JP2020511462A - キナーゼ阻害剤との組み合わせで治療用t細胞を使用するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、「Methods and Compositions for Use of Therapeutic T cells in Combination with Kinase Inhibitors」を表題とする2016年12月3日に出願された米国仮出願番号62/429,732および「Methods and Compositions for Use of Therapeutic T cells in Combination with Kinase Inhibitors」を表題とする2017年11月3日に出願された米国仮出願番号62/581,644からの優先権を主張し、それらの内容の全体を参照により組み入れる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2017年11月29日に作成された735042008940seqlist.txtという名称のファイルとして提供され、24,225バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、調節剤(例えば標的キナーゼ(例えば標的タンパク質チロシンキナーゼ)の阻害剤)と組み合わせてまたは併せて免疫療法(例えば養子細胞療法、例えばT細胞療法)を用いる方法、組成物、および使用に関する。そのような改変された細胞、細胞群、組成物の製造方法(例えば、1つまたは複数のキナーゼ阻害剤の存在下で細胞を製造する方法)も提供される。対象への投与方法、当該方法において使用される核酸、製造物品、およびキットも提供される。
免疫療法(例えば、T細胞の投与を含む養子細胞療法、例えば遺伝子操作された抗原受容体、例えばCAR)に関して、様々な戦略が利用可能である。いくつかの局面において、利用可能な方法は、全体としては満足できるものではないかもしれない。免疫療法および養子細胞療法に関するさらなる戦略、例えば、投与される細胞の持続性、活性、および/または増殖、ならびに応答を増強するための戦略、ならびにT細胞の表現型を調節するための戦略に対する要望が存在する。そのような要望を満たす方法、細胞、組成物、キット、およびシステムを提供する。
免疫療法または免疫療法剤(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物、またはT細胞誘導治療剤(例えば、1種もしくは複数種のT細胞または他の免疫細胞を動員することができる二重特異性または多重特異性の薬剤または抗体))の投与を伴う、T細胞の増殖および/または活性を増強または調節する方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、そのような方法は、免疫療法または免疫療法剤と、1つまたは複数の非受容体タンパク質チロシンキナーゼ(例えばTECファミリーキナーゼ)の阻害剤との同時投与を含む。いくつかの局面において、タンパク質チロシンキナーゼは、IL-2誘導性T細胞キナーゼではなく(ITKではなく)、かつ/または前記阻害剤は、ITKを阻害しない、例えば1000 nM未満もしくは500 nM未満のIC50値ではITKを阻害しない。いくつかの局面において、標的タンパク質チロシンキナーゼは、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、tecタンパク質チロシンキナーゼ(TEC)、BMX非受容体チロシンキナーゼ(Etk)、TXKチロシンキナーゼ(TXK)、および/または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ErbB4)である。提供される方法、組成物、および使用は、別の薬剤(例えば、疾患または病態を標的とするT細胞に関連する、該T細胞を動員または誘導する免疫療法剤、例えば治療抗体(例えば、多重特異性(例えば、T細胞誘導)抗体)、および/または、免疫細胞(例えば、T細胞、例えば遺伝子操作されたT細胞、例えばキメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞)を含む治療組成物)と併せての1つまたは複数のそのような阻害剤の投与または使用を含む併用療法のための、方法、組成物、および使用を含む。いくつかの局面において、この方法および細胞の特徴は、養子細胞療法用のT細胞または免疫療法剤によって動員される内因性T細胞の活性、効力、持続性、拡大増殖および/または増殖の増強または改善を提供する。
免疫療法または免疫療法剤(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物、またはT細胞誘導治療剤(例えば、1種もしくは複数種のT細胞または他の免疫細胞を動員することができる二重特異性または多重特異性の薬剤または抗体))の投与を伴う、T細胞の増殖および/または活性を増強または調節する方法が、本明細書において提供される。いくつかの態様において、この併用療法は、IL-2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)ではなくかつ/またはブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)、tecタンパク質チロシンキナーゼ(TEC)、BMX非受容体チロシンキナーゼ(Etk)、TXKチロシンキナーゼ(TXK)、および/もしくは受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ErbB4)から選択される1つもしくは複数のタンパク質チロシンキナーゼである標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤(例えば式(II)の化合物)の投与と、免疫療法または免疫療法剤(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物またはT細胞誘導治療剤)の投与とを含む。
本明細書において、T細胞を含むまたはT細胞の誘導もしくは活性を調節する細胞療法または他の免疫療法剤を、阻害剤と組み合わせて投与することを伴う、併用療法が提供される。そのような薬剤は特に、T細胞療法用の薬剤、例えば操作されたT細胞(例えばCAR発現T細胞)および養子T細胞療法で使用する他の薬剤である。阻害剤は、通常、標的キナーゼ(例えば、非受容体チロシンキナーゼを含む標的タンパク質チロシンキナーゼ)の阻害剤、例えばTECファミリーのキナーゼの阻害剤である。いくつかの局面において、阻害剤は、IL-2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)ではないタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、かつ/またはITKを阻害しない。いくつかの態様において、標的タンパク質チロシンキナーゼは、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)、tecタンパク質チロシンキナーゼ(TEC)、BMX非受容体チロシンキナーゼ(Etk)、TXKチロシンキナーゼ(TXK)、および/または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ErbB4)のうちの1つまたは複数である。阻害剤は特に、式(II)の化合物である。
本明細書において、1)ITKを阻害せず、かつ/または、BTK、TEC、BMX/ETK、RLK/TXK、および/もしくはERBB4のうちの1つもしくは複数を阻害する、標的タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤と、2)免疫療法または免疫療法剤、例えば、養子免疫細胞療法(例えば、T細胞療法(例えば、CAR発現細胞、例えば、T細胞))、またはT細胞誘導療法もしくは免疫調節療法(例えば、多重特異性T細胞動員抗体および/またはチェックポイント阻害剤)などとの併用療法を対象に投与することを含む、疾患または障害(例えば、がんまたは増殖性疾患)を治療するための併用療法のための方法が提供される。いくつかの態様において、免疫療法は、疾患または障害(例えば、がんまたは増殖性疾患)に関連する抗原を特異的に認識しかつ/または標的とするT細胞を含む養子免疫細胞療法である。T細胞療法を含む組成物、および/または阻害剤(例えば、BTK、TEC、BMX/ETK、RLK/TXK、および/もしくはERBB4のうちの1つもしくは複数の阻害剤)を含む組成物を含有する組み合わせおよび製造品(例えば、キットなど)、ならびに、がんを含めて様々な疾患、病態および障害を治療するかまたは防止するためのそのような組成物および組み合わせの使用もまた提供される。そのような方法は、T細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)または他の療法、例えばT細胞誘導療法などの投与(例えば投与の開始)に先立って、投与と同時に、投与の期間中に、投与の経過期間中に(その経過期間中に1回および/または定期的にであることを含む)、および/または投与に引き続いて阻害剤を投与することを含むことができる。いくつかの態様において、投与は、阻害剤および/または免疫療法もしくは免疫療法剤、例えばT細胞療法の逐次的または間欠的な投与を伴うことができる。
本明細書で提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法は、T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)またはT細胞誘導療法などの免疫療法を対象に投与することを含む。そのような療法は、記載されているように、1つまたは複数のTEKファミリーキナーゼの阻害剤の投与の前に、投与後に、投与と同時に投与することができる。
いくつかの態様では、免疫療法は、T細胞上に発現される表面分子に結合することができる結合分子であるかまたはそれを含むT細胞誘導療法であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、表面分子は、T細胞受容体複合体の成分などのT細胞の活性化成分である。いくつかの態様では、表面分子はCD3またはCD2である。いくつかの態様では、T細胞誘導療法は、抗体または抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、T細胞誘導療法は、T細胞の活性化成分(例えばT細胞表面分子、例えばCD3またはCD2)に結合する少なくとも1つの抗原結合ドメイン、および腫瘍細胞またはがん細胞上の表面抗原、例えば本明細書に記載の列挙された抗原のいずれか、例えばCD19などの標的細胞上の表面抗原に結合する少なくとも1つの抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの態様では、そのような抗体のその両方の標的への同時またはほぼ同時の結合は、標的細胞とT細胞との間に一時的な相互作用をもたらすことができ、それによってT細胞の活性化、例えば細胞傷害活性およびその後の標的細胞の溶解をもたらす。
いくつかの局面では、T細胞療法は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、または組換え受容体発現細胞療法などの遺伝子操作された細胞を含むT細胞療法であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、組換え受容体は、疾患または病態に関連するもの、例えば腫瘍またはがんの細胞に関連するかまたはその細胞上に発現されるものなどのリガンドに特異的に結合する。いくつかの態様では、T細胞療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されたT細胞を投与することを含む。
いくつかの態様では、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含むT細胞療法などのT細胞療法の細胞の用量は、薬学的組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、病態、および障害の予防または治療などにおいて、提供される方法に従って使用することができる。
いくつかの態様では、提供される方法に従って、ある用量の細胞が対象に投与される。いくつかの態様では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または病態との関係で決定される。提供される説明を考慮して特定の疾患についての用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定することは、当業者のレベルの範囲内である。
提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用は、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)、tecタンパク質チロシンキナーゼ(TEC)、BMX非受容体チロシンキナーゼ(BMX/ETK)、TXKチロシンキナーゼ(TXK; RLK/TXK)および/または受容体チロシンタンパク質キナーゼErbB4(ERBB4)から選択されるタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤の投与を含む。阻害剤は、免疫療法剤または免疫療法、例えばT細胞療法の投与、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞の投与の前に、その投与後に、その投与中に、その投与と同時もしくはほぼ同時に、その投与と連続しておよび/またはその投与の合間に、投与され得る。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
Q1は、アリール1、ヘテロアリール1、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれも、任意で、1〜5個の独立したG1置換基によって置換され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれも、任意で、1つまたは複数の独立したG11置換基によって置換され;
G1およびG41は、各々独立して、ハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)jl、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)jlR2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)jlR3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、もしくはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR22R333(R333a)jla、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)jlaR222、-SO2NR222R333、NR2 2(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)jlaR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C= R333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、もしくは-S(C=O)NR222R333置換基で置換され;または-(X1)n-(Y1)m-R4であり;またはアリール-C0-1Oアルキル、アリールC2-10アルケニル、もしくはアリールC2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR2R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR22(C=NR333)NR22aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、もしくは-S(C=O)NR222R333置換基で置換され;またはヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、もしくはヘタリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、もしくは-S(C=O)NR222R333置換基で置換され;
