JP2010509356A - 新規キナーゼ阻害剤 - Google Patents
新規キナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010509356A JP2010509356A JP2009536454A JP2009536454A JP2010509356A JP 2010509356 A JP2010509356 A JP 2010509356A JP 2009536454 A JP2009536454 A JP 2009536454A JP 2009536454 A JP2009536454 A JP 2009536454A JP 2010509356 A JP2010509356 A JP 2010509356A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- pyrrolo
- pyridin
- phenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ASCDTBKWWRNRIU-UHFFFAOYSA-N NC1CCN(Cc(c2c3)c(-c4ccccc4)[nH]c2ncc3C#N)CC1 Chemical compound NC1CCN(Cc(c2c3)c(-c4ccccc4)[nH]c2ncc3C#N)CC1 ASCDTBKWWRNRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDNQMAHTBBMTM-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1)cc(NCc2cc(cc(C3CC3)[nH]3)c3nc2)c1F)NC1CC1 Chemical compound O=C(c(cc1)cc(NCc2cc(cc(C3CC3)[nH]3)c3nc2)c1F)NC1CC1 NPDNQMAHTBBMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明の式I:
XおよびYは独立して、−CH2−、−NH−、−S−、もしくは−O−であり、またはXおよびYの一方は存在せず;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、または置換アリールオキシであり;
R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子とともに、一緒になって適宜置換されるヘテロシクリル環を形成し;
R6は独立して、一またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シアノまたはハロゲンである。
一つの態様において、
Xは−CH2−、Yは−NH−であるか、またはXおよびYの一方は存在せず、他方は−O−もしくは−S−であり;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;並びに
R4およびR5は独立して、水素、シクロアルキル、置換シクロアルキルヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−{(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2,4−ジフルオロ−5−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−3−((2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)−4−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−3−((2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)−4−フルオロベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド、
N−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル、
3−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル、
またはその医薬的に許容される塩。
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特にことわりが無ければ、本明細書の中で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、および、Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);並びに
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照。
ここで列挙した化合物には、N−ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基が含まれないことが望ましい。
そのような化学療法は、治療薬の主要な3つのカテゴリーを包含し得る:
(i)上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤)、および成長因子機能阻害剤、(そのような成長因子には、例えばEGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびアービタックス(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる);並びに
(iii)内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤/抗悪性腫瘍剤、およびこれらの併用剤、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);挿入(Intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)、並びにタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)のようなタキソイド、並びにエポチロン類似体(イクサベピロン)、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体のような最新の微小管剤(newer microbtubule agents);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドル(flavopyridols));生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)である。
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌;
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;
急性骨髄性白血病(AML)のような血液悪性腫瘍、並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。以下に例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物、および/またはそれらの医薬的に許容される塩を用いて行った。
IGF−1受容体チロシンキナーゼを、合成高分子poly(Glu/Tyr)(シグマケミカル)をホスホ受容体基質として用いてアッセイした。それぞれの反応混合物は、全容積50μlからなり、バキュロウイルスが発現した酵素(125ng)、poly(Glu/Tyr)(2.5μg)、ATP(25μM)、および[γ−33P]ATP(0.1μCi)が含まれた。その混合物にはまた、pH7.0のMOPS(20mM)、MnCl2(5mM)、DDT(0.5mM)、およびウシ血清アルブミン(0.1mg/ml)も含まれた。その反応混合物を30℃で45分インキュベートし、キナーゼ活性をpoly(Glu/Tyr)基質に移った放射性リン酸塩量の定量により測定した。取り込まれた量を測定するのに、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて、タンパク質の沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)(Packard Instrument社、Meriden、CT)を用いてGF/Cユニフィルタープレート(Packard Instrument社、Meriden、CT)に回収して、トップカウント96ウェルの液体シンチレーションカウンター(Packard Instrument社、Meriden、CT)を用いてフィルターを定量化した。化合物をジメチルスルホキシド中で溶解し、10mMの濃度にして、6つの濃度でそれぞれ3回調べた。キナーゼアッセイに加えられたDMSOの最終濃度は0.5%であって、それはキナーゼ活性に対して活性を示さなかった。IC50値を非線形回帰分析により求め、それは変動係数(SD/平均、n=6)=16%を有した。
特にことわりが無ければ、全ての温度は摂氏温度(℃)である。全ての反応は、乾燥窒素または乾燥アルゴンの雰囲気下で、連続的な磁気攪拌により行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターにより行った。市販試薬は、さらなる精製をせず、市販のままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥または精製をせずに用いた。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリカゲル(EMerck Kieselgel60、0.040−0.060mm)を用いて行った。
実施例1
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−{(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ}ベンズアミド
N−シクロプロピル−2,4−ジフルオロ−5−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)メチル)ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−((2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)−4−フルオロベンズアミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル
3−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド
N−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Claims (12)
- 式(I):
XおよびYは独立して、−CH2−、−NH−、−S−、もしくは−O−であり、またはXおよびYの一方は存在せず;
R1、R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、または置換アリールオキシであり;
R4およびR5は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子とともに、一緒になって適宜置換されるヘテロシクリル環を形成し;
R6は独立して、一またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シアノまたはハロゲンである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または立体異性体。 - Xが−CH2−、Yが −NH−であるか、またはXおよびYの一方が存在せず、他方が−O−もしくは−S−であり;
R1、R2およびR3が独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;並びに
R4およびR5が独立して、水素、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである、請求項1の化合物、
