JP2021514953A - 多量体二環式ペプチドリガンド - Google Patents
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-
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Abstract
Description
を含み、その結果、少なくとも2個のポリペプチドループが上記分子足場上に形成されている、多量体結合複合体が提供される。
同一でも異なっていてもよい少なくとも2つの二環式ペプチドリガンドを含む多量体結合複合体であって、
二環式ペプチドリガンドのそれぞれは、
少なくとも2個のループ配列によって隔てられた少なくとも3個の反応基を含むポリペプチドと、
上記ポリペプチドの上記反応基と共有結合を形成する分子足場と、
を含み、その結果、少なくとも2個のポリペプチドループが上記分子足場上に形成されている、多量体結合複合体が提供される。
(式中、
CHMは中央のヒンジ部分を表し;
S1はスペーサー基を表し;
二環は本明細書で定義の二環式ペプチドリガンドを表し;かつ
mは2〜10から選択される整数を表す)
を含む。
「
のモチーフである。
「
のモチーフである。
「
「
のいずれか1つから選択される。
CHMは中央のヒンジ部分を表し;
S1はスペーサー基を表し;
二環式は本明細書で定義の二環式ペプチドリガンドを表し;かつ
mは2〜10から選択される整数を表す)
の化合物を含む。
本明細書の多量体結合複合体は、複数の単量体二環式ペプチドを含むことになることが理解されよう。一実施形態では、前記ペプチドリガンド(すなわち、単量体)のそれぞれは、CD137に特異的である。
一実施形態では、前記ループ配列は、5個または6個のアミノ酸を含む。
前記ペプチドリガンドは、
CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号23);
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号24);
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号25);
CiIEE(D−K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号26);
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号27);
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(配列番号28);
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(配列番号29);および
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(配列番号30)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、Nleはノルロイシンを表す)、
から選択されるコアアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記ペプチドリガンドはN末端修飾およびC末端修飾を含み、
A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号31;本明細書では単量体1およびBCY3814と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(配列番号32;本明細書では単量体2およびBCY7732と呼ぶ);
Ac−A−CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号33;本明細書では単量体3およびBCY7733と呼ぶ);
Ac−A−CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号34;本明細書では単量体4およびBCY7734と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号35;本明細書では単量体5およびBCY7735と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号36;本明細書では単量体6およびBCY7736と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii−A(配列番号37;本明細書では単量体7およびBCY7737と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii−A(配列番号38;本明細書では単量体8およびBCY7738と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYKCiii−A(配列番号39;本明細書では単量体9およびBCY7739と呼ぶ);
A−CiIEEGQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号58;本明細書では単量体10およびBCY8217と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PK[D−A]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号59;本明細書では単量体11およびBCY8919と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PE[D−K]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号60;本明細書では単量体12およびBCY8920と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号61;本明細書では単量体13およびBCY8914と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号62;本明細書では単量体14およびBCY8915と呼ぶ);および
[Ac]−[D−A]−[D−Ci][D−I][D−E][D−E]K[D−Q][D−Y][D−Cii][D−F][D−A][D−D][D−P][D−Y][D−Nle][D−Ciii]−[D−A](配列番号63;本明細書では単量体15およびBCY11072と呼ぶ)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、tBuAlaはt−ブチルアラニンを表し、Nleはノルロイシンを表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記ペプチドリガンドはN末端修飾およびC末端修飾を含み、
A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号31;本明細書では単量体1およびBCY3814と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(配列番号32;本明細書では単量体2およびBCY7732と呼ぶ);
Ac−A−CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号33;本明細書では単量体3およびBCY7733と呼ぶ);
Ac−A−CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号34;本明細書では単量体4およびBCY7734と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号35;本明細書では単量体5およびBCY7735と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号36;本明細書では単量体6およびBCY7736と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii−A(配列番号37;本明細書では単量体7およびBCY7737と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii−A(配列番号38;本明細書では単量体8およびBCY7738と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYKCiii−A(配列番号39;本明細書では単量体9およびBCY7739と呼ぶ)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、Nleはノルロイシンを表す)
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記ペプチドリガンドは、N末端、C末端または前記配列内のリジン残基にPYA部分の付着を含み、
(PYA)−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号40;本明細書では単量体1AおよびBCY7740と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(PYA)(配列番号41;本明細書では単量体2AおよびBCY7741と呼ぶ);
Ac−A−CiIK(PYA)EGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号42;本明細書では単量体3AおよびBCY7742と呼ぶ);
Ac−A−CiIEK(PYA)GQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号43;本明細書では単量体4AおよびBCY7743と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)(PYA)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号44;本明細書では単量体5AおよびBCY7744と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGK(PYA)YCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号45;本明細書では単量体6AおよびBCY7745と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiK(PYA)ADPY(Nle)Ciii−A(配列番号46;本明細書では単量体7AおよびBCY7746と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADK(PYA)Y(Nle)Ciii−A(配列番号47;本明細書では単量体8AおよびBCY7747と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYK(PYA)Ciii−A(配列番号48;本明細書では単量体9AおよびBCY7748と呼ぶ);
(PYA)−A−CiIEEGQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号64;本明細書では単量体10AおよびBCY8935と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PK(PYA)[D−A]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号65;本明細書では、単量体11AおよびBCY8927と呼ぶ)。
Ac−Ci[tBuAla]PE[D−K(PYA)]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号66;本明細書では単量体12AおよびBCY8929と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K(PYA)]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号67;本明細書では単量体13AおよびBCY8925と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[K(PYA)]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号68;本明細書では単量体14AおよびBCY8926と呼ぶ);および
[Ac]−[D−A]−[D−Ci][D−I][D−E][D−E][K(PYA)][D−Q][D−Y][D−Cii][D−F][D−A][D−D][D−P][D−Y][D−Nle][D−Ciii]−[D−A](配列番号69;本明細書では、単量体15AおよびBCY11506と呼ぶ)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、PYAはプロパルギル酸を表し、tBuAlaはt−ブチルアラニンを表し、Nleはノルロイシンを表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記ペプチドリガンドは、N末端、C末端または前記配列内のリジン残基にPYA部分の付着を含み、
(PYA)−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号40;本明細書では単量体1AおよびBCY7740と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(PYA)(配列番号41;本明細書では単量体2AおよびBCY7741と呼ぶ);
Ac−A−CiIK(PYA)EGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号42;本明細書では単量体3AおよびBCY7742と呼ぶ);
