FR3000492A1 - Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases - Google Patents

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Abstract

La présente invention consiste en des composés de formule générale (I): et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et sur des compositions les contenant. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), et leur application thérapeutique, en particulier pour en tant qu'inhibiteurs des protéines kinases qui sont impliquées dans de nombreuses pathologies comme par exemple le cancer ou les désordres du système immunitaire.

Description

La présente invention concerne des composés de type inhibiteurs des protéines kinases, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. Le dysfonctionnement/dérégulation des protéines kinases (PK) est à l'origine d'un nombre large et varié de pathologies incluant les maladies oncologiques, immunologiques, métaboliques et infectieuses. Ainsi, il existe un engouement considérable pour le développement de petites molécules et de thérapies biologiques capables d'inhiber des protéines kinases pour le traitement de ces pathologies. De nombreuses PK sont tout particulièrement dérégulées durant le processus de tumorigénèse. En conséquence, les PK sont des cibles très attractives pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. Parmi les stratégies développées, les inhibiteurs chimiques agissent généralement en bloquant la liaison de l'ATP ou du substrat de la PK. Une seconde stratégie consiste à développer des molécules biologiques (anticorps par exemple) ciblant soit la PK elle-même soit son ligand naturel. Dans les tumeurs solides plus particulièrement, il est très rare qu'une seule kinase soit à l'origine de la transformation des cellules saines en cellules tumorales. L'apparition de la maladie est multifactorielle impliquant la dérégulation de multiples voies de signalisation et de plusieurs PK. Les thérapies multi-cibles utilisant une molécule unique (MTKI = "Multi- Targeted Kinase Inhibitors") permettent de cibler et inhiber différentes voies de signalisation simultanément et sont ainsi plus efficaces qu'une thérapie spécifique. Les thérapies utilisant des molécules très spécifiques ont par ailleurs démontré de l'activité sur un nombre faible d'indications pathologiques alors que la plupart des tumeurs solides présentent une dérégulation de plusieurs voies de signalisation. Par exemple, la combinaison d'inhibiteurs anti-VEGFR (ciblant les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire) et anti-PDGFR (ciblant les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance dérivés des plaquettes) entraîne une efficacité antitumorale cumulative (Potapova et al., Mol Cancer Ther 5, 1280-1289, 2006).
Le tissu tumoral n'est pas formé que de cellules tumorales. Une part importante de ce tissu consiste en un tissu connectif ou stroma, constitué de cellules stromales et de la matrice extracellulaire produite par ces cellules. Les cellules stromales sont en majorité des fibroblastes, des cellules endothéliales et des macrophages. Les cellules stromales jouent un rôle important dans la carcinogénèse en régulant positivement ou en induisant des facteurs de croissance et leurs récepteurs, des molécules impliquées dans l'adhésion cellulaire, des cytokines, des chimiokines et des enzyme protéolytique (Hofmeister et al., Immunotherapy 57, 1-17, 2007; Raman et al., Cancer Letters 256, 137-165, 2007; Fox et al., Fox et al., The Lancet Oncology 2, 278-289,2001). Dans cet environnement, le récepteur VEGFR présent à la surface des cellules endothéliales et des cellules tumorales joue un rôle central dans le développement du cancer de part son implication dans l'angiogénèse (Cébe-Suarez et al., Cell Mol Life Sci 63, 601-615, 2006). De plus, les facteurs de croissance TGF-f3, PDGF et FGF2 sécrétés par les cellules tumorales entraînent la transformation des fibroblmastes normaux en fibroblastes associés à la tumeur. Les récepteurs de ces facteurs de croissance sont donc également des cibles d'intérêt pour développer de nouveaux inhibiteurs de kinases à visée anticancéreuse (Raman et al., 2007). Par ailleurs, de nombreux résultats mettent en évidence qu'il existe un lien entre les voies de signalisation de l'EGFR et HER2, deux membres de la famille des kinases ERBB (récepteurs tyrosine kinase du facteur de croissance épithéliale) et l'angiogénèse dépendante du VEGF. Des études précliniques ont démontré que la signalisation ERBB induit des effets angiogéniques directs et indirects (Pennell and Lynch, (Pennell and Lynch, The Oncologist 14, 399-411, 2009). L'induction des facteurs pro-angiogéniques tumoraux et l'angiogénèse tumorale indépendante d'EGFR serait également deux mécanismes utilisés par les cellules tumorales pour échapper et résister aux inhibiteurs spécifiques d'EGFR.
Les voies de signalisation principalement régulées par l'activation d'EGFR sont les voies PI3K, MAPK et Stat induisant la prolifération cellulaire, l'angiogénèse, l'inhibition de l'apoptose et la progression du cycle cellulaire. EGFR est surexprimée dans une grande variété de tumeurs solides comme les cancers du poumon, du sein, colorectal et de la tête et du cou (Cook and Figg, CA Cancer J Clin 60, 222-243, 2010). Par ailleurs, une expression élevée d'EGFR est également associée au processus d'apparition des métastases, à une diminution du temps de survie et au faible pronostic chez les patients. c-Src, une tyrosine kinase associée à la membrane, est impliquée dans un nombre important de voies de transduction du signal et présente des effets pléiotropiques sur les fonctions cellulaires. c-Src intègre et régule les signaux activés par plusieurs récepteurs tyrosine kinases transmembranaires, comme EGFR, PDGFR, IGF1R, VEGFR, HER2. Ensemble, ses activités modulent la survie, la prolifération, la motilité, l'adhésion, l'invasion cellulaire ainsi que l'angiogénèse (Brunton and Frame, Curr Opin Pharmacol 8, 427-432, 2008). La surexpression de c-Src ainsi qu'une augmentation de son activité sont observées dans plusieurs types de cancers incluant les cancers colorectal, gastro-intestinaux (hépatique, pancréatique, gastrique et oesophagien), du sein, ovarien et du poumon (Yeatman, Nat Rev Cancer 4, 470-480, 2004). L'activation d'EGFR ou de KRAS dans les cancers entraînent également une activation de Raf à des taux élevés. De ce fait, inhiber la fonction kinase de Raf est une stratégie efficace pour le traitement de nombreux cancers initiés par des lésions impliquant EGFR et KRAS (Khazak et al., Expert Opin. Ther. Targets 11, 1587-1609, 2007). En plus de l'activation de la voie de signalisation Raf dans les tumeurs, plusieurs études ont démontré que l'activation de la voie Ras-Raf-MAPK est une des étapes critiques de la vasculogénèse et de l'angiogénèse. Cette activation est induite par les récepteurs aux facteurs de croissance tels que VEGFR2, FGFR2 indiquant que l'inhibition de Raf représente également une excellente stratégie pour moduler l'angiogénèse et la vascularisation tumorale.
Alors que VEGFR, PDGFR, EGFR, c-Src et Raf sont des cibles de choix pour toucher simultanément les cellules tumorales et les cellules stromales, d'autres kinases comme FGFR agissent uniquement sur les cellules stromales et d'autres oncogènes agissent uniquement sur les cellules tumorales. Les protéines kinases sont des composants essentiels de diverses voies de signalisation, incluant celles des cellules immunitaires. Initialement, un fort degré de sélectivité était préféré ; pourtant, avec le temps, l'utilisation des inhibiteurs touchant plusieurs kinases (multikinases) a augmenté. De plus, le spectre des maladies pour lesquelles des inhibiteurs de kinases sont utilisés s'est étendu non seulement aux cancers mais également aux maladies immunitaires et inflammatoires. La première étape de la signalisation par les récepteurs de reconnaissance immunitaire est médiée pas les protéines tyrosine kinases de la famille Src. Les inhibiteurs multikinases ciblant des kinases impliquées dans les fonctions du système immunitaire sont donc des médicaments potentiels pour les maladies auto-immunes comme l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et le syndrome inflammatoire de l'intestin (Kontzias et al., F1000 Medicine Reports 4, 2012) Les protéines kinases mentionnées précédemment sont également des composants clé de plusieurs autres mécanismes physiologiques et pathologiques comme la neurodégénération et la neuroprotection (Chico et al., Nature Reviews Drug Discovery 8, 892-909, 2009), l'athérosclérose, l'ostéoporose, la résorption osseuse, la dégénérescence maculaire, la fibrose pathologique, la cystogénèse.
Dans le W02010/092489 et documents brevets en relation, nous avons identifié plusieurs composés présentant des activités d'intérêt pour de telles applications thérapeutiques. Cependant, nous avons mis en évidence que certains de ces composés pouvait être optimisés en augmentant leurs propriétés en modifiant sélectivement des régions particulières et bien définies de leur structure. Pourtant, le mécanisme d'action de ces molécules sur les kinases n'avait pas été élucidé à la date du dépôt du W02010/092489 et nous n'avions aucunement pressenti que nous pourrions obtenir des activités aussi élevées pour les structures présentées dans la présente invention. La présente invention a pour objectif de proposer de nouveaux inhibiteurs multikinases, ayant un squelette original, qui peuvent être utilisés en thérapie dans le traitement de pathologies associées à une dérégulation de protéines kinases incluant la cancérogénèse, les maladies immunitaires, inflammatoires, thrombotiques, neurodégénératives, osseuses, la dégénérescence maculaire, la fibrose, la cystogénèse.
Les inhibiteurs de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement de nombreux cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques (leucémies) ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrique, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes et une grande variété d'autres maladies hyperproliferatives. Résumé de l'invention La présente invention concerne des composés de formule générale (I): H (I) dans laquelle : - R1 est un goupe alkyle en C1 à C6, un groupe -NR4R5, ou un groupe -0R6 , - R4, R5 et R6 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un groupe alkyle en Ci à C6, - X est choisi parmi le groupe consistant en : -C*(R7R8)-N(R9)-C(R1OR11)-, -C*(R7R8)-N(R9)-C(0)-, -C*(R7R8)N(R9)-, -C*(R7R8)0-, -0*C(R7R8)-, -C*(R7R8)S- , -S*C(R7R8)-, -C*(R7R8)C(R9R10)-, -C*(0)NH-, -C*(S)NH-, -C*(R7)=C(R8)-, -C*(R7)=N-, -N*(R7)-C(R8R9)-C(R1OR11)- où R7, R8, R9, R10 et R11 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un alkyle en Ci à C6, et les atomes marqués par le symbole " * " sont liés au carbone marqué par le même symbole "*" dans la formule (I), de préférence R7, R8, R9, R10 et R11 étant tous des atomes d'hydrogène, - R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou un atome d'halogène, - Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(S)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, CH2NHC(0), C(0)NH, CH2NHC(S) et C(0)NHCH2, - R3 est choisi parmi le groupe consistant en : - un aryle, de préférence un groupe phényle mono or polysubstitué avec: - un hydroxyle, - un halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un alkoxy en C1 à C6, - une amine substituée par un hétéroaryle comme un thiazole, ou imidazole le dit hétéroaryle éventuellement monosubstitué par un méthyle, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, - un groupe hétéroaryle comme un thiazole, ou imidazole éventuellement monosubstitué par un méthyl - un hétérocycle aliphatique, éventuellement substitué par un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un groupe amine, -NHCH3, ou -N(CH3)2, 7 - un alkyle en Ci à C6 substitué par un hétérocycle, où ledit hétérocycle est éventuellement substitué par un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un groupe amine, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou - le fragment: - ou R3 représente un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi un groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué par un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en C1 à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en C1- C6, et/ou des sels, solvants, isomères Z et/ou E, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou leurs mélanges. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation des composés définis ici, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes pour la formation du groupe X : a) une amination réductrice, b) une réaction de Wittig, avec en option, réduction de la double liaison, c) une réaction de couplage réalisées dans des conditions de couplage peptidique, d) une réaction de Mitsunobu, et/ou e) une réduction, de préférence, le groupe X est formé par une réaction de Wittig. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation des composés définis ici, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes, de préférence après les étapes (a), (b), (c), (d) et/ou (e) de la méthode ci-dessus : f1) formation d'une urée dans le cas où Y est un groupement HNC(0)NH, par réaction avec un isocyanate, f2) formation d'une thiourée dans le cas où Y est un groupement HNC(S)NH, par réaction avec un isothiocyanate, f3) formation d'un sulfamide dans le cas où Y est un groupement HNSO2, par réaction avec un sulfamyle halogéné ou sulfonyle halogéné, tel qu'un chlorure de sulfamyle ou chlorure de sulfonyle, f4) formation d'un amide dans le cas où Y est un groupement HNC(0), par réaction avec un acide carboxylique, comme un chlorure d'acyle, ou f5) formation d'un thioamide dans le cas où Y est un groupement HNC(S), en faisant réagir les composés obtenus dans l'étape f4) avec le réactif de Lawesson, f6) une réaction de couplage faite dans des conditions de couplage peptidique, g) en option, saponification du produit obtenu, de préférence en utilisant du KOH.
