KR20080066938A - 질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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다카히로 도요시마
도시노부 사사키
치카라 호시노
마사카즈 다케다
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깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 갖는 신규 화합물 및 그것을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 등(식중, Y1은 N 또는 C(R4); Y2는 N 또는 C(R5); R4 및 R5는 독립적으로 알킬기, 수소 원자 등; R1 및 R2 중 어느 하나는 치환 가능한 아릴기, 알콕시기 또는 치환 가능한 복소환기; R1 및 R2 중 다른 하나는 할로알킬기, 시아노기, 할로겐 원자 등; R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기임) 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 그들을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008032084368-PCT00059
크산틴옥시다아제, 요산 배설, 질소 함유 복소환 화합물, 의약 조성물.

Description

질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물{NITROGENATED HETEROCYCLIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 크산틴옥시다아제 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 갖는 질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
고요산혈증의 주요한 원인은 요산 산생의 항진과 요산 배설의 저하이다. 전자의 주요한 원인은 크산틴옥시다아제(이하, "X.O."라고도 칭함)에 의한 요산의 과잉 산생이다. 또한 후자는 요세관에서의 요산 재흡수 작용의 항진이며, 주요 메커니즘으로는 인간 요산 트랜스포터(이하, "URAT1"이라고도 함)의 항진 작용이다. 요산은 물에 잘 녹지 않기 때문에 고요산혈증이 되며, 혈중의 요산이 과잉해지면 관절 등에 요산의 결정이 석출하여 급성 관절염 발작(통풍)이나 만성적인 골·관절에 변화를 초래한다. 더욱이 요로 결석이나 신장애(통풍신)의 합병증이 문제가 된다.
현재, 통풍, 고요산 혈증의 치료약으로서 X.O. 저해제인 알로프리놀이 자주 사용되고 있다. 그 이외에, 특허 문헌 1∼4에는 X.O. 저해 작용을 갖는 고요산 혈증 치료제가 개시되어 있다. 요산 재흡수의 억제(요산 배설 촉진) 작용을 갖는 벤 즈브로마론도 치료약으로 이용되고 있다. 기타 약제로서 프로베네시드 등을 들 수 있는데, 약효가 약하여 아직 빈번하게 사용되고 있지는 않다. 또한 특허 문헌 5에 개시되어 있는 비아릴 화합물 또는 디아릴에테르 화합물은 요산 배설 촉진 작용을 갖는 약제로서 보고되고 있다.
특허 문헌 1: 특허 제3399559호 명세서
특허 문헌 2: 특허 제3220987호 명세서
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 2002-105067호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제03/064410호 팜플렛
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 2000-001431호 공보
(발명이 해결하고자 하는 과제)
그러나, X.O. 저해제인 알로프리놀은 대사산물인 옥시프리놀이 체내 축적성을 가지며, 나아가서는 발진, 신기능 저하, 간염 등의 부작용이 보고되고 있어 처방하기 쉬운 약제라고는 할 수 없다. 또한 요산 재흡수의 억제(요산 배설 촉진) 작용을 갖는 벤즈브로마론도 극증간염 등의 중독한 부작용이 보고되고 있으며, 또한 결석의 원인도 되어 적절한 사용의 제한이 의무지어져 있어 처방하기 쉬운 약제라고는 할 수 없다. 특허 문헌 1∼4에 기재된 X.O. 저해 작용을 갖는 고요산 혈증 치료제는 임상상의 유용성은 미지수이다. 특허 문헌 5에 기재된 비아릴 화합물 또는 디아릴에테르 화합물은 개개의 약리 작용은 선행품과 비교하여 약한 것이다. 해당 분야의 치료약의 대부분은 시판된지 수십년 지난 것이 많으며, 현재 의료 현장에 있어서 치료의 선택지를 넓히는 의미에서 새로운 치료약이 요망되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은, X.O. 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 갖는 신규 화합물 및 그것을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 특정한 구조를 갖는 질소 함유 복소환 화합물이 X.O. 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 가지고 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
〔1〕하기 화학식 (I)
Figure 112008032084368-PCT00001
(식중, Y1은 N 또는 C(R4); Y2는 N 또는 C(R5); R4 및 R5는 독립적으로 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기; R1 및 R2 중 어느 하나는 할로알킬기, 시아노기, 카르바모일기 또는 할로겐 원자; R1 및 R2 중 다른 하나는 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음), 알콕시기, 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기, 티아졸릴기 또는 피롤릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기;
R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기이다. 단, Y2가 CR5일 때에는 R2와 함께 치환기로서 할로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기 혹은 알콕시기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠환 혹은 피리딘환을 형성하고 있을 수도 있고, 그 환 상의 인접하는 치환기가 환을 형성하고 있을 수도 있음.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔2〕하기 화학식 (I-A) 또는 (I-B)
Figure 112008032084368-PCT00002
Figure 112008032084368-PCT00003
(식중, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기;
R1a 및 R2a 중 어느 하나는 할로알킬기, 시아노기 또는 할로겐 원자;
R1a 및 R2a 중 다른 하나는 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음), 알콕시기 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기, 티아졸릴기 또는 피롤릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기;
R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기임)로 표시되는, 상기 〔1〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔3〕R1a가 시아노기인, 상기 〔2〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔4〕R2a가 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음)를 가지고 있을 수도 있는 아릴기; 알콕시기; 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기인, 상기 〔3〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔5〕R3가 카르복시기인, 상기 〔2〕 내지 〔4〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔6〕하기 화학식 (I-C)
Figure 112008032084368-PCT00004
(식중, Y1C는 N 또는 C(R4C); Y3은 N 또는 C(R9); R4C 및 R9는 독립적으로 알킬기, 할로알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기;
R1C는 시아노기 또는 카르바모일기;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬기, 할로알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기; 또는 R6, R7 및 R8은 각각 인접하는 치환기와 환을 형성하고 있을 수도 있고;
R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기임)로 표시되는, 〔1〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔7〕R1C가 시아노기인 상기 〔6〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔8〕상기 R3가 카르복시기인 상기 〔6〕 또는 〔7〕에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염;
〔9〕상기 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하여 된 것을 특징으로 하는 의약 조성물;
〔10〕크산틴옥시다아제 저해제인 상기 〔9〕에 기재된 의약 조성물;
〔11〕요산 배설 촉진제인 상기 〔9〕 또는 〔10〕에 기재된 의약 조성물;
〔12〕통풍 또는 고요산혈증용 치료약인 상기 〔9〕 내지 〔11〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물;
〔13〕허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환의 치료약인 상기 〔9〕에 기재된 의약 조성물; 등에 관한 것이다.
