JP2016507508A - マルチキナーゼ阻害薬としてのアザインドール誘導体 - Google Patents

マルチキナーゼ阻害薬としてのアザインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、以下の式(I)の化合物、及び/又は薬学的に許容されるその付加塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物に関する。したがって、本発明の主題は、式(I)の化合物の調製、及び、特に、例えば、がんや免疫系障害等の数多くの疾患との関連が示唆されているタンパク質キナーゼの阻害におけるその使用も包含する。

Description

序文:
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害薬である化合物、その調製方法、及びその治療用途に関する。
タンパク質キナーゼ(PK)の機能不全/調節解除は、腫瘍学的、免疫学的、神経学的、代謝性、及び感染性疾患を含めた多数の病理の原因である。このため、こうした障害を治療するための小分子及び生物学的キナーゼ阻害薬の開発に、かなりの関心が寄せられている。
数多くのPKが、特に、腫瘍形成の過程の際に調節解除される。それゆえに、受容体チロシンキナーゼ(RTK)及びそのリガンドを特異的に標的とするチロシンキナーゼ及びモノクローナル抗体の触媒ドメインへのATP又は基質の結合をブロックするように通常作用する小分子阻害薬等の抗がん薬にとって、タンパク質キナーゼは魅力的なターゲットである。固形悪性腫瘍では、単一のキナーゼ異常が疾患の唯一の原因になることは珍しく、腫瘍が異常に活性化したシグナル伝達経路1つだけに左右される可能性は低い。それよりも、いくつものシグナル伝達経路が調節解除される。更に、単一の分子異常であってもいくつもの下流への影響を及ぼすことがある。いくつかのシグナル伝達経路を同時に標的とする単一分子(MTKI=「多標的キナーゼ阻害薬」)を使用する多標的療法は、単標的療法より有効である。単標的療法は、少数の適応症だけにしか活性を示しておらず、大抵の固形腫瘍は、いくつものシグナル伝達経路の調節解除を示す。例えば、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)阻害薬と血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害薬を組み合わせると、累積的な抗腫瘍効力が生じる(Potapovaら、Mol Cancer Ther 5、1280〜1289、2006)。
腫瘍は、腫瘍細胞からのみ構築されるのではない。重要な部分は、間質細胞で構成される結合組織又は間質と、こうした細胞によって産生される細胞外マトリックスとからなる。間質細胞の例は、線維芽細胞、内皮細胞、及びマクロファージである。間質細胞は、発癌においても重要な役割を果たし、その場合、間質細胞は、成長因子及びその受容体、接着分子、サイトカイン、ケモカイン、並びにタンパク質分解酵素の上方調節又は誘導によって特徴付けられる(Hofmeisterら、Immunotherapy 57、1〜17、2007;Ramanら、Cancer Letters 256、137〜165、2007;Foxら、The Lancet Oncology 2、278〜289、2001)。
内皮細胞及び腫瘍細胞上の受容体関連チロシンキナーゼVEGFRは、血管形成に関与することで、がんの促進において中心的な役割を果たす(Cebe-Suarezら、Cell Mol Life Sci 63、601〜615、2006)。加えて、がん細胞によって分泌された成長因子TGF-β、PDGF、及びFGF2は、正常な線維芽細胞を腫瘍関連線維芽細胞へと変換し、これにより、その受容体は、キナーゼ阻害薬による阻害に適する標的となる(Ramanら、2007)。
その上、ますます多くの証拠から、EGF受容体(EGFR)及びHER2経路とVEGF依存的血管形成の関連が示唆され、前臨床研究では、EGFRシグナル伝達による直接的及び間接的両方の血管形成性の影響が示されている(Pennell及びLynch、The Oncologist 14、399〜411、2009)。腫瘍血管形成促進因子、及びEGFR非依存的な、腫瘍誘発による血管形成の上方調節は、腫瘍細胞がEGFR阻害を克服する可能性がある潜在的な機序として提唱されている。EGFR活性化によって調節される主なシグナル伝達経路は、細胞増殖の増進、血管形成、アポトーシスの阻害、及び細胞周期進行につながる、PI3K、MAPK、及びStat経路である。EGFRは、肺、乳、結腸直腸、頭頸部がん等の多種多様な固形腫瘍において過剰発現される(Cook及びFigg、CA Cancer J Clin 60、222〜243 2010)。更に、EGFRの発現がより高いことは、転移、生存の低下、及び思わしくない予後と関連することが示されている。
膜結合性非受容体チロシンキナーゼであるc-Srcは、いくつかの重要なシグナル伝達経路に関与し、細胞機能に多面的な影響を及ぼす。c-Srcは、EGFR、PDGFR、IGF1R、VEGFR、HER2等の、いくつもの膜貫通型受容体結合性チロシンキナーゼからのシグナル伝達を統合し、調節する。全体として、こうした作用によって、細胞生存、増殖、分化、血管形成、細胞運動性、接着、及び浸潤が変調される(Brunton及びFrame、Curr Opin Pharmacol 8、427〜432、2008)。タンパク質c-Srcの過剰発現並びにその活性の増大は、結腸直腸、消化器系(肝臓、膵臓、胃、及び食道)、乳、卵巣、及び肺を含めたいくつかのタイプのがんにおいて観察されている(Yeatman、Nat Rev Cancer 4、470〜480、2004)。
がんにおいてEGFR又はKRASが活性化すると、Ras依存的なRaf活性化のレベルが著しく高まる。したがって、Raf機能の消去は、EGFR及びKRAS病変から始まった数多くのがんの有効な治療になると予想される(Khazakら、Expert Opin. Ther. Targets 11、1587〜1609、2007)。腫瘍におけるRafシグナル伝達の活性化に加えて、いくつかの研究では、Ras-Raf-MAPKシグナル伝達経路の活性化が、脈管形成及び血管形成における重要なステップとして示唆されている。このような活性化は、VEGFR2やFGFR2等の成長因子受容体によって誘発され、したがって、Raf活性化の阻害は、腫瘍血管形成及び血管新生を変調するための合理的なターゲットとなる。
VEGFR、PDGFR、EGFR、c-Src、及びRafは、腫瘍細胞と腫瘍間質細胞の両方について重要なターゲットであるが、FGFR等の他のキナーゼは、間質細胞においてしか機能せず、他のがん遺伝子は、多くの場合、腫瘍細胞においてしか機能しない。
タンパク質キナーゼは、免疫細胞を始めとする、多様なシグナル伝達経路の基本成分である。その不可欠な機能のおかげで、タンパク質キナーゼは、有効な治療ターゲットとなる。当初、高度な選択性が重大な問題になるであろうと予想されたが、時と共に「多種キナーゼ」阻害薬の使用は拡大しつつある。その上、キナーゼ阻害薬が使用される疾患の範囲も、悪性腫瘍に限らず免疫介在性疾患/炎症性疾患も包含されるように拡大しつつある。多連鎖の免疫認識受容体によるシグナル伝達における第1ステップは、最初にSrcファミリータンパク質チロシンキナーゼを媒介とする。免疫機能に関与するキナーゼを標的とするMTKIは、リウマチ様関節炎、乾癬、及び炎症性腸疾患等の自己免疫疾患のための薬物となる可能性がある (Kontziasら、F1000 Medicine Reports 4、2012)。
これまで言及したタンパク質キナーゼは、神経変性及び神経保護(Chicoら、Nature Reviews Drug Discovery 8、892〜909、2009)、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、及び骨吸収、黄斑変性、病的線維症、嚢胞形成(Cystogenesis)(ヒト常染色体優性多発性嚢胞腎疾患等)等の、他の多くの生理学的及び病理学的機序の主要な構成要素でもある。
WO2010/092489及び関連特許/特許出願において、本発明者らは、このような用途にとって興味深い特性を示すいくつかの化合物を特定した。しかし、本発明者らは、構造の特定の領域を選択的に操作することによって、こうした化合物の一部はその特性を増強させる可能性があることを発見した。しかし、こうした構造によるキナーゼに対する作用の機序は、WO2010/092489の出願時には正確に解明されていなかったことから、本発明者らが、本出願で開示する構造の高い活性を見出したのは予想外であった。
WO2010/092489
Potapovaら、Mol Cancer Ther 5、1280〜1289、2006 Hofmeisterら、Immunotherapy 57、1〜17、2007 Ramanら、Cancer Letters 256、137〜165、2007 Foxら、The Lancet Oncology 2、278〜289、2001 Cebe-Suarezら、Cell Mol Life Sci 63、601〜615、2006 Pennell及びLynch、The Oncologist 14、399〜411、2009 Cook及びFigg、CA Cancer J Clin 60、222〜243 2010 Brunton及びFrame、Curr Opin Pharmacol 8、427〜432、2008 Yeatman、Nat Rev Cancer 4、470〜480、2004 Khazakら、Expert Opin. Ther. Targets 11、1587〜1609、2007 Kontziasら、F1000 Medicine Reports 4、2012 Chicoら、Nature Reviews Drug Discovery 8、892〜909、2009 Seela, F.、Gumbiowski、R. Heterocycles、1989、29 (4)、795〜805 Wang, Dong Meiら、Journal of Combinatorial Chemistry、2009、11(4)、556〜575 Mouaddib, A.、Joseph, B.ら、Synthesis、2000、(4)、549〜556 Sun, Yeweiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2008、16(19)、8868〜8874 Rosenら、J Biol Chem.、15;261(29)、13754〜9、1986 Maら、Expert Opin Drug Discov.、3(6)、607〜621、2008
本発明の主題は、腫瘍形成、ヒト免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成等のタンパク質キナーゼの調節解除と関連する病理の治療において治療的に使用することのできる、もとの主鎖を有する新規な多標的キナーゼ阻害薬を提供することである。
本発明の阻害薬は、特に、数多くのがんの治療に使用することができ、より詳細には、血液がん(白血病)等の液性腫瘍、又はこれらに限定されないが、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、星状細胞腫、及び種々のタイプの過剰増殖疾患等の固形腫瘍の症例に使用することができる。
本発明は、以下の式(I):
の化合物であって、
- R1は、C1〜C6アルキル基、-NR4R5基、又は-OR6基であり、
- R4、R5及びR6は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキル基であり、
- Xは、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(R10R11)-、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(O)-、
-C*(R7R8)N(R9)-、
-C*(R7R8)O-、
-O*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)S-、
-S*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)C(R9R10)-、
-C*(O)NH-、
-C*(S)NH-、
-C*(R7)=C(R8)-、
-C*(R7)=N-、及び
-N*(R7)-C(R8R9)-C(R10R11)-
からなる群から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10及びR11は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキルであり、「*」で印を付けた原子は、式(I)中の「*」で印を付けた炭素に連結しており、好ましくは、R7、R8、R9、R10及びR11は、すべて水素原子であり、
- R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子であり、
- Yは、HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH、CH2NHC(S)、及びC(O)NHCH2からなる群から選択され、
- R3は、
- アリール、好ましくはフェニル基であって、
- ヒドロキシル、
- ハロゲン、
- C1〜C6アルキル-アミン、好ましくは、第二級C1〜C6アルキル-アミン、
- C1〜C6アルコキシ、
- メチルで場合により一置換されているチアゾールやイミダゾール等のヘテロアリールで置換されているアミン、
- C1〜C6トリフルオロアルコキシ、好ましくは、トリフルオロメトキシ、
- C1〜C6アルキル、好ましくは、メチル、イソプロピル、
- C1〜C6トリフルオロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチル、
- メチルで場合により一置換されているチアゾールやイミダゾール等のヘテロアリール基、
- メチル基、ヒドロキシル基、アミン基、-NHCH3、又は-N(CH3)2で場合により置換されている脂肪族ヘテロ環、
- メチル基、ヒドロキシル基、アミン基、-NHCH3、若しくは-N(CH3)2で場合により置換されているヘテロ環で置換されているC1〜C6アルキル、及び/又は
- 以下:
の断片
で一置換又は多置換されたフェニル基、
- C1〜C6アルキル、C1〜C6トリフルオロアルキル、ハロゲン、及び/又はヒドロキシルで場合により置換されているジヒドロベンゾフラン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾール、ピリジンからなる群から選択されることが好ましい、ヘテロアリール基、及び、
- 一置換された非芳香族環式基、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル-アミン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6トリフルオロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキル
からなる群から選択される、
化合物、及び/又は薬学的に許容されるその付加塩、溶媒和物、Z若しくはE異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、X基を形成する以下の工程:
a)還元アミノ化、
b)二重結合が場合により還元される、ウィッティヒ反応、
c)ペプチドカップリング条件下で実施されるカップリング反応、
d)光延反応、
e)還元、
の少なくとも1つを含み、
好ましくは、X基は、ウィッティヒ反応によって形成される
ことを特徴とする、調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、X基を形成する以下の工程:
a)還元アミノ化、
b)二重結合が場合により還元される、ウィッティヒ反応、
c)ペプチドカップリング条件下で実施されるカップリング反応、
d)光延反応、
e)還元、
f)加水分解、
g)臭素置換、又は
h)縮合工程
の少なくとも1つを含み、
好ましくは、X基は、ウィッティヒ反応、場合によりそれに続く二重結合の還元によって形成される
ことを特徴とする、調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、好ましくは、上記方法の工程(a)、(b)、(c)、(d)、及び/又は(e)の後に、
f1) YがHNC(O)NHである場合、イソシアネートとの反応によって、尿素を形成する工程、
f2) YがHNC(S)NHである場合、イソチオシアネートとの反応によって、チオ尿素を形成する工程、
f3) YがHNSO2である場合、塩化スルファミル又は塩化スルホニル等のハロゲンスルファミル又はハロゲンスルホニルとの反応によって、スルファミドを形成する工程、
f4) YがHNCOである場合、塩化アシル等の活性化したカルボン酸と反応させることにより、アミドを形成する工程、
f5) YがHNCSである場合、工程f4)の後に得られた化合物をローソン試薬と反応させることにより、チオアミドを形成する工程、
f6) ペプチドカップリング条件下でカップリング反応を実施する工程
の少なくとも1つを含むことを特徴とする、調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、好ましくは、上記方法の工程(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、又は(h)の後に、
i1) YがHNC(O)NHである場合、イソシアネートとの反応によって、尿素を形成する工程、
i2) YがHNC(S)NHである場合、イソチオシアネートとの反応によって、チオ尿素を形成する工程、
i3) YがHNSO2である場合、塩化スルファミル又は塩化スルホニル等のハロゲンスルファミル又はハロゲンスルホニルとの反応によって、スルホンアミドを形成する工程、
i4) YがHNCO又はHNC(O)CH2である場合、ペプチドカップリング技術を使用して、活性化したカルボン酸又は塩化アシルと反応させることにより、アミドを形成する工程、又は
i5) YがHNCS又はHNC(S)CH2である場合、工程i4)の後に得られた化合物をローソン試薬と反応させることにより、チオアミドを形成する工程、
i6) ペプチドカップリング条件下でカップリング反応を実施する工程
の少なくとも1つを含むことを特徴とする、調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、好ましくは、上記方法の工程(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、又は(h)の後に、
i1) YがHNC(O)NHである場合、イソシアネートとの反応によって、尿素を形成する工程、
i2) YがHNC(S)NHである場合、イソチオシアネートとの反応によって、チオ尿素を形成する工程、
i3) YがHNSO2である場合、塩化スルホニル等のハロゲンスルホニルとの反応によって、スルホンアミドを形成する工程、
i4) YがHNCOである場合、塩化アシル等の活性化したカルボン酸との反応によって、アミドを形成する工程、
i5) YがHNCSである場合、工程f4)の後に得られた化合物をローソン試薬と反応させることにより、チオアミドを形成する工程、又は
i6) ペプチドカップリング条件下でカップリング反応を実施する工程、及び
j) 得られた生成物を、好ましくはKOHを使用して、場合によりけん化する工程
の少なくとも1つを含むことを特徴とする、調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で規定されるような化合物の調製方法であって、場合により、上記方法の工程(j)の後に、
k)得られた生成物を、ペプチドカップリング条件下で場合によりカップリング反応させる工程
を含むことを特徴とする、調製方法に関する。
更に本発明はまた、薬物であることを特徴とする、本明細書で規定されるような化合物に関する。
本発明はまた、腫瘍形成、ヒト免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖性疾患、がん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫等の疾患において、タンパク質キナーゼの阻害薬として使用する、本明細書で規定されるような化合物に関する。
活性成分として、本明細書で規定されるような化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
定義
一般に、次の定義が使用される:
