KR20110096536A - 희귀 림프종의 치료를 위한 항ｃｓ1 항체의 용도 - Google Patents

희귀 림프종의 치료를 위한 항ｃｓ1 항체의 용도 Download PDF

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다니엘 아파
에릭 시
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애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 NK 림프종, NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 림프종과 같은 희귀 림프종의 치료를 위해 항CS1 항체를 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 사용하는 것을 개시한다.

Description

희귀 림프종의 치료를 위한 항ＣＳ1 항체의 용도{USE OF ANTI-CS1 ANTIBODIES FOR TREATMENT OF RARE LYMPHOMAS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2008년 10월 31일에 출원된 미국 가출원 제61/110,295호 및 2008년 11월 26일에 출원된 미국 가출원 제61/118,244호를 기초로 우선권의 이익을 주장하며, 상기 각각의 가출원의 내용은 그 전체를 본원에서 참고로 포함한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 NK 림프종, NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 림프종의 치료를 위한 항CS1 항체의 용도에 관한 것이다.
2. 배경
SLAMF7, CRACC, 19A, APEX-I 및 FOAP12(Genbank 수탁 번호 NM_021181.3)로도 알려진 CS1(CD2 아집단 1)은 세포 표면 당단백질의 CD2 패밀리의 일원이다. CS1은 정상 조직이나 CD34+ 줄기 세포 상에서는 발현되지 않지만, 1차 골수종, 자연 살해 세포, 세포독성 T 세포 및 활성화 B 세포 상에서의 그 발현이 보고된 바 있다.
비호지킨 림프종은 림프 조직(림프절, 비장 및 면역계의 다른 기관)의 암이다. 비호지킨 림프종은 B 세포, T 세포 기원 또는 자연 살해(NK) 세포 기원의 저속 성장 림프종, 중도 공격성 림프종 및 공격성 림프종을 포함한다. 예를 들어, 혈관면역아세포성 림프종은 비호지킨 림프종의 1∼2%를 구성하는 중도 공격성 림프종이다. 이 질환을 가진 환자는 일반적으로 진행된 단계에서 증상을 나타내며 전신 침습을 보인다. 많은 환자들에 있어서 스테로이드 요법이 초기에는 유익하지만, 이 질환은 일반적으로 또 다른 형태의 림프종(예를 들어, 고등급 T 세포 면역아세포성 림프종 또는 엡스타인-바 바이러스 양성 미만성 거대 B 세포 림프종)으로 진행된다.
T/NK 및 NK 세포 림프종은 다른 인종 집단에 비해 아시아인에서 더 흔한 희귀 유형의 비호지킨 림프종이다. 이들 림프종은 주로 비강에서 발생하며, 때로는 피부 및 장관 등의 다른 부위에서도 발생한다. 대부분의 종양은 NK 세포 표현형을 보이고, 때로는 T 세포 표현형을 보인다. 림프절외 NK/T 세포 림프종은 매우 공격적인 흔치 않은 신생물로서, 이러한 종양의 병원체인 것으로 생각되는 엡스타인-바 바이러스(EBV)와 강한 연관성을 보인다. 지금까지, 이러한 진행된 형태의 림프종에 대한 만족스러운 치료법은 없는 실정이다.
따라서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 T 세포 림프종 등의 희귀 림프종을 치료하기 위한 새로운 치료법 및 치료 방식이 여전히 요구되고 있다.
본 출원의 섹션 2 또는 임의의 다른 섹션에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 이러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용될 수 있음을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
3. 요약
CS1(CRACC, SLAMF7, CD319)은 신호전달 림프구 활성화 분자 관련 수용체 패밀리의 일원이다. 이것은 양성 및 악성 플라즈마 세포의 세포 표면 상에 균일하게 고도로 발현된다. NK 세포 및 NK 유사 T 세포(NK/T)에서도 낮은 수준의 CS1의 발현이 보고되었다. NK 및 T 세포 림프종[효과적인 치료법이 존재하지 않는 공격성 림프종]에서의 CS1 발현은 지금까지 알려지지 않았다. 정상 NK 세포 및 T 세포와 비교하여 NK 세포 및 말초 T 세포 림프종에서의 CS1의 발현이 측정되었다. 정상 NK 세포 및 NK 유사 T 세포(NK/T) 상에서의 CS1의 낮은 발현 수준과는 대조적으로, NK 세포 및 말초 T 세포 림프종에서는 CS1이 고도로 발현된다. 다른 암성 세포 유형에서의 CS1 표적화는 암 세포의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, CS1은 골수종 세포에서 고도로 발현되며, 항CS1 항체인 HuLuc63은 1차 골수종 세포에서의 시험관내 항체 의존성 세포독성(ADCC) 및 생체내 항종양 활성을 나타낸다[Hsi et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14(9):2775-84].
따라서, 본원에서는 치료를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항CS1 항체-약물 접합체를 투여함으로써 NK 세포 림프종, NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 T 세포 림프종을 치료하는 방법을 개시한다. 항CS1 항체, 단편 및 접합체는 단독 요법으로서 또는 다른 치료제와 병용하여, 예를 들어 상응하는 림프종 부류에 대한 표준 관리 요법과 병용하여 투여할 수 있다. 구체적인 치료 방식을 본원에 제시한다. 임의의 단계의 NK 세포 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 T 세포 림프종을 가진 환자는 본원에 기재된 방법에 따른 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본원에서 참고문헌으로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문서, 법령, 재료, 장치, 논문 등에 대한 임의의 언급은 단지 본 발명을 위한 배경을 제공하기 위함이다. 이러한 참고문헌 중 어느 것도 선행 기술 기초의 일부를 형성하거나 본 출원의 우선일 이전에 존재하였던 것처럼 본 발명이 속하는 기술 분야의 일반적 지식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 특징 및 이점은 후술하는 본 발명의 실시형태의 상세한 설명으로부터 더 명백해질 것이다.
특허 출원에서 일반적인 것처럼 본원에서의 단수의 표현은 달리 명시하지 않는다면 하나 이상을 의미하는 것으로 사용된다는 것에 유념해야 한다. 또한, 특허 출원에서 일반적인 것처럼 본원에서 "또는"이란 용어는 이접적 접속사 "또는" 또는 접속사 "및"을 의미하는 것으로 사용된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1a-1b는 말초 비호지킨 T 세포 림프종(도 1a) 및 혈관면역아세포성 비호지킨 T 세포 림프종(도 1b)에서의 CS1 발현을 보여주는 면역조직화학 분석의 예이다. IHC 점수는 양 샘플에 대해 3+였다. 항CS1 항체 1G9가 CS1의 검출에 사용되었다.
도 2a-2c는 40배 확대 배율의 NK/T 세포 림프종(도 2a) 및 10배 확대 배율의 NK/T 세포 림프종(도 2b)에서의 CS1 발현을 보여주는 면역조직화학 분석의 예이며, 도 2c는 음성 대조군 항체를 사용한 면역조직화학 분석의 결과를 보여준다. 도 2a-2b에 도시된 샘플에 대한 IHC 점수는 4+였다. 항CS1 항체 1G9가 CS1의 검출에 사용되었고; 음성 대조군 항체는 MsIgG1이었다.
도 3은 CS1의 발현을 검출하기 위한 유세포 분석 실험의 결과를 보여준다. CS1은 대부분의 NK 세포(윗쪽 패널) 및 NK 유사 T 세포(아랫쪽 패널)에서 발현된다.
도 4는 정상 편도선에서의 CS1 발현을 보여준다.
도 5는 T 세포 림프종 및 NK 림프종에서의 CS1 발현을 보여준다.
도 6은 HANK1 NK/T 세포 림프종 세포주에서의 CS1 발현을 보여준다.
5. 상세한 설명
5.1 항CS1 항체
본 발명은 NK/T 세포 림프종과 같은 희귀 림프종을 치료하기 위한 항CS1 항체의 사용에 관한 것이다. 달리 나타내지 않는다면, 용어 "항체(Ab)"는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 특정 항원과 면역학적 반응성을 나타내는 면역글로불린 분자로서, 키메라 항체, 인간화 항체, 헤테로접합 항체(예를 들어, 이중특이적 항체, 다이아바디, 트리아바디 및 테트라바디)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다클론 항체, 단일클론 항체, 유전자 조작 항체 및 다른 방식으로 변형된 형태의 항체 및 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG 및 scFv 단편을 포함함)을 포함한다. 또한, 달리 나타내지 않는다면, 용어 "단일클론 항체(mAb)"는 완전한 분자는 물론 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 단편(예를 들어, Fab 및 F(ab')2 단편)을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. Fab 및 F(ab')2 단편은 완전한 항체의 Fc 단편이 결여되어 있으며, 동물 또는 식물의 순환으로부터 더 빨리 제거되고, 완전한 항체보다 비특이적 조직 결합성을 더 적게 가질 수 있다[Wahl et al., 1983, J. Nucl. Med. 24:316].
본원에 개시된 치료 방법에 사용하기에 적합한 항CS1 항체로는 CS1 상에서 확인되는 3개의 에피토프 클러스터 중 하나 이상에 결합하는 단리된 항체 및 하이브리도마 세포주, 즉 Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX.1, LucX.2 또는 Luc90에 의해 생산되는 단일클론 항체를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 단일클론 항체는 이하에서 각각 항체 Luc2, Luc3, Luc15, Luc22, Luc23, Luc29, Luc32, Luc34, Luc35, Luc37, Luc38, Luc39, Luc56, Luc60, Luc63, Luc69, LucX 및 Luc90으로서 명명된다. 인간화 형태에는 접두사 "hu" 또는 "Hu"가 표시된다(예를 들어, 미국 특허 공개공보 제2005/0025763호 및 제2006/0024296호 참조, 이들 문헌의 내용은 본원에서 참고로 포함함).
