CN107641123A - 一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法，避免了现有合成工艺较为严苛的反应条件，以及价格昂贵的起始物料和试剂。采用一锅化法反应合成关键中间体，简化了较为繁琐的后处理操作，降低了成本。获得的中间体纯度在99%以上，收率较高，操作简单，适于工业化生产。

Description

一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法

技术领域

本发明涉及依鲁替尼及其中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

依鲁替尼的化学名称为1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，CAS 号为936563-96-1，是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为套细胞淋巴瘤 (MCL) 和白血病 (CLL)的治疗药物。

依鲁替尼的合成路线较长，目前文献报道的路线主要有以下两条：

1.4-苯氧基苯甲酰氯和丙二腈作用，得到中间体IM2。中间体 IM2 和 TMSCH₂N₂反应得到中间体3，它和水合肼反应得到咪唑中间体 IM5。化合物IM5在甲酰胺中加热成环得到中间体IM6。IM6和哌啶醇进行 Mitsunobu缩合得中间体4，再脱保护得中间体IM7。IM7与丙烯酰氯酰胺化反应得到依鲁替尼（Pan，Z.，ChemMedChem.，2007，2，58-61）。

2. 化合物5为起始原料，用碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到碘代物6，碘代物6与化合物7进行Suzuki偶联反应，得到中间体IM6。中间体IM6与哌啶醇缩合反应得到中间体4，然后脱Boc保护得到中间体IM7，再与丙烯酰氯反应得依鲁替尼（Honigberg，L.，US 7514444，2009）。

上述路线主要存在如下问题:

1.路线1用到三甲基硅重氮甲烷（TMSCH₂N₂）,此物具有一定危险性，工业化较为困难（叶锋，CN201210310343.9）；且该路线操作比较繁琐。

2. 路线2 Suzuki偶联反应条件较为苛刻，需要严格的无水无氧操作；且化合物5，以及所用偶联催化剂价格昂贵，成本较大。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述方法存在的一些问题，降低成本，简化操作，开发适于工业化生产的合成工艺。

本发明提供了一种依鲁替尼及其关键中间体的合成新方法，具体采用以下步骤进行：

（1）

化合物IM4的合成采用一锅化法：（a）四氢呋喃为溶剂，化合物IM1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1-2 h；（b）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1-2 h；（c）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%-28%的氨水，滴加完毕继续反应1-2 h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物IM4；

其特征在于，步骤（a）（b）（c）为一锅化反应，中间无需任何后处理；步骤（a）中，化合物IM1，丙二腈与三乙胺的摩尔比为1：1：1，所述低温为-5-5 ^oC。步骤（b）中，三氯氧磷滴加的量为1.5摩尔当量，所述低温为-5-5 ^oC。步骤（c）中，氨水滴加量为5摩尔当量，所述低温为-5-20 ^oC。

（2）化合物IM4与水合肼在溶媒中回流得到IM5；其特征在于，化合物IM4与水合肼的摩尔比为1：3；溶媒为低级醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇等，优选甲醇，乙醇。

（3）IM5与甲酰胺高温反应得到IM6。

（4）IM6与N-Boc羟基哌嗪经Mitsunobu缩合，盐酸脱Boc保护反应得到中间体IM7，中间不需要提纯。

（5）IM7与丙烯酸在缩合剂HBTU的作用下酰胺化反应得到依鲁替尼。

具体实施方式：

以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。

实施例1 依鲁替尼及其关键中间体的制备

（1）向250 mL三口瓶中加入IM1（15.3 g， 0.066 mol），丙二腈（4.4 g，0.066 mol），四氢呋喃60 mL，冰浴冷却至內温-5-5 ^oC，搅拌下慢慢滴加三乙胺（6.7 g，0.066 mol），控制內温不超过5 ^oC，滴完继续搅拌1 h。

（2）向上述反应液慢慢滴加三氯氧磷（15.2 g，0.099 mol），控制內温不超过5 ^oC，滴完继续搅拌1 h。

（3）向上述反应液慢慢滴加25%-28%氨水（47 mL），控制內温不超过20 ^oC，滴完继续搅拌1 h，然后滴加水（100 mL），滴完继续搅拌0.5 h，抽滤，水洗（30 ml x 3），真空干燥（45 ^oC，-0.09 MPa）过夜，得IM4为黄色固体（10.4 g，三步总收率60%）。

（4）向50 mL圆底烧瓶中加入IM4（8.8 g，0.034 mol），85%水合肼（6.0 g，0.102mol）和甲醇（18 mL），加热至回流反应1 h，冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥（45 ^oC，-0.09 MPa）过夜，得IM5（6.0 g，64%）。

（5）向100 mL圆底烧瓶中加入IM5（5.3 g，0.019 mol）和甲酰胺（60 mL），加热至180 ^oC反应4 h，冷却至室温，加入水（60 mL），析出固体，过滤，真空干燥（45 ^oC，-0.09 MPa）过夜，得IM6（3.8 g， 66%）。HPLC纯度：99.45%。

（6）向250 mL三口瓶中依次加入IM6（4.5 g, 0.015 mol），N-Boc羟基哌嗪（3.6 g，0.018 mol），三苯基膦（7.9 g，0.03 mol）和四氢呋喃（45 mL），冰浴冷却，搅拌下滴加DIAD（6.1 g，0.03 mol），控制温度不超过20摄氏度，滴加完毕后，常温搅拌约5 h。往反应瓶中加入45 mL浓盐酸，常温搅拌约5 h。浓缩除去四氢呋喃，倒入150 mL水中，二氯甲烷洗涤，水层用碳酸钾调节pH至中性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得IM7（4.0 g，69%）。

（7）向100 mL三口瓶中依次加入IM7（1.5 g，0.004 mol），丙烯酸（0.3 g，0.004mol），HBTU（1.8 g，0.005 mol），DIPEA（1.0 g，0.008 mol）以及二氯甲烷（45 mL），常温搅拌约4 h，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，异丙醇重结晶得依鲁替尼（0.8 g，45%）。

Claims (7)

1.权利要求的项数：7

一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：

（1）四氢呋喃为溶剂，化合物IM1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1-2 h得到IM2；

（2）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1-2 h得到IM3；

（3）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%-28%的氨水，滴加完毕继续反应1-2 h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物IM4；

（4）化合物IM4与水合肼在溶媒中加热回流反应1 h，后冷却析出固体，过滤，得化合物IM5；

（5）化合物IM5与甲酰胺于180 ^oC下反应4 h，降温，往反应液加入水，析出固体，过滤，干燥，即得依鲁替尼关键中间体IM6；

（6）化合物IM6与N-Boc羟基哌嗪在偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）与三苯基膦（Ph₃P）作用下发生Mitsunobu反应，不用进一步纯化，直接在盐酸作用下脱Boc生成化合物IM7；

（7）化合物IM7与丙烯酸在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）存在下反应生成依鲁替尼。

2.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，化合物1，丙二腈与三乙胺的摩尔比为1：1：1，所述低温为-5-5 ^oC。

3.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，三氯氧磷滴加的量为1.5摩尔当量，所述低温为-5-5 ^oC。

4.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，氨水滴加量为5摩尔当量，所述低温为-5-20 ^oC。

5.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）（2）（3）为一锅化反应，中间无需任何后处理。

6.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，化合物IM4与水合肼的摩尔比为1：3；所用溶媒为低级醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇等，优选甲醇，乙醇。

7.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种，所用碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种；IM7，丙烯酸，HBTU与碱的摩尔比为1:1:1:2。