本発明における表現「ペプチドカップリング」とは、アミド-NH-C(O)-の形成が可能な反応を意味する。しかし、この反応で使用する技術は、ペプチド合成において一般的なものであり、すなわち、アミンがカルボン酸と接触して反応できるようにカルボン酸を活性化させることによってなされる。したがって、本発明ではペプチドは形成されないが、カップリング反応は、ペプチド合成から派生し、本発明の主題にそのまま適用できる。
カップリング反応は、縮合試薬、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)若しくは1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、すなわち、水溶性カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルテトラフルオロボレート(TBTU)、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボジイミド、又は他のいずれかのカップリング剤を、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、DMF、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリジノン(NMP)等の溶媒中にて、氷冷しながら、又は室温で、好ましくは、アシル化触媒、例えば、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ピリジン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、N-ヒドロキシスクシンイミド等の存在下で用いて実施することができる。
用語C(O)は、C=Oに等しい。
用語C(S)は、C=Sに等しい。
本発明における表現「アルキル基」とは、特に指定されない場合、1〜6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族基を意味する。本発明の範囲に含まれるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、イソプロピル基等である。
本発明における表現「シクロアルキル基」とは、3〜10個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。本発明の範囲に含まれるアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル等である。
本発明における表現「アリール基」とは、2〜10個の炭素原子を含む環式(単環式又は多環式)芳香族基を意味する。本発明の範囲に含まれるアリール基の例は、フェニル、ナフチル等である。
本発明における表現「ヘテロアリール基」とは、2〜10個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄等の、1〜3個のヘテロ原子とを含む、環式(単環式又は多環式)芳香族基を意味する。本発明の範囲に含まれるヘテロアリール基の例は、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、キノリン、インドール、ピリダジン、キノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾールであり、ジヒドロベンゾフラン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾール、ピリジンからなる群から選択されることが好ましい。場合により、ヘテロアリール基、特に、好ましいヘテロアリール基の1つは、C1〜C6アルキル基、C1〜C6トリフルオロアルキル基、ハロゲン原子、及び/又はヒドロキシルで置換されている。
本発明における表現「一置換された非芳香族環式基」とは、一置換された非芳香族ヘテロ環基を意味する。
本発明における表現「ヘテロ環基」とは、2〜10個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄等の1〜3個のヘテロ原子とを含む環式基を意味する。ヘテロ環は、飽和、すなわち脂肪族でも、不飽和でも、芳香族ですらよい。本発明の範囲に含まれるヘテロ環基の例は、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、チアジル、イミダジル、ピラジル、キノキサリン、ジヒドロベンゾフラニル、ピリル、ピリダジニル、ベンズイミダジル、ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル等である。
表現「脂肪族ヘテロ環」とは、本発明では、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン等の、1つ又はいくつかのヘテロ原子を含む脂肪族環式基を意味する。
本発明における表現「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
本発明における表現「アルコキシ基」とは、酸素に結合されたアルキル基を意味する。本発明の範囲に含まれるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ基等である。
本発明における表現「アリールオキシ基」とは、酸素原子に結合されたアリール基を意味する。本発明の範囲に含まれるアリールオキシ基の例は、フェニルオキシ等である。
本発明における表現「スルホンアミド基」とは、
を意味する。
本発明における表現「N-メチルスルホンアミド基」とは、
を意味する。
本発明における表現「メタンスルホンアミド基」とは、
を意味する。
本発明における表現「アラルキル基」とは、アリール基で置換されているアルキル基:
を意味する。
本発明における表現「C1〜C6アルキルアミン基」又は「C1〜C6アルキルアミン基」とは、アミン基で置換されているC1〜C6アルキル基:
を意味する。
表現「第二級C1〜C6アルキルアミン基」とは、第二級アミンを意味し、すなわち、2つのC1〜C6アルキル基で置換されうる。
本発明における表現「ヒドロキシル基」とは、OHを意味する。
本発明における表現「アルコキシアルキル基」とは、好ましくはアルコキシ基で置換されているアルキル基:
を意味する。
本発明における表現「スルファニル基」とは、
を意味する。
本発明における表現「ウレイド」は、尿素又はチオ尿素についての一般用語として使用される。
本発明における表現「置換フェニル」とは、
- ハロゲン原子、
- ニトロ基-(NO2)、
- シアノ基(CN)、
- メチルチアジル基:
- アルコキシ基、
- アリールオキシ基、
- アルキル基、
- スルホンアミド基、
- N-メチルスルホンアミド基、
- メタンスルホンアミド基、
- ヘテロアリール基、
- ヒドロキシル基、
- 第三級アミン基、
- -CONHアルキル基、
- -NHCOアルキル基
で一置換又は多置換されているフェニルを意味する。
用語「ピリジル」とは、ピリジンから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「チオフェニル」とは、チオフェンから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「チアジル」とは、チアゾールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「イミダジル」とは、イミダゾールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「ピラジル」とは、ピラゾールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「キノキサリン」とは、
を意味する。
本発明における用語「ジヒドロベンゾフラニル」とは、ジヒドロベンゾフランから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「ピリル」とは、ピロールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「インジル」とは、インドールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「ピリダジニル」とは、ピリダジンから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「N-モルホリル」とは、モルホリンから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「ベンゾイミダジル」とは、ベンゾイミダゾールから導かれる基:
を意味する。
本発明における用語「ピリミジニル」とは、ピリミジンから導かれる基:
を意味する。
本発明における表現「1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル」とは、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから導かれる基:
を意味する。
本発明における表現「医薬組成物」とは、有効量の本発明の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む任意の組成物を意味する。前記賦形剤は、医薬品形態及び所望の投与方法に応じて、当業者公知の通例の賦形剤から選択される。
本発明における表現「薬学的に許容される付加塩」とは、本発明の範囲内に含まれる、本発明による化合物の薬学的に許容されるすべての塩、詳細には、弱酸及び弱塩基の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩を意味する。
本発明における表現「鏡像異性体の混合物」とは、鏡像異性体の任意の混合物を意味する。混合物は、ラセミであってもよく、すなわち各鏡像異性体が質量(w/w)で50/50%でもよいし、又はラセミでなくてもよく、すなわち鏡像異性体の一方若しくは他方が富化される結果、一方の鏡像異性体を他方と比べたw/w比が50/50%〜75/25%、75/25%〜90/10%、若しくは95%超になってもよい。
本発明における表現「ジアステレオ異性体の混合物」とは、ジアステレオ異性体のいずれかの割合での任意の混合物を意味する。
表現「治療」は、すべてのタイプの動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに向けられるものである。ヒトでない動物の治療の場合では、獣医学的治療と呼ばれる。
生成物
本発明は、好ましくは、以下の式(I):
の化合物であって、
- R1は、C1〜C6アルキル基、-NR4R5基、又は-OR6基であり、
- R4、R5及びR6は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキル基であり、
- Xは、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(R10R11)-、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(O)-、
-C*(R7R8)N(R9)-、
-C*(R7R8)O-、
-O*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)S-、
-S*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)C(R9R10)-、
-C*(O)NH-、
-C*(S)NH-、
-C*(R7)=C(R8)-、
-C*(R7)=N-、及び
-N*(R7)-C(R8R9)-C(R10R11)-
からなる群から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10及びR11は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキルであり、「*」で印を付けた原子は、式(I)中の「*」で印を付けた炭素に連結しており、好ましくは、R7、R8、R9、R10及びR11は、すべて水素原子であり、
- R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子であり、
- Yは、HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH、CH2NHC(S)及びC(O)NHCH2からなる群から選択され、
- R3は、
- アリール、好ましくはフェニル基であって、
- ヒドロキシル基、
- ハロゲン原子、
- C1〜C6アルキル-アミン基、好ましくは、第二級C1〜C6アルキル-アミン、
- C1〜C6アルコキシ基、
- C1〜C6トリフルオロアルコキシ基、好ましくは、トリフルオロメトキシ、
- C1〜C6アルキル基、好ましくは、メチル又はイソプロピル、
- C1〜C6トリフルオロアルキル基、好ましくは、トリフルオロメチル、及び/又は
- メチルで場合により一置換されているチアゾールやイミダゾール等のヘテロアリール基
によって一置換又は多置換されたフェニル基、
- C1〜C6アルキル基、C1〜C6トリフルオロアルキル基、ハロゲン原子、及び/又はヒドロキシルで場合により置換されているジヒドロベンゾフラン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾール、ピリジンからなる群から選択されることが好ましい、ヘテロアリール基、
- 一置換された非芳香族環式基、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル-アミン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6トリフルオロアルコキシ、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキル、及び
- 以下:
からなる群から選択される断片
からなる群から選択される、化合物、及び/又は薬学的に許容されるその付加塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物に関する。
有利な場合では、本発明の化合物(I)及び/又は薬学的に許容されるその付加塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物は、
- R1が、C1〜C6アルキル基、-NR4R5基、又は-OR6基であり、
- R4、R5及びR6が、独立に、水素原子、及び/又はC1〜C6アルキル基であり、
- Xが、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(R10R11)-、
-C*(R7R8)-N(R9)-C(O)-、
-C*(R7R8)N(R9)-、
-C*(R7R8)O-、
-O*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)S-、
-S*C(R7R8)-、
-C*(R7R8)C(R9R10)-、
-C*(O)NH-、
-C*(S)NH-、
-C*(R7)=C(R8)-、
-C*(R7)=N-、及び
-N*(R7)-C(R8R9)-C(R10R11)-
からなる群から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10及びR11は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキルであり、「*」で印を付けた原子は、式(I)中の「*」で印を付けた炭素に連結しており、好ましくは、R7、R8、R9、R10及びR11は、すべて水素原子であり、
- R2が、水素原子、メチル基、又はフッ素や塩素等のハロゲン原子であり、
- Yが、HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、CH2NHC(O)及びCH2NHC(S)からなる群から選択され、
- R3が、
- フェニル基であって、
- ヒドロキシル基、
- ハロゲン原子、
- C1〜C6アルキル-アミン、好ましくは、第二級C1〜C6アルキル-アミン、
- C1〜C6アルコキシ、
- C1〜C6トリフルオロアルコキシ、好ましくは、トリフルオロメトキシ、
- C1〜C6アルキル、好ましくは、メチル、イソプロピル、
- C1〜C6トリフルオロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチル、及び/又は
- CF3又はメチルで場合により一置換されているチアゾール、イミダゾールからなる群から選択されることが好ましい、ヘテロアリール基
で一置換又は多置換されたフェニル基、
- C1〜C6アルキル、C1〜C6トリフルオロアルキル、ハロゲン、及び/又はヒドロキシルで場合により置換されている、ジヒドロベンゾフラン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾール、ピリジンからなる群から選択されるヘテロアリール基、
- 一置換された非芳香族環式基、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル-アミン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6トリフルオロアルコキシ、C1〜C6アルキル、及び/又はC1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキル、及び
- 以下:
からなる群から選択される断片
からなる群から選択されることを特徴とする。
有利な場合では、本発明の化合物(I)は、
- Xが、
-CH2-CH2、
-CH=CH-、
-CH2-O-、
-CH2-NH-、及び
-CO-NH-
からなる群から選択され、
- R2が、アルキル基、好ましくはメチル基、又はハロゲン原子、好ましくは、フッ素又は塩素原子であり、
R1、R3、及びYが、上で規定した通りである
ことを特徴とする。
より有利な場合では、本発明の化合物(I)は、
- R1が、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、又は-NHMe基であり、
- R2が、メチル又は塩素原子であり、
- Yが、HNC(O)、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、又はCH2NHC(O)、好ましくはHNC(O)であり、
- R3が、
- C1〜C6トリフルオロアルキル基、C1〜C6トリフルオロアルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン、一置換された非芳香族環式基、又はCF3及び/若しくはメチル基で場合により一置換されているチアゾール基で一置換されているフェニル基、
- C1〜C6トリフルオロアルキル、C1〜C6アルキル-アミン、ハロゲン、一置換された非芳香族環式基、ヒドロキシル基、及び/又はCF3及び/若しくはメチル基で場合により一置換されているチアゾール基で多置換されているフェニル基、
- C1〜C6アルキル又はC1〜C6トリフルオロアルキル、好ましくは、メチル及び/又はトリフルオロメチルで場合により置換されているピリジン基、
- C1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキルの中から選択される、非芳香族環式基、及び
- 以下:
からなる群から選択される断片
からなる群から選択され、
Xが、上で規定した通りである
ことを特徴とする。
更により有利な場合では、化合物(I)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、
-CH2-O-、又は
-CH2-NH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態によれば、式(II):
の化合物は、R1、X、R2、Y、及びR3は、上で規定した通りであり、
R3は、
からなる群から選択されることが好ましい。
有利な場合では、式(II)の化合物は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、
-CH2-O-、又は
-CH2-NH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択され、好ましくは、R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、
-CH2-O-、又は
-CH2-NH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、
-CH2-O-、又は
-CH2-NH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、
-CH2-O-、又は
-CH2-NH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、上で詳述した詳細な実施形態はすべて、
- R1が、メチル又はメトキシであり、