G11は、ハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3al)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2alR3al、-NR21(C=NR31)OR2al、-NR21(C=NR31)SR3al、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2.10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、もしくはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)R2221、-(CO)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al、-NR2221(C=NR3331)OR222al、-NR2221(C=NR3331)SR333al、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、もしくは-S(C=O)NR2221R3331置換基で置換され;またはアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、もしくはアリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al、-NR2221(C=NR3331)OR222al、-NR2221(C=NR3331)SR333al、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-0(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、もしくは-S(C=O)NR2221R3331置換基で置換され;またはヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、もしくはヘタリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR、-NR2221R3331(R333al)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR21(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(CO)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al、-NR2221(C=NR3331)OR222al、-NR2 21(C=NR3331)SR333al、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、もしくは-S(C=O)NR2221R3331置換基で置換され;またはG11は、それが結合している炭素と一緒に、R5およびG111で置換される二重結合を形成し;
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2al、R31、R3al、R2221、R222al、R3331、およびR333 lは、各々独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロCs-sアルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC -10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、もしくはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数のG111置換基によって置換され;またはアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、もしくはアリール-C2-10アルキニル、ヘタリールC0-10アルキル、ヘタリールC2-10アルケニル、もしくはヘタリールC2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数のG111置換基によって置換され;または-NR2R3(R3a)jlもしくは-NR222R333(R333a)jlaもしくは-NR222R333(R333a)j2aもしくは-NR2221R3331(R333al)j3aもしくは-NR2221R3331(R333al)j4aもしくは-NR2221R3331(R333al)j5aもしくは-NR2221R3331(R333al)j6aの場合、R2およびR3もしくはR222およびR333もしくはR2221およびR3331は、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜10員の飽和環、不飽和環、複素環式飽和環、もしくは複素環式不飽和環を形成し、ここで、該環は、任意で、1つもしくは複数のG111置換基によって置換され;
X1およびY1は、各々独立して、-O-、-NR7-、-S(O)j7- -CR5R6-、 -N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O- -CH2S- -CH2N(R7)- -CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH-CH-、-C - -、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2- -OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O- -S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N; (R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)- -N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O- -N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O- -N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O- -N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2- -CH(R7)N(C(O)OR7)- -CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O- -CH(R7)S- -CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)- -CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O- -CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)- -CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、もしくは-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-であり;または
X1およびY1は、各々独立して、以下の構造式:
のうちの1つによって表され;
R10は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒なった、5、6、または7員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系であり;
R5、R6およびG111は、各々独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、もしくはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87、もしくは-S(C=O)NR77R87置換基で置換され;またはアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、もしくはアリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87、もしくは-S(C=O)NR77R87置換基で置換され;またはヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、もしくはヘタリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、-CF、-OCF3、-OR、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87、もしくは-S(C=O)NR77R87置換基で置換され;またはR5とR6は、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に3〜10員の飽和もしくは不飽和環を形成し、ここで、該環は、任意で、R69で置換され;またはR5とR6は、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に3〜10員の飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、ここで、該環は、任意で、R69で置換され;
R7およびR8は、各々独立して、H、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、これらのいずれも、任意で、1つまたは複数のG111置換基によって置換され;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれも、任意で、1つまたは複数のG41置換基によって置換され;
R69は、ハロ、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、もしくはヘテロシクリル-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、-SO2NR778R888、もしくは-NR778R888置換基で置換され;またはアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、もしくはアリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CONR778R888、-SO2NR778R888、もしくは-NR778R888置換基で置換され;またはヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、もしくはヘタリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CONR778R888、-SO2NR778R888、もしくは-NR778R888置換基で置換され;またはモノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC1-6アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、もしくは-N(C1-6アルキル)-C1-6アルキル-アリールであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CONR778R888、-SO2NR778R888、もしくは-NR778R888置換基で置換され;または-NR78R88の場合、R78とR88は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜10員の飽和環、不飽和環、複素環式飽和環、もしくは複素環式不飽和環を形成し、ここで、該環は、任意で、1つもしくは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-10アルコキシ、-SO2NR778R888、もしくは-NR778R888置換基で置換され;
R77、R78、R87、R88、R778、およびR888は、各々独立して、C0-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC2-10アルケニル、C1-10アルコキシC2-10アルキニル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC2-10アルケニル、C1-10アルキルチオC2-10アルキニル、シクロC3-8アルキル、シクロC3-8アルケニル、シクロC3-8アルキルC1-10アルキル、シクロC3-8アルケニルC1-10アルキル、シクロC3-8アルキルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルケニル、シクロC3-8アルキルC2-10アルキニル、シクロC3-8アルケニルC2-10アルキニル、ヘテロシクリル-C0-10アルキル、ヘテロシクリル-C2-10アルケニル、ヘテロシクリル-C2-10アルキニル、C1-10アルキルカルボニル、C2-10アルケニルカルボニル、C2-10アルキニルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、モノC1-6アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニル、もしくはC1-10アルキル(アリール)アミノカルボニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、C1-10アルコキシ、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、もしくは-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)置換基で置換され;またはアリール-C0-10アルキル、アリール-C2-10アルケニル、もしくはアリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-O(C0-4アルキル)、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(C0-4アルキル)(C0-10アルキル)、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、もしくは-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)置換基で置換され;またはヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2-10アルケニル、もしくはヘタリール-C2-10アルキニルであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-O(C0-4アルキル)、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2- 10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、もしくは-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)置換基で置換され;またはモノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、モノ(アリール)アミノC1-6アルキル、ジ(アリール)アミノC1-6アルキル、もしくは-N(C1-6アルキル)-C1-6アルキル-アリールであり、これらのいずれも、任意で、1つもしくは複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、-O(C0-4アルキル)、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ハロC1-10アルキル、ハロC2-10アルケニル、ハロC2-10アルキニル、-COOH、C1-4アルコキシカルボニル、-CON(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、-SO2N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、もしくは-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)置換基で置換され;ならびに
n、m、jl、jla、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7、およびj8は、各々独立して、0、1または2である。
本明細書で提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法は、1つまたは複数の組成物、例えばTECファミリーキナーゼの阻害剤、例えばBtk阻害剤、および/または細胞療法、例えばT細胞療法を含む薬学的組成物で投与することができる。
いくつかの態様において、この方法は、対象に、治療有効量の、ITK阻害剤以外のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ならびに/またはBTK、TEC、BMX/ETK、RLK/TXK、および/もしくはERBB4のうちの1つもしくは複数の阻害剤、ならびに細胞療法、例えばT細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)またはT細胞誘導療法を投与する工程を含む。いくつかの態様において、阻害剤は、細胞療法、例えばT細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)またはT細胞誘導療法の投与の前に、その投与後に、その投与中に、その投与の過程で、その投与と同時に、その投与とほぼ同時に、その投与と連続しておよび/またはその投与の合間に、投与される。いくつかの態様において、この方法は、T細胞療法の投与前に、阻害剤を投与する工程を含む。他の態様において、この方法は、T細胞療法の投与後に、阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの態様において、阻害剤は、T細胞療法の開始後にさらに投与されない。いくつかの態様において、投与計画は、T細胞療法の開始前および開始後の阻害剤の投与を含む。いくつかの態様において、投与計画は、T細胞療法の投与と同時の阻害剤の投与を含む。