La présente invention concerne également un composé comme défini ici caractérisé en ce qu'il est un médicament. La présente invention concerne également un composé comme défini ici utilisé en tant qu'inhibiteur de kinases dans des pathologies comme les cancers plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques (leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques) ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, et toute autre maladie issue d'une dérégulation des protéines kinases préférentiellement les désordres immunologiques, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénérescence maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperproliférative.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un composé comme défini ici et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Définitions En règle générale, les termes et définitions suivantes sont utilisés: L'expression « couplage peptidique » dans la présente invention désigne la réaction permettant de former un amide -NH-C(0)-. Les techniques utilisées dans cette réaction sont communes aux synthèses peptidiques, c'est-à-dire en activant un acide carboxylique pour permettre à une amine de réagir dessus. Donc, comme aucun peptide n'est formé dans la présente invention, les réactions de couplage sont dérivées de la synthèse peptidique, et directement applicables à l'objet de la présente invention. Les réactions de couplage peuvent être réalisées en employant un réactif de condensation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le chlorhydrate du 1- éthy1-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC), c'est-à-dire un carbodiimide soluble dans l'eau, tétrafluoroborate du 0-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'- tétraméthyluronium (TBTU), hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), hexafluorophosphate du O-(7- azabenzotriazol-1-y1)-1,2,3-tétraméthyluronium (HATU), hexafluorophosphate du 0- benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU), tétrafluoroborate du 0- benzotriazol-1-yl-tétraméthyle (TBTU), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarbodiimide, ou tout autre agent couplant dans un solvant tel que l'éther, l'acétone, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofurane (THF), l'acétonitrile, le diméthylsulfoxide (DMSO), la N-méthyl pyrrolidinone (NMP), en refroidissant avec de la glace ou à température ambiante, de préférence en présence d'un catalyseur d'acylation comme la diméthylaminopyridine (DMAP), la pyridine, la N-hydroxybenzotriazole (HOBt), la 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le Nhydroxysuccinimide et produit similaire. Le terme C(0) est équivalent à « CO= ». Le terme C(S) est équivalent à « C=S ».
L'expression « groupe alkyle » dans la présente invention désigne un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, si cela n'est pas explicité. Des exemples de groupes alkyles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes méthyles, éthyles, propyles, butyles, tert-butyles, isopropyles, etc...
L'expression "groupe cycloalkyle" dans la présente invention désigne un groupe alkyle cyclique contenant 3 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes cycloalkyles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes cyclopropyles, cyclobutyles, cyclopentyles, cyclohexyles, méthylcyclohexyles, etc... L'expression "groupe aryle" dans la présente invention désigne un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) contenant entre 2 et 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes phényles, naphthyles, etc... L'expression "groupe hétéroaryle" dans la présente invention désigne un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) contenant entre 2 et 10 atomes de carbone et entre 1 et 3 hétéroatomes comme un azote, un oxygène ou un souffre. Des exemples de groupes hétéroaryles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes pyridines, thiophènes, thiazoles, imidazoles, pyrazoles, pyrroles, quinolines, indoles, pyridazines, quinoxalines, dihydrobenzofuranes, benzodioxole, benzotriazole, de préférence choisi parmi le groupe consistant en dihydrobenzofuranes, indoles, benzodioxole, benzotriazole, pyridines. En option le groupe hétéroaryle, et en particulier un des groupes hétéroaryles préférés, est substitué avec un groupe alkyle, en Ci à C6, un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un hydroxyle. L'expression "groupe cyclique non aromatique monosubstitué" dans la présente invention désigne un groupe hétérocyclique non aromatique monosubstitué. L'expression "groupe hétérocyclique" dans la présente invention désigne un groupe cyclique contenant entre 2 et 10 atomes de carbone et entre 1 et 3 hétéroatomes, comme un azote, un oxygène ou un souffre. Les hétérocycles peuvent être saturés, c'est à dire aliphatiques, non-saturés, ou même aromatiques. Des exemples de groupes hétérocycliques couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes pipérazinyle, morpholyle, tétrahydrofuranyle, pyridyle, thiazyle, imidazyle, pyrazyle, quinoxaline, dihydrobenzofuranyle, pyrryle, pyridazinyle, benzimiodazyle, pyrimidinyle, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyle, etc... L'expression "hétérocycle aliphatique" dans la présente invention désigne un groupe cyclique aliphatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes, comme les morpholine, pipéridine, pipérazine, pyrrolidine.
L'expression "atome d'halogène" dans la présente invention désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. L'expression "groupe alkoxy" dans la présente invention désigne un groupe alkyle lié à un oxygène. Des exemples de groupes alkoxy couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes méthoxy, éthoxy etc... L'expression "groupe aryloxy" dans la présente invention désigne un groupe aryle lié à un atome d'oxygène. Des exemples de groupes aryloxy couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes phényloxy, etc. L'expression «groupe sulphonamide » dans la présente invention désigne : 0 Il S- N I I 0 L'expression «groupe N-méthyle sulphonamide» dans la présente invention 0 IICH, - f\r - I I désigne : 0 L'expression «groupe méthanesulphonamide» dans la présente invention désigne : 0 I I N S C H3 O I I L'expression «groupe aralkyle » dans la présente invention désigne un groupe alkyle substitué avec un groupe aryle: alkyl -aryl L'expression «groupe alkyle aminé en C1 à C6 » ou « Ci-C6 alkyle amine » dans la présente invention désigne un groupe alkyle en Ci à C6 substitué avec un groupe amine : alkyl -amine L'expression «groupe hydroxyle » dans la présente invention désigne : OH L'expression «groupe alkoxyalkyle » dans la présente invention désigne un groupe alkyle, de préférence substitué avec un groupe alkoxy: < < alkyl -alkoxy L'expression « groupe alkyle aminé en Ci à C6 secondaire » désigne une amine secondaire, c'est-à-dire substituée par deux groupements alkyles en Ci-C6. L'expression «groupe sulphanyle » dans la présente invention désigne : s- al k3/1 L'expression «groupe phényle substitué » dans la présente invention désigne un phényl mono- ou poly-substitué avec : - un atome d'halogène, - un groupe nitro -(NO2), - un groupe cyano (CN), - un groupe méthylthiazyle, - un groupe alkoxy, - un groupe aryloxy, - un groupe alkyle, - un groupe sulphonamide, - un groupe N-méthyle sulphonamide, - un groupe méthanesulphonamide, - un groupe hétéroaryle, - un group hydroxyle, - un groupement amine tertiaire, - un groupe -CONHalkyl, - un groupe -NHCOalkyl. Le terme «pyridyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyridine : Le terme «thiophényle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du thiophène : Le terme «thiazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du thiazole : N ? Le terme «imidazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de l'imidazole : H N Le terme «pyrazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du 20 pyrazole : H N, Le terme «quinoxaline» dans la présente invention désigne: N _....-(L Le terme «dihydrobenzofuranyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du dihydrobenzofurane : Le terme «pyrryle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du pyrrole : N H Le terme «indyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de l'indole : Le terme «pyridazinyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyridazine : Le terme «N-morpholyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la morpholine : ......- 0 - . . , Le terme «benzimidazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du benzimidazole : H N N Le terme «pyrimidinyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyrimidine : N N L'expression "1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl" dans la présente invention désigne un radical dérivé de la 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: H N L'expression « composition pharmaceutique » dans la présente invention désigne toute composition consistant en une dose efficace d'un composé de l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. De tels excipients sont sélectionnés, en fonction de la forme pharmaceutique et de la méthode désirée d'administration, à partir des excipients usuellement connus par l'homme du métier. L'expression « sels acceptables pharmaceutiquement » dans la présente invention signifie que tous les sels des composés de l'invention acceptables pharmaceutiquement sont inclus dans l'objet de l'invention, en particulier les sels d'acides faibles et de bases faibles, comme par exemple les sels de chlorhydrate, les sels de bromhydrate, les sels trifuoroacétates etc... L'expression « mélanges d'énantiomères » dans la présente invention désigne tout mélange d'énantiomères. Le mélange peut être racémique, c'est-à-dire 50/50% de chaque énantiomère en poids (w/w), ou non racémique, c'est-à-dire enrichi en l'un ou l'autre des énantiomères de telle sorte que les ratios w/w sont compris entre 50/50% et 75%/25%, entre 75/25% et 90/10% ou supérieur à 95% pour l'un des 2 énantiomères en comparaison avec l'autre. L'expression « mélanges de diastéréoisomères» dans la présente invention désigne tout mélange de diastéréoisomères quel que soit la proportion.
L'expression « traitement » s'applique à tous types d'animaux, de préférence les mammifères et plus préférentiellement aux humains. Dans le cas du traitement d'un animal non humain, l'expression référera à un traitement vétérinaire.