Ac−A−CiIEK(PYA)GQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号43;本明細書では単量体4AおよびBCY7743と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)(PYA)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号44;本明細書では単量体5AおよびBCY7744と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGK(PYA)YCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号45;本明細書では単量体6AおよびBCY7745と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiK(PYA)ADPY(Nle)Ciii−A(配列番号46;本明細書では単量体7AおよびBCY7746と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADK(PYA)Y(Nle)Ciii−A(配列番号47;本明細書では単量体8AおよびBCY7747と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYK(PYA)Ciii−A(配列番号48;本明細書では単量体9AおよびBCY7748と呼ぶ)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、PYAはプロパルギル酸を表し、Nleはノルロイシンを表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
前記ペプチドリガンドは、N末端または前記配列内のリジン残基にBCN部分の付着を含み、
(BCN)−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号49;本明細書では、単量体1−BCNおよびBCY8141と呼ぶ);
Ac−A−CiIK(BCN)EGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号50;本明細書では、単量体3−BCNおよびBCY8095と呼ぶ);
Ac−A−CiIEK(BCN)GQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号51;本明細書では、単量体4−BCNおよびBCY8142と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE[(D−K)(BCN)]QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号52;本明細書では単量体5−BCNおよびBCY8096と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGK(BCN)YCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号53;本明細書では、単量体6−BCNおよびBCY8143と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiK(BCN)ADPY(Nle)Ciii−A(配列番号54;本明細書では単量体7−BCNおよびBCY8144と呼ぶ);そして
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYK(BCN)Ciii−A(配列番号55;本明細書では、単量体9−BCNおよびBCY8097と呼ぶ)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Nleはノルロイシンを表し、BCNは
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Ci−I−E−E−G−Q−Y−Cii−X1−X2−D−X3−Y/Q−X4−Ciii(配列番号20);
Ci−D−I−G−P−P−Y−Cii−Y−R/A−D−M/P−Y−M−Ciii(配列番号21);
Ci−D−E−W−G−L−F/Y−Cii−I/F−P/A−H−S/P−D−Ciii(配列番号22);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19)、
(式中、X1〜X4は任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Ci−I−E−E−G−Q−Y−Cii−X1−X2−D−X3−Y/Q−X4−Ciii(配列番号20);
Ci−D−I−G−P−P−Y−Cii−Y−R/A−D−M/P−Y−M−Ciii(配列番号21);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19)、
(式中、X1〜X4は任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Ci−D−E−W−G−L−F/Y−Cii−I/F−P/A−H−S/P−D−Ciii(配列番号22)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
CiIEEGQYCiiYRDMYMCiii(配列番号1);
CiIEEGQYCiiYADPYMCiii(配列番号2);
CiIEEGQYCiiYADPYYCiii(配列番号3);
CiIEEGQYCiiYSDPYYCiii(配列番号4);
CiIEEGQYCiiFADPYMCiii(配列番号5);
CiIEEGQYCiiYADHQLCiii(配列番号6);
CiIEEGQYCiiHADPYYCiii(配列番号7);
CiIEEGQYCiiHADPYFCiii(配列番号8);
CiIEEGQYCiiYADHYMCiii(配列番号9);
CiIEEGQYCiiYADPYLCiii(配列番号10);
CiIEEGQYCiiYSDPYLCiii(配列番号11);
CiIEEGQYCiiFADPYLCiii(配列番号12);
CiIEEGQYCiiHADPYMCiii(配列番号13);および
CiIEEGQYCiiHADPQMCiii(配列番号14)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む
A−(配列番号1)−A(本明細書では74−01−00−N004と呼ぶ);
A−(配列番号2)−A(本明細書では74−01−01−N001と呼ぶ);
A−(配列番号3)−A(本明細書では74−01−02−N001と呼ぶ);
A−(配列番号4)−A(本明細書では74−01−03−N001と呼ぶ);
A−(配列番号5)−A(本明細書では74−01−04−N001と呼ぶ);
A−(配列番号6)−A(本明細書では74−01−05−N001と呼ぶ);
A−(配列番号7)−A(本明細書では74−01−06−N001と呼ぶ);
A−(配列番号8)−A(本明細書では74−01−07−N001と呼ぶ);
A−(配列番号9)−A(本明細書では74−01−08−N001と呼ぶ);
A−(配列番号10)−A(本明細書では74−01−09−N001と呼ぶ);
A−(配列番号10)−SVG(本明細書では74−01−09−T03−N002と呼ぶ);
A−(配列番号11)−A(本明細書では74−01−10−N001と呼ぶ);
A−(配列番号12)−A(本明細書では74−01−11−N001と呼ぶ);
A−(配列番号13)−A(本明細書では74−01−13−N001と呼ぶ);および
A−(配列番号14)−A(本明細書では74−01−14−N001と呼ぶ)、
から選択されるアミノ酸配列を含む。
CiDIGPPYCiiYRDMYMCiii(配列番号15);および
CiDIGPPYCiiYADPYMCiii(配列番号16)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
A−(配列番号15)−A(本明細書では74−01−16−N001と呼ぶ);および
A−(配列番号16)−A(本明細書では74−01−17−N001と呼ぶ)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
CiDEWGLFCiiIPHSDCiii(配列番号17);および
CiDEWGLYCiiFAHPDCiii(配列番号18)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表す)、
から選択されるアミノ酸配列、
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Ac−A−(配列番号17)−A(本明細書では74−02−00−N004と呼ぶ);および
A−(配列番号18)−A(本明細書では74−02−01−N001と呼ぶ)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
A−(配列番号19)−NRV(本明細書では74−19−00−T01−N002と呼ぶ)
のアミノ酸配列を含む。
本発明のペプチド内のアミノ酸残基の位置に言及する場合、システイン残基(Ci、CiiおよびCiii)は、ナンバリングから省く。なぜなら、それらは不変であり、したがって、本発明のペプチド内のアミノ酸残基のナンバリングは、下の通り、
Ci−I−E−E−G−Q−Y−Cii−Y−R−D−M−Y−M−Ciii(配列番号1)
とする。
二環式コア配列へのN末端伸長またはC末端伸長は、ハイフンで区切られて、配列の左側または右側に加えられる。例えば、N末端のβAla−Sar10−Alaテールは、
βAla−Sar10−A−(配列番号X)
と記載される。
Nair et al(2003) J Immunol 170(3),1362−1373における開示に照らして、本明細書に開示のペプチド配列はまた、それらのレトロインベルソ(retro−inverso)型においても有用性を見いだすものであることが予想される。例えば、配列が逆になり(すなわち、N末端がC末端になり、逆も同様である)、それらの立体化学も同様に逆になる(つまり、D−アミノ酸がL−アミノ酸になり、逆も同様である)。
本明細書で言及するペプチドリガンドとは、分子足場と共有結合したペプチドを指す。典型的には、そのようなペプチドは、足場と共有結合を形成することができる2個以上の反応基(すなわちシステイン残基)、および、ペプチドが足場と結合した際にループを形成することからループ配列と呼ばれる、前記反応基の間に張られた上記配列を含む。本事例において、ペプチドは、少なくとも3個のシステイン残基(本明細書ではCi、Cii、およびCiiiと呼ぶ)を含み、足場上に少なくとも2個のループを形成する。
三量体
一実施形態では、多量体結合複合体は、以下の表1
一実施形態では、多量体結合複合体は、以下の表2
塩形態は、本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を含むことが理解されよう。
本明細書に定義のペプチドリガンドの修飾誘導体は本発明の範囲内であることが理解されよう。かかる適切な修飾誘導体の例には、N末端および/またはC末端修飾;1個または複数個のアミノ酸残基の、1個または複数個の非天然のアミノ酸残基への交換(例えば、1個もしくは複数の極性アミノ酸残基の、1個もしくは複数の等配電子(isosteric)アミノ酸または等電子アミノ酸への交換;1個もしくは複数の非極性アミノ酸残基の、他の非天然の等配電子アミノ酸または等電子アミノ酸への交換);スペーサー基の付加;1個もしくは複数の酸化感受性アミノ酸残基の、1個もしくは複数の酸化耐性アミノ酸残基への交換;1個もしくは複数のアミノ酸残基の、アラニンへの交換、1個もしくは複数のL−アミノ酸残基の、1個もしくは複数のD−アミノ酸残基への交換;二環式ペプチドリガンド内の1個もしくは複数のアミド結合のN−アルキル化;1個もしくは複数のペプチド結合の代用結合(surrogate bond)への交換;ペプチド骨格長の修飾;1個もしくは複数のアミノ酸残基のアルファ炭素上の水素の、別の化学基による置換、アミノ酸、例えば、システイン、リジン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシンを官能化するような、適切なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノールの反応性試薬による前記アミノ酸の修飾、ならびに官能化に適した直交反応性を導入するアミノ酸、例えば、それぞれ、アルキン担持部分またはアジド担持部分による官能化を可能にするアジド基担持アミノ酸またはアルキン基担持アミノ酸の導入または交換、から選択される1つまたは複数の修飾が含まれる。
− より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を活用し、より低いオフレート(off rates)につながる疎水性部分を組み込むこと;
− 長距離イオン性相互作用を活用する荷電基を組み込み、より速いオンレート(on rates)およびより高い親和性をもたらすこと(例えば、Schreiber et al,Rapid,electrostatically assisted association of proteins(1996),Nature Struct.Biol.3,427−31を参照されたい);および
− 例えば、標的結合の際にエントロピーの損失が最小であるようにアミノ酸の側鎖を正確に制約すること、標的結合の際にエントロピーの損失が最小であるように骨格のねじれ角を制約すること、および同一の理由のために分子中に追加の環化を導入すること、
によってペプチドに追加的な制約を組み込むこと
(総説については、Gentilucci et al,Curr.Pharmaceutical Design,(2010),16,3185−203,and Nestor et al,Curr.Medicinal Chem(2009),16,4399−418を参照されたい)。
