CN101600714A - 吡咯并吡啶激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐。式(I)化合物抑制生长因子受体如VEGFR-2、FGFR-1和IGFR-1的酪氨酸激酶活性,由此使得它们可用作抗癌药物。式(I)化合物还可用于治疗与通过生长因子受体而其作用的信号转导途径相关的其它疾病。
Description
技术领域
本发明涉及抑制生长因子受体如c-Met、VEGFR-2、FGFR-1、IGFR-1的蛋白质酪氨酸激酶活性以及非受体激酶如SRC激酶的化合物,由此使得它们可用作抗癌药物。包含这些化合物的药物组合物也可用于治疗非癌症的疾病,所述疾病与通过生长因子和抗血管发生受体(anti-angiogenesisreceptor)如c-Met和VEGFR-2而其作用的信号转导途径相关。
背景技术
正常的血管发生(angiogenesis)在各种过程中发挥重要作用,这些过程包括胚胎发育、伤口愈合、肥胖症和女性生殖功能的几个环节。不期望的或病理学的血管发生已经与以下病症相关,所述病症包括糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)、牛皮癣、类风湿性关节炎、粥样斑(atheroma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和血管瘤(haemangioma)、哮喘、癌症和转移性疾病(metastatic disease)。血管通透性(vascular permeability)的改变被认为在正常过程和病理生理学过程中都发挥作用。
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)在生物化学信号的跨细胞质膜(plasma membrane of cell)传递中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外配体结合域(ligand-binding domain)构成,所述细胞外配体结合域通过处于质膜中的区段与细胞内酪氨酸激酶结构域相连。配体与受体的结合导致对受体相关酪氨酸激酶活性的刺激,这引起受体和其它细胞内蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化,导致各种细胞应答(cellular response)。迄今已经鉴定了至少十九种不同的RTK亚家族(通过氨基酸序列同源性来定义)。这些亚家族中的一种目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1(VEGFR-1)、含有激酶插入结构域的受体(kinase insert domain-containing receptor,KDR(也称为Flk-1或VEGFR-2))以及另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt4(VEGFR-3)构成。已经显示这些相关RTK中的两种即Flt和KDR以高亲和力与血管内皮生长因子(VEGF)结合。VEGF与异源细胞(heterologous cell)中表达的这些受体结合,已经将这种结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化和钙流出(calcium flux)的变化相关。VEGF与酸性成纤维细胞生长因子(acidicfibroblast growth factor)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growthfactor)(aFGF和bFGF)一起被鉴定为具有体外内皮细胞生长促进活性。应该注意的是,aFGF和bFGF与称为FGFR-1的受体酪氨酸激酶结合并将其活化。因为VEGF的受体的表达是受到限制的,所以与FGF的生长因子活性相反,VEGF的生长因子活性对于内皮细胞而言是相对特异性的。最近的证据表明VEGF是正常血管发生和血管通透性以及病理学血管发生和血管通透性的重要刺激物。
在成人中,除了在组织再造(如伤口愈合和女性生殖周期)和脂肪生成(adipogenesis)的情况下之外,内皮细胞具有低的增殖指数(proliferationindex)。然而,在病理学状态下,如在癌症、遗传性血管疾病(inherited vasculardisease)、子宫内膜易位症(endometriosis)、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动脉粥样硬化中,内皮细胞增殖活跃并组织起来成为血管。一旦与含有生长因子如VEGF和bFGF的血管发生刺激物(angiogenic stimuli)接触,内皮细胞就再次进入细胞周期、增殖、迁移并组织起来成为三维网络。目前广泛接受的是,肿瘤扩散和转移的能力依赖于这种血管网络的形成。
VEGFR-2和FGFR-1在肿瘤相关血管系统中的过度表达和活化已经表明这些分子在肿瘤血管发生中的作用。血管发生和随后的肿瘤生长被靶向于VEGF配体和VEGF受体的抗体所抑制,以及被截短的(缺乏跨膜序列和细胞质激酶结构域)可溶性VEGFR-2受体所抑制。将显性突变引入到VEGFR-2或FGFR-1中(这导致酶活性的丧失)可抑制体内肿瘤生长。对这些受体或其相关配体(cognate ligand)进行的反义靶向也可抑制血管发生和肿瘤生长。最近的证据已经部分地解释了在肿瘤生长中对这些受体的暂时需要。似乎VEGF信号传导在早期肿瘤生长中是关键的,而bFGF在与肿瘤扩散相关的晚期是较重要的。
肝细胞生长因子(HGF)(由于其能够破坏体外集落形成(colony formation)而也称为分散因子(scatter factor,SF))是已知在正常细胞和赘生性细胞(neoplastic cell)中诱导多重多效应答(pleiotropic response)的源于间充质细胞的细胞因子(mesenchymally derived cytokine)。已知这些应答包括上皮和内皮细胞的增殖、上皮集落向单个细胞的解离(dissociation)、对上皮细胞运动性(运动形成(motogenesis))的刺激、细胞存活、对细胞形态发生(morphogenesis)的诱导、作为转移基础的所有关键过程。也已报道HGF可促进血管发生。此外,HGF在组织再生、伤口愈合和正常胚胎过程中发挥关键作用,所有这些过程都依赖于细胞运动性和增殖。
Met(也称为肝细胞生长因子受体(HGFR))主要表达在上皮细胞中,但也已在内皮细胞、成肌细胞(myoblast)、造血细胞(hematopoietic cell)和运动神经元中鉴定出Met。已经将HGF的过度表达和Met的活化与多种不同肿瘤类型的发作和进展以及转移性疾病的促进相关。将Met与癌症联系起来的最初证据已如下得以支持:鉴定出激酶结构域错义突变(missense mutation),所述错义突变使个体易患乳头状肾癌(papillary renal carcinomas(PRC))和肝细胞癌(hepatocellular carcinomas(HCC))。也已在以下疾病中鉴定出Met的突变形式:卵巢癌(ovarian cancer)、儿童HCC、胃癌、头颈鳞状细胞癌(head andneck squamous cell carcinoma)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)和结肠直肠转移(colorectal metastasis)。此外,支持Met在癌症中作用的进一步证据基于HGF和Met受体在各种肿瘤中的过度表达,这些肿瘤包括甲状腺癌、卵巢癌和胰腺癌。已显示HGF和Met受体的过度表达在结肠直肠癌的肝转移中是扩增的。已经在人胃癌中描述和鉴定了TPR-Met(与CML中的BCR/Abl类似的活化形式)。在患有浸润性乳腺癌(invasive breastcarcinoma)的患者中以及在对非小细胞肺癌患者进行的最近研究中,所述受体或配体的表达是存活降低的预测因子,这进一步将Met与肿瘤进展联系起来。一般而言,源于间充质细胞的大多数人肿瘤和肿瘤细胞系不适当地表达HGFR和/或HGF。
许多实验数据支持HGF和Met在以下过程中的作用:肿瘤浸润、生长、存活和最终导致转移的进展。在临床前,HGF的转基因表达(transgenicexpression)导致转移表型,并且扩增的/过度表达的Met自发地对NIH-3T3细胞进行转化。
已经显示生物试剂如靶向于HGF或Met的核酶、抗体和反义RNA可抑制肿瘤发生。由此,预期靶向于Met的选择性小分子激酶调节剂对于治疗下述癌症可具有治疗潜力,在所述癌症中Met受体的活化在原发性肿瘤和继发性转移的发育和进展中发挥关键作用。也已知HGF可调节血管发生即肿瘤生长和散布(dissemination)中的关键过程。因此,这类调节剂也潜在地对以下疾病具有作用:依赖于血管发生的疾病(可包括糖尿病视网膜病、黄斑变性(macular degeneration)、肥胖症等)和炎性疾病(如类风湿性关节炎)。
发明内容
本发明提供了通过调节生长因子受体如c-Met、VEGFR-2、FGFR-1、IGFR-1的蛋白质酪氨酸激酶活性和非受体激酶如SRC激酶来治疗增殖性疾病(proliferative disease)的方法,所述方法是通过向需要所述治疗的患者给药有效量的式I化合物来实现的。
具体实施方式
根据本发明,式I化合物、其对映异构体、非对映异构体及可药用盐抑制生长因子受体如VEGFR-2、c-Met、FGFR-1、IGFR-1的酪氨酸激酶活性和非受体激酶如SRC。
在式I和本说明书通篇中,上述符号如下定义:
X和Y独立为-CH2-、-NH-、-S-或-O-,或X和Y中的一个不存在;
R1、R2和R3独立为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基氧基或取代的芳基氧基;
R4和R5独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基,或
R4和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成任选取代的杂环基环;
R6独立为一个或多个以下基团:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、氰基或卤素。
在一个实施方案中,
X为-CH2-,Y为-NH-,或X和Y中的一个不存在而另一个是-O-或-S-;
R1、R2和R3独立为氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基;以及
R4和R5独立为氢、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本发明化合物包括以下化合物或其可药用盐:
N-环丙基-4-氟-3-{(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基}苯甲酰胺,
N-环丙基-2,4-二氟-5-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰胺,
N-环丙基-3-((2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-3-((2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺,