Description détaillée Produits La présente invention désigne de préférence des composés de formule (I) suivante : (I) - R1 est un groupe alkyle en C1 à C6, ou un groupe NR4R5, ou un groupe -0R6, - R4, R5 et R6 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un groupe alkyle en Ci à C6, - X est choisi parmi le groupe consistant en: -C*(R7R8)-N(R9)-C(R1OR11)-, -C*(R7R8)-N(R9)-C(0)-, -C*(R7R8)N(R9)-, -C*(R7R8)0-, -0*C(R7R8)-, -C*(R7R8)S- , -S*C(R7R8)-, -C*(R7R8)C(R9R10)-, -C*(0)NH-, -C*(S)NH-, -C*(R7)=C(R8)-, -C*(R7)=N-, -N*(R7)-C(R8R9)-C(R10R11)- où R7, R8, R9, R10 et R11 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un alkyle en Ci à C6, et les atomes marqués par le symbole " * " sont liés au carbone marqué par le même symbole "*" dans la formule (I), de préférence R7, R8, R9, R10 et R11 étant tous des atomes d'hydrogène, - R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou un atome d'halogène, - Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(S)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, CH2NHC(0), C(0)NH, CH2NHC(S) et C(0)NHCH2, - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: - un aryle, de préférence un groupe phényle mono or polysubstitué avec: - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, - un groupe alkyle aminé en C1 à C6, de préférence groupe alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un groupe alkoxy en Ci à C6, - un groupe trifluoroalkoxy en C1 à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un groupe alkyle en C1 à C6, de préférence un méthyle ou un isopropyle, - un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, de préférence un trifluorométhyle, - un groupe hétéroaryle comme un thiazole, ou imidazole éventuellement monosubstitué par méthyle, - ou R3 représente un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi un groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué avec un groupe alkyle en Ci à C6, un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyl aminé de Ci à C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Cl à C6, un trifluoroalkyle en C1 à C6 ou - un fragment choisi parmi un groupe consistant en: CF N H et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et sur des compositions les contenant. De façon avantageuse, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe alkyle en Cl à C6, un groupe -NR4R5, ou un groupe -0R6, - R4, R5 et R6 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un groupe alkyle en Ci à C6, - X est choisi parmi le groupe consistant en: -C*(R7R8)-N(R9)-C(R1OR11)-, -C*(R7R8)-N(R9)-C(0)-, -C*(R7R8)N(R9)-, -C*(R7R8)0-, -0*C(R7R8)-, -C*(R7R8)S- , -S*C(R7R8)-, -C*(R7R8)C(R9R10)-, -C*(0)NH-, -C*(S)NH-, -C*(R7)=C(R8)-, -C*(R7)=N-, -N*(R7)-C(R8R9)-C(R1OR11)- où R7, R8, R9, R10 and R11 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un alkyl en Ci-C6, et les atomes marqués par le symbole " * " sont liés au carbone marqué par le même symbole "*" dans la formule (I), de préférence R7, R8, R9, R10 et R11 étant tous des atomes d'hydrogène, - R2 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, tel qu'un fluor ou un chlore, -Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0) et CH2NHC(S), - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: - un groupe phényle mono or polysubstitué avec : - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un alkoxy en C1 à C6, - un trifluoroalkoxy en C1 à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, - un groupe hétéroaryle, de préférence choisi parmi un groupe consistant en thiazole, imidazole éventuellement monosubstittué par un CF3 ou un méthyle, - ou R3 représente un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à C10, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé de Clà C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en C1 à C6, un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyl en C1 à C6 ou - un fragment choisi parmi le groupe consistant en: et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou leurs mélanges. De façon avantageuse, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : 20 - X est choisi parmi le groupe consistant en: -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH2-0-, -CH2-NH-, et 25 -CO-NH-, CF3 CF3 OH N N N NH CF3 N CF 3 N CF3 CF 3 N 10 15 - R2 est un alkyle, de préférence un groupe méthyle, ou un atome d'halogène de préférence un atome de fluor ou de chlore, et R1, R3, X et Y sont tels que définis ci-dessus. De façon plus avantageuse, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe hydroxyle, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe -NHMe, - R2 est un méthyle ou un atome de chlore, - Y e st un HNC(0), HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, or CH2NHC(0), de préférence HNC(0), - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: - un groupe phényle monosubstitué avec un groupe trifluoroalkyle en C1 à C6, un groupe trifluoroalkoxy en C1 à C6, un groupe alkyle en Ci à C6, un halogène, un groupe cyclique non aromatique monosubstitué ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, - un groupe phényle polysubstitué avec un trifluoroalkyle en Ci à C6, un alkyle aminé en Ci à C6, un halogène, un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, un groupe hydroxyle, et/ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, - un groupe pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6 ou un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un méthyle et/ou un trifluorométhyle, - un groupe cyclique non aromatique choisi entre un alkyle cyclique en C3 à C10, monosubstitué avec un alkyle en C1 à C6 et/ou trifluoroalkyle en Ci à C6 - un fragment choisi parmi un groupe consistant en: et X est tel que défini ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, le composé (I) est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est un - -CH2-CH2-, - -CH=CH-, - -CH2-0-, ou - -CH2-NH- - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en : 22 Fr" N CF CF1 1 Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (II) : H 0\\ 23 F R1 Y R3 R2 (II) où R1, X, R2, Y et R3 sont tels que définis au-dessus, de préférence R3 est choisi parmi le groupe consistant en: X N10 De manière avantageuse, le composé de formule (II) est caractérisé en ce que , - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est un - -CH2-CH2-, - -CH=CH-, - -CH2-0-, ou - -CH2-NH- 1 0 - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: ,de préférence R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-0-, ou -CH2-NH- - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: N Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-0-, ou -CH2-NH- - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-0-, ou -CH2-NH- - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - X est -CH2-CH2-, -CH=CH-, ou -CH2-0- et - R3 est de préférence choisi parmi un groupe consistant en Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, ou -CH=CH-, - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, ou -CH=CH-, - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2- - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe méthyle, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé (II) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est n groupe méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est -CH2-CH2-, - Y est HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que R1 est un C=0 à la place du CH2. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que R1 est un hydroxyle.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que R1 est un C=0 à la place du CH2.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que R1 est le sel correspondant du groupe hydroxyle, de préférence le sel de sodium, sel de potassium, sel de lithium, sel de magnésium ou sel de calcium.
Tous les composés de la formule (I) ou (II) révélés ici peuvent se présenter sous la forme de sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et sur des compositions les contenant. Tous les composés de l'invention peuvent être sous forme solvatée ou sous forme non solvatée.
Synthèse des produits La présente invention explique également les méthodes de préparation à partir par exemple d'un 5-nitro-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle et d'une 130 (5-nitro-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-y1)-éthanone.
La synthèse générale des composés intermédiaires clés N-méthyle amides est représentée dans le schéma 1. O NON N a) saponification O / \ NO2 .. HO H b) réaction de couplage No2 Schéma 1 La méthode comprend au moins les étapes de : a) saponification du 5-nitro-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle pour obtenir son dérive acide carboxylique, de préférence en utilisant du KOH, en milieu Me0H/H20, b) réaction de couplage comprenant au moins un agent activateur comme l'héxafluorophosphate de 2-(7-aza-/H-benzotriazol-1 -y1)-N,N,N ,N '- tétraméthyluronium (HATU) en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine (DIEA), une carbodiimide comme la dicyclocarbodiimide (DCC). La synthèse générale des composés intermédiaires clés aminés est représentée dans le 20 schéma 2. Schéma 2 où Rl and R2 sont tels que définis précédemment NH: De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: c) réduction: par exemple une hydrogénation catalytique des composés nitro résultant, en présence de palladium sur charbon sous atmosphère d'hydrogène (Seela, F., Gumbiowski, R. Heterocycles, 1989, 29 (4), 795-805). d) une amination réductrice par exemple du 5-amino-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 2-carboxylate de méthyle avec différents aldéhydes aromatiques en présence d'un hydrure de Bore pour donner les amines benzyliques correspondantes (Wang, Dong Mei et al Journal of Combinatorial Chemistry, 2009, 11(4), 556575) L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien décrites et connues pour synthétiser ces types de composés. Dans un second mode de réalisation, la méthode de synthèse des composés urées de la présente invention est représentée dans le schéma 3 : NH2 OCN-R3 R1 H H 3 Schéma 3 où R1, R2, R3, X et Y sont tels que définis précédemment.
De manière avantageuse, une méthode pour synthétiser les composés urées comprend au moins une étape de : e) réaction des composés aminés clés intermédiaires avec différents isocyanates. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés urées. Dans un troisième mode de réalisation, la méthode de synthèse des composés sulfamides de la présente invention est représentée dans le schéma 4 : ,NH2 X X So. H S- R3 \\ 0 0 CI /R3 // 0 0 Schéma 4 où R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment.
De manière avantageuse, une méthode pour synthétiser les composés sulfamides de la présente invention comprend au moins une étape de : f) réaction des composés aminés clés intermédiaires avec différents chlorure de sulfonyle. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés sulfamides. Selon un autre mode de réalisation, concernant la méthode de synthèse des composés amides de la présente invention, deux méthodes parmi d'autres sont représentées dans le schéma 5 : R1 H Cl R30 H H - 3 NH2 O R,/ X HO R3 O O et activation de l'acide COOH Schéma 5 où R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment. De manière avantageuse, les méthodes du schéma 5 comprennent au moins une étape de g) réaction des composés aminés intermédiaires clés avec différents chlorure d'acyle ou acides carboxyliques. (Mouaddib, A., Joseph, B. et al., Synthesis, 2000, (4), 549556).
L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés amides.
Un autre mode de réalisation concerne la méthode de synthèse des acides carboxyliques non disponibles dans le commerce obtenus selon les schéma 6, schéma 7, schéma 8 et/ou schéma 9 suivants. acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques Une méthode qui a été utilisée dans la présente invention pour synthétiser les acides 4- aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques, est représentée dans le schéma 6: NR4R5 HO2C H CO2 C h) estérification CF CF 3 3 i) bromation j) substitution Br k) saponification H3CO2C HO2C Schéma 6 où NR4R5 dans le Schéma 6 peut être représenté par : NH F\J OH, , or De manière avantageuse, la méthode pour synthétiser les acides 4-aminométhy1-3- trifluorométhyl-benzoïques comprend au moins une des étapes suivantes : h) estérification de l'acide 3 -(trifluorométhyl)-4-méthyl-b enz oï que, de préférence dans le méthanol, de façon avantageuse dans un milieu acide pour donner l'ester méthylique, i) bromation radicalaire du groupe méthyle, de préférence par le Nbr omosuccinimide (NBS), de façon avantageuse en présence de azobisisobutyronitrile (AIBN) en tant qu'initiateur radicalaire (Sun, Yewei et al, Bioorganic &Médicinal Chemistry, 2008, 16(19), 8868-8874), j) substitution du brome par différentes amines primaires et secondaires, k) saponification de l'ester, de préférence ester méthylique. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les acides 4-aminométhyl-3-trifluorométhyl-benzoïques, toutefois plusieurs voire toutes les étapes h), i), j) et k) sont de préférence comprises dans la méthode. Acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques Une méthode de synthèse des acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques est représentée dans le schéma 7: NC CF3 HO2C NR6R7 I) substitution m) hydrolyse F NC NR6R7 Schéma 7 où NR6R7 dans le Schéma 7 peut être représenté par : N , ou De manière avantageuse, la méthode pour synthétiser les acides 3-amino-5- trifluorométhyl-benzoïques comprend au moins une des étapes suivantes : 1) substitution du fluor par différentes amines primaires et secondaires m) hydrolyse de la fonction nitrile en acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques, toutefois les étapes 1) et m) sont de préférence comprises dans la méthode.
Acide 3-méthy1-5-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-benzoïque Une méthode pour synthétiser l'acide 3-méthy1-5-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)- benzoïque utilisée dans la présente invention est représentée dans le schéma 8: o) substitution CF3 CF3 p) hydrolyse HO2C F3 n) bromation NC NC NC Schéma 8 De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes: n) bromation radicalaire du groupe méthyle par la N-bromosuccinimide (NBS) en présence de Azobisisobutyronitrile (AIBN) en tant qu'initiateur radicalaire (Sun, Yewei et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16(19), 8868-8874), o) substitution du brome par la N-méthylpipérazine p) hydrolyse de la fonction nitrile en acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse b i en connues pour obtenir l'acide 3-méthy1-5-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)- benzoïque, toutefois plusieurs voire toutes les étapes n), o) et p) sont de préférence comprises dans la méthode. Acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque La méthode pour synthétiser l'acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque utilisée dans la présente invention est représentée dans le schéma 9: CF3 H3CO2C HO2C HO2C CF3 q) méthylation NH2 r) saponification Schéma 9 De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes: q) méthylation totale des fonctions acide et amine, de préférence avec l'iodure de méthyle, r) saponification de l'ester résultant pour donner l'acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir l'acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque, toutefois l'une ou les deux étapes q) et r) sont de préférence comprises dans la méthode Acide 4-aminométhyl-benzoiques Une méthode qui a été utilisée dans la présente invention pour synthétiser les acide 4- aminométhyl-benzoïques est représentée dans le schéma 10 : NR6R7 t) saponification H3CO2C H3CO2C Schéma 10 où NR6R7 dans le Schéma 10 peut être représenté par : s) substitution NR6R7 H 02 c FJ or NNH De façon avantageuse, la methode comprend au moins une des étapes suivantes: s) substitution du brome par diverses amines primaires et secondaires, t) saponification de l'ester méthylique. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les acide 4-aminométhyl-benzoïques, toutefois l'une ou les deux étapes s) et t) sont de préférence comprises dans la méthode.