本発明は、本発明の薬学的に許容される(放射性)同位体標識のペプチドリガンドであって、1個または複数個の原子が、同じ原子番号であるが自然に通常みられる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって交換されている、ペプチドリガンド、ならびに、本発明のペプチドリガンドであって、当該の(放射性)同位体を保持できる金属キレート基が付いている(「エフェクター」と名付けられている)、ペプチドリガンド、ならびに、本発明のペプチドリガンドであって、ある特定の官能基が、当該の(放射性)同位体または同位体で標識された官能基に共有結合で交換されている、ペプチドリガンドをすべて包含する。
分子足場は、例えば、WO2009/098450ならびにそこに引用されている参考文献、特に、WO2004/077062およびWO2006/078161において記載されている。
本発明のさらなる態様によれば、1個もしくは複数のエフェクター基および/または官能基にコンジュゲートされた、本明細書に定義のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のペプチドは、標準的な技法によって、続いてインビトロでの分子足場との反応によって、合成的に製造することができる。これを行う場合、標準的な化学反応を使用することができる。これによって、さらなる下流の実験またはバリデーション用に可溶性材料の迅速な大規模調製が可能になる。このような方法は、Timmermanら(上述)に開示されるものといった従来の化学反応を使用して行うことができる。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤との組合せで、本明細書に定義の多量体結合複合体または薬物コンジュゲートを含む医薬組成物が提供される。
本発明の二環式ペプチドは、CD137結合剤として特定の有用性を有する。
血液学的悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)、ならびに前悪性血液障害およびボーダーライン悪性腫瘍の障害、これには、血液学的悪性腫瘍、およびリンパ球系統の関連する状態(例えば、急性リンパ球性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後のリンパ増殖性障害)、ならびに血液学的悪性腫瘍および骨髄細胞系統の関連する状態(例えば、急性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病)があり;間葉起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨または軟骨の肉腫、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胃腸間質腫瘍、良性および悪性の組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌);目および付属器腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞および絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌);ならびに小児および胎児性腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、および原始神経外胚葉性腫瘍);または患者を悪性腫瘍に迫りやすくさせる先天性もしくはそれ以外の症候群(例えば、色素性乾皮症)が含まれる。
ペプチド合成
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsによって製造されたSymphonyペプチドシンセサイザー、およびMultiSynTech製のSyro IIシンセサイザーを使用して、Fmocケミストリーをベースとした。適当な側鎖保護基を有する標準的なFmoc−アミノ酸を用いた(Sigma、Merck)。ここで、いずれの場合も、適用可能な標準カップリング条件を使用し、これに続いて、標準の方法論を使用して脱保護を行った。ペプチドを、HPLCを使用して精製し、単離に続いて、1,3,5−トリアクリロイルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン(TATA、Sigma)で修飾した。このために、直鎖状ペプチドをおよそ35mLまで50:50 MeCN:H2Oで希釈し、100mM TATAのアセトニトリルおよそ500μLを添加し、反応を1M NH4HCO3のH2O 5mLで開始した。反応をRTでおよそ30〜60分間進行させ、反応が完了したら(MALDI−MSにより判断)凍結乾燥した。完了したら、1M L−システイン塩酸塩一水和物(Sigma)のH2O 1mlを反応物に添加してRTでおよそ60分間おき、過剰な任意のTATAをクエンチした。
<化合物3の調製のための一般手順>
1H NMR:400MHz CDCl3
δ2.80〜2.95(m,6H)、2.55〜2.70(m,2H)、2.05〜2.10(t,1H)
単量体1(350.0mg、163.22μmol、1.0eq)と化合物3(63.71mg、326.43μmol、2.0eq)とのDMA溶液(10mL)に、DIPEA(105.47mg、816.08μmol、142.15μL、5.0eq)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。LC−MSは、単量体1が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体1A(254mg、69.96%の収率)を白色の固体として得た。
単量体2(350mg、158.99μmol、1eq)と化合物3(62.0mg、317.97μmol、2eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(103.0mg、794.93μmol、138.46μL、5eq)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。LC−MSは、単量体2が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体2A(304mg、130.58μmol、82.13%の収率、98%の純度)を白色の固体として得た。
単量体3(0.3g、137.27μmol、1.0eq)と化合物3(54mg、276.68μmol、2.0eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(89mg、688.63μmol、119.95μL、5.0eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体3が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体3A(272mg、110.21μmol、80.29%の収率、91.8%の純度)を白色の固体として得た。
単量体4(0.3g、137.27μmol、1eq)と化合物3(54mg、276.68μmol、2.02eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(89mg、688.63μmol、119.95μL、5.02eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体4が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体4A(204mg、85.36μmol、62.19%の収率、94.8%の純度)を白色の固体として得た。
単量体5(0.3g、132.89μmol、1eq)と化合物3(52.0mg、266.43μmol、2.0eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(86.0mg、665.41μmol、115.90μL、5.0eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体5が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体5A(194mg、74.69μmol、56.21%の収率、90.0%の純度)を白色の固体として得た。
単量体6(0.3g、137.21μmol、1.0eq)と化合物3(54mg、276.68μmol、2.0eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(89mg、688.63μmol、119.95μL、5.02eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体6が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体6A(204mg、83.25μmol、60.68%の収率、92.5%の純度)を白色の固体として得た。
単量体7(0.3g、138.41μmol、1.0eq)と化合物3(54.00mg、276.82μmol、2.0eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(89mg、688.63μmol、119.95μL、5.0eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体7が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体7A(183mg、73.69μmol、53.24%の収率、90.5%の純度)を白色の固体として得た。
DMSOA(5mL)に含まれる、単量体8(400mg、180.38μmol、1.0eq)、化合物3(70.41mg、360.77μmol、2.0eq)およびDIPEA(118.72mg、918.58μmol、160.00μL、5.0eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、混合物をN2雰囲気下で30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体8が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体8A(300mg、118.82μmol、65.87%の収率、91.74%の純度)を白色の固体として得た。
単量体9(0.3g、136.27μmol、1.0eq)と化合物3(53.0mg、272.55μmol、2.0eq)とのDMA溶液(3mL)に、DIPEA(88.0mg、681.37μmol、118.68μL、5.0eq)を添加した。混合物を25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、単量体9が完全に消費され、所望のMSのメインピークが1つ検出されたことを示した。混合物を分取HPLC(中性条件)により精製して、単量体9A(249mg、100.41μmol、73.68%の収率、92.0%の純度)を白色の固体として得た。
単量体2(120mg、54.51μmol、1.0eq)のDMA溶液(4mL)に、化合物6A(40.38mg、54.51μmol、1.0eq)およびDIPEA(35.22mg、272.55μmol、47.47μL、5eq)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。LC−MSは、単量体2が残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ80%が検出された。混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物7A(89mg、31.48μmol、57.75%の収率)を白色の固体として得た。
単量体2(75.0mg、34.07μmol、1.0eq)のDMA溶液(3mL)に、化合物6B(43.25mg、34.07μmol、1.0eq)およびDIPEA(22.02mg、170.34μmol、29.67μL、5.0eq)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。LC−MSは、単量体2が残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ80%が検出された。混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物7B(約73mg、21.75μmol、63.85%の収率)を白色の固体として得た。
