ES2584331T3 - Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (A):**Fórmula** en la que: A se selecciona independientemente entre N ó CR5; R1 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterociclo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido) o L2-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L2 es un enlace, O, S, -S(>=O), -S(>=O)2, C(>=O), -(alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido) o -(alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido); R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es L3-X-L4-G, en donde, L3 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido o no sustituido; X es opcional, y cuando está presente es un enlace, O, -C(>=O), S, -S(>=O), -S(>=O)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, - NR9C(O), -C(O)NR9, -S(>=O)2NH, -NHS(>=O)2, -S(>=O)2NR9-, -NR9S(>=O)2 -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, - NR9C(O)O-, -CH>=NO-, -ON>=CH-, -NR10C(O)NR10-, heteroarilo, arilo, -NR10C(>=NR11)NR10-, -NR10C(>=NR11)-, - C(>=NR11)NR10-, -OC(>=NR11)- ó -C(>=NR11)O-; L4 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido; o L3, X y L4 todos juntos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; G es**Fórmula** en las que, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; R5 es H, halógeno, -L6-( alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido), -L6-(alquenilo C2-C4 sustituido o no sustituido), -L6- (heteroarilo sustituido o no sustituido) o -L6-(arilo sustituido o no sustituido), en donde L6 es un enlace , O, S, -S(>=O), S(>=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) ó -C(O)NH; cada R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior sustituido o no sustituido y cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; cada R10 es independientemente H, alquilo inferior sustituido o no sustituido o cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; o dos grupos R10 juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6, 7, u 8 miembros; o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5, 6, 7, u 8 miembros; o cada R11 se selecciona independientemente entre H, -S(>=O)2R8, -S(>=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo; donde el término "inferior" significa que contiene hasta 6 átomos de carbono; y solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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presente memoria, prevalecerán aquellos de esta sección. Cuando se haga referencia a una URL o a otro de dichos identificadores o direcciones, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y que la información particular en Internet puede ir y venir, pero que puede encontrarse información equivalente buscando en Internet. La referencia a la misma evidencia la disponibilidad y difusión pública de dicha información.

Ha de entenderse que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son solo ejemplares y explicativas y que no son limitantes de ninguna materia en cuestión reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se afirme específicamente otra cosa. Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. En esta solicitud, el uso de “o” significa “y/o” a menos que se afirme otra cosa. Además, el uso del término “incluir” así como de otras formas tales como “incluye”, “incluya” e “incluido” no es limitante.

Los títulos de sección usados en la presente memoria son solo con fines organizativos y no han de considerarse como limitantes de la materia en cuestión descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en la solicitud incluyendo, pero sin limitación, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, manuales y tratados se incorporan expresamente por la presente como referencia en su totalidad con cualquier fin.

La definición de términos de la química estándar puede encontrarse en obras de referencia, incluyendo "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª ED." de Carey y Sundberg, vol. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique otra cosa, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología dentro de las habilidades de la materia. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada con respecto a y en los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica de síntesis y química medicinal y farmacéutica descritos en la presente memoria son los conocidos en la materia. Pueden usarse técnicas estándares para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, formulación y suministro farmacéuticos, y el tratamiento de pacientes. Pueden usarse técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación pueden efectuarse, por ejemplo, usando kits según las instrucciones del fabricante o como se logra habitualmente en la materia o como se describe en la presente memoria. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden efectuarse generalmente a partir de procedimientos convencionales bien conocidos en la materia y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva.

Ha de entenderse que los métodos y composiciones descritos en esta memoria no se limitan a la metodología, protocolos, líneas celulares, constructos y reactivos particulares descritos en esta memoria y como tales, pueden variar. También ha de entenderse que la terminología usada en esta memoria tiene el propósito de describir solamente realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de los métodos y composiciones descritos en esta memoria, que sólo estarán limitados por las reivindicaciones adjuntas.

Un grupo “alquilo” designa un grupo hidrocarburo alifático. El resto alquilo es un grupo “alquilo saturado”, lo que significa que no contiene restos alqueno ni alquino. El resto alquilo puede ser puede ser de cadena ramificada o lineal. El grupo alquilo podría ser también un “alquilo inferior” que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Como se usa en la presente memoria, C1-Cx incluye C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx.

El resto “alquilo” puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico tal como “1 a 10” designa cada entero del intervalo dado, por ejemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que el grupo alquilo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición cubre también la aparición del término “alquilo” cuando no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente memoria puede designarse como “alquilo C1-C4” o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, “alquilo C1-C4” indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, concretamente, la cadena alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Por tanto, alquilo C1-C4 incluye alquilo C1-C2 y alquilo C1-C3. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no están limitados en modo alguno a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.

El término “alquenilo” designa un tipo de grupo alquilo en que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no es parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo empieza con los átomos -C(R)=C(R)-R, en el que R designa las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. El resto alquenilo puede ser de cadena ramificada, lineal o cíclica (en cuyo caso, sería conocido también como un grupo “cicloalquenilo”). Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o dirradical (concretamente, un grupo alquenileno). Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3. Los grupos alquenileno incluyen, pero sin limitación, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-y

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C(CH3)=CHCH2-. Los grupos alquenilo podrían tener de 2 a 10 carbonos. El grupo alquenilo podría ser también un “alquenilo inferior” que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.

El término “alquinilo” designa un tipo de grupo alquilo en que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo empieza con los átomos -CC-R, en que R designa las porciones restantes del grupo alquinilo, que pueden ser iguales o diferentes. La porción “R” del resto alquinilo puede ser de cadena ramificada, lineal o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o dirradical (concretamente, un grupo alquinileno). Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de grupo alquinilo incluyen, pero sin limitación, -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -C≡C-y -C≡CCH2-. Los grupos alquinilo pueden tener de 2 a 10 carbonos. El grupo alquinilo podría ser también un “alquinilo inferior” que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.

Un grupo “alcoxilo” designa un grupo (alquil)-O-, en que alquilo es como se define en la presente memoria.

”Hidroxialquilo” designa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos un grupo hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.

"Alcoxialquilo” designa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con un grupo alcoxilo como se define en la presente memoria.

Un grupo “alqueniloxilo” designa un grupo (alquenil)-O-en que alquenilo es como se define anteriormente.

El término “alquilamina” designa el grupo -N(alquil)xHy, en que x e y se seleccionan de entre x=1, y=1 y x=2, y=0. Cuando x= 2, los grupos alquilo tomados conjuntamente con el átomo de N al que están unidos pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico.

"Alquilaminoalquilo” designa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con una alquilamina como se define en la presente memoria.

Una “amida” es un resto químico de fórmula -C(O)NHR o -NHC(O)R, en que R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclo (unido a través de un carbono de anillo). Un resto amida puede formar un ligamiento entre un aminoácido o una molécula peptídica y un compuesto descrito en la presente memoria, formando así un profármaco. Cualquier cadena lateral amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente memoria puede amidarse. Los procedimientos y grupos específicos para preparar dichas amidas son conocidos para los especialistas en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.

El término “éster” designa un resto químico de fórmula -COOR, en que R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclo (unido a través de un carbono de anillo). Cualquier cadena lateral de hidroxilo o carboxilo de los compuestos descritos en la presente memoria puede estar esterificada. Los procedimientos y grupos específicos para preparar dichos ésteres son conocidos por los especialistas en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.

Como se usa en la presente memoria, el término “anillo” designa cualquier estructura cerrada covalentemente. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos), aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos). Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden ser monocíclicos o policíclicos.

Como se usa en la presente memoria, el término “sistema de anillo” designa uno o más de un anillo.

El término “anillo de x miembros” puede englobar cualquier estructura cíclica. El término “de x miembros” pretende denotar el número de átomos de la cadena principal que constituye el anillo. Por tanto, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.

El término “condensado” designa estructuras en que dos o más anillos comparten uno o más enlaces.

El término “carbocíclico” o “carbociclo” designa un anillo en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Carbociclo incluye arilo y cicloalquilo. El término distingue por tanto carbociclo de heterociclo (“heterocíclico”), en que la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono (concretamente, un heteroátomo). Heterociclo incluye heteroarilo y heterocicloalquilo. Los carbociclos y heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos.

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carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los restantes dos a cuatro átomos son átomos de carbono o heteroátomos). En heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. La unión a un heterociclo puede ser en un heteroátomo o a través de un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados. Es un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros el azetidinilo (derivado de azetidina). Es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros el tiazolilo. Es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros el piridilo, y es un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros el quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos por N) o imidazol-2ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos por C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Dependiendo de la estructura, el grupo heterocíclico puede ser un monorradical o un dirradical (concretamente, un grupo heterocicleno).

Los términos “heteroarilo” o, como alternativa, “heteroaromático”, designan un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto “heteroaromático” o “heteroarilo” que contiene N designa un grupo aromático en que al menos uno de los átomos de la cadena principal es un átomo de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:

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y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (concretamente, un grupo heteroarileno).

Como se usa en la presente memoria, el término “heterociclo no aromático”, “heterocicloalquilo” o “heteroaliciclo” designan un anillo no aromático en el que uno o más átomos que forman el anillo son un heteroátomo. Un grupo “heterociclo no aromático” o “heterocicloalquilo” designa un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los anillos heterocicloalquílicos pueden estar formados por 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o más de 9 átomos. Los anillos heterocicloalquílicos pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitación, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina,

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isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también designados como heterociclos no aromáticos, incluyen:

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y similares. El término heteroaliciclo incluye también todas las formas de anillo de los carbohidratos incluyendo, pero sin limitación, monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos. Dependiendo de la estructura, un grupo heterocicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (concretamente, un grupo heterocicloalquileno).

El término “halo” o, como alternativa “halógeno” o “haluro”, significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los términos “haloalquilo," "haloalquenilo," "haloalquinilo" y "haloalcoxilo" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo en que al menos un hidrógeno está reemplazado por un átomo de halógeno. En ciertas realizaciones en que se remplazan dos o más átomos de hidrógeno por átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre sí. En otras realizaciones en que se reemplazan dos o más átomos de hidrógeno por átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos iguales entre sí.

El término "fluoroalquilo”, como se usa en la presente memoria, designa un grupo alquilo en que se reemplaza al menos un hidrógeno por un átomo de flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 y similares.

Como se usa en la presente memoria, los términos “heteroalquilo”, “heteroalquenilo” y “heteroalquinilo” incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en que uno o más átomos de la cadena principal son un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, sílice, fósforo o combinaciones de los mismos. El(los) heteroátomo(s) puede(n) estar dispuesto(s) en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en que el grupo heteroalquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3,-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CHO-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Además, pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos tales como, a modo de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.

El término “heteroátomo” designa un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Típicamente, los heteroátomos se seleccionan independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, sílice y fósforo, pero no están limitados a estos átomos. En realizaciones en que están presentes dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales o distintos, o algunos de los dos o más heteroátomos pueden ser diferentes de los demás.

El término “enlace” o “enlace sencillo” designa un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se considera que son parte de una estructura mayor.

Un grupo "isocianato" designa un grupo -NCO.

Un grupo “isotiocianato" designa un grupo -NCS.

El término “resto” designa un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos son a menudo entidades químicas reconocidas incluidas o añadidas a una molécula.

Un grupo “sulfinilo” designa un -S(=O)-R.

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Un grupo “sulfonilo” designa un -S(=O)2-R. Un grupo “tioalcoxilo” o “alquiltio” designa un grupo –S-alquilo. Un grupo “alquiltioalquilo” designa un grupo alquilo sustituido con un grupo –S-alquilo. Como se usa en la presente memoria, el término “O-carboxilo” o “aciloxilo” designa un grupo de fórmula RC(=O)O-. "Carboxilo” significa un radical -C(O)OH. Como se usa en la presente memoria, el término “acetilo” designa un grupo de fórmula -C(=O)CH3. "Acilo” designa el grupo -C(O)R. Como se usa en la presente memoria, el término “trihalometanosulfonilo” designa un grupo de fórmula X3CS(O)2-en

que X es un halógeno. Como se usa en la presente memoria, el término “ciano” designa un grupo de fórmula –CN. “Cianoalquilo” significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos un grupo

ciano.

Como se usa en la presente memoria, el término "N-sulfonamido" o "sulfonilamino" designa un grupo de fórmula RS(=O)2NH-. Como se usa en la presente memoria, el término “O-carbamilo” designa un grupo de fórmula -OC(=O)NR2. Como se usa en la presente memoria, el término “N-carbamilo” designa un grupo de fórmula ROC(=O)NH-. Como se usa en la presente memoria, el término “O-tiocarbamilo” designa un grupo de fórmula -OC(=S)NR2. Como se usa en la presente memoria, el término “N-tiocarbamilo” designa un grupo de fórmula ROC(=S)NH-. Como se usa en la presente memoria, el término “C-amido" designa un grupo de fórmula -C(=O)NR2. "Aminocarbonilo” designa un radical -CONH2. Como se usa en la presente memoria, el término "N-amido" designa un grupo de fórmula RC(=O)NH-. Como se usa en la presente memoria, el sustituyente “R” cuando aparece solo y sin una denominación numérica

designa un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de

anillo) y heterociclo no aromático (unido a través de un carbono de anillo). El término “opcionalmente sustituido” o “sustituido” significa que el grupo referido puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acilo, nitro, haloalqulo, fluoroalquilo, amino incluyendo grupos amino mono-y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, puede ser un sustituyente opcional LsRs, en el que cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o -alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido; y cada Rs se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilo o heteroalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los especialistas en la materia y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente.

El término “resto aceptor de Michael” designa un grupo funcional que puede participar en una reacción de Michael, en la que se forma un nuevo enlace covalente entre una porción del resto aceptor de Michael y el resto donante. El resto aceptor de Michael es un electrófilo y el “resto donante” es un nucleófilo. Los grupos “G” presentados en cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B) o fórmula (C) son ejemplos no limitantes de restos aceptores de Michael.

El término “nucleófilo” o “nucleofílico” designa un compuesto rico en electrones, o resto del mismo. Un ejemplo de nucleófilo incluye, pero sin limitación alguna, un residuo de cisteína de una molécula tal como, por ejemplo, Cys 481 de Btk.

El término “electrófilo” o “electrofílico” designa una molécula pobre en electrones o deficiente de electrones, o resto

de la misma. Los ejemplos de electrófilos incluyen, pero sin limitación alguna, restos aceptores de Michael. El término “aceptable” o “farmacéuticamente aceptable”, con respecto a una formulación, composición o ingrediente como se usa en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general

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del sujeto que se está tratando o no anula la actividad biológica o propiedades del compuesto y que es relativamente no tóxico.

Como se usa en la presente memoria, el término “agonista” designa un compuesto cuya presencia da como resultado una actividad biológica de una proteína que es igual que la actividad biológica resultante de la presencia de un ligando de origen natural de la proteína tal como, por ejemplo, Btk.

Como se usa en la presente memoria, el término “agonista parcial” designa un compuesto cuya presencia da como resultado un actividad biológica de una proteína que es del mismo tipo que la resultante de la presencia de un ligando de origen natural de la proteína, pero de una magnitud menor.

Como se usa en la presente memoria, el término “antagonista” designa un compuesto cuya presencia da como resultado una reducción de la magnitud de la actividad biológica de una proteína. En ciertas realizaciones, la presencia de un antagonista da como resultado la inhibición completa de la actividad biológica de una proteína tal como, por ejemplo, Btk. En ciertas realizaciones, un antagonista es un inhibidor.

Como se usa en la presente memoria, “mejora” de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular designa cualquier disminución de la gravedad, retardo del inicio, freno de la progresión o acortamiento de la duración, tanto permanente como temporal, duradero o transitorio, que pueda atribuirse a o estar asociado con la administración del compuesto o la composición.

“Biodisponibilidad” designa el porcentaje del peso de los compuestos dados a conocer en la presente memoria, tales como compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D), dosificados, es decir suministrados, a la circulación general del animal o ser humano que se está estudiando. La exposición total (AUC(0∞)) de un fármaco cuando se administra por vía intravenosa se define habitualmente como 100% biodisponible (%F). “Biodisponibilidad oral” designa la extensión en que los compuestos dados a conocer en la presente memoria, tales como compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D), se absorben en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma por vía oral en comparación con la inyección intravenosa.

“Concentración plasmática sanguínea” designa la concentración de los compuestos dados a conocer en la presente memoria, tales como compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D), en el componente plasmático de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración plasmática de compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D) puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o a las posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. De acuerdo con una realización dada a conocer en la presente memoria, la concentración plasmática sanguínea de los compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D) puede variar de sujeto a sujeto. Igualmente, valores tales como la concentración plasmática máxima (Cmáx) o el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx), o el área total bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC(0-∞)) pueden variar de sujeto a sujeto. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir “una cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D) puede variar de sujeto a sujeto.