Un autre mode de réalisation concerne la méthode de synthèse des dérivés thioamides obtenus selon le schéma 11 suivant : R3 u) réactif de Lawesson H X N 3 ir R2 Composé A Composé B Schéma 11 où X, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment . De manière avantageuse, la méthode comprend au moins l'étape suivante: u) traitement du composé A avec le réactif de Lawesson (LR) pour former son dérivé thioamide, composé B.
L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé B, alors que l'étape u) est celle de préférence comprise dans la méthode. Une méthode pour synthétiser les composés acides selon la présente invention est représentée dans le schéma 12 suivant : H O iN HO Composé D R3 y) saponification Composé C Schéma 12 où R2, R3 et X sont tels que définis au-dessus. H 3 N, O X, R2'`- De manière avantageuse, la méthode comprend au moins l'étape de: v) saponification du composé ester méthylique C pour obtenir le dérivé acide carboxylique, c'est-à-dire le composé D. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé D, toutefois l'étape v) est de préférence comprise dans la méthode. L'invention décrit également la méthode de préparation des composés à partir par exemple du 5-cyano-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle et du 220 Acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile. La synthèse des intermédiaires nitro clés (composé E) est représentée dans le schéma 13 : H N iN w) réduction H x) réaction de N iN couplage -0 u CCN -0 NH2 NO2 25 Composé E Schéma 13 où R2 est tel que défini précédemment De manière avantageuse, la méthode comprend au moins l'unde des étapes suivantes : w) hydrogénation catalytique du 5-cyano-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle, de préférence en présence de nickel de Raney, x) réaction de couplage comprenant au moins un agent activateur comme du 2- (7-aza-/H-benzotriazole-1-y1)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine (DIEA), un carbodiimide tel que le dicyclocarbodiimide (DCC), de préférence HATU et diisopropyléthylamine (DIEA). L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé E, toutefois les étapes w) et/ou x) sont de préférence comprise dans la méthode. La synthèse des composés intermédiaires clés F et G est représentée dans le schéma 14. z) réaction de H Wittig 0 o H N y) hydrogénation 0 H NO2 N R2 -o CN -o CHO aa) amination réductrice R3 Composé F (haut), Composé G (bas) Schéma 14 où R2 et R3 sont tels que définis précédemment. De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: y) hydrogénation catalytique du 5-cyano-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle, de préférence en présence de nickel de Raney pour obtenir son dérivé aldéhyde, z) réaction de Wittig reaction entre l'aldéhyde et divers aromatic triphényl phosphonium, aa) amination réductrice du 5-formyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle avec différentes anilines substituées, de préférence en présence d'hydride de bore (Wang, Dong Mei et al Journal of Combinatorial Chemistry, 2009, 11(4), 556-575) L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les composés nitro intermédiaires clés F et finaux G, toutefoisles étapes y), z) et/ou aa) sont de préférence comprise dans la méthode.
La synthèse du composé nitro intermédiaire clés H est représentée dans le schéma 15. cc) réaction de Mitsunobu 0 H -N OH NO2 H bb) hydrogénation 0 CHO Composé H Schéma 15 où R2 est tel que défini précédemment. De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: bb) hydrogénation catalytique du 5-formyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle, avec du Diisobutylaluminium hydride (DIBAL) pour obtenir son dérivé alcool, cc) réaction de Mitsunobu entre le 5-hydroxyméthyl-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 2-carboxylate de méthyle et différents composés phénoliques de préférence porteur d'une fonction nitro. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé nitro intermédiaire clé H, toutefois les étapes bb) et/ou cc) sont de préférence comprise dans la méthode La synthèse du composé nitro intermédiaire clé J est représentée dans le Schéma 16. H dd) hydrogénation ee) oxydation H N ff) réaction de H N (:) N HO O Wittig CHO CN CHO \i NO2 R2 Composé J Schéma 16 où R2 est tel que défini précédemment.
De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: dd) hydrogénation catalytique du 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- carbonitrile, de préférence avec du Diisobutylaluminium hydride (DIBAL) suivi par une hydrolyse à l'aide d'un mélange méthanol et acide sulfurique aqueux pour obtenir son dérivé alcool-aldéhyde, ee) Reoxydation sélective de l'alcool, de préférence en utilisant du dioxide de manganèse pour obtenir le dérivé acétyle, ff) réaction de Wi ttig entre le 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- carbaldéhyde et différents triphényl phosphonium aromatiques.
L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé nitro intermédiaire clé J, toutefois les étapes dd), ee) et/ou ff) sont de préférence comprise dans la méthode La synthèse du composé nitro intermédiaire clé K est représentée dans le Schéma 17. H N gg) hydrolyse hh) réaction de couplage CN CO2H NO2 Composé K Schéma 17 où R2 est tel que défini précédemment. De manière avantageuse, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: 20 gg) hydrolyse du 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-c arb o ni tri le, de préférence avec de l'hydroxyde de sodium pour obtenir le dérivé acide carboxylique, hh) réaction de couplage avec au moins un agent activateur tel que du 2-(7-aza/H-benzotriazole-1-y1)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate 25 (HATU) en présence d'une base telle que de la diisopropyléthylamine (DIEA), un carbodiimide comme le dicyclocarbodiimide (DCC), de préférence HATU etdiisopropyléthylamine (DIEA). L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé nitro intermédiaire clé K, toutefois les étapes gg) 30 et/ou hh) sont de préférence comprise dans la méthode.15 Une méthode de synthèse du composé amide L est représentée dans le schéma 18 : 0 H N NO2 ii) réduction jj) réaction de X - NH2 couplage HO HATU, DIEA, DMF Composé L Schéma 18 où R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment. De manière avantageuse, la méthode comprend au moins l'une des étapes suivantes : ii) hydrogénation catalytique du composé nitro intermédiaire, en présence de palladium sur charbon sous atmosphère en hydrogène (Seela, F., Gumbiowski, R. Heterocycles, 1989, 29 (4), 795-805), jj) réaction du composé amine résultant avec différents acides carboxyliques pour obtenir l'amide correspondant (Mouaddib, A., Joseph, B. et al., Synthesis, 2000, (4), 549-556) L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le composé amide intermédiaire clé L, toutefois les étapes ii) et/ou jj) sont de préférence comprise dans la méthode.
Utilisations La présente invention consiste également en l'utilisation des composés de l'invention en tant qu'inhibiteurs de protéines kinases. En fonction du type de cancer, une ou plusieurs protéines kinases seront ciblées.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BRAF.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase EGFR (ErbB1). Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase EGFR (ErbB1) T790M Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase FGFR2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase KDR (VEGFR2). Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 10 comme inhibiteurs de la protéine kinase PDGFRA (PDGFR alph Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase SRC. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL. 15 Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL T3151. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase FGFR1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase VEGFR1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase PDGFRB (PDGFR beta Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL E255K. 25 Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL G250E. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL Y253F. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 30 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de 1 comme inhibiteurs de la protéine kinase BLK. 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés L858R. 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés a). 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés ). 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés 'invention sont utilisés Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BMX. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BRAF V600E.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BTK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase CSK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA4.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHB2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHB4. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase HER2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ERBB4. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FES. 25 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FGR. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FLT3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 30 comme inhibiteurs de la protéine kinase FMS. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FRK.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FYN. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase HCK.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase LCK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase LYN. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 10 comme inhibiteurs de la protéine kinase MAPK14. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ERK2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase PKC theta. 15 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase RET. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase VEGFR3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase YES. Préférentiellement, les composés selon la présente invention sont utilisés comme inhibiteurs de l'une ou plusieurs des protéines kinases choisi parmi le groupe consistant en les protéines kinases BRAF, EGFR (ErbB1), EGFR (ErbB1) T790M L858R, FGFR2, KDR (VEGFR2), PDGFRA (PDGFR alpha), SRC, ABL, ABL T3151, FGFR1, 25 VEGFR1, PDGFRB et (PDGFR beta). Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse A549. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 30 comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HepG2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuCCT1.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuH6 Clone 5. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuH7.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse PC-3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse Caki-2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse MDA-MB-231. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HT29. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse BxPC-3.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse H1975. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 WT. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 T315I. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250A. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250E.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250A+E279N. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 E255K+M351T. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération et de la migration des cellules primaires HUVEC.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solidees incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, - dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal.
Dans un autre aspect, l'invention consiste en un produit medicinal compose d'un composé de la présente invention comme principe actif. Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme produits médicinaux dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solidees incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, - dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solidees incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, - dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal.
Légendes des figures Figure 1 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules A549. Figure 2 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HepG2. Figure 3 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuCCT1. Figure 4 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuH6 Clone 5.
Figure 5 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuH7. Figure 6 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HT29. Figure 7 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules H1975. Figure 8 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HUVEC. Exemples L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants. Les composés de l'invention ont été obtenus à partir du 5-cyano-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle et du 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- carbonitrile (commerciaux auprès de la société OriBase Pharma - Ref : AS10-101 et AS10-501 respectivement) en synthèse multi-étapes, pouvant faire intervenir au besoin un appareil de synthèse parallèle ("Synthesis 1", Heidolph). Les différentes protocoles de synthèse sont détaillés ci-dessous ainsi que les caractéristiques physico-chimiques des composés de type 7-azaindoles obtenus.
Les synthèses et analyses ont été réalisées dans les conditions suivantes : - Résonance Magnétique NucléairelH et "C: Appareil : Bruker Avance 400 (400 MHz); Bruker Avance 300 (300 MHz); Bruker DPX 200 (200MHz) Conditions d'utilisation : Température ambiante, déplacements chimiques exprimés en partie par million (ppm), référence interne triméthylsilane (TMS), multiplicité des signaux indiquée par des lettres minuscules (singulet s, doublet d, triplet t, quadruplet q, multiplet m), diméthylsulphoxide d6, méthanol d4, chloroforme d1 comme solvants deutériés. - Chromatographie Liquide Haute Pression (HPLC): Appareil : Agilent Technology 1260 Infinity Conditions d'utilisation : Colonne Zorbax SB-C18 (2.1 x 50 mm), 1.8 iam; température: 30°C, gradient d' élution Eau/Acétonitrile/Acide formique (90%/10%/0.1% à 0%/100%/0.1%) - Spectrometrie de Masse (MS): Appareil: Quadripole Agilent Technologies 6120 Conditions d'utilisation : ElectroSpray (ESI) en mode positif et/ou négatif - Pesées: Appareil : Denver Instrument TP214 (précision 0.1 mg) Conditions d'utilisation : Pesées effectuées au milligramme près. - Synthèse Parallèle : Appareil : Heidolph Synthesis 1 (16 réacteurs) Conditions d'utilisation : 16 réactions en parallèle, température ambiante, évaporation multiple. - Réactions sous pression : Appareil : Autoclave Parr 300 mL.
Conditions d'utilisation : Hydrogénation sous 20 bars d'hydrogène.
SYNTHE SE S Tous les acides carboxyliques utilisés dans cette synthèse ne sont pas commerciaux. Dans un premier temps, la synthèse de ces acides carboxyliques nécessaires est décrite : Synthèse des acides 4-aminométhyl-benzoïques Le schéma 19 représente la méthode générale de synthèse des acides 4-aminométhylbenzoïques. Br K2CO3, HNR1R2 NR1R2 LiOH NR1R2 H,CO2C MeCN H,CO2C THF/H20 HO2C Schéma 19 Procédure générale pour la substitution nucléophile du bromométhyle: Un mélange de 4-(bromométhyl)-benzoate de méthyle (25 g) dans le THF (400 mL) avec du K2CO3 (1.5 eq) et un dérivé amine (1 eq) est agité et chauffé à reflux sous argon toute la nuit. L'acétonitrile est évaporée, de l'eau (30 mL) est ajouté et le produit est extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est rincée avec de l'eau, séchée, filtrée et concentrée. Une purification supplémentaire est également réalisée par chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit final. 4-((4-Méthylpipérazin-1-yl)méthyl)-benzoate de méthyle: Rendement = 60 % (15.7 g). ESI-MS: [M+H]+= 263.1 Da.
