RU2604066C2 - Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr - Google Patents
Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2604066C2 RU2604066C2 RU2011129761/04A RU2011129761A RU2604066C2 RU 2604066 C2 RU2604066 C2 RU 2604066C2 RU 2011129761/04 A RU2011129761/04 A RU 2011129761/04A RU 2011129761 A RU2011129761 A RU 2011129761A RU 2604066 C2 RU2604066 C2 RU 2604066C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aliphatic group
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 493
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 335
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 277
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 138
- -1 2 -piperidinyl Chemical group 0.000 claims description 137
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 134
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 123
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 83
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 78
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 75
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 22
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 22
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 19
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 14
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 14
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 12
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 12
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 11
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 11
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 9
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 9
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 9
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 claims description 8
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical group COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 8
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 8
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 8
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 8
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 7
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 7
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 7
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 6
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 6
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 6
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical group ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 6
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 claims description 5
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 5
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010126 Chondromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039116 DNA repair protein RAD50 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033996 Double-strand break repair protein MRE11 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 claims description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000743929 Homo sapiens DNA repair protein RAD50 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000591400 Homo sapiens Double-strand break repair protein MRE11 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 claims description 3
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006876 Multiple Endocrine Neoplasia Type 2b Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073148 Multiple endocrine neoplasia type 2A Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 claims description 3
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 claims description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical group C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims description 2
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 2
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 claims description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035255 cutaneous malignant susceptibility to 2 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- PZAQDVNYNJBUTM-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;7,7-dimethyloctanoate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O PZAQDVNYNJBUTM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 claims description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000113 radiomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 2
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 claims description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 claims description 2
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 claims description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 claims 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 claims 1
- 102100022374 Homeobox protein DLX-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101000901614 Homo sapiens Homeobox protein DLX-4 Proteins 0.000 claims 1
- 101001098058 Protobothrops flavoviridis Basic phospholipase A2 BP-I Proteins 0.000 claims 1
- 190014017283 Triplatin Tetranitrate Chemical compound 0.000 claims 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- 238000000034 method Methods 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 15
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNABLTRRQFJWPY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-methoxyphenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 PNABLTRRQFJWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 241000922351 Anoma Species 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDWGSCCQJDSRLI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-yl]-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=C(O)C=CC=C3N=2)=N1 ZDWGSCCQJDSRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOXCVRPHALGLIX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 WOXCVRPHALGLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGADHKJPWUDDQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC=CC=2)N=C1C(N1)=NN=C1C1=CC=CC=C1 IGADHKJPWUDDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUIHHZKTCSNTGM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)-N-phenyl-2-pyrazinecarboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 DUIHHZKTCSNTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARWHXWAXGYWCLW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(O)=O)=N1 ARWHXWAXGYWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- CNXSIRHOIFRMOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1N CNXSIRHOIFRMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUTFPEJHZOCDIE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 JUTFPEJHZOCDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDDFWZFJVDGKEP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(phenylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GDDFWZFJVDGKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJCAMIUFQVHBFP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromo-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 UJCAMIUFQVHBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNAQEKMSVDTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C(O)=O MTNAQEKMSVDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrroline Chemical compound C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRFKVKHDKYNZLA-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-bromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 SRFKVKHDKYNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYPPQBDJUCFCGL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromo-N'-hydroxypyrazine-2-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=NC(Br)=CN=C1N KYPPQBDJUCFCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJRKRMXUHPZZBN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-pyridin-3-ylpyrazine-2-carbohydrazide Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)NN)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 GJRKRMXUHPZZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAWHXWZELQIASV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-pyridin-3-ylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(N)=NC=C1C1=CC=CN=C1 SAWHXWZELQIASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IQJWLVKTDMTSDK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2N=C(ON=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IQJWLVKTDMTSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YMEVDKYLYPHURW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YMEVDKYLYPHURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- 206010073153 Familial medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000504 Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010041385 Tumor Suppressor p53-Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- CPADGASZJPEGLK-UHFFFAOYSA-N [[amino-(3-amino-6-bromopyrazin-2-yl)methylidene]amino] benzoate Chemical compound N=1C(Br)=CN=C(N)C=1C(N)=NOC(=O)C1=CC=CC=C1 CPADGASZJPEGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 2
- KLJOKZQCUUQBGV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 KLJOKZQCUUQBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- JMVPFKZRJBWAEK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloxan-2-amine Chemical group CN(C)C1CCCCO1 JMVPFKZRJBWAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005962 1,4-oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBWRMSQRFEIEB-SECBINFHSA-N 1-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C[C@H]1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHDDIRUFEKRPGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-phenylpyrazin-2-yl)-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound N1=C(C=2NC3=C(O)C=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 HHDDIRUFEKRPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZXSPGGKWAARK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-yl]-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C#N)=N1 LSZXSPGGKWAARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S)=C1 VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1Br DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPLQGYIFVAUTP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C(C=1)=CC=NC=1N1CCNCC1 XRPLQGYIFVAUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZFTEWCKUYXCM-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 NVZFTEWCKUYXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKNWYCQMMMIJPA-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-pyrrolidin-1-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 LKNWYCQMMMIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRCFEDDTKGTLR-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCOCC1 ZNRCFEDDTKGTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETXZZJMCQCBQE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-phenylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 VETXZZJMCQCBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYWYWEPABVXNBE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=CN=C1 ZYWYWEPABVXNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXSOXGVJDZEPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=NC=CC=C3N=2)=N1 FKXSOXGVJDZEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMHLNDQJMBTJW-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=N1 QKMHLNDQJMBTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZYOHDZFNIBJR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1C=2C(C)=CC=CC=2N=C1C(C(=NC=1)N)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ISZYOHDZFNIBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALPZONLTJGAYFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=NC=CN=C1N ALPZONLTJGAYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWWZBQKZDGTGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC=CC=2)N=C1C(N=1)=NOC=1C1=CC=CC=C1 JOWWZBQKZDGTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGHQLGGUATEMS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=N1 SFGHQLGGUATEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAIPTLCTOGZPS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C(C(=NC=1)N)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 PBAIPTLCTOGZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOTWMIKTYTBRE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2N=C1C(C(=NC=1)N)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 IQOTWMIKTYTBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- TZERURAQAROTCF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3-aminophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2NC(=NN=2)C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)N)=C1 TZERURAQAROTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKIYYRNVZZIROF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 LKIYYRNVZZIROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOHQDAUFLMWBK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)=C1 WIOHQDAUFLMWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMZBEOQFQCJHV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 QIMZBEOQFQCJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDUFYCARQQPES-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)=C1 BSDUFYCARQQPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJALOBIWOFYMFV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 LJALOBIWOFYMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRJRLBCYJVYSH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 BCRJRLBCYJVYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQQVIWHFHZXCX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C1=CC=C(CNCCF)C=C1F NEQQVIWHFHZXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPKKYFKSMRCNU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)=C1 IHPKKYFKSMRCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAZWEMRCMVWEE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 YWAZWEMRCMVWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQCHQPIYTWDGW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[(fluoromethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C1=CC=C(CNCF)C=C1F ZNQCHQPIYTWDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFARAWBFIMYAO-MHZLTWQESA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[[[(2s)-oxolan-2-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C(C(=C1)F)=CC=C1CN[C@@H]1CCCO1 VUFARAWBFIMYAO-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- DOGZDOXLAMKBGH-LJQANCHMSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 DOGZDOXLAMKBGH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DOGZDOXLAMKBGH-IBGZPJMESA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 DOGZDOXLAMKBGH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JRBOJXGNGAGKMF-FQEVSTJZSA-N 3-[3-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C(C(=C1)F)=CC=C1CN[C@H]1CCOC1 JRBOJXGNGAGKMF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KXDFRZGWPSWCHE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(aminomethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=CC(C=2NC(=NN=2)C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)N)=C1 KXDFRZGWPSWCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZZLHDTVQSRJD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-amino-2,2-difluoroethyl)-2-fluorophenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(C(C(F)F)N)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 XWZZLHDTVQSRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZVRYYRZNGWLD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-amino-2-fluoroethyl)-2-fluorophenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(C(CF)N)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 JIZVRYYRZNGWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBPRLCLTDGTKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-amino-2-fluoroethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)CF)=N1 JJBPRLCLTDGTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYCXTGPJTXZAM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(aminomethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-5-pyridin-3-ylpyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)N)N1 CQYCXTGPJTXZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCMKWDHLPYGBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(ethylaminomethyl)-2-fluorophenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 UXCMKWDHLPYGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVMISQGNBUUCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)=C1 SZVMISQGNBUUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBWRQSZNPKVHB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 ZCBWRQSZNPKVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGIBNRPBKHMEN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 VCGIBNRPBKHMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLVANRBCLSBDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 INLVANRBCLSBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISDPRSUZMLNGR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 FISDPRSUZMLNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCMRQOQNMQEKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C1=CC=C(CNCCF)C=C1 DWCMRQOQNMQEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBDMUXKWXXPGO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 MUBDMUXKWXXPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGGXTPSMFWBQD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)=C1 WYGGXTPSMFWBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGZHGREKYAMTE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)=C1 DAGZHGREKYAMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAIJEXEPRXOOW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(fluoromethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C1=CC=C(CNCF)C=C1 LFAIJEXEPRXOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBLXNRMBWIIFG-OAQYLSRUSA-N 3-[3-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)=N1 USBLXNRMBWIIFG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- USBLXNRMBWIIFG-NRFANRHFSA-N 3-[3-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)=N1 USBLXNRMBWIIFG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ZBHTZYPZMOYESY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 ZBHTZYPZMOYESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEXZUYECVEJBH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 JLEXZUYECVEJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTSTMNRTWWXLD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 FLTSTMNRTWWXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUWSQDIWWJOST-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 FZUWSQDIWWJOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBBPHXGXNQDEZ-UUSAFJCLSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 VWBBPHXGXNQDEZ-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- VWBBPHXGXNQDEZ-OZBJMMHXSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 VWBBPHXGXNQDEZ-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- HTAMIDZPYUHKGY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 HTAMIDZPYUHKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSMALVAHHBVAH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 GRSMALVAHHBVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDGPJWZBVJLDT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 RXDGPJWZBVJLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJMZPJFDBMWEP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)=C1 MRJMZPJFDBMWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORLZYPVBCJPTO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]-2-fluorophenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=C(F)C(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 UORLZYPVBCJPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYBXJIHGWVOOX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 OSYBXJIHGWVOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPDZRSFMIUFGW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 SWPDZRSFMIUFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRPLIKULAKDFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 LDRPLIKULAKDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSLHPIPVKSKQB-LRTDYKAYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 ATSLHPIPVKSKQB-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- ATSLHPIPVKSKQB-CVMIBEPCSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 ATSLHPIPVKSKQB-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 1
- SITSGAOKNAQWSE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]-2-fluorophenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=C(F)C(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 SITSGAOKNAQWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATQCIFMPNLTIY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 RATQCIFMPNLTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXUWYQRAGKZOX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCO)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 SXXUWYQRAGKZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVOMWLHRBPZSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]sulfonylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCO)N)O1 ZDVOMWLHRBPZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIVAPDIXAEGAF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 KQIVAPDIXAEGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMHIWNDJJNHRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)O1 MAMHIWNDJJNHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRHYRHYLZGHFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 DBRHYRHYLZGHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPBEIDFAFMZRI-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C1=CC=C(CNCCF)C=C1F UUPBEIDFAFMZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQJYTLUYDMFIF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 VNQJYTLUYDMFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIIBZKKEJYTEBX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)O1 JIIBZKKEJYTEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQJYTLUYDMFIF-OAHLLOKOSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(2r)-2-fluoropropyl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC[C@H](F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 VNQJYTLUYDMFIF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OIYLOKFZHHHWNK-GOSISDBHSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 OIYLOKFZHHHWNK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OIFOPWNJMKFRHI-LJQANCHMSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C(=C1)F)=CC=C1CN[C@@H]1CCOC1 OIFOPWNJMKFRHI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NGXRKWBEVSLLMQ-QSVWIEALSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C(=C1)F)=CC=C1CN[C@@H]1CCOC1 NGXRKWBEVSLLMQ-QSVWIEALSA-N 0.000 description 1
- OIYLOKFZHHHWNK-SFHVURJKSA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 OIYLOKFZHHHWNK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OIFOPWNJMKFRHI-IBGZPJMESA-N 3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C(=C1)F)=CC=C1CN[C@H]1CCOC1 OIFOPWNJMKFRHI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LPWMHHOMQZUJBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(1-amino-2,2-difluoroethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)C(F)F)=N1 LPWMHHOMQZUJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMPZTRAPXWVMP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(1-amino-2-fluoroethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)CF)=N1 YAMPZTRAPXWVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTDZXXVRLZDEN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(ethylaminomethyl)-2-fluorophenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)O1 NFTDZXXVRLZDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUHCEACEVASMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-(ethylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)O1 PRUHCEACEVASMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLXDAAWBAIADY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 SSLXDAAWBAIADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQZBLCCJAEKGC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)O1 WJQZBLCCJAEKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELHZTDLWIALJV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C1=CC=C(CNCCF)C=C1 WELHZTDLWIALJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLQJHSJJKPGOO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 OQLQJHSJJKPGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSFMKPSWPGEBE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N)O1 CQSFMKPSWPGEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNVBRCKEMKNNS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N)O1 KKNVBRCKEMKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLQJHSJJKPGOO-MRXNPFEDSA-N 3-[5-[4-[[[(2r)-2-fluoropropyl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC[C@H](F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)O1 OQLQJHSJJKPGOO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- XLSZJPPAPBDGNB-HXUWFJFHSA-N 3-[5-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)=N1 XLSZJPPAPBDGNB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XLSZJPPAPBDGNB-FQEVSTJZSA-N 3-[5-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)=N1 XLSZJPPAPBDGNB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GEFNVACUENZWSI-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=CC(O)=C1 GEFNVACUENZWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- AFIGPSKJHRVPAY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(1h-indazol-5-yl)-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=CN=C1N AFIGPSKJHRVPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVJRJZFVDKPLC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(1h-indazol-5-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JEVJRJZFVDKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOOEVLOCKPNDW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(1h-indol-5-yl)-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=CN=C1N AQOOEVLOCKPNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHCPNKFUDSJLAM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(2-fluorophenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 AHCPNKFUDSJLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOPWMSCDDCDHI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(2-methoxypyridin-4-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 JQOPWMSCDDCDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMASNASMYXZPF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(2-methylphenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 OLMASNASMYXZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSSILLDZIUBHU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-carbamoylphenyl)-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(N)=O)=CN=C1N GDSSILLDZIUBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTOKSJZSMMVAIS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-carbamoylphenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 QTOKSJZSMMVAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIPNXJWUABDKM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-cyanophenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ORIPNXJWUABDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTBSBREUZCFFZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-cyanopyridin-4-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C(=CN=CC=2)C#N)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WGTBSBREUZCFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIYRNRTJWDZTC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-fluorophenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(F)C=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SDIYRNRTJWDZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDFARMABNSPDR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(3-morpholin-4-ylphenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MIDFARMABNSPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKZYYNYWYIVQD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-cyanophenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XEKZYYNYWYIVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBHNICQHYAFIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-fluorophenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 AOBHNICQHYAFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRIBBFRULVXSG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-morpholin-4-ylphenyl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RVRIBBFRULVXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYNLOOYRPPWLG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VCYNLOOYRPPWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLWWBNABXXDGD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC(O)=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RPLWWBNABXXDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEMIRYMELWLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(furan-2-yl)-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C=2OC=CC=2)=CN=C1N OQEMIRYMELWLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJWOMOHJPBINE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(furan-2-yl)-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2OC=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YBJWOMOHJPBINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXNHTQNNJDKCE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(furan-3-yl)-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C2=COC=C2)=CN=C1N CRXNHTQNNJDKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKKFDXJOZABGN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)CO)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YSKKFDXJOZABGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOHSHMGGWEDAU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CC(O)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IQOHSHMGGWEDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQRPJNBRJQYHD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 HEQRPJNBRJQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAAOGRBURRAOG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(4-carbamoylpiperidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 SHAAOGRBURRAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPFHKHDEHVUED-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 MNPFHKHDEHVUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDLIDQYLARCJG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(methanesulfonamido)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 DGDLIDQYLARCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVFPJQFYDTQQZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VWVFPJQFYDTQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWRRMUFJLSBFA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 YPWRRMUFJLSBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVQXOJZJJREKK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[(4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC2CCC(O)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZQVQXOJZJJREKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVIRTZEPFATMS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[2-(dimethylamino)ethyl-methylcarbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 HQVIRTZEPFATMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRYQZPDQGHNNL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[2-methoxyethyl(methyl)carbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound COCCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 WFRYQZPDQGHNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIOKUAAPGCTQH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 WFIOKUAAPGCTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDYBPHWFRSOSD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[4-(2-cyanoethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC#N)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OZDYBPHWFRSOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLSLEXKXRGQJL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCC(CO)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YWLSLEXKXRGQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHRFDMXNQMCOY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(1,4-diazepane-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCNCCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VKHRFDMXNQMCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXMZTMKFBIRSC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CC(O)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZDXMZTMKFBIRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBNOEYGIQKBEX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 VNBNOEYGIQKBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKJHNYMOURUHR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(4-carbamoylpiperidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 KOKJHNYMOURUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSDYLWHLSINFY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 CXSDYLWHLSINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSAWKYAGRPQPTF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NSAWKYAGRPQPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPPGGPLSEMKCPW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZPPGGPLSEMKCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOQXISSTPVFOO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(C)C)=CN=C1N UXOQXISSTPVFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCARDBCXRGHLG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 ILCARDBCXRGHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWECCJAPMHJIGI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(CO)=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IWECCJAPMHJIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTNURIONFGPIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 PUTNURIONFGPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCRWGBUVJLLNCR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 GCRWGBUVJLLNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUMJQFQYDSAKE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)acetyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)CN2CCC(O)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NBUMJQFQYDSAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEFWXTOGMBVXGX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylcarbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 KEFWXTOGMBVXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAICVXMLTZOQPB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[2-methoxyethyl(methyl)carbamoyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCOC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 DAICVXMLTZOQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGFQOROINZHQB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 LFGFQOROINZHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXCQXOUUAUXHV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[4-(2-cyanoethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC#N)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RNXCQXOUUAUXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZOTYKZDPKVCG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1 KZZOTYKZDPKVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIXBBCXHTSYDEX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-[4-[4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCC(CO)CC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CIXBBCXHTSYDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXCFWGIRIFRPER-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-bromopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1C#N XXCFWGIRIFRPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNMJNHVCCXRKJE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,6-diphenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RNMJNHVCCXRKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXYFTXECPWQPT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-(1h-pyrazol-5-yl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2NN=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XPXYFTXECPWQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSJVCZLQAZUFS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 COSJVCZLQAZUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBROFQZWDXCFNU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-[3-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCNCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YBROFQZWDXCFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEMNMJQLDZBOR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-[4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCNCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WHEMNMJQLDZBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTDJWFWPKUDFL-JOCHJYFZSA-N 3-amino-n-phenyl-6-[4-[(2r)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2[C@H](CCC2)CN2CCCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QMTDJWFWPKUDFL-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- OWYXGQALIALHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-pyridin-3-ylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OWYXGQALIALHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGYAMLLKAJOAV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenyl-6-pyridin-4-ylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BRGYAMLLKAJOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 3-boronobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GMWPVOOLEMBDLC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 GMWPVOOLEMBDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORROSVNOAUAKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]benzonitrile Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 UORROSVNOAUAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTCNUCLNADVQS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-6-(phenylcarbamoyl)pyrazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)N=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SWTCNUCLNADVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWFLZVASJDZRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxymethyl]-N-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OCC1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 HOWFLZVASJDZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUQGMZWOWNCEB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=C(Cl)C(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 USUQGMZWOWNCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLLZNRGEIXMGD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 ZQLLZNRGEIXMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIURLKAEEPPMEO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNC)=CC=2)F)=N1 ZIURLKAEEPPMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFVXVPPUANHGP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNC(C)CF)=CC=2)F)=N1 LGFVXVPPUANHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJDYJVRFJCAAU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNCC(C)F)=CC=2)F)=N1 TUJDYJVRFJCAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBXNJDMWHDTRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-[(fluoromethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNCF)=CC=2)F)=N1 FTBXNJDMWHDTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJLWBBILJJBFC-UUSAFJCLSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 CMJLWBBILJJBFC-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- CMJLWBBILJJBFC-OZBJMMHXSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 CMJLWBBILJJBFC-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- WOAZGLZVJTZKSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNC)=CC=2)=N1 WOAZGLZVJTZKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEASXHHMXJMOE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNC(C)CF)=CC=2)=N1 LTEASXHHMXJMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEIRCBYVMPWEX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNCC(C)F)=CC=2)=N1 UMEIRCBYVMPWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOKMKZNWLJLTR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-[(fluoromethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNCF)=CC=2)=N1 DVOKMKZNWLJLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVLBDLLXJRKBBX-LMNIDFBRSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)=N1 OVLBDLLXJRKBBX-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 1
- OVLBDLLXJRKBBX-YSYXNDDBSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[3-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)=N1 OVLBDLLXJRKBBX-YSYXNDDBSA-N 0.000 description 1
- RPRSIVPOHDVGTN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 RPRSIVPOHDVGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSFDEDAYCMRJW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CNCC(C)F)=CC=2)F)=N1 LFSFDEDAYCMRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPJPEKVTCBFDM-LRTDYKAYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 LWPJPEKVTCBFDM-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- LWPJPEKVTCBFDM-CVMIBEPCSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[2-fluoro-4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)F)=N1 LWPJPEKVTCBFDM-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 1
- NIXUUGKEJXLTRI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNC(C)CF)=CC=2)=N1 NIXUUGKEJXLTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKODRPTJIPZQC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNCC(C)F)=CC=2)=N1 CKKODRPTJIPZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKODRPTJIPZQC-TZHYSIJRSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[[[(2r)-2-fluoropropyl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNC[C@@H](C)F)=CC=2)=N1 CKKODRPTJIPZQC-TZHYSIJRSA-N 0.000 description 1
- UVSSIHKNBHJWLC-FBLFFUNLSA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CN[C@H]3COCC3)=CC=2)=N1 UVSSIHKNBHJWLC-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- UVSSIHKNBHJWLC-LFABVHOISA-N 5-(4-butan-2-ylsulfonylphenyl)-3-[5-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C)CC)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CN[C@@H]3COCC3)=CC=2)=N1 UVSSIHKNBHJWLC-LFABVHOISA-N 0.000 description 1
- CGTXQGGQCXJTLZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)=N1 CGTXQGGQCXJTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUJYEKMTJXDJF-FIWHBWSRSA-N 5-[3-chloro-4-(oxolan-3-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=C(Cl)C(=CC=2)S(=O)(=O)C2COCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C=C1)=CC=C1CN[C@@H]1CCOC1 KXUJYEKMTJXDJF-FIWHBWSRSA-N 0.000 description 1
- ZNTBUDIGHBSCDB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 ZNTBUDIGHBSCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOTUUUUPIRNGK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 IIOTUUUUPIRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNQLYLFVYSVDZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCF)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 BCNQLYLFVYSVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERKPXVXMSLNFA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 DERKPXVXMSLNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJMYDRXNKACFK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 MMJMYDRXNKACFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCWLOAUTMLKPY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 HQCWLOAUTMLKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDCSGSYMWVDCD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCF)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2ON=C(C=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 DMDCSGSYMWVDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIAPXKRHYRMPE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)=C1 VFIAPXKRHYRMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGZMVISURJVFEW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[2-fluoro-4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)O1 BGZMVISURJVFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBFONCEYBBRDH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[2-fluoro-4-[(1-fluoropropan-2-ylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNC(CF)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)O1 RIBFONCEYBBRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBHFBGVWBBTLY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCF)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC(CNCCF)=CC=2)F)=N1 BMBHFBGVWBBTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQWICCSFLNXGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound FC1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)O1 JIQWICCSFLNXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEWFMZBMBWFPR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)O1 ZPEWFMZBMBWFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMQWQNUDVAQSC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-[(2-fluoroethylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(CCF)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC(CNCCF)=CC=2)=N1 RMMQWQNUDVAQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOQVPZNDBPUSG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorobutan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-[(2-fluoropropylamino)methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CNCC(F)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)CCF)N)O1 GKOQVPZNDBPUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVKQCAKXPREIL-MHZLTWQESA-N 5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-[[[(2s)-oxolan-2-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C(C=C1)=CC=C1CN[C@@H]1CCCO1 KPVKQCAKXPREIL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- LOWAYOSERGCBTR-QFIPXVFZSA-N 5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]-3-[3-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(ON=1)=CC=1C(C=C1)=CC=C1CN[C@H]1CCOC1 LOWAYOSERGCBTR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KTWMMALZADJKJF-OAQYLSRUSA-N 5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-[[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C=C1)=CC=C1CN[C@@H]1CCOC1 KTWMMALZADJKJF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KTWMMALZADJKJF-NRFANRHFSA-N 5-[4-(oxan-4-ylsulfonyl)phenyl]-3-[5-[4-[[[(3s)-oxolan-3-yl]amino]methyl]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2CCOCC2)N=C1C(O1)=NN=C1C(C=C1)=CC=C1CN[C@H]1CCOC1 KTWMMALZADJKJF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ZUMDOHMYGAGXOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=C(O)N=C1 ZUMDOHMYGAGXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOZJQGWBZCYSO-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-3-(5-thiophen-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=2C=NC=CC=2)N=C1C(N1)=NN=C1C1=CC=CS1 SMOZJQGWBZCYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTDFHDYGYKHLE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-acetylphenyl)-3-amino-n-phenylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 MPTDFHDYGYKHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXNCQIIKGZOMK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[7-tert-butyl-5-(4-chloro-3-fluorophenyl)furo[3,2-b]pyridine-2-carbonyl]-3,3-dimethylpiperazin-1-yl]-2,4-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C2C(=NC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)Cl)F)C=C(O2)C(=O)N1C(CN(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)C)C(=O)O)C)(C)C YQXNCQIIKGZOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 229940125775 ATR kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001060231 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- XRVLCIUARKXSFB-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO XRVLCIUARKXSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWMTWPGWWCJSM-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)N1CCOCC1 GJWMTWPGWWCJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGCBPPMBFWCGT-UHFFFAOYSA-N [5-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]-2-fluorophenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound N1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(N)=NC=C1C(C=1)=CC=C(F)C=1C(=O)N1CCOCC1 FVGCBPPMBFWCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDUIUFJBNGTBMD-UHFFFAOYSA-N cyclooctatetraene Chemical compound C1=CC=CC=CC=C1 KDUIUFJBNGTBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041983 daunorubicin liposomal Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065223 kepivance Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZZPWLUOMFPSCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-amino-6-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazin-2-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=C1C(C(=NC=1)N)=NC=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZZZPWLUOMFPSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBLJRRCSSFYCF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-pyridin-3-ylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OC)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 ROBLJRRCSSFYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1N INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- BYRQABGGLJGZMH-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[5-amino-6-(1h-benzimidazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)C)=CC=C1C1=CN=C(N)C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 BYRQABGGLJGZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940082926 neumega Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 229940048111 pegademase bovine Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 zyloprim Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S507/00—Earth boring, well treating, and oil field chemistry
- Y10S507/939—Corrosion inhibitor
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина,используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства. 12 н. и 103 з.п. ф-лы, 98 сх., 18 табл., 77 пр.