El término tirosina cinasa de Bruton, como se usa en la presente memoria, designa la tirosina cinasa de Bruton de Homo sapiens como se da a conocer, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 6.326.469 (nº de acceso a GenBank NP_000052).

El término “homólogo de tirosina cinasa de Bruton”, como se usa en la presente memoria, designa ortólogos de la tirosina cinasa de Bruton, por ejemplo, los ortólogos de ratón (nº de acceso a GenBank AAB47246), perro (nº de acceso a GenBank XP_549139.), rata (nº de acceso a GenBank NP_001007799), pollo (nº de acceso a GenBank NP_989564) o pez cebra (nº de acceso a GenBank XP_698117), y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores que exhiban actividad cinasa hacia uno o más sustratos de la tirosina cinasa de Bruton (por ejemplo, un sustrato peptídico que tenga la secuencia aminoacídica "AVLESEEELYSSARQ").

Los términos “coadministración” o similares, como se usan en la presente memoria, pretenden englobar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración al mismo tiempo o en diferente momento.

Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usan en la presente memoria, designan una cantidad suficiente de un agente o compuesto que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de composición que incluye un compuesto como se da a conocer en la presente memoria necesaria para proporcionar una reducción clínicamente significativa

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no diana.

El término “sustancialmente purificado”, como se usa en la presente memoria, designa un componente de interés que puede estar sustancial o esencialmente exento de otros componentes que normalmente acompañan a o interaccionan con el componente de interés antes de la purificación. Solo a modo de ejemplo, un componente de interés puede ser “sustancialmente purificado” cuando la preparación del componente de interés contiene menos de aproximadamente en 30%, menos de aproximadamente un 25%, menos de aproximadamente un 20%, menos de aproximadamente un 15%, menos de aproximadamente un 10%, menos de aproximadamente un 5%, menos de aproximadamente un 4%, menos de aproximadamente un 3%, menos de aproximadamente un 2% o menos de aproximadamente un 1% (en peso seco) de componentes contaminantes. Por tanto, un componente de interés “sustancialmente purificado” puede tener un nivel de pureza de aproximadamente un 70%, aproximadamente un 75%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 85%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un 95%, aproximadamente un 96%, aproximadamente un 97%, aproximadamente un 98%, aproximadamente un 99% o mayor.

El término “sujeto”, como se usa en la presente memoria, designa un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación. Solo a modo de ejemplo, un sujeto puede ser, pero sin limitación, un mamífero incluyendo, pero sin limitación, un ser humano.

Como se usa en la presente memoria, el término “actividad diana” designa una actividad biológica que puede modularse por un modulador selectivo. Ciertas actividades diana ejemplares incluyen, pero sin limitación, afinidad de unión, transducción de señal, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con la inflamación y mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección.

Como se usa en la presente memoria, el término “proteína diana” designa una molécula o una porción de una proteína capaz de unirse a un compuesto de unión selectiva. En ciertas realizaciones, la proteína diana es Btk.

Los términos “tratar”, “tratando” o “tratamiento”, como se usan en la presente memoria, incluyen el alivio, supresión o mejora de los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los término “tratar”, “tratando” o “tratamiento” incluyen, pero sin limitación, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.

Como se usa en la presente memoria, CI50 designa una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que consigue un 50% de inhibición de la respuesta máxima, tal como la inhibición de Btk, en un ensayo que mide dicha respuesta.

Como se usa en la presente memoria, CE50 designa una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que desencadena una respuesta dependiente de la dosis de un 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que se induce, provoca o potencia por el compuesto de ensayo particular.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 presenta una comparación de secuencia de Btk con otras tirosina cinasas.

La Fig. 2 presenta datos celulares ilustrativos respecto a la inhibición de la fosforilación de fosfolipasa Cγ inducida por el receptor de linfocitos B por el compuesto 4. En este ejemplo, había 2 x106 células Ramos/pocillo en medio exento de suero; se pretrataron las células con compuesto con 1,5 h. Se estimuló el receptor de linfocitos B con anti-IgM durante 3 min y se añadió directamente a las células tampón de lisis 10x que contenía ADNasa. Se añadió tampón de muestra y se cargó directamente en el gel. Se analizaron las muestras por transferencia Western, Btk fosforilada y PLCγ1 y Btk total y PLCγ1. Se tomó una imagen de la transferencia con ChemiDoc CCD y se cuantificó con ImageQuant. Se normalizó la banda fosforilada a la banda total y se calculó la CI50.