Procédure générale pour la saponification : Le dérivé ester est dissous dans du THF (0.8 mol/L) et une solution aqueuse de LiOH (3 eq) est ajoutée. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4h. Le THF est évaporé et les impuretés sont éliminées par de l'EtOAc à pH = 12. La phase aqueuse est saturée avec du NaCl(s) et acidifiée jusqu'à ce que le pH = 3 avec de l'HC1 6 N. Le produit est extrait avec du butan-l-ol. Le butan-l-ol est évaporé et le solide obtenu est rincé avec de l'EtOAc pour éliminer les sels et les impuretés et obtenir un solide de couleur blanche. Acide 4((4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl)-benzoïque: Rendement quantitatif. ESI-MS: [M+H]+= 235.1Da.30 Synthèse des acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques Le schéma 20 représente la méthode générale de synthèse des acides 4-aminométhy1-3- trifluorométhyl-benzoïques CF3 CF3 CF3 NBS K2CO3, HNIR1R2 Br HO2C Schéma 20 HO2C AIBN, MeCN MeCN HO2C NR1R2 Synthèse des acides 4-(bromométhyl)-3-(trifluorométhyl)-benzoiques: Un mélange de 4-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle (3.73 g, 18.3 mmol) en solution dans du CC14 (40 mL) avec du NBS (3.9 g, 22 mmol) et du peroxide de benzoyle avec 25% d'eau (0.55 g, 1.7 mmol) est agité et chauffé sous reflux pendant 6 h. Le solvant est évaporé, une solution aqueuse de K2CO3 est ajoutée et le produite est extrait avec de l'EtOAc pour obtenir un solide jaune pâle (7.64 g, 25.7 mmol). Rendement = 140% (brut).
Procédure générale pour la réaction de substitution nucléophile sur le bromométhyle : Un mélange d'acide 4-(bromométhyl)-3-(trifluorométhyl)benzoïque (200 mg) dans l'acétonitrile (5 mL) avec du K2CO3 (1.5 eq) et le dérivé amine souhaitée (1.05 eq) est agité et chauffé à reflux sous argon toute la nuit. L'acétonitrile est évaporée, de l'eau (30 mL) est ajoutée et le produit est extrait avec de l'AcOEt à pH = 12. La phase aqueuse est saturée avec du NaCl(s) et acififié jusqu'à ce que le pH = 3 avec de l'HC1 6 N. Le produit est extrait avec du butan-l-ol. Le butan-l-ol est évaporé et le solide obtenu est rincé avec de l'EtOAc afin d'éliminer les sels et les impuretés. Un solide de couleur blanche est obtenu. Acide 4-((4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)benzoïque: Rendement = 89%. 1E1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 10.44 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). ESI-MS: [M+H]+= 303 Da. Acide 4-(3-diméthylamino-pyrrolidin-1-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoïque Rendement: 83%. HPLC: 92 % ESI-MS: [M+H]+= 317 Da.30 Synthèse des acides 3-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-5-trifluorométhyl-benzoïques Le schéma 21 représente la method générale de synthèse des acides 3-aminométhy1-5- trifluorométhyl-benzoïques CF 3 NaOH HNR,R4 CF I 3 Dioxane NC NC NR3 R4 Schéma 21 HO2C NR3R4 Procédure pour la synthèse du 3-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-5-trifluorométhylbenzonitrile: Une solution de 3-fluoro-5-trifluorométhyl-benzonitrile (1 eq) et de 4-méthyl-/Himidazole (3eq) en solution dans la DMA et agité à 145°C pendant 3h. Du NaC1(.0 est ajouté. Le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est rincée deux fois avec de l'eau puis séchée sur Na2SO4 et évaporé sous pression réduite pour obtenir un solide blanc. Rendement: 74%. HPLC: 100% ESI-MS: [M+H]+= 252 Da.
Procédure pour la synthèse de l'acide 3-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-5-trifluorométhyl- benzoïque: Du NaOH (10 eq, lg/L) dans de l'eau est ajoutée à une solution de dérivé nitrile en solution dans le dioxane (0,13M). Le mélange est chauffé sous reflux toute la nuit. Après évaporation du dioxane, la phase aqueuse est rincée avec de l'AcOEt, puis acidifiée avec du HC1 2N et extraite avec del'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2S0,4 filtrée et concentrée. Solide blanc. Rendement : 99%. HPLC: 100%. ESI-MS: [M+H]+= 271 Da Exemple A: Syntthèse du 5-[(5-benzoylamino-2-méthyl-benzoylamino)-méthy1]-/H- pyrrolor2,3-bloyridine-2-carboxylate de méthyle Le schéma 22 représente une méthode générale de synthèse du 5-[(5-Benzoylamino-2- méthyl-benzoylamino)-méthy1]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle.
Schéma 22 Etape 1: Protocole pour la préparation du 5-aminométhyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle Du 5-cyano-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (1,8g, 8,9mmol) et 20mL de nickel de Raney dans l'eau sont mis en suspension dans 360mL d'un mélange Et0H/H20 (7/3) avec 10% d'HCl 12N sous H2 à la pression atmosphérique agités toute la nuit. Le mélange est filtré sur un lit de célite avec du Me0H afin d'éliminer le nickel de Raney. Le filtrat est récupéré et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne en phase inverse (H20/MeCN). Rendement = 52% (960mg). 1FINMR (300 MHz, D20): S 8.35 (d, J= 2.1, 1H), 8.18 (d, J= 2.1, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). ESI-MS: m/z 206 ([M+H]+). Pureté 15 HPLC: 81 %. Etape 2: Protocole pour la préparation du 5-[(2-méthy1-5-nitro-benzoylamino)-méthy1]- /H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle De la DIEA (5eq) et du HATU (1,1eq) sont ajoutés à une solution d'acide 2-méthy1-5- 20 nitro-benzoïque (1 eq) dans le DMF anhydre (0,1-0,2 M). Le mélange est agité sous argon pendant 3 0 mi ntute s et du 5-aminométhyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle (I eq) est ajouté. Le mélange est agité pendant 5h. Le DMF est HO o HATU, DIEA, DMF -O 53 H2, Raney Ni CN EtOH/HEO/HCI -O NH2 HATU, DIEA, DMF O éliminé sous pression réduite. Le résidu brut est lavé avec de l'H20 et le précipité est filtré. Rendement = 81%. 1H NMR (300 MHz, DMS0): S 12.66 - 12.36 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.3, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). ESI-MS: m/z 369 ([M+H]+). Pureté HPLC: 95 %. Etape 3: Protocole pour la préparation du 5-[(5-amino-2-méthyl-benzoylamino)- méthy1]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle Du 5-[(2-Méthy1-5-nitro-benzoylamino)-méthyl]-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle (580 mg) est dissous dans un mélange d'AcOH/AcOEt (9 ml/18 ml) et de la poudre de zinc (15 eq) est ajoutée. Le mélange est exposé aux ultrasons à température ambiante pendant une heure. Le mélange brut est filtré sur célite et lavé avec de l'AcOEt. Le filtrat est concentré pour obtenir un précipité jaune lequel donne un solide blanc (515 mg) lorsqu'il est trituré dans une solution de NaHCO3. Rendement = 96%. ESI-MS: m/z 340 ([M+H]+). Pureté HPLC: 87 %. Etape 4: Protocole général pour la préparation du 5-[(5-benzoylamino-2-méthylbenzoylamino)-méthy1]-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle Le dérivé acide est dissous dans du DMI anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, du 5-[(5-amino-2-méthyl-benzoylamino)-méthy1]- /H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMI est évaporé et du NaHCO3(aq) est ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou EtOAc ou colonne de silice, le poduit voulu est obtenu. Le Tableau 1 représente les composes synthétisés selon le schéma de synthèse 22 décrit ci-dessus. -({2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l- ylméthyl)-benzoylamino]-benzoylamino}-méthyl)- /H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H O N N O. \ NH OR073 -- N 0 PI e r-N 0 HO il N Rendement: 7.4% 0 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô 10.22 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.26 - 7.06 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) HPLC: 98.5% ; MS : 555 (M+1) 5-({2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- benzoylamino}-méthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 2-carboxylate de méthyle 0 H N N le 0 OR072 CF3 N ei 2 N il el NO1 O 8 HO o N CF3 Rendement: 6% 111 NMR (400 MHz, DMSO) Ô 10.48 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.49 - 2.31 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) HPLC: 94.3% ; MS : 623 (M+1) Tableau 1 - Composés obtenus par l'exemple A Exemple B: Synthèse des 5-(2-{5-benzoylamino-2-méthyl-phény1}-éthyl)-/Hpyrrolo[2, 3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle Le schéma 23 représente une méthode générale de synthèse des 5-(2-{5-benzoylamino2-méthyl-phény1}-éthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle. OR072 6 HO N O 5-( { 54443 -Diméthylamino-pyrrolidin-1-ylméthyl)- 3 -trifluorométhyl-benzoylamino] -2-méthylbenzoylamino -méthyl)-/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine2-carboxylate de méthyle H 0 Nm O H / N H O CF3 Rendement: 17% 11I NMR (300 MHz, DMSO) S 12.50 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 8H), 2.33 - 2.17 (m, 6H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 1H) HPLC: 99%; MS : 664 (M+1) Schéma 23 Etape 1: Protocole pour la préparation du 5-formyl-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle Du 5-cyano-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (200mg, lmmol) en solution dans un mélange de pyridine/H20/AcOH (2/1/1, 150mL) et 0,5mL de nickel de Raney dans de l'H20 sont agités sous une pression en H2 de 10 bars toute la nuit. Le mélange est filtré sur célite et lavé avec du Me0H. Le filtrat est concentré. Le résidu brut est lavé avec une solution saturée de NaHCO3 et extrait avec de l'AcOEt pour donner 137mg d'un solide brunâtre. Rendement = 67%. 1E1 NMR (300 MHz, DMSO) S 13.08 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.7, 1H), 8.67 (d, J = 1.7, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS: m/z 205 ([M+H]+). Pureté HPLC: 95.5 %. Etape 2: Protocole pour la préparation du (2-méthyl-5-nitro- benzyl)-triphénylphosphonium Du 2-bromométhyl-1-méthyl-4-nitro-benzene (320 mg) est ajouté dans une fiole séche avec de la triphénylphosphine (1 eq) en solution dans du toluène anhydre (15mL) et le - CN CHO H2, Raney Ni Py/H20/AcOH LIOH NO2 NO2 PPh3 Toluene HATU, DIEA, DMF HOlor NO, H2, Pd/C 10% -O NH, mélange réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. Le résidu brut est filtré et lavé avec du toluène et de l'Et20 pour obtenir une poudre blanche. Rendement = 95%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO) S 8.09 (d, J= 8.4, 1H), 7.94 (t, J= 7.2, 3H), 7.84 - 7.62 (m, 14H), 7.42 (d, J = 8.4, 1H), 5.23 (d, J = 15.4, 2H), 1.80 (s, 3H). 5 ESI-MS: m/z 412 ([M+H]+). Pureté HPLC: 99 %. Etape 3: Protocole pour la préparation du 54-2-(2-méthy1-5-nitro-phény1)-vinyl]-/Hpyrrolo[2, 3-bloyridine-2-carboxylate de méthyle Du 5-formyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (285mg, I .4mmol) 10 est ajouté dans une fiole séche à du (2-méthyl-5-nitro-benzyl)-triphényl-phosphonium (1 eq), du LiOH (2 eq), mis en solution dans du Me0H anhydre (30mL) et la réaction est agité sous reflux toute la nuit. Le mélange brut est basifié avec du NH4C1 jusqu'à pH 7 et le précipité est filtré et lavé avec de l'Et20 pour obtenir une poudre grise. Rendement = 42%. 1F1 NMR (400 MHz, DMSO) S 12.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 15 1H), 8.05 (d, J = 7.7, 2H), 7.85 (d, J = 7.7, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, J = 12.1, 1H), 6.78 (d, J = 12.1, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 4H).ESI-MS: m/z 338 ([M+H]+). Pureté HPLC: 95 %. Etape 4: Protocole pour la préparation du 542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-éthy1]-/H- 20 pyrrolo[2,3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle Du 54-2-(2-méthy1-5-nitro-phény1)-vinylPH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle (1.3 mmol) est dissous dans du DMF, introduit dans un réacteur avec du Pd/C à 10% et agité pendant 16 heures sous 10 bars d'hydrogène. Le mélange réactionnel est alors filtré sur célite et concentré pour obtenir le composé désiré. 25 Rendement = 26%. ESI-MS: m/z 310 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98 %. Etape 5: Protocole général pour la préparation des 5-[(5-benzoylamino-2-méthylphény1)-éthyll-/H-pyrrolo[2, 3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle Le dérivé acide est dissous dans du DIVII anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) 30 et du HATU (2 eq). Après 15 min, du 542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-éthy1]-/Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle est lentement ajouté et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et du NaHCO3(.0 est ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou sur colonne de silice, le produit voulu est obtenu.