いくつかの局面において、提供される方法は、1つまたは複数のリンパ球枯渇療法を、例えば、免疫療法(例えば、T細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)またはT細胞誘導療法など)の投与の開始前または開始と同時などにおいて投与することをさらに含むことができる。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、ホスファミド(例えば、シクロホスファミドなど)を投与することを含む。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンを投与することを含むことができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法に従って使用するためのT細胞療法は、疾患または病態に関連する分子を認識し、および/またはそれに特異的に結合して、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与することを含む。受容体は、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含み得る。
細胞は一般に、機能的非TCR抗原受容体を含む抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、および他の抗原結合受容体、例えばトランスジェニックT細胞受容体(TCR)などの組換え受容体を発現する。受容体の中には他のキメラ受容体もある。
CARを含む例示的な抗原受容体、およびそのような受容体を操作し、細胞に導入するための方法は、例えば国際公開公報第2000/14257号、同第2013/126726号、同第2012/129514号、同第2014/031687号、同第2013/166321号、同第2013/071154号、同第2013/123061号、米国特許出願公開第2002131960号、同第2013287748号、同第20130149337号、米国特許第6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号、および同第8,479,118号、および欧州特許出願公開第2537416号に記載されているもの、ならびに/またはSadelain et al.,Cancer Discov.,3(4):388-398(2013);Davila et al.,PLoS ONE 8(4):e61338(2013);Turtle et al.,Curr.Opin.Immunol.,24(5):633-39(2012);Wu et al.,Cancer,18(2):160-75(2012)によって記載されているものを含む。いくつかの局面では、抗原受容体は、米国特許第7,446,190号に記載されているようなCAR、および国際公開公報第2014055668A1号に記載されているものを含む。CARの例としては、国際公開公報第2014031687号、米国特許第8,339,645号、同第7,446,179号、米国特許出願公開第2013/0149337号、米国特許第7,446,190号、同第8,389,282号、Kochenderfer et al.,Nature Reviews Clinical Oncology,10,267-276(2013);Wang et al.,J.Immunother.35(9):689-701(2012);およびBrentjens et al.,Sci Transl Med.5(177)(2013)などの前述の刊行物のいずれかに開示されているCARが挙げられる。国際公開公報第2014031687号、米国特許第8,339,645号、同第7,446,179号、米国特許出願公開第2013/0149337号、米国特許第7,446,190号、および米国特許第8,389,282号も参照のこと。CARなどのキメラ受容体は、一般に、抗体分子の一部などの細胞外抗原結合ドメイン、一般に抗体の可変重(VH)鎖領域および/または可変軽(VL)鎖領域、例えばscFv抗体断片を含む。
いくつかの態様では、腫瘍の抗原、ウイルスまたは自己免疫タンパク質などの標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合部分を発現する、T細胞などの操作された細胞が提供される。
いくつかの態様では、細胞および方法は、それぞれが同じかまたは異なる抗原を認識し、典型的にはそれぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、細胞上の2つまたはそれ以上の遺伝子操作された受容体の発現などのマルチターゲティング戦略を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば国際公開公報第2014055668A1号(例えば、オフターゲット細胞、例えば正常細胞上では個別に存在するが、治療される疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載する)、ならびにFedorov et al.,Sci.Transl.Medicine,5(215)(2013)(活性化CARが正常細胞または非罹患細胞、および治療される疾患または病態の細胞の両方で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが正常細胞または治療されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものなどの、活性化CARと阻害性CARを発現する細胞を記載する)に記載されている。
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、操作された細胞がある。遺伝子操作は通常、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換などによる、細胞を含む組成物への組換えまたは操作された成分をコードする核酸の導入を含む。
組換え受容体をコードする核酸分子の導入は、多くの公知のベクターのいずれかを使用して行わてもよい。そのようなベクターには、レンチウイルスおよびガンマレトロウイルスのシステム、同様にまた、トランスポゾンに基づくシステム(例えば、PiggyBacまたはSleeping Beautyに基づく遺伝子移入システムなど)を含めて、ウイルスシステムおよび非ウイルスシステムが含まれる。例示的な方法には、ウイルス(例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルス)による形質導入、トランスポゾンおよびエレクトロポレーションによる方法を含めて、受容体をコードする核酸を移入するための様々な方法が含まれる。
本明細書において提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様において、提供される併用療法は、下記において記載されるような1つまたは複数の処置成績(例えば、治療または処置に伴うパラメーターのいずれか1つまたは複数に関連する特徴など)を提供する。いくつかの態様において、併用療法は、対象を併用療法による処置のために、および/または併用療法を継続するために特定するための1つまたは複数のスクリーニング工程、ならびに/あるいは処置成績の評価および/または処置成績のモニタリングのための工程をさらに含むことができる。いくつかの態様において、処置成績を評価するための工程は、処置を評価および/またはモニターするための工程、ならびに/あるいは対象を治療のさらなる工程もしくは残りの工程の投与のためにおよび/または反復治療のために特定するための工程を含むことができる。いくつかの態様において、スクリーニング工程および/または処置成績の評価は、本明細書において提供される併用療法の用量、頻度、継続期間、時期および/または順序を決定するために使用することができる。
いくつかの態様において、スクリーニング工程ならびに/あるいは成績の処置の評価および/または処置成績のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、治療または処置成績に関連するパラメーターには、T細胞、例えばT細胞に基づく治療のために投与されるT細胞の曝露、持続性、および増殖があるかあるいは含まれる。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の、増大した曝露、または長期にわたる拡大増殖および/もしくは持続性、ならびに/あるいはそれらの細胞の細胞表現型または機能的活性における変化を、T細胞の特徴をインビトロまたはエクスビボで評価することによって測定することができる。いくつかの態様において、そのようなアッセイは、本明細書において提供される併用療法の1つまたは複数の工程を投与する前または投与した後において、免疫療法、例えばT細胞療法のために使用されるT細胞の機能を判定または確認するために使用することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程および/または治療アウトカムの評価および/または治療アウトカムのモニタリングのために評価することができるパラメーターを含む、療法または治療アウトカムに関連するパラメーターは、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されるT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野で公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞ならびに/または阻害剤の投与の前および/または後に、いくつかの態様では、操作された細胞集団の生物学的活性が、例えば多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボで、例えばイメージングによって、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによって、操作されたもしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。特定の態様では、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えばKochenderfer et al.,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009)、およびHerman et al.,J.Immunological Methods,285(1):25-40(2004)に記載されている細胞毒性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。特定の態様では、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、GM-CSFおよびTNFαなどの1つもしくは複数のサイトカインの発現および/もしくは分泌を検定することによって、ならびに/または細胞溶解活性を評価することによって測定される。
いくつかの態様において、スクリーニング工程ならびに/あるいは成績の処置の評価および/または処置成績のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、治療または処置成績に関連するパラメーターには、腫瘍負荷または疾患負荷が含まれる。免疫療法(例えば、T細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)またはT細胞誘導療法など)および/またはTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与は、対象における疾患または病態の拡大または負荷を軽減させるかまたは防止することができる。例えば、疾患または病態が腫瘍である場合、方法は一般には、腫瘍の大きさ、嵩、転移、骨髄における芽球の割合、または分子的に検出可能ながんを減少させるか、かつ/あるいは予後もしくは生存または腫瘍量に関連する他の症状を改善する。
ITK阻害剤以外でありかつ/またはBTK、TEC、BMX/ETK、RLK/TXK、および/もしくはERBB4のうちの1つもしくは複数の阻害剤であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、式(II)の化合物)と、免疫療法のための構成成分(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント)またはT細胞療法(例えば、操作された細胞)ならびに/あるいはその組成物とを含有する製造品もまた提供される。製造品は、容器と、容器表面の、または容器に付随するラベルまたは添付文書とを含む場合がある。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は様々な材料(例えば、ガラスまたはプラスチックなど)から形成されてもよい。容器はいくつかの態様において、単独での組成物、あるいは前記病態の治療、予防、および/または診断のために効果的な別々の組成物と組み合わされる組成物を保持する。いくつかの態様において、容器は無菌アクセスポートを有する。例示的な容器には、注射用ニードルによって突き刺すことができる栓を有するものを含めて、静脈内溶液バッグ、バイアル、あるいは、経口投与剤のためのボトルまたはバイアルが含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物を、疾患または病態を治療するために使用することを示す場合がある。
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、請求項に記載された主題が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合には、一般に理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そして、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されなければならないことはない。
以下の態様が提供される。
1.(a)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合する、工程;ならびに
(b)該対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程であって、該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害する、工程
を含む、処置方法であって、
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
該タンパク質チロシンキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。
2. 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合する、工程
を含む、処置方法であって、
該対象が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与されたことがあり、該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは、
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
該タンパク質チロシンキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。
3. 疾患または病態を有する対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合するT細胞を、投与されたことがあり、かつ
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは、
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
TECファミリーキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。
4. 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、態様1〜3のいずれかの方法。
5. 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、TECファミリーキナーゼである、態様1〜4のいずれかの方法。
6. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、態様1〜5のいずれかの方法。
7. 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、任意の追加のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
態様1〜6のいずれかの方法。
8. (1)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合する、工程;ならびに
(2)該対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程であって、該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する、工程
を含む、処置方法。
9. 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合する、工程