Description
Предшествующий уровень техники
Киназа ATR ("родственная ATM и Rad3") представляет собой протеинкиназу, вовлеченную в клеточные ответы на повреждение ДНК. ATR киназа действует вместе с ATM ("мутантная атаксия-телеангиэктазия”) киназой и многими другими белками, регулируя ответ клеток на повреждение ДНК, обычно называемый как ответ на повреждение ДНК ("DDR"). DDR стимулирует репарацию ДНК, активирует выживание и останавливает развитие клеточного цикла путем активации контрольных точек клеточного цикла, которые обеспечивают время для осуществления репарации. Без DDR, клетки значительно более чувствительны к повреждению ДНК и легко погибают от повреждений ДНК, вызванных эндогенными клеточными процессами, такими как репликация ДНК, или экзогенными ДНК-повреждающими средствами, обычно используемыми в лечении рака.
Здоровые клетки могут полагаться на массу различных белков в отношении репарации ДНК, включая киназу ATR DDR. В некоторых случаях, эти белки могут компенсировать один другого путем активирования функционально резервированных процессов репарации ДНК. Наоборот, многие раковые клетки скрывают дефекты в некоторых процессах репарации их ДНК, таких как ATM сигнальный каскад, и поэтому демонстрируют более высокую надежду на оставшиеся интактные белки, участвующие в репарации ДНК, которые включают ATR.
Кроме того, многие раковые клетки экспрессируют активированные онкогены или не имеют ключевых опухолевых супрессоров, и это может сделать эти клетки предрасположенными к нарушению протекания фаз репликации ДНК, что, в свою очередь, вызывает повреждение ДНК. ATR вовлечена в качестве крайне необходимого компонента DDR в ответе на репликацию разрушенной ДНК. В результате этого, эти раковые клетки в большей степени зависят от активности ATR в борьбе за выживание, чем здоровые клетки. В соответствии с этим, ингибиторы ATR могут быть полезными для лечения рака, используемые либо в одиночку, либо в комбинации с ДНК-повреждающими средствами, так как они выключают механизм репарации ДНК, который более важен для клеточного выживания для многих раковых клеток, чем для здоровых нормальных клеток. Фактически, ингибирование ATR, как было показано, является эффективным для раковых клеток как в виде единственных средств, так и виде сильнодействующих сенсибилизаторов в отношении лучевой терапии и генотоксичной химиотерапии.
Пептид ATR может быть экспрессирован и выделен, используя целый ряд способов, известных в литературе (см., например, Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp.6673-6678, May 14, 2002; см. также Kumagai et al. Cell 124, pp.943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p.1292-1300; и Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
По всем этим причинам, существует потребность в разработке сильнодействующих и селективных ингибиторов ATR для лечения рака, либо в качестве единственных средств [монотерапия], либо в качестве комбинированных лечений наряду с лучевой терапией или генотоксичной химиотерапией.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина, используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по данному изобретению; способам лечения различных заболеваний, нарушений и состояний, использующим соединения по данному изобретению; способам получения соединений по данному изобретению; промежуточным продуктам для получения соединений по данному изобретению; и способам использования соединений в in vitro применениях, таких как исследование киназ в биологических и патологических явлениях; исследование путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованных такими киназами; и сравнительная оценка новых ингибиторов киназ. Вышеуказанные соединения обладают неожиданной способностью лечить рак в качестве единственных лекарственных средств [монотерапия]. Кроме того, эти соединения проявляют неожиданную синергию с другими противораковыми средствами, таким как цисплатин, в комбинированных лечениях.
Подробное описание изобретения
Один аспект данного изобретения предлагает соединение формулы IA:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С10алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR0, S, C(O) или S(О)2;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из
J3 представляет собой H или С1-4алкил, в котором 1 метиленовое звено алкильной группы может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-4алкил) или S и необязательно замещено 1-3 атомами галогена;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой H; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR6, S, -C(O)-, -SO-, или -SO2-;
R0 представляет собой H или С1-С6алкил, в котором одно метиленовое звено алкильной цепи может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-4алкил) или S;
R1 представляет собой H или C1-6алкил;
R2 представляет собой H, С1-6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой галоген, CN, C1-8алифатическую группу, -(X)t-CN, или -(X)r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной C1-8алифатической группы могут быть необязательно заменены на O, NR, S, P(O), C(O), S(O), или S(О)2; и где указанная C1-8алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном, CN или NO2;
X представляет собой C1-4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатоама, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
R6 представляет собой H или С1-6алкил;
JZ независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)р-Q4;
X1 представляет собой С1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(О)2 или S(O); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4 алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или C1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)2;
R представляет собой H или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; где указанная С1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; и указанная моноциклическая структура является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; С3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S; и где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
каждый R', R" и R* независимо представляет собой H, С1-4алкил или отсутствует; при этом указанный С1-4алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
В некоторых вариантах,
Y представляет собой С1-С6алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на C(O) или -NR0-; и
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 необязательно замещен 1-5 группами J5, при условии, что когда Кольцо А представляет собой
p равно 1; и R5 представляет собой ароматическую группу.
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
Должно быть очевидно, что циклические структуры A могут быть связаны с циклом пиразина двумя различными путями: как показано на рисунке, и в противоположном порядке ("перескоком"). Например, если Кольцо А представляет собой то оно может быть связано с циклом пиразина так, как показано ниже:
Аналогичным образом, когда Кольцо А представляет собой , то оно также может быть связано с циклом пиразина двумя путями - как показано на рисунке, и в противоположном порядке. В некоторых вариантах, циклические структуры A связаны, как показано на рисунке.
В других вариантах, J3 представляет собой H.
В очередных вариантах, Y представляет собой С1-2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О или NR'R", где каждый R' и R" независимо представляет собой H или алкил; или R' и R", взятые вместе, образуют (3-6)-членный гетероцикл; NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
В других вариантах, J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, CN или С1-4алкильную группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на S(O), S(О)2, C(O) или NR'.
В очередном варианте,
Y представляет собой NH;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; при этом каждый R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или С1-6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую или С1-6лифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'; и
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.
Согласно другому варианту, L представляет собой -C(O)-, m равно 0, и R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил.
Согласно другому варианту, m равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(СН3)2, где указанные пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещены C1-4алкилом или N(C1-4алкилом)2.
Согласно очередному варианту, J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами фтора или CN.
Другой вариант предлагает соединение формулы IA':
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
G представляет собой О или S;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -C(O)-, -SO- или -SO2-;
R0 представляет собой H или С1-6алкил;
R1 представляет собой H или С1-6алкил;
R2 представляет собой H, С1-6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
Х представляет собой С1-4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или С1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
R6 представляет собой H или С1-6алкил;
JZ независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4,
Х1 представляет собой С1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -О-, -S-, C(O), S(О)2 или S(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную структуру, содержащую 0-4 гтероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или С1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(О), S(О) или S(О)2;
R представляет собой H или С1-4алкил, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная С1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; где указанная моноциклическая структура необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; C3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S;
каждый R', R" R* независимо представляет собой H, С1-4алкил, или отсутствует; где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена,
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'. В других вариантах, J5 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил, или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR', C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязателно замещенной 1-3 группами фтора или CN.
В очередных вариантах, J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 группами фтора или CN.
В некоторых вариантах, Y представляет собой С1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В некоторых вариантах, p равно 0, и Q представляет собой фенил, индолил, пиридил, нафтил или бензотиенил, или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, индолил, пиридил или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил или пиридил. В некоторых вариантах, фенил. В других вариантах, пиридил.
J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 или пиперазинил.
Соединение согласно п.19, в котором Q замещен в орто-положении, пара-положении или как в орто-, так и в пара-положении.
Соединение по п.19, в котором Q замещен в пара-положении J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой метиленовая группа, связанная с Кольцом Q, заменена на -SO2-.
Соединение по п.19, в котором, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.
Соединение согласно п.19, где Q замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(C1-4алкилом)2, C(О)N(С1-4алкилом)2, C(О)(1,4-диазепанилом), CO(азепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).
Соединение по п.21, где, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.
В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой С1-С4алкил, NH2, NHC(О)CH3, О(С1-4алкил), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(О)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C≡CH, оксазолил или фенил. В некоторых вариантах, J2 замещен в орто-положении CH2OH, CHF2, S(О)CH3 или S(О)CH2CH3.
В очередных вариантах, Q является необязательно замещенным в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, -С≡С-(С1-4алкил), CH=CH2, CH=CHF, О(С1-4алкил), NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)OH, -(С1-4алкил)О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)CN, CO(С1-4алкил), CON(С1-4алкил)2, C(О)О(С1-4алкил), S(С1-4алкил), -S-(С1-4алкил)NH2, S(О)(С1-4алкил)NH2, S(О)2(С1-4алкил)OH, S(О)(С1-4алкил)NHC(О)О(трет-бутил), NHS(О)2(С1-4алкил), галоген или CN.
В некоторых вариантах, J2 представляет собой CH2CH2OH, SCH(СН3)2, -C≡CCH3, галоген, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(О)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(О)OCH3, CH2N(CH3)2, S(О)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 или -CH=CH.
В других вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой -SO2(С1-4алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2((3-6)-членный гетероциклил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -C(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2 или -NHC(О)(С1-4алкил).
В некоторых вариантах, указанный (3-6)-членный гетероциклил представляет собой тетрагилрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
В очередных вариантах, Q необязательно замещен в мета-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкокси, галоген, галогенС1-4алкил, галогенС1-4алкоксил, CN, SO2(С1-4алкил), NHSO2(С1-4алкил), C(О)(С1-4алкил), C(О)NH2, NHC(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-OH, -(С1-4алкил)-О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-NH2, -(С1-4алкил)-N(С1-4алкил)2 или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
В некоторых вариантах, Q представляет собой нафтил или бензотиенил.
В другом варианте, Q представляет собой пиридил. В некоторых вариантах, Q является замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой CN.
В некоторых вариантах, Q является замещенным одной или двумя группами J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O или NR".
В некоторых вариантах, J2 представляет собой -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 или пиперазинил.
В другом варианте, p равно 1. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, пиридил или нафтил. В некоторых вариантах, указанный пиридил представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил. В других вариантах, Q представляет собой фенил.
В некоторых вариантах, Q включает в себя Q1 и необязательно Q2, как показано в формуле IA-i, где Q1 представляет собой шести-членный цикл, который замещен в пара-положении -LNR1R2, как показано ниже:
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(O), О или NR'.
В некоторых вариантах, Q1 представляет собой фенил или пиридил. В других вариантах, Q'-Q2 представляет собой нафтил.
В некоторых вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В других вариантах, L представляет собой -C(О)- или -SO2-.
В очередных вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 1,4-диазепанила или 1,4-оксазепанила. В очередных вариантах, R1 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл необязательно замещен галогеном, CN, С1-6алифатической группой, галогенС1-6алифатической группой, -C(О)О(С1-6алифатической группой), C(О)H, C(О)(С1-6алифатической группой), P(О)(ОС1-4алкилом)2, NH(С1-6алифатической группой) или N(С1-6алифатической группой)2.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой С1-С6алкил. В других вариантах, R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z.
Согласно другому варианту, m равно 0.
Согласно очередному варианту, q равно 0.
В некоторых вариантах, L представляет собой -C(O)-.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, R1 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ1. В некоторых вариантах, JZ1 представляет собой (X)r-Z. В других вариантах, JZ1 представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указаннный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2. В одном варианте, -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4- диазепанил.
Согласно другому аспекту, m равно 0. В некоторых вариантах, R5 представляет собой тиенил, тиазолил, фуранил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинонил, пиридил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диазепанил, азабицикло[2.2.1]гептанил или фенил. В других вариантах, R5 представляет собой фенил, пиперидинил или тиенил. В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, C(О)N(С1-4алкилом)2, C(О)(1,4-диазепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).
Согласно другому аспекту, R5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R5 необязательно замещен 1-2 группами J5, где J5 выбран из галогена, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4; p равно 0-1; X1 представляет собой С1-10алифатическую группу, где 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(О)2 или S(O); R представляет собой H; и Q4 представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из O или N, где X1 необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена или CN.
В других вариантах, J5 представляет собой С1-10алифатическую цепь, где 1-2 метиленовых звеньев X1 заменены на -O- или -NR'-.
Согласно другому аспекту, R5 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный NH2 или -(С1-4алкил)NH2. Согласно очередному аспекту, R5 представляет собой тиенил, необязательно замещенный CN, С1-6алкилом, -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-6алкилом), -(С1-4алкил)N(С1-6алкилом)2, О(С1-6алкилом), пирролидинилом, где указанный алкил является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена.
В некоторых вариантах, Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный циклоалкил. В других вариантах, Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, азетидинила или тиенила.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, С1-6алкил, NO2, CN, С1-6алкил, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(О)О(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-циклопропил, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-циклопропил, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, азетидинил, пирролидинил, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), тиенил, CH2NH-циклопропил, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(О)OC(CH3)3, CH2NHC(О)О(CH3)3 или CH2OC(О)CH3.
Согласно другому аспекту, m равно 1.
В некоторых вариантах, R5 представляет собой H.
В некоторых вариантах, Y представляет собой -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(О)NH, C(О)NHCH2, C(O), -NHCH(CH3)- или -N(CH3)CH2-; и R5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R5 необязательно замещен галогеном или С1-4алкилом, в котором до 1 метиленового звена необязательно заменено на O, NR' или S.
Другой вариант предлагает соединение формулы II A:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
Y представляет собой C1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; каждый R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R0 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой (X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равнен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл является необязательно замещенным однократно группой JZ;
JZ представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, O(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR';
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из фтора или CN;
каждый R' и R" независимо представляет собой H или C1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил или пиридил.
В других вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи заменено на NR0.
Другой вариант предлагает соединение из Таблицы IIA-2:
Другой вариант предлагает соединение формулы IIIA:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, где одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой фенил или пиридил;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; при этом каждый R5 необязательно замещен 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R0 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
JZ представляет собой NH2, NH(C1-4-алифатическую группу), N(C1-4-алифатическую группу)2, галоген, C1-4-алифатическую группу, OH, О(C1-4-алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4-алифатическую группу), CO2(C1-4-алифатическую группу), О(галогенС1-4-алифатическую группу) или галогенС1-4-алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4-алифатическую группу), галогенС1-4-алифатическую группу или C1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR';
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная C1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый R' и R" независимо представляет собой H или С1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, где одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В других вариантах, p равно 0, и Q представляет собой пиридил. В некоторых вариантах, m равно 0.
В очередных вариантах, R5 представляет собой фенил или тиенил. В некоторых вариантах, R5 представляет собой фенил, замещенный однократно группой, выбранной из NH2, C1-С4алкила или CH2NH2.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы IIIA:
Другой аспект предлагает соединение формулы IA-ii:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой NH;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; каждый R5 необязательно замещен 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однокатно группой JZ;
каждый JZ, J1 и J5 независимо представляет собой NH2, NH(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическую группу)2, галоген, C1-4алифатическую группу, OH, О(C1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4алифатическую группу), CO2(C1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту, m равно 0.
Согласно другому варианту, q равно 0.
В некоторых вариантах, L представляет собой -C(O)-.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, R1 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл является необязательно замещенным одной группой JZ1. В некоторых вариантах, JZ1 представляет собой (X)t-Z. В других вариантах, JZ1 представляет собой C1-4-алкил или N(C1-4-алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(O)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен C1-4алкилом или N(C1-4-алкилом)2. В одном варианте, -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4-диазепанил.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы IA:
Другой вариант предлагает соединение формулы IA-iii:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
J5o представляет собой H, F, Cl, C1-4алифатическую группу, О(C1-4-алифатическую группу) или OH;
J5p1 представляет собой H, C1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p2 необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из OH или галогена;
J5p2 представляет собой H, метил, этил, CH2F, CF3 или CH2OH;
J2o представляет собой H, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой H, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(C1-6алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(C1-4алкил)N(C1-4алкил)2 или -SO2(C1-4-алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH или О(C1-4алкила).
Другие варианты предлагают соединение из одной из нижеследующих Таблиц:
Таблица IA-4 (часть 1) | |
Соединение № | Название |
P1 | 3-(5-(4-((2-{фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P2 | 3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P3 | 3-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P4 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P5 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P6 | 3-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P7 | 3-(5-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P8 | 3-(5-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P9 | 3-(5-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P10 | 3-(5-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P11 | 5-(3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P12 | 5-(3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P13 | (R)-5-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P14 | (S)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P15 | 3-(5-(4-((этиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P16 | (R)-3-(5-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P17 | (S)-3-(5-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P18 | 3-(5-(4-((этиламино)метил)-2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)-пиразин-2-амин |
P19 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P20 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P21 | 3-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P22 | 3-(5-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P23 | 3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)-пиразин-2-амин |
P24 | 3-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P25 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P26 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P27 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P28 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-((2- фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P29 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-((2- фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P30 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P31 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P32 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P33 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-фтор-4-(((R)-2- фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P34 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P35 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P36 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((R)-2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P37 | (R)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P38 | (S)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P39 | (R)-3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P40 | (R)-3-(5-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P41 | (S)-3-(5-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P42 | (R)-3-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P43 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P44 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P45 | 3-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P46 | 5-(3-хлор-4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P47 | 3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P48 | 3-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P49 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P50 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P51 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P52 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P53 | 3-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P54 | 3-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P55 | 3-(5-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P56 | 3-(5-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P57 | 3-(5-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P58 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазо-2-ил)пиразин-2-амин |
P59 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P60 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин |
P61 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P62 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P63 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-2-фторфенилсульфонил)бутан-1-ол |
P64 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P65 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P66 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-2-фторфенилсульфонил)бутан-1-ол |
P67 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P68 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P69 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P70 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P71 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P72 | 3-(4-(5-амино-6-(5-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P73 | 3-(3-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P74 | 3-(3-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P75 | 3-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P76 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P77 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P78 | 3-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P79 | 3-(3-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P80 | 3-(3-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P81 | 3-(3-(4-((этиламино)метил)-2-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P82 | 3-(3-(4-(((S)-тетрагидрофуран-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P83 | 3-(3-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4- (тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P84 | 3-(3-(4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P85 | (S)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((тетрагидрофуран-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P86 | (S)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P87 | 3-(3-(4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P88 | (S)-3-(3-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P89 | (S)-3-(3-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P90 | 3-(3-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P91 | 3-(3-(2-фтор-4-((фторметиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P92 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P93 | 3-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P94 | 3-(3-(4-((фторметиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P95 | 3-(3-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P96 | 3-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)пиразин-2-амин |
P97 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((фторметиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P98 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((2- фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P99 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P100 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4-((фторметиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P101 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P102 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P103 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P104 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P105 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(2-фтор-4- ((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P106 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P107 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P108 | 5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)-3-(3-(4- ((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P109 | (R)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P110 | (S)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P111 | 5-(3-хлор-4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P112 | (R)-3-(3-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P113 | (S)-3-(3-(2-фтор-4-((тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P114 | 3-(3-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P115 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P116 | 3-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P117 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P118 | 3-(3-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P119 | 3-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P120 | 3-(3-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P121 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P122 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P123 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((2- фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P124 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P125 | 3-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)-изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-пиразин-2-амин |
P126 | 3-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P127 | 3-(3-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P128 | 3-(3-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P129 | 3-(3-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P130 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P131 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P132 | 5-(4-(4-фторбутан-2-илсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин |
P133 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P134 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P135 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P136 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-(((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P137 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-(((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P138 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-((метиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P139 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P140 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P141 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(2-фтор-4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P142 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-((2-фторэтиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P143 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-((1-фторпропан-2-иламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P144 | 3-(4-(5-амино-6-(3-(4-((2-фторпропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенилсульфонил)бутан-1-ол |
P145 | 3-(3-(4-(1-амино-2,2-дифторэтил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P146 | 3-(5-(4-(1-амино-2,2-дифторэтил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P147 | 3-(3-(4-(1-амино-2,2-дифторэтил)-2-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P148 | 3-(3-(4-(1-амино-2-фторэтил)фенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(втор-бутилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P149 | 3-(5-(4-(1-амино-2-фторэтил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
P150 | 3-(3-(4-(1-амино-2-фторэтил)-2-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(4-(тетрагидрофуран-3-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин |
Другой аспект предлагает соединение формулы II,
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; Кольцо А необязательно конденсировано с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S;
L представляет собой -C(O)-;
R1 представляет собой C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах, когда Кольцо А представляет собой , и R1 представляет собой Н; тогда R2 не является или .
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 6-членный цикл, неконденсированный с другим циклом. В других вариантах, Кольцо А представляет собой фенил, пиридил или пиримидил. В очередных вариантах, Кольцо А представляерт собой фенил.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В очередных вариантах, цикл, образованный посредством R1 и R2, необязательно замещен СН2пирролидинилом, С1-4алкилом, N(С1-4алкилом)2 или CH2CH2CN.
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z.
В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ. В некоторых вариантах, JZ представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, или 1,4-диазепанил необязательно замещен СН2пирролидинилом, С1-4алкилом, N(C1-4алкилом)2 или CH2CH2CN.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы II.
Другой аспект предлагает соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
L представляет собой -C(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), СО2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах, J1 представляет собой J1a или J1b, изображенные в формуле III-i.
В некоторых вариантах, когда L представляет собой -C(O)-, q равно 0, J1a представляет собой H, и J1b представляет собой H или F; тогда: когда R1 представляет собой H; тогда R2 не является -(С1-4-алкил)-N(CH3)2; или
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ. В некоторых вариантах, JZ представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы III:
Другой аспект предлагает соединение, выбранное из Таблицы III-2:
Другой аспект предлагает соединение формулы V:
или его фармацевтически приемлемую соль:
где
Кольцо А представляет собой (8-9)-членную бициклическую гетероарильную структуру, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR6, S, -C(O)-, -SO- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой H, C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (3-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (3-8)-членную моноциклическую или (8-9)-членную бициклическую гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z1;.
X представляет собой C1-4алкил;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
Z1 представляет собой -NR5R6;
R5 представляет собой H или C1-С2алкил;
R6 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R5 и R6, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
J1 представляет собой галоген, CN или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
J2 представляет собой галоген; CN; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый JZ и JZ1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
каждый q и m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1.
Согласно одному варианту, Кольцо А представляет собой 9-членный цикл. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 5-6-членную бициклическую структуру. 5-6-Членная бициклическая структура представляет собой пяти-членный цикл, конденсированный с шести-членным циклом, как показано ниже.
Примеры 5-6-членных бициклических структур включают, но ими не ограничиваясь, бензимидазолил, бензоксазолил, индазолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиразинил, бензотиазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, бензотриазолил и азаиндолил.
В некоторых вариантах, Кольцо А имеет 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой бензимидазолил, бензоксазолил, индазолил, бензотиазолил, индолил, бензотриазолил или азаиндолил.
Согласно другому варианту, Кольцо Q представляет собой фенил или пиридил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил.
В некоторых вариантах, p равно 1, и Кольцо Q замещено в пара-положении L-NR1R2, как показано в формуле V-a:
В некоторых вариантах, L представляет собой C(O) или S(О)2. В других вариантах, R1 и R2, оба, представляют собой С1-4алкил. В очередных вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила и 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный гетероциклил представляет собой 1,4-диазепанил.
В других вариантах, Кольцо Q представляет собой пиридил.
В некоторых вариантах, p равно 0. В других вариантах, q равно 1, и J2 представляет собой CN.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы V:
Другой вариант предлагает соединение формулы VI:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
G представляет собой S или O;
R1 представляет собой H или С1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцил необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый t, p и r равен независимо 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1.