またはその医薬的に許容される塩、または立体異性体。 - N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−{(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2,4−ジフルオロ−5−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)メチル)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−3−((2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)−4−フルオロベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−フルオロ−3−((2−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−3−((2−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチルアミノ)−4−フルオロベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド、
N−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルチオ)ベンズアミド、
N−(3−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル、
3−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル;
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、または立体異性体。 - 請求項1の化合物の一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1の化合物の一またはそれ以上を、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の他の抗癌剤もしくは細胞毒性薬と組み合わせて含む医薬組成物。
- 効果が必要な哺乳類種に、請求項1の化合物の一またはそれ以上の有効な抗血管新生産生量を投与することを特徴とする、抗血管新生効果を産出する方法。
- 効果が必要な哺乳類種に、請求項1の化合物の一またはそれ以上の有効な血管透過性減少効果量を投与することを特徴とする、血管透過性減少効果を産出する方法。
- 阻害が必要な哺乳類種に、請求項1の化合物の一またはそれ以上の有効なプロテインキナーゼ阻害量を投与することを特徴とする、成長因子受容体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
- 阻害が必要な哺乳類種に、請求項1の化合物の一またはそれ以上の有効なチロシンキナーゼ阻害量を投与することを特徴とする、成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
- 治療が必要な哺乳類種に、請求項4の組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする、増殖性疾患の治療方法。
- 治療が必要な哺乳類種に、請求項4の組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする、癌の治療方法。
- 治療が必要な哺乳類種に、請求項1の化合物の一またはそれ以上の治療上の有効量を投与することを特徴とする、成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86518106P | 2006-11-10 | 2006-11-10 | |
US60/865,181 | 2006-11-10 | ||
PCT/US2007/083850 WO2008060907A2 (en) | 2006-11-10 | 2007-11-07 | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010509356A true JP2010509356A (ja) | 2010-03-25 |
JP2010509356A5 JP2010509356A5 (ja) | 2010-10-21 |
JP5244118B2 JP5244118B2 (ja) | 2013-07-24 |
Family
ID=39261598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009536454A Expired - Fee Related JP5244118B2 (ja) | 2006-11-10 | 2007-11-07 | 新規キナーゼ阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8148361B2 (ja) |
EP (1) | EP2081928B1 (ja) |
JP (1) | JP5244118B2 (ja) |
CN (1) | CN101600714B (ja) |
NO (1) | NO20091708L (ja) |
WO (1) | WO2008060907A2 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013526538A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
JP2016504345A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-02-12 | オリバーズ・ファルマ | タンパク質キナーゼ阻害薬 |
JP2016507508A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-10 | オリバーズ・ファルマ | マルチキナーゼ阻害薬としてのアザインドール誘導体 |
US9334244B2 (en) | 2010-05-12 | 2016-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9365557B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase |
US9630956B2 (en) | 2010-05-12 | 2017-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9791456B2 (en) | 2012-10-04 | 2017-10-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
US9862709B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-01-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US10478430B2 (en) | 2012-04-05 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
US10813929B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating cancer with ATR inhibitors |
US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011123647A (ru) | 2008-11-10 | 2012-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы |
FR2941948B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2013-04-05 | Nova Decision | Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src |
CA2756870A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-pyridinone compounds |
CN102834392A (zh) * | 2010-02-17 | 2012-12-19 | 詹森药业有限公司 | 作为雌激素相关受体-α调节剂的氨基噻唑酮 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CA2798760A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
EP2569286B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2585468A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2014522818A (ja) | 2011-06-22 | 2014-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
US8822469B2 (en) | 2011-06-22 | 2014-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2751088B1 (en) | 2011-09-30 | 2016-04-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8841450B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2013071090A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2015502925A (ja) | 2011-11-09 | 2015-01-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物 |
WO2013071088A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
PT3495367T (pt) | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
WO2014026125A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
WO2014048878A1 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Evotec (Uk) Ltd. | Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
ES2946360T3 (es) | 2012-12-07 | 2023-07-17 | Vertex Pharma | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
US20160052926A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-25 | Hutchison Medipharma Limited | Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof |
WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
RU2687276C2 (ru) | 2013-12-06 | 2019-05-13 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы |
HUE053653T2 (hu) | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi |
EP3848034A1 (en) | 2014-03-26 | 2021-07-14 | Astex Therapeutics Limited | Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors |
LT3152212T (lt) | 2014-06-05 | 2020-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos |
SG11201610500WA (en) | 2014-06-17 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
DK3362449T3 (da) * | 2015-10-13 | 2021-07-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Sibirilin-derivater til anvendelse til at forebygge og/eller behandle lidelser associeret med cellulær nekroptose |
CN108570052A (zh) * | 2017-03-13 | 2018-09-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元杂环并吡嗪化合物、制备方法、中间体、组合和应用 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
US20230102554A1 (en) * | 2019-06-28 | 2023-03-30 | Gb002, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors and products and uses thereof |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501152A (ja) * | 2000-06-19 | 2004-01-15 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | アザインドール誘導体、その調製のためのプロセス、および抗腫瘍剤としてのその使用 |
WO2006015123A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2006127587A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TW200401638A (en) | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
-
2007
- 2007-11-07 WO PCT/US2007/083850 patent/WO2008060907A2/en active Application Filing
- 2007-11-07 CN CN2007800496931A patent/CN101600714B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 US US12/513,928 patent/US8148361B2/en active Active
- 2007-11-07 JP JP2009536454A patent/JP5244118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-07 EP EP07844925.3A patent/EP2081928B1/en active Active
-
2009
- 2009-04-29 NO NO20091708A patent/NO20091708L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501152A (ja) * | 2000-06-19 | 2004-01-15 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | アザインドール誘導体、その調製のためのプロセス、および抗腫瘍剤としてのその使用 |
WO2006015123A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
WO2006127587A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10961232B2 (en) | 2008-12-19 | 2021-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors |
US10479784B2 (en) | 2008-12-19 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase |
US9365557B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase |
US9701674B2 (en) | 2008-12-19 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrazines as ATR kinase inhibitors |
JP2013526538A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
US9334244B2 (en) | 2010-05-12 | 2016-05-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9630956B2 (en) | 2010-05-12 | 2017-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US9862709B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-01-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US10208027B2 (en) | 2011-09-30 | 2019-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing ATR inhibitors |
US10813929B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating cancer with ATR inhibitors |
US10822331B2 (en) | 2011-09-30 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing ATR inhibitors |
US10478430B2 (en) | 2012-04-05 | 2019-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
US11110086B2 (en) | 2012-04-05 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
US9791456B2 (en) | 2012-10-04 | 2017-10-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
JP2016507508A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-03-10 | オリバーズ・ファルマ | マルチキナーゼ阻害薬としてのアザインドール誘導体 |
JP2016504345A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-02-12 | オリバーズ・ファルマ | タンパク質キナーゼ阻害薬 |
US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2081928A2 (en) | 2009-07-29 |
CN101600714A (zh) | 2009-12-09 |
US8148361B2 (en) | 2012-04-03 |
NO20091708L (no) | 2009-07-28 |
US20100041636A1 (en) | 2010-02-18 |
WO2008060907A3 (en) | 2009-06-11 |
CN101600714B (zh) | 2013-08-21 |
EP2081928B1 (en) | 2014-02-26 |
JP5244118B2 (ja) | 2013-07-24 |
WO2008060907A2 (en) | 2008-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5244118B2 (ja) | 新規キナーゼ阻害剤 | |
US7531539B2 (en) | Pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
JP5095626B2 (ja) | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 | |
EP2049542B1 (en) | Pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
JP5319659B2 (ja) | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5180967B2 (ja) | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 | |
EP2344504B1 (en) | Pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
JP5385895B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なチアゾリル化合物 | |
CN102459187A (zh) | Janus激酶抑制化合物和方法 | |
KR20130115997A (ko) | 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물 | |
TW200804387A (en) | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors | |
JP2005533808A (ja) | キナーゼ類のヘテロ環阻害剤 | |
IL218115A (en) | 2jak inhibitors and their use in the preparation of medicines for the treatment of myelin growth and cancer | |
JP5225288B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なチアゾリル化合物 | |
US8212031B2 (en) | Pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
EP2935272B1 (en) | Pyrazole substituted imidazopyrazines as casein kinase 1 d/e inhibitors | |
US7851500B2 (en) | Aminopyrazole kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100903 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100903 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130405 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160412 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |