KR20220027271A - Btk 억제제의 염 및 고체 형태 - Google Patents

Btk 억제제의 염 및 고체 형태 Download PDF

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KR20220027271A
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모하매드 레자 마세디자데
스티븐 고어레이
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프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 유리 염기 (화합물 (I)), 화합물 (I)의 염 및 상기 염의 고체 상태 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 염 및 이의 고체 상태 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 암, 자가면역 및 염증질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

BTK 억제제의 염 및 고체 형태{SALTS AND SOLID FORM OF A BTK INHIBITOR}
분야
본 발명은 하기 구조를 갖는 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 유리 염기 (본 명세서에서 화합물 (I)로도 지칭됨), 화합물 (I)의 특정 염 및 상기 염의 고체 상태 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00001
(I)
화합물 (I)의 알켄 탄소의
Figure pat00002
선은 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 E 이성질체, Z 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물일 수 있음을 나타낸다. 또한, 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 이러한 염 및 고체 상태 형태(들)를 포함하는 약제학적 조성물이 본 출원에 기술된다. 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 강력한 브루톤 티로신 키나제(Bruton Tyrosine Kinase, BTK) 억제제이고, 이에 따라 암, 자가면역, 및 염증성 질환과 같은 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I)은 2013년 9월 6일에 출원된 PCT국제출원 PCT/US2013058614의 실시예 31에 개시되어 있다. 개시된 합성은 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하고 용매의 제거시 포움(foam)을 생성하고 분쇄하여 분말을 얻을 수 있는 화합물 (I)을 제공한다.
화합물을 치료제로 사용하기에 적합하게 하기 위하여, 화합물 합성은 대규모 제조 및 분리를 할 수 있어야 하며, 화합물의 물리적 특성은 이들이 제형화된 활성 성분의 효능 및 비용에 부정적인 영향을 주지 않도록 해야 한다.
요약
PCT 출원 제 PCT/US2013058614호에 개시된 바와 같은 화합물 (I)을 분리하는 것은 대규모 합성 및 분리에 덜 이상적이고, 이에 따라 수득된 화합물의 취급 및 제형화에 어려움이 있을 수 있다. 또한, PCT 출원 제 PCT/US2013058614호에 개시된 바와 같이 분리하는 경우, 분리된 화합물 (I)은 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ("ICH") 가이드라인 (예를 들어, 클래스 2 용매에 대한 ICH 한계는 50-3880 ppm의 범위이고 클래스 3 용매의 경우 < 5000 ppm임)에 의거하여 허용되는 것보다 대기 온도에서 진공 하에 건조 후 더욱 높은 백분율의 잔류 용매를 가진다. 화합물 (I)의 열적 불안정성으로 인해, 고온에서의 추가적인 건조는 화합물 (I) 관련 불순물을 발생하지 않고는 수행할 수 없다.
또한, 낙엽 천포창(PF)을 앓고 있는 개에게 단일 제제로서 BTK 억제제인 (R,E)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 투여하여 수행한 출원인의 최근 전임상 시험에서, 놀랍게도 BTK의 억제가 효과적이고 PF의 치료에 안전하다는 것을 발견하였다.
또한 놀랍게도 (R,E)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 사용한 전임상 반응의 증상은 빠르고 전신 코르티코스테로이드 치료에서 관찰된 것에 필적하며 개에서의 잘 알려진 코르티코스테로이드 유사 부작용, 예컨대 다뇨증, 다음증, 다식증 또는 체중 증가 중 어느 것도 관찰되지 않았다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 다양한 측면 중에서 자유 유동성 처리 가능한 고체로서 화합물 (I)을 형성하기 위한 방법을 제공하는 것이 유의될 수 있고, 이는 화합물 (I)의 대규모 제조 및 분리에 적합하게 한다. 또한, 화합물 (I)의 특정한 약제학적으로 허용가능한 염 및 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 고체 상태 형태가 제공된다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수포 질환, 예컨대 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽 천포창(PF)을 치료하는 방법, 빠른 임상적 반응이 바람직한 코르티코스테로이드로 치료가능한 질환 (예컨대 자가면역 또는 염증성 질환, 특히 코르티코스테로이드가 일차 또는 이차 요법으로서 사용되는 경우)을 위한 코르티코스테로이드 요법에 대한 대체 요법으로서 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다. 또한, 단기 완화를 최대화하고, 질환의 장기 진행을 최소화하고, 장기 독성 및 다른 부작용을 최소화하기 위하여 질환 과정의 특정 기(phase)(예컨대 급성기 및/또는 급성 발적의 개시 및 지속기간)에 제한된 시간 동안 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 개시된다.
따라서, 첫번째 측면에서 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산 염이 본 출원에서 개시된다.
실시예 1에 따라 제조된 화합물 (I)의 E 및 Z 이성질체의 분리를 나타내는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (I)의 대표적인 HPLC 기록을 하기 도 1a에 나타낸다.
실시예 1에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 비결정성 형태의 대표적인 XRPD 디팩토그램을 하기 도 1b 에 나타낸다.
실시예 2에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 헤미-H2SO4 염에 대한 대표적인 XRPD 디팩토그램을 하기 도 2a에 나타낸다.
실시예 2에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 에틸아세테이트 유래 H2SO4 염에 대한 대표적인 XRPD 디팩토그램을 하기 도 2b에 나타낸다.
실시예 3에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 모노-HCl 염의 비결정성 형태의 대표적인 XRPD 디팩토그램을 하기 도 3에 나타낸다.
실시예 3에 따라 DMSO-d6 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 모노- HCl 염의 대표적인 1HNMR 스펙트럼을 도 3a 에 나타낸다.
실시예 4에 따라 MTBE 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 모노-메탄술폰산 염에 대한 대표적인 XRPD 디팩토그램을 도 4a 에 나타낸다.
실시예 4에 따라 MTBE 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 디-메탄술폰산 염에 대한 대표적인 XRPD 디팩토그램을 도 4 에 나타낸다.
실시예 4에 따라 CDCl3 중의 시클로헥산 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 디메실레이트 염의 대표적인 1HNMR 스펙트럼을 도 4b에 나타낸다.
실시예 4에 따라 CDCl3 중의 시클로헥산 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 모노-메탄술폰산 염의 대표적인 1HNMR 스펙트럼을 도 4c에 나타낸다.
실시예 5에 따라 이소프로필 아세테이트 중에서 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 옥살산 염의 대표적인 XRPD 디팩토그램을 도 5에 나타낸다.
실시예 5에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 잠재적인 (1:1) 옥살산 염의 대표적인 1HNMR 스펙트럼을 하기 도 5a에 나타낸다.
실시예 6에 따라 제조된 약 9/1의 E/Z 비율을 갖는 화합물 (I)의 시트르산 염의 대표적인 XRPD 디팩토그램을 도 6에 나타낸다.
실시예 7에 기재된 바와 같이 수행된 개 낙엽 천포창 연구 결과를 하기 도 7 및 도 8에 나타낸다.
구현예 (1a)
첫번째 측면의 일 구현예(구현예 (1a))에서, 상기 염은 화합물 (I)의 술폰산 염이다.
구현예 (1a) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염이다. 구현예 (1a) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산 염이다. 구현예 (1a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 디-메탄술폰산 염이다. 구현예 (1a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노 메탄술폰산 염이다.
구현예 (1b)
첫번째 측면의 다른 구현예(구현예 (1b))에서, 상기 염은 화합물 (I)의 카르복실산 염이다.
구현예 (1b) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 카르복실산 염은 화합물 (I)의 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 또는 말론산 염이다.
두번째 측면에서, 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태가 본 출원에서 개시된다.
구현예 (2a)
두번째 측면의 일 구현예(구현예 (2a))에서, 상기 비결정성 형태는 화합물 (I)의 술폰산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (2a) 중, 일 구현예에서 비결정성 형태는 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염이다. 구현예 (2a) 중, 다른 구현예에서 비결정성 형태는 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산 염이다. 구현예 (2a) 중, 또 다른 구현예에서 술폰산 염은 화합물 (I)의 디메탄술폰산 염이다. 구현예 (2a) 중, 또 다른 구현예에서 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노 메탄술폰산 염이다.
구현예 (2b)
두번째 측면의 다른 구현예(구현예 (2b))에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 카르복실산의 비결정성 형태이다.
구현예 (2b) 중, 일 구현예에서 비결정성 형태는 화합물 (I)의 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 또는 말론산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (2c)
두번째 측면의 또 다른 구현예(구현예 (2c)) 중, 구현예 (2a) 및 (2b) 및 본 출원에 포함된 구현예들에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 비결정성 형태는 이의 임의의 결정성 형태(들)를 실질적으로 함유하지 않는다.
구현예 (2c) 중, 일 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 80% w/w 는 비결정성 형태이다. (2c) 중, 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 85% w/w는 비결정성 형태이다. (2c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 90% w/w는 비결정성 형태이다. (2c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 95% w/w 는 비결정성 형태이다. (2c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 98% w/w 는 비결정성 형태이다. (2c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 99% w/w 는 비결정성 형태이다.
구현예 (3)
첫번째 측면, 두번째 측면, 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, (1a), (1b), (2a), (2b), 및 (2c) 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 또 다른 구현예(구현예 (3))에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (E) 또는 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다.
구현예 (3) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w 가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w 는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w 는 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w 는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w 는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w 는 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w 는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w 는 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w 는 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 (3) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w 는 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w 는 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. E 대 Z이성질체의 비율은 당해 분야의 잘 알려진 방법으로 계산할 수 있다. 하나의 이러한 방법은 HPLC 전체 면적 표준화 방법이다.
세번째 측면에서, 첫번째, 두번째 측면, 첫번째 또는 두번째 측면에 포함된 구현예들(즉, 본 출원에 개시된 임의의 구현예를 포함하는 (1a), (1b,) (2a), (2b), (2c)), 또는 구현예 (3)(본 출원에 개시된 임의의 구현예를 포함)에 개시된 화합물 (I)의 임의의 염 또는 화합물 (I)의 임의의 염의 비결정성 형태의 치료적으로 유효한 양, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
구현예 (4a)
세번째 측면의 일 구현예(구현예 (4a))에서, 약제학적 조성물은 고체이다. 이러한 구현예 중, 일 구현예에서 고체 제형은 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 정제, 캡슐 또는 또 다른 단위 투여 형태이다.