化合物7A(12mg、4.24μmol、1eq)と単量体1A(9.44mg、4.24μmol、1eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、31.83μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、106.11μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ80%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8A(8.1mg、1.49μmol、35.11%の収率、92.94%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7B(14mg、4.17μmol、1eq)と単量体1A(9.28mg、4.17μmol、1eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4.5H2O(0.4M、31.29μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、104.30μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Bが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ80%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8B(5.2mg、0.86μmol、20.62%の収率、92.31%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体3A(12.02mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8C(2.8mg、5.04e−1μmol、14.24%の収率、91.6%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体4A(12.02mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8D(2.1mg、3.76e−1μmol、10.62%の収率、91.1%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体5A(12.40mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ20%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8E(1.2mg、2.01e−1μmol、5.69%の収率、86.6%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体6A(12.03mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8F(3.4mg、3.93e−1μmol、11.12%の収率、58.9%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体7A(11.92mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMSO溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8G(7.2mg、1.33mmol、37.78%の収率、94.2%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体8A(11.19mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMSO溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8H(9.0mg、1.73mmol、49.15%の収率、99.0%の純度)を白色の固体として得た。
化合物7A(10mg、3.54μmol、1eq)と単量体9A(12.11mg、5.31μmol、1.5eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4.5H2O(0.4M、26.53μL、3eq)とアスコルビン酸(0.4M、88.43μL、10eq)とを、窒素下で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC−MSは、化合物7Aが残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ40%が検出された。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物8I(3.8mg、6.81e−1μmol、19.24%の収率、91.5%の純度)を白色の固体として与えた。
直鎖状ペプチドNH2−Lys−Gly−Lys−Gly−Lys−Gly−COOH(NH2−(配列番号57)−COOH)を、標準Fmocケミストリーを使用して、2−Cl−Trtクロリドレジン(CTCレジン)で合成した。次いで、ペプチドをDCM中に含まれる20%HFIPで処理することにより(30分×2)切断し、溶液を合わせ、真空下で蒸発させ、凍結乾燥して乾燥させ、その結果、直鎖状の粗生成物がもたらされた。次いで、粗ペプチドをDMFに溶解し、これに続いて、カップリング試薬(DICおよびHOAt、それぞれ1eqおよび1eq)を添加した。LCMSが直鎖状ペプチドは残存していないことを示すまで、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、環化粗製物を真空下で乾燥させ、C18フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製した環状ペプチドを凍結乾燥し、すべての保護基をHCl/ジオキサン(4M、1時間、室温)での処理により取り外した。沈殿物を収集し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として最終生成物を得た(HCl塩)。
化合物9A(100mg、248.86μmol、1eq、HCl)のDMF溶液(1mL)に、EDCI(160mg、834.63μmol、3.35eq)およびHOBt(110mg、814.07μmol、3.27eq)およびDIPEA(192.98mg、1.49mmol、260.08μL、6.0eq)を添加し、次いで、化合物10A(400mg、759.56μmol、3.05eq)のDMF(1mL)を滴下添加した。混合物を25〜30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費され、所望のm/zのメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物11A(128mg、64.30μmol、25.84%の収率、95%の純度)を無色の油として得た。
化合物9A(50mg、124.43μmol、1.0eq、HCl)のDMF溶液(1mL)に、HOBt(56mg、414.44μmol、3.33eq)、EDCI(80mg、417.31μmol、3.35eq)およびDIPEA(96.49mg、746.57μmol、130.04μL、6.0eq)を添加し、次いで、化合物10B(420mg、382.06μmol、3.07eq)のDMF(1mL)を滴下添加した。混合物を25〜30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費され、所望のm/zのメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物11B(257mg、67.65μmol、54.37%の収率、95.0%の純度)を無色の油として得た。
化合物9B(20.0mg、95.2μmol、1.0eq)、化合物10A(320.0mg、291.1μmol、3.06eq)のDMF溶液(5mL)に、EDCI(60.0mg、313.0μmol、3.29eq)、HOBt(40.0mg、296.0μmol、3.11eq)、DMAP(10.0mg、81.8μmol、0.86eq)およびDIEA(44.5mg、344.5μmol、60μL、3.62eq)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物9Bが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:3454.01、観測m/z:1168.4000([M/3+H20]+))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物11K(200.0mg、57.9μmol、60.84%の収率、100%の純度)を白色の固体として得た。
化合物9B(20.0mg、95.2μmol、1.0eq)、化合物10B(152.0mg、288.6μmol、3.03eq)のDMF溶液(5mL)に、EDCI(60.0mg、313.0μmol、3.29eq)、HOBt(40.0mg、296.0μmol、3.11eq)、DMAP(12.0mg、98.2μmol、1.03eq)およびDIEA(41.6mg、321.5μmol、56μL、3.38eq)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物9Bが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:1735.96、観測m/z:867.87([M/2+H]+))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物11L(140.0mg、79.8μmol、83.86%の収率、98.97%の純度)を無色の油として得た。
化合物9C(20.0mg、36.0μmol、1.0eq)、化合物10M(40.0mg、119.3μmol、3.3eq)のDMF溶液(2mL)に、EDCI(26.0mg、135.6μmol、3.8eq)、HOBt(18.0mg、133.2μmol、3.7eq)、DMAP(4.4mg、36.0μmol、1.0eq)およびDIEA(23.7mg、183.7μmol、32μL、5.1eq)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物9Cが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:1507.68、観測m/z:753.77([M/2+H]+))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物11N(40.0mg、26.5μmol、73.71%の収率、100%の純度)を無色の油として得た。
化合物9C(10.0mg、18.0μmol、1.0eq)、化合物10L(30.0mg、54.0μmol、3.0eq)のDMF溶液(2mL)に、EDCI(28.0mg、144.0μmol、8.0eq)、HOBt(13.0mg、90.0μmol、5.0eq)、DMAP(5.0mg、36.0μmol、2.0eq)およびDIEA(19mg、144.0μmol、25μL、8.0eq)を添加した。混合物を30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物9Cが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:2168.47、観測m/z:1183.88([M/2+H]+))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。化合物11O(17.8mg、8.2μmol、45.61%の収率、100%の純度)を白色の油として得た。
化合物13(100mg、235.63μmol、1eq)のDMF溶液(1mL)に、EDCI(200mg、1.04mmol、4.43eq)およびHOBt(140mg、1.04mmol、4.4eq)およびDIPEA(185.50mg、1.44mmol、0.25mL、6.09eq)を添加し、次いで、化合物10A(500mg、949.45μmol、4.03eq)のDMF(1mL)を滴下添加した。混合物を25〜30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物およそ50%が検出された。反応混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物14A(385mg、148.75μmol、63.13%の収率、95%の純度)を淡黄色の油として得た。
化合物13のDMF溶液(1mL)に、HOBt(56mg、414.45μmol、4.40eq)およびEDCI(80mg、417.32μmol、4.43eq)およびDIEA(73.09mg、565.51μmol、98.50μL、6.0eq)を添加し、次いで、化合物10B(420mg、382.06μmol、4.05eq)のDMF(1mL)を滴下添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物13が残存していないことを示した。新しいいくつかのピークがLC−MS上に示され、所望の化合物50%が検出された。混合物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、化合物14B(225mg、47.37μmol、50.26%の収率、100%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体1A(28.2mg、12.69μmol、6.