특정 실시형태에서, 적절한 항CS1 항체는 CS1 상에서 확인되는 에피토프 클러스터 중 하나 이상에 결합하는 항체(서열 번호 1, 하기 표 1; 예를 들어, 미국 특허 공개공보 제2006/0024296호 참조, 그 내용은 본원에서 참고로 포함함)를 포함한다. 미국 특허 공개공보 제2006/0024296호에 개시된 바와 같이, CS1 항체 결합 부위는 3개의 에피토프 클러스터로 그룹핑되었다:
ㆍ hu50/mu50에 결합하는, Luc90에 의해 정의되는 에피토프 클러스터. 이 에피토프는 인간 CS1의 약 23번 아미노산 잔기에서 약 151번 아미노산 잔기를 커버한다. 이 에피토프는 세포외 도메인의 도메인 1(V 도메인) 내에 위치한다. 이 에피토프는 또한 Luc34, LucX(LucX1 및 LucX2를 포함함) 및 Luc69에 의해 인식된다;
ㆍ mu25/hu75 및 hu50/mu50에 결합하는, Luc38에 의해 정의되는 에피토프 클러스터. 이 에피토프는 인간 CS1의 약 68번 아미노산 잔기에서 약 151번 아미노산 잔기를 커버하는 것으로 보인다. 이 에피토프는 또한 Luc5에 의해 인식된다;
ㆍ mu75/hu25에 결합하는, Luc63에 의해 정의되는 에피토프 클러스터. 이 에피토프는 인간 CS1의 약 170번 아미노산 잔기에서 약 227번 아미노산 잔기를 커버한다. 이 에피토프는 인간 CS1의 도메인 2(C2 도메인) 내에 위치한다. 이 에피토프는 또한 Luc4, Luc12, Luc23, Luc29, Luc32 및 Luc37에 의해 인식된다.
특정 예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항CS1 항체는 Luc63이거나 Luc63의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. Luc63에 대한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 공개공보 제2005/0025763호에 각각 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로서 개시되며, 상기 특허문헌의 내용은 본원에서 참고로 포함한다. Luc63의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 본원에 각각 서열 번호 1 및 서열 번호 2로서 제시된다. 다른 양태에서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 림프종의 치료에 사용되는 항 CS1 항체는 Luc63의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다를 포함하거나, Luc63의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다에 대해 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다. Luc63의 중쇄 CDR 서열은 본원에서 서열 번호 3, 4 및 5로서 제시되며, Luc63의 경쇄 CDR 서열은 본원에서 서열 번호 6, 7 및 8로서 제시된다.
특정 예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항CS1 항체는 HuLuc63이거나, HuLuc63의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. HuLuc63에 대한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 공개공보 제2006/0024296호에 각각 서열 번호 41 및 서열 번호 44로서 개시되며, 상기 특허문헌은 본원에서 참고로 포함한다. 본원에서 HuLuc63의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 각각 서열 번호 9 및 서열 번호 10으로서 제시된다. 다른 양태에서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 림프종의 치료에 사용되는 항CS1 항체는 HuLuc63의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다를 포함하거나, 또는 HuLuc63의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다에 대해 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다. 본원에서 HuLuc63의 중쇄 CDR 서열은 서열 번호 11, 12 및 13으로 제시되며, 본원에서 HuLuc63의 경쇄 CDR 서열은 서열 번호 14, 15 및 16으로서 제시된다.
또 다른 구체적인 예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항CS1 항체는 Luc90이거나, 또는 Luc90의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. Luc90에 대한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 공개공보 제2005/0025763호에 각각 서열 번호 3 및 서열 번호 4로서 개시되며, 상기 특허문헌의 내용은 본원에서 참고로 포함한다. 본원에서 Luc90의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 각각 서열 번호 17 및 서열 번호 18로서 제시된다. 다른 양태에서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 림프종의 치료에 사용되는 항CS1 항체는 Luc90의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다를 포함하거나, 또는 Luc90의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다에 대해 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다. 본원에서 Luc90의 중쇄 CDR 서열은 서열 번호 19, 20 및 21로서 제시되며, 본원에서 Luc90의 경쇄 CDR 서열은 서열 번호 22, 23 및 24로서 제시된다.
또 다른 구체적인 예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항CS1 항체는 Luc34를 포함하거나, 또는 Luc34의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. Luc34에 대한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 공개공보 제2005/0025763호에 각각 서열 번호 7 및 서열 번호 8로서 개시되며, 상기 특허문헌의 내용은 본원에서 참고로 포함한다. 본원에서 Luc34의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 각각 서열 번호 25 및 서열 번호 26로서 제시된다. 다른 양태에서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 림프종의 치료에 사용되는 항CS1 항체는 Luc34의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다를 포함하거나, 또는 Luc34의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다에 대해 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다. 본원에서 Luc34의 중쇄 CDR 서열은 서열 번호 27, 28 및 29로서 제시되며, 본원에서 Luc34의 경쇄 CDR 서열은 서열 번호 30, 31 및 32로서 제시된다.
또 다른 구체적인 예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항CS1 항체는 LucX 항체 LucX.2이거나, 또는 LucX.2의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. LucX.2에 대한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 미국 특허 공개공보 제2006/0024296호에 각각 서열 번호 66 및 서열 번호 67로서 개시되며, 상기 특허문헌의 내용은 본원에서 참고로 포함한다. 본원에서 LucX.2의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 각각 서열 번호 33 및 서열 번호 34로서 제시된다. 다른 양태에서, NK 림프종, NK/T 세포 림프종 또는 혈관면역아세포성 림프종의 치료에 사용되는 항CS1 항체는 LucX.2의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다를 포함하거나, 또는 LucX.2의 중쇄 CDR 서열, 경쇄 CDR 서열, 또는 중쇄 CDR 서열과 경쇄 CDR 서열 둘 다에 대해 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함한다. 본원에서 LucX.2의 중쇄 CDR 서열은 서열 번호 35, 36 및 37로서 제시되며, 본원에서 LucX.2의 경쇄 CDR 서열은 서열 번호 38, 39 및 40으로서 제시된다.
하기 표 1은 상기에 기재된 HuLuc63, Luc90, Luc34 및 LucX.2의 서열을 제시힌다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
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Figure pct00009
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항CS1 항체는 CS1에 대한 결합에 대해 Luc63 또는 Luc90과 경쟁한다. CS1에 대한 결합에 대해 경쟁하는 능력은 경쟁 분석을 이용하여 테스트할 수 있다. 경쟁 분석의 일 예에서, CS1 용액을 CS1을 고체 표면, 예를 들어 마이크로웰 플레이트와 접촉시킴으로써(예를 들어, PBS 중 5 ㎍/ml의 농도로 4℃에서 밤새) 이 플레이트에 부착시킨다. 플레이트를 세척하고 차단시킨다(예를 들어, 5 mM CaCl2 및 2% BSA를 함유한 TBS 완충액 중에서). 형광 표지 Luc63 또는 Luc90("참조" 항체)의 용액(예를 들어, 1 ㎍/ml, 2 ㎍/ml, 또는 5 ㎍/ml 농도로)을 플레이트에 첨가하고, 이 플레이트를 2시간 동안 인큐베이트한다. 플레이트를 세척하고, 경쟁 항CS1 항체("테스트" 항체)를 첨가하고(예를 들어, 3 ㎍/ml, 10 ㎍/ml, 20 ㎍/ml, 50 ㎍/ml 또는 100 ㎍/ml 농도로), 플레이트를 1시간 동안 인큐베이트한다. 분석은 경쟁 항체의 농도를 다양하게 하여 동시에 수행할 수 있다. 플레이트를 세척하고, 평균 형광 강도("MFI")를 대조군 플레이트(테스트 항체와 인큐베이트하지 않은, 예를 들어 이소타입 대조군 항체와 인큐베이트한 플레이트)와 비교하여 측정한다. Luc63 또는 Luc90과 또 다른 항CS1 항체 간의 경쟁을 테스트하기 위해 이 중화 분석의 변형법을 이용할 수도 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 항CS1 항체를 참조 항체로서 사용하며, Luc63 또는 Luc90을 테스트 항체로서 사용한다. 또한, 가용성 CS1 대신에, 예를 들어, 배양 상태의 세포(바람직하게는 포유동물 세포, 예를 들어 COS 세포) 상에서 재조합적으로 발현된 막 결합형 CS1을 이용할 수 있다. 일반적으로, 약 104∼106개의 형질감염체와, 특정 실시형태에서, 약 105개의 형질감염체가 사용된다. 경쟁 분석의 다른 포맷도 당업계에 공지되어 있고 이를 이용할 수 있다. 항체 Luc90을 생산하는 하이브리도마 세포주는 미국 20108 버지니아주 매너사스 포스트 오피스 박스 1549 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)에 수탁 번호 PTA-5091로서 기탁되었다. 이 하이브리도마 세포주의 기탁물은 2003년 3월 26일에 ATCC에 의해 수리되었다. 하이브리도마 세포주 Luc63 역시 상기 주소지의 ATCC에 PTA-5950으로서 기탁되었다. Luc63 항체의 기탁물은 2004년 5월 6일에 ATCC에 의해 수리되었다.
다양한 실시형태에서, 희귀 림프종을 치료하는 데 유용한 항CS1 항체는, 항CS1 항체가 3 ㎍/ml, 10 ㎍/ml, 20 ㎍/ml, 50 ㎍/ml, 100 ㎍/ml의 농도로, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값 사이의 농도(예를 들어, 20 ㎍/ml∼50 ㎍/ml의 농도)로 사용될 경우, 표지된 Luc63 또는 Luc90의 MFI를 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값 사이의 비율만큼 감소시킨다(예를 들어, 항CS1 항체는 표지된 Luc63 또는 Luc90의 MFI를 50%∼70% 감소시킨다).
다른 실시형태에서, Luc63 또는 Luc90은, Luc63 또는 Luc90이 3 ㎍/ml, 10 ㎍/ml, 20 ㎍/ml, 50 ㎍/ml, 100 ㎍/ml의 농도로, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값 사이의 농도(예를 들어, 20 ㎍/ml∼50 ㎍/ml의 농도)로 사용될 경우, 본원에 개시된 방법에 유용한 표지된 항CS1 항체의 MFI를 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개 값 사이의 비율만큼 감소시킨다(예를 들어, Luc63 또는 Luc90은 표지된 항CS1 항체의 MFI를 50%∼70% 감소시킨다).
