MX2013011450A - Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr). - Google Patents

Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).

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Somhairle Maccormick
Pierre-Henri Storck
Joanne Pinder
Michael Edward O'donnell
Ronald Marcellus Alphonsus Knegtel
Stephen Clinton Young Young
David Kay
Philip Michael Reaper
Steven John Durrant
Heather Clare Twin
Christopher John Davis
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína cinasa ATR. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticamente aceptable que comprende los compuestos de esta invención; método para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones con el uso de los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermediarios para preparar los compuestos de esta invención; métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, tal como el estudio de cinasas en fenómenos biológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.

Description

COMPUESTOS DE A INOPIRAZINA UTILES COMO INHIBIDORES DE LA CINASA ATAXIA TELANGIECTASIA MUTADA Y RAD3 RELACIONADOS (ATR) ANTECEDENTES DE LA INVENCION La cinasa ATR ("ATM y Rad3 relacionados") es una proteina cinasa implicada en las respuestas celulares al daño en el ADN. La cinasa ATR actúa con la cinasa ATM ("ataxia telangiectasia mutada") y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula al daño en el ADN, mencionada comúnmente como respuesta al daño en el ADN (DDR, por sus siglas en inglés) . La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y detiene el avance del ciclo celular por la activación de controles del ciclo celular que proporcionan tiempo para la reparación. Sin la DDR, las células son mucho más sensibles al daño en el ADN y mueren rápidamente por las lesiones en el ADN inducidas por procesos celulares endógenos tales como la replicación del ADN o agentes exógenos que dañan el ADN usados comúnmente en el tratamiento contra el cáncer.
Las células saludables pueden depender de un huésped de proteínas diferentes para la reparación del ADN que incluyen la cinasa ATR de DDR. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí por la activación de procesos de reparación del ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerosas contienen Ref.:244151 defectos en algunos de sus procesos de reparación del ADN, tales como señalización de ATM y, por lo tanto, muestran una dependencia mayor en sus proteínas de reparación del ADN intactas restantes que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores de tumores principales y esto puede hacer que estas células cancerosas tiendan a exhibir fases desreguladas de replicación del ADN que, a su vez, causan daño en el ADN. El ATR ha estado implicado, como un componente crítico de la DDR, en la respuesta a la replicación del ADN alterado. En consecuencia, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para la supervivencia que las células saludables. En consecuencia, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para tratar el cáncer, ya sea solos o combinados con agentes que dañan el ADN, porque detienen un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en células normales saludables.
Claramente, se ha mostrado que la interrupción de la función de ATR (por ejemplo, por deleción de genes) promueve la muerte de las células cancerosas en ausencia y presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces como agentes simples y como sensibilizantes potentes para radioterapia o quimioterapia genotóxica.
El péptido de ATR puede expresarse y aislarse con el uso de diversos métodos conocidos en la literatura (ver, por ejemplo, Ünsal-Kagmaz et al., PNAS 99: 10, págs . 6673-6678, 14 de mayo de 2002; ver, además , Kumagai et al. Cell 124, págs. 943-955, 10 de marzo de 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, febrero de 2004, págs. 1292-1300; y Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Por todo esto, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para tratar el cáncer, ya sea como agentes simples o como terapias de combinación con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de pirazina útiles como inhibidores de la proteína cinasa ATR. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones con el uso de los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermediarios para preparar los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, tal como el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa. Sorprendentemente, los compuestos de la invención son potentes en un ensayo de inhibición de ATR. Estos compuestos exhiben una capacidad no prevista para tratar el cáncer como agentes simples. Estos compuestos muestran, además, una sinergia sorprendente con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino o gemcitabina, en terapias de combinación .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: el Anillo D es isoxazolilo u oxadiazolilo ; el Anillo A es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde ese anillo heteroarilo tiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; J es halo o alquilo de Ci-6, en donde 0-1 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por -0- .
J1 es halo o -(X)q-Y; X es alquilo de QL-IO, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de C1-6 se reemplazan por R, O o S; X está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de alquilo de C1-3 o halo; Y es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o un cicloalifático de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado o heterociclilo, en donde ese heterociclilo tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; b J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; en donde 0-1 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-3 se reemplazan por -O-, -NR-, -S- o -CO-. p es 0, 1 o 2; q es 0 o 1 ; J2 es H o alquilo de Ci-6; J3 es H o alquilo de Ci-6; o J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo bicíclico de 8-10 miembros o con puente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde ese anillo monocíclico, bicíclico o con puente está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de halo o alquilo de Ci-3; J4 es CN, OH o L-Z; J5 es H o fluoro; L es C(0) , S (0)2 o C(0)NR; Z es (U)t-Q o alquilo de C1-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por O o NR; U es alquilo de C1-2; t es 0 o 1; Q es cicloalquilo de C^-e o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; y R es H o alquilo de Ci-4.
Otra modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el Anillo D es isoxazolilo u oxadiazolilo ; el Anillo A es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5:-6 miembros, en donde ese anillo heteroarilo tiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; J es halo, alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4; J1 es -(X)q-Y; X es alquilo de Ci-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por NH, O o S,- X está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de alquilo de Ci-3 o halo; Y es hidrógeno, alquilo de Cx_4 o un heterociclilo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de C1-3. o J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3. p es 0, 1 o 2 ; q es 0 o 1; J2 es H o alquilo de Ci-6; J3 es H o alquilo de Ci-6; o J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde ese anillo monocíclico está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de halo o alquilo de Ci_3.
J4 es CN, OH o L-Z; J5 es H o fluoro; L es C(0), S(0)2 o C(0)NR; Z es (U)t-Q o alquilo de Ci-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por O o NR; U es alquilo de Ci-2; t es 0 o 1 ; Q es cicloalquilo de C3-6 o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre ; R es H o alquilo de Ci-4.
Otra modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el Anillo D es isoxazolilo u oxadiazolilo; el Anillo A es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde ese anillo heteroarilo tiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; J es halo, alquilo de Ci-4 o alcoxi de C1-4; J1 es -(X)q-Y; X es alquilo de Ci-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por H, 0 o S; X está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de alquilo de C1-3 o halo; Y es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o un heterociclilo de 3-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3. o J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3. p y q son, independientemente, 0 o 1 ; j2 es H o alquilo de C1-6; J3 es alquilo de Ci-6; o J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde ese anillo monocíclico está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de halo o alquilo de C1-3.
J4 es CN o L-Z; L es C(O) , S(Q)2 o C(0)NR; Z es (U)t-Q o alquilo de C1-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de C1-6 se reemplazan por O o NR; U es alquilo de C1.2; t e s 0 o 1 ; Q es cicloalquilo de C3-5 o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; R es H o alquilo de Ci- .
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde J4 es CN o L-Z; J5 es H; J3 es alquilo de Ci-6; Y es hidrógeno, alquilo de Ci_ o un heterociclilo de 3-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; y p es 0 o 1.
De conformidad con una modalidad, J es halo, alquilo de Ci- o alcoxi de Ci-4; J1 es -(X)q-Y; X es alquilo de Ci-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por NH, 0 o S; X está sustituido opcionalraente con 1-2 unidades de alquilo de Ci-3 o halo; Y es hidrógeno, alquilo de C1-4 o un heterociclilo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de C1-3. o J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; J4 es CN o L-Z; L es C(O), S(0)2 O C(0)NR; Z es (U) t-Q o alquilo de C1-6, en donde 0-2 unidades de metileno de ese alquilo de Ci-6 se reemplazan por 0 o NR; U es alquilo de Ci-2; t es 0 o 1 ; Q es cicloalquilo de C3_s o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; y R. es H o alquilo de Ci-4.
De conformidad con otra modalidad, J4 es CN o L-Z; J5 es H; J3 es alquilo de Ci-6; Y es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o un heterociclilo de 3-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,' nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; y p es 0 o 1.
De conformidad con algunas modalidades, el Anillo En algunas modalidades, el Anillo A es fenilo o tienilo. En otras modalidades, el Anillo A es fenilo.
Otro aspecto de la invención proporciona compuestos, en donde J1 es -(X)q-Y. En algunas modalidades, q es 1. En otras modalidades, X es alquilo de Ci_6, en donde una unidad de metileno se reemplaza por NH o -0- . En otras modalidades, X es -O- y Y es H. En algunas modalidades, X es -CH2NH- .
Otro aspecto proporciona compuestos en donde Y es H, alquilo de Ci-4 o un heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0 y N. En algunas modalidades, Y es alquilo de C1-4, ciclopropilo o tetrahidrof ranilo .
De conformidad con otra modalidad, J1 es H, halo, CH3, OH, OCH3, CH2OH, CH2NHCH3, CH2CH2NH2, CH (NH2) CH2OCH3 CH2NHCH2CH(CH2OH)CH20CH3, CH(CH2F)NH2, CH(CH3)NH2, NHCH2CH2NH2 NHCH2CH(CH3)NH2, NHCH2CH2N (CH3) 2, NHCH2CH2NHCH3 , N (CH3) CH2CH2NH2 N(CH3) CH2CH2NHCH3 , N(CH3) CH2CH2N(CH3) 2 , NHCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, OCH2CH2N(CH3) 2 , CH2NHCH2C(0)OH, -CH2- (piperazinilo) , CH2NH ciclopropilo, CH2NH- (tetrahidrofuranilo) , CH2NH- (tetrahidropiranilo) , CH2NH- (oxetanilo) , CH2NHCH2 (oxetañilo) , CH2NH (tetrahidropiranilo) , -O- (azetidinilo) , NHCH2 (azetidinilo) , NHCH2 (pirrolidinilo) , OCH2CH2 (pirrolidinilo) , -O-pirrolidinilo, NH- (azetidinilo) , -0- (azetidinilo) , NHCH2CH2 (morfolinilo) , NHCH2CH2 (morfolinilo) , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (en donde ese azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo está sustituido opcionalmente con CH3, CH2NH2 o NH2, NH(CH3) o N(CH3)2.
En algunas modalidades, J1 es H, CH OH, 0CH3, CH20H, CH2NHCH3, CH2NH-ciclopropilo, CH(CH2F)NH2, CH(CH3)NH2 CH2NH- (tetrahidrofuranilo) , CH2NH- (oxetanilo) o piperazinilo .
En algunas modalidades, p es 0. En otras modalidades, p es 1 y J es halo, CH3( OH u OCH3. En otras modalidades, J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo 5-6 que tiene un átomo de nitrógeno.
En algunas modalidades, el Anillo A, junto con J y J1, forman un anillo de indol y un anillo de isoindolina o un anillo de tetrahidroisoquinolinilo . En algunas modalidades, el Anillo A, junto con J y J1, forman un anillo de indol o un anillo de tetrahidroisoquinolinilo.
De conformidad con algunas modalidades, el Anillo está unido tal como se muestra en las Fórmulas la o Ib: la Ib.
En algunas modalidades el An el Anillo A es fenilo; y X es alquilo de Ci-6( en donde una unidad de metileno se reemplaza por NH o -0- .
De conformidad con otro aspecto de la invención, J4 es CN o L-Z. En algunas modalidades, J4 es CN. En otras modalidades, J4 es L-Z.
De conformidad con otro aspecto de la invención, J2 es H o alquilo de Ci-6; J3 es alquilo de C1-6; o J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde ese anillo monocíclico está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de halo o alquilo de Ci-3.
En algunas modalidades, J2 es H, alquilo de Ci-4; y J3 es alquilo de Ci- . En otras modalidades, J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-6 miembros completamente saturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En otra modalidad, J2 es hidrógeno, metilo o etilo; J3 es metilo o etilo; o J2 y J3 se unen entre sí para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo .
En algunas modalidades, J2 es metilo y J3 es metilo. En otras modalidades, J2 y J3 se unen entre sí para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo .
En algunas modalidades, L es C(0), S(0)2 o C(0)NR y Z es alquilo de C1-6, (alquilo de Ci-4)-N(R)2, (alquilo de Ci-4) -0R, OR, o en donde dos grupos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se unen opcionalmente para formar Q. En algunas modalidades, Q es azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo o piperidinilo .
En otras modalidades, J4 es CN, OH, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)NH(CH3)2, C (O) NHCH2CH2NH2 , C (O) NHCH2CH2NHCH3, C (0)NHCH2CH2N(CH3) 2, C (0) NHCH2CH2OH, C (0) NHCH2CH2OCH3, C (0) NHCH2CH2CH2NH2 , C(0)OCH2CH3, S Otra modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula I, en donde el Anillo el Anillo A es fenilo o tienilo J2 es metilo y J3 es metilo.
J4 es CN; p es 0; y q! es 1. algunas modalidades, el Anill En otras modalidades, el An Otra modalidad proporciona un compuesto seleccionado de la siguiente tabla: Tabla 1 ?? ?? Otra modalidad proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes: 1-91 y 1-132.
En algunas modalidades, las variables son tal como se representan en los compuestos de la descripción que incluyen los compuestos indicados en las tablas anteriores.
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de manera general en la presente descripción y se ilustran aun mas por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique de cualquier otra forma. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook. of Chemistry and Physics, 75.° Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry", 5.° Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J., John iley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia.
Tal como se describe en la presente descripción, un intervalo de números de átomos específico incluye cualquier entero comprendido en él. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
Tal como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente , con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra de manera general en la presente descripción o tal como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Generalmente, el término "sustituido" , precedido o no por el término "opcionalmente" se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de cualquier otra forma, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o uno diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son, preferentemente, aquellas que producen la formación de compuestos estables o químicamente posibles.
A menos que se indique de cualquier otra forma, un sustituyente conectado por un enlace ilustrado desde el centro de un anillo significa que el sustituyente puede unirse a cualquier posición en el anillo. En el ejemplo i más abajo, por ejemplo, J1 se puede unir a cualquier posición en el anillo piridilo. Para los anillos bicíclicos, un enlace ilustrado a través de ambos anillos indica que el sustituyente puede unirse desde cualquier posición del anillo bicíclico. En el ejemplo ii más abajo, por ejemplo, J1 puede unirse al anillo de 5 miembros (por ejemplo, en el átomo de nitrógeno) y al anillo de 6 miembros. i ii El término "estable" , como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se exponen a condiciones necesarias para su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas por al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático" , como se usa en la presente descripción, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta (es decir, no ramificada) , ramificada o cíclica, sustituida o no sustituida completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tienen un solo punto de unión al resto de la molécula.
A menos que se especifique de cualquier otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos 5 de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n- propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y terci o butilo. Los grupos alifáticos pueden ser, además, cíclicos o pueden tener una combinación de grupos lineales o ramificados y cíclicos. Los ejemplos de los tipos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -CH2-ciclopropilo, 15 CH2CH2CH(CH3) -ciclohexilo.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" ) se refiere a un hidrocarburo de C3-C8 monocíclico o hidrocarburo de C8-Ci2 bicíclico que está completamente saturado o contiene una o más unidades de 20 insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en ese sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. 25 Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico", como se usa en la presente descripción, se refiere a sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los cuales uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene tres a catorce miembros de anillo en los cuales uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 3 -lH-benzimidazol-2 -ona, 3 - ( 1-alquil ) -benzimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2 -tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2 -tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2 -tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4 -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4 -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2- imidazolidinilo, 4 -imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1 , 3 -dihidro- imidazol -2 -ona .
Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos) , pueden estar fusionados linealmente, unidos con puentes o pueden ser espirocíclicos .
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (tal como en 3 , 4 -dihidro-2Jí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .
El término "insaturado" , como se usa en la presente descripción, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación . Tal como conoce un experimentado en la técnica, los grupos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o totalmente insaturados. Los ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina . Los grupos totalmente insaturados pueden ser aromáticos, antiaromáticos o no aromáticos. Los ejemplos de grupos totalmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y l-metilpiridin-2 (1H) - ona .
Los términos "alcoxi" o "tioalquilo" , como se usan en la presente descripción, se refieren a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados , tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "halógeno" , "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo de arilo" .
El término "heteroarilo" , usado solo o como parte de una porción más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5 - imidazolilo, benzimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3 -piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 2, 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5 -triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2 -quinolinilo, 3 -quinolinilo, 4 -quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) .
Se entiende que el término "heteroarilo" incluye ciertos tipos de anillos heteroarilo que existen en equilibrio entre dos formas diferentes. Más específicamente, por ejemplo, las especies tales como hidropiridina y piridinona (y, de manera similar, hidroxipirimidina y pirimidinona) están contempladas dentro de la definición de "heteroarilo" .
Los términos "grupo de protección" y "grupo protector", como se usan en la presente descripción, se emplean indistintamente y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o preferentemente, todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con el rendimiento adecuado para producir un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede eliminar selectivamente, con el rendimiento adecuado, por medio de reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Tal como entendería una persona con experiencia en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden reaccionar, además, con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999 (y otras ediciones del libro) , el contenido completo del cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "grupo de protección de nitrógeno", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos de protección de nitrógeno preferidos poseen, además, las características mencionadas anteriormente para un grupo de protección y ciertos grupos de protección de nitrógeno ilustrativos se detallan, además, en el capítulo 7, Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.
En algunas modalidades, una unidad de metileno de una cadena alquilo o alifática se reemplaza, opcionalmente, por otro átomo o grupo. Los ejemplos de los átomos o grupos incluyen, sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno, azufre, -C(0)-', -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- y -S02-- Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Los ejemplos de los grupos más grandes incluyen, pero no se limitan a, -0C(0)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(0)0-, -S02NR-, -NRS02-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR- y -NRS02NR- , en donde R es, por ejemplo, H o C1-6 alifático. Se entenderá que estos grupos pueden unirse a las unidades de metileno de la cadena alifática a través de enlaces simples, dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional (átomo de nitrógeno en este caso) que se une a la cadena alifática a través de un enlace doble sería -CH2CH=N-CH3. En algunos casos, especialmente en el extremo terminal, un reemplazo opcional puede unirse al grupo alifático a través de un enlace triple. Un ejemplo de eso sería CH2CH2CH2C=N. Debe entenderse que en este caso, el terminal nitrógeno no se une a otro átomo.
Debe entenderse, además, que el término "unidad de metileno" puede referirse, además, a unidades de metileno ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en una porción isopropilo [-CH(CH3)2], un átomo de nitrógeno (por ejemplo NR) que reemplaza la primera "unidad de metileno" mencionada produciría dimetilamina [-N(CH3)2]. En casos tales como estos, una persona con experiencia en la técnica entendería que el átomo de nitrógeno no tendrá átomos adicionales unidos a él, y el "R" de "NR" estaría ausente en este caso.
\ A menos que se indique de cualquier otra forma, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o además en el extremo terminal. Además, dos reemplazos opcionales pueden estar adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que produzca un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, un C3 alifático se puede reemplazar, opcionalmente, por 2 átomos de nitrógeno para formar -C-N=N. Los reemplazos opcionales, además, pueden reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un C3 alifático se puede reemplazar, opcionalmente, por -NR- , -C(0)- y -NR- para formar -NRC(0)NR-(una urea) .
A menos que se indique de cualquier otra forma, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplaza opcionalmente por -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH20CH3 o -CH2CH20H. Debería entenderse que si el átomo del terminal no contiene ningún electrón de valencia libre, entonces un átomo de hidrógeno no es necesario en el extremo terminal (por ejemplo, -CH2CH2CH=0 o -CH2CH2C=N) .
A menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente descripción incluyen, además, todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención. Tal como entenderá una persona con experiencia en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como representa, además, Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotativas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente invención están previstas, además, para incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente descripción, excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para tratamiento o, cuando corresponda, como una sal farmacéuticamente aceptable.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Como se usa en la presente descripción, el término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este es, además, un inhibidor de la proteína cinasa ATR.
Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen en detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente descripción como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. Las sales de adición ácidas pueden prepararse por medió de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma de libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera.
Los ejemplos de sales de adición ácidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de otros métodos usados en la técnica, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, sulfonato de alcanfor, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Las sales de adición de bases pueden prepararse por medio de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma acida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) , amonio y N+ (alquilo de C1_4)4. Además, esta invención contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente descripción. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por medio de la cuaternización.
Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados con el uso de contraiones, tales cómo haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ácidos y bases, si bien no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Abreviaturas Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO sulfóxido de dimetilo ATP trifosfato de adenosina 1HNMR resonancia magnética nuclear protónica HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución LCMS cromatografía de líquidos-espectrometría de masa TLC cromatografía en capa delgada Rt tiempo de retención Usos de los compuestos Un aspecto de esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de la cinasa ATR y, por lo tanto, son útiles para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno cuando el ATR está implicado en la enfermedad, condición o trastorno.
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones caracterizadas por la proliferación excesiva o anormal de células . Tales enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa . Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, pero no se limitan a, cáncer y trastornos mieloproliferativos .
En algunas modalidades, esos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en un compuesto de la Fórmula I. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardíaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) ( adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto; Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia) , vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma en células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular carcinoma), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; Huesos : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocrondroma (exostoseis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de la teca granulosa, tumor de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma) , mamas; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] de células vellosas; trastornos linfoides; Piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, moles, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; glándula Tiroidea: carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, cáncer tiroideo no diferenciado, carcinoma tiroideo medular, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas adrenales : neuroblastoma .
En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón o de páncreas. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer gástrico o cáncer cerebral. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer esofágico, cáncer de mamas, carcinoma hepatocelular o cáncer ovárico.
Por lo tanto, el término "célula cancerosa" tal como se proporciona en la presente descripción, incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, tiroideo o mamario.
El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos tales como policitemia vera, tromboctemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad mastocitaria sistémica y trastornos hematopoiéticos, particularmente, leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) y leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) .
Derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables Además de los compuestos de esta invención, los derivados o profármacos de los compuestos de esta invención pueden usarse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción .
Los compuestos de esta invención pueden existir, además, como derivados farmacéuticamente aceptables.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de cualquier otra forma en la presente descripción o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de los ésteres .
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal de este farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente convenientes son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba con mayor facilidad en la sangre) o mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a la especie progenitora.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.
Composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona, además, compuestos y composiciones útiles como inhibidores de la cinasa ATR.
Un aspecto de esta invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción y, opcionalmente , un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye cualquier solvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsificante, conservante, aglutinante sólido, lubricante y similares, adecuado para la forma de dosificación específica deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. ° edición, E. . Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estos. Excepto en el caso en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de cualquier efecto biológico indeseable o, de cualquier otra forma, la interacción perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla como un uso adecuado dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden ser útiles como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes, además, en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Terapias de combinación Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que necesita el tratamiento; el método comprende la administración de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, ese método comprende la administración en secuencia o simultánea del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este y el agente terapéutico adicional .
En algunas modalidades, ese agente terapéutico adicional es un agente contra el cáncer. En otras modalidades, ese agente terapéutico adicional es un agente que daña el ADN. En otras modalidades, ese agente terapéutico adicional se selecciona de terapia de radiación, quimioterapia u otros agentes usados típicamente en combinación con terapia de radiación o quimioterapia, tal como radiosensibilizantes o quimiosensibilizantes . En otras modalidades, ese agente terapéutico adicional es radiación ionizante .
Tal como conoce un experimentado en la técnica, los radiosensibilizantes son agentes que se pueden usar en conjunto con terapia de radiación. Los radiosensibilizantes actúan en varias formas diferentes que incluyen, pero no se limitan a, aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la terapia de radiación, actuar sinérgicamente con la terapia de radiación para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar como un complemento de la terapia de radiación o proteger las células saludables cercanas frente al daño causado por la terapia de radiación. Además, los quimiosensibilizantes son agentes que se pueden usar en conjunto con la quimioterapia. De manera similar, los quimiosensibilizantes actúan en varias formas diferentes que incluyen, pero no se limitan a, aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, actuar sinérgicamente con la quimioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar como complemento de la quimioterapia o proteger las células saludables cercanas frente al daño causado por la quimioterapia.
Los ejemplos de agentes que dañan el ADN y que se pueden usar en conjunto con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, agentes platinos, tales como carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; inhibidores de Topo I, tales como topotecano, irinotecano/SN38 , rubitecano y otros derivados; antimetabolitos , tales como la familia de fólicos (metotrexato, pemetrexed y relacionados) ; antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados) ; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida, melfalano, clorambucil, mecloretamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina) ; triacenos (dacarbazina, temozolomida) ; sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano) ; procarbazina y aziridinas; antibióticos, tales como hidroxiurea, antraciclinos (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados) ; antracenodionas (mitoxantrona y relacionados) ; familia de los Streptomyces (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) ; y luz ultravioleta .
Otras terapias o agentes anticáncer que se pueden usar en conjunto con los agentes de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos , entre otros), terapia endocrina, modificadores de las respuestas biológicas (interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF,por sus siglas en inglés) entre otros) , hipertermia y crioterapia, agentes atenuantes de cualquier efecto negativo (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados que incluyen, pero no se limitan a, los agentes que dañan el ADN listados en la presente descripción, venenos del huso (vinblastina , vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecano, topotecano) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida .
Un compuesto de la presente invención puede ser útil, además, para tratar el cáncer en conjunto con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®) aldesleuquina (Prokine®) ,· aldesleuquina (Proleukin®) ; alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoína (Panretin®) alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfán intravenoso (Busulfex®) ; busulfán oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatina (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 - implante (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucil (Leukeran®) ; cisplatina (Platinol®) ; cladribina (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (inyección Cytoxan®) ; ciclofosfamida (tableta Cytoxan®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina , actinomicina D (Cosmegen®) ; darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ,- doxorrubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®) ; doxorrubicina (inyección Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina liposomal (Doxil®) ,- propionato de dromostanolona (Dromostanolone®) ; propionato de dromostanolona (Inyección - Masterone®) ; solución B de Elliott (Elliott's B Solution®) ; epirrubicina (Ellence®) ; epoetina alfa (Epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Émcyt®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ; etopósido, VP-16 (Vepesid®) ; exemestano (Aromasin®) ; filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina ( intraarterial ) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®) ; fulvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; ozogamicina gemtuzumab (Mylotarg®) ; acetato de goserelina (implante Zoladex®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (implante Histrelin®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) ; idarubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecano (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid®) ; letrozol (Femara®) ; leucovorina ( ellcovorin® , Leucovorin®) ; acetato de leuprolida (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargén®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalano, L- PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina , 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (tabletas Mesnex®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; nofetumomab (Verluma®) ; oprelvequina (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas por proteínas de paclitaxel (Abraxane®) ; palifermina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pegademasa (Adagen (pegademasa bovina)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disódico (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; porfímero sódico (Photofrin®) ; procarbazina ( atulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; rasburicasa (Elitek®) ; rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; sargramostim (Prokine®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; teniposida, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecano (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; tositumomab (Bexxar®) ; tositumomab/I- 131 tositumomab (Bexxar®) ; trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoína, ATRA (Vesanoid®) ; mostaza de uracilo (cápsulas Uracil Mustard®) ; valrrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®) .
Una discusión integral de las terapias actualizadas para el cáncer se encuentra en http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA se encuentra en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y en el manual The Merck Manual, Ed. 17. 1999, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia.
Composiciones para administrar a un sujeto Los inhibidores de cinasa ATR o sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para administrar a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de ATR eficaz para tratar o prevenir las enfermedades o condiciones descritas en la presente descripción y un portador farmacéuticamente aceptable, constituyen otra modalidad de la presente invención.
La cantidad precisa de compuesto requerida para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de las especies, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente específico, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan, preferentemente, en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se usa en la presente descripción, la expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad del agente físicamente distinta apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico que atiende al paciente determinará, según su criterio, el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo determinado dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se trata y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, género y alimentación del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y el índice de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado y factores similares muy conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero y, con la máxima preferencia, un ser humano.
En algunas modalidades, opcionalmente , estas composiciones comprenden, además, uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliterativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes conocidos con los cuales pueden combinarse estas composiciones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias de combinación" y, además, en toda la especificación. Algunas modalidades proporcionan un uso simultáneo, separado y en secuencia de una preparación combinada .
Modos de administración y formas de dosificación Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal , intraperitoneal , en forma tópica (tal como en forma de polvo, ungüento o gotas), bucal, como un rociador bucal o nasal o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trata. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solublizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida , aceites (particularmente, aceite de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ásteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de estos . Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la técnica conocida con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede usarse cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico.
: Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente, se prefiere reducir la velocidad de absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por medio del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco soluble en agua. Por lo tanto, la velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción demorada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se obtiene por medio de la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero específico empleado se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones de depósito inyectable se preparan, además, por medio del atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales .
Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse por el mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de estos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .
Los compuestos activos pueden estar, además, en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación pueden comprender, además, tal como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para tableteado y otros auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender, además, agentes amortiguadores. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente , en forma retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o amortiguador necesario. Dentro del alcance de esta invención se contemplan, además, las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o despacho del compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de velocidad o por la dispersión del compuesto en un gel o matriz polimérica.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, rociado, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un receptáculo implantado. El término "parenteral", como se usa en la presente descripción, incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticula , intrasinovial , intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión oleaginosa u acuosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos . Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas . Estas suspensiones o soluciones de aceite pueden contener, además, un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares usados comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mej oradores de la biodisponiblidad usados comúnmente en la manufactura de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse, además, para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, se añaden, además, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, puede añadirse, además, ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal . Estos pueden prepararse por medio del mezclado del agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse, además, en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente por medio de aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos .
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Además, se pueden usar parches transdérmicos tópicos .
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ásteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua .
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, salinas estériles de pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en salina estéril isotónica de pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse, además, por medio de un aerosol o inhalante nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, para lo cual se usa alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solublizantes convencionales.
La cantidad de inhibidor de la proteína cinasa que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará en función del huésped tratado y el modo específico de administración. Preferentemente, las composiciones deberían formularse de modo que se administre una dosis de 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones .
Además, debería entenderse que un régimen de tratamiento y dosis específica para un paciente determinado dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género, la alimentación, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la severidad de la enfermedad específica que se trata. La cantidad de inhibidor dependerá, además, del compuesto específico en la composición .
Administración con otro agente Dependiendo de las condiciones mediadas por la proteína cinasa específicas que se van a tratar o prevenir, junto con los compuestos de esta invención se puede administrar otros fármacos que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición.
Estos agentes adicionales se pueden administrar en forma separada, como parte de un régimen de dosificación múltiple, a partir del compuesto o composición que contiene el inhibidor de la proteína cinasa. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el inhibidor de la proteína cinasa en una sola composición.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar cáncer en un sujeto que necesita el tratamiento; el método comprende la administración en secuencia o simultánea de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un agente contra el cáncer. En algunas modalidades, ese agente contra el cáncer se selecciona de agentes platinos, tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino y otros derivados; inhibidores de Topo I , tales camptotecina, topotecano, irinotecano/SN38 , rubitecano y otros derivados; antimetabolitos , tales como la familia de fólicos (metotrexato, Pemetrexed y relacionados) ; familia de purinas (tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados) ; familia de pirimidinas (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y relacionados) ; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida, melfalano, clorambucil, mecloretamina, ifosfamida y relacionados) ; nitrosoureas (por ejemplo, carmustina) ; triacenos (dacarbazina, temozolomida) ; sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán) ; procarbazina y aziridinas; antibióticos , tal como hidroxiurea ; antraciclinos (doxorrubicina , daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados) ; antracenodionas (mitoxantrona y relacionados) ; familia de los Streptomyces (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) y luz ultravioleta.
Otra modalidad proporciona la etapa de administrar un compuesto de esta invención con un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína de reparación de escisión de bases. En algunas modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, 0GG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III) ; XRCC1 (LIG3 accesorio) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (Poli (ADP-Ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina. En otras modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 o PolB. En otras modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1 o PARP2. En algunas modalidades, el agente se selecciona de olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436), iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , veliparib (conocido, además, como ABT-888) , rucaparib (conocido, además, como PF-01367338) , CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
Muestras biológicas Como inhibidores de la cinasa ATR, los compuestos y composiciones de esta invención son útiles, además, en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la actividad de la cinasa ATR en una muestra biológica, en donde el método comprende poner en contacto esa muestra biológica con un compuesto descrito en la presente descripción o una composición que comprende ese compuesto. El término "muestra biológica" , como se usa en la presente descripción, se refiere a una muestra in vitro o ex vivo que incluye, pero no se limita a, cultivos celulares o extractos de estos; material biopsado obtenido de un mamífero o extractos de este; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos. El término "compuestos descritos en la presente descripción" incluye compuestos de la Fórmula I .
La inhibición de la actividad de la cinasa ATR en una muestra biológica es útil para diversos propósitos conocidos para una persona con experiencia en la técnica. Los ejemplos de los propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de especímenes biológicos.
Estudio de proteínas cinasa Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de las proteínas cinasa en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por las proteínas cinasa; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la proteína cinasa. Los ejemplos de tales usos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos tales como ensayos de enzimas y ensayos basados en células.
La actividad de los compuestos tales como inhibidores de proteínas cinasa puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vi ro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa o actividad de ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se puede medir por medio del radiomarcado del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y la determinación de la cantidad de radiomarcado unido o por la realización de un experimento de competencia en el cual se incuban inhibidores nuevos con la cinasa unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto empleado en esta invención como un inhibidor de ATR se exponen en los siguientes ejemplos.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la actividad enzimática por medio del contacto de un compuesto descrito en la presente descripción con la cinasa ATR.
Métodos de tratamiento En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno, en donde la cinasa ATR está implicada en la condición de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno de la cinasa ATR, en donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática por medio de la unión a la cinasa ATR. Otro aspecto proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno de la cinasa por medio de la inhibición de la actividad enzimática de la cinasa ATR con un inhibidor de la cinasa ATR.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de la cinasa ATR en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente un compuesto descrito en la presente descripción o una composición que comprende ese compuesto. En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , tal como cáncer.
Otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar, prevenir o reducir la severidad de las enfermedades proliferativas o hiperproliferativas; el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesita. En algunas modalidades, ese sujeto es un paciente. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un ser humano.
En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir el cáncer. En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir un tipo de cáncer con tumores sólidos. En otra modalidad, ese cáncer se selecciona de los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, Labios, lengua, boca, faringe; Cardíaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma ; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma , fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto; Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma , sarcoma, carcinoma en células intersticiales, fibroma, fibroadenoma , tumores adenomatoides , lipoma); Hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular carcinoma) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; Huesos : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocrondroma (exostoseis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico : útero (carcinoma endometrial) , cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de la teca granulosa, tumor de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma) , mamas; Piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, moles, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; glándula Tiroidea : carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma tiroideo medular, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma ; y Glándulas adrenales : neuroblastoma .
En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de los tipos de cáncer descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, ese cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer gástrico o cáncer cerebral. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón o de páncreas.
En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer esofágico, cáncer de mamas, carcinoma hepatocelular o cáncer ovárico.
En ciertas modalidades, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar esa enfermedad. De conformidad con el método de la presente invención, los compuestos y composiciones se pueden administrar con el uso de cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la severidad de esa enfermedad.
Un aspecto proporciona un método para inhibir la ATR en un paciente; el método comprende administrar un compuesto descrito en la presente descripción tal como se describe en la presente descripción. Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, en donde las variables son tal como se definen en la presente descripción.
Algunas modalidades comprenden administrar a ese paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente que daña el ADN; en donde ese agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se trata; y ese agente terapéutico adicional se administra junto con ese compuesto como una forma de dosis única o en forma separada de ese compuesto como parte de una forma de dosis múltiples.
En algunas modalidades, ese agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, neocarcinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonato de alquilo, un antimetabolito o un antibiótico. En otras modalidades, ese agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II o un antibiótico.
Los ejemplos de agentes de platino incluyen cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados. Otros agentes de platino incluyen lobaplatino y triplatino. Otros agentes de platino incluyen tetranitrato, picoplatino, satraplatino, ProLindac y aropla ino .
Los ejemplos de inhibidores Topo I incluyen camptotecina, topotecano, irinotecano/SN38 , rubitecano y otros derivados. Otros inhibidores Topo I incluyen belotecano .
Los ejemplos de inhibidores Topo II incluyen etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrrubicina, pirarrubicina, valrrubicina, zorrubicina y teniposido.
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen los miembros de. la familia de folíeos, familia de purinas (antagonistas de purina) o familia de pirimidinas (antagonistas de pirimidina) . Los ejemplos de la familia de fólicos incluyen metotrexato, pemetrexed y relacionados; los ejemplos de la familia de purinas incluyen tioguanina, fludarabina, cladribina, 6 -mercaptopurina y relacionados; los ejemplos de la familia de pirimidinas incluyen citarabina, gemeitabina, 5 -fluorouracilo (5FU) y relacionados.
Otros ejemplos específicos de antimetabolitos incluyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina , fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, geracitabina, azacitidina e hidroxiurea.
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas de nitrógeno, triacenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina y aziridinas. Los ejemplos de mostazas de nitrógeno incluyen ciclofosfamida , melfalano, clorambucil y relacionados; los ejemplos de nitrosoureas incluyen carmustina; los ejemplos de triacenos incluyen dacarbazina y temozolomida ; los ejemplos de sulfonatos de alquilo incluyen busulfano .
Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida , clorambucil, melfalano, prednimustina, bendamustina , uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfano, mannosulfano, treosulfano, carbocuona, tiotepa, triazicuona, trietilenmelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol , actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina .
Los ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiurea; antraciclinas , antracenodionas , familia de Streptomyces. Los ejemplos de antraciclinos incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados; los ejemplos de antracenodionas incluyen mitoxantrona y relacionados; los ejemplos de la familia de Streptomyces incluyen bleomicina, mitomicina C y actinomicina .
En ciertas modalidades, ese agente de platino es cisplatino u oxaliplatino; ese inhibidor Topo I es camptotecina ; ese inhibidor Topo II es etopósido; y ese antibiótico es mitomicina. En otras modalidades, ese agente de platino se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino ; ese inhibidor Topo I se selecciona de camptotecina, topotecano, irinotecano/SN38 , rubitecano; ese inhibidor Topo II se selecciona de etopósido; ese antimetabolito se selecciona de ún miembro del a familia de fólicos, familia de purinas o familia de pirimidinas; ese agente alquilante se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas , triacenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas; y ese antibiótico se selecciona de hidroxiurea, antraciclinos, antracenodionas o familia de Streptomyces.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es radiación ionizante. En otras modalidades, el agente terapéutico adicional es cisplatino o carboplatino. En ótras modalidades, el agente terapéutico adicional es etopósido. En otras modalidades, el agente terapéutico adicional es temozolomida .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante.
Otra modalidad proporciona métodos para tratar cáncer pancreático por medio de la administración de un inhibidor de ATR en combinación con otro tratamiento conocido para el cáncer pancreático. Un aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con gemcitabina. En algunas modalidades, el cáncer pancreático comprende una de las siguientes líneas celulares: PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1. De conformidad con otro aspecto, el cáncer comprende una de las siguientes líneas tumorales primarias: Panc-M o MRC5.
Otro aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con terapia de radiación. Otro aspecto proporciona un método para abolir un punto de regulación G2/M inducido por radiación por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con tratamiento por radiación.
Otro aspecto proporciona un método para tratar cáncer pancreático por medio de la administración en las células del cáncer pancreático un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con una o más terapias para el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto se combina con quimiorradiación, quimioterapia y/o terapia de radiación. Tal como entenderá un experimentado en la técnica, quimiorradiación se refiere a un régimen de tratamiento que incluye tanto quimioterapia (tal como gemcitabina) como radiación. En algunas modalidades, la quimioterapia es gemcitabina .
Otro aspecto proporciona un método para aumentar la sensibilidad de células de cáncer pancreático a una terapia para el cáncer seleccionada de gemcitabina o terapia de radiación por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con la terapia para el cáncer.
En algunas modalidades, la terapia para el cáncer es gemcitabina. En otras modalidades, la terapia para el cáncer es terapia de radiación. En otra modalidad, la terapia para el cáncer es quimiorradiación.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la fosforilación de Chkl (Ser 345) en una célula de cáncer pancreático; el método comprende administrar un compuesto descrito en la presente descripción después del tratamiento con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) en una célula de cáncer pancreático.
Otro aspecto proporciona un método para radiosensibilizar células tumorales hipóxicas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en la célula tumoral en combinación con terapia de radiación.
Otro aspecto proporciona un método para sensibilizar células tumorales hipóxicas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en la célula tumoral en combinación con gemcitabina.
Otro aspecto proporciona un método para sensibilizar células tumorales PSN-1 y MiaPaCa-2 a la quimiorradiación por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en las células tumorales en combinación con quimiorradiación.
Otro aspecto proporciona un método para alterar los puntos de regulación del ciclo celular inducidos por daño por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con terapia de radiación en una célula de cáncer pancreático.
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño al ADN por medio de la recombinación homologa en una célula de cáncer pancreático por medio de la administración de un inhibidor de ATR seleccionado de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con uno o más de los siguientes tratamientos: quimiorradiación, quimioterapia y terapia de radiación.
En algunas modalidades, la quimioterapia es gemcitabina .
Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño al ADN por medio de la recombinación homologa en una célula de cáncer pancreático por medio de la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con gemcitabina y terapia de radiación.
En algunas modalidades, las células de cáncer pancreático se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.
En otras modalidades, las células de cáncer pancreático están en un paciente con cáncer.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. Algunas modalidades comprenden administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas modalidades, la combinación es cisplatino, etopósido y radiación ionizante. En otras modalidades, la combinación es carboplatino, etopósido y radiación ionizante.
Otra modalidad proporciona un método para promover la muerte celular en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, o una composición que comprende ese compuesto .
Otra modalidad proporciona un método para prevenir la reparación celular del daño al ADN en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción o una composición que comprende ese compuesto. Otra modalidad proporciona un método para prevenir la reparación celular causada por el daño al ADN en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I o una composición que comprende ese compuesto.
Otra modalidad proporciona un método para sensibilizar células con respecto a los agentes que dañan el ADN; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción o una composición que comprende ese compuesto.
En algunas modalidades, el método se usa en una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización de ATM. En algunas modalidades, ese defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1. En otras modalidades, ese defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.
De conformidad con otra modalidad, el método se usa én un cáncer, célula cancerosa o célula que expresa oncogenes que dañan el ADN. En otra modalidad, la célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN. En algunas modalidades, esa célula cancerosa tiene una expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4 , CDK2 , Ciclina E, Ciclina A y Rb.
De conformidad con otra modalidad, el método se usa en un cáncer, célula cancerosa o célula que tiene un defecto en una proteína implicada en la reparación de escisión de bases ("proteína de reparación de escisión de bases"). Existen muchos métodos conocidos en la técnica para determinar si un tumor tiene un defecto en la reparación de escisión de bases. Por ejemplo, la secuenciación de los productos de ARNm o ADN genómico de cada gen de reparación de escisión de bases (por ejemplo, UNG, PARP1, o LIG1) se puede realizar en una muestra del tumor para establecer si las mutaciones que se esperan modulen la función o expresión del producto génico están presentes (Wang et al . , Cáncer Research 52:4824 (1992)). Además de la inactivación de mutaciones, las células tumorales pueden modular un gen de reparación del ADN por medio de la hipermetilación de su región promotora lo que lleva a una expresión génica reducida. Esto se evalúa más comúnmente con el uso de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) específica para la metilación para cuantificar los niveles de metilación en los promotores de los genes de reparación de escisión de bases de interés. El análisis de la metilación de promotores de genes de reparación de escisión de bases está disponible comercialmente (http : //www. sabiosciences . com/dna_metilation_product/HTML/MEA H-421A.html) .
Por último, los niveles de expresión de los genes de reparación de escisión de bases se pueden evaluar por la cuantificación directa de los niveles del ARNm y productos proteicos de cada gen con el uso de técnicas estándar, tales como reacción en cadena de la polimerasa acopada con transcriptasa inversa cuantitativa (RT-PCR) e inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés), respectivamente (Shinmura et al., Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura et al., Journal of Pathology 225:414 (2011) ) .
En algunas modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4 , TDG, OGG1 , MYH, NTH1 , MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 accesorio) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (Poli (ADP-Ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o aprataxina.
En algunas modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB. En otras modalidades, la proteína de reparación de escisión de bases es PARP1 o PARP2.
Los métodos descritos anteriormente (secuencia de genes, metilación de promotores y expresión del ARNm) pueden usarse, además, para caracterizar el estado (por ejemplo, expresión o mutación) de otros genes o proteínas de interés, tales como oncogenes que dañan el ADN expresados por un tumor o defectos en la cascada de señalización de ATM de una célula .
Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente descripción como un radiosensibilizante o un quimio-sensibilizante .
Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I como un agente único (monoterapia) para tratar cáncer. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula I se usan para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR, por sus siglas en inglés) . En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.
Compuestos y composiciones útiles Una modalidad proporciona un compuesto o composición tal como se describe en la presente descripción para usar como un radiosensibilizante o un quimiosensibilizante . Otra modalidad proporciona un compuesto o composición tal como se describe en la presente descripción para usar como un agente único (monoterapia) para tratar cáncer.
Otra modalidad proporciona un compuesto o composición tal como se describe en la presente descripción para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR) . En algunas modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX . En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPHl/BRITl, CTIP o SMC1.
Otra modalidad proporciona compuestos o composiciones descritas en la presente descripción para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto o composición se combina, además, con un agente terapéutico adicional descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el compuesto o composición se combina, además, con un agente de daño al ADN descrito en la presente descripción.
En algunas modalidades, el cáncer tiene un defecto en una ruta descrita en la presente descripción.
Manufactura de medicamentos Una modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descrita en la presente descripción para manufactura un medicamento útil como radiosensibilizante o quimiosensibilizante . Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descrita en la presente descripción para la manufactura de un medicamento para usar como agente único (monoterapia) para tratar cáncer.
Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descrita en la presente descripción para manufactura un medicamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR) .
En algunas modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.
Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descrita en la presente descripción para manufactura un medicamento para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto o composición se combina con un agente terapéutico adicional, tal como un agente que daña el ADN, descrito en la presente descripción. En otra modalidad, el cáncer tiene un defecto en una ruta descrita en la presente descripción.
Esquemas de reacción y ejemplos Los compuestos de la descripción se pueden preparar a la luz de la especificación con el uso de las etapas conocidas, generalmente, para las personas con conocimiento ordinario en la técnica. Estos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masa) y NMR (resonancia magnética nuclear) . Los esquemas de reacción genéricos y ejemplos siguientes ilustran cómo preparar los compuestos de la presente descripción. Los ejemplos se incluyen solamente a modo de ejemplo y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma. Los espectros de ""^H- MR se registraron a 400 MHz con el uso de un instrumento DPX 400. Las muestras de espectrometría de masa se analizaron en un espectrómetro de masa icro ass Quattro Micro operado en modo MS único con ionización por electrorociado .
ESQUEMA DE REACCION A El Esquema A representa métodos generales para preparar compuestos de las Fórmulas I-A y I-B, en donde el Anillo A es isoxazol . El Compuesto A-i contiene grupos de protección de amina (PG) y un grupo de protección de alquino (PC ) . Los grupos de protección de amina PG adecuados pueden ser, pero no se limitan a, Boc (terc-butoxicarbonilo) . Los grupos de protección de alquino PG' adecuados ortogonales a PG incluyen, pero no se limitan a, TMS, TES o TIPS. El sistema de anillos de piridina se introduce en la posición 5 del núcleo de aminopirazina , en condiciones de acoplamiento mediado por metales, que incluyen, pero no se limitan a, acoplamiento de Suzuki de A-i con un ácido/éster borónico apropiado para proporcionar intermediarios de la Fórmula A-ii. Después, los intermediarios de la Fórmula A-ii se desprotegen selectivamente en condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, tratamiento con base tal como 2C03 o fluoruro para eliminar el grupo de protección de alquino PG' para producir intermediarios de la Fórmula A-iii. La cicloadición 1,3-dipolar del terminal acetileno del intermediario A-iii con una clorooxima apropiada, en condiciones básicas, proporciona los intermediarios de isoxazol 3 , 5-disustituidos deseados de la Fórmula A-iv. La eliminación del grupo o grupos de protección de amina PG de los compuestos de la Fórmula A-iv se produce en condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con HC1 o TFA (en el caso de un grupo de protección Boc) para proporcionar los compuestos de la Fórmula I-A de esta invención en los cuales el Anillo A es isoxazol .
En una secuencia un poco diferente, los compuestos de la Fórmula A-i, además, se pueden desproteger selectivamente con el uso de las condiciones estándar descritas anteriormente para eliminar el grupo de protección de alquino PG' para producir intermediarios de la Fórmula A- v. Los intermediarios de la Fórmula A-v reaccionan con reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para formar intermediarios de la Fórmula A-iii.
La cicloadición 1,3-dipolar del terminal acetileno del intermediario A-v con una cloro oxima apropiada en condiciones básicas proporciona los intermediarios de isoxazol 3 , 5-disustituidos deseados de la Fórmula A-vi. Los intermediarios de la Fórmula A-vi reaccionan con reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para formar intermediarios de la Fórmula A-iv. Además, el intermediario A-vi puede experimentar desprotección de los grupos de protección de amina tal como se describió anteriormente, seguido de acoplamiento mediado por metales con un reactivo de acoplamiento apropiado (por ejemplo, ácido/éster borónico) tal como se describió anteriormente para formar compuestos de la Fórmula I-A de esta invención. La cicloadición 1,3-dipolar del terminal acetileno del intermediario A-v con una cloro óxima apropiada, en donde la unidad estructural de cloro oxima se funcionaliza con el grupo saliente apropiado (X) en condiciones básicas, proporciona los intermediarios de isoxazol 3 , 5-disustituidos deseados de la Fórmula A-ix. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, mesilatos o triflatos. El intermediario de isoxazol A-ix se funcionaliza , además, a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para formar intermediarios de la Fórmula A-viii. Los intermediarios de la Fórmula A-viii reaccionan con reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para formar intermediarios de la Fórmula A-x. La eliminación del grupo de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula A-x se produce en condiciones estándar tal como se describieron anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula I-B de esta invención en los cuales el Anillo A es isoxazol.
La eliminación del grupo de protección de amina PG de los intermediarios de las Fórmulas A-viii y A-ix se puede producir en las condiciones estándar descritas anteriormente para proporcionar intermediarios de las Fórmulas A-xiii y A-xi, respectivamente. Después, el intermediario de isoxazol A-xi se funcional iza aun más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para formar intermediarios de la Fórmula A-xiii. Después, los intermediarios de la Fórmula A-xiii se hacen reaccionar con los reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula I-B de esta invención en los cuales el Anillo A es isoxazol.
Los intermediarios de las Fórmulas A-ix y A-xi se pueden hacer reaccionar con reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para proporcionar intermediarios de las Fórmulas A-xii y A-xiv, respectivamente. La eliminación del grupo de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula A-xii se podría realizar en las condiciones estándar descritas anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula A-xiv. El intermediario de isoxazol A-xiv se podría funcionalizar aun más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para formar compuestos de la Fórmula I-B de esta invención en los cuales el Anillo A es isoxazol.
La cicloadición 1,3-dipolar del terminal acetileno del intermediario A-iii con una cloro oxima apropiada, en donde la unidad estructural de cloro oxima se funcionaliza con el grupo saliente apropiado (X) en condiciones básicas puede proporcionar los intermediarios de isoxazol 3,5-disustituídos de la Fórmula A-xii. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, mesilatos o triflatos. Después, el intermediario de isoxazol A-xii se puede funcionalizar aún más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para formar intermediarios de la Fórmula A-x. La eliminación del grupo de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula A-x se podría producir en condiciones estándar tal como se describieron anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula I-B de esta invención en los cuales el Anillo A es isoxazol .
Las preparaciones 1 - 8 y los ejemplos 1- 6 se refieren al Esquema A Preparación 1. Síntesis de 5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3-etinil-pirazin-2-il] carbamato de di - tere-butilo Etapa 1: 2 - (4 -yodo- 2 -piridil ) - 2 -metil-propanonitrilo (8.549 g, 31.42 mmol) , bis (dipinacolato) diboro (10.12 g, 39.84 mmol), acetato de potasio (ion potasio (1)) (19.024 g, 91.95 mmol) en dioxano (80 mi) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno, después se trató con PdCl2(PCy3)2 (2.1 g, 2.845 mmol) , se desgasificó otra vez y se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno por 17 horas. La mezcla de reacción se lavó sobre una mezcla de N- [5-bromo-3- (2-triisopropilsililetinil) pirazin-2 -il] -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de te.rc-butilo (17 g, 30.65 mmol) y fosfato tripotásico (13.01 g, 61.30 mmol) con acetonitrilo (250 mi) /agua (55 mi) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno, después se trató con Pd[P(tBu)3]2 (1 g, 1.957 mmol), se desgasificó otra vez, se realizaron ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno y se agitó en una atmósfera de nitrógeno por 4.5 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y, después, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio/cloruro de sodio acuoso. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron al vacío hasta obtener un aceite oscuro. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (600 mi) y se eluyó con 10 a 30 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir un aceite color ámbar (16 g) . Esto se redisolvió en acetato de etilo caliente (10 mi) , se diluyó con éter de petróleo (50 mi) y se dejó cristalizar para producir un polvo incoloro (7.2 g, 37.9 %) . Los licores de base se preabsorbieron sobre gel de sílice y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (600 mi) , se eluyeron con 20 a 40 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir [5-[2-(l-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3- (2-triisopropilsililetinil) pirazin-2-il] carbamato de di- ere- butilo como un sólido incoloro (5.34 g, 28.1 %) . Rendimiento total (12.54 g, 66 %) . 1H NMR (400.0 MHz , DMS0-d6) d 1.09 - 1.15 (m, 21H) , 1.35 (s, Í8H) , 1.80 (s, 6H) , 8.15 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.85 (d, 1H) y 9.42 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 620.3 [M+H]+.
Etapa 2: Se agitó [5- [2- ( 1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3- (2-triisopropilsililetinil)pirazin-2-il] carbamato de di- ere-butilo (11.85 g, 19.12 mmol) en tetrahidrofurano (241.9 mi) en un baño de hielo y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (19.12 mi de 1 M, 19.12 mmol) . Se agitó a 0 °C por 5 minutos, después, se añadió hielo/acetato de etilo. Se separó y lavó con salmuera (x 2) , seguido de metabisulfito de sodio acuoso (para desactivar cualquier especie de Pd transportada de la reacción de Suzuki) (x 1) , después, bicarbonato de sodio acuoso (x 1) y, después, salmuera (x 1) . Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para producir una goma color marrón. Esta goma se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con 25 a 35 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir 5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3-etinil-pirazin-2-il] carbamato de di- tere-butilo como una goma color pálido que se solidificó al asentarse (7.70 g, 86.9 %) . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 1.39 (s, 18H) , 1.80 (s, 6H) , 5.04 (s, 1H) 8.15 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.85 (d, 1H) y 9.44 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 464.1 [M+H] + .
Preparación 2. Síntesis de (4- [4- [5- [bis (terc-butoxicarbonil ) amino] -6-etinil-pirazin-2-il] -2-piridil] -4-ciano-piperidina-l-carboxilato) de tere-butilo Etapa 1: Se añadió carbonato de sodio (77.30 mi de 2 M, 154.6 mmol) en una suspensión de N- [5-bromo-3- (2-trimetilsililetinil ) pirazin-2-il] -N- terc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo (60.6 g, 128.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (303.0 mi) y se calentó a 75 °C por 45 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara y, después, se diluyó con agua (3 vols, 900 mi) . Se esperó 30 minutos para que el precipitado se asentara y se aisló por filtración, el precipitado se lavó con agua (300 mi) y se secó bajo vacío. El polvo amarillo se transfirió a un matraz y se trituró con acetato de etilo (300 mi) para producir 4-ciano-4- (4-yodo-2-piridil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo como un polvo blanco (48.39 g, 94 % de rendimiento). XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (s, 18H) , 3.53 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 243.9 [M+H]+.
Etapa 2: 4 -ciano-4 - (4 -yodo- 2 -piridil ) iperidina- 1-carboxilato de tere-butilo (1.01 g, 2.444 mmol) se disolvió en dioxano (15 mi) y se añadió bis (pinacolato) diboro (934.0 mg, 3.678 mmol) seguido de acetato de potasio (721.9 mg, 7.356 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno. Después, se añadió [PdCl2 (dppf ) ] . diclorometano (199.6 mg, 0.2444 mmol) y la reacción se calentó hasta 90 °C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió N- [5-bromo-3- ( 2 -trimetilsililetinil ) pirazin-2 - il] -iV-terc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo (1.150 g, 2.444 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.666 mi de 2 M, 7.332 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos 3 x de vacío/nitrógeno, después se añadió Pd(PPh3)4 (283.2 mg, 0.2451 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos 5 x vacío/nitrógeno y, después, se calentó hasta 90 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 1) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 120 g) , se cargó en diclorometano y se eluyó con 0 a 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido color beige (749 mg, 51 % de rendimiento). ¾ NMR (400.0 MHz, DSO-ds) d 1.33 (s, 18H) , 1.38 (s, 9H) , 2.07 (dt, 2H) , 2.21 (d, 2H) , 3.01 (br s, 2H) , 4.10 (br d, 2H), 4.99 (s, 1H) , 8.11 (dd, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) y 9.40 (S, 1H) ppm; LC/MS m/z 605.3 [M+H]+.
Preparación 3. Síntesis de (4- [4- [5-amino-6- [3- (2- fluorofenil) isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2 -piridil] iperidina- 4-carbonitrilo) carbamato de di - tere-butilo Etapa 1: Se añadió dietilamida (16.56 mg, 22.81 µ?, 0.1637 mmol) en gotas en una solución de 4 - [4 - [5- [bis ( terc- butoxicarbonil ) amino] -6-etinil-pirazin-2-il] -2-piridil] -4- ciano-piperidina- 1-carboxilato de tere-butilo (75 mg, 0.1240 mmol) y cloruro de ( (Z) -2-f luoro-N-hidroxibencimidoilo (24.38 mg, 0.1567 mmol) en diclorometano (26.24 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, después se calentó hasta 65 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó con el uso de un cartucho de separación de fases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío hasta obtener el producto crudo como un aceite. El producto obtenido se usó tal como estaba en la siguiente etapa (91.98 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . LC/MS m/z 410.9 [M+H]+.
Ejemplo 1: Síntesis de 4- (4- (5-amino-6- (3- (2-f luorof enil) isoxazol-5-il) irazin-2-il)piridin-2-il) piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-28 Etapa 1: (4- [4- [5-amino-6- [3- (2-f luorof enil) isoxazol-5-il]pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo) carbamato de di-terc-butilo (91.98 mg, 0.1240 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) seguido por la adición de ácido trifluoacético (500 µ?, exceso) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y, después, se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , las fracciones combinadas se secaron por congelamiento para producir 4- (4-(5-amino-6- (3- (2-fluorofenil) isoxazol-5-il)pirazin-2-il ) piridin-2 - il) piperidina-4-carbonitrilo Compuesto 1-28 como un sólido amarillo (23.3 mg, 33.83 % de rendimiento) . ¾ NMR (400.0 MHz, DMS0-d6) d 2.55 - 2.40 (m, 4H) , 3.23 - 3.15 (m, 2H) , 3.55 (br d, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 7.50 - 7.41 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.67 - 7.64 (m, 1H) , 8.03 (td, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.57 (br s, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 8.77 (br s, 1H) y 9.04 (s, 1H) ppm; F NMR (376.0 MHz, DMSO) d -113.10 ppm; LC/MS m/z 442.2 [M+H] + Los siguientes compuestos se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente en las preparaciones 2-3 y en el Ejemplo 1 4- [4- [5-amino-6- [3- (3-metil-2-tienil) isoxazol - 5 - il] irazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-24 4- [4- [5-amino-6- [3- (o-tolil) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4-carbonitrilo Compuesto 1-25 4- [4- [5-amino-6- [3- (2 -hidroxifenil ) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] iperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-26 4- [4- [5-amino-6- [3- (2 -metoxifenil) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-27 4- [4- [5-amino-6- [3- (2-metoxi-6-metil-fenil) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] iperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-29 4- [4- [5-amino-6- [3- (2-tienil) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4-carbonitrilo Compuesto 1-30 4- [4- [5-amino-6- [3- [4- (hidroximetil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-31 4- [4- [5-amino-6- [3- (4 -hidroxifenil ) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-32 Preparación 4. Síntesis de N- terc-butoxicarbonil-N- [3- [3- [4-, [1- ( tere-butoxicarbonilamino) -2 - fluoro-etil] fenil] isoxazol- 5 -il] -5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) - -piridil] irazin-2 -11] carbamato de tere-butilo Etapa 1 : Se añadió trietilamina (252.5 mg, 347.8 µ?, 2.495 mmol) en gotas en una solución de N- (5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il) -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (828 mg, 2.079 mmol) y (l-(4- (cloro (hidroxiimino) metil) fenil) -2-fluoroetil) carbamato de tere-butilo (658.5 mg, 2.079 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C (temperatura externa) por 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (x 1) y salmuera (x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 120 g) , se cargó el producto seco y se eluyó con 0 a 30 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir N- [5-bromo-3- [3- [4- [1- ( terc-butoxicarbonilamino) -2-fluoroetil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2 -il] -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo como un sólido color crema (809 mg, 57 % de rendimiento). 2H NMR (400.0 MHz, CDC13) d 1.21 (s, 18H) , 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 9H) , 4.29 - 4.41 (m, 1H) , 4.48 - 4.52 (m, 1H) , 4.83 - 4.90 (m, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) y 8.96 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 679.11 [M+H]+.
Los siguientes intermediarios se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente: N- [ [4 - [5 - [3 - [bis ( erc-butoxicarbonil ) amino] -6-bromo-pirazin- 2-il] isoxazol-3il] fenil] metil] -N-metil-carbamato de tere-butilo ?? NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.41 (s, 18H) , 1.51 (d, 9H) , 2.34 - 2.91 (m, 3H) , 4.94 (br s, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.37 (br s, 2H) , 7.85 (d, 2H) y 8.66 (s, 1H) ppm N- [5-bromo-3- (3 -fenilisoxazol -5 - il ) irazin-2 -il] -N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo ¾ NMR (400.0 MHz, DMSO -d6) d 1.30 (s, 18H) , 7.55 - 7.57 (m, 3H) , 7.89 (s, 1H) , 8.01 - 8.04 (m, 2H) y 9.04 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 417.0 [M+H] + .
N- [5-bromo-3- [3- (3-metil-2-tienil) isoxazol-5-il] pirazin-2 -il] -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo XH NMR (400.0 MHz , DMSO -d6) d 1.30 (s, 18H) , 2.47 (s, 3H) , 7.12 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) y 9.05 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 539.1 [M+H]+. 2- [4- [5- [3- [bis ( erc-butoxicarbonil) amino] -6 -bromo-pirazin-2 -il] isoxazol-3il] fenil] piperazina-1 , 4 -dicarboxilato de di-terc-butilo XH NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.41 (d, J = 4.1 Hz, 18H) , 1.50 (s, 18H) , 3.03 (br s, 2H) , 3.42 - 3.37 (m, 1H) , 4.01 - 3.98 (m, 2H) , 4.49 (br s, 1H) , 5.33 - 5.32 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.47 - 7.45 (d, 2H) , 7.87 - 7.85 (d, 2H) y 8.65 (s, 1H) ppm Etapa 2: En una solución de 2-metil-2- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -2-piridil] propanonitrilo (99.04 mg, 0.3639 mmol) en dioxano (1.089 mi) se añadió N- [5-bromo-3- [3- [4- [1- (terc-butoxicarbonilamino) -2-fluoro- etil] fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -N- erc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo (152 mg, 0.2240 mmol) y la reacción se trató con solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (546.0 µ? de 2 , 1.092 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (42.05 mg, 0.03639 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se desgasificó aun más con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C por 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuosa. Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera (x 1) . Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir el compuesto del subtítulo como un aceite negro. El producto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (166.6 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . LC/ S m/z 744.48, 688.40, 588.32 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente en la preparación 4 y el Ejemplo 1 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-5 4- [4- [5-amino-6- ( 3 - fenilisoxazol - 5 -il ) pirazin- 2 - il] -2-piridil] piperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-6 4- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4-carbonitrilo Compuesto 1-7 2- [4- [5-amino-6- [3- (3-metil-2-tienil) isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-píridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-8 3- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il) pirazin-2-il] -2-piridil] piperidina-3-carbonitrilo Compuesto 1-12 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- ( 1 -amino-2 - fluoro-etil ) fenil] isoxazol- 5- il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2 -metil-propanonitrilo Compuesto 1-16 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-l-piperazin-l-il-propan-l-ona Compuesto 1-20 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-N- (2-morfolinoetil) propanamida Compuesto I-21 5- [2- (1-metil-l-metilsulfonil-etil) -4-piridil] -3- (3-fenilisoxazol-5-il) irazin-2-amina Compuesto 1-22 5- [2- [1-metil-l- (4-piperidilsulfonil) etil] -4-piridil] -3- (3-fenilisoxazol-5-il) irazin-2 -amina Compuesto 1-23 4- [4- [5-amino-6- [3- (lH-indol-5-il) isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] iperidina-4 -carbonitrilo Compuesto 1-33 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] -N- (2-metoxietil) - 2 -me i1 -propanamida Compuesto 1-38 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il) pirazin-2 - il] -2-piridil] -N, , 2 -trimetil-propanamida Compuesto 1-39 ¦2- [4- [5-amino-6- ( 3 - fenilisoxazol - 5 - il ) pirazin- 2 - il] -2- piridil] -N- (3 -aminopropil) -2 -metil -propanamida Compuesto 1-40 2- [4- [5-amino-6- [3- (4 -piperazin-2 - ilfenil ) isoxazol-5-il] irazin-2 - il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-41 2- [4- [5-amino-6- [3- (4 -hidroxifenil) isoxazol-5-il] pirazin-2 -il] -2-piridil] -2 -metil -propanonitrilo Compuesto 1-51 Preparación 5. Síntesis de 5 - [5 - [3 - [bis ( fcerc-butoxicarbonil ) amino] -6-bromo-pirazin-2-il] isoxazol-3-il] indol-l-carboxilato de tere-butilo Etapa 1: Se añadió lentamente una solución de 5- ( (hidroxiimino) metil) -lH-indol-l-carboxilato de tere-butilo (260.3 mg, 1 mmol) en metanol (1 mi) en una solución agitada de N- (5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il) -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (438.1 mg, 1.100 mmol) y (diacetoxi-yodo) benceno (354.3 mg, 1.100 mmol) en metanol (2 mi) que contenía ácido trifluoacético (15 µ? , 0.1947 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura por 17 horas, después, se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g) se cargó en diclorometano y se eluyó con 0 a 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido blanco (108 mg, 16 % de rendimiento). XH NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 1.22 (s, 18H) , 1.57 (s, 9H) , 6.73 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) y 8.94 (s, 1H) ppm.
Preparación 6. Síntesis de (5-bromo-3- (3- [4- (clorometil) fenil] isoxazol-5- il ) irazin-2 - il ) carbamato de di- terc-butilo Etapa 1: Se añadió trietilamina (1.128 g, 1.554 mi, 11.15 mmol) en una solución de N- (5-bromo-3-etinil-pirazin-2- il) -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (3.7 g, 9.291 mmol) y cloruro de ( 1Z) -4 - (clorometil ) -iV-hidroxi- bencimidoilo (1.994 g, 9.774 mmol) en diclorometano (26.24 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacio para producir el producto crudo como un aceite. Se purificó por cromatografía en sílice y se cargó en diclorometano y se eluyó con 10 a 40 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (3.19 g, 66 % de rendimiento). ¾ NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.41 (s, 18H) , 4.66 (s, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.66 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 410.9 [M+H]+.
Preparación 7. Síntesis de (5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3- [3-4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofuran-3-il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il) carbamato de di- tere-butilo Etapa 1: N- [5-bromo-3- [3- [4- (clorometil) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -N- terc-butoxicarbonil -carbamato de fcerc-butilo (1 g, 1.767 mmol), (3S) -tetrahidrofurano-3 -amina (ácido clorhídrico (1)) (873.5 mg, 7.068 mmol) y yoduro de potasio (293.3 mg, 93.71 µ?, 1.767 mmol) en N, W-dimetilformamida (13.33 mi) se trató con etilamina de diisopropilo (913.5 mg, 1.231 mi, 7.068 mmol) . La mezcla se agitó a 40 °C por 3 horas hasta el final. Después de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío para producir el producto crudo como un aceite color amarillo pálido. Se purificó por cromatografía en sílice y se eluyó con 2-5 % de metanol/acetato de etilo/0.2-0.5 % de hidróxido de amonio. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir (5 -bromo-3- (3- (4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3 -il] amino] metil] fenil) isoxazol-5-il) irazin-2-il) carbamato de di - tere-butilo como un sólido. Este material no estaba totalmente limpio y se usó tal como estaba en la siguiente etapa (0.84 g, 77 % de rendimiento). LC/MS m/z 618.1 [M+H]+.
Los siguientes intermediarios se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente: N- [5-bromo-3- [3- [4- [ (ciclopropilamino) metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -N- terc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo LC/MS m/z 587.99 [M+H]+.
N- [5-bromo-3- [3- [4- [ (oxetan-3 -ilamino) metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -N- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo LC/MS m/z 604.1 [M+H]+.
N- [5-bromo-3- [3- [4- [ [ [ (3R) -tetrahidrofurano-3-il] amino] metil] fenil] isoxazol -5- il] pirazin-2-il] -N- terc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo LC/MS m/z 618.04 [M+H] +.
Etapa 2: 2 -metil -2 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) -2-piridil] ropanonitrilo (286.4 mg; 0.4209 mmol) y (5-bromo-3- (3- (4- [[[ (3S) -tetrahidrofurano-3-il] amino] metil] fenil) isoxazol-5-il) pirazin-2-il) carbamato de di terc-butilo (173 mg, 0.2806 raraol) en acetonitrilo (1.730 ml) , agua (1.730 mi) se trató con solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (140.3 µ? de 2 M, 0.2806 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno. Después, se añadió Pd[P(tBu)3]2 (14.40 mg, 0.02806 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se desgasificó aun más con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C por 80 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuosa. Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera (x 1) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir una goma color marrón. Se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con 5 % de metanol/diclorometano/0.5 % de hidróxido de amonio. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo parcialmente purocomo un aceite color marrón (72 mg, 56 % de rendimiento) . LC/MS m/z 482.2, 582.2, 682.4 [M+H]+.
Preparación 8. Síntesis de 5-bromo-3- (3- (4- ( (metilamino) metil) fenil) isoxazol-5-il) irazin-2 -amina Etapa 1: Se añadió ácido trifluoacético (2.500 mi) én una solución de N- [5-bromo-3 - [3 - [4- (clorometil) fenil] isoxazol - 5 - il] irazin-2-il] -N- tercbutoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (500 mg, 0.8836 mmol) en diclorometano (20.00 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 5-bromo-3- [3- [4-(clorometil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2 -amina (323.1 mg, rendimiento supuesto del 100 %) que se usó tal como estaba en la siguiente etapa. LC/MS m/z 365.4 [M-H] " Etapa 2: Se disolvió 5-bromo-3- [3- [4- (clorometil) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-amina en etanol, se añadió metanamina en etanol (2.495 g, 3.300 mi, 26.51 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C en un microondas . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío para producir 5-bromo-3- (3- (4- ( (metilamino) metil) fenil) Ísoxazol-5-il) pirazin-2 -amina como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 2: Síntesis de 2- [4- [5-amino-6- [3- [4-(metilaminometil ) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-1 Etapa 1: La mezcla de reacción se enfrió y N2 se burbujeó por 10 minutos. Después, se añadió 5-bromo-3- [3- [4-(metilaminometil ) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2 -amina (28.83 mg, 0.08005 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio (120.0 µ? de 2 M, 0.2401 mmol). Se burbujeó N2 por otros 10 minutos, después, se añadió Pd(PPh3) 4 (9.278 mg, 0.008029 mmol) y la reacción se calentó hasta 150 °C en un reactor de microondas por 30 minutos. El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % -95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua,-solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , las fracciones combinadas se secaron por congelamiento para producir 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo (ácido trifluoacético (1)) Compuesto 1-1 como un sólido amarillo. 1H NMR (400.0 MHz, DMS0-d6) d 1.80 (S, 6H) , 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 3H) , 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.12 - 8.08 (m, 3H) , 8.20 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.85 (s, 1H) y 9.05 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 425.2 [M+H] +.
Ejemplo 3: Síntesis de 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- [[[ (3S) -tetrahidrofurano-3-il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-19 Etapa 1: Se disolvió (5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3- [3-4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3-il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il) carbamato de di-terc-butilo (72 mg, 0.1056 mraol) en diclorometano (5 mi) seguido por la adición de ácido trifluoacético (500 µ?, exceso) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y, después, se concentró al vacío hasta obtener un aceite. Se formó un azeótropo con diclorometano/metanol . El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , las fracciones combinadas se pasaron después a través de un cartucho de bicarbonato de sodio y se secaron por congelamiento para producir 2- [4- [5-amino-6- [3- [4-[ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3 -il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2 - il] -2-piridil] -2 -metilpropano nitrilo Compuesto 1- 19 como un polvo color amarillo pálido (33 mg, 36 % de rendimiento). 2H NMR (400.0 MHz , DMS0-d6) d 1.65 - 1.75 (m, 1H) , 1.80 (s, 6H) , 1.90-2.00 (m, 1H) , 3.24 - 3.32 (m, 1H) , 3.41 - 3.50 (m, 1H) , 3.61 - 3.82 (m, 5H) , 7.32 (br s, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 8.09 (d, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 9.03 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 482.2 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon con el uso un procedimiento análogo al descrito anteriormente en la Preparación 7 y el Ejemplo 2. 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil ) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2-etil-butanonitrilo Compuesto I-2 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5- il] pirazin-2-il] -2-piridil] butanonitrilo Compuesto 1-3 4- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4 -carbonitrilo Compuesto 1-9 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2 -metil -propanamida Compuesto 10 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -N,N, 2 -trimeti1 -propanamida Compuesto 1-11 3- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] -5- [2- (1-metil 1-metilsulfonil-etil) -4 -piridil] pirazin-2 -amina Compuesto 14 3- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] -5- [2- (1-metilsulfoniletil ) -4 -piridil] pirazin-2 -amina Compuesto 1-15 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ [ [ (3R) -tetrahidrofurano- 3 -il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] irazin-2 - il] -2-piridil] 2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-17 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ (oxetan-3-ilamino) metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2 - il] -2-piridil] -metil-propanonitrilo Compuesto 1-18 1- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3 -il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] ciclopropanocarbonitrilo Compuesto 1-34 1- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3 - il] attiino] metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] - 2-piridil] ciclobutanocarbonitrilo Compuesto 1-35 1- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3 -il] amino]metil] fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] ciclopentanocarbonitrilo Compuesto 1-36 4- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ [ [ (3S) -tetrahidrofurano-3-il] amino] metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4 -carbonitrilo Compuesto 1-42 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ (ciclopropilamino) metil] fenil] isoxazol -5 - il] pirazin-2-il] -2 piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-48 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] ropanonitrilo Compuesto 1-49 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2-piridil] ropanonitrilo Compuesto 1-50 Ejemplo 3a: Síntesis de 2- (4- (5-amino-6- (3- (4- ( ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) metil) fenil) isoxazol- 5 -il) pirazin-2-il) piridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo Compuesto 1-53 Etapa 1 : Se agitó una mezcla de N-terc butoxicarbonil -N- [5- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] -3-etinil -pirazin-2 - il] carbamato de tere-butilo (300 mg 0.6472 mmol) , cloruro de 4- (clorometil) -N-hidroxibencimidoilo (158.5 mg, 0.7766 mmol) y Et3N (98.24 mg, 135.3 µ?, 0.9708 mmol) a temperatura ambiente por 60 horas. Se añadió otra alícuota de cloruro de 4- (clorometil) -N-hidroxibencimidoilo (50.0 mg, 0.2450 mmol) y Et3N (36.30 mg, 50.0 µ?, 0.3587 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) y se añadió TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y, después, se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío para producir 2- (4- (5-amino-6- (3- (4- (clorometil) fenil) isoxazol-5-il) pirazin-2-il) piridin-2 - il ) -2 -metilpropanonitrilo como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: Se agitó una mezcla de 2- (4- (5-amino-6- (3-(4- (clorometil) fenil) isoxazol-5-il) pirazin-2-il) piridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (280 mg, 0.6498 mmol), tetrahidropiran-4 -amina (525.8 mg, 5.198 mmol) y DIPEA (251.9 mg, 339.5 µ?, 1.949 mmol) en etanol (4 mi) a 120 °C en un horno a microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 A, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] y las fracciones combinadas se secaron por congelamiento para producir la sal di-TFA de 2- [4- [5-amino-6- [3- [4- [ (tetrahidropiran-4 -ilamino) metil] fenil] isoxazol-5-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-53 como un polvo color amarillo pálido (175 mg, 37 % de rendimiento) . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 9.06 (bs, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.09 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.96 (dd, J = 4.0, 11.1 Hz, 2H) , 3.37 - 3.31 (m, 3H) , 2.05 (dd, J = 2.3, 12.3 Hz , 2H) , 1.80 (s, 6H) y 1.64 (m, 2H) ppm; LC/MS m/z 496.0 [M+H]+.
Ejemplo 4: Síntesis de 4- [4- [5-amino-6- [3- [4-(metilaminometil ) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4-carboxamida Compuesto 1-13 Etapa 1: 4- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5-il] irazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4 -carbonitrilo (ácido trifluoacético (1)) (18 mg, 0.03002 mmol) se disolvió en metanol (1 mi) y, después, se añadió solución de hidróxido de sodio 1 M (300.2 µ? de 1 M, 0.3002 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas hasta 100 °C por 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío hasta obtener un sólido. El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , las fracciones combinadas después se secaron por congelamiento para producir 4- [4- [5-amino-6- [3- [4- (metilaminometil) fenil] isoxazol-5- il] irazin-2-il] -2-piridil] tetrahidropiran-4 -carboxamida Compuesto 1-13 como un sólido amarillo (6 mg, 31.37 %) . ¾ NMR (400.0 MHz, DMSO-dg) d 2.2 - 2.25 (m, 2H) , 2.45 - 2.5 (m, 2H) , 2.65 - 2.7 (m, 3H) , 3.6 - 3.75 (m, 4H) , 4.28 - 4.33 (m, 2H) , 7.18 - 7.2 (m, 1H), 7.27 - 7.3 (m, 1H) , 7.35 - 7.39 (m, 1H) , 7.7 (d, 2H) , 7.85 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.1 (s, 1H) , 8.18 (d, 2H) , 8.7 (d, 1H) , 8.88 (br s, 2H) , 9.05 (s, 1H) ; LC/MS m/z 486.2 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente en el Ejemplo 3 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il] -2- piridil] -2-metil-propanamida Compuesto 1-45 Ejemplo 5: Síntesis de 3- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5- il) pirazin-2-il] -2-piridil] -l-metil-piperidina-3-carbonitrilo Compuesto 1-37 Etapa 1: Se añadió yodometano (17.09 mg, 7.496 µ?, 0.1204 mmol) en una solución agitada de 3- [4- [5-amino-6- (3- fenilisoxazol-5-il) irazin-2-il] -2-piridil] piperidina-3 -carbonitrilo (51 mg, 0.1204 mmol) y trietilamina (30.46 mg, 41.96 µ?, 0.3010 mmol) en cloroformo (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 23 horas. Se añadió otra porción de yodometano (213.6 mg, 93.68 µ? , 1.505 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 5.5 horas. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se redisolvió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 µ?, columna de 100 Á, gradiente 0 % -100 % B (solvente A: formiato de amonio 10 mM en agua; solvente B: formiato de amonio 10 mM en 1:1 MeOH: CH 3 CN) durante 14 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones relevantes se concentraron al vacio y se dividieron entre diclorometano/bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se secó por congelamiento para producir 3- [4- [5-amino-6- (3 -fenilisoxazol-5 - il ) irazin- 2 - il] -2-piridil] -l-metil-piperidina-3-carbonitrilo Compuesto 1-37 como un sólido color amarillo (:14.1 mg, 27 % de rendimiento). XH NM (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.96 - 1.71 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.21 - 2.19 (m, 1H) , 2.68 (br d, 1H) , 2.75 (br d, 1H) , 3.22 - 3.20 (m, 1H) , 7.21 (br s, 2H) , 7.51 - 7.44 (m, 3H) , 7.68 (s, 1H) , 7.94 - 7.91 (m, 2H) , 8.00 (dd, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) y 8.93 (s, 1H) LC/MS m/z 438.2 [M+H]+.
Ejemplo 6: Síntesis de 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5- il)pirazin-2-il] -2-piridil] -N- (2-hidroxietil) -2-metil- propanamida Compuesto 1-46 Etapa 1: Se añadió 2- [4- [5-amino-6- (3- fenilisoxazol-5-il) irazin-2-il] -2-piridil] -2-metil- propanonitrilo (90 mg, 0.2353 mmol) en metanol (3 mi) seguido por la adición de hidróxido de sodio 1 M (705.9 µ? de 1 M, 0.7059 mmol) . La mezcla se calentó en el microondas por 90 minutos a 110 °C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (x 1) . La capa acuosa se acidificó ha'sta pH3 con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 1) . La capa orgánica extraída se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío para producir ácido 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il) pirazin- 2-il] -2-piridil] -2-metil-propanoico como un sólido blanco (40 mg, 42 %) LC/MS m/z 401.1 [M+H] + .
Etapa 2 : Se añadió tetrafluoroborato de (benzotriazol-l-iloxi-dimetilamino-metilen) -dimetil -amonio (10.40 mg, 0.03239 mmol) en una solución agitada de ácido 2- [4- [5-amino-6- (3 - fenilisoxazol-5 - il) pirazin-2- il] -2-piridil] - 2 -metil-propanoico (13 mg, 0.03239 mmol), diisopropil etilamina (5.442 mg, 7.334 µ?, 0.04211 mmol) y 2 -aminoetanol (9.895 mg, 9.778 µ?, 0.1620 mmol) en diclorometano (15 mi) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo/salmuera . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 1) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 1) . Después, los extractos orgánicos se secaron sobre gS04 , se filtraron y concentraron al vacío. El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , después, las fracciones combinadas se secaron por congelamiento para producir 2- [4- [5-amino-6- (3-fenilisoxazol-5-il) pirazin-2-il] -: 2-piridil] -N- (2-hidroxietil) -2-metil-propanamida Compuesto I- 46 como un sólido color amarillo (4 mg, 21.67 %) . 1H NMR (400.0 MHz, MeOD) d 1.8 (s, 6H) , 3.4 (t, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 7.53 - 7.57 (m, 3H) , 7.62 (s, 1H) , 8.0 - 8.05 (m, 2H) , 8.42 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.7 (d, 1H) , 9.03 (s, 1H) ; LC/MS m/z 445.1 [M+H] + .
El siguiente compuesto se preparó con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente 2- [4- [5-amino-6- (3 -fenilisoxazol-5 - il) pirazin-2 -il] -2-piridil] -1-(azetidin-l-il) -2-metil-propan-l-ona Compuesto 1-47 XH NMR (400.0 MHz, MeOD) d 1.7 (6H, s) , 1.9 - 1.95 (2H, m) , 3.7 -3.75 (2H, m) , 3.85 - 3.9 (2H, m) , 7.55 - 7.58 (3H, m) , 7.67 (1H, s) , 8.05 - 8.1 (2H, m) , 8.35 - 8.4 (2H, m) , 8.68 (1H, d) , 9.1 (1H, s) . LC/MS m/z 441.2 [M+H] + .
El Esquema B representa métodos generales para preparar compuestos de las Fórmulas I-C y I-D, en donde el Anillo A es oxadiazol.' El Compuesto B-i, preferentemente, el éster de metilo, se hace reaccionar con hidrazina para formar la acil hidrazida B-ii. A partir de los intermediarios de la Fórmula B-ii y un ácido benzoico sustituido apropiadamente se obtiene la carbohidrazida acoplada correspondiente B-iii con el uso de una base. La ciclización de los intermediarios de la Fórmula B-iii puede obtenerse con el uso de reactivos tales como, pero sin limitarse a, PPh3Br2/ P0C13 o T3P® para producir el 1 , 3 , 4-oxadiazol correspondiente B-iv. El sistema de anillos de piridina se introduce en la posición 5 del núcleo de aminopirazina , en condiciones de acoplamiento mediado por metales, que incluyen, pero no se limitan a, acoplamiento de Suzuki de B-iv con un ácido/éster borónico para proporcionar compuestos de la Fórmula I-C de esta invención en los cuales el Anillo A es oxadiazol .
En una secuencia ligeramente diferente, los intermediarios de la Fórmula B-ii reaccionan con reactivos de acoplamiento apropiados (por ejemplo, ácido/éster borónico) con el uso de condiciones de acoplamiento mediado por metales descritas anteriormente para formar intermediarios de las Fórmulas B-vi. A partir de los intermediarios de la Fórmula B-vi y un ácido benzoico sustituido apropiadamente se obtiene la carbohidrazida acoplada correspondiente B-vii con el uso de una base. La ciclización de los intermediarios de la Fórmula B-vii puede obtenerse con el uso de reactivos tales como, pero sin limitarse a, PPh3Br2, P0C13 o T3P® para producir el 1 , 3 , 4 -oxadiazol I-C correspondiente de esta invención en el cual el Anillo A es oxadiazol.
Los intermediarios de la Fórmula B-iv pueden protegerse con un grupo de protección de amina PG adecuado tal como, pero sin limitarse a, BOC ( terc-butoxicarbonilo) , para producir intermediarios de la Fórmula B-v. Después, los intermediarios de la Fórmula B-v pueden experimentar condiciones de acoplamiento mediado por metales tal como se describió anteriormente con el ácido/éster piridin borónico para producir intermediarios de la Fórmula B-viii. La eliminación del grupo o grupos de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula B-viii se produce en condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con HCl o TFA (en el caso de un grupo de protección BOC) para proporcionar compuestos de la Fórmula I-C de esta invención en los cuales el Anillo A es oxadiazol.
En una secuencia ligeramente diferente, los intermediarios de la Fórmula B-ii reaccionan con un ácido benzoico sustituido apropiadamente que se funcionaliza con el grupo saliente apropiado (X) para producir la carbohidrazida acoplada B-ix correspondiente con el uso de una base. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, mesilatos o triflatos. La ciclización de los intermediarios de la Fórmula B-ix puede obtenerse con el uso de reactivos tales como, pero sin limitarse a, PPh3Br2, P0C13 o T3P® para producir el 1, 3 , 4-oxadiazol correspondiente B-x. Después, los intermediarios de la Fórmula B-x se protegen con un grupo de protección de amina PG adecuado tal como, pero sin limitarse a, BOC, para producir intermediarios de la Fórmula B-xi. Después, los intermediarios de la Fórmula B-xi pueden experimentar condiciones de acoplamiento mediado por metales tal como se describió anteriormente con el ácido/éster piridin borónico para producir intermediarios de la Fórmula B-xv. El intermediario de oxadiazol B-xv se puede funcionalizar aun más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG, para formar intermediarios de la Fórmula B-xvi. La eliminación del grupo o los grupos de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula B-xvi se puede producir en condiciones estándar descritas anteriormente para proporcionar compuestos de la Fórmula I-D de esta invención en donde el Anillo A es oxadiazol .
Los intermediarios de oxadiazol B-x y B-xi se pueden funcionalizar aun más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para formar intermediarios de la Fórmula B-xii y B-xiv respectivamente. Después, el intermediario B-xii se protege con un grupo de protección de amina PG adecuado, tal como, pero sin limitarse a BOC, para producir intermediarios de la Fórmula B-xiv. Después, los intermediarios de la Fórmula B-xiv pueden experimentar condiciones de acoplamiento mediado por metales tal como se describió anteriormente con el ácido/éster piridin borónico para producir intermediarios de la Fórmula B-xvi. En una secuencia ligeramente diferente, la eliminación del grupo o los grupos de protección de amina PG de los intermediarios de la Fórmula B-xiv se puede producir en las condiciones estándar descritas anteriormente para proporcionar intermediarios de la Fórmula B-xii. Después, los intermediarios de la Fórmula B-xii pueden experimentar condiciones de acoplamiento mediado por metales tal como se describió anteriormente con el ácido/éster piridin borónico apropiado para producir compuestos de la Fórmula I-D de esta invención en los cuales el Anillo A es oxadiazol .
Después, en una secuencia ligeramente diferente, los intermediarios de la Fórmula B-x pueden experimentar condiciones de acoplamiento mediado por metales tal como se describió anteriormente con el ácido/éster piridin borónico apropiado para producir intermediarios de la Fórmula B-xiii. Después, el intermediario de oxadiazol B-xiii se puede funcionalizar aun más a través del desplazamiento nucleofílico del grupo saliente (X) con la amina HNR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) para proporcionar compuestos de la Fórmula I-D de esta invención en los cuales el Anillo A es oxadiazol.
Las preparaciones 9 - 17 y el Ejemplo 7 se refieren al Esquema B Preparación 9. Síntesis de 3 -amino-6 -bromopirazina-2 -carbohidrazida Etapa 1: En una suspensión de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metilo (2.5 g, 10.8 mmol) en etanol (50 mi) se añadió hidrato de hidrazina (3.2 g, 3 mi, 64.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 1.5 horas para formar un sólido amarillo espeso. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mi) y etanol (40 mi) . El sólido se secó al vacío para producir 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbohidrazida (2.7 g, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 4.53 (d, J = 3.5 Hz, 2H) , 7.62 (s, 2H) , 8.31 (s, 1H) y 9.78 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 233.1 [M+H] + Preparación 10. Síntesis de terc-butil N- [ [4- [5- (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il) -1,3 , 4-oxadiazol-2 -il] fenil] metil] -N-meti1-carbamato Etapa 1: Se suspendió 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbohidrazida (12.91 g, 55.64 mmol) , ácido 4- [[tercbutoxicarbonil (metil) amino] metil] benzoico (14.76 g, 55.64 mmol) y trietilamina (12.39 g, 17.07 mi, 122.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (200 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió más 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbohidrazida (3 g, 12.93 mmol) y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayor parte de la N, N-dimetilformamida . Después, el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada seguida de un lavado con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido amarillo pegajoso. El sólido se trituró con acetato de etilo para producir un sólido color beige (es la materia prima de hidrazida) , los licores crudos originales se concentraron y purificaron por cromatografía en columna (ISCO Companion XL, columna de oro de 330 g) , se cargaron secos y se eluyeron con 30 a 70 % de acetato de etilo/éter de petróleo para producir una goma amarilla pegajosa. Después, esta goma se cristalizó a partir de éter de petróleo para producir 4- (2- (3-amino-6-bromopirazina-2-carbonil) hidrazinacarbonil) bencil (metil) carbamato de terc-butilocomo un polvo amarillo (14.16 g, 53 % de rendimiento) . "iH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 1.16 - 1.20 (m, 1H) , 1.38 - 1.45 (br d, 9H) , 2.80 (br s, 3H) , 4.02 - 4.04 (m, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.69 (br s, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 8.44 (s, 1H) ppm.
Etapa 2: N- [ [4- [ [ (3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbonil) amino] carbamoil] fenil] metil] -N-metil-carbamato de tere-butilo (7.66 g, 15.98 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (114.9 mi) y se enfrió en un baño de hielo y se colocó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (6.196 g. 8.350 mi, 47.94 mmol) por medio de una jeringa seguido de dibromo (trifenil) fosforano (8.767 g, 20.77 mmol) en porciones. La mezcla de reacción comenzó a precipitarse, se agitó por 45 minutos en un baño de hielo y se aisló el producto precipitado por filtración como un polvo beige (4.5 g) . Después, este material se proceso por ultrasonido, se trituró en acetonitrilo, se filtró y se secó para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. (3.17 g, 40.9 %) . ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.38 - 1.45 (br d, 9H) , 2.80 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 7.48 - 7.51 (br s, 2H) , 7.80 (br s, 2H) , 8.10 - 8.20 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 463.1, 464.2 [M+H] + .
Preparación 11. Síntesis de 6- [ [ [3-amino-6- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] irazina-2-carbonil] amino] carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de tere-butilo Etapa 1: 2- (4 -yodo-2 -piridil ) -2-metil-propanonitrilo (100 mg, 0.3675 mmol), PdCl2(PCy3)2 (20.87 mg, 0.02827 mmol), 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) -1 , 3 , 2 -dioxaborolano (96.90 mg, 0.3816 mmol), acetato de potasio (83.23 mg, 0.8481 mmol) en 1,4-dioxano (1.615 mi). La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno, después, se calentó a 110 °C por 4 horas. Se añadió 3-amino-6 -bromo-pirazina-2-carbohidrazida (65.60 mg, 0.2827 mmol), carbonato de potasio (136.7 mg, 0.9894 mmol), [PdCl2 (dppf) ] . diclorometano (23.09 mg, 0.02827 mmol) y agua (0.89 mi) y la mezcla se calentó a 100 °C por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. El extracto orgánico combinado se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir un aceite. Se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con 5 % de metanol/diclorometano . Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir 3-amino-6- [2- (l-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] irazina-2-carbohidrazida como un sólido color beige (49.5 mg, 57.1 ¾) LC/MS m/z 298.1 [M+H]+.
Etapa 2: Se agitó 3-amino-6- [2- (l-ciano-l-metil-etil ) -4 -piridil] pirazina-2 -carbohidrazida (49.5 mg, 0.1665 mmol) , ácido 2-terc-butoxicarbonil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-6-carboxílico (50.80 mg, 0.1832 mmol), diisopropiletilamina (25.82 mg, 34.80 µ?, 0.1998 mmol) y tetrafluoroborato de (benzotriazol-l-iloxi-dimetilamino-metilen] -dimetilamonio (58.82 mg, 0.1832 mmol) a temperatura ambiente en N, N-dimetil formamida (495.0 µ?) por 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso, después, ácido clorhídrico 0.5 N, seguido de salmuera. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo. (92 mg, 99.27 %) LC/MS m/z 557.2 [M+H] + .
Preparación 12. Síntesis de 6- (5- (3-amino-6- (2- (2- cianopropan-2-il) piridin-4-il) pirazin-2 -il) -1,3, 4-oxadiazol- 2-il) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de terc-butilo Etapa 1: Se suspendió PS-PPh3 (145.6 mg, 0.3042 mmol) en diclorometano (6.269 mi). Se añadió yodo (77.21 mg, 15.66 µ?, 0.3042 mmol) y la mezcla se agitó por 10 minutos antes de añadir trietilamina (63.10 mg, 86.91 µ?, 0.6236 mmol) . Después de 5 minutos se añadió 6- [ [ [3-amino-6- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] pirazina-2- carbonil] amino] carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2- carboxilato de tere-butilo (92 mg, 0.1521 mmol) como una solución en diclorometano (3.919 mi) ; la mezcla se agitó a : temperatura ambiente por 1 hora. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después, la fase orgánica extraída se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se usó en la siguiente etapa tal como estaba. (118.7 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . LC/MS m/z 539.2 [M+H]+.
Preparación 13. Síntesis de N- [ [4- [5- [3-amino-6-.[2- (1-ciano- 1-metil-etil) -4-piridil] irazin-2-il] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il] fenil] metil] -N-metil-carbamato de tere-butilo Etapa 1: En una solución de 2-metil-2- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2-piridil] propano nitrilo (103 mg, 0.3784 mmol) en dioxano (1.133 mi) se añadió N- [ [4- [5- (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il] fenil] metil] -N-metil -carbamato de tere-butilo (174.6 mg, 0.3784 mmol) y la reacción se trató con solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (567.5 µ? de 2 M, 1.135 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno. Después, se añadió Pd(PPh3)4 (43.85 mg, 0.03795 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se desgasificó aun más con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en un microondas a 150 °C por 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuosa. Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con salmuera (x 1) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir un aceite negro. El producto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (199.3 mg, rendimiento supuesto del 100 %) .
Ejemplo 7. Síntesis de 2- [4- [5-amino-6- [5- [4-(metilaminometil) fenil] -1,3, 4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2 -metil-propanonitrilo Compuesto 1-4 Etapa 1: Se disolvió N- [ [4- [5- [3-amino-6- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] irazin-2-il] -1,3, 4-oxadiazol-2-il] fenil]metil] -N-metil-carbamato de tere-butilo (199.3 mg, 0.3785 mmol) en diclorometano (5 mi) seguido de la adición de ácido trifluoacético (500 µ?, exceso) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y, después, se concentró al vacío hasta obtener un aceite. Se formó un azeótropo con diclorometano/metanol . El compuesto se purificó por medio de HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna 100 Á, gradiente 10 % - 95 % B (solvente A: 0.05 % de ácido trifluoacético en agua; solvente B: acetonitrilo) durante 16 minutos a 25 ml/minutos] , después, las fracciones combinadas se secaron por congelamiento para producir 2- [4- [5-amino-6- [5 - [4 - (metilaminometil ) fenil] -1,3, 4 -oxadiazol -2 -il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-4 como un polvo amarillo pálido (sal del ácido mono trifluoacético) (88.6 mg, rendimiento del 43.32 %) . 1H N R (400.0 MHz , DMSO-de) d 1.80 (s, 6H) , 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 3H) , 4.28 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.12 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.91 (s, 2H) y 9.18 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 427.0 [M+H] + .
Los siguientes compuestos se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente en las preparaciones 10 y 13 y en el Ejemplo 7. 1- [4- [5-amino-6- [5- [4- [ (1S) -1-aminoetil] fenil] -1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il] -2-piridil] ciclobutanocarbonitrilo Compuesto 1-43 2- [4- [5-amino-6- [5- [4- [ (1S) -1-aminoetil] fenil] -1,3,4-!oxadiazol-2-il] pirazin-2-il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-44 Los siguientes compuestos se prepararon con el uso de un procedimiento análogo al descrito anteriormente en la Preparación 12 y el Ejemplo 7 2 - [4 - [5 -amino-6- [5- (1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-6 - il ) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il] pirazin-2- il] -2-piridil] -2-metil-propanonitrilo Compuesto 1-52 Preparación 13. Síntesis de 5-bromo-3- [5- [4- (bromometil) fenil] -1,3 , 4-oxadiazol-2-il] pirazin-2 -amina Etapa 1 : Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L con un agitador mecánico, se usó un baño de enfriamiento como contenedor secundario, un embudo de adición, una sonda de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con 3 -amino-6-bromopirazina-2-carbohidrazida (12 g, 51.72 mmol) , ácido 4- (bromometil) benzoico (11.12 g, 51.72 mmol) y acetonitrilo (460 mi, 20 ml/g basado en la masa de los dos reactivos) . Se comenzó a agitar y se registró una temperatura de 21 °C en el recipiente. Después, la suspensión se trató con dibromo (trifenil) fosforano (98.22 g, 232.7 mmol) que se añadió como un sólido en una porción. Se continuó con la agitación de la suspensión a temperatura ambiente por 1 hora. Después, el embudo de adición se cargó con diisopropiletilamina (54 mi, 310.3 mmol) que se añadió neta , en gotas durante 1 hora y ello produjo un exotermo a 30 °C. Se continuó con la agitación de la suspensión marrón claro . resultante a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se filtró al vacío a través de un embudo buchner con frita de vidrio y la torta de filtro se lavó por desplazamiento con acetonitrilo (2 x 150 mi) seguido de hexano (250 mi) . El material se secó aun más bajo vacío para proporcionar el producto 5-bromo-3- (5- (4- (bromometil) fenil) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) pirazin-2 -amina como un sólido color amarillo (16.4 g, 39.89 mmol, 77 % de rendimiento). ?? NM (400.0 MHz, DMSO-d6) d 4.82 (s, 2H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.45 (s, 1H) Preparación 14. Síntesis de N- [5 -bromo- 3- [5- [4- (bromometil) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il] -N-tercbutoxi carbonil-carbamato de tere-butilo Etapa 1: En una mezcla de 5-bromo-3- [5- [3-(bromómetil ) fenil] -1,3, 4 -oxadiazol-2 - il] pirazin-2 -amina (1.0 g, 2.43 mmol) y dimetilaminopiridina (30 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (31 mi) se añadió dicarbonato de di- ere-butilo (2.2 g, 2.3 mi , 9.73 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 3 horas, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y cloruro de hidrógeno 1 M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato acuosa saturada y salmuera. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice cargada con diclorometano y se eluyó con 0 a 10 % de acetato de etilo/hexanos . Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir N- [5-bromo-3- [5- [3- (bromometil ) fenil] -1,3, 4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-il] -Nterc-butoxicarbonil -carbamato de tere-butilo (0.7 g, 45 %) como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 1.29 (s, 18H) , 4.88 (s, 2H) , 7.68 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) y 9.7 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ; LC/MS m/z 512.5, 412.3 [M+H]+.
Preparación 15. Síntesis de 5 -bromo-3 - [5 - [ - (metilaminometil ) fenil] -1,3, -oxadiazol -2 - il] pirazin-2 -amina Etapa 1: Se suspendió 5-bromo-3- [5- [4- (bromometil ) fenil] -1,3, 4 -oxadiazol-2 - il] pirazin-2 -amina (100 mg, 0.2433 mmol) y carbonato de sodio (77.36 mg, 0.7299 mmol) y se trató con metanamina (182.5 µ? de 2 M, 0.3650 mmol). La reacción se calentó a 60 °C por 10 minutos. ;Después, se añadió el exceso remanente de metanamina (425.8 µ? de 2 ?( 0.8515 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C por otros 10 minutos. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para producir 5-bromo-3- [5- [4- (metilaminometil) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (75 mg, 0.2076 mmol, 85.34 %) como un sólido color amarillo. LC/MS m/z 362.3 [M+H]+.
Preparación 16. Síntesis de N- [ [4 - [5 - [3 - [bis ( fcerc-butoxicarbonil ) amino] -6-bromo-pirazin-2-il3 -1,3, 4-oxadiazol-2 - il] fenil] metil] -N-metil-carbamato de tejrc-butilo Etapa 1: Se añadió terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonilo (2.115 g, 2.226 mi, 9.690 mmol) en una solución agitada de 5-bromo-3- [5- [4- (metilaminometil) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il] pirazin-2-amina (700 mg, 1.938 mmol) y N, N-dimetilpiridin-4-amina (23.68 mg, 0.1938 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20.00 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a esta temperatura por 2 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g) se cargó en diclorometano y se eluyó con 0 a 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacio para producir el producto del subtítulo como un sólido blancuzco (679 mg, 53 % de rendimiento). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.13 (S, 18H) , 1.21 - 1.30 (2 x s, 9H) , 2.68 (s, 3H) , 4.34 (s, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) y 9.00 (s, 1H) ppm.
Los compuestos 1-54 a 1-134 pueden prepararse de conformidad con los métodos descritos en el Esquema A (para isoxazoles) o el Esquema B (oxadiazoles) .
ESQUEMA DE REACCION C El Esquema C representa métodos generales para la preparación de intermediarios de las Fórmulas C-viii y C-ix de esta invención en las cuales el parámetro Z de la reivindicación es un nitrilo y una amida, respectivamente. El Compuesto C-i se hace reaccionar con un alquil nitrilo en condiciones de acoplamiento con el uso de una base, tal como, pero sin limitarse a, NaHMDS para producir intermediarios de las Fórmulas C-ii, C-iii o C-iv. En las condiciones básicas, C-ii se puede funcionalizar aún más en C-iii o C-iv. Además, en las condiciones básicas, C-iii se puede funcionalizar aún más en C-iv. Los intermediarios de las Fórmulas C-ii, C-iii y C-iv se convierten en el ácido/éster borónico correspondiente C-viii con el uso de condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tal como, pero sin limitarse a, el tratamiento con bis (pinacolato) diboro, catalizador de Pd y una base.
Los intermediarios de las Fórmulas C-ii, C-iii y C-iv pueden exponerse, además, a hidrólisis en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, NaOH para producir un intermediario ácido de la Fórmula C-v. Los intermediarios de la Fórmula C-v se hacen reaccionar con una amina NHR3R4 (R3/R4 puede ser, pero no se limita a, alquilo, H o PG) con el uso de condiciones de acoplamiento de amida estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con TBTU y una base para proporcionar intermediarios de la Fórmula C-vi. Después, los intermediarios de la Fórmula C-vi se convierten al !ácido/éster borónico correspondiente C-ix con el uso de las condiciones estándar descritas anteriormente.
: En una secuencia ligeramente diferente, los intermediarios de las Fórmulas C-ii, C-iii y C-iv se pueden exponer a aminólisis en presencia de una amina para proporcionar intermediarios de la Fórmula C-vii . Después, los intermediarios de la Fórmula C-vii se pueden convertir al ácido/éster borónico correspondiente C-ix con el uso de las condiciones estándar descritas anteriormente.
Las preparaciones 17 - 22 se refieren al Esquema C Preparación 17. Síntesis de 2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanonitrilo Etapa 1: Se vació un matraz secado en horno y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. El matraz se cargó con 2 -cloro-4 -yodo-piridina (3 g, 12.53 mmol) e isobutironitrilo (865.9 mg, 1.125 mi, 12.53 mmol) en tolueno anhidro (30.00 mi) . La mezcla de reacción se enfrió hasta :0 °C y se trató con bis (trimetilsilil ) azanida en tetrahidrofurano (ion sodio (1)) (12.53 mi de 1 M, 12.53 mmol) en un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g) se cargó en diclorometano y se eluyó con 0 a 30 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido blancuzco (2.22 g, 65 % de rendimiento). ¾ NMR (400.0 MHz, DMS0-d6) d 1.70 (s, 6H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) y 8.31 (d, 1H) ppm; LC/MS m/z 273.0 [M+H] + Preparación 17-1. Síntesis de 2- (3-fluoro-4-yodopiridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo Etapa 1 : Se añadió lentamente [bis (trimetilsilil) amino] sodio (32.46 mi de 1 M, 32.46 mmol) en una solución de 2-cloro-3-fluoro-piridina (4270 mg, 32.46 mmol) y 2-metilpropanonitrilo (2.243 g, 2.913 mi, 32.46 mmol) en tolueno (100 mi) a 0 C . La mezcla se agitó 1 hora a 0 C y, después, se enfrió con una solución acuosa saturada de NH4C1. Las capas se separaron y el extracto rgánico se secó y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (PE/EtOAc 9/1 a l/l) para producir un aceite amarillo pálido.
Etapa 2: Se añadió (diisopropilamino) litio (670 µ? de 1 M, 0.67 mmol) en una solución de 2 - ( 3 - f luoro - 2 -piridil ) -2 -met i 1 -propanoni tri lo (100 mg, 0.6091 mmol) en THF (3 mi) a -78 C. La mezcla se agitó por 2 h a -78C y, después, se añadió una solución de THF (1 mi) de 12 (170.1 mg, 34.50 µ? , 0.6700 mmol) . Al final de la adición, la decoloración era total. Se añadió una solución saturada de NH4C1 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se dividió entre DCM y agua y el extracto orgánico combinado se secó (MgS04) y concentró al vacío para producir un aceite que se purificó por cromatografía en sílice (PE/EtOAc 9/1 a l/l). El producto del título se obtuvo como un polvo blanco. El producto del título se puede usar en la preparación de los compuestos I-138 y 1-139.
Preparación 18. Síntesis de 2-etil-2- (4-yodo-2-piridil ) butanonitrilo : Etapa 1: Se añadió 2-(4-yodo-2- piridil) butanonitrilo crudo (270 mg, 0.9923 mmol) en una solución de yodoetano (309.6 mg, 158.8 µ? , 1.985 mmol) y bis (trimetilsilil) azanida (ion sodio (1)) (992.3 µ? de 1 M, 0.9923 mmol) en tolueno (2 mi) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C por 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano (x3) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04< se filtraron y concentraron al vacío. (297.8 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . LC/MS m/z 301.02 [M+H] + Preparación 19. Síntesis de 2 -metil-2 - [4 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -2-piridil] propanonitrilo Etapa 1: Se disolvió 2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanonitrilo (78.88 mg, 0.2899 mmol) en dioxano (1 mi) y se añadió bis (pinacolato) diboro (36.82 mg, 0.1450 mmol) y acetato de potasio (28.45 mg, 0.2899 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno, después, se añadió [PdCl2 (dppf )]. diclorometano (7.864 mg, 0.009630 mmol) y la reacción se calentó hasta 90 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó en la siguiente etapa en el estado en que estaba. (78.90 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . LC/MS m/z 272.99 [M+H]+ Preparación 20. Síntesis de 2-metil-2 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -2-piridil] propanonitrilo Etapa 1: Se disolvió 2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanonitrilo (1.8 g, 6.616 mmol) en metanol (20.00 mi) seguido de la adición de hidróxido de sodio 1 M acuoso (33.08 mi De 1 M, 33.08 mmol) . La mezcla se calentó en el microondas a 100 °C por 2 horas. La mezcla se diluyó con :acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se acidificó lentamente con ácido clorhídrico 1 M hasta pH3 y se extrajo con acetato de etilo (x 2) . La capa orgánica se separó, se lavó con una pequeña cantidad de salmuera, se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido. (600 mg, 31.15 %) . LC/MS m/z 292.1 [M+H] + .
Preparación 21. Síntesis de 4- [2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanoil] piperazina-l-carboxilato de terc-butilo Etapa 1: Se añadió ácido 2- (4 -yodo-2 -piridil ) -2-metil-propanoico (100 mg, 0.3435 mmol) en diclorometano (5 mi) seguido de la adición de tetrafluoróborato de [benzotriazol-l-iloxi (dimetilamino) metilen] -dimetil -amonio (110.3 mg, 0.3435 mmol), diisopropil etil amina (88.79 mg, 119.7 µ? , 0.6870 mmol) y piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (83.18 mg, 0.4466 mmol) . Se añadió una cantidad de N, iV-dimetilformamida (1 mi) para facilitar la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (x 2) . La capa orgánica extraída se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío hasta obtener un sólido. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g) , se cargó con diclorometano y se eluyó con 100 % de éter dietílico. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido blancuzco (90 mg, rendimiento del 57.03 %) .
LC/MS m/z 460.1 [M+H] + Se prepararon los siguientes intermediarios de yodopiridina con el uso de procedimientos análogos al descrito anteriormente y, después, se convirtieron a los boronatos respectivos in situ con el uso de la Preparación 22 N- [3- [ [2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanoil] amino] ropil] carbamato de tere-butilo LC/MS m/z 448.20 [M+H] + . 2- (4 -yodo-2 -piridil ) -N- (2-metoxietil ) -2 -metil -propanamida LC/MS m/z 349.0 [M+H] + . 2- (4 -yodo-2 -piridil ) -2-metil-N- (2 -morfolinoetil) propanamida LC/MS m/z 404.1 [M+H] + .
Preparación 22. Síntesis de 4- (2-metil-2- (4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) piridin-2-il) propanoil) piperazina- 1-carboxilato de tere-butilo Etapa 1: Se disolvió 4- [2- (4-yodo-2-piridil) -2-metil-propanoil] piperazina-l-carboxilato de tere-butilo (100 rag, 0.2177 mmol) en dioxano (1.369 mi) seguido de la adición de bis (pinacolato) diboro (110.6 mg, 0.4354 mmol) y acetato de potasio (64.10 mg, 0.6531 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con ciclos de 5 x de vacío/nitrógeno y, después, [PdCl2 (dppf ) ] . diclorometano (35.56 mg, 0.04354 mmol) . La mezcla se calentó a 85 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó en la siguiente etapa en el estado en que estaba. (100 mg, rendimiento supuesto del 100 %) .
ESQUEMA D El Esquema D representa un método general para preparar intermediarios de la Fórmula D-vi en los cuales Z es una sulfona. Los compuestos D-i disponibles comercialmente se procesan por bromación en presencia de reactivos halogenantes tales como, pero sin limitarse a, NBS para producir intermediarios de la Fórmula D-ii. Los intermediarios de la : Fórmula D-ii se hacen reaccionar con un tiolato de sodio apropiado para formar sulfuros de la Fórmula D-iii. La reacción posterior de los intermediarios de la Fórmula D-iii se realiza con un reactivo oxidante tal como, pero sin limitarse a, raCPBA para proporcionar intermediarios de la Fórmula D-iv. Después, los intermediarios de la Fórmula D-iv se alquilan en presencia del haluro de alquilo y NaHMDS para producir intermediarios de la Fórmula D-v. Los intermediarios de la Fórmula D-v se convierten al ácido/éster borónico D-vi correspondiente con el uso de condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, tratamiento con bis (pinacolato) diboro, catalizador de Pd y base.
Las preparaciones 23 - 27 se refieren al Esquema D Preparación 23. Síntesis de -bromo-2 - (bromometil) piridina Etapa 1: Se añadió -bromo-2 -metil-piridina (5 g, 29.07 mmol) , 2- [ (E) - (1-ciano-l-metil-etil) azo] -2-metil- propanonitrilo (954.7 mg, 5.814 mmol) y N-bromosuccinimida (7.244 g, 40.70 mmol) en fluobenceno (8 mi) y la mezcla se : calentó hasta 90 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con 50 % de éter diet ílico/éter de : petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo crudo (7.294 g, rendimiento supuesto del 100 %) . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 4.52 (s, 2H) , 7.42 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) y 8.42 (d, 1H) ppm.
Preparación 24. Síntesis de 4-bromo-2-(metilsulfanilmetil) piridina Etapa 1: Se disolvió 4 -bromo-2- (bromometil) piridina cruda en N, 2\J-dimetilformamida (3.000 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo seguido de la adición en porciones de metilsulfanilsodio (2.037 g, 29.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04 y se concentró, al vacío hasta obtener un sólido. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice cargada con diclorometano y se eluyó con 50 % de éter dietílico/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo (0.8 g, 12.6 %) . XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 7.4 (d, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 8.4 (d, 1H) ; LC/MS m/z 220.1 [M+H] + .
Preparación 25. Síntesis de 4-bromo-2-(metilsulfonilmetil) piridina Etapa 1: Se disolvió 4-bromo-2- (metilsulfanilmetil ) piridina (0.8000 g, 3.668 mmol) en diclorometano (30 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.799 g, 9.904 mmol) en porciones durante 20 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 minutos y se dejó calentar hasta temperatura ambiente por otros 30 minutos. La mezcla se lavó con una mezcla 50:50 de tiosulfito de sodio/bicarbonato de sodio. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío hasta obtener un sólido. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice cargada con diclorometano y se eluyó con 40 a 60 % de éter dietílico/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido (0.8 g, 87.2 %) ¾ NMR (400.0 MHz , CDC13) d 3.00 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) ; LC/MS m/z 251.9 [M+H] + .
Preparación 26. Síntesis de 4-bromo-2- (metilsulfonilmetil) piridina Etapa 1: Se disolvió 4-bromo-2- (metilsulfonilmetil ) piridina (550 mg, 2.199 mmol) en tetrahidrofurano (9.999 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió [bis (trimetilsilil ) amino] sodio (4.398 mi de 1 M, 4.398 mmol) en gotas durante 5 minutos. Después, se añadió yodometano (936.4 mg, 410.7 µ? , 6.597 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, después, se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir un sólido. El producto se purificó por cromatogra ía en columna de gel de sílice cargada con diclorometano y se eluyó con 40 a 60 % de éter dietílico/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo (250 mg, 40.87 %) R NMR (400.0 MHz , CDCl3) d 3.00 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 8.48 [ (d, 1H) ; LC/MS m/z 251.9 [M+H] + .
Preparación 27. Síntesis de 4-bromo-2- (metilsulfonilmetil) piridina Etapa 1: Se disolvió 4-bromo-2- (1-metil-l-metilsulfonil-etil) piridina (100 mg, 0.3595 mmol) en dioxano (2.26 mi) seguido de la adición de bis (pinacolato) diboro (182.4 mg, 0.7183 mmol), [PdCl2 (dppf) ] . diclorometano (58.66 mg, 0.07183 mmol) y acetato de potasio (105.7 mg, 1.077 mmol) . Después, la mezcla se calentó a 100 °C por 3 horas. Se usó en la siguiente etapa tal como estaba. .(116.9 mg, rendimiento supuesto del 100 %) .
Los siguientes boronatos se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito anteriormente. 4- ( (2- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) propan-2il) sulfonil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo LC/MS m/z 413.10 [M+H] + .
El Esquema E representa un método general para preparar intermediarios de la Fórmula E-vi. Los intermediarios de bromo de la Fórmula E-i disponibles comercialmente se procesan por carbonilación con el uso de condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con gas de monóxido de carbono, bajo catálisis con paladio en presencia de una base para formar intermediarios de la Fórmula E-ii. Después, los intermediarios de la Fórmula E-ii se reducen con el uso de condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con hidruro de litio y aluminio para producir intermediarios de la Fórmula E-iii. Después, los intermediarios de la Fórmula E-iii se oxidan hasta el aldehido correspondiente con el uso de condiciones estándar conocidas para aquellos con experiencia en la técnica tales como, pero sin limitarse a, el tratamiento con dióxido de manganeso, peryodano de Dess-martin o TPAP para producir intermediarios de la Fórmula E-iv. La reacción de los intermediarios de la Fórmula E-iv con hidroxilamina produce intermediarios de oxima de la Fórmula E-v. La reacción de los intermediarios de oxima de la Fórmula E-v con NCS produce intermediarios de la Fórmula E-vi.
Las preparaciones 28 -32 se refieren al Esquema E Preparación 28. Síntesis de 2-(4- |metoxicarbonilfenil)piperazina-l,4-dicarboxilato de di tere butilo Etapa 1: Se burbujeó monóxido de carbono (g) a través de una mezcla de reacción que contenía trietilamina : (687.9 mg, 947.5 µ? , 6.798 mmol), 2 - (4 -bromofenil ) piperazina-' 1 , 4 -dicarboxilato de di-terc-butilo (1.5 g, 3.399 mmol) y [PdCl2 (dppf) ] . diclorometano (555.2 mg, 0.6798 mmol) en : metanol (45.00 mi) y la mezcla de reacción se selló y calentó a 65 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla celite y el catalizador se lavó con metanol . Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dejar un aceite naranja/rojo. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 80 g) , se cargó seco y se eluyó con 2.5 a 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido blanco. (1.03 g, rendimiento del 72 %) . NMR (400.0 MHz , CDC13) d 1.44 - 1.46 (m, 18H) , 3.01 (br s, 2H) , 3.37 - 3.42 (m, 1H) , 3.93 - 4.00 (m, 5H) , 4.44 (br s, 1H) , 5.30 (br s, 1H) , 7.39 - 7.41 (m, 2H) y 8.02 (d, ,2H) ppm,- TLC (éter de petróleo: acetato de etilo, 4:1 v/v) Rf = 0.23 Preparación 29. Síntesis de 2-[4- ', (hidroximetil) fenil] piperazina-1, 4 -dicarboxilato de di terc- butilo Etapa 1: Se disolvió 2- (4- metoxicarbonilfenil ) piperazina- 1 , 4 -dicarboxilato de di-terc- butilo (1.03 g, 2.449 mmol) en tetrahidrofurano (10.30 mi) y se añadió boranuida de litio (106.7 mg, 4.898 mmol) en porciones. La reacción se calentó a 65 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después, se vertió sobre hielo triturado y mientras se agitaba se añadió ácido clorhídrico 1 M en gotas hasta que no se observó efervescencia. La mezcla se agitó por 1 hora, después, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que la mezcla alcanzó un pH 8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g) , se cargó con diclorometano y se eluyó con 10 a 100 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo como un sólido blanco. (754 mg, rendimiento del 78.4 %) . JH NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.45 - 1.48 (m, 18H) , 2.99 (br s, 2H) , 3.33 - 3.37 (m, 1H) , 3.95 - 3.98 (m, 2H) , 4.45 - 4.48 (m, 1H) , 4.70 (d, 2H) , 5.30 (br s, 1H) y 7.33 -7.35 (m, 4H) ppm; TLC (éter de petróleo : acetato de etilo, 1:1 v/v) Rf = 0.48.
Preparación 30. Síntesis de 2- (4-formilfenil) piperazina- 1, 4-dicarboxilato de di tere-butilo Etapa 1: Se disolvió 2- [4- (hidroximetil) fenil] piperazina- 1,4 -dicarboxilato de di-terc-butilo (750 mg, 1.911 mmol) en diclorometano (12.00 mi) y se añadió dioxomanganeso (1.993 g, 396.5 µ?, 22.93 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. Después de la reacción se realizó TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con diclorometano. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g) , se cargó seco y se eluyó con 5 a 50 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el producto del subtítulo. (699 mg, rendimiento del 94 %) . 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.43 - 1.47 (m, 18H) , 3.01 (br s, 2H) , 3.43 - 3.44 (m, 1H) , 3.98 - 4.01 (m, 2H) , 4.44 (br s, 1H) , 5.32 (br s, 1H) , 7.49 - 7.51 (m, 2H) , 7.87 (d, 2H) y 10.03 (s, 1H) ppm; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo, 11:1 v/v) Rf = 0.61 Preparación 31. Síntesis de 2 - (4 - ( (hidroxiimino) metil ) fenil ) piperazina-1 , 4-dicarboxilato de (E) -di- tere-butilo Etapa 1: Se añadió solución de hidroxilamina al 50 % en agua (236.5 µ? de 50 %p/v, 3.580 mmol) en una solución agitada de 2- (4-formilfenil) piperazina-1, 4- dicarboxilato de di tere-butilo (699 mg, 1.790 mmol) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sumergió en agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío para producir una espuma blanca. Se usó en la siguiente etapa en el estado en que estaba (725.8 mg, rendimiento supuesto del 100 %) .
Las siguientes oximas se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito anteriormente y se convirtieron en cloro-oximas in-situ. 3-metiltiofeno-2-carbaldehído oxima 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-: d6) d 2.36 (s, 3H) , 6.97 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) y 11.79 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 141.90 [M+H]+. 2-metilbenzaldehído oxima 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 2.38 (s, 3H) , 7.29 - 7.19 (m, 3H) , 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) y 11.28 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 135.90 [M+H] + . 2-fluorobenzaldehído oxima ?? NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 7.29 - 7.22 (m, 2H) , 7.47 - 7.42 (m, 1H) , 7.77 - 7.73 (m, 1H) , 8.23 (s, 1H) y 11.61 (s, 1H) ppm F NMR (376.0 MHz , DMSO-d6) d -119.39 ppm LC/MS m/z 139.90 [M+H] + . 4-hidroxibenzaldehído oxima XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 6.80 - 6.76 (m, 2H) , 7.42 - 7.39 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) y 10.84 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 137.90 [M+H]+. ' Tiofeno-2-carbaldehído oxima 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 7.09 (dd, 0.4H), 7.14 (dd, 0.6H), 7.29 (dd, 0.4H), 7.48 (dd, 0.6H), 7.53 (dd, 0.4H), 7.74 (dd, 0.6H), 7.85 (s, 0.6H) , 8.33 (s, 0.4H), 11.16 (s, 0.4H) y 11.87 (s, 0.6H) ppm; LC/MS m/z 127.80 [M+H]+. 2-metoxibenzaldehído oxima XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H) , 6.96 (t, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.40 - 7.35 (m, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 8.29 (s, 1H) y 11.22 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 152.00 [M+H]+. 2-hidroxibenzaldehído oxima 1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d5) d 6.89 - 6.84 (m, 2H) , 7.22 (dt, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) y 11.32 (s, 1H) ppm LC/MS m/z 137.90 [M+H] + . 4- (hidroximetil) benzaldehído oxima H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 4.51 (d, 2H) , 5.25 (t, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 8.12 (s, 1H) y 11.16 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 152.00 [M+H] + . lH-indol-4-carbaldehído oxima XH NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) d 6.88 (t, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.45 - 7.42 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) y 11.31 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 161.00 [M+H] + .
Preparación 32. Síntesis de 2- [4- [ (Z) -C-cloro-N- hidroxicarbonimidoil] fenilj iperazina- 1 , 4 -dicarboxilato de di - tere-butilo Etapa 1: Se añadió N-clorosuccinimida (239.0 mg, 1.790 mmol) en una suspensión agitada de 2- (4- ( (hidroxiimino) metil) fenil ) iperazina- 1 , 4 -dicarboxilato de (£) -di- tere-butilo (725.8 mg, 1.790 mmol) en N,iV-dimetil formamida (10 mi). Después, la reacción se calentó a 55 °C por 1 hora. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x 3) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El compuesto del subtítulo se usó [ directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. (787.5 mg, rendimiento supuesto del 100 %) .
Las siguientes cloro-oximas se prepararon con el uso de procedimientos análogos al descrito anteriormente.
N- [ [4- [ (Z) -C-cloro-N-hidroxi-carbonimidoil] fenil]metil] -N-metil-carbamato de tere-butilo XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.48 (s, 9H) , 2.90 - 2.99 (ra, 3H) , 4.50 (br s, 2H) , 7.25 (br s, 2H) , 7.77 - 7.79 (m, 2H) y 9.50 - 9.54 (br s, 1H) ppm Cloruro de (Z) -N-hidroxibenzimidoil LC/MS m/z 155.90 [M+H]+. Esquema F Preparación 33. Síntesis de N- [1- [4- [ (Z) - C-cloro-iV-hidroxi-carbonimidoil] fenil] -2-fluoro-etil] carbamato de tere-butilo El Esquema F representa la preparación del intermediario F-x, una cloro oxima sustituida con una 4 (a - fluorometil) bencilamina protegida con Boc Etapa 1: Se añadió tetraclorotitanio (16.85 mi de 1 , 16.85 mmol) en diclorometano en una solución de 4- acetilbenzoato de etilo (5.4 g, 28.09 mmol) e isopropilamina (6.644 g, 9.657 mi, 112.4 mmol) en éter dietílico (100 mi) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla bifásica de hidróxido de sodio 0.5 M acuoso y éter dietílico (4:1, 150 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4/K2C03 10:1), se filtraron y concentraron al vacío para producir 4- (1- (isopropilimino) etil) benzoato de etilo como un aceite amarillo pálido (6.7 g, cuantitativa). XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (d, J = 6.3 Hz , 6H) , 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.88 (sept, 1H) , 4.33 (q, J = 7.1 Hz , 2H) y 7.91 - 7.97 (m, 4H) ppm; LC/MS m/z 234.2 [M+H]+.
Etapa 2 : Se agitó vigorosamente una mezcla de N- (bencenosulfonil) -N-fluoro-bencenosulfonamida (2.027 g, 6.429 mmol), carbonato de potasio (592.3 mg, 4.286 mmol) y tamices moleculares 4A (2.6 g) (se secó a 120 °C antes del uso) en acetonitrilo anhidro (15 mi) /N, N-dimetilformamida , (3 mi) en un matraz secado en horno a 0 °C por 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-(l-( isopropilimino) etil) benzoato de etilo (0.5 g, 2.143 mmol) en acetonitrilo (1 mi) en gotas y la reacción se agitó a 0 °C por otras 2 horas. Se añadió un exceso de iV, N-dietiletanamina (2.5 mi, 17.94 mmol) y después de 2 minutos los sólidos se extrajeron por filtración a través de celite y el residuo se lavó con éter dietílico. El filtrado se vertió en hidróxido de sodio 0.5 M y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2), se secaron ( gS04: K2C03, 10:1), se filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo 4- (2-fluoro-l- (isopropilimino) etil) benzoato de etilo se usó directamente en la siguiente etapa. (577.1 mg, rendimiento supuesto del 100 %) . ? NMR (400.0 MHz, DMS0-d6) d 1.08 (d, 3.6H), 1.17 (d, 2.4H), 1.33 (t, 3H) , 3.37 - 3.43 (m, 1H) , 4.33 (q, 2H) , 5.10 (d, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 7.44 - 7.46 (m, 1H) y 7.87 - 8.03 (m, 3H) ppm.
Etapa 3 : Se añadió cloruro de hidrógeno acuoso (100 mi de 2 M, 200.0 mmol) en una solución agitada de 4- (2-fluoro-1- (isopropilimino) etil) benzoato de etilo (7.059 g, 28.09 mmol) en diclorometano (100 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron al vacío. Se purificaron por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 120 g) , se cargaron secos y se eluyeron con 0 a 30 % de acetato de etilo/éter de petróleo para producir 4- (2-fluoroacetil) benzoato de etilo como un sólido color amarillo que se usó sin purificación adicional. (5.2013 g, rendimiento supuesto del 88.08 %) . XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (t, 3H) , 4.36 (q, 2H) , 5.88 (d, 2H) , 8.02 (d, 2H) y 8.10 (d, 2H) ppm; F NMR (376.0 MHz, DMSO-d6) d -127.20 ppm; LC/MS m/z 211.25 [M+H]+.
Etapa 4: Se añadió acetato de amonio (386.2 mg, 330.1 µ? , 5.010 mmol) en una solución agitada de 4- (2-fluoroacetil ) benzoato de etilo (351 mg, 1.670 mmol) en metanol (10 mi ) /diclorometano (5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno por 1.75 horas. Se añadió cianoboranuida de sodio (209.9 mg, 1.640 mi, 3.340 mmol) y la mezcla se agitó por otras 21 horas. Se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la reacción se agitó por 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo crudo 4- (l-amino-2-fluoro-etil ) benzoato de etilo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (331.3 mg, 93.91 %) . LC/MS m/z 212.2 [M+H] + .
Etapa 5: Se añadió dicarbonato de di- ere-butilo (400.9 mg, 422.0 µ? , 1.837 mmol) en una solución agitada de 4- (l-amino-2-fluoro-etil ) benzoato de etilo (352.8 mg, 1.670 mmol) y N, N-dietiletanamina (185.9 mg, 256.1 µ?, 1.837 mmol) en diclorometano (10 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (x 2) y salmuera (x 1) y el extracto orgánico se secó (MgS04) , se filtró y concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 24 g) , se cargó en diclorometano, se eluyó con 0 a 40 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir 4-[l-(terc-butoxicarbonilamino) -2-fluoro-etil] benzoato de etilo como un sólido blanco (166 mg, 32 %) . XH NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (t, 3H) , 1.99 (s, 9H) , 4.32 (q, 2H) , 4.41 - 4.44 (m, 1H) , 4.53 - 4.56 (m, 1H) , 4.90 - 4.99 (m, 1H) , 7.51 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) y 7.94 (d, 1H) ppm; LC/MS m/z 256.2 [M+H]+.
Etapa 6: Se añadió boranuida de litio (208.9 mg, 9.588 mmol) en una solución agitada de 4-[l-(terc-butoxicarbonilamino) -2-fluoro-etil] benzoato de etilo (1.99 g, 6.392 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) y la reacción se calentó hasta 65 °C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después, se vertió sobre ¡hielo triturado mientras se agitaba, se añadió solución de cloruro de hidrógeno 1 M en gotas hasta que no se observó efervescencia. La mezcla se agitó por 1 hora, después, se añadió solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que la mezcla alcanzó un pH 8. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 120 g) , se cargó en diclorometano, se eluyó con 0 a 100 % de acetato de etilo/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y concentraron al vacío para producir N- [2-fluoro-1- [4- (hidroximetil) fenil] etil] carbamato de tere-butilo como un sólido blanco (1.15 g, 67 %) . XH NMR (400.0 MHz , DMS0-d6) d 1.37 (s, 9H) , 4.44 - 4.49 (m, 4H) , 4.80 - 4.89 (m, 1H) , 5.16 (t, 1H) , 7.27 - 7.38 (m, 4H) y 7.65 (d, 1H) ppm; LC/MS m/z 214.0 [M+H] + ! Etapa 7: Se añadió dioxomanganeso (4.455 g, 886.4 µ? , 51.24 mmol) en una solución agitada de N- [2-fluoro-1- [4 - (hidroximetil) fenil] etil] carbamato de tere-butilo (1.15 g, 4.270 mmol) en diclorometano (100 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 65 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para producir N- [2-fluoro-1- (4-formilfenil) etil] carbamato de tere-butilo como un aceite incoloro (930 mg, 82 %) . XH NMR ;(400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H) , 4.43 - 4.46 (m, 1H) , 4.54 - 4.58 (m, 1H) , 4.95 - 5.05 (m, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) y 10.00 (s, 1H) ppm; LC/ S m/z 212.0 [M+H] + .
Etapa 8: Se añadió hidroxilamina (459.6 µ? de 50 %p/v, 6.958 mmol) en una solución agitada de N- [2-fluoro- 1- (4-formilfenil) etil] carbamato de tere-butilo (930 mg, 3.479 mmol) en etanol (100 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sumergió en agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04f se filtraron y concentraron al vacío para producir (2-fluoro-l- (4- ( (hidroxiimino) metil) fenil) etil) carbamato de tere-butilo como un sólido blanco impuro (1058.2 mg, >100 %) . 1H NMR (400.0 MHz , DMSO-d6) 1.37 (s, 9H) , 4.38 - 4.41 (m, 1H) , 4.49 - 4.53 (m, 1H) , 4.83 - 4.92 (m, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.56 (d, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) y 11.24 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 227.0 [M+H]+.
Etapa 9: Se añadió N-clorosuccinimida (464.6 mg, 3.479 mmol) en una solución agitada de (2 -fluoro- 1- (4- ( (hidroxiimino) metil ) fenil) etil) carbamato de tere-butilo :(982.2 mg, 3.479 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi) y la I reacción se calentó hasta 55 °C por 30 minutos. La reacción : se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. ! La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al vacío. El residuo N- [1- [4- [ (Z) -C-cloro-N-hidroxi-carbonimidoil] fenil] -2-fluoro-etil] carbamato de tere-butilo se usó directamente en la etapa de ciclización sin purificación adicional. NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H) , 4.40 - 4.46 (m, 1H) , 4.52 - 4.57 (m, 1H) , 4.89 - 4.94 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.45 - 7.49 (m, 2H) , 7.72 - 7.78 (m, 2H) y 12.41 (s, 1H) ppm; LC/MS m/z 317.0 [M+H] + ESQUEMA G Los compuestos de la Fórmula G-vi se pueden preparar de conformidad con las etapas descritas en el Esquema G. La aminación de reducción entre el Compuesto G-i y una amina (por ejemplo, Y1-NH2) produce el Compuesto G-ii. Las condiciones para la aminación de reducción incluyen, por ejemplo, la combinación del Compuesto G-i con Y1-NH2 en metanol para formar un intermediario de imina que se reduce con NaBH4 para formar el Compuesto G-ii. Después, el Compuesto G-ii se puede proteger con grupos de protección de nitrógeno conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el Compuesto G-ii se puede combinar con (Boc)20 y Et3N en DCM para formar el Compuesto G-iii (en donde PG = Boc) .
El Compuesto G-iii se puede combinar con clorhidrato de hidroxilamina en condiciones de formación de oximas adecuadas para formar el Compuesto G-iv. Las condiciones de formación de oximas adecuadas incluyen un procedimiento de una etapa o un procedimiento de dos etapas. El procedimiento de una etapa comprende agitar 1 equivalente del Compuesto G-iii con 1.1 equivalentes de NH2OH.HCl en una mezcla 10:1 v/v de THF/agua. El procedimiento de dos etapas comprende, primero, desproteger el grupo cetal del Compuesto G-iii en un aldehido en condiciones de desprotección adecuadas y, después, formar una oxima en condiciones de formación de oximas de dos etapas para formar el Compuesto G-iv.
El Compuesto G-iv se puede combinar con la aminopirazina protegida con BOC que se muestra en el Esquema A en condiciones de formación de isoxazol adecuadas para formar el Compuesto G-v. El Compuesto G-iv se transforma y acopla en una cicloadición [3+2] para formar el isoxazol G-v. Esta transformación se puede realizar en un recipiente, pero requiere dos etapas distintas. La primera etapa es una oxidación del grupo funcional oxima en una nitrona o un intermediario similar con el mismo grado de oxidación, por ejemplo, una cloro oxima. Después, esta especie reactiva reacciona con un alquino en una cicloadición [3+2] para formar el aducto de isoxazol.
Por último, el Compuesto G-v experimenta una reacción de acoplamiento con metal para formar el Compuesto G-vi . Por ejemplo, el Compuesto G-v se puede combinar con un ácido borónico en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para formar el compuesto de la Fórmula G-vi.
Ejemplo 8: Síntesis de 2- (4- (5-amino-6- (3- (4- ( (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) metil) fenil) isoxazol -5 - il ) pirazin-2-il) iridin-2-il) -2-metilpropanonitrilo (Compuesto 1-53) Método 1 : En una solución de tetrahidropiran-4 -amina (100 g, 988.7 mmol) en MeOH (3.922 1) se añadió 4- (dietoximetil) benzaldehído (196.1 g, 941.6 mmol) durante 2 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 80 min, hasta completar la formación de aldimina (tal como se observa por NMR) . Se añadió cuidadosamente NaBH4 (44.49 g, 1.176 mol) durante 45 min, se mantuvo la temperatura entre 24 °C y 27 °C por medio de un baño de hielo. Después de 75 min a temperatura ¦ambiente, la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió con NaOH 1 M (1 1). La mezcla de reacción se dividió entre salmuera (2.5 1) y TBDME (4 1 después 2 x 1 1). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 mi) y se concentró al vacío. La mezcla cruda se redisolvió en DCM (2 1) . La fase acuosa se separó, la fase orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (252.99 g, 91 %) .
Método 2 : Una solución de N- [ [ - (dietoximetil ) fenil] metil] tetrahidropiran-4 -amina (252.99 g, 862.3 mmol) y anhídrido de BOC (191.9 g, 202.0 mi, 879.5 mmol) en DCM (2.530 1) se enfrió hasta 3.3 °C. Se añadió Et3N (89.00 g, 122.6 mi, mmol) durante 4 min mientras se mantuvo la temperatura interna menor que 5 °C. El baño se eliminó 45 min después del final de la adición. Y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción se lavó en secuencia con ácido cítrico 0.5 M (1 1), solución de NaHC03 saturada (1 1) y salmuera (1 1). La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y concentró al vacío para producir un aceite incoloro (372.38 g, 110 %) . 1H NMR (400.0 MHz , D SO) ; MS (ES+) Método 3 : Se disolvió N- [ [4- (dietoximetil) fenil] metil] -N-tetrahidropiran-4 -il-carbamato de tere-butilo (372.38 g, 946.3 mmol) en THF (5 1) y agua (500 mi). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (72.34 g, 1.041 mol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre DCM (5 1) y agua. El extracto orgánico combinado se lavó con agua (1 1 x 2) . La fase orgánica se concentró al vacío hasta obtener un volumen de aproximadamente 2 1. La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró al vacío para producir un aceite incoloro pegajoso que se cristalizó al asentarse bajo vacío. (334.42 g, 106 %) . 1H NMR (400.0 MHz , CDC13); MS (ES+) Método 4 : Se disolvió N-[[4-[(E)-jhidroxiiminometil] fenil] metil] -N-tetrahidropiran-4-il- carbamato de tere-butilo (334.13 g, 999.2 mmol) en acetato de isopropilo (3.0 1) (la mezcla se calentó hasta 40 °C para que los sólidos entraran en la solución) . Se añadió N- clorosuccinimida (140.1 g, 1.049 mol) en porciones durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C (temperatura del bloque externo) . Después de 45 min a 55 °C la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y se enjuagaron con acetato de isopropilo (1 1). El extracto orgánico combinado se lavó en secuencia con agua (1.5 1, 5 veces) y salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró al vacío para producir un aceite amarillo viscoso (355.9 g; 96 %) . 1H NMR (400.0 MHz, CDC13); MS (ES+) Método 5 : Se añadió Et3N (76.97 g, 106.0 mi, 760.6 mmol) 'durante 20 minutos en una solución de N- (5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il) -N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (233.0 g, 585.1 mmol) y N- [ [4 - [ (Z) -C-cloro-N-hidroxi- carbonimidoil] fenil] metil] -N-tetrahidropiran-4-il-carbamato de tere-butilo (269.8 g, 731.4 mmol) en DCM (2.330 1) a temperatura ambiente. Durante la adición de trietilamina, el exotermo se estabilizó por medio de enfriamiento de la mezcla en un baño de hielo, después, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción se lavó en secuencia con agua (1.5 1, 3 veces) y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró parcialmente al vacío. Se añadió heptano (1.5 1) y la concentración continuó hasta obtener 547.63 g de un sólido amarillo-naranja.
Se sumergió 542.12 g en ~2 vol (1 1) de acetato de etilo. La mezcla se calentó hasta 74-75 °C internamente y se agitó hasta que todo el sólido ingresó en la solución. Se añadió lentamente heptano (3.2 1) a través de un embudo de adición en la solución caliente mientras se mantenía la temperatura interna en 71 °C a 72 °C. Al final de la adición, :la solución marrón oscuro se sembró con una cantidad de producto recristalizado y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente sin agitación para cristalizar el 0/N. El sólido se eliminó por filtración y se enjuagó con heptano (2 x 250 mi) , después, se secó al vacío para producir 307.38 g del producto del título (72 %) . 1H NMR (400.0 MHz, CDC13); MS (ES+) ss Método 6 : Se suspendió N- [ [4- [5- [3- [bis (terc-butoxicarbonil ) amino] -6-bromo-pirazin-2-il] isoxazol-3-il] fenil] metil] -N-tetrahidropiran-4-il-carbamato de tere-butilo (303 g, 414.7 mmol) y 2-metil- 2 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -2-piridil] propanonitrilo (112.9 g, 414.7 mmol) en MeCN (2 1) y H20 (1 1). Se añadió Na2C03 (414.7 mi de 2 M, 829.4 mmol) seguido de Pd[P(tBu)3]2 (21.19 g, 41.47 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 por 1 h. La mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 70 °C (temperatura del bloque) por 4 h (temperatura interna entre 60 °C y 61 °C) . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (2 1) y agua (500 mi) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (500 mi) , se filtró a través de una almohadilla corta de celite y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 3 1. La solución se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró parcialmente al vacío. Se añadió iPrOH (1.5 1) y el solvente se eliminó al vacío para producir el producto deseado como una espuma marrón clara (405 g) .
Se sumergió 400 g en ~5 vol (2 1) de iPrOH y la mezcla se calentó hasta 80 °C hasta que todo el sólido ingresó en la solución. La solución marrón oscuro se sembró y la mezcla de reacción se dejó que se enfriara lentamente hasta la temperatura ambiente de la noche a la mañana. El sólido se eliminó por filtración y se enjuagó con iPrOH (2 x 250 mi) y éter de petróleo (2x200 mi) . El sólido resultante se suspendió en éter de petróleo (2.5 1), se eliminó por filtración y se secó al vacío. El sólido resultante se disolvió en DCM (2.5 1) y se agitó lentamente por 1 h con 30 g de SPM32 (3 -mercaptopropil-etil sulfuro de sílice) . El sílice se filtró a través de una almohadilla de florisil y se enjuagó con DCM. El procedimiento se repitió dos veces, después, la solución de DCM se concentró al vacío para producir 238.02 g de un sólido amarillo claro.
Método 7 : N- [ [4- [5- [3- [bis (terc-butoxicarbonil) amino] -6- [2- (1-ciano-l-metil-etil) -4-piridil] irazin-2-il] isoxazol-3-il] fenil] metil] -N-tetrahidropiran-4-il-carbamato de tercbutilo (238 g, 299.0 mmol) se disolvió en DCM (2.380 1). Se añadió TFA (500 mi, 6.490 mol) a temperatura ambiente durante 3 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3.5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después, se formó un azeótropo con heptano (2x300 mi). Después, el aceite se suspendió en EtOH abs. ;(2.5 1) y se filtró. El sólido se disolvió en una mezcla de etanol (1.190 1) y agua (1.190 1). Se añadió carbonato de potasio (124.0 g, 897.0 mmol) en agua (357.0 mi) en la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana .
El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua (2.5 1) y se secó a 50 °C al vacío para producir 108.82 g del compuesto del título como un polvo amarillo. (73 %) Ejemplo 9: Ensayo de inhibición de ATR celular: Los compuestos se pueden analizar para determinar su capacidad para inhibir el ATR intracelular con el uso de un ensayo de microscopía por inmunofluorescencia para detectar la fosforilación de la histona del sustrato de ATR H2AX en células tratadas con hidroxiurea. Las células HT29 se colocan en placas a 14,000 células por pocilio en placas de imagen negras de 96 pocilios (BD 353219) en medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % ,(JRH Biosciences 12003) , solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) , y 2 mM de L-glutamina (Sigma G7513) y se dejó adherir de la noche a la mañana a 37 °C en C02 al 5 %. Después, los compuestos se añaden al medio celular desde una concentración final de 25 µ? en diluciones seriales de 3 veces y las células se incuban a 37 °C en C02 al 5 %. Después de 15 min se añade hidroxiurea (Sigma H8627) hasta una concentración final de 2 mM.
Después de 45 min de tratamiento con hidroxiurea, las células se lavan en PBS, se fijan por 10 min en formaldehído al 4 % diluido en PBS (Polysciences Inc 18814), se lavan en Tween-20 al 0.2 % en PBS (amortiguador de lavado) y se permeabilizan por 10 min en Tritón X-100 al 0.5 % en PBS, todo a temperatura ambiente. Después, las células se lavan una vez en amortiguador de lavado y se bloquean por 30 min a temperatura ambiente en suero de cabra al 10 % (Sigma G9023) diluido en amortiguador de lavado (amortiguador de bloque) . Para detectar los niveles de fosforilación de H2AX, las células se incuban por 1 h a temperatura ambiente en anticuerpos primarios (anticuerpo monoclonal de ratón frente a la histona H2AX fosforilada en Serl39; Upstate 05- 636) diluida 1:250 en amortiguador de bloque. Después, las células se lavan cinco veces en amortiguador de lavado antes de la incubación por 1 h a temperatura ambiente en la oscuridad en una mezcla de anticuerpo secundario (anticuerpo conjugado Alexa Fluor 488 anti-ratón de cabra; Invitrogen A11029) y tinción de Hoechst (Invitrogen H3570) ; diluidas 1:500 y 1:5000, respectivamente, en amortiguador de lavado. Después, las células se lavan cinco veces en amortiguador de lavado y, por último, se añade 100 ul de PBS en cada pocilio : antes de tomar las imágenes.
Las células se captan en imágenes para determinar la intensidad de Hoechst y Alexa Fluor 488 con el uso del ] equipo BD Pathway 855 Bioimager y el software Attovision (BD Biosciences, versión 1.6/855) para cuantificar la H2AX Serl39 fosforilada y la tinción de ADN, respectivamente. Después, se calcula el porcentaje de núcleos positivos para la H2AX fosforilada en un montaje de 9 imágenes con una magnificación de 20x para cada pocilio con el uso del software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Versión 2.2.15) . Los núcleos H2AX-positivos fosforilados se definen como regiones de interés positivas a Hoechst que contienen la intensidad de Alexa Fluor 488 a 1.75 veces el promedio de la intensidad de Alexa Fluor 488 en células no tratadas con hidroxiurea. Por último, se gráfica el porcentaje de núcleos H2AX positivos en función de la concentración para cada compuesto y se determinan las IC50 para la inhibición de ATR intracelular con el uso del software Prism (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) .
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden probarse, además, de conformidad con otros métodos conocidos en la técnica (ver, Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensibilizar Agent, Caffeine" : Cáncer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cáncer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); y Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase : family" Methods Mol. Biol . 281:125-41 (2004)).
Ejemplo 10: Ensayo de inhibición de ATR: Los compuestos se analizaron para determinar su capacidad para inhibir la cinasa ATR con el uso de un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de Tris/HCl 50 m (pH 7.5), MgCl2 10 mM y DTT 1 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 10 µ? [?-33?]??? (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) y 800 µ? de péptido objetivo (ASELPASQPQPFSAKKK) .
Los ensayos se realizaron a 25 °C en presencia de ATR de longitud total 5 nM. Se preparó una solución amortiguadora inicial para ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente excepto el ATP y el compuesto de interés para la prueba. Se colocó 13.5 µ? de la solución inicial en una placa de 96 pocilios seguido de la adición de 2 µ? de solución inicial de DMSO que contenía diluciones seriales del compuesto de prueba (típicamente, comienza a partir de una concentración final de 15 µ? con diluciones seriales de 3 veces) por duplicado (concentración final de DMSO: 7 %) . La placa se preincubó por 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por la adición de 15 µ? [?-: 33P]ATP (concentración final de 10 µ?) .
La reacción se detuvo después de 24 horas por la adición de 30 µ? de ácido fosfórico 0.1 M que contenía ATP 2 mM. Se trató previamente una placa de 96 pocilios con filtro de fosfocelulosa de análisis múltiple (Millipore, núm. de cat . MAPHN0B50 ) con 100 µ? de ácido fosfórico 0.2 M antes de la adición de 45 µ? de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 5 x 200 µ? de ácido fosfórico 0.2 M. Después del secado, se añadió 100 µ? de cóctel para escintilación de líquidos Optiphase ' SuperMix' (Perkin Elmer) en el pocilio antes del conteo por escintilación (contador de escintilación de líquidos 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) .
Después de eliminar los valores de fondo promedio para todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad iniciales con el uso del paquete de software (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) .
A continuación se incluye un cuadro que muestra los valores Ki de inhibición de ATR de los compuestos de la descripción. Los compuestos con un valor Ki de = 1 nM se indican por medio de "++++" . Los compuestos con un valor Ki > 5 nM, pero = 1 nM se indican por medio de "+++" . Los compuestos con un valor Ki > 5 nM, pero = 20 nM se indican por medio de "++" . Los compuestos con un valor Ki > 20 nM, pero = 100 nM se indican por medio de "+" .
Datos analíticos de los compuestos y datos de inhibición de ATR Los compuestos 1-1 a 1-139 se sintetizaron de conformidad con los métodos descritos en los esquemas de reacción y ejemplos de la presente descripción.
Ejemplo 11: Ensayo de sensibilización de cisplatino Los compuestos se pueden analizar para determinar su capacidad para sensibilizar las células del , cáncer colorrectal HCT116 al cisplatino con el uso de un ' ensayo de viabilidad celular (MTS) de 96 horas. Las células HCT116 que tienen un defecto en la señalización de ATM al cisplatino (ver, Kim et al.; Oncogene 21:3864 ; (2002) ; ver, además, Takemura et al. ; JBC 281:30814 (2006)) se colocan en placas a 470 células por pocilio en placas de poliestireno de 96 pocilios (Costar 3596) en 150 µ? de medio 5A de cCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (JRH Biosciences 12003), solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejan adherir de la noche a la mañana a 37 °C en C02 al 5 %. Después, los compuestos y el cisplatino se añaden simultáneamente en el medio celular en diluciones seriales de 2 veces a partir de una concentración final superior de 10 µ? como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 µ? y, después, las células se incuban a 37 °C en C02 al 5 %. Después de 96 h, se añade 40 µ? de reactivo MTS (Promega G358a) en cada pocilio y las células se incuban por 1 h a 37 °C en C02 al 5 % . Por último, se mide la absorbancia a 490 nm con el uso de un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se puede reportar la concentración del compuesto necesaria para reducir la IC50 de cisplatino sola en al menos 3 veces (hasta 1 lugar decimal) .
Ejemplo 12: Actividad del único agente HCT116 Los compuestos se pueden analizar para determinar la actividad de un solo agente contra las células del cáncer colorrectal HCT116 con el uso de un ensayo de viabilidad celular (MTS) de 96 horas. Las HCT116 se colocan en placas a 470 células por pocilio en placas de poliestireno de 96 pocilios (Costar 3596) en 150 µ? de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % '(JRH Biosciences 12003), solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejan adherir de la noche a la mañana a 37 °C en C02 al 5 %. Después, los compuestos se añaden en el medio celular en diluciones seriales de 2 veces a partir de una concentración final superior de 10 µ? como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 µ? y, después, las células se incuban a 37 °C en C02 al 5 %. Después de 96 h, se añade 40 µ? de reactivo MTS (Promega G358a) en cada pocilio y las células se incuban por 1 h a 37 °C en C02 al 5 % . Por último, se mide la absorbancia a 490 nm con el uso de un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se pueden calcular los valores de IC50.
Ejemplo 13: Farmacocinética Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales se pueden analizar con el uso de Watson Bioanalytical LIMS (Versión 7.4; Thermo Fisher Scientific) a partir de las muestras de sangre o plasma. Los siguientes parámetros se pueden calcular después de la dosificación intravenosa (IV); vida media de eliminación terminal (??/2= 1?(2)/??, en donde ?? es la constante de velocidad de primer orden asociada con la porción terminal (log lineal) de la curva.
El área debajo de la curva (AUCúitima= área debajo de la curva a partir del tiempo de dosificación hasta la última concentración medible) . El área debajo de la curva extrapolada hasta infinito (AUC0-~= AUCúitima + Cúitima/??) . La depuración (Cl; Cl = DosiSiV/AUC0-~) . El área debajo de la curva del primer momento ( U Cúitiraa= área debajo de la concentración multiplicada por el tiempo en función de la curva de tiempo a partir del tiempo de dosificación hasta la última concentración medible) . El área debajo de la curva del primer momento extrapolada hasta infinito (AUMC0-»= AU Cúitima+ Cúi ima x t/?? + Cúitima/ ?2) . El tiempo de permanencia promedio (MRT =AUMC0-«./AUCo-~) y el volumen de distribución en estado estable (Vdss=MRT x Cl) .
La depuración y el volumen de distribución pueden obtenerse, además, con el uso de métodos conocidos para una persona con experiencia en la técnica (ver, por ejemplo, Handbook of Essential Pharmacokinetics , Pharmacodynamics and Drug Metabolism for Industrial Scientists, Younggil Kwon, págs . 18-28 (Método no compartimental) ) .
Si bien se han descrito varias modalidades de la esta invención, es evidente que los ejemplos básicos proporcionados pueden modificarse para obtener otras modalidades que emplean los compuestos, métodos y procesos de esta invención. Por lo tanto, debe mencionarse que el alcance de esta invención estará definido por las reivindicaciones anexas más que por las modalidades específicas representadas por vía del ejemplo en la presente descripción.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula I : I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque el Anillo D es isoxazolilo u oxadiazolilo; el Anillo A es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde el anillo heteroarilo tiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; J es halo o alquilo de Ci-6, en donde 0-1 unidades de metileno del alquilo de Ci-S se reemplazan por -O- . J1 es halo o -(X)q-Y; X es alquilo de Ci-i0, en donde 0-2 unidades de metileno del alquilo de Ci-6 se reemplazan por NR, 0 o S; X está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de alquilo de C1-3 o halo; Y es hidrógeno, alquilo de C1-4 o un cicloalifático de 3-6 miembros saturado o parcialmente insaturado o heterociclilo, en donde el heterociclilo tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; caracterizado porque el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; o J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; en donde 0-1 unidades de metileno del alquilo de Ci-3 se reemplazan por -0-, -NR- , -S- o -C0- . p y q son, independientemente, 0 o 1 ; J2 es H o alquilo de Ci-6; J3 es H o alquilo de Ci-6; o J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo bicíclico de 8-10 miembros o con puente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el anillo monocíclico, bicíclico o con puente está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de halo o alquilo de Ci_3; J4 es CN, OH o L-Z; J5 es H o fluoro; L es C(0), S(0)2 o C(0)NR; Z es (U)t-Q o alquilo de Ci-6, en donde 0-2 unidades de metileno del alquilo de Ci-6 se reemplazan por O o NR; U es alquilo de C1-2; t es 0 o 1; Q es cicloalquilo de C3-6 o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; y R es H o alquilo de Ci-4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es halo, alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-4; J1 es -(X)q-Y; X es alquilo de Ci-6 en donde 0-2 unidades de metileno del alquilo de Ci-6 se reemplazan por NH, 0 o S; X está sustituido opcionalmente con 1-2 unidades de alquilo de Ci-3 o halo; o J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-7 : que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de Ci-3; J4 es CN o L-Z; L es C(0) , S(0)2 o C(0)NR; Z es (U) t-Q o alquilo de C1-6, en donde 0-2 unidades de ; metileno del alquilo de Ci-6 se reemplazan por O o NR; U es alquilo de Ci-2; t es 0 o 1; Q es cicloalquilo de C3-6 o un heterociclilo de 4-6 miembros saturado o parcialmente saturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; y R es H o alquilo de Ci_4. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque J4 es CN o L-Z; J5 es H; J3 es alquilo de Ci-6; Y es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o un heterociclilo de 3-6 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 unidad de halo o alquilo de C1-3; y p es 0 o 1. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el Anillo compuesto de conformidad reivindicación 4, caracterizado porque el Anillo A es fenilo o tienilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el Anillo A es fenilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque q es 1. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es alquilo de Ci-6, en donde una unidad de metileno se reemplaza por NH o -0- . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es -O- y Y es H o CH3. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es -CH2NH- . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Y es H, alquilo de Ci. o un heterociclilo monocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O y N. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Y es alquilo de Ci-4í ciclopropilo o tetrahidrofuranilo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque J1 es H, halo, CH3, OH, OCH3, CH20H, CH2NHCH3, CH2CH2NH2, CH (NH2) CH2OCH3, CH2NHCH2CH(CH2OH) CH2OCH3, CH(CH2F)NH2, CH(CH3)NH2, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH(CH3)NH2, NHCH2CH2N (CH3) 2, NHCH2CH2NHCH3 , N (CH3) CH2CH2NH2 , N(CH3) CH2CH2NHCH3, N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2 , NHCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3) 2, CH2NHCH2C(0)OH, -CH2- (piperazinilo) , CH2NH-ciclopropilo, CH2NH- (tetrahidrofuranilo) , CH2NH- (tetrahidropiranilo) , CH2NH-(oxetanilo) , CH2NHCH2 (oxetanilo) , CH2NH (tetrahidropiranilo) , -O- (azetidinilo) , NHCH2 (azetidinilo) , NHCH2 (pirrolidinilo) , OCH2CH2 (pirrolidinilo) , -O-pirrolidinilo, NH- (azetidinilo) , -O- (azetidinilo) , NHCH2CH2 (morfolinilo) , NHCH2CH2 (morfolinilo) , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o raorfolinilo (en donde el azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo está sustituido opcionalmente con CH3, CH2NH2 O NH2, NH(CH3) o N(CH3)2. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque J1 es H, CH3, OH, OCH3, CH2OH, CH2NHCH3, CH2NH-ciclopropilo, CH(CH2F)NH2, CH(CH3)NH2, CH2NH- (tetrahidrofuranilo) , CH2NH- (oxetanilo) o piperazinilo . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque p es 0. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque p es 1 y J es halo, CH3, OH o OCH3. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque J y J1 se unen entre sí para formar un heterociclilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el Anillo A, junto con J y J1, forman un anillo de indol , un anillo de isoindolina o un anillo de tetrahidroisoquinolinilo . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo está unido tal como se muestra en las Fórmulas la o Ib la Ib 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: : el Anillo el Anillo A es fenilo; y X es alquilo de Ci_6, en donde una unidad de metileno se reemplaza por NH o -0- . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el Anillo 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque J4 es CN. 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque J4 es L-Z. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado porque J2 es H, alquilo de Ci-4; y J3 es alquilo de Ci- . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado porque J2 y J3 se unen entre sí para formar un anillo monocíclico de 3-6 miembros completamente saturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado porque J2 es hidrógeno, metilo o etilo; J3 es metilo o etilo; o J2 y J3 se unen entre sí para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado porgue L es C(0), S(0)2 o C(0)NR y Z es alquilo de C1-6, alquilo de Ci-4)-N(R)2, (alquilo de C1-4)- OR, OR, en donde dos grupos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se unen, opcionalmente, para formar Q; Q es azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo o piperidinilo. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las 'reivindicaciones 1-20, caracterizado porque J4 es CN, OH, C(0)NH2, :C(0)NHCH3, C(0) H(CH3)2, C(0) HCH2CH2NH2, C(0) HCH2CH2 HCH3, C(0) HCH2CH2N(CH3)2, C(0)NHCH2CH2OH, C(0)NHCH2CH2OCH3, C (0) HCH2CH2CH2NH2, ¦ C (O) OCH2CH3, S 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque J2 es metilo y J3 es metilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque J2 y J3 se unen entre sí para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo el Anillo A es fenilo o tienilo; J2 es metilo y J3 es metilo. J4 es CN; p es 0 ; y q es 1. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 20 o 31, caracterizado porque el ; Anillo 33. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de lo siguiente: 1-91 y 1-132. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de lo siguiente : I-9 1-10 -11 -12 222 ?? 224 225 228 229 230 35. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y un portador farmacéuticamente aceptable . 36. Un método para tratar cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, o un derivado farmacéuticamente aceptable de este. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende, además, administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente que daña el ADN; en donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se trata; y el agente terapéutico adicional se administra junto con el compuesto como una forma de dosis única o en forma separada de ese compuesto como parte de una forma de dosis múltiples. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de tratamiento con quimioterapia o radiación. 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, neocarcinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor Topo I, un [ inhibidor Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonato de alquilo o un antibiótico. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II o un antibiótico. 41. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante o un sulfonato de alquilo. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el agente de platino se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatino, tetranitrato de triplatino, picoplatino, satraplatino, ProLindac y aroplatino; el inhibidor Topo I se selecciona de camptotecina , topotecano, irinotecano/SN38, . rubitecano y belotecano; el inhibidor Topo II se selecciona de etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina , aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrrubicina, pirarrubicina, valrrubicina, zorrubicina y teniposido; el antimetabolito se selecciona de aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina , fluorouracilo, | capecitabina , tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea ; el agente alquilante se selecciona de mecloretamina, ciclofosfamida , ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalano, prednimustina, bendamustina , uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfano, mannosulfano, treosulfano, carbocuona, tiotepa, triazicuona, trietilenmelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol , actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina . 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el agente de platino se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino ; el inhibidor Topo I se selecciona de camptotecina, topotecano, irinotecano/SN38 , rubitecano; el inhibidor Topo II se selecciona de etopósido; el antimetabolito se selecciona de metotrexato, pemetrexed, tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6 -mercaptopurina o 5-fluorouracilo; el agente alquilante se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas , triacenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas; y el antibiótico se selecciona de hidroxiurea, antraciclinos, antracenodionas o familia de Streptomyces. 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente de platino o radiación ionizante. 45. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el antimetabolito es gemcitabina. 46. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN es radiación ionizante. ! 47. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente de platino seleccionado de cisplatino o carboplatino . 48. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un inhibidor Topo II seleccionado de etopósido. 49. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente alquilante seleccionado de temozolomida . 50. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante. 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-50, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardíaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma , rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma , fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal ; recto; Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de ilm [nefroblastoma] , linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma en células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); Hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular carcinoma) , colangiocarcínoma, hepatoblastoma, [ angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes : biliares; Huesos : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocrondroma (exostoseis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis) , cerebro (astrocitoma , meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma , tumores congénitos) , neurofibroma ¦de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico : útero (carcinoma endometrial) , cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, . cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de la teca granulosa, tumor de células de Sertoli-: Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de : células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma , melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, , carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio • (carcinoma), mamas; Piel ; melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, moles, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; glándula Tiroidea : carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma tiroideo medular, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas adrenales : neuroblastoma . 52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-50, caracterizado porque el cáncer se ¡selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer gástrico y cáncer cerebral. 53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-50, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer esofágico, cáncer de mamas, carcinoma hepatocelular o cáncer ovárico. 54. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón o de páncreas . 55. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es gemcitabina y el cáncer es cáncer pancreático. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto es el compuesto 1-53. 57. Un método para tratar cáncer pancreático; caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de gemcitabina, terapia de radiación o gemcitabina y terapia de radiación combinadas. 58. Un método para aumentar la sensibilidad de las células de cáncer pancreático a una terapia contra el cáncer caracterizado porque se selecciona de quimioterapia o terapia de radiación por medio de la administración a un paciente de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34. 59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la quimioterapia es gemcitabina. 60. El método de conformidad con la reivindicación ,58, caracterizado porque la terapia contra el cáncer es gemcitabina . 61. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la terapia contra el cáncer es radiación. 62. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la terapia contra el cáncer es gemcitabina y radiación. 63. Un método para inhibir la fosforilación de Chkl (Ser 345) en una célula de cáncer pancreático; caracterizado poprque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) . 64. Un método para sensibilizar células de cáncer pancreático a la quimiorradiación caracterizado porque se administraun compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con quimiorradiación. 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la quimiorradiación es gemcitabina y radiación. 66. Un método para radiosensibilizar células de cáncer pancreático hipóxicas caracterizado porque se administra un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con terapia de radiación . 67. Un método para sensibilizar células de cáncer pancreático hipóxicas caracterizado porque se administra un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con quimioterapia. 68. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-67, caracterizado porque la célula de cáncer es una célula de cáncer PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM. 69. Un método para alterar los puntos de control del ciclo celular inducido por daño caracterizado porque se administra un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 en combinación con terapia de radiación y/o gemcitabina. 70. Un método para inhibir la reparación del daño al ADN por la recombinación homologa en una célula de cáncer pancreático caracterizado porque se administra un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en combinación con terapia de radiación y/o gemcitabina. 71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-70, caracterizado porque el compuesto se administra a un paciente. 72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63-70, caracterizado porque el compuesto se , administra a una célula de cáncer pancreático. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque las células de cáncer pancreático se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN- 1, MiaPaCa-2 o Panc-1. 74. Un método para tratar el cáncer pulmonar de células no pequeñas; caracterizado porqaue comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 en combinación con cisplatino o carboplatino, etoposido y radiación ionizante. 76. Un método para promover la muerte celular en células cancerosas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34. 77. Un método para prevenir la reparación celular a partir del daño al ADN, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 . 78. Un método para inhibir ATR en una muestra biológica, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 con la muestra biológica. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la muestra biológica es una célula. 80. Un método para sensibilizar células frente a los agentes que dañan el ADN, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con Cualquiera de las reivindicaciones 1-34. 81. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-80, caracterizado porque la célula es una célula cancerosa que tiene uno o más defectos en la cascada ;de señalización de ATM. 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPHl/BRITl, CTIP o SMC1. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX . 84. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-80, caracterizado porque la célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN. 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la célula cancerosa tiene una expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos( E2F, Cdc25A, : CDC4 , CDK2, Ciclina E, Ciclina A y Rb . 86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-80, caracterizado porque el cáncer, célula cancerosa o célula tiene un defecto en una proteína de reparación de escisión de bases. 87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la proteína de reparación de escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4 , TDG, OGG1 , MYH, NTH1, : MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 accesorio) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 ( Poli (ADP-Ribosa ) Polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina. 88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque la proteina de reparación de escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB. 89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la proteina de reparación de escisión de bases es PARP1 o PARP2. 90. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-89, caracterizado porque comprende, además, administrar al paciente un agente terapéutico adicional, caracterizado porque el agente inhibe o modula una proteina de reparación de escisión de bases. 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque la proteina de reparación de escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas ) ; ????, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 accesorio); PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli (ADP-ribosa) -polimerasas); PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o aprataxina . 92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 , PolB 93. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque la proteína de reparación de escisión de bases se selecciona de PARP1 o PARP2. 94. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el agente se selecciona de olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436) , iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , veliparib (conocido, además, como ABT-888) , rucaparib (conocido, además, como PF-01367338) , CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BM 673 O AZD2461. 95. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, como un radiosensibilizante o un quimiosensibilizante . 96. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 como agente único (monoterapia) para tratar cáncer. 97. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR) . 98. El uso de conformidad con la reivindicación 97, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50 , NBBut SI, 53BP1, MDC1 O H2AX . 99. El uso de conformidad con la reivindicación 97, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPHl/BRITl , CTIP O SMC1. 100. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para tratar el cáncer . 101. El uso de conformidad con la reivindicación 100, en donde el compuesto se combina con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-50 y 90-94. 102. El uso de conformidad con la reivindicación 100 o 101, en donde el cáncer tiene un defecto en una ruta seleccionada de cualquiera de las rutas de conformidad con las reivindicaciones 1-89 y 97-99. 103. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la manufactura de un medicamento útil como radiosensibilizante o quimiosensibilizante . 104. El uso de un compuesto de conformidad con [ cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la manufactura de un medicamento para usar como agente único (monoterapia) para tratar cáncer. 105. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la manufactura de un medicamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR) . 106. El uso de conformidad con la reivindicación 105, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11 , RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. 107. El uso de conformidad con la reivindicación 1- 34, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1. 108. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-34, para la manufactura de un medicamento para tratar cáncer. 109. El uso de conformidad con la reivindicación 105 o reivindicación 108, en donde el compuesto se combina con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente de cualquiera de las reivindicaciones 38-50 y 90-94. 110. El uso de conformidad con la reivindicación 105 o reivindicación 108, en donde el cáncer tiene un defecto j en una ruta seleccionada de cualquiera de las rutas de conformidad con las reivindicaciones 81-89 y 97-99.
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