더욱이 또한, 본 발명의 다른 의약 조성물은, 상기 본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그들의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하여 된 것을 특징으로 하는 것이다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용하는 각 치환기 등의 정의는 다음과 같다. "아릴기"란 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 등이다. "알킬기"는 직쇄일수도 분기될 수도 있으며, 환상일 수도 있다. 탄소수는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1∼12이다. "알콕시기"의 알킬기 부분은 상기 알킬기와 마찬가지로 직쇄일 수도 분기될 수도 있으며, 환상일 수도 있고, 탄소수는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1∼12이다.
"할로겐 원자 "란 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 말한다. "할로알킬기"란 하나 또는 복수 개(바람직하게는 1∼3개)의 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 알킬기를 말한다. 복수 개의 할로겐 원자는 서로 다를 수도 있다.
(발명의 효과)
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 X.O. 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 가지고 있는 화합물이다. 그들의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 통풍, 고요산 혈증의 치료약으로서, 그리고 허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환 등의 다양한 질환의 치료약으로서 응용을 기대할 수 있다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물이 상기 화학식 (I-A) 또는 (I-B)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물인 경우에는, R1 및 R2 중 어느 하나는 시아노기가 바람직하고, R1 및 R2 중 다른 하나는 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음)를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 또는 알콕시기, 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기가 바람직하다. R1이 시아노기인 것이 보다 바람직하다. 상기 아릴기로는 페닐기가 보다 바람직하다. R3로는 카르복시기가 바람직하다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물이 상기 화학식(I-C)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물인 경우에는, R1C는 시아노기가 바람직하다. Y1C가 C(R4C)이고, Y3가 C(R9)(이 때, R4C 및 R9는 독립적으로 할로알킬기, 수소 원자, 시아노기 또는 알콕시기임)인 것이 바람직하다. R3는 카르복시기가 바람직하다.
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물에 있어서, 그 의약상 허용되는 염이란 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 락트산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 아스코르브산염 등을 들 수 있다. 또한, 수화물, 용매화물 등일 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하여 된 것을 특징으로 하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 크산틴옥시다아제 저해제 및/또는 요산 배설 촉진제로서 적합하며, 통풍 또는 고요산혈증용 치료약으로 유용하다.
또한 크산틴옥시다아제는 활성 산소의 발생에 관여하는 효소로서 주목받고 있으므로 본 발명의 의약 조성물은 활성 산소의 발생이 관여하는 허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환 등의 질환의 치료약으로서도 기대된다.
본 발명의 의약 조성물의 형태는 특별히 한정되지 않으며, 필요에 따라 적당히 선택할 수 있다. 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제 또는 액제와 같은 경구제, 또는 주사제, 외용제 또는 좌제와 같은 비경구제를 들 수 있고, 정법을 따라 제제로 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 통풍 또는 고요산혈증용 치료약으로서, 또는 허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환 등의 질환의 치료약으로서 사용하는 경우에, 환자의 연령, 성별, 체중 또는 질환의 정도에 따라 다르지만, 통상 성인에 대하여 1일 당 1mg∼1g의 범위에서 1일 1회∼복수 회 투여한다.
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 설명한다. 또한, 실시예를 설명함에 있어 가칭(XO-TT53 등)을 사용한다.
1. 피라졸 유도체의 합성
출발 원료인 아세토페논과 4-히드라지노벤조산과의 축합 반응에 의해 히드라존의 XO-TT462를 얻었다. 이어서 메틸에스테르로 한 후, 빌스마이어 반응에 의한 환화, 포르밀화에 의해 XO-TT466을 얻었다. 마지막으로 시아노화, 에스테르 가수분해에 의해 최종 목적물인 XO-TT469를 5행정, 총 수율 17%로 얻을 수 있었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00005
XO-TT469의 카르복실산을 테트라졸기로 변환한 화합물의 합성을 행하였다. 기본적인 합성은 이전의 XO-TT469와 동일하나, 마지막 XO-TT472의 시아노화에 관해서는 테트라졸기를 보호하지 않고 반응을 행하여, 저수율이기는 하지만 원하는 XO-TT473을 합성할 수 있었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00006
XO-TT469의 피라졸환의 5위에 메틸기를 도입한 화합물의 합성을 행하였다. 1-페닐-1,3-부탄디온과 히드라진과의 축합 반응에 의해 피라졸 XO-TT485를 얻었다. 다음, 4-페닐카르복실산 유닛을 도입하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00007
XO-TT486A의 포르밀화를 행하여 XO-TT499를 얻었다. 또한 계속하여 2행정에 의해 최종 목적물인 XO-TT507을 얻을 수 있었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00008
XO-TT469의 말단 벤젠을 티오펜으로 변환한 유도체의 합성을 행하였다. 먼저, 2-아세틸티오펜과 4-히드라지노벤조산과의 축합 반응을 에틸에스테르화를 수반하면서 행하여 XO-TT500을 얻었다. 이어서 정법에 의해 최종 목적물인 XO-TT508을 얻었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00009
2. XO - TT469 타입 합성법의 단축
2'-클로로아세토페논과 4-페닐카르복실산 유닛을 축합 반응시킴에 있어서, 2mol/L 염산:에탄올=1:5의 조건으로 반응을 행하여 원하는 카르복실산 히드라존인 XO-TT520을 얻었다.
이어서, 카르복실산을 보호하지 않고 빌스마이어 반응을 행하였다. 결과, 피라졸환을 형성하면서 포르밀화된 XO-TT522를 얻을 수 있었다. 이어서 시아노화를 행함으로써 최종 목적물인 XO-TT524를 얻을 수 있었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00010
4'-메틸아세토페논을 용매인 에탄올로만 반응을 행하였더니, 목적으로 하는 카르복실산 히드라존(XO-TT534)을 얻을 수 있었다. 계속하여 정법에 의해 최종 목적물인 XO-TT537을 얻었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00011
이하에, 상기 합성 1.의 구체적인 내용을 기재한다.
XO - TT462
아세토페논(1.00g, 8.32mmol)에 아세트산(20mL), 물(2mL)을 가하고 교반하면서 4-히드라지노벤조산(1.27g, 8.32mmol)을 가하고, 100℃에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 가하고 교반함으로써 석출한 고체를 여취, 80℃에서 진공 건조함으로써 XO-TT462를 갈색 고체로서 얻었다(900mg, 수율 43%).
XO - TT463
XO-TT462(800mg, 3.15mmol)를 메탄올(100mL)에 용해하고, 진한 황산(1mL)을 가하고 30시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후 용매를 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=5:1∼3:1)로 정제함으로써 XO-TT463을 담황색 고체로서 얻었다(465mg, 수율 55%).
XO - TT466
옥시염화 인(0.400mL), 디메틸포름아미드(3mL)의 혼합액을 질소 분위기 하 0℃에서 30분간 교반한 후, XO-TT463(460mg, 1.72mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 가하고 교반함으로써 석출한 고체를 여취, 80℃에서 진공 건조함으로써 XO-TT466을 담황색 고체로서 얻었다(456mg, 수율 87%).
XO - TT468
XO-TT466(400mg, 1.31mmol)에 포름산(5.0mL), 포름산 나트륨(177mg, 2.61mmol), 히드록시아민염산염(109mg, 1.57mmol)을 가하고, 질소 분위기 하 45분간 가열 환류하였다. 반응액에 물(150mL)을 가하고 교반, 아세트산 에틸(200mL)로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 용매를 감압 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=5:1∼3:1)로 정제함으로써 XO-TT468을 담황색 고체로서 얻었다(338mg, 수율 85%).
XO - TT469
XO-TT468(330mg, 1.09mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해하고, 탄산 나트 륨(577mg, 5.45mmol), 물(5mL)을 가하여 80℃에서 교반하였다. 반응액에 물(150mL), 2mol/L 염산(30mL)을 가하여 교반하고, 석출한 고체를 여취, 진공 건조함으로써 XO-TT469를 백색 고체로서 얻었다(306mg, 수율 97%).
XO - TT485
1-페닐-1,3-부탄디온(2.00g, 12.3mmol)을 에탄올에 용해하고, 히드라진 1수화물(1.80mL, 37.0mmol)을 가하고 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액 내의 에탄올을 80% 정도 감압 유거하고, 물(200mL)을 가하고, 석출한 고체를 여취하고, 80℃에서 진공 건조함으로써 XO-TT485를 백색 고체로서 얻었다(1.88g, 수율 97%).
XO - TT486A
XO-TT485(300mg, 1.90mmol)를 디메틸술폭시드(10mL)에 용해하고, 여기에 40% 불화칼륨-알루미나(600mg), 4-플루오로벤조산 메틸(492mL, 3.80mmol), 18-크라운-6(100mg, 0.380mmol)을 가하고, 120℃에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=10:1∼5:1)로 정제함으로써 XO-TT486A를 백색 고체로서 얻었다(64.9mg, 수율 12%).
XO - TT500
2-아세틸티오펜(1.00g, 7.93mmol)을 에탄올(30mL)에 용해하고, 4-히드라지노벤조산(1.21g, 7.93mmol), 5mol/L 염산(2mL)을 가하여 100℃에서 23시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 가하고, 아세트산 에틸(200mL)로 추출하고, 용매를 감압 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1) 로 정제함으로써 XO-TT500을 황색 고체로서 얻었다(781mg, 수율 34%).
실시예 2
1. XO -B327의 합성
α-시아노신남산과 토실메틸이소시아니드를 반응시켜 피롤체인 XO-B315를 얻은(수율 88%) 후, 4-플루오로벤조산 메틸과 커플링함으로써 XO-B321을 얻었다(수율 41%). 계속하여 에스테르의 가수분해를 행하여 최종 목적물인 XO-B327을 합성하였다(수율 94%, 하기식).
Figure 112008032084368-PCT00012
2. XO -B366의 합성
톨루이딘을 디아조화하고, 벤조일아세트산 에틸과 반응시켜 XO-B348을 얻은(수율 정량적) 후, 염화구리를 이용하여 트리아졸체인 XO-B351을 얻었다(수율 89%). 계속하여 에톡시카르보닐기를 아미드로 변환하고(수율 92%), 탈수하여 시아노기로 변환하여 XO-B358을 얻었다(수율 88%). 계속하여 메틸기를 브롬화하여 브로마이드의 혼합물을 얻었다(XO-B362 수율 5%, XO-B362-2 수율 8%). 그대로 가수분해를 행함으로써 최종 목적물인 XO-B366을 합성하였다(수율 19%, 하기식).
Figure 112008032084368-PCT00013
이하에 상기 합성의 상세한 내용을 기재한다.
1) XO -B315의 합성
Figure 112008032084368-PCT00014
수산화칼륨 2.96g(45mmol)을 메탄올 30mL에 용해하고 빙냉하였다. α-시아노신남산 1.73g(10mmol)을 가하고, 빙냉하 30분간 교반하였다. 토실메틸이소시아니드 2.05g(10.5mmol)의 디클로로메탄 용액 15mL를 5℃ 이하에서 17분간 적하하고, 빙냉하 1시간 더 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 가하여 불용물을 용해하고, 10% 염산을 가하여 pH8로 조정하였다. 감압 하에서 유기 용매를 유거하고, 잔류물에 물(20mL)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 발생한 고체를 여취한 후에 수세하고, 감압 하 60℃에서 건조함으로써 담갈색 판상 결정으로서 XO-B315를 얻었다(1.48g, 수율 88.1%).
실시예 3
1. 말단에 카르복실산을 갖는 3- 시아노인돌 유도체의 합성
말단에 카르복실산을 갖는 유도체의 기본적인 합성법을 하기식에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00015
대응하는 인돌을 (1)디메틸포름아미드 존재 하, 옥시염화인으로 3위를 포르밀화(Vilsmeier법)한 후,(2)포름산 나트륨, 포름산 중 히드록실아민과의 탈수 반응에 의해 시아노화하고, (3)디메틸술폭시드 중 불화칼륨(알루미나에 흡착), 18-크라운-6-에테르의 존재 하, 4-플루오로벤조산 에틸을 커플링시키고, 마지막으로 (4)수산화리튬으로 가수분해하여 총 4공정으로 목적물을 얻었다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, XO-CH146(R=H)에 관해서는 3-시아노인돌을 구입하였기 때문에 3번째 공정부터 합성하였다.
Figure 112008032084368-PCT00016
2. XO - CH150 의 합성
인돌-3-카르보알데히드와 4-플루오로벤조니트릴을 상기 1.의 3번째 공정과 동일한 방법으로 커플링하여 XO-CH145를 합성하였다. 그것을 아지드화나트륨으로 테트라졸화하여 XO-CH147을 합성후, 히드록실아민에 의해 시아노화하여 XO-CH150을 얻었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00017
3. XO - CH151 의 합성
인돌-3-카르복실산을 염화티오닐로 산 클로리드로 하고, 암모니아수로 아미드화한 후, 테트라졸화까지 XO-CH150과 동일한 방법으로 합성하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00018
이하에 상기 합성 1.∼3.의 상세한 내용을 기재한다.
1. XO - CH164 의 합성
XO - CH155
아르곤 분위기 하, 5-메틸인돌(1.04g, 7.93mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 빙냉하 옥시염화인(2mL)을 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉하 수산화나트륨 수용액(5g/15mL)을 적하하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 진한 염산으로 pH2-3으로 조정한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH155를 담도색 고체로서 얻었다(1.13g, 수율 90%).
XO - CH158
XO-CH155(0.600g, 3.77mmol)를 포름산(6mL)에 용해하고, 거기에 염산 히드록실아민(0.31g, 4.5mmol), 포름산 나트륨(0.47g, 6.9mmol)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 빙냉하 반응 혼합물에 물을 가하고, 1.5시간 교반한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH158을 자색 고체로서 얻었다(0.397g, 수율 67%).