Le Tableau 2 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 23 décrit ci-dessus. 5-(2-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- phény1}-éthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle CF3 0 H N--____N N CF3 I H gel N N -0 OR0748 Ho ei N N 01 0 Rendement: 24% 11I NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.42 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 6H), 2.81 - 2.60 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) HPLC: 98%; MS : 594 (M+1) 5-(2-{544-(3-Diméthylamino-pyrrolidin-1- ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoylamino]-2- méthyl-phény1}-éthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 2-carboxylate de méthyle CF3 0 N ' m " N N N el N / H CF3 o N / N 1$1 OR0775 Ho le \ Rendement: 68% 0 11I NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.40 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 4H), 2.81 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 1H) HPLC: 94%; MS : 608 (M+1) Tableau 2 - Composé obtenus par l'exemple B Ex emple C: S y nt hèse des 5-(-2-{5-benzoylamino-2-méthyl-phény1}-viny1)-/Hpyrrolo{2, 3-bbyridine-2-carboxylates de méthyle Schéma 24 Etape 1: Protocole pour la préparation du 542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-viny1]-/Hpyrrolo{2,3-bbyridine-2-carboxylate de méthyle 10 Du 54-2-(2-méthy1-5-nitro-phény1)-vinylPH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle (283 mg) est dissous dans un mélange de AcOH/AcOEt (1/2) et de la poudre de zinc (15 eq) est ajoutée. Le mélange est exposé aux ultrasons à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange brut est filtré sur célite et lavé avec de l'AcOEt. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur colonne en phase inverse pour 15 donner une huile jaune qui précipite en solide blanc (144 mg) après trituration dans une solution de NaHCO3. Rendement = 56%. ESI-MS: m/z 308 ([M+H]+). Pureté HPLC: 88 %. Etape 2: Protocole pour la préparation des 542-(5-benzoylamino-2-méthyl-phény1)- 20 viny1]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylates de méthyle Le dérivé acide est dissous dans du DMI anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, le 542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-viny1]-/Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMI est évaporé et du NaHCO3(.0 est 25 ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un NO2 Zn AcOH/AcOEt NH25 mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le produit voulu est obtenu. Le Tableau 3 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 24 décrit ci-dessus. 5-(-2-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-benzoylamino] -phénylI-viny1)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H rs, 0 N -'' N I H I -0 si N1,) N 'N OR0776 1-10 N Rendement: 46% U o H NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.47 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (d, J = 12.4, 1H), 6.72 (d, J = 12.3, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) HPLC: 96%; MS : 524 (M+1) 5-(-2-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- phény1I-viny1)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle CF, H I N--_N N Ô \ I H I N N OR0777 HO o CF, ei N N ' el o Rendement: 5% 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.48 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d, J = 12.2, 1H), 6.72 (d, J = 12.3, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 8H), 2.16 (s, 3H) HPLC: 99%; MS : 592 (M+1) Tableau 3 - Composés obtenus par l'exemple C Exemple D: Synthèse des 5-{[2-méthy1-5-benzoylamino-phénylamino]-méthy1}-11/- pyrrolo[2,3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle NH2 R3 H 02C HATU, DIEA, DMF H NR3 0 Zn 1 AcOEt/AcOH NaBH3CN Me0H/AcOH -0 Schéma 25 CF 3 O H 5-(2-{544-(3-Diméthylamino-pyrrolidin-1- ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoylamino]-2- méthyl-phény1I-viny1)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine2-carboxylate de méthyle N -o Rendement: 9% 11I NMR (300 MHz, DMSO) S 12.47 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (t, J = 4.9, 3H), 7.85 7.81 (d, J = 8.9, 3H), 7.68 (d, J = 8.4, 1H), 7.30 7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d, J = 12.3, 1H), 6.72 (d, J = 12.3, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (q, J = 12.9, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 4H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.93 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 1H) HPLC: 99% ; MS : 606 (M+1) OR0778 O N HO Etape 1: Protocole général pour la préparation des N-(4-méthy1-3-nitro-phény1)- benzamides Le dérivé acide est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, de la 4-méthyl-3-nitro-phénylamine est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et du NaHCO3(acp est ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le composé voulu est obtenu. N-(4-Méthyl-3 -nitro-phény1)-4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-benzamide Rendement = 44%. ESI-MS: m/z 369 ([M+H]+). Pureté HPLC: 92 %. N-(4-Méthyl-3 -nitro-phény1)-4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-3 -trifluorométhylbenzamide Rendement = 52%. ESI-MS: m/z 437 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98 %.
Etape 2: Protocole général pour la préparation des N-(3-amino-4-méthyl-phény1)- benzamides De la N-(4-méthyl-3-nitro-phényl)-benzamide est dissous dans un mélange d'AcOH/AcOEt (1/2) et de la poudre de zinc (15 eq) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1.5 heures. Le mélange brut est filtré sur célite et concentré. Le residu est dissous dans de l'eau, basifié jusqu'à pH 7-8 par du NaHCO3, extrait par de l'AcOEt, séché et concentré pour donner un solide orange. N-(3 -Amino-4-méthyl-phény1)-4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-benzamide Rendement = 95%. ESI-MS: m/z 339 ([M+H]+). Pureté HPLC: 97 %. N-(3 -Amino-4-méthyl-phény1)-4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-3 -trifluorométhyl- benzamide Rendement = 94%. ESI-MS: m/z 407 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98 %. N-(3 -Amino-4-méthyl-phény1)-4-méthyl-benzamide Une réduction pendant toute une nuit a permis d'obtenir ce produit. Rendement = 42%. ESI-MS: m/z 341 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98 %.
Etape 3: Protocole générale pour la préparation des 54[2-méthy1-5-benzoylaminophénylaminol-méthyl}-/H-pyrrolo[2, 3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle Sous argon, du 5-formyl-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (1 eq) et un N-(3-amino-4-méthyl-phényl)-benzamide (1 eq) sont dissous dans du Me0H (2 ml) avec de l'AcOH (200 .il) et agité à température ambiante pendant 2 heures. Du NaBH3CN (2 eq) est ensuire ajouté et le mélange est agité toute la nuit à température ambiante. Le précipité est filtré et rincé avec du Me0H et de l'Et20. Le Tableau 4 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 25 décrit ci-dessus. OR073 8 H2N el NH gel 5-{[2-Méthy1-5-(4-méthyl-benzoylamino)- phénylamino]-méthy1}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle O O H N-_____N le H NH ô \ 0 Rendement: 23% 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.44 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9, 2H), 7.28 (d, J = 7.8, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, J= 9.1, 1H), 6.92 (d, J= 9.1, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) HPLC: 89%; MS : 429 (M+1) 0R074 6 H2N H el N N 5-({2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-benzoylamino] -phénylaminoI-méthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle N H N 0 0 N, '' N H H le L N ----- ,--N----- 0 I I Rendement: 17% 111 NMR (400 MHz, DMSO) Ô 12.44 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.25-2.55 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 2H) HPLC: 96%; MS : 527 (M+1) OR074 H 5-({2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- phénylamino}-méthyl)-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle CF3 0 H N--__H-NH. ! Hf\I o/ N, N fI H H 1 H 0 o 7 Rendement: 3.5% 11I NMR (400 MHz, DMSO) S 12.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 5.66 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) HPLC: 95%; MS : 594 (M+1) Tableau 4 - Composés obtenus par l'exemple D Exemple E: Synthèse des 5-{5-benzoylamino-2-méthyl-phénoxyméthy1}-/Hpyrrolo[2, 3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle Schéma 26 OH CHO DIBAL-H PPh3/DEAD H NO2 Zn NH2 AcOEt/AcOH -0 -0 NO2 HATU, DIEA, DMF -05 Etape 1: Protocole pour la préparation du 5-hydroxyméthyl-JH-pyrrolo[2,3-b]pyridine2-carboxylate de méthyle Une solution de 5-formyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (667mg, 3,27mmol) dans du THF anhydre (35mL) sous argon est refroidie à 0°C et une solution 1M de DIBAL-H dans le cyclohexane (9,8mL, 3eq) diluée dans 17mL de THF anhydre est ajoutée lentement. Le mélange est agité à 0°C pendant 3h puis la réaction est stoppée par addition d'H20. Le mélange est concentré et le résidu brut est lavé avec du NaHCO3 et extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et l'AcOEt est évaporé sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne en phase normale. Rendement = 45%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO) S 12.45 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.9, 1H), 8.02 (d, J = 1.9, 1H), 7.16 (d, J = 1.6, 1H), 5.25 (t, J = 5.6, 1H), 4.59 (d, J = 5.6, 2H), 3.87 (s, 3H). ESI-MS: m/z 207 ([M+H]+). Pureté HPLC: 80 %.
Etape 2: Protocole pour la préparation du 5-(2-méthy1-5-nitro-phenoxyméthy1)-/H- pyrrolor2,3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 2-méthyl-5-nitrophenol (1 eq) en solution dans du CH2C12 anhydre (4mL) sous argon, est ajouté du PPh3 (1 eq) suivi par du 5-hydroxyméthyl-JHpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (180 mg, 1 eq). Une solution de DEAD (151pL, 0,96mmol) dans du CH2C12 (2mL) est ajoutée lentement et le mélange est agité à température ambiante toute la nuit. Le résidu brut est filtré et le précipité est lavé avec du CH2C12. Rendement = 40%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO) S 12.59 (s, 1H), 8.57 (d, J= 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.2, 1H), 7.47 (d, J= 8.2, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ESI-MS: m/z 342 ([M+H]+). Pureté HPLC: 51 %. Etape 3: Protocole pour la préparation du 5-(5-amino-2-méthyl-phenoxyméthyl)-/Hpyrrolor2,3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle Du 5-(2-méthy1-5-nitro-phenoxyméthyl)-/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-c arb oxylate de 30 méthyle (100 mg) est dissous dans un mélange de AcOH/AcOEt (1/2) et de la poudre de zinc (15 eq) est ajoutée. Le mélange est exposé aux ultrasons à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange brut est filtré sur célite et lavé avec de l'AcOEt. Le filtrat est concentré pour obtenir un précipité jaune qui donne un solide blanc après trituration dans une solution de NaHCO3. Rendement quantitatif. ESI-MS: m/z 312 ([M+H]+). Pureté HPLC: 80 %.