N-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺,
2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈,
3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。
本发明还提供了通过调节VEGFR-2、c-Met、FGFR-1、IGFR-1和非受体激酶如SRC的活性来治疗增殖性疾病的方法,所述方法是通过向需要所述治疗的患者给药有效量的如上文定义的式I化合物来实现的。
定义
以下是有关可用在本说明书中的术语的定义。除非另有说明,本申请为基团或术语提供的初始定义适用于说明书通篇中的所述基团或术语,不论所述基团或术语是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
本申请使用的术语“取代的”表示在指定原子上的任何一个或多个氢被选自所示组群的基团替代,条件是不超出所指定原子的正常化合价,并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即=O)时,则原子上的2个氢被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。本申请使用的环双键是指在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C=C、C=N或N=N)。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何构成部分或结构式中出现不止一次时,其在每次出现时的定义独立于其在各次其它出现时的定义。由此,例如若显示基团被0-2个R3取代,则所述基团可任选被至多两个R3基团取代,并且R3在每次出现时独立选自R3的定义。此外,只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物,所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时,则所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分相连时,则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物,所述组合就是允许的。
当在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)时,可通过用氧化剂(例如MCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理这些氮原子来将这些氮原子转化为N-氧化物,从而得到本发明的其它化合物。由此,所有显示和要求的氮原子都视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子,优选1至7个碳原子的直链或支链的未取代的烃基。表达“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的未取代的烷基。
术语“取代的烷基”是指被例如一至四个取代基取代的烷基,所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中氨基上的2个取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨磺酰基(sulfonamido)如SO2NH2、取代的氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基如CONH2、取代的氨甲酰基(如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH(芳基烷基)或在氮上有两个取代基的情况,所述取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)和取代的杂环基。在上文中应该注意的是,当取代基进一步被取代时,其可被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基,如苯基、萘基、联苯基和二苯基,所述基团各自可被取代。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团相连的芳基或取代的芳基:氧;烷基氨基;硫基;烷酰基氨基;磺酰基;烷氧基;亚磺酰基;杂芳基或取代的杂芳基;烷基硫基;羰基;烯基;或烷基磺酰基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”是指与氨基羰基相连的芳基磺酰基。
术语“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”或“芳基氧基芳基”分别是指与以下基团相连的芳基氧基:烷基或取代的烷基;羰基;或芳基或取代基的芳基。
术语“芳基烷基”是指这样的烷基或取代的烷基,在所述烷基或取代的烷基中,与至少一个碳原子相连的至少一个氢原子被芳基或取代的芳基替代。典型的芳基烷基包括但不限于例如苯基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)和2-萘并苯基乙-1-基(2-naphthophenylethan-1-yl)。
术语“芳基烷基氧基”是指通过氧键相连的芳基烷基(芳基烷基-O-)。
术语“取代的芳基”是指被例如一至四个取代基取代的芳基,所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基胺基团、磺酸基团、烷基磺酰基、氨磺酰基、芳基氧基等。所述取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”是指任选取代的芳族基团,其例如为4至7元单环环系、7至11元二环环系或10至15元三环环系,并且其具有包含至少一个杂原子和至少一个碳原子的环,例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“烯基”是指含有2至20个碳原子,优选2至15个碳原子,以及最优选2至8个碳原子的具有一至四个双键的直链或支链烃基。
术语“取代的烯基”是指被例如一至两个取代基取代的烯基,所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”是指含有2至20个碳原子,优选2至15个碳原子,以及最优选2至8个碳原子的具有一至四个叁键的直链或支链烃基。
术语“取代的炔基”是指被例如一个取代基取代的炔基,所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和杂环基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。
术语“环烷基”是指优选含有1至3个环并且每个环含有3至7个碳的任选取代的饱和环烃环系,其可进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性取代基包括一个或多个如上所述的烷基或一个或多个如上文就烷基上的取代基所述的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的完全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团,其例如为4至7元单环环系、7至11元二环环系或10至15元三环环系,所述环系在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基中的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子,其中氮和硫杂原子还可任选被氧化,以及氮杂原子还可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处来连接。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂基、氮杂基(azepinyl)、4-氧代哌啶基(4-piperidonyl)、吡啶基、N-氧化-吡啶基(N-oxo-pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfoxide)、1,1-二氧代硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfone)、1,3-二氧杂环戊烷基团、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、三嗪基和四唑基等。
示例性二环杂环基包括2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基团(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、1,1-二氧代二氢苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性取代基包括一个或多个如上文所述的烷基或芳基烷基,芳基-SO2-或取代的芳基-SO2-,或一个或多个如上文就烷基上的取代基所述的基团。
杂环基还包括较小的杂环基,如环氧化物和氮丙啶。
术语“碳环”或“碳环基”是指含有3-12个原子的稳定的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或二环烃环。具体地,其包括含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。合适的值包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氢茚基和四氢萘基。当在本申请中术语“任选取代的”涉及“碳环”或“碳环基”时,术语“任选取代的”是指所述碳环可在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自以下的基团取代:烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二低级烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基低级烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基),所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜基团”是指-RkS(=O)2Rk,其中Rk为烷基或取代的烷基。
术语“氧代”是指二价基团=O。
术语“氨基甲酸酯基团”是指基团-OC(=O)NH2。
术语“酰胺基团”是指基团-C(=O)NH2。
术语“磺酰胺基团”是指基团-SO2NH2。
术语“取代的酰胺基团”、“取代的磺酰胺基团”或“取代的氨基甲酸酯基团”分别是指其中至少一个氢被选自以下的基团替代的酰胺基团、磺酰胺基团或氨基甲酸酯基团:烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基。
例如,取代的酰胺基团是指基团-C(=O)NRmRn,其中Rm和Rn独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基,条件是Rm或Rn中至少一个为取代的部分。