구현예 (4b)
세번째 측면의 다른 구현예(구현예 (4b))에서, 약제학적 조성물은 에멀젼이다. 구현예 (4c)
세번째 측면의 또 다른 구현예(구현예 (4c))에서, 약제학적 조성물은 용액이다.
네번째 측면에서는 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 비결정성 형태를 제조하는 방법이 제공된다:
(i) 화합물 (I)의 이소프로필아세테이트 용액을 반용매(antisolvent)에 첨가하는 단계;
(ii) 상기 용매를 제거하는 단계.
네번째 측면의 일 구현예에서, 반용매는 비극성 탄화수소 용매이다. 네번째 측면의 다른 구현예에서, 반용매는 헵탄이다.
다섯번째 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태를 제조하는 방법이 제공된다:
(i) 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 반용매에 첨가하는 단계; 및
(ii) 상기 용매를 제거하는 단계.
구현예 (5a)
다섯번째 측면의 일 구현예(구현예 (5a))에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 술폰산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (5a) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염이다. 구현예 (5a) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산 염이다. 구현예 (5a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 디메탄술폰산 염이다. 구현예 (5a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노 메탄술폰산 염이다.
구현예 (5b)
다섯번째 측면의 다른 구현예(구현예 (5b))에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 카르복실산의 비결정성 형태이다.
구현예 (5b) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 카르복실산 염은 화합물 (I)의 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 또는 말론산 염이다.
구현예 (5c)
다섯번째 측면의 또 다른 구현예(구현예 (5c))에서, 구현예 (5a) 및 (5b) 및 본 출원에 포함된 구현예들에서, 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 비결정성 형태는 이의 임의의 결정성 형태(들)를 실질적으로 함유하지 않는다.
(5c) 중, 전술한 화합물 (I)의 전술한 염의 적어도 약 80% w/w는 비결정성 형태이다. (5c) 중, 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 85% w/w는 비결정성 형태이다. (5c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 90% w/w는 비결정성 형태이다. (5c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 95% w/w는 비결정성 형태이다. (5c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 98% w/w는 비결정성 형태이다. (5c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 99% w/w는 비결정성 형태이다.
구현예 6
다섯번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예(즉, (5a), (5b), (5c) 및 본 출원에 포함된 구현예)의 또 다른 구현예(구현예 (6))에서, 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (E) 또는 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다.
구현예 6 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예 6중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w 가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. E 대 Z이성질체의 비율은 당해 분야의 잘 알려진 방법으로 계산할 수 있다. 하나의 이러한 방법은 HPLC 전체 면적 표준화 방법이다.
여섯번째 측면에서, 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)의 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
구현예 (7a)
여섯번째 측면의 일 구현예(구현예 (7a))에서, 약제학적 조성물은 화합물 (I)의 술폰산 염을 포함한다.
구현예 (7a) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염이다. 구현예 (7a) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산 염이다. 구현예 (7a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 디메탄술폰산 염이다. 구현예 (7a) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 술폰산 염은 화합물 (I)의 모노 메탄술폰산 염이다.
구현예 (7b)
여섯번째 측면의 다른 구현예(구현예 (7b))에서, 약제학적 조성물은 화합물 (I)의 카르복실산 염을 포함한다.
구현예 (7b) 중, 일 구현예에서 카르복실산 염은 화합물 (I)의 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 또는 말론산 염이다.
일곱번째 측면에서, 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)의 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
구현예 (8a)
일곱번째 측면의 일 구현예(구현예 (8a))에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 술폰산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (8a) 중, 일 구현예에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염의 비결정성 형태이다. 구현예 (8a) 중, 다른 구현예에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 모노- 또는 디-메탄술폰산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (8b)
일곱번째 측면의 다른 구현예(구현예 (8b))에서, 비결정성 형태는 화합물 (I)의 카르복실산 염의 비결정성 형태이다. 구현예 (8b) 중, 일 구현예에서 비결정성 형태는 화합물 (I)의 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 또는 말론산 염의 비결정성 형태이다.
구현예 (8c)
일곱번째 측면의 구현예 (8a) 및 (8b) 및 본 출원에 포함된 구현예들의 또 다른 구현예(구현예 (8c))에서, 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 비결정성 형태는 이의 임의의 결정성 형태(들)를 실질적으로 함유하지 않는다.
(8c) 중, 일 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 80% w/w가 비결정성 형태이다. (8c) 중, 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 85% w/w가 비결정성 형태이다. (8c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 90% w/w가 비결정성 형태이다. (8c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 95% w/w가 비결정성 형태이다. (8c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 98% w/w가 비결정성 형태이다. (8c) 중, 또 다른 구현예에서 전술한 화합물 (I)의 임의의 염의 적어도 약 99% w/w가 비결정성 형태이다.
구현예 8d
여섯번째 측면, 일곱번째 측면, 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, (7a), (7b), (8a), (8b), (8c) 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 또 다른 구현예(구현예(8d))에서, 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (E) 또는 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다.
구현예(8d) 중, 일 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 96% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. 구현예(8d) 중, 또 다른 구현예에서 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w가 화합물 (I)의 E 이성질체이거나, 또는 화합물 (I)의 염 또는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99% w/w가 화합물 (I)의 Z 이성질체이다. E 대 Z이성질체의 비율은 당해 분야의 잘 알려진 방법으로 계산할 수 있다. 하나의 이러한 방법은 HPLC 전체 면적 표준화 방법이다.
여섯번째 및 일곱번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, 7a, 7b, 8a 8b 8c, 및 8d 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 일 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 자가면역 질환, 예를 들어 혈전성 혈소판감소성 자반증, 결절다발동맥염, 피부 루푸스, 전신성 피부경화증(CREST), 전신경화증, 혼합성 결합조직 질환, 한랭글로불린혈증, 원발성담도경화증, 경화쓸개관염, AI 두드러기, IgA 신병증, 염증성 창자병, 예컨대 궤양대장염, 관절염, 루푸스 신염을 포함하는 루푸스, 류마티스 관절염, 건선관절염, 골관절염, 스틸병, 소아관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 육아종 다발혈관염, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브병, 쇼그랜 증후군, 쇼그랜 안구 건조증, 비쇼그랜 안구 건조 질환, 다발성 경화증, 길랭-바래 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질항체증후군, 재생불량성빈혈, 자가면역간염, 소아지방변증, 항사구체기저막증후군, 특발성혈소판감소성자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성담관간경화, 레이터 증후군, 타카야수 동맥염, 관자동맥염, 자가면역용혈빈혈, 건선, 전신탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경장애, 자궁내막증, 간질성방광염, 신경근긴장증, 경화증, 심상성 천포창, 및 여성외음부통을 앓는다. 일 구현예에서, 상기 질환은 류마티스 관절염 또는 건선 관절염이다. 다른 구현예에서, 자가면역 질환은 루푸스, 심상성 천포창, 육아종 다발혈관염, 또는 류마티스 관절염이다.
여섯번째 및 일곱번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예들의 다른 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 이종면역 상태 또는 질환, 예를 들어 이식편대숙주질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, 타입 I 과민증, 알레르기결막염, 알레르기비염, 및 아토피 피부염을 앓는다.
여섯번째 및 일곱번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, 7a, 7b, 8a 8b 8c, 및 8d 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 또 다른 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 염증성 질환, 예를 들어 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 자궁관염(salpingitis), 동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, 바람직하게는 천식 또는 포도막염을 앓는다.
본 출원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 염증성 피부 질환, 예컨대 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 로사시아, 및 피부, 관절, 또는 다른 조직 또는 기관에서의 흉터형성 건선성 병변을 앓는다.
여섯번째 및 일곱번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, 7a, 7b, 8a 8b 8c, 및 8d 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 또 다른 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 암을 앓는다. 일 구현예에서, 상기 암은 B-세포 증식성 질환, 예를 들어 광범위큰B세포림프종, 소포림프종, 만성림프성 림프종(CLL), 만성 림프성 백혈병, 만성골수성백혈병, B-ALL, 필라델피아 염색체 양성 B-ALL, B-세포 전림프구성백혈병, 소림프구성림프종(SLL), 다발골수종, B-세포 비호치킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/ 발덴스트롬마크로글로불린혈증, 비장변연부림프종, 혈장세포골수종, 형질세포종, 림프절외변연부B 세포 림프종, 결절변연부 B 세포 림프종, 외투세포림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 및 림프종모양육아종증이다.
여섯번째 및 일곱번째 측면 및 본 출원에 포함된 구현예들(즉, 7a, 7b, 8a 8b 8c, 및 8d 및 본 출원에 포함된 구현예들)의 또 다른 구현예에서, 필요로 하거나 필요를 인지한 포유동물은 혈전성 질환, 예를 들어 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 심장판막 치환술 후 재폐색, 심장판막 치환술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥폐쇄질환, 폐색전증, 및 심부정맥혈전증을 앓는다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 첫번째 측면에 개시된 화합물 (I)의 술폰산 및 카르복실산 염, 두번째 측면에 개시된 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태 및 상기 개시된 임의의 이의 구현예들에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 사용은 상기 개시된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 개시된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 첫번째 측면에 개시된 화합물 (I)의 술폰산 및 카르복실산 염, 두번째 측면에 개시된 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염(화합물 (I)의 술폰산 및 카르복실산 염 포함)의 비결정성 형태 또는 상기 개시된 임의의 이의 구현예들의 사용에 관한 것이다.
암의 치료와 관련하여 본 출원에 개시된 임의의 전술한 구현예들에서, 조합 요법이 사용될 수 있다. 즉, (화합물 (I)의 술폰산 및 카르복실산 염 또는 (화합물 (I)의 염의 비결정성 형태 또는 본 출원에 개시된 이의 임의의 구현예들은 적어도 하나의 추가적인 항증식제 및/또는 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 약제는 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (폐길화 또는 비-), 베바시주맙, 세툭시맙, 플래티늄-기초의 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클래드리빈, 다우노루비신 / 독소루비신 /이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메톡트렉세이트, 파클리탁셀, 탁솔TM, 도세탁솔, 테모졸로마이드, 티오구아닌, 및 호르몬을 포함하는 약물 부류 (안티에스트로겐, 안티안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소메라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피니티니브 또는 이마티니브, 오파투무맙, 벤다무스틴, 루툭시맙, 오비누투주맙, IPI-145, GS-1101, BKM-120, GDC-0941, DGDC-0980, GS-9820, CAL-263, 레블리미드®, 탈리도마이드®, 포말리도마이드®, 벨카드®, 키프로리스®, 델란조밉, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 넥사바르®, 타르세바®, 수텐트®, 티케르브®, 스프리셀®, 크리조티니브, 크살코리®, 또는 LY294002 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 이러한 요법으로 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 제제로부터 선택된다. 조합 요법이 사용되는 경우, 약제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
여덟번째 측면에서, 실질적으로 각각 도 4a 및 4에 따른 XRPD (X-ray Powder Diffraction) 프로파일을 특징으로 하는 화합물 (I)의 (E) 이성질체의 약 9:1 혼합물의 모노-메탄술폰산 또는 디-메탄술폰산 염의 비결정성 형태가 제공된다.