Согласно одному аспекту данного изобретения, p равно 1. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил. В других вариантах, L представляет собой -C(O)-. В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, гетероцикл, образованный посредством R1 и R2, выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероциклил представляет собой
Согласно другому аспекту данного изобретения, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4-диазепанил.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы VI:
Другой вариант предлагает соединение формулы VII,
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная циклическая структура необязательно замещена J1;
R1 представляет собой C1-С6алкил;
J1 представляет собой C1-6алкильную цепь, в которой 1-2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S или C(O); J1 необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
R* представляет собой H или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
Каждый p и q независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно одному аспекту данного изобретения, Кольцо А представляет собой (5-6)-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил, фуранил, оксазолил или оксадиазолил. В других вариантах, Кольцо А представляет собой пиридинил, пиразолил, тиадиазолил или тиазолил, где Кольцо А необязательно замещено галогеном или С1-4алкилом. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой фенил. В некоторых вариантах, указанный фенил замещен однократно группой J1 .
В некоторых вариантах, J1 представляет собой C1-6алкильную цепь, в которой 1 метиленовое звено заменено на N или O. В других вариантах, J1 представляет собой О(С1-4алкил) или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил). В очередных вариантах, J1 представляет собой -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из нижеследующего:
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы I.
В некоторых вариантах, переменные являются такими, как изображены в соединениях, раскрываемых в данном изобретении, включая соединения, представленные в таблицах выше.
Соединения по данному изобретению включают соединения, описанные в общих чертах в настоящем описании, и эти соединения дополнительно иллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрываемыми в данном описании. В соответствии с использованием в настоящем описании, если не оговорено иначе, то используют нижеследующие определения. Для целей данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой химических элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых, таким образом, включено в настоящее описание путем ссылки.
В соответствии с настоящим описанием, конкретный числовой диапазон атомов включает любое целое число, входящее в этот диапазон. Например, группа, содержащая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.
В соответствии с настоящим описанием, соединения по данному изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как иллюстрированы в общих чертах в настоящем описании, или представлены конкретными классами, подклассами и разновидностью согласно данному изобретению. Следует иметь в виду, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". В общем, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в заданной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не оговорено иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем одно положение в любой заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то в каждом положении заместитель может быть либо одинаковым, либо различным. Комбинации заместителей, предусматриваемые данным изобретением, являются предпочтительно такими комбинациями, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений.
Если не оговорено иначе, заместитель, соединенный связью, нарисованной на схеме в виде прямой, исходящей из центра цикла, означает, что заместитель может быть присоединен в любом положении цикла. В примере i ниже, например, J1 может быть присоединен в любом положении на цикле пиридила. В случае бициклических структур, связь, нарисованная на схеме в виде прямой, проходящей через оба цикла, указывает на то, что заместитель может быть связан с любым положением бициклической структуры. В примере ii ниже, например, J1 может быть связан с 5-членным циклом (по атому азота, например), и с 6-членным циклом.
Используемый в настоящем описании термин "стабильный" относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, когда их подвергают воздействию условий, предусматривающих их получение, обнаружение, выделение, очистку и использование для одной или большего числа целей, раскрываемых в настоящем описании. В некоторых вариантах, стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет собой соединение, которое, по существу, не изменяется при хранении его при температуре 40°С или ниже, в отсутствии влаги или других химически активных условий, в течение, по крайней мере, недели.
Используемый в настоящем описании термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает прямую (т.е., неразветвленую), разветвленную или циклическую, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, которая имеет одну точку присоединения к остатку молекулы.
Если не оговорено иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических углеродных атомов. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических углеродных атомов. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических углеродных атомов. В следующих вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических углеродных атомов, и в очередных вариантах, алифатические группы содержат 1-4 алифатических углеродных атома. Алифатические группы могут быть прямыми или разветвленными, замещенными или незамещенными алкильными, алкенильными или алкинильными группами. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваясь, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил.
Термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "карбоциклил") относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду или бициклическому C8-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы, где любой отдельный цикл в указанной бициклической структуре имеет 3-7 членов. Примеры циклоалифатических групп включают, но ими не ограничиваются, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваясь, циклогексил, циклопропенил и циклобутил.
Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", используемый в настоящем описании, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические структуры, в которых один или несколько членов циклической структуры независимо представляют собой выбранный гетероатом. В некоторых вариантах, "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая” группа имеет от трех до четырнадцати членов в циклической структуре, в которой один или несколько членов циклической структуры представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 членов в цикле.
Примеры гетероциклов включают, но ими не ограничиваясь, 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2- тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
Циклические группы, (например, циклоалифатические группы и гетероциклы), могут быть линейно конденсированными, содержащими мостиковую связь, соединяющую циклы; или спироциклическими.
Термин "гетероатом" означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая, любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклической структуры, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирроле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Используемый в настоящем описании термин "ненасыщенный" означает, что фрагмент имеет одно или несколько звеньев ненасыщенности. Как должно быть известно специалисту средней квалификации в данной области, ненасыщенные группы могут быть частично ненасыщенными или полностью ненасыщенными. Примеры частично ненасыщенных групп включают, но не ограничиваясь ими, бутен, циклогексен и тетрагидропиридин. Полностью ненасыщенные группы могут быть ароматическими, анти-ароматическими или неароматическими. Примеры полностью ненасыщенных групп включают, но этим не ограничиваясь, фенил, циклооктатетраен, пиридил, тиенил и 1-метилпиридин-2(1Н)-он.
Используемый в настоящем описании термин "алкокси" или "тиоалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, связанной через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF3 и -CF2CF3.
Термины "галоген", "гало" и "гал" означают F, Cl, Br или I.
Термин "арил", используемый по отдельности или как часть большего фрагмента, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим структурам, содержащим, всего, от пяти до четырнадцати членов в циклической структуре, при этом, по крайней мере, один цикл в циклической структуре является ароматическим, и каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 циклических членов. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "арильный цикл".
Термин "гетероарил", используемый по отдельности или как часть большего фрагмента, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим структурам, содержащим, всего, от пяти до четырнадцати членов в циклической структуре, при этом, по крайней мере, один цикл в циклической структуре является ароматическим, по крайней мере, один цикл в циклической системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 циклических членов. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероарильный цикл" или термином "гетероароматический". Примеры гетероарильных циклов включают, но этим не ограничиваясь, 2-фуранил, 3-фуранил, N- имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3- пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил), и изохинолинил (например, 1-изохинолил, 3- изохинолинил или 4-изохинолинил).
Следует иметь в виду, что термин "гетероарил" включает некоторые типы гетероарильных циклов, которые находятся в равновесии между двумя различными формами. В частности, например, такие разновидности, как гидропиридин и пиридинон (и, аналогично, гидроксипиримидин и пиримидинон), как полагают, подпадают под определение "гетероарил".
Используемые в настоящем описании термины "защищающая группа" и "защитная группа" являются взаимозаменяемыми и относятся к средству, используемому для временной блокировки одной или нескольких желательных функциональных групп в соединении с множеством химически активных участков. В некоторых вариантах, защитная группа обладает одним или несколькими, или предпочтительно всеми, из нижеследующих характерных признаков: a) добавляется селективно к функциональной группе с хорошим выходом защищенного субстрата, который b) устойчив к реакциям, протекающим на одном или нескольких других химически активных участках; и c) селективно удаляема с хорошим выходом с помощью реагентов, которые не разрушают регенерированную, уже без защиты, функциональную группу. Как может быть очевидно специалисту средней квалификации в данной области, в некоторых случаях, реагенты не воздействуют на другие химически активные группы в соединении. В других случаях, реагенты могут также взаимодействовать с другими химически активными группами в соединении. Примеры защитных групп описаны в Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (и других изданиях книги), полное содержание которой таким образом включено в настоящее описание путем ссылки. Используемый в настоящем описании термин "защитная для азота группа" относится к агенту, используемому для временной блокировки одного или нескольких, желательных, содержащих химически активный азот, участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы для азота также обладают характерными признаками, иллюстрированными для защитной группы ранее, и некоторые типичные защитные группы для азота также детально описаны в Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой, тем самым, включено в настоящее описание путем ссылки.
В некоторых вариантах, метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно заменено другим атомом или группой. Примеры таких атомов или группы включают, но этим не ограничиваясь, азот, кислород, серу, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- и -SO2-. Вышеуказанные атомы или группы могут быть объединены с образованием более крупных групп. Примеры таких объединенных [более крупных] групп включают, но ими не ограничиваясь, -OC(O)-, -C(О)CO-, -CO2-, -C(О)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(О)О-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(О)NR-, -OC(О)NR- и -NRSO2NR-, где R представляет собой, например, H или C1-6алифатическую группу. Следует иметь в виду, что эти группы могут быть связаны с метиленовыми звеньями алифатической цепи через простую, двойную или тройную связи. Примером необязательной замены (атом азота в этом случае), которая связана с алифатической цепью через двойную связь, может быть -CH2CH=N-CH3. В некоторых случаях, особенно на конце, необязательная замена может быть связана с алифатической цепью через тройную связь. Примером этого может быть CH2CH2CH2C≡N. Должно быть очевидно, что в этой ситуации, концевой азот не связан с другим атомом.
Кроме того, следует иметь в виду, что термин "метиленовое звено" может также относиться к разветвленным или замещенным метиленовым звеньям. Например, в изопропиловом фрагменте [-CH(CH3)2], замещение первого цитированного "метиленового звена" атомом азота (например, NR) может привести к диметиламину [-N(CH3)2]. В случаях как эти, среднему специалисту в данной области должно быть очевидно, что атом азота не будет иметь никаких дополнительных атомов, связанных с ним, и в этом случае "R" из "NR" обычно отсутствует.
Если не оговорено особо, необязательные замены образуют химическое стабильное соединение. Необязательные замены могут встречаться как внутри цепи, так и/или на одном из двух концов цепи; т.е., как в точке присоединения, так и/или также на конце цепи. Кроме того, две необязательные замены могут располагаться рядом друг с другом в пределах цепи, если это приводит к химически стабильному соединению. Например, C3 алифатическая цепь может быть необязательно заменена 2 атомами азота с образованием -C-N≡N. Кроме того, необязательные замены могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Например, C3 алифатическая цепь может быть необязательно заменена на -NR-, -C(O)- и -NR- с образованием -NRC(О)NR- (мочевина).
Если не оговорено иначе, то, если замена происходит на конце цепи, замещающий атом связан с атомом водорода на конце цепи. Например, если метиленовое звено -СН2СН2СН3 необязательно заменено на O-, то полученное соединение может представлять собой -OCH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2CH2OH. Следует понимать, что, если концевой атом не содержит свободных валентных электронов, на конце цепи не требуется атом водорода (например, -CH2CH2CH=О или -СН2СН2С≡N).
Если не оговорено особо, структуры, отображенные в настоящем описании, как полагают, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и поворотные) формы структуры. Например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры относительно двойной связи, и (Z) и (E) конформационные изомеры включены в данное изобретение. Как очевидно среднему специалисту в данной области, заместитель может свободно вращаться вокруг любых вращающихся связей. Например, заместитель, представленный на схеме как , также представляет собой
Поэтому, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомерных, диастереомерных, геометрических, конформационных и ротационных изомеров соединений по данному изобретению не выходят за рамки объема данного изобретения.
Если не оговорено особо, то все таутомерные формы соединений по данному изобретению находятся в пределах объема данного изобретения.
Кроме того, если не оговорено особо, структуры, отображенные в настоящем описании, как полагают, также включают соединения, которые отличаются только присутствием в них одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или замены углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, также не выходят за рамки объема данного изобретения. Такие соединения используют, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических исследованиях.
Фармацевтически приемлемые соли
Соединения по данному изобретению могут находиться в свободной форме для лечения, или там, где это необходимо, в виде фармацевтически приемлемой соли.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль соединения по данному изобретению, которая, после введения реципиенту, способна обеспечить, либо непосредственно, либо косвенно, соединение по данному изобретению или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью. В соответствии с использованием в настоящим описании, термин "его активный метаболит или остаток с ингибирующей активностью” означает, что его метаболит или остаток также является ингибитором протеинкиназы ATR.
Фармацевтически приемлемые соли общеизвестны в данной области. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее описание в виде ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные, исходя из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Вышеуказанные соли можно получить in situ во время конечной стадии выделения и очистки соединений. Аддитивные соли кислоты могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения полученной таким образом соли.
Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлорводородная кислота, бромводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или их можно получить, используя другие способы, известные в данной области, такие как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гликолят, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат, и т.п. соли.
Аддитивные соли основания могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в форме его кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения полученной таким образом соли. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрий, литий и калий), шелочноземельных металлов (например, магний и кальций), аммония и N+(С1-4алкил)4. Данное изобретение охватывает также кватернизацию любых основных азот-содержащих групп соединений, раскрытых в настоящем описании. Такой кватернизацией можно получить растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это необходимо, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные, используя противоионы, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат. Другие кислоты и основания, хотя они сами по себе не являются фармацевтически премлемыми, могут быть использованы при получении солей, используемых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания.
Аббревиатуры
Используют нижеследующие аббревиатуры:
ДМСО | диметилсульфоксид |
АТФ | аденозинтрифосфат |
1H-ЯМР | протонный ядерно-магнитный резонанс |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
ЖХ-МС | жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
ТСХ | тонкослойная хроматография |
Rt | время удерживания |
Применение соединений
Один аспект данного изобретения предлагает соединение для использования в ингибировании ATR киназы. Эти соединения имеют формулу I:
или существуют в виде фармацевтически приемлемых солей;
где
R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1;
R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R2 является необязательно замещенным 1-5 группами J2;
L представляет собой -C(О)NH- или -C(О)N(C1-6алкил)-;
n равно 0 или 1;
каждый J1 и J2 независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -V1-R или -(V2)m-Q;
V1 представляет собой C1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(О)2; при этом V1 необязательно замещен 1-6 группами JV1;
V2 представляет собой C1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(О)2; при этом V2 необязательно замещен 1-6 группами JV2 ;
m равно 0 или 1;
Q представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (9-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или при этом каждый Q необязательно замещен 0-5 группами JQ;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой галоген, CN, NH2, NO2, С1-4алифатическую группу, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, OH, О(С1-4алифатическую группу), CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатическую группу), C(О)N(С1-4алифатическую группу)2, NHCO(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическая группа)CO(С1-4алифатическую группу), SO2(С1-4алифатическую группу), NHSO2(С1-4алифатическую группу) или N(С1-4алифатическая группа)SO2(С1-4алифатическую группу), где указанная С1-4алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном;
R представляет собой H или С1-6алифатическую группу, где указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), CO(С1-4алифатической группы), О(галогенС1-4алифатической группы) или галогенС1-4алифатической группы;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X-R или -(X)p-Q4;
p равно 0 или 1;
X представляет собой С1-10алифатическую группу; где 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR, -О-, -S-, C(O), S(О)2 или S(O); где X является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO(С1-4алифатической группы), CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2N(С1-4алифатической группы)2, NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 необязательно замещен 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или С1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)2;
R представляет собой H или С1-4алкил, где указанный С1-4алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена;
каждый R', R" и R* независимо представляет собой H, С1-4алкил или отсутствует; где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена.
В одном варианте, R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1;
R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R2 необязательно замещен 1-5 группами J2;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), CO(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, NO2, CN или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 1 метиленового звена необязательно заменены на NR', O, S, CO, CO2, CONR', SO, SO2, SO2NR', OCO, NR'CO, NR'COO, NR'SO, NR'SO2, NR'SO2NR', OCONR' или NR'CONR'; где указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), CO(С1-4алифатической группы), О(галогенС1-4алифатической группы) или галогенС1-4алифатической группы.
В некоторых вариантах, R2 замещен одной или двумя группами J2.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру. В некоторых вариантах, R2 представляет собой 6-членный ароматический цикл. В других вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил. В очередных вариантах, R2 представляет собой фенил.
R2 необязательно замещен 1-5 группами J2. В некоторых вариантах, 1-3 группами J2, и в других вариантах, 1-2 группами J2. В очередном варианте, R2 замещен 0 или 1 группой J2. В некоторых вариантах, J2 представляет собой -(V2)m-Q или V1-R;
где
каждый V1 и V2 независимо представляет собой С1-6алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR', S, C(O), S(O) или S(О)2; где первая или вторая метиленовая группа от точки присоединения заменена на C(O), S(O) или S(О)2, S или O;
m равно 1;
R представляет собой H; и
Q представляет собой (5-7)-членный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанный Q является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-3алкила, CN, OH, О(С1-3алкила), NH2, NH(С1-3алкила), N(С1-3алкила)2 или CO(С1-3алкила).
В некоторых вариантах, Q представляет собой (5-6)-членный моноцикл.
n равно 0.
В некоторых вариантах, n равно 0, и R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (9-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где каждый R1 необязательно замещен 1-5 группами J1.
В некоторых вариантах, R1 представляет собой бензотиазол, оксадиазол, бензоксазол, триазол, тиадиазол или изоксазол. В других вариантах, R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, оксадиазол, изоксазол или триазол. В некоторых вариантах, R1 представляет собой бензимидазол. В других вариантах, R1 представляет собой изоксазол.
R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1. В некоторых вариантах, 1-3 группами J1, и в других вариантах, 1-2 группами J1. В некоторых вариантах, J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R. В других вариантах, J1 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, OR, SR, NR"R, C(О)R, C(О)OR, C(О)NR"R, S(О)2R или S(О)R. В очередных вариантах, J1 представляет собой фенил, необязательно замещенный NH2, С1-4алкилом, тиофеном или CH2NH2.
В некоторых варантах, R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру. В некоторых вариантах, R2 представляет собой 6-членный ароматический цикл. В других вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил. В очередных вариантах, R2 представляет собой фенил.
В другом варианте, J2 представляет собой -V1-R или -(V2)m-Q; где V1 и V2 представляют собой O, NR", -CO- или -SO2-; Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N или O; и JV1 и JV2 представляют собой галоген. В другом варианте, J2 представляет собой SO2CH3, морфолинил, CH2OH, C(О)-(морфолинил), C(О)NH(С1-4алкил)OH, пиперазинил, CN, CH2NHC(О)CH3, галоген, C(О)NH(С1-4алкил)пирролидинил или SO2(пирролидинил).
В некоторых вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил.
В некоторых вариантах, J2 представляет собой SO2(С1-4алкил).
В одном варианте,
n равно 0;
R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, бензоксазол, оксадиазол, изоксазол, тиадиазол или триазол;
J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R;
R2 представляет собой фенил или пиридил;
J2 представляет собой -(V2)m-Q или -V1-R;
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой -SO2-, -O-, -NR- или -CO-;
Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота или кислорода; и
R представляет собой H или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
Согласно другому варианту, n равно 1.
В некоторых вариантах, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиперонил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензотиофенил (т.е., бензотиенил), бензоксазолил, пирролопиримидинил, пирролопиридинил, азаиндазолил или азаиндолил. В других вариантах, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиперонил или индол. В очередных вариантах, R1 представляет собой фенил.
R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1. В некоторых вариантах, 1-3 группами J1, и в других варантах, 1-2 группами J1. В некоторых вариантах, J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(О)2NR"R, OCOR, NRC(О)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R или NRCONR"R; (4-6)-членный полностью насыщенный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В других вариантах, J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, CONR"R, S(О)2NR"R, NC(О)R или пирролидинил.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, индол, фуранил, пиразол, тиофен, тетрагидропиран или индазол. R2 является необязательно замещенным 1-5 группами J2. В некоторых вариантах, 1-3 группами J2, и в других вариантах, 1-2 группами J2. В некоторых вариантах, J2 представляет собой галоген, CN, NR"R, С1-6алкил, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, морфолинил, -V1-R или -(V2)m-Q, где
V1 и V2 представляют собой CO, -CONR"-, -CONR"-(С1-4алкил)-, -CONR"-(С1-4алкил)-OCH2-, -CONR"-(С1-4алкил)-N(CH3)-,
R представляет собой H или С1-4алкил; и
Q представляет собой 1,4-диазепанил, азетидинил, необязательно замещенный OMe, пиперидинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, 4-CH2OH, CONH2, пирролидинилом, OH или CH2-пирролидинилом; пиперазинил, необязательно замещенный CH2CH2CN, CH3, COCH3; пирролидинил, необязательно замещенный диметиламино, тетрагидропираном; C3-10циклоалкил, необязательно замещенный OH.
В других вариантах, J2 представляет собой SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, С1-6алкил, CO(1,4-диазепанил), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(азетидинил), CON(CH3)(С1-4алкил)OCH3, CONH(С1-4алкил)пиперазинил, CONH(С1-4алкил)пиперидинил, CONH-тетрагидропиран, CON(метилпиперидинил), CO(пиперидинил), CONH-циклопропил, CO(морфолинил), CON(CH3)-(С1-4алкил)-N(CH3)2, CO(пиперазинил), CONH-(С1-4алкил)-пирролидинил, CONH-(С1-4алкил)-пиперидинил, CONH-(С1-4алкил)-тетрагидропиранил, морфолинил, CO(пирролидинил), CO(пиперидинил), CO(пирролидинил), CH2-пирролидинил или CONH(циклогексил), где указанный J2 необязательно замещен С1-4алкилом, CONH2, пирролидинилом, OH, О(С1-4алкилом), NH2, NH(С1-4алкилом), N(С1-4алкилом)2, -(С1-4алкил)-CN, -(С1-4алкил)-OH, -(С1-4алкил)-N(С1-4алкилом)2 или CO(С1-4алкилом).
В некоторых вариантах,
n равно 1;
R1 представляет собой фенил;
R2 представляет собой фенил, пиридил, индол, фуранил, пиразол, тиофен, тетрагидропиран или индазол;
J2 представляет собой галоген, CN, NR"R, С1-6алкил, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, морфолинил, -V1-R или -(V2)m-Q, где
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой CO, -CONR-, -CONR-(С1-4алкил)-, -CONR-(С1-4алкил)-OCH2- или -CONR-(С1-4алкил)-N(CH3)-;
R представляет собой H или С1-4алкил; и
Q представляет собой 1,4-диазепанил, азетидинил, необязательно замещенный OMe, пиперидинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, 4-CH2OH, CONH2, пирролидинилом, OH или CH2-пирролидинилом; пиперазинил, необязательно замещенный CH2CH2CN, CH3, COCH3; пирролидинил, необязательно замещенный диметиламино, тетрагидропираном; C3-10циклоалкил, необязательно замещенный OH; и
J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(О)2NR"R, OCOR, NRC(О)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R или NRCONR"R; (4-6)-членный полностью насыщенный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы.
В других вариантах,
n равно 0;
R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, оксадиазол, изоксазол или триазол;
J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R;
R2 представляет собой фенил или пиридил;
J2 представляет собой -(V2)m-Q или -V1-R;
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой -SO2-, -O-, -NR"- или -CO-;
Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота или кислорода; и
R представляет собой H или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
В очередных вариантах, соединение выбрано из Таблицы 1 (выше).
Один аспект данного изобретения предлагает соединения, которые представляют собой ингибиторы ATR киназы, и, таким образом, являются полезными для лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения, где в болезнь, состояние или нарушение вовлечена ATR.
Другой аспект данного изобретения предлагает соединения, которые являются полезными для лечения заболеваний, нарушений и состояний, характеризуемых чрезмерной или анормальной пролиферацией клеток. Такие заболевания включают пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание. Примеры пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний включают, без ограничения, рак и миелопролиферативные нарушения.
В некоторых вариантах, вышеуказанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединения формулы I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI и VII.
Термин "рак" включает, но этим не ограничиваясь, следующие типы рака. Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши [идиопатическая множественная геморрагическая саркома], лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка, Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (карцинома эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (арцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Гематологический: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодипластический синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома] волосковая клетка; лимфоидные нарушения; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз, Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; [замечание для научного работника: хотят ли авторы добавления “недифференцированного рака щитовидной железы”? - из оригинала] медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
Таким образом, термин "раковая клетка", предусматриваемый в настоящем описании, включает клетку, пораженную любым одним из идентифицированных выше состояний. В некоторых вариантах, рак выбран из колоректального рака (ободочной и прямой кишки), рака щитовидной железы или рака молочной железы.
Термин "миелопролиферативные нарушения" включает нарушения, такие как истинная полицитемия, тромбоцитоз, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, синдром гиперэозинофилии, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, системный мастоцитоз, и нарушения системы кроветворения, в частности, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL) и острый лимфолейкоз (ALL).
Фармацевтически приемлемые производные или пролекарства
Помимо соединений по данному изобретению, в композициях для лечения или профилактики нарушений, идентифицированных в настоящем описании, могут быть также использованы фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут также находиться в виде фармацевтически приемлемых производных.
"Фармацевтически приемлемое производное" представляет собой аддукт или производное, которое, после введения пациенту, нуждающемуся в этом, способно обеспечить, непосредствнно или косвенно, соединение, которое, в общем-то, описано в настоящем описании, или его метаболит, или остаток. Примеры фармацевтически приемлемых производных включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры и соли таких сложных эфиров.
"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" означает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или его другое производное или соль соединения по данному изобретению, которое, после введения реципиенту, способно обеспечить, непосредственно или косвенно, соединение по данному изобретению или его метаболит или остаток, обладающие ингибирующей активностью. В частности, производные или пролекарства, пользующиеся преимуществом, представляют собой производные или пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединений по данному изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, позволяя перорально вводимому соединению более легко всасываться в кровь), или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходным видом.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по данному изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатные сложные эфиры.
Фармацевтические композиции
Кроме того, данное изобретение предлагает соединения и композиции, которые используют в качестве ингибиторов ATR киназы.
Один аспект данного изобретения предлагает фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат любое из соединений, описанных в настоящем описании, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или носитель.
Фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или носитель, используемый в настоящем описании, включает любой и все растворители, разбавители, или другой жидкий наполнитель, диспергирующие или суспендирующие добавки, поверхностно-активные средства, изотонические средства, загустители или эмульгирующие средства, консерванты, твердые связующие, смывающие вещества и т.п., которые являются подходящими для требуемой конкретной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрываются различные носители, используемые для приготовления фармацевтически приемлемых композиций, и известные технологии для их получения. За исключением тех случаев, когда какая-либо обычная среда-носитель несовместима с соединениями по данному изобретению, а именно, провоцируя тем самым проявление какого-либо нежелательного биологического действия, или ее иного возможного взаимодействия губительным образом с каким-либо другим(ими) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, использование обычной среды-носителя, как предполагают, находится в пределах объема данного изобретения.
Некоторые примеры веществ, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но ими не ограничиваются, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такой как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозитория; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор, раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, средства, способствующие высвобождению; вещества для покрытия, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты, могут также присутствовать в композиции, согласно мнению составителя рецептуры.
Комбинированные терапии
Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение соединения по данному изобретению или его фармацевически приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах, указанный способ включает последовательное или совместное введение соединения или фармацевтически приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства.
В некоторых вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковое средство. В других вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой ДНК-повреждающее средство. В очередных вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство выбрано из лучевой терапии, химиотерапии, или других средств, обычно используемых в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией, таких как радиосенсибилизирующие вещества и химиосенсибилизирующие средства.
Как должно быть очевидно специалисту средней квалификации в данной области, радиосенсибилизирующие вещества представляют собой средства, которые можно использовать в комбинации с лучевой терапией. Радиосенсибилизирующие вещества работают многосторонне, различными путями, включая, но ими не ограничиваясь, делая раковые клетки более чувствительными к действию лучевой терапии; работая в синергии с лучевой терапией, обеспечивая тем самым повышенное синергическое действие; действуя аддитивно с лучевой терапии, или осуществляя защиту окружающих здоровых клеток от повреждения, вызываемого лучевой терапией. Подобным образом, химиосенсибилизирующие вещества представляют собой средства, которые могут быть использованы в комбинации с химиотерапией. Аналогично, химиосенсибилизирующие вещества работают многосторонне, различными путями, включая, но ими не ограничиваясь, делая раковые клетки более чувствительными к действию химиотерапии, работая в синергии с химиотерапией, обеспечивая тем самым повышенное синергическое действие, действуя аддитивно с химиотерапией, или осуществляя защиту окружающих здоровых клеток от повреждения, вызываемого химиотерапией.
Примеры ДНК-повреждающих средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, Платинирующие средства, такие как Карбоплатин, Недаплатин, Сатраплатин и другие производные; ингибиторы Topo I, такие как Топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; Антиметаболиты, такие как семейство фолиевой кислоты (Метотрексат, Пеметрексед и родственные формы); антагонисты пурина и антагонисты пиримидина (Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, Цитарабин, Гемцитабин, 6-Меркаптопурин, 5-Фторурацил (5FU) и родственные формы); Алкилирующие средства, такие как Азотистые иприты (Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил, мехлоретамин, Ифосфамид и родственные формы); нитрозомочевины (например, кармустин); Триазены (Дакарбазин, темозоломид); Алкилсульфонаты (например, Бусульфан); Прокарбазин и Азиридины; Антибиотики, такие как Гидроксимочевина, Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие прооизводные); Антрацендионы (митоксантрон и родственные формы); семейство Стрептомицетовых (Блеомицин, Митомицин C, актиномицин); и ультрафиолетовое излучение.
Другие терапии или противораковые средства, которые могут быть использованы в комбинации с заявляемыми соединениями по данному изобретению, включают оперативное вмешательство, лучевую терапию (среди нескольких примеров, гамма-излучение, нейтронная терапия, дистанционная лучевая терапия, протонная терапия, близкофокусная лучевая терапия, и системные радиоактивные изотопы, не говоря о других), гормональную терапию, модификаторы биологического отклика (интерфероны, интерлейкины, и фактор некроза опухолей (TNF), не говоря о других), гипертермию и криотерапию, средства для смягчения каких-либо неблагоприятных воздействий (например, противорвотные средства), и другие апробированные химиотерапевтические лекарственные средства, включая, но ими не ограничиваясь, ДНК-повреждающие средства, перечисленные в настоящем описании, веретенные яды (Винбластин, Винкристин, Винорелбин, Паклитаксел), подофиллотоксины (Этопозид, Иринотекан, Топотекан), нитрозомочевины (Кармустин, Ломустин), неорганические ионы (Цисплатин, Карбоплатин), ферменты (Аспарагиназа), и гормоны (Тамоксифен, Лейпролид, Флутамид, и Мегестрол), Gleevec™, адриамицин, дексаметазон и циклофосфамид.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано для лечения рака в комбинации с любым из нижеследующих терапевтических средств: абареликс (Plenaxis depot®); альдеслейкин (Prokine®); Альдеслейкин (Proleukin®); Алемтузумаб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); Бевацузимаб (Avastin®); капсулы бексаротена (Targretin®); гель бексаротена (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусульфан внутривенный (Busulfex®); бусульфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); Имплантат кармустина с Полифепросаном 20 (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, астиномицин D (Cosmegen®); Дарбэпоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Динилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); дромостанолон пропионат (dromostanolone®); дромостанолон пропионат (masterone injection®); раствор Эллиота B (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозид фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); эксеместан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); гозерелин ацетат (Zoladex Implant®); гозерелин ацетат (Zoladex®); гистрелин ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб тиоксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниб мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2a (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Лейпролид ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, азотистый иприт (Mustargen®); мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин C (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); частицы, связанные с белком паклитаксела (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пэгаспаргаза (Oncaspar®); Пегфилграстим (Neulasta®); двунатриевый пеметрексед (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрий (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); Расбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); Трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); урамустин (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорельбин (Navelbine®); золедронат (Zometa®) и вориностат (Zolinza®).
Для всестороннего обсуждения модернизированных терапий рака см., http://www.nci.nih.gov/, перечень утвержденных FDA онкологических лекарственных средств на http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, и в The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, полное содержание которых настоящим включено в настоящее описание в виде ссылки.
Композиции для введения субъекту
Ингибиторы ATR киназы или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены в составы фармацевтических композиций, предназначенных для введения животным или людям. Эти фармацевтические композиции, которые содержат ингибитор ATR в количестве, эффективном для лечения или профилактики заболеваний или состояний, описанных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель, представляют собой другой вариант настоящего изобретения.
Точное количество соединения, необходимое для лечения, обычно варьируется от субъекта к субъекту, в зависимости от типа, возраста и общего состояния здоровья субъекта, степени тяжести инфицирования, конкретного средства, способа его введения. И т.п. Соединения по данному изобретению предпочтительно используют для получения стандартной лекарственной формы для облегчения введения и единообразия дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в настоящем описании, относится к физически дискретной единице средства, подходящей для введения пациенту, подлежащему лечению. Следует иметь в виду, однако, что суммарное суточное применение соединений по данному изобретению обычно решается лечащим врачом в пределах обоснованной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого отдельного пациента или организма обычно зависит от целого ряда факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и степень тяжести нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения, и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие с приемом конкретного используемого соединения, и подобные факторы, хорошо известные в областях медицины. Термин "пациент", используемый в настоящем описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
В некоторых вариантах, композиции необязательно дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Например, химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут быть объединены с соединениями по данному изобретению для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных средств, с которыми эти композиции могут быть объединены, перечислены выше в разделе "Комбинированные терапии" и также упоминаются на протяжении всего описания. Некоторые варианты предлагают одновременное, раздельное или последовательное использование комбинированного препарата.
Способы введения и лекарственные формы
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде поршков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или т.п., в зависимости от степени тяжести инфицирования, полежащего лечению. В некоторых вариантах, для получения желаемого терапевтического действия соединения по данному изобретению могут быть введены перорально или парентерально при уровнях дозы от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг, массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгирующие средства, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбита и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие средства.
Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции, могут быть получены известными в данной области способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства. Стерильный препарат для инъекции может, кроме того, представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения, разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей могут быть использованы, вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для препарата, предназначенного для инъекции, используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Готовые лекарственные формы для инъекции могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой, подходящей для инъекции, стерильной среде до использования.
Для достижения пролонгирующего действия соединения по данному изобретению, зачастую требуется замедлить всасывание соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь, используя жидкую суспензию кристаллического или аморфного вещества со слабой растворимостью в воде. В этом случае скорость всасывания соединения зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. Скорость высвобождения соединения может контролироваться в зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(орто-сложные эфиры) и поли(ангидриды). Кроме того, готовые лекарственные формы пролонгированного действия для инъекции получают включением соединения в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями живого организма.
Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые можно получить смешением соединений по данному изобретению с подходящими, не вызывающими раздражение, эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают с, по крайней мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или двукальциевая фосфатная соль и/или a) наполнителями или модифицирующими добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, c) увлажняющими веществами, таким как глицерин, d) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, и карбонат натрия, e) замедляющими растворение средствами, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные вещества.
Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, общеизвестными в области технологии приготовления лекарственных средств. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный компонент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, использующих такие эксципиенты, как лактоза и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, отмеченными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением, и другие покрытия, известные в области технологии приготовления лекарственных средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные добавки для таблетирования, такие как стерат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные вещества. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и, кроме того, могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный компонент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные средства или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Предполагается, что глазной препарат, ушные капли и глазные капли также находятся в пределах объема данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающемся в обеспечении контролируемой доставки соединения в тело живого организма. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения абсорбции соединения через кожу могут быть также использованы усилители всасывания. Скорость может контролироваться либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость всасывания, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Композиции по данному изобретению могут вводиться перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин "парентеральный", используемый в настоящем описании, включает, но этим не ограничиваясь, подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутристернальную, подоболочечную, внутрипеченочную, внутрь патологическго очага и внутричерепную инъекцию или инфузионные методы. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно.
Стерильные инъецируемые формы композиций по данному изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть получены согласно техникам, известным в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения, разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели, может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют в препарате, предназначенном для инъекции, а также природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используют при приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Для получения готовой лекарственной формы могут быть также использованы и другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны, и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования, обычно используемые носители включают, но ими не ограничиваясь, лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсул, используемые разбавители включают лактозу и высущенный кукурузный крахмал. В тех случаях, когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный компонент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими средствами. В случае необходимости, могут быть также добавлены подслащивающие, ароматизирующие средства или красители.
Альтернативно, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения. Их можно получить путем смешения средства с подходящим, не вызывающим раздражение, эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре прямой кишки и, поэтому, он будет плавиться в прямой кишке, высвобождая при этом лекарственное средство. Такие вещества включают, но ими не ограничиваются, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также вводиться местно, в особенности, когда мишень лечения включает участки тела или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижней области кишечника. Подходящие готовые лекарственные формы для местного применения легко получают для каждой из этих областей или органов.
Местное применение в отношении нижней части кишечника может осуществляться в форме ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящего состава для клизмы. Кроме того, можно использовать трансдермальные пластыри для местного применения.
В случае местного применения, фармацевтические композиции можно получить в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но ими не ограничиваясь, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть получены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но ими не ограничиваясь, минеральное масло, сорбитанмоностеарат. полисорбат 60, спермацетовый воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
В случае применения для глаз, фармацевтические композиции можно получить в виде микронизированных суспензий в изотоническом, рН отрегулированном стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, рН отрегулированном стерильном физиологическом растворе, либо с, либо без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, в случае применения для глаз, фармацевтические композиции могут быть получены в форме мази на основе вазелина.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственных средств, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт и другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие общепринятые солюбилизирующие или диспергирующие средства.
Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть смешено с веществами-носителями с получением единичной лекарственной формы, обычно варьируется в зависимости от лечимого хозяина, конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции следует получать таким образом, чтобы можно было ввести пациенту, получающему эти композиции, дозу ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
Должно быть очевидно, что конкретная доза и схема лечения для любого отдельного пациента может зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и мнение лечащего врача, и степень тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, количество ингибитора может зависеть от конкретного соединения, входящего в состав композиции.
Введение с другим средством
В зависимости от конкретных опосредованных протеинкиназой состояний, подлежащих лечению или профилактике, дополнительные лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения или профилактики такого состояния, могут быть введены вместе с соединениями по данному изобретению.
Эти дополнительные средства можно вводить отдельно, как часть схемы приема составной лекарственной формы, от соединения или композиции, содержащих ингибитор протеинкиназы. Альтернативно, эти дополнительные лекарственные средства могут представлять собой часть единичной лекарственной формы, смешанные вместе с ингибитором протеинкиназы в единой композиции.
Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий последовательное или совместное введение соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и противоракового средства. В некоторых вариантах, указанное противораковое средство выбрано из Платинирующих средств, таких как Цисплатин, Оксалиплатин, Карбоплатин, Недаплатин или Сатраплатин и другие производные; ингибиторов Topo I, таких как Камптотецин, Топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; Антиметаболитов, таких как семейство фолиевой кислоты (Метотрексат, перетрексед и родственные формы); семейство пурина (Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, 6-Меркаптопурин и родственные формы); семейство пиримидина (Цитарабин, гемцитабин, 5-Фторурацил и родственные формы); Алкилирующих средств, таких как азотистые иприты (Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил, мехлоретамин, Ифосфамид, и родственные формы); нитрозомочевины (например, Кармустин); Триазены (Дакарбазин, темозоломид); Алкилсульфонаты (например, Бусульфан); Прокарбазин и Азиридины; Антибиотиков, таких как Гидроксимочевина; Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные); Антрацендионы (Митоксантрон и родственные формы); семейство стрептомицетовых (Блеомицин, Митомицин C, актиномицин) и ультрафиолетовое излучение.
Биологические образцы
В качестве ингибиторов киназы ATR, соединения и композиции по данному изобретению также используют в биологических образцах. Один аспект данного изобретения относится к ингибированию активности ATR киназы в биологическом образце, и этот способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением, описанным в настоящем описании, или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец", используемый в настоящем описании, означает in vitro или ex vivo образец, включая, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биоптат, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы, или другие жидкости живого организма или их экстракты. Термин "соединения, описанные в настоящем описании" включает соединения формул I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI и VII.
Ингибирование активности ATR киназы в биологическом образце используют для целого ряда целей, которые известны среднему специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но ими не ограничиваются, переливание крови, трансплантацию органов и хранение биологических образцов (органы, ткани и т.п.).
Исследование протеинкиназ
Другой аспект данного изобретения относится к исследованию протеинкиназ в биологических и патологических явлениях; исследованию путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованных такими протеинкиназами; и сравнительной оценке новых ингибиторов протеинкиназ. Примеры таких использований включают, но ими не ограничиваясь, биологичесике исследования, такие как ферментные анализы и анализы на основе клеток.
Активность соединений как ингибиторов протеинкиназ может быть оценена in vitro, in vivo или в клеточной линии. Анализы in vitro включают анализы, которые определяют ингибирование либо активности киназы, либо активности аденозинтрифосфатазы активированной киназы. Альтернативные анализы in vitro позволяют количественно определять способность ингибитора к связыванию с протеинкиназой, и эта способность может быть измерена либо путем радиомечения ингибитора до связывания, выделения комплекса ингибитор/киназа и определения количества связанной радиоизотопной метки, либо проводя сравнительный опыт, в котором новые ингибиторы инкубируют с киназой, связанной с известными мечеными лигандами. Подробное описание условий оценки соединения, используемого в данном изобретении в качестве ингибитора ATR, приводится в Примерах, представленных ниже.
Другой аспект данного изобретения предлагает способ модуляции ферментативной активности путем контактирования соединения, описанного в настоящем описании, с киназой ATR.
Способы лечения
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения, где ATR киназа вовлечена в патологическое состояние. В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести, опосредованного ATR киназой заболевания, состояния или нарушения, где ингибирование ферментативной активности вовлечено в лечение заболевания. В другом аспекте, данное изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения соединениями, которые ингибируют ферментативную активность посредством связывания с ATR киназой. Другой аспект предлагает способ лечения или снижения степени тяжести киназного заболевания, состояния или нарушения путем ингибирования ферментативной активности ATR киназы ингибитором ATR киназы.
Один аспект данного изобреения относится к способу ингибирования активности ATR киназы у пациента, и этот способ включает введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах, указанный способ используют для лечения или профилактики состояния, выбранного из пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний, такого как рак.
Другой аспект данного изобретения предлагает способ лечения, профилактики или снижения степени тяжести пролиферативных или гиперпролиферативных заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах, указанным субъектом является пациент. Термин "пациент", используемый в настоящем описании, означает животное, предпочтительно человека.
В некоторых вариантах, вышеуказанный способ используют для лечения или профилактики рака. В некоторых вариантах, указанный способ используют для лечения или профилактики типа рака с солидными опухолями. В очередном варианте, указанный рак выбран из нижеследующих типов рака: Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши [идиопатическая множественная геморрагическая саркома], лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка, Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостазы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (карцинома эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, пред-опухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (карцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз, Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
В некоторых вариантах, рак выбран из типов рака, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах, указанный рак представляет собой рак легкого, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак желудка или рак головного мозга.
В некоторых вариантах, "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, которое является эффективным для лечения указанного заболевания. Соединения и композиции, согласно способу настоящего изобретения, могут быть введены, используя любое количество и любой путь введения, которые эффективны для лечения или снижения степени тяжести указанного заболевания.
Один аспект предлагает способ ингибирования ATR у пациента, включающий введение соединения, описанного в настоящем описании, как описано в настоящем описании. Другой вариант предлагает способ лечения рака, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, где переменные такие, как определены в данном описании.
Некоторые варианты, включающие введение указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из ДНК-повреждающего средства; где указанное дополнительное терапевтическое средство является подходящим для заболевания, подлежащего лечению; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанным соединением в единичной лекарственной форме или отдельно от указанного соединения как часть составной лекарственной формы.
В некоторых вариантах, указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего средства, алкилсульфонатов, антиметаболита или антибиотика. В других вариантах, указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II или антибиотика.
Примеры платинирующих средств включают Цисплатин, Оксалиплатин, Карбоплатин, Недаплатин, Сатраплатин и другие производные. Другие платинирующие средства включают Лобаплатин и Триплатин. Другие платинирующие средства включают Тетранитрат, Пикоплатин, Сатраплатин, ПроЛиндак и Ароплатин.
Примеры ингибитора Topo I включают Камптотецин, Топотекан, Иринотекан/SN38, Рубитекан и другие производные. Другие ингибиторы Topo I включают Белотекан.
Примеры ингибиторов Topo II включают Этопозид, Даунорубицин, Доксорубицин, Акларубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Амрубицин, Пирарубицин, Валрубицин, Зорубицин и Тенипозид.
Примеры Антиметаболитов включают представителей фолиевого семейства, семейства пурина (антагонисты пурина), или семейства пиримидина (антагонисты пиримидина). Примеры фолиевого семейства включают метотрексат, пеметрексед и родственные формы; примеры семейства пурина включают Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, 6-Меркаптопурин, и родственные формы; примеры семейства пиримидина включают Цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил (5FU) и родственные формы.
Некоторые другие конкретные примеры антиметаболитов включают Аминоптерин, Метотрексат, Пеметрексед, Ралтитрексед, Пентостатин, Кладрибин, Клофарабин, Флударабин, Тиогуанин, Меркаптопурин, Фторурацил, Капецитабин, Тегафур, Кармофур, Флоксуридин, Цитарабин, Гемцитабин, Азацитидин и гидроксимочевину.
Примеры алкилирующих средств включают азотистые иприты, Триазены, алкилсульфонаты, Прокарбазин и Азиридины. Примеры азотистых ипритов включают Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил и родственные формы; примеры нитрозомочевин включают Кармустин; примеры триазенов включают Дакарбазин и темозоломид; примеры алкилсульфонатов включают Бузульфан.
Другие конкретные примеры алкилирующих средств включают Мехлоретамин, Циклофосфамид, Ифосфамид, Трофосфамид, Хлорамбуцил, Мелфалан, Преднимустин, Бендамустин, Урамустин, Эстрамустин, Кармустин, Ломустин, Семустин, Фотемустин, Нимустин, Ранимустин, Стрептозоцин, Бусульфан, Манносульфан, Треосульфан, Карбоквон, ТиоТЕПА, Триазиквон, Триэтиленмеламин, Прокарбазин, Дакарбазин, Темозоломид, Алтретамин, Митобронитол, Актиномицин, Блеомицин, Митомицин и Пликамицин.
Примеры антибиотиков включают Митомицин, Гидроксимочевину; Антрациклины, Антрацендионы, семейство стрептомицетовых. Примеры Антрациклинов включают доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные; примеры Антрацендионов включают Митоксантрон и родственные формы; примеры семейства стрептомицетовых включают Блеомицин, Митомицин C и актиномицин.
В некоторых вариантах, указанное платинирующее средство представляет собой Цисплатин или Оксалиплатин; указанный ингибитор Topo I представляет собой Камптотецин; указанный ингибитор Topo II представляет собой Этопозид; и указанный антибиотик представляет собой Митомицин. В других вариантах, указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина или Сатраплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из Камптотецина, Топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана; указанный ингибитор Topo II выбран из Этопозида; указанный антиметаболит выбран из представителя фолиевого семейства, семейства пурина или семейства пиримидина; указанное алкилирующее средство выбрано из азотистых ипритов, нитрозомочевин, триазенов, алкилсульфонатов, Прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из Гидроксимочевины, Антрациклинов, Антрацендионов или семейства стрептомицетовых.
Другой вариант предлагает способ стимулирования некроза раковых клеток, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение.
Очередной вариант предлагает способ предотвращения репарации клетки из-за повреждения ДНК в раковых клетках, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение. Очередной вариант предлагает способ предотвращения репарации клетки, вызванной повреждением ДНК в раковых клетках, включающий введение пациенту соединения формулы I, или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой вариант предлагает способ повышения чувствительности клеток к средствам, повреждающим ДНК, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение.
В некоторых вариантах, способ используют в отношении раковой клетки, имеющей дефекты в ATM сигнальном каскаде. В некоторых вариантах, указанный дефект заключается в изменении экспрессии или активности одного или нескольких из следующего; ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX. В другом варианте, клетка представляет собой раковую клетку, экспрессирующую ДНК повреждающие онкогены. В некоторых вариантах, указанная раковая клетка имеет измененную экспрессию или активность одного или нескольких из следующего: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Циклин E, Циклин A и Rb.
Очередной вариант предлагает использование соединения, описанного в настоящем описании, в качестве радиосенсибилизатора или химиосенсибилизатора.
Следующий вариант предлагает использование соединения формулы I в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения рака. В некоторых вариантах, соединения формулы I используют для лечения пациентов, имеющих рак с дефектом ответа на ДНК-повреждение (DDR). В других вариантах, указанный дефект заключается в мутации или потере ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX.
СХЕМЫ
Раскрытые в данном изобретении соединения можно получить, исходя из текста рассматриваемого описания, используя стадии, в целом, известные специалистам средней квалификации в данной области. Эти соединения могут быть проанализированы известными методами, включая, но ими не ограничиваясь, ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Ниже представлен ряд общих схем, которые иллюстрируют, в общих чертах, получение соединений по данному изобретению.
Схема I-A1: Получение соединений, где -L-R1 представляет собой ароматический амид
Соединения циклических амидов, раскрытые в данном изобретении, где -L-R1 представляет собой ароматический амид, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-A1: коммерчески доступный сложный эфир 1 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 2. Группу карбоновой кислоты вовлекают в реакцию связывания с амином, приводящую к получению соединений циклического амида формулы I.
Схема I-A2: Получение соединений, в которых L-R1 представляет собой ароматический амид
Альтернативно, соединения по данному изобретению, где -L-R1 представляет собой ароматический амид, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-A2, вариации синтетической последовательности, изображенной на схеме I-A1, которая исходит из метилового сложного эфира 1. Сложный эфир 1 превращают в карбоновую кислоту 3, которую вовлекают в реакцию связывания с амином, получая амид 4. Полученный амид подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, приводящему к получению соединений формулы I.
Схема I-B1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения по данному изобретению, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме 1-B1: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая промежуточный продукт 8. Карбоновую кислоту в 8 затем вовлекают в реакцию связывания с гидразидом (X=О) или тиогидразидом (X=S) с получением 9. Наконец, ацилгидразид в 9 подвергают циклодегидратации, ведущей к получению соединений по данному изобретению (формула I на схеме I-B1). Превращение промежуточного продукта 8 в соединения формулы I также может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию).
Схема I-B2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения, раскрытые в описании, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-B2, вариации последовательности синтеза, изображенной на схеме I-Bl. Гидразид 5 вовлекают в реакцию связывания с функциональной группой карбоновой кислоты с получением промежуточного продукта 9 (X=О). Как и на схеме I-B1, затем ацилгидразид подвергают циклодегидратации, приводящей к получению соединений формулы I. Если R5 представляет собой группу, связанную с циклом оксадиазола через C-N связь, тогда тиоизоцианат может быть использован для образования промежуточного продукта 9 (X=S); затем тиоацилгидразид подвергают циклодегидратации, приводящей к получению соединений формулы I.