例如,取代的磺酰胺基团是指基团-SO2NRoRp,其中Ro和Rp独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基,条件是Ro或Rp中至少一个为取代的部分。
例如,取代的氨基甲酸酯基团是指基团-OC(=O)NRqRr,其中Rq和Rr独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基,条件是Rq或Rr中至少一个为取代的部分。
术语“脲基”是指基团-NHC(=O)NH2。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别是指与烷基或取代的烷基相连的或与烷氧基相连的环烷基或取代的环烷基。
术语“硝基”是指基团-N(O)2。
术语“巯基(thio)”是指基团-SH。
术语“烷基硫基”是指基团-SRs,其中Rs为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“硫代烷基(thioalkyl)”是指基团-RtS,其中Rt为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(=O)2Ru,其中Ru为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(=O)Rv,其中Rv为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“羧基”是指基团-C(=O)OH。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”分别是指与烷氧基相连的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(=O)ORw,其中Rw为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指与烷氧基羰基相连的芳基或取代的芳基。
术语“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指基团-OC(=O)Rx,其中Rx分别为烷基或取代的烷基,或芳基或取代的芳基。
术语“氨甲酰基”是指基团-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRx和/或-OC(=O)NRyRz,其中Ry和Rz独立选自烷基和取代的烷基。
基团-NR6(C=O)R9是指下述基团,其中R6选自氢、低级烷基和取代的低级烷基,以及R9选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。
术语“羰基”是指C(=O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”或“芳基氨基羰基”分别是指与羰基相连的以下基团:烷基或取代的烷基;氨基;烷基氨基或取代的烷基氨基;氨基烷基或取代的氨基烷基;或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分别是指与以下基团相连的氨基羰基:芳基或取代的芳基;或烷基或取代的烷基。
术语“磺酰基”是指基团S(=O)2。
术语“亚磺酰基”是指S(=O)。
术语“羧基烷基”是指与羧基相连的烷基或取代的烷基。
式I化合物可形成也包括在本发明范围内的盐。尽管其它盐亦可用于例如对本发明化合物进行分离或纯化,但药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的。
式I化合物可与碱金属如钠、钾和锂,与碱土金属如钙和镁,以及与有机碱如二环己胺、三丁胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的那些盐以及各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
此外,可形成两性离子(“内盐”)。
本发明涵盖呈混合物形式或呈纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法诸如对非对映异构的衍生物进行分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离来拆分。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐然后结晶而从外消旋体得到单独的光学异构体。
式I化合物还可具有前药形式。因为已知前药可提高药物的多种期望的性质(例如溶解度、生物利用度、制造等),所以本发明的化合物可按前药形式来递送。因而,本发明意在涵盖所要求保护的化合物的前药、递送这些前药的方法以及含有这些前药的组合物。“前药”意在包括以下任何共价相连的载体,当将所述前药给予哺乳动物受试者时,所述共价相连的载体在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前药如下制备:对化合物中存在的官能团以如下方式进行修饰,这种方式使所述修饰通过常规操作或在体内可裂解出母体化合物。前药包括这样的本发明化合物,其中羟基、氨基或巯基与任何基团相连,当将本发明的前药给予哺乳动物受试者时,所述前药裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物以及本发明化合物中的胺官能团的乙酸酰胺、甲酸酰胺和苯甲酸酰胺衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见:
a)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methodsin Enzymology,Vol.112,pp.309-396,由K.Widder等人编辑(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章,“Design and Application of Prodrugs,”由H.Bundgaard撰写,第113-191页(1991);以及
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)。
还应该理解的是,式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受从反应混合物分离为有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。优选的是,这些所述化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
本申请使用的“治疗”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗,并包括:(a)在哺乳动物中预防所述病症发生,特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时;(b)抑制所述病症,即阻止其发展;和/或(c)减轻所述病症,即使所述病症消退。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的以下量,所述量当单独给药或联合给药时是有效的。“治疗有效量”还意在包括所要求保护的化合物的组合的以下量,所述量可有效抑制Trk相关疾病和/或病症。化合物的组合优选为协同组合(synergistic combination)。当化合物在联用情况下的作用大于各化合物在作为单一药物单独给药情况下的累加作用时,出现例如在Chou和Talalay,Adv.Enzyme Regul.1984,22:27-55中描述的协同作用。一般而言,在化合物为亚适浓度(sub-optimal concentration)时,最清楚地表现出协同作用。与单独的组分相此,协同作用可以体现为所述组合具有较低的细胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它作用。
本发明还包括组合物,所述组合物包含一种或多种本发明化合物和可药用载体。
“可药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的媒介物。可药用载体根据本领域普通技术人员知识范围内所熟知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质;含药组合物所待给药的受试者;给药组合物的预期途径;和所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体媒介物以及多种固体和半固体剂型。除了活性药物之外,所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂,所述添加成分出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包括在制剂中。有关合适的可药用载体和选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的来源,如Remington’sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,将其全文引入本申请作为参考。
由于激酶通常在调节细胞增殖中发挥关键作用,所以抑制剂可作为可逆性细胞抑制药,所述可逆性细胞抑制药可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程,例如良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病(neuro-fibromatosis)、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、血管成形术或血管外科后的再狭窄(restenosis followingangioplasty or vascular surgery)、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)和炎性肠病。
在另一个实施方案中,本发明提供了通过调节Met激酶来治疗增殖性疾病的方法,所述方法是通过向需要所述治疗的患者给药有效量的如上定义的式I化合物以及(同时或先后给药)至少一种其它抗癌药来实现的。在一个优选的实施方案中,所述增殖性疾病为癌症。
由于蛋白激酶通常在调节细胞增殖中发挥关键作用,所以抑制剂可作为可逆性细胞抑制药,所述可逆性细胞抑制药可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程,例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。
