ES2552681T3

ES2552681T3 - Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas

Info

Publication number: ES2552681T3
Application number: ES09780172.4T
Authority: ES
Inventors: Nolan James Dewdney; Yan Lou; Eric Brian Sjogren; Michael Soth
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-06
Publication date: 2015-12-01
Anticipated expiration: 2029-07-06
Also published as: CA2726460A1; EP2307413A1; CN102066370A; CA2726460C; WO2010006947A1; US8324211B2; JP5318952B2; EP2307413B1; US20100016301A1; CN102066370B; JP2011528006A

Abstract

Compuesto de fórmula I, II, III, IV o V:**Fórmula** en las que: R es H, -R1, -R1-R2-R3 , -R1-R3 o -R2-R3; en el que R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se encuentra sustituido opcionalmente con R1', en el que R1' es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano o haloalquilo C1-6, R2 es -C(>=O), -C(>=O)O, -C(>=O)N(R2'), -(CH2)q o -S(>=O)2; en el que R2' es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3, R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, ariloalquilo, alquiloarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de entre alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6, X es CH o N,Q es un átomo de carbono o de nitrógeno, en el que el átomo de carbono se encuentra no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, cada Y1 es, independientemente, Y1a o Y1b, en el que Y1a es halógeno, Y1b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y1b', en el que Y1b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, n es 0, 1, 2 ó 3, Y2 es Y2a o Y2b, en el que Y2a es H o halógeno, Y2b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b', en el que Y2b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno, Y3 es H, halógeno o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 se encuentra sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno, m es 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d, en el que Y4a es H o halógeno, Y4b es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, Y4c es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6, y Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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En una realización de fórmula II, X es CH, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula II, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0.

5 En una realización de fórmula II, Q es NH, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula II, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula II, Q es CH2 e Y2 es hidroximetilo.

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En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es metilo, X es CH, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es hidroxietilo, X es CH, n es 0 y m es 0. 15 En una realización de fórmula II, Q es CH2, Y2 es halógeno, X es CH, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

20 En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6. En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, en el que R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es

alquilo C1-6.

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En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el

30 que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

35 En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En una realización de fórmula II, Y4 es alquilo C1-6.

40 En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6. En otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

45 En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula II, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es CH, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6. 50 En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es NH, X es N, n es 0 y m es 0, e Y4 es alquilo C1-6. En una realización de fórmula II, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o

55 haloalquilo C1-6. En una realización de fórmula II, Y2 es hidroximetilo, Q es CH2, X es CH, n es 0, m es 0 e Y4 es un grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

60 En una variación de la realización anterior de fórmula II, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

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En determinadas realizaciones de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, X es CH, n es 0 y m es 0. En determinadas variaciones de fórmula III, Y4 es un grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo5 C1-6. En determinadas variaciones de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

10 En determinadas variaciones de fórmula III, Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6. En una realización de fórmula III, n es 0 y m es 0.

15 En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo. En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0. En una realización de fórmula III, X es N.

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En una realización de fórmula III, n es 0, m es 0 y X es N. En una realización de fórmula III, X es CH.

25 En una realización de fórmula III, n es 0, m es 0 y X es CH. En una realización de fórmula III, Y2 es metilo. En una realización de fórmula III, Y2 es hidroxietilo.

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En una realización de fórmula III, Y2 es halógeno.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

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En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente40 con R1'.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

45 En una realización de fórmula III, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

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En una variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo 55 C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula III, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

60 En una realización de fórmula III, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

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En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroxietilo. En una realización de fórmula IV, Y2 es halógeno.

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En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo 10 C1-6.

En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

15 En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (a), en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

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En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es 25 R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

30 En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0 y X es N, e Y4 es el grupo (c), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

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En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es 40 R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

45 En todavía otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es R1 y R1 es pirazolilo, sustituido opcionalmente con R1'.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es N, e Y4 es el grupo (b), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H o alquilo C1-6.

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En una realización de fórmula IV, Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una realización de fórmula IV, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, X es CH, e Y4 es el grupo (d), en el que Y5 e Y6 55 son, independientemente, H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2 es -C(=O), R3 es R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos C1-6.

