PT2201840E - Inibidores da tirosina quinase de bruton - Google Patents

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PT2201840E
PT2201840E PT10155834T PT10155834T PT2201840E PT 2201840 E PT2201840 E PT 2201840E PT 10155834 T PT10155834 T PT 10155834T PT 10155834 T PT10155834 T PT 10155834T PT 2201840 E PT2201840 E PT 2201840E
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pyrazolo
phenoxyphenyl
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PT10155834T
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Lee Honigberg
Erik Verner
Zhengying Pan
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Pharmacyclics Inc
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Description

ΕΡ 2 201 840/PT
DESCRIÇÃO "Inibidores da tirosina-quinase de Bruton"
CAMPO DA INVENÇÃO São aqui descritos compostos, métodos para fazer tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que contém tais compostos, e métodos de utilização dos mesmos compostos e composições destinadas a inibir a actividade de tirosina-quinases.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO A tirosina-quinase de Bruton (Btk), um membro da família Tec de tirosina-quinases não receptoras, é uma enzima sinalizadora chave expressa em todos os tipos de células hematopoiéticas com excepção dos linfócitos T e células assassinas naturais. A Btk tem um papel essencial na via de sinalização de células B que liga a estimulação dos receptores da superfície celular de células B (BCR) a respostas intracelulares a jusante. A Btk é um regulador chave do desenvolvimento, activação, sinalização e sobrevivência de células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Ademais, a Btk tem um papel em várias outras vias de sinalização de células hematopoiéticas, por exemplo, na produção de TNF-α mediada por receptores de citocinas e receptores do tipo Toll (TLR) em macrófagos, na sinalização de receptores de IgE (FcepsílonRI) em mastócitos, na inibição da sinalização apoptótica Fas/APO-1 em células linfóides da linhagem B, e na agregação de plaquetas estimulada por colagénio. Veja-se, por exemplo, C.A. Jeffries e outros (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258- 26264; N.J. Horwood, e outros, (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwali e outros (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261-40270; Vassilev e outros (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656; e Quek e outros (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140. Algumas pirazolopirimidinas 2 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ substituídas foram divulgadas como inibidoras de tirosina-quinase em US 2004/006083.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São aqui descritos inibidores da tirosina-quinase de Bruton (Btk). Também são aqui descritos inibidores irreversíveis de Btk. São adicionalmente descritos inibidores irreversíveis de Btk que formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na Btk. São adicionalmente aqui descritos inibidores irreversíveis de outras tirosina-quinases, em que as outras tirosina-quinases partilham homologia com a Btk na medida em que possuem um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com o inibidor irreversível (tais tirosina-quinases são aqui referidas como "homólogos de cisteína da tirosina-quinase Btk"). Também são aqui descritos métodos para sintetizar estes inibidores irreversíveis, métodos para utilizar estes inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo doenças em que a inibição irreversível de Btk proporciona benefícios terapêuticos a um paciente com a doença). São adicionalmente descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor irreversível de Btk. É aqui descrito um composto de Fórmula (D) . A Fórmula (D) é a seguinte:
Fórmula (D) em que:
La é CH2, O, NH ou S; 3 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Ar é um arilo substituído ou não substituído, ou um heteroarilo substituído ou não substituído; Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo; Z é C(=0), 0C(=0), NHC (=0) , C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NHS(=0)x, em que x é igual a 1 ou 2 ; R7 e Re são seleccionados de forma independente a partir de H, alquilo Ci-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído, heteroalquilo C1-C4 não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, cicloalquilo C3-C6 substituído, heterocicloalquilo C2-C6 não substituído e heterocicloalquilo C2-C6 substituído; ou R7 e Rs, tomados em conjunto, formam uma ligação; R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo Cq-Cs, cicloalquilo C3-C6 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo C2-C8 substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, alquil C1-C4 (arilo) , alquil Cq-C4(heteroalquilo), alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) , ou alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula D, em que R6 é H e R7 e R8 são H ou, tomados em conjunto, formam uma ligação, são concretizações da invenção.
Para toda e qualquer concretização, podem ser seleccionados substituintes de entre um subconjunto das alternativas enunciadas. Por exemplo, em algumas concretizações, La é CH2, 0 ou NH. Noutras concretizações, La é 0 ou NH. E ainda noutras concretizações, La é O.
Em algumas concretizações, Ar é um arilo substituído ou não substituído. Ainda noutras concretizações, Ar é um arilo de 6 membros. Em algumas outras concretizações, Ar é fenilo. 4
ΕΡ 2 201 840/PT
Em algumas concretizações, x é 2. Ainda noutras
concretizações, Z é C(=0), OC (=0), NHC(=0), S(=0)x, 0S(=0)X ou NHS(=0)x. Em algumas outras concretizações, Z é C(=0), NHC(=0) ou S(=0)2. São aqui descritos compostos em que R7 e Rs são seleccionados de forma independente de entre H, alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído, heteroalquilo C1-C4 não substituído e heteroalquilo C1-C4, substituído; ou R7 e R8, tomados em conjunto, formam uma ligação. Numa concretização, cada um de R7 e Rs é H; ou R7 e Rs, tomados em conjunto, formam uma ligação. São aqui descritos compostos em que R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquilo C1-C6 alquilaminoalquil Ci-Cs, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, alquil Ci-C4 (arilo), alquil C1-C4 (heteroarilo) , alquil Ci- C4 (cicloalquilo C3-C8) ou alquil C1-C4(heterocicloalquilo C2-Cs) . Nalguns casos, Rê é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquilo Ci~Ce, alquil Ci-C2-N(alquilo C7-03)2/ alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , alquil C1-C4(cicloalquilo C3-Cs) ou alquil C7- C4(heterocicloalquilo C2-C8) . Noutros exemplos, Rê é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, -CH2-0-(alquilo C1-C3) , -CH2-N (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (fenilo) ou alquil C1-C4(heteroarilo de 5 ou 6 membros). Noutros exemplos, R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, -CH2-O- (alquilo C1-C3) , -CH2- (aquilamino Ci~C&) , alquil C1-C4 (fenilo) ou alquil C1-C4 (heteroarilo de 5 ou 6 membros). Em algumas concretizações, R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, -CH2-O-(alquilo C1-C3) , -CH2- N (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (fenilo) ou alquil Ci-C4 (heteroarilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N) , ou alquil C1-C4(heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N).
Em algumas concretizações, Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, 5 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ cicloalquilo e heterocicloalquilo. Noutras concretizações, Y é um qrupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci~Ce, heteroalquilo C1-C5, cicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros, e heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros. Ainda noutras concretizações, Y é um qrupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 5 ou 6 membros e heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N. Em alqumas outras concretizações, Y é um cicloalquilo de 5 ou 6 membros, ou um heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N. Em algumas concretizações, Y é um anel cicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros; ou Y é um anel heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis é aqui descrita. Entende-se que podem ser seleccionados, por uma pessoa competente na matéria, substituintes e padrões de substituição nos compostos aqui proporcionados para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas do estado da técnica, assim como através daquelas aqui estabelecidas.
Em um aspecto, é aqui proporcionado um composto seleccionado de entre: 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4); (E)—1- (3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)but-2-en-l-ona (Composto 5); 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) sulfonileteno (Composto 6); 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) prop-2-in-l-ona (Composto 8); 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Composto 9); N-((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4 —d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)acrilamida (Composto 10); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4 — d]pirimidin-l-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 11); 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 12); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4- 6 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ fenoxifenil)-ΙΗ-pirazolo[3,4 — d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 13); 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 14); e (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-l-ona (Composto 15).
Num outro aspecto são proporcionadas composições farmacêuticas, as quais incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer dos compostos aqui referidos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável. Em certas concretizações, as composições aqui proporcionadas incluem adicionalmente um diluente, excipiente e/ou aqlutinante farmaceuticamente aceitáveis. São proporcionadas composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais compostos aqui proporcionados que entreqam quantidades eficazes para o tratamento, prevenção, ou melhoria de um ou mais sintomas de doenças, distúrbios ou condições que são modulados, ou por outra forma afectados, pela actividade de tirosina-quinase, ou em que está implicada a actividade de tirosina-quinase. As quantidades e concentrações eficazes são eficazes para melhorar qualquer dos sintomas de qualquer das doenças, distúrbios ou condições aqui divulgados.
Em certas concretizações, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica que contém; i) um transportador, diluente e/ou excipiente fisiologicamente aceitáveis; e ii) um ou mais compostos aqui proporcionados. São aqui descritos métodos para o tratamento de um paciente mediante a administração de um composto aqui proporcionado. Também é aqui descrito um método para inibir a actividade de tirosina-quinase(s) , tal como a Btk, ou para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, que beneficiem da inibição de tirosina-quinase (s) , tal como a Btk, num paciente, o que inclui a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer dos compostos aqui referidos, ou sais 7 ΕΡ 2 201 840/PT farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Num aspecto, é aqui proporcionado um composto, aqui divulgado, para utilização na inibição da actividade de tirosina-quinase de Bruton (Btk) ou para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que beneficiem com a inibição da actividade de tirosina-quinase de Bruton (Btk).
Em algumas concretizações, os compostos aqui proporcionados são administrados a um ser humano.
Em algumas concretizações, os compostos aqui proporcionados são administrados oralmente.
Noutras concretizações, os compostos aqui proporcionados são utilizados na formulação de um medicamento para a inibição da actividade de tirosina-quinase. Em algumas outras concretizações, os compostos aqui proporcionados são usados para a formulação de um medicamento para a inibição da actividade da tirosina-quinase de Bruton (Btk). São descritos artigos industriais incluindo material de embalagem, um composto ou composição ou seu derivado farmaceuticamente aceitável aqui proporcionados, que são eficazes para inibição da actividade de tirosina-quinase(s), tais como a Btk, no interior do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou a composição, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, são utilizados para inibir a actividade de tirosina-quinase(s), tais como a Btk.
Num outro aspecto estão tirosina-quinases inibidas compreendendo uma tirosina-quinase de Bruton, um homólogo da tirosina-quinase de Bruton ou um seu homólogo de cisteina da tirosina-quinase Btk, convalentemente ligados a um inibidor com a estrutura: 8
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1 ι „λ~^ f em gue indica 0 ponto de união entre o inibidor e a tirosina-quinase. Numa outra concretização, o inibidor está convalentemente ligado a um resíduo de cisteína na tirosina-quinase. É aqui descrito um método para inibir a tirosina-quinase de Bruton num indivíduo que disso necessita, mediante a administração ao mesmo indivíduo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C), ou Fórmula (D). O indivíduo necessitado pode sofrer de uma doença auto-imune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de
Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípidos, anemia aplástica, hepatite auto-imune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica auto-imune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crónica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia ou vestibulite vulvar. O indivíduo necessitado pode sofrer de uma condição ou doença hetero-imune, por exemplo, doença do enxerto contra hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, 9 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica ou dermatite atópica. O indivíduo necessitado pode sofrer de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidrosadenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ovarite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.
Em alguns casos, o indivíduo necessitado sofre de cancro. O cancro pode ser um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma múltiplo, plasmocitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primário, leucemia/linforna de Burkitt ou granulomatose linfomatóide. Quando o indivíduo sofre de um cancro, pode ser administrado ao indivíduo um agente anticancro em adição a um dos acima mencionados compostos. Num exemplo, o agente anticancro é um inibidor da sinalização de proteína-quinases activada por mitogénios de, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB2390 63, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002. O indivíduo necessitado pode sofrer de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, enfarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, restenose após 10 ΕΡ 2 201 840/PT angioplastia, reoclusão após revascularização (bypass) aorto-coronária, restenose após revascularização (bypass) aorto-coronária, apoplexia, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo de artérias periféricas, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda. É aqui descrito um método para tratar uma doença auto-imune mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . A doença auto-imune pode ser artrite. Em outros casos, a doença auto-imune é lúpus. Nalguns casos, a doença auto-imune é a doença inflamatória intestinal (incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa), artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípidos, anemia aplástica, hepatite auto-imune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica auto-imune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crónica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia ou vestibulite vulvar.
Também é aqui descrito um método para tratar uma condição ou doença hetero-imune mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . A condição ou doença hetero-imune é por exemplo a doença do enxerto contra hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica ou dermatite atópica. 11
ΕΡ 2 201 840/PT Ε aqui descrito um método para tratar uma doença inflamatória mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . A doença apendicite, cervicite, cistite, encefalite, inflamatória pode ser asma, doença inflamatória intestinal (incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa), blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, pneumonia, salpingite, tonsilite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidrosadenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ovarite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite. E aqui descrito um método para tratamento de um cancro mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Num exemplo, o cancro é um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/ macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma múltiplo, plasmocitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primário, leucemia/linforna de Burkitt ou granulomatose linfomatóide. Em alguns casos em que o indivíduo sofre de um cancro, é administrado ao indivíduo um agente anticancro em 12 ΕΡ 2 201 84Ο/PT adição a um dos acima mencionados compostos. Num caso, o agente anticancro é um inibidor da sinalização de proteína-quinases activada por mitogénios, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002. É aqui descrito um método para tratamento de um distúrbio tromboembólico mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . O distúrbio tromboembólico pode ser enfarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após revascularização (bypass) aorto-coronária, restenose após revascularização (bypass) aorto-coronária, apoplexia, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo de artérias periféricas, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda. É também aqui descrito um método para tratamento de uma doença auto-imune mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosina-quinase de Bruton. Numa concretização, o composto forma uma ligação covalente com a forma activada da tirosina-quinase de Bruton. Numa concretização adicional, ou alternativa, inibe irreversivelmente a tirosina-quinase de Bruton à qual está ligado covalentemente. Numa concretização adicional, ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina-quinase de Bruton. É aqui descrito um método para tratar uma doença ou condição hetero-imune mediante a administração a um indivíduo que disso necessita de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosina-quinase de Bruton. Numa concretização, o composto forma uma ligação covalente com a forma activada da tirosina-quinase de Bruton. Em concretizações adicionais, ou alternativas, o composto inibe irreversivelmente a tirosina-quinase de Bruton à qual está 13 ΕΡ 2 201 840/PT ligado covalentemente. Ainda noutra concretização adicional, ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina-quinase de Bruton.
Também é aqui descrito um método para o tratamento de uma doença inflamatória mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosina-quinase de Bruton. Em uma concretização, o composto forma uma ligação covalente com a forma activada da tirosina-quinase de Bruton. Noutras concretizações adicionais, ou alternativas, o composto inibe irreversivelmente a tirosina-quinase de Bruton à qual está ligado covalentemente. Numa concretização adicional, ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina-quinase de Bruton. Ainda num outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosina-quinase de Bruton para o tratamento do cancro. Numa concretização, o composto forma uma ligação covalente com a forma activada da tirosina-quinase de Bruton. Em outras concretizações adicionais, ou alternativas, o composto inibe irreversivelmente a tirosina-quinase de Bruton à qual está ligado covalentemente. Numa concretização adicional, ou alternativa, o composto forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina-quinase de Bruton. É aqui descrito um método para tratar um distúrbio tromboembólico mediante a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosina-quinase de Bruton. Num caso, o composto forma uma ligação covalente com a forma activada da tirosina-quinase de Bruton. Noutros casos adicionais, ou alternativos, o composto inibe irreversivelmente a tirosina-quinase de Bruton à qual está ligado covalentemente. O composto pode formar uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina-quinase de Bruton. São aqui descritos métodos para modular, incluindo inibir irreversivelmente, a actividade da Btk ou de outras tirosina-quinases, em que as outras tirosina-quinases 14
ΕΡ 2 201 840/PT partilham homologia com a Btk na medida em que possuem um residuo de cisteina (incluindo um resíduo Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com pelo menos um inibidor irreversível aqui descrito, num mamífero, compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . São descritos métodos para modular, incluindo inibir de forma irreversível a actividade da Btk num mamífero, compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D). São descritos métodos para tratar doenças ou condições dependentes de Btk ou mediadas por Btk, compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).
Também são descritos métodos para tratar a inflamação compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura das Fórmula (A), (B), (C) ou (D).
Também são aqui descritos métodos para o tratamento do cancro compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de Fórmula (A) , (B) , (C) ou (D) . O tipo de cancro pode incluir, mas não está limitado a, cancro pancreático ou outros tumores sólidos ou hematológicos. São aqui descritos métodos para tratar doenças respiratórias compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de Fórmula (A), (B), (C) ou (D). A doença respiratória pode ser asma. A doença respiratória pode incluir, mas não está limitada a, síndrome da dificuldade respiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma induzida por alergénios, asma de sensibilidade à aspirina, asma induzida por 15 ΕΡ 2 201 840/PT exercício físico, hiperventilação eucápnica, asma com início na infância, asma com início na idade adulta, variante tussígena da asma, asma ocupacional, asma resistente a esteróides, asma sazonal.
Existem métodos descritos para prevenir a artrite reumatóide e a osteoartrite compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de Fórmula (A), (B), (C) ou (D).
Também são descritos métodos para tratar respostas inflamatórias da pele compreendendo a administração ao mamífero, pelo menos uma vez, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a estrutura de Fórmula (A) , (B) , (C) ou (D) . Tais respostas inflamatórias da pele incluem, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contacto, eczema, urticária, rosácea e cicatrização. São descritos métodos para reduzir as lesões psoriáticas na pele, articulações ou outros tecidos ou órgãos, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um primeiro composto com a estrutura de Fórmula (A), (B), (C) ou (D) . É aqui descrito o uso de um composto de Fórmula (A) , (B) , (C) ou (D) no fabrico de um medicamento para tratar uma doença ou condição inflamatória num animal em que a actividade da Btk ou de outras tirosina-quinases, em que as outras tirosina-quinases partilham homologia com a Btk na medida em que possuem um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com pelo menos um dos inibidores irreversíveis aqui descritos, contribui para a patologia e/ou para os sintomas da doença ou condição. A proteína-tirosina-quinase pode ser Btk. As condições ou doenças inflamatórias podem ser doenças respiratórias, cardiovasculares ou proliferativas. A administração pode ser entérica, parentérica ou ambas, e em que (a) a quantidade eficaz do composto é sistemicamente administrada ao mamífero; (b) a quantidade eficaz do composto é oralmente administrada ao mamífero; (c) a quantidade eficaz do composto é administrada ao mamífero por via intravenosa; (d) a quantidade eficaz do composto é administrada por inalação; (e) a quantidade eficaz do composto é administrada 16 ΕΡ 2 201 840/PT por administração nasal; ou (f) a quantidade eficaz do composto é administrada por injecção no mamífero; (g) a quantidade eficaz do composto é administrada topicamente (dérmica) ao mamífero; (h) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração oftálmica; ou (i) a quantidade eficaz do composto é administrada ao mamífero por via rectal. São aqui descritas administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo quando (i) o composto é administrado uma vez; (i i) o composto é administrado ao mamífero por múltiplas vezes ao longo de um dia; (iii) continuadamente; ou (iv) continuamente. São aqui descritas administrações múltiplas da quantidade eficaz do composto, incluindo quando (i) o composto é administrado numa única dose; (ii) o tempo entre as múltiplas administrações é de 6 em 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero de 8 em 8 horas. O método pode compreender uma pausa da medicação em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto a administrar é temporariamente reduzida; no final da pausa, a dosagem do composto é retomada. A extensão da pausa da medicação pode variar de 2 dias a 1 ano. É aqui descrito o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo o cancro, compreendendo a administração de pelo menos um agente adicional seleccionado a partir do grupo constituído por alemtuzumab, trióxido de arsénio, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumav, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, ou classes de fármacos incluindo hormonas (um anti-estrogénio, um anti-androgénio ou análogos da hormona libertadora de gonadotropina, interferões tal como o interferão alfa, mostardas de azoto tais como bussulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinóides tais como tretinoína, inibidores da topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina-quinase tais como gefinitinib ou imatinib, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por esta 17 ΕΡ 2 201 840/PT terapia incluindo alopurinol, filgastrim, granisetrona/ ondasetrona/ palonossetrom, dronabinol.
Também é aqui descrita a identificação de pacientes por rastreio quanto a um haplótipo de genes de tirosina-quinase. O haplótipo de genes de tirosina-quinase pode ser um gene da via da tirosina-quinase ou um haplótipo de Btk.
Os compostos de Fórmula (A) , (B), (C) ou (D) podem ser inibidores irreversíveis da tirosina-quinase de Bruton (Btk). Estes inibidores irreversíveis podem ser selectivos para Btk. Estes inibidores podem ter uma IC50 abaixo de 10 microM num ensaio enzimático. É descrito um inibidor irreversível de Btk que tem uma IC50 inferior a 1 microM, por exemplo inferior a 0,25 microM. São descritos compostos de Fórmula (A) , (B), (C) ou (D) que são inibidores irreversíveis selectivos para a Btk em detrimento de Itk. São também descritos compostos de Fórmula (A), (B), (C) ou (D) que são inibidores irreversíveis selectivos para a Btk em detrimento de Lck. São descritos compostos de Fórmula (A) , (B) , (C) ou (D) que são inibidores irreversíveis selectivos para a Btk em detrimento de ABL. O composto de Fórmula (A), (B), (C) ou (D) pode ser um inibidor irreversível selectivo para a Btk em detrimento de CMET. O composto de Fórmula (A), (B), (C) ou (D) pode ser um inibidor irreversível selectivo para a Btk em detrimento de EGFR. O composto de Fórmula (A), (B), (C) ou (D) pode ser um inibidor irreversível selectivo para a Btk em detrimento de Lyn.
Os inibidores irreversíveis de Btk podem também ser inibidores de EGFR.
Outros objectos, características e vantagens dos métodos e composições aqui descritos, tornar-se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada que se segue. A descrição detalhada e os exemplos concretos são dados apenas a título ilustrativo. Os títulos das secções aqui utilizados apenas se destinam a fins organizativos e não devem ser interpretados como limitativos da matéria descrita. 18 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Alguma terminologia A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comummente entendido por um perito na especialidade no campo a que pertence a matéria reivindicada. No caso de haver uma pluralidade de definições para a terminologia aqui utilizada, as da presente secção prevalecem. Onde for feita referência a um URL ou a qualquer outro identificador ou endereço, deve ser entendido que tais identificadores podem mudar e a informação particular na internet pode ir e vir, mas informação equivalente pode ser encontrada mediante pesquisa na internet. A sua referência evidencia a disponibilidade e a difusão pública daquela informação.
Deverá entender-se que a descrição genérica acima e a descrição detalhada seguinte são meramente exemplificativas e explicativas e não são restritivas de qualquer matéria reivindicada. Neste pedido, a utilização do singular incluí o plural excepto se expressamente referido o contrário. Deve notar-se que, como utilizado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas do singular de "um", "uma" e "o" ou "a" incluem as correspondentes do plural excepto se o contexto claramente determinar o contrário. Neste pedido, o uso de "ou" significa "e/ou" excepto se referido o contrário. Acresce ainda que o uso do termo "incluindo", assim como de outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído", não é limitativo.
Os títulos das secções aqui utilizados destinam-se apenas a fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou partes de documentos, citados no pedido, incluindo, mas não limitados a, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros, manuais e tratados, são por este meio expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer finalidade. A definição de termos químicos padrão pode ser encontrada em obras de referência, incluindo Carey e Sundberg, "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED. ", Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York. Salvo indicação em contrário, são empregues métodos convencionais de espectroscopia de massa, 19 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ NMR, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia, que fazem parte do estado da técnica. A menos que sejam fornecidas definições específicas, a nomenclatura empregue em conexão com, e os procedimentos e técnicas laboratoriais de, química analítica, química orgânica sintética e química médica e farmacêutica, aqui descritas, é a conhecida do estado da técnica. Podem ser utilizadas técnicas padrão para sínteses químicas, análises químicas, preparações farmacêuticas, formulação e entrega, e tratamento de pacientes. Podem ser utilizadas técnicas padrão para ADN recombinante, síntese de oligonucleótidos, e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Podem ser executadas reacções e técnicas de purificação, por exemplo, utilizando kits de especificações do fabricante ou como comummente feito no estado da técnica ou como aqui descrito. As mencionadas técnicas e procedimentos podem ser em geral executados mediante métodos convencionais bem conhecidos do estado da técnica e como descrito em várias referências genéricas e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente descrição.
Deverá entender-se que os métodos e composições aqui descritos não estão limitados à metodologia, protocolos, linhagens de células, construções e reagentes particulares aqui descritos e, como tal, podem variar. Deve também ser entendido que a terminologia aqui usada tem apenas o propósito de descrever concretizações específicas, e não tem a intenção de limitar o âmbito dos métodos e composições aqui descritos, o qual será apenas circunscrito pelas reivindicações anexas.
Um grupo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático. A porção alquilo pode ser um grupo "alquilo saturado", o que significa que não contém qualquer porção alceno ou alcino. A porção alquilo pode também ser uma porção "alquilo insaturado", o que significa que contém pelo menos uma porção alceno ou alcino. Uma porção "alceno" refere-se a um grupo que tem pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, e uma porção "alcino" refere-se a um grupo que tem pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. A porção alquilo, quer saturada ou insaturada, pode ser 20 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ ramificada, de cadeia linear ou ciclica. Dependendo da estrutura, um grupo alquilo pode ser um monorradical ou um dirradical (por exemplo, um grupo alquileno. O grupo alquilo pode também ser um "alquilo inferior" com 1 a 6 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, Ci-Cx inclui C1-C2, C1-C3 ... Ci-Cx. A porção "alquilo" pode ter 1 a 10 átomos de carbono (sempre que aqui aparecer, uma gama numérica, tal como "1 a 10", refere-se a cada número inteiro na gama dada; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquilo pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até, e incluindo, 10 átomos de carbono, apesar da presente definição também contemplar a ocorrência do termo "alquilo" sem que seja designada qualquer gama numérica). O grupo alquilo dos compostos aqui descritos pode ser designado por "alquilo C1-C4" ou por designações semelhantes. Apenas a titulo de exemplo, "alquilo C1-C4" indica que há de um a quatro átomos de carbono na cadeia alquilo, isto é, a cadeia alquilo é seleccionada de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo. Assim, o alquilo C1-C4 inclui o alquilo C1-C2 e o alquilo C1-C3. Os grupos alquilo podem estar substituídos ou não substituídos. Os grupos alquilo típicos incluem, mas não estão de forma alguma limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, e afins.