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、23.79μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、158.63μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7827(9.1mg、0.96μmol、45.37%の収率、90.3%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体1A(15mg、6.74μmol、6.08eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.47μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、83.12μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7828(5.7mg、5.05e−1μmol、45.60%の収率、91.17%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体2A(30mg、13.15μmol、6.22eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.00mg、31.73μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7750(7.3mg、6.85e−1μmol、32.41%の収率、82.02%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(48mg、13.30μmol、1eq)と単量体2A(136.54mg、59.85μmol、4.5eq)とのDMF溶液(6mL)に、CuI(38.0mg、199.49μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7749(22.4mg、1.39μmol、10.43%の収率、64.72%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体3A(21.56mg、9.52μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.00mg、31.73μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7831(1.4mg、1.48e−1μmol、6.98%の収率、91.6%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体3A(11.30mg、4.99μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(3.17mg、16.62μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7832(1.5mg、9.40e−2μmol、8.49%の収率、65.24%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(32mg、16.92μmol、1eq)と単量体4A(172.51mg、76.14μmol、4.5eq)とのDMF溶液(4mL)に、CuI(48.34mg、253.81μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7835(19.8mg、2.08μmol、12.28%の収率、91.16%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体4A(15.07mg、6.65μmol、6.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.47μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、83.12μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7836(2mg、1.15e−1μmol、10.40%の収率、59.97%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(0.2g、105.75μmol、1eq.)、単量体5A(750mg、320.8μmol、3.03eq.)、およびTHPTA(0.4M、264.4μL、1eq.)の混合物をt−BuOH/H2O(1:1、12mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、次いで、CuSO4(0.4M、265μL、1eq.)およびVcNa(0.4M、529μL、2eq.)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で12時間撹拌した。LC−MSは、化合物11Aが完全に消費され、所望のm/z[MW:8904.11、観測m/z:1271.92([M/7+H+])、1113.07([M/8+H+])、および989.65([M/9+H+])]のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を分取HPLC(TFA条件)により直接精製した。BCY7839(283.7mg、30.40μmol、28.74%の収率、95.40%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体5A(11.66mg、4.99μmol、4.5eq)とのDMF溶液(0.5mL)に、CuI(3.17mg、16.62μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7840(2.9mg、2.54e−1μmol、22.91%の収率、93.00%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体6A(19.18mg、8.46μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.04mg、31.73μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7743(4mg、3.85e−1μmol、18.19%の収率、83.56%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体6A(11.30mg、4.99μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(3.17mg、16.62μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7744(4.2mg、1.79e−1μmol、16.17%の収率、44.40%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体7A(28.52mg、12.69μmol、6eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、23.79μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、158.63μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7847(1.3mg、5.63e−2μmol、2.66%の収率、37.4%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体7A(14.95mg、6.65μmol、6.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.47μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、83.12μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7848(2.7mg、2.46e−1μmol、22.23%の収率、94.47%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体8A(21.87mg、9.52μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.0mg、31.73μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7851(2.5mg、8.64e−2μmol、4.08%の収率、30.35%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体8A(15.28mg、6.65μmol、6.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.47μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、83.12μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7852(1.2mg、9.85e−2μmol、8.89%の収率、86.2%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(4mg、2.12μmol、1eq)と単量体9A(21.72mg、9.52μmol、4.5eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.04mg、31.73μmol、15eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7855(3.8mg、0.28μmol、13.25%の収率、64.45%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11B(4mg、1.11μmol、1eq)と単量体9A(15.17mg、6.65μmol、6.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.47μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、83.12μL、60eq)との溶液を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7856(5.7mg、5.05e−1μmol、45.60%の収率、91.17%の純度)を白色の固体として得た。
化合物11A(30mg、15.86μmol、1eq)、単量体12A(31.6mg、14.28μmol、0.9eq)およびTHPTA(8.0mg、1eq)の混合物をt−BuOH/H2O(1:1、2mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、これに続いて、CuS04(0.4M、40.0μL、1eq)およびVcNa(0.4M、80.0μL、2eq)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で25℃で4時間撹拌した。LC−MSは、単量体12Aが完全に消費され、所望のm/z(MS:4108.77、観測m/z:1369.8([M/3+H]+))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、その結果、中間体1(9.2mg、2.16μmol、13.63%の収率、96.56%の純度)が白色の固体としてもたらされた。
中間体1(5mg、1.22μmol、1eq)、単量体5A(5.7mg、2.43μmol、2eq)、およびTHPTA(1.1mg、2eq)の混合物をt−BuOH/H2O(1:1、2mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、次いで、CuSO4(0.4M、6.1μL、2eq)およびVcNa(0.4M、12.2μL、4eq)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で25℃で4時間撹拌した。LC−MSは、単量体5Aが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:8784.05、観測m/z:1236.5([M/7−H2O+H+])、1077.8([M/8−H2O+H+]))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。BCY11194(3.4mg、29.01%の収率、91.2%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(3mL)に含まれる、化合物14A(24mg、9.76μmol、1eq)、単量体1A(130.28mg、58.56μmol、6eq)、CuI(37.18mg、195.22μmol、20eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7829(39.4mg、3.19μmol、32.64%の収率、91.83%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)と単量体1A(14.99mg、6.74μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4.5H2O(0.8M、12.63μL、12eq)とアスコルビン酸(0.8M、84.22μL、80eq)とをN2雰囲気下で添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7830(6mg、3.69e−1μmol、36.79%の収率、70.48%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(0.5mL)に含まれる、化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)、単量体2A(29.67mg、13.00μmol、7.99eq)の混合物に、CuI(6.2mg、32.6μmol、20eq)を添加し、混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間、撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7751(5mg、1.74e−1μmol、22.85%の収率、86.1%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(3mL)に含まれる、化合物14B(24mg、5.05μmol、1eq)、単量体2A(69.17mg、30.32μmol、6eq)、CuI(11.55mg、60.64μmol、12eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7752(21.7mg、1.41μmol、27.97%の収率、90.38%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(1mL)に含まれる、化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)、単量体3A(44.23mg、19.52μmol、12.0eq)の混合物に、CuSO4(0.4M、48.80μL、12.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.4M、162.68μL、40.0eq)との溶液を添加し、混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7833(4.2mg、1.86e−1μmol、11.43%の収率、51.00%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(1mL)に含まれる、化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)、単量体3A(22.90mg、10.11μmol、12.0eq)の混合物に、CuSO4.5H2O(0.4M、18.95μL、9.0eq)と(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.4M、84.22μL、40eq)とのH2O溶液(0.11mL)を添加し、混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7834(2.3mg、1.40e−1μmol、16.64%の収率、84.14%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(1mL)に含まれる、化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)、単量体4A(22.11mg、9.76μmol、6eq)の混合物に、CuI(6.20mg、32.54μmol、20eq)を添加し、混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7837(11.4mg、6.16e−1μmol、37.86%の収率、62.25%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(5mL)に含まれる、化合物14B(40mg、8.42μmol、1eq)、単量体4A(114.48mg、50.53μmol、6eq)、CuI(32.08mg、168.44μmol、20eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7838(51mg、3.33μmol、39.49%の収率、90.08%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(0.5mL)に含まれる、化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)、単量体5A(23mg、9.84μmol、6.05eq)、CuI(309.82μg、1.63μmol、1eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7841(8.3mg、4.47e−1μmol、27.45%の収率、63.54%の純度)を白色の固体として得た。
クリック反応を3つの容器で並行して行った。各反応容器に、化合物14B(170.0mg、35.8μmol、1.0eq)、単量体5A(340.0mg、145.4μmol、4.06eq)、およびTHPTA(0.4M、89.5μL、1.0eq)の混合物を、t−BuOH/H2O(1:1、6mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、次いで、CuSO4(0.4M、89.5μL、1.0eq)およびVcNa(0.4M、179.0μL、2.0eq)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で40℃で16時間撹拌した。LC−MSは、化合物14Bが完全に消費され、所望のm/z(MW:14100.11、観測m/z:1007.5400([M/14+H+]))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を合わせ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。次いで、粗生成物を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、その結果、BCY7842(1.03g、69.25μmol、64.49%の収率、94.34%の純度)を白色の固体として得た。
DMF(4mL)に含まれる、化合物14A(40mg、16.27μmol、1eq)、単量体6A(221.23mg、97.61μmol、6eq)、CuI(62mg、325.36μmol、20eq)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で2時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7845(49mg、3.02μmol、18.57%の収率、71.06%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)と単量体6A(15.27mg、6.74μmol、8.0eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4.5H2O(0.8M、12.63μL、12eq)およびアスコルビン酸(0.8M、84.22μL、80eq)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、混合物をN2雰囲気下で30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7846(4.8mg、1.52e−1μmol、18.03%の収率、43.7%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)と単量体7A(29.25mg、13.01μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、24.40μL、12eq)および(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、81.34μL、40eq)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7849(8.5mg、4.72e−1μmol、29.03%の収率、63.6%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)と単量体7A(15.14mg、6.74μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4.5H2O(0.8M、12.63μL、12eq)とアスコルビン酸(0.8M、84.22μL、80eq)とをN2雰囲気下で添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7850(2.5mg、0.18μmol、21.41%の収率、99.09%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)と単量体8A(29.90mg、13.01μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4(0.8M、24.40μL、12eq)および(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(0.8M、81.34μL、40eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7853(0.7mg、4.20e−2μmol、2.58%の収率、69.882%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)と単量体8A(15.48mg、6.74μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)にCuSO4(0.8M、12.63μL、12eq)およびアスコルビン酸(0.8M、84.22μL、80eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で30℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7854(0.6mg、3.02e−2μmol、3.59%の収率、70.227%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14A(4mg、1.63μmol、1eq)と単量体9A(22.27mg、9.76μmol、6eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuI(6.20mg、32.54μmol、20eq)を添加した。混合物をN2雰囲気下で25〜30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7857(1.3mg、8.28e−2μmol、5.09%の収率、73.80%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(4mg、8.42e−1μmol、1eq)と単量体9A(15.37mg、6.74μmol、8eq)とのDMF溶液(1mL)に、CuSO4(0.8M、12.63μL、12eq)とアスコルビン酸(0.8M、84.22μL、80eq)とをN2雰囲気下で添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。LC−MSおよびHPLCは、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、BCY7858(2.0mg、1.19e−1μmol、14.13%の収率、82.55%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14B(105mg、22.11μmol、1eq.)、単量体11A(200mg、92.61μmol、4.2eq.)、およびTHPTA(9.6mg、1eq.)の混合物を、t−BuOH/H2O(1:1、6mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、次いで、CuSO4(0.4M、55μL、1eq.)およびVcNa(0.4M、110μL、2eq.)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で25℃で2時間撹拌した。LC−MSは、化合物14Bが完全に消費され、所望のm/z(MS:13378.66、観測m/z:1030.6([M/13+H+])、956.9([M/14+H+]))のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取HPLC(TFA条件)により精製した。BCY8945(120mg、8.37μmol、37.86%の収率、91.11%の純度)を白色の固体として得た。
化合物14A(150.0mg、61.0μmol、1.0eq)、単量体12A(543.8mg、245.2μmol、4.02eq)、およびTHPTA(26.5mg、61.0μmol、1.0eq)の混合物を、t−BuOH/H2O(1:1、6mL、予め脱気し、N2で3回パージした)に溶解し、次いで、CuS04(9.8mg、61.0μmol、1.0eq)およびVcNa(24.2mg、122.0μmol、2.0eq)をN2下で添加した。この溶液のpHを、0.2M NH4HCO3(1:1 t−BuOH/H2O中)を滴下添加することにより8に調整し、溶液は淡黄色に変わった。反応混合物をN2雰囲気下で40℃で16時間撹拌した。LC−MSは、化合物14Aが完全に消費され、所望のm/z(理論MW:11329.12、観測m/z:1133.6([M/10+H+])、1029.2([M/11+H+])、m/z=1109はエキストラ化合物4に対応する)のメインピークが1つ検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取HPLC(TFA条件)により精製し、その結果、BCY8947(230mg、18.28μmol、29.96%の収率、95.82%の純度)を白色の固体として得た。さらに、200mgをナトリウム塩交換に供し、150.3mg(97.16%の純度)を得た。
本明細書に提示された実験においてCD137多量体との比較に使用されたCD137モノクローナル抗体アゴニストの配列は、米国特許第7,288,638号に開示されたものである。IgG4アイソタイプ抗体を、DNA発現構築物の一過性トランスフェクションに続いて、ExpiCHO Expression System(Thermo Fisher Scientific)を使用して発現させた。抗体を、プロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって精製し、リン酸緩衝液(PBS)pH7.2中で製剤化した。HPLC−SEC(カラムGF−250、Agilent)を使用する純度分析では、CD137モノクローナル抗体の単量体率は約95%であることが指示された。結合活性分析では、1μg/mlよりも高濃度のCD137モノクローナル抗体はCD137を発現するCHO細胞に結合できることが指示された。ToxinSensor(商標)Chromogenic LAL Endotoxin Assay Kit(Genscript)を使用するエンドトキシン分析では、CD137モノクローナル抗体調製物はエンドトキシン<7EU/mgを含有することが指示された。
<1.CD137 Biacoreの実験内容>