を含む処置方法であって、
該対象が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与されたことがあり、該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
処置方法。
10. 疾患または病態を有する対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合するT細胞を、投与されたことがあり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
処置方法。
11. 前記疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)前記標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)前記阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは
前記対象または疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは、
該標的キナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
態様8〜10のいずれかの方法。
12. 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、RLK/TXKである、態様4〜11のいずれかの方法。
13. 前記標的タンパク質チロシンキナーゼがBMX/ETKであり、前記阻害剤が、任意の他のTECファミリーキナーゼおよび/もしくはITKに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50でBmx/Etkを阻害し、かつ/または1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)でBmx/Etkを阻害する、態様4〜12のいずれかの方法。
14. 前記標的キナーゼが、ErbB4であるかまたはErbB4を含む、態様4および7〜13のいずれかの方法。
15. 前記阻害剤が、式(II):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含む、態様1〜13のいずれかの方法。
16. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、態様1〜15のいずれかの方法。
17.(1)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含む、工程;ならびに
(2)該対象に、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与する工程であって、該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含む、工程
を含む、処置方法。
18. 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含む、工程
を含む、処置方法であって、
該対象が、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与されたことがあり、該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含む
処置方法。
19. 疾患または病態を有する対象に、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与する工程を含む処置方法であって、
該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含み、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含むT細胞を、投与されたことがある
処置方法。
20. 前記疾患または病態が、がんである、態様17〜19のいずれかの方法。
21.(i)前記対象および/または前記疾患もしくは病態が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して抵抗性であり、かつ/または(b)該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含み、
(ii)該対象および/または該疾患もしくは病態が、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を軽減または防止することができる、BTKをコードする核酸における変異または破壊を含み、かつ/あるいは
(iii)(1)の投与時点および(2)の投与時点で、該対象が、該阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による処置の後での寛解の後で再発しているか、または該処置に対して不応性であるとみなされている
態様1〜20のいずれかの方法。
22. 前記細胞の集団が、B細胞の集団であるかもしくはB細胞の集団を含み、かつ/またはT細胞を含まない、態様21の方法。
23. BTKをコードする核酸における前記変異が、C481位における置換、任意でC481SもしくはC481R、および/またはT474位における置換、任意でT474IまたはT474Mを含む、態様21または態様22の方法。
24. 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、前記疾患もしくは病態の細胞によって発現されず、該疾患もしくは病態が由来する細胞において通常は発現されないかもしくは発現される疑いがなく、かつ/または
該疾患もしくは病態が、前記阻害剤に対して感受性がなく、かつ/または
少なくとも複数のT細胞が、該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現し、かつ/または
該標的タンパク質チロシンキナーゼが、T細胞において発現される
態様1〜23のいずれかの方法。
25. 前記疾患または病態が、B細胞抗原を発現しないがんであるか、非血液がんであるか、B細胞悪性腫瘍ではないか、B細胞白血病ではないか、または固形腫瘍である、態様1〜24のいずれかの方法。
26. 前記疾患または病態が、肉腫、がん腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択されるがんである、態様1〜25のいずれかの方法。
27. 前記疾患または病態が、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、態様1〜26のいずれかの方法。
28. 前記T細胞が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、tEGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEAおよびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原(dual antigen)、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される抗原を認識するかまたは標的とする、態様1〜27のいずれかの方法。
29. 前記抗原が、B細胞抗原ではなく、かつ/または
該抗原が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ではない、
態様1〜28のいずれかの方法。
30. 前記抗原が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ではなく、かつ/または
前記疾患もしくは病態が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ならびに/もしくはカッパ軽鎖を発現しない、
態様29の方法。
31. 前記T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含むか、または前記抗原に特異的に結合する組み換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む、態様1〜30のいずれかの方法。
32. 前記T細胞が、前記抗原またはタグに特異的に結合する組み換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含み、該受容体が、任意でキメラ抗原受容体である、態様31の方法。
33. 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、態様31または32の方法。
34. 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が、任意でキメラ抗原受容体(CAR)である、態様31〜33のいずれかの方法。
35. 前記キメラ抗原受容体(CAR)が、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、態様34の方法。
36. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、態様35の方法。
37. 前記キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様35または36の方法。
38. 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様37の方法。
39. 前記共刺激ドメインが、CD28のドメインである、態様37または38の方法。
40. 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、態様1〜39のいずれかの方法。
41. 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの活性化を不可逆的に低減もしくは消失させ、SEQ ID NO:18に示される配列の残基C481に対応するアミノ酸残基を含む該標的タンパク質チロシンキナーゼの活性部位内の結合部位に特異的に結合し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼの自己リン酸化活性を低減もしくは消失させる、態様1〜40のいずれかの方法。
42. 前記阻害剤がイブルチニブではない、態様1〜41のいずれかの方法。
43. 前記阻害剤が式(II)の化合物ではない、態様1〜41のいずれかの方法。
44. 前記阻害剤が、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13ではない、態様1〜41のいずれかの方法。
45. 前記阻害剤が、前記T細胞を含む組成物の投与開始と同時または投与開始後に投与される、態様1、2〜8、10〜17および19〜44のいずれかの方法。
46. 前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始後に投与される、態様1、2〜8、10〜17および19〜45のいずれかの方法。
47. 前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始から1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に投与される、態様45または46の方法。
48. 前記阻害剤が、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞の数が、該T細胞の投与開始後の先行する時点の該対象における場合と比較して減少しているとき;
該血液中の検出可能な投与された該T細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれより少ないとき;ならびに/または
投与されたT細胞のピークレベルまたは最大レベルが該対象の血液中で検出可能となった後において、該対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満であるとき
に投与される、態様45〜47のいずれかの方法。
49. 増加または減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2倍超もしくは約2倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上の増加または減少である、態様48の方法。
50. 前記阻害剤が、前記T細胞の投与の開始後、最大2日間、最大7日間、最大14日間、最大21日間、最大1ヵ月間、最大2ヵ月間、最大3ヵ月間、最大6ヵ月間、または最大1年間の期間にわたって投与される、態様1〜49のいずれかの方法。
51. 前記阻害剤が、前記T細胞の投与の開始後、最大3ヵ月間投与される、態様1、2〜8、10〜17および19〜50のいずれかの方法。
52. 前記阻害剤の投与が、少なくとも前記T細胞の投与の開始後から、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与された該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該阻害剤の投与直前の先行する時点の該対象における場合と比較して、またはT細胞療法の実施後の先行する時点と比較して、増加するまで;
該血液中の検出可能な該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(多いまたは少ない)以内であるまで;
該対象由来の血液中の検出可能な該T細胞の細胞数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/あるいは
該対象が、該T細胞の投与直前の時点または該阻害剤の投与直前の時点での腫瘍量と比較して、腫瘍量の減少を示すまで;および/あるいは
該対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、態様1〜51のいずれかの方法。
53. 前記阻害剤が、経口投与、皮下投与、または静脈内投与される、態様1〜52のいずれかの方法。
54. 前記阻害剤が経口投与される、態様53の方法。
55. 前記阻害剤が、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おき、1週間に3回、または1週間に少なくとも1回投与される、態様1〜54のいずれかの方法。
56. 前記阻害剤が、1日に1回または1日に2回投与される、態様55の方法。
57. 前記阻害剤が、少なくとも50 mg/日もしくは少なくとも約50 mg/日、少なくとも100 mg/日もしくは少なくとも約100 mg/日、少なくとも150 mg/日もしくは少なくとも約150 mg/日、少なくとも175 mg/日もしくは少なくとも約175 mg/日、少なくとも200 mg/日もしくは少なくとも約200 mg/日、少なくとも250 mg/日もしくは少なくとも約250 mg/日、少なくとも300 mg/日もしくは少なくとも約300 mg/日、少なくとも350 mg/日もしくは少なくとも約350 mg/日、少なくとも400 mg/日もしくは少なくとも約400 mg/日、少なくとも450 mg/日もしくは少なくとも約450 mg/日、少なくとも500 mg/日もしくは少なくとも約500 mg/日、少なくとも600 mg/日もしくは少なくとも約600 mg/日、少なくとも700 mg/日もしくは少なくとも約700 mg/日、少なくとも800 mg/日もしくは少なくとも約800 mg/日、またはそれより多い総1日用量で投与される、態様1〜56のいずれかの方法。
58. 前記阻害剤が、1日あたり420 mg未満または約420 mg未満または約420 mgまたは420 mgの量で投与される、態様1〜57のいずれかの方法。
59. 投与される前記T細胞が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、態様1〜58のいずれかの方法。
60. 投与される前記T細胞が、前記対象にとって自家である細胞を含む、態様1〜59のいずれかの方法。
61. 投与される前記T細胞が、前記対象にとって同種であるT細胞を含む、態様1〜60のいずれかの方法。
62. 投与される前記T細胞が、それぞれが両端の値を含む、5 x 105細胞/kg対象体重〜1 x 107細胞/kgもしくは約5 x 105細胞/kg〜約1 x 107細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜5 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約2 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜1 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約1 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約2 x 106細胞/kg、2.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約2.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kg、2.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約2.0 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、または3.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約3.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kgの細胞数を含む用量の投与を含む、態様1〜61のいずれかの方法。