Схема I-B3: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
10 (R=COOH)
6 (R=CONHNH2)
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения по данному изобретению, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-B3: функциональная группа R в 10 или 6 (оба, кислота или гидразид, соответственно, полученные из метилового сложного эфира 3 посредством гидролиза и гидразинолиза, соответственно) вовлекают в связывание с подходящим партнером (R5CXNHNH2, когда исходят из 10; R5COOH/R5=S, когда исходят из 6) с образованием промежуточного продукта ацилгидразида 11. Последующая циклодегидратация ведет к получению соединения 12, где создается цикл 1,3,4-оксадиазола. Превращение исходного положения 10 или_6 в промежуточный продукт 12 также может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию). Затем заместитель-бром в оксадиазоле 12 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-C1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-C1: нитрил 2 взаимодействует с гидроксиламином с получением промежуточного продукта 13. Гидроксигруппа в 13 взаимодействует с хлорангидридами кислот, приводя к получению промежуточного продукта 14, который подвергается циклодегидратации с получением соединений формулы I.
Схема I-C2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-C2: коммерчески доступный нитрил 1 взаимодействует с гидроксиламином с получением промежуточного продукта 15. Гидрокси группа в 15 взаимодействует с хлорангидридами кислот, приводя к получению промежуточного продукта 16, который подвергается циклодегидратации с получением промежуточного продукта 17. Затем заместитель-бром в 17 используют для осуществления реакции Сузуки со связывающим партнером, бороновой кислотой, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-D1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-Dl: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 8. Карбоновую кислоту в 8 затем вовлекают в реакцию связывания с тиогидразидом, получая 18. В конечном счете, тиоацилгидразид в 18 подвергается циклогидратации, ведущей к получению соединений формулы I. Превращение промежуточного продукта 8 в соединения формулы I может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию).
Схема I-D2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)Р или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-D2: кислотную функциональную группу в 10 вовлекают в связывание с подходящим партнером (R5CSNHNH2) с образованием промежуточного продукта, тиоацилгидразида 19. Последующая циклодегидратация ведет к получению соединения 20, где создается цикл 1,3,4-тиадиазола. Превращение исходного положения 10 в 20 осуществляют непрерывным способом с использованием одной емкости, используя реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию). Затем заместитель-бром в тиадиазоле 20 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-E1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой изоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой изоксазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-E1: коммерчески доступный 2-амино-3,5-дибромпиразин 21 подвергается связыванию по Соногашира с TMS-ацетиленом с получением промежуточного продукта 22, аминогруппа которого может быть полностью защищена в виде диВос разновидности 23. Связывание по Сузуки с оставшимся заместителем-бромом, с сопутствующей реакцией удаления защитной группы TMS, дает промежуточный продукт 24. В конечном счете, алкин 24 взаимодействует в реакции циклоконденсации с N-гидроксиароилхлоридом с получением соединения формулы I.
Схема I-E2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой изоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой изоксазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-E2: TMS-защищенный промежуточный продукт 23, представленный на схеме I-E1, может быть подвергнут реакции снятия защиты, обнаруживая при этом соединение алкина 25. Алкин 25 взаимодействует в реакции циклоконденсации с N-гидроксиароилхлоридом с получением промежуточного продукта 26, где создается цикл изоксазола. Затем заместитель-бром в изоксазоле 26 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений 27. Финальное удаление N-защитных групп в 27 может привести к получению соединений формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-F1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-F1, исходя из метилового сложного эфира 3. Сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 4. Когда группа R содержит группу карбоновой кислоты, тогда она может быть подвергнута дальнейшему превращению на этой стадии (например, в амид), используя условия, известные в данной области. Затем метильную группу сложного эфира в 4 трансформируют в гидразид путем взаимодействия с гидразином, получая 5. В конечном счете, гидразидную группу в 5 вовлекают в реакцию связывания с нитрилом и впоследствии подвергают циклодегидратации, ведущей к соединениям формулы I.
Схема I-F2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-F2: функциональную группу R в 1 или 3 (нитрил и метиловый сложный эфир, соответственно) вовлекают в связывание (после соответствующего превращения 3 в гидразид 6) с подходящим связывающим партнером (R5CONHNH2, когда исходят из 1; R5CN при использовании 6). Последующая циклодегидратация ведет к промежуточному продукту 7, в котором создается цикл 1,2,4-триазола. Затем заместитель-бром в триазоле 7 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, тогда она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-G1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)Р или -(J2)Q
Соединения бензоксазола формулы VI могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-G1: Коммерчески доступный нитрил 1 подвергают взаимодействию с аминофенолм, получая бензоксазол, который затем подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений формулы VI.
Схема I-H1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензотиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения бензотиазола формулы VI могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-H1: коммерчески доступный нитрил 1 подвергают взаимодействию с аминобензолтиолом, получая бензотиазол, который затем подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы VI.
Схема I-H2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензотиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения бензотиазола формулы VI могут быть получены согласно схеме I-H2; метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая промежуточный продукт 8. Циклизация промежуточного продукта 8 с аминобензолтиолом приведет к получению соединений формулы VI.
Схема I-11: получение соединений, где Кольцо А представляет собой имидазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения бензимидазола формулы I могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-11: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 8. Циклизация промежуточного продукта 8 с бензол-1,2-диамином может привести к соединениям формулы I.
Схема I-12: получение соединений, где Кольцо А представляет собой имидазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)Q
Альтернативно, соединения бензимидазола формулы I могут быть получены способами, аналогичными способу, изображенному на схеме I-l2: Кислотную функциональную группу 3 подвергают взаимодействию с бензол-1,2-диамином с получением промежуточного продукта бензимидазола 9. Затем промежуточный продукт 9 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I.
ПРИМЕРЫ
Должно быть очевидно, что конкретные условия, показанные ниже, являются только примерами, и они, как подразумевается, никоим образом не ограничивают объем условий, которые могут быть использованы для получения, анализа или испытания соединений по данному изобретению. Взамен, данное изобретение также включает условия, известные специалистам средней квалификации в рассматриваемой области получения, анализа и тестирования соединений по данному изобретению.
Методы ВЭЖХ
В соответствии с использованием в настоящем описании, термин "Rt(мин)" относится к времени удерживания при ВЭЖХ, в минутах, связанному с конкретным соединением. Если не оговорено иначе, метод ВЭЖХ, используемый для получения времени удерживания, сообщаемого в качестве характеристики конкретного соединения, представляется следующим образом:
Колонка: ACE C8 колонка, размером 4,6×150 мм
Градиент: 0-100% ацетонитрил+метанол 60:40 (20 мМ Трис фосфат)
Скорость потока: 1,5 мл/минуту
Детектирование: 225 нм.
Методы H-ЯМР
Спектры 1H-ЯМР регистрируют при 400 МГц, используя прибор Bruker DPX 400.
Методы масс-спектрометрии
Образцы для масс-спектрометрии анализируют на масс-спектрометре MicroMass Quattro Micro, функционирующем в одномодовом режиме с электрораспылительной ионизацией. Образцы вводят в масс-спектрометр, используя хроматографию. Подвижная фаза для всех анализов масс-спектров состоит из 10 мМ ацетата аммония pH 7 и смеси ацетонитрил-метанол 1:1, условиями градиента для колонки являются 5%-100% ацетонитрил-метанол на протяжении времени реализации градиента 3,5 мин и времени пробега 5 мин на колонке ACE C8, размером 3,0×75 мм. Скорость потока 1,2 мл/мин.
Нижеследующие соединения получают и анализируют следующим образом.
Пример 1: 3-амино-6-(4-метоксифенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-1)
СХЕМА A
СПОСОБ А
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,02 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 16,05 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (5,205 г, 32,10 ммоль), DIPEA (2,282 г, 3,075 мл, 17,66 ммоль) и DMAP (98,04 мг, 0,8025 ммоль) смешивают в ДМСО (131,2 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют анилин (1,495 г, 1,463 мл, 16,05 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого времени добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, получая коричневый порошок (3,5 г, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0М Гц, ДМСО) d 7,04 (1H, м), 7,29 (2H, м), 7,72 (4H, м), 8,36 (1H, с), 10,22 (NH2) м.д.; MS (ES+) 295.
Стадия 4: 3-амино-6-(4-метоксифенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-1)
Пробирку-“парник” загружают 4-метоксифенилбороновой кислотой (31,4 мг, 0,207 ммоль) и обрабатывают раствором дихлорпалладий;трифенилфосфана (4,84 мг, 0,0069 ммоль) и 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (40,45 мг, 0,138 ммоль) в ДМФА (0,81 мл), а затем Na2CO3 (2M раствор, 207 мкл, 0,414 ммоль). Смесь продувают азотом и нагревают до 88°C в течение 18 часов. После этого времени, реакционную смесь фильтруют для удаления неорганических веществ, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10%-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (18,56 мг, выход 38%). МС (ES+) 321.
Соединения с I-1 по I-41 получают, используя Способ A.
Соединение I-2 3-амино-6-(3-цианопиридин-4-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 2H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,40 (c, 1H), 8,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,13 (c, 1H), 9,17 (c, 1H) и 10,16 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 317.
Соединение I-3 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,35 (c, 3H), 7,17 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,92-7,94 (м, 1H), 8,60-8,66 (м, 2H), 9,05 (c, 1H) и 10,50 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединение I-4 3-амино-6-(4-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,16 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,32 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,69 (c, 2H), 7,81-7,83 (м, 2H), 8,28-8,31 (м, 2H), 8,92 (c, 1H), 10,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 309.
Соединение I-5 3-амино-6-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,16 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,65 (c, 2H), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,90 (c, 1H), 9,92 (c, 1H), 10,37 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 384.
Соединение I-6 3-амино-N-фенил-6-(2-(трифторметил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,11-7,16 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,69-7,72 (м, 3H), 7,80-7,84 (м, 4H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,52 (c, 1H), 10,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 359.
Соединение I-7 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,83 (4H, д), 8,03 (2H, д), 8,37 (2H, д), 9,01 (1H, с), 10,45 (1H, с), 13,03 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 335.
Соединение I-8 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,16 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,64 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,88 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,46 (1H, д), 8,85 (1H, с), 10,39 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 335.
Соединение I-9 3-амино-6-(3-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,15-7,25 (м, 2H), 7,40 (дд, J=1,7, 15,9 Гц, 1H), 7,41 (c, 1H), 7,52 (тд, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,80-7,82 (м, 4H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 8,17-8,20 (м, 1H), 8,97 (c, 1H), 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 309.
Соединение I-10 3-амино-6-(3-цианофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 316
Соединение I-11 3-амино-N-фенил-6-o-толилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 305
Соединение I-12 3-амино-6-(3-морфолинофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)376
Соединение I-13 3-амино-6-(4-морфолинофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)376
Соединение I-14 3-амино-6-(2-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 309
Соединение I-15 3-амино-N,6-дифенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 291
Соединение I-16 3-амино-6-(4-(гидроксиметил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 321
Соединение I-17 6-(4-ацетилфенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 333
Соединение I-18 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)334
Соединение I-1 9 3-амино-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 321
Соединение I-20 3-амино-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-21 3-амино-6-(4-цианофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 316
Соединение I-22 6-(3-ацетилфенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксиамид; МС (ES+) 333
Соединение I-23 3-амино-6-(4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение 1-24 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 362
Соединение I-25 3-амино-6-(3-(метилсульфонамидо)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 384
Соединение I-26 3-амино-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 473
Соединение I-27 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 364
Соединение I-28 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 392
Соединение I-29 3-амино-6-(1H-индол-5-ил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,03 (c, 3H), 6,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,43 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,6, 8,6 Гц, 1H), 8,31 (c, 1H), 8,39 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,99 (c, 1H), 10,85 (c, 1H) и 11,27 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 360.
Соединение I-30 3-амино-6-(фуран-2-ил)-N-(2-метоксифенил)-пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,98 (c, 3H), 6,56 (c, 1H), 6,69 (c, 1H), 7,00-7,03 (м, 2H), 7,15 (c, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 7,86 (c, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,72 (c, 1H) и 10,51 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 311.
Соединение I-31 3-амино-N-фенил-6-(1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,98 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,67 (c, 3H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 2H), 8,83 (c, 1H), 10,54 (c, 1H) и 13,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 281.
Соединение I-32 3-амино-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,45 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,58 (c, 2H), 7,78-7,80 (м, 2H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=2,6, 9,6 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 10,42 (c, 1H) и 12,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 308.
Соединение I-33 3-амино-N-фенил-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,8, 14,1 Гц, 2H), 7,82 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 2H), 7,90 (c, 2H), 8,25 (дд, J=1,6, 4,6 Гц, 2H), 8,67 (дд, J=1,4, 4,8 Гц, 2H), 9,07 (c, 1H) и 10,48 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 292.
Соединение I-34 3-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 377
Соединение I-35 3-амино-N-(2-метоксифенил)-6-(тиофен-2-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 327
Соединение I-36 3-амино-6-(1Н-индазол-5-ил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 361
Соединение I-37 3-амино-6-(фуран-3-ил)-N-(2-метокси-фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 311
Соединение I-38 3-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)322
Соединение I-39 3-амино-6-(1Н-индазол-5-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-40 3-амино-N-фенил-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-41 3-амино-6-(фуран-2-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 281
Пример 2: (R)-3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение 1-42)
СХЕМА B
Соединение I-42 получают, используя Способ А, Стадии 1-3, за которым следует Способ I-B, Стадии 1-2.
СПОСОБ I-B
Стадия 1: 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
Смесь 3-Амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (2,5 г, 8,529 ммоль), 3-боронобензойной кислоты (1,415 г. 8,527 ммоль) и Na2CO3 (1,808 г, 17,06 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (40 мл)/вода(40 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (985,6 мг, 0,8529 ммоль). Смесь дегазируют снова и нагревают до 90°C. Через 2 часа, смеси дают возможность охладиться и концентрируют до половины ее первоначального объема. Полученный желтый осадок собирают и промывают ДХМ и водой (3,05 г, выход 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,16 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,64 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,88 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,46 (1H, д), 8,85 (1H, с), 10,39 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 335.
Стадия 2: (R)-3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1-[[(2R)-Пирролидин-2-ил]метил]пирролидин (69,23 мг, 0,449 ммоль) отвешивают в пробирку-“парник“ и обрабатывают раствором 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,150 ммоль), CDI (48,51 мг, 0,299 ммоль) и DMAP (1,82 мг, 0,015 ммоль) в ДМСО (1 мл исходного раствора). Затем добавляют DIPEA (78,2 мкл, 0,449 ммоль), и смесь перемешивают при 38°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (51,87 мг, выход 73%).
МС (ES+) 471.
Соединения с I-42 по I-81 получают, используя Способ A, стадии 1-3, за которым следует Способ I-B, стадии 1-2.
Соединение I-43 6-(4-(1,4-диазепан-1-карбонил)фенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 1,44-1,47 (м, 1H), 1,53-1,58 (м, 1H), 2,57-2,61 (м, 1H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 8,05-8,08 (м, 2H), 8,74 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417.
Соединение I-44 3-амино-6-(4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,22 (3H, с), 3,87 (1H, ушир.дд), 4,18 (1H, ушир.д), 4,23-4,29 (2H, ушир.дд), 4,47-4,49 (1H, м), 7,17 (1H, т), 7,40 (2H, т), 7,75 (2H, д), 7,79 (2H, ушир.с), 7,83 (2H, д), 8,29 (2H, д), 9,00 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 404.
Соединение I-45 3-амино-6-(4-((2-метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,00 (3H, ушир.с), 3,45 (3H, ушир.с), 3,61 (2H, ушир.д), 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,49 (2H, д), 7,76 (2H, ушир.с), 7,84 (2H, д), 8,29 (1H, д), 8,97 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 406.
Соединение I-46 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,80 (4H, ушир.с), 3,51 (2H, ушир.с), 7,18 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,81-7,85 (4H, м), 7,95 (2H, д), 8,35 (2H, д), 8,65 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431.
Соединение I-47 3-амино-N-фенил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,56-1,67 (2H, м), 1,75-1,80 (2H, м), 3,29-3,44 (2H, м), 3,88-3,92 (2H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 7,15 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,82 (2H, д), 7,97 (2H, д), 8,33 (2H, д), 8,40 (1H, д), 9,01 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 418.
Соединение I-48 3-амино-6-(3-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,55-1,64 (2H, м), 1,76-1,81 (2H, м), 1,93 (2H, т), 2,16 (3H, с), 2,75 (2H, ушир.д), 3,72-3,76 (1H, м), 7,12 (1H, т), 7,36 (2H, т), 7,54 (1H, т), 7,72 (2H, ушир.с), 7,78-7,83 (3H, м), 8,37 (2H, дд), 8,55 (1H, с), 8,98 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431
Соединение I-49 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,30-1,40 (2H, м), 1,46-1,53 (4H, м), 2,33 (4H, м), 2,45 (2H, т), 3,37-3,44 (2H, м), 7,16 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,34 (2H, д), 8,48 (1H, т), 9,00 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 445.
Соединение I-50 3-амино-6-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,10-1,22 (3H, м), 1,65 (2H, ушир.с), 1,79 (1H, ушир.д), 2,77 (1H, ушир.т), 3,05 (1H, ушир.т), 3,27 (2H, д), 3,64 (1H, ушир.д), 4,52 (1H, ушир.с), 7,17 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,55 (1H, т), 7,73 (2H, ушир.с), 7,80 (2H, д), 8,19 (1H, с), 8,29 (1H, д), 8,96 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 432.
Соединение I-51 3-амино-6-(4-(циклопропилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 0,59-0,67 (2H, м), 0,69-0,74 (2H, м), 2,84-2,91 (1H, м), 7,17 (1H, т), 7,21 (2H, 1), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,39 (2H, д), 8,53 (1H, д), 8,97 (1H, с), 10,46 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 374.
Соединение I-52 3-амино-6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 419
Соединение I-53 3-амино-N-фенил-6-(3-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 403
Соединение I-54 3-амино-N-фенил-6-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-55 3-амино-6-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-56 3-амино-N-фенил-6-(3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 471
Соединение I-57 3-амино-6-(3-(4-гидроксициклогексилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-58 3-амино-6-(3-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 456
Соединение I-59 3-амино-6-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 417
Соединение I-60 3-амино-6-(3-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-61 3-амино-N-фенил-6-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-62 3-амино-6-(3-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-63 3-амино-N-фенил-6-(3-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 388
Соединение I-64 3-амино-6-(4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-65 3-амино-6-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-66 3-амино-N-фенил-6-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 418
Соединение I-67 3-амино-6-(3-((2-метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 406
Соединение I-68 3-амино-6-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 419
Соединение I-69 3-амино-N-фенил-6-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-70 3-амино-N-фенил-6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 388
Соединение I-71 3-амино-N-фенил-6-(4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 471
Соединение I-72 3-амино-6-(4-(азетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 374
Соединение I-73 3-амино-6-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 417
Соединение I-74 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 403
Соединение I-75 3-амино-6-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-76 3-амино-6-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-77 3-амино-6-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-78 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 402
Соединение I-79 3-амино-6-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-80 3-амино-6-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-81 3-амино-6-(4-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 456
Пример 3: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение 1-82)
СХЕМА C
Соединение 1-82 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-3.
СПОСОБ I-C
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (1,5 г, 6,465 ммоль), (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (1,552 г, 7,758 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (226,9 мг, 0,3233 ммоль), и Na2CO3 (9,700 мл 2M, 19,40 ммоль) в ДМФА (18,75 мл) нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (смесь 50% EtOAc/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 53%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,25 (3H, с), 3,92 (3H, с), 7,61 (2H, ушир.с), 8,00 (2H, м), 8,26 (2H, м), 9,03 (H, с) м.д.; МС (ES+) 308.
Стадия 2: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2- карбоксилата (3,50 г, 11,39 ммоль) и LiOH (1,364 г, 56,95 ммоль) растворяют в метаноле (14 мл) и воде (14 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреваться при 90°C в течение 2 часов. Далее реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют 1M HCl. Полученный осадок собирают фильтрацией, получая чистый продукт в виде желтого твердого вещества (3,32 г, выход 99%). МС (ES+) 293.
Стадия 3: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-82)
Смесь 3-амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,114 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (926,8 мг, 849,5 мкл, 5,114 ммоль), анилина (476,2 мг, 465,9 мкл, 5,114 ммоль) и триэтиламина (1,035 г, 1,426 мл, 10,23 ммоль) перемешивают в DME (18,75 мл) при 120°C в течение 18 часов. После этого времени добавляют воду. и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество растирают в ацетоне и сушат, получая желаемый продукт (1,335 г, выход 71%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,28 (c, 3H), 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,89 (c, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,47 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединения c I-82 по I-108, все получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-3.
Соединение I-82 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,28 (c, 3H), 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,83-7,81 (м, 2H), 7,89 (c, 2H), 8,01 (дд, J=1,6, 7,0 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединение I-83 3-амино-N-(1H-индол-7-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,50 (дд, J=2,0, 2,9 Гц, 1H), 7,04 (т, J= 7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,35 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,2, 8,0 Гц, 3H), 8,73 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,09 (c, 1H), 9,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 10,67 (c, 1H) и 11,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 331.
Соединение I-84 3-амино-N-(4-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,76 (c, 3H), 6,98 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 3H), 8,76 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 9,01-9,06 (м, 2H), 9,62 (д, J=1,9 Гц, 1H) и 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-85 3-амино-N-фенил-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,17 (т, 1H), 7,49 (т, 2H), 7,68 (т, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,87 (ушир.с, 2H), 8,68 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 9,12 (c, 1H), 9,51 (c, 1H) и 10,48 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 292.
Соединение I-86 3-амино-N-(3-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 3,79 (3H, с), 6,74 (1H, дд), 7,30 (1H, т), 7,44 (1H, д), 7,50-7,52 (2H, м), 7,8 (2H, ушир.с), 8,59-8,62 (2H, м), 9,00 (1H, с), 9,44 (1H, с) и 10,42 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-87 3-амино-N-(3-цианофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 317
Соединение I-88 3-амино-N-(3-карбамоилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-89 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(пиримидин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 294
Соединение I-90 3-амино-N-(3-(диметиламино)фенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-91 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-o-толилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 306
Соединение I-92 3-амино-N-(4-карбамоилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-93 3-амино-N-(4-этанамидофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 349
Соединение I-94 3-амино-N-(4-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-95 3-амино-N-(3-этанамидофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 349
Соединение I-96 3-амино-N-(2-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-97 3-амино-N-(пиридин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-98 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-99 3-амино-N-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 372
Соединение I-100 3-амино-N-(5-этанамидо-2-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 379
Соединение I-101 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(3-сульфамоилфенил)пиразин-2-карбосамид; МС (ES+) 371
Соединение I-102 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(2-(трифторметокси)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 376
Соединение I-103 3-амино-N-(3-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-104 3-амино-N-(1H-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-105 3-амино-N-(1H-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-106 3-амино-N-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 322
Соединение I-107 3-амино-N-(2,5-диметоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 352
Соединение I-108 3-амино-N-(2-метокси-5-метилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 336
Пример 4: 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ол (Соединение I-109)
СХЕМА D
Соединение I-109 получают, используя Способ А, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-D, Стадия 1.
СПОСОБ I-D
Стадия 1: 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ол
Смесь 3-амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,4091 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (73,40 мг, 0,4500 ммоль), триэтиламина (124,2 мг, 171,1 мкл, 1,227 ммоль) и 2,3-диаминофенола (50,79 мг, 0,4091 ммоль) в DME (5 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме. Затем остаток растворяют в DCM и растирают в простом эфире, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (115 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,6 (3H, с), 6,65 (1H, д), 7,1-7,18 (2H, м), 8,0-8,1 (4H, м), 8,6 (2H, д), 8,9 (1H, с), 9,05 (1H, ушир.с), 9,9 (1H, с), 12,9 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 382.
Соединения с I-109 по I-121 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-D, Стадия 1.
Соединение I-110 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-фенилпиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,5 (2H, ушир.с), 7,35-7,7 (3H, м), 7,5-7,67 (3H, м), 7,87 (1H, д), 8,02 (1H, д), 8,62 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 288.
Соединение I-111 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 7,7-7,85 (2H, м), 8,05 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,55 (2H, д), 9,05 (1H, с), 13,55 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 389.
Соединение I-112 3-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,05-3,1 (3H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,95-8,05 (2H, м), 8,3-8,42 (3H, м), 8,8 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 367.
Соединение I-113 2-(3-амино-6-фенилпиразин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6,63 (1H, д), 7,05-7,15 (2H, м), 7,4-7,44 (1H, м), 7,5-7,53 (3H, м), 8,3 (1H, д), 8,75 (2H, с), 9,95 (1H, с), 12,9 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 304.
Соединение I-114 3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,35 (3H, с), 7,25-7,35 (1H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,75-7,85 (1H, м), 7,95-8,0 (2H, м), 8,45-8,52 (2H, м), 8,65-8,8 (1H, ушир.с), 8,92-8,94 (1H, м), 13,2-13,26 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 400.
Соединение I-115 3-(6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,9-6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,6-7,7 (1H, м), 8,05 (2H, д), 8,6 (2H, д), 8,95 (1H, с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 396.
Соединение I-116 метил 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,28-3,32 (3H, м), 3,9-3,95 (3H, м), 7,7-7,75 (1H, м), 7,9-7,92 (1H, м), 8,0-8,1 (3H, м), 8,3 (0,5H, с), 8,42 (0,5H, с), 8,52-8,6 (2H, м), 8,7 (1H, ушир.с), 9,0-9,03 (1H, м), 13,4-13,48 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 424
Соединение I-117 3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 2,5 (3H, с), 3,35 (3H, с), 7,05-7,1 (1H, м), 7,4-7,7 (1H, м), 8,03 (2H, д), 8,57 (1H, д), 8,95 (1H, с), 12,95-13,05 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 380.
Соединение I-118 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,9-6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,6-7,7 (1H, м), 8,05 (2H, д), 8,6 (2H, д), 8,95 (1H, с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 434.