XO - CH161
XO-CH158(0.387g, 2.48mmol)을 디메틸술폭시드(20mL)에 용해하고, 거기에 4-플루오로벤조산 에틸(0.36mL, 2.5mmol), 40% 불화칼륨(알루미나 흡착)(0.38g) 및 18-크라운-6-에테르(0.07g, 0.3mmol)를 가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과후, 여과액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물(3회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 액을 농축, 감압 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 아세트산 에틸/헥산(1:6))로 정제함으로써 XO-CH161을 백색 고체로서 얻었다(0.186g, 수율 25%). 또한 칼럼 정제로 고극성 성분이 포함된 프랙션을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정함으로써 XO-CH161을 백색 고체로서 더 얻었다(0.165g, 수율 22%).
XO - CH164
XO-CH161(0.186g, 0.611mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 거기에 수산화리튬 1수화물(0.042g, 0.99mmol) 물(5mL) 용액을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 빙수하 반응 혼합물에 물을 가하고, 2mol/L 염산으로 pH1로 조정한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH164를 백색 고체로서 얻었다(0.154g, 수율 91%).
2. XO - CH146 의 합성
XO - CH144
XO-CH161과 동일한 방법에 의해 XO-CH144를 담갈색 고체로서 얻었다(0.123g, 수율 60%).
XO - CH146
XO-CH164와 동일한 방법에 의해 XO-CH146을 백색 고체로서 얻었다(0.082g, 수율 81%).
3. XO - CH160 의 합성
XO - CH154
XO-CH155와 동일한 방법에 의해 XO-CH154를 담황색 고체로서 얻었다(2.34g, 수율 97%).
XO - CH156
XO-CH158과 동일한 방법에 의해 XO-CH156을 녹회색 고체로서 얻었다(0.96g).
XO - CH159
XO-CH161과 동일한 방법에 의해 XO-CH159를 백색 결정으로서 얻었다(0.57g, 수율 32%(2공정)).
XO - CH160
XO-CH164와 동일한 방법에 의해 XO-CH160을 백색 고체로서 얻었다(0.453g, 수율 85%).
4. XO - CH168 의 합성
XO - CH157
XO-CH155와 동일한 방법에 의해 XO-CH157을 담황색 고체로서 얻었다(2.30g, 수율 95%).
XO - CH163
XO-CH158과 동일한 방법에 의해 XO-CH163을 녹갈색 고체로서 얻었다(0.354g, 수율 71%).
XO - CH167
XO-CH161과 동일한 방법에 의해 XO-CH167을 담황색 고체로서 얻었다(0.373g, 수율 55%).
XO - CH168
XO-CH164와 동일한 방법에 의해 XO-CH168을 담황색 고체로서 얻었다(0.235g, 수율 69%).
5. XO - CH150 의 합성
XO - CH145
XO-CH161과 동일한 방법에 의해 XO-CH145를 담갈색 결정으로서 얻었다(0.608g, 수율 72%).
XO - CH147
XO-CH145(0.200g, 0.811mmol)를 1-메틸-2-피롤리돈(6mL)에 용해하고, 아지드화나트륨(0.17g, 2.6mmol), 트리에틸아민염산염(0.23g, 1.7mmol)을 가하고, 120℃에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 빙수하 2mol/L 염산으로 pH3으로 조정한 후, 30분간 교반하였다. 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH147을 갈색 고체로서 얻었다(0.248g, 수율 정량적).
XO - CH150
XO-CH158과 동일한 방법에 의해 XO-CH150을 적갈색 고체로서 얻었다(0.147g, 수율 69%).
6. XO - CH151 의 합성
XO - CH148
인돌-3-카르복실산(0.494g, 3.07mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 현탁하고, 염화티오닐(0.27mL, 3.7mmol), 아세트니트릴(5mL)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반한 후, 염화티오닐(0.27mL, 3.7mmol)을 더 가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 건고한 후, 아세트니트릴(5mL)에 용해하고, 빙수하 28% 암모니아수(2mL)를 가하고, 30분간 교반하였다. 그 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물(2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하고, 액을 농축, 감압 건조함으로써 XO-CH148을 담황색 고체로서 얻었다(0.252g, 수율 51%).
XO - CH149
XO-CH161과 동일한 방법에 의해 XO-CH149를 담황색 결정으로서 얻었다(0.102g, 수율 61%).
XO - CH151
XO-CH147과 동일한 방법에 의해 XO-CH151을 담황색 고체로서 얻었다(0.018g, 수율 19%).
실시예 4
1. 인돌 유도체의 합성
(1) 3- 시아노인돌 유도체의 합성
Figure 112008032084368-PCT00019
대응하는 인돌을 (1)디메틸포름아미드 존재 하, 옥시염화인으로 3위를 포르밀화(Vilsmeier법)한 후, (2)포름산 나트륨, 포름산 중 히드록실아민과의 탈수 반응에 의해 시아노화하고, (3)디메틸술폭시드 중 불화칼륨(알루미나에 흡착), 18-크라운-6-에테르의 존재 하, 4-플루오로벤조산 에틸을 커플링시키고, 마지막으로 (4)수산화리튬으로 가수분해하여 총 4공정으로 목적물(9화합물)을 얻었다(하기표 2). 또한, XO-CH172 및 XO-CH183(각각 R=2-메틸기 및 5-메톡시기)에 관해서는 대응하는 알데히드를 구입하고, 공정 (2)에 의해 합성하였다.
Figure 112008032084368-PCT00020
(2) XO - CH211 의 합성
포르밀화, 커플링을 행하고, XO-CH208을 얻은 후에 시아노화를 행하여 목적물 (XO-CH210)을 얻었다. 그 후 가수분해하여 목적물 (XO-CH211)을 얻었다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00021
2. 7- 아자인돌 유도체의 합성
(1) XO - KT10 의 합성
4-플루오로벤조산 에틸과의 커플링을 행하고 XO-KT2를 합성하였다. 이 XO-KT2에 옥시염화인을 이용하여 XO-KT5-2를 합성하였다. 계속하여 정법에 의해 XO-KT5-2의 알데히드를 시아노화하고, 더 가수분해함으로써 XO-KT10을 합성하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00022
(2) XO - KT16 의 합성
상기 (1)에 나타낸 합성법을 참고로 XO-KT10의 5-브로모 유도체를 5-브로모-7-아자인돌로부터 합성하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00023
(3) XO-KT18의 합성
마찬가지로, XO-KT10의 6-클로로 유도체를 6-클로로-7-아자인돌로부터 합성하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00024
(4) XO - KT20 의 합성
5-시아노 유도체(XO-KT20)에 대해서는, XO-KT14를 시안화 아연으로 시아노화한 후, 가수분해에 의해 합성하였다(하기식).
Figure 112008032084368-PCT00025
3. 인다졸 유도체의 합성
인다졸환의 3위에 아이오딘을 도입하고(하기식), 그것을 시안화 아연을 이용하여 시아노기로 변환한 후, 정법에 의해 커플링하고, 마지막으로 가수분해함으로써 목적 화합물인 XO-KT30을 합성하였다.