Como aqui utilizada, a expressão "alquilo não cíclico" refere-se a um alquilo que não é cíclico (isto é, uma cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos um átomo de carbono). Os alquilos não cíclicos podem ser completamente saturados ou podem conter alcenos e/ou alcinos não cíclicos. Os alquilos não cíclicos podem opcionalmente estar substituídos. O termo "alcenilo" refere-se a um tipo de grupo alquilo no qual os primeiros dois átomos do grupo alquilo formam uma ligação dupla que não faz parte de um grupo aromático. Isto 21 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ é, um grupo alcenilo começa com os átomos -C(R)=C(R)-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alcenilo, as quais podem ser iguais ou diferentes. A porção alcenilo pode ser ramificada, de cadeira linear ou cíclica (caso em que, seria também conhecido como grupo "cicloalcenilo"). Dependendo da estrutura, um grupo alcenilo pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alcenileno). Os grupos alcenilo podem estar opcionalmente substituídos. Exemplos não limitativos de um grupo alcenilo incluem -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C (CH3)=CHCH3. Os grupos alcenileno incluem, mas não estão limitados a, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- e -C (CH3) =CHCH2-. Os grupos alcenilo podem ter 2 a 10 átomos de carbono. O grupo alcenilo pode também ser uma "alcenilo inferior" com 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alcinilo refere-se a um tipo de grupo alquilo no qual os dois primeiros átomos do grupo alquilo formam uma ligação tripla. Isto é, um grupo alcinilo inicia-se com os átomos -C=C-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alcinilo, as quais podem ser iguais ou diferentes. A porção "R" da porção alcinilo pode ser ramificada, de cadeia linear ou cíclica. Dependendo da estrutura, um grupo alcinilo pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alcinileno). Os grupos alcinilo podem opcionalmente estar substituídos. Exemplos não limitativos de um grupo alcinilo incluem, mas não estão limitados a, -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, —C=C— e -CsCCH2. Os grupos alcinilo podem ter 2 a 10 átomos de carbono. O grupo alcinilo pode também ser um "alcinilo inferior" com 2 a 6 átomos de carbono.
Um grupo "alcoxi" refere-se a um grupo (alquilo)O-, onde o alquilo é como aqui definido. "Hidroxialquilo" refere-se a um radical alquilo, como aqui definido, substituído com pelo menos um grupo hidroxi. Exemplos não limitativos de hidroxialquilo incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2- hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4- hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2 - 22 ΕΡ 2 201 840/PT hidroxietilo, 2, 3-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo. "Alcoxialquilo" refere-se a um radical alquilo, tal como aqui definido, substituido com um grupo alcoxi, tal como aqui definido.
Um grupo "alceniloxi" refere-se a um grupo (alcenilo)O-, em que alcenilo é como aqui definido. O termo "alquilamina" refere-se ao grupo -N(alquil) xHy, em que x e y são seleccionados de entre x=l, y=l e x=2, y=0.
Quando x=2, os grupos alquilo, em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um sistema anelar cíclico. "Alquilaminoalquilo" refere-se a um radical alquilo, tal como aqui definido, substituído com uma aquilamina, tal como aqui definida.
Uma "amida" é uma porção química com a Fórmula -C(0)NHR ou -NHC(0)R, em que R é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Uma porção amida pode formar uma ligação entre um aminoácido ou uma molécula peptídica e um composto aqui descrito, desse modo formando um pro-fármaco. Qualquer cadeia lateral carboxilo ou amina nos compostos aqui descritos pode ser amidifiçada. Os procedimentos e os grupos específicos para formar estas amidas são conhecidos dos peritos na especialidade e podem facilmente ser encontrados em fontes de referência tal como Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999. O termo "éster" refere-se a uma porção química com a Fórmula -COOR, em que R é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Qualquer cadeia lateral carboxilo ou hidroxi nos compostos aqui descritos pode ser esterifiçada. Os procedimentos e grupos específicos para fazer tais 23 ΕΡ 2 201 840/PT ésteres são conhecidos dos peritos na especialidade e podem facilmente ser encontrados em fontes de referência tal como Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
Tal como aqui utilizado, o termo "anel" refere-se a qualquer estrutura fechada de forma covalente. Os anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilos e cicloalquilos), heterociclos (por exemplo, heteroarilos e heterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilos e heteroarilos), não aromáticos (por exemplo, cicloalquilos e heterociclos não aromáticos). Os anéis podem opcionalmente estar substituídos. Os anéis podem ser monocíclicos ou policíclicos.
Tal como aqui utilizado, a expressão "sistema anelar" ou "sistema de anel" refere-se a um ou mais do que um anel.
As expressões "anel de membros" ou "anel membrado" podem contemplar qualquer estrutura cíclica. Os termos "de membros" ou "membrado" destinam-se a traduzir o número de átomos do esqueleto que constituem o anel. Assim, por exemplo, ciclo-hexilo, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros, e ciclopentilo, pirrole, furano e tiofeno são anéis de 5 membros. O termo "fundido" refere-se a estruturas nas quais dois ou mais anéis partilham uma ou mais ligações.
Os termos "carbocíclico" ou "carbociclo" referem-se a um anel em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. O carbociclo inclui arilo e cicloalquilo. A expressão distingue assim carbociclo de heterociclo ("heterocíclico") em que o esqueleto do anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo). O heterociclo inclui heteroarilo e heterocicloalquilo. Os carbociclos e os heterociclos podem opcionalmente estar substituídos. O termo "aromático" refere-se a um anel planar possuindo um sistema de electrões π deslocalizado contendo 4n+2 electrões n, em que n é um número inteiro. Os anéis aromáticos podem ser formados a partir de cinco, seis, sete, 24 ΕΡ 2 201 840/PT oito, nove ou mais do que nove átomos. Os aromáticos podem opcionalmente estar substituídos. O termo "aromático" inclui tanto grupos arilo carbociclico (por exemplo, fenilo) como arilo heterocíclico (ou "heteroarilo" ou "heteroaromático") (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monociclicos ou policiclicos de anéis fundidos (isto é, anéis que partilham pares de átomos de carbono adjacentes).
Tal como aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a um anel aromático em que cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Os anéis arilo podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Os grupos arilo podem opcionalmente estar substituídos. Exemplos de grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antrancenilo, fluorenilo e idenilo. Dependendo da estrutura, um grupo arilo pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo arileno).
Um grupo "ariloxi" refere-se a um grupo (arilo)O-, em que o arilo é como aqui definido. "Aralquilo" significa um radical alquilo, como aqui definido, substituído com um grupo arilo. Grupos aralquilo não limitativos incluem benzilo, fenetilo e afins. "Aralcenilo" significa um radical alcenilo, como aqui definido, substituído com um grupo arilo, como aqui definido. O termo "cicloalquilo" refere-se a um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogénio, e que pode ser saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado. Os grupos cicloalquilo incluem grupos com 3 a 10 átomos no anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem as seguintes porções:
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ΕΡ 2 201 840/PT
CD
co e afins. Dependendo da estrutura, um grupo cicloalquilo pode ser um monorradical ou um dirradical (por exemplo, um grupo cicloalquileno). O grupo cicloalquilo também pode ser um "cicloalquilo inferior" com 3 a 8 átomos de carbono. "Cicloalquilalquilo" significa um radical alquilo, como aqui definido, substituído com um grupo cicloalquilo. Grupos cicloalquilalquilo não limitantes incluem ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e afins. O termo "heterociclo" refere-se a grupos heteroaromáticos e heteroaliciclicos contendo um a quatro heteroátomos, cada um seleccionado entre O, S e N, em que cada grupo heterociclico tem de 4 a 10 átomos no seu sistema anelar, e com a condição de o anel do referido grupo não conter dois átomos O ou S adjacentes. Aqui, sempre que o número de átomos de carbono num heterociclo é indicado (por exemplo, heterociclo Ci~Ce) , pelo menos um outro átomo (o heteroátomo) tem que estar presente no anel. Designações tais como "heterociclo Ci-C6" referem-se apenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos no anel. Entenda-se que o anel heterociclico pode ter heteroátomos adicionais no anel. Designações tais como "heterociclo de 4-6 membros" referem-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (isto é, um anel de quatro, cinco ou seis membros, em que, pelo menos um átomo, é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os restantes dois a quatro átomos são átomos de carbono ou heteroátomos). Nos heterociclos que têm dois ou mais heteroátomos, esses dois ou mais átomos podem ser iguais ou diferentes entre si. Os heterociclos podem opcionalmente estar substituídos. A ligação a um heterociclo pode ser num heteroátomo ou através de um átomo de carbono. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos que têm apenas 4 átomos no seu sistema anelar, mas os grupos heterocíclicos aromáticos têm que ter pelo menos 26 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ 5 átomos no seu sistema anelar. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas anelares benzo-fundidos. Um exemplo de um grupo heterociclico de 4 membros é o azetidinilo (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterociclico de 5 membros é o tiazolilo. Um exemplo de um grupo heterociclico de 6 membros é o piridilo, e um exemplo de um grupo heterociclico de 10 membros é o quinolinilo. Exemplos de grupos heterociclicos não aromáticos são o pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo e quinozililo. Exemplos de grupos heterociclicos aromáticos são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, um grupo furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. Os grupos precedentes, como derivados dos grupos enunciados acima, podem ser ligados a C ou ligados a N onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado a N) ou pirrol-3-ilo (ligado a C) . Mais, um grupo derivado de imidazole pode ser imidazol-l-ilo ou imidazol-3-ilo (ambos ligados a N) ou imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou imidazol-5-ilo (todos ligados a C). Os grupos heterociclicos incluem sistemas anelares benzo-fundidos e sistemas anelares substituídos com uma ou duas porções oxo (=0) tais como pirrolidin-2-ona. Dependendo da estrutura, um grupo heterociclico pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, heterocicleno). 27 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Os termos "heteroarilo" ou, alternativamente, "heteroaromático", referem-se a um grupo arilo que inclui um ou mais heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Uma porção "heteroaromática" ou "heteroarilo" contendo N refere-se a um grupo aromático no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de azoto. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem as porções seguintes:
e afins. Dependendo da estrutura, um grupo heteroarilo pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo heteroarileno).
Tal como aqui utilizados, os termos "heterociclo não-aromático", "heterocicloalquilo" ou "heteroaliciclico" referem-se a um anel não-aromático em que um ou mais átomos que formam o anel são heteroátomos. Um grupo "heterociclo não-aromático" ou "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo que inclui pelo menos um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com um arilo ou um heteroarilo. Os anéis heterocicloalquilo podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos. Os anéis heterocicloalquilo podem opcionalmente estar substituídos. Em certas concretizações, heterociclos não-aromáticos contêm um ou mais grupos carbonilo ou tiocarbonilo tais como, por exemplo, grupos contendo oxo e grupos contendo tio. Exemplos de heterocicloalquilos incluem, mas não estão limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetra-hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4- 28
ΕΡ 2 201 840/PT oxatiano, tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, di- hidrouracilo, morfolina, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxole, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiole, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, também referidos como heterociclos não-aromáticos, incluem:
e afins. O termo heteroaliciclico também inclui todas as formas de anéis dos hidratos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, monossacáridos, dissacáridos e oligossacáridos. Dependendo da estrutura, um grupo heterocicloalguilo pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo heterocicloalguileno). O termo "halogeno-" ou, alternativamente, "halogéneo" ou "halogeneto" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os termos "halogenoalguilo", "halogenoalcenilo", halogenoalcinilo" e "halogenoalcoxi" incluem estruturas alquilo, alcenilo, alcinilo e alcoxi nas quais pelo menos um hidrogénio está substituído por um átomo de halogéneo. Em certas concretizações nas quais dois ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por átomos de halogéneo, os átomos de halogéneo são todos iguais entre si. Noutras concretizações nas quais dois ou mais átomos de hidrogénio 29 ΕΡ 2 201 840/PT estão substituídos por átomos de halogéneo, os átomos de halogéneo não são todos iguais entre si. O termo "fluoroalquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo no qual pelo menos um hidrogénio está substituído por um átomo de flúor. Exemplos de grupos fluoroalquilo incluem, mas não estão limitados a, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 e afins.
Tal como aqui utilizado, os termos "heteroalquilo", "heteroalcenilo", heteroalcinilo" incluem radicais alquilo, alcenilo e alcinilo opcionalmente substituídos nos quais um ou mais átomos da cadeia principal são heteroátomos, por exemplo, oxigénio, azoto, enxofre, silício, fósforo ou suas combinações. 0(s) heteroátomo(s) pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquilo ou na posição na qual o grupo heteroalquilo é ligado ao remanescente da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2- NH-CH3, -CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -ch3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH- O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N (CH3) -CH3. Ademais, até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, a título de exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-0-Si (CH3) 3. O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo que não carbono ou hidrogénio. Os heteroátomos são tipicamente seleccionados de forma independente entre oxigénio, enxofre, azoto, silício e fósforo, mas não estão limitados a estes átomos. Em concretizações nas quais estão presentes dois ou mais átomos, os dois ou mais heteroátomos podem ser todos iguais entre si, ou alguns ou todos dos dois ou mais heteroátomos podem cada um ser diferente dos outros. O termos "ligação" ou "ligação simples" refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como parte de uma estrutura maior.
Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS. 30
ΕΡ 2 201 840/PT Ο termo "porção" refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. As porções químicas são muitas vezes entidades químicas reconhecidas incorporadas ou apensas a uma molécula.
Um grupo "sulfinilo" refere-se a um -S(=0)-R.
Um grupo "sulfonilo" refere-se a um -S(=0)2_R.
Um grupo "tioalcoxi" ou "alquiltio" refere-se a um grupo -S-alquilo.
Um grupo "alquiltioalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um grupo -S-alquilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "O-carboxi" ou "aciloxi" refere-se a um grupo de Fórmula RC(=0)0-. "Carboxi" significa um radical -C(0)0H.
Como aqui utilizado, o termo "acetilo" refere-se a um grupo de Fórmula -C(=0)CH3. "Acilo" refere-se ao grupo -C(0)R.
Tal como aqui utilizado, o termo "tri- halogenometanossulfonilo" refere-se a um grupo de Fórmula X3CS(0)2- em que X é um halogéneo.
Tal como aqui utilizado, o termo "ciano" refere-se a um grupo de Fórmula -CN. "Cianoalquilo" significa um radical alquilo, tal como aqui definido, substituído com pelo menos um grupo ciano.
Tal como aqui utilizado, o termo "N-sulfonamido" ou "sulfonilamino" refere-se a um grupo de Fórmula RS(=0)2NH-.
Tal como aqui utilizado, o termo "O-carbamilo" refere-se a um grupo de Fórmula -0C(=0)NR2. 31
ΕΡ 2 201 840/PT
Tal como aqui utilizado, o termo "N-carbamilo" refere-se a um grupo de Fórmula R0C(=0)NH-.
Tal como aqui utilizado, o termo "O-tiocarbamilo" refere-se a um grupo de Fórmula -OC(=S)NR2.
Tal como aqui utilizado, o termo "N-tiocarbamilo" refere-se a um grupo de Fórmula ROC(=S)NH-.
Tal como aqui utilizado, o termo "C-amido" refere-se a um grupo de Fórmula -C(=0)NR2. "Aminocarbonilo" refere-se a um radical -CONH2.
Tal como aqui utilizado, o termo "N-amido" refere-se a um grupo de Fórmula RC(=0)NH-.
Tal como aqui utilizado, o substituinte "R" que aparece por si e sem uma designação numérica refere-se a um substituinte seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado por um carbono do anel) e heterociclo não-aromático (ligado por um carbono do anel). A expressão "opcionalmente substituído" ou "substituído" significa que o grupo referenciado pode estar substituído com um ou mais grupos adicionais individualmente e independentemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halogéneo, acilo, nitro, halogenoalquilo, fluoroalquilo, amino, incluindo grupos mono- e di-substituídos, e os seus derivados protegidos. A título de exemplo um substituinte opcional pode ser LSRS em que cada Ls é independentemente seleccionado entre de uma ligação, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S (=0) 2~ r -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS (=0) 2, -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo Ci-Cõ substituído ou não substituído) ou -alcenilo C2-C6 substituído ou não substituído); e cada Rs é independentemente seleccionado entre H, -(alquilo C1-C4 substituído ou não substituído), (cicloalquilo C3-C6 substituído ou não substituído), heteroarilo ou heteroalquilo. Os grupos protectores que 32 ΕΡ 2 201 840/PT podem formar os derivados protectores dos substituintes acima referidos são conhecidos dos peritos na especialidade e podem ser encontrados em referências tais como a de Green e Wuts acima mencionada. A expressão "porção aceitadora de Michael" refere-se a um grupo funcional que pode participar numa reacção de Michael, na qual uma nova ligação covalente é formada entre uma parte da porção aceitadora de Michael e a porção dadora. A porção aceitadora de Michael é um electrófilo e a "porção dadora" é um nucleófilo. Os grupos "G" apresentados em qualquer entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) ou Fórmula (C) são exemplos não limitativos de porções aceitadoras de Michael.
Os termos "nucleófilo" ou "nucleofilico" referem-se a um composto rico em electrões ou uma sua porção. Um exemplo de um nucleófilo inclui, mas de forma alguma está limitado a, um resíduo de cisteína de uma molécula, tal como, por exemplo, Cys 481 ou Btk.
Os termos "electrófilo" ou "eletrofilico" referem-se a uma molécula pobre em electrões ou deficiente em electrões, ou uma sua porção. Exemplos de electrófilos incluem, mas não estão de modo algum limitados a, porções aceitadoras de Michael.
As expressões "aceitável" ou "farmaceuticamente aceitável", no que respeita a uma formulação, composição ou ingrediente, tal como aqui utilizadas, significam não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo em tratamento ou não anular a actividade biológica ou propriedades do composto e ser relativamente não tóxico.
Tal como aqui utilizado, o termo "agonista" refere-se a um composto, cuja presença resulta numa actividade biológica de uma proteína que é a mesma que a actividade biológica que resulta da presença de um ligando de ocorrência natural para a proteína, tal como, por exemplo, Btk.
Tal como aqui utilizado, o termo "agonista parcial" refere-se a um composto cuja presença resulta numa actividade biológica de uma proteína que é do mesmo tipo 33 ΕΡ 2 201 840/PT daquela que resulta da presença de um ligando natural para a proteína mas de menor grandeza.
Tal como aqui utilizado, o termo "antagonista" refere-se a um composto, cuja presença resulta numa diminuição da grandeza de uma actividade biológica de uma proteína. Em certas concretizações, a presença de um antagonista resulta na completa inibição de uma actividade biológica de uma proteína, tal como, por exemplo, Btk. Em certas concretizações, um antagonista é um inibidor.
Tal como aqui utilizado, "melhoria" dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição em particular, mediante a administração de um composto ou composição farmacêutica em particular, refere-se a qualquer diminuição de gravidade, atraso no inicio, abrandamento da progressão, ou encurtamento da duração, quer permanentes ou temporários, duradouros ou transitórios, que possam ser atribuídos ou associados à administração do composto ou da composição. "Biodisponibilidade" refere-se à percentagem do peso dos compostos aqui divulgados, tais como, compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), da dose, que é entregue na circulação geral do animal ou ser humano em estudo. A exposição total de um fármaco (AUC(o-~)) quando administrado intravenosamente é normalmente definida como 100% biodisponível (F%). "Biodisponibilidade oral" refere-se à extensão em que os compostos aqui divulgados, tais como compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , são absorvidos para circulação geral quando a composição farmacêutica é tomada oralmente em comparação com a injecção intravenosa. "Concentração no plasma sanguíneo" refere-se à concentração dos compostos aqui divulgados, tais como, compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), no componente plasma do sangue de um indivíduo. É entendido que a concentração plasmática de compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), pode variar significativamente entre indivíduos, devido à variabilidade 34 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ no que diz respeito ao metabolismo e/ou interacções possíveis com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma concretização aqui divulgada, a concentração no plasma sanguíneo dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , pode variar de indivíduo para indivíduo. Do mesmo modo, valores tais como a concentração plasmática máxima (Cmax) ou o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) ou a área total sob a curva da concentração plasmática ao longo do tempo (AUC(o-~>), podem variar de indivíduo para indivíduo. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), pode variar de indivíduo para indivíduo. A expressão "tirosina-quinase de Bruton", tal como aqui utilizada, refere-se à tirosina-quinase de Bruton do Homo sapiens, como divulgada, por exemplo, na Patente norte-americana US 6,236,469 (N.° de Acesso no GenBank: NP_000052). A expressão "homólogo da tirosina-quinase de Bruton", tal como aqui utilizada, refere-se a ortólogos de tirosina-quinase de Bruton, por exemplo, os ortólogos do ratinho (N.° de acesso no GenBank AAB47246), do cão (N.° de acesso no GenBank XP_549139), do rato (N.° de acesso no GenBank NP_001007799), da galinha (N.° de acesso no GenBank NP_989564), ou do peixe-zebra (N.° de acesso no GenBank XP_698117), e proteínas de fusão de qualquer dos acima referidos que exibam actividade de quinase relativamente a um ou mais substratos da tirosina-quinase de Bruton (por exemplo, um substrato peptídico com a sequência de aminoácidos "AVLESEEELYSSARQ").
Nos termos "co-administração" ou afins, tal como aqui utilizados, pretende-se abranger a administração a um único paciente dos agentes terapêuticos seleccionados, e pretende-se incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma via ou por diferentes vias de administração, ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. 35 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
As expressões "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizadas, referem-se a uma quantidade suficiente a administrar de um agente ou de um composto, a qual aliviará em alguma medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição a tratar. O resultado pode ser redução e/ou alivio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para utilização terapêutica é a quantidade da composição, incluindo um composto como aqui divulgado, necessária para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença sem efeitos secundários adversos excessivos. Uma "quantidade eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada utilizando técnicas, tais como um estudo do aumento da dose. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui, por exemplo, uma quantidade profilacticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de um composto aqui divulgado é uma quantidade eficaz para atingir um efeito farmacológico desejado ou a melhoria terapêutica sem efeitos secundários adversos excessivos. Entende-se que "uma quantidade eficaz" ou "uma quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de indivíduo para indivíduo devido a variações no metabolismo do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), à idade, peso, condição geral do indivíduo, à condição a tratar, à gravidade da condição a tratar e à opinião do médico prescritor. Apenas a título de exemplo, as quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por experimentação de rotina, incluindo, mas não limitada a, um ensaio clínico de escalação da dose.
Os termos "melhoria" ou "melhorar" significam aumentar ou prolongar um efeito desejado, em potência ou em duração. A título de exemplo, "melhorar" o efeito de agentes terapêuticos refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou em duração, o efeito de agentes terapêuticos durante o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade eficaz para melhorar", como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de um agente terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Quando utilizadas num paciente, as quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e progressão 36 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ da doença, distúrbio ou condição, de terapia prévia, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, e da avaliação do médico assistente. O termo "cisterna homóloga", como aqui utilizado, refere-se a um resíduo de cisteína encontrado numa posição da sequência que é homóloga à da cisteína 481 da tirosina-quinase de Bruton, como aqui definida. Por exemplo, a cisteína 482 é a cisteína homóloga do ortólogo de ratinho da tirosina-quinase de Bruton; a cisteína 479 é a cisteína homóloga do ortólogo de galinha; e a cisteína 481 é a cisteína homóloga no ortólogo de peixe-zebra. Noutro exemplo, a cisteína homóloga de TXK, um membro da família de quinases Tec relacionada com a tirosina de Bruton, é a Cys 350. Outros exemplos de quinases com cisternas homólogas estão ilustrados na Fig. 1. Vejam-se também os alinhamentos de sequências de tirosina-quinases (TK) publicados na rede de alcance mundial (world wide web) em klnase.com/human/kinome/phylogeny.html. O termo "idêntico", como aqui utilizado, refere-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são iguais. Adicionalmente, a expressão "substancialmente idêntico", tal como aqui utilizada, refere-se a duas ou mais sequências que têm uma percentagem de unidades sequenciais que são iguais quando comparadas e alinhadas para uma máxima correspondência ao longo de uma janela de comparação, ou região designada como medida utilizando algoritmos de comparação ou mediante alinhamento manual e inspecção visual. Apenas a título de exemplo, duas ou mais sequências podem ser "substancialmente idênticas" se as unidades sequenciais forem cerca de 60% idênticas, cerca de 65% idênticas, cerca de 70% idênticas, cerca de 75% idênticas, cerca de 80% idênticas, cerca de 85% idênticas, cerca de 90% idênticas ou cerca de 95% idênticas ao longo de uma região especificada. Estas percentagens para descrição da "identidade percentual" de duas ou mais sequências. A identidade de uma sequência pode existir ao longo de uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 unidades sequenciais de comprimento, ao longo de uma região que tem cerca de 50 unidades sequenciais de comprimento, ou, quando não especificado, ao longo de toda a sequência. Esta definição também se refere ao complemento de uma sequência de teste. Apenas a título de exemplo, duas ou 37
ΕΡ 2 201 840/PT mais sequências polipeptídicas são idênticas quando os resíduos de aminoácido são iguais, enquanto duas ou mais sequências polipeptídicas são "substancialmente idênticas" se os resíduos de aminoácido são cerca de 60% idênticos, cerca de 65% idênticos, cerca de 70% idênticos, cerca de 75% idênticos, cerca de 80% idênticos, cerca de 85% idênticos, cerca de 90% idênticos ou cerca de 95% idênticos ao longo de uma região especificada. A identidade pode existir ao longo de uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 aminoácidos de comprimento, ao longo de uma região que tem cerca de 50 aminoácidos de comprimento, ou, quando não especificado, ao longo da totalidade da sequência, de uma sequência polipeptídica. Adicionalmente, apenas a título exemplificativo, duas ou mais sequências polinucleotídicas são idênticas quando os resíduos de ácido nucleico são iguais, enquanto duas ou mais sequências polinucleotídicas são "substancialmente idênticas" se os resíduos de ácido nucleico são cerca de 60% idênticos, cerca de 65% idênticos, cerca de 70% idênticos, cerca de 75% idênticos, cerca de 80% idênticos, cerca de 85% idênticos, cerca de 90% idênticos ou cerca de 95% idênticos ao longo de uma região especificada. A identidade pode existir ao longo de uma região que tem pelo menos de cerca de 75-100 ácidos nucleicos de comprimento, ao longo de uma região que tem cerca de 50 ácidos nucleicos de comprimento, ou, quando não especificado, ao longo da totalidade da sequência, de uma sequência polinucleotídica.