- Xが、
-CH2-CH2-、
-CH=CH-、又は
-CH2-O-
であり、
- R3が、好ましくは
からなる群から選択される
ことを特徴とする場合もある。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、又は
-CH=CH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1がメチル基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、
-CH2-CH2-、又は
-CH=CH-
であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、-CH2-CH2-であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1がメチル基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、-CH2-CH2-であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物(II)は、
- R1がメトキシ基であり、
- R2がメチル基であり、
- Xが、-CH2-CH2-であり、
- Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
- R3が、
からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態では、上で詳述した詳細な実施形態はすべて、R1が、CH2である代わりに、C=Oであることを特徴とする場合もある。
本発明の好ましい実施形態では、上で詳述した詳細な実施形態はすべて、R1がヒドロキシル基であることを特徴とする場合もある。
本発明の好ましい実施形態では、上で詳述した詳細な実施形態はすべて、R1が、ヒドロキシル基の該当する塩、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩であることを特徴とする場合もある。
本明細書で開示する式(I)又は(II)の化合物はすべて、薬学的に許容されるその付加塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物である場合もある。
本発明による化合物はすべて、溶媒和した形態であってもよいし、溶媒和していない形態であってもよい。
生成物の合成方法
本発明はまた、例えば、5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル及び1-(5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-エタノンから出発する、化合物の調製方法に関する。
第1の実施形態では、本発明による方法は、スキーム1に示される。
重要中間体であるメチルアミド化合物の合成をスキーム1に示す。
本方法は、少なくとも、
a) 5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、好ましくは、MeOH/H2O中でKOHを使用することによりけん化して、カルボン酸誘導体を得る工程、
b)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基、又はジシクロカルボジイミド(DCC)等のカルボジイミドの存在下で、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の少なくとも1種の活性化剤を含む、カップリング反応を実施する工程
を含む。
別の実施形態では、方法は、スキーム2によって表される。
重要中間体であるアミン化合物の合成をスキーム2に示す。
式中、R1及びR2は、予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
c)還元:例えば、得られるニトロ化合物に、水素雰囲気中のパラジウムチャコールの存在下で接触水素化を行う工程(Seela, F.、Gumbiowski, R. Heterocycles、1989、29 (4)、795〜805)、
d)還元アミノ化:例えば、5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、水素化ホウ素の存在下で種々の芳香族アルデヒドと反応させて、対応するベンジル系アミン(benzylic amine)を得る工程(Wang, Dong Meiら、Journal of Combinatorial Chemistry、2009、11(4)、556〜575)
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、こうしたタイプの化合物の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想される。
別の実施形態では、本発明のウレイド化合物の合成方法が、スキーム3に示される。
式中、R1、R2、R3、Xは、予め規定した通りであり、Yは、O又はSである。
有利な場合では、ウレイド化合物の合成方法は、したがって、少なくとも、
e)重要中間体であるアミン化合物を、種々のイソシアネート又はチオイソシアネートと反応させる工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、こうしたタイプのウレイド化合物の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想される。
別の実施形態では、本発明のスルホンアミド化合物の合成方法が、スキーム4に示される。
式中、R1、R2、R3、及びXは、上で規定した通りである。
有利な場合では、本発明のスルホンアミド化合物を合成するこの方法は、少なくとも、
f)重要中間体であるアミン化合物を、種々の塩化スルホニルと反応させる工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、こうしたタイプのスルホンアミド化合物の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想される。
本発明のアミド化合物の合成方法に関する別の実施形態では、特に2つの方法がスキーム5に示される。
式中、R1、R2、R3、及びXは、予め規定した通りである。
有利な場合では、スキーム5の方法は、少なくとも、
g)重要中間体であるアミン化合物を、種々の塩化アシル又はカルボン酸と反応させる工程(Mouaddib, A.、Joseph, B.ら、Synthesis、2000、(4)、549〜556)
を含む。
当業者であれば当然ながら、こうしたタイプのアミド化合物の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想される。
別の実施形態では、次のスキーム6、スキーム7、スキーム8、及び/又はスキーム9に従って得られる、市販品として入手可能でないカルボン酸を合成する方法に関する。
4-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸又は4-アミノメチル-3-フルオロ-安息香酸
本発明において4-アミノメチル-3-置換-安息香酸の合成に使用した方法は、スキーム6に示される。
スキーム6におけるNR12R13は、
を示す可能性がある。
有利な場合では、4-アミノメチル-3-置換-安息香酸の合成方法は、
h) 4-メチル-安息香酸誘導体を、好ましくはメタノール中で、有利な場合では酸性媒質中でエステル化して、メチルエステルを得る工程、
i)好ましくはN-ブロモスクシンイミド(NBS)によって、有利な場合では、ラジカル開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下で、メチル基のラジカル臭素化を実施する工程(Sun, Yeweiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2008、16(19)、8868〜8874)、
j)種々の第一級及び第二級アミンによる臭素置換を実施する工程、
k)エステル、好ましくはメチルエステルをけん化する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、置換4-アミノメチル-安息香酸の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程h)、i)、j)、及びk)のいくつか又はなおすべてが方法に含まれることが好ましい。
3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸
本発明において3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の合成に使用した方法は、スキーム7に示される。
スキーム7におけるNR12R13は、
を示す可能性がある。
有利な場合では、3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を合成する方法は、
l)種々の第一級及び第二級アミンによってフッ素置換を実施する工程、
m)ニトリル官能基を、対応するカルボン酸に加水分解する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、3-アミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程l)及びm)の両方が方法に含まれることが好ましい。
3-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸
本発明において3-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸の合成に使用した方法は、スキーム8に示される。
有利な場合では、本方法は、
n)ラジカル開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下、N-ブロモスクシンイミド(NBS)によって、メチル基のラジカル臭素化を実施する工程(Sun, Yeweiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2008、16(19)、8868〜8874)、
o) N-メチルピペラジンによって臭素置換を実施する工程、
p)ニトリル官能基を、対応するカルボン酸に加水分解する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、3-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程n)、o)、及びp)のいくつか又はなおすべてが方法に含まれることが好ましい。
3-ジメチルアミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸
本発明において使用した3-ジメチルアミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸を合成するための方法を、スキーム9に示す。
有利な場合では、本方法は、
q)酸及びアミン官能基を、好ましくはヨウ化メチルによって、完全にメチル化する工程、
r)得られるエステルをけん化して、対応するカルボン酸を得る工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、3-ジメチルアミノ-5-トリフルオロメチル-安息香酸の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程q)及びr)の一方又は両方が方法に含まれることが好ましい。
4-アミノメチル-安息香酸
本発明において4-アミノメチル-安息香酸の合成に使用した方法は、スキーム10に示される。
スキーム10におけるNR6R7は、
のいずれかを示す可能性がある。
有利な場合では、方法は、
s)種々の第一級及び第二級アミンによる臭素置換を実施する工程、
t)メチル系エステルをけん化する工程
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、4-アミノメチル-安息香酸の取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程s)及びt)のいずれか又はなお両方が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態は、以下のスキーム11に従って得られるチオアミドの合成方法に関する。
式中、X、R1、R2、及びR3は、予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、少なくとも、
u)化合物Aをローソン試薬(LR)で処理して、そのチオアミド誘導体化合物Bを形成する工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、化合物Bの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程u)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態は、スキーム12に示される、本発明による前記酸化合物の合成方法に関する。
式中、R2、R3、及びXは、上で規定した通りである。
有利な場合では、方法は、少なくとも、
v)メチルエステル化合物Cをけん化して、カルボン酸誘導体、すなわち、化合物Dを得る工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、化合物Dの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程v)が方法に含まれることが好ましい。
本発明はまた、例えば、5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルから出発する、化合物の調製方法に関する。
別の実施形態は、スキーム13に示される、重要中間体であるニトロ化合物Eの合成方法に関する。
式中、R2は、予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
w) 5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルに、好ましくはラネーニッケルの存在下で接触水素化を行う工程、
x)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基、ジシクロカルボジイミド(DCC)等のカルボジイミドの存在下で2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の少なくとも1種の活性化剤、好ましくは、HATU及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含むカップリング反応を実施する工程
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるニトロ化合物Eの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程w)及び/又はx)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、重要中間体である化合物F、F'、G、及びHの合成方法が、スキーム14に示される。
式中、R2、R3、及びYは、予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
y) 5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルに、好ましくはラネーニッケルの存在下で接触水素化を行い、そのアルデヒド誘導体を得る工程、
z)アルデヒドと種々の芳香族トリフェニルホスホニウムのウィッティヒ反応を実施する工程、
aa)アルデヒド中間体を第一級アミンと縮合させる工程、
bb) 5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、好ましくは水素化ホウ素の存在下で、種々の置換アニリンにより還元アミノ化する工程(Wang, Dong Meiら、Journal of Combinatorial Chemistry、2009、11(4)、556〜575)
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、重要ニトロ中間体F及び最終化合物F'、又は最終化合物G及びHの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程y)、z)、aa)、及び/又はbb)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、重要ニトロ中間体化合物Iの合成方法が、スキーム15に示される。
式中、R2は、予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、少なくとも、
cc) 5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルに、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)による接触水素化を行い、そのアルコール誘導体を得る工程、
dd) 5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルと種々のフェノール系化合物の光延反応を実施する工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるニトロ化合物Iの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程cc)及び/又はdd)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、重要中間体であるニトロ化合物Jの合成方法が、スキーム16に示される。
式中、R2は、上で予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
ee) 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルに、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)による接触水素化を行った後、メタノールと硫酸水溶液の混合物によって加水分解して、そのアルコール-アルデヒド誘導体を得る工程、
ff)アルコールを、好ましくは二酸化マンガンによって選択的に酸化し直して、アセチル誘導体を得る工程、
gg) 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒドと種々の芳香族トリフェニルホスホニウムのウィッティヒ反応を実施する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるニトロ化合物Jの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程ee)、ff)、及びgg)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、重要中間体であるニトロ化合物J'の合成方法が、スキーム17に示される。
式中、R1及びR2は、上で予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、少なくとも、
hh)不飽和ニトロ化合物を、好ましくは水素圧下でパラジウムチャコールを用い、完全に水素化する工程
を含む。
別の実施形態では、重要中間体であるニトロ化合物Kの合成方法が、スキーム18に示される。
式中、R2は、上で予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
ii) 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルを、好ましくは水酸化ナトリウムによって加水分解して、そのカルボン酸誘導体を得る工程、
jj)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基、ジシクロカルボジイミド(DCC)等のカルボジイミドの存在下で2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の少なくとも1種の活性化剤、好ましくは、HATU及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含むカップリング反応を実施する工程
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるニトロ化合物Kの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程ii)及びjj)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、アミド化合物Lの合成方法が、スキーム19に示される。
式中、R1、R2、R3、及びXは、上で規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
kk)重要中間体であるニトロ化合物に、水素雰囲気中のパラジウムチャコールの存在下で(Seela, F.、Gumbiowski, R. Heterocycles、1989、29 (4)、795〜805)、又は亜鉛粉末を用いて、接触水素化を行う工程、
ll)得られるアミン化合物を種々のカルボン酸又は酸ハロゲン化物と反応させて、対応するアミドを得る工程(Mouaddib, A.、Joseph, B.ら、Sythesis、2000、(4)、549〜556)
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるアミド化合物Lの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程kk)及びll)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、アミド化合物Mの合成方法が、スキーム20に示される。
式中、R1及びR3は、上で規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
mm)アルデヒド誘導体を、酸性条件下、水素化ホウ素の存在下で、3-ニトロベンジルアミンにより還元アミノ化する工程、
nn)第二級アミドを、好ましくはカルバメート保護基で保護する工程、
oo)重要中間体であるニトロ化合物に、水素雰囲気中のパラジウムチャコールの存在下、接触水素化を行う工程(Seela, F.、Gumbiowski, R. Heterocycles、1989、29 (4)、795〜805)、
pp)種々のカルボン酸とのカップリング反応を実施する工程、
qq)最終アミン化合物を脱保護する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、重要中間体であるアミド化合物Mの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程mm)、nn)、oo)、pp)、及びqq)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、最終化合物Nの合成方法が、スキーム21に示される。
式中、R3は、上で予め規定した通りある。
有利な場合では、方法は、
rr) 5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、臭素試薬、好ましくは三臭化リンによって求核置換する工程、
ss) N-(3-メルカプト-フェニル)-ベンズアミド誘導体による臭素求核置換を実施する工程
の少なくとも一方を含む。
当業者であれば当然ながら、最終化合物Nの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程rr)及びss)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、最終化合物Oの合成方法が、スキーム22に示される。
式中、R3は、上で予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
tt)トリフェニルホスフィンによる臭素置換を実施する工程、
uu)トリフェニルホスホニウムと5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルのウィッティヒ反応を実施する工程、
vv)水素圧下、パラジウムチャコール存在下での接触水素化によって還元する工程、
ww)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基、ジシクロカルボジイミド(DCC)等のカルボジイミドの存在下で2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の少なくとも1種の活性化剤、好ましくは、HATU及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含む、得られるアミンの種々のカルボン酸とのカップリング反応を実施する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、最終化合物Oの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程tt)、uu)、vv)、及びww)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、最終化合物Pの合成方法が、スキーム23に示される。
式中、R3は、上で予め規定した通りである。
有利な場合では、方法は、
xx) 3-メチル-安息香酸の種々のアミンとのカップリング反応を実施する工程、
yy)好ましくはN-ブロモスクシンイミド(NBS)によって、有利な場合では、ラジカル開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下で、メチル基のラジカル臭素化を実施する工程(Sun, Yeweiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2008、16(19)、8868〜8874)、
zz)トリフェニルホスフィンによる臭素置換を実施する工程、
aaa)トリフェニルホスホニウムと5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルのウィッティヒ反応を実施する工程
の少なくとも1つを含む。
当業者であれば当然ながら、最終化合物Pの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程xx)、yy)、zz)、及びaaa)が方法に含まれることが好ましい。
別の実施形態では、本発明によるアミド化合物の合成方法が、スキーム24に示される。
式中、R2、R3、R4、R5、及びXは、上で規定した通りである。
有利な場合では、方法は、少なくとも、
bbb)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基、ジシクロカルボジイミド(DCC)等のカルボジイミドの存在下で2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の少なくとも1種の活性化剤、好ましくは、HATU及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含むカップリング反応を実施する工程
を含む。
当業者であれば当然ながら、化合物Rの取得に、他のあらゆる周知の合成技術を適用すると予想されるが、工程bbb)が方法に含まれることが好ましい。
使用
本発明はまた、本発明による化合物の、タンパク質キナーゼの阻害薬としての使用に関する。がんのタイプに応じて、1種又はいくつかのキナーゼタンパク質に照準を合わせる。
一実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼBRAFの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEGFR (ErbB1)の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEGFR (ErbB1) T790M L858Rの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFGFR2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼKDR (VEGFR2)の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼPDGFRA (PDGFRα)の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼSRCの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABLの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABL T3151の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFGFR1の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼVEGFR1の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼPDGFRB (PDGFRβ)の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABL E255Kの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABL G250Eの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABL Y253Fの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼABL2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼBLKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼBMXの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼBRAF V600Eの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼBTKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼCSKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEPHA1の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEPHA2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEPHA4の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEPHB2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼEPHB4の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼHER2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼERBB4の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFESの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFGRの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFLT3の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFMSの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFRKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼFYNの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼHCKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼLCKの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼLYNの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼMAPK14の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼERK2の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼPKCθの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼRETの阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼVEGFR3の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、タンパク質キナーゼYESの阻害薬として使用する。
本発明による化合物は、BRAF、EGFR (ErbB1)、EGFR (ErbB1) T790M L858R、FGFR2、KDR (VEGFR2)、PDGFRA (PDGFRα)、SRC、ABL、ABL T315I、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB (PDGFRβ)からなる群から選択されるタンパク質キナーゼのいずれか1つ又はいくつかの阻害薬として使用されることが好ましい。
より特段には、本発明による化合物は、BRAF、EGFR (ErbB1)、EGFR (ErbB1) T790M L858R、FGFR2、KDR (VEGFR2)、PDGFRA (PDGFRα)、SRCからなる群から選択されるタンパク質キナーゼのいずれか1つ又はいくつかの阻害薬として使用される。
別の実施形態では、本発明による化合物を、A549がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HepG2がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HuCCT1がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HuH6クローン5がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HuH7がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、PC-3がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、Caki-2がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、MDA-MB-231がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HT29がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BxPC-3がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、H1975がん細胞系の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 WTの増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 T3151の増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 G250Aの増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 G250Eの増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 G250A + E279Nの増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、BaF3 E255K + M351Tの増殖の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HRMEC初代細胞の増殖及び遊走の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HeLaがん細胞系の増殖及び遊走の阻害薬として使用する。
別の実施形態では、本発明による化合物を、HUVEC初代細胞の増殖及び遊走の阻害薬として使用する。
本発明による化合物は、A549、HepG2、HuCCT1、HuH6 Clone 5、HuH7、HT29、H1975、PC3、Caki-2、MDA-MB-231、BxPC3、Helaからなる群から選択されるがん細胞系の少なくとも1つの増殖、及び/又はHUVEC及びHRMECのうち少なくとも1つの初代細胞の増殖を阻害しうることが好ましい。
本発明の化合物、及び当然のことながら、そのような化合物を含む医薬組成物は、タンパク質キナーゼの調節解除と関連する病理の治療において、すなわち、
- 免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖疾患の症例において、
- すべてのがん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫の症例において、
- ある特定の白血病等の慢性又は急性骨髄増殖性障害の症例において、
- 肝臓、肺、前立腺、腎臓、乳、膵臓、結腸直腸、及び胃腸がんの症例において、
使用することができる。
有利なことに、本発明の化合物、及び当然のことながら、そのような化合物を含む医薬組成物は、タンパク質キナーゼの調節解除と関連する病理の治療において、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、化学療法抵抗性がん、及び黄斑変性からなる群から選択される疾患の症例で使用することができる。
別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬品に関する。したがって、本発明による化合物は、タンパク質キナーゼの調節解除と関連する病理の治療において、すなわち、
- 免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖疾患の症例において、
- すべてのがん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫の症例において、
- ある特定の白血病等の慢性又は急性骨髄増殖性障害の症例において、
- 肝臓、肺、前立腺、腎臓、乳、膵臓、結腸直腸、及び胃腸がんの症例において、
医薬品として使用することができる。
本発明による組成物は、タンパク質キナーゼの調節解除と関連する病理の治療において、すなわち、
- 免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖疾患の症例において、
- すべてのがん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫の症例において、
- ある特定の白血病等の慢性又は急性骨髄増殖性障害の症例において、
- 肝臓、肺、前立腺、腎臓、乳、膵臓、結腸直腸、及び胃腸がんの症例において、
使用することができる。
その上、有利な形では、本発明による化合物を使用して、ヒト又は動物疾患に関与する細胞増殖及び/又は血管形成を阻害することができる。
同じように、本発明による組成物を使用して、ヒト又は動物疾患に関与する細胞増殖及び/又は血管形成を阻害することができる。
本発明の別の態様は、本発明による化合物の安全かつ有効な使用に不可欠である情報を提供するためのin vitroの方法(in vitro診断装置又は画像処理ツール)に関する。一例として、本方法は、がんを示す患者のような必要とする患者が、本発明による化合物の少なくとも1種に反応を示す見込みがあるかどうかの予測を可能にするものであり、本方法は、前記患者のサンプルにおいて、少なくとも1種のタンパク質キナーゼの、タンパク質の突然変異型の発現レベル、遺伝子修飾(増幅、突然変異)、活性化の状態又は出現を判定することを含み、前記タンパク質キナーゼは、BRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB (PDGFRβ)、ABL2、BLK、BMX、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKCθ、RET、VEGFR3、及びYES、好ましくはBRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、及びSRCのキナーゼリストから選択される。
タンパク質キナーゼの突然変異型の発現レベル、遺伝子修飾(増幅、突然変異)、活性化の状態又は出現は、リアルタイムPCR、免疫組織化学、ELISA、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、発色性インサイチュハイブリダイゼーション(CISH)等の、一般的に公知の方法(例えば、FDAによって認可されている医療機器のin vitro及び画像処理ツール:http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htmを参照のこと)によって伝統的に判定される。
本発明の別の態様は、がんを示す患者のような必要とする患者に投与するための、本発明による少なくとも1種の化合物を予測するin vitroの方法であって、
a)前記化合物を、ヒト組織又は細胞のサンプルと接触させる工程と、
b)前記サンプルに対する前記化合物の活性を、例えばIC50及び/又は存在するタンパク質キナーゼとの比活性によって判定する工程であって、ここで存在するタンパク質キナーゼは、例えば、BRAF、EGFR、EGFR T790M L858R、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRCのキナーゼリストから選択されるものでよい、工程と、
c)場合により、前記患者の血液細胞、幹細胞、肝細胞のような健康な細胞で、工程a)と同じ試験を実施して、健康な細胞(すなわち、いかなる病的な様相/性質も示さない)に対する本発明による化合物の毒性を判定する工程と、
d)必要のある患者に投与するための、最良の活性、及び/又は結果的に最低の毒性を示す本発明による化合物を選択する工程と
を含むことを特徴とする方法に関する。
タンパク質キナーゼの活性を判定する方法は、古典的に公知である(Rosenら、J Biol Chem.、15;261(29)、13754〜9、1986;Maら、Expert Opin Drug Discov.、3(6)、607〜621、2008において報告されている通り)。
一部の化合物のA549細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHepG2細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHuCCT1細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHuH6クローン5細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHuH7細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHT29細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のH1975細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 一部の化合物のHUVEC細胞に対する抗増殖活性を表すグラフである。 化合物OR0748と、B-Rafのその結晶構造(PDB id=1UWH)に従うキナーゼドメイン活性部位のアミノ酸との相互作用(疎水性接触、水素結合、及び芳香族ステーキング(aromatic staking))を示す略図である。 化合物OR0748と、VEGFR2のその結晶構造(PDB id=4ASD)に従うキナーゼドメイン活性部位のアミノ酸との相互作用(疎水性接触、水素結合、及び芳香族ステーキング)を示す略図である。 化合物OR0748と、FGFRの、このキナーゼの相同性モデルに従うキナーゼドメイン活性部位のアミノ酸との相互作用(疎水性接触、水素結合、及び芳香族ステーキング)を示す略図である。 化合物OR0748と、FGFR2の、このキナーゼの相同性モデルに従うキナーゼドメイン活性部位のアミノ酸との相互作用(疎水性接触、水素結合、及び芳香族ステーキング)を示す略図である。
本発明は、以下の実施例を読むことでより十分に理解される。
本発明の化合物は、5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、及び5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(OriBase Pharma社から市販品として入手可能-参照番号:それぞれ、AS10-101、AS10-501、及びAS10-103)から、必要ならパラレル合成装置(「Synthesis 1」、Heidolph社)を用いて、多段階合成で取得した。以下、種々の合成プロトコールを、得られた7-アザインドール型の化合物の物理化学的特性と共に詳述する。
合成及び分析は、次の条件で実施した。
- 1H及び13C核磁気共鳴:
機器:Bruker Avance 400 (400MHz)、Bruker Avance 300 (300MHz)、Bruker DPX 200 (200MHz)
使用条件:室温(RT)、百万分率(ppm)で示す化学シフト、ヘルツで示す結合定数(J)、内部基準トリメチルシラン(TMS)、小文字で示すシグナルの多重度(一重線s、ブロード一重線bs、二重線d、三重線t、四重線q、多重m)、重水素化溶媒としてのジメチルスルホキシドd6、メタノールd4、クロロホルムd1
- 高速液体クロマトグラフィー(HPLC):
機器:Agilent Technology 1260 Infinity
使用条件:Zorbax SB-C18、2.1×50mm、1.8μm;温度:30℃、水/アセトニトリル/ギ酸溶離勾配(90%/10%/0.1%〜0%/100%/0.1%)
- 質量分析(MS):
機器:Quadripole Agilent Technologies 6120
使用条件:ポジティブ及び/又はネガティブモードでのエレクトロスプレー(ESI)
- 秤量:
機器:Denver Instrument TP214(精度0.1mg)
使用条件:秤量は、最も近いミリグラム数にする。
- パラレル合成:
機器: Heidolph Synthesis 1 (16個の反応器)
使用条件:並行して16の反応、室温又は4つの加熱帯、多段蒸発
- 圧力下での反応:
機器: Parr 300mLオートクレーブ
使用条件:10、20又は30barの水素中での水素化
合成
この合成に関与するカルボン酸はすべて、市販品として入手可能でない。まず、こうした必要なカルボン酸の合成について述べる。
4-アミノメチル-安息香酸の合成
スキーム25は、4-アミノメチル-安息香酸を合成する一般法を表す。
ブロモメチルに対する求核置換の一般手順:
K2CO3 (1.5当量)及びアミン誘導体(1当量)を含有するTHF (400mL)中の4-(ブロモメチル)-安息香酸メチルエステル(25g)を撹拌し、アルゴン中で終夜加熱還流した。アセトニトリルを蒸発させ、水(30mL)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、予想通りの生成物を得た。
4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-安息香酸メチルエステル:
収率=60% (15.7g)。ESI-MS: [M+H]+=249.1Da。
4-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-安息香酸メチルエステル:
収率=40%。 ESI-MS: [M+H]+= 263.1Da。
けん化の一般手順:
エステル誘導体をTHF (0.8mol/L)に溶解させ、LiOHの水溶液(3当量)を加えた。混合物を4時間加熱還流した。THFを蒸発させ、不純物をpH=12でEtOAc抽出した。水層をNaCl(塩)で飽和させ、pH=3になるまで6N HClで酸性化した。生成物をブタン-1-オールで抽出した。ブタン-1-オールを蒸発させ、得られた固体をEtOAcで洗浄して、塩及び不純物を除去した。白色の固体が得られた。
4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-安息香酸:
定量的収率。ESI-MS: [M+H]+=235.1Da。
4-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-安息香酸:
定量的収率。ESI-MS: [M+H]+=249.2Da。
4-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸の合成
スキーム26は、4-アミノメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸を合成する一般法を表す。
4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸の合成:
NBS (3.9g、22mmol)及び25%の水を加えた過酸化ベンゾイル(0.55g、1.7mmol)を含有するCCl4 (40mL)中のメチル4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(4.0g、18.3mmol)を撹拌し、6時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、K2CO3の水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出して、淡黄色の固体(7.64g、25.7mmol)を得た。収率=140% (未精製)。
ブロモメチルに対する求核置換の一般手順:
K2CO3 (1.5当量)及びアミン誘導体(1.05当量)を含有するアセトニトリル(5mL)中の4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(200mg)を撹拌し、アルゴン中で終夜加熱還流した。アセトニトリルを蒸発させ、水(30mL)を加え、不純物をpH=12でEtOAc抽出した。水層をNaCl(塩)で飽和させ、pH=3になるまで6N HClで酸性化した。生成物をブタン-1-オールで抽出した。ブタン-1-オールを蒸発させ、得られた固体をEtOAcで洗浄して、塩及び不純物を除去した。白色の固体が得られた。
4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸:
収率=89%。
4-アミノメチル-3-フルオロメチル-安息香酸の合成
エステル化の一般手順:
H2SO4(0.260mL、4.8mmol)を含有するメタノール(50mL)中の4-メチル-3-フルオロ安息香酸(24mmol)を撹拌し、一晩加熱還流する。メタノールを蒸発させ、生成物をpH=7でEtOAcで抽出する。
4-メチル-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル
収率=83% (4.0g)、HPLC: 98%、ESI-MS: [M+H]+=169Da。
臭素化の一般手順:
NBS(3.9g、22mmol)及び水25%含有過酸化ベンゾイル(0.55g、1.7mmole)を含有するCCl4 (40mL)中の4-メチル-3-フルオロ安息香酸メチルエステル(18.3mmol)を撹拌し、6時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、K2CO3の水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出して、淡黄色の固体を得る。
4-(ブロモメチル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル
収率=定量的(5.9g)、ESI-MS: [M+H]+=247Da。
ブロモメチル誘導体に対する求核置換の一般手順:
K2CO3(1.5当量)及びアミン誘導体(1.05当量)を含有するアセトニトリル(5mL)中の4-(ブロモメチル)-3-フルオロ安息香酸メチルエステル(200mg)を撹拌し、アルゴン中で終夜加熱還流した。アセトニトリルを蒸発させ、水(30mL)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、予想通りの生成物を得た。
3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸メチルエステル:
収率=49%(1.48g)。HPLC:88%、ESI-MS:[M+H]+=267Da。
4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル
収率:60%(2g)。HPLC:85% ESI-MS:[M+H]+=281Da。
けん化の一般手順:
エステル誘導体をTHF(0.8mol/L)に溶解させ、LiOH(3当量)の水溶液を加えた。混合物を4時間加熱還流した。THFを蒸発させ、不純物をpH=12でEtOAcで抽出した。水層をNaCl(塩)で飽和させ、6N HClでpH=3になるまで酸性化した。生成物をブタン-1-オールで抽出した。ブタン-1-オールを蒸発させ、得られた固体をEtOAcで洗浄して塩及び不純物を除去した。白色の固体を得た。
3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸:
収率=65%(0.91g)。HPLC:>99%、ESI-MS:[M+H]+=253Da。
5-トリフルオロメチル-安息香酸3置換誘導体の合成
スキーム28は、5-トリフルオロメチル-安息香酸3置換誘導体を合成する一般法を表す。
求核置換の一般手順:
3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(1当量)及び対応するアミン(3当量)のDMA溶液を、145℃で3時間撹拌した。NaCl(水溶液)を加えた。生成物を酢酸エチルに移し入れた。有機層を水で2回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体化合物を得た。
3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
収率: 74%。HPLC: 100% ESI-MS: [M+H]+=252Da。
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル
収率: 定量的。HPLC: 94% ESI-MS: [M+H]+=270Da。
ニトリルを加水分解する一般手順:
ニトリル誘導体のジオキサン溶液(0.13M)に、NaOH(10当量、1g/L)H2O溶液を加えた。混合物を終夜還流加熱した。ジオキサンを蒸発させた後、水層をAcOEtで洗浄し、次いで2N HClで酸性化し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-安息香酸
収率:99%。HPLC:100%。ESI-MS:[M+H]+=271Da。
3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-安息香酸
収率:60%。HPLC:100%。ESI-MS:[M+H]+=289Da。
(実施例A)
5-[(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム29は、5-[(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを合成する一般法を表す。
工程1: 5-アミノメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
H2O中の5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.8g、8.9mmol)及び20mLのラネーニッケルを、大気圧のH2中で、10%の12N HClを含有するEtOH/H2O (7/3)混合物360mLの懸濁液に投入し、終夜撹拌した。混合物を、MeOHを用いてセライトベッドで濾過して、ラネーニッケルを除去した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラム(H2O/MeCN)で精製した。
収率=52% (960mg)。
工程2: 5-[(2-メチル-5-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製についてのプロトコール
2-メチル-5-ニトロ-安息香酸(1当量)の無水DMF (0.1〜0.2M)溶液に、DIEA (5当量)及びHATU (1.1当量)を加えた。混合物をアルゴン中で30分間撹拌し、5-アミノメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)を加え、混合物を5時間撹拌する。減圧下でDMFを除去した。粗生成物をH2Oで洗浄し、沈殿を濾過した。
収率=81%。
工程3: 5-[(5-アミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[(2-メチル-5-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(580mgl)をAcOH/AcOEt混合物(9ml/18ml)に溶解させ、亜鉛粉末(15当量)を加えた。混合物を室温で1時間超音波に曝した。未精製混合物をセライトで濾過し、AcOEtで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色がかった沈殿を得、これをNaHCO3溶液中で摩砕すると、白色の固体(515mg)が得られた。
収率=96%。ESI-MS: m/z 340 ([M+H]+)。HPLC純度: 87%。
工程4: 5-[(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、5-[(5-アミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物が得られた。
Table 1(表1)に、上述の合成スキーム29に従って合成した化合物を示す。
(実施例B)
5-(2-{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル}-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム30は、5-(2-{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル}-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを合成する一般法を表す。
工程1: 5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
ピリジン/H2O/AcOHの混合物(2/1/1、150mL)の溶液にした5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg、1mmol)及びH2O中ラネーニッケル0.5mLを、10barの圧力のH2中で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、AcOEtで抽出して、137mgの褐色の固体を得た。
収率=67%。
工程2: ニトロ-ベンジル-トリフェニル-ホスホニウム誘導体調製のための一般プロトコール
無水トルエン(15mL)中にトリフェニルホスフィン(1当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、2-ブロモメチル-4-ニトロ-ベンゼン誘導体(320mg)を加え、反応液を還流させながら終夜撹拌した。粗生成物を濾過し、トルエン及びEt2Oで洗浄して、白色の粉末を得た。
(3-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム
定量的収率。ESI-MS: m/z 398 ([M]+)。
(2-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム
収率=95%。HPLC純度: 99%。
(2-クロロ-5-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム
定量的収率。HPLC純度: 97%。ESI-MS: m/z 433 ([M]+)。
(4-メチル-3-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム
定量的収率。HPLC純度: 99%。ESI-MS: m/z 412 ([M]+)。
工程3: 5-[-2-(5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル誘導体調製のための一般プロトコール
無水MeOH (30mL)中に(5-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム誘導体(1当量)、LiOH (2当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(285mg、1.4mmol)を加え、反応液を還流させながら終夜撹拌した。未精製混合物をNH4ClでpH7に塩基性化し、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄して、灰色の粉末を得た。
5-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=87%。HPLC純度: 79%。ESI-MS: m/z 324 ([M+H]+)。
5-[-2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=42%。HPLC純度: 95%。
5-[-2-(2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=70%。HPLC純度: 91%。ESI-MS: m/z 358 ([M+H]+)。
5-[-2-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=58%。HPLC純度: 67%。ESI-MS: m/z 338 ([M+H]+)。
工程4: 5-[2-(5-アミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル誘導体調製のための一般プロトコール
5-[-2-(5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル誘導体(1.3mmol)をDMFに溶解させ、10% Pd/Cを含有する反応器に導入し、10barの水素中で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
5-[2-(3-アミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=81%。HPLC純度: 70%。ESI-MS: m/z 296 ([M+H]+)。
5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=26%。HPLC純度: 98%。ESI-MS: m/z 310 ([M+H]+)。
5-[2-(5-アミノ-2-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=98%。HPLC純度: 78%。ESI-MS: m/z 330 ([M+H]+)。
5-[2-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
収率=99%。ESI-MS: m/z 310 ([M+H]+)。
工程5: 5-[(5-ベンゾイルアミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のための一般プロトコール
選択肢1: 5-[(5-ベンゾイルアミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの、塩化アシルの反応による合成
5-[2-(5-アミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル誘導体(40mg)の無水DMF溶液に、55μLのトリメチルアミン(3当量)及び1.5当量の塩化アシルを加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。DMFを蒸発させ、固体を酢酸エチルに移し入れる。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得る。
Table 2(表2)に、上述の合成スキーム30に従って合成した化合物を示す。
選択肢2: 5-[(5-ベンゾイルアミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの、カルボン酸の反応による合成
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、5-[2-(5-アミノ-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル誘導体をゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
Table 3(表3)に、上述の合成スキーム30に従って合成した化合物を示す。
(実施例C)
5-(-2-{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル}-ビニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
工程1: 5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[-2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(283mg)をAcOH/AcOEt混合物(1/2)に溶解させ、亜鉛粉末(15当量)を加えた。混合物を室温で30分間超音波に曝した。未精製混合物をセライトで濾過し、AcOEtで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得、これをNaHCO3溶液で摩砕すると、白色の固体(144mg)として沈殿した。
収率=56%。ESI-MS: m/z 308 ([M+H]+)。HPLC純度: 88%。
工程2: 5-[2-(5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
Table 4(表4)に、上述の合成スキーム31に従って合成した化合物を示す。
(実施例D)
5-{[2-メチル-5-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
工程1: N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、4-メチル-3-ニトロ-フェニルアミンをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
収率=44%。ESI-MS: m/z 369 ([M+H]+)。HPLC純度: 92%。
N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
収率=52%。ESI-MS: m/z 437 ([M+H]+)。HPLC純度: 98%。
工程2: N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド調製のための一般プロトコール
N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミドをAcOH/AcOEt混合物(1/2)に溶解させ、亜鉛粉末(15当量)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。未精製混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、NaHCO3でpH7〜8に塩基性化し、AcOEtで抽出し、乾燥させ、濃縮して、橙色の固体を得た。
N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
収率=95%。ESI-MS: m/z 339 ([M+H]+)。HPLC純度: 97%。
N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
収率=94%。ESI-MS: m/z 407 ([M+H]+)。HPLC純度: 98%。
N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド
1回の還元を終夜続けたままにしたが、これは、予想外の化合物であった。
収率=42%。ESI-MS: m/z 341 ([M+H]+)。HPLC純度: 98%。
工程3: 5-{[2-メチル-5-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のための一般プロトコール
アルゴン中にて、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)及びN-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド(1当量)を、AcOH (200μl)を含有するMeOH (2ml)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。次いで、NaBH3CN (2当量)を加え、混合物を終夜室温で撹拌した。沈殿を濾過し、MeOH及びEt2Oですすいだ。
Table 5(表5)に、上述の合成スキーム32に従って合成した化合物を示す。
(実施例D')
5-{[5-ベンズアミド-2-メチル-フェニルイミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
アルゴン中にて、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)及びN-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-ベンズアミド中間体(1.5当量)を、AcOH (200μl)及び一さじのMgSO4を含有するMeOH (2ml)に溶解させた。混合物を室温で3時間撹拌した。MgSO4を濾過し、粗生成物を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物3を得た。
Table 6(表6)に、上述の合成スキーム33に従って合成した化合物を示す。
(実施例E)
5-{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
工程1: 5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
アルゴン中の5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(667mg、3.27mmol)の無水THF (35mL)溶液を0℃で冷却し、DIBAL-H 1Mシクロヘキサン溶液(9.8mL、3当量)の無水THF (17mL)溶液をゆっくりと加えた。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いでH2Oで失活させた。混合物を濃縮し、粗生成物をNaHCO3で洗浄し、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下でAcOEtを蒸発させた。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーで精製した。
収率=45%。
工程2: 5-(2-メチル-5-ニトロ-フェノキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
アルゴン中の2-メチル-5-ニトロフェノール(1当量)の無水CH2Cl2 (4mL)溶液に、PPh3 (1当量)に続いて5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(180mg、1当量)を加えた。DEAD (151μL、0.96mmol)のCH2Cl2 (2mL)溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を濾過し、沈殿をCH2Cl2で洗浄した。
収率=40%。
工程3: 5-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-(2-メチル-5-ニトロ-フェノキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg)をAcOH/AcOEt混合物(1/2)に溶解させ、亜鉛粉末(15当量)を加えた。混合物を室温で30分間超音波に曝した。未精製混合物をセライトで濾過し、AcOEtで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色がかった沈殿を得、これをNaHCO3溶液で摩砕すると白色の固体が得られた。
定量的収率。ESI-MS: m/z 312 ([M+H]+)。HPLC純度: 80%。
工程4: 5-{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェノキシメチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、5-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
Table 7(表7)に、上述の合成スキーム34に従って合成した化合物を示す。
(実施例F)
2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル}-アミドの合成
工程1: 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸調製のためのプロトコール
NaOH(164μL)を含有するシュレンクフラスコにおいて、ジオキサン(500μL)中の2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(10mg、0.054mol)を加えた。反応液を撹拌し、3時間還流させ、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、6N HClを含有するH2Oを加えてpH2〜3とした。沈殿を濾過して、褐色の固体を得た。
収率=96%。
工程2: 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミド調製のためのプロトコール
2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミンをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
収率=90%。ESI-MS: m/z 309 ([M+H]+)。
工程3: 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミド調製のためのプロトコール
2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミドをDMFに溶解させ、10% Pd/Cを含有する反応器に導入し、10barの水素中で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
収率=90%。ESI-MS: m/z 309 ([M+H]+)。
工程4: 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸{5-ベンゾイルアミノ-2-メチル-フェニル}-アミド調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミドをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
Table 8(表8)に、上述の合成スキーム35に従って合成した化合物を示す。
(実施例G)
N-{3-[2-(2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-エチル]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミドの合成
工程1: 2-(1-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド調製のためのプロトコール
2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(4g)を無水トルエンに溶解させ、O℃で撹拌し、次いでDIBAL-H (1M、3当量)を滴下し、0℃で1.5時間撹拌した。85mlのMeOHをゆっくりと加えた後、H2SO4 2M溶液25.5mlを加えた。アルミニウム塩を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た。
収率=31%。ESI-MS: m/z 191 ([M+H]+)。HPLC純度: 99%。
工程2: 2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド調製のためのプロトコール
2-(1-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.3g)をTHFに溶解させ、MnO2 (12当量)を加え、混合物を終夜室温で撹拌した。セライトでの濾過によってMnO2を除去し、熱メタノール及びDMFですすいだ。濾液を濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。
収率=65%。ESI-MS: m/z 189 ([M+H]+)。HPLC純度: 98.5%。
工程3: 1-{5-[-2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-エタノン調製のためのプロトコール
無水MeOH (30mL)中に(2-メチル-5-ニトロ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム(1.1当量)、LiOH (2当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(844mg)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。未精製混合物をNH4ClでpH7に塩基性化し、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄して、黄色の粉末を得た。
収率=71%。ESI-MS: m/z 322 ([M+H]+)。HPLC純度: 90%。
工程4: 1-{5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-エタノン調製のためのプロトコール
1-{5-[-2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-エタノンをDMFに溶解させ、10% Pd/Cを含有する反応器に導入し、10barの水素中で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して褐色の粉末を得、これを逆相で更に精製して、予想通りの生成物をオフホワイト色の固体として得た。
収率=38%。ESI-MS: m/z 294 ([M+H]+)。HPLC純度: 93%。
工程5: N-{3-[2-(2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-エチル]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミド調製のための一般プロトコール
酸誘導体を、DIEA (5当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.06mol/L)に溶解させた。15分後、1-{5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-エタノンをゆっくりと加え、混合物を室温で12時間撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の混合物を得た。MeOH若しくはEtOAcでの洗浄、又はシリカカラムによって精製した後、予想通りの生成物を得た。
Table 9(表9)に、上述の合成スキーム36に従って合成した化合物を示す。
(実施例H)
チオアミド誘導体の合成
チオアミド誘導体を合成する一般法は、スキーム37に示される。
アミド誘導体から出発してチオアミドを合成する一般手順
アミド誘導体(100mg)及びローソン試薬(スキーム23における「LR」) (1.8当量)を5mLのクロロベンゼンに懸濁させた懸濁液を、130℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(水+1%TFA /アセトニトリル+1%TFA)によって精製する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水に溶解させ、NaHCO3でpH7〜8に塩基性化し、AcOEtで抽出する。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、黄色の固体を得る。
Table 10(表10)に、上述の合成スキーム37に従って合成した化合物を示す。
(実施例I)
ウレイド誘導体の合成
