むか、またはさらに含む、請求項215〜223のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、5.0×107個もしくは約5.0×107個、1.5×108個もしくは約1.5×108個、3.0×108個もしくは約3.0×108個、または4.5×108個もしくは約4.5×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項215〜224のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、5.0×107個または約5.0×107個のCAR発現T細胞を含む、請求項215〜225のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、1.5×108個または約1.5×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項215〜225のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、3×108個または約3×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項215〜225のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記用量の改変T細胞が、4.5×108個または約4.5×108個のCAR発現T細胞を含む、請求項215〜225のいずれか一項記載の方法または使用。
- 前記細胞または組成物が、ある用量のCAR+細胞の投与後に、任意で該投与の開始後の指定の時間において、ある対象者コホート内もしくはその評価可能な対象者のうちの少なくとも1人または少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%の対象者において、特定の奏効またはアウトカムを達成することができ、該対象者コホートが、多発性骨髄腫を有するコホートである、請求項168〜179のいずれか一項記載の細胞または請求項180〜183のいずれか一項記載の組成物。
- 前記奏効またはアウトカムが、投与開始後の前記指定の時間において達成され、該指定の時間が、該開始後1、2、3、6、9、または12か月である、請求項230記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムが、投与開始後の前記指定の時間において達成され、該指定の時間が、該開始後1または2または3か月である、請求項231記載の細胞または組成物。
- 前記対象者コホートが、再発性または難治性の多発性骨髄腫を有する対象者であり;
前記対象者コホートが、多発性骨髄腫に対する少なくとも3回の前治療を投与され、該前治療の後に再発したかまたは難治性であった、再発性または難治性の多発性骨髄腫を有する対象者であり、該前治療が、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、および/または抗CD38抗体を任意で含み;
前記対象者コホートが、多発性骨髄腫に対する少なくとも3回の前治療を投与され、該前治療の後に再発したかまたは難治性であった、再発性または難治性の多発性骨髄腫を有する対象者であり、該前治療が、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、および/または抗CD38抗体、および/または自家幹細胞移植を任意で含み;かつ/あるいは
前記対象者コホートが、前記投与時に、活動性の形質細胞白血病(PCL)もPCLの病歴も有さない対象者であり;
前記対象者コホートが、前記細胞の投与より前に二次性の形質細胞白血病(PCL)を発症している対象者であり;
前記対象者コホートが、多発性骨髄腫に対する少なくとも4回または平均で少なくとも10回の前治療を投与され、該前治療の後に再発したかまたは難治性であった、再発性または難治性の多発性骨髄腫を有する対象者であるかまたは該対象者を含み;
前記対象者コホートが、成人対象者からなるかまたは成人対象者を含み;
前記対象者コホートが、4年間である診断からの時間の中央値、および/または2〜12年間の範囲である診断からの時間を有し;
前記対象者コホートが、多発性骨髄腫に対する、中央値で10回の前レジメンまたは3〜15回もしくは4〜15回の前治療を受けており;
前記対象者コホートが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドマイド、ポマリドミド、および抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性である対象者を含み;
前記対象者コホートが、以前に自家幹細胞移植を受けたことがある対象者を含み;かつ/あるいは
前記対象者コホートが、IMWGの細胞遺伝学的高リスクを有する対象者を含む、
請求項230記載の細胞または組成物。 - 前記免疫調節剤が、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドミドの中から選択され、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブの中から選択され、かつ/または前記抗CD38抗体が、ダラツムマブであるか、もしくはダラツムマブを含む、請求項233記載の細胞または組成物。
- 前記奏効もしくはアウトカムが、任意で国際骨髄腫作業部会(IMWG)の統一効果判定規準に基づいて、客観的奏効(OR)、完全奏効(CR)、厳格な完全奏効(sCR)、非常に良好な部分奏効(VGPR)、部分奏効(PR)および最小奏効(MR)からなる群より選択されるか;
前記奏効もしくはアウトカムが、任意で国際骨髄腫作業部会(IMWG)の統一効果判定規準に基づいて、ORであるか、もしくはORを含むか;または
前記奏効もしくはアウトカムが、任意で国際骨髄腫作業部会(IMWG)の統一効果判定規準に基づいて、CRであるか、もしくはCRを含む、