Os termos "inibe", "inibir" ou "inibidor" de uma quinase, tal como aqui utilizados, referem-se à inibição da actividade enzimática de fosfotransferase. A expressão "inibidor irreversível", tal como aqui utilizada, refere-se a um composto que, mediante contacto com uma proteína alvo (por exemplo, uma quinase) provoca a formação de uma nova ligação covalente com, ou no interior da proteína, pelo que uma ou mais das actividades biológicas da proteína alvo (por exemplo, actividade de fosfotransferase) é diminuída ou abolida não obstante a subsequente presença ou ausência do inibidor irreversível. A expressão "inibidor irreversível de Btk", como aqui utilizada, refere-se a um inibidor de Btk que pode formar uma 38 ΕΡ 2 201 840/PT ligação covalente com um resíduo de aminoácido de Btk. Numa concretização, o inibidor irreversível de Btk pode formar uma ligação covalente com um resíduo de Cys de Btk. Em concretizações particulares, o inibidor irreversível pode formar uma ligação covalente com um resíduo de Cys 481 (ou um seu homólogo) de Btk ou um resíduo de cisteína na posição homóloga correspondente de outra tirosina-quinase, como ilustrado na Fig. 1. O termo "isolado", como aqui utilizado, refere-se à separação e remoção de um componente de interesse de componentes sem interesse. As substâncias isoladas podem estar num estado seco ou semi-seco, ou em solução, incluindo mas não limitada a uma solução aquosa. O componente isolado pode estar em estado homogéneo ou o componente isolado pode fazer parte de uma composição farmacêutica que compreende transportadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Apenas a título de exemplo, os ácidos nucleicos ou proteínas estão "isolados" quando esses ácidos nucleicos ou proteínas estão isentos de pelo menos alguns dos componentes celulares com os quais estão associados no estado natural, ou quando o ácido nucleico ou a proteína foram concentrados a um nível superior ao da concentração da sua produção in vivo ou in vitro. Também a título de exemplo, um gene está isolado quando separado de quadros de leitura abertos que ladeiam o gene e codificam uma proteína que não seja a do gene de interesse.
Um "metabolito" de um composto aqui divulgado é um derivado desse composto que é formado quando o composto é metabolizado. A expressão "metabolito activo" refere-se a um derivado biologicamente activo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabolizado", tal como aqui utilizado, refere-se à soma dos processos (incluindo, mas não limitado a reacções de hidrólise e reacções catalisadas por enzimas, tais como, reacções de oxidação) através dos quais uma substância em particular é modificada por um organismo. Assim, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas num composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reacções de oxidação e de redução enquanto as uridina-disfosfato-glucoriniltransferases catalisam a transferência de uma 39 ΕΡ 2 201 840/PT molécula de ácido glucorónico activado para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxilicos, aminas e grupos sulfidrilo livres. Mais informação sobre metabolismo pode ser obtida em The Pharmalogical Basis of Therapeutics, 9.a Edição, McGraw Hill (1996). Os metabolitos dos compostos aqui divulgados podem ser identificados quer mediante administração dos compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecidos do hospedeiro, quer por incubação dos compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos dai resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos do estado da técnica. Em algumas concretizações, os metabolitos de um composto são formados através de processos oxidativos e correspondem ao composto contendo hidroxi correspondente. Em algumas concretizações, um composto é metabolizado em metabolitos farmacologicamente activos. O termo "modular", tal como aqui utilizado, significa interagir com um alvo, quer directa quer indirectamente, de modo a alterar a actividade do alvo, incluindo, apenas a titulo exemplificativo, melhorar a actividade do alvo, inibir a actividade do alvo, limitar a actividade do alvo ou aumentar a actividade do alvo.
Tal como aqui utilizado, o termo "modulador" refere-se a um composto que altera uma actividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou uma diminuição na grandeza de uma certa actividade de uma molécula comparada com a grandeza da actividade na ausência do modulador. Em certas concretizações, um modulador é um inibidor, o qual diminui a grandeza de uma ou mais actividades de uma molécula. Em certas concretizações, um inibidor impede completamente uma ou mais actividades de uma molécula. Em certas concretizações, um modulador é um activador, o qual aumenta a grandeza de pelo menos uma actividade de uma molécula. Em certas concretizações, a presença de um modulador resulta numa actividade que não ocorre na ausência do modulador. A expressão "quantidade profilacticamente eficaz", tal como aqui utilizada, refere-se à quantidade de uma composição aplicada a um paciente que aliviará em certa medida um ou 40 ΕΡ 2 201 840/PT mais dos sintomas de uma doença, condição ou distúrbio que estão a ser tratados. Nestas aplicações profilácticas, tais quantidades podem depender do estado de saúde, peso, e afins, do paciente. Considera-se que faz parte das competências na matéria determinar estas quantidades profilacticamente eficazes mediante experimentação de rotina, incluindo, mas não limitada a, ensaio clinico de escalação da dose.
Tal como aqui utilizada, a expressão "composto de ligação selectiva" refere-se a um composto que se liga selectivamente a qualquer porção de uma ou mais proteínas alvo.
Tal como aqui utilizada, a expressão "liga-se selectivamente" refere-se à capacidade de um composto de ligação selectiva se ligar a uma proteína alvo, tal como, por exemplo, Btk, com maior afinidade do que se liga a uma proteína não-alvo. Em certas concretizações, ligação especifica refere-se à ligação a um alvo com uma afinidade que é de pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 ou mais vezes superior à afinidade para com um não-alvo.
Tal como aqui utilizada, a expressão "modulador selectivo" refere-se a um composto que modula uma actividade alvo selectivamente em relação a uma actividade não-alvo. Em certas concretizações, modulador específico refere-se a modular uma actividade alvo pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 vezes mais do que uma actividade não-alvo. A expressão "substancialmente purificado", tal como aqui utilizada, refere-se a um componente de interesse que pode estar substancial ou essencialmente isento de outros componentes que normalmente acompanham ou interagem com o componente de interesse previamente à purificação. Apenas a título de exemplo, um componente de interesse pode estar "substancialmente purificado" quando a preparação do componente de interesse contém menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1% (em peso seco) de componentes contaminantes. Assim, um componente de interesse "substancialmente purificado" pode ter um nível 41 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ de pureza de cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou maior. O termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal que é o objecto do tratamento, observação ou experiência. Apenas a título de exemplo, um indivíduo pode ser, mas não está limitado a, um mamífero, incluindo, mas não limitado a, um ser humano.
Tal como aqui utilizada, a expressão "actividade alvo" refere-se a uma actividade biológica susceptível de ser modulada por um modulador selectivo. Algumas actividades alvo exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, actividade enzimática, crescimento tumoral, inflamação ou processos relacionados com inflamação, e melhoria de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.
Tal como aqui utilizada, a expressão "proteína alvo" refere-se a uma molécula ou a uma porção de uma proteína susceptível de ser ligada por um composto de ligação selectiva. Em certas concretizações, uma proteína alvo é a Btk.
Os termos "tratar" ou "tratamento", tal como aqui utilizados, incluem aliviar, diminuir ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes aos sintomas, inibir a doença ou condição, isto é, suster o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doença ou condição. Os termos "tratar" ou "tratamento" incluem, mas não estão limitados a, tratamentos profilácticos e/ou terapêuticos.
Como aqui utilizada, a IC5o refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como a inibição da Btk, num ensaio que mede essa resposta. 42
ΕΡ 2 201 840/PT
Tal como aqui utilizada, a EC5o refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que elicia uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste particular.
Breve descrição das figuras A figura 1 apresenta uma comparação de sequências da Btk com outras tirosina-quinases. A figura 2 apresenta dados celulares ilustrativos relativos à inibição da fosforilação de fosfolipase-CY induzida pelo receptor de células B, pelo composto 4. Neste exemplo, havia 2E6 células Ramos/poço em meios isentos de soro; as células foram pré-tratadas com composto durante 1,5 h. O receptor de células B foi estimulado com anti-IgM durante 3 min; o tampão de lise 10X contendo ADNase foi directamente adicionado às células. O tampão da amostra foi adicionado e carregado directamente no gel. As amostras foram analisadas por Western blot - Btk e PLCyI fosforiladas e Btk e PLCyI totais. Obteve-se a imagem do blot em ChemíDoc CCD e quantificou-se com ImageQuant. A banda fosforilada foi normalizada relativamente à banda total e a IC50 foi calculada. A figura 3 apresenta dados celulares ilustrativos que mostram que o composto 4 e o composto 15 inibem o crescimento de células DHL-6. Neste exemplo, havia 3E4 células DHL-6/poço em meio completo. As células foram tratadas durante o tempo indicado com o composto a 0,1% de concentração final em DMSO. O número de células foi medido utilizando um ensaio Alamar Blue em conformidade com o protocolo padrão. A figura 4 apresenta espectros de massa ilustrativos que mostram que o composto 4 modifica a Btk de modo covalente. Neste exemplo, incubar composto 4 30uM com Btk recombinante 6-7uM (mutante Y->D, apenas domínio quinase) durante a noite à TA. Dessalinizar o complexo proteína-inibidor por HPLC de fase inversa e analisar directamente no espectrómetro de massa para determinar o peso molecular. >99% de proteína Btk recombinante é covalentemente modificada pelo composto 4. 43
ΕΡ 2 201 840/PT A figura 5 apresenta a inibição ilustrativa do desenvolvimento de artrite num modelo de ratinho pelo composto 4. A figura 6 apresenta dados ilustrativos que demonstram que a eficácia do composto 4 está associada à redução do Factor Reumatóide e anticorpos anti-péptido cíclico citrulinado no modelo CAIA. Nestes exemplos, *p<0,01; **p<0,001 vs tratamento com veículo ou com solução salina. A figura 7 apresenta dados ilustrativos respeitantes à inibição do desenvolvimento de artrite num modelo de ratinho pelo composto 13. Este enantiómero do composto 4 inibiu completamente o desenvolvimento de artrite no modelo CAIA em níveis de dosagem de 10 e 30 mg/kg. Para comparação, dados respeitantes à inibição do desenvolvimento de artrite no mesmo modelo de ratinho são apresentados para a dexametasona.
Descrição detalhada da invenção
Os métodos aqui descritos incluem a administração a um indivíduo que disso necessita, de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores irreversíveis de Btk aqui descritos. Sem estar vinculado à teoria, os diversos papéis desempenhados pela sinalização da Btk em várias funções de células hematopoiéticas, por exemplo, a activação de receptores de células B, sugere que inibidores de Btk de molécula pequena são úteis para reduzir o risco de, ou para tratar, uma variedade de doenças afectadas por, ou que afectam, muitos tipos de células da linhagem hematopoiética incluindo, por exemplo, doenças auto-imunes, doenças ou condições hetero-imunes, doenças inflamatórias, cancro (por exemplo, distúrbios proliferativos de células B) e distúrbios tromboembólicos. Mais, os compostos inibidores irreversíveis de Btk aqui descritos podem ser usados para inibir um pequeno subconjunto de outras tirosina-quinases que partilham homologia com a Btk na medida em que possuem um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com o inibidor irreversível. Veja-se, por exemplo, proteína-quinases na figura 1. Assim, espera-se que um subconjunto de tirosina-quinases, outras que não a Btk, 44 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ alvos terapêuticos, num número de sejam também úteis como condições de saúde.
Os métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar uma doença auto-imune, incluindo mas não limitada a, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, sindrome de Sjõgren, esclerose múltipla, sindrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, sindrome de opsoclonia-mioclonia, espondilite anquilosante, sindrome do anticorpo antifosfolipido, anemia aplástica, hepatite auto-imune, doença celíaca, sindrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, sindrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica auto-imune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crónica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia ou vestibulite vulvar.
Os métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar doenças ou condições auto-imunes que incluem, mas não estão limitadas a, doença do enxerto contra hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias ao pólen das plantas, ao látex, a fármacos, a alimentos, a venenos de insectos, a peles de animais, a pêlos de animais, aos ácaros ou a baratas-cálice), hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica ou dermatite atópica.
Os métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar uma doença inflamatória, incluindo mas não limitada a asma, doença inflamatória intestinal, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidrosadenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ovarite, 45 ΕΡ 2 201 840/PT orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveite, vaginite, vasculite ou vulvite.
Os métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar um cancro, por exemplo, distúrbios proliferativas de células B, as quais incluem, mas não estão limitadas a, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocitico crónico, leucemia linfocitica crónica, leucemia prolinfocitica de células B, linfoma linfoplasmocitico/ macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma esplénico da zona marginal, mieloma múltiplo, plasmocitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primário, leucemia/linforna de Burkitt e granulomatose linfomatóide.
Os métodos aqui descritos podem ser usados para tratar distúrbios tromboembólicos, incluindo mas não limitados a enfarte do miocárdio, angina de peito (incluindo angina instável) , reoclusão ou restenose após angioplastia ou revascularização (bypass) aorto-coronária, apoplexia, isquemia transitória, distúrbios oclusivos de artérias periféricas, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda.
Os sintomas, os testes de diagnóstico e os testes de prognóstico para cada uma das condições acima referidas são conhecidos do estado da técnica. Ver por exemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine©, 16.a ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), e o sistema de classificação de "Revised European American Lymphoma" (REAL) (ver, por exemplo, o sitio da internet mantido pelo National Câncer Institute). Vários modelos animais são úteis para estabelecer uma gama de doses terapeuticamente eficazes de compostos inibidores irreversíveis de Btk para tratamento de qualquer das doenças acima referidas. 46 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Por exemplo, a dosagem dos compostos inibidores irreversíveis de Btk para tratamento de uma doença auto-imune pode ser determinada num modelo de ratinho de artrite reumatóide. Neste modelo, a artrite é induzida em ratinhos Balb/c mediante a administração de anticorpos anti-colagénio e lipopolissacárido. Ver Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.
Noutro exemplo, a dosagem de inibidores irreversíveis de Btk para o tratamento de distúrbios proliferativos de células B pode ser examinada em, por exemplo, um modelo de xenoenxerto humano-para-ratinho no qual células de linfoma de células B humanas (por exemplo, células Ramos) são implantadas no ratinho imunodeficiente (por exemplo, ratinho "nu") como descrito, por exemplo, em Pagel et al. (2005), Clin Câncer Res 11 (13) :4857- 4866. São também conhecidos, modelos animais para o tratamento de distúrbios tromboembólicos. A eficácia terapêutica do composto para uma das doenças antes referidas pode ser optimizada durante o curso de um tratamento. Por exemplo, o indivíduo em tratamento pode ser submetido a uma avaliação de diagnóstico para correlacionar o alívio dos sintomas da doença ou patologias com a inibição de actividade da Btk in vivo conseguida pela administração de uma determinada dose de um inibidor irreversível de Btk. Ensaios celulares conhecidos na técnica podem ser utilizados para determinar a actividade in vivo da Btk na presença ou na ausência de um inibidor irreversível de Btk. Por exemplo, como a Btk activada é fosforilada na tirosina 223 (Y223) e na tirosina 551 (Y551), pode ser utilizada a coloração imunocitoquímica fosfo-específica de células positivas para P-Y223 ou P-Y551 para detectar ou quantificar a activação da Btk numa população de células (por exemplo, por análise FACS de células coradas vs não coradas). Ver, por exemplo, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sei., USA 96:2221-2226. Assim, a quantidade do composto inibidor da Btk que é administrada a um indivíduo pode ser aumentada ou diminuída consoante necessário de modo a manter um nível de inibição da
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AI
Btk óptimo para o tratamento do estado de doença do indivíduo.
Compostos
Na descrição seguinte de compostos inibidores irreversíveis de Btk, adequados para utilização nos métodos aqui descritos, as definições dos termos químicos padrão referidos podem ser encontradas em obras de referência (se não forem aqui definidos), incluindo Carey e Sundberg, "Advanced Organic Chemistry" 4.a Ed., Vol. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York. Salvo indicação em contrário, são utilizados métodos convencionais de espectroscopia de massa, NMR, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia, que fazem parte da competência normal na matéria. Adicionalmente, são conhecidas do estado da técnica, como divulgado, por exemplo, na Patente norte- americana US 6,326,469, sequências de aminoácidos e de ácido nucleico para a Btk (por exemplo, Btk humana) . Excepto se forem facultadas definições específicas, a nomenclatura empregue em relação a, e os procedimentos e técnicas de laboratório de química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica, aqui descritos, são os conhecidos do estado da técnica. Podem ser utilizadas técnicas padrão para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação e entrega farmacêuticas, e tratamento de pacientes.
Os compostos inibidores de Btk aqui descritos são selectivos para a Btk e quinases com um resíduo de cisteína numa posição da sequência de aminoácidos da tirosina-quinase que é homóloga à posição na sequência de aminoácidos da cisteína 481 na Btk. Ver, por exemplo, as quinases na Fig. 1. Os compostos inibidores aqui descritos incluem uma porção aceitadora de Michael.
Em geral, um composto inibidor irreversível de Btk utilizado nos métodos aqui descritos é identificado ou caracterizado num ensaio in vitro, por exemplo, num ensaio bioquímico acelular ou num ensaio funcional celular. Tais ensaios são úteis para determinar uma IC50 in vitro para um composto inibidor irreversível de Btk. 48
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Por exemplo, um ensaio acelular de quinase pode ser utilizado para determinar a actividade da Btk depois da incubação da quinase na ausência ou na presença de uma gama de concentrações de um composto candidato a inibidor irreversível de Btk. Se o composto candidato for de facto um inibidor irreversível de Btk, a actividade da quinase Btk não será recuperada por lavagem repetida com meio isento do inibidor. Ver, por exemplo, J.B. Smaill, e outros (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803-1815. Mais, a formação de complexos covalentes entre a Btk e um candidato a inibidor irreversível de Btk é um indicador útil de inibição irreversível de Btk que pode ser prontamente determinado por vários métodos conhecidos no estado da técnica (por exemplo, espectrometria de massa). Por exemplo, alguns compostos inibidores irreversíveis de Btk podem formar uma ligação covalente com Cys 481 de Btk (por exemplo, através de uma reacção de Michael).
Os ensaios funcionais celulares para a inibição da Btk incluem a medição de um ou mais pontos finais celulares em resposta ao estímulo de uma via mediada pela Btk numa linha celular (por exemplo, activação de BCR em células Ramos) na ausência ou na presença de uma gama de concentrações de um composto candidato a inibidor irreversível de Btk. Pontos finais úteis para determinar uma resposta à activação de BCR incluem, por exemplo, a autofosforilação da Btk, a fosforilação de uma proteína alvo da Btk (por exemplo, PLC-γ), e o fluxo de cálcio citoplasmático.
Ensaios de alto rendimento para muitos ensaios bioquímicos acelulares (por exemplo, ensaios de quinase) e ensaios funcionais celulares (por exemplo, fluxo de cálcio) são bem conhecidos das pessoas competentes na matéria. Adicionalmente, sistemas de triagem de alto rendimento estão comercialmente disponíveis (ver, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos inteiros incluindo a pipetagem de todas as amostras e reagentes, a dispensa de líquidos, incubações temporizadas, e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio. Os sistemas automatizados 49 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ permitem assim a identificação e caracterização de um grande número de compostos inibidores irreversíveis de Btk sem esforços indevidos.
Os compostos inibidores irreversíveis de Btk podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer das condições precedentes (por exemplo, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, distúrbios alérgicos, distúrbios proliferativos de células B ou distúrbios tromboembólicos). O composto inibidor irreversível de Btk utilizado para os métodos aqui descritos, pode inibir a actividade de quinase da Btk ou de um homólogo da Btk com uma IC50 in vitro de menos de 10 μΜ (por exemplo, menos de 1 μΜ, menos de 5 μΜ, menos de 0,4 μΜ, menos de 0,3 μΜ, menos de 0 ,1 μΜ, menos de 0,08 μΜ, menos de 0, 06 μΜ, menos de 0,05 μΜ, menos de 0 ** 0 μΜ, menos de 0, . 03 μΜ, menos de 0,02 μΜ, menos de 0, 01, menos de 0,008 μΜ, menos de 0,006 μΜ, menos de 0,005 μΜ, menos de 0,004 μΜ, menos de 0,003 μΜ, menos de 0,002 μΜ, menos de 0,001, menos de 0,00099 μΜ, menos de 0, r 00098 μΜ, menos de 0,00097 μΜ, menos de 0,00096 μΜ, menos de 0,00095 μΜ, menos de 0,00094 μΜ, menos de 0,00093 μΜ, menos de 0,00092, ou menos de 0, 00090 μΜ) . O composto inibidor irreversível de Btk pode inibir, selectiva e irreversivelmente, uma forma activada da sua tirosina-quinase alvo (por exemplo, uma forma fosforilada da tirosina-quinase) . Por exemplo, a Btk activada é transfosforilada na tirosina 551. Por exemplo, o inibidor irreversível de Btk pode inibir a quinase alvo nas células apenas quando a quinase alvo é activada pelos eventos de sinalização. um São aqui descritos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . Também são aqui descritos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente activos e pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, de tais compostos. São descritas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um destes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato 50 ΕΡ 2 201 840/PT farmaceuticamente aceitável, um metabolito farmaceuticamente activo ou um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável destes compostos. Quando os compostos aqui descritos contêm um átomo de azoto oxidável, o átomo de hidrogénio pode ser convertido num N-óxido através de métodos bem conhecidos do estado da técnica. Isómeros e formas quimicamente protegidas de compostos com uma estrutura representada por qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), são também descritos. São descritos compostos de Fórmula (A) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A Fórmula (A) é a seguinte:
em que: A é independentemente seleccionado entre N ou CR5; substituído), substituído), substituído), substituído), substituído),
Ri é H, L2-(alquilo substituído ou não L2-(cicloalquilo substituído ou não L2-(alcenilo substituído ou não 1,2- (cicloalcenilo substituído ou não L2-(heterociclo substituído ou não L2- (heteroarilo substituído ou não substituído) ou L2-(arilo substituído ou não substituído), em que L2 é uma ligação, O, S, -S (=0) , -S(=0)2/ C (=0) , -(alquilo Ci~ C6 substituído ou não substituído), ou -(alcenilo C2-C6 substituído ou não substituído); H, r2 e R3 são independentemente seleccionados de entre alquilo inferior ou alquilo inferior substituído; R4 é L3-X-L4-G, em que, L3 é opcional e, quando está presente, é uma ligação, alquilo opcionalmente substituído ou não substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído ou não substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou 51
ΕΡ 2 201 840/PT não substituído, alcinilo opcionalmente substituído ou não substituído; X é opcional e, quando está presente, é uma ligação, O, -C(=0), s, -S (=0) , -S (=0) 2, -NH, -NRg, -NHC (O) , -C (O) NH, -NRgC(O), -C(0)NRg, -S (=0) 2NH, -NHS(=0)2, -S(=0)2NR9-, -NR9S(=0)2, -0C(0)NH-, -NHC (O) O-, -OC (O) NRg-, -NRgC(0)0-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NRioC (O) NRio-, heteroarilo, arilo, -NRioC (=NRn) NRi0-, -NRioC (=NRu)-, -C (=NRu)NRio-, -OC(=NRu)- ou -C(=NRu)O-; L4 é opcional e, quando está presente, é uma ligação, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído; ou L3, X e L4, tomados em conjunto, formam um anel heterocíclico contendo azoto; O Re G é R· ,O Re r2o I 7 0,.,0 ψ* Γ*
O O RSRe ou
Re em que, R6, R7 e Rs são independentemente seleccionados de entre H, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído, heteroalquilo inferior ou heteroalquilo inferior substituído, cicloalquilo inferior substituído ou não substituído e heterocicloalquilo inferior substituído ou não substituído; R5 é H, halogéneo, -L6- (alquilo C1-C3 substituído ou não substituído), -L6-(alcenilo C2-C4 substituído ou não substituído) , —1.6— (heteroarilo substituído ou não substituído) ou -L6-(arilo substituído ou não substituído), em que L6 é uma ligação, O, S, -S (=0) , 52 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ S(=0)2, ΝΗ, C(O), -NHC (Ο) Ο, -0C(0)NH, -NHC (Ο) ou -C(Ο)ΝΗ; cada R9 é independentemente seleccionado de entre H, alquilo inferior substituído ou não substituído e cicloalquilo inferior substituído ou não substituído; cada Rio é independentemente H, alquilo inferior substituído ou não substituído ou cicloalquilo inferior substituído ou não substituído; ou dois grupos Rio podem, tomados em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros; ou
Rg e Rio podem, tomados em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5, 6, 7 ou 8 membros; ou cada Rn é independentemente seleccionado de entre H, — S (=0) 2Rer -S(=0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo ou heteroalquilo; e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou sais farmaceuticamente aceitáveis. É aqui descrito o composto de Fórmula (A) o qual tem a seguinte estrutura de Fórmula (B):
I G Fórmula (B) em que: Y é alquilo ou alquilo substituído, ou um anel cicloalquilo de 4, 5 ou 6 membros; cada Ra é independentemente H, halogéneo, -CF3, -CN, -N02, OH, NH2, -La-(alquilo substituído ou não substituído), -La(alcenilo substituído ou não substituído), -La- 53
ΕΡ 2 201 840/PT (heteroarilo substituído ou não substituído) ou -La-(arilo substituído ou não substituído), em que La é uma ligação, O, S, -S (=0) , -S(=0)2, NH, C (O) , CH2, -NHC(0)0 -NHC(O) OU -C(0)NH;
que, Rê, R7 e R8 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído, heteroalquilo inferior ou heteroalquilo inferior substituído, cicloalquilo inferior substituído ou não substituído e heterocicloalquilo inferior substituído ou não substituído; R12 é H ou alquilo inferior; ou Y e R12, tomados em conjunto, formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros; e seus metabolitos activos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
G pode ser seleccionado de entre
pode ser seleccionado de entre
Λ Λ k^Ny ^---N
54
ΕΡ 2 201 840/PT É descrito um composto de Fórmula (B) o qual tem a seguinte estrutura de Fórmula (C):
P
« G
-O Fórmula (C) Y é alquilo ou alquilo substituído ou um anel cicloalquilo de 4, 5 ou 6 membros; R12 é H ou alquilo inferior; ou Y e R12, tomados em conjunto, formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros;
em que, Re, R7 e Rs são independentemente seleccionados de entre H, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído, heteroalquilo inferior ou heteroalquilo inferior substituído, cicloalquilo inferior substituído ou não substituído e heterocicloalquilo inferior substituído ou não substituído; e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nos componentes descritos, o grupo "G" de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) ou Fórmula (C) é qualquer grupo que é utilizado para talhar as propriedades físicas e biológicas da molécula. Esta talha/modificações são conseguidas usando grupos que modulam a reactividade química de aceitadores de Michael, a acidez, a basicidade, a lipofilicidade, a solubilidade e outras propriedades físicas da molécula. As propriedades físicas e biológicas moduladas por estas modificações em G incluem, apenas a título exemplificativo, melhorar a reactividade química do grupo 55 ΕΡ 2 201 840/PT aceitador de Michael, a solubilidade, a absorção in vivo, o metabolismo in vivo. Mais, o metabolismo in vivo pode incluir, apenas a titulo de exemplo, controlar propriedades farmacocinéticas (PK) in vivo, actividades não pretendidas (off-target) , toxicidades potenciais associadas a interacções com cypP450, interacções medicamentosas e afins. Ademais, modificações em G, permitem talhar a eficácia in vivo do composto através da modulação, a titulo de exemplo, de ligação especifica e não especifica a proteínas plasmáticas e lípidos e distribuição nos tecidos in vivo. São aqui descritos compostos com a estrutura de Fórmula (D):
Fórmula (D) em que
La é CH2, 0, NH ou S;
Ar é um carbociclo aromático opcionalmente substituído ou um heterociclo aromático; Y é um alquilo, heteroalquilo, carbociclo, heterociclo opcionalmente substituídos, ou uma sua combinação; Z é C(0), OC(O), NHC(O), C(S), S(0)x, 0S(0)X, NHS(0)x, em que x é 1 ou 2; e R6, R7 e Rs são independentemente seleccionados de entre H, alquilo, heteroalquilo, carbociclo, heterociclo ou suas combinações.