式I化合物,作为细胞凋亡调节剂,可用于治疗癌症(包括但不限于上文提及的那些癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒(herpevirus)、痘病毒(poxvirus)、EB病毒(Epstein-Barr virus)、辛德比斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)、在HIV感染个体中预防AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮(systemic lupus,erythematosus)、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病(autoimmunediabetes mellitus))、神经变性疾病(包括但不限于阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease)、AIDS相关痴呆、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)和小脑变性(cerebellar degeneration))、脊髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、再生障碍性贫血(aplasticanemia)、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血性损伤(ischemic injuryassociated with myocardial infarctions,stroke and reperfusion injury)、心律失常(arrhythmia)、动脉粥样硬化、毒素诱导的或酒精相关的肝病(toxin-induced oralcohol related liver disease)、血液疾病(hematological disease)(包括但不限于慢性贫血(chronic anemia)和再生障碍性贫血)、肌骨骼系统系统的变性疾病(degenerative disease ofthe musculoskeletal system)(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)、囊性纤维化病(cystic fibrosis)、多发性硬化、肾脏疾病和癌症疼痛(cancer pain)。
式I化合物可调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此这些药物可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头状病毒(human papilloma virus)、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。
式I化合物可用于对癌症进行化学预防。将化学预防定义为通过阻断初始的致突变事件或通过阻断已遭受损伤的恶化前细胞的进展或通过抑制肿瘤的复发来抑制浸润性癌症的发展。
式I化合物也可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
术语“抗癌”药包括可用于治疗癌症的任何已知药物,包括以下药物:17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(诺雷德,Zoladex);基质金属蛋白酶抑制剂;VEGF抑制剂,如抗VEGF抗体和小分子如ZD6474和SU6668;Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055;HER 1和HER2抑制剂,包括抗HER2抗体(Herceptin);EGFR抑制剂,包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗;Eg5抑制剂,如SB-715992、SB-743921和MKI-833;胰腺Her抑制剂(pan Her inhibitors),如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016;Src抑制剂,如和达沙替尼(dasatinib) (比卡鲁胺,Astra Zeneca)、他莫昔芬;MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂;PDGF抑制剂,如伊马替尼(imatinib);抗血管形成药和抗血管药,其通过中断血液流向实体瘤由此使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止;去势药(castration),其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖;非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的抑制剂;整联蛋白信号传导(integrin signaling)的抑制剂;作用于微管蛋白的药物(tubulinacting agent),如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4 methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮及它们的衍生物;CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂(antiproliferative cell cycle inhibitor)、表鬼臼毒噻吩糖苷(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26;抗肿瘤酶(antineoplastic enzyme),例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);铂配位络合物,如顺铂、卡铂和奥沙利铂(oxaliplatin);生物应答修饰剂(biological response modifier);生长抑制剂;抗激素治疗药(antihormonal therapeutic agent);亚叶酸(leucovorin);替加氟(tegafur);抗代谢药,如嘌呤拮抗剂(如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤);谷氨酰胺拮抗剂,如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸);核苷酸还原酶抑制剂(ribonucleotidereductase inhibitor);mTOR抑制剂;和造血生长因子(haematopoietic growthfactor)。
额外的细胞毒剂(cytotoxic agent)包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲密胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素(interleukin)。
在医学肿瘤学领域中,使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医学肿瘤学中,除了上文定义的抗增殖治疗之外,所述治疗的其它组分(或多种组分)可以是外科手术、放射治疗或化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗药:
(i)通过与上文所定义不同的机制起作用的抗血管形成药(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、制管张素(angiostatin)、雷佐生(razoxane));
(ii)细胞抑制药,如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(aromatase inhibitor)(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(anti-invasion agent)(例如金属蛋白酶抑制剂如马力马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能(urokinase plasminogen activator receptor function)的抑制剂)和生长因子功能的抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子,所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体如(贝伐单抗)和(西妥昔单抗)、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂);以及
(iii)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合,如抗代谢药(例如抗叶酸药如甲氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷);插入性抗肿瘤抗生素(intercalating antitumour antibiotic)(例如蒽环类抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素(mithramycin));铂衍生物(例如顺铂、卡铂);烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派);抗有丝分裂剂(antimitotic agent)(例如长春花生物碱,如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷如(紫杉醇)、(多西紫杉醇)和更新的微管药如埃坡霉素(epothilone)类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物和艾榴素(eleutherobin)类似物;拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin),如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan));细胞周期抑制剂(例如flavopyridol);生物应答修饰剂和蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor),如(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述,本发明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明的所述化合物可用于宽范围的病症,包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地,式I化合物可用于治疗各种癌症,包括但不限于以下癌症:
-癌瘤,包括前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adrenocarcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌;
-中枢和外周神经系统的肿瘤,包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)和髓母细胞瘤(medullobalstoma);
-血液恶性肿瘤(hematological malignancy),如急性骨髓性白血病(acutemyelogenous leukemia,AML);和
-其它肿瘤,包括黑素瘤和多发性骨髓瘤。