60 En otra variación de la realización anterior de fórmula IV, R es -R2-R3, R2 es -C(=O)NH, R3 es H o R4 y R4 es alquilo C1-6.

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por ejemplo "fenilalquilo" se refiere al radical R'R''-, en el que R' es un radical fenilo y R'' es un radical alquileno tal como se define en la presente memoria, en el entendimiento de que el punto de unión de la fracción fenilalquilo se encontrará en el radical alquileno. Entre los ejemplos de radicales arilalquilo se incluyen bencilo, feniletilo y 3fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" y "aralquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es un radical arilo. Los términos "(het)arilalquilo" y "(het)aralquilo" se interpretan de manera similar, excepto en que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.

El término "alquileno" o "alquilenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo CHMe-o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique lo contrario. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se unen al mismo átomo. Entre los ejemplos de radicales alquileno se incluyen metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, 1,1dimetiletileno, butileno y 2-etilbutileno.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que alquilo es tal como se ha definido anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo los isómeros de los mismos. La expresión "alcoxi inferior" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" tal como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi C1-10" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un -O-alquilo en el que el alquilo es C1-10.

El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al radical R'R''-, en el que R' es un radical alcoxi tal como se define en la presente memoria y R'' es un radical alquileno tal como se define en la presente memoria, en el entendimiento de que el punto de unión de la fracción alcoxialquilo se encontrará en el radical alquileno. El término alcoxialquilo C1-6 se refiere a un grupo en el que la parte alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, excluyendo los átomos de carbono en la parte alcoxi del grupo. El término alcoxi C1-3-alquilo C1-6 se refiere a un grupo en el que la parte alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alcoxi presenta 1 a 3 carbonos. Son ejemplos, metoximetilo, metoxetilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo, incluyendo los isómeros de los mismos.

El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales alquilo definidos en la presente memoria en los que uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se encuentran sustituidos por grupos hidroxilo.

Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a un grupo de fórmula -S(=O)2R, en la que R es alquilo o arilo, respectivamente, y alquilo y arilo son tal como se define en la presente memoria. El término "alquilsulfonilo inferior" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2R, en la que R es alquilo inferior.

El término “cicloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "cicloalquilo C3-7" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.

El término “arilo” se refiere a una fracción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi-o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, oxodifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzodioxililo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo y etilendioxifenilo opcionalmente sustituidos. El grupo arilo puede fusionarse opcionalmente con un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de un grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo se incluyen 3,4-dihidro-1Hquinolín-2-ona, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. Entre los arilos preferentes se incluyen fenilo sustituido opcionalmente y naftilo sustituido opcionalmente.

El término “heteroarilo” o "heteroaromático" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos anulares que presenta por lo menos un anillo aromático que contiene cuatro a ocho átomos en cada anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, siendo de carbono los átomos anulares restantes, bajo la condición de que el punto de unión del radical heteroarilo se encuentre en un anillo aromático. Tal como es bien conocido por el experto en la materia, los anillos heteroarilo presentan un menor carácter aromático que sus contrapartidas de sólo carbonos. De esta manera, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita presentar cierto grado de carácter aromático. Entre los ejemplos de fracciones