ウレイド誘導体を合成する一般法は、スキーム38によって表される。
ウレイド誘導体調製のための一般プロトコール
アミノ誘導体の溶液に、イソシアネート又はイソチオシアネート試薬(1当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
Table 11(表11)に、スキーム38で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例J)
ベンゼンスルホンアミド誘導体の合成
ベンゼンスルホンアミド誘導体を合成する一般法は、スキーム39によって表される。
N-{3-[2-(2-アセチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-エチル]-4-メチル-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドの合成:
1-{5-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-エタノン(40mg、0.13mmol)を2mLの無水DMFに溶かした冷溶液に、20μLのトリメチルアミン(1.1当量)を加える。次いで、塩化スルホニル誘導体(1.2当量)を2mLの無水DMFに溶かした冷溶液を滴下する。反応混合物を0℃で30分間、室温で終夜撹拌する。DMFを蒸発させ、次いで、飽和NaHCO3溶液を加える。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、黄色の固体を得る。
Table 12(表12)に、スキーム39で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例K)
5-({3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-ベンジルアミノ}-メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
工程1: 5-[(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
アルゴン中で、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)及び3-ニトロ-ベンジルアミン(1当量)を、MeOHとAcOH (10/1)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。NaBH3CN (4当量)を室温で4日間かけて加えた。次いで、NaHCO3を加えて混合物を中和し、MeOHを蒸発させた。水層をAcOEtで抽出した。有機相を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。白色の固体。収率=33%。ESI-MS: m/z 341 ([M+H]+)。HPLC純度: 98%。
工程2: 5-{[tert-ブトキシカルボニル-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)を、トリエチルアミン(2.5当量)を含有するアセトニトリル溶解させた。室温で1時間撹拌した後、DMAP (0.03当量)及びBoc2O (1当量)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。0.2当量のBoC2Oを加え、混合物を室温で更に2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物にNaHCO3溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を蒸発させて、予想通りの生成物を得た。
橙色の油状物。収率=39%。ESI-MS: m/z 441 ([M+H]+)。
工程3: 5-{[tert-ブトキシカルボニル-(3-アミノ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-{[tert-ブトキシカルボニル-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)を、DMF/MeOH (2/1)混合物に溶解させた。10% Pd/C (20%w)を加え、混合物を30barの水素中にて室温で終夜撹拌した。次いで、Pd/Cを濾別し、溶媒を蒸発させて、予想通りの生成物を得た。
橙色の固体。収率=93%。ESI-MS: m/z 411 ([M+H]+)。
工程4: 5-[(tert-ブトキシカルボニル-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸(1当量、0.1M)及びHATU (2当量)をDMFに溶解させ、室温で20分間撹拌した。5-{[tert-ブトキシカルボニル-(3-アミノ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)及びDIEA (4当量)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加え、沈殿が生じ、濾過する。
黒色の固体。定量的収率。ESI-MS: m/z 695 ([M+H]+)。
工程5: 5-({3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-ベンジルアミノ}-メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[(tert-ブトキシカルボニル-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)をジクロロメタン(2体積、0.01M)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1体積)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。
Table 13(表13)に、スキーム40で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例L)
5-(2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の合成
5-(2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸調製のためのプロトコール
エステル誘導体をMeOH/水(1/1、0.1mol/L)に溶解させ、LiOH (3当量)を加える。反応が完了するまで混合物を加熱還流した。MeOHを蒸発させ、水層をpH=7になるまで1N HClで酸性化する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
Table 14(表14)に、スキーム41で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例M)
5-{[2-メチル-5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸の合成
5-{[2-メチル-5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸調製のためのプロトコール
エステル誘導体をMeOH/水(1/1、0.1mol/L)に溶解させ、KOH (85%、3.5当量)を加えた。混合物を65℃で2時間加熱した。MeOHを蒸発させ、水層をpH=2になるまで2N HClで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
Table 15(表15)に、スキーム42で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例N)
5-{[2-メチル-5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸ジエチルアミドの合成
5-(2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸ジエチルアミド調製のためのプロトコール
酸誘導体(1当量)を、ジエチルアミン(5当量)、DIEA (3当量)、HOBt (1.2当量)、及びEDCI.HCl (1.2当量)を含有するDMF (0.1M)に溶解させた。混合物をマイクロ波照射によって140℃で5分間加熱した。混合物を濃縮し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。沈殿を濾過した。粗生成物を逆相で精製して、最終生成物を得た。
Table 16(表16)に、スキーム43で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例O)
5-[2-(ベンゾイルアミノ)-フェニル-エチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
工程1: 5-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)及び3-ニトロフェネチルブロミド(1当量)をアセトニトリルに溶解させた。NaI (1当量)及びK2CO3 (2当量)を加えた。85℃で終夜加熱した後、1当量の3-ニトロフェネチルブロミドを加え、混合物を4時間加熱した。次いで、アセトニトリルを蒸発させ、NaHCO3溶液を加え、水相をAcOEtで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。
黄色の固体。収率=31%。ESI-MS: m/z 341 ([M+H]+)。HPLC純度: 70%。
工程2: 5-[2-(3-アミノ-フェニル)-エチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)をDMF/MeOH (2/1)混合物に溶解させた。10% Pd/C (20% w/w)を加え、混合物を30barの水素中にて室温終夜撹拌した。次いで、Pd/Cを濾別し、溶媒を蒸発させて、予想通りの生成物を得た。
黄色の固体。収率=99%。ESI-MS: m/z 311 ([M+H]+)。HPLC純度: 92%。
工程3: 5-(2-{3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
カルボン酸誘導体(1当量)を、DIEA (4当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.15mol/L)に溶解させる。20分後、5-[2-(3-アミノ-フェニル)-エチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌する。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加える。水層をAcOEtで抽出し、有機層を濃縮した後、逆相クロマトグラフィーカラムで精製する。
Table 17(表17)に、スキーム44で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例P)
5-(3-[3-トリフルオロ]-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
N-[3-(3-ベンゾイルアミノ-フェニルジスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド中間体の合成には、5-(3-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成が必要である。その合成は、スキーム45に示される。
工程1: 3.3'-ジアミノジフェニルジスルフィド調製のためのプロトコール
3-アミノチオフェノールをDMSOに溶解させ、混合物を90℃で4時間加熱した。混合物を6N HCl溶液に注いだ。黄色の固体を濾過し、真空乾燥した。黄色の固体(0.86g)。
収率=57%。ESI-MS: m/z 249 ([M+H]+)。HPLC純度: 98%。
工程2: N-[3-(3-(3-トリフルオロメチル)-ベンゾイルアミノ-フェニルジスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド調製のためのプロトコール
3-トリフルオロメチル-安息香酸(1当量)を、DIEA (5当量)及びHATU (2.2当量)を含有する無水DMF (0.1mol/L)に溶解させた。室温で20分経過後、3.3'-ジアミノジフェニルジスルフィドをゆっくりと加え、混合物を60℃で終夜加熱した。DMFを蒸発させ、1N HClを加えた。AcOEtで抽出した後、有機層をNaHCO3で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
白色の固体(0.40g)。収率=47%。ESI-MS: m/z 593 ([M+H]+)。HPLC純度: 97%。
5-(3-ベンゾイルアミノ-フェニルスルファニルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル最終化合物の合成を、スキーム46に記載する。
工程1: 5-ブロモメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)を無水THFに懸濁させた。三臭化リン(1.5当量)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えて反応を失活させ、THFを蒸発させ、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥した。
オフホワイト色の固体(0.1g)。定量的収率。ESI-MS: m/z 269/271 ([M+H]+)。HPLC純度: 87%。
工程2: [5-3-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルスルファニルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
N-[3-(3-(3-トリフルオロメチル)-ベンゾイルアミノ-フェニルジスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド(1当量)を、トリフェニルホスフィン(2当量)を含有する無水アセトニトリルに懸濁させた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、5-ブロモメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(3当量)、NaI (3当量)、及びK2CO3 (4.5当量)を加えた。混合物を6時間還流させた。濃縮した後、粗生成物をNaHCO3溶液で洗浄し、AcOEtで抽出した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。
Table 18(表18)に、スキーム46で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例Q)
5-[2-(3-{[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-メチル}-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成:
工程1: (3-シアノ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム調製のためのプロトコール
無水トルエン(30mL)中にトリフェニルホスフィン(1当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、3-ブロモメチル-ベンゾニトリル(1g)を加え、反応液を還流させながら終夜撹拌した。粗生成物を濾過し、トルエン及びEt2Oで洗浄して、白色の粉末(2.23g)を得た。
収率=95%。ESI-MS: m/z 458 ([M]+)。HPLC純度> 90%。
工程2: 5-[2-(3-シアノ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
無水MeOH (30mL)中に(3-シアノ-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム(1.2当量)、LiOH (2当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg)を加え、反応液を還流させながら終夜撹拌した。未精製混合物をNH4ClでpH7に塩基性化し、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄して、オフホワイト色の粉末を得た。
収率=22%。ESI-MS: m/z 304 ([M+H]+)。HPLC純度: 95%。
工程3: 5-[2-(3-アミノメチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
5-[2-(3-シアノ-フェニル)-ビニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(68mg)を、37% HCl (1.5ml)を含有するEtOH/H2O (1/1)混合物に溶解させた。ラネーニッケルを加え、混合物をH2圧力(30bar)下で終夜撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3で洗浄し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。白色の固体(40mg)。
収率=58%。ESI-MS: m/z 310 ([M+H]+)。
工程4: 5-[2-(3-{[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ]-メチル}-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
カルボン酸誘導体(1当量)を、DIEA (4当量)及びHATU (2当量)を含有する無水DMF (0.15mol/L)に溶解させる。20分後、5-[2-(3-アミノメチル-フェニル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌する。DMFを蒸発させ、NaHCO3(水溶液)を加える。水層をAcOEtで抽出し、有機層を濃縮した後、逆相クロマトグラフィーカラムで精製する。
Table 19(表19)に、スキーム47で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
(実施例R)
5-{2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-ビニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成を、スキーム48に記載する。
工程1: 3-メチル-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド調製のためのプロトコール
3-トリフルオロメチルアニリン(1.2当量)、m-トルイル酸(1当量)、HOBT (1.2当量)、EDCI.HCl (1.2当量)、及びDIEA (3当量)を無水DMFに溶解させ、混合物を60℃で終夜加熱した。濃縮した後、粗生成物を1N HCl溶液で洗浄し、AcOEtで抽出した。有機層をNaHCO3溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を得た。
収率=41%。ESI-MS: m/z 280 ([M+H]+)。HPLC純度: 100%。
工程2: 3-ブロモメチル-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド調製のためのプロトコール
3-メチル-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド(1当量)及びAIBN (0.04当量)をアセトニトリル(0.07M)に溶解させ、混合物を15分間還流させておいた。次いで、各30分、1時間30分間、反応液を70℃に冷却し、0.25当量のNBSに続いて0.015当量のAIBN。6回目に加えた後、混合物を5時間還流させておいた。次いで、0.1当量のAIBN及び0.5当量のNBSを加え、混合物を終夜還流させておいた。最後に、0.1当量のAIBN及び0.25当量のNBSを加え、混合物を4時間加熱した。最後に、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、未精製油状物を得た。
ESI-MS: m/z 358/360 ([M+H]+)。HPLC純度: 60%。