Numa concretização adicional, ou alternativa, La é O.
Numa concretização adicional, ou alternativa, Ar é fenilo. 56
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Numa concretização adicional,
Numa concretização adicional, R2 e Ru é H. ou alternativa, Z é C(O). ou alternativa, cada um de Ri, É aqui descrito um composto de Fórmula (D) . A Fórmula (D) é como se segue:
Fórmula (D) em que:
La é CH2, O, NH ou S;
Ar é um arilo substituído ou não substituído ou um heteroarilo substituído ou não substituído; Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; Z é C(=0), 0C(=0), NHC (=0) , C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NHS(=0)x, em que x é 1 ou 2; R7 e Re são independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído, heteroalquilo C1-C4 não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, cicloalquilo C3-C6 substituído, heterocicloalquilo C2-C6 não substituído e heterocicloalquilo C2-C6 substituído; ou R7 e Rs, tomados em conjunto, formam uma ligação; Rê é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, heteroalquilo C1-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo Ci-Cs, 57 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ cicloalquilo C3-C6 substituído ou não substituído, ou arilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo C2-C8 substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, alquil C1-C4 (arilo), alquil C1-C4(heteroarilo) , alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-Cs) ou alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-Cs) ; e ou seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de Fórmula (D) em que R.6 é H e R7 e Rs são H ou, tomados em conjunto, formam uma liqação, são concretizações da invenção.
Para todas e qualquer das concretizações, podem ser seleccionados substituintes de entre um subconjunto das alternativas enunciadas. Por exemplo, em algumas concretizações, La é CH2, O, ou NH. Noutras concretizações, La é O ou NH. E ainda noutras concretizações, La é O.
Em algumas concretizações, Ar é um arilo substituído ou não substituído. Ainda noutras concretizações, Ar é um arilo de 6 membros. Em algumas outras concretizações, Ar é fenilo.
Em algumas concretizações, x é 2. Em ainda outras concretizações, Z é C (=0), OC(=0), NHC(=0), S(=0)x, OS(=0)x, ou NHS(=0)x. Em algumas outras concretizações, Z é C(=0), NHC(=0) ou S(=0)2. São descritos compostos em que R7 e Rs são independentemente seleccionados de entre H, alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído, heteroalquilo C1-C4 não substituído e heteroalquilo C1-C4 substituído; ou R7 e Rs, tomados em conjunto, formam uma ligação. Numa concretização, cada um de R7 e Rs é H; ou R7 e Rs, tomados em conjunto, formam uma ligação. é H, alquilo C1-C4 heteroalquilo C1-C4 alcoxialquilo C1-C6, substituído ou não ou não substituído, São descritos compostos em que Rg substituído ou não substituído, substituído ou não substituído, alquil Ci-C2-N (alquilo Ci-C3)2, arilo substituído, heteroarilo substituído alquil C1-C4(arilo) , alquil C1-C4(heteroarilo), alquil Ci-C4 (cicloalquilo C3-C8) ou alquil C1-C4(heterocicloalquilo C2-Cs) . Em alguns casos, R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não 58 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ substituído, heteroalquilo Ci-C4 substituído ou não substituído, alcoxialquilo Ci~Ce, alquil C1-C2-N(alquilo Ci-03)2^ alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) ou alquil Ci~ C4 (heterocicloalquilo C2-C8) . Noutros casos, R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, -CH2-0- (alquilo C1-C3) , -CH2-N (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (fenilo) ou alquil Ci-C4 (heteroarilo de 5 ou 6 membros). Em alquns casos, R6 é H, alquilo C1-C4 substituído ou não substituído, -CH2-0-(alquilo C1-C3) , -CH2-N (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (fenilo) ou alquil C1-C4 (heteroarilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N) , ou alquil C1-C4 (heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N)
Em algumas concretizações, Y é um grupo opcionalmente substituído de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo. Noutras concretizações, Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros, e heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Ainda noutras concretizações, Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 5 ou 6 membros, heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N. Em algumas outras concretizações, Y é um cicloalquilo de 5 ou 6 membros ou um heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos N.
Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis é aqui descrita. Entende-se que podem ser seleccionados, por uma pessoa competente na matéria, substituintes e padrões de substituição nos compostos aqui proporcionados para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas do estado da técnica, assim como através daquelas aqui estabelecidas.
Alguns exemplos de compostos de Fórmula (A) , Fórmula (B) Fórmula (C), Fórmula (D), aqui descritos, incluem: 59 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
60 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
61 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Num aspecto, é aqui proporcionado um composto seleccionado de entre: 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4); (E)—1— (3 — (4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)but-2-en-l-ona (Composto 5); 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il )sulfonileteno (Composto 6); 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il ) prop-2-in-l-ona (Composto 8); 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il )prop-2-en-l-ona (Composto 9); N-((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)acrilamida (Composto 10); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 11); 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona (Composto 12); 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Composto 13); 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Composto 14); e (E)-1-(3-(4-amino-3-(4- 62 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-l-ona (Composto 15).
Ao longo de todo o fascículo, os grupos e seus substituintes podem ser seleccionados por um perito na matéria para proporcionar compostos e porções estáveis.
Os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) ou Fórmula (B) ou Fórmula (C) ou Fórmula (D), aqui descritos, podem inibir irreversivelmente a Btk e podem ser utilizados para tratar pacientes que sofrem de doenças ou condições dependentes da tirosina-quinase de Bruton ou mediadas pela tirosina-quinase de Bruton, incluindo, mas não limitadas a cancro, doenças auto-imunes e outras doenças inflamatórias.
Preparação de compostos
Os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) podem ser sintetizados utilizando técnicas padrão de síntese conhecidas dos peritos na especialidade ou utilizando métodos conhecidos do estado da técnica em combinação com métodos aqui descritos. Adicionalmente, solventes, temperaturas e outras condições de reacção aqui apresentados, podem variar de acordo com os peritos na especialidade. Como orientação adicional, podem também ser utilizados os seguintes métodos de síntese.
As reacções podem ser empregues numa sequência linear para proporcionar os compostos aqui descritos ou podem ser utilizadas para sintetizar fragmentos que são juntos subsequentemente pelos métodos aqui descritos e/ou conhecidos do estado da técnica.
Formação de Ligações Covalentes pela Reacção de iam Electrófilo com iam Nucleófilo
Os compostos aqui descritos podem ser modificados pela utilização de diversos electrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou substituintes. O quadro 1 intitulado "Exemplos de Ligações Covalentes e Seus Precursores" enuncia exemplos seleccionados de ligações covalentes e grupos funcionais precursores que originam, e 63 ΕΡ 2 201 840/PT podem ser utilizados como orientação no que diz respeito à variedade de combinações de electrófilos e nucleófilos disponíveis. Os grupos funcionais precursores são apresentados como grupos electrófilos e grupos nucleófilos.
Quadro 1: Exemplos de Ligações Covalentes e Seus Precursores
Prado Lo ds .:gação Covalente Electrdíilo 11 leutr^iiio 1:11 111 Carboxamidas Estéres activados aminas/anilinas Carboxamidas acilazidas aminas/anilinas Carboxamidas halogenetos de acilo aminas/anilinas Estéres halogenetos de acilo álcoois/fenóis Estéres acilnitrilos álcoois/fenóis Carboxamidas acilnitrilos aminas/anilinas Iminas Aldeídos aminas/anilinas Hidrazonas aldeídos ou cetonas Hidrazinas Oximas aldeídos ou cetonas Hidroxilaminas Alquilaminas halogenetos de alquilo aminas/anilinas Ésteres halogenetos de alquilo ácidos carboxílicos Tioéteres halogenetos de alquilo Tióis Éteres halogenetos de alquilo álcoois/fenóis Tioéteres alqui1sulfonatos Tióis Ésteres alquilsulfonatos ácidos carboxílicos Éteres alqui1sulfonatos álcoois/fenóis Ésteres Anidridos álcoois/fenóis Carboxamidas Anidridos aminas/anilinas Tiofenóis halogenetos de arilo Tióis Aarilaminas halogenetos de arilo Aminas Tioéteres azindinas Tióis Ésteres boronato boronatos Glicóis Carboxamidas ácidos carboxílicos aminas/anilinas Ésteres ácidos carboxílicos Álcoois hidrazinas Hidrazidas ácidos carboxílicos ΛΓ-Acilureias ou Anidridos carbodiimidas ácidos carboxílicos Ésteres diazoalcanos ácidos carboxílicos Tioéteres epóxidos Tióis Tioéteres halogenoacetamidas Tióis Aminotriazinas halogenotriazinas aminas/anilinas Éteres de triazinilo halogenotriazinas álcoois/fenóis Amidinas imidoésteres aminas/anilinas Ureias Isocianatos aminas/anilinas Uretanos Isocianatos álcoois/fenóis 64
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Tioureias isotiocianatos aminas/anilinas Tioéteres Maleimidas Tióis Ésteres de fosfito fosforamiditos Álcoois Sililéteres Halogenetos de sililo Álcoois Alquilaminas ésteres sulfonato aminas/anilinas Tioéteres ésteres sulfonato Tióis Ésteres ésteres sulfonato ácidos carboxílicos Éteres ésteres sulfonato Álcoois Sulfonamidas halogenetos de sulfonilo aminas/anilinas Ésteres sulfonato halogenetos de sulfonilo Fenóis/álcoois Alquiltiol éster a,β-insaturado tióis Éteres alquílicos éster a,β-insaturado álcoois Alquilaminas éster a,β-insaturado aminas Alquiltiol Vinilsulfona tióis Éteres alquílicos Vinilsulfona álcoois Alquilaminas Vinilsulfona aminas Sulfureto de vinilo propargilamida Tiol
Utilização de Grupos Protectores
Nas reacções descritas, poderá ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são pretendidos no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Os grupos protectores são utilizados para bloquear algumas ou todas as porções reactivas e impedir que estes grupos participem em reacções químicas até que o grupo protector seja removido. Cada grupo protector pode ser removível por diferentes meios. Os grupos protectores que são clivados sob condições de reacção totalmente díspares cumprem os requisitos de remoção diferencial. Os grupos protectores podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos tais como tritilo, dimetoxitritilo, acetal e t-butildimetilsililo são lábeis aos ácidos e podem ser utilizados para proteger porções reactivas carboxi e hidroxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, os quais são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc que são lábeis às bases. As porções ácido carboxílico e hidroxi reactivas podem ser bloqueadas com grupos lábeis às bases tais como, mas não limitados a, metilo, etilo e acetilo, na presença de aminas bloqueadas com grupos lábeis aos ácidos tais como carbamato de t-butilo ou com carbamatos que são 65 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ estáveis tanto na presença de ácidos como de bases mas são hidroliticamente removíveis.
As porções ácido carboxílico e hidroxi reactivas também podem ser bloqueadas com grupos protectores hidroliticamente removíveis tais como o grupo benzilo, enquanto os grupos amino capazes de formar ligações de hidrogénio com ácidos podem ser bloqueados com grupos lábeis às bases tais como o Fmoc. As porções ácido carboxílico reactivas podem ser protegidas mediante conversão em compostos ésteres simples como aqui exemplificado, ou podem ser bloqueadas com grupos protectores removíveis por oxidação tais como 2,4-dimetoxibenzilo, enquanto os grupos amino co-existentes podem ser bloqueados com carbamatos de sililo lábeis ao fluoreto.
Os grupos bloqueadores alilo são úteis na presença de grupos protectores contra ácidos e bases uma vez que são estáveis e podem subsequentemente ser removidos por catalisadores metálicos ou pi-ácidos. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alilo pode ser desprotegido através de uma reacção catalisada por Pd° na presença de grupos protectores carbamato de t-butilo lábil aos ácidos ou aminoacetato lábil às bases. Ainda uma outra forma de grupo protector é uma resina à qual um composto ou um intermediário pode ser ligado. Enquanto o resíduo estiver ligado à resina, esse grupo funcional está bloqueado e não pode reagir. Uma vez libertado da resina, o grupo funcional está disponível para reagir.
Tipicamente, os grupos protectores/bloqueadores podem ser seleccionados de entre:
Bn Cbz alloc Me alilo
h3cn ,CHS (HjQjC·"' {H3C)3C'SI·^
Teoc t-butilo
TBDMS 66 ΕΡ 2 201 840/ρτ C* (CHaJsCx'°Y-" 0 jfjf (CeHsfcC· HaCO Boc PMB tritMo Ο
acetilo Ο
Outros grupos protectores, bem como uma descrição detalhada de técnicas apl içáveis à criação de grupos protectores e sua remoção, estão descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Willey & Sons, New York, NY, 1999, e em Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, Νγ^ 1994. Síntese de Compostos São aqui descritos métodos de produção e métodos de utilização de compostos inibidores de tirosina-quinase aqui descritos. Os compostos aqui descritos podem ser sintetizados utilizando os esquemas de síntese seguintes. Os compostos podem ser sintetizados utilizando metodologias análogas às descritas abaixo mediante uso dos materiais de partida alternativos adequados. São aqui descritos compostos que inibem a actividade de tirosina-quinases, tais como a Btk, e processos para a sua preparação. Também são aqui descritos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente activos e pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos. São ainda descritas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um daqueles compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato farmaceuticamente aceitável, um metabolito farmaceuticamente activo ou um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável daqueles compostos. O material de partida utilizado para a síntese dos compostos aqui descritos pode ser sintetizado ou pode ser obtido de fontes comerciais, tais como, mas não limitadas a, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia), ou Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Os compostos aqui descritos, e outros compostos relacionados contendo diferentes substituintes, podem ser sintetizados 67 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ utilizando técnicas e materiais conhecidos dos peritos na especialidade, tal como descrito, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4™ Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001); Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); e Larock, Compreehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) . Outros métodos para a síntese de compostos aqui descritos podem ser encontrados na publicação do pedido internacional de patente WO 01/01982901, Arnold et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167- 2170; Burchat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Métodos gerais para a preparação de compostos como aqui divulgados podem ser derivados de reacções conhecidas do estado da técnica, e as reacções podem ser modificadas pelo uso de condições e de reagentes apropriados, como será reconhecido por um perito, para a introdução das várias porções encontradas nas fórmulas como aqui proporcionadas. Como orientação, podem ser utilizados os métodos de síntese seguintes.
Os produtos das reacções podem ser isolados e purificados, se desejado, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e afins. Estes materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Os compostos aqui descritos podem ser preparados usando os métodos sintéticos aqui descritos sob a forma de um isómero único ou de uma mistura de isómeros.
Um exemplo de uma abordagem sintética para a preparação de compostos de qualquer das Fórmulas (A) , (B) , (C) ou (D) é mostrado no Esquema 1. 68
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Esquema 1
2
Azodicarboxilato de di-isopropilo PPh3 ligado a resina, 24 h
A halogenação de ΙΗ-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina comercialmente disponível proporciona uma entrada para a síntese de compostos de Fórmulas (A), (B), (C) e/ou (D). A lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina é tratada com N-iodossuccinamida para dar 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. Reacções de acoplamento cruzado catalisadas por metal são então realizadas com a 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. O acoplamento cruzado mediado por paládio de um ácido fenilborónico adequadamente substituído sob condições básicas, produz o intermediário 2. O intermediário 2 é acoplado com AJ-Boc-3-hidroxipiperidina (como exemplo) através da reacção de Mitsunobu para originar o intermediário 3 protegido com Boc (terc-butiloxicarbonilo). Depois da desprotecção com ácido, o acoplamento com, por exemplo, um cloreto de ácido, tal como cloreto de acriloílo, completa a síntese para dar o composto 4.
Utilizando os métodos de síntese aqui descritos, assim como os conhecidos do estado da técnica, os inibidores da tirosina-quinase tal como aqui descritos são obtidos com bons rendimentos e pureza. Os compostos preparados através dos métodos aqui divulgados são purificados através de meios convencionais na técnica, tais como, por exemplo, filtração, recristalização, cromatografia, destilação e suas combinações. 69
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Qualquer combinação dos grupos acima descritos para as várias variáveis é aqui descrita. Entende-se que podem ser seleccionados, por pessoas competentes na matéria, substituintes e padrões de substituição nos compostos aqui proporcionados para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas do estado da técnica, assim como através daquelas aqui estabelecidas.
Outras Formas de Compostos São descritos compostos com uma estrutura de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D). Entenda-se que, quando é feita referência aos compostos aqui descritos, pretende-se incluir compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) , bem como todos os compostos específicos que recaem no âmbito destas fórmulas genéricas, excepto se for indicado o contrário.
Os compostos aqui descritos podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoisoméricas, enantioméricas e epiméricas bem como as suas misturas apropriadas. Os estereoisómeros podem ser obtidos, se desejável, por métodos conhecidos do estado da técnica, como por exemplo, a separação de estereoisómeros por cromatografia em coluna quiral.
As misturas diastereoisoméricas podem ser separadas nos seus diastereoisómeros individuais com base nas suas diferenças fisico-quimicas através de métodos conhecidos, por exemplo, mediante cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Os enantiómeros podem ser separados por cromatografia em coluna quiral. Os enantiómeros também podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereoisomérica mediante reacção com um composto opticamente activo apropriado (por exemplo, álcool), separação dos diastereoisómeros e conversão (por exemplo, hidrólise) dos diastereoisómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Todos estes isómeros, incluindo diastereoisómeros, enantiómeros e suas misturas, 70 ΕΡ 2 201 840/PT são considerados parte integrante das composições aqui descritas.
Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de Aí-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Em algumas situações, os compostos podem existir sob a forma de tautómeros. Todos os tautómeros estão incluídos no âmbito dos compostos aqui apresentados. Adicionalmente, os compostos aqui descritos podem existir tanto em formas não solvatadas como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e afins. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas aqui descritas.
Os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) na forma não oxidada, podem ser preparados a partir de Aí-óxidos de compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , por tratamento com um agente redutor, tal como, mas não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou afins, num solvente orgânico inerte adequado, tal como, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou afins, de 0o a 80 °C.
Também são aqui descritos pro-fármacos. Um "pro-fármaco" refere-se a um agente que é convertido no fármaco progenitor in vivo. Os pro-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, podem ser mais facilmente administráveis do que o fármaco progenitor. Podem, por exemplo, ficar biodisponíveis por administração oral enquanto o progenitor não o fica. O pro-fármaco pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas relativamente ao fármaco progenitor. Um exemplo de um pro-fármaco seria um composto que é administrado como sob a forma de um éster (o "pro-fármaco") para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde a solubilidade em água é prejudicial para a mobilidade, mas que é depois metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade activa, uma vez no interior da célula onde a solubilidade em água é 71 ΕΡ 2 201 840/PT benéfica. Um outro exemplo de um pro-fármaco poderá ser um péptido curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o péptido é metabolizado para revelar a porção activa. Em certos casos, após administração in vivo, um pro-fármaco é convertido quimicamente na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente activa do composto. Um pro-fármaco pode também ser metabolizado enzimaticamente, através de um ou mais passos ou processos, na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente activa do composto. Para produzir um pro-fármaco, um composto farmaceuticamente activo é modificado de modo a que o composto activo seja regenerado após a administração in vivo. O pro-fármaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabólica ou as caracteristicas de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras caracteristicas ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismos de fármacos in vivo, os peritos nesta especialidade, uma vez conhecido um composto farmaceuticamente activo, podem conceber pro-fármacos do composto, (ver, por exemplo, Nogrady (1985), Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392); Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401; Saulnier e outros, (1994), Rioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
Os pro-fármacos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, podem ser mais facilmente administráveis do que o fármaco progenitor. Podem, por exemplo, ficar biodisponiveis por administração oral enquanto o progenitor não o fica. O pro-fármaco pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas relativamente ao fármaco progenitor. Os pro-fármacos podem ser concebidos como derivados de fármacos reversíveis, para utilização como modificadores para melhorar o transporte dos fármacos para tecidos específicos dos locais. Em algumas concretizações, a concepção de um pro-fármaco aumenta a solubilidade em água efectiva. Veja-se, por exemplo, Fedorak e outros, Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLeod e outros, Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus e outros, Biomed 72 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen e Η. Bundgaard, Int. J.
Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen e outros, Int. J.
Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula e outros, J. Pharm.
Sei., 64:181 210 (1975); T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 .
Locais na porção anel aromático dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) podem ser susceptíveis a várias reacções metabólicas, pelo que a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas de anel aromático, tais como, apenas a titulo exemplificativo, halogéneos, pode reduzir, minimizar ou eliminar esta via metabólica.
Os compostos aqui descritos incluem compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles recitados nas várias fórmulas e estruturas aqui apresentadas, excepto quanto ao facto de que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1, respectivamente. Certos compostos isotopicamente marcados aqui descritos, por exemplo aqueles nos quais são incorporados isótopos radioactivos tais como 3H e 14C, são úteis em ensaios à distribuição nos tecido de fármacos e/ou substratos. Mais, a substituição com isótopos tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução das necessidades de dosagem.
Os compostos aqui descritos podem ser metabolizados após a administração a um organismo disso necessitado para produzir um metabolito que é então usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado. 73
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Os compostos aqui descritos podem ser formados, e/ou usados, sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: (1) sais de adição de ácido, formados pela reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e afins; ou com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoí1)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carbocílico, ácido gluco-heptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido (butil terciário)acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, e afins; (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto progenitor é substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião de metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um ião alcalino-terroso (por exemplo, magnésio ou cálcio), ou um ião de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e afins. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e afins.
Os correspondentes contra-iões dos sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser analisados e identificados utilizando métodos variados incluindo, mas não limitado a, cromatografia de troca iónica, cromatografia iónica, electroforese capilar, plasma indutivamente acoplado, 74 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ espectroscopia de absorção atómica, espectrometria de massa, ou qualquer sua combinação.
Os sais são recuperados mediante a utilização de pelo menos uma das seguintes técnicas: filtração, precipitação com um não solvente seguida de filtração, evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, liofilização.
Deverá ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as suas formas com adição de solventes ou as suas formas cristalinas, em particular solvatos e polimorfos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e afins. São formados hidratos quando o solvente é água, ou são formados alcoolatos quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Adicionalmente, os compostos aqui proporcionados podem existir tanto em formas não solvatadas como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos aqui proporcionados.
Deverá ser entendido que uma referência a um sal inclui as suas formas com adição de solventes ou as suas formas cristalinas, em particular solvatos ou polimorfos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e são, muitas vezes, formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e afins. São formados hidratos quando o solvente é água, ou são formados alcoolatos quando o solvente é álcool. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos normalmente têm diferentes padrões de difracção de raios-X, espectros de infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, formas de cristais, propriedades ópticas e eléctricas, estabilidade e solubilidade. Factores vários, tais como o solvente de recristalização, a velocidade de 75 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ cristalização e a temperatura de armazenamento, podem levar ao domínio de uma única forma cristalina.
Os compostos aqui descritos podem estar em formas várias, incluindo mas não limitadas a, formas amorfas, formas moídas e formas em nanopartículas. Adicionalmente, os compostos aqui descritos incluem formas cristalinas também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalino da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos normalmente têm diferentes padrões de difracção de raios-X, espectros de infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, formas de cristais, propriedades ópticas e eléctricas, estabilidade e solubilidade. Factores vários, tais como o solvente de recristalização, a velocidade de cristalização e a temperatura de armazenamento, podem levar ao domínio de uma única forma cristalina. A triagem e caracterização dos sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos e/ou solvatos podem ser realizadas utilizando uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitadas a, análise térmica, difracção de raios-X, espectroscopia, sorção de vapor e microscopia. Os métodos de análise térmica visam processos de degradação termoquímica ou termofísicos incluindo, mas não limitados a transições polimórficas, e esses métodos são utilizados para analisar as relações entre as formas polimórficas, determinar perdas de peso, para encontrar a temperatura de transição vítrea ou para estudos de compatibilidade de excipientes. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, calorimetria diferencial de varrimento (DSC), calorimetria diferencial de varrimento modulada (MDCS), análises termogravimétricas (TGA) e análises termogravimétricas e de infravermelhos (TG/IV). Os métodos de difracção de raios-X incluem, mas não estão limitados a, difractómetros de cristal único e de pó e fontes de sincrotrão. As várias técnicas espectroscópicas utilizadas incluem, mas não estão limitadas a, Raman, FTIR, UVIS e NMR (estado líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas não estão limitadas a, microscopia de luz polarizada, microscopia electrónica de varrimento (SEM) com análise de energia dispersiva de raios-x (EDX), microscopia electrónica de varrimento ambiental com EDX (em 76 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ atmosfera gasosa ou de vapor de água), microscopia de IV e microscopia Raman.