本发明化合物也可用于与已知的抗癌治疗联用(一起给药或先后给药),所述已知的抗癌治疗如放射治疗,或与细胞抑制药或细胞毒剂联用(一起给药或先后给药),所述细胞抑制药或细胞毒剂例如但不限于与DNA相互作用的药物,如顺铂或多柔比星;拓扑异构酶II抑制剂,如依托泊苷;拓扑异构酶I抑制剂,如CPT-11或托泊替康;天然存在或合成的与微管蛋白相互作用的药物,如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素(例如伊沙匹隆);激素药,如他莫昔芬;胸苷酸合成酶抑制剂,如5-氟尿嘧啶;和抗代谢药,如甲氨喋呤;其它酪氨酸激酶抑制剂,如Iressa和OSI-774;血管发生抑制剂;EGF抑制剂;VEGF抑制剂;CDK抑制剂;SRC抑制剂;c-Kit抑制剂;Her1/2抑制剂和靶向于生长因子受体的单克隆抗体,如爱必妥(erbitux)(EGF)和赫赛汀(herceptin)(Her2)。
当将本发明化合物给予人类受试者时,日剂量通常由开具处方的医师来确定,其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重和应答以及患者症状的严重程度而变化。
若配制为固定剂量,则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物以及在所批准剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。当组合制剂不适当时,式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒剂先后给药。本发明不受给药顺序的限制;式I化合物可在给药已知的抗癌药或细胞毒剂(或多种抗癌药或细胞毒剂)之前或之后给药。
生物学测定
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学测定来证实。已经用本发明化合物和/或其可药用盐进行了下述示例性药理学测定。
1.VEGFR-2和FGFR-1激酶测定
试剂 最终浓度
储备溶液 VEGFR-2 FGFR-1
Tris pH 7.0 20mM 20mM
BSA 10mg/ml 25μg/ml 25μg/ml
MnCl2(1M) 1.5mM 0.5mM
MgCl2(1M) ---------- 0.5mM
DTT(1M) 0.5mM 0.5mM
在10%甘油中的酶储备液(1mg/ml) 7.5ng/rxn 30ng/rxn
聚glu/tyr(10mg/ml) 75μg/ml 30μg/ml
ATP(1mM) 2.5μM 1.0μM
γ-ATP(10μCi/μl) 0.5μCi/ml 0.5μCi/ml
用于VEGFR-2或FGFR-1测定的孵育混合物含有合成性底物聚glu/tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P、含有Mn++和/或Mg++的缓冲液、DTT、BSA和Tris缓冲液。反应通过加入酶来开始,在室温进行60分钟后,反应通过加入30%TCA至最终浓度为15%TCA来终止。在100%DMSO中使抑制剂达到10mM。测定在96孔格式(format)中进行,一式四份。将化合物以1∶500稀释在100%DMSO中,然后以1∶10稀释在水中,最终DMSO浓度为10%。将10μL 10%DMSO加至96孔格中的B-H行(row)。将20μl化合物以比运行条件高5倍的浓度加至A行。通过六次连续稀释以及混合将10μL转移至每行,并且在F行弃去10μL。G行是不含有任何化合物的对照,而H行是不含有任何化合物且不含有任何酶的对照。使用Tomtec Quadra工作站来递送酶和底物。
板用粘性板盖(sticky plate top)覆盖,在27℃孵育60分钟,然后在冰上用TCA历时20分钟进行酸沉淀。使用Tomtec或Packard FilterMate收集器将沉淀物转移至UniFilter-96,GF/C微板(microplate)。活性如下确定:将Microscint-20鸡尾酒试剂(cocktail)加到UniFilter微板的每个干燥孔中,之后使用Packard TopCount微板闪烁计数器对所引入的放射性进行定量。
本发明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶,其中IC50值为0.001至10μM。优选的化合物具有小于0.3μM的IC50值。
2.Met激酶测定
试剂 底物混合物最终浓度
储备溶液
Tris-HCl,(1M,pH 7.4) 20mM
MnCl2(1M) 1mM
DTT(1M) 1mM
BSA(100mg/ml) 0.1mg/ml
聚Glu4/tyr(10mg/ml) 0.1mg/ml
ATP(1mM) 1μM
γ-ATP(10μCi/μl) 0.2μCi/ml
缓冲液 酶混合物
20μl 1M DTT 4μl GST/Met酶(3.2mg/ml)=10ng/rxn
200μl 1M Tris-HCL,pH 7.4 qs 12ml缓冲液
20μl 100mg/ml BSA
qs 20ml H2O
用于Met激酶测定的孵育混合物含有合成性底物聚Glu∶Tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P、含有Mn++和/或Mg++的缓冲液、DTT、BSA和Tris缓冲液。将反应混合物在27℃孵育60分钟,然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至最终浓度为4%来停止。使用Filtermate通用收集器(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)将TCA沉淀物收集到GF/C单滤板(unifilter plate)(PackardInstrument Co.,Meriden,CT)上,然后使用TopCount 96孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)对滤器进行定量。得到剂量应答曲线,用于确定抑制50%激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中,并且以六个浓度进行评估,每个浓度一式四份。DMSO在测定中的最终浓度为1%。IC50值通过非线性回归分析来得到,所述IC50值的变异系数(coefficient of variance)(SD/均值,n=6)=16%。
本发明化合物抑制Met激酶,其中IC50值为0.01至100μM。优选化合物的IC50值小于1.0μM,更优选小于约0.5μM。
3.IGF受体酪氨酸激酶测定
使用合成性聚合物聚(Glu/Tyr)(Sigma Chemicals)作为磷酸受体底物(phosphoacceptor substrate)来测定IGF-1受体酪氨酸激酶。每种反应混合物由50μl总体积组成,并且含有125ng杆状病毒(baculovirus)所表达的酶、2.5μg聚(Glu/Tyr)、25μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。混合物还含有20mM MOPS,pH7.0、5mM MnCl2、0.5mM DDT和0.1mg/ml牛血清白蛋白。将反应混合物在30℃孵育45分钟,然后通过对转移至聚(Glu/Tyr)底物的放射性磷酸的量进行定量来确定激酶活性。所引入的放射性如下测量:加入冷的三氯乙酸(TCA),使蛋白质沉淀,然后使用Filtermate通用收集器将其收集到GF/C单滤板(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)上,使用TopCount 96孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)对滤器进行定量。将化合物溶于二甲基亚砜中至浓度为10mM,并且以六个浓度进行评估,每个浓度一式三份。加到激酶测定中的DMSO的最终浓度为0.5%,已显示其对激酶活性没有任何作用。IC50值通过非线性回归分析来得到,所述IC50值的变异系数(SD/均值,n=6)=16%。
代表性化合物表示于下表中。
实施例编号 | VEGFR2 IC50(nM) | IGF1R IC50(nM) |
1 | 16 | |
2 | 64 | |
3 | 103 | |
4 | 146 | |
5 | 17 | |
13 | 199 |
以下实施例和制备方法描述了制备和使用本发明的方式和过程,这些实施例和制备方法是说明性的而非限制性的。应该理解的是,可存在其它实施方案,它们落在本申请所附权利要求书定义的本发明主旨和范围内。
制备方法
除非另有说明,所有温度为摄氏度(℃)。所有反应在干燥氮气气氛或干燥氩气气氛下在连续磁力搅拌下进行。所有蒸发和浓缩在旋转蒸发仪上在减压下进行。市售试剂按原样使用而不经额外纯化。溶剂为市售无水级别并且不经进一步干燥或纯化就使用。使用硅胶(EMerck Kieselgel 60,0.040-0.060mm)来进行快速色谱。
分析性反相(RP)HPLC使用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mm柱或YMC S5 ODS 4.6×50mm柱来进行。在每种情况下使用4分钟线性梯度(从100%A∶0%B至0%A∶100%B),其中使用以下流动相系统:A=90%H2O/MeOH+0.2%H3PO4;B=90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4;流速=4mL/min;以及在220nm检测。
制备性反相(RP)HPLC通过以下柱中的一种以线性梯度洗脱(使用用0.1%三氟乙酸缓冲的H2O/MeOH混合物)来进行并在220nm检测:ShimadzuS5ODS-VP 20×100mm(流速=9mL/min),或YMC S10 ODS 50×500mm(流速=50mL/min),或YMC S10 ODS 30×500mm(流速=20mL/min)。
所有终产物通过1H NMR、RP HPLC、电喷雾离子化质谱(ESI MS)或大气压离子化质谱(API MS)来表征。1H NMR光谱在500MHz JEOL或400MHzBruker仪器上得到。以100或125MHz记录13C NMR光谱。场强(field strength)以δ单位(百万分之几,ppm)来表达,并且峰的多重性如下指定:s为单峰;d为二重峰;dd为双二重峰;dm为双多重峰;t为三重峰;q为四重峰;brs为宽峰;m为多重峰。
除非另有说明,在对反应混合物进行后处理期间,有机萃取物经硫酸镁(MgSO4)干燥。
在以下方案和实施例中可使用以下缩写。Et2O为乙醚,Na2SO4为硫酸钠为HCl为盐酸,NaOH为氢氧化钠,NaCl为氯化钠,Pd/C为钯/碳,K2HPO4为磷酸一氢钾,K2CO3为碳酸钾,NaHCO3为碳酸氢钠,LiOH为氢氧化锂,RT为室温,TFA为三氟乙酸,NaBH(OAc)3为三乙酰氧基硼氢化钠,NBS为N-溴琥珀酰亚胺,NaOH为氢氧化钠,BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐,(dppf)PdCl2为[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物。
某些式I化合物通常可根据以下方案1-4来制备。使用本领域技术人员已知的合成方法来容易地合成所述化合物。式I化合物的互变异构体和溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域已知的。因此,本发明化合物可按游离形式或水合形式存在,并且可通过以下方案中举例说明的方法来得到。