본 발명의 방법에 유용한 항CS1 항체는 CS1 발현 세포의 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유발하는 항체를 포함한다. 항CS1 항체의 ADCC는 푸코스가 결여되어 있거나 낮은 수준으로 갖는 항체를 사용함으로써 향상시킬 수 있다. 푸코스 결여 항체는, 특히 저용량의 항체에서의 증강된 ADCC(항체 의존성 세포독성) 활성과 상관성이 있는 것으로 알려져 있다[Shields et al., 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Shinkawa et al., 2003, J. Biol. Chem. 278:3466]. 푸코스가 적은 항체의 제조 방법은 랫트 골수종 YB2/0 세포(ATCC CRL 1662)에서의 증식을 포함한다. YB2/0 세포는 폴리펩티드의 푸코실화에 필요한 효소(α1,6-푸코실트랜스퍼라제)를 코딩하는 FUT8 mRNA를 낮은 수준으로 발현한다. ADDC 활성을 증가시키기 위한 대안의 방법은 CS1 항체의 Fc 부분에서의 돌연변이 유발, 특히, FcγR 수용체에 대한 항체 친화력을 증가시키는 돌연변이 유발을 포함한다. 증가된 FcγR 결합과 돌연변이된 Fc 사이의 상관성은 표적화된 세포독성 세포 기반 분석을 이용하여 입증한 바 있다[Shields et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:6591-6604; Presta et al., 2002, Biochem Soc. Trans. 30:487-490]. 특정 Fc 영역 돌연변이를 통해 ADCC 활성을 증가시키기 위한 방법은 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 296, 297, 298, 299, 313, 325, 327, 328, 329, 330 및 332로 구성된 군에서 선택되는 위치에서의 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 변이체를 포함하며, 여기서, Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카밧의 문헌에 기재된 EU 인덱스의 넘버링이다[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987)]. 특정한 구체적인 실시형태에서, 상기 Fc 변이체는 L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239T, S239H, S239Y, V240I, V240A, V240T, V240M, F241W, F241L, F241Y, F241E, F241R, F243W, F243L, F243Y, F243R, F243Q, P244H, P245A, P247V, P247G, V262I, V262A, V262T, V262E, V263I, V263A, V263T, V263M, V264L, V264I, V264W, V264T, V264R, V264F, V264M, V264Y, V264E, D265G, D265N, D265Q, D265Y, D265F, D265V, D265I, D265L, D265H, D265T, V266I, V266A, V266T, V266M, S267Q, S267L, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296E, Y296Q, Y296D, Y296N, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, Y296H, N297S, N297D, N297E, A298H, T299I, T299L, T299A, T299S, T299V, T299H, T299F, T299E, W313F, N325Q, N325L, N325I, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, A327N, A327L, L328M, L328D, L328E, L328N, L328Q, L328F, L328I, L328V, L328T, L328H, L328A, P329F, A330L, A330Y, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, I332D, I332E, I332N, I332Q, I332T, I332H, I332Y 및 I332A로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환을 포함하며, 여기서, Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카밧의 문헌에 기재된 EU 인덱스의 넘버링이다. Fc 변이체는 또한 V264L, V264I, F241W, F241L, F243W, F243L, F241L/F243L/V262I/V264I, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241L/V262I, F243L/V264I, F243L/V262I/V264W, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, I332E, L3238M/I332E, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, V264I/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Q/V262T/264E/I332E, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N, S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, A330Y, I332D, N297S, N297D, N297S/I332E, N297D/I332E, N297E/I332E, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D265F/N297E/I332E, L328I/I332E, L328Q/I332E, I332N, I332Q, V264T, V264F, V240I, V263I, V266I, T299A, T299S, T299V, N325Q, N325L, N325I, S239D, S239N, S239F, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D, S239N/I332E, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332D, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239T, S239H, S239Y, V240A, V240T, V240M, V263A, V263T, V263M, V264M, V264Y, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, A298H, T299H, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, L328D/I332E, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328H/I332E, L328I/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E, S239D/N297D/I332E, S239E/N297D/I332E, S239D/D265V/N297D/I332E, S239D/D265I/N297D/I332E, S239D/D265L/N297D/I332E, S239D/D265F/N297D/I332E, S239D/D265Y/N297D/I332E, S239D/D265H/N297D/I332E, S239D/D265T/N297D/I332E, V264E/N297D/I332E, Y296D/N297D/I332E, Y296E/N297D/I332E, Y296N/N297D/I332E, Y296Q/N297D/I332E, Y296H/N297D/I332E, Y296T/N297D/I332E, N297D/T299V/I332E, N297D/T299I/I332E, N297D/T299L/I332E, N297D/T299F/I332E, N297D/T299H/I332E, N297D/T299E/I332E, N297D/A330Y/I332E, N297D/S298A/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E, S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A/I332E 및 S239D/264I/A330L/I332E로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 여기서, Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카밧의 문헌에 기재된 EU 인덱스의 넘버링이다. 본원에서 참고로 포함하는 PCT WO 2004/029207(2004년 4월 8일)도 참조할 수 있다.
항체 관련 ADCC 활성은, 원형질막 손상 시 신속히 방출되는, CS1 발현 세포의 배양 상청액 중의 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 방출의 측정을 통해 모니터링하고 정량할 수 있다. 특정 실시형태에서, CS1 발현 세포는 림프종 세포, 예를 들어 T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포 림프종 세포이다. 다양한 실시형태에서, 항체는 표적 세포의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 80%의 세포독성을 유발한다. 항CS1 항체의 ADCC를 측정하는 데 이용될 수 있는 ADCC 분석의 일례는 문헌[Tai et al., 2008, Blood 112:1329-1337]에 기재된 분석이다.
항CS1 scFv 분자를 사용하는 것도 본 발명에 포함된다. 용어 "scFv"는 전형적인 항체의 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인이 연결되어 하나의 쇄를 형성하고 있는 단일쇄 Fv 항체를 말한다.
"VH"란 Fv, scFv 또는 Fab의 중쇄를 비롯한 항체의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 말한다. "VL"이란 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 경쇄를 비롯한 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 말한다. 항체(Ab) 및 면역글로불린(Ig)은 동일한 구조적 특성을 갖는 당단백질이다. 항체는 특정 표적에 대해 결합 특이성을 나타내지만, 면역글로불린은 항체뿐만 아니라 표적 특이성이 결여된 다른 항체 유사 분자를 모두 포함한다. 네이티브 항체 및 면역글로불린은, 2개의 동일한 경쇄(L)와 2개의 동일한 중쇄(H)로 이루어진, 일반적으로 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 중쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인(VH)을 가지며, 그 뒤로 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인(VL)을 가지고 다른 쪽 말단에 불변 도메인을 갖는다.
상보성 결정 영역("CDR")이란 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인의 초가변 영역을 말한다. 가변 도메인의 더 고도로 보존된 부분을 프레임워크 영역("FR")이라 칭한다. 항체의 초가변 영역을 획정하는 아미노산 위치/경계는 당해 기술 분야에 알려진 다양한 정의와 정황에 따라 달라질 수 있다. 가변 도메인 내의 몇몇 위치는, 이들 위치가 한 기준 세트 하에서는 초가변 영역 내에 있는 것으로 간주되는 반면, 상이한 기준 세트 하에서는 초가변 영역 바깥쪽에 있는 것으로 간주될 수 있다는 점에서 하이브리드 초가변 위치로 간주될 수 있다. 또한 이들 위치 중 하나 이상이 연장된 초가변 영역에 존재할 수도 있다. 네이티브 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 4개의 FR 영역을 포함하며, 이들은 대개 β-시트 구조를 취하며 3개의 CDR에 의해 연결되고, 연결되어 루프를 형성하며, 어떤 경우에는 β-시트 구조의 일부를 형성한다. 각각의 쇄의 CDR은 FR 영역에 의해 서로 근접하게 유지되고, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항체의 표적 결합 부위의 형성에 기여한다[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987) 참조]. 본원에서 사용될 때, 면역글로불린 아미노산 잔기의 넘버링은, 달리 나타내지 않는 한, 카밧 등의 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 이루어진다.
용어 "항체 단편"은 전장 항체의 일부분, 일반적으로 표적 결합 또는 가변 영역을 의미한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편이 포함된다. "Fv" 단편은 완전한 표적 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인이 타이트한 비공유 회합으로 결합된 이량체(VH-VL 이량체)로 이루어진다. 이 구조 내에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에 표적 결합 부위를 획정한다. 총체적으로, 6개의 CDR이 항체에 표적 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 표적에 특이적인 CDR을 3개만 포함하는 Fv의 절반)도, 전체 결합 부위보다 낮은 친화력이긴 하지만, 표적을 인식하여 결합하는 능력을 갖는다. "단일쇄 Fv" 또는 "sFv" 항체 단편은 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하고, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드쇄에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 sFv가 표적 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있도록 VH 도메인과 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다.
Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 포함한다. Fab' 단편은, 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하여 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇 개의 잔기가 추가된 것이 Fab 단편과 다르다. F(ab') 단편은 F(ab')2 펩신 분해 생성물의 힌지 시스테인의 디설파이드 결합의 절단에 의해 생성된다. 항체 단편의 추가적인 화학적 커플링은 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 단일클론 항체이다. 본원에서 사용될 때의 "단일클론 항체"는 하이브리도마 기법에 의해 제조된 항체에 한정되지 않는다. 용어 "단일클론 항체"는, 그것을 제조한 방법이 아니라, 임의의 진핵생물, 원핵생물 또는 파지 클론을 비롯한 단일 클론으로부터 유래된 항체를 말한다. 단일클론 항체는 하이브리도마의 사용, 재조합 및 파지 디스플레이 기법 또는 그 조합을 비롯한 당업계에 알려진 다종 다양한 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 다른 실시형태에서, 인간 및 시험관내 검출 분석에서의 항CS1 항체의 생체내 사용을 비롯하여, 키메라 항체, 영장류화 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체를 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 키메라 항체이다. 본원에서 사용될 때의 용어 "키메라" 항체는 랫트 또는 마우스 항체와 같은 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 가변 서열 및 인간 면역글로불린 불변 영역(일반적으로 인간 면역글로불린 주형으로부터 선택됨)을 갖는 항체를 말한다. 키메라 항체의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison, 1985, Science 229(4719):1202-7]; 문헌[Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214-221]; 문헌[Gillies et al., 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202]; 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816397호를 참조할 수 있으며, 이들 문헌은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 인간화 항체이다. 비인간(예를 들어, 쥐과동물) 항체의 "인간화" 형태는, 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소의 서열을 포함하는, 키메라 면역글로불린, 면역글로불린쇄 또는 그 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 표적 결합 부분서열)이다. 일반적으로, 인간화 항체는, 하나 이상, 일반적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함하며, 이때 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린의 것에 해당하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 공통 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc), 일반적으로, 선택된 인간 면역글로불린 주형의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 인간화는, 인간 가변 도메인의 하나 이상의 아미노산 또는 부분이 비인간 종 유래의 상응하는 서열로 치환된 키메라 항체를 제조하는 기법이다. 인간화 항체는, 비인간 종 유래의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자 유래의 프레임워크(FR) 영역을 가지며, 원하는 항원에 결합하는, 비인간 종에서 생성된 항체 분자이다. 종종, 항원 결합능을 변경하기 위해, 바람직하게는 개선시키기 위해, 인간 프레임워크 영역 내의 프레임워크 잔기를 CDR 도너 항체 유래의 상응하는 잔기로 치환한다. 이러한 프레임워크 치환은, 당업계에 주지된 방법에 의해, 예를 들어 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위해 CDR과 프레임워크 잔기의 상호작용을 모델링하는 것과 특정 위치의 드문 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다. 예를 들어, 문헌[Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-7] 및 Queen 등의 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 및 제6,180,370호(이들 문헌은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)를 참조할 수 있다. 항체는, 예를 들어 CDR 그래프팅(EP239400; PCT 공개공보 WO 91/09967; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호 및 제5,585,089호), 버니어링(veneering) 또는 리서페이싱(resurfacing)(EP592106; EP519596; Padlan, 1991, Mol. Immunol., 28:489-498; Studnicka et al., 1994, Prot. Eng. 7:805-814; Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:969-973) 및 쇄 셔플링(미국 특허 제5,565,332호)을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 기법을 이용하여 인간화할 수 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에서 그 전체를 참고로 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간화 항체는 Queen 등의 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 및 제6,180,370호(이들 문헌은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 인간 항체이다. 완전한 "인간" 항CS1 항체가 인간 환자의 치료적 처치에 바람직할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "인간 항체"는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대해 트랜스제닉이고 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 항체를 포함한다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하여 상기에 기재된 파지 디스플레이 방법을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이와 관련하여, 미국 특허 제4,444,887호 및 제4,716,111호; 및 PCT 공개공보 WO 98/46645; WO 98/50433; WO 98/24893; WO 98/16654; WO 96/34096; WO 96/33735; 및 WO 91/10741을 참조할 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 인간 항체는 또한 기능적인 내인성 면역글로불린은 발현할 수 없지만 인간 면역글로불린 유전자는 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, PCT 공개공보 WO 98/24893; WO 92/01047; 　WO　96/34096; WO 96/33735; 미국 특허 제5,413,923호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,569,825호; 제5,661,016호; 제5,545,806호; 제5,814,318호; 제5,885,793호; 제5,916,771호; 및 제5,939,598호를 참조할 수 있고, 이들 문헌은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 또한, 상기에 기재된 기법과 유사한 기법을 이용하여 특정 항원에 대한 인간 항체를 제공하기 위해 Abgenix(Fremont, CA)(Amgen의 새로운 일부) 및 Medarex(Princeton, NJ)와 같은 회사와 계약을 맺을 수 있다.
선택된 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체는 "유도된 선택(guided selection)"이라는 기법을 이용하여 생성할 수 있다. 이러한 접근법에서는, 선택된 비인간 단일클론 항체, 예를 들어 마우스 항체를, 동일한 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체의 선택을 유도하는 데 사용한다[Jespers et al., 1988, Biotechnology 12:899-903].
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 영장류화 항체이다. 용어 "영장류화 항체"는 원숭이 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 항체를 말한다. 영장류화 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,658,570호; 제5,681,722호; 및 제5,693,780호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 이중 특이적 항체이다. 이중 특이적 항체는 2개 이상의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 항체이다. 본 발명의 방법에 유용한 이중 특이적 항체에서, 결합 특이성 중 하나는 CS1에 대해 유도될 수 있고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것, 바람직하게는 세포 표면 단백질, 수용체, 수용체 서브유닛, 조직 특이적 항원, 바이러스 유래 단백질, 바이러스 코딩 외피 단백질, 박테리아 유래 단백질 또는 박테리아 표면 단백질 등에 대한 것일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 유도체화 항체이다. 예를 들어, 유도체화 항체로는, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질 분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 결합(항체 접합체의 고찰에 대해서는 섹션 5.2 참조) 등에 의해 변형된 유도체화 항체를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 특이적인 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 공지된 기법에 의해 임의의 수많은 화학적 변형을 수행할 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비전형적인 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체 또는 그 단편은, 그 서열이 상응하는 야생형 서열에 비해 하나 이상의 불변 영역 매개성 생물학적 이펙터 기능이 감소되도록 변형된 항체 또는 항체 단편일 수 있다. Fc 수용체에 대해 감소된 결합력을 나타내도록 항CS1 항체를 변형하기 위해서는, Fc 수용체(FcR) 상호작용에 필요한 특정 영역에서 항체의 면역글로불린 불변 영역 분절을 돌연변이시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Canfield and Morrison, 1991, J. Exp. Med. 173:1483-1491]; 및 문헌[Lund et al., 1991, J. Immunol. 147:2657-2662] 참조). 항체의 FcR 결합 능력의 감소는 또한, 옵소닌 작용 및 식세포 작용 및 항원 의존성 세포독성과 같은, FcR 상호작용에 의존하는 다른 이펙터 기능을 감소시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 항CS1 항체 또는 그 단편은, 비변형 항체에 비해 하나 이상의 불변 영역 매개성 생물학적 이펙터 기능을 획득하도록 변형된 항체 또는 항체 단편일 수 있다. Fcγ 수용체(FcγR)에 대해 증가된 결합력을 나타내도록 항CS1 항체를 변형하기 위해, 항체의 면역글로불린 불변 영역 분절을 Fcγ 상호작용이 증대되도록 돌연변이시킬 수 있다(예를 들어, 미국 특허 공개공보 제2006/0134709 A1호 참조). Fcγ 결합의 증대는 항CS1 항체의 항원 의존성 세포독성을 증가시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 항CS1 항체는 상응하는 야생형 불변 영역보다 더 높은 친화력으로 FcγRIIA, FcγRIIB 및/또는 FcγRIIIA에 결합하는 불변 영역을 갖는다.
또 다른 측면에서, 항CS1 항체 또는 그 단편은 태아 Fc 수용체, 즉 FcRn에 대한 그 결합 친화력이 증가 또는 감소되도록 변형된 항체 또는 항체 단편일 수 있다. FcRn에 대한 결합 친화력을 변경하기 위해, FcRn 상호작용에 필요한 특정 영역에서 항체의 면역글로불린 불변 영역 분절을 돌연변이시킬 수 있다(예를 들어, WO 2005/123780 참조). FcRn에 대한 결합 친화력을 증가시키는 것은 항체의 혈청 반감기를 증가시키고, FcRn에 대한 결합 친화력을 감소시키는 것은 반대로 항체의 혈청 반감기를 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 항CS1 항체는 중쇄 불변 영역의 아미노산 잔기 250번, 314번 및 428번 중 하나 이상이 비변형 항체 내에 존재하는 것과 다른 아미노산 잔기로 치환된 IgG 클래스의 항체이다. IgG 클래스의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 항체를 포함한다. 치환은 250번, 314번 또는 428번 위치에 단독으로, 또는 이들의 임의의 조합에, 예컨대 250번과 428번 위치, 또는 250번과 314번 위치, 또는 314번과 428번 위치, 또는 250번, 314번과 428번 위치에 이루어질 수 있으며, 250번과 428번 위치가 바람직한 조합이다. 각각의 위치에서, 치환 아미노산은 비변형 항체의 해당 위치에 존재하는 것과 상이한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 250번 위치의 경우, 치환 아미노산 잔기는, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 리신, 루신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판 또는 타이로신을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 트레오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 314번 위치의 경우, 치환 아미노산 잔기는, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 리신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 타이로신을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 루신 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 428번 위치의 경우, 치환 아미노산 잔기는, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 리신, 루신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 타이로신을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 메티오닌 이외의 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 적절한 아미노산 치환의 특정 조합이 WO 2005/123780의 표 1에 기재되어 있으며, 이 표는 본원에서 그 전체를 참고로 포함한다. 또한, 본원에서 그 전체를 참고로 포함하는, Hinton 등의 미국 특허 제7,217,797호, 제7,361,740호, 제7,365,168호 및 제7,217,798호를 참조할 수 있다.
또 다른 양태에서, 항CS1 항체는, 예를 들어 미국 특허 출원 제2007/0280931호에 기재된 바와 같이 하나 이상의 아미노산이 그 초가변 영역 중 하나 이상에 삽입되어 있다.
5.2 항체 접합체
일부 실시형태에서, 항CS1 항체는, 예를 들어, 공유 결합이 CS1에 대한 결합을 간섭하지 않도록, 항체에 임의의 유형의 분자를 공유 결합시킴으로써 변형시킨 항체 접합체이다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 이펙터 부분 또는 표지에 접합될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 용어 "이펙터 부분"은, 예를 들어 항신생물제, 약물, 독소, 생물학적 활성 단백질, 예를 들어 효소, 다른 항체 또는 항체 단편, 합성 또는 천연 중합체, 핵산(예를 들어, DNA 및 RNA), 방사성 핵종, 특히 방사성 요오드화물, 방사성 동위언소, 킬레이트 금속, 나노입자 및 리포터 그룹, 예컨대 형광 화합물 또는 NMR 또는 ESR 분광분석법으로 검출할 수 있는 화합물을 포함한다.