Ao longo de todo o fascículo, os grupos e os seus substituintes podem ser seleccionados por um perito na matéria para proporcionar compostos e porções estáveis.
Composição/Formulação Farmacêuticas
As composições farmacêuticas podem ser formuladas de forma convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação correcta depende da via de administração seleccionada. Quaisquer das bem conhecidas técnicas, transportadores e excipientes podem ser utilizados conforme adequado e conforme entendido na matéria. Um sumário de composições farmacêuticas aqui descritas pode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover e John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Pharmaceutical Dosage Forms, Eds. Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7.a Ed. (Lippincott
Williams & Wilkins 1999).
Uma composição farmacêutica, como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um composto aqui descrito, tal como, por exemplo, os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , com outros componentes químicos, tais como transportadores, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou utilização aqui proporcionados, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos aqui descritos são administradas numa composição farmacêutica a um mamífero com uma doença, distúrbio ou condição a tratar. Preferencialmente, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar largamente dependendo da gravidade da 77 ΕΡ 2 201 840/PT doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
As composições podem também incluir um ou mais agentes de ajustamento de pH ou agentes tamponantes, incluindo ácidos tais como os ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amónio. Estes ácidos, bases e tampões são incluídos numa guantidade necessária para manter o pH da composição numa gama aceitável.
As composições podem também incluir um ou mais sais numa quantidade necessária para levar a osmolalidade da composição a uma gama aceitável. Estes sais incluem aqueles que contêm catiões de sódio, potássio ou amónio e aniões cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amónio. A expressão "combinação farmacêutica" como aqui utilizada, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui tanto combinações fixas como não fixas dos ingredientes activos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, por exemplo, um composto aqui descrito e um co-agente, são ambos administrados em simultâneo a um paciente sob a forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, por exemplo, um composto aqui descrito e um co-agente, são administrados a um paciente sob a forma de entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites específicos de intervalos de tempo, em que essa administração proporciona níveis eficazes dos dois compostos ao corpo do paciente. Este último também é aplicável à terapia de cocktail, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes activos. 78 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
As formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um indivíduo por múltiplas vias de administração, incluindo mas não limitadas às vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal ou transdérmica. As formulações farmacêuticas aqui descritas incluem, mas não estão limitadas a, dispersões aquosas líquidas, dispersões auto-emulsionantes, soluções sólidas, dispersões lipossómicas, aerossóis, formas de dosagem sólidas, pós, formulações de libertação imediata, formulações de libertação controlada, formulações de dissolução rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de libertação retardada, formulações de libertação alargada, formulações de libertação pulsátil, formulações de multipartícuias e formulações mistas de libertação imediata e controlada.
As composições farmacêuticas incluindo um composto aqui descrito podem ser fabricadas de forma convencional, como, apenas a título exemplificativo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drageias, levigação, emulsão, encapsulamento, retenção ou compressão.
As composições farmacêuticas aqui descritas incluem pelo menos um composto aqui descrito, tal como, por exemplo, um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), como um ingrediente activo numa forma de ácido livre ou base livre, ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, os métodos e composições farmacêuticas aqui descritos incluem o uso de A/-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) bem como metabolitos activos destes compostos, com o mesmo tipo de actividade. Em algumas situações, os compostos podem existir na forma de tautómeros. Todos os tautómeros estão incluídos no âmbito dos compostos aqui apresentados. Adicionalmente, os compostos aqui descritos podem existir na forma não solvatada bem como na forma solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e afins. As formas solvatadas dos 79
ΕΡ 2 201 840/PT compostos aqui apresentados são também consideradas como sendo aqui divulgadas.
Os "agentes antiespumantes" reduzem a formação de espuma durante o processamento, a qual pode resultar na coagulação de dispersões aquosas, bolhas na película acabada ou prejudicar genericamente o processamento. Agentes antiespumantes exemplificativos incluem emulsões de silício ou sesquiolato de sorbitano.
Os "antioxidantes" incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol. Em algumas concretizações, os antioxidantes melhoram a estabilidade química onde requerida. São aqui descritas composições que incluem um ou mais conservantes para inibir a actividade microbiana. Conservantes adequados incluem substâncias que contêm mercúrio tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amónio quaternário tais como cloreto de benzalcónio, brometo de cetiltrimetilamónio e cloreto de cetilpiridínio.
As formulações aqui descritas podem beneficiar de antioxidantes, agentes quelantes de metais, compostos contendo tiol, e outros agentes estabilizantes em geral. Exemplos de tais agentes estabilizantes, incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polissulfato de pentosano e outros heparinóides, (m) catiões bivalentes tais como de magnésio e de zinco, ou (n) suas combinações.
Os "aglutinantes" conferem qualidades coesivas e incluem, por exemplo, ácido algínico e seus sais; derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, 80 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®) , etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) , e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®) ; dextrose microcristalina; amilose; silicato de magnésio e alumínio, ácidos polissacarídicos; bentonites; gelatina; copolímero polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; amido; amido pré-gelatinizado; goma adragante, dextrina, um açúcar como a sacarose (por exemplo, Dipac®) , glucose, dextrose, melaços, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®) e lactose; uma goma natural ou sintética tal como goma-arábica, goma adragante, goma ghatti, mucilagem de cascas isapol, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabinogalactanas de larício, Veegum®' polietilenoglicol, ceras, alginato de sódio e afins.
Um "transportador" ou "materiais transportadores" incluem quaisquer excipientes comummente usados em farmacêutica e devem ser seleccionados com base na compatibilidade com os compostos aqui divulgados, tais como os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou libertação da transportadores aglutinantes, desintegração, solubilizantes, Fórmula (D) , e as propriedades do perfil de forma de dosagem pretendida. Materiais exemplificativos incluem, por exemplo, agentes de suspensão, agentes de agentes de enchimento, tensioactivos, estabilizantes, lubrificantes, agentes molhantes, diluentes e afins. Os "materiais transportadores farmaceuticamente compatíveis" podem incluir, mas não estão limitados a, goma-arábica, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, celulose e conjugados de celulose, lactilato de estearoílo de sódio de açúcares, carragenina, monoglicéridos, diglicéridos, amido pré-gelatinizado e afins. Veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, 81
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Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Pharmaceutical Dosage Forms, Eds. Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7.a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Os "agentes dispersantes" (ou "de dispersão") e/ou os "agentes moduladores da viscosidade" incluem materiais que controlam a difusão e a homogeneidade de um fármaco no seio de meios líquidos ou um método de granulação ou um método de mistura. Em algumas concretizações, estes agentes também facilitam a eficácia de um revestimento ou matriz de erosão. Agentes de dispersão/facilitadores de difusão exemplificativos incluem, por exemplo, polímeros hidrófilos, electrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecida como Plasdone®) , e agentes de dispersão à base de hidratos de carbono, tais como, por exemplo, hidroxipropilceluloses (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropilmetilceluloses, (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, poli (álcool vinílico) (PVA), copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido por tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, os quais são copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecida por Poloxamine 908®, a qual é um copolímero de blocos tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippanny, N.J.)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, copolímero polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (S — 630), polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, 82 ΕΡ 2 201 840/PT polissorbato-80, alginato de sódio, gomas, tais como, por exemplo, goma adragante e goma-arábica, goma guár, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polissorbato 80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbómeros, poli(álcool vinílico) (PVA), alginatos, quitosanas e suas combinações. Plastificantes tais como celulose ou trietilcelulose também podem ser utilizados como agentes dispersantes. Os agentes dispersantes particularmente úteis em dispersões lipossómicas e dispersões auto-emulsionantes são a dimiristoilfosfatidilcolina, a fosfatidilcolina natural dos ovos, o fosfatidilglicerol natural dos ovos, o colesterol e o miristato de isopropilo.
Combinações de um ou mais facilitadores de erosão com um ou mais facilitador da difusão também podem ser usadas nas presentes composições. O termo "diluente" refere-se a compostos químicos que são utilizados para diluir o composto de interesse antes da entrega. Os diluentes também podem ser usados para estabilizar compostos porque podem proporcionar um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tampão (os quais podem também proporcionar o controlo ou manutenção do pH) são utilizados na técnica como diluentes, incluindo, mas não limitados a uma solução salina tamponada com fosfato. Em certas concretizações, os diluentes aumentam a massa da composição para facilitar a compressão ou criar massa suficiente para uma mistura homogénea para o enchimento da cápsula. Estes compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina tal como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, fosfato bicálcico di-hidratado; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por pulverização/ amido pré-gelatinizado, açúcar compressível tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro; mono-hidrato de sulfato de cálcio monobásico, di-hidrato de sulfato de cálcio; tri-hidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos de cereais 83 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ hidrolisados, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulino; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonite e afins. O termo "desintegrar" inclui tanto a dissolução como a dispersão da forma de dosagem quando em contacto com o fluido gastrointestinal. "Agentes de desintegração ou desintegrantes" facilitam o rompimento ou desintegração de uma substância. Exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, por exemplo, um amido natural tal como o amido de milho ou o amido de batata, um amido pré-gelatinizado tal como o National 1551 ou o Amijel®, ou glicolato de amido sódico tal como o Promogel® ou o Explotab®, uma celulose tal como um produto da madeira, metilcelulose cristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado tal como o glicolato de amido sódico, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, um alginato tal como o ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como o alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio) , uma goma tal como ágar, guár, de alfarroba, de Karaya, pectina ou adragante, glicolato de amido sódico, bentonite, uma esponja natural, um tensioactivo, uma resina tal como uma resina de troca de catiões, polpa de citrinos, laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de sódio em combinação com amido, e afins. "Absorção de fármacos" ou "absorção", tipicamente referem-se ao processo de movimento do fármaco desde o local da administração de um fármaco, através de uma barreira, para o interior de um vaso sanguíneo ou para o local de acção, por exemplo, um fármaco movendo-se a partir do tracto intestinal para o interior da veia porta ou do sistema linfático.
Um "revestimento entérico" é uma substância que permanece substancialmente intacta no estômago mas que se dissolve e liberta o fármaco no intestino delgado ou no cólon. Em geral, o revestimento entérico compreende um material 84 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ polimérico que impede a libertação no ambiente de baixo pH do estômago mas que ioniza a um pH mais elevado, tipicamente a um pH de 6 a 7, e assim se dissolve suficientemente no intestino delgado ou no cólon para ai libertar o agente activo.
Os "facilitadores de erosão" incluem materiais que controlam a erosão de um material em particular no fluido gastrointestinal. Os facilitadores de erosão são geralmente conhecidos pelas pessoas competentes na matéria. Facilitadores de erosão exemplificativos incluem, por exemplo, polímeros hidrófilos, electrólitos, proteínas, péptidos e aminoácidos.
Os "agentes de enchimento" incluem compostos tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol, e afins.
Os "agentes aromatizantes" e/ou "adoçantes" úteis nas formulações aqui descritas, incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, amora, groselha-preta, caramelo de manteiga ("butterscotch") , citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, pastilha elástica, citrinos, ponche de citrinos, creme de citrinos, algodão-doce, cacau, cola, cereja fresca, citrinos frescos, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de fruta, gengibre, glicirretinato, xarope de Glycyrrhiza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glicirrizinato de monoamónio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, carvalho, marshmallow, mentol, creme de menta, frutos vermelhos, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-pimenta, Pó Prosweet®, framboesa, cerveja-de-raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã-verde, creme de hortelã-verde, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, silitol, 85 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha, avelã, melancia, cereja selvagem, gaultéria (wintergreen), xilitol ou qualquer combinação destes ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, limão-lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-nata, baunilha-menta, e suas misturas.
Os "lubrificantes" e "deslizantes" são compostos que previnem, reduzem ou inibem a adesão ou fricção de materiais. Lubrificantes exemplificativos incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearilfumarato sódico, um hidrocarboneto tal como o óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado como o óleo de soja hidrogenado (Sterotex®) , ácidos gordos superiores e seus sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como o alumínio, o cálcio, o magnésio, o zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol (por exemplo, PEG-4000) ou um metoxipolietilenoglicol tal como o Carbowax™, oleato de sódio, benzoato de sódio, beenato de glicerilo, polietilenoglicol, laurilsulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal tal como a Syloid™, Cab-O-Sil®, um amido tal como o amido de milho, óleo de silicone, um tensioactivo, e afins.
Uma "concentração sérica mensurável" ou "concentração plasmática mensurável" descrevem a concentração no soro sanguíneo ou no plasma sanguíneo, tipicamente medida em mg, pg ou ng, de agente terapêutico por ml, dl ou 1 de soro sanguíneo, absorvido na corrente sanguínea após administração. Como aqui usado, as concentrações plasmáticas mensuráveis são tipicamente medidas em ng/ml ou pg/ml. A "farmacodinâmica" refere-se aos factores que determinam a resposta biológica observada relativamente à concentração do fármaco num local de acção. A "farmacocinética" refere-se aos factores que determinam o atingimento e manutenção da concentração apropriada de fármaco num local de acção. 86 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Os "plastificantes" são compostos usados para amaciar o material de microencapsulação ou revestimentos em pelicula e torná-los menos quebradiços. Os plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietilenoglicóis tais como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, trietilcelulose e triacetina. Em algumas concretizações, os plastificantes também podem funcionar como agentes dispersantes ou agentes molhantes.
Os "solubilizantes" incluem compostos tais como a triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietil-pirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, n-butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais biliares, polietilenoglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenoglicol e dimetil-isossorbida e afins.
Os "estabilizantes" incluem compostos tais como quaisquer agentes antioxidantes, tampões, ácidos, conservantes e afins. "Estado estacionário", como aqui usado, é quando a quantidade de fármaco administrada é igual à quantidade de fármaco eliminada dentro de um intervalo de dosagem, que resulta numa exposição plasmática ao fármaco constante ou de patamar.
Os "agentes de suspensão" incluem compostos tais como polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, copolimero vinilpirrolidona/ acetato de vinilo (S630), polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato-acetato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas tais como goma adragante e goma-arábica, goma guár, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, tais como, por exemplo, 87 ΕΡ 2 201 840/PT carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e afins,
Os 'tensioactivos" incluem compostos tais como laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, mono-oleato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano com polioxietileno, polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF), e afins. Alguns outros tensioactivos incluem glicéridos de ácidos gordos com polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de ricino hidrogenado com polioxietileno (60); e alquiléteres com polioxietileno, alquilfeniléteres, por exemplo, Octoxynol 10, Octoxynol 40. Em algumas concretizações, os tensioactivos podem ser incluídos para aumentar a estabilidade física ou para outros fins.
Os "agentes que aumentam a viscosidade" incluem, por exemplo, metilcelulose, goma xantana, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, carbómero, poli(álcool vinílico), alginatos, goma-arábica, quitosanas, e suas combinações.
Os "agentes molhantes" incluem compostos tais como o ácido oleico, monoestearato de glicerilo, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono-oleato de sorbitano com polioxietileno, monolaurato de sorbitano com polioxietileno, docusato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amónio e afins.
Formas de Dosagem
As composições aqui descritas podem ser formuladas para administração a um indivíduo por via de qualquer meio convencional incluindo, mas não limitado às vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), bucal, intranasal, rectal ou 88 ΕΡ 2 201 840/PT transdérmica. Como aqui utilizado, o termo "indivíduo" é usado para significar um animal, preferencialmente um mamífero, incluindo um ser humano ou não humano. Os termos "paciente" e "indivíduo" podem ser usados indiferentemente.
Ademais, as composições farmacêuticas aqui descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, incluindo mas não limitadas a dispersões orais aquosas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspensões e afins, para ingestão oral por um paciente a tratar, formas de dosagem sólidas orais, aerossóis, formulações de libertação controlada, formulações de dissolução rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drageias, cápsulas, formulações de libertação retardada, formulações de libertação alargada, formulações de libertação pulsátil, formulações multi-partículas, e formulações mistas de libertação imediata e de libertação controlada.
As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos aqui descritos, opcionalmente com moagem da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, depois de adicionados auxiliares adequados, se desejado, para obtenção de comprimidos ou núcleos de drageia. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma adragante, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um seu sal tal como o alginato de sódio.
Os núcleos de drageias são proporcionados com revestimentos adequados. Para esse efeito podem ser utilizadas soluções 89 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ concentradas de açúcar, as quais podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos de drageias ou comprimidos para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos activos.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas, moles, feitas de gelatina e um plastificante, tal como o glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes activos numa mistura com enchimento tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Adicionalmente, podem ser adicionados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração. São descritas formas de dosagem sólidas as quais podem ter a forma de um comprimido (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido de dissolução rápida, um comprimido mastigável, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou um comprimido em forma de cápsula), de uma pílula, de um pó (incluindo um pó embalado estéril, um pó dispensável ou um pó efervescente), de uma cápsula (incluindo cápsulas moles ou duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina animal ou de HPMC derivada de plantas ou cápsulas com possibilidade abertura para polvilhar ("sprinkle capsules")), dispersões sólidas, soluções sólidas, formas de dosagem bioerodíveis, formulações de libertação controlada, formas de dosagem de libertação pulsátil, formas de dosagem em multi-partículas, peletes, grânulos, ou um aerossol. A formulação farmacêutica pode estar na forma de um pó. Em ainda outros casos, a formulação farmacêutica tem a forma de um comprimido, incluindo mas não limitado a um comprimido de dissolução rápida. Adicionalmente, as formulações 90 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas numa forma de dosagem de cápsula única ou de múltiplas cápsulas. A formulação farmacêutica pode ser administrada em dois, ou três, ou quatro, comprimidos ou cápsulas. São descritas formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes e cápsulas, preparados por mistura de partículas de um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), com um ou mais excipientes farmacêuticos de modo a formar uma composição de mistura de massa. Na referência a estas composições de mistura de massa como homogéneas, quer-se dizer que as partículas do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) são dispersas uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em forma de doses unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. As doses unitárias individuais podem também incluir revestimentos de película, que se desintegram após ingestão oral ou após contacto com diluentes. Estas formulações podem ser fabricadas através de técnicas farmacológicas convencionais.
As técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, um ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão directa, (3) moagem, (4) granulação a seco ou não aquosa, (5) granulação húmida, ou (6) fusão. Veja-se, por exemplo, Lachman e outros, The Theory and Practise of Industrial Pharmacy (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em tambor, granulação em fusão, granulação, revestimento ou secagem por pulverização em leito fluidizado (por exemplo, revestimento Wurster), revestimento tangencial, pulverização pelo topo, produção de comprimidos, extrusão e afins.
As formas de dosagem farmacêuticas sólidas aqui descritas podem incluir um composto aqui descrito e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um transportador, um aglutinante, um agente de enchimento, um agente de suspensão, um agente aromatizante, um agente adoçante, um agente desintegrante, um agente dispersante, um tensioactivo, um lubrificante, um corante, um diluente, um solubilizante, um 91 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ agente humidificante, um plastificante, um estabilizante, um promotor da penetração, um agente molhante, um agente antiespumante, um antioxidante, um conservante, compatíveis, ou uma ou mais suas combinações. Em ainda outros aspectos, o uso de procedimentos de revestimento padrão, tais como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences de, 20. a Ed. (2000), é proporcionado um revestimento com película em torno da formulação do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . Numa concretização, algumas ou todas as partículas do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), são revestidas. Em outra concretização, algumas ou todas as partículas do composto de qualquer das Fórmulas (A), (B), (C) ou (D), são microencapsuladas. Ainda numa outra concretização, as partículas do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) não estão microencapsuladas e não são revestidas.
Transportadores adequados para utilização nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, goma-arábica, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, estearoí1-lactilato de sódio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, estereato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e afins.
Agentes de enchimento adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estereato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol, e afins. 92 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
De forma a libertar o composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , de uma matriz de formas de dosagem sólidas o mais eficientemente possível, são muitas vezes utilizados desintegrantes na formulação, especialmente quando as formas de dosagem são prensadas com um aglutinante. Os desintegrantes auxiliam na desintegração da matriz da forma de dosagem por intumescimento ou acção capilar quando a humidade é absorvida pela forma de dosagem. Os desintegrantes adequados para utilização em formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, amido natural tal como amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado tal como National 1551 ou Amijel®, ou glicolato de amido sódico tal como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto da madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada tal como a carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®, carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado tal como o glicolato de amido sódico, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, um alginato tal como o ácido algínico ou um sal de ácido alginico tal como o alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio), uma goma tal como ágar, guár, de alfarroba, Karaya, pectina ou adragante, glicolato de amido sódico, bentonite, uma esponja natural, um tensioactivo, uma resina tal como uma resina de troca catiónica, polpa de citrinos, laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de sódio em combinação com amido, e afins.
Os aglutinantes conferem coesividade às formulações de formas de dosagem sólidas orais: na formulação de cápsulas cheias de pó, ajudam na formação do rolhão que pode ser introduzido em cápsulas de invólucro duro ou mole, e na formulação de comprimidos, asseguram que o comprimido permanece intacto depois da prensagem e ajudam a assegurar a uniformidade da mistura antes de uma etapa de prensagem ou de enchimento. Os materiais adequados para serem utilizados como aglutinantes nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas 93 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ não estão limitados a, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Hypromellose USP Pharmacoat-603), estereato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoate HS-LF e HS) , hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®) , etilcelulose (por exemplo Ethocel®) , e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®) , dextrose microcristalina, amilose, silicato de alumínio e magnésio, ácidos polissacarídicos, bentonites, gelatina, copolímero polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, adragante, dextrina, um açúcar tal como a sacarose (por exemplo, Dipac®) , glucose, dextrose, melaços, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®) , lactose, uma goma sintética ou natural tal como a goma-arábica, goma adragante, goma ghatti, mucilagem de cascas isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polypladone® XL-10, e Povidone® K-12), arabinogalactanas de larício, Veegum®, polietilenoglicol, ceras, alginato de sódio, e afins.
Em geral, são utilizados níveis de aglutinante de 20-70% na formulação de cápsulas de gelatinas com enchimento de pó. Os níveis de utilização de aglutinantes na formulação de comprimidos varia entre compressão directa, granulação húmida, compactação por rolos, ou uso de outros excipientes tais como os enchimentos os quais, por si, podem agir como aglutinantes moderados. Os formuladores peritos na especialidade podem determinar o nível de aglutinante para as formulações, mas é comum, na formulação de comprimidos, um nível de utilização de aglutinantes até 70%.
Lubrificantes ou deslizantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearilfumarato sódico, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol ou um metoxipolietilenoglicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenoglicol, oleato de sódio, beenato de 94 ΕΡ 2 201 840/PT glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnésio ou de sódio e afins.
Os diluentes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, açúcares (incluindo lactose, sacarose e dextrose), polissacáridos (incluindo dextratos e maltodextrina) , polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e afins. A expressão "diluente não solúvel em água" representa compostos tipicamente usados na formulação de medicamentos tais como fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina, e microcelulose (por exemplo, com uma densidade de cerca de 0,45 g/cm3, por exemplo, Avicel, celulose em pó) e talco.
Agentes molhantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, por exemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono-oleato de sorbitano com polioxietileno, monolaurato de sorbitano com polioxietileno, compostos de amónio quaternário (por exemplo, Polyquat 10®) , oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS e afins.
Os tensioactivos adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, incluem, por exemplo, laurilsulfato de sódio, mono-oleato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano com polioxietileno, polissorbatos, poloxâmeros, sais biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido etileno e óxido propileno, por exemplo Pluronic® (BASF) e afins.
Agentes de suspensão adequados para uso nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou de cerca de 3350 a cerca de 4000, ou de cerca de 7000 a cerca de 5400, copolimero vinilpirrolidona/ 95 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas tais como, por exemplo, goma adragante e goma-arábica, goma guár, xantanas, incluindo goma de xantana, açúcares, celulósicos tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e afins.
Antioxidantes adequados para utilização nas formas de dosagem sólidas aqui descritas incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol.
Deverá ser considerado que existe uma considerável sobreposição entre aditivos utilizados nas formas de dosagem sólidas aqui descritas. Assim, os aditivos acima enunciados devem ser tidos como meramente exemplificativos, e não limitativos, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formas de dosagem sólidas aqui descritas. As quantidades destes aditivos podem ser prontamente determinadas por um perito na especialidade, de acordo com as propriedades particulares desejadas.
Em outras concretizações, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificadas. Ilustrativamente, um plastificante é normalmente um sólido ou um liquido de ponto de ebulição elevado. Os plastificantes adequados podem ser adicionados de cerca de 0,01% a cerca de 50% por peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietilo, ésteres citrato, polietilenoglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, esterol, estearato e óleo de rícino.
Os comprimidos prensados são formas de dosagem sólidas preparadas por compactação da mistura em massa das formulações acima descritas. Em várias concretizações, os comprimidos prensados, que são concebidos para se dissolverem na boca, incluirá um ou mais agentes aromatizantes. Em outras 96 ΕΡ 2 201 840/PT concretizações, os comprimidos prensados incluirão uma película em torno do comprimido prensado final. O revestimento com película pode proporcionar uma libertação retardada do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), a partir da formulação. Em outras situações, o revestimento com película ajuda na aceitação pelo paciente (por exemplo, revestimentos Opadry® ou revestimentos de açúcar). Os revestimentos com película incluindo Opadry® tipicamente variam de cerca de 1% a cerca de 3% do peso do comprimido. Os comprimidos prensados podem incluir um ou mais excipientes.
Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando a mistura em massa da formulação do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), acima descritas, dentro de uma cápsula. Em alguns casos, as formulações (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas numa cápsula de gelatina mole. Em outros casos, as formulações são colocadas em cápsulas de gelatina padrão ou cápsulas que não são de gelatina, tais como cápsulas que compreendem HPMC. Em outros casos, a formulação é colocada numa cápsula com possibilidade de abertura para polvilhar, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou pode ser aberta e o conteúdo polvilhado sobre os alimentos antes de ingeridos. Em alguns casos, a dose terapêutica é dividida em múltiplas cápsulas (por exemplo, duas, três ou quatro) . Em alguns casos, a dose completa da formulação é entregue na forma de cápsula.