方案1
R1=酯基、氰基、硝基等;X=卤素;R2=烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基等。
步骤1:各种取代的2-氨基-3-卤代吡啶(X=卤素)可与各种取代的乙炔如苯基乙炔在催化剂如(dppf)PdCl2的存在下偶联,得到该方案的化合物1。
步骤2:用碱如叔丁醇钾在溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在升高的温度处理化合物1,得到环化的化合物2。
步骤3:化合物2,其中R1=COOH,可与胺如环丙胺在偶联剂如BOP试剂的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中偶联,得到式3的酰胺。
步骤4:化合物2,其中R1=COOH或酯基,可用还原剂如氢化铝锂(LAH)在有机溶剂如四氢呋喃中进行还原,得到中间体醇。
步骤5:对上文得到的醇进行的氧化可通过用氧化剂例如二氧化锰(MnO2)在升高的温度在有机溶剂如甲苯中进行处理来实现,得到式4的醛化合物。
步骤6:该方案的化合物4可用胺如苯胺在还原氨化条件(如三乙酰氧基硼氢化钠于二氯甲烷中)下进行处理,得到式5的化合物。
方案2
步骤1:方案1的化合物1,其中R1为硝基,可用还原剂如铁在酸如HCl中进行还原,得到方案2的化合物1。
步骤2:用碱如叔丁醇钾在溶剂如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在升高的温度处理方案2的化合物1,得到方案2的环化的化合物2。
步骤3:该方案的化合物2可用胺如苯胺在还原氨化条件(如三乙酰氧基硼氢化钠于二氯甲烷中)下进行处理,得到该方案的式3的化合物。
方案3
X=卤素;Y=O、S或N
步骤1:含有卤素基团的2-氨基吡啶可用取代的苯酚、取代的苯硫酚或取代的苯胺如3-甲氧羰基苯酚在催化剂如CuI(碘化亚铜)和碱如碳酸铯的存在下在溶剂如二氧杂环己烷中在升高的温度进行处理,得到方案3的化合物1。
步骤2:该方案的化合物1然后可与卤化剂如NBS在溶剂如乙腈或乙酸中反应,得到方案3的化合物2。
步骤3:方案3的化合物2可与取代的乙炔如苯基乙炔在催化剂如(dppf)PdCl2的存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中在升高的温度偶联,得到方案3的式3化合物。
步骤4:该方案的化合物3然后可通过用碱如叔丁醇钾在惰性溶剂如NMP中进行处理来环化,得到方案3的式4的吲哚衍生物。
方案4
步骤1:方案1的化合物2可用胺如哌啶在福尔马林(formalin,甲醛水溶液)的存在下在溶剂如乙酸中进行处理,得到方案4的化合物1。
实施例
实施例1
N-环丙基-4-氟-3-{(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基}苯甲酰胺
A)将6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(245mg,1mmol)、苯基乙炔(220mg,2.2mmol)、(dppf)PdCl2(40mg)、CuI(15mg)、甲苯(2mL)、四氢呋喃(1mL)和三乙胺(1mL)的混合物在80℃在氩气下搅拌2h。冷却至室温后,混合物用水洗涤,干燥并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱)纯化,得到6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-羧酸乙酯(205mg,77%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=267.2。
B)向该实施例的化合物A(266mg,1mmol)于NMP(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(222mg,2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1hr,冷却至室温,然后加入1N HCl水溶液(5mL)。对形成的沉淀物进行过滤,用水洗涤并真空干燥,得到2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(215mg,81%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=239.1。
C)向该实施例的化合物B(100mg,0.38mmol)于THF(3mL)中的混合物中缓慢加入氢化铝锂(1M的THF溶液,1mL)。将混合物加热至回流并保持2h,然后冷却至0℃,缓慢加入水(0.5mL)。对混合物进行过滤,固体用四氢呋喃洗涤,将滤液干燥并浓缩,得到固体,其为所期望产物(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(共计100mg)和5-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的85∶15混合物,其为固体。LC/MS;(M+H)+=225和209。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
D)向该实施例的粗产物C(100mg)于甲苯(10mL)中的混悬液中加入活化的MnO2(150mg),然后将混合物在90℃搅拌2h。将混合物冷却至室温,过滤,然后将滤液真空浓缩。所得到的固体为所期望产物2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(共计95mg)和5-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的85∶15混合物,其为固体。LC/MS;(M+H)+=223和209。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。
E)向该实施例的化合物D(95mg)于乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1,7mL)中的溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(50mg,0.25mmol)和NaBH(OAc)3(70mg,0.33mmol)。将混合物在室温搅拌。0.5h后,将反应混合物浓缩,残余物经制备性RP HPLC纯化。收集适当的级份并浓缩,从而除去甲醇,然后加入NaHCO3饱和溶液,从而使期望的产物沉淀出来。将固体过滤并真空干燥,得到标题化合物(18.5mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=401.2。
实施例2
N-环丙基-2,4-二氟-5-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺
向实施例1的化合物D(22mg,0.1mmol)于乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1,1mL)中的溶液中加入5-氨基-N-环丙基-2,4-二氟苯甲酰胺(30mg,0.15mmol)和NaBH(OAc)3(30mg,0.2mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩,残余物经制备性RP HPLC纯化。收集适当的级份,然后浓缩,从而除去甲醇,然后加入NaHCO3饱和溶液,从而使期望的产物沉淀出来。将固体过滤并真空干燥,得到标题化合物(6.5mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=419.2。
实施例3
N-环丙基-4-氟-3-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰胺
A)按照就制备实施例1A所述的操作来进行反应,不同的是没有使用四氢呋喃。由此,将3-溴-5-硝基吡啶-2-胺(654mg,3mmol)转化为5-硝基-3-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(720mg)。LC/MS;(M+H)+=240。
B)向实施例3的化合物A(180mg,0.75mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入铁粉(130mg,2.3mmol)和HCl(3N,2mL)。将混合物在回流下剧烈搅拌1h。加入NaOH水溶液直到变为碱性,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并真空浓缩,得到固体。该固体通过就实施例1B所述的操作来转化为期望的产物。粗固体2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺是深色的,含有约60%期望的产物,其不经进一步纯化就用于下一步。少量化合物经制备性RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化,得到纯物质,其用于记录质子NMR,并且LC/MS;(M+H)+=210。
C)向实施例3的粗制化合物B(40mg,60%纯度)于冰乙酸(0.5mL)中的溶液中加入N-环丙基-4-氟-3-甲酰基苯甲酰胺(21mg),然后将混合物在室温搅拌。30分钟后,分三批加入NaBH(OAc)3(25mg),然后将混合物在室温剧烈搅拌1h。将混合物浓缩,残余物经制备性RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化。收集适当的级份并浓缩,然后用NaHCO3溶液中和,得到标题化合物,其为固体(6.5mg)。LC/MS;(M+H)+=401。
实施例4
N-环丙基-3-((2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯甲酰胺
A)如实施例1的操作A所述使环丙基乙炔(3mmol)与6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(245mg,1mmol)反应。经硅胶柱色谱(EtOAc(乙酸乙酯)∶己烷,1∶1)纯化后,得到6-氨基-5-(2-环丙基乙炔基)吡啶-3-羧酸乙酯(180mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=231。
B)如实施例1的操作B所述将实施例4的化合物A转化为2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(67%收率)。LC/MS;(M+H)+=203。
C)如实施例1的操作C所述将实施例4的化合物B转化为(2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(70%收率)。LC/MS;(M+H)+=189。
D)如实施例1的操作D所述将实施例4的化合物C转化为2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(60%收率)。LC/MS;(M+H)+=187。