63. 投与される細胞の用量が、投与される前記T細胞が前記阻害剤の投与なしで投与される方法における用量よりも少ない、態様1〜62のいずれかの方法。
64. 前記用量が、少なくとも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、または10倍少ない、態様63の方法。
65. 前記T細胞が単一用量で投与され、該単一用量が、任意で、該細胞を含む単一の薬学的組成物である、態様1〜64のいずれかの方法。
66. 前記T細胞が分割用量で投与され、単一用量の該細胞が、合計で該用量の細胞を含む複数の組成物として、3日間以内の期間にわたって投与され、かつ/または
前記方法が、1つまたは複数のさらなる用量のT細胞を投与する工程をさらに含む
態様1〜65のいずれかの方法。
67. 前記方法が、前記T細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を実施する工程をさらに含み、かつ/または
前記対象が、該T細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、態様1〜66のいずれかの方法。
68. 前記リンパ球枯渇化学療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを前記対象に投与することを含む、態様67の方法。
69. 前記対象に免疫調節剤を投与する工程であって、前記細胞の投与および該免疫調節剤の投与が、同時に、別々に、もしくは単一の組成物として、またはいずれかの順序で逐次的に行われる、工程をさらに含む、態様1〜68のいずれかの方法。
70. 前記免疫調節剤が、分子の機能または該分子が関与するシグナル伝達経路を阻害またはブロックすることができ、該分子が免疫阻害性分子であり、かつ/または該分子が免疫チェックポイント分子である、態様69の方法。
71. 前記免疫チェックポイント分子または経路が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン2A受容体(A2AR)、もしくはアデノシン、または前記のいずれかが関与する経路からなる群より選択される、態様70の方法。
72. 前記免疫調節剤が抗体であるかまたは抗体を含み、該抗体が、任意で、抗体フラグメント、単鎖抗体、多重特異性抗体、または免疫コンジュゲートである、態様69〜71のいずれかの方法。
73. 前記抗体が、前記免疫チェックポイント分子またはそのリガンドもしくは受容体に特異的に結合し、かつ/あるいは
該抗体が、該免疫チェックポイント分子とそのリガンドまたは受容体との間の相互作用をブロックするかまたは弱めることができる、
態様72の方法。
74. 投与される前記T細胞が、前記対象において、投与される該T細胞が前記阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較して、増強されたまたは長期にわたる拡大増殖および/または持続性を示す、態様1〜73のいずれかの方法。
75. 投与される前記T細胞が前記阻害剤の非存在下で前記対象に投与される同等の方法で観察される減少と比較して、より大きい程度にかつ/またはより長期間にわたって腫瘍負荷量を減少させる、態様1〜74のいずれかの方法。
76. B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する、遺伝子操作されたT細胞;ならびに
標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であって、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/あるいは該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、阻害剤
を含む、組み合わせ。
77. 前記抗原が、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される、態様76の組み合わせ。
78. 前記抗原が病原体特異的抗原であり、該病原体特異的抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、または寄生虫抗原である、態様76または77の組み合わせ。
79. 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、態様76〜78のいずれかの組み合わせ。
80. 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が任意でキメラ抗原受容体(CAR)である、態様76〜79のいずれかの組み合わせ。
81. 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍または少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/あるいはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
態様76〜80のいずれかの組み合わせ。
82. 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、態様76〜81のいずれかの組み合わせ。
83. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、態様76〜82のいずれかの組み合わせ。
84. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、態様76〜83のいずれかの組み合わせ。
85. 同一の組成物として製剤化される、態様76〜84のいずれかの組み合わせ。
86. 別々の組成物として製剤化される、態様76〜84のいずれかの組み合わせ。
87. 態様76〜86のいずれかの組み合わせと、疾患または病態、任意でがんを治療するために、前記遺伝子操作された細胞および前記阻害剤を対象に投与するための指示書とを含む、キット。
88. B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する治療有効量の遺伝子操作されたT細胞を含む、組成物;ならびに
がんを治療するために、該遺伝子操作された細胞を、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤との併用療法で対象に投与するための指示書であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、指示書
を含む、キット。
89. 治療有効量の標的タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、組成物;ならびに
疾患または病態、任意でがんを治療するために、該阻害剤を、遺伝子操作されたT細胞との併用療法で対象に投与するための指示書であって、該T細胞が、B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する、指示書
を含む、キット。
90. 前記がんが、B細胞抗原を発現するがんではないか、非血液がんであるか、B細胞悪性腫瘍ではないか、B細胞白血病ではないか、または固形腫瘍である、態様87〜89のいずれかのキット。
91. 前記がんが、肉腫、がん腫、またはリンパ腫であり、任意で、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫である、態様87〜89のいずれかのキット。
92. 前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、態様87〜91のいずれかのキット。
93.(i)前記対象および/または前記疾患もしくは病態が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して抵抗性であり、かつ/または(b)該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含み;
(ii)該対象および/または該疾患もしくは病態が、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を軽減または防止することができる、BTKをコードする核酸における変異または破壊を含み;かつ/あるいは
(iii)前記投与の時点で、該対象が、該阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による処置の後での寛解の後で再発しているか、または該処置に対して不応性であるとみなされている
態様87〜92のいずれかのキット。
94. 前記細胞の集団が、B細胞の集団であるかもしくはB細胞の集団を含み、かつ/またはT細胞を含まない、態様93のキット。
95. BTKをコードする核酸における前記変異が、C481位における置換、任意でC481SもしくはC481R、および/またはT474位における置換、任意でT474IまたはT474Mを含む、態様93または94のキット。
96. 前記抗原が、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される、態様87〜95のいずれかのキット。
97. 前記抗原が病原体特異的抗原であり、該病原体特異的抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、または寄生虫抗原である、態様87〜96のいずれかのキット。
98. 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、態様87〜97のいずれかのキット。
99. 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が、任意で、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様87〜98のいずれかのキット。
100. 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
態様87〜99のいずれかのキット。
101. 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、態様87〜100のいずれかのキット。
102. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、態様87〜101のいずれかのキット。
103. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、態様87〜102のいずれかのキット。
104. 前記指示書が、前記T細胞を含む組成物の投与開始と同時または投与開始後に前記阻害剤を投与するためのものである、態様87〜103のいずれかのキット。
105. 前記指示書が、前記T細胞の投与開始後に前記阻害剤を投与するためのものである、態様87〜104のいずれかのキット。
106. 前記指示書が、前記T細胞の投与開始から1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に前記阻害剤を投与するためのものである、態様104または105のキット。
107. 前記指示書が、
前記対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、前記T細胞の投与開始後の先行する時点の該対象における場合と比較して減少しているとき;
該血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれより少ないとき;および/または
該T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが該対象の血液中で検出可能となった後において、該対象由来の血液中の検出可能なT細胞のもしくはT細胞由来の細胞の数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、もしくは0.1%未満であるとき
に前記阻害剤を投与するためのものである、態様104〜106のいずれかのキット。
108. 増加または減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2倍超もしくは約2倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上の増加または減少である、態様107のキット。
109. 前記指示書が、前記T細胞の投与開始後、最大2日間、最大7日間、最大14日間、最大21日間、最大1ヵ月間、最大2ヵ月間、最大3ヵ月間、最大6ヵ月間、または最大1年間の期間にわたって前記阻害剤を投与するためのものである、態様87〜108のいずれかのキット。
110. 前記指示書が、少なくとも前記T細胞の投与開始後から、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与された該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、前記阻害剤の投与直前の先行する時点の該対象における場合と比較して、またはT細胞療法の実施後の先行する時点と比較して、増加するまで;
該血液中の検出可能な該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(多いまたは少ない)以内であるまで;
該対象由来の血液中の検出可能な該T細胞の細胞数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;ならびに/あるいは
該対象が、該T細胞の投与直前の時点または該阻害剤の投与直前の時点での腫瘍量と比較して、腫瘍量の減少を示すまで;ならびに/あるいは
該対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで、
該阻害剤をさらに投与するためのものである、態様87〜109のいずれかのキット。
111. 前記遺伝子操作されたT細胞が、前記対象にとって自家である細胞を含む、態様87〜110のいずれかのキット。
112. 前記遺伝子操作されたT細胞が、前記対象にとって同種であるT細胞を含む、態様87〜111のいずれかのキット。
113. 組み換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法であって、
T細胞を含む細胞集団を、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤と接触させる工程であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、工程;ならびに
組み換え受容体をコードする核酸を、該組み換え受容体が発現される条件下で、T細胞集団に導入する工程
を含む、方法。
114. 前記細胞集団が、T細胞、任意でCD4+またはCD8+のT細胞であるかまたは該細胞を含む、態様113の方法。
115. 前記細胞集団が、対象、任意でヒト対象から単離される、態様113または114の方法。
116. 前記接触させる工程が、前記導入する工程の前および/または該導入する工程の間に行われる、態様113〜115のいずれかの方法。
117. 遺伝子操作されたT細胞を製造する方法であって、組み換え受容体をコードする核酸分子を初代T細胞に導入する工程を含み、該T細胞が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与された対象由来であり、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、方法。
118. 前記対象が、前記核酸分子の導入前30日以内、20日以内、10日以内、9日以内、8日以内、7日以内、6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、2日以内、または1日以内に前記阻害剤を投与されている、態様117の方法。
119. 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する、
態様113〜118のいずれかの方法。
120. 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、態様113〜119のいずれかの方法。
121. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、態様113〜120のいずれかの方法。
122. 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、態様113〜121のいずれかの方法。
123. 前記T細胞が、CD4+細胞またはCD8+細胞を含む、態様113〜122のいずれかの方法。
以下の実施例は、例示を目的として含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
TECファミリーキナーゼの阻害剤、イブルチニブ、または式(II)の化合物の存在下でのCAR発現T細胞の特性を、インビトロ研究において評価した。
上記のようにして作製したCAR T細胞を、三連で、ポリ-D-リジンプレート上に播種し、次いで2.5:1のエフェクター対標的(E:T)比で、イブルチニブに対して抵抗性のCD19発現標的細胞(CD19を発現するよう形質導入されたK562細胞、K562-CD19)と共培養した。顕微鏡法による標的細胞の追跡を可能にするよう、標的細胞をNucLight Red(NLR)で標識した。イブルチニブを、(超生理学的(500 nM)およびCmax(227 nM)であることが観察された用量を網羅する用量範囲を反映する)5000、500、50、5、および0.5 nMの濃度で培養物に添加した。式(II)の化合物を、(超生理学的(5000 nM)およびCmax(1.8μM)であることが観察された用量を網羅する用量範囲を反映する)5000、500、50、5、および0.5 nmの濃度で培養物に添加した。標的細胞の存在下、阻害剤の非存在下でインキュベートしたCAR-T細胞を、「未処理」対照として使用した。細胞溶解活性は、(IncuCyte(登録商標)Live Cell Analysis System, Essen Bioscienceを用いた)赤色蛍光シグナルにより決定される、4日間の期間にわたる生きた標的細胞の消失を測定することによって評価した。標的殺傷の比率(%)は、時間に対する正規化された標的細胞数の曲線下面積(AUC)を測定し、0%値(標的細胞単独)および100%値(ビヒクル対照中で標的細胞と共培養されたCAR+ T細胞)を定義することによりAUCの逆数(1/AUC)値を正規化することによって評価した。
イブルチニブまたは式(II)の化合物の存在下で培養された抗CD19 CAR T細胞の様々な表現型マーカーを評価するため、(3名のドナー由来の)CAR+、CD4+およびCD8+細胞における活性化マーカーのパネルを、そのCD19同種抗原を発現する照射したK562標的細胞を用いた刺激後4日間にわたり追跡した。上記のようにして作製したCAR-T細胞を、96ウェルのポリ-D-リジンコーティングされたプレート上に100,000細胞/ウェルで播種した。照射したK562-CD19標的細胞を、2.5:1のエフェクター対標的比で添加した。細胞を、その培養の期間中、阻害剤の非存在下またはイブルチニブの存在下(5000、500、50、5および0.5 nMの濃度)もしくは式(II)の化合物の存在下(5000、1582、500、158および50 nMの濃度)で最大4日間培養した。細胞を、第1、2、3および4日に収集し、T細胞活性化および分化表面マーカーCD69、CD107a、PD-1、CD25、CD38、CD39、CD95、CD62L、CCR7、CD45ROについておよびEGFRt(CAR形質導入細胞についての代理マーカー)について、フローサイトメトリーによって分析した。
イブルチニブまたは式(II)の化合物の存在下または非存在下で培養された抗CD19 CAR T細胞によるサイトカインの産生を、CAR-T細胞および照射したK562-CD19標的細胞の共培養物の上清においてサイトカインレベルを評価することによって評価した。上記のようにして作製したCAR-T細胞を、96ウェルのポリ-D-リジンコーティングされたプレート上に100,000細胞/ウェルで播種した。照射した標的細胞(K562-CD19)を、2.5:1のエフェクター対標的比で添加した。細胞を、阻害剤の非存在下、50、150、500、1500もしくは5000 nMの濃度の式(II)の化合物の存在下、または0.5、5、50もしくは500 nMの濃度のイブルチニブの存在下で最大4日間培養した。培養上清を、第2、3または4日に収集し、Meso Scale Discovery (MSD)製のサイトカインキットを用いて培養上清からIFNγ、IL-2およびTNFaを測定した。イブルチニブまたは式(II)の化合物の存在下での照射したK562.CD19標的細胞との共培養後の3名の健常なドナー由来の抗CD19 CAR T細胞ロットから経時的に分泌されたIFNγ、IL-2およびTNFαが、それぞれ、図3Aおよび図3Bに示されている。各々2回の独立した実験における(平均±SEM)、イブルチニブ(図3C)または式(II)の化合物(図3D)で処理された細胞におけるドナー2から生成されたCAR-T細胞の、刺激から2日後の、サイトカイン産生における絶対的変化を決定した。図3Cおよび3Dに示されるように、イブルチニブおよび式(II)の化合物のそれぞれの生理学的濃度は、サイトカイン濃縮を有意に阻害しなかった。応答の大きさはドナー間で異なるものの、イブルチニブまたは式(II)の化合物は全体として抗原特異的K562.CD19細胞を用いた刺激後のCAR Tサイトカイン産生を阻害しなかった。式(II)の化合物は、一部のドナーにおいてサイトカイン産生をやや増加させ、同様の効果が50 nMのイブルチニブを用いた場合に観察された。対照的に、19.6%または1200 pg/mLのIL-2の平均減少が、500 nMイブルチニブを用いた場合に観察された(P<0.05)(図3C)。同様の結果が、IL-4およびIL-10を測定した場合に得られた。
反復刺激後にエクスビボで拡大増殖する細胞の能力は、いくつかの局面において、(例えば、初期活性化後に)CAR-T細胞が持続する能力を示し得る、ならびに/またはインビボでの機能および/もしくは適応性を示す(Zhao et al. (2015) Cancer Cell, 28:415-28)。上記のようにして作製した抗CD19 CAR-T細胞を、96ウェルのポリ-D-リジンコーティングされたプレート上に三連で100,000細胞/ウェルで播種し、照射した標的細胞(K562-CD19)を、2.5:1のエフェクター対標的比で添加した。細胞を、500および50 nMイブルチニブまたは1581および158 nMの式(II)の化合物の存在下で刺激し、3〜4日ごとに収集および計数し、そして各ラウンドで細胞数を初期播種密度に再設定した後に同じ培養条件およびイブルチニブまたは式(II)の化合物の添加濃度を用いて新しい標的細胞で再刺激するために培養した。25日間の培養期間の間に合計7ラウンドの刺激を行った。
イブルチニブまたは式(II)の化合物の存在下で培養したときの抗CD19 CAR T細胞のTH1表現型への偏向を評価するため、アッセイを実施した。イブルチニブは、ITKの阻害を通じてTh2 CD4 T細胞の活性化および増殖を制限することが観察されている(Honda, F., et al. (2012) Nat Immunol, 13(4): 369-78)。上記のようにして連続再刺激アッセイを行い、細胞を様々な時点で収集し、フローサイトメトリーによって、TH1表現型(CD4+CXCR3+CRTH2-で評価される)T細胞またはTH2表現型(CD4+CXCR3-CRTH2+で評価される)の比率を評価するよう分析した。示されている濃度のイブルチニブまたは式(II)の化合物と共におよびそれらを伴わずに培養された細胞の代表的なプロットが図5Aに示されており、連続再刺激の間の、および様々な濃度のイブルチニブまたは式(II)の化合物の下での培養後のTH1細胞の比率が、それぞれ、図5Bおよび5Cに示されている。
BTK阻害に対して抵抗性であることが確認されているCD19+ Nalm-6播種性腫瘍株の細胞をNOD/Scid/gc-/-(NSG)マウスに注射することによって、播種性腫瘍異種移植マウスモデルを作製した。
第0日に、実施例2に記載されているNSGマウスに、ホタルルシフェラーゼを発現する5 x 105個のNalm-6細胞を静脈内注射した。第4日から開始して研究期間中毎日、マウスを、ビヒクル対照で処置するか、または25 mg/kg/日の飲料水(D.W.)中のTECファミリーキナーゼの阻害剤、イブルチニブもしくは式(II)の化合物のいずれかで毎日処置した。ブリッジング実験は、飲料水によるイブルチニブの投与が経口強制投与と同等であることを確認した(データ示さず)。阻害剤との併用療法の効果の評価を行うため、最適未満用量の抗CD19 CAR T細胞を、第5日に5x105/マウスで、マウスにi.v.注射した。対照として、マウスに、CAR-T細胞または阻害剤の投与を伴わずにビヒクル対照を投与した。
抗CD19 CAR-T細胞を、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する2名の例示的な患者からT細胞を単離したことを除いて実質的に実施例1に記載されているようにして作製した。実施例1.Dに記載されているように、CAR+ T細胞を、2.5:1のエフェクター対標的比でK562-CD19標的と、かつ500および50 nMのイブルチニブの存在下で共培養し、細胞を3〜4日ごとに収集し、細胞数の再設定後に同じ条件下で再刺激することによって、細胞を連続再刺激に供した。細胞を、21日間の培養期間にわたって連続再刺激に供し、細胞拡大増殖および細胞溶解活性について観察した。
イブルチニブ(50 nM、500 nM)、式(II)の化合物(1581 nM)または対照(0 nM)の存在下での連続刺激アッセイにおいて18日間処理された、3名の異なるドナー由来の個々のCAR発現細胞からRNAを単離した。RNAの単離は、RNEasy Micro Kit(Qiagen)を用いて行った。サンプルを配列決定し、RNASeqの読み取り結果をヒトゲノム(GRCh38)にマップし、GENCODEリリース24遺伝子モデルと整列させた。RNAseq品質測定基準を生成し、サンプル間の整合性を確認するよう評価した。示差的に発現された遺伝子を、0.5のlog2変化倍率カットオフおよび0.05のベンジャミン・ホッホバーグ調整偽発見率(FDR)カットオフを課すことによって特定した。
Claims (123)
- (a)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合する、工程;ならびに
(b)該対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程であって、該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害する、工程
を含む、処置方法であって、
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
該タンパク質チロシンキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。 - 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合する、工程
を含む、処置方法であって、
該対象が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与されたことがあり、該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは、
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
該タンパク質チロシンキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。 - 疾患または病態を有する対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該阻害剤が、ITKを阻害せず、かつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるかもしくは存在する抗原、および/あるいは該疾患または病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかまたは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかあるいはそれに特異的に結合するT細胞を、投与されたことがあり、かつ
該疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)該阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは、
該対象または該疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは
TECファミリーキナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
処置方法。 - 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、TECファミリーキナーゼである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、任意の追加のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。 - (1)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合する、工程;ならびに
(2)該対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程であって、該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する、工程
を含む、処置方法。 - 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合する、工程
を含む処置方法であって、
該対象が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与されたことがあり、該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
処置方法。 - 疾患または病態を有する対象に、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4であり、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、を特異的に認識するかまたはそれに特異的に結合するT細胞を、投与されたことがあり、
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
処置方法。 - 前記疾患または病態が、(i)B細胞由来の疾患もしくは病態ではなく、(ii)CD19、CD22、もしくはCD20の発現に関連せず、(iii)前記標的タンパク質チロシンキナーゼを発現せず、(iv)前記阻害剤に対して感受性がある形態の該標的タンパク質チロシンキナーゼを含まず、(v)該阻害剤に対して感受性があるキナーゼを含まず、かつ/または(vi)該阻害剤による阻害に対して感受性がなく、かつ/あるいは
前記対象または疾患もしくは病態が、該阻害剤および/またはBTKの阻害剤に対して抵抗性または不応性であり、かつ/あるいは、
該標的キナーゼが、該疾患または病態が由来する細胞において通常は発現されないかまたは発現される疑いがない
請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。 - 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、RLK/TXKである、請求項4〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記標的タンパク質チロシンキナーゼがBMX/ETKであり、前記阻害剤が、任意の他のTECファミリーキナーゼおよび/もしくはITKに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50でBmx/Etkを阻害し、かつ/または1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)でBmx/Etkを阻害する、請求項4〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記標的キナーゼが、ErbB4であるかまたはErbB4を含む、請求項4および7〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- (1)疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含む、工程;ならびに
(2)該対象に、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与する工程であって、該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含む、工程
を含む、処置方法。 - 疾患または病態を有する対象にT細胞を投与する工程であって、該T細胞が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含む、工程
を含む、処置方法であって、
該対象が、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与されたことがあり、該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含む
処置方法。 - 疾患または病態を有する対象に、キナーゼ阻害剤または該阻害剤を含む薬学的組成物を投与する工程を含む処置方法であって、
該阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグを含み、
該対象が、該疾患もしくは病態に関連する抗原、および/または該疾患もしくは病態を特異的に標的としかつ該対象に投与されたことがあるかもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグ、に特異的に結合する組み換え抗原受容体を含むT細胞を、投与されたことがある