Em vários casos, as partículas do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), e um ou mais excipientes são misturados a seco e prensados numa massa, tal como um comprimido, com uma dureza suficiente para proporcionar uma composição farmacêutica que se desintegra substancialmente em menos de cerca de 30 minutos, menos de cerca de 35 minutos, menos de cerca de 40 minutos, menos de cerca de 45 minutos, menos de cerca de 50 minutos, menos de cerca de 55 minutos, ou menos de cerca de 60 minutos, após a ingestão oral, assim libertando a formulação no fluido gastrointestinal. 97
ΕΡ 2 201 840/PT São descritas formas de dosagem incluindo formulações microencapsuladas. Em alguns exemplos, um ou mais materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação. Os materiais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, modificadores de pH, facilitadores de erosão, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, e materiais transportadores tais como aglutinantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de enchimento, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes molhantes e diluentes.
Os materiais úteis para a microencapsulação aqui descrito, incluem materiais compatíveis com compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), que isolam suficientemente os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), de outros excipientes não compatíveis. Os materiais compatíveis com os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) são aqueles que retardam a libertação dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) in vivo.
Materiais de microencapsulação exemplificativos úteis para retardar a libertação das formulações que incluem compostos aqui descritos, incluem, mas não estão limitados a, éteres de hidroxipropilcelulose (HPC) tais como Klucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulose pouco substituídos (L-HPC), éteres de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) tais como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose tais como Methocel®-A, estearato-acetado de hidroxipropilmetilcelulose Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose®, etilceluloses (EC) e suas misturas tais como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, poli(álcool vinílico) (PVA) tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulose tal como Natrosol®, carboximetilceluloses e sais de carboximetilceluloses (CMC) tais como Aquolon®-CMC, poli(álcool vinílico) e copolímeros de polietilenoglicol tais como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenoglicóis, amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose tais como 98
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Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, e Eudragit® NE 40D, ftalato-acetato de celulose, Seppifilms tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes materiais. É descrito o uso de plastif icantes tais como polietilenoglicóis, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, e triacetina, que são incorporados no material de microencapsulação. Em outros casos, o material de microencapsulação útil para retardar a libertação das composições farmacêuticas é da USP ou do National Formulary (NF) . Ainda em algumas outras concretizações, o material de microencapsulação é Klucel. Em outras concretizações ainda, o material de microencapsulação é Methocel.
Os compostos microencapsulados de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) podem ser formulados por métodos conhecidos por uma pessoa competente na matéria. Estes métodos conhecidos incluem, por exemplo, processos de secagem por pulverização, processos com solventes em disco rotativo, processos de fusão a quente, métodos de refrigeração por pulverização, leito fluidizado, deposição electrostática, extrusão centrífuga, separação rotacional de suspensão, polimerização na interface gás-líquido ou gás-sólido, extrusão por pressão ou banho de extracção de solvente por pulverização. A acrescer a estes, várias técnicas químicas, por exemplo, coacervação complexa, evaporação de solventes, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, secagem em líquido e dessolvatação em meio líquido, também podem ser usadas. Ademais, outros métodos, tais como compactação por rolos, extrusão/esferonização, coacervação ou revestimento de nanopartículas, também podem ser usados.
Num caso, as partículas de compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , são microencapsuladas antes de serem formuladas numa das formas acima referidas. Numa outra concretização, algumas ou a maior 99 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ parte das partículas são revestidas antes de serem adicionalmente formuladas utilizando procedimentos de revestimento padrão, tais como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20.a Edição (2000). São descritas formas de dosagem sólidas dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) , que são plastificadas (revestidas) com uma ou mais camadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido de ponto de ebulição elevado. Os plastificantes adequados podem ser adicionados de cerca 0,01% a cerca de 50% em peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietilo, ésteres citrato, polietilenoglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, esterol, estearato e óleo de rícino. São também descritos pós incluindo as formulações com um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) formulados para incluir um ou mais excipientes farmacêuticos e aromatizantes. Estes pós podem ser preparados, por exemplo, por mistura da formulação com excipientes farmacêuticos opcionais para formar uma composição de mistura em massa. Um agente de suspensão e/ou um agente molhante são também descritos. Esta mistura em massa é subdividida uniformemente em embalagens de dosagem unitária ou embalagens de múltiplas doses. A preparação de pós efervescentes é também descrita. Os sais efervescentes têm sido usados para dispersar medicamentos na água para administração oral. Os sais efervescentes são grânulos ou pós grosseiros que contém um agente medicinal numa mistura seca, normalmente composta de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Quando os sais das composições aqui descritas são adicionados a água, os ácidos e a base reagem para libertar gás dióxido de carbono, assim causando a "efervescência". Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os seguintes ingredientes: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Qualquer 100 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ combinação ácido-base que resulte na libertação de dióxido de carbono pode ser utilizada ao invés da combinação de bicarbonato de sódio e ácidos cítrico ou tartárico, desde que os ingredientes sejam adequados para uso farmacêutico e resultem num pH de cerca de 6,0 ou mais.
As formulações aqui descritas, incluem um composto de Fórmula (A), sob a forma de dispersões sólidas. Os métodos de produção de tais dispersões sólidas são conhecidos do estado da técnica e incluem, mas não lhes estão limitados, por exemplo, as Pat. U.S. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269, e o Pedido U.S. Pub. 2004/0013734. Também são descritas formulações sob a forma de soluções sólidas. As soluções sólidas incorporam uma substância em conjunto com o agente activo e outros excipientes, de modo que o aquecimento da mistura resulta na dissolução do fármaco, e a composição resultante é então arrefecida para proporcionar uma mistura sólida que pode ser adicionalmente formulada ou directamente adicionada numa cápsula ou prensada num comprimido. Os métodos para produzir estas soluções sólidas são conhecidos do estado da técnica e incluem, mas não lhes estão limitados, por exemplo, as Pat. U.S. 4,151,273, 5,281,420, e 6,083,518.
As formas de dosagem farmacêuticas sólidas orais incluem formulações aqui descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), podem ser adicionalmente formuladas para proporcionar uma libertação controlada do composto de Fórmula (A). A libertação controlada refere-se à libertação do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), a partir de uma forma de dosagem na qual está incorporado, de acordo com o perfil desejado ao longo de um período alargado de tempo. Os perfis de libertação controlada incluem, por exemplo, perfis de libertação sustentada, libertação prolongada, libertação pulsátil e libertação retardada. Em contraste com as composições de libertação imediata, as composições de libertação controlada permitem a entrega de um agente a um indivíduo ao longo de um período alargado de tempo de acordo com um perfil predeterminado. Estas velocidades de libertação pode facultar níveis 101 ΕΡ 2 201 840/PT terapeuticamente eficazes de agente durante um período alargado de tempo e assim proporcionar um período mais longo de resposta farmacológica enquanto minimizando os efeitos secundários comparativamente com formas de dosagem de libertação rápida convencionais. Estes períodos de resposta mais longos proporcionam muitos benefícios inerentes que não são alcançados com as correspondentes preparações de libertação imediata, de curta actuação.
As formas de dosagem sólidas aqui descritas podem ser formuladas como formas de dosagem orais de libertação retardada com revestimento entérico, isto é, como forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica como aqui descrita que utiliza um revestimento entérico para afectar a libertação no intestino delgado do tracto gastrointestinal. A forma de dosagem com revestimento entérico pode ser um comprimido/molde prensado ou moldado ou extrudido (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pós, peletes, contas ou partículas do ingrediente activo e/ou outros componentes da composição, os quais estão, eles próprios, revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral com revestimento entérico também pode ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo peletes, contas ou grânulos do transportador sólido da composição, os quais são, eles próprios, revestidos ou não revestidos. O termo "libertação retardada" como aqui utilizado refere-se à entrega de modo a que a libertação possa ser realizada num local pré-determinado no tracto intestinal mais distai daquele em que seria realizada se não tivesse existido alterações de libertação retardada. Em algumas concretizações, o método para retardar a libertação é o revestimento. Quaisquer revestimentos devem ser aplicados com uma espessura suficiente para que a totalidade do revestimento não se dissolva nos fluidos gastrointestinais a um pH inferior a cerca de 5, mas se dissolva a um pH a cerca de 5 e acima. Espera-se que qualquer polímero aniónico que exiba um perfil de solubilidade dependente do pH possa ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições aqui descritos para se conseguir a entrega no tracto gastrointestinal inferior. Em alguns casos, os polímeros aqui descritos são polímeros carboxílicos aniónicos. Em outros 102 ΕΡ 2 201 840/PT casos, os polímeros e suas misturas compatíveis, e algumas das suas propriedades, incluem, mas não estão limitadas a:
Goma-laca, também chamada laca purificada, um produto refinado obtido da secreção resinosa de um insecto. Este revestimento dissolve-se num meio com pH>7;
Polímeros acrílicos. O desempenho dos polímeros acrílicos (principalmente, a sua solubilidade nos fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amónio. As séries Eudragit E, L, S, RL, RS e NE ('Rohm Pharma,) estão disponíveis na forma solubilizada em solvente orgânico, dispersão aquosa ou pós secos. As séries Eudragit RL, NE e RS são insolúveis no tracto gastrointestinal mas são permeáveis e são utilizadas principalmente para direccionamento para o cólon. A série Eudragit E dissolve-se no estômago. As séries Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e dissolvem-se no intestino.
Derivados de celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: etilcelulose; misturas reaccionais de ésteres acetato parciais de celulose com anidrido ftálico. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. O ftalato-acetato de celulose (CAP) dissolve-se a pH>6. O Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e é um pseudolátex de CAP seco por pulverização com partículas <lpm. Outros componentes no Aquateric podem incluir Pluronics, Tweens e monoglicéridos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: acetato-trimelitato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); succinato de
hidroxipropilmetilcelulose (HPMCS); e succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, AQOT (Shin Etsu)). O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, os HPMCP, tais como os de qualidade HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F, são adequados. O
desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, qualidades adequadas de succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, mas não estão limitados a, AS-LG (LF) que se dissolve a pH5, AS-MC (MF) que se dissolve a pH 5,5, e AS-HG (HF) que se dissolve a um pH 103 ΕΡ 2 201 840/PT mais elevado. Estes polímeros são oferecidos em grânulos ou como pós finos para dispersões aquosas;
Poli(Ftalato-Acetato de Vinilo) (PVAP). O PVAP dissolve-se em pH>5 e é muito menos permeável a vapor de água e fluidos gástricos. O revestimento pode conter, e muitas vezes contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, os quais são bem conhecidos do estado da técnica. Os plastificantes adequados incluem citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo (Citrotlex A2), Carbowax 400 (polietilenoglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos gordos, propilenoglicol e ftalato de dibutilo. Em particular, os polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos conterão usualmente 10-25% em peso de um plastificante, em especial, ftalato de dibutilo, polietilenoglicol, citrato de trietilo e triacetina. Técnicas de revestimento convencionais tais como a pulverização ou o revestimento em tambor são empregues para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento terá que ser suficiente para assegurar que a forma de dosagem oral permanece intacta até ser atingido o local desejado, no tracto intestinal, para a entrega tópica.
Aromatizantes, anti-adesivos, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos para além dos plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento e para melhorar o desempenho do revestimento e do produto revestido. São aqui descritas formulações, as quais incluem um composto de Fórmula (A), que são entregues utilizando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de proporcionar um ou mais pulsos de libertação imediata em pontos de tempo predeterminados após um período de tempo controlado ou em locais específicos. As formas de dosagem pulsáteis incluindo as formulações aqui descritas, as quais incluem um composto de qualquer uma de entre as Fórmulas (A), 104 ΕΡ 2 201 840/PT (Β) , (C) e (D) , podem ser administradas utilizando de uma variedade de formulações pulsáteis conhecidas do estado da técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não se lhes limitam, as que estão descritas nas Patentes norte-americanas US 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 e 5,840,329. Outras formas de dosagem de libertação pulsátil incluem, por exemplo, as das Patentes norte-americanas US 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 e 5,837,284. A forma de dosagem de libertação controlada pode ser uma forma de dosagem oral sólida de libertação pulsátil incluindo pelo menos dois grupos de partículas (isto é, multipartícuias), contendo cada uma a formulação aqui descrita. O primeiro grupo de partículas proporciona uma dose substancialmente imediata do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), após ingestão por um mamífero. O primeiro grupo de partículas pode não estar revestido ou incluir um revestimento e/ou um selante. O segundo grupo de partículas inclui partículas revestidas, as quais incluem de cerca de 2% a cerca de 75%, de cerca de 2,5% a cerca de 70%, ou de cerca de 40% a cerca de 70%, em peso, da dose total do composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), na referida formulação, numa mistura com um ou mais aglutinantes. O revestimento inclui um ingrediente farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para proporcionar um retardamento de cerca de 2 horas a cerca de 7 horas após a ingestão, antes da libertação da segunda dose. Revestimentos adequados incluem um ou mais revestimentos diferencialmente degradáveis, tais como, a titulo meramente exemplificativo, revestimentos sensíveis ao pH (revestimentos entéricos) tais como resinas acrílicas (por exemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S 12.5, e Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D) sozinhas ou misturadas com derivados de celulose, por exemplo, etilcelulose, ou revestimentos não entéricos com espessuras variáveis para proporcionar a libertação diferenciada da formulação que inclui um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). 105
ΕΡ 2 201 840/PT
Muitos outros tipos de sistemas de libertação controlada conhecidos das pessoas competentes na matéria são adequados para serem usados com as formulações aqui descritas. Exemplos de tais sistemas de libertação incluem, por exemplo, sistemas à base de polímeros tais como ácido poliglicólico e poliláctico, polianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas à base de não polímeros que são lípidos, incluindo esteróis tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos gordos ou gorduras neutras tais como mono-, di- e tri-glicéridos; sistemas de libertação em hidrogel; sistemas silásticos; sistemas à base de péptidos; revestimentos de cera, formas de dosagem bioerodíveis, comprimidos prensados utilizando aglutinantes convencionais e afins. Veja-se, por exemplo, Liberman e outros, Pharmaceutical Dosage Forms, 2.a Ed., Vol. 1, págs. 209-214 (1990); Singh e outros, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2.a Ed., págs. 751-753 (2002); Patentes norte-americanas US 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456, 923, 5,516, 527, 5, 622,721, 5, 686, 105, 5, 700,410, 5, 977,175, 6, 465, 014 e 6, 932, 983. São descritas formulações farmacêuticas que são proporcionadas e que incluem partículas dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), e pelo menos um agente de dispersão ou agente de suspensão para administração oral a um indivíduo. As formulações podem ser em pó e/ou grânulos para suspensão, e após mistura com água, é obtida uma suspensão substancialmente uniforme.
Formas de dosagem de formulação líquida para administração oral podem ser suspensões aquosas seleccionadas do grupo incluindo, mas não limitado a, dispersões emulsões, soluções, orais aquosas farmaceuticamente aceitáveis, elixires, géis e xaropes. Veja-se, por exemplo, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2.a Ed., págs. 754-757 (2002). Para além das partículas do composto de Fórmula (A) , as formas de dosagem líquidas podem incluir aditivos, tais como: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes dispersantes; (c) agentes molhantes; (d) pelo menos um conservante, (e) agentes que aumentam a viscosidade, (f) pelo menos um agente adoçante, e (g) pelo menos um agente aromatizante. Em algumas 106 ΕΡ 2 201 840/PT concretizações, as dispersões aquosas podem ainda incluir um inibidor cristalino.
As suspensões e dispersões aquosas aqui descritas podem
permanecer em estado homogéneo, como definido na The USP
Pharmacists ' Pharmacopeia (edição de 2005, capitulo 905), durante pelo menos 4 horas. A homogeneidade pode ser determinada por um método de amostragem consistente no que diz respeito à determinação da homogeneidade da totalidade da composição. Uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa numa suspensão homogénea mediante agitação física com a duração de menos de 1 minuto. Uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa numa suspensão homogénea mediante agitação física com a duração de menos de 45 segundos. Por exemplo, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa numa suspensão homogénea mediante agitação física com a duração de menos de 30 segundos. Em outros casos, não é necessária agitação para manter uma dispersão aquosa homogénea.
Exemplos de agentes desintegrantes para utilização em suspensões e dispersões aquosas incluem, mas não estão limitados a, um amido, por exemplo, um amido natural tal como o amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado tal como o National 1551 ou o Amijel®, ou glicolato de amido sódico tal como Promogel® ou Explotab®; uma celulose tal como um produto da madeira, metilcelulose cristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tie® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada; um amido reticulado tal como o glicolato de amido sódico; um polímero reticulado tal como crospovidona; uma polivinilpirrolidona reticulada; um alginato tal como o ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como o alginato de sódio; uma argila tal como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio); uma goma tal como de ágar, guár, alfarroba, Karaya, pectina ou adragante; glicolato de amido sódico; bentonite; uma esponja natural; um tensioactivo; uma resina tal como uma resina de troca de catiões; polpa de citrinos; laurilsulfato de sódio; laurilsulfato de sódio em combinação com amido; e afins. 107 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ São descritos agentes dispersantes adequados para as suspensões e dispersões aquosas, conhecidos do estado da técnica e incluem, por exemplo, polímeros hidrófilos, electrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP, comercialmente conhecido como Plasdone®) , e agentes dispersantes à base de hidratos de carbono tais como, por exemplo, hidroxipropilcelulose e éteres de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L) , hidroxipropilmetilcelulose e éteres de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, poli(álcool vinílico) (PVA), copolímero polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (Plasdone®, por exemplo, S-630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, os quais são copolímeros de blocos de óxido etileno e óxido propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, o qual é um copolímero de blocos tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippanny, N.J.))· Em outras concretizações, o agente dispersante é seleccionado de entre um grupo que não compreende um dos seguintes agentes: polímeros hidrófilos; electrólitos; Tween® 60 ou 80; PEG; polivinilpirrolidona (PVP); hidroxipropilcelulose e éteres de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L); hidroxipropilmetilcelulose e éteres de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, e HPMC K100M, e Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu) ) ; carboximetilcelulose de sódio; metilcelulose; hidroxietilcelulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose; celulose não cristalina; silicato de alumínio e magnésio; trietanolamina; poli(álcool vinílico) (PVA); polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol com óxido de etileno e formaldeído; poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F880®, e F108®, os 108 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ quais são copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno); ou poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecida como Poloxamine 908®) .
Agentes molhantes adequados para as suspensões e dispersões aquosas aqui descritas são conhecidos do estado da técnica e incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácidos gordos de sorbitano com polioxietileno (por exemplo, os comercialmente disponíveis Tweens® tais como, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), e polietilenoglicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350® e 1450®, e Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oleico, monoestearato de glicerilo, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono-oleato de sorbitano com polioxietileno, monolaurato de sorbitano com polioxietileno, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sódio, simeticona, fosfatidilcolina e afins.
Os conservantes adequados para as dispersões e suspensões aquosas aqui descritos incluem, por exemplo, sorbato de potássio, parabenos (por exemplo, metilparabeno e propilparabeno), ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido para-hidroxibenzóico tais como butilparabeno, álcoois tais como álcool etílico ou álcool benzílico, compostos fenólicos tais como fenol, ou compostos quaternários tais como cloreto de benzalcónio. Os conservantes, como aqui utilizados, são incorporados na forma de dosagem numa concentração suficiente para inibir o crescimento microbiano.
Os agentes que aumentam a viscosidade adequados para as suspensões e dispersões aquosas aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, metilcelulose, goma xantana, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, Plasdon® S-630, carbómero, poli(álcool vinílico), alginatos, goma-arábica, quitosanas e suas combinações. A concentração do agente que aumenta a viscosidade dependerá do agente seleccionado e da viscosidade desej ada. 109 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplos de agentes adoçantes adequados para as suspensões ou dispersões aquosas aqui descritas incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, amora, groselha-preta, caramelo de manteiga ("butterscotch"), citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, pastilha elástica, de citrinos, ponche de citrinos, creme de citrinos, algodão-doce, cacau, cola, cereja fresca, citrinos frescos, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de fruta, gengibre, glicirretinato, xarope de Glycyrrhiza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glicirrizinato de monoamónio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, carvalho, marshmallow, mentol, creme de menta, frutos vermelhos, neo-hesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-pimenta, Pó Prosweet®, framboesa, cerveja-de-raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã-verde, creme de hortelã-verde, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, silitol, sucralose, sorbitol, creme suiço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha, avelã, melancia, cereja selvagem, gaultéria (wintergreen), xilitol ou qualquer combinação destes ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis-mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, limão-lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-nata, baunilha-menta, e suas misturas. A dispersão aquosa liquida pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante numa concentração que varia de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa. Em outra situação, a dispersão aquosa liquida pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante numa concentração que varia de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% do volume da dispersão aquosa. Ainda num outro caso, a dispersão aquosa liquida pode compreender um agente adoçante ou um agente aromatizante numa concentração que varia de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa.
Para além dos aditivos acima enumerados, as formulações líquidas podem ainda incluir diluentes inertes comummente utilizados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes. São emulsionantes 110 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ exemplificativos ο álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, óleos tais como o óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, ou misturas destas substâncias, e afins.
As formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser sistemas auto-emulsionantes de entrega de fármacos (SEDDS) . As emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra, normalmente sob a forma de gotículas. Geralmente, as emulsões são criadas por vigorosa dispersão mecânica. Os SEDDS, por oposição às emulsões e microemulsões, formam emulsões espontaneamente quando adicionadas a um excesso de água sem qualquer dispersão mecânica externa ou agitação. Uma vantagem dos SEDDS é que apenas requerem uma mistura ligeira para distribuir as gotículas por toda a solução. Adicionalmente, a água ou a fase aquosa podem ser adicionadas imediatamente antes da administração, o que assegura a estabilidade de um ingrediente activo instável ou hidrófobo. Assim, os SEDDS proporcionam um sistema de entrega eficaz para a entrega oral ou parentérica de ingredientes activos hidrófobos. Os SEDDS podem proporcionar melhorias na biodisponibilidade dos ingredientes activos hidrófobos. Os métodos de produção de formas de dosagem auto-emulsionantes são conhecidos do estado da técnica e incluem, mas não lhes estão limitados, por exemplo, os das Patentes norte-americanas US 5,858,401, 6,667,048 e 6,960,563.
Deverá ser notado que existe uma sobreposição entre os aditivos acima enunciados utilizados nas dispersões ou suspensões aquosas aqui descritas uma vez que um dado aditivo é muitas vezes classificado de forma diferente por diferentes profissionais na área, ou é comummente utilizado para qualquer uma de várias funções diferentes. Assim, os aditivos acima enunciados devem ser tidos como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações aqui descritas. As 111
ΕΡ 2 201 840/PT quantidades destes aditivos podem ser prontamente determinadas por um perito na especialidade em conformidade com as propriedades em particular desejadas.
Formulações intranasais
As formulações intranasais são conhecidas do estado da técnica e estão descritas, por exemplo, nas Patentes norte-americanas US 4,476,116, 5,116,817 e 6,391,452. Formulações que incluem um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), que são preparados de acordo com estas e outras técnicas bem conhecidas do estado da técnica, são preparados sob a forma de soluções em solução salina, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos do estado da técnica. Veja-se, por exemplo, Ansel, H.C. e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.a
Ed. (1995). Preferencialmente, estas composições e formulações são preparadas com ingredientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, adequados. Estes ingredientes são conhecidos dos peritos na preparação de formas de dosagem nasais e alguns deles podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Ed., 2005, uma referência padrão na área. A escolha de transportadores adequados está altamente dependente da natureza exacta da forma de dosagem nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas ou géis. As formas de dosagem nasais geralmente contêm grandes quantidades de água para além do ingrediente activo. Menores quantidades de outros ingredientes, tais como ajustadores do pH, agentes emulsionantes ou dispersantes, conservantes, tensioactivos, gelificantes, tampões e outros agentes estabilizantes e solubilizantes, podem também estar presentes. A forma de dosagem nasal deve ser isotónica com as secreções nasais.
Para administração por inalação, os compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) aqui descritos, podem estar na forma de um aerossol, uma névoa ou um pó. As composições farmacêuticas aqui descritas são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de aerossol para pulverização a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um 112
ΕΡ 2 201 840/PT propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entrega de uma quantidade calibrada. Cápsulas e cartuchos, tais como, a titulo meramente exemplificativo, de gelatina, para uso num inalador ou num aparelho insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto aqui descrito e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Formulações bucais
As formulações bucais que incluem compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) , podem ser administradas usando uma variedade de formulações conhecidas do estado da técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não lhes estão limitadas, as das Patentes norte-americanas US 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 e 5,739,136. Ademais, as formas de dosagem bucais aqui descritas podem também incluir um transportador polimérico bioerodivel (hidrolisável) que também serve para fazer aderir a forma de dosagem à mucosa bucal. A forma de dosagem bucal é fabricada de modo a erodir gradualmente ao longo de um período de tempo predeterminado, ao longo do qual a entrega do composto de qualquer uma das Fórmulas (A), (B), (C) , ou (D), é proporcionada essencialmente nele todo. A entrega de fármacos por via bucal, como será notado pelos peritos na especialidade, evita as desvantagens encontradas com a administração oral de fármacos, por exemplo, absorção lenta, degradação do agente activo pelos fluidos presentes no tracto gastrointestinal e/ou inactivação de primeira-passagem no fígado. No que diz respeito ao transportador polimérico bioerodivel (hidrolisável) , deverá ser notado que virtualmente qualquer um destes transportadores poderá ser usado desde que o perfil desejado de entrega do fármaco não seja comprometido, e o transportador seja compatível com o composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) e com quaisquer outros componentes que possam estar presentes na unidade de dosagem bucal. Geralmente, o transportador polimérico compreende polímeros hidrófilos (solúveis em água e expansíveis em água) que aderem à superfície molhada da 113 ΕΡ 2 201 840/PT mucosa bucal. Exemplos de transportadores poliméricos aqui úteis, incluem polímeros de ácido acrílico e co, por exemplo, aqueles conhecidos como "carbómeros" (Carbopol®, que pode ser obtido de B.F. Goodrich, é um desses polímeros). Outros componentes, que também podem ser incorporados nas formas de dosagem bucais aqui descritas, incluem, mas não estão limitados a, desintegrantes, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, aromatizantes, corantes, conservantes, e afins. Para administração bucal e sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, rebuçados ou géis formulados de modo convencional.