E)如实施例1的操作E所述将实施例4的化合物D转化为标题化合物(97%收率)。LC/MS;(M+H)+=365。
实施例5
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺
A)在室温向6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(2.31g,10mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加LAH(10mL,1M的四氢呋喃溶液)。搅拌1h后,混合物用水(0.2mL)淬灭,对得到的沉淀物进行过滤,然后用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩,得到(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇(2.0g,99%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=203,205(1∶1比例)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.79(s,1H),7.67(s,1H),4.35(br S,2H)。
B)向实施例5的化合物A(1.9g,9.36mmol)于甲苯(20mL)中的混悬液中加入活化的MnO2(2.2g,25.6mmol),然后将混合物在剧烈搅拌下加热至80℃。2h后,将混合物冷却至室温并过滤。滤液真空浓缩,得到6-氨基-5-溴吡啶-3-甲醛,其为固体(1.8g,96%)。LC/MS;(M+H)+=203,201(1∶1比例).1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.59(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H)。
C)向该实施例的化合物B(1.74g,8.66mmol)于乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1,20mL)中的溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(1.85g,9.5mmol和NaBH(OAc)3(2.42g,0.33mmol),然后将混合物在室温搅拌。1h后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于EA(乙胺)中,然后用饱和K2CO3溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩,得到3-((6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(2.38g,72%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=379,380(1∶1比例)。1H(CD3OD)δ7.92(1H,S),7.77(1H,s),7.20(1H,M),7.01(m,2H),4.28(2H,S),2.78(1H,m),0.76(2H,m),0.59(2H,m)。
D)向该实施例的化合物C(758mg,2mmol)于甲苯(50mL)中的混悬液中加入3-乙炔基吡啶(620mg,6mmol)、(dppf)PdCl2(163mg与二氯甲烷的复合物)、CuI(100mg)和三乙胺(20mL)。将所形成的混合物在100℃在氩气下搅拌4h。冷却至室温后,将混合物浓缩,得到的残余物用氨溶液洗涤,然后溶于甲醇中,对混合物进行过滤,从而除去固体杂质。将滤液浓缩,残余物用丙酮研磨。收集固体并真空干燥,得到3-((6-氨基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲基氨基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(635mg,79%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=402。
E)将以上得到的固体(620mg,1.55mmol)溶于NMP(10mL)中并加入叔丁醇钾(520mg)。将所形成的混合物在100℃在氩气下搅拌2h。冷却至室温后,混合物用1N HCl酸化,然后用水稀释。收集所形成的沉淀物,用水洗涤并干燥。然后将其溶于甲醇(10mL)中,加入1N HCl(1.5mL),将溶液浓缩。所得到的残余物与异丙醇一起回流,然后冷却,得到标题化合物(521mg),其为呈固体形式的盐。LC/MS;(M+H)+=402。
实施例6
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺
A)如实施例5操作D所述使3-((6-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲基氨基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(38mg,0.1mmol)与2-乙炔基吡啶(0.1mL)反应,得到3-((6-氨基-5-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲基氨基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺,其为固体。其不经进一步纯化就使用。LC/MS;(M+H)+=402。
B)如实施例5操作E所述用叔丁醇钾(50mg)于NMP(0.3mL)中的溶液对来自该实施例操作A的粗固体进行处理。粗反应混合物经RP制备性HPLC纯化,并收集适当的级份,然后浓缩,从而除去甲醇。剩余溶液用饱和NaHCO3处理,得到沉淀物,对其进行过滤,用水洗涤并真空干燥,得到标题化合物(4.7mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=402。
实施例7
N-环丙基-4-氟-3-((2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺
A.标题化合物使用就制备实施例6所述的操作来制备,不同的是使用1-乙炔基-4-甲氧基苯代替2-乙炔基吡啶。LC/MS;(M+H)+=431。
实施例8
A)标题化合物使用就制备实施例6所述的操作来制备,不同的是使用2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺代替2-乙炔基吡啶。LC/MS;(M+H)+=488。
中间体2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺如下制备。
B)将3-乙炔基苯酚(1.18g,10mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.44g,10mmol)、碳酸铯(7.0g,21mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中,然后将混合物加热至65℃并保持1h。将混合物冷却至室温,然后在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层,用2N NaOH洗涤,然后用1N HCl萃取。然后HCl溶液用NaOH水溶液中和,并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩,得到2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(0.6g),其为油状物。LC/MS;(M+H)+=190。
实施例9
2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
A)在室温向6-氨基吡啶-3-甲腈(3.6g,300mmol)于冰乙酸(50mL)中的溶液中加入乙酸钠(30mmol)。向所形成的充分搅拌的混合物中滴加溴(2.58mL,30mmol)。5分钟后,沉淀物开始形成,混合物变得非常稠厚。加入乙酸(10mL),然后将混合物剧烈搅拌1h,倒入冷水(100mL)中。将混合物过滤,固体用水洗涤并真空干燥,得到6-氨基-5-溴吡啶-3-甲腈(4.25g),其为固体。LC/MS;(M+H)+=199。一段时间后额外的固体从滤液中沉淀出来,其在过滤和干燥后得到较不纯的化合物(1.21g)。
B)以与制备实施例1的化合物A类似的方式将该实施例的化合物A(360mg,1.82mmol)转化为6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-甲腈(240mg)。LC/MS;(M+H)+=220。
C)以与制备实施例1的化合物B类似的方式将该实施例的化合物B(75mg,0.34mmol)转化为标题化合物(65mg)。LC/MS;(M+H)+=220。
实施例10
3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向实施例9中制备的化合物(22mg,0.1mmol)于乙酸(1mL)中的溶液中加入福尔马林(0.1mL)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.5mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。LC/MS显示m/e=462的峰。加入HCl水溶液(3N,1mL),然后将所形成的混合物加热至100℃并保持4h。LC/LC/MS;(M+H)+=分析表明形成所期望的产物。将混合物冷却,浓缩,残余物经制备性RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化。收集含有所期望产物的级份,浓缩并转化为HCl盐,得到标题化合物(40mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=332。
实施例11
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
A)按照D.Ma和Q.Cai(Org.Lett.3799,2003)所描述的操作来进行反应。向5-溴吡啶-2-胺(346mg,2mmol)于二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入3-羟基苯甲酸甲酯(400mg,2.6mmol)、CuI(50mg)、N,N-二甲基甘氨酸(60mg)和Cs2CO3(1.0g)。将所形成的混合物加热至120℃并保持5h,然后冷却并在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层,干燥并浓缩。残余物经硅胶柱(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱)纯化,得到3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(250mg,50%),其为油状物。LC/MS;(M+H)+=245。