La Fig. 3 presenta datos celulares ilustrativos que muestran que el compuesto 4 y el compuesto 15 inhiben el crecimiento de células DHL-6. En este ejemplo, había 3 x 104 células DHL-6/pocillo en medio completo. Se trataron las células durante el tiempo indicado con compuesto a una concentración de DMSO final de 0,1%. Se midió el número de células usando el ensayo de azul de Alamar según el protocolo estándar.

La Fig. 4 presenta los espectros de masas ilustrativos que muestran que el compuesto 4 modifica covalentemente Btk. En este ejemplo, se incuba compuesto 4 30 µM con Btk recombinante 6-7 µM (mutante YD, solo dominio cinasa) durante una noche a TA. Se desala el complejo de proteína-inhibidor mediante HPLC en fase inversa y se analiza directamente en espectrómetro de masas para determinar el peso molecular. Mas del 99% de la proteína Btk recombinante está modificada covalentemente por el compuesto 4.

La Fig. 5 presenta la inhibición ilustrativa del desarrollo de artritis en un modelo de ratón por el compuesto 4.

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La Fig. 6 presenta los datos ilustrativos que demuestran que la eficacia del compuesto 4 está asociada con la reducción del factor reumatoide y de anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado en el modelo de CAIA. En estos ejemplos, *p<0,01; **p<0,001 frente a vehículo o tratamiento salino.

La Fig. 7 presenta los datos ilustrativos respecto a la inhibición del desarrollo de artritis en un modelo de ratón por el compuesto 13. Este enantiómero del compuesto 4 inhibía completamente el desarrollo de artritis en el modelo de CAIA a niveles de dosis de 10 y 30 mg/kg. Para comparación, se presentan los datos respecto a la inhibición del desarrollo de artritis en el mismo modelo de ratón para la dexametasona.

Descripción detallada de la invención

Los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen la administración a un sujeto necesitado de ello de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos inhibidores irreversibles de Btk descritos en la presente memoria. Sin quedar ligado a una teoría, los diversos papeles desempeñados por la señalización de Btk en diversas funciones celulares hematopoyéticas, por ejemplo, activación de receptor de linfocitos B, sugiere que los inhibidores de Btk de molécula pequeña son útiles para reducir el riesgo de o para tratar una variedad de enfermedades afectadas por o que afectan a muchos tipos celulares del linaje hematopoyético incluyendo, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, afecciones o enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, trastornos proliferativos de linfocitos B) y trastornos tromboembólicos. Además, los compuestos inhibidores irreversibles de Btk descritos en la presente memoria pueden usarse para inhibir un pequeño subconjunto de otras tirosina cinasas que comparten homología con Btk al tener un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor irreversible. Véanse, por ejemplo, las proteínas cinasas de la FIG. 1. Por tanto, se espera también que un subconjunto de tirosina cinasas distintas de Btk sean también útiles como dianas terapéuticas en una serie de afecciones sanitarias.

En algunos casos, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria que incluye, pero sin limitación, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome del anticuerpo antifosfolipídico, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombicitopénica idiopática, neuritis óptica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia inmunohemolítica por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behçet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, escleroderma y vulvodinia.

En algunos casos, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar afecciones o enfermedades heteroinmunitarias que incluyen, pero sin limitación, enfermedad del injerto frente al hospedador, transplante, transfusión, anafilaxis, alergias (por ejemplo, alergias a pólenes de planta, látex, fármacos, alimentos, venenos de insecto, pelo animal, caspa animal, ácaros del polvo o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

En otros casos, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar una enfermedad inflamatoria incluyendo, pero sin limitación, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurante, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ovaritis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, tonsilitis, uveitis, vaginitis, vasculitis y vulvitis.

Aún en otros casos, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar un cáncer, por ejemplo, trastornos proliferativos de linfocitos B, que incluyen, pero sin limitación, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma extranodal de linfocitos B de la zona marginal, linfoma nodal de linfocitos B de la zona marginal, linfoma de células del manto, linfoma de linfocitos B mediastínicos grandes (tímicos), linfoma de linfocitos B grandes intravasculares, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt o granulomatosis linfomatoide.