Formulações transdérmlcas
As formulações transdérmicas aqui descritas, podem ser administradas utilizando uma variedade de dispositivos que têm sido descritos no estado da técnica. Por exemplo, tais dispositivos incluem, mas não lhes estão limitados, os das
Patentes norte-americanas 3,731,683, 3,993,072, 4,069,307, 4,292,303, 6,923,983, 3,742,951, 3,993,073, 4,077,407, 5,336,168, 6, 929, 801 e 6, US 3,598,122 3,814,097, 3,996,934, 4,201,211, 5,665,378, 946,144. , 3,598,123, 3,921,636, 4,031,894, 4,230,105, 5,837,280, 3,710,795, 3,972,995, 4,060,084, 4,292,299, 5,869,090,
As formas de dosagem transdérmicas aqui descritas, podem incorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no estado da técnica. Numa concretização, as formulações transdérmicas aqui descritas, incluem, pelo menos, três componentes: (1) uma formulação de um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) ; (2) um promotor da penetração; e (3) um adjuvante aquoso. Ademais, as formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais, tais como, mas não limitado a, agentes gelificantes, cremes e bases de pomadas, e afins. As formulações transdérmicas podem ainda incluir um material de suporte de tecido ou não tecido para melhorar a absorção e prevenir a remoção da formulação transdérmica da pele. Também são descritas formulações transdérmicas que podem manter um estado saturado ou super-saturado para promover a difusão na pele. 114
ΕΡ 2 201 840/PT
As formulações adequadas para a administração transdérmica dos compostos aqui descritos podem empreqar dispositivos de entrega transdérmica e pachos de entrega transdérmica e podem ser emulsões lipófilas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas num polímero ou num adesivo. Estes pachos podem ser concebidos para entrega, contínua, pulsátil ou conforme a necessidade, de agentes farmacêuticos. Mais ainda, a entrega transdérmica dos compostos aqui descritos pode ser realizada por via de pachos iontoforéticos e afins. Adicionalmente, os pachos transdérmicos podem proporcionar entrega controlada dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) . A velocidade de absorção pode ser diminuída pelo uso de membranas de controlo da velocidade ou aprisionando o composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Reciprocamente, podem ser usados melhoradores da absorção para aumentar a absorção. Um melhorador da absorção ou transportador pode incluir solventes absorvíveis farmaceuticamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos têm a forma de um penso que compreende um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para entregar o composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele.
Formulações Injectáveis
As formulações que incluem um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D), adequadas para injecção intramuscular, subcutânea ou intravenosa, podem incluir soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis, fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injectáveis. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, Cremophor e afins), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. A fluidez correcta pode ser 115 ΕΡ 2 201 840/PT mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho adequado das partículas no caso de dispersões e pelo uso de tensioactivos. As formulações adequadas para injecção subcutânea também podem conter aditivos tais como conservantes, molhantes, emulsionantes e agentes de distribuição. A prevenção do crescimento de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e afins. Pode ser também desejável incluir agentes isotónicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e afins. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pelo uso de agentes de retardamento da absorção, tais como o monoestearato de alumínio e gelatina.
Para as injecções intravenosas, os compostos aqui descritos podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosa, são usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a permear. Estes penetrantes são geralmente conhecidos do estado da técnica. Para outras injecções parentéricas, as formulações apropriadas podem incluir soluções aquosas ou não aquosas, preferencialmente com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são geralmente conhecidos do estado da técnica.
As injecções parentéricas podem envolver injecção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas sob a forma de doses unitárias, por exemplo, em ampolas, ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado. A composição farmacêutica aqui descrita pode ter uma forma adequada para injecção parentérica tal como suspensões, soluções ou emulsões estéreis em veiculo oleoso ou aquoso, e pode conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. As formulações farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos activos podem ser preparadas, conforme apropriado, como suspensões oleosas para injecção. Solventes lipófilos ou 116 ΕΡ 2 201 840/PT veículos adequados, incluem óleos gordos tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, tais como oleato de etilo ou triglicéridos ou lipossomas. As suspensões aquosas para injecção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente activo pode ter a forma de pó para constituição com um veículo apropriado, por exemplo, água apirogénica estéril, antes de usar.
Outras Formulações São aqui descritos sistemas de entrega para compostos farmacêuticos tais como, por exemplo, lipossomas e emulsões. São também descritas composições incluindo um polímero mucoadesivo, seleccionado de entre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbómero (polímero de ácido acrílico), polipéptido(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de acrilato de butilo/ácido acrílico, alginato de sódio e dextrano.
Os compostos aqui descritos podem ser administrados de forma tópica e podem ser formulados numa variedade de composições topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pomadas, barras medicamentosas (sticks), bálsamos, cremes ou unguentos. Estes compostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos aqui descritos podem também ser formulados em composições rectais tais como enemas, géis rectais, espumas rectais, aerossóis rectais, supositórios, supositórios de geleia ou enemas de retenção, contendo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e afins. Nas formas em supositório das combinações, é primeiro derretida uma cera com baixo ponto de fusão tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicéridos de ácidos gordos, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau. 117 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplos de Métodos de Regimes de Dosagem e de Tratamento
Os compostos aqui descritos podem ser utilizados na preparação de medicamentos para a inibição de Btk ou de um seu homólogo, ou para o tratamento de doenças ou condições que beneficiariam, pelo menos em parte, da inibição de Btk ou de um seu homólogo. Adicionalmente, um método, para tratar qualquer das doenças ou condições aqui descritas, num indivíduo com necessidade desse tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), aqui descritas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um ΛΤ-óxido farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes, ao referido indivíduo. São descritas composições contendo o(s) composto(s) aqui descrito (s) que podem ser administradas para tratamentos profilácticos e/ou terapêuticos. Nas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em quantidades suficientes para curar ou, pelo menos parcialmente deter os sintomas da doença ou condição. As quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e progressão da doença ou condição, terapia prévia, estado de saúde, peso e resposta aos fármacos do paciente, e da avaliação do médico assistente. É considerado parte da competência do perito na especialidade determinar as quantidades terapeuticamente eficazes por experimentação de rotina (incluindo, mas não limitada a, um ensaio clínico de escalação da dose).
Nas aplicações profilácticas, as composições contendo os compostos aqui descritos, são administradas a um paciente susceptível a, ou de outro modo em risco de contrair uma determinada doença, distúrbio ou condição. Estas quantidades são definidas como sendo "quantidades ou doses profilacticamente eficazes". Nesta utilização, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde, peso do paciente, e afins. Considera-se parte da competência do perito na especialidade determinar estas quantidades profilacticamente eficazes por experimentação de rotina (por exemplo, ensaio clínico de escalação da dose). Quando 118 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ aplicadas a um paciente, as quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e progressão da doença, distúrbio ou condição, terapia prévia, estado de saúde e resposta aos fármacos do paciente, bem como da avaliação do médico assistente.
Nos casos em que a condição do paciente não melhora, à discrição do médico, a administração dos compostos pode ser feita de forma crónica, isto é, durante um período de tempo alargado, incluindo durante toda a vida do paciente, de forma a melhorar, ou de outro modo controlar ou limitar, os sintomas da doença ou condição do paciente.
Nos casos em que o estado do paciente melhora, à discrição do médico, a administração dos compostos pode ser feita continuamente; alternativamente, a dose do fármaco a administrar pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (isto é, "pausa da medicação") . A extensão da pausa da medicação pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas a título exemplificativo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias. A redução da dose durante uma pausa de medicação pode ser de 10%-100%, incluindo, apenas a titulo de exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%,70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%.
Uma vez que se verifique a melhoria da condição do paciente, é administrada uma dose de manutenção se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, para um nível em que seja mantida a melhoria da doença, distúrbio ou condição. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamentos intermitentes de longo prazo em caso de recorrência dos sintomas. A quantidade de um dado agente que vai corresponder a uma tal quantidade variará dependendo de factores tais como o composto específico, a doença ou condição e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do indivíduo ou hospedeiro que 119 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ necessita de tratamento, mas pode, em todo o caso, ser determinada rotineiramente de forma conhecida no estado da técnica de acordo com as circunstâncias particulares circunjacentes ao caso, incluindo, por exemplo, o agente especifico a administrar, a via de administração, a condição a tratar e o indivíduo ou hospedeiro a ser tratado. Em geral, no entanto, as doses empregues para o tratamento de um humano adulto tipicamente estão na gama de 0,02-5000 mg por dia, ou de cerca de 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou em doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo) ou em intervalos adeguados, por exemplo, em duas, três, quatro ou mais sub-doses diárias.
As composições farmacêuticas aqui descritas podem estar na forma de dosagens unitárias apropriadas para uma única administração de dosagens precisas. Na forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode ter a forma de uma embalagem contendo quantidades discretas da formulação. São exemplos não limitativos, os comprimidos ou cápsulas embalados e os pós em frascos ou ampolas. As composições em suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes de dose única não re-seláveis. Alternativamente, podem ser utilizados recipientes re-seláveis de múltiplas doses, caso em que é típica a inclusão de um conservante na composição. Apenas a título de exemplo, as formulações para injecção parentérica podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária, a qual inclui, mas não está limitada a ampolas, ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado.
As gama acima são apenas sugestivas pois o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e afastamentos consideráveis a estes valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de diversas variáveis, não limitadas à actividade do composto utilizado, à doença ou condição a tratar, ao modo de administração, às exigências do indivíduo individual, à gravidade da doenças ou condição a tratar e à avaliação do médico. 120 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ A toxicidade e a eficácia terapêutica destes regimes terapêuticos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo mas não limitadas à determinação da LD50 (dose letal para 50% da população) e da ED5o (dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) . A razão de doses entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão entre LD5o e ED50. São preferidos os compostos que apresentam índices terapêuticos elevados. Os dados obtidos em ensaios de cultura de células e estudos animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem destes compostos encontra-se preferencialmente numa gama de concentrações circulantes que incluem a ED5o com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada.
Tratamentos de Combinação
As composições do inibidor irreversível de Btk aqui descritas também podem ser usadas em combinação com outros reagentes terapêuticos bem conhecidos os quais são seleccionados pelo seu valor terapêutico para a condição a tratar. Em geral, as composições aqui descritas e, em concretizações em que é empregue terapia combinada, outros agentes não têm que ser administrados na mesma composição farmacêutica e podem, por causa das suas diferentes características físicas e químicas, ter que ser administrados por diferentes vias. A determinação do modo de administração e da conveniência da administração, sempre que possível, na mesma composição farmacêutica, está bem dentro do conhecimento do médico especialista. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos do estado da técnica e depois, com base nos efeitos observados, podem ser alterados pelo médico especialista, a dosagem, os modos de administração e os tempos de administração.
Em certos casos, poderá ser apropriado administrar pelo menos um composto inibidor irreversível de Btk aqui descrito em combinação com outro agente terapêutico. A título meramente exemplificativo, se um dos efeitos secundários experimentado pelo paciente após receber um dos compostos inibidores 121 ΕΡ 2 201 840/PT irreversíveis de Btk aqui descritos for náuseas, então poderá ser apropriado administrar um agente anti-náuseas em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser melhorada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode ter benefícios terapêuticos mínimos mas, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico conjunto para o paciente é melhorado). Ou, a título meramente exemplificativo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (o qual inclui também um regime terapêutico) que tem também benefícios terapêuticos. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição a tratar, o benefício global experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico. A escolha em particular dos compostos utilizados dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e da sua avaliação da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administrados concorrentemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, da condição do paciente e da escolha real dos compostos utilizados. A determinação da ordem de administração e do número de repetições de administração de cada um dos agentes terapêuticos durante o protocolo de tratamento está bem dentro do conhecimento do médico especialista após avaliação da doença a tratar e da condição do paciente. É do conhecimento dos peritos na especialidade que as dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em combinações de tratamentos. Os métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de medicamentos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação estão descritos na literatura. Por exemplo, a utilização de dosagem metronómica, isto é, proporcionando, com mais frequência, doses mais baixas, a fim de minimizar os efeitos secundários tóxicos, tem sido 122 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ exaustivamente descrito na literatura. O tratamento de combinação também inclui tratamentos periódicos que começam e acabam várias vezes para ajudar à gestão clinica do paciente.
Para as terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos co-administrados certamente variarão dependendo do tipo dos co-fármacos empregues, do fármaco específico empregue, da doença ou condição a tratar, e assim por diante. Adicionalmente, quando co-administrados com um ou mais agentes biologicamente activos, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados quer simultaneamente com o(s) agente(s) biologicamente activo(s), quer sequencialmente. Se administrado sequencialmente, o médico assistente decidirá sobre a sequência adequada de administração de proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamente activo(s).
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um composto com a Fórmula (A) , (B) , (C) ou (D) aqui descrito) podem ser administrados por qualquer ordem ou até simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser proporcionados numa só forma unificada ou em formas múltiplas (apenas a título de exemplo, sob a forma de uma pílula única ou de duas pílulas separadas) . Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados como doses múltiplas. Se não simultaneamente, o intervalo de tempo entre as doses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatro semanas. Adicionalmente, os métodos, composições e formulações de combinação, não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes; o uso de combinações terapêuticas múltiplas também está previsto.
Entenda-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar as condições para as quais se procura alívio, pode ser modificado de acordo com uma variedade de factores. Estes factores incluem o distúrbio do qual sofre o indivíduo, bem como a idade, peso, sexo, dieta alimentar e condição médica do indivíduo. Assim, o regime de dosagem empregue de facto pode variar amplamente e portanto afastar-se dos regimes de dosagem aqui estabelecidos. 123 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Os agentes farmacêuticos que compõem a terapia de combinação aqui divulgada, podem estar numa forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas a administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que compõem a terapia de combinação podem também ser administrados sequencialmente, sendo cada composto terapêutico administrado por um regime que requeira duas etapas de administração. O regime de administração em duas etapas pode requerer a administração sequencial dos agentes activos ou administração espaçada dos agentes activos em separado. O período de tempo entre as várias etapas de administração pode variar desde alguns minutos até várias horas dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, semivida plasmática e perfil cinético do agente farmacêutico. A variação circadiana da concentração da molécula-alvo pode também determinar o intervalo de doses ideal.
Adicionalmente os compostos aqui descritos podem também ser utilizados em combinação com procedimentos que podem proporcionar benefícios adicionais ou sinérgicos ao paciente. A título meramente exemplificativo, é expectável que os pacientes retirem benefícios terapêuticos e/ou profilácticos dos métodos aqui descritos, em que as composições farmacêuticas de um composto aqui divulgado e/ou combinações com outras terapêuticas são combinadas com testes genéticos para determinar se aquele indivíduo é um portador de um gene mutante que se sabe estar correlacionado com certas doenças ou condições.
Os compostos aqui descritos e as terapias de combinação podem ser administrados antes, durante ou depois da ocorrência de uma doença ou condição, e o horário de administração da composição que contém um composto pode variar. Assim, por exemplo, os compostos podem ser usados como profilácticos e podem ser administrados continuamente a indivíduos com propensão para desenvolver condições ou doenças de modo a prevenir a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um indivíduo durante, ou tão breve quanto possível depois do início dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada nas primeiras 124 ΕΡ 2 201 840/PT 48 horas seguintes ao início dos sintomas, nas primeiras 6 horas seguintes ao início dos sintomas, ou nas 3 horas seguintes ao início dos sintomas. A administração inicial pode ser através de qualquer via praticável, tais como, por exemplo, injecção intravenosa, injecção em bolus, infusão ao longo de 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, um pacho transdérmico, e entrega bucal, e afins, ou combinações das mesmas. Um composto deve ser administrado tão cedo quanto praticável depois de detectado ou suspeitado o início de uma doença ou condição, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a extensão pode ser determinada pelo uso de critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou a formulação que contém o composto podem ser administrados durante pelo menos 2 semanas, entre cerca de 1 mês a cerca de 5 anos, ou desde cerca de 1 mês a cerca de 3 anos.
Agentes Terapêuticos Exemplificativos Para Uso Em Combinação Com Um Composto Inibidor Irreversível de Btk
Nos casos em que o indivíduo sofre ou está em risco de sofrer de uma doença auto-imune, uma doença inflamatória ou uma doença alérgica, um composto inibidor irreversível de Btk pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glucocorticóides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fluorocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanóicos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, coxibes ou sulfonanilidas) , inibidores específicos de Cox-2 (por exemplo, valdecoxib, celecoxib ou rofecoxib), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfassalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação a INF-α (por exemplo, infliximab, etanercept ou adalimumab), abatacept, anacinra, interferão-α, interferão-γ, interleucina-2, vacinas contra alergia, anti-histamínicos, 125
ΕΡ 2 201 840/PT antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina ou anticolinérgicos.
Nos casos em que o indivíduo sofre ou está em risco de sofrer de um distúrbio proliferativo de células B (por exemplo, mieloma das células plasmáticas), o indivíduo pode ser tratado com um composto inibidor irreversível de Btk em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticancro. Em algumas concretizações, um ou mais dos agentes anticancro são agentes pró-apoptóticos. Exemplos de agentes anticancro incluem, mas não lhes estão limitados, qualquer um dos seguintes: gossipol, Genasense, polifenol E, clorofusina, ácido (todo trans)-retinóico (ATRA), briostatina, ligando indutor de apoptose relacionado com o factor de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido (todo trans)-retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposido, gemcitabina, imatinib (Gleevec®) , geldanamicina, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 ou PD184352, Taxol™ também referido como "paclitaxel" o qual é um fármaco anticancro bem conhecido que actua aumentando e estabilizando a formação de microtúbulos, e análogos do Taxol™ tais como o Taxotere™. Compostos que têm o esqueleto base do taxano como característica estrutural comum também têm mostrado capacidade para deter as células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratar o cancro em combinação com os compostos aqui descritos.
Mais exemplos de agentes anticancro para uso em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem inibidores da sinalização de proteína-quinases activadas por mitogénios, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY43-9006, wortmanina, ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR e anticorpos (por exemplo, rituxan).
Outros agentes anticancro que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem: Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Viblastina, cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; 126
ΕΡ 2 201 840/PT ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostalonona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazole; etoposido; fostato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferão alfa-2a; interferão alfa-2b; interferão alfa-nl; interferão alfa-n3; interferão beta-la; interferão gama-lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozole; lometrexol; loxometrol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarilo; mercaptopurina; metrotrexato; metrotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; 127 ΕΡ 2 201 840/PT cloridrato de puromicina; pyrazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; sparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucoronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridrato de tubulozole; mostarda de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vimblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostantina; cloridrato de zorubicina.
Outros agentes anticancro que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk, incluem: 20-epi-l, 2,5-di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores da angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante 1; antiandrogénio; carcinoma da próstata; antiestrogénio; antineoplaston; oligonucleótidos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílestaurosporina; derivados de beta-lactamas; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistraneno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados da camptotecina; IL-2 de canaripox; 128 ΕΡ 2 201 840/PT capecitabina; carboxamido-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína-quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colimicina A; colimicina B; combrestastatina A4; análogo de combrestastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentatetraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenilespiromustina; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores da gelatinase; gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidor do receptor do factor de crescimento semelhante a insulina 1; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguano; iodo-doxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; caalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; factor inibidor da leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprolida + estrogénio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacaridico lipófilo; compostos de platina lipófilos; lissoclinamida 7; 129
ΕΡ 2 201 840/PT lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; pétidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadeia dupla com erros de emparelhamento; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crescimento de fibroblastos - saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil-lípido A + sk da parede celular de micobactérias; mopidamol; inibidor de genes de resistência a múltiplos fármacos; terapia à base de supressores de tumores múltiplos 1; agente anticancro de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituidas; nafarrelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nitulamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06- benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; ondansetrona; ormaplatina; palauamina; panaxitriol; pegaspargase ; onapristona; citocinas; oxaunomicina pamidrónico; pazeliptina; oracina; indutor oral de osaterona; oxaliplatina; palmitoílrizoxina; ácido panomifeno; parabactina; peldesina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador do plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromcina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores do proteassoma; imunomodulador à base de proteína A; inibidor da proteína-quinase C; inibidores da proteína-quinase C de microalgas; inibidores da proteína-tirosina-fosfatase; inibidores da purina-nucleósido-fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piridoxilado de hemoglobina-polioxietileno; antagonistas de 130 ΕΡ 2 201 840/PT raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores da proteína ras-farnesiltransferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiqinona Bl; ruboxilo; safinqol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleótidos de sentido directo; inibidores da transdução de sinal; moduladores da transdução de sinal; proteína de ligação ao antigénio de cadeia única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptido intestinal vasoactivo super-activo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodeca-óxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; miméticos de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; etil-tiopurpurina de estanho; tirapazamina; dicloreto de titanoceno; topsentina; toreminfeno; factor de células estaminais totipotentes; inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores da tirosina-quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas dos receptores de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia genética eritrocitária; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.
Ainda outros agentes anticancro que também podem ser empregues em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais ou hormonas, por exemplo, 131 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ mostardas de azoto (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (por exemplo, bussulfano), nitrosureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados a, análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem, mas não estão limitados a, alcaloides da vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposido), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparginase), ou modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferão alfa).
Exemplos de agentes alquilantes que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem, mas não estão limitados a, mostardas de azoto (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalano, etc.), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por exemplo, bussulfano), nitrosureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados a, análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato) , ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Exemplos de hormonas e antagonistas úteis em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetado de medroxiprogesterona), estrogénios (por exemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), anti-estrogénio (por exemplo, tamoxifeno), androgénios (por exemplo, propionato de 132 ΕΡ 2 201 840/PT testosterona, fluoximestrona), anti-androgénio (por exemplo, flutamida), análogo da hormona libertadora de gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser utilizados nos métodos e composições aqui descritos para o tratamento ou a prevenção do cancro, incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, caboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressores adrenocorticais (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).
Exemplos de agentes anticancro que actuam sustendo as células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor irreversível de Btk incluem, sem limitação, os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozole (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecido como DLS-10 e NSC-376128), isetionato de Mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecido como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E-7010), Altorirtinas (tais como Altorirtina A e Altorirtina C) , Espongistatinas (tais como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, D (também conhecido 26-fluoroepotilona), como NSC-654663), TZT-1027), LS-4559-P LS-4577), LS-4578 LS-477-P), LS-4477 RPR-112378 (Aventis),
Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), cloridrato de Cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecido como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referido como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecido como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona como Desoxiepotilona F e dEpoF),
Soblidotina (Pharmacia, (Pharmacia, (Pharmacia), sulfado de
Auristatina PE (também conhecido (também conhecido por também conhecido por também conhecido por LS-4559 (Pharmacia),
Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), 133
ΕΡ 2 201 840/PT BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM- 97 (Armad/Kyowa Hakko) , AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa
Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecido por LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HC1 e RPR-258062A),
Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecido como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker
Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University) , H16 (Kansas State University),
Oncocidina AI (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute) , Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-569) , Narcosina (também conhecido como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3- BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona Ste University), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecido como NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (tais como
Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina,
Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus),
Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott),
Diozostatina, (-)-Fenilaistina (também conhecido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica),
Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de Resverastatina, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), e SSR-250411 (Sanofi).
Nos casos em que o indivíduo sofre, ou está em risco de sofrer de um distúrbio tromboembólico (por exemplo, 134 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ apoplexia), ο indivíduo pode ser tratado com um composto inibidor irreversível de Btk em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas não lhes estão limitados, quaisquer dos seguintes: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase, anistreplase, estreptoquinase, uroquinase ou activador de plasminogénio dos tecidos), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigratano (por exemplo, etexilato de dabigratano), inibidores do factor Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX-9065a, otamixabano, LY517717 ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagratano ou BIBR 1048.
Kits/Artigos de Fabrico
Para utilização nas aplicações terapêuticas aqui descritas, são também aqui descritos kits e artigos de fabrico. Estes kits podem incluir um suporte, embalagem ou recipiente compartimentado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e afins, cada recipiente incluindo um dos elementos separados para serem utilizados num método aqui descrito. Os recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser feitos de vários materiais tais como vidro ou plástico.
Os artigos de fabrico aqui proporcionados contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para utilização no embalamento de produtos farmacêuticos são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Vejam-se, por exemplo, as Patentes norte-americanas US 5,323,907, 5,052,558 e 5,033,252. Os exemplos de materiais de embalagem incluem, mas não estão limitados a, blisters, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação seleccionada e um modo de administração e tratamento pretendidos. Uma vasta série de formulações dos compostos e composições aqui proporcionados estão contempladas, assim como uma variedade de tratamentos para qualquer doença, distúrbio ou condição que beneficie de inibição da Btk, ou na qual a Btk é um mediador ou contribuidor para os sintomas ou a causa. 135
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Por exemplo, o (s) recipiente(s) pode(m) incluir um ou mais dos compostos aqui descritos, opcionalmente numa composição ou em combinação com outro agente como aqui divulgado. 0(s) recipiente (s) têm opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma tampa perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica). Estes kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição ou rótulo ou instruções identificadoras relacionadas com a sua utilização nos métodos aqui descritos.
Tipicamente, um kit pode incluir um ou mais recipientes adicionais, cada com um ou mais materiais diversos (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos), desejáveis do ponto de vista comercial ou do utilizador, para uso do composto aqui descrito. Exemplos não limitantes destes materiais incluem, mas não estão limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos de suportes, embalagens, recipientes, frascos e/ou tubos, que enumeram conteúdos e/ou instruções para utilização, e bulas de embalagem com instruções de utilização. Tipicamente, será também incluído um conjunto de instruções.
Um rótulo poderá ser aposto ou ser associado ao recipiente. Um rótulo poderá estar no recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão fixados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo pode ser associado a um recipiente quando está presente no interior de um receptáculo ou suporte que também contém o recipiente, por exemplo, como uma bula de embalagem. Um rótulo pode ser utilizado para indicar que os conteúdos se destinam a ser usados para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo pode também indicar directrizes para uso dos conteúdos, tais como nos métodos aqui descritos.