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eritematoso sistémico (lupus), los tejidos y órganos afectados pueden variar entre individuos que presentan la misma enfermedad. Una persona con lupus puede presentar afectación de piel y articulaciones, mientras que otra puede presentar afectación de piel, riñones y pulmones. En última instancia, el daño a determinados tejidos producido por el sistema inmunológico puede ser permanente, tal como con la destrucción de las células productoras de insulina del páncreas en la diabetes mellitus de tipo 1. Entre los trastornos autoinmunológicos específicos que pueden mejorarse utilizando los compuestos y métodos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, trastornos autoinmunológicos del sistema nervioso (por ejemplo la esclerosis múltiple, la miastenia grave, las neuropatías autoinmunológicas tales como Guillain-Barre y la uveitis autoinmunológica), trastornos autoinmunológicos de la sangre (por ejemplo la anemia hemolítica autoinmunológica, la anemia perniciosa y la trombocitopenia autoinmunológica), los trastornos autoinmunológicos de los vasos sanguíneos (por ejemplo la arteritis temporal, el síndrome antifosfolípidos, vasculitides tales como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Behcet), los trastornos autoinmunológicos de la piel (por ejemplo la soriasis, la dermatitis herpetiforme, el pénfigo vulgar y el vitíligo), los trastornos autoinmunológicos del sistema gastrointestinal (por ejemplo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmunológica), los trastornos autoinmunológicos de las glándulas endocrinas (por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 1 o mediada inmunológica, la enfermedad de Grave, la tiroiditis de Hashimoto, la ooforitis y la orquitis autoinmunológicas, y el trastorno autoinmunológico de la glándula adrenal) y los trastornos autoinmunológicos de órganos múltiples (incluyendo las enfermedades del tejido conectivo y del sistema musculoesquelético) (por ejemplo la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, el escleroderma, la polimiositis, la dermatomiositis, las espondiloartropatías tales como la espondilitis anquilosante y el síndrome de Sjogren) o enfermedades relacionadas que requieren la administración en el mamífero de una dosis terapéutica eficaz de un compuesto de fórmulas I a V en una dosis suficiente para inhibir la Btk. Además, otras enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, tales como la enfermedad del injerto contra el huésped y los trastornos alérgicos, también se encuentran incluidos en la definición de trastorno inmunológico en la presente memoria. Debido a que varios trastornos inmunológicos están causados por la inflamación, existe cierto solapamiento entre trastornos que consideran trastornos inmunológicos y los trastornos inflamatorios. Para los fines de la presente invención, en el caso de un trastorno solapado, puede considerarse un trastorno inmunológico o considerarse un trastorno inflamatorio. La expresión "tratamiento de un trastorno inmunológico" en la presente memoria se refiere a la administración de un compuesto o una composición de la invención en un sujeto, quien presenta un trastorno inmunológico, un síntoma de dicha enfermedad o una predisposición a dicha enfermedad, con el fin de curar, aliviar, alterar, afectar o impedir el trastorno autoinmunológico, los síntomas del mismo o la predisposición al mismo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "asma" se refiere a una enfermedad, trastorno o condición pulmonar caracterizado por una obstrucción reversible de las vías respiratorias, inflamación de las vías respiratorias y una sensibilidad incrementada de las vías respiratorias a una diversidad de estímulos.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a tanto el tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es impedir o enlentecer (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o extensión del cáncer. Entre los resultados clínicos beneficiosos o deseados se incluyen el alivio de los síntomas, la reducción de la extensión de la enfermedad, un estado estabilizado (es decir, que no empeora) de enfermedad, el retraso o enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (parcial o total), sea detectable o indetectable. El "tratamiento" también puede referirse a prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Entre los que requieren tratamiento se incluyen los que ya presentan la condición o trastorno, así como aquellos con tendencia a presentar la condición o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse la condición

o el trastorno. Por ejemplo, tratar una condición inflamatoria se refiere a reducir el grado o la severidad de la inflamación. La reducción puede implicar la eliminación completa de la inflamación. Por ejemplo, la reducción puede comprender una reducción de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%, o cualquier punto entre ellas, en comparación con un sujeto no tratado o de control según se determina mediante cualquier técnica o ensayo de medición adecuado dado a conocer en la presente memoria o conocido de la técnica.

Se proporcionan en la Tabla, posteriormente, ejemplos de compuestos representativos comprendidos en la presente invención y dentro del alcance de la misma. Estos ejemplos y preparaciones, proporcionados posteriormente, se proporcionan para permitir que el experto en la materia entienda más claramente y ponga en práctica la presente invención. No deben considerarse limitativos del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma.

En general, la nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en AutoNomTM v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. En caso de una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a dicha estructura, la estructura ilustrada debe recibir más peso. Además, en el caso de que la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no se encuentre indicada mediante, por ejemplo, negrita o líneas discontinuas, la estructura o la parte de la estructura debe interpretarse que comprende la totalidad de los estereoisómeros de la misma.

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La TABLA I ilustra ejemplos de derivados 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina según la fórmula genérica II. De esta manera, los compuestos de la TABLA I son otra realización de la presente invención.

TABLA I.