En otros casos, los procedimientos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar trastornos tromboembólicos que incluyen, pero sin limitación, infarto de miocardio, angina de pecho (incluyen angina inestable), reoclusiones o reestenosis después de angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, isquemia transitoria, trastornos oclusivos arteriales periféricos, embolias pulmonares y trombosis venosa profunda.

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ejemplo, mediante reacción de Michael).

Los ensayos funcionales celulares de inhibición de Btk incluyen la medida de uno o más valores de referencia celulares en respuesta a la estimulación de una ruta mediada por Btk en una línea celular (por ejemplo, activación de BCR en células Ramos) en ausencia o presencia de un intervalo de concentraciones de candidato a compuesto inhibidor irreversible de Btk. Los valores de referencia útiles para determinar una respuesta a la activación de BCR incluyen, por ejemplo, la autofosforilación de Btk, la fosforilación de una proteína diana de Btk (por ejemplo, PLC-γ) y el flujo de calcio citoplasmático.

Son bien conocidos por los especialistas en la materia los ensayos de alto rendimiento para muchos ensayos bioquímicos acelulares (por ejemplo, ensayos de cinasa) y ensayos funcionales celulares (por ejemplo, flujo de calcio). Además, están comercialmente disponibles sistemas de cribado de alto rendimiento (véanse, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estos sistemas automatizan típicamente procedimientos completos, incluyendo todo el pipeteado de muestra y reactivos, dispensación de líquido, incubaciones cronometradas y lecturas finales de microplaca en detector(es) apropiado(s) para el ensayo. Los sistemas automatizados permiten así la identificación y caracterización de un gran número de compuestos inhibidores irreversibles de Btk sin esfuerzos indebidos.

Los compuestos inhibidores irreversibles de Btk pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones anteriores (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, trastornos alérgicos, trastornos proliferativos de linfocitos B o trastornos tromboembólicos).

En algunos casos, el compuesto inhibidor irreversible de Btk usado para los procedimientos descritos en la presente memoria puede inhibir la actividad cinasa Btk u homólogo de Btk con una CI50 in vitro de menos de 10 µM. (por ejemplo, menos de 1 µM, menos de 0,5 µM, menos de 0,4 µM, menos de 0,3 µM, menos de 0,1 µM, menos de 0,08 µM, menos de 0,06 µM, menos de 0,05 µM, menos de 0,04 µM, menos de 0,03 µM, menos de 0,02 µM, menos de 0,01 µM, menos de 0,008 µM, menos de 0,006 µM, menos de 0,005 µM, menos de 0,004 µM, menos de 0,003 µM, menos de 0,002 µM, menos de 0,001 µM, menos de 0,00099 µM, menos de 0,00098 µM, menos de 0,00097 µM, menos de 0,00096 µM, menos de 0,00095 µM, menos de 0,00094 µM, menos de 0,00093 µM, menos de 0,00092 µM o menos de 0,00090 µM).

En un caso, el compuesto inhibidor irreversible de Btk inhibe selectiva e irreversiblemente una forma activada de su tirosina cinasa diana (por ejemplo, una forma fosforilada de la tirosina cinasa). Por ejemplo, la Btk activada se transfosforila en la tirosina 551. Así, en estas realizaciones, el inhibidor irreversible de Btk inhibe la cinasa diana en célula solo una vez se activa la cinasa diana por los eventos de señalización.

Se describen en la presente memoria compuestos de cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D). Se describen también en la presente memoria sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En algunas realizaciones, cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en N-óxido mediante procedimientos bien conocidos en la materia. En ciertas realizaciones, también se proporcionan isómeros y formas químicamente protegidas de los compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de la fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D).

La invención proporciona compuestos de fórmula (A), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula (A) es como sigue:

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en la que A se selecciona independientemente de N o CR5; R1 es H, L2-alquilo sustituido o no sustituido, L2-cicloalquilo sustituido o no sustituido, L2-alquenilo sustituido o no

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precursores de los mismos” enumera ejemplos seleccionados de ligamientos covalentes y grupos funcionales precursores que proporcionan y pueden usarse como guía hacia la variedad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.