Biacoreの実験を行って、ヒトCD137タンパク質に結合する単量体ペプチドのka(M−1s−1)、kd(s−1)、KD(nM)の各値を決定した。組換えヒトCD137(R&D systems)をPBSに再懸濁し、製造元の推奨プロトコルに従って、EZ−Link(商標)Sulfo−NHS−LC−LC−Biotin試薬(Thermo Fisher)を使用してビオチン化した。タンパク質を脱塩し、スピンカラムを使用して未結合のビオチンをPBSに除去した。
Jurkat細胞におけるCD137活性化の読み取り値としてNF−κBルシフェラーゼ発光を使用するレポーター細胞活性アッセイを使用して、CD137結合多量体をCD137について評価した。FBSを解凍すること、およびRPMI−1640(PromegaキットCS196005)に1%FBSを添加することによって、培地を調製した。最大の誘導倍率(fold induction)を与えると予想される濃度に試料を希釈し、次いで、これから、滅菌96ウェルプレートで1/3希釈系列または1/10希釈系列を作製して、濃度を下降させるタイトレーションを行った。CD137 Jurkat細胞を水浴で解凍し、次いで、細胞500μlを予熱した1%FBS RPMI−1640培地9.5mlに添加した。ウェルあたり細胞50μlを白血球培養プレートに添加した。二連の試料として試料25μl、またはバックグラウンド対照として1%FBS RPMI−1640のみを、添加した。
血漿中の多量体安定性を、ヒト、カニクイザル、ラットおよびマウスの各血漿で以下のように評価した。
実験の前に、プールした凍結血漿を37℃の水浴で解凍した。血漿を4000rpmで5分間遠心分離し、もしあれば血餅を除去した。必要に応じてpHを7.4±0.1に調整した。試験化合物の1mM中間溶液をDMSOで調製した。陽性対照のプロパンテリンの場合、ストック溶液5μLを超純水45μLで希釈することによって、1mM中間溶液を調製した。中間溶液(1mM)20μLをDMSO180μLで希釈することにより100μM投与溶液を調製した。陽性対照のプロパンテリンの場合、ストック溶液20μLを180μLの45%MeOH/H2Oで希釈することにより100μM中間溶液を調製した。ブランク血漿196μLに投与溶液(100μM)4μLを添加して、二連で2μMの最終濃度を得、試料を37℃で水浴でインキュベートした。各時点(0、1、2、4、6、および24時間)で、停止液(トルブタミド、ラベタロール、デキサメタゾン、プロプラノロール、ジクロフェナック、セレコキシブ、10Ong/mLの100%MeOH)800μLを添加してタンパク質を沈殿させ、徹底的に混合した。試料プレートを4,00Orpmで10分間遠心分離した。上澄みの一定分量(200μL)を各ウェルから移し、その後、LC−MS/MS分析に供した。
血漿中でのインキュベーション後の試験化合物の残存%を、以下の式を使用して計算した。
残存%=10Ox(指定されたインキュベーション時間でのPAR/T0時間でのPAR)
(式中、PARは、検体と内部標準(IS)とのピーク面積比である)
指定されたインキュベーションの時点は、T0(0時間)、Tn(n=0,1、2、4、6、24時間)である。
図6に、マウス血漿に対するいくつかの多量体および単量体1A(BCY7741)の安定性を示す。
実験方法および手順
MC38マウス結腸癌細胞株を、Shunran Shanghai Biological Technology Co.,Ltdから購入した。細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン100U/mLおよびストレプトマイシン10Oμg/mLを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、5%CO2の雰囲気下37°Cで、単層培養としてインビトロで維持することができる。腫瘍細胞を、トリプシン−EDTA処理により週2回ルーチン的に継代培養すればよい。指数増殖期で増殖している細胞を採取し、腫瘍接種向けにカウントをする。6〜8週齢の雌C57BL/6J B−h4−1BBヒト化マウスに、腫瘍発生のためにPBS0.1mLと共にMC38腫瘍細胞(5×105)を皮下注射した(側腹部に)。平均腫瘍サイズが約113mm3(研究1)または107mm3(研究2)に達したときに、腫瘍保有動物を6つの研究群にランダムに登録した。下に示すように、所定のレジメンに従って、試験物質および陽性対照物質を腫瘍保有マウスに投与した。
雄CD−1マウスに、25mMヒスチジンHCl、10%ショ糖pH7で製剤化された各二環式多量体5mg/kgを尾静脈注射で投薬した。各時点で、顎下静脈または伏在静脈を介して、連続採血(約80μLの血液/時点)を行った。すべての血液試料を、抗凝固剤としてK2−EDTA(0.5M)2μLを含有する予冷したマイクロ遠心チューブに即座に移し、湿った氷の上に置いた。血液試料を、約4℃、3000gでの遠心分離により、血漿向けに即座に処理した。内部標準を含む沈殿剤を血漿に即座に添加し、よく混合し、12,000rpm、4℃で10分間遠心分離した。上清を予め標識したポリプロピレン製マイクロ遠心チューブに移し、次いで、ドライアイス上で急速冷凍した。試料を、分析まで、必要に応じて70℃以下で保存した。陽イオンモードでOrbitrap Q Exactiveを使用したLC−MS/MS分析のために上澄み試料7.5μLを直接注入して、二環式多量体の濃度を決定した。血漿濃度対時間データを、Phoenix WinNonlin 6.3ソフトウェアプログラムを使用して、ノンコンパートメントアプローチによって解析した。C0、Cl、Vdss、T1/2、AUC(0−last)、AUC(0−inf)、MRT(0−last)、MRT(0−inf)および血漿濃度対時間プロファイルのグラフが報告された。
凍結した、黒色腫患者の解離腫瘍試料2つをFolio Conversantから購入した。細胞を37℃で速やかに解凍し、DNaseI(1mg/mL)がフレッシュで添加されている洗浄培地[DMEM/F12+1×ペニシリン/ストレプトマイシン+50μg/mL ゲンタマイシン+100μg/mL G418+100μg/mL ハイグロマイシン+1×インスリン−トランスフェリン−セレニウム(ITS)+10mM HEPES]10mLにピペッティングした。血球計算板および0.04%トリパンブルーによる1:2希釈を使用して、細胞カウントを行った。細胞を、遠心沈殿し、5×105細胞/mLで、Growth Medium[EmbryoMax DMEM+10%熱不活性化FBS+1×ペニシリン/ストレプトマイシン+50μg/mL ゲンタマイシン+1×GlutaMAX+1mMピルビン酸ナトリウム+1×ITS+0.4%BSA+4.5g/Lグルコース+2.3g/L重炭酸ナトリウム+10mM HEPES+10ng/mL 塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)+20ng/mL上皮成長因子(EGF)]に再懸濁させた。N3D Biosciences製造元のプロトコルに記載の通りに、細胞を磁化した。要約すると、NanoShuttle(NS)を1μLで1x104細胞に添加し、ピペッティングにより混入する。細胞とNSを100×gで5分間遠心沈殿し、ピペッティングにより混合し、細胞ペレットが均一な茶色を得るまで再度遠心沈殿する(約3〜5サイクルの遠心沈殿および混合)。次いで、細胞を、Growth Medium100μL中の50,000細胞/ウェルで、セルリペレント96ウェルプレートに添加した(50,000細胞の1分量を0日目フローサイトメトリーパネル用に確保した)。CD137多量体(BCY7838、BCY7839、およびBCY7842)と対照化合物を、ここでもGrowth Medium中の2×最終濃度100μLで、プレーティングした細胞に添加した。次いで、セルリペレントディッシュを磁性スフェロイドプレートの上に置き、37℃で48時間インキュベートした。48時間の終わりに、細胞を採取し、適切なフローサイトメトリー抗体とfixable viability stain(BD)で染色し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、その後、BD FACS Celestaでランさせた。FlowJo、Microsoft Excel、およびGraphPad Prismソフトウェアを使用してデータ解析を行った。この実験で使用したフローサイトメトリーパネルによって、0日目および2日目に存在するリンパ球および腫瘍細胞の数を解析した。腫瘍細胞殺滅を、未処理の対照と対比して、処理したウェル内のCD45陰性細胞の数の減少によって決定した(図12) − 有意性については二元配置ANOVAを使用して計算した。
CD137を過剰発現し、NF−κBプロモーター下でルシフェラーゼ遺伝子を発現するように操作されたJurkat細胞を、Promegaから購入した。レポーター細胞を、1%FBSを含むRPMI 1640培地中、37℃で指示された時間、10nM CD137アゴニストとインキュベートした。30、60、または120分のいずれかの後、細胞を過剰な培養培地で洗浄し、新鮮な培地75μLに再懸濁させた。ウォッシュアウト無しの条件も含めた。すべてのウォッシュアウト条件を二連で行った。次いで、細胞を合計6時間(曝露時間に応じてさらなる5.5、5、または4時間)引き続きインキュベートした。インキュベーション後、Bio−Glo試薬(Promega)75μLを各ウェルに添加し、室温で10分間平衡化させた。発光をClariostarプレートリーダー(BMG LabTech)で読み取った。誘導倍率を、発光シグナルをバックグラウンドウェル(アゴニスト無添加のレポーター細胞)で割ることによって計算した。最大誘導倍率のパーセントを、ウォッシュアウト時間の誘導倍率をウォッシュアウト無しの条件の誘導倍率で割り、100を掛けることによって計算した。データをPrismでグラフ化し、標準偏差エラーバーと共に反復試料の平均値の棒グラフとして表示する。
健康なヒトのバフィーコートを、Sylvan N. Goldman Oklahoma Blood Instituteから購入した(新鮮な状態で発送されたものである)。末梢血単核細胞(PBMC)を、フィコール密度勾配遠心分離によって分離した。赤血球をACK(Ammonium−Chloride−Potassium)溶解バッファーで溶解した。次いで、ネガティブ磁気ビーズセレクション(Miltenyi MACS human Pan−T細胞分離キット)を使用して、Pan T細胞を全PBMCから分離した。次いで、化合物有り無しの培養培地(10%FBSを含むRPMI1640)中で抗CD3コーティング96ウェルプレート(0.5μg/mL)に、Pan T細胞をプレーティングした。培養物からの上清を24時間後および48時間後に収集した。上清中のサイトカイン[すなわち、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロンガンマ(IFNγ)]放出を、キットの指示書に従ってHTRFアッセイ(CisBio)によって測定した。HTRFアッセイプレートを、665nmおよび62OnmでClariostarプレートリーダー(BMG Labtech)で読み取った。PrismのHTRFキットおよびExcelの指示書に従って、データを解析し、標準曲線に外挿した。サイトカイン放出の倍率変化を、検出されたサイトカインのpg/mLを放出されたバックグラウンドサイトカイン(CD3刺激のみ)で割ることによって計算した。データを、標準偏差エラーバーと共に反復試料の平均値としてPrismでグラフ化した。
Claims (29)
- 同一でも異なっていてもよい少なくとも2つの二環式ペプチドリガンドを含む多量体結合複合体であって、
前記二環式ペプチドリガンドのそれぞれは、
少なくとも2個のループ配列によって隔てられた少なくとも3個の反応基を含むポリペプチドと、
前記ポリペプチドの前記反応基と共有結合を形成する分子足場と、
を含み、その結果、少なくとも2個のポリペプチドループが前記分子足場上に形成されている、
多量体結合複合体。 - 二環式ペプチドリガンドのそれぞれはスペーサー基によって中央のヒンジ部分に接続されている、請求項1に記載の多量体結合複合体。
- 前記スペーサー(S1)はS1Aである、請求項6に記載の多量体結合複合体。
- 前記ペプチドリガンドのそれぞれは、T細胞またはがん細胞上に存在するエピトープに特異的である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記二環式ペプチドリガンドは同じ標的に特異的である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 少なくとも2つの同一の二環式ペプチドリガンドを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 少なくとも2つの異なる二環式ペプチドリガンドを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記二環式ペプチドリガンドは異なる標的に特異的である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記二環式ペプチドリガンドは結合対の片方にコンジュゲートされ、前記結合対の前記もう片方は前記二環式ペプチドのそれぞれを前記スペーサーに連結している、請求項1〜12のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記結合対はビオチンおよびストレプトアビジンを含む、請求項13に記載の多量体結合複合体。
- 前記ペプチドリガンドの少なくとも1つはCD137に特異的であり、例えば、前記ペプチドリガンドのそれぞれはCD137に特異的である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記ループ配列は、5個または6個のアミノ酸を含み、例えば、ループ配列の両方が6個のアミノ酸からなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記ペプチドリガンドは、
CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号23);
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号24);
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号25);
CiIEE(D−K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号26);
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号27);
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(配列番号28);
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(配列番号29);および
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(配列番号30)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、Nleはノルロイシンを表す)、
から選択されるコアアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項15または請求項16に記載の多量体結合複合体。 - 前記ペプチドリガンドは、N末端修飾およびC末端修飾を含み、
A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号31;本明細書では単量体1およびBCY3814と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(配列番号32;本明細書では単量体2およびBCY7732と呼ぶ);
Ac−A−CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号33;本明細書では単量体3およびBCY7733と呼ぶ);
Ac−A−CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号34;本明細書では単量体4およびBCY7734と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号35;本明細書では単量体5およびBCY7735と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号36;本明細書では単量体6およびBCY7736と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii−A(配列番号37;本明細書では単量体7およびBCY7737と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii−A(配列番号38;本明細書では単量体8およびBCY7738と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYKCiii−A(配列番号39;本明細書では単量体9およびBCY7739と呼ぶ);
A−CiIEEGQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号58;本明細書では単量体10およびBCY8217と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PK[D−A]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号59;本明細書では単量体11およびBCY8919と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PE[D−K]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号60;本明細書では単量体12およびBCY8920と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号61;本明細書では単量体13およびBCY8914と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号62;本明細書では単量体14およびBCY8915と呼ぶ);および
[Ac]−[D−A]−[D−Ci][D−I][D−E][D−E]K[D−Q][D−Y][D−Cii][D−F][D−A][D−D][D−P][D−Y][D−Nle][D−Ciii]−[D−A](配列番号63;本明細書では単量体15およびBCY11072と呼ぶ)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、tBuAlaはt−ブチルアラニンを表し、Nleはノルロイシンを表す)、から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項17に記載の多量体結合複合体。 - 前記ペプチドリガンドは、N末端、C末端または前記配列内のリジン残基にPYA部分の付着を含み、
(PYA)−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号40;本明細書では単量体1AおよびBCY7740と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−Dap(PYA)(配列番号41;本明細書では単量体2AおよびBCY7741と呼ぶ);
Ac−A−CiIK(PYA)EGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号42;本明細書では単量体3AおよびBCY7742と呼ぶ);
Ac−A−CiIEK(PYA)GQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号43;本明細書では単量体4AおよびBCY7743と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE(D−K)(PYA)QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号44;本明細書では単量体5AおよびBCY7744と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGK(PYA)YCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号45;本明細書では単量体6AおよびBCY7745と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiK(PYA)ADPY(Nle)Ciii−A(配列番号46;本明細書では単量体7AおよびBCY7746と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADK(PYA)Y(Nle)Ciii−A(配列番号47;本明細書では単量体8AおよびBCY7747と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYK(PYA)Ciii−A(配列番号48;本明細書では単量体9AおよびBCY7748と呼ぶ);
(PYA)−A−CiIEEGQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号64;本明細書では単量体10AおよびBCY8935と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PK(PYA)[D−A]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号65;本明細書では、単量体11AおよびBCY8927と呼ぶ);
Ac−Ci[tBuAla]PE[D−K(PYA)]PYCiiFADPY[Nle]Ciii−A(配列番号66;本明細書では単量体12AおよびBCY8929と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[D−K(PYA)]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号67;本明細書では単量体13AおよびBCY8925と呼ぶ);
Ac−A−CiIE[K(PYA)]GQYCiiF[D−A]DPY[Nle]Ciii−A(配列番号68;本明細書では単量体14AおよびBCY8926と呼ぶ);および
[Ac]−[D−A]−[D−Ci][D−I][D−E][D−E][K(PYA)][D−Q][D−Y][D−Cii][D−F][D−A][D−D][D−P][D−Y][D−Nle][D−Ciii]−[D−A](配列番号69;本明細書では、単量体15AおよびBCY11506と呼ぶ)、
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Dapはジアミノプロピオン酸を表し、PYAはプロパルギル酸を表し、tBuAlaはt−ブチルアラニンを表し、Nleはノルロイシンを表す)
から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項17または請求項18に記載の多量体結合複合体。 - 前記ペプチドリガンドは、N末端または前記配列内のリジン残基にBCN部分の付着を含み、
(BCN)−A−CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号49;本明細書では、単量体1−BCNおよびBCY8141と呼ぶ);
Ac−A−CiIK(BCN)EGQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号50;本明細書では、単量体3−BCNおよびBCY8095と呼ぶ);
Ac−A−CiIEK(BCN)GQYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号51;本明細書では、単量体4−BCNおよびBCY8142と呼ぶ);
Ac−A−CiIEE[(D−K)(BCN)]QYCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号52;本明細書では単量体5−BCNおよびBCY8096と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGK(BCN)YCiiFADPY(Nle)Ciii−A(配列番号53;本明細書では、単量体6−BCNおよびBCY8143と呼ぶ);
Ac−A−CiIEEGQYCiiK(BCN)ADPY(Nle)Ciii−A(配列番号54;本明細書では単量体7−BCNおよびBCY8144と呼ぶ);および
Ac−A−CiIEEGQYCiiFADPYK(BCN)Ciii−A(配列番号55;本明細書では、単量体9−BCNおよびBCY8097と呼ぶ);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiはそれぞれ第1、第2および第3のシステイン残基を表し、AcはN末端のアセチル基を表し、Nleはノルロイシンを表し、BCNは
から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項17から19のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。 - 前記反応基はシステインを含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記分子足場は、1,1’,1”−(1,3,5−トリアジナン−1,3,5−トリイル)トリプロパ−2−エン−1−オン(TATA)である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 表1に列挙された三量体または表2に列挙された四量体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- BCY7749、BCY7750、BCY7835およびBCY7839から選択される三量体、またはBCY7751、BCY7752、BCY7845、BCY7846、BCY7829、BCY7838、BCY7842、BCY8945およびBCY8947から選択される四量体、例えば、BCY7839である三量体、または例えば、BCY7842、BCY8945およびBCY8947から選択される四量体である、請求項23に記載の多量体結合複合体。
- 前記薬学的に許容される塩は、遊離酸、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、請求項17〜20のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 前記CD137はヒトCD137である、請求項15〜24のいずれか1項に記載の多量体結合複合体。
- 1個もしくは複数のエフェクター基および/または官能基にコンジュゲートされた、請求項1〜26のいずれか1項に記載の多量体結合複合体を含む薬物コンジュゲート。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の多量体結合複合体または請求項27に記載の薬物コンジュゲートを、1または複数の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
- CD137が媒介する疾患または障害を予防、抑制または処置に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の多量体結合複合体または請求項27に記載の薬物コンジュゲート。
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