Compuesto: Estructura

II-1: 6-Dimetilamino-2-(2-hidroxi-metil-3{8-(5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2ilamino]-imidazo[1,2-b]piridazín-6-il}fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1ona

II-2: imagen14 6-Cyclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2ilamino]-imidazo[1,2-b]piridazín-6-il}fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1ona

II-3: imagen15 6-Dimetilamino-2-{2-hidroxi-metil-3[8-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)imidazo[1,2-a]piridín-6-il]-fenil}-3,4dihidro-2H-isoquinolín-1-ona

II-4: 6-Dimetilamino-2-(2-hidroxi-metil-3{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2ilamino]-imidazo[1,2-a]piridín-6-il}fenol)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1ona

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II-5: 1-{6-[3-(6-Ciclopropil-1-oxo-3,4dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-2hidroximetil-fenil]-imidazo[1,2a]piridín-8-il}-3-metil-urea

II-6: 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2ilamino]-imidazo[1,2-a]-piridín-6-il}fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1ona

Los derivados 6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina y 6-fenil-imidazo[1,2-b]piridazina descritos en la presente memoria son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de Btk. Estos inhibidores pueden resultar útiles para tratar una o más enfermedades sensibles a la inhibición de quinasa, incluyendo enfermedades sensibles a la inhibición de Btk y/o a la inhibición de la proliferación de las células B, en mamíferos. Sin deseo de restringirse a ninguna teoría en particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con Btk resulta en la inhibición de la actividad de Btk y, de esta manera, en la utilidad farmacéutica de estos compuestos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la invención incluye la utilización de por lo menos una entidad química proporcionada en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un mamífero, por ejemplo un ser humano, que presenta una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, y/o que inhibe la proliferación de las células B. Puede determinarse experimentalmente una concentración eficaz, por ejemplo mediante el ensayo de la concentración sanguínea del compuesto, o teóricamente, mediante el cálculo de la biodisponibilidad. Entre otras quinasas que pueden resultar afectadas además de Btk se incluyen otras tirosina quinasas y serina/treonina quinasas.

Las quinasas desempeñan funciones notables en rutas de señalización que controlan procesos celulares fundamentales tales como la proliferación, la diferenciación y la muerte (apoptosis). La actividad de quinasa anormal se ha implicado en un amplio abanico de enfermedades, incluyendo múltiples cánceres, enfermedades autoinmunológicas y/o inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas. La función polifacética de las quinasas en rutas de señalización celular clave proporciona una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos con diana en quinasas y rutas de señalización.

Una realización de la presente solicitud incluye un método de tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad autoinmunológica y/o inflamatoria, o una reacción inflamatoria aguda sensible a la inhibición de la actividad de Btk y/o de la proliferación de las células B.

Entre las enfermedades autoinmunológicas y/o inflamatorias que pueden resultar afectadas utilizando compuestos y composiciones según la invención se incluyen soriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo tisular del injerto y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y glomerulonefritis asociada), dermatomiositis, esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis (asociada a ANCA y otras vasculitis), estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunológicos, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragias pulmonares asociadas), ateroesclerosis, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico y miastenia grave.

Se dan a conocer en la presente memoria métodos de tratamiento en los que por lo menos una entidad química proporcionada en la presente memoria se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Entre los agentes antiinflamatorios se incluyen NSAID, inhibidores de enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de

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COX-2, compuestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas de receptores del factor de necrosis tumoral (FNT), inmunosupresores y metotrexato.

Entre los ejemplos de NSAID se incluyen ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenac, combinaciones de diclofenac sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, quetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Entre los ejemplos de NSAID se incluyen además inhibidores específicos de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.

En algunas realizaciones, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Entre los salicilatos se incluyen el ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato sódico y colina y salicilatos de magnesio.

El agente antiinflamatorio también puede ser un corticoesteroide. Por ejemplo, el corticoesteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, o prednisona.

En realizaciones adicionales, el agente antiinflamatorio es un compuesto de oro, tal como tiomalato sódico de oro o auranofina.

La solicitud incluye además realizaciones en las que el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico, tal como un inhibidor de dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa, tal como leflunomida.

Otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que por lo menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa.

Todavía otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que por lo menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor, tal como un compuesto inmunosupresor seleccionado de entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato mofetilo.