処置方法。 - 前記疾患または病態が、がんである、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法。
- (i)前記対象および/または前記疾患もしくは病態が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して抵抗性であり、かつ/または(b)該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含み、
(ii)該対象および/または該疾患もしくは病態が、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を軽減または防止することができる、BTKをコードする核酸における変異または破壊を含み、かつ/あるいは
(iii)(1)の投与時点および(2)の投与時点で、該対象が、該阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による処置の後での寛解の後で再発しているか、または該処置に対して不応性であるとみなされている
請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。 - 前記細胞の集団が、B細胞の集団であるかもしくはB細胞の集団を含み、かつ/またはT細胞を含まない、請求項21記載の方法。
- BTKをコードする核酸における前記変異が、C481位における置換、任意でC481SもしくはC481R、および/またはT474位における置換、任意でT474IまたはT474Mを含む、請求項21または請求項22記載の方法。
- 前記標的タンパク質チロシンキナーゼが、前記疾患もしくは病態の細胞によって発現されず、該疾患もしくは病態が由来する細胞において通常は発現されないかもしくは発現される疑いがなく、かつ/または
該疾患もしくは病態が、前記阻害剤に対して感受性がなく、かつ/または
少なくとも複数のT細胞が、該標的タンパク質チロシンキナーゼを発現し、かつ/または
該標的タンパク質チロシンキナーゼが、T細胞において発現される
請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。 - 前記疾患または病態が、B細胞抗原を発現しないがんであるか、非血液がんであるか、B細胞悪性腫瘍ではないか、B細胞白血病ではないか、または固形腫瘍である、請求項1〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、肉腫、がん腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択されるがんである、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、tEGFR、Her2、Ll-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEAおよびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原(dual antigen)、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される抗原を認識するかまたは標的とする、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗原が、B細胞抗原ではなく、かつ/または
該抗原が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ではない、
請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。 - 前記抗原が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ではなく、かつ/または
前記疾患もしくは病態が、CD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原ならびに/もしくはカッパ軽鎖を発現しない、
請求項29記載の方法。 - 前記T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含むか、または前記抗原に特異的に結合する組み換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、前記抗原またはタグに特異的に結合する組み換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含み、該受容体が、任意でキメラ抗原受容体である、請求項31記載の方法。
- 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、請求項31または32記載の方法。
- 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が、任意でキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)が、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項34記載の方法。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、請求項35記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項35または36記載の方法。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、請求項37記載の方法。
- 前記共刺激ドメインが、CD28のドメインである、請求項37または38記載の方法。
- 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの活性化を不可逆的に低減もしくは消失させ、SEQ ID NO:18に示される配列の残基C481に対応するアミノ酸残基を含む該標的タンパク質チロシンキナーゼの活性部位内の結合部位に特異的に結合し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼの自己リン酸化活性を低減もしくは消失させる、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤がイブルチニブではない、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が式(II)の化合物ではない、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13ではない、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記T細胞を含む組成物の投与開始と同時または投与開始後に投与される、請求項1、2〜8、10〜17および19〜44のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始後に投与される、請求項1、2〜8、10〜17および19〜45のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記T細胞の投与開始から1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に投与される、請求項45または46記載の方法。
- 前記阻害剤が、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞の数が、該T細胞の投与開始後の先行する時点の該対象における場合と比較して減少しているとき;
該血液中の検出可能な投与された該T細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれより少ないとき;ならびに/または
投与されたT細胞のピークレベルまたは最大レベルが該対象の血液中で検出可能となった後において、該対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満であるとき
に投与される、請求項45〜47のいずれか一項記載の方法。 - 増加または減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2倍超もしくは約2倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上の増加または減少である、請求項48記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記T細胞の投与の開始後、最大2日間、最大7日間、最大14日間、最大21日間、最大1ヵ月間、最大2ヵ月間、最大3ヵ月間、最大6ヵ月間、または最大1年間の期間にわたって投与される、請求項1〜49のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記T細胞の投与の開始後、最大3ヵ月間投与される、請求項1、2〜8、10〜17および19〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤の投与が、少なくとも前記T細胞の投与の開始後から、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与された該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該阻害剤の投与直前の先行する時点の該対象における場合と比較して、またはT細胞療法の実施後の先行する時点と比較して、増加するまで;
該血液中の検出可能な該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(多いまたは少ない)以内であるまで;
該対象由来の血液中の検出可能な該T細胞の細胞数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/あるいは
該対象が、該T細胞の投与直前の時点または該阻害剤の投与直前の時点での腫瘍量と比較して、腫瘍量の減少を示すまで;および/あるいは
該対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、請求項1〜51のいずれか一項記載の方法。 - 前記阻害剤が、経口投与、皮下投与、または静脈内投与される、請求項1〜52のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が経口投与される、請求項53記載の方法。
- 前記阻害剤が、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おき、1週間に3回、または1週間に少なくとも1回投与される、請求項1〜54のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、1日に1回または1日に2回投与される、請求項55記載の方法。
- 前記阻害剤が、少なくとも50 mg/日もしくは少なくとも約50 mg/日、少なくとも100 mg/日もしくは少なくとも約100 mg/日、少なくとも150 mg/日もしくは少なくとも約150 mg/日、少なくとも175 mg/日もしくは少なくとも約175 mg/日、少なくとも200 mg/日もしくは少なくとも約200 mg/日、少なくとも250 mg/日もしくは少なくとも約250 mg/日、少なくとも300 mg/日もしくは少なくとも約300 mg/日、少なくとも350 mg/日もしくは少なくとも約350 mg/日、少なくとも400 mg/日もしくは少なくとも約400 mg/日、少なくとも450 mg/日もしくは少なくとも約450 mg/日、少なくとも500 mg/日もしくは少なくとも約500 mg/日、少なくとも600 mg/日もしくは少なくとも約600 mg/日、少なくとも700 mg/日もしくは少なくとも約700 mg/日、少なくとも800 mg/日もしくは少なくとも約800 mg/日、またはそれより多い総1日用量で投与される、請求項1〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、1日あたり420 mg未満または約420 mg未満または約420 mgまたは420 mgの量で投与される、請求項1〜57のいずれか一項記載の方法。
- 投与される前記T細胞が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、請求項1〜58のいずれか一項記載の方法。
- 投与される前記T細胞が、前記対象にとって自家である細胞を含む、請求項1〜59のいずれか一項記載の方法。
- 投与される前記T細胞が、前記対象にとって同種であるT細胞を含む、請求項1〜60のいずれか一項記載の方法。
- 投与される前記T細胞が、それぞれが両端の値を含む、5 x 105細胞/kg対象体重〜1 x 107細胞/kgもしくは約5 x 105細胞/kg〜約1 x 107細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜5 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約2 x 106細胞/kg、0.5 x 106細胞/kg〜1 x 106細胞/kgもしくは約0.5 x 106細胞/kg〜約1 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、1.0 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgもしくは約1.0 x 106細胞/kg〜約2 x 106細胞/kg、2.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約2.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kg、2.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgもしくは約2.0 x 106細胞/kg〜約3 x 106細胞/kg、または3.0 x 106細胞/kg対象体重〜5 x 106細胞/kgもしくは約3.0 x 106細胞/kg〜約5 x 106細胞/kgの細胞数を含む用量の投与を含む、請求項1〜61のいずれか一項記載の方法。
- 投与される細胞の用量が、投与される前記T細胞が前記阻害剤の投与なしで投与される方法における用量よりも少ない、請求項1〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記用量が、少なくとも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、または10倍少ない、請求項63記載の方法。
- 前記T細胞が単一用量で投与され、該単一用量が、任意で、該細胞を含む単一の薬学的組成物である、請求項1〜64のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が分割用量で投与され、単一用量の該細胞が、合計で該用量の細胞を含む複数の組成物として、3日間以内の期間にわたって投与され、かつ/または
前記方法が、1つまたは複数のさらなる用量のT細胞を投与する工程をさらに含む
請求項1〜65のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法が、前記T細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を実施する工程をさらに含み、かつ/または
前記対象が、該T細胞の投与前にリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、請求項1〜66のいずれか一項記載の方法。 - 前記リンパ球枯渇化学療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを前記対象に投与することを含む、請求項67記載の方法。
- 前記対象に免疫調節剤を投与する工程であって、前記細胞の投与および該免疫調節剤の投与が、同時に、別々に、もしくは単一の組成物として、またはいずれかの順序で逐次的に行われる、工程をさらに含む、請求項1〜68のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、分子の機能または該分子が関与するシグナル伝達経路を阻害またはブロックすることができ、該分子が免疫阻害性分子であり、かつ/または該分子が免疫チェックポイント分子である、請求項69記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント分子または経路が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン2A受容体(A2AR)、もしくはアデノシン、または前記のいずれかが関与する経路からなる群より選択される、請求項70記載の方法。
- 前記免疫調節剤が抗体であるかまたは抗体を含み、該抗体が、任意で、抗体フラグメント、単鎖抗体、多重特異性抗体、または免疫コンジュゲートである、請求項69〜71のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体が、前記免疫チェックポイント分子またはそのリガンドもしくは受容体に特異的に結合し、かつ/あるいは