아홉번째 측면에서, 포유동물에서의 혈전성 혈소판감소성 자반증, 결절다발동맥염, 피부 루푸스, 전신성 피부경화증 (CREST), 전신경화증, 혼합성 결합조직 질환, 한랭글로불린혈증, 원발성담도경화증, 경화쓸개관염, AI 두드러기, IgA 신병증, 루푸스 신염, 자가면역용혈빈혈, 육아종 다발혈관염, 또는 심상성 천포창의 치료방법으로서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 질환은 루푸스 신염, 자가면역용혈빈혈, 육아종 다발혈관염, 또는 심상성 천포창이다.
구현예 9
아홉번째 양태 및 출원에 포함된 구현예의 방법의 첫번째 구현예(구현예 9)에서, 약제학적 조성물은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 순수한 (E) 또는 (Z) 이성질체를 포함하고 포유동물은 인간이다.
아홉번째 측면의 구현예 (9) 중, 첫번째 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 85% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 85% w/w는 (E) 이성질체이다.
구현예 (9) 중, 두번째 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 90% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 90% w/w는 (E) 이성질체이다.
구현예 (9) 중, 세번째 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 95% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 95% w/w는 (E) 이성질체이다.
구현예 (9) 및 본 출원에 포함된 구현예들 중, 일 구현예에서 질환은 심상성 천포창이고, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물, 실질적으로 순수한 (E) 또는 (Z) 이성질체, 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% w/w의 E 이성질체를 함유하는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% w/w의 Z 이성질체를 함유하는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 선택적으로, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 시클로포스파미드, 타크로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 다프손(dapsone), 설파살라진(sulfasalazine), 아자티오프린, CD20억제제 (예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙 또는 이의 바이오시밀러 버전), TNF알파 억제제 (예컨대, 엔타네르셉트, 인플리시맙, 고릴루맙, 아달리무맙, 또는 세르토리주맙 페골 또는 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL6 억제제 (예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL17 억제제 (예컨대, 세쿡키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL1 억제제 (예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL2 억제제 (예컨대, 바실릭시맙 또는 다실주맙), CD2 억제제, 예컨대 알레파셉, CD3 억제제, 예컨대 무로모납 -cd3, CD80/86 억제제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 억제제, 예컨대 핑고리모드, C5 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 인테그린 알파4 억제제, 예컨대 나탈리주맙, α4β7 억제제, 예컨대 베돌리주맙, mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스 또는 에베로리무스, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크로리무스, 또는 BAFF/BlyS 억제제(예컨대 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드), 레플루노마이드 및 테리플루노마이드로부터 선택되는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 바람직하게는, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물, 실질적으로 순수한 (E) 또는 (Z) 이성질체, 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% w/w의 E 이성질체를 함유하는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% w/w의 Z 이성질체를 함유하는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 임의로 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전과 함께 투여된다.
열번째 측면에서, 코르티코스테로이드 요법이 1차 또는 2차 요법으로서 사용되는, 치료가 필요한 포유동물에서의 급성염증 및/또는 자가면역질환을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 전술한 코르티코스테로이드 요법 대신에 또는 이 요법과 조합하여 투여하는 단계; 및
선택적으로, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 비코르티코스테로이드성 면역억제제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 치료방법이 제공된다.
열한번째 측면에서, 코르티코스테로이드 요법이 1차 또는 2차 유지 요법으로서 사용되는, 치료가 필요한 포유동물에서의 염증 및/또는 자가면역질환을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 코르티코스테로이드 요법 대신에 또는 이 요법과 조합하여 투여하는 단계; 및
선택적으로, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 비코르티코스테로이드성 면역억제제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 치료방법이 제공된다.
열두번째 측면에서, 코르티코스테로이드 요법이 1차 또는 2차 요법으로서 사용되는, 치료가 필요한 포유동물에서의 염증 및/또는 자가면역질환의 만성 유지 요법에 사용되는 코르티코스테로이드의 치료 용량을 제거하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 코르티코스테로이드 만성 유지 요법 대신에 또는 이 요법과 조합하여 투여하는 단계; 및
선택적으로, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 비코르티코스테로이드성 면역억제제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 치료방법이 제공된다.
열세번째 측면에서, 치료가 필요한 포유동물에서의 자가면역 및/또는 염증질환의 급성 악화를 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 자가면역 질환의 급성 악화를 치료하기에 충분한 치료 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 치료방법이 제공된다. 열세번째 측면의 일 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 코르티코스테로이드 요법이 악화를 치료하기 위한 1차 또는 2차 요법으로서 일반적으로 사용되는 경우 코르티코스테로이드 요법을 대신하여 사용된다.
구현예 (10)
열번째 및 열세번째 측면의 첫번째 구현예(구현예10)에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 의해 치료가능한 급성 자가면역 및/또는 염증 질환 또는 자가면역 및/또는 염증 질환의 급성 악화는 하기 표 (I)로부터 선택된다:
코르티코스테로이드 요법에 대한 급성 징후 공지된 경우 B 세포 요법의 효과

건선 관절염, 류마티스 관절염, 강직척추염, 윤활낭염, 힘줄윤활막염, 통풍, 골관절염의 윤활막염, 상과염과 같은 류마티스 질환의 초기 표출 또는 악화
리툭시맙이 류마티스 관절염에 효험이 있기까지 4-12주 걸림(참조 Rituxan US 라벨)
전신홍반루푸스(SLE), 피부/다발근육염, 류마티스 심장염, 혈관염과 같은 콜라겐 질환의 초기 표출 또는 악화 리툭시맙은 5개월 동안 코르티코스테로이드의 동반 사용에도 불구하고 단지 64%의 경우에 ANCA-관련 혈관염에 지연 효과를 가지며 경감을 달성함(Stone et al. 2010).
항-Blys 항체인 벨리무맙은 21% 이하의 환자에서 40-52주에 <7.5mg의 프레드니손까지 코르티코스테로이드를 감소하는 능력을 포함하여 만성 SLE의 개선에 중간 및 지연된 효과를 가짐(Benlysta US 제품 정보).
천포창, 스티븐-존슨 증후군, 박탈성피부염, 근육식육종, 중증건선, 중증지루피부염과 같은 피부질환의 초기 표출 또는 악화 리툭시맙은 8-12 주에 최대 효과로 심상성 천포창의 지연 효과를 가짐 (Lundardon & Payne 2012)
천식, 접촉 또는 아토피 피부염, 혈청병, 약물 과민증을 포함하는 알레르기 반응 상실의 제어
알레르기각막궤양, 안구의 대상포진, 전방 또는 후방 염증/포도막염 또는 맥락막염, 교감눈염증, 알레르기결막염, 각막염, 맥락망막염, 시신경염, 홍채염, 홍채섬모체염을 포함하는 안구 질환의 초기 표출 또는 악화
대증 사르코이드증, 로에플러 증후군, 베릴륨증, 전격 또는 파종성 결핵, 흡인 폐렴을 포함하는 호흡기 질환의 초기 표출 또는 악화
특발저혈소판자반병, 속발성 저혈소판증, 자가면역용혈빈혈, 적혈모구감소증, 선천성저형성빈혈을 포함하는 혈액 질환의 초기 표출 또는 악화
SLE의 급성 신장증후군
궤양성대장염, 크론병과 같은 위장질환의 초기 표출 또는 악화
부기를 감소시키는 급성 신경계외상
구현예 (11)
열번째, 열한번째, 열두번째, 및 열세번째 측면의 일 구현예(구현예11)에서, 자가면역 및/또는 염증 질환은 프레드니손이 치료제로서 사용되는 징후로부터 선택된다(제품 라벨 참조).
프레드니손 정제 및 용액은 다음의 증상에서 필요하다:
내분비 질환: 원발성 또는 속발성 부신피질부전 (히드로코르티손 또는 코르티손은 첫번째 선택임: 합성 유사체가 적용한 경우 미네랄로코르티코이드와 결합되어 사용될 수 있음; 유아기에 미네랄로코르티코이드 보충이 특히 중요함); 선천성부신비대증; 비화농성 갑상샘염; 암에 동반된 고칼슘혈증.
류마티스 질환: 다음 질환에 있어서의 단기투여를 위한 보조 요법(급성 에피소드 또는 증오의 환자를 벗어나게 하기 위함): 건선 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염 포함 (선택된 케이스는 저용량 유지 요법을 필요로 할 수 있음), 강직성 척추염, 급성 및 아급성 윤활낭염, 급성 비특이적 건초염, 급성 통풍성관절염, 외상 후 골관절염, 골관절염의 윤활막염, 상과염.
콜라겐 질환: 다음 질환의 선택된 케이스에서의 격화 도중 또는 유지 요법으로서: 전신홍반루푸스, 전신피부근염(다발근염), 급성 류마티스심장염.
피부 질환: 천포창; 물집포진성피부염; 중증 다형홍반(스티븐-존슨 증후군); 박탈성피부염; 균상식육종; 중증 건선; 중증 지루피부염.
알레르기 증상: 통상의 치료의 적당한 시도로 고치기 어려운 중증 또는 상실 알레르기 상태의 제어: 계절 또는 사계절 알레르기 비염; 기관지천식; 접촉피부염; 아토피피부염; 혈청병; 약물 과민 반응.
안구 질환: 다음 질환과 같은 눈 및 이의 부속기관 관련 중증 급성 및 만성 알레르기 및 염증 진행: 알레르기 각막변연궤양, 안부대상포진, 전방 부분 염증, 광범위후방포도막염 및 맥락막염, 교감눈염증, 알레르기 결막염, 각막염, 맥락망막염, 시신경염, 홍채염 및 홍채섬모체염.
호흡기 질환: 대증 사르코이드증; 다른 수단에 의해 처치할 수 없는 로에플러 증후군; 베릴륨증; 호흡기 폐(장)렴, 적당한 항결핵성 화학요법과 공동으로 사용되는 경우 전격 또는 파종성 폐결핵
혈액 질환: 성인 특발성혈소판감소성자반증; 성인의 속발성 저혈소판증; 획득된(자가면역) 용혈빈혈; 적혈모구감소증(RBC 빈혈); 선천성 (적혈구의) 저형성 빈혈.
종양 질환: 다음 질환의 완화처치를 위함: 성인의 백혈병 및 림프종, 소아의 급성 백혈병.
부종 상태: 요독증 없이, 특발성 타입 또는 홍반루푸스로 인한 신장 증후군의 단백뇨의 배뇨 또는 경감을 유도함.
위장 질환: 다음의 질환의 임계 기간을 환자가 벗어나게 하기 위함: 궤양성대장염, 지역성 회장염
기타: 적당한 항결핵성 화학요법과 공동으로 사용되는 경우 지주막하 블록 또는 절박 블록과 함께 결핵수막염: 신경 또는 심근 병발을 갖는 선모충증.
구현예 (12)
열번째, 열한번째, 열두번째, 및 열세번째 측면의 두번째 구현예(구현예12)에서, 상기 질환은 심상성 천포창 (PV) 또는 낙엽 천포창(PF)이다.
구현예 (13)
열번째, 열한번째, 열두번째, 및 열세번째 측면, 및 본 출원에 포함된 구현예들 (10), (11), 및 (12)의 세번째 구현예(구현예13)에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일요법으로서 투여된다.
구현예 (14)
열번째, 열한번째, 열두번째, 및 열세번째 측면, 및 본 출원에 포함된 구현예들 (10), (11), 및 (12)의 네번째 구현예(구현예14)에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 급성 PV 또는 급성 PF시 코르티스테로드 대신에 또는 이와 조합하여, 및 임의로 인터페론 알파, 인터페론 감마, 시클로포스파미드, 타크로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 다프손(dapsone), 설파살라진(sulfasalazine), 아자티오프린, CD20억제제 (예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙 또는 이의 바이오시밀러 버전), TNF알파 억제제 (예컨대, 엔타네르셉트, 인플리시맙, 고릴루맙, 아달리무맙, 또는 세르토리주맙 페골 또는 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL6 억제제 (예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL17 억제제 (예컨대, 세쿡키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL1 억제제 (예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL2 억제제 (예컨대, 바실릭시맙 또는 다실주맙), CD2 억제제, 예컨대 알레파셉, CD3 억제제, 예컨대 무로모납 -cd3, CD80/86 억제제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 억제제, 예컨대 핑고리모드, C5 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 인테그린 알파4 억제제, 예컨대 나탈리주맙, α4β7 억제제, 예컨대 베돌리주맙, mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스 또는 에베로리무스, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크로리무스, 또는 BAFF/BlyS 억제제(예컨대 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드), 레플루노마이드 및 테리플루노마이드로부터 선택되는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 바람직하게는, 면역억제제는 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전이다.
구현예 (15)
열번째, 열한번째, 열두번째, 및 열세번째 측면, 및 본 출원에 포함된 구현예들 (10), (11), 및 (12)의 다섯번째 구현예(구현예15)에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 급성 심상성 천포창 또는 급성 낙엽 천포창시 코르티코스테로이드 대신에 투여되고, 임의로 인터페론 알파, 인터페론 감마, 시클로포스파미드, 타크로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 다프손(dapsone), 설파살라진(sulfasalazine), 아자티오프린, CD20억제제 (예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙 또는 이의 바이오시밀러 버전), TNF알파 억제제 (예컨대, 엔타네르셉트, 인플리시맙, 고릴루맙, 아달리무맙, 또는 세르토리주맙 페골 또는 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL6 억제제 (예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL17 억제제 (예컨대, 세쿡키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL1 억제제 (예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL2 억제제 (예컨대, 바실릭시맙 또는 다실주맙), CD2 억제제, 예컨대 알레파셉, CD3 억제제, 예컨대 무로모납 -cd3, CD80/86 억제제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 억제제, 예컨대 핑고리모드, C5 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 인테그린 알파4 억제제, 예컨대 나탈리주맙, α4β7 억제제, 예컨대 베돌리주맙, mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스 또는 에베로리무스, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크로리무스, 또는 BAFF/BlyS 억제제(예컨대 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드), 레플루노마이드 및 테리플루노마이드로부터 선택되는 면역억제제와 조합하여 투여된다. 바람직하게는, 면역억제제는 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전이다.
임의의 상기 양태들의 또 다른 구현예에서, 본 출원에 개시된 화합물은 신체의 작은 영역의 상태를 치료하기 위하여 환자에게 국소적으로 주사된다. 국소 주사가 사용될 수 있는 상태의 예는 윤활낭(엉덩이, 무릎, 팔꿈치 또는 어깨의 윤활낭염), 힘줄(힘줄염, 예컨대 테니스 팔꿉증), 및 관절(관절염)의 염증을 포함한다. 무릎 골관절염, 엉덩이 윤활낭염, 통증 발 상태, 예컨대 발바닥 근막염, 및 회전근개힘줄염은 본 발명의 화합물의 국소 주사로 치료할 수 있다. 열네번째 측면에서, 치료적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 임상적 효과의 느린 증상을 갖는 면역억제제와 조합하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 자가면역질환 및/또는 염증질환을 치료하는 방법이 제공된다.
열네번째 측면의 일 구현예에서, 면역억제제는 인터페론 알파, 인터페론 감마, CD20억제제 (예컨대 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙 또는 이의 바이오시밀러 버전), TNF알파 억제제 (예컨대, 엔타네르셉트, 인플리시맙, 고릴루맙, 아달리무맙, 또는 세르토리주맙 페골 또는 이의 바이오시밀러 버전), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL6 억제제 (예컨대, 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리루맙, 또는 실툭시맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL17 억제제 (예컨대, 세쿡키누맙, 우스테키누맙, 브로달루맙, 또는 익세키주맙), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL1 억제제 (예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙, 또는 아나킨라), 리간드 또는 이의 수용체에 대한 IL2 억제제, 예컨대, 바실릭시맙 또는 다실주맙, CD2 억제제, 예컨대 알레파셉, CD3 억제제, 예컨대 무로모납 -cd3, CD80/86 억제제, 예컨대 아바타셉트 또는 벨라타셉트, C5 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 인테그린 알파4 억제제, 예컨대 나탈리주맙, α4β7 억제제, 예컨대 베돌리주맙, 및 BAFF/BlyS 억제제(예컨대 벨리무맙, VAY736, 또는 블리시비모드)로부터 선택되는 생물학적 제제이다. 바람직하게, 면역억제제는 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 또는 벨투주맙, 또는 이의 바이오시밀러 버전이다.
상기 방법의 대표적인 이점은, 심각한 부작용을 초래할 수 있는 장기간 동안의 면역억제 없이 질환 활성의 환자를 아끼는 것을 포함한다. 또한, 급성 악화 및 급성 기가 길어질수록 질환 과정이 심각한 합병증을 진행시키고 야기할 가능성이 더 높게 지속된다. 따라서, 급성 기 및 급성 악화의 즉각적인 경감은 활성 제제의 지속적인 투여 또는 유지 없이도 질환의 진행에 유익한 효과를 줄 것이다.
구현예 (16)
임의의 열번째, 열한번째, 열두번째, 열세번째 및 열 네번째 측면, 구현예 (10), (11), (12), (13), (14) 및 (15), 및 본 출원에 포함된 구현예들에서, 포유동물에게 치료적 유효량의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 실질적으로 순수한 (E) 또는 (Z) 이성질체; 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다. 구현예 (16) 중, 첫번째 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 85% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 85% w/w는 (E) 이성질체이다. 구현예 (16) 중, 두번째 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 90% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 90% w/w는 (E) 이성질체이다. 구현예 (16) 중, 세번째 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 95% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 95% w/w는 (E) 이성질체이다. 구현예 (16) 중, 네번째 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 85% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 85% w/w는 (Z) 이성질체이다. 구현예 (16) 중, 다섯번째 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 90% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 90% w/w는 (Z) 이성질체이다. 구현예 (16) 중, 여섯번째 구현예에서, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 적어도 약 95% w/w; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 약 95% w/w는 (Z) 이성질체이다.
구현예 (16), 및 본 출원에 포함된 첫번째 내지 여섯번째의 구현예에 중, 일 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴은 유리 염기로서 또는 술폰산염(예컨대 메실레이트) 또는 카르복실산염으로서 존재한다. 구현예 (16), 및 본 출원에 포함된 첫번째 내지 여섯번째의 구현예 중, 다른 구현예에서 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 또는 이의 술폰산염(예컨대 메실레이트) 또는 카르복실산염은 비결정성 형태이다.
본 발명은 또한 하기 구현예 20-55를 포함한다:
20. 하기 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염:
Figure pat00003
(I).
21. 상기 염이 술폰산염인 구현예 20의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
22. 상기 술폰산염이 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염인 구현예 21의 화합물 (I)의 술폰산염.
23. 상기 술폰산염이 모노- 또는 디-메탄술폰산염인 구현예 22의 화합물 (I)의 술폰산염.
24. 상기 염이 카르복실산염인 구현예 20의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
25. 하기 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태
Figure pat00004
(I).
26. 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 술폰산 또는 카르복실산염인 구현예 25의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
27. 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 술폰산염인 구현예 26의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
28. 상기 술폰산염이 모노- 또는 디-메탄술폰산, 모노 또는 디-벤젠술폰산, 모노- 또는 디-톨루엔술폰산, 또는 에탄-1,2-디술폰산 염인 구현예 27의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
29. 상기 술폰산염이 모노- 또는 디-메탄술폰산염인 구현예 27의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
30. 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 카르복실산염인 구현예 26의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
31. 상기 비결정성 형태가 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 임의의 결정성 형태(들)을 실질적으로 함유하지 않는 임의의 구현예 25-30의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
32. 적어도 약 80% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 비결정성 형태인 임의의 구현예 25-30의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
33. 적어도 약 90% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 비결정성 형태인 임의의 구현예 25-30의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
34. 적어도 약 99% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 비결정성 형태인 임의의 구현예 25-30의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
35. 화합물 (I)의 염이 실질적으로 순수한 E 또는 Z 이성질체인 임의의 구현예 20-24의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
36. 화합물 (I)의 염이 실질적으로 순수한 E 또는 Z 이성질체인 임의의 구현예 25-34 의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
37. 적어도 약 80% w/w의 화합물 (I)의 염이 E 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
38. 적어도 약 90% w/w의 화합물 (I)의 염이 E 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
39. 적어도 약 95% w/w의 화합물 (I)의 염이 E 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
40. 적어도 약 80% w/w의 화합물 (I)의 염이 Z 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
41. 적어도 약 90% w/w의 화합물 (I)의 염이 Z 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
42. 적어도 약 95% w/w의 화합물 (I)의 염이 Z 이성질체인 구현예 35의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염.