Las células B y los precursores de las células B que expresan Btk han sido implicados en la patología de las neoplasias de células B, incluyendo el linfoma de células B, el linfoma (incluyendo el linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin), el linfoma de células pilosas, el mieloma múltiple, la leucemia mielógena crónica y aguda, y la leucemia linfocítica crónica y aguda.

Se ha demostrado que Btk es un inhibidor del complejo de señalización Fas/APO-1 inductor de muerte (CD-95) (DISC) en las células linfoides del linaje B. El destino de las células leucémicas/linfómicas puede residir en el equilibrio entre los efectos opuestos proapoptótico de las caspasas activadas por el DISC y un mecanismo regulador antiapoptótico anterior que implica Btk y/o sustratos de la misma (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 274:1646-1656, 1998).

También se ha descubierto que los inhibidores de Btk resultan útiles como agentes quimiosensibilizadores y, de esta manera, que resultan útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular fármacos que inducen apoptosis. Entre los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que pueden utilizarse en combinación con inhibidores de Btk quimiosensibilizadores se incluyen inhibidores de topoisomerasa (camptotecina o topotecán), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a la tubulina (por ejemplo taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo anticuerpos tales como anticuerpo anti-CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citoquinas).

La actividad de Btk también se ha asociado a algunas leucemias que expresan el gen de fusión bcr-abl resultante de la traslocación de partes de los cromosomas 9 y 22. Esta anormalidad se observa comúnmente en la leucemia mielógena crónica. La Btk es fosforilada constitutivamente por la bcr-abl quinasa, que inicia señales de supervivencia posteriores que evitan la apoptosis en las células bcr-abl (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201(11):18371852, 2005).

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación y portadores de administración oral. La administración oral puede llevarse a cabo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención resultan eficaces al administrarse por otras vías de administración, incluyendo la administración continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de potenciación de la penetración), bucal, nasal, mediante inhalación y mediante supositorios, entre otras vías de administración. El modo de administración preferente generalmente es

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oral al utilizar un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de la aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.

Puede introducirse un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables, conjuntamente con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcionales al intervalo de dosis diaria que se pretende utilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para la utilización oral, o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal o en forma de soluciones inyectables estériles para la utilización parenteral. Una preparación típica contiene entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación"

o "forma de dosificación" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo, y el experto en la materia apreciará que puede existir un ingrediente activo en preparaciones diferentes dependiendo del órgano o tejido diana y de la dosis deseada y parámetros farmacocinéticos.

El término "excipiente" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no resulta no deseable biológicamente o de otro modo, e incluye excipientes que resultan aceptables para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, aunque generalmente se administran mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados según la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y que no es no deseable biológicamente o de otro modo y que incluye lo aceptable para el uso farmacéutico veterinario así como para el uso farmacéutico humano.

Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede proporcionar inicialmente una propiedad farmacocinética deseada al ingrediente activo que se encuentra ausente en la forma no salina, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptables y que presenta la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Entre dichas sales se incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico, o (2) sales formadas en el caso de que un protón ácido presente en el compuesto parental sea sustituido por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de alcalino-térreo, o un ión de aluminio, o coordinados con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y N-metilglucamina.

Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, tabletas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tableta o un material de encapsulado. En forma de polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que presenta la capacidad ligante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Entre los portadores adecuados se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizadores.

Entre las formulaciones líquidas que también resultan adecuadas para la administración oral se incluyen formulaciones líquidas tales como emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Entre ellas se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas en preparaciones en forma líquida

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A una solución de 4,6-dibromo-piridazín-3-ilamina (11,9 g, 47,0 mmoles) en EtOH·H2O (5:1, 300 ml) se añadió dimetilacetal de bromoacetaldehído (28 ml, 240 mmoles) en una porción, seguido inmediatamente por la adición de ácido p-toluenosulfónico (50 mg). La mezcla se mantuvo a 80ºC durante la noche. Se eliminaron los volátiles al vacío y después el sólido resultante se trituró con 30 ml de H2O. El sólido marrón resultante se recuperó mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche, proporcionando 12,6 g (96%) de producto.