Figure 112008032084368-PCT00026
이하에 상기 합성 1.∼3.의 구체적인 내용을 기재한다.
(1) XO - CH200 의 합성
XO - CH180
아르곤 분위기 하, 6-메틸인돌(1.004g, 7.62mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 빙냉하 옥시염화인(2mL)을 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉하 수산화나트륨 수용액(5g/15mL)을 적하하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 빙냉하 반응 혼합물에 물을 가하고, 또한 진한 염산으로 pH3으로 조정한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH180을 담갈색 고체로서 얻었다(1.14g, 수율 94%).
XO - CH186
XO-CH180(1.14g, 7.16mmol)을 포름산(11mL)에 용해하고, 거기에 염산 히드록실아민(0.63g, 9.1mmol), 포름산 나트륨(0.90g, 13mmol)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 빙냉하 반응 혼합물에 물을 가하고, 잠시 교반한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH186을 적흑색 고체로서 얻었다(0.85g, 수율 76%).
XO - CH192
XO-CH186(0.502g, 3.21mmol)을 디메틸술폭시드(25mL)에 용해하고, 거기에 4-플루오로벤조산 에틸(0.47mL, 3.2mmol), 40% 불화칼륨(알루미나 흡착)(0.48g) 및 18-크라운-6-에테르(0.10g, 0.38mmol)를 가하고, 120℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과후, 여과액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출(2회)하였다. 유기층을 물(2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고, 여과액을 농축, 감압 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름)로 정제함으로써 XO-CH192를 담등색 고체로서 얻었다(0.589g, 수율 60%).
XO - CH200
XO-CH192(0.298g, 0.978mmol)를 테트라히드로푸란에 용해하고, 거기에 수산화리튬 1수화물(0.0702g, 1.67mmol) 수용액, 에탄올을 더 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙수하 반응 혼합물에 물을 가하고, 2mol/L 염산으로 pH1로 조정한 후, 고체를 여취하고, 60℃에서 감압 건조함으로써 XO-CH200을 담도색 고체로서 얻었다(0.260g, 수율 96%).
(2) XO - CH172 의 합성
XO - CH169
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH169를 흑갈색 고체로서 얻었다(1.45g, 수율 74%).
XO - CH170
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH170을 담황색 고체로서 얻었다.
XO - CH172
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH172를 담황색 고체로서 얻었다(0.107g, 수율 74%).
(3) XO - CH201 의 합성
XO - CH184
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH184를 담등색 고체로서 얻었다(1.20g, 수율 정량적).
XO - CH189
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH189를 녹갈색 고체로서 얻었다(0.805g, 수율 75%).
XO - CH195
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH195를 담황녹색 고체로서 얻었다(0.304g, 수율 32%).
XO - CH201
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH201을 담황색 고체로서 얻었다(0.261g, 수율 96%).
(4) XO - CH183 의 합성
XO - CH171
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH171을 흑갈색 고체로서 얻었다(0.790g, 수율 69%).
XO - CH173
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH173을 백색 고체로서 얻었다(0.689g, 수율 75%).
XO - CH183
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH183을 백색 결정으로서 얻었다(0.496g, 수율 79%).
(5) XO - CH199 의 합성
XO - CH178
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH178을 담갈색 고체로서 얻었다(1.22g, 수율 92%).
XO - CH179
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH179를 흑갈색 고체로서 얻었다(1.05g, 수율 87%).
XO - CH190
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH190을 백색 고체로서 얻었다(0.468g, 수율 52%).
XO - CH199
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH199를 백색 고체로서 얻었다(0.234g, 수율 86%).
(6) XO - CH207 의 합성
XO - CH187
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH187을 갈색 고체로서 얻었다(1.22g, 수율 92%).
XO - CH193
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH193을 녹갈색 고체로서 얻었다(0.413g, 수율 77%).
XO - CH203
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH203을 담황색 고체로서 얻었다(0.410g, 수율 53%).
XO - CH207
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH207을 담황색 고체로서 얻었다(0.346g, 수율 92%).
(7) XO - CH209 의 합성
XO - CH182
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH182를 담황색 고체로서 얻었다(1.20g, 수율 99%).
XO - CH188
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH188을 담녹색 고체로서 얻었다(1.03g, 수율 88%).
XO - CH194
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH194를 담황색 고체로서 얻었다(0.810g, 수율 89%).
XO - CH209
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH209를 백색 결정으로서 얻었다(0.206g, 수율 74%).
(8) XO - CH206 의 합성
XO - CH185
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH185를 담황색 고체로서 얻었다(0.268g, 수율 92%).
XO - CH191
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH191을 담청록색 고체로서 얻었다(0.213g, 수율 82%).
XO - CH202
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH262를 담황색 고체로서 얻었다(0.191g, 수율 53%).
XO - CH206
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH206을 담황색 고체로서 얻었다(0.155g, 수율 88%).
(9) XO - CH205 의 합성
XO - CH175
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH175를 황색 고체로서 얻었다(1.15g, 수율 95%).
XO - CH176
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH176을 흑갈색 고체로서 얻었다(0.762g, 수율 78%).
XO - CH196
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH196을 담황색 고체로서 얻었다(0.095g, 수율 10%).
XO - CH205
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH205를 백색 고체로서 얻었다(0.075g, 수율 87%).
(10) XO - CH211 의 합성
XO - CH174
XO-CH180과 동일한 방법에 의해 XO-CH174를 담도색 고체로서 얻었다(0.549g, 수율 46%).
XO - CH208
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-CH208을 황색 고체로서 얻었다(0.598g, 수율 59%).
XO - CH210
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-CH210을 담황색 고체로서 얻었다(0.162g, 수율 27%).
XO - CH211
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-CH211을 담황색 고체로서 얻었다(0.130g, 수율 88%).
(11) XO - KT10 의 합성
XO - KT2
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-KT2를 얻었다(1.32g, 수율 50%).
XO - KT5 -2
XO-KT2(560mg, 2.1mmol)를 디메틸포름아미드(4.3mL)에 용해하고, 옥시염화인(0.8mL)을 가하고, 실온에서 2시간 반응하였다. 반응후, 수산화나트륨 수용액(2.7g/8mL)을 가하고 1시간 환류하였다. 반응후, 실온으로 하고, 반응액에 아세트산 에틸과 물을 가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제(디클로로메탄:메탄올=5:1)함으로써 XO-KT5-2를 얻었다(374mg, 수율 61%).
XO - KT9
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-KT9를 얻었다(0.354g, 수율 87%).