Соединение I-119 3-(7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 2,6-2,7 (3H, м), 3,3 (3H, с), 7,1-7,25 (2H, м), 7,47 (1H, д), 8,0-8,1 (3H, м), 8,6 (1H, д), 8,95 (1H, с), 9,05 (1H, ушир.с), 12,7 (0,2H, ушир.с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 380.
Соединение I-120 3-(3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,13 (3H, с), 7,4-7,45 (1H, м), 7,5-7,6 (1H, м), 7,8-7,85 (2H, м), 8,2-8,25 (1H, м), 8,35-8,4 (2H, м), 8,7-8,75 (1H, м), 8,9 (1H, с), 13,25-13,35 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 367.
Соединение I-121 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,25-7,35 (3H, м), 7,35-7,4 (1H, м), 7,52 (1H, д), 7,78 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,55 (1H, с), 8,59-8,62 (1H, м), 9,17-9,19 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 289.
Пример 5: 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-122)
СХЕМА E
Соединение 122 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадии 1-2.
СПОСОБ I-E
Стадия 1: 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-бромпиразин-2-амин
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 45,87 ммоль), бензол-1,2-диамина (5,45 г, 50,46 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (8,23 г, 50,46 ммоль) и триэтиламина (12,79 мл, 91,74 ммоль) в DME (30 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 40 минут. Смеси предоставляют возможность охладиться и добавляют воду. Полученный темно-окрашенный осадок растворяют в EtOAc и перемешивают с древесным углем в течение 30 минут. После фильтрования через целит, фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (8,04 г, выход 60%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,22-7,32 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,75 (1H, д), 7,8 (1Н, ушир.с), 8,8 (1H, ушир.с), 13,1 (1H, с); МС (ES+) 291.
Стадия 2: 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
Смесь 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-бромпиразин-2-амина (50 мг, 0,1723 ммоль), 3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (34,46 мг, 0,1723 ммоль), дихлорпалладий; трифенилфосфана (6,047 мг, 0,008615 ммоль) и двунатрий карбоната (258,5 мкл 2M, 0,5169 ммоль) в DME (625,0 мкл) нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 1 часа и затем при 150°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (37,7 мг, выход 60%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,2 (3H, с), 7,3-7,45 (2H, м), 7,65 (1H, д), 7,75 (1H, т), 7,85 (1H, д), 8,0 (1H, д), 8,23 (1H, д), 8,65 (2H, с), 10,55 (1H, с); МС (ES+) 366.
Соединения с I-122 по I-137 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадии 1-2.
Соединение I-123 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,4 (3H, с), 5,75 (2H, с), 7,2-7,38 (2H, м), 7,65 (1H, д), 7,8 (1H, д), 8,05 (1H, д), 8,55 (1H, д), 8,95 (2H, с), 13,3 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 366.
Соединение I-124 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,99 (c, 3H), 3,02 (c, 3H), 7,31 (дд, J=3,0, 6,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (c, 2H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2H) и 8,86 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 359.
Соединение I-125 (3-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон; МС (ES+) 401
Соединение I-126 3-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенол; МС (ES+) 304
Соединение I-127 (2-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)метанол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,72 (c, 2H), 7,27 (кв, J=3,0 Гц, 2H), 7,38-7,47 (м, 2H), 7,55-7,67 (м, 5H) и 8,37 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 318.
Соединение I-128 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)бензамид; МС (ES+) 389
Соединение I-129 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензонитрил; МС (ES+) 313
Соединение I-130 N-(4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензил)этанамид; МС (ES+) 359
Соединение I-131 (5-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)(морфолино)метанон; МС (ES+) 419
Соединение I-132 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид; МС (ES+) 375
Соединение I-133 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид; МС (ES+) 428
Соединение 1-134 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 421
Соединение I-135 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,57-3,59 (м, 4H), 3,75-3,77 (м, 4H), 7,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,71 (c, 2H), 8,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H) и 9,03 (д, J=2,0 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 374.
Соединение I-136 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 373
Соединение I-137 5-(5-амино-6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-2-ол; МС (ES+) 305
Пример 6: 3-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение I-138)
СХЕМА F
Соединение 138 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-F, Стадии 1-4.
СПОСОБ I-F
Стадия 1: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (8 г, 34,48 ммоль), диэтил-(3-пиридил)борана (6,084 г, 41,38 ммоль), дихлоропалладий;трифенилфосфана (1,210 г, 1,724 ммоль) и двунатрий карбоната (51,70 мл 2M, 103,4 ммоль) в DME (100 мл) нагревают на протяжении ночи при 80°C. Реакционную смесь охлаждают и добавляют EtOAc. Полученный осадок собирают, обрабатывают водой, и полученную суспензию нагревают и фильтруют горячей. Затем раствору дают возможность охладиться и подкисляют с помощью AcOH до приблизительно pH 5. Осадок собирают, промывают MeOH и сушат, получая продукт в виде желтого порошка (6,22 г, выход 83%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,49 (дд, J=4,8, 7,4 Гц, 1H), 7,60 (c, 2H), 8,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,57 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,97 (c, 1H) и 9,27 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 217.
Стадия 2: Метил 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксилат
К 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоновой кислоте (2 г, 9,251 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляют конц. H2SO4 (907,3 мг, 493,1 мкл, 9,251 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и смесь нейтрализуют водн. Na2CO3. Полученное коричневое твердое вещество собирают фильтрацией и сушат (2,08 г, выход 97%). МС (ES+) 231.
Стадия 3: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбогидразид
Смесь метил 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоксилата (2 г, 8,687 ммоль) нагревают в гидразине (1,392 г, 1,363 мл, 43,43 ммоль) с минимальным количеством MeOH (5 мл), добавляемого при 80°C в течение 2 часов. Добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая продукт в виде коричневого твердого вещества (1,17 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,52 (ушир.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,71 (c, 2H), 8,54 (2H, м), 8,90 (1H, с), 9,39 (1H, с), 10,16 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 231.
Стадия 4: 3-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение 138)
Смесь 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбогидразида (40 мг, 0,173 ммоль), гидрохлорида бензамидина (27,2 мг, 0,173 ммоль) и этанолята натрия (11,82 мг, 0,173 ммоль) добавляют в микроволновую пробирку объемом 5 мл, содержащую ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 200°C в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12,5 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) d 7,5 (м, 3H), 7,66 (м, 1H), 7,94 (ушир.с, 2H), 8,16 (м, 2H), 8,66 (c, 1H), 8,79 (ушир.с, 1H), 8,96 (c, 1H), 9,52 (c, 1H) и 14,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 316.
Соединения с I-138 по I-143 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-F, Стадии 1-4.
Соединение I-139 3-(5-(4-(аминометил)фенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 345
Соединение I-140 3-(5-(3-аминофенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,98-7,03 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (c, 2H), 7,82 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 1H), 8,06 (c, 2H), 8,74 (дд, J=1,3, 5,2 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H), 9,60 (c, 1H) и 15,03 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 331.
Соединение I-141 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-о-толил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 330
Соединение I-142 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,22 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,95 (c, 2H), 8,69 (дд, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 8,84 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,99 (c, 1H), 9,55 (c, 1H) и 14,96 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-143 3-(5-(3-(аминометил)фенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 345
Пример 7: 5-(4-метилсульфонил)фенил)-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение I-144) [ИМЕЕТСЯ НЕСКОЛЬКО СОЕДИНЕНИЙ ИЗ PRV, КОТОРЫЕ ПОВТОРЯЮТСЯ С НОВЫМ НОМЕРОМ В ТАБЛИЦЕ! ПОДОБНО ЭТОМУ СОЕДИНЕНИЮ]
СХЕМА G
СПОСОБ I-G
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид
Раствор 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрила (1 г, 5,025 ммоль) в MeOH (20 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (349,2 мг, 5,025 ммоль) и триэтиламином (508,5 мг, 700,4 мкл, 5,025 ммоль), и реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до температуры окружающей среды. По окончании периода 2 часов, наблюдается образование осадка, который отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, и остаток растирают в MeOH, получая добавочный продукт в виде бежевого твердого вещества (771 мг, выход 78%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 5,88 (c, 2H), 7,64 (ушир.с, 2H), 8,14 (c, 1H) и 10,38 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамид
3-Амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (770 мг, 3,318 ммоль) суспендируют в DCM (10 мл) и добавляют триэтиламин (369,3 мг, 508,7 мкл, 3,650 ммоль), а затем бензоилхлорид (513,1 мг, 423,7 мкл, 3,650 ммоль). Через 1 час растворитель удаляют в вакууме, и остаток растирают в MeOH. Полученный фильтрат отфильтровывают, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (779 мг, выход 70%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,18 (ушир.с, 2H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 8,28-8,30 (м, 2H) и 8,32 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 337.
Стадия 3: 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин
Смесь 3-амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамида (575 мг, 1,711 ммоль) и полифосфоновой кислоты (2,300 мл) нагревают при 70°C в течение 3,5 часов. Полученный раствор разбавляют водой (20 мл), гасят с помощью NaHCO3, и полученный продукт выделяют фильтрацией (475 мг, выход 87%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,48 (ушир.с, 2H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,76-7,78 (м, 1H), 8,26-8,28 (м, 2H) и 8,43 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 319.
Стадия 4: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение 144)
Смесь 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,3143 ммоль), (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (94,29 мг, 0,4714 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11,03 мг, 0,01572 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывают Na2CO3 (471,4 мкл 2M, 0,9429 ммоль), и реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при 110°C в герметизированной пробирке в течение 16 часов. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме (83 мг, выход 67%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,27 (c, 3H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,77-7,81 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,32 (дд, J=8,5, 18,0 Гц, 4H) и 9,04 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 394.
Соединение IIA-1 также получают, используя Способ I-G.
Соединение IIA-1: 3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,32 (ушир.с, 2H), 7,38 (дд, J=4,3, 8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,59-7,64 (м, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,44 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H) и 9,11 (д, J=1,8 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 317.
Пример 8: 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-146)
СХЕМА Н
Соединение 1-146 получают, используя Способ A, Стадии 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-H, Стадия 1.
СПОСОБ I-H
Стадия 1: 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-146)
3-Амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (350 мг, 1,193 ммоль) нагревают в тионилхлориде (4,258 г, 2,611 мл, 35,79 ммоль) при 70°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют досуха и промывают несколько раз простым эфиром. Полученный хлорангидрид кислоты (150 мг, 0,458 ммоль) растворяют в ацетонитриле, обрабатывают 2-аминобензотиолом (172 мг, 1,374 ммоль) и нагревают при 70°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водн. Na2CO3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле колоночной флеш-хроматографией (смесь 30-70% EtOAc/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества после растирания в смеси ДХМ/диэтиловый эфир (102 мг, выход 52%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,3 (3H, с), 7,65-7,8 (2H, м), 8,2 (1H, д), 8,25-8,3 (3H, м), 8,45 (2H, д), 8,8 (1H, ушир.с), 8,85 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 383.
Пример 9: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Соединение I-147)
СХЕМА I
Соединение I-147 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадия 1, за которым следует Способ I, Стадии 1-2.
СПОСОБ I
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-амин (1,855 г, 6,099 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (1,012 г, 6,099 ммоль) и Na2CO3 (1,293 г, 12,20 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (30 мл)/вода (30 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (704,8 мг, 0,6099 ммоль). Смесь дегазируют снова и нагревают до 90°C. Никакого признака образования продукта не наблюдают, и поэтому аликвоты объемом 25 мл нагревают в микроволновой печи в течение 1 часа при 140°C, что приводит к образованию продукта. Смеси предоставляют возможность охладиться и промывают ДХМ (×2). Водный слой подкисляют до pH 4 (1M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества, (1,30 г, выход 62%); МС (ES+) 346.
Стадия 2: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
К раствору 4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (108 мг, 0,3127 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (187,9 мг, 0,9381 ммоль), диэтилцианофосфонат (124,7 мг, 114,3 мкл, 0,6879 ммоль) и DIPEA (121,2 мг, 163,3 мкл, 0,9381 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C на протяжении ночи, затем смеси дают возможность охладиться, фильтруют, и полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки (122 мг, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 1,59 (c, 1H), 1,79 (c, 1H), 2,47 (c, 3H), 3,39-3,73 (м, 8H), 5,80 (ушир.с, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 8,32-8,37 (м, 3H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Соединения с I-147 по I-152, все, получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, стадия 1, за которым следует Способ I, стадии 1-2.
Соединение 148 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,9 (2H, д), 9,78 (1H, с), 8,86 (1H, с), 8,37 (2H, д), 8,24 (1H, ушир.с), 7,61 (1H, д), 7,54 (2H, д), 7,49 (1H, с), 7,13 (1H, д), 4,05-5,00 (4H, м), 3,79 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,14 (1H, м), 2,79 (3H, с), 2,77 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,63 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 456.
Соединение I-149 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон; MS (ES+) 414
Соединение I-150 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,96 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, с), 8,87 (1H, с), 8,40 (2H, д), 7,61-7,57 (3H, м), 7,49 (1H, с), 7,12 (1H, д), 5,2-3,81 (2H, м), 3,49-3,11 (6H, м), 2,85 (3H, с), 2,47 (3H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Соединение I-151 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 8,56 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,55-7,46 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,05 (1H, д), 3,81-3,25 (10H, м), 2,90 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,21-2,07 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 442.
Соединение I-152 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид; МС (ES+) 428
Пример 10: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение I-153)
СХЕМА I-J
Стадия 1: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
трет-Бутил 4-[4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (117 мг, 0,2218 ммоль) растворяют в ДХМ (3 мл), и смесь охлаждают до 0°C. Добавляют TFA (3 мл, 38,94), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 часов. Растворители выпаривают, и остаток растворяют в смеси MeCN и воды (5 мл/5 мл) и смесь подвергают упариванию в центрифуге Genevac, получая продукт (119 мг, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, м), 2,45 (3H, с), 3,B (3H, м), 3,44 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,82 (1H, м), 3,96 (2H, м), 7,15 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,55 (2H, д), 7,58 (1H, с), 8,59 (2H, д), 8,59 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Пример 11: 3-амино-6-(4-(4'-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение II-10)
СХЕМА II-A
СПОСОБ II-A: Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,2 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Берут на следующую стадию без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 16,05 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (5,205 г, 32,10 ммоль), DIPEA (2,282 г, 3,075 мл, 17,66 ммоль) и DMAP (98,04 мг, 0,8025 ммоль) смешивают в ДМСО (131 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют анилин (1,495 г, 1,463 мл, 16,05 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По истечении этого времени, добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, получая коричневый порошок (3,5 г, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,04 (1H, м), 7,29 (2H, м), 7,72 (4H, м), 8,36 (1H, с), 10,22 (NH2) м.д.; МС (ES+) 295.
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
Смесь 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (3,62 г, 12,35 ммоль), 4-боронобензойной кислоты (2,049 г, 12,35 ммоль) и Na2CO3 (2,618 г, 24,70 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (60 мл)/вода (60 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов), и добавляют Pd(PPh3)4 (1,427 г, 1,235 ммоль). Смесь снова дегазируют и нагревают до 90°C. Через 4 часа, смеси предоставляют возможность охладиться, концентрируют до половины ее первонального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (3,05 г, выход 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,83 (4H, д), 8,03 (2H, д), 8,37 (2H, д), 9,01 (1H, с), 10,45 (1H, с), 13,03 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 335.
Стадия 5: 3-амино-6-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
N,N-диметилпиперидин-4-амин (57,54 мг, 0,449 ммоль) отвешивают в пробирку-'парник' и обрабатывают раствором 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,150 ммоль), CDI (48,51 мг, 0,299 ммоль) и DMAP (1,82 мг, 0,015 ммоль) в ДМСО (1 мл исходного раствора). Затем добавляют DIPEA (78,2 мкл, 0,449 ммоль), и смесь перемешивают при 38°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (54,65, выход 80%). МС (ES+) 445
Все нижеследующие соединения получают, используя вышеупомянутую последовательность реакций:
Соединение II-1: 6-(4-(1,4-диазепан-1-карбонил)фенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,44-1,47 (м, 1H), 1,53-1,58 (м, 1H), 2,57-2,61 (м, 1H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 8,05-8,08 (м, 2H), 8,74 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417.
Соединение II-2: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид;
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,80 (4H, очень шир.с), 3,51 (2H, ушир.с), 7,18 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,81-7,85 (4H, м), 7,95 (2H, д), 8,35 (2H, д), 8,65 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431.
Соединение II-3: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид;
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,30-2,40 (2H, м), 1,46-1,53 (4H, м), 2,33 (4H, м), 2,45 (2H, т), 3,37-3,44 (2H, м), 7,16 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,34 (2H, д), 8,48 (1H, т), 9,00 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 445.
Соединение II-4: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; (ES+) 471
Соединение II-5: 3-амино-6-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 419
Соединение II-6: 3-амино-N-фенил-6-(4-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (ES+) 471
Соединение II-7: 3-амино-6-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 417
Соединение II-8: 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; (ES+) 403
Соединение II-9: 3-амино-6-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 431
Соединение II-11: 3-амино-6-(4-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид ; (ES+) 456
Пример 12: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение III-1)
СХЕМА III-A
СПОСОБ III-A
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; MS (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,02 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Берут на следующую стадию без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 5-бром-3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-амин
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (5,52 г, 25,32 ммоль), 4-метилбензол-1,2-диамина (3,09 г, 25,32 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (4,54, 27,85 ммоль) и триэтиламина (7,06 мл, 50,64 ммоль) в DME (30 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 60 минут. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, а затем водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. После сушки над MgSO4, смесь обесцвечивают древесным углем и фильтруют через силикагель. После концентрирования, смесь фильтруют, получая окрашенные в золотистый цвет кристаллы (4,005 г, выход 52%). МС (ES+) 305
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-амин (1,855 г, 6,099 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (1,012 г, 6,099 ммоль) и Na2CO3 (1,293 г, 12,20 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (30 мл)/вода (30 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (704,8 мг, 0,6099 ммоль). Смесь снова дегазируют и нагревают до 90°C. Не наблюдают никаких признаков образования продукта, и поэтому аликвоты объемом 25 мл нагревают в микроволновой печи в течение 1 часа при 140°C, что ведет к образованию продукта. Смеси дают возможность охладиться и промывают DCM (×2). Водный слой подкисляют до pH 4 (1M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества, (1,30 г, выход 62%). МС (ES+) 346
Стадия 5: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
К раствору 4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (108 мг, 0,3127 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (187,9 мг, 0,9381 ммоль), диэтилцианофосфонат (124,7 мг, 114,3 мкл, 0,6879 ммоль) и DIPEA (121,2 мг, 163,3 мкл, 0,9381 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C на протяжении ночи, дают возможность охладиться и фильтруют, и полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки (122 мг, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 1,59 (c, 1H), 1,79 (c, 1H), 2,47 (c, 3H), 3,39-3,73 (м, 8H), 5,80 (ушир.с, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 8,32-8,37 (м, 3H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Стадия 6: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение III-1)
трет-Бутил 4-[4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоил]-1,4-диазпан-1-карбоксилат (117 мг, 0,2218 ммоль) растворяют в DCM (3 мл), и смесь охлаждают до 0°C. Добавляют TFA (3 мл, 38,94 ммоль), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 часов. Растворители выпаривают и остаток растворяют в смеси MeCN и воды (5 мл/5 мл) и подвергают упариванию в центрифуге Genevac, получая продукт (119 г, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, м), 2,45 (3H, с), 3,33 (3H, м), 3,44 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,82 (1H, м), 3,96 (2H, м), 7,15 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,55 (2H, д), 7,58 (1H, с), 8,59 (2H, д), 8,59 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Все нижеследующие соединения получают, используя вышеупомянутые последовательные стадии 1-5:
Соединение III-2 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,9 (2H, д), 9,78 (1H, с), 8,86 (1H, с), 8,37 (2H, д), 8,24 (1H, ушир.с), 7,61 (1H, д), 7,54 (2H, д), 7,49 (1H, с), 7,13 (1H, д), 4,05-5,00 (4H, м), 3,79 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,14 (1H, м), 2,79 (3H, с), 2,77 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,63 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 456.
Соединение III-3: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон; МС (ES+) 414
Соединение III-4: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,96 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, с), 8,87 (1H, с), 8,40 (2H, д), 7,61-7,57 (3H, м), 7,49 (1H, с), 7,12 (1H, д), 5,2-3,81 (2H, м), 3,49-3,11 (6H, м), 2,85 (3H, с), 2,47 (3H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Соединение III-5: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 8,56 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,55-7,46 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,05 (1H, д), 3,81-3,25 (10H, м), 2,90 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,21-2,07 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 442.
Соединение III-6: 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид: МС (ES+) 428
Пример 1A: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-23)
СХЕМА
Соединение IA-23 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-A:
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-(фенилкарбонил)пиразин-2-карбогидразид
TBTU (22,09 г, 68,80 ммоль) и триэтиламин (4,642 г, 6,394 мл, 45,87 ммоль) добавляют к суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 45,87 ммоль) и бензогидразида (7,494 г, 55,04 ммоль) в ДМФА (100,0 мл), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов и затем выливают в воду (400 мл) при энергичном перемешивании. Содержимому дают возможность перемешиваться в течение 30 минут, фильтруют и промывают водой. Влажное твердое вещество растворяют в горячем EtOAc, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая желаемый продукт (11,34 г, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,51 (2H, м), 7,61 (1H, м), 7,69 (2H, ушир.с), 7,92 (2H, м), 8,44 (1H, с), 10,48 (1H, ушир.с), 10,54 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 338,01.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Полифосфорную кислоту (314 г) нагревают до 100°C и обрабатывают порциями 3-амино-N'-бензоил-6-бромпиразин-2-карбогидразидом (22,5 г, 66,94 ммоль) на протяжении периода времени 20 минут. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при 110-120°C в течение 6 часов, и затем смеси предоставляют возможность охладиться и обрабатывают смесью лед/вода и перемешивают. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Затем твердое вещество поглощают EtOAc, промывают водой и доводят до pH 11 (раствор NaOH) и затем промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая желаемый продукт (13,25 г, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,69 (3H, м), 7,86 (2H, ушир.с), 8,16 (2H, м), 8,50 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 319,89.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (150 мг, 0,4715 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (91,00 мг, 0,4715 ммоль), карбонат натрия (99,95 мг, 0,9430 ммоль) и палладий;трифенилфосфан (54,48 мг, 0,04715 ммоль) в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и воды (1,5 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc, и слои разделяют. Объединенные органические фракции сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion™, 12 г, в качестве элюента смесь 0-100% EtOAc/петролейный эфир), получая желаемый продукт (102,8 мг, выход 56%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (6H, м), 7,55 (2H, м), 7,69-7,71 (3H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,17-8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 387,13.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-23 выше.
Соединение IA-90 5-(4-изопропилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,95 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,98-3,02 (м, 1H), 7,6-8,0 (м, 6H), 8,25 (д, 2H), 8,35 (д, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 406,2.
Соединение IA-112 5-[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 2,0-2,2 (м, 2H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,83-3,9 (м, 4H), 7,6-7,7 (м, 3H), 8,05 (д, 2H), 8,25-8,3 (м, 4H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 435,2.
Соединение IA-134 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-фенилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,2-7,28 (2H, м), 7,3-7,35 (1H, м), 7,45-7,5 (1H, м), 7,55-7,6 (3H, м), 7,65-7,7 (3H, м), 7,75-7,8 (1H, м), 7,72 (1H, с) и 8,1-8,15 (2H, м) м.д.; MS (ES+) 392,3.
Соединение IA-184 5-(2-этилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,25 (т, 3H), 3,95 (кв, 2H), 7,4-7,5 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 5H), 8,25 (д, 2H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 376,2.
Соединение IA-207 5-(2-оксазол-5-илфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,6-7,8 (м, 9H), 8,1-8,13 (м, 2H), 8,15 (c, 1H) и 8,18 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 383,1.
Соединение IA-229 5-(2-изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,35 (д, 6H), 3,4-3,5 (м, 1H), 7,0 (ушир.с, 2H), 7,4-7,45 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 5H), 8,2-8,25 (м, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 390,2.
Пример 2A: 4-(5-амино-6-(5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-40)
СХЕМА
Соединение IA-40 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-B:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (625,1 мг, 2,694 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (520 мг, 2,694 ммоль), карбонат натрия (571,1 мг, 5,388 ммоль) и палладий;трифенилфосфан (311,3 мг, 0,2694 ммоль) в смеси ацетонитрила (3 мл) и воды (3 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc (2×), и объединенные органические фракции сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion™, 40 г, в качестве элюента смесь 0-100% EtOAc/Петролейный эфир), получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (375 мг, выход 46%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,04 (3H, с), 7,54 (2H, м), 7,97 (2H, м), 8,71 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 2: 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метил 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]-пиразин-2-карбоксилата (390 мг, 1,299 ммоль) в MeOH (2,127 мл) добавляют раствор NaOH (649,5 мкл 2M, 1,299 ммоль) в H2O (2,127 мл). Полученный раствор нагревают до 60°C в течение 2 часов и затем смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl. Полученный осадок собирают и промывают простым эфиром и сушат (340 мг, выход 91%). МС (ES+) 287,08.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(2-(3-фторфенилкарбонил)гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
3-Фторбензогидразид (80,77 мг, 0,5240 ммоль) добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5240 ммоль), триэтиламина (53,02 мг, 73,03 мкл, 0,5240 ммоль) и TBTU (252,4 мг, 0,7860 ммоль) в ДМФА (3,000 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc (2×), и объединенные органические фракции промывают водой (3×), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (172 мг, выход 78%). МС (ES+) 423,13
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Суспензию 4-[5-амино-6-[[(3-фторбензоил)амино]карбамоил]-пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (127 мг, 0,3007 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,540 мл), охлажденную на бане со льдом, обрабатывают DIPEA (116,6 мг, 157,1 мкл, 0,9021 ммоль) с последующей обработкой порциями дибром(трифенил)фосфораном (165,0 мг, 0,3909 ммоль). Реакционную смесь затем помещают в атмосферу азота, и ей предоставляют возможность перемешиваться в течение 10 минут. Полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают простым эфиром и сушат, получая неочищенный желаемый продукт. Далее вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (58,4 мг, выход 48%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (6H, м), 7,55-7,61 (3H, м), 7,73-7,85 (3H, м), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,19 (2H, м), 9,01 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 405,16.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-40 выше.