Etape 4: Protocole général pour la préparation des 5-{5-benzoylamino-2-méthyl- phenoxyméthy1}-/H-pyrrolo[2,3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle Le dérivé acide est dissous dans du DMI anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, du 5-(5-amino-2-méthyl-phenoxyméthyl)-/Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMI est évaporé et de la NaHCO3(acp est ajoutée. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le produit voulu est obtenu.
Le Tableau 5 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 26 ci- dessus. OR0779 HO. 1-0 5-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl)-benzoylamino] -phénoxyméthyl}-11-1- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H 0 -o/ H O Rendement: 5% 11I NMR (400 MHz, DMSO) S 10.13 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) HPLC: 99%; MS : 528 (M+1) -{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- phénoxyméthy1}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle CF3 N\ N --N C F3 - \ o/ . _ NHIr N N e 0 0R0749 nN Holrl Rendement: 60% ' O 111 NMR (400 MHz, DMSO) Ô 12.58 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.49 - 2.24 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) HPLC: 90%; MS : 596 (M+1) 5-{544-(3-Diméthylamino-pyrrolidin-1-ylméthyl)- 3-trifluorométhyl-benzoylamino]-2-méthylphénoxyméthy1}-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2- carboxylate de méthyle CF3 0 H N -___N N N CF3 -ô \ I H I / 0 go N H / 0 N N 0R0750 HO le \ Rendement: 11% o 111 NMR (400 MHz, DMSO) Ô 10.38 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H) HPLC: 98%; MS : 610 (M+1) Tableau 5 - Composés obtenus par l'exemple E Exemple F: Synthèse des N-{ 5-benzoylamino-2-méthyl-phényl} 2-acétyl-/Hpyrrolo[2,3-blpyridine-5-carboxamides NaOH C N CO2H HATU, DIEA, " N DMF N H2 H2, Pd/C 10% H O\ N NO2 HO_iR3 or HATU, DIEA, DMF Schéma 27 Etape 1: Protocole pour la préparation de l'acide 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- 10 carboxylique D u 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile (10mg, 0.054mo1) dans du dioxane (5001.1L) est ajouté dans un ballon de schlenk avec de la NaOH (1641.1L). La réaction est agitée sous reflux pendant 3h, puis, les solvants sont évaporé sous pression réduite et de l'H20 avec du HC1 6N est ajoutée jusqu'à pH 2-3. Le précipité est filtré 15 pour obtenir un solide brunâtre. Rendement = 96%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO) S 12.89 (s, 1H), 9.17 (d, J= 1.85, 1H), 8.92 (d, J = 1.85, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.81 (s, 3H). ESI-MS: m/z 205 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98 %. 20 Etape 2: Protocole pour la préparation du N-(2-méthyl-5-nitro-phényl) 2-acétyl-/Hpyrrol° [2,3 -blpyridine-5-carboxamide De l'acide 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxylique est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, de la 2- méthyl-5-nitro-phénylamine est lentement ajoutée et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et de la NaHCO3(.0 est ajoutée. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le produit voulu est obtenu.
Rendement = 90%. ESI-MS: m/z 309 ([M+H]+). Etape 3: Protocole pour la préparation du N-(5-amino-2-méthyl-phényl) 2-acétyl-/Hpyrrol° [2,3 -blpyridine-5-carboxamide Du N-(2-méthy1-5-nitro-phényl) 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide est dissous dans du DMF, introduit dans un réacteur avec 10% Pd/C, et agité pendant 16 heures sous 10 bars d'hydrogène. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite et concentré pour obtenir le composé voulu. Rendement = 90%. ESI-MS: m/z 309 ([M+H]+).
Etape 4: Protocole générale pour la préparation des N-{5-benzoylamino-2-méthyl- phényl} 2-acétyl-/H-pyrrolo [2,3 -blpyridine-5-carboxamides Le dérivé acide est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, du N-(5-amino-2-méthyl-phényl) 2-acétyl-/Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide est lentement ajouté et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et de la NaHCO3(.0 est ajoutée Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le composé voulu est obtenu.30 Le Tableau 6 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 27 décrit dessus. OR0724 HO o CF, el N N-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- phényl} 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- carboxamide CF, H m 0 N,---,.-,,,'/ \ H H el NO / \ / N N. N I ° Rendement: 12% 111 NMR (400 MHz, DMSO) Ô 12.61 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) HPLC: 98%; MS : 593 (M+1) OR0723 HO Ï CF, N- N - N- { 2-Méthy1-5- [3 -(4-méthyl-imidazol-1-y1)-5- trifluorométhyl-benzoylamino]-phénylI 2-Acétyl/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide j\ H m CF, 0 '''N , H X / H , N ilfl I II 0 O N Rendement: 4% 111 NMR (600 MHz, DMSO) Ô 12.61 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) HPLC: 94%; MS : 561 (M+1) Tableau 6 - Composés obtenus par l'exemple F 5 Exemple G: Synthèse des N- {3-[2-(2-Acéty1-11-1-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-y1)-éthyl]-4- méthyl-phényll-benzamides Schéma 28 Etape 1: Protocole pour la préparation du 2-(1-hydroxy-éthyl)-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-5-carbaldéhyde Du 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile (4 g) est dissous dans du toluène anhydre et agité à 0°C, puis du DIBAL-H (1 M, 3 eq) est ajouté goutte à goutte puis le mélange est agité à 0°C pendant 1.5 heures. 85 ml de Me0H est ajouté lentement, suivi par 25.5 ml d'une solution 2 M de H2504. Les sels d'aluminum sont filtrés et éliminés, et après avoir été concentré le résidu est purifié par chromatographie sur colonne pour obtenir un solide jaune.
Rendement = 31%. ESI-MS: m/z 191 ([M+H]+). Pureté HPLC: 99%. Etape 2: Protocole pour la préparation de 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5- carbaldéhyde Du 2-(1-hydroxy-éthyl)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbaldéhyde (1.3 g) est dissous dans du THF, du Mn02 (12 eq) est ajouté et le mélange est agité toute la nuit à température ambiante. Le Mn02 est éliminé par filtration sur célite, rincé avec du méthanol chaud et du DMF. Le filtrat est concentré pour obtenir un solide blanchâtre. CN Mn02 THF HF CHO LiOH NH2 NO2 H HO DIBAL-H H2, Pd/C 10% Rendement = 65%. ESI-MS: m/z 189 ([M+H]+). Pureté HPLC: 98.5 %. Etape 3: Protocole pour la préparation de la 1-{54-2-(2-méthy1-5-nitro-phény1)-vinyl]- /H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2-y1}-éthanone Du 2-acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbaldéhyde (844mg) est ajouté dans un flacon séché avec du (2-méthyl-5-nitro-benzyl)-triphényl-phosphonium (1.1 eq), du LiOH (2 eq) en solution dans du Me0H anhydre (30mL) et la réation est agitée à température ambiante toute la nuit. Le mélange brut est basifié avec du NH4C1 jusqu'à pH 7 et le précipité est filtré et lavé avec de l'Et20 pour obtenir une poudre jaune.
Rendement = 71%. ESI-MS: m/z 322 ([M+H]+). Pureté HPLC: 90 %. Etape 4: Protocole pour la préparation de la 1-{542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-éthyl]- /H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2-y1}-éthanone De la 1-{54-2-(2-méthy1-5-nitro-phény1)-vinylPH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-y1}- éthanone est dissoute dans du DMF, introduite dans un réacteur avec du Pd/C 10%, et agitée toute la nuit sous 10 bars d'hydrogène. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite et concentré pour obtenir une poudre brune qui est purifiée par phase inverse pour obtenir le produit voulu sous la forme d'un solide blanchâtre. Rendement = 38%. ESI-MS: m/z 294 ([M+H]+). Pureté HPLC: 93 %.
Etape 5: Protocole général pour la préparation des N-{3-[2-(2-Acéty1-11-1-pyrrolo[2,3- b]pyridin-5-y1)-éthyl]-4-méthyl-phény1}-benzamides Le dérivé acide est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, de la 1-{542-(5-amino-2-méthyl-phény1)-éthy1]-/H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-y1}-éthanone est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et de la NaHCO3(.0 est ajoutée. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par colonne sur silice, le produit voulu est obtenu.30 Le Tableau 7 représente les composés synthétisés selon le schéma de synthèse 28 décrit ci-dessus. OR0799 HO go N N N-{3-[2-(2-Acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)-éthy1]-4-méthyl-phénylI-4-(4-méthylpipérazin-l-ylméthyl)-benzamide o N,--m --,,,'.. N / \ P, N Rendement: 55% 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.00 2.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) HPLC: 100%; MS : 510 (M+1) OR0797 HO. C F3 N N N-{3-[2-(2-Acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)-éthy1]-4-méthyl-phénylI-4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzamide H I CF3 ° I H N I 0 N '" N / H 'NO N N ° Rendement: 19% 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.16 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) HPLC: 98%; MS : 578 (M+1) OR0798 CF3 I N / N-{3-[2-(2-Acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)-éthy1]-4-méthyl-phénylI-4-(3-diméthylamino-pyrrolidin-l-ylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzamide Holr N CF3 o m 0 N '' H ,s, \ --"r ,,, N \ N I. ° Rendement: 15% -1H NMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.16 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 6H), 2.44 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H) HPLC: 96%; MS : 592 (M+1) HO 73 0R0800 N-{3-[2-(2-Acétyl-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- y1)-éthy1]-4-méthyl-phénylI-5-trifluorométhylnicotinamide o N CF3 0 H-, N -'m -.-.,-'. H r 1 / \ N N O Rendement: 6% 11I NMR (400 MHz, DMSO) Ô 12.16 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) HPLC: 100%; MS : 467 (M+1) Tableau 7 - Composés obtenus par l'exemple G TESTS BIOLOGIQUES Matériel et méthode: 1) Essais kinases in vitro L'activité inhibitrice des composés sur plusieurs kinases incluant BRAF, EGFR (ErbB1), EGFR (ErbB1) T790M L858R, FGFR2, KDR (VEGFR2), PDGFRA (PDGFR alpha), SRC et d'autres a été évaluée par Invitrogen en utilisant la technologie Z"- LYTE°. Rapidement, l'essai biochimique basé sur la fluorescence Z"-LYTE(Dutilise des enzymes couplées et se base sur la différence de sensibilité des peptides phosphorylés et non phosphorylés au clivage protéolytique. Le substrat peptidique est marqué avec 2 fluorophores- un à chaque extrémité- permettant un transfert de fluorescence (FRET). Les composés sont testés dans des puits à la concentration finale de 1% en DMSO. Pour calculer les IC50, 10 concentrations du composé sont préparées par des dilutions sérielles au tiers à partir de la concentration de départ. Tous les peptides, kinases et mélanges sont dilués dans une concentration concentrée deux fois dans le tampon kinase. Toutes les solutions d'ATP sont diluées dans une concentration de travail 4 fois concentrée (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRU-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA). La concentration apparente Km de l'ATP est déterminée dans des tests préliminaires utilisant également un essai Z'-LYTE®. Chaque composé est incubé à la concentration de 100 nM et les tableaux 8 à 14 résument les résultats obtenus. 2) in vitro cell proliferation assays Les lignées cellulaires cancéreuses (5x103 cellules par puits) ou les cellules HUVEC (1x104 cellules par puits) sont distribuées dans des plaques 96 puits et incubées avec des concentrations croissantes (de 10 nM à 3 1.1M) de composé pendant 72 heures. La prolifération cellulaire est mesurée en utilisant du MTT (bromure de 3[4,5- diméthylthiazol-2-y1]-2,5-diphényltétrazolium). Les valeurs EC50 ont été calculées à partir de courbes dose-réponse sigmoïdales en utilisant le logiciel Prism 5.0 Graph-Pad (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA), en normalisant les valeurs à celles des puits contrôle traités avec du DSMO (0%) et les puits contrôle traités avec du SDS 1% (100%). Biological results: Les essais kinase in vitro démontrent que plusieurs structures moléculaires sont inhibitrices de kinases. 12 composés sont capables d'inhiber au moins 4 des kinases testées (IC50 inférieure à 100 nM sur chacune de ces kinase puisque le pourcentage d'inhibition est supérieur à 50% à la concentration de composé de 100 nM).