As composições farmacêuticas podem ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias que contêm um composto aqui proporcionado. A embalagem pode, por exemplo, conter um invólucro de metal ou plástico tal como um blister. A embalagem ou o dispositivo dispensador podem ser acompanhados de instruções para administração. A embalagem ou o 136 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ dispositivo dispensador podem também ser acompanhados de um aviso associado ao recipiente da forma prescrita pela entidade governamental que regula o fabrico, uso ou venda de produtos farmacêuticos, o qual reflecte a aprovação pela entidade da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para formas de prescrição, ou a bula do produto aprovada. As composições que contêm um composto aqui proporcionado formuladas num transportador farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas num recipiente adequado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Exemplos
Os seguintes exemplos específicos e não limitativos devem ser tidos como meramente ilustrativos e não limitam de qualquer forma a presente divulgação. Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na especialidade pode, com base na presente descrição, utilizar a presente divulgação na sua plenitude. Quando é feira referência a um URL ou outro identificador ou endereço, deve ser entendido que tais identificadores podem mudar e a informação particular na internet por ir e vir, mas informação equivalente pode ser encontrada mediante pesquisa na internet. A sua referência evidencia a disponibilidade e a difusão pública daquela informação.
Exemplo 1: Sintese de Compostos
Preparação de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimldlna (Intermediário 2) A 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (intermediário 2) é preparada como divulgado na Publicação Internacional de Patente WO 01/019829. Com brevidade, ácido 4-fenoxibenzóico (48 g) é adicionado a cloreto de tionilo (100 mL) e aquecido em refluxo suave por 1 hora. O cloreto de tionilo é removido por destilação, o óleo residual é dissolvido em tolueno e o material volátil é removido a 80°C/20 mbar. O cloreto de ácido resultante é dissolvido em tolueno (200 mL) e tetra-hidrofurano (35 mL) . É adicionado malononitrilo (14,8 g) e a solução é agitada a -10°C enquanto é adicionada diisopropiletiletilamina (57,9 g) em tolueno (150 mL) , enquanto a temperatura é mantida abaixo de 0°C. 137
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Depois de 1 hora a 0°C, a mistura é agitada a 20°C de um dia para o outro. O cloridrato de amina é removido por filtração e o filtrado é evaporado in vacuo. O resíduo é retomado em acetato de etilo e lavado com ácido sulfúrico 1,25 M, e depois com salmoura, e é seco sobre sulfato de sódio. A evaporação dos solventes gera um resíduo semi-sólido o qual é tratado com um pouco de acetato de etilo para dar 4,1 g de 1, l-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno sob a forma de um sólido branco (p.f. 160-162°C). O filtrado, por evaporação, dá 56,58 (96%) de 1,l-diciano-2-hidroxi-2-(4- fenoxifenil)eteno sob a forma de um sólido cinzento-acastanhado, o qual é puro o suficiente para posterior utilização. O 1,l-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (56,5 g) em acetonitrilo (780 mL) e metanol (85 mL) é agitado sob azoto a 0°C enquanto é adicionada diisopropiletilamina (52,5 mL) seguida por trimetilsilildiazometano 2M (150 mL) em THF. A mistura reaccional é agitada por 2 dias a 20°C, e são depois adicionados 2 g de sílica (para cromatografia). A solução castanho-avermelhada é evaporada in vacuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e bem lavado com água, e depois em salmoura, e é seco e evaporado. O resíduo é extraído com éter dietílico (3x250 mL) , decantando o óleo insolúvel. A evaporação dos extractos de éter dá 22,5 g de 1,l-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno sob a forma de um sólido cor-de-laranja pálida. O óleo insolúvel é purificado por cromatografia flash para dar 15,0 g de um óleo vermelho-alaranj ado. O 1,l-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (22,5 g) e o óleo de 1,l-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (15 g) são tratados com uma solução de hidrato de hidrazina (18 mL) em etanol (25 mL) e aquecidos no banho de vapor por uma hora. É adicionado etanol (15 mL) seguido de água (10 mL). O sólido precipitado é recolhido e lavado com etanol:água (4:1) e depois é seco ao ar para dar 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazole sob a forma de um sólido cor-de-laranja pálida.
O 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazole (29,5 g) é suspenso em formamida (300 mL) e é aquecido sob azoto a 180°C 138 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ por 4 horas. A mistura reaccional é arrefecida a 30°C e é adicionada água (300 mL) . O sólido é recolhido, bem lavado com água, e depois com metanol, e é seco ao ar para dar 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Exemplo la: Síntese de 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4)
Esquema 1.
2 3 4 Síntese do composto 4; a) trifenilfosfina ligada ao polímero (TPP), diazodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), tetra-hidrofurano (THF); b) HCl/dioxano; depois cloreto de acriloílo, trietilamina (TEA).
Os compostos aqui descritos foram sintetizados seguindo as etapas delineadas no Esquema 1. Um exemplo detalhado ilustrativo das condições de reacção mostradas no Esquema 1 é descrito para a síntese de 1-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4).
Misturaram-se conjuntamente 101 mg de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 330 mg de trifenilfosfina ligada ao polímero (TPP) (polímero PolymerLab) , com 5 mL de tetra-hidrofurano (THF) . foi adicionado à mistura 3-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (200 mg; 2,0 equivalentes) seguido pela adição de diazodicarboxilato de diisopropilo (0,099 mL). A mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada para remoção das 139 ΕΡ 2 201 840/PT resinas e a mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia flash (pentano/acetato de etilo = 1/1) para dar o intermediário 3 (55 mg). O intermediário 3 (48,3 mg) foi tratado com 1 mL de HC1 4N em dioxano por 1 hora e depois foi concentrado até à secura. O residuo foi dissolvido em diclorometano e foi adicionada trietilamina (0,042 mL) seguida por cloreto de acrilo (0,010 mL). A reacção foi parada depois de 2 horas. A mistura reaccional foi lavada com 5% em peso de ácido citrico aquoso e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSCh e concentrada. A cromatograf ia flash (com CfhC^/MeOH = 25/1) deu 22 mg do composto 4 sob a forma de um sólido branco. MS (M+l) : 441,2; 1H-NMR (400 MHz) : 8,26, s, 1H; 7,65, m, 2H; 7,42, m, 2H; 7,1-7,2, m, 5H; 6,7-6,9, m, 1H; 6,1, m, 1H; 5,5-5,7, m, 1H; 4,7, m, 1H; 4,54, m, 0,5H; 4,2, m, 1H; 4,1, m, 0,5H; 3,7, m, 0,5H; 3,2, m, 1H; 3,0, m, 0,5H; 2,3, m, 1H; 2,1, m, 1H; 1,9, m, 1H; 1,6, m, 1H.
Exemplo lb: Síntese de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 13).
O A síntese do composto 13 foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 440,2; MS (ESI) m/e (M+1H) + : 441,1, (M-1H)439, 2. 140 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplo lc: Sintese de 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 14).
A síntese do composto 14 foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM(calc.): 440,2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 441,5, (M-1H)": 439, 2 .
Exemplo ld: Sintese de 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 12).
A síntese deste composto foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM(calc.): 426,18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427,2, (M-1H)-: 425,2 . 141 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplo le: Síntese de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 11).
A síntese deste composto foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM(calc.): 426,18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427,2.
Exemplo lf: Síntese de N-((ls,4s)-4-(4-amino-3(4- fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)acrilamida (Composto 10).
A síntese deste composto foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM (calc.): 454,21; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 455,1, (M-1H)-: 453, 1. 142 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplo lg: Síntese de 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)sulfonileteno (composto 6).
A síntese do composto 6 foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM (calc.) : 476, 16; MS (ESI) m/e (M+1H) + : 478, 0, (M-1H)": 475,3.
Exemplo lh: Síntese de 1-(3-(4-amino-3-(fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-in-l-ona (Composto 8).
A síntese do composto 8 foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM (calc.); 438,18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 439,2, (M-1H)“: 437,2. 143
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Exemplo li: Sintese de (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-l-ona (Composto 15) . (não de acordo com a invenção)
A síntese do composto 15 foi realizada utilizando um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo la. EM (calc.): 497,25; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 498,4, M-1H)": 496.
Exemplo 2: Actividade Inibidora de Btk in vitro
As IC50 para a Btk dos compostos aqui divulgados foram determinadas quer num ensaio à quinase acelular, quer num ensaio funcional celular de fluxo de cálcio induzido por BCR como abaixo descrito. A actividade da quinase Btk foi determinada utilizando uma metodologia de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). Foram efectuadas medições num volume de reacção de 50 pL utilizando placas de ensaio de 96 poços. A enzima quinase, inibidor, ATP (ao Km para a quinase) , e substrato peptídico 1 μΜ (Biotin-AVLESEEELYSSARQ-Nfh) foram incubados num tampão de reacção composto por Tris 2 0 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 (5-25 mM dependendo da quinase) , MnCl2 (0-10 mM) , DTT 1 mM, EDTA 0,1 mM, albumina de soro de bovino a 0,01%, Tween-20 a 0,005% e DMSO a 10%, a pH 7,4, por uma hora. A reacção foi extinta pela adição de 1,2 equivalentes de EDTA (em relação ao catião bivalente) em 25 pL de tampão Lance lx (Perkin-Elmer). Estreptavidina-APC (Perkin-Elmer) e anticorpo p-Tyrl00 marcado com Eu (Perkin-Elmer) em tampão Lance lx foram adicionados num volume de 25 pL para dar 144 ΕΡ 2 201 840/PT concentrações finais de 100 nM e 2,5 nM, respectivamente, e foi permitida a incubação da mistura por uma hora. O sinal de TR-FRET foi medido num leitor de placas multimodal com um comprimento de onda de excitação (λΕχ) de 330 nm e comprimentos de onda de detecção (XEm) de 615 e 665 nm. A actividade foi determinada pelo rácio entre a fluorescência a 665 nm e a 615 nm. Para cada composto, a actividade enzimática foi medida para várias concentrações do composto. Foram efectuadas reacções de controlo negativo na ausência de inibidor em seis réplicas e utilizaram-se dois controlos sem enzima para determinar os níveis de fluorescência na linha de base. Foram obtidas constantes de inibição, Ki (app), utilizando o programa BatchKi (Kuzmic e outros (2000), Anal. Biochem. 286:45-50). As IC50 foram obtidas de acordo com a equação: IC50 = {Ki (app) / (1+ [ATP] /K.“*)} + [E] totai/2;
Para todas as quinases, [ATP]=KmATP, [Btk]totai= 0,5 nM e [Lck] total= 6 nM.
Ensaios baseados em fluorescência do fluxo de cálcio foram executados num leitor de placas com formação de imagem fluorimétrica FlexStation II384 (Molecular Devices) de acordo com as instruções do fabricante. Em resumo, células Ramos (ATCC) em crescimento activo em meio RPMI suplementado com 10% de FBS (Invitrogen) foram lavadas e replaqueadas em meio de baixo teor de soro a aproximadamente 5 x 105 células por 100 pL por poço numa placa de 96 poços. Os compostos a testar foram dissolvidos em DMSO e depois diluídos em meio de baixo teor de soro em concentrações finais variando de 0 a 10 μΜ (com um factor de diluição de 0,3) . Os compostos diluídos foram então adicionados a cada poço (a concentração final em DMSO foi de 0,01%) e incubados a 37 graus numa incubadora com CO2 a 5% por uma hora. Depois disso, foram adicionados a cada poço 100 pL de um corante sensível ao cálcio (do kit de ensaio Calcium 3, Molecular Devices) e incubou-se durante mais uma hora. As células tratadas com compostos foram estimuladas com um anticorpo de cabra anti-IgM humana (80ug/ml; Jackson ImmunoResearch) e foram lidas no FlexStation II384 utilizando λΕχ = 485 nm e ÀEm = 538 nm 145 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ por 200 segundos. A unidade de fluorescência relativa (RFU) e a IC50 foram registadas e analisadas utilizando um programa interno SoftMax (Molecular Devices).
Quadro 2: Dados do ensaio para compostos representativos ο-ζ) nh2 \=/ u JL -N R Composto N.0 R Btk IC50 (ηΜ) Fluxo de Ca em Células Ramos IC50 (nM) 4 Aww Λ Ο 0,72 10 5* 5 VNY^!/ 0 20 89 6 MW Λ <Λ> 0,52 92 7* Λ 0 0,58 9 8 Ο 0,72 9 146
ΕΡ 2 201 840/PT 9 ò Λ 3, 6 48 10 φ ΗΝγ^> 0 0,58 3 11 wwV ά Μ 1,6 24 12 ò 1,9 90 13 *wv A 0 <0,5 10 14 WW 0 1,4 7 15* Â O 1 2,5 36 * não de acordo com a presente invenção
Duas linhas de evidência demonstraram a inibição irreversível de Btk por estes compostos. Primeira, depois da Btk recombinante ter sido pré-tratada com compostos, a sua actividade não foi recuperada através de lavagem repetida com meio isento de inibidor (veja-se, por exemplo, J.B. Smaill, et al. r J. Med. Chem. 1999, 42, 1803). Segunda, foi observado um pico de massa principal por espectrometria de 147
ΕΡ 2 201 840/PT massa correspondendo ao peso molecular de um complexo covalente de 1:1 entre o composto 4 e a Btk (Composto 4: 440 Da, domínio de quinase Btk recombinante: 33 487 Da;
Complexo: esperado 33 927 Da, observado 33 927 Da).
Estes compostos são inibidores altamente potentes da actividade da quinase Btk com valores de IC50 na gama sub- nanomolar a nanomolar de dígito único para a actividade de 2 + quinase in vitro. As suas IC50 no ensaio do fluxo de Ca (células Ramos) variou de 3 a 92 nM. É de notar o facto de termos verificado que três tipos de aceitadores de Michael, acrilamida, vinilsulfonamida e propargilamida, exibiram fortes interacções com a Btk. A adição de um grupo metilo orientado em trans ao grupo vinilo diminuiu a potência como mostrado pelo composto 5, o qual foi 28 vezes menos potente do que o 4. Isto relaciona-se presumivelmente com a reduzida electrofilicidade da olefina mais substituída. O composto 15 com um grupo amino terciário readquiriu alguma potência em comparação com o composto 5, apesar de ainda sofrer de uma quebra de potência em relação ao composto 13. O composto 10 foi cerca de 6 vezes mais potente do que o composto 9, presumivelmente devido à diferença na orientação do electrófilo. Finalmente, a configuração R foi determinada como a configuração estereoquímica absoluta ligeiramente preferida por dois conjuntos de enantiómeros (11 vs. 12 e 13 vs. 14) .
Exemplo 3: Inibição da Btk
Adicionalmente, caracterizámos as propriedades destes compostos mediante o ensaio de um número de pontos finais celulares bioquímicos e funcionais. Em particular, procurámos analisar a selectividade destes compostos para a inibição da Btk versus as proteína-quinases estreitamente relacionadas Lck, Lyn e Syk. Em células Ramos estimuladas anti-IgM (uma linha de células B humana), analisámos a fosforilação dependente de Btk de PLC-γΙ; a fosforilação dependente de Lyn e de Syk da tirosina 551 na Btk; e o fluxo de cálcio activado por BCR. Também medimos o efeito do composto 4 em células Jurkat, uma linhagem de células T humana na qual a Lck e a Itk, mas não a Btk, são necessárias para o fluxo de Ca2+' mediado por receptores de células T. 148 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Como mostrado no Quadro 3, o composto 4 apresentou selectividade significativa para a Btk em ensaios celulares. Em células Ramos estimuladas anti-IgM, o composto 4 inibiu a fosforilação de PLC-γΙ com uma IC50 = 0,014 μΜ, enquanto a fosforilação dependente de Lyn e de Syk da tirosina 551 na Btk foi inibida mais fracamente (IC5o> 7,5 μΜ) . Assim, o composto 4 apresenta uma selectividade >500 vezes maior entre a Btk e a Lyn ou a Syk em células. Mais, o composto 4 foi 11 vezes menos activo na inibição do fluxo de Ca2+ do que em células Ramos, suportando a selectividade esperada para células B versus células T.
Quadro 3. Dados do ensaio celular para o composto 4
Comp. Btka (nM) Lcka (nM) Lyna (nM) Btk p551b (μΜ) pPLC-ylb (μΜ) Fluxo de Ca em Ramosb (μΜ) Fluxo de Ca em Jurkatb (μΜ) 4 0, 72b 97 14 >7,5 0,014 0,0405 0,466 [a] Ki(app) [b] IC50
Exemplo 4: Uso do composto 4 para tratar artrite reumatóide A eficácia in vivo do composto 4 foi avaliada num modelo de ratinho de artrite reumatóide. A artrite foi induzida num ratinho Balb/c pela administração de anticorpos anti-colagénio e lipopolissacárido (LPS). Veja-se Nandakumar e outros (2003), Am. J. Pathol. 163:1827-1837.
Ratinhos Balb/c fêmea foram tratados com 100 mg/kg de cocktail de mAb Chemicon contra colagénio tipo II por via intravenosa no dia 0 e 1,25 mg/kg de LPS por via intraperitoneal no dia 1. O composto 4 foi administrado oralmente numa formulação de suspensão aquosa à base de metilcelulose a 1, 3, 10 e 30 mg/kg, uma vez por dia, começando no dia 2 até ao dia 12. Foram colhidas amostras de sangue 0,5 e 2 horas após a administração da dose do composto 4 no dia 12 (veja-se o Quadro 4) . As concentrações séricas do composto 4 foram quantificadas por LC/MS/MS. Vinte e quatros horas após a dose, os níveis de composto 4 estavam abaixo do nível de quantificação. 149 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Quadro 4. Dose e Dependência Temporal da Concentração no Plasma do Composto 4
Dose (mg/kg/dia) Teirç>o da Colheita (h) Cone. (μΜ) Média DP 1 0,5 0,0657 0,0153 2 0,0485 0,0200 3 0,5 0,250 0, 019 2 0, 135 0, 059 10 0,5 0, 635 0,053 2 0, 670 0,190 30 0,5 1,72 0,15 2 1,10 0,19 A inibição da artrite pelo composto 4 foi dependente da dose, com um efeito máximo (inibição >95%) a níveis de dose de 10 e 30 mg/kg. As concentrações plasmáticas do composto 4 que induziram este efeito máximo estavam na gama entre 0,6-1,7 μΜ a Tmax (2 h) e não necessitaram de ser sustentadas a níveis elevados por 24 horas para ter eficácia, o que não é surpreendente para um inibidor irreversível. Com base na análise da sequência e em modelação molecular, propõe-se que os inibidores irreversíveis aqui descritos formam uma ligação covalente com o resíduo Cys 481 da Btk (por exemplo, a porção aceitadora na reacção de Michael dos compostos aqui descritos reage com o resíduo Cys 481 da Btk) . Com base na análise da homologia de sequências (Figura 1), espera-se também que os compostos aqui apresentados actuem como inibidores irreversíveis de quinases com um resíduo Cys 481 ou um resíduo de cisteína homólogo, mas que se liguem reversivelmente com quinases com um aminoácido diferente na posição 481 dentro da sequência de um domínio catalítico que de outra forma é homóloga à de Btk. Veja-se, por exemplo, as sequências enunciadas na Figura 1. Veja-se também os alinhamentos de sequências de tirosina-quinases (TK) publicados na rede de alcance mundial (world wide web) em kinase.com/human/k i η ome/phy1ogeny.html. 150 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplo 5: Inibição da desgranulagão de mastócitos Células CD34+ humanas diferenciaram-se em mastócitos por 9 semanas em cultura na presença de 1 ng/ml de IL-3, 50 ng/ml de IL-6, 100 ng/ml de SCF. As células foram incubadas com IgE + IL-4 por 4 dias e foi então induzida a desgranulagão por ligação cruzada com um anti-IgE. A desgranulagão foi quantificada utilizando o ensaio da hexosaminidase. O composto não inibiu a desgranulagão induzida pelo ionóforo de Ca++ ionomicina e não afectou a viabilidade celular como determinado pelo ensaio Alamar Blue. O composto 4 tem uma IC5o na desgranulagão de MC menor do que 100 nanomolar. Como tal, os compostos aqui descritos podem ser utilizados para o tratamento de doenças inflamatórias tais como a asma.
Exemplo 6: Composições Farmacêuticas:
As composições descritas abaixo são apresentadas com um composto de Fórmula (A) para efeitos ilustrativos; qualquer dos compostos de qualquer uma de entre as Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (C) ou Fórmula (D) pode ser utilizado em tais composições farmacêuticas.
Exemplo 6a: Composição Parentérica
Para preparar uma composição farmacêutica parentérica adequada para administrar por injecção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto de Fórmula (A) são dissolvidos em DMSO e depois misturados com 10 mL de solução salina estéril a 0,9%. A mistura é incorporada numa forma de unidade de dosagem adequada para administração por injecção.
Exemplo 6b: Composição Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 100 mL de um composto de Fórmula (A) são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada numa unidade de dosagem oral, tal como uma cápsula de gelatina dura, a qual é adequada para administração oral. 151 ΕΡ 2 201 840/ΡΤ
Exemplo 6c: Composição Sublingual (Rebuçados Duros)
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega bucal, tal como um rebuçado duro, misturam-se 100 mg de um composto de Fórmula (A) com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 mL de xarope de milho leve, 2,4 mL de água destilada e 0,42 mL de extracto de menta. A mistura é suavemente misturada e vertida para um molde para formar um rebuçado adequado para administração bucal.
Exemplo 6d: Composição para Inalação
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega por inalação, 20 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A mistura é incorporada numa unidade de entrega por inalação, tal como um nebulizador, o qual é adequado para administração por inalação.
Exemplo 6e: Composição de Gel Rectal
Para preparar uma composição farmacêutica para entrega rectal, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 2,5 g de metilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina e 100 ml de água purificada. A mistura em gel resultante é então incorporada em unidades de entrega rectal, tais como seringas, as quais são adequadas para administração rectal.
Exemplo 6f: Composição de Gel Tópico
Para preparar uma composição farmacêutica de gel tópico, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 1,75 g de hidroxipropilcelulose, 10 mL de propilenoglicol, 10 mL de miristato de isopropilo e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura em gel resultante é então incorporada em recipientes, tais como tubos, os quais são adequados para administração tópica.
Exemplo 6g: Composição de Solução Oftálmica
Para preparar uma composição farmacêutica de solução oftálmica, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são ΕΡ 2 201 840/ΡΤ 152 misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e filtrados utilizando um filtro de 0,2 micrones. A solução isotónica resultante é então incorporada em unidades de entrega oftálmica, tais como recipientes para colírios, os quais são adequados para administração oftálmica.
Lisboa, 2015-04-15

Claims (19)

  1. ΕΡ 2 201 840/PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (D) possuindo a estrutura:
    em que: La é CH2, O, NH ou S; Ar é um arilo substituído ou não substituído, ou um heteroarilo substituído ou não substituído; Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; Z é C(=0), 0C(=0), NRC (=0) , C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NRS(=0)x, em que x é igual a 1 ou 2; R é H ou alquilo Ci-Ce; e R7 e Rs são H ou, tomados em conjunto, formam uma ligação; Re é H ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da reivindicação 1 em que La é O e Ar é fenilo.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 ou 2 em que: Z é C(=0), NHC(=0) ou S(=0)2 ·
  4. 4. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que: Y é um anel cicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros; ou ΕΡ 2 201 840/PT 2/5 Υ é um anel heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ou 7 membros.
  5. 5. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4, em que Y é um anel ciclo-hexilo.
  6. 6. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o anel heterocicloalquilo de 6 membros é um anel piperidina.
  7. 7. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o anel heterocicloalquilo de 5 membros é um anel pirrolidina.
  8. 8. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que Y é um grupo alquilo opcionalmente substituído.
  9. 9. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que Y é um grupo etileno opcionalmente substituído.
  10. 10. Composto seleccionado entre: 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)prop-2-in-l-ona;N-((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)propiolamida; 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidin-l-il)prop-2-in-l-ona; 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-in-l-ona; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il) et il) propiolamida; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-N-metilpropiolamida; ΙΟ- (4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona; 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) sulfonileteno; 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-1-ona; N-(ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)acrilamida; 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)-pirrolidin-l-il)prop-2-en-1-ona; l-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-l-il )prop-2-en-l-ona; 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-1- ΕΡ 2 201 840/ΡΤ 3/5 ona; 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; N-(((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il) ciclo-hexil)acrilamida; N-((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)-etenossulfonamida; 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; 3-(4-fenoxifenil)-1-(1-(vinilsulfonil)pirrolidin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;3-(4-fenoxifenil)-1-(1_ (vinilsulfonil)piperidin-4-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-l-il)etil)-N-metilacrilamida; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-acrilamida; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)etenossulfonamida; eN-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il) etil) -N-metiletenossulfonamida.
  11. 11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 10 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Tirosina-quinase inibida compreendendo uma tirosina-quinase de Bruton, um homólogo da tirosina-quinase de Bruton, ou um homólogo de cisteina da tirosina-quinase Btk, ligada a um inibidor com a estrutura:
    em que: La é CH2, O, NH ou S; ΕΡ 2 201 840/PT 4/5 Ar é um arilo substituído ou não substituído, ou um heteroarilo substituído ou não substituído; Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; Z é C(=0), 0C(=0), NRC (=0) , C(=S), S (=0) x, 0S(=0)X, NRS(=0)x, em que x é igual a 1 ou 2; R é H ou alquilo Ci-Ce; e R7 e R8 são H; ou R7 e R8, tomados em conjunto, formam uma ligação; Rè é H; e indica o ponto de união entre o inibidor e a tirosina-quinase.
  13. 13. Tirosina-quinase inibida da reivindicação 12, em que o inibidor está covalentemente ligado a um resíduo de cisteína na tirosina-quinase.
  14. 14. Composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 que forma uma ligação covalente com uma cadeia lateral de cisteína de uma tirosina-quinase de Bruton, um homólogo da tirosina-quinase de Bruton, ou um homólogo de cisteína da tirosina-quinase Btk, para utilização no tratamento de um cancro. como reivindicado na a estrutura seguinte;
  15. 15. Composição para utilização reivindicação 14 em que o composto tem
    ΕΡ 2 201 840/ΡΤ 5/5 em que : La é CH2, O, NH ou S; Ar é um arilo substituído ou não substituído, ou um heteroarilo substituído ou não substituído; Y é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; Z é C (=0) , 0C(=0), NRC(=0), C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NRS(=0)x, em que x é igual a 1 ou 2; R é H ou alquilo C\-Cç,; e R7 e Rs são H ou, tomados em conjunto, formam uma ligação; Rê é H ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composto possuindo a fórmula 1-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona.
  17. 17. Composto possuindo a fórmula N-((ls,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclo-hexil)acrilamida.
  18. 18. Composto possuindo a fórmula 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona.
  19. 19. Composto possuindo a fórmula 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona. Lisboa, 2015-05-15
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