Соединение IA-195 4-[5-амино-6-[5-(3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,90 (c, 3H), 7,28 (м, 1H), 7,55-7,57 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,74 (м, 1H), 8,17 (м, 2H) и 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 417,17.
Соединение IA-233 4-[5-амино-6-[5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,51 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,93-8,01 (м, 2H), 8,09-8,14 (м, 3H), 8,19 (м, 1H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 455,12.
Пример 3A: 4-(5-амино-6-(5-(бензиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-55)
СХЕМА
Соединение IA-55 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-C:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (6,012 г, 25,91 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (5 г, 25,91 ммоль), карбонат натрия (5,492 г, 51,82 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,994 г, 2,591 ммоль) в смеси ацетонитрила (28,85 мл) и воды (28,85 мл) нагревают при 110°C. Реакционной смеси дают возможность охладиться, и остаточное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат разбавляют EtOAc, и водой и слои разделяют. Водный слой подкисляют до pH 4 (добавлением 1M HCl) и затем экстрагируют дихлорметаном (3×), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Этилацетатные экстракты концентрируют в вакууме и объединяют с отфильтрованным твердым веществом. Наносят на силикагель и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя совместное элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (0-100% EtOAc). Продукт элюируют 100% EtOAc. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество (1,95 г, выход 50%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,04 (3H, с), 7,54 (2H, м), 7,97 (2H, м), 8,71 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 2: 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
К перемешиваемому раствору метил 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоксилата (1,7011 г, 5,664 ммоль) в EtOH (10,21 мл) добавляют гидразин (726,1 мг, 711,2 мкл, 22,66 ммоль). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат (1,47 г, выход 87%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 4,58 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,27-8,29 (м, 2H), 8,88 (c, 1H) и 10,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(5-(бензиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Смесь 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (75 мг, 0,2497 ммоль), изотиоцианатометилбензола (37,26 мг, 33,12 мкл, 0,2497 ммоль) и сухого ТГФ (1,500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь упаривают досуха и обрабатывают DCM, а затем EDC (71,81 мг, 0,3746 ммоль), и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют, и полученный зеленый осадок сушат в вакууме (78 мг, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 4,50 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 4H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,06 (дд, J=1,5, 6,9 Гц, 2H) и 8,81 (д, J=12,4 Гц, 2H) м.д.; МС (ES+) 416,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-55 выше.
Соединение IA-103 4-[5-амино-6-[5-(2-метоксианилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,03 (c, 3H), 3,07 (c, 3H), 3,94 (c, 3H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,75 (ушир.с, 2H), 8,12-8,19 (м, 3H), 8,94 (c, 1H) и 10,17 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 432,16.
Соединение IA-129 4-[5-амино-6-[5-[[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,50 (д, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,83 (д, 1H), 7,40-7,47 (м, 4H), 7,51-7,54 (м, 4H), 8,06 (д, 2H), 8,81 (c, 1H) и 8,90 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,16.
Соединение IA-156 4-[5-амино-6-[5-(фенэтиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,77 (c, 1H), 2,94 (т, 4H), 3,00 (c, 3H), 3,04 (c, 1H), 3,51-3,56 (м, 2H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (c, 1H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,32 (т, 1H) и 8,81 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,2.
Соединение IA-163 4-[5-амино-6-[5-(циклогексиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,17-1,19 (м, 1H), 1,30-1,35 (м, 4H), 1,57-1,60 (м, 1H), 1,74-1,76 (м, 2H), 1,99 (c, 2H), 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,48 (ушир.с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,62 (ушир.с, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,20 (д, 1H) и 8,81 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 408,22.
Соединение IA-254 4-[5-амино-6-[5-(3-цианоанилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,54 (т, 3H), 7,63 (т, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,91 (дд, 2H), 8,09-8,13 (м, 3H), 8,91 (c, 1H) и 11,51 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 427,15.
Соединение IA-278 4-[6-(5-ацетамидо-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-аминопиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,20 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,54 (д, 2H), 7,66 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, 2H), 8,92 (c, 1H) и 11,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 368,13.
Соединение IA-287 4-[5-амино-6-(5-бензамидо-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,31 (c, 1H), 7,52-7,61 (м, 4H), 7,69 (т, 2H), 8,06-8,12 (м, 4H), 8,95 (c, 1H) и 12,35 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,14.
Пример 4A: (4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IA-68)
СХЕМА
Соединение IA-68 получают, используя Способ IV-D, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-D:
Стадия 1: 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (1,000 г, 4,588 ммоль) и бензолкарботиогидразид (759,1 мг, 4,588 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (25,00 мл), охлаждают на бане со льдом и затем обрабатывают дибромтрифенилфосфораном (4,453 г, 10,55 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться на бане со льдом в течение 2 часов и затем медленно при 10°C добавляют DIPEA (1,778 г, 2,396 мл, 13,76 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0-10°C в течение еще одного часа и полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат (659 мг, выход 43%). МС (ES+) 335,93
Стадия 2: (4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (70 мг, 0,1257 ммоль) и [4-(4-трет-бутоксикарбонил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенил]бороновую кислоту (43,77 мг, 0,1257 ммоль) (60% чистота) поглощают в диоксане (700,1 мкл), обрабатывают Na2CO3 (125,7 мкл 2M, 0,2514 ммоль) и дегазируют/продувают азотом (5×). Затем реакционную смесь обрабатывают палладий;трифенилфосфаном (14,53 мг, 0,01257 ммоль), дегазируют снова и нагревают в микроволновой печи при 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывают EtOAc и насыщенным раствором соли, органические фракции отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 50% EtOAc/Петролейный эфир, с последующим элюированием смесью 10% MeOH/ДХМ, получая желаемый продукт, который растворяют в ДХМ (2,000 мл) и обрабатывают TFA (2,960 г, 2,000 мл, 25,96 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрирования, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение (42 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,60 (1H, м), 1,77 (1H, м), 2,72-2,39 (4H, м), 3,40 (2H, м), 3,60-3,67 (2H, м), 7,52 (2H, д), 7,58-7,65 (3H, м), 7,99 (1H, м), 8,00 (2H, ушир.с), 8,10-8,14 (3H, м), 8,95 (1H, с); МС (ES+) 458,07.
Пример 5: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IA-2)
СХЕМА
Соединение IA-2 получают, используя Способ IV-E, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-E
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил (1 г, 5,025 ммоль) растворяют в MeOH (20,00 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (349,2 мг, 5,025 ммоль) и триэтиламин (508,5 мг, 700,4 мкл, 5,025 ммоль), и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Через 2 часа, полученный осадок отфильтровывают и сушат (898 мг, выход 77%). МС (ES+) 234,89.
Стадия 2: 3-амино-6-бром-N'-(фенилкарбонилокси)пиразин-2-карбоксимидамид
3-Амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (890 мг, 3,836 ммоль) суспендируют в дихлорметане (11,56 мл) и обрабатывают триэтиламином (427,0 мг, 588,2 мкл, 4,220 ммоль), а затем бензоилхлоридом (593,2 мг, 489,8 мкл, 4,220 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 часа и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растирают в метаноле, получая желаемый продукт в виде бледно-бежевого твердого вещества (891 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,55 (2H, м), 7,65 (1H, м), 7,90 (2H, ушир.с), 8,28 (2H, м), 8,33 (1H, с); МС (ES+) 337,87.
Стадия 3: 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамид (890 мг, 2,648 ммоль) и полифосфоновую кислоту (3,560 мл) смешивают и реакционную смесь нагревают до 70°C. Добавляют еще полифосфоновую кислоту (8,900 мл), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение еще 3 часов при 70°C. Затем смеси дают возможность охладиться при комнатной температуры, разбавляют водой и нейтрализуют, добавляя порциями твердый NaHCO3. Полученный осадок выделяют фильтрацией и сушат (643 мг, выход 76%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,49 (2H, ушир.с), 7,69 (2H, м), 7,77 (1H, м), 8,28 (2H, м), 8,43 (1H, с); МС (ES+) 319,89.
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (200 мг, 0,6287 ммоль), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (104,3 мг, 0,6287 ммоль) и Na2CO3 (133,2 мг, 1,257 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (3,314 мл)/вода (3,314 мл), и смесь дегазируют (×5) и обрабатывают Pd(PPh3)4 (72,65 мг, 0,06287 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат в вакууме (172 мг, выход 76%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,41 (2H, ушир.с), 7,69 (2H, м), 7,76 (1H, м), 7,98 (2H, м), 8,09 (2H, м), 8,29 (2H, м), 8,94 (1H, с); МС (ES+) 360,98.
Стадия 5: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
Раствор 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (80 мг, 0,2226 ммоль), CDI (72,19 мг, 0,4452 ммоль), DIPEA (86,31 мг, 116,3 мкл, 0,6678 ммоль), DMAP (2,719 мг, 0,02226 ммоль) в ДМСО (1,370 мл) обрабатывают 1,4-диазепаном (66,89 мг, 0,6678 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют еще эквивалент 1,4-диазепана (22,30 мг, 0,2226 ммоль), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение еще ночи. Реакционную смесь обрабатывают водой и водный слой экстрагируют EtOAc. Слои разделяют, и органические фракции сушат (MgSO4), концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитепль B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (58,1 мг, выход 39%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,96-2,04 (2H, м), 3,25-3,85 (8H, м - с сигналом воды), 7,47 (2H, ушир.с), 7,60 (2H, м), 7,71 (2H, м), 7,79 (1H, м), 8,16 (2H, м), 8,29 (2H, м), 8,77 (2H, м), 8,97 (1H, с); МС (ES+) 442,02.
Пример 6A: 4-(5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IIA-3)
СХЕМА
Соединение IIA-3 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-6.
СПОСОБ IV-F:
Стадия 1: 5-бром-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-амин
(Триметилсилил)ацетилен (1,845 г, 2,655 мл, 18,78 ммоль) добавляют по каплям к раствору 3,5-дибромпиразин-2-амина (5 г, 19,77 ммоль), триэтиламина (10,00 г, 13,77 мл, 98,85 ммоль), иодида меди(I) (451,7 мг, 2,372 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,142 г, 0,885 ммоль) в ДМФА (25,00 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc, и объединенные органические фракции промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 15% EtOAc/петролейный эфир, получая продукт в виде желого твердого вещества (3,99 г, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,30 (9H, с), 8,06 (1H, с); МС (ES+) 271,82.
Стадия 2: трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-бром-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-ил]карбамат
5-Бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-амин (2,85 г, 10,55 ммоль) растворяют в ДХМ (89,06 мл) и обрабатывают BOC- ангидридом (6,908 г, 7,272 мл, 31,65 ммоль), а затем DMAP (128,9 мг, 1,055 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем разбавляют ДХМ и NaHCO3, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно ДХМ, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя дихлорметаном, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (4,95 г, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,27 (9H, с), 1,42 (18H, с), 8,50 (1H, с); МС (ES+) 472,09.
Стадия 3: трет-бутил N-(5-бром-3-этинилпиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
Карбонат натрия (918,5 мкл 2M, 1,837 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[5-бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (720 мг, 1,531 ммоль) в ДМФА (2 мл), и полученный раствор нагревают при 90°C в течение 20 минут. Реакционной смеси дают возможность охладиться при комнатной температуры и разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc, и объединенные органические фракции промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (574 мг, выход 94%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (18H, с), 3,53 (1H, с), 8,55 (1H, с); МС (ES+) 400,03.
Стадия 4: трет-бутил N-[5-бром-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
Триэтиламин (50,82 мг, 70,00 мкл, 0,5022 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-(5-бром-3-этинилпиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (200 мг, 0,5022 ммоль) и N-гидроксибензимидоилхлорида (78,13 мг, 0,5022 ммоль) в ТГФ (16,00 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По истечению этого времени, реакционную смесь нагревают при кипячении в течение 3 часов, охлаждают при комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 10% EtOAc/Петролейный эфир, получая продукт в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии (182 мг, выход 70%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,41 (18H, с), 7,37 (1H, с), 7,52 (3H, м), 7,90 (2H, м), 8,68 (1H, с); МС (ES+) 519,05.
Стадия 5: 4-(5-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-фенил-изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
трет-Бутил N-[5-бромо-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (184 мг, 0,3379 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (56,07 мг, 0,3379 ммоль) и Na2CO3 (71,63 мг, 0,6758 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (2,896 мл/вода (2,896 мл), и смесь дегазируют (×5) и обрабатывают Pd(PPh3)4 (39,05 мг, 0,03379 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (с помощью 2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат в вакууме (120 мг, выход 99%). МС (ES+) 359,12
Стадия 6: 4-(5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
К раствору 4-[5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (120 мг, 0,3349 ммоль), CDI (108,6 мг, 0,6698 ммоль), DIPEA (129,9 мг, 175,1 мкл, 1,005 ммоль), DMAP (4,091 мг, 0,03349 ммоль) в ДМСО (2,054 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (201,3 мг, 1,005 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По истечении этого времени, добавляют воду и водный слой экстрагируют EtOAc, и объединенные органические фракции сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток поглощают в ДХМ (3,000 мл) и обрабатывают TFA (763,7 мг, 516,0 мкл, 6,698 ммоль), и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают дихлорметаном (5 мл) и промывают водным раствором NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4), концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (68,7 мг, выход 37%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,95 (2H, м), 3,25-3,96 (8H, м, частично скрытый пиком воды), 7,08 (2H, ушир.с), 7,54-7,61 (5H, м), 7,78 (1H, с), 8,03-8,05 (2H, м), 8,19 (2H, м), 8,72 (2H, ушир.с), 8,89 (1H, с); МС (ES+) 441,21.
Пример 7: 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение IIIA-4)
СХЕМА
Соединение IIIA-4 получают, используя Способ IV-G, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-G:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок фильтруют, промывают MeCN и сушат в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,85 (3H, с), 7,55 (2H, ушир.с), 8,42 (1H, с); МС (ES+) 233,78.
Стадия 2: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (8 г, 34,48 ммоль), диэтил-(3-пиридил)борана (6,084 г, 41,38 ммоль), дихлорпалладий; трифенилфосфана (1,210 г, 1,724 ммоль), двунатрий карбоната (51,70 мл 2M, 103,4 ммоль) в DME (100 мл) нагревают при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают EtOAc, и полученный осадок выделяют фильтрацией. К твердому веществу добавляют воду и затем суспензию нагревают и фильтруют горячей. Затем раствору дают возможность охладиться и затем подкисляют (AcOH) до приблизительно pH 5. Осадок собирают и промывают MeOH и сушат в вакууме (6,23 г, выход 84%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,47 (1H, м), 7,60 (2H, ушир.с), 8,42-8,57 (2H, м), 8,97 (1H, с), 9,26 (1H, м); МС (ES+) 216,89.
Стадия 3: Метил 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксилат
К 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоновой кислоте (2 г, 9,251 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляют конц. H2SO4 (907,3 мг, 493,1 мкл, 9,251 ммоль), и смесь нагревают при кипячении в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и смесь нейтрализуют водным Na2CO3, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат, получая желаемый продукт (2,08 г, выход 97%). МС (ES+) 231,87.
Стадия 4: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбогидразид
Метил 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоксилат (2 г, 8,687 ммоль) нагревают в гидразине (1,392 г, 1,363 мл, 43,43 ммоль) с небольшим количеством добавленного MeOH (5 мл) при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывают водой, и продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (1,17 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,43 (1H, м), 7,47 (2H, ушир.с), 8,54 (2H, м), 8,90 (1H, с), 9,38 (1H, м), 10,16 (1H, ушир.с); МС (ES+) 231,96.
Стадия 5: 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбогидразид (40 мг, 0,173 ммоль), тиофен-2-карбоксамидин (21,92 мг, 0,173 ммоль) и этанолят натрия (11,82 мг, 0,173 ммоль) добавляют в пробирку, подходящую для обработки в микроволновой печи. Затем добавляют ДМФА (1 мл), и пробирку герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 160°C в течение 40 минут. Реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение (23,4 мг, выход 31%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-d6) d 14,96 (c, 1H), 9,55 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,84 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 7,95 (c, 2H), 7,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H) и 7,22 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 323,10.
Пример 8A: N-(2-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)этанамид (Соединение IA-267)
Соединение IA-267 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-H, Стадия 1.
СПОСОБ II-H: Стадия 1: N-(2-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)этанамид
Раствор 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,31 ммоль), 2-этанамидофенилбороновой кислоты (56,25 мг, 0,31 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (18,17 мг, 0,015 ммоль) и Na2CO3 (471 мкл, 2M водный раствор) добавляют в пробирку, подходящую для СВЧ-обработки, объемом 10 мл. Затем добавляют диоксан (3 мл), и пробирку герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечении этого времени, добавляют метанол, и реакционную смесь фильтруют. Затем твердое вещество промывают водой (5 мл) и MeOH (5 мл) и сушат в вакууме, получая продукт (31,0 мг, выход 28%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,04 (c, 3H), 7,26 (т, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,69-7,67 (м, 4H), 7,80 (д, 2H), 8,15-8,13 (м, 3H), 8,73 (c, 1H) и 10,76 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 373,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-267 выше.
Соединение IA-75
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,25 (c, 3H), 7,63 (c, 1H), 7,63 (дд, 2H), 7,74 (т, 3H), 7,90 (дд, 1H), 8,09 (дд, 2H), 8,40 (дд, 1H), 8,54 (т, 1H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 394,0.
Соединение IA-89 5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 393,0
Соединение IA-93 5-(1-нафтил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 365,0
Соединение IA-94 5-(2-(диметиламино)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-96 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 384,0
Соединение IA-100 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензамид; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-104 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(3-тиенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 322,0
Соединение IA-105 метил 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоат;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,61 (c, 3H), 7,56 (м, 1H), 7,65-7,72 (м, 7H), 7,87 (д, 1H), 8,16 (м, 2H) и 8,72 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 374,0
Соединение IA-110 1-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанон; МС (ES+) 358,0
Соединение IA-116 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (т, 1H), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,98 (д, 4H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,40 (дд, 2H), и 9,60 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 422,0
Соединение IA-118 5-(2-((диметиламино)метил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 373,0
Соединение IA-125 5-[2-(метоксиметил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 360,0
Соединение IA-137 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанол;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,89 (т, 2H), 3,74 (c, 2H), 4,61 (c, 1H), 7,32-7,43 (м, 3H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,61-7,69 (м, 5H), 8,13-8,16 (м, 2H) и 8,49 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 360,0
Соединение IA-141 5-(4-пиридил)-3-[5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,22 (т, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 4H), 8,70 (дд, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 323,1
Соединение IA-144 N-[3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]метансульфонамид; МС (ES+) 408,0
Соединение IA-149 5-(4-этилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 408,0
Соединение IA-150 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 400,0
Соединение IA-169 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,81 (с, 6H), 3,43-3,40 (м, 2H), 3,89-3,93 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 3H), 7,90 (ушир.с, 2H), 8,07 (д, 2H), 8,17-8,19 (м, 2H) 8,45 (д, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,0.
Соединение IA-170 5-(3-фурил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 306,0
Соединение IA-174 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[2(-трифторметил)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 384,0
Соединение IA-176 5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 393,0
Соединение IA-182 5-(м-толил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 330,0
Соединение IA-190 5-(2-метилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 394,0
Соединение IA-197 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[4-(4-пиперидилсульфонил)фенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,76-1,70 (м, 2H), 2,08 (д, 2H), 2,89 (д, 2H), 3,37 (д, 2H), 3,66 (д, 1H), 7,70 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,86 (c, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,13 (c, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,44 (д, 2H), 8,63 (c, 1H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 463,0.
Соединение IA-202 [3-[5-аминго-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]метанол; МС (ES+) 346,0
Соединение IA-210 5-(1-этилпиразол-4-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 334,0
Соединение IA-216 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(8-хинолил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,63-7,71 (м, 4H), 7,82 (т, 3H), 8,10-8,15 (м, 3H), 8,26 (м, 1H), 8,53 (м, 1H), 9,01 (дд, 1H) и 9,14 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 366,023.
Соединение IA-218 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]бензамид; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-221 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетонитрил; МС (ES+) 355,0
Соединение IA-230 5-(2-метилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 362,0
Соединение IA-241 5-(2-метилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 378,0
Соединение IA-244 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 387,0
Соединение IA-247 N-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетамид; МС (ES+) 373,0
Соединение IA-249 1-[3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанон;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,70 (c, 3H), 7,67-7,71 (м, 4H), 8,00-8,02 (м, 1H), 8,17 (дд, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,64 (д, 1H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 358,0.
Соединение IA-252 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензонитрил; МС (ES+) 341,0
Соединение IA-253 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-винилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 342,0
Соединение IA-259 5-(бензотиофен-7-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 371,0
Соединение IA-260 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол)-5-(5-хинолил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 366,0
Соединение IA-266 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетамид;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,64 (c, 2H), 6,88 (c, 1H), 7,40 (дд, 4H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,62 (c, 1H), 7,67 (дд, 4H), 8,12 (д, 2H) и 8,49 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 373,0.
Соединение IA-271 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-пиперазин-1-ил-4-пиридил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 400,0
Соединение IA-274 5-(4-метилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,81 (c, 3H), 7,69 (д, 3H), 7,83 (д, 3H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,30-8,33 (м, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 377,0.
Пример 9A: 4-[5-амино-6-[5-(2-хлоранилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-151)
СХЕМА
Соединение IA-151 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-I, Стадия 1.
СПОСОБ IV-I
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(2-хлоранилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 2-хлоранилина (31,85 мг, 41,15 мкл, 0,2497 ммоль) в дихлорметане (2 мл) медленно добавляют по каплям к раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (53,39 мг, 0,2996 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют еще 1,1'- тиокарбонилдиимидазол (8,9 мг, 0,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество вновь растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и добавляют 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (75 мг, 0,2497 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и затем полученный остаток растирают в смеси EtOAc/петролейный эфир, получая желтое твердое вещество, 4-[5-амино-6-[[(2-хлорфенил)карбамотиоиламино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид. Полученное вещество вновь растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и добавляют EDC (71,81 мг, 0,3746 ммоль), и полученный раствор нагревают при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, и твердое вещество растирают в смеси EtOAc и петролейного эфира, получая продукт в виде желтого твердого вещества (28,9 мг, выход 26%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,40-7,49 (м, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,70 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 3H), 8,89 (c, 1H) и 10,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,11.
Пример 10A: 4-[5-амино-6-[5-(п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-263)
СХЕМА
Соединение IA-263 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-J, Стадия 1.
СПОСОБ IV-J
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[[(4-метилбензоил)амино]карбамоил]-пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (90 мг, 0,2151 ммоль) и POCl3 (3,298 г, 2,005 мл, 21,51 ммоль) нагревают при 110°C в течение 2 ч. По истечении этого времени, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют лед. Сразу после того, как весь лед расплавится, реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunflre C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (21,2 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,22 (c, 3H), 2,75 (м, 6H), 7,26 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,83 (м, 2H), 7,95 (м, 2H) и 8,77 (1H, с); МС (ES+) 401,15.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-263 выше.
Соединение IA-135 4-[5-амино-6-[5-(1-метилпиррол-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 4,06 (c, 3H), 6,30 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 2H), 7,77 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 2H) и 8,97 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 390,14.
Пример 11A: 4-[5-амино-6-[5-(азетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-192)
СХЕМА
Соединение IA-192 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-K, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-K
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
DIPEA (86,08 мг, 116,0 мкл, 0,6660 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3330 ммоль) в ДХМ (6,500 мл) в атмосфере азота. Затем к перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор трифосгена (39,53 мг, 0,1332 ммоль) в ДХМ (100,0 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая продукт (106, мг, выход 98%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 7,33 (ушир.с, 2H), 7,52 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,89 (c, 1H) и 12,98 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 327,12.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-[5-(азетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
DIPEA (38,44 мг, 51,81 мкл, 0,2974 ммоль), азетидин (8,490 мг, 0,1487 ммоль) и гексафторфосфат бром(трипирролидин-1-ил)фосфония (76,27 мг, 0,1636 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2- ил)-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1487 ммоль) в ДМФА (485,1 мкл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта концентрируют в вакууме и растирают в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир, получая продукт (8,6 мг, выход 15%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 6H), 4,25 (т, 4H), 7,52 (дд, 2H), 7,65 (ушир.с, 1H), 8,04-8,06 (м, 2H) и 8,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 366,21.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-192 выше.
Соединение IA-250 4-[5-амино-6-[5-(N-метиланилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 416,18
Пример 12A: 4-[5-амино-6-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-115)
СХЕМА
Соединение IA-115 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1.
СПОСОБ IV-L
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Дибром(трифенил)фосфоран добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) и фуран 2-карбогидразида (44,1 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) при комнатной температуре. Наблюдают образование ярко-желтого раствора. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По истечению этого времени, по каплям добавляют DIPEA (304 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3 CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (67,6 мг, выход 51%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 6,87 (м, 1H), 7,54-7,56 (м, 3H), 7,57 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 3H) и 8,98 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 377,17
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-115 выше.