Il faut noter que ces composés sont inhibiteurs de kinases qui sont différentes les unes des autres et appartenant à plusieurs familles distinctes (sérine/threonine kinases et tyrosine kinases) et impliquées dans différentes voies de la progression tumorale comme expliqué dans l'introduction (angiogénèse, migration, métastases, croissance tumorale ...). Ces composés sont donc des inhibiteurs multikinases à large spectre. L'efficacité anti-proliférative des composés a été évaluée soit sur des lignées issues de cellules tumorales soit sur des cellules endothéliales primaires mimant le processus d'angiogénèse. L'EC50 correspond à la concentration en composé nécessaire pour inhiber 50% de la prolifération cellulaire. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 15 à 22. Plusieurs composés sont fortement inhibiteurs de la prolifération cellulaire dans chaque type cellulaire testé et présentent des propriétés anti-angiogénique sur les HUVEC.
L'ensemble de ces résultats indique que les composés de la présente invention sont capables de bloquer au moins 2 voies de la croissance tumorale (prolifération des cellules épithéliales et angiogénèse).
BRAF < 50 % > 50 % OR0723, OR0724, OR0726, OR0728, 0R0730, OR0738, OR0746, OR0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0776, OR0777, OR0778 OR0748, OR0775, OR0797, OR0798, OR0799, OR0800 Tableau 8 : Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration de 100 1.1M d'ATP. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. EGFR (ErbB1) < 50 % > 50 % 0R0726, OR0728, OR0730, OR0738, 0R0723, 0R0724, OR0746, OR0747, 0R0800, 0R0776 OR0749, OR0750, OR0779, OR0748, OR0775, OR0797, OR0798, OR0799, OR0777, OR0778 Tableau 9: In vitro kinase assays. Each compound was incubated at 100 nM using an ATP Km apparent concentration. The activity is represented by the % of inhibition of the kinase compare to the control. EGFR (ErbBl) T790M L858R < 50 % > 50 % OR0723, OR0726, OR0728, OR0730, OR0738, OR0746, 0R0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0777, OR0724, OR0748, OR0775, Tableau 10: Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. FGFR2 < 50 % > 50 % 0R0723, OR0724, OR0726, OR0728, OR0747, OR0749, 0R0750, OR0748, OR0730, OR0738, OR0746, OR0779, OR0775, OR0797, OR0798, OR0777, OR0799, OR0800, OR0776, OR0778, Tableau 11: Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. 15 KDR (VEGFR2) < 50 % > 50 % OR0723, OR0724, OR0726, OR0728, OR0747, OR0749, 0R0750, 0R0779, 0R0730, OR0738, OR0746, OR0748, OR0775, OR0797, OR0798, OR0799, OR0800, OR0776, OR0777, OR0778, Tableau 12: Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. PDGFRA (PDGFR alpha) < 50 % > 50 % OR0723, OR0724, OR0726, OR0730, OR0738, OR0728, OR0746, OR0747, OR0749, OR0750, 0R0779, 0R0748, OR0775, OR0797, OR0798, OR0799, OR0800, OR0776, OR0777, OR0778, Tableau 13: Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 10 contrôle. SRC < 50 % > 50 % OR0723, OR0724, OR0726, OR0728, OR0730, OR0738, OR0746, OR0776, OR0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0748, OR0775, OR0797, OR0798, OR0799, OR0800, OR0777, OR0778, Tableau 14 : Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 15 contrôle. A549 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 p,M EC50 > 1µM OR0748 OR0738, OR0746, OR0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0777 , Erlotinib Tableau 15 : Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur la lignée cellulaire A549.
HepG2 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 tIVI EC50 > 1µM OR0748, OR0797, OR0798, OR0777 OR0738, OR0746, OR0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0775, OR0799, OR0800 , Dasatinib Tableau 16 : Activité anti-proliférative des composés de 1 invention sur la lignée cellulaire HepG2 HuCCT1 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 tIVI EC50 > 1µM OR0748, OR0799, OR0777 OR0738, OR0746, OR0747, OR0749, OR0750, OR0779, OR0775, OR0797, OR0798, OR0800 , Dasatinib, Tableau 17 : Activité anti-proliférative des composés de 1 invention sur la lignée cellulaire HuCCT1 HuH6 Clone 5 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 tIVI EC50 > 1µM OR0797, OR0798, OR0777 OR0748, OR0749, OR0779, OR0775, OR0799, OR0800 Tableau 18 : Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur la lignée cellulaire HuH6 Clone 5 HuH7 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 el EC50 > 1µM OR0797 OR0748, OR0749, OR0775, OR0798, OR0799, OR0777 OR0800 Tableau 19 : Activité anti-proliférative des composés de 1 invention sur la lignée cellulaire HuH710 HT29 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 pM EC50 > 1pM OR0749 Erlotinib, OR0738, OR0746, OR0747, OR0748, 0R0750, OR0779, OR0777 Tableau 20 : Activité anti-proliférative des composés de 1 invention sur la lignée cellulaire HT29 H1975 EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 pM EC50 > 1pM OR0750, OR0748 OR0738, OR0746, OR0747, OR0749, OR0779, OR0777 Tableau 21 : Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur la lignée cellulaire H1975 HUVEC EC50 < 100 nM 100 nM < EC50 < 1 pM EC50 > 1pM OR0748, OR0797, OR0798 Sorafenib, OR0747, OR0749, OR0750, OR0775, OR0799, OR0800, OR0777 Sunitinib, Erlotinib, Dasatinib, OR0738, OR0746, OR0779 Tableau 22 : Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur les cellules endothéliales primaires HUVEC.10

Claims (3)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : R3 (I) caractérisé en ce que, - R1 est un goupe alkyle en C1 à C6, un groupe -NR4R5, ou un groupe -0R6 , - R4, R5 et R6 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un groupe alkyle en C1 à C6, - X est choisi parmi le groupe consistant en: -C*(R7R8)-N(R9)-C(R1OR11)-, -C*(R7R8)-N(R9)-C(0)-, -C*(R7R8)N(R9)-, -C*(R7R8)0-, -0*C(R7R8)-, -C*(R7R8)S- , -S*C(R7R8)-, -C*(R7R8)C(R9R10)-, -C*(0)NH-, -C*(S)NH-, -C*(R7)=C(R8)-, -C*(R7)=N-, -N*(R7)-C(R8R9)-C(R1OR11)-où R7, R8, R9, R10 et R11 sont indépendamment un atome d'hydrogène, et/ou un alkyle en Ci à C6, et les atomes marqués par le symbole " * " sont liés au carbone marqué par le même symbole "*" dans la formule (I), de préférence R7, R8, R9, R10 et R11 étant tous des atomes d'hydrogène, - R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou un atome d'halogène, - Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(S), HNS02, HNC(0)CH2, HNC(S)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, CH2NHC(0), C(0)NH, CH2NHC(S) et C(0)NHCH2, - R3 est choisi parmi le groupe consistant en : - un aryle, de préférence un groupe phényle mono or polysubstitué avec : - un hydroxyle, - un halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un alkoxy en C1 à C6, - une amine substituée par un hétéroaryle comme un thiazole, ou imidazole le dit hétéroaryle éventuellement monosubstitué par un méthyle, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, - un groupe hétéroaryle comme un thiazole, ou imidazole éventuellement monosubstitué par un méthyl - un hétérocycle aliphatique, éventuellement substitué par un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un groupe amine, -NHCH3, ou -N(CH3)2, - un alkyle en Ci à C6 substitué par un hétérocycle, où ledit hétérocycle est éventuellement substitué par un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un groupe amine, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou- le fragment: - un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi un groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué par un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, - groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en Ci à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en C1-C6, et/ou des sels, solvants, isomères Z et/ou E, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou leurs mélanges.
  2. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - X est choisi parmi le groupe consistant en: -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH2-0-, -CH2-NH-, and -CO-NH-, - R2 est un alkyle, de préférence un groupe méthyle, ou un atome d'halogène de préférence un atome de fluor ou de chlore.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : - R1 est un groupe hydroxyle, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe -NMe, - R2 est un méthyle ou un atome de chlore, - Y e st un HNC(0), HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, or CH2NHC(0), de préférence HNC(0), - R3 est choisi parmi le groupe consistant en:- un groupe phényle monosubstitué avec un groupe trifluoroalkyle en C1 à C6, un groupe trifluoroalkoxy en Ci à C6, un groupe alkyle en Cl à C6, un halogène, un groupe cyclique non aromatique monosubstitué ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, - un groupe phényle polysubstitué avec un trifluoroalkyle en Ci à C6, un alkyle aminé en Ci à C6, un halogène, un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, un groupe hydroxyle, et/ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, - un groupe pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en Cl à C6 ou un trifluoroalkyle en Cl à C6, de préférence un méthyle et/ou un trifluorométhyle, - un groupe cyclique non aromatique choisi entre un alkyle cyclique en C3 à C10, monosubstitué avec un alkyle en Cl à C6 et/ou trifluoroalkyle en Ci à C6 - un fragment choisi parmi un groupe consistant en:. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que - R1 est un groupe méthyle ou méthoxy, - R2 est un groupe méthyle, - X est un - -CH2-CH2-, - -CH=CH-, - -CH2-0-, or - -CH2-NH- - est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: 86 Fr" N CF CF1 1 R1 Y R3 X 10F 87 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la formule générale (II): H 0 R2 (II) - où R1, X, R2, Y et R3 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, et - de préférence où R3 est choisi parmi le groupe consistant en:56. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 est un méthyle ou un méthoxy, X est CH2-CH2, -CH=CH-, ou -CH2-0- et R3 est de préférence choisi parmi un groupe consistant en 7. Un procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes pour la formation du groupe X a) une amination réductrice, b) une réaction de Wittig, avec en option, réduction de la double liaison, c) une réaction de couplage réalisées dans des conditions de couplage peptidique, d) une réaction de Mitsunobu, et/ou e) une réduction, de préférence, le groupe X est formé par une réaction de Wittig. 8. Un procédé de préparation de composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes, de préférence après les étapes (a), (b), (c), (d) et/ou (e) de la méthode ci-dessus : f1) formation d'une urée dans le cas où Y est un groupement HNC(0)NH, par réaction avec un isocyanate, f2) formation d'une thiourée dans le cas où Y est un groupement HNC(S)NH par réaction avec un isothiocyanate, f3) formation d'un sulfamide dans le cas où Y est un groupement HNSO2, par réaction avec un sulfamyle halogéné, tel qu'un chlorure de sulfamyle, ou f4) formation d'un amide dans le cas où Y est un groupement HNC(0), par réaction avec un acide carboxylique, comme un chlorure d'acyle,f5) formation d'un thioamide dans le cas où Y est un groupement HNC(S), en faisant réagir les composés obtenus dans l'étape f4) avec le réactif de Lawesson, ou f6) une réaction de couplage faite dans des conditions de couplage peptidique, g) en option, saponification du produit obtenu, de préférence en utilisant du KOH. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est un médicament. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utilisé en tant qu'inhibiteur de kinases dans des pathologies comme les cancers plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques tels que les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques, ou des cancers solides tels que les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, et toute autre maladie issue d'une dérégulation des protéines kinases préférentiellement les désordres immunologiques, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénérescence maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperproliférative. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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