工程3: トリフェニル-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ホスホニウム調製のためのプロトコール
無水トルエン(0.1M)中にトリフェニルホスフィン(1.2当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、2-ブロモメチル-4-ニトロ-ベンゼン誘導体(1当量)を加え、反応液を還流させながら終夜撹拌した。粗生成物を濾過し、トルエン及びEt2Oで洗浄して、褐色の粉末を得た。
収率=71%。ESI-MS: m/z 620 ([M]+)。HPLC純度: 70%。
工程4: 5-{2-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-ビニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル調製のためのプロトコール
無水MeOH中にトリフェニル-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ホスホニウム(1.3当量)、LiOH (3当量)を含有する乾燥させたフラスコにおいて、5-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。NH4Cl溶液で反応を失活させた。メタノールを蒸発させ、水層をAcOEtで抽出した。有機層を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーで精製した。
Table 20(表20)に、スキーム48で上述した合成に従って合成した化合物を示す。
生物学的結果
材料及び方法:
1) in vitroキナーゼ検定
7種のキナーゼ(BRAF、EGFR (ErbB1)、EGFR (ErbB1) T790M L858R、FGFR2、KDR (VEGFR2)、PDGFRA (PDGFRα)、SRC)に対する化合物の阻害活性を、Invitrogenによって、Z'-LYTE(登録商標)技術を使用して評価した。簡潔に述べると、Z'-LYTE(登録商標)生化学検定は、蛍光を主体とする結合型酵素フォーマットを用いており、リン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドのタンパク質分解作用による切断への感度の差に基づくものである。ペプチド基質を、FRET対を構成する、各末端に1つずつの2つの蛍光体で標識する。供与体蛍光体を400nmで励起させた後の供与体発光の受容体発光に対する比(発光比)を算出する、比測定法(ratiometric method)を使用して、反応の進行を定量化する。
化合物は、ウェルにおいて、1% DMSO (最終)中でスクリーニングする。10点滴定のために、出発濃度から3倍段階希釈を行う。ペプチド/キナーゼ混合物はすべて、適切なキナーゼ緩衝液中に2倍の作業濃度に希釈する。ATP溶液はすべて、キナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)中に4倍の作業濃度に希釈する。見かけのATP Kmを、Z'-LYTE(登録商標)検定を使用して事前に判定する。
各化合物は、100nMの濃度でインキュベートし、Table 21から27(表21から27)に、得られた結果を要約し、化合物の阻害力を示す。
2) in vitro細胞増殖検定
がん細胞系(ウェルあたり5×103細胞)、HUVEC (ウェルあたり1×104細胞)、又はHRMEC (ウェルあたり1×104細胞)を96ウェルプレートに分配し、漸増濃度(10nM〜3μM)の化合物と共に72時間二通りにインキュベートした。MTT (3[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を使用して、細胞増殖を測定した。Graph-Pad Software社のPrism 5.0 (GraphPad Software社、米国カリフォルニア州La Jolla)を利用して、シグモイド用量反応曲線からEC50値を算出し、値は、DMSO処理対照ウェル(0%)及び1% SDS対照ウェル(100%)の値に対して正規化した。
生物学的結果:
in vitroキナーゼ検定によって、いくつかのキナーゼ阻害性分子構造が明らかになる。15種を越える化合物が、試験したキナーゼの少なくとも4種を阻害しうる(IC50は、100nMの濃度で阻害パーセントが50%より良好であるので、こうしたキナーゼのそれぞれについて100nM未満になると予想される)。こうした化合物は、導入部において展開されるような腫瘍の進行(血管形成、遊走、転移、腫瘍成長...)においていくつもの経路に関与する別種で遠縁のキナーゼファミリー(セリン/トレオニン又はチロシンキナーゼ)に相当するキナーゼに対して阻害活性を示すことを留意すべきである。こうした化合物は、スペクトルの広い多標的キナーゼ阻害薬である。
化合物の抗増殖効力を、悪性がん細胞系、又は血管形成過程を模倣する初代内皮細胞のいずれかで評価した。細胞成長を50%のレベルで阻害する化合物の濃度に相当する、EC50を求めた。得られた結果をTable 21から41(表21から41)に示す。
本発明者らは、これらの実験において、3μMより上位のEC50を示す化合物は、試験した細胞型に対して不活性であるとみなす。肝細胞癌治療のために現在売り出されているソラフェニブが、4種の肝臓がん細胞系(HepG2、HuH7、HuCCT1、及びHuH6クローン5)に対して1μM〜3μMのEC50をここで示すので、EC50が1μM〜3μMである化合物を活性があるとみなす。いくつかの化合物は、試験した数種類の細胞型において、細胞成長の非常に強力な阻害薬であり、HUVECに対して抗血管形成特性を示す。すべてのがん細胞系については、いくつかの化合物によって、細胞成長が大いに阻害される。まとめると、これらの結果から、本発明の化合物が、腫瘍成長の少なくとも2つの経路(上皮細胞増殖及び血管形成)をブロックしうることが示唆される。

Claims (20)

  1. 以下の式(I):
    の化合物であって、
    - R1は、C1〜C6アルキル基、-NR4R5基、又は-OR6基であり、
    - R4、R5及びR6は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキル基であり、
    - Xは、
    -C*(R7R8)-N(R9)-C(R10R11)-、
    -C*(R7R8)-N(R9)-C(O)-、
    -C*(R7R8)N(R9)-、
    -C*(R7R8)O-、
    -O*C(R7R8)-、
    -C*(R7R8)S-、
    -S*C(R7R8)-、
    -C*(R7R8)C(R9R10)-、
    -C*(O)NH-、
    -C*(S)NH-、
    -C*(R7)=C(R8)-、
    -C*(R7)=N-、及び
    -N*(R7)-C(R8R9)-C(R10R11)-
    からなる群から選択され、ここで、R7、R8、R9、R10及びR11は、独立に、水素原子及び/又はC1〜C6アルキルであり、「*」で印を付けた原子は、式(I)中の「*」で印を付けた炭素に連結しており、好ましくは、R7、R8、R9、R10及びR11は、すべて水素原子であり、
    - R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はハロゲン原子であり、
    - Yは、HNC(O)、HNC(S)、HNSO2、HNC(O)CH2、HNC(S)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、CH2NHC(O)、C(O)NH、CH2NHC(S)、及びC(O)NHCH2からなる群から選択され、
    - R3は、
    - 以下の基で一置換又は多置換されたアリール、好ましくはフェニル基、
    - ヒドロキシル、
    - ハロゲン、
    - C1〜C6アルキル-アミン、好ましくは、第二級C1〜C6アルキル-アミン、
    - C1〜C6アルコキシ、
    - メチルで場合により一置換されているチアゾールやイミダゾール等のヘテロアリールで置換されているアミン、
    - C1〜C6トリフルオロアルコキシ、好ましくは、トリフルオロメトキシ、
    - C1〜C6アルキル、好ましくは、メチル、イソプロピル、
    - C1〜C6トリフルオロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチル、
    - メチルで場合により一置換されているチアゾールやイミダゾール等のヘテロアリール基、
    - メチル基、ヒドロキシル基、アミン基、-NHCH3、又は-N(CH3)2で場合により置換されている脂肪族ヘテロ環、
    - メチル基、ヒドロキシル基、アミン基、-NHCH3、若しくは-N(CH3)2で場合により置換されているヘテロ環で置換されているC1〜C6アルキル、及び/又は
    - 以下:
    の断片、
    - C1〜C6アルキル、C1〜C6トリフルオロアルキル、ハロゲン、及び/又はヒドロキシルで場合により置換されているジヒドロベンゾフラン、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾトリアゾール、ピリジンからなる群から選択されることが好ましい、ヘテロアリール基、及び、
    - 一置換された非芳香族環式基、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル-アミン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6トリフルオロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキル
    からなる群から選択されることを特徴とする、
    化合物、及び/又は薬学的に許容されるその付加塩、溶媒和物、Z若しくはE異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物。
  2. - Xが、
    -CH2-CH2、
    -CH=CH-、
    -CH2-O-、
    -CH2-NH-、及び
    -CO-NH-
    からなる群から選択され、
    - R2が、アルキル基、好ましくはメチル基、又はハロゲン原子、好ましくは、フッ素又は塩素原子である
    ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. - R1が、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、又は-NHMe基であり、
    - R2が、メチル又は塩素原子であり、
    - Yが、HNC(O)、HNC(O)CH2、HNC(O)NH、HNC(S)NH、C(O)NH、C(O)NHCH2、又はCH2NHC(O)、好ましくはHNC(O)であり、
    - R3が、
    - C1〜C6トリフルオロアルキル基、C1〜C6トリフルオロアルコキシ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン、一置換された非芳香族環式基、又はCF3及び/若しくはメチル基で場合により一置換されているチアゾール基で一置換されているフェニル基、
    - C1〜C6トリフルオロアルキル、C1〜C6アルキル-アミン、ハロゲン、一置換された非芳香族環式基、ヒドロキシル基、及び/又はCF3及び/若しくはメチル基で場合により一置換されているチアゾール基で多置換されているフェニル基、
    - C1〜C6アルキル又はC1〜C6トリフルオロアルキル、好ましくは、メチル及び/又はトリフルオロメチルで場合により置換されているピリジン基、
    - C1〜C6アルキル及び/又はC1〜C6トリフルオロアルキルで一置換されている環式C3〜C10アルキルの中から選択される、非芳香族環式基、及び
    - 以下:
    からなる群から選択される断片
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. - R1が、メチル基又はメトキシ基であり、
    - R2がメチル基であり、
    - Xが、
    -CH2-CH2-、
    -CH=CH-、
    -CH2-O-、又は
    -CH2-NH-
    であり、
    - Yが、HNC*(O)であり、C*は、R3に連結しており、
    - R3が、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 一般式(II):
    であり、式中、
    - R1、X、R2、Y、及びR3は、請求項1から4のいずれか一項で規定した通りであり、
    - 好ましくは、R3は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1が、メチル又はメトキシであり、Xが、CH2-CH2、-CH=CH-、又は-CH2-O-であり、R3が、好ましくは、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. - Xが-CH2-CH2であり、
    - Yが、HNC(O)NH又はHNC(S)NHであり、
    - R3が、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  8. X基を形成する以下の工程:
    a)還元アミノ化、
    b)二重結合が場合により還元される、ウィッティヒ反応、
    c)ペプチドカップリング条件下で実施されるカップリング反応、
    d)光延反応、
    e)還元、
    f)加水分解、
    g)臭素置換、又は
    h)縮合工程
    の少なくとも1つを含み、
    好ましくは、X基は、ウィッティヒ反応、場合によりそれに続く二重結合の還元によって形成される
    ことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
  9. X基を形成する以下の工程:
    a)還元アミノ化、
    b)二重結合が場合により還元される、ウィッティヒ反応、
    c)ペプチドカップリング条件下で実施されるカップリング反応、
    d)光延反応、及び/又は
    e)還元、
    の少なくとも1つを含み、
    好ましくは、X基は、ウィッティヒ反応によって形成される
    ことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
  10. 好ましくは、上記方法の工程(a)、(b)、(c)、(d)、及び/又は(e)の後に、
    f1) YがHNC(O)NHである場合、イソシアネートとの反応によって、尿素を形成する工程、
    f2) YがHNC(S)NHである場合、イソチオシアネートとの反応によって、チオ尿素を形成する工程、
    f3) YがHNSO2である場合、塩化スルホニル等のハロゲンスルホニルとの反応によって、スルホンアミドを形成する工程、
    f4) YがHNCOである場合、塩化アシル等の活性化したカルボン酸との反応によって、アミドを形成する工程、
    f5) YがHNCSである場合、工程f4)の後に得られた化合物をローソン試薬と反応させることにより、チオアミドを形成する工程、又は
    f6)ペプチドカップリング条件下でカップリング反応を実施する工程、及び
    g)得られた生成物を、好ましくはKOHを使用して、場合によりけん化する工程
    の少なくとも1つを含むことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
  11. 上記方法の工程(g)の後に、少なくとも、
    h)ペプチドカップリング条件下でアルキルアミンとのカップリング反応を実施する工程
    を含むことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
  12. 薬物であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ヒト又は動物疾患に関与する細胞増殖及び/又は血管形成の阻害に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 腫瘍形成、ヒト免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖性疾患、がん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫のような疾患において、タンパク質キナーゼの阻害薬として使用される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記疾患が、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、化学療法抵抗性がん、黄斑変性からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物。
  16. 活性成分としての請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
  17. 腫瘍形成、ヒト免疫障害、炎症性疾患、血栓性疾患、神経変性疾患、骨疾患、黄斑変性、線維症、嚢胞形成、過剰増殖性疾患、がん、より詳細には、液性腫瘍、例えば、白血病、慢性若しくは急性骨髄増殖性障害等の血液がん、又は固形腫瘍、例えば、扁平細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽腫や神経線維腫症等の膠細胞腫瘍、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、結腸直腸がん、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肉腫、及び/若しくは星状細胞腫のような疾患において、タンパク質キナーゼの阻害薬として使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 前記疾患が、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、化学療法抵抗性がん、黄斑変性からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
  19. がんを示す患者のような必要とする患者が、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1種に反応を示す見込みがあるかどうかを予測するin vitroの方法であって、前記方法は、前記患者のサンプルにおいて、タンパク質キナーゼの突然変異型の発現レベル、遺伝子修飾、活性化の状態又は出現を判定することを含み、前記タンパク質キナーゼは、BRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、SRC、ABL、FGFR1、VEGFR1、PDGFRB、ABL2、BLK、BMX、BTK、CSK、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB2、EPHB4、HER2、ERBB4、FES、FGR、FLT3、FMS、FRK、FYN、HCK、LCK、LYN、MAPK14、ERK2、PKCθ、RET、VEGFR3、及びYES、好ましくはBRAF、EGFR、FGFR2、KDR、PDGFRA、及びSRCのキナーゼリストから選択される、方法。
  20. がんを示す患者のような必要とする患者に投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を予測するin vitroの方法であって、
    i)前記化合物を、ヒト組織又は細胞のサンプルと接触させる工程と、
    j)前記サンプルに対する前記化合物の活性を、例えばIC50及び/又は存在するタンパク質キナーゼとの比活性によって判定する工程であって、ここで存在するタンパク質キナーゼは、例えば、BRAF、EGFR、EGFR T790M L858R、FGFR2、KDR、PDGFRA及びSRCのキナーゼリストから選択されるものでよい、工程と、
    k)場合により、前記患者の血液細胞、幹細胞、肝細胞のような健康な細胞で、工程i)と同じ試験を実施して、健康な細胞に対する請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の毒性を判定する工程と、
    h)必要のある患者に投与される、最良の活性、及び/又は結果的に最低の毒性を示す請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を選択する工程と
    を含むことを特徴とする、方法。
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