43. 적어도 약 80% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 E 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
44. 적어도 약 90% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 E 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
45. 적어도 약 95% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 E 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
46. 적어도 약 80% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 Z 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
47. 적어도 약 90% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 Z 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
48. 적어도 약 95% w/w의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염이 Z 이성질체인 구현예 36의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태.
49. 각각 도 4a 및 4와 실질적으로 같은 XRPD를 갖는 화합물 (I) 또는 이의 실질적으로 순수한 (E) 또는 (Z) 이성질체의 모노- 또는 디메실레이트염의 비결정성 형태.
50. 임의의 구현예 20-24, 35, 및 37-42의 화합물 (I)의 술폰산 또는 카르복실산염 또는 임의의 구현예 25-34, 36, 및 43-48의 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
51. 포유동물에게 구현예 50의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 포유동물에서의 자가면역질환, 염증질환, 또는 암을 치료하는 방법.
52. 상기 포유동물은 치료가 필요한 인간인 구현예 51의 방법.
53. 상기 자가면역질환은 루푸스, 심상성 천포창, 육아종 다발혈관염, 또는 류마티스 관절염인 구현예 51 또는 52의 방법.
54. 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 루푸스 신염, 자가면역용혈빈혈, 육아종 다발혈관염, 또는 심상성 천포창의 치료방법:
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 전술한 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염.
55. 상기 약제학적 조성물이 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 [1]실질적으로 순수한 ([2]E) 또는 (Z) 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 포유동물이 인간인 구현예 54의 방법.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어들은 본 출원의 목적을 위하여 정의되며 하기 의미를 갖는다. 본 출원에 사용된 모든 정의되지 않은 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"비결정성 형태"는 구별가능한 결정 격자를 가지지 않고 분자의 분자 배열이 결정의 장거리 질서 특징을 가지지 않는 고체를 나타낸다. 특히, 비결정성은 날카로운 브래그(Bragg) 회절 피크를 보이지 않는 물질을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 "화합물 (I)"은 달리 언급되지 않는 한, 하기 구조를 갖는 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 E 이성질체, Z 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물을 의미한다:
Figure pat00005
본 명세서에 사용되는 "포유동물"은 가축동물(예컨대, 개, 고양이 및 말) 및 인간을 의미한다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고 염으로 만들어진 화합물(이하, 종종 "모화합물"로서 지칭됨)의 원하는 약리적 활성을 갖는 산부가염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 부롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 전반적으로 안전하고, 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않는 담체 또는 부형제를 의미하며, 포유동물의 약제 용도에 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
질환을 "치료하는 것" 또는 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상적 증상이 질환에 노출되거나 질환의 경향을 띨 수 있는 포유동물에서 발달하지 않고 질환의 증상을 경험하거나 드러내지 않도록 야기하는 것; (2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막거나 감소시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상의 경감을 야기하는 것.
"치료적으로 유효한 양"은 질환을 치료하기 위한 치료를 필요로 하거나 또는 치료의 필요가 인식된 포유동물에게 투여될 때, 질환의 이러한 치료를 초래하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
"반용매(antisolvent)"는 본 발명의 화합물이 덜 용해하는 용매이다.
본 발명에서 논의되는 모든 분석 데이터의 경우, 특정 값이 많은 인자, 예를 들어 특정 장비, 샘플 제조 및 개별적인 조작자에 의존한다는 점이 주지되어야 한다. 다른 실험으로 특별한 분석 기술에 의해 얻어지는 데이터는 동일한 분석 기술(그러나 다른 조건 하에서 또는 다른 장비를 사용하여 얻어질 수 있음)을 사용하여 얻어진 특징적인 데이터가 ± 10%, ± 5% 또는 ± 1% 이내에서 달라지는 경우 "실질적으로 동일한 것"이다. 당해 분야의 통상의 기술자는 분석에 의해 얻어진 데이터가 제공될 때 각각의 특별한 분석 기술에 대한 특징적인 데이터를 인식할 것이다. 예를 들어, XRPD의 데이터의 특징은 결정성 고체의 경우 날카로운 피크이고 비결정성 고체의 경우 비결정성 할로(halo)이다.
본 명세서에 사용되는 "실질적으로 함유하지 않는(free)"은 화합물(또는 이의 염)의 적어도 약 70 중량%가 주어진 고체 상태 형태로서 존재하는, 화합물 (I)과 같은 화합물(또는 이의 염)을 언급한다. 예를 들어, "임의의 결정성 형태(들)이 실질적으로 없는 화합물 (I)의 염의 비결정성 형태"의 문구는 화합물 (I)의 염의 약 70 중량% 이상이 비결정성 형태이고 나머지가 결정성 형태로 존재하는 화합물 (I)의 염의 고체 상태 형태를 언급한다. 일 구현예에서, 이러한 조성물은 비결정성 형태인 적어도 약 80 중량%의 화합물 (I)의 염을 함유한다. 다른 일시양태에서, 화합물 (I)의 염의 적어도 약 85 중량%가 비결정성 형태이다. 또 다른 일시양태에서, 화합물 (I)의 염의 적어도 약 90 중량%가 비결정성 형태이다. 또 다른 일시양태에서, 화합물 (I)의 염의 적어도 약 95 중량%가 비결정성 형태이다. 또 다른 일시양태에서, 화합물 (I)의 염의 적어도 약 97중량% 또는 약 98중량%가 비결정성 형태이다. 또 다른 일시양태에서, 화합물 (I)의 염의 적어도 약 99 중량%가 비결정성 형태이다. 본 명세서에 사용되는 "약"은 기록된 값으로부터 + 또는 - 5% 편차를 의미한다. 예를 들어, 약 70 중량%의 성분을 함유하는 조성물은 상기 성분의 66.5 중량% 내지 73.5 중량%를 함유할 수 있다.
고체 혼합물 중 결정성 및/또는 비결정성 형태의 상대적인 양은 당해 분야에서 잘 알려진 바에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, X-선 회절은 고체 혼합물 중의 결정성 및/또는 비결정성 형태의 상대적인 양의 정량적인 측정을 위한 편리하고 실용적인 수단을 제공한다. X-선 회절은 혼합물 중의 주어진 화합물의 회절 피크의 세기가 혼합물 중의 상응하는 분말의 부분에 비례하기 때문에 정량적인 적용에 적합하다. 화합물 (I)의 모든 염이 비결정성일지라도, 화합물 (I)(또는 이의 염)의 임의의 결정성 형태가 혼합물 중에 존재하는 경우, 미지의 조성물 중의 결정성 화합물 (I)(또는 이의 염)의 퍼센트 조성이 측정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 측정은 화합물 (I)(또는 이의 염)의 고체 분말에 대해 수행한다. 미지의 조성물의 X-선 분말 회절 패턴은 특별한 결정성 형태의 퍼센트 비율을 확인하기 위하여 화합물 (I)(또는 이의 염)의, 만약에 있다면, 순수한 결정성 형태를 함유하는 알려진 정량적인 표준과 비교할 수 있다. 비결정성 형태가 조성물의 주요 부분인 경우, 그 양은 분석의 고체 대상의 전체 중량과 추가로 비교할 수 있다. 이것은 미지의 고체 분말 조성물의 회절 패턴의 피크의 상대적인 세기를 순수한 알려진 샘플의 X-선 회절 패턴 유래 검정 곡선과 비교함으로써 수행한다. 상기 곡선은 화합물 (I)(또는 이의 염)의 결정성 형태의 순수한 샘플의 가장 강한 피크에 대하여 X-선 분말 회절 패턴에 기초하여 검정될 수 있다. 검정 곡선은 당해 기술 분야에 알려진 방식으로 얻을 수 있다. 예를 들어, 상이한 양의 화합물 (I)(또는 이의 염)의 결정성 형태의 5개 이상의 인위적인 혼합물을 제조할 수 있다. 비제한적인 예에서, 이러한 혼합물은 각각의 결정성 형태에 대해 2%, 5%, 7%, 8%, 및 10%의 화합물 (I)(또는 이의 염)을 함유할 수 있다. 그 다음, X-선 회절 패턴을 표준 X-선 회절 기술을 사용하여 각각의 인위적인 혼합물에 대해 얻는다. 피크 위치의 약간의 변화는, 필요에 따라, 측정되는 피크의 자리를 조정하여 설명할 수 있다. 그 다음 각각의 인위적인 혼합물에 대한 선택된 특징적인 피크(들)의 세기를 결정성 형태의 알려진 중량 퍼센트에 대해 플롯팅한다. 결과적인 플롯이 미지의 샘플 중 화합물 (I)(또는 이의 염)의 결정성 형태의 양의 측정을 허용하는 검정 곡선이다. 화합물 (I)(또는 이의 염)의 결정성 및 비결정성 형태의 미지의 혼합물의 경우, 검정(calibration) 혼합물의 이러한 피크의 세기 대비, 상기 혼합물의 선택된 특징적인 피크(들)의 세기를 조성물 중의 주어진 결정성 형태의 퍼센트를 결정하는데 사용할 수 있으며, 나머지는 비결정성 물질인 것으로 결정된다. 전체적인 결정도는 다음과 같이 결정될 수 있다: % 결정도=(C/A+C-B) X 100, 여기서 C는 결정성 피크 아래의 면적이고, A는 비결정성 할로 아래의 면적이며, B는 공기 산란, 형광 등으로 인한 백그라운드 노이즈이다.
본 명세서에서 사용되는 "실질적으로 순수한"은, 기하 또는 다형의 이성질체 형태와 관련하여, 화합물(또는 이의 염 또는 이의 염의 비결정성 형태)의 70 중량% 이상이 주어진 이성질체 형태로 존재하는 화합물 (I)과 같은 화합물(또는 이의 염 또는 이의 염의 비결정성 형태)을 언급한다. 예를 들어, "화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (E) 이성질체이다"라는 문구는 (E) 이성질체 형태인 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 70 중량%를 갖는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태를 언급하고, "화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다"라는 문구는 (Z) 이성질체 형태인 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 70 중량%를 갖는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태를 언급한다. 일 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 80 중량%는 (Z) 형태이다. 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 85 중량%는 (Z) 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 90 중량%는 (Z) 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 95 중량%는 (Z) 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97 중량%, 또는 약 98 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 97 중량%, 또는 약 98 중량% 는 (Z) 형태이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99 중량%는 (E) 형태이거나 또는 화합물 (I)의 염 또는 상기 염의 비결정성 형태의 적어도 약 99 중량%는 (Z) 형태이다. 화합물 (I)이 실질적으로 순수한 E 또는 Z 이성질체로 존재할 때 유사한 분석을 적용한다. 본 명세서에 사용되는 "약"은 기록된 값으로부터 + 또는 - 5% 편차를 의미한다. 예를 들어, 성분의 약 70 중량%를 함유하는 조성물은 상기 성분의 66.5 중량% 내지 73.5 중량%를 함유할 수 있다. 고체 혼합물 중의 (E) 및 (Z) 이성질체의 상대적인 양은 당해 기술 분야에 잘 알려진 바에 의해 측정될 수 있다. 하나의 이러한 방법이 이하에 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 "급성"은 빠른 개시 및/또는 짧은 경과를 갖는 질환을 의미한다
치료 결정은 공식적인 또는 비공식적인 알고리즘의 가이드라인을 종종 따른다. 치료 옵션은 종종 일차 선택 요법, 이차 선택 요법, 삼차 선택 요법 등. 치료 차수 선택으로 분류하여 우선 순위를 매길 수 있다. 일차 선택요법은 시도되는 제1 요법이다. 다른 옵션 이상의 이의 우선권은 일반적으로 (1) 효능, 안전성 및/또는 내약성의 이의 가장 우수한 이용가능한 조합에 대한 임상 시험 증거에 기초하여 공식적으로 추천되거나 또는 (2) 임상의사의 임상 경험에 기초하여 선택된다. 일차 선택요법이 문제를 해결하는 것을 실패하거나 또는 참을 수 없는 부작용을 생성하는 경우, 추가적인 (이차 선택) 요법으로 대체되거나 또는 치료 처방에 추가될 수 있고, 삼차 선택요법 등이 뒤따른다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 "일차" 요법은 누군가 특별한 질환 또는 상태로 진단되고 표준 진료로 분류될 수 있는 경우 일반적으로 제공되는 요법을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "유지 요법"은 질환을 갖는 환자에게 투여되는 요법의 초기 경과에 뒤이어 투여되는 요법, 치료 처방 또는 요법의 과정을 의미한다. 유지 요법은 초기 치료에 의해 달성되는 건강의 개선을 유지하고 및/또는 초기 요법에 의해 달성되는 이익을 증가시키기 위하여, 질환의 진행을 중단, 감속 또는 심지어 역으로 하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "발적"은 만성 질환의 악화를 의미한다. 때때로 급성 악화(flare-up)로 언급되며, 발적은 나타나 왔던 질환의 증상이 일시적으로 급작스럽게 악화될 때 발생한다. 예를 들어, 많은 관절염 상태에서 관절은 경직성, 통증 및 붓기의 악화와 함께 심해질 수 있다.
화합물이 (R) 입체이성질체(예를 들어, 화합물 (I))로 표시되는 경우, 불순물로서 상응하는 (S) 입체이성질체, 즉 (S) 입체이성질체가 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만으로 존재할 수 있다는 것으로 당해 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식으로 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적으로 유효한 양은 일(day) 당 포유동물 체중 g 당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있으며, 단회 또는 반복 투여로 투여될 수 있다. 적합한 용량 수준은 일 당 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 일 당 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 일 당 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 상기 용량은 일 당 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 상기 용량은 약 200 mg 내지 약 350 mg/bid 또는 500 mg 내지 650 mg qd일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물을 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 활성성분, 특히 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제의 형태로 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉 화합물 (I), 화합물 (I)의 술폰산 염, 화합물 (I)의 카르복실산 염 또는 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염의 비결정성 형태 및 상기 개시된 것들의 임의의 구현예의 투여되는 실제적인 양은 치료되는 질환의 중증도, 포유동물의 연령 및 상대적인 건강 상태, 이용되는 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따라 다를 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음의 경로 중 어느 하나로 약제학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제로), 국소, 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 일일 용량 처방을 이용한 경구 방식이며, 이는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐, 반고체, 분말, 제어방출제제, 장용 코팅 또는 지연방출제제, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 가질 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여 방식(예를 들어, 경구 투여용, 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생물학적 이용도와 같은 다양한 인자에 의존할 것이다. 최근에, 약제학적 제형은 생물학적 이용도가 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여 나쁜 생물학적 이용도를 나타내는 약물에 대해 특히 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 활성물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지된 10 내지 1,000 nm 범위의 크기의 입자를 갖는 약제학적 제형을 기재하고 있고, 미국특허 제5,145,684호는 약물 물질을 표면 개질제의 존재 하에 나노입자(400 nm의 평균 입자크기)로 분쇄한 다음 액체 매질 중에 분산시켜 현저하게 높은 생물학적 이용도를 나타내는 약제학적 제형을 제공하는 약제학적 제형의 제조를 기재하고 있다.
상기 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제, 계면활성제, 희석제, 완충제, 항부착제, 유동화제, 친수성 또는 소수성 고분자, 지연제, 안정화 작용제 또는 안정화제, 붕해제 또는 초붕해제, 항산화제, 소포제, 충진제, 향, 착색제, 윤활제, 흡착제, 방부제, 가소제 및 감미제와 조합하여 본 명세서에 개시된 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 돕고, 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 이익에 부정적으로 영향을 주지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있고, 또는 에어로졸 조성물의 경우 당해 기술 분야에 일반적으로 이용가능한 가스성 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀(rice), 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 페트로륨, 동물, 식물 또는 합성 기원, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 특히 주입가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 식염수, 덱스트로스 수용액, 및 글리콜을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 비강내로 투여될 수 있다. 비강내 제형은 당해 분야에 알려져 있으며, 예를 들어 미국특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호를 참조하고, 이들 각각은 본 명세서에서 참조로 포함된다. 부형제의 선택은 비강 투여 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 또는 분말의 성질에 의존할 것이다. 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 및 분말의 형태일 수 있다. 이들 제형은 에어로졸, 미스트, 또는 분말로서 투여되고, 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 질소, 이산화탄소 등을 사용한 가압 팩 또는 네불라이저로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 본 명세서에 개시된 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
국소 제형은 액체, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 상기 제형은 중량 퍼센트(wt%) 에 기준하여, 전체 제형 기준으로 약 0.01 내지 99.99 wt%의 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이고, 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제로 균형잡힐 것이며, 단회 또는 반복 투여로 투여될 수 있다. 적합한 부형제는 고분자, 계면 활성제, 완충제 또는 pH 조정제, 긴장성 및 삼투압 조정제(들), 방부제 및 분산제를 포함한다.
다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 기재되어 있다.
제형 내 화합물의 수준은 당업자가 이용하는 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 퍼센트(wt%)에 기준하여, 전체 제형 기준으로 본 명세서에 개시된 화합물의 약 0.01 내지 99.99 wt%을 함유할 것이고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이때 함께하는 약물의 조합은 어느 하나의 약물 단독보다 더욱 안전하고 더욱 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다른 겹치는 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더욱 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 점이 고려된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
상기 조합은 본 발명의 화합물과, 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 위험을 예방, 치료, 제어, 개선, 또는 감소시키는데 사용되는 다른 약물과의 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이에 따라 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2의 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며 각각의 성분의 유효 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다.
포유동물이 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 알러지 질환을 앓거나 이를 앓을 위험성이 있는 경우, 본 발명의 화합물이 임의의 조합으로 다음의 치료제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: 면역억제제(예를 들어, 타크로리무스, 이에틸스틸브, 라파마이신, 메토트렉세이트, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 머캡토퓨린, 마이코페놀레이트, 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드 항염증 약물(예를 들어, 살리실레이트, 아릴알카노산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브, 또는 술포나닐리드), Cox-2-특이적 억제제(예를 들어, 발데콕시브, 셀레콕시브, 또는 로페콕시브), 레블루노마이드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노시클린, TNF-알파, 결합 단백질(예를 들어, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터류킨-2, 알러지 백신, 항히스타민, 안티류코트리엔, 베타-항진제, 테오필린, 및 항콜린작용약물.
포유동물이 B-세포 증식성 장애(예를 들어, 혈장 세포 골수종)를 앓거나 이를 앓을 위험성이 있는 경우, 포유동물은 본 명세서에 개시된 화합물과 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항암제는 전아폽토시스 제제(proapoptotic agent)이다. 항암제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 다음 중 임의의 것을 포함한다: 고스폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티니브(글리벡TM), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조미브, 트라스투주마브, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 또한 "파클리탁셀"로도 언급되는 TaxolTM [이는 미소관 형성을 증가시키고 안정화시킴으로써 작용하는 잘 알려진 항암제임], 및 도세탁솔, 예컨대 TaxotereTM. 공통의 구조적 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물이 또한 안정화된 미소관으로 인하여 G2-M 기로 세포를 어레스트하는 능력을 가지는 것으로 밝혀졌고 본 명세서에 기재된 화합물과 조합하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가적인 예는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들어, 리툭산)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 악시비신; 악라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리마인; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카젤레신; 세데핀골; 칼로람부실; 시로레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파마이드; 시타라빈; 다카바진; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II, 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1 b; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 루무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 메렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 머캡토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노칼라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오페파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토레린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제는 다음을 포함한다: 20-에피-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 안티-도살라이징 모르포제네틱 단백질-1; 안티안드로겐; 프로스타틱 칼시노마; 안티에스트로겐; 안티테오플라스톤; 안티센스 올리고누클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절자; 아폽토시스 조절자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 백카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베투린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사마이드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카틸레이지 유래 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르른스(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클래드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로레린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체, 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 프마스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가도리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비사세타마이드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 류케미아 억제 인자; 류코사이트 알파 인터페론; 류프로리드+에스트로겐+프로게스테론: 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지방성 디사카라이드 펩티드; 친지방성 플래티늄 화합물; 리쏘클리나마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린(lysofylline); 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 코리오닉 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+이에틸스틸베 세포 벽 sk; 모피다몰; 다약물 저항성 유전자 억제제; 다종양 억제제 1-기초의 요법; 머스타드 항암제; 미카페록사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자마이드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 플라우라민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라바크틴; 파젤리프틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴일 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플래티늄 복합체; 플래티늄 화합물; 플래티늄-트리아민 복합체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란틴 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기초의 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이티드 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔리프틴 데메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R11 레티나마이드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱스; 세무스틴; 세네센스 유래된 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절자; 단일 사슬 안티겐-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로카프테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스프렐로펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아마이드; 스트로메일신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로메라세 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 티로이드 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로게니탈 시누스-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 에리트로사이트 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하는데 유용한 천연 생성물의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 빈카 알칼로이드(예를 들어, 이에틸스틸, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에포토사이드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 조절자(예를 들어, 인터페론 알파)를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 알킬화제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸에니민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물과 조합하는데 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 안티에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 안티안드로겐(예를 들어, 플루타마이드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)를 포함한다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 작용제는 플래티늄 배위 복합체(예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진), 아드레노코르티칼 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미소관으로 인하여 세포를 G2-M 기로 어레스트시킴으로써 작용하고 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항암제의 예로는 다음의 시판 약물 및 개발 중인 약물을 제한 없이 포함한다: 에르불로졸(또한 R-55104로 알려짐), 돌라스타틴 10(또한, DLS-10 및 NSC-376128로 알려짐), 미보불린 이세티오네이트(또한 CI-980로 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(또한 NVP-XX-A-296로 알려짐), ABT-751 (압보트, 또한 E-7010로 알려짐), 알토리르틴(예컨대 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴(예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴9), 세마도틴 히드로클로라이드(또한 LU-103793 및 NSC-D-669356로 알려짐), 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(또한 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로 알려짐), 에포틸론 D(또한 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N- 옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (또한 BMS-310705로 알려짐), 21-히드록시에포틸렌 D(또한 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로 알려짐), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE(또한, NSC-654663로 알려짐), 소블리도틴(또한 TZT-1027로 알려짐), LS-4559-P(파마시아, 또한 LS-4577로 알려짐), LS-4578(파마시아, 또한 LS-477-P로 알려짐), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(아벤티스), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이치), FR-182877(푸지사와, 또한 WS-9885B로 알려짐), GS-164(타케다), GS-198(타케다), KAR-2(헝가리안 아카데미 오브 사이언스), BSF-223651 (BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로 알려짐), SAH-49960(릴리/노바티스), SDZ-268970(릴리/노바티스), AM-97(아르마드/교와 하꼬), AM-132(아르마드), AM-138(아르마드/교와 하꼬), IDN-5005(인데나), 크립토피신 52(또한 LY-355703으로 알려짐), AC-7739(아지노모토, 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCl로 알려짐), AC-7700(아지노모토, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A로 알려짐), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(또한 NSC-106969로 알려짐), T-138067(툴라리크, 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로 알려짐), COBRA-1 (파커 후게스 인스티튜트, 또한 DDE-261 및 WHI-261로 알려짐), H10(칸사스 스테이트 유니버시티), H16(칸사스 스테이트 유니버시티), 온코시딘 A1(또한 BTO-956 및 DIME로 알려짐), DDE-313(파커 후게스 인스티튜트), 피지아노리드 B. 라우리말리드, SPA-2(파커 후게스 인스티튜트), SPA-1(파커 후게스 인스티튜트, 또한 SPIKET-P로 알려짐), 3-IAABU(시토스켈레톤/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신, 또한 MF-569로 알려짐), 나르코신(또한 NSC-5366로 알려짐), 나스카핀, D-24851(아스타 메디카), A-105972(압보트), 헤미아스텔린, 3-BAABU(시토스켈레톤/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신, 또한 MF-191로 알려짐), TMPN(아리조나 스테이트 유니버시티), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라리크), 몬사트롤, 이나노신(또한, NSC-698666로 알려짐), 3-1AABE(시토시토스켈레톤/마운트 시나이 스쿨 오브 메디신), A-204197(압보트), T-607(투이아리크, 또한 T-900607로 알려짐), RPR-115781(아벤티스), 엘레우테로빈스(예컨대 데스메틸에레우테로빈, 데사에틸에레우테로빈, 이소에레우테로빈 A, 및 Z-에레우테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(아스타 메디카), D-68144(아스타 메디카), 디아조나미드 A, A-293620(압보트), NPI-2350(네레우스), 탁칼로놀리드 A, TUB-245(아벤티스), A-259754 (압보트), 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴(또한 NSCL-96F037로 알려짐), D-68838(아스타 메디카), D-68836(아스타 메디카), 미오세베린 B, D-43411(젠타리스, 또한 D-81862로 알려짐), A-289099(압보트), A-318315(압보트), HTI-286(또한 SPA-110로 알려짐, 트리플루오로아세테이트 염)(위에트), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007 (내셔널 헬쓰 리서치 인스티튜트), 및 SSR-250411(사노피).
포유동물이 혈전색전성 장애(예를 들어, 뇌졸중)를 앓거나 또는 이를 앓을 위험성이 있는 경우, 포유동물은 본 명세서에 개시된 화합물과 하나 이상의 다른 항 혈전색전성 작용제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 항 혈전색전성 작용제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 다음 중 임의의 것을 포함한다: 혈전용해제(예를 들어, 알테플라스 아니스트렙라스, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와르파린, 다비가트란(예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747 (프라수그렐, LY640315), 크시메라가트란, 또는 BIBR 1048.
실험
분석 방법
1H-NMR 실험은 브룩커 AV400 (1H 주파수: 400 MHz) 상에서 수행하였다. 각각의 샘플의1H-NMR 실험은 DMSO-d6 또는 CDCl3 중에서 수행하였고 각각의 샘플은 약 5 mg/mL 농도로 제조하였다.
이온 크로마토그래피는 1.5 ml/min로 30℃에서 AG11-HC 컬럼 가드를 사용하여 디오넥스 이온팩 AS11-HC, 4 x 250 mm 컬럼이 장착된 디오네드 ICS-3000 이온 크로마토그래프 상에서 수행하였다. 용리액은 5 mM NaOH이었다. 이온은 전도성 검출기를 사용하여 검출하였다.
XRPD 분석은 Cu K-알파 방사선 원을 사용하여 3 내지 30 °2-세타(투입 물질을 분석할 때 3 내지 50 °2-세타)로 샘플을 스캐닝하여 지멘스 D5000 회절기 상에서 수행하였다. 물질을 XRPD 샘플 홀더 내로 삽입된 유리 디스크 상에서 부드럽게 압축시켰다. 그 다음 샘플을 반사 모드로 작동하는 회절기 내로 로딩하고 분석하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 컬럼 히터, 구배 용리 커패빌리티, 오토샘플러 및 UV 검출기가 장착된 아질런트 1100 상에서 수행하였다. 컬럼은 40℃의 조르박스 SB-페닐이었으며 용리액은 0.1% 메탄 설폰산을 사용한 물/메탄올 구배이었고 UV 검출은 225 nm에서 수행하였다. 전체 작동 시간은 8분이었다. 하기 구배를 사용하였다(A는 물이고, B는 메탄올임):
Figure pat00006
실시예 1
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure pat00007
단계 1
DCM (40 mL) 중의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4- 페녹시 - 페닐) 피라졸로 [3,4-d] 피리미딘-1-일]-1-피페리딜]-3-옥소-프로판니트릴 (15 g, 3.12 mmol), 2-메틸-2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]프로판알 (794.25 mg, 3.74 mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃의 피롤리딘 (1.54 mL, 18.71 mmol)을 첨가하고, 이후 TMS-Cl (1.58 mL, 12.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고 1 M 포타슘 포스페이트 버퍼(pH 3)로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 유기층을 1 M 포타슘 포스페이트 버퍼(pH 3)로 1회 이상 세척하였다. 유기 층을 pH 1.5의 1 M 포타슘 포스페이트 버퍼로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수성 상은, 불순물은 원하는 생성물을 함유하였으며, 반면 불순물이 유기상에 체류하였다. 수성 상을 1 M 포타슘 포스페이트(pH 7)로 중화시키고 이소프로필아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 농축시켜, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 >99% HPLC 순도를 갖는 폼으로서 얻었다. MS (pos. ion) m/z: 666 (M+1).
높은 수준의 잔류 용매를 함유하는 폼을 2 M HCl에 용해시키고 수득된 용액을 진공 하에 두어 잔류 유기 용매를 제거하였다. 이어서 상기 용액의 pH를 ~7로 조정하고 수득된 페이스트를 여과한 후 가열 없이 진공 하에서 건조시켰다. 이것은 최대 10%까지의 잔류 물을 함유하는 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 분리를 초래하였다. 가열 없이 진공 하의 건조는 물 수준을 감소시키나 불순물의 발생을 유도하였다.
단계 1A
대안적으로, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 이소프로필아세테이트 용액을 4 부피로 농축시키고 0℃에서 헵탄(20 부피)에 첨가할 수 있다. 수득된 현탁액을 하룻밤 동안 0℃에서 교반하고 생성물을 여과한 후, 헵탄으로 2회 세척하고 진공 하에서 2일 동안 45℃에서 건조시켜 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 자유 유동성 고체로서 85 내지 90% 수율로 얻었다. 그러나, 이러한 방법으로 얻어진 고체는 높은 잔류 용매(3.9 중량% 이소프로필아세테이트 및 1.7 중량% 헵탄)를 함유하였다. 또한, 분해 생성물이 45℃ 미만에서의 건조 과정 동안 관찰되었기 때문에 유리 염기 형태가 매우 안정하지 않았다.
염 형성
실시예 2
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 헤미설페이트 및 설페이트 염의 제조
헤미설페이트:
EtOAc (60 mL, 15 vol) 중의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (4.2 g)의 용액에 대기 온도에서 EtOAc (20 mL, 5 vol) 중의 황산(0.31 g, 0.17 mL, 0.5 eq)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 ~2시간 동안 대기 온도에서 교반한 다음 4시간 동안 40℃에서 교반한 뒤 적어도 1시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 여과 및 진공 하의 대기 온도에서의 건조 후에, 1.5 g의 백색 분말을 얻었다. 대기 온도에서의 헤미설페이트의 용해도는 물 중에서 > 100 mg/mL이었다.
설페이트 염
EtOAc (8 mL, 10 vol) 중의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (810 mg) 용액에 대기 온도에서 EtOAc (2.5 mL, 5 vol) 중의 황산(0.06 mL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 2시간 동안 40℃에서 교반한 다음 적어도 1시간 동안 대기 온도로 냉각시켰다. 여과 후, 고체를 1시간 동안 아르곤 하에 석션하여 건조시켜 백색 분말(0.68 g)을 69% 수율로 얻었다.
Figure pat00008
실시예 3
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 히드로클로라이드의 제조
대기 온도에서 CH2Cl2 (1 ml) 중의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (100 mg, 0.15 mmol) 용액에 2 당량의 HCl (0.3 mmol, 1:1 디오악산: CH2Cl2 중의 2M HCl 0.15 ml)을 첨가하였다. 수득된 균질한 용액을 1시간 동안 대기 온도에서 교반하고 15 부피의 에틸아세테이트(CH2Cl2) 대비)에 적가하여 백색 고체를 형성시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 대기 온도에서 숙성시키고 19시간 동안 2 내지 8℃에 방치하였다. 여과하고 에틸에세테이트로 여과 케이크를 세척한 후 건조시켜 백색 고체를 얻었다. XRPD에 의한 분석은 비결정성 고체의 형성을 나타내었다. 1H-NMR 및 IC 분석 모두 염의 형성을 나타내었다. IC는 모노- HCl 염의 형성을 나타내었다.
Figure pat00009
실시예 4
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 모노- 및 디-메실레이트 염의 제조를 위한 일반적인 과정
대기 온도에서 CH2Cl2(1 ml) 중의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (100 mg, 0.15 mmol) 용액에 1 당량의 메탄술폰산(0.15 mmol, CH2Cl2 중의 74 mg/ml 용액의 0.2 ml) 또는 2 당량의 메탄술폰산(0.3 mmol, CH2Cl2 중의 74 mg/ml 용액의 0.4 ml) 중의 어느 하나를 첨가하였다. 수득된 균질한 용액을 1시간 동안 대기 온도에서 교반하고 10 부피의 반용매(에틸아세테이트, 메틸 터트-부틸에테르(MTBE), 또는 시클로헥산)(CH2Cl2 대비 10 ml)에 적가하여 백색 고체를 형성시켰다. 혼합물을 1시간 동안 대기 온도에서 숙성시키고 19시간 동안 2 내지 8℃에서 방치하였다. 여과하고 반용매로 여과 케이크를 세척한 후 건조하여, 백색 고체를 얻었다. XRPD 분석은 비결정성 고체의 형성을 나타내었다. 1H-NMR 및 IC 분석 모두는 염의 형성뿐만 아니라 상대이온 비율을 나타내었다.
대안적으로, 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 4 부피의 이소프로필아세테이트 중에 용해시키고 0℃에서 6 부피의 이소프로필아세테이트 중의 2 당량의 메탄술폰산에 첨가하여 디메실레이트 염을 생성시킬 수 있다.
Figure pat00010
1. 이론적 메실레이트 함량, 모노메실레이트 =12.6% 및 디메실레이트 =22.4%, ND= 측정되지 않음
실시예 5
카르복실레이트 염의제조를 위한 일반적인 과정
대략 20 mg의 화합물 (I)을 최소량의 할당된 용매 시스템 중에 용해시켰다. 이어서 이들을 할당된 용매 중에 용해되거나 슬러리화된 적절한 당량수의 상대이온과 혼합하였다.
화합물 (I)이 선택된 용매 중에 불용성인 경우, 샘플의 슬러리를 300 μL 첨가 후에 사용하였다.
산이 선택된 용매 중에서 불용성인 경우, 산의 슬러리를 300 μL 첨가 후에 사용하였다.
산이 액체인 경우, 산을 할당된 용매의 스톡 용액 유래 용해된/슬러리화된 화합물 (I)에 첨가하였다.
화합물 (I)의 혼합물로부터 초래된 현탁액/침전물을 약 48시간 동안 4시간의 사이클로 대기((약. 22℃) 온도 내지 40℃로 온도를 사이클 처리하였다(각각의 4시간 기간 이후 냉각/가열 속도는 약 1 ℃/min이었음). 혼합물을 육안으로 체크하고 존재하는 임의의 고체를 분리하고 분석 전에 대기 온도에서 건조시켰다. 고체가 존재하지 않는 경우, 샘플을 대기에서 증발시켰다. 상기 요약된 처리 이후 비결정성 물질을 생성한 샘플을 재용해시키고 대기 온도((약 22℃)에서 반용매((터트-부틸메틸에테르) 첨가 방법을 사용하여 침전시켰다. 즉, 더이상의 침전이 눈으로 관찰될 수 없을 때까지 또는 더 이상의 반용매가 첨가될 수 없을 때까지, 선택된 반용매를 각각의 용액에 첨가하였다. 이러한 제조에 사용된 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, THF 및 MTBE이었다. 사용된 산은 옥살산, L-아스파르트산, 말레산, 말론산, L-타르타르산, 및 푸마르산이었다.
실시예 6
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 헤미시트레이트 염의 제조를 위한 일반적인 과정
에탄올(50 ml) 중의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (5 g, 7.5 mmol) 용액에 2 ml의 물 중에 용해된 시트르산(720.5 mg, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 대기 온도에서 교반하고, 추가적인 0.5 ml의 물을 첨가한 후 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공에서 검으로 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 이러한 과정을 2회 이상 반복한 다음 CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 농축시켜, 백색 고체를 얻었으며 이를 4시간 동안 40 C에서 감압 하에 텀블 건조시킨 다음, 19시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 5.4 g의 고체를 얻었다. XRD 분석은 비결정성 고체의 형성을 나타내었다.
실시예 7
개 낙엽 천포창 연구
코와 발에 낙엽 천포창의 특징적인 일차 표출을 갖는 30 kg 도베르만 개에게 고용량 코르티코스테로이드(전형적으로 1-2 mg/kg)의 천포창을 위한 일반적인 치료 대신에 BTK 억제제인 (R,E)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 매일 500 mg의 경구 용량으로 투여하였다. 이러한 용량은 첫번째 용량 이후 24시간째에 취한 혈액으로 확인한 바와 같이 대략 70%의 각각의 용량 이후 24시간째 BTK 점유율의 수준을 초래하였다.
개는 3일 이내에 단일 요법으로서의 약물에 임상적으로 반응하였으며, 주인은 식이 및 보행이 개선되는 것을 알아차렸다. 일주일 째 후속 방문에서 주인과 관찰하는 수의사 모두 전반적인 건강이 개선되고 천포창 상처의 치유가 시작되었음을 보고하였다. 관찰하는 수의사는 상기 개선이 "코르티코스테로이드와 같다"고 평가하였으며 코르티코스테로이드 요법을 시작할 필요가 없다고 추천하였다. 개에서의 잘 알려진 코르티코스테로이드와 같은 부작용, 예컨대 다뇨증, 다음증, 다식증 또는 체중 증가가 관찰되지 않았다.
치료 2주 후, 개의 전반적인 건강이 우수하였으며 피부 상처가 지속적으로 개선되었다. 4주까지, 피부 상처는 완전히 치유되었다(도 1 및 도 2 참조).
이러한 실험의 놀라운 결론은 BTK 억제제의 적합한 용량이 개의 낙엽 천포창을 위한 급성 치료로서 효과적이며 안전하며, 코르티코스테로이드 요법에 대한 필요를 대체한다는 것이다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 개 PF 및 인간 PV는 많은 유사한 특징들을 공유하며 이는 개 질환의 관찰로부터 인간 질환에 대한 치료 효과의 일반화를 신뢰할 수 있게 한다.
개 낙엽 천포창(PF) 및 인간 심상성 천포창(PV)의 비교
천연 발생 자가면역 수포 질환 개 PF 인간 PV
표피 단백질에 대한 자가항원 √ √
결코 자발적으로 해결되지 않음 √ √
치료의 버팀목 고용량 코르티코스테로이드 √ √
코르티코스테로이드 1 내지 2주에 이른 질환 반응 √ √
코르티코스테로이드로 전체 질환 제어에 4 내지 12주 걸림 √ √
유지 치료 없이 재발 √ √
첫번째 해에 높은 사망율, 고용량 코르티코스테로이드로 인한 것으로 부분적으로 추정됨 √ √
또한, 개 PF를 급속하게 제어하는 (R,E)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴의 능력은 적합한 용량의 BTK 억제제가 인간 PV에서만이 아닌 코르티코스테로이드가 급성으로 사용되는 다른 질환에서도 코르티코스테로이드를 대체할 수 있음을 제안한다.
제형 실시예
하기는 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다.
비경구 조성물
주사로 투여하기에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 적어도 20 mg/mL로 충분한 양의 MSA를 사용하여 pH 2.2로 조절된 탈이온수 중의 2% HPMC, 1% 트윈 80 중에 용해시킨다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태에 넣는다.
경구 조성물
경구 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 400 mg의 본 명세서에 개시된 화합물 및 다음의 성분을 친밀하게 혼합하고 단일 스코어드 정제로 압축한다.
정제 제형
다음의 성분을 친밀하게 혼합하고 단일 스코어드 정제로 압축한다.
성분 정제당 양
Mg
본 발명의 화합물 400
옥수수전분 50
크로스카멜로스 소듐 25
락토스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
다음의 성분을 완전히 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐 내에 로딩한다.
성분 캡슐 당 양
mg
본 발명의 화합물 200
분무건조된 락토스 148
마그네슘 스테아레이트 2
흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 20 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 소듐 클로라이드 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 전달에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨데 네불라이저에 넣는다.
국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 1.75 g의 히드록시프로필셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 이어서 수득된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브에 넣는다.
안약 용액 조성물
약제학적 안약 용액 조성물을 제조하기 위하여, 100 mg의 본 명세서에 개시된 화합물을 100 mL의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과한다. 이어서 수득된 등장성 용액을 안약 투여에 적합한 안약 전달 유닛, 예컨대 점안 용기에 넣는다.
비강 분무 용액
약제학적 비강 분무 용액을 제조하기 위하여, 10 g의 본 명세서에 개시된 화합물을 30 mL의 0.05M 포스페이트 완충액(pH 4.4)과 혼합한다. 상기 용액을 각 적용에 대해 100㎕의 분무로 전달하도록 설계된 비강 투여기에 넣는다.

Claims (1)

  1. 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 사용.
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