Tabla 1: Ejemplos de ligamientos covalentes y precursores de los mismos

Producto de ligamiento covalente

Electrófilo Nucleófilo

Carboxamidas

Ésteres activados Aminas/anilinas

Carboxamidas

Azidas de acilo Aminas/anilinas

Carboxamidas

Haluros de acilo Aminas/anilinas

Ésteres

Haluros de acilo Alcoholes/fenoles

Ésteres

Acilnitrilos Alcoholes/fenoles

Carboxamidas

Acilnitrilos Aminas/anilinas

Iminas

Aldehídos Aminas/anilinas

Hidrazonas

Aldehídos o cetonas Hidrazinas

Oximas

Aldehídos o cetonas Hidroxilaminas

Alquilaminas

Haluros de alquilo Aminas/anilinas

Ésteres

Haluros de alquilo Ácidos carboxílicos

Tioéteres

Haluros de alquilo Tioles

Éteres

Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles

Tioéteres

Sulfonatos de alquilo Tioles

Ésteres

Sulfonatos de alquilo Ácidos carboxílicos

Éteres

Sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles

Ésteres

Anhídridos Alcoholes/fenoles

Carboxamidas

Anhídridos Aminas/anilinas

Tiofenoles

Haluros de arilo Tioles

Arilaminas

Haluros de arilo Aminas

Tioéteres

Azindinas Tioles

Ésteres de boronato

Boronatos Glicoles

Carboxamidas

Ácidos carboxílicos Aminas/anilinas

Ésteres

Ácidos carboxílicos Alcoholes

Hidrazinas

Hidrazidas Ácidos carboxílicos

N-Acilureas o anhídridos

Carbodiimidas Ácidos carboxílicos

Ésteres

Diazoalcanos Ácidos carboxílicos

Tioéteres

Epóxidos Tioles

Tioéteres

Haloacetamidas Tioles

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Producto de ligamiento covalente

Electrófilo Nucleófilo

Aminotriazinas

Halotriazinas Aminas/anilinas

Triziniléteres

Halotriazinas Alcoholes/fenoles

Amidinas

Imidoésteres Aminas/anilinas

Ureas

Isocianatos Aminas/anilinas

Uretanos

Isocianatos Alcoholes/fenoles

Tioureas

Isotiocianatos Aminas/anilinas

Tioéteres

Maleimidas Tioles

Ésteres de fosfito

Fosforamiditas Alcoholes

Sililéteres

Haluros de sililo Alcoholes

Alquilaminas

Ésteres de sulfonato Aminas/anilinas

Tioéteres

Ésteres de sulfonato Tioles

Ésteres

Ésteres de sulfonato Ácidos carboxílicos

Éteres

Ésteres de sulfonato Alcoholes

Sulfonamidas

Haluros de sulfonilo Aminas/anilinas

Ésteres de sulfoanto

Haluros de sulfonilo Fenoles/alcoholes

Alquiltiol

Éster α,β-insaturado Tioles

Alquiléteres

Éster α,β-insaturado Alcoholes

Alquilaminas

Éster α,β-insaturado Aminas

Alquiltiol

Vinilsulfona Tioles

Alquiléteres

Vinilsulfona Alcoholes

Alquilaminas

Vinilsulfona Aminas

Sulfuro de vinilo

Propargilamida Tiol

Uso de grupos protectores

En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos reactivos funcionales, por ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación 5 indeseada en las reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que se retira el grupo protector. Cada grupo protector puede ser retirable por un medio diferente. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente distintas satisfacen el requisito de una retirada diferencial. Los grupos protectores pueden retirarse mediante ácido, base e hidrogenólisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y terc10 butildimetilsililo son lábiles frente a ácido y pueden usarse para proteger restos reactivos carboxilo e hidroxilo en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son retirables mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc que son lábiles frente a base. Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxilo pueden bloquearse con grupos lábiles frente a base tales como, pero sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles frente a ácido tales como terc-butilo, carbamatos o con carbamatos que son estables frente a ácido y

15 base pero hidrolíticamente retirables.

Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxilo pueden bloquearse también con grupos protectores retirables hidrolíticamente tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de unión por puente de hidrógeno con ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles frente a base tales como Fmoc. Los restos reactivos ácido carboxílico pueden protegerse mediante la conversión en compuestos de éster simples como se ejemplifica en

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