請求項230〜234のいずれか一項記載の細胞または組成物。 - 前記奏効またはアウトカムが、ORであるか、またはORを含む、請求項230〜235のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記用量が、前記コホートの少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%の対象者において前記奏効またはアウトカムを達成することができる、請求項230〜236のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムが、CRもしくはsCRであるか、またはCRもしくはsCRを含む、請求項230〜235のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記用量が、前記コホートの少なくとも20%、30%、または40%の対象者において前記奏効またはアウトカムを達成することができる、請求項230〜238のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が1.5×108個未満の細胞であり、
前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が1.5×108個未満のCAR+T細胞である、
請求項230〜239のいずれか一項記載の細胞または組成物。 - 前記奏効もしくはアウトカムを達成することができる前記用量が1.5×108個未満の細胞であるか;
前記奏効もしくはアウトカムを達成することができる前記用量が1.5×108個未満のCAR+T細胞であるか;
前記奏効もしくはアウトカムを達成することができる前記用量が3×108個未満のCAR+T細胞であるか;または
前記奏効もしくはアウトカムを達成することができる前記用量が4.5×108個未満のCAR+T細胞である、
請求項230〜240のいずれか一項記載の細胞または組成物。 - 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が1×108個未満の細胞であり、
前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が1×108個未満のCAR+T細胞である、
請求項230〜241のいずれか一項記載の細胞または組成物。 - 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が、5×107個もしくは約5×107個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項230〜242のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が、1.5×108個もしくは約1.5×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項230〜243のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が、3×108個もしくは約3×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項230〜244のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムを達成することができる前記用量が、4.5×108個もしくは約4.5×108個の、細胞またはCAR+T細胞である、請求項230〜245のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 前記奏効またはアウトカムが、グレード3以上もしくはグレード4以上の神経毒性がないこと、グレード3以上もしくはグレード4以上のサイトカイン放出症候群がないことを含むか、またはさらに含む、請求項230〜246のいずれか一項記載の細胞または組成物。
- 導入遺伝子の転写された核酸の不均一性を決定する方法であって、
a)少なくとも1つの5'および3'プライマー対を使用して、転写された核酸を増幅する工程であって、少なくとも1つの対が、該転写された核酸の5'非翻訳領域(5'UTR)内の核酸配列に相補的な5'プライマーと、該転写された核酸の3'非翻訳領域(3'UTR)内の核酸配列に相補的な3'プライマーとを含み、1種または複数種の増幅産物を生成する、工程;ならびに
b)該増幅産物を検出する工程であって、少なくとも1つの5'および3'プライマー対からの2種以上の増幅産物の存在が該増幅産物の不均一性を示す、工程
を含む、方法。 - b)において検出される違いが、増幅された転写産物の異なる長さである、請求項248記載の方法。
- b)における違いが、増幅された転写産物のクロマトグラフィープロファイルの違いである、請求項248記載の方法。
- 前記増幅産物における違いが、アガロースゲル電気泳動、チップベースのキャピラリー電気泳動、超遠心分析、フィールドフロー分画、またはクロマトグラフィーによって決定される、請求項248〜250のいずれか一項記載の方法。
- 前記5'プライマーが、前記転写された核酸のプロモーター領域から転写された配列に特異的である、請求項248〜251のいずれか一項記載の方法。
- 前記転写された核酸が、ポリヌクレオチドのアミノ酸コード配列内の配列および/または転写されたmRNA前駆体の3'非翻訳領域内の配列に特異的な3'プライマーを使用して増幅される、請求項248〜252のいずれか一項記載の方法。
- 前記3'プライマーが、転写されたmRNA前駆体の3'非翻訳領域のポリアデニル化配列またはエンハンサー領域に特異的である、請求項248〜253のいずれか一項記載の方法。
- 工程a)が、前記転写された核酸の5'非翻訳領域(5'UTR)内の核酸配列に相補的な5'プライマーと、前記3'非翻訳領域(3'UTR)内の核酸配列に相補的な3'プライマーとを含む単一の5'および3'プライマー対を使用して、単一増幅反応によって行われる、請求項248〜254のいずれか一項記載の方法。
- 工程a)が、第1の5'および3'プライマー対、第2の5'および3'プライマー対、ならびに任意でさらなる5'および3'プライマー対を使用する並列または後続の増幅反応によって行われ;
該第1の5'および3'プライマー対が、前記転写された核酸の5'UTR内の核酸配列に相補的な5'プライマーと、該転写された核酸の3'UTR内の核酸配列に相補的な3'プライマーとを含み;
該第2の5'および3'プライマー対が、その配列が核酸転写産物の翻訳される配列の一部分に相補的である5'プライマーと、その配列が該転写産物の3'UTR内の核酸配列に相補的である3'プライマーとを含み;かつ
該任意のさらなる5'および3'プライマー対がそれぞれ、該転写産物の翻訳される領域内の配列に相補的な配列を含む、
請求項248〜255のいずれか一項記載の方法。 - 前記並列または後続の増幅反応が、前記転写産物の重複部分を増幅する、請求項256記載の方法。
- 前記増幅産物が、約1.5キロベース、約2キロベース、約2.5キロベース、約3キロベース、約3.5キロベース、約4キロベース、約4.5キロベース、約5キロベース、約5.5キロベース、約6キロベース、約7キロベース、または約8キロベースの長さであると予想される、請求項248〜257のいずれか一項記載の方法。
- 不均一性を有するとして検出された転写された核酸が、1つまたは複数のスプライス部位除去の導入遺伝子候補として同定される、請求項248〜258のいずれか一項記載の方法。
- 前記導入遺伝子候補の前記転写された核酸が、細胞における発現後に、少なくともまたは少なくとも約、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、またはそれより高い不均一性を示す、請求項259記載の方法。
- 発現する導入遺伝子転写産物の不均一性を低下させる方法であって、
a) 請求項259または請求項260記載の方法に従って、スプライス部位除去の導入遺伝子候補を同定する工程;
b) 1つまたは複数の潜在的なスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位を同定する工程;ならびに
c) b)で同定された該1つもしくは複数の潜在的なスプライスドナー部位および/もしくはスプライスアクセプター部位またはその近くで核酸配列を改変し、それによって改変ポリヌクレオチドを生成する、工程
を含む、方法。 - d) 工程a)と同様に、前記スプライス部位除去の導入遺伝子候補を評価する工程をさらに含む、請求項261記載の方法。
- e) 工程d)における前記転写産物の不均一性が、工程a)で決定した前記転写産物の不均一性と比較して低下するまで、工程b)〜d)を繰り返すことをさらに含む、請求項262記載の方法。
- 前記1つまたは複数の潜在的なスプライスドナー部位および/またはスプライスアクセプター部位が、約もしくは少なくとも約、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、もしくは1.0のスプライシング事象のスコアを示し、かつ/または少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、もしくは100%の確率でスプライシング事象に関与すると予想される、請求項261〜263のいずれか一項記載の方法。
- スプライスドナー部位およびスプライスアクセプター部位が独立に同定される、請求項261〜264のいずれか一項記載の方法。
- 前記スプライスアクセプター部位および/またはスプライスドナー部位が、標準的、非標準的、および/または隠れたスプライスアクセプター部位および/またはスプライスドナー部位である、請求項261〜265のいずれか一項記載の方法。
- 前記導入遺伝子が、キメラ抗原受容体またはキメラ抗原受容体の一部分である、請求項261〜266のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARポリペプチドが、重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む抗体断片、任意で単鎖抗体断片(scFv)、を含む抗原結合ドメイン;スペーサー;膜貫通領域;ならびに細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項267記載の方法。
- 前記改変ポリヌクレオチドが、コードされる前記CARポリペプチドの抗原結合ドメインのコード配列内で改変されていない、請求項267または請求項268記載の方法。
- 前記導入遺伝子がコードするアミノ酸配列が、前記ポリヌクレオチドの改変後に変化していない、請求項261〜269のいずれか一項記載の方法。
- 前記改変ポリヌクレオチドから転写されたRNAが、細胞における非改変ポリヌクレオチドの発現後に、少なくともまたは少なくとも約、70%、75%、80%、85%、90%、または95%の均一性を示す、請求項261〜270のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項248〜271のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞がT細胞である、請求項248〜272のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、コンピューターで実行される方法であり、1つまたは複数の工程a)〜c)が、1つまたは複数のプロセッサーおよびメモリーを含む電子デバイスで行われる、請求項248〜273のいずれか一項記載の方法。
- プロセッサーおよびメモリーを含むコンピューターシステムであって、該メモリーが、請求項248〜274のいずれか一項記載の方法のいずれか1つまたは複数の工程を該プロセッサーに実施させる実行可能な命令を含む、コンピューターシステム。
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