XO - KT10
XO-KT2(266mg, 1mmol)를 메탄올(4mL) 및 물(4mL)의 혼합 용액에 용해하고, 수산화나트륨(80mg)을 가하고 0.5시간 환류하였다. 반응후, 실온으로 하고, 반응액에 아세트산(0.5mL)을 가하고, 침전물을 여취, 세정 및 건조함으로써 XO-KT6(230mg, 수율 97%)을 얻었다.
(12) XO - KT16 의 합성
XO - KT3
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-KT3을 얻었다(수율 57%).
XO - KT7
XO-KT3(3.45g, 10mmol)을 디메틸포름아미드(30.5mL)에 용해하고, 옥시염화인(3.8mL)을 가하고, 실온에서 72시간 반응하였다. 반응후, 수산화나트륨 수용액(12.9g/38mL)을 천천히 가하고, 물(200mL)을 더 가하고, 침전물을 여취, 세정 및 건조함으로써 XO-KT7을 얻었다(3.42g, 수율 92%).
XO - KT14
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-KT3을 얻었다(수율 정량적).
XO - KT16
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-KT16을 얻었다(0.333g, 수율 97%).
(13) XO - KT18 의 합성
XO - KT4
XO-CH192와 동일한 방법에 의해 XO-KT4를 얻었다(수율 77%).
XO - KT8
XO-KT7과 동일한 방법에 의해 XO-KT8을 얻었다(수율 74%).
XO - KT15
XO-CH186과 동일한 방법에 의해 XO-KT15를 얻었다(수율 99%).
XO - KT18
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-KT18을 얻었다(수율 95%).
(14) XO - KT20 의 합성
XO - KT19
아르곤 분위기 하, XO-KT14(0.370g, 1mmol) 및 시안화아연(0.235g, 2mmol)을 디메틸포름아미드(12mL)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.166g, 0.1mmol)을 가하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응후 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸-물을 가하여 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조후 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 XO-KT19를 얻었다(0.281g, 89%).
XO - KT20
XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-KT20을 얻었다(수율 79%).
(15) XO - KT30 의 합성
XO - KT13
인다졸(1.18g, 10mmol)을 디메틸포름아미드(6mL)에 용해하고, 아이오딘(2.8g, 11mmol) 및 수산화칼륨(2.8g, 50mmol)을 가하고, 실온에서 0.5시간 반응하였다. 반응후, 반응액에 아세트산 에틸과 물을 가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산의 혼합 용매로부터 재결정함으로써 XO-KT13을 얻었다(1.55g, 수율 64%).
XO - KT23
XO-KT19와 동일한 방법에 의해 XO-KT23을 얻었다(수율 41%).
XO - KT30
XO-KT192와 동일한 방법에 의해 XO-KT24를 얻은 후, XO-CH200과 동일한 방법에 의해 XO-KT30을 얻었다(2공정 수율 59%).
실시예 5
하기의 반응식에 따라 다양한 목적으로 하는 유도체를 합성하였다. 각 합성 공정의 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00027
Figure 112008032084368-PCT00028
이하에, 상기 합성의 구체적인 내용을 기재한다.
XO - TT538
4'-메톡시아세토페논(1.00g, 6.66mmol)을 에탄올(20mL)에 용해하고, 4-히드라지노벤조산(1.06g, 6.99mmo1)을 가하고, 100℃에서 46시간 교반하였다. 반응액에 물(250mL)을 가하고, 아세트산 에틸(200mL×2)로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후 용매를 감압 유거하였다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정함으로써 XO-TT538을 담황색 고체로서 얻었다(1.26g, 수율 67%).
XO - TT539
옥시염화인(0.988mL), 디메틸포름아미드(10mL)의 혼합액을 질소 분위기 하 0℃에서 30분간 교반한 후, XO-TT538(1.00g, 3.52mmol)을 가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 물(500mL)을 가하여 교반함으로써 석출한 고체를 여취, 80℃에서 진공 건조함으로써 XO-TT539를 백색 고체로서 얻었다(646mg, 수율 57%).
XO - TT544
XO-TT539(300mg, 0.932mmol)에 포름산(10mL), 포름산 나트륨(126mg, 1.86mmol), 히드록시아민염산염(77.8mg, 1.12mmol)을 가하여 질소 분위기 하 80℃에서 32시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 가하고 교반함으로써 석출한 고체를 여취하고, 아세톤-물로 재결정함으로써 XO-TT544를 백색 고체로서 얻었다(176mg, 수율 59%).
실시예 6
1. α- 시아노아크릴산 에틸 유도체의 합성
알데히드와 시아노아세트산 에틸을 원료에 Knoevenagel 축합에 의해 α-시아노아크릴산 에틸 유도체를 합성하였다(하기식). 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00029
Figure 112008032084368-PCT00030
또한, 표 4 내의 각 화합물명의 구조는 다음과 같다.
Figure 112008032084368-PCT00031
2.3- 시아노피롤 유도체의 합성
α-시아노아크릴산 에틸 유도체와 토실메틸이소시아니드를 반응시켜 3-시아노피롤 유도체를 합성하였다(하기식). 후처리로 중화한 후에 유기 용매를 유거하고, 물을 가하였을 때 발생한 고체를 여취하였다. 필요에 따라 재결정을 행하였다. XO-B376의 경우에는 추출후에 칼럼 크로마토그래피 및 재결정에 의해 정제를 행하였다. 결과를 하기의 표 5에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00032
Figure 112008032084368-PCT00033
또한, 표 5 내의 각 화합물명의 구조는 다음과 같다.
Figure 112008032084368-PCT00034
3. 4-(3- 시아노 -1- 피롤릴 )벤조산 메틸 유도체의 합성
3-시아노피롤 유도체와 4-플루오로벤조산 메틸을 커플링함으로써 4-(3-시아노-1-피롤릴)벤조산 메틸 유도체를 합성하였다(하기식). 반응액을 1mol/L 염산으로 처리하고, 생긴 고체를 여취하고, 재결정에 의해 정제를 행하였다. 결과를 표 6에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00035
Figure 112008032084368-PCT00036
또한, 표 6 내의 각 화합물명의 구조는 다음과 같다.
Figure 112008032084368-PCT00037
4. 4-(3- 시아노 -1- 피롤릴 )벤조산 유도체의 합성
4-(3-시아노-1-피롤릴)벤조산 메틸 유도체의 에스테르를 가수분해함으로써 최종 목적물인 4-(3-시아노-1-피롤릴)벤조산 유도체를 합성하였다(하기식). 결과를 하기의 표 7에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00038
Figure 112008032084368-PCT00039
또한, 표 7 내의 각 화합물명의 구조는 다음과 같다.
Figure 112008032084368-PCT00040
5. XO -B440의 합성
토실메틸이소시아니드를 메틸화하여 XO-B435를 얻은(수율 정량적) 후, 피롤화하여 XO-B437을 합성하였다(수율 71%). 계속하여 4-플루오로벤조산 메틸과 커플링하고, 얻어진 XO-B439의 에스테르를 가수분해함으로써 최종 목적물인 XO-B440을 합성하였다(2공정 수율 42%, 하기식).
Figure 112008032084368-PCT00041
이하에 상기 합성 1.∼5.의 구체적인 내용을 기재한다.
1) XO -B363의 합성
Figure 112008032084368-PCT00042
2-클로로벤즈알데히드 2.81g(20mmol)과 시아노아세트산 에틸 2.26g(20mmol)을 에탄올 30mL와 혼합하고, 피페리딘 2, 3방울을 가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(130g, 디클로로메탄-헥산 1:1)로 분리함으로써 백색 침상 결정으로서 XO-B363을 얻었다(4.53g, 수율 96.24%).
2) XO -B368의 합성
Figure 112008032084368-PCT00043
XO-B363(2.36g, 10mmol)을 에탄올 20mL에 현탁하고, 빙냉하였다. 나트륨에톡시에탄올 용액(21%wt) 4.5mL(12.1mmol)를 서서히 가한 후, 토실메틸이소시아니드 2.05g(10.5mmol)의 디클로로메탄 용액 15mL를 5℃ 이하에서 16분간 적하하고, 빙냉하 30분간 더 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 가하여 불용물을 용해하고, 10% 염산을 가하여 pH8로 조정하였다. 감압 하에서 유기 용매를 유거하고, 잔류물에 물(20mL)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 생긴 고체를 여취한 후에 수세하고, 감압 하 60℃에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정함으로써 담갈색 침상 결정으로서 XO-B368을 얻었다(1.86g, 수율 91.51%).
3) XO -B392의 합성
Figure 112008032084368-PCT00044
XO-B368(1.22g, 6mmol)을 디메틸포름아미드 15mL에 용해하고 빙냉하였다. 수소화나트륨(55% 유성) 315mg(7.2mmol)을 소량씩 가한 후, 4-플루오로벤조산 메틸 780μL(6mmol)를 가하고, 아르곤 분위기 하에서 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각후, 차가운 1mol/L 염산(45mL)에 붓고, 생긴 고체를 여취한 후에 수세하고, 감압하 60℃에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 아세트산 에틸로부터 재결정함으로써 담갈색 침상 결정으로서 XO-B392를 얻었다(1.43g, 수율 70.7%).
4) XO -B397의 합성
Figure 112008032084368-PCT00045
XO-B392(673mg, 2mmol)를 디옥산 10mL에 가열 용해하고, 탄산 나트륨 636mg(6mmol)과 물 1mL를 가하여 환류하였다. 14시간 후에 디옥산(10mL)과 물(3mL)을 가하고, 72시간 더 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축한 후, 잔류물에 물(30mL)을 가하고 가열하여 용해하고, 2mol/L 염산을 가하여 pH2로 조정하였다. 생긴 고체를 여취하고, 수세후, 감압하 60℃에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란-물로부터 재결정하고, 감압하 60℃에서 건조함으로써 백색 침상 결정으로서 XO-B397을 얻었다(595mg, 수율 92.2%).
5) XO -B435의 합성
Figure 112008032084368-PCT00046
토실메틸이소시아니드 2.93g(15mmol)을 디클로로메탄 30mL에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 염화벤질트리에틸암모늄 683mg(3mmol), 요오드화메틸 1.85mL(30mmol)와 30% 수산화 나트륨 수용액 30mL를 가하고, 마개를 하여 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물(150mL)을 가하고, 디클로로메탄(75mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 염화벤질트리에틸암모늄이 잔존해 있었으므로 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해하고, 물(30mL×2)로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축함으로써 갈색 오일로서 XO-B435를 얻었다(3.26g, 수율 정량적).
상기 합성한 화합물을 이용하여 이하의 약리 시험을 행하였다.
(1)크산틴옥시다아제 저해 작용
크산틴옥시다아제(xanthine oxidase: buttermilk 유래; biozyme laboratories), 크산틴(xanthine: Sigma사 제조), 인산 완충 생리 식염수(PBS)를 이용하여 기질 농도를 100μmol/L(최종 농도), 효소 농도를 5mU/mL(최종 농도)로 하고, 본 발명의 화합물을 피검물질로 하여 크산틴옥시다아제 저해 시험을 행하였다. 또한, 피검물질은 모두 20mmol/L DMSO 용액으로서 동결 보존하고, 사용시 융해한 후에 희석하여 실험에 제공하였다. 방법은, 11.1mU/mL의 효소 용액 90μL에 피검물질의 희석 용액을 첨가하여 혼화후, 10분간 인큐베이트하였다. 여기에 200μmol/L의 기질 용액 100μL를 첨가하여 반응을 시작하고, 10분후 0.5mol/L 황산, 500μL 첨가로 반응을 정지, 283nm의 흡광도를 측정하였다. 피검물질의 최종 농도는 초기 스크리닝에서는 10μmol/L의 1농도를 단일 웰(single well)로, 50% 저해 농도(IC50)의 산출을 위한 시험에서는 10, 1μmol/L, 100, 10, 1nmol/L, 100pmol/L의 6농도를 두벌(duplicate)로 실시하였다. 저해율은 하기 계산식에 의해 산출하였다.
저해율(%)=(A-B)/(A-C)×100
(식중, A는 피검물질 비첨가 웰의 흡광도, B는 피검물질 첨가 웰의 흡광도, C는 블랭크 웰의 흡광도이다)
각각의 농도에서의 저해율로부터 비선형 회귀법에 의해 IC50을 산출하였다.
(2) URAT1 저해 작용
10% FBS 함유 DMEM(0.05% geneticin 함유, 닛스이 세이야쿠 제조), URAT1 강제 발현 HEK293(HCS(휴먼 셀 시스템즈사) 제조(후지 바이오메틱스)), 세정액으로서 HBSS, 측정 버퍼(assay buffer)로서 Na-글루코네이트 치환 HBSS(HBSS 중의 NaCl을 Na-gluconate 치환)를 사용하였다. 요산 시약은 [8-14C] 요산(moravek)을 사용하고, 측정 버퍼 내에 첨가하고, 요산의 최종 농도를 20μmol/L로 하였다. 본 발명의 화합물을 피검물질로 하고, 20mmol/L의 스톡 용액(DMSO 용액)을 적당히 희석하고, DMS0의 최종 농도 0.5%, 피검물질의 최종 농도 100μmol/L가 되도록 측정 버퍼에 첨가하였다.
에세이 플레이트의 조제는 먼저, 계대 샤알레 상의 세포를 0.05% 트립신-EDTA 용액 처리로 벗겨내고, Biocoat Poly-D-Lysine Cellware 24well Plate(BECT0N DICKINSON)에 2×105개/well의 밀도로 파종하고, 2일간 배양하였다.
도입 시험은, 먼저 배지를 흡인 제거하고, HBSS(37℃)에서 2회 세정후, 측정 버퍼 1mL(37℃)로 치환하고, 10분간 프리인큐베이트하였다. 그 후 버퍼를 흡인 제거하고, 37℃에서 인큐베이트해 둔 방사성 리간드 용액을 0.5mL 첨가하고 5분간 인큐베이트하였다. 도입후, RI 용액은 흡인 제거하고, 즉시 빙냉한 HBSS로 세포를 3회 세정, 0.5mL의 0.5mol/L의 NaOH를 0.5mL 첨가하여 세포를 용해하였다. 세포 융해액은 Betaplate용의 바이알 또는 24well plate로 옮기고, 0.5mL의 액체 신틸레이터(0ptiPhase "Super Mix"; Perkin Elmer)와 혼화하여 방사 활성을 측정하였다(Betaplate 1450 사용). 피검물질을 포함하지 않는 컨트롤 용액에서의 카운트의 평균값을 100%로 하고, 피검물질을 첨가하였을 때의 카운트의 컨트롤 평균값으로부터의 저하량의 비율을 산출하고, 저해율(%)을 산출하였다.
(3) 혈중 요산값 저하 작용
7주령 SD계 수컷 래트(일본 찰스 리버사 제조), 1% 아라비아 고무 용액에 현탁한 포타슘 옥소네이트(potassium oxonate)(Aldrich 제조)를 이용하여, 본 발명의 화합물을 피검물질로 하여 포타슘 옥소네이트 유발 고요산혈증에 대한 작용의 검토를 행하였다. 피검물질은 0.5% CMC-Na 용액에 현탁하여 경구 투여하였다. 용량은 10mg/kg 또는 50mg/kg으로 하였다. 투여액량은 모두 10mL/kg으로 하였다. 래트의 등 부분 피하에 포타슘 옥소네이트 250mg/kg을 투여하고, 1시간후에 각 피검물질을 경구 투여하였다. 대조군에는 용매인 0.5% CMC-Na 용액만을 투여하였다. 피검물질 또는 용매 투여 2시간 후에 에테르 마취 하에서 채혈하고, 정법에 의해 혈청을 분취하였다. 예수는 모두 1군 5예로 하였다.
요산 농도 측정은 이하의 조정 시약을 사용하여 행하였다. 제단백 시약은 텅스텐산 나트륨 100g을 2L의 플라스크에 덜고, 정확하게 85% 인산 75mL를 가하고, 물 500mL를 가하여 약 1시간, 환류 냉각기를 플라스크에 장착하여 가열하였다. 냉각후, 옅은 황녹색의 액을 정확하게 1L로 희석하고 조정하였다. 탄산 나트륨·요소 시약은 무수 탄산 나트륨 14g, 요소 14g을 물에 정확하게 용해하여 100mL로 하고 조정하였다. 인텅스텐산 발색 시약은 상기 제단백 시약을 물로 4배로 희석하고 조정하였다. 요산 표준액으로서 UA 표준액(10mg/dL: 교쿠토 세이야쿠 가부시키가이샤)을 사용하여 정제수로 단계 희석하고, 검량선 작성에 사용하였다.
정제수 2.1mL에 혈청 또는 스탠다드 300μL를 첨가하고, 여기에 제단백 시약 150μL를 첨가하여 혼화, 20분 방치하고, 3000rpm으로 10분간 원심하였다. 상청 1.5mL를 분취하고, 탄산 나트륨·요소 시약 0.5mL를 첨가, 20분 방치하였다. 다음에, 발색 시약 250μL를 첨가하여 15분 이상 방치하였다. 660nm의 흡광도를 측정하고, 검량선으로부터 요산 농도를 산출하였다. 요산 농도 저하율은 하기 계산식에 의해 산출하였다.
요산 농도 저하율(%)=(A-B)/A×100
(식중, A는 대조군의 혈중 요산 농도의 평균값, B는 피검물질 투여군의 혈중 요산 농도의 평균값이다.)
합성한 본 발명의 화합물의 구조식, NMR, MS 데이터 및 약리 시험 결과를 하기 표 8∼15에 나타내었다.
Figure 112008032084368-PCT00047
Figure 112008032084368-PCT00048
Figure 112008032084368-PCT00049
Figure 112008032084368-PCT00050
Figure 112008032084368-PCT00051
Figure 112008032084368-PCT00052
Figure 112008032084368-PCT00053
Figure 112008032084368-PCT00054
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 X.O. 저해 작용 및 요산 배설 촉진 작용을 가지고 있는 화합물이다. 그들의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 통풍, 고요산혈증의 치료약으로서, 또한 허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환 등의 다양한 질환의 치료약으로서 응용을 기대할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)
    Figure 112008032084368-PCT00055
    (식중, Y1은 N 또는 C(R4); Y2는 N 또는 C(R5); R4 및 R5는 독립적으로 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기; R1 및 R2 중 어느 하나는 할로알킬기, 시아노기, 카르바모일기 또는 할로겐 원자; R1 및 R2 중 다른 하나는 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음), 알콕시기, 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기, 티아졸릴기 또는 피롤릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기;
    R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기이다. 단, Y2가 CR5일 때에는 R2와 함께 치환기로서 할로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기 혹은 알콕시기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠환 혹은 피리딘환을 형성하고 있을 수도 있고, 그 환 상의 인접하는 치환기가 환을 형성하고 있을 수도 있음.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 질소 함 유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I-A) 또는 (I-B)
    Figure 112008032084368-PCT00056
    Figure 112008032084368-PCT00057
    (식중, R4a 및 R5a는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기;
    R1a 및 R2a 중 어느 하나는 할로알킬기, 시아노기 또는 할로겐 원자;
    R1a 및 R2a 중 다른 하나는 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음), 알콕시기 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기, 티아졸릴기 또는 피롤릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기;
    R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기임)로 표시되는 것을 특징으로 하는 질 소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1a가 시아노기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R2a가 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기(복수의 치환기에 의해 환을 형성하고 있을 수도 있음)를 가지고 있을 수도 있는 아릴기; 알콕시기; 또는 알킬기 혹은 할로겐 원자가 치환되어 있을 수도 있는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 카르복시기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (I-C)
    Figure 112008032084368-PCT00058
    (식중, Y1C는 N 또는 C(R4C); Y3은 N 또는 C(R9); R4C 및 R9는 독립적으로 알킬기, 할로알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기;
    R1C는 시아노기 또는 카르바모일기;
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 알킬기, 할로알킬기, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기; 또는 R6, R7 및 R8은 각각 인접하는 치환기와 환을 형성하고 있을 수도 있고;
    R3는 5-테트라졸릴기 또는 카르복시기임)로 표시되는 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R1C가 시아노기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 R3가 카르복시기인 것을 특징으로 하는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하여 된 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 크산틴옥시다아제 저해제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 요산 배설 촉진제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 통풍 또는 고요산혈증용 치료약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서, 허혈관류 장애, 염증성 질환, 당뇨병, 암, 동맥 경화 또는 신경 질환의 치료약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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