B)向该实施例的化合物A(122mg,0.5mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入NBS(100mg),然后将混合物在室温搅拌1h。向所形成的溶液中加入水(3mL),溶液用乙酸乙酯萃取。分离有机层,干燥并浓缩。残余物经硅胶柱(用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱)纯化,得到3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(57mg,35%),其为油状物。LC/MS;(M+H)+=323,325(1∶1比例)。
C)以与就制备实施例1的化合物A所述操作类似的方式,将该实施例的化合物B(323mg,1mmol)转化为3-(6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(320mg,93%),不同的是没有使用四氢呋喃。LC/MS;(M+H)+=345.。
D)以与就制备实施例1的化合物B所述操作类似的方式,将该实施例的上述化合物C(320mg,0.93mmol)转化为3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(265mg,92%)。LC/MS;(M+H)+=331。
E)向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200mg,1mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(195mg,1mmol)、三乙胺(0.2mL),并将混合物在室温搅拌。2h后,真空除去挥发物,然后将水加到残余物中。将所形成的固体过滤,先后用水、1N HCl和水洗涤,得到1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(350mg,98%),其为固体。LC/MS;(M+H)+=359。
F)向该实施例的化合物E(250mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL),然后在室温搅拌。1h后,真空除去挥发物,残余物用2N NaOH处理,然后用二氯甲烷萃取。分离有机层,干燥并浓缩,得到1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-胺,其为固体。LC/MS;(M+H)+=259。所述固体不经进一步纯化就使用。
G)向该实施例的化合物F(52mg,0.2mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入该实施例的酸即化合物D(66mg,0.2mmol)、BOP(100mg)和三乙胺(0.1mL)。将所形成的混合物在室温搅拌1h,用水稀释,然后对沉淀物进行过滤。固体先后用水、甲醇、二氯甲烷洗涤,真空干燥,然后经RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化,得到标题化合物(25mg),其为固体。LC/MS;(M+H)+=571。
实施例12
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
A)通过与从哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备实施例11的化合物F类似的操作,将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(344mg,2mmol,30%纯度)转化为1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺(45mg)。
B)通过与实施例11的操作G中制备实施例11类似的操作,用实施例11的化合物D对该实施例的化合物A进行处理。LC/MS;(M+H)+=543。
实施例13
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺
A)按照Syn.Lett.1254,2004中所述的操作来进行反应。向2-氨基-5-碘吡啶(220mg,1mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中先后加入3-巯基苯甲酸(185mg,1.2mmol)、CuI(50mg)、N,N-二甲基甘氨酸(50mg)和K3PO4(1.06g)。将混合物加热至120℃并保持2h,冷却至室温,然后加入水。将固体过滤,滤液用1N HCl处理,从而调节溶液至pH为4。所形成的固体经过滤来收集,溶于1N NaOH中,然后将溶液过滤。滤液经RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化,得到3-(6-氨基吡啶-3-基硫基)苯甲酸(84mg,34%)。LC/MS;(M+H)+=247。
B)按照制备实施例11时步骤B至步骤G中所述的操作,将该实施例的化合物A转化为标题化合物。LC/MS;(M+H)+=559。
实施例14
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺
A)以与制备实施例11时步骤B至步骤G中所述操作类似的方式,将实施例13的化合物A转化为标题化合物。LC/MS;(M+H)+=587。
实施例15
N-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
A)向2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(238mg,1mmol,实施例1的化合物B)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中先后加入3-氨基苯甲酸甲酯(151mg,1mmol)、三乙胺(0.1mL)和BOP(500mg,1.2mmol)。将混合物在室温搅拌16h后,加入水,将所形成的固体过滤,先后用水、1N HCl、NaHCO3和水洗涤,得到3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(100mg),其为米色固体。LC/MS;(M+H)+=372。
B)向该实施例的化合物A(100mg)于甲醇(4mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1mL,2M),然后将混合物加热至回流。4h后,将混合物浓缩,从而除去甲醇,加入1N HCl(2mL),从而使产物沉淀出来。将固体过滤,用水洗涤并并真空干燥,得到3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰氨基)苯甲酸(64mg,通过HPLC确定纯度为80%)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。LC/MS;(M+H)+=358。
C)在室温向该实施例的化合物B(18mg,80%纯度)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入BOP(40mg)和环丙胺(0.05mL)。搅拌30分钟后,反应混合物经RP HPLC(用含有0.1%TFA的甲醇/水混合物进行洗脱)纯化。收集含有产物的级份,浓缩,然后用NaHCO3溶液中和。对所得到的固体进行过滤,用水洗涤,并真空干燥,得到标题化合物(11mg)。LC/MS;(M+H)+=397。
Claims (12)
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或立体异构体,其中:
X为-CH2-,Y为-NH-,或X和Y中的一个不存在而另一个是-O-或-S-;
R1、R2和R3独立为氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基;以及
R4和R5独立为氢、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。
3.化合物或其可药用盐或立体异构体,所述化合物选自:
N-环丙基-4-氟-3-{(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基}苯甲酰胺,
N-环丙基-2,4-二氟-5-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)甲基)苯甲酰胺,
N-环丙基-3-((2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-4-氟-3-((2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯甲酰胺,
N-环丙基-3-((2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺,
N-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺,
N-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺,
2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈,
3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。
4.一种药物组合物,其包含一种或多种权利要求1的化合物和可药用载体。
5.一种药物组合物,其包含一种或多种权利要求1的化合物以及可药用载体和一种或多种其它抗癌药或细胞毒剂。
6.产生抗血管发生作用的方法,所述方法包括向需要所述作用的哺乳动物物种给药产生抗血管发生作用的有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
7.产生血管通透性降低作用的方法,所述方法包括向需要所述作用的哺乳动物物种给药产生血管通透性降低作用的有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
8.抑制生长因子受体的蛋白激酶活性的方法,所述方法包括向需要所述抑制的哺乳动物物种给药蛋白激酶抑制有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
9.抑制生长因子受体的酪氨酸激酶活性的方法,所述方法包括向需要所述抑制的哺乳动物物种给药酪氨酸激酶抑制有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
10.治疗增殖性疾病的方法,所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物物种给药治疗有效量的权利要求4的组合物。
11.治疗癌症的方法,所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物物种给药治疗有效量的权利要求4的组合物。
12.治疗与通过生长因子受体而其作用的信号转导途径相关的疾病的方法,所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物物种给药治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
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