또 다른 예로서, 특정 생물학적 반응을 변경하기 위해, 항CS1 항체를 이펙토 부분, 예컨대 세포독성제, 방사성 핵종 또는 약물 부분에 접합시킬 수 있다. 이펙터 부분은 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있으며, 예를 들어 독소(예컨대 아브린, 리신 A, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소 또는 디프테리아(Diphtheria) 독소), 신호전달 분자(예컨대 α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 또는 조직 플라스미노겐 활성화인자), 혈전제 또는 항혈관신생제(예를 들어, 안지오스타틴 또는 엔도스타틴) 또는 생물학적 반응 조절제, 예컨대 사이토카인 또는 성장 인자(예를 들어, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-6(IL-6), 과립구 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 또는 신경 성장 인자(NGF))를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 예에서, 이펙터 부분은 세포독소 또는 세포독성제일 수 있다. 세포독소 및 세포독성제의 예로는 택솔, 사이토칼라신 B, 그래미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코티코이드, 프로케인, 테트라케인, 리도케인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신과 이들의 유사체 또는 동족체를 들 수 있다.
이펙터 부분은 또한 대사길항물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라실 데카바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C5 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전 명칭: 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전 명칭: 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 안트라마이신(AMC), 칼리키아마이신 또는 듀오카마이신) 및 유사분열 억제제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
다른 이펙터 부분은 In111 및 Y90, Lu177, 비스무트213, 칼리포르늄252, 이리듐192 및 텅스텐18s/레늄188(이들에 한정되지 않음)과 같은 방사성 핵종 및 알킬포스포콜린, 토포이소머라제 I 억제제, 택소이드 및 수마린(이들에 한정되지 않음)과 같은 약물을 포함할 수 있다.
항체에 이러한 이펙터 부분을 접합시키는 기법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hellstrom et al., Controlled Drug Delivery, 2nd Ed., at pp. 623-53 (Robinson et al., eds., 1987)]; 문헌[Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58] 및 문헌[Dubowchik et al., 1999, Pharmacology and Therapeutics 83:67-123] 참조).
일례로서, 항체 또는 그 단편은, 경우에 따라 그 N 말단 또는 C 말단에서, 다른 단백질(또는 그 일부분; 바람직하게는 단백질의 적어도 10개, 20개 또는 50개 아미노산 부분)의 아미노산 서열에 공유 결합(예를 들어, 펩티드 결합)에 의해 융합된다. 바람직하게는, 항체 또는 그 단편은 항체의 불변 도메인의 N 말단에서 다른 단백질에 연결된다. 예를 들어 WO　86/01533 및 EP0392745에 기재된 바와 같이 그러한 융합체를 생성하기 위해 재조합 DNA 기법을 이용할 수 있다. 또 다른 예에서, 이펙터 분자는 항체의 생체내 반감기를 증가시킬 수 있고/있거나 항체가 상피 장벽을 통과하여 면역계로 전달되는 것을 향상시킬 수 있다. 이러한 유형의 적절한 이펙터 분자의 예로는 WO 2005/117984에 기재된 바와 같은 중합체, 알부민, 알부민 결합 단백질 또는 알부민 결합 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항CS1 항체를 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 부분에 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 항체가 항체 단편일 경우, PEG 부분을 항체 단편 내에 위치하는 임의의 이용 가능한 아미노산 측쇄 또는 말단 아미노산 작용기, 예를 들어 임의의 유리 아미노, 이미노, 티올, 하이드록실 또는 카복실 기를 통해 결합시킬 수 있다. 이러한 아미노산은 항체 단편 내에 자연적으로 존재하는 것일 수도 있고 재조합 DNA 방법을 이용하여 단편 내로 조작해 넣을 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,219,996호를 참조할 수 있다. 2개 이상의 PEG 분자를 결합시키기 위해 다중 부위를 이용할 수 있다. 바람직하게는, PEG 부분을 항체 단편 내에 위치하는 하나 이상의 시스테인 잔기의 티올 기를 통해 공유 결합시킨다. 티올 기를 결합 지점으로 사용할 경우, 적절하게 활성화된 이펙터 부분, 예를 들어 시스테인 유도체 및 말레이미드와 같은 티올 선택적 유도체를 사용할 수 있다.
또 다른 예에서, 항CS1 항체 접합체는, 예를 들어 EP0948544에 개시된 방법에 따라, PEG화된, 즉, 이 항체에 공유 결합된 PEG(폴리(에틸렌글리콜))를 갖는 변형된 Fab' 단편이다. 문헌[Poly(ethyleneglycol) Chemistry, Biotechnical and Biomedical Applications, (J. Milton Harris (ed.), Plenum Press, New York, 1992)]; 문헌[Poly(ethyleneglycol) Chemistry and Biological Applications, (J. Milton Harris and S. Zalipsky, eds., American Chemical Society, Washington D.C., 1997)]; 및 문헌[Bioconjugation Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences, (M. Aslam and A. Dent, eds., Grove Publishers, New York, 1998)]; 및 문헌[Chapman, 2002, Advanced Drug Delivery Reviews 54:531-545]을 참조할 수 있다.
본원에서 사용될 때의 용어 "표지"는 항CS1 항체에 직접 또는 간접적으로 접합될 수 있는 검출 가능한 화합물 또는 조성물을 말한다. 표지는 그 자체가 검출 가능한 것일 수 있거나(예를 들어, 방사성 동위원소 표지 또는 형광 표지), 또는 효소 표지의 경우, 검출 가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉진할 수 있다. 유용한 형광 부분으로는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 파이코에리트린 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 유용한 효소 표지로는 알칼라인 포스파타제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
5.3 치료 방법, 약학 조성물 및 투여 경로
본원에 기재된 CS1 항체는 NK 림프종, NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 T 세포 림프종의 치료에 유용하다. 임상적으로, NK 림프종 및 NK/T 세포 림프종은 비강, 비비강 및 공격성 림프종/백혈병 아형으로 분류될 수 있으며, 이들 모두 본원에 기재된 방법에 따라 항CS1 항체를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
질환의 치료는 임의의 임상 단계 또는 발현의 임의의 질환 형태를 갖는 것으로 이미 진단된 환자의 치료, 질환의 증상 또는 징후의 개시 또는 진행 또는 악질화 또는 악화의 지연, 및/또는 질환의 심각성의 예방 및/또는 저감을 포함한다.
림프종의 치료를 위해 항CS1 항체를 투여하기 전에, 림프종을 CS1 발현에 대해, 예를 들어 환자로부터 얻은 생검을 CS1 RNA 또는 단백질에 대해 분석함으로써 테스트할 수 있다. CS1 발현은 생검 샘플에 대해(예를 들어, 면역조직화학 분석에 의해) 또는 샘플로부터 얻은 핵산 또는 단백질 추출물에 대해(예를 들어, RT-PCR을 이용하여) 분석할 수 있다.
항CS1 항체가 투여되는 "피험체" 또는 "환자"는 비영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 랫트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 또는 인간)와 같은 포유동물일 수 있다. 특정 양태에서, 인간은 소아 환자이다. 다른 양태에서, 인간은 성인 환자이다.
항CS1 항체를 포함하고 경우에 따라 1종 이상의 추가적인 치료제(예컨대 하기 섹션 5.4에 기재된 제2 치료제)를 포함하는 조성물을 본원에 기재한다. 이 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 멸균 약학 조성물의 일부로서 제공된다. 이 조성물은 (이것을 환자에게 투여하는 원하는 방법에 따라) 임의의 적절한 형태일 수 있다.
항CS1 항체는 경구, 경피, 피하, 비내, 정맥내, 근육내, 척추강내, 국부 또는 국소 경로와 같은 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 특정 경우에 투여를 위한 가장 적절한 경로는 특정 항체, 피험체, 질환의 성질 및 중증도와 피험체의 신체적 조건에 따라 달라진다. 일반적으로, HuLuc63과 같은 항CS1 항체는 정맥내 투여된다.
전형적인 실시형태에서, 항CS1 항체는 0.5 mg/kg∼20 mg/kg으로 정맥내 투여되도록 하기에 충분한 농도로 약학 조성물 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 HuLuc63의 농도는 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 상기 값 중 임의의 값 사이의 농도, 예를 들어 1 mg/kg∼10 mg/kg, 5 mg/kg∼15 mg/kg, 또는 10 mg/kg∼18 mg/kg을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
항CS1 항체의 유효량은 단일(예를 들어, 볼루스) 투여당 약 0.001 mg/kg∼약 750 mg/kg이 되도록 다회 투여 또는 연속 투여로 투여될 수 있거나, 단일(예를 들어, 볼루스) 투여당 0.01∼5,000 ㎍/ml의 혈청 농도가 되도록 다회 투여 또는 연속 투여될 수 있으며, 임의의 유효한 범위 또는 값은 치료 대상 병태, 투여 경로, 피험체의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라진다. 특정 실시형태에서, 각각의 투여량은 체중 kg당 약 0.5 mg∼약 50 mg 또는 체중 kg당 약 3 mg∼약 30 mg의 범위일 수 있다. 항체는 수용액으로서 제제화될 수 있다.
약학 조성물은 편의상 투여량당 소정량의 항CS1 항체를 포함하는 단위 제형으로 제공된다. 이러한 단위는 0.5 mg∼5 g(예를 들어, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않음), 또는 상기 값 중 임의의 두 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 10 mg∼1,000 mg, 20 mg∼50 mg, 또는 30 mg∼300 mg을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 치료하고자 하는 병태 또는 투여 경로에 따라 다종 다양한 형태를 가질 수 있다.
항CS1 항체의 유효량, 총 투여 횟수 및 항CS1 항체를 사용한 치료 기간의 결정은 당업자의 능력 범위 내에 있으며, 최대 허용량(MTD)을 알기 위해 표준 용량 단계적 증가 연구를 이용하여 결정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Richardson et al., 2002, Blood, 100(9):3063-3067]을 참조할 수 있으며, 그 내용은 본원에서 참고로 포함한다).
본원에 기재된 방법에 적합한 항CS1 항체의 치료용 제제는 원하는 순도를 갖는 항체를 당업계에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제(이들 모두 본원에서 "담체"라 함), 즉 완충제, 안정화제, 방부제, 등장제, 비이온성 계면활성제, 항산화제 및 다른 기타 첨가제와 혼합함으로써 동결건조 제제 또는 수용액으로서 보존용으로 제조할 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980)]을 참조할 수 있다. 이러한 첨가제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이어야 한다.
완충제는 생리학적 조건에 가까운 범위의 pH를 유지하도록 돕는다. 완충제는 약 2 mM∼약 50 mM의 농도로 존재할 수 있다. 적절한 완충제는 유기산 및 무기산과 그 염, 예컨대 시트르산염 완충제(예를 들어, 시트르산일나트륨-시트르산이나트륨 혼합물, 시트르산-시트르산삼나트륨 혼합물, 시트르산-시트르산일나트륨 혼합물 등), 숙신산염 완충제(예를 들어, 숙신산염-숙신산일나트륨 혼합물, 숙신산-수산화나트륨 혼합물, 숙신산-숙신산이나트륨 혼합물 등), 타르타르산염 완충제(예를 들어, 타르타르산-타르타르산나트륨 혼합물, 타르타르산-타르타르산칼륨 혼합물, 타르타르산-수산화나트륨 혼합물 등), 푸마르산염 완충제(예를 들어, 푸마르산-푸마르산일나트륨 혼합물, 푸마르산-푸마르산이나트륨 혼합물, 푸마르산일나트륨-푸마르산이나트륨 혼합물 등), 글루콘산염 완충제(예를 들어, 글루콘산-글루콘산나트륨 혼합물, 글루콘산-수산화나트륨 혼합물, 글루콘산-글루콘산칼륨 혼합물 등), 옥살산염 완충제(예를 들어, 옥살산-옥살산나트륨 혼합물, 옥살산-수산화나트륨 혼합물, 옥살산-옥살산칼륨 혼합물 등), 락트산염 완충제(예를 들어, 락트산-락트산나트륨 혼합물, 락트산-수산화나트륨 혼합물, 락트산-락트산칼륨 혼합물 등) 및 아세트산염 완충제(예를 들어, 아세트산-아세트산나트륨 혼합물, 아세트산-수산화나트륨 혼합물 등)을 포함한다. 또한, 인산염 완충제, 히스티딘 완충제 및 트리메틸아민염(예컨대, Tris)을 사용할 수 있다.
방부제가 미생물 생육을 저지하기 위해 첨가될 수 있으며, 이것은 0.2%∼1%(w/v)의 양으로 첨가할 수 있다. 적절한 방부제는 페놀, 벤질 알코올, 메타-크레솔, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 헥사메토늄 클로라이드 및 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 사이클로헥산올 및 3-펜탄올을 포함한다. 종종 "안정화제"로도 불리는 등장화제는 액체 조성물의 등장성을 담보하기 위해 첨가될 수 있으며, 다가 당 알코올, 바람직하게는 3가 또는 더 고가의 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 솔비톨 및 만니톨을 포함한다. 안정화제란, 치료제를 가용화하거나 변성을 방지하거나 용기 벽에의 부착을 방지하는 것을 돕는, 증량제에서부터 첨가제의 기능에 이를 수 있는 다양한 범주의 부형제를 의미한다. 전형적인 안정화제는 다가 당 알코올(상기에 열거된 것), 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌, 오르니틴, L-루신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등, 유기 당 또는 당 알코올, 예컨대 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만티톨, 솔비톨, 크실리톨, 리비톨, 마이오이니시톨, 갈락티톨, 글리세를 등(이노시톨 등의 사이클리톨을 포함함); 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 중합체; 황 함유 환원제, 예컨대 요소, 글루타티온, 티옥트산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨; 저분자량 폴리펩티드(예를 들어, 10개 잔기 이하의 펩티드); 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 단당류, 예컨대 크실로스, 만노스, 프럭토스, 글루코스; 이당류, 예컨대 락토스, 말토스, 슈크로스 및 삼당류, 예컨대 라피노스; 및 다당류, 예컨대 덱스트란일 수 있다. 안정화제는 활성 단백질 중량부당 0.1∼10,000 중량의 범위로 포함될 수 있다.
치료제를 가용화하는 것을 보조할 뿐만 아니라 교반 유발성 응집에 대해 치료용 단백질을 보호하기 위해 비이온성 계면활성제(surfactant, detergent)("습윤제"라고도 함)를 첨가할 수 있으며, 이렇게 하면 또한 제제를, 단백질의 변성을 유발하지 않고 응력을 받은 전단 표면에 노출시킬 수 있게 한다. 적절한 비이온성 계면활성제는 폴리솔베이트(20, 80 등), 폴리옥사머(184, 188 등), 플루로닉 폴리올, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노에테르(TWEEN®-20, TWEEN®-80 등)를 포함한다. 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml∼약 1.0 mg/ml의 범위, 또는 약 0.07 mg/ml∼약 0.2 mg/ml의 범위로 포함될 수 있다.
추가적인 기타 부형제는 증량제(예를 들어, 전분), 킬레이팅제(예를 들어, EDTA), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E) 및 공용매를 포함한다.
본원의 제제는 또한 항CS1 항체 이외에도 제2 치료제를 포함할 수 있다. 적절한 제2 치료제의 예를 하기 섹션 5.4에 제시한다.
투여 스케쥴은 질환의 유형, 질환의 중증도 및 항CS1 항체에 대한 환자의 감수성을 비롯한 다수의 임상적 요인에 따라 월 1회부터 1일 1회에 이르기까지 다양할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항CS1 항체는 1일 1회, 주 2회, 주 3회, 5일마다 1회, 10일마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 또는 월 1회, 또는 상기 값 중 임의의 두 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 주 4회∼월 1회, 10일마다 1회∼2주마다 1회, 또는 주 2∼3회 등으로 투여된다.
투여되는 항CS1 항체의 투여량은 특정 항체, 피험체 및 질환의 성질 및 중증도, 피험체의 신체적 조건, 치료 방식(예를 들어, 제2 치료제가 사용되는지 여부) 및 선택된 투여 경로에 따라 달라지며, 적절한 투여량은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
당업자라면 항CS1 항체의 매회 투여의 최적량 및 간격은 치료 대상 병태의 성질 및 범위, 투여 형태, 경로 및 부위, 치료 대상 특정 피험체의 나이 및 상태에 따라 결정되며, 의사가, 이용되는 적정 투여량을 최종적으로 결정할 것이라는 것을 알 것이다. 이 투여는 필요할 때마다 적절히 반복될 수 있다. 부작용이 발생한다면, 일반적인 임상 관행에 따라 투여량 및/또는 투여 빈도를 조정하거나 감소시킬 수 있다.
5.4 병용 요법
이하에서는, 항CS1 항체를 이용할 수 있는 조합 방법을 기재한다. 조합 방법은 2종 이상의 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 그 중 제1 제제는 항CS1 항체이고 제2 제제는 제2 치료제이다. 항CS1 항체 및 제2 치료제는 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다.
대부분의 비강 NK 세포 림프종은 I/II기 질환으로 나타나며, 제1 선의 방사선 요법이 성공적인 치료에 가장 중요한 요인이다. 방사선 요법으로 치료받은 다수의 I/II기 환자가 전신적으로 약해지는데, 이는 화학 요법의 병행이 필요할 수 있음을 암시한다. 진행된 비강 NK 세포 림프종, 및 비비강 및 공격성 아형에 화학 요법이 지시된다. 그러나, 치료 결과는 대체로 만족스러지 못하다. 조혈모 세포 이식을 병행한 고용량 화학 요법은 특정 환자에게 유익한 것으로 제시되었다[Kwong et al., 2005, Leukemia 19:2186-94]. 항CS1 항체는 방사선 요법, 화학 요법 또는 다른 치료제를 수반하는 임의의 치료 방식과 병행되어 유익하게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조합 치료법에 의하면 상가적 효과보다 더 큰 효과를 얻을 수 있어서, 항CS1 항체 또는 제2 치료제를 사용한 단독 요법이 치료적으로 효과가 있는 경우 치료적 이익을 제공한다.
항CS1 항체는 일반적으로 제2 치료제 투여로부터 약 0∼60일 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항CS1 항체는 제2 치료제 투여로부터 약 30분∼약 1시간 전 또는 후에, 또는 제2 치료제 투여로부터 약 1시간∼약 2시간 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 2시간∼약 4시간 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 4시간∼약 6시간 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 6시간∼약 8시간 전 또는 후에, 제2 치료제의 투여로부터 약 8시간∼약 16시간 전 또는 후에, 제2 치료제의 투여로부터 약 16시간∼1일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 1∼5일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 5∼10일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 10∼15일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 15∼20일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 20∼30일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 30∼40일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 40∼50일 전 또는 후에, 또는 제2 치료제의 투여로부터 약 50∼60일 전 또는 후에 투여된다. 이러한 내용에 있어서, 상기에 언급된 임의의 시간 길이에 있어서의 용어 "약"은 언급된 수치 범위의 하한보다 20% 이하 적은 수치 내지 언급된 수치 범위의 상한보다 20% 이하 더 큰 수치를 의미하는 것으로 간주될 수 있다(예를 들어, "약 40∼50일"이라는 시간의 길이는 32∼60일의 시간 길이를 의미한다). 특정 실시형태에서, 시간 길이에 있어서의 용어 "약"의 사용은 언급된 수치 범위의 하한보다 2%, 3%, 5%, 10% 또는 15% 적은 수치 내지 상한보다 2%, 3%, 5%, 10% 또는 15% 이하 더 큰 수치를 의미한다.
따라서, 항CS1 항체 및 제2 치료제를 동시에 또는 순차적으로 병행 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 항CS1 항체 및 제2 치료제가, 이들이 같은 날 환자에게 투여될 경우, 예를 들어 환자의 내원 당일에 투여될 경우 순차적으로 투여된다고 한다. 순차적 투여는 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 또는 8시간 간격으로 이루어질 수 있다. 이와는 달리, 항CS1 항체 및 제2 치료제가, 이들이 다른 날 환자에게 투여될 경우, 예를 들어 본 발명의 항CS1 항체와 제2 치료제가 1일, 2일 또는 3일, 1주, 2주 또는 1달 간격으로 투여될 수 있다면, 독립적으로 투여된다고 한다.
본원에 기재된 방법에서, 항CS1 항체의 투여는 제2 치료제 투여에 선행하거나 후행할 수 있다. 비한정적인 예로서, 항CS1 항체 및 제2 치료제를 일정한 기간 동안 병행 투여한 후 제2 기간 동안 항CS1 항체 및 제2 치료제의 투여를 교대로 실시한다.
항CS1 항체 및 제2 치료제의 투여의 잠재적인 상승적 효과로 인해, 이들 제제는, 한 제제 또는 양 제제가 단독으로 투여된다면 치료 효과가 없을 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 항CS1 항체의 투여량 및/또는 제2 치료제의 투여량은 단독 치료 방식에 대해 일반적으로 인정되는 유효한 용량 범위의 약 10%∼90%이다. 일부 실시형태에서, 일반적으로 인정되는 유효한 용량 범위의 약 10%, 약 15%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 75%, 또는 약 90%가 이용되거나, 상기 값 중 임의의 값 사이의 투여량(예를 들어, 일반적으로 인정되는 유효한 용량 범위의 10%∼40%, 30%∼75%, 또는 60%∼90%)이 이용된다.
특정 양태에서, 제2 치료제로는 항염증제, 화학요법제, 방사선 치료제, 면역억제제, 세포독성 약물, 표적화 제제, 호르몬제 또는 보조 케어제(supportive care agent)가 있다.
적절한 항염증제로는 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 아스피린 및 이부프로펜을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
적절한 화학요법제로는 방사성 분자, 독소(세포의 생존력에 해가 되는 임의의 제제를 포함하며 세포독소 또는 세포독성제라고도 함), 화학 요법 화합물을 함유하는 제제 및 리포솜 또는 다른 소낭을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 적절한 화학요법제의 예로는 1-데하이드로테스토스테론, 5-플루오로우라실 데카바진, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 액티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스루킨, 알킬화제, 알로퓨리놀 나트륨, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신(AMC), 유사분열 억제제, 시스디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴, 디아미노 디클로로 백금, 안트라사이클린, 항생제, 대사길항물질, 아스파라기나제, 생 BCG(방광내), 베타메타손 나트륨 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타마이드, 블레오마이신 설페이트, 부설판, 칼슘 류코보린, 칼리키아마이신, 카페시타빈, 카보플라틴, 로무스틴(CCNU), 카무스틴(BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클래드리빈, 콜히친, 복합 에스트로겐, 사이클로포스파미드, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이타라빈, 사이토칼라신 B, 사이톡산, 다카바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신(이전 명칭: 액티노마이신), 다우노루비신 HCL, 다우노루비신 시트레이트, 데니루킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCL, 드로나비놀, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티듐 브로마이드, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로로룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록스우리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 젬시타빈 HCL, 글루코코티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그래미시딘 D, 그래니세트론 HCL, 하이드록시우레아, 이다루비신 HCL, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 루프롤라이드 아세테이트, 레바미솔 HCL, 리도케인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로르에타민 HCL, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCL, 머캅티퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토테인, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오타이드 아세테이트, 온단세트론 HCL, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카프린 HCL, 플리마이신, 카무스틴 이식 폴리페프로산 20, 포피머 나트륨, 프로케인, 프로카바진 HCL, 프로프라놀롤, 리툭시맵, 사그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 택솔, 테니포시드, 테노포시드, 테스토락톤, 테트라케인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCL, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맵, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈 타르트레이트를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
적절한 표적화 제제로는 베바시주맵, 수티닙, 소라페닙, 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, PTK787, 반데타닙, 아플리버셉트, 볼로식시맵, 에타라시주맵(MEDI-522), 실렌기타이드, 에를로티닙, 세툭시맵, 파니투무맵, 제피티닙, 트라스투주맵, TKI258, CP-751,871, 아타시셉트, 리툭시맵, 알렘투주맵, 알데스루킨, 아틀리주맵, 토실리주맵, 템시롤리무스, 에베롤리무스, NPI-1387, MLNM3897, HCD122, SGN-40, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맵, 보르테조밉, 카필조밉, NPI-0052, 타네스피마이신, 사퀴나비어 메실레이트, 리토나비어, 넬피나비어 메실레이트, 인디나비어 설페이트, 벨리노스타트, LBH589, 마파투무맵, 렉사투무맵, AMG951, ABT-737, 오블리머센, 플리티뎁신, SCIO-469, P276-00, 엔자스타우린, 티피파닙, 페리포신, 이매티닙, 다사티닙, 레날리도마이드, 탈리도마이드, 심바스틴 및 셀레콕시브를 들 수 있다.
적절한 호르몬제로는 아나스트로졸, 레트로졸, 고세렐린, 타목시펜, 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니실론을 들 수 있다.
적절한 보조 케어제로는 파미드로네이트, 졸레도산, 이반드로네이트, 갈륨 니트레이트, 데노수맵, 다베포틴 알파, 에포에틴 알파, 엘트롬보파그 및 페그필그라스팀을 들 수 있다.
특정 양태에서, 제2 치료제는 비호지킨 림프종의 치료에 이용되는 임의의 병용 치료 방식이다. 전형적인 방식으로는 이하를 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
다른 방식도 당업계에 공지되어 있으며 항CS1 항체 치료와 병행하여 "제2 치료제"로서 이용될 수 있다. 화학 치료 방식에는 콤파진, 조프란 또는 카이트릴 등의 구토 방지제가 동반될 수 있다.
6. 실시예 1: CS1은 비강형 NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 T 세포 림프종에서 발현된다.
배경: CS1(CRACC, SLAMF7, CD319)은 신호전달 림프구 활성화 분자 관련 수용체 패밀리의 일원이다. 이것은 양성 및 악성 플라즈마 세포의 세포 표면 상에서 고도로 균일하게 발현된다. NK 세포 및 NK 유사 T 세포(NK/T) 상에서도 낮은 수준의 CS1 발현이 보고된 바 있다. NK 및 T 세포 림프종(효과적인 치료법이 존재하지 않는 공격성 림프종)에서의 CS1 발현은 알려져 있지 않다. 정상 NK/T 세포 및 일련의 NK 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)에서의 CS1의 발현도 관찰되었다.
방법: 정상 NK 세포 및 T 세포에서의 CS1 발현은 자동화 면역조직화학 분석(IHC, Ventana Medical Systems)을 이용하여 유전자 발현 프로파일링에 의해 평가하였다. 직접 접합 Alexa-488 엘로투주맵(HuLuc63)을 이용하여 정상 샘플로부터 얻은 혈액에 대해 유세포 분석(FACSCalibur, Becton Dickinson)을 수행하였다. 혈관면역아세포성 T 세포 림프종(AITL) 및 비강형 NK/T 세포 림프종을 포함한 PTCL로부터 얻은 기록용 포르말린 고정 파라핀 포매 조직을 파라핀 반응성 1G9 단일클론 항체(문헌[Hsi et al., 2008, Clinical Cancer Research 14:2775-2784]에 기재된 것)를 이용하여 CS1 발현에 대해 테스트하였다. 그 후, 샘플을 스나이퍼(Sniper) 시약(Biocare)으로 차단하고, 1차 항체를 2.5 ㎍/ml로 첨가하여 37℃에서 32분 동안 유지하였다. 범용 2차 항체를 사용한 Ventana DABmap을 항체 검출에 이용하였다.
결과: 유전자 발현 프로파일링은 정제된 NK 및 NK/T 세포에서 CS1 발현을 나타내었다. 정상 혈액 NK 및 NK/T 세포(n=18개 샘플) 상에서의 CS1 단백질의 세포 표면 발현을 Alexa-488 HuLuc63을 이용하여 유세포 분석으로 확인하였다. 정상 NK 세포 및 NK/T 세포의 대부분이 CS1을 발현하였다(평균 양성 및 표준 편차(%) = 각각 96%±24% 및 71%±24%). 비강형 NK/T 세포 림프종뿐만 아니라 다른 말초 T 세포 림프종을 가진 환자로부터 얻은 종양 샘플을 IHC에 의해 CS1 발현에 대해 평가하였다. 비강형 NK/T 세포 림프종을 가진 13명의 환자(미국인 5명, 한국인 8명)로부터 얻은 생검을 IHC로 평가하였다. 환자 샘플 13개 중 12개(92%)가 CS1을 발현하였으며, 대부분의 경우 대부분의 세포가 양성을 나타내었다. 또한, 46개의 PTCL을 평가하였다(9개의 AITL을 포함함). 전체적으로, PTCL 사례의 8/46(17%)이 CS1을 발현하였다. 그러나, AITL 중에서는, 9개 중 4개(44%)가 CS1을 발현하였다.
결론: CS1은 거의 모든 비강형 NK/T 세포 림프종 및 상당 비율의 AITL에서 발현된다.
7. 실시예 2: CS1은 비강형 NK/T 세포 림프종 및 혈관면역아세포성 T 세포 림프종에서 발현된다.
7.1 서론
CS1(CD319, CRACC, SLAMF7)은 신호전달 림프구 활성화 분자 관련 수용체 패밀리의 일원이다. 이것은 최근 플라즈마 세포에서 선택적으로 발현되는 세포 표면 항체 표적으로서 확인되었다[Hsi et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14:2775-2784]. 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 관련 수용체 패밀리의 다른 일원으로는 SLAM(CD150), 2B4(CD244), CD84, NTB-A(Ly-108) 및 Ly-9(CD229)를 포함한다. 이들 분자는 2종 또는 4종의 세포외 면역글로불린(Ig) 유사 도메인 및 공통 아미노산 서열 TxYxxV/I를 갖는 면역 수용체 타이로신 기반 스위치 모티프를 갖는 세포내 신호전달 도메인을 특징으로 한다.
CS1에 대한 인간화 항체(엘로투주맵, HuLuc63이라고도 함)는 재발 다발성 골수종과 관련하여 현재 연구 중에 있다[Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63]. 양성 및 악성 플라즈마 세포에서 선택적으로 발현되지만, CS1은 정상 NK 세포 및 T 세포의 아집단에서 더 낮은 수준으로 발현된다[Hsi et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14:2775-2784]. 이 연구에서, 일련의 T 세포 림프종 및 비강형 NK 세포, 즉 만족스러운 치료 옵션이 없는 공격성 림프종에서의 CS1 발현을 분석하였다.
7.2 방법
사례 및 면역조직화학 분석: 연구 사례는 클리브랜드 클리닉 및 삼성 병원의 기록으로부터 얻었다. 진단은 혈림프계 종양에 대한 WHO 분류의 확립된 기준에 따라 정하였다. 성숙 T 세포 림프종의 경우, 이중의 1 mm 직경의 코어(Beecher Instruments)를 사용하여 조직 마이크로어레이를 제작하였다. CD4 및 CD8에 대한 단일클론 항체(Ventana Medical Systems, Tucson AZ) 또는 파라핀 반응성 항CS1 단일클론 항체 1G9[Hsi et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14:2775-2784]를 이용하여 기재된 바와 같이 면역조직화학 분석을 수행하였다. 사례는, 종양 세포의 20% 이상이 CS1을 발현할 경우 양성인 것으로 간주하였다. HANK1 세포는 이전에 개시된 바와 같이 비강형 NK/T 림프종으로부터 얻은 IL-2 의존성 세포주이다[Kagami et al., 1998, Br. J. Haematol. 103:669-677].
유세포 분석: 정상 NK 세포 및 T 세포에서의 CS1 발현을 유전자 발현 프로파일링에 의해 평가하였다. 직접 접합된 FITC-엘로투주맵을 이용하여 정상 혈액 샘플에 대해 유세포 분석(FACSCalibur, Becton Dickinson)을 수행하였다. 유세포 분석을 위한 항CS1-PE 마우스 단일클론 항체(클론 235614)는 R&D Systems(Minneapolis, MN)로부터 얻었다.
7.3 결과
7.3.1 말초혈 림프구(PBL) 유세포 분석
종래의 유전자 프로파일링 연구는 정상 NK 세포에서의 CS1 발현을 입증하였다[Boles et al., 2001, Immunol Rev. 181:234-49; Boles et al., 2001, Immunogenetics. 52:302-307]. CS1에 대한 쥐과동물 단일클론 항체는 NK 세포 및 NK/T 세포에서 높은 CS1 발현을 나타내었다[Hsi et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14:2775-2784]. 직접 접합된 엘로투주맵을 이용하여, 정상 림프구에서의 CS1의 발현 패턴을 확인하기 위해 유세포 분석을 수행하였다. 12개의 표본을 분석하였다. B 세포 및 CD4+ T 세포는 감지할 수 있을 양의 CS1을 보이지 않았다. 그러나, NK 세포와, 더 낮은 정도로, CD16/56 양성 T 세포는 CS1을 발현하였다(평균 양성 및 표준 편차(%) = 각각 97%±4% 및 67%±29%)(도 3). 상세 불명의 말초 T 세포 림프종(PTCL NOS), 혈관면역아세포성 T 세포 림프종(AITL) 및 비강형 NK/T 세포 림프종에서의 CS1의 발현을 평가하였다. 이 연구의 결과를 하기 표 2에 요약하였다:
Figure pct00012
7.3.2 T 세포 림프종 및 비강형 NK/T 세포 림프종에서의 CS1 발현
파라핀 반응성 CS1 항체(클론 1G9)를 제작하여 기록용 고정 조직의 면역조직화학 분석에 사용하였다. 도 4는 산재된 T 세포 및 플라즈마 세포(상피하 영역에 풍부함)가 양성인 정상 편도선에서의 패턴을 보여준다. 27명 환자의 29개 PTCL NOS 및 8개의 AITL로 이루어진 37개의 말초 T 세포 림프종을 연구하였다. PTCL NOS 사례의 7/29(24%)가 양성이었다. 2명의 환자가 각각 2개의 생검을 제공하였다. 1명의 환자에서는 양 샘검이 음성이었으나, 다른 환자에서는 하나의 재발 생검은 음성이었고 초기 생검은 양성이었다. CD4 또는 CD8 발현을 지정할 수 있었던 6개의 CS1+ PTCL NOS 표본에서, 4개가 CD8+였다. 8개 중 1개(15%)의 AITL이 양성이었고, 이 사례는 CD4+였다(도 5).
NK 세포 및 NK 유사 T 세포가 CS1을 발현했기 때문에, 본 발명자들은 또한 일련의 비강형 NK/T 세포 림프종을 조사하였다. 13 사례 중 12 사례(92%)가 CS1을 발현하였다. 따라서, 종합적으로, 이 림프종 유형은 성숙 T 세포 림프종의 가장 일반적인 유형에 비해 더 흔하게 CS1을 발현하였다(P<.0001, Fisher 정확 검정). 유세포 분석에 의한 비강 NK/T 세포 림프종 세포주 HANK1의 조사는 CS1 표면 발현을 확인해주었다(도 6).
7.4 결론
비강형 NK/T 세포 림프종의 거의 대부분은 CS1을 발현한다. 또한, CS1은 특정 PTCL NOS 및 AITL에서도 발현된다.
본 출원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은, 각각의 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 개별적으로 참고로 포함되는 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
다양한 특정 실시형태를 예시하고 설명하였으나, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않도록 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 알 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> FACET BIOTECH CORPORATION <120> USE OF ANTI-CS1 ANTIBODIES FOR TREATMENT OF RARE LYMPHOMAS <130> 381493-219WO (101902) <140> PCT/US2009/062648 <141> 2009-10-29 <150> 61/118,244 <151> 2008-11-26 <150> 61/110,295 <151> 2008-10-31 <160> 40 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Arg Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu Lys 1 5 10 15 Asp <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala Val Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln 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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Arg Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys 1 5 10 15 Asp <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala Val Ala 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Met Ile Ala Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 18 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Ser Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ile Thr Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Asn Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Thr Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ser Thr Met Ile Ala Thr Arg Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ile Thr Gly Val Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 25 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Lys Val Tyr Tyr Gly Ser Asn Pro Phe Ala Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Tyr Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 27 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ser Tyr Trp Met Gln 1 5 <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Gly Lys Val Tyr Tyr Gly Ser Asn Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 33 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 33 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Met Ile Ala Thr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 34 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 34 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 35 Ser Ser Trp Met Asn 1 5 <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 36 Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 37 Ser Thr Met Ile Ala Thr Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 38 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 38 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 39 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 40 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 40 Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Pro Tyr Thr 1 5 10

Claims (56)

  1. NK 세포 림프종, NK/T 세포 림프종, 혈관면역아세포성 T 세포 림프종(AITL), 또는 기타 상세 불명의 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS)을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 세포독성제에 접합된 항CS1 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 항CS1 항체-약물 접합체를 치료를 요하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체를 단독 요법으로서 투여하는 것인 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  4. NK 세포 림프종, NK/T 세포 림프종, AITL, 또는 PTCL-NOS를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의, (a) 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 세포독성제에 접합된 항CS1 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 항CS1 항체-약물 접합체 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 병용 요법제를 치료를 요하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 상기 림프종 세포의 ADCC를 유발하는 것인 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 3, 4 및 5의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 6, 7 및 8의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 1의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 11, 12 및 13의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 14, 15 및 16의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 9의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 10의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 19, 20 및 21의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 22, 23 및 24의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 17의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 18의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 27, 28 및 29의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 30, 31 및 32의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 25의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 26의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 35, 36 및 37의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 38, 39 및 40의 CDR 서열에 대해 85% 이상의 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함하는 것인 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가 서열 번호 33의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 34의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 상기 항CS1 항체-약물 접합체가, CS1에 대한 결합에 대해, 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션("ATCC")에 기탁되고 수탁 번호 PTA-5950이 부여된 하이브리도마에 의해 생산된 단일클론 항체 Luc63과 경쟁하는 것인 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체가, CS1에 대한 결합에 대해, ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-5091이 부여된 하이브리도마에 의해 생산된 단일클론 항체 Luc90과 경쟁하는 것인 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NK 세포 림프종을 갖는 것인 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 I/II기 NK 세포 림프종인 치료 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 진행된 NK 세포 림프종인 치료 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 공격성 NK 세포 림프종인 치료 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 비강형 NK 세포 림프종인 치료 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 말초 NK 세포 림프종인 치료 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NK 세포 림프종이 CS1 발현에 대해 양성인 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 투여 전에, 상기 NK 세포 림프종을 CS1 발현에 대해 분석하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NK/T 세포 림프종을 갖는 것인 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 NK/T 세포 림프종이 비강형 NK/T 세포 림프종인 치료 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 NK/T 세포 림프종이 말초 NK/T 세포 림프종인 치료 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NK/T 세포 림프종이 CS1 발현에 대해 양성인 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 투여 전에, 상기 NK/T 세포 림프종을 CS1 발현에 대해 분석하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  36. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 AITL을 갖는 것인 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 AITL이 CS1 발현에 대해 양성인 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 투여 전에, 상기 AITL을 CS1 발현에 대해 분석하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  39. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 PTCL-NOS를 갖는 것인 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 PTCL-NOS가 CS1 발현에 대해 양성인 치료 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 투여 전에, 상기 PTCL-NOS를 CS1 발현에 대해 분석하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  42. 제3항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 방사선 치료제인 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 치료 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 화학요법제가 세포독성제인 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 세포독성제가 메토트렉세이트, 덱사메타손, L-아스파라기나제, 아바스틴, 캄패스, 에토포시드, 벨케이드, 클로파리아빈, 프로테아좀 억제제(PR-171, NPI0052), 토시투무맵, 이브리우무맵, 에버롤리무스, 탈리도마이드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 레블리미드, 멜팔란, 바트라사이클린, 라파티닙, 렉사투무맵, 이스페네십, HSP 90 억제제(17-AAG, 겔라나마이신, 타네스피마이신), 삼산화비소인 치료 방법.
  46. 제3항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 항혈관신생제인 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 항혈관신생제가 수텐트, M200, 아바스틴, 라파티닙, 또는 항HDGF 항체인 치료 방법.
  48. 제3항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 사이토카인, 타이로신 키나제 억제제, 키나제 억제제, 또는 HDAC 억제제인 치료 방법.
  49. 제3항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 병용 요법제인 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 병용 요법제가 CHOP(사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴 및 프레드니손)인 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 병용 요법제가 리툭산 치료제를 추가로 포함하는 것인 치료 방법.
  52. 제3항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 및 상기 제2 치료제를 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것인 치료 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체를 피하 투여하는 것인 치료 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체를 정맥내 투여하는 것인 치료 방법.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체를 국부 투여하는 것인 치료 방법.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항CS1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항CS1 항체-약물 접합체를 국소 투여하는 것인 치료 방법.
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