該抗体が、該免疫チェックポイント分子とそのリガンドまたは受容体との間の相互作用をブロックするかまたは弱めることができる、
請求項72記載の方法。 - 投与される前記T細胞が、前記対象において、投与される該T細胞が前記阻害剤の非存在下で対象に投与される方法と比較して、増強されたまたは長期にわたる拡大増殖および/または持続性を示す、請求項1〜73のいずれか一項記載の方法。
- 投与される前記T細胞が前記阻害剤の非存在下で前記対象に投与される同等の方法で観察される減少と比較して、より大きい程度にかつ/またはより長期間にわたって腫瘍負荷量を減少させる、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する、遺伝子操作されたT細胞;ならびに
標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であって、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/あるいは該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、阻害剤
を含む、組み合わせ。 - 前記抗原が、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される、請求項76記載の組み合わせ。
- 前記抗原が病原体特異的抗原であり、該病原体特異的抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、または寄生虫抗原である、請求項76または77記載の組み合わせ。
- 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、請求項76〜78のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が任意でキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項76〜79のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍または少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/あるいはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
請求項76〜80のいずれか一項記載の組み合わせ。 - 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、請求項76〜81のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、請求項76〜82のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項76〜83のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 同一の組成物として製剤化される、請求項76〜84のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 別々の組成物として製剤化される、請求項76〜84のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 請求項76〜86のいずれか一項記載の組み合わせと、疾患または病態、任意でがんを治療するために、前記遺伝子操作された細胞および前記阻害剤を対象に投与するための指示書とを含む、キット。
- B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する治療有効量の遺伝子操作されたT細胞を含む、組成物;ならびに
がんを治療するために、該遺伝子操作された細胞を、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤との併用療法で対象に投与するための指示書であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、指示書
を含む、キット。 - 治療有効量の標的タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む組成物であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、組成物;ならびに
疾患または病態、任意でがんを治療するために、該阻害剤を、遺伝子操作されたT細胞との併用療法で対象に投与するための指示書であって、該T細胞が、B細胞抗原以外の抗原またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組み換え受容体を発現する、指示書
を含む、キット。 - 前記がんが、B細胞抗原を発現するがんではないか、非血液がんであるか、B細胞悪性腫瘍ではないか、B細胞白血病ではないか、または固形腫瘍である、請求項87〜89のいずれか一項記載のキット。
- 前記がんが、肉腫、がん腫、またはリンパ腫であり、任意で、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫である、請求項87〜89のいずれか一項記載のキット。
- 前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟組織肉腫である、請求項87〜91のいずれか一項記載のキット。
- (i)前記対象および/または前記疾患もしくは病態が、(a)ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に対して抵抗性であり、かつ/または(b)該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含み;
(ii)該対象および/または該疾患もしくは病態が、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を軽減または防止することができる、BTKをコードする核酸における変異または破壊を含み;かつ/あるいは
(iii)前記投与の時点で、該対象が、該阻害剤および/またはBTK阻害剤療法による処置の後での寛解の後で再発しているか、または該処置に対して不応性であるとみなされている
請求項87〜92のいずれか一項記載のキット。 - 前記細胞の集団が、B細胞の集団であるかもしくはB細胞の集団を含み、かつ/またはT細胞を含まない、請求項93記載のキット。
- BTKをコードする核酸における前記変異が、C481位における置換、任意でC481SもしくはC481R、および/またはT474位における置換、任意でT474IまたはT474Mを含む、請求項93または94記載のキット。
- 前記抗原が、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3または4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、がん精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児抗原、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される、請求項87〜95のいずれか一項記載のキット。
- 前記抗原が病原体特異的抗原であり、該病原体特異的抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、または寄生虫抗原である、請求項87〜96のいずれか一項記載のキット。
- 前記組み換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体(TCR)または機能的な非T細胞受容体である、請求項87〜97のいずれか一項記載のキット。
- 前記組み換え受容体がキメラ受容体であり、該キメラ受容体が、任意で、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項87〜98のいずれか一項記載のキット。
- 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する
請求項87〜99のいずれか一項記載のキット。 - 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、請求項87〜100のいずれか一項記載のキット。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、請求項87〜101のいずれか一項記載のキット。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項87〜102のいずれか一項記載のキット。
- 前記指示書が、前記T細胞を含む組成物の投与開始と同時または投与開始後に前記阻害剤を投与するためのものである、請求項87〜103のいずれか一項記載のキット。
- 前記指示書が、前記T細胞の投与開始後に前記阻害剤を投与するためのものである、請求項87〜104のいずれか一項記載のキット。
- 前記指示書が、前記T細胞の投与開始から1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に前記阻害剤を投与するためのものである、請求項104または105記載のキット。
- 前記指示書が、
前記対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、前記T細胞の投与開始後の先行する時点の該対象における場合と比較して減少しているとき;
該血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれより少ないとき;および/または
該T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが該対象の血液中で検出可能となった後において、該対象由来の血液中の検出可能なT細胞のもしくはT細胞由来の細胞の数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、もしくは0.1%未満であるとき
に前記阻害剤を投与するためのものである、請求項104〜106のいずれか一項記載のキット。 - 増加または減少が、1.2倍超もしくは約1.2倍超、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2倍超もしくは約2倍超、3倍超もしくは約3倍超、4倍超もしくは約4倍超、5倍超もしくは約5倍超、10倍超もしくは約10倍超、またはそれ以上の増加または減少である、請求項107記載のキット。
- 前記指示書が、前記T細胞の投与開始後、最大2日間、最大7日間、最大14日間、最大21日間、最大1ヵ月間、最大2ヵ月間、最大3ヵ月間、最大6ヵ月間、または最大1年間の期間にわたって前記阻害剤を投与するためのものである、請求項87〜108のいずれか一項記載のキット。
- 前記指示書が、少なくとも前記T細胞の投与開始後から、
前記対象由来の血液中の検出可能な投与された該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、前記阻害剤の投与直前の先行する時点の該対象における場合と比較して、またはT細胞療法の実施後の先行する時点と比較して、増加するまで;
該血液中の検出可能な該T細胞のまたは該T細胞由来の細胞の数が、該T細胞の投与開始後の該対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(多いまたは少ない)以内であるまで;
該対象由来の血液中の検出可能な該T細胞の細胞数が、該対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;ならびに/あるいは
該対象が、該T細胞の投与直前の時点または該阻害剤の投与直前の時点での腫瘍量と比較して、腫瘍量の減少を示すまで;ならびに/あるいは
該対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで、
該阻害剤をさらに投与するためのものである、請求項87〜109のいずれか一項記載のキット。 - 前記遺伝子操作されたT細胞が、前記対象にとって自家である細胞を含む、請求項87〜110のいずれか一項記載のキット。
- 前記遺伝子操作されたT細胞が、前記対象にとって同種であるT細胞を含む、請求項87〜111のいずれか一項記載のキット。
- 組み換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法であって、
T細胞を含む細胞集団を、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤と接触させる工程であって、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、工程;ならびに
組み換え受容体をコードする核酸を、該組み換え受容体が発現される条件下で、T細胞集団に導入する工程
を含む、方法。 - 前記細胞集団が、T細胞、任意でCD4+またはCD8+のT細胞であるかまたは該細胞を含む、請求項113記載の方法。
- 前記細胞集団が、対象、任意でヒト対象から単離される、請求項113または114記載の方法。
- 前記接触させる工程が、前記導入する工程の前および/または該導入する工程の間に行われる、請求項113〜115のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞を製造する方法であって、組み換え受容体をコードする核酸分子を初代T細胞に導入する工程を含み、該T細胞が、標的タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤を投与された対象由来であり、該阻害剤が、ITKを阻害せずかつ/または1000 nM超もしくは約1000 nM超の半数阻害濃度(IC50)でITKを阻害し、かつ/または該標的タンパク質チロシンキナーゼが、肝細胞がんにおいて発現されるチロシンキナーゼ(TEC)、静止リンパ球キナーゼ(RLK/TXK)、BMX/ETK、またはERBB4である、方法。
- 前記対象が、前記核酸分子の導入前30日以内、20日以内、10日以内、9日以内、8日以内、7日以内、6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、2日以内、または1日以内に前記阻害剤を投与されている、請求項117記載の方法。
- 前記阻害剤が、前記標的タンパク質チロシンキナーゼの選択的阻害剤であり;かつ/あるいは
該阻害剤が、該標的タンパク質チロシンキナーゼとは異なる任意のタンパク質チロシンキナーゼもしくはTECファミリーキナーゼに対する該阻害剤の半数阻害濃度(IC50)よりも少なくとも10倍もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し、かつ/またはITKおよびBTKの両方に対する該阻害剤のIC50値よりも少なくとも2倍、少なくとも10倍、もしくは少なくとも100倍低いIC50で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害し;かつ/あるいは
該阻害剤が、1000 nM未満もしくは約1000 nM未満、900 nM未満もしくは約900 nM未満、800 nM未満もしくは約800 nM未満、600 nM未満もしくは約600 nM未満、500 nM未満もしくは約500 nM未満、400 nM未満もしくは約400 nM未満、300 nM未満もしくは約300 nM未満、200 nM未満もしくは約200 nM未満、100 nM未満もしくは約100 nM未満、またはそれより低い半数阻害濃度(IC50)で該標的タンパク質チロシンキナーゼを阻害する、
請求項113〜118のいずれか一項記載の方法。 - 前記阻害剤が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣体、アプタマー、または核酸分子である、請求項113〜119のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、ONO/GS-4059、化合物30または化合物38、GDC-0834;RN-486;CGI-560;CGI-1764;HM-71224;CC-292;ONO-4059;CNX-774;およびLFM-A13からなる群より選択される、請求項113〜120のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が、式(II)の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、多形体、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちのいずれかを含む薬学的組成物を含む、請求項113〜121のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、CD4+細胞またはCD8+細胞を含む、請求項113〜122のいずれか一項記載の方法。
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230502 |
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RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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