Ejemplo 5: [6-(6-bromo-imidazo[1,2-b]piridazín-8-ilamino)-piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona

Una mezcla de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-b]piridazina (280 mg, 1,0 mmol), (6-amino-piridín-3-il)-morfolín-4-ilmetanona (230 mg, 1,1 mmoles), terc-butóxido de potasio (220 mg, 2,0 mmoles) en 3 ml de dioxano se agitó a 150ºC en un microondas durante una h. Tras eliminar el solvente al vacío, la cromatografía (MeOH al 0-5%/DCM) proporcionó 126 mg (31%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo 6: 6-ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2b]piridazín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-2)

Una mezcla de [6-(6-bromo-imidazo[1,2-b]piridazín-8-ilamino)-piridín-3-il]morfolín-4-il-metanona (64 mg, 0,16 mmoles), 2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-fenil]-6-ciclopropil-3,4dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (85 mg, 0,16 mmoles), Pd(dba)2 (3 mg, 0,005 mmoles), ligando Xphos (4,6 mg, 0,01 mmoles) y K3PO4 (68 mg, 0,32 mmoles) en n-BuOH:H2O (5:1, 3,6 ml) se agitó a 120ºC en un microondas durante 0,5 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en 10 ml de MeOH con 2 gotas de H2SO4 conc. y después se agitó durante 30 min. La solución se neutralizó con NaHCO3 sólido, se extrajo con DCM (20 ml) y se secó sobre MgSO4. La concentración de la mezcla de reacción al vacío seguido de purificación mediante cromatografía flash (MeOH al 0-10%/DCM) proporcionó 62 mg (63%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla. (M+H)+=616.

Ejemplo 7: 6-dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2b]piridazín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-1)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 6 y utilizando 2-(6-dimetilamino-1oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 52%. (M+H)+=619.

Ejemplo 8: 6,8-dibromo-imidazo[1,2-b]piridina

Una solución de 2-amino-3,5-dibromopiridina (39,7 mmoles) y cloroacetaldehído (solución al 50% p en agua, 43,7 mmoles) e IPA (150 ml) se mantuvo bajo reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió y se filtró y la torta de filtración se lavó con NaOH 1 N. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando 10,30 g (95%) del producto deseado.

Ejemplo 9: (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridín-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina

Se mantuvo a 180ºC durante 3 h en un reactor de microondas 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]piridina (7,24 mmoles), 1metil-1H-pirazol-3-ilamina (10,87 mmoles), 5% de Pd2(dba)2, 5% de BINAP y Cs2CO3 (10,14 mmoles) en PhMe (12 ml). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina. A continuación, se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 25%/DCM), proporcionando 160 mg (8%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.

Ejemplo 10: 6-dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[8-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-imidazo[1,2-a]piridín-6-il]fenil}-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-3)

Una mezcla de (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridín-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (0,14 mmoles), 2-(6-dimetilamino1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético (0,14 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,014 mmoles), dimetil-éter de etilenglicol (3 ml) y Na2CO3 acuoso (1 M, 1 ml) se mantuvo a 120ºC en un microondas durante 30 min. La suspensión resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se trató con LiOH (0,28 mmoles) en THF:H2O (1:1, 10 ml) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la noche. La suspensión se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía (MeOH al 5%/DCM), proporcionando 26 mg (36%) del compuesto deseado. (M+H)+=508.

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Ejemplo 11: 6-dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{8-[5-(morfolín-4-carbonil)-piridín-2-ilamino]-imidazo[1,2a]piridín-6-il}-fenil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolín-1-ona (II-4)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10 utilizando [6-(6-bromo

5 imidazo[1,2-a]piridín-8-ilamino)-piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona y 2-(6-dimetilamino-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 40%. (M+H)+=618.

Ejemplo 12: 1-{6-[3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-2-hidroxi-metil-fenil]-imidazo[1,210 a]piridín-8-il}-3-metil-urea (II-5)

Se sintetizó el compuesto deseado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 10 utilizando 1-(6-bromo-imidazo[1,2a]piridín-8-il)-3-metil-urea y 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-bencil-éster de ácido acético, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido

15 amarillo con un rendimiento de 13%. (M+H)+=482.

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