Соединение IA-71 4-[5-амино-6-[5-(о-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,74 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,48-7,62 (м, 5H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,07 (м, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,99 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 401,21.
Соединение IA-87 4-[5-амино-6-[5-(4-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,04 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,76 (ушир.с, 2H), 8,01 (м, 2H), 8,16 (м, 2H), 8,97 (c, 1H) и 10,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,16.
Соединение IA-101 4-[5-амино-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,14-1,18 (м, 2H), 1,22-1,25 (м, 2H), 2,40 (м, 1H), 3,01 (м, 6H), 7,54 (м, 2H), 7,68 (ушир.с, 2H), 8,10 (м, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 351,17.
Соединение IA-157 4-[5-амино-6-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,89 (c, 3H), 7,22
(м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,76 (ушир.с, 2H), 8,10 (м, 2H), 8,16 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,18.
Соединение IA-167 4-[5-амино-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 407,18
Соединение IA-205 4-[5-амино-6-[5-(2-иодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (м, 6H), 7,43 (м, 1H), 7,52
(м, 2H), 7,69 (м, 1H), 7,81 (ушир.с, 2H), 7,96 (м, 1H), 8,16 (м, 2H), 8,20 (м, 1H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 513,01.
Соединение IA-237 4-[5-амино-6-[5-(м-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,53 (c, 3H), 3,05 (м, 6H), 7,57-7,65 (м, 4H), 7,84 (ушир.с, 2H), 8,04 (м, 2H), 8,23 (м, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 401,2.
Соединение IA-242 4-[5-амино-6-[5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 3,97 (c, 3H), 7,19-7,23 (дт, 1H) 7,35 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,77 (ушир.с, 2H), 7,99 (дд, 1H), 8,14 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,19.
Соединение IA-245 4-[5-амино-6-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,60 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,74 (ушир.с, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,97 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 407,12.
Соединение IA-262 4-[5-амино-6-[5-(3-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,53 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 3H), 7,89 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,57 (м, 1H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 393,12.
Пример 13A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-126)
СХЕМА
Соединение IA-126 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-M, Стадия 1.
СПОСОБ IV-M
Стадия 1: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)-N,N-диметилбензамид
LiOH (495,9 мкл 1M водного раствора, 0,4959 ммоль) добавляют к суспензии метил 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)бензоата (70 мг, 0,1653 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и метанола (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют до pH 2, добавляя 1M HCl. Образуется осадок, который затем отфильтровывают и промывают водой, этилацетатом и простым эфиром. Твердое вещество поглощают ДМФА (2 мл) и добавляют TBTU (79,63 мг, 0,2480 ммоль) и DIPEA (64,09 мг, 86,37 мкл, 0,4959 ммоль), а затем добавляют N-метилметанамин (495,9 мкл 1M, 0,4959 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом (5 мл), промывают водой (2×5 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде твердого вещества (29,6 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,0 (д, 6H), 7,6-7,7 (м, 4H), 7,82 (c, 1H), 7,9 (д, 2H), 8,15-8,18 (м, 2H) и 8,7 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,2
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-126 выше.
Соединение IA-148 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(2-фторвинил)-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,05 (д, 6H), 6,15 (дд, 0,5H), 6,85-6,95 (м, 1H), 7,1 (д, 0,25H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 5H), 7,8 (ушир.с, 2H), 8,1-8,15 (м, 2H) и 8,45-8,48 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,2.
Соединение IA-161 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-оксазол-5-илбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (д, 6H), 7,6-7,75 (м, 4H), 7,75-7,8 (м, 3H), 8,1 (д, 2H), 8,19 (c, 1H) и 8,19 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 454,1.
Пример 14A: 5-(2-этинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-194)
СХЕМА
Соединение IA-194 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-N
Стадия 1: ди-трет-бутил 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбонат
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (4 г, 12,57 ммоль) суспендируют в ДХМ (59,76 мл) и ТГФ (59,76 мл) и добавляют DMAP (153,6 мг, 1,257 ммоль). Порциями добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (8,230 г, 8,663 мл, 37,71 ммоль), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-20% EtAc/петролейный эфир, получая продукт в виде окрашенного в кремовый цвет твердого вещества (5,72 г, выход 88%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (c, 18H), 7,69 (д, 3H), 8,13 (д, 2H) и 9,17 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: трет-бутил-5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил(трет-бутоксикарбонил)карбамат
Смесь (2-бромфенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,4979 ммоль), трет-бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (258,1 мг, 0,4979 ммоль), карбоната калия (206,5 мг, 1,494 ммоль) и трифенилфосфан палладия (13,06 мг, 11,54 мкл, 0,04979 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревают при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку Целита™. Подушку промывают этилацетатом (1×10 мл), и объединенные фильтраты промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая продукт в виде твердого вещества, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-(2-этинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Суспензию трет-бутил N-[5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (100 мг, 0,1682 ммоль), иодированной меди (9,612 мг, 0,05047 ммоль), дихлорпалладий;трифенилфосфана (35,42 мг, 0,05046 ммоль), триэтиламина (211,0 мкл, 1,514 ммоль) и этинил(триметил)силана (85,58 мкл, 0,6056 ммоль) нагревают при 60°C в толуоле (10 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку Целита™, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя в качестве элюента смесью диэтиловый эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого масла. Это масло растворяют в ТГФ (2 мл), с последующим добавлением фторида тетрабутиламмония (336,4 мкл 1M, 0,3364 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (5 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (19,18 мг, 12,96 мкл, 0,1682 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде твердого вещества (12,0 мг, выход 24%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, MeOD) d 2,77 (c, 1H), 6,42-6,5 (м, 1H), 6,55-6,62 (м, 1H), 6,6-6,75 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 7,3 (д, 1H) и 7,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 340,1.
Пример 15A: 4-(5-амино-6-(5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-77)
СХЕМА
Соединение IA-77 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-O, Стадия 1.
СПОСОБ IV-O
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[5-(2-иодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,1952 ммоль), калийтрифторвинилборона (31,37 мг, 0,2342 ммоль), триэтиламина (81,63 мкл, 0,5857 ммоль) и циклопента-1,4-диен-1-ил(дифенил)фосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (31,88 мг, 0,03904 ммоль) в пропаноле (2,000 мл) дегазируют и продувают азотом (3×), и полученный раствор нагревают при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (43,1 мг, выход 53%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 5,51 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,58-7,70 (м, 3H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,89 (м, 1H), 8,06 (м, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 413,l5.
Пример 16A: 2-(5-амино-6-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IA-152)
СХЕМА
Соединение IA-152 получают, используя Способ IV-P, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-P
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (3,2 г, 14,68 ммоль) и тиофен-2-карбогидразид (2,152 г, 14,68 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (48,00 мл) при комнатной температуре и добавляют дибром(трифенил)фосфоран (24,79 г, 58,72 ммоль), а затем дополнительно ацетонитрил (16,00 мл). Реакционная смесь приобретает ярко-желтую окраску, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечению этого времени, реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и по каплям добавляют DIPEA (7,209 г, 9,716 мл, 55,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом в течение 1 ч и затем добавляют еще DIPEA (2,277 г, 3,069 мл, 17,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют еще DIPEA (1,897 г, 2,557 мл, 14,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем фильтруют. Твердое вещество промывают простым эфиром, выделяют и затем растирают в ацетонитриле и промывают простым эфиром, получая продукт в виде желтого твердого вещества (2,776 г, выход 57%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 7,35 (c, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (м, 1H), 8,04 (м, 1H) и 8,45 (c, 1H); МС (ES+) 326,04.
Стадия 2: 2-(5-амино-6-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
трет-Бутил 4-(4-бром-3-цианобензоил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,3085 ммоль), ацетат калия (90,83 мг, 0,9255 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (117,5 мг, 0,4628 ммоль) и 1-циклопента-1,4-диенилдифенилфосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (25,19 мг, 0,03085 ммоль) нагревают в диоксане (3 мл) при 80°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют карбонат натрия (462,8 мкл 2M, 0,9255 ммоль), а затем трет-бутил 4-(4-бром-3-цианобензоил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,3085 ммоль) и палладий; трифенилфосфан (35,65 мг, 0,03085 ммоль), и реакционную смесь вакуумируют и продувают азотом (3 цикла) и затем нагревают при 150°C в микроволновой печи в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая коричневое/черное твердое вещество. Это твердое вещество снова растворяют в смеси MeOH/ДХМ (4 мл), и раствор фильтруют через картриджи с тиолом, получая коричневое твердое вещество. Полученное вещество растирают в ацетонитриле, получая желтое твердое вещество. Желтое твердое вещество вновь растворяют в ДХМ (3 мл) и добавляют TFA (500 мкл, 6,490 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Этот раствор упаривают досуха и затем добавляют смесь MeOH/ДХМ, и полученную смесь концентрируют снова в вакууме. Затем твердое вещество снова растворяют в смеси ацетонитрил/вода и пропускают через бикарбонатный картридж. Затем фильтрат подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (29,8 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,60 (ушир.с, 1H), 1,75 (ушир.с, 1H), 2,70-2,80 (м, 3H), 2,90 (м, 1H), 3,35 (м, 3H), 3,60-3,70 (м, 2H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,80-7,90 (м, 2H), 7,95-8,15 (м, 5H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 473,26
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-152 выше.
Соединение IA-179 5-(2-метилсульфинилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,7 (c, 3H), 3,1 (c, 3H), 7,2-7,25 (м, 1H), 7,6-7,8 (м, 3H), 7,9 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,25 (д, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 398,1.
Пример 17A: 3-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-4-карбонитрил (Соединение IA-153)
СХЕМА
Соединение IA-153 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-Q
Стадия 1: ди-трет-бутил 5-(4-цианопиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбонат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (150 мг, 0,2894 ммоль), 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил (75,03 мг, 0,3473 ммоль), фторид цезия (87,92 мг, 0,5788 ммоль), иодид меди (5,512 мг, 0,9790 мкл, 0,02894 ммоль), и палладий;трифенилфосфан (16,72 мг, 0,01447 ммоль) помещают в пробирку, пригодную для СВЧ-обработки, которую вакуумируют и продувают азотом (×5). Добавляют диоксан (2,486 мл), и реакционную смесь перемешивают во время проведения 5 дополнительных циклов вакуумирование/продувка. Полученный раствор нагревают при 85°C на протяжении ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водным раствором NaHCO3 (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-60% этилацетат/петролейнывй эфир, получая продукт в виде бесцветной пены (136 мг, 86,8%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 1,34 (c, 18H), 7,19 (c, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,75 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,40 (м, 1H), 8,90 (м, 1H) и 9,12 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: 3-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-4-карбонитрил
трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-циано-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]карбамат (140 мг, 0,2585 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают TFA (2 мл, 25,96 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, вновь растворяют в смеси MeOH/ДХМ и концентрируют (2×), растворяют в смеси MeOH/ДХМ и пропускают через бикарбонатный картридж, концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают в ацетонитриле и фильтруют, получая желтое твердое вещество (83 мг, 94%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,69-7,77 (м, 3H), 8,07 (д, 1H), 8,24-8,26 (м, 2H), 7,80-8,40 (ушир.с, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,09 (c, 1H) и 9,47 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 342,16.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-153 выше.
Соединение IA-74 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,64-7,70 (м, 3H), 7,86-7,89 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,54-8,57 (м, 1H), 8,79-8,81 (м, 1H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 342,16.
Соединение IA-132 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,35 (д, 6H), 7,5-7,6 (м, 4H), 8,0-8,05 (м, 1H), 8,1-8,15 (м, 1H), 8,2-8,25 (м, 2H), 8,3-8,32 (м, 1H) и 8,7 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,2.
Пример 18A: 4-(5-амино-6-(5-(3-нитрофенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-286)
СХЕМА
Соединение IA-286 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия I.
СПОСОБ IV-R
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(3-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Дибром(трифенил)фосфоран (707,8 мг, 1,68 ммоль) добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) и 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (63,28 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре. Наблюдают образование ярко-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По каплям добавляют DIPEA (304 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (78,5 мг, выход 51,3%).
1H ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,56 (м, 2H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,99 (т, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,52 (м, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,82 (м, 1H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 432,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-286 выше.
Соединение IA-85 4-[5-амино-6-[5-(3-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (м, 6H), 7,11 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,64 (м, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 8,22 (м, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,13 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 402,23.
Соединение IA-180 4-[5-амино-6-(5-тиазол-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,78 (м, 6H), 7,35 (м, 2H), 7,60 (ушир.с, 1H), 7,94 (м, 2H), 8,62 (м, 1H), 8,79 (c, 1H) и 9,22 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 394,15
Соединение IA-187 3-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)-пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (кв, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,90 (т, 1H), 7,99 (м, 2H), 8,19 (дт, 1H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,48-8,51 (м, 1H), 8,58 (т, 1H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,2.
Соединение IA-189 4-[5-амино-6-[5-(3-циано-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 7,50 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,21 (м, 3H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,15.
Соединение IA-215 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,53-7,55 (м, 3H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,93 (дд, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,99 (c, 1H) и 10,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,23.
Соединение IA-246 4-[5-амино-6-[5-(4-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбенамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,34 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,54 (м, 2H), 7,62 (c, 1H), 7,75 (ушир.с, 2H), 7,85 (c, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,18.
Соединение IA-273 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,80-8,30 (ушир.с, 2H), 8,15 (д, 2H), 8,34 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,19.
Пример 19A: 5-(2-(изопропилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-136)
СХЕМА
Соединение IA-136 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-S, Стадия 1.
СПОСОБ IV-S
Стадия 1: 5-(2-(изопропилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-(2-Изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (50 мг, 0,1284 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°C на бане со льдом. Добавляют одной порцией 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (26,59 мг, 0,1541 ммоль) при быстром перемешивании. Смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью простой эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого твердого вещества (16,1 мг, выход 31%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,2 (д, 3H), 1,35 (д, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 7,5-7,75 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 7H), 8,25 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 406,1
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-136 выше.
Соединение IA-256 5-(2-этилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,25-1,4 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 2H), 7,6-7,8 (м, 6H), 8,2 (д, 2H), 8,4 (д, 1H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 392,2.
Пример 20A: 5-(2-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-121)
СХЕМА
Соединение IA-121 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-T, Стадия 1.
СПОСОБ IV-T
Стадия 1: 5-(2-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-(2-Изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (40 мг, 0,1027 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением порциями 3-хлорбензолкарбопероксовой кислоты (70,89 мг, 0,4108 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливают в смесь 50/50 насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают разбавленным раствором NaHCO3 (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл) и затем концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% простой эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого твердого вещества (20,25 мг, выход 36%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,4 (д, 6H), 4,48-4,52 (м, 1H), 7,0 (ушир.с, 2H), 7,5-7,7 (м, 5H), 7,7-7,75 (м, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,3 (д, 1H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 422,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-121 выше.
Соединение IA-164 трет-бутил N-[2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]сульфинилэтил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,55 (c, 9H), 3,45-3,5 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 3H), 5,5 (ушир.с, 1H), 7,6-7,8 (м, 6H), 8,2-8,25 (м, 2H), 8,3 (д, 1H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 507,2.
Соединение IA-203 5-(2-этилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,2 (д, 3H), 1,35 (д, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 7,5-7,75 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 7H), 8,25 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 408,2.
Соединение IA-280 5-(4-трет-бутилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,32 (c, 9H), 7,7-7,8 (м, 3H), 7,9-8,0 (м, 3H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,2.
Пример 21A: 4-(5-амино-6-(5-(2-этоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-277)
СХЕМА
Соединение IA-277 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-U, Стадия 1.
СПОСОБ IV-U: Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-этоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Карбонат калия (25,46 мг, 0,1842 ммоль) добавляют к смеси 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1228 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре. Наблюдается изменение окраски с желтой на оранжевую. Полученную суспензию нагревают при 60-65°C и медленно добавляют бромэтан (14,72 мг, 10,01 мкл, 0,1351 ммоль). После окончания добавления, реакционную смесь нагревают при 60-65°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Медленно добавляют воду (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Образуется осадок, и его отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество вновь растворяют в ДХМ и сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (38,3 мг, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,49 (т, 3H), 2,97-3,02 (м, 6H), 4,24-4,29 (м, 2H), 7,17-7,18 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,05 (д, 1H), 8,17 (д, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-277 выше.
Соединение IA-108 4-[5-амино-6-[5-(2-изопропоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,40 (д, 6H), 2,99 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,90 (кв, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,17-8,20 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 445,27
Соединение IA-175 трет-бутил N-[2-[2-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенокси]этил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (c, 9H), 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,50 (д, 2H), 4,18 (c, 2H), 6,96-6,99 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,66-7,67 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,06-8,08 (м, 1H), 8,16 (д, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 546,27.
Соединение IA-196 4-[5-амино-6-[5-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,86-3,89 (м, 2H), 4,23 (c, 2H), 4,85 (т, 1H), 7,19-7,22 (м, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,02-8,04 (м, 1H), 8,18 (c, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,24.
Соединение IA-284 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-гидроксипропокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,00 (c, 2H), 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 3,65 (д, 2H), 4,26 (c, 2H), 4,55 (c, 1H), 7,19 (c, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,70 (ушир.с, 2H), 8,03 (д, 1H), 8,16 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 461,26.
Пример 22A: 4-(5-амино-6-(5-(2-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-99)
СХЕМА
Соединение IA-99 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-V, Стадия 1.
СПОСОБ IV-V
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
SnCl2·2H2O (151,6 мг, 0,6720 ммоль) добавляют к раствору 4-[5-амино-6-[5-(2-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (58 мг, 0,1344 ммоль) в EtOAc (3 мл) и дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно выливают на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), и слои разделяют. Далее водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Это вещество очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (17,2 мг, выход 34%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 6,78 (т, 1H), 6,88 (ушир.с, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,79 (ушир.с, 2H), 7,85 (м, 1H), 8,18 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 402,26.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-99 выше.
Соединение IA-142 4-[5-амино-6-[5-(3-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 6,88 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 402,19.
Пример 23A: 5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-200)
СХЕМА
Соединение IA-200 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-W, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-W
Стадия 1: Ди-трет-бутил(5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют 1-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (70,19 мг, 0,23 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (13,54 мг, 0,019 ммоль). Добавляют K2CO3 (289 мкл, 0,58 ммоль, 2M водный раствор), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Ди-трет-бутил (5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат (118,6 мг, 0,19 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1 мл) разбавляют дихлорметаном (5 мл) и обрабатывают TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (27,3 мг, выход 27%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,87 (д, 3H), 3,08-3,21 (м, 4H), 3,40-3,53 (м, 2H), 4,52 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 5H), 8,16-8,18 (м, 2H), 8,33 (дд, 1H), 8,92 (c, 1H), 8,93 (д, 1H) и 9,75 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 415,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-200 выше.
Соединение IA-72 5-[6-(2-морфолиноэтиламино)-3-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 3,17 (ушир.с, 4H), 3,29 (т, 2H), 3,92-3,94 (м, 6H), 7,03 (д, 1H), 7,51-7,58 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,49 (c, 1H) и 8,52 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 445,2.
Соединение IA-86 5-(3-метокси-4-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,09 (c, 3H), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,96 (ушир.с, 2H), 8,12 (ушир.д, 1H), 8,17 (дд, 2H), 8,47 (д, 1H), 8,64 (c, 1H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 347,1.
Соединение IA-117 5-(6-метокси-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,93 (c, 3H), 6,99 (д, 1H), 7,67-7,73 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,42 (дд, 1H), 8,93 (д, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 347,1
Соединение IA-165 5-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-4-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,23 (c, 6H), 2,65 (т, 2H), 4,41 (т, 2H), 7,49 (c, 1H), 7,69-7,73 (м, 4H), 7,95 (ушир.с, 2H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,28 (д, 1H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 404,1
Соединение IA-186 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,00 (ушир.d, 4H), 3,58 (ушир.т, 4H), 6,86 (д, 1H), 7,42-7,48 (м, 5H), 7,94 (дд, 2H), 8,09 (дд, 1H), 8,53 (ушир.с, 2H), 8,68 (c, 1H) и 8,69 (д, 1H) м.д.
Соединение IA-265 N'-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-пиридил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,20 (c, 6H), 2,45 (т, 2H), 3,41 (кв, 2H), 6,54 (т, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,21 (c, 1H), 7,67-7,74 (м, 3H), 7,86 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, 1H), 8,18 (дд, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,2.
Соединение IA-279 5-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,89 (квинтет, 2H), 2,16 (c, 6H), 2,36 (т, 2H), 4,35 (т, 2H), 6,96 (д, 1H), 7,68-7,71 (м, 5H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,40 (дд, 1H), 8,91 (д, 1H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,2.
Соединение IA-283 5-(6-морфолино-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,33-3,35 (м, 4H), 3,52-3,54 (м, 4H), 6,79 (д, 1H), 7,42-7,51 (м, 5H), 7,95-7,97 (м, 2H), 8,07 (дд, 1H) и 8,69 (c, 2H) м.д.; МС (ES+) 402,1.
Пример 24A: 5-(2-(2-аминоэтилтио)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-224)
СХЕМА
Соединение IA-224 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 2.
Соединение IA-224 5-(2-(2-аминоэтилтио)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,0 (м, 2H), 3,2 (т, 2H), 7,8 (т, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,6-7,75 (м, 5H), 7,75-7,85 (ушир.с, 3H), 8,15 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 391,2.
Пример 25A: 5-(2-(2-аминоэтилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-261)
Соединение IA-261 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-S, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 2.
Соединение IA-261 5-(2-(2-аминоэтилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,0 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,3-3,4 (м, 1H), 3,55-3,62 (м, 1H), 7,6-7,75 (м, 8H), 7,8-7,9 (м, 2H), 8,2-8,3 (м, 4H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,2.
Пример 26A: 4-[5-амино-6-[5-(6-амино-2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-231)
СХЕМА
Соединение IA-231 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-X
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(2-(6-аминопиридин-2-карбонил)гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3163 ммоль) и 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (43,69 мг, 0,3163 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) обрабатывают триэтиламином (32,01 мг, 44,09 мкл, 0,3163 ммоль), затем слегка нагревают. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают тетрафторборатом (бензотриазол-1-илоксидиметиламинометилен)диметиламмония (121,9 мг, 0,3796 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь выливают по каплям на воду (5 мл) при быстром перемешивании, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют, получая влажную пасту, которую сушат в высоком вакууме при 100°C на протяжении ночи. Используют непосредственно на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-[5-(6-амино-2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
К суспензии 4-[5-амино-6-[[(6-аминопиридин-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (80 мг, 0,1903 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,600 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют DIPEA (73,78 мг, 99,43 мкл, 0,5709 ммоль), с последующим добавлением порциями дибром(трифенил)фосфорана (104,4 мг, 0,2474 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок выделяют фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетонитрила, получая бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают в горячем ацетонитриле, охлаждают, фильтруют и промывают ацетонитрилом, затем простым эфиром, получая чистый продукт (36,1 мг, выход 54%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 6,53 (ушир.с, 2H), 6,69 (м, 1,5H), 7,16 (м, 0,5H), 7,16 (м, 1H), 7,53-7,66 (м, 3H), 8,11 (м, 2H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,29.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-231 выше.
Соединение IA-73 трет-бутил N-[[3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,41 (c, 9H), 2,98 (м, 6H), 4,27 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 4H), 7,65 (м, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,03-8,05 (м, 2H), 8,16 (м, 2H)'и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 516,3.
Соединение IA-95 трет-бутил 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45 (c, 9H), 2,64 (c, 2H), 3,39-3,53 (м, 1H), 3,60 (c, 2H), 4,18 (c, 2H), 7,01 (c, 1H), 7,85 (c, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,36 (д, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,3.
Соединение IA-143 5-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]тиофен-3-карбонитрил
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (т, 1H), 7,97 (д, 2H), 8,40 (дд, 2H), 8,46 (д, 1H), 8,97 (д, 1H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 453,0.
Соединение IA-154 трет-бутил N-[1-[3-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]этил]карбамат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,38 (м, 12H), 3,48 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 7,64 (м, 3H), 7,97 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 565,35.
Соединение IA-162 трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,42 (c, 9H), 2,98-3,02 (м, 6H), 4,25 (д, 2H), 7,51-7,56 (м, 5H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,12-8,19 (м, 4H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 516,24.
Соединение IA-223 4-[5-амино-6-[5-(2-амино-4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 6,49 (ушир.с, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,14-8,19 (м, 3H) и 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 403,21.
Соединение IA-251 трет-бутил N-[2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этил]карбамат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,32 (c, 9H), 2,08 (c, 2H), 3,13 (c, 2H), 3,31 (д, 2H), 3,40 (д, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 489,27.
Пример 27A: 4-(5-амино-6-(5-(2-этилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-155)
СХЕМА
Соединение IA-155 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-O, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Y, Стадия 1.
СПОСОБ IV-Y
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-этилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Суспензию 4-[5-амино-6-[5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (45 мг, 0,1091 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) в присутствии Pd на С, влажного, от Degussa (116,1 мг, 0,1091 ммоль) гидрируют при 60 фунт/дюйм2 на протяжении ночи, используя аппарат Парра. Реакционную смесь фильтруют через подушку Целита и промывают большим количеством этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл). Фильтрат сушат над MgSO4 и фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и сушат вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (14,2 мг, выход 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,30 (т, 3H), 2,98 (м, 6H), 3,13 (кв, 2H), 7,48-7,55 (м, 4H), 7,62 (м, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,05 (м, 1H), 8,14 (м, 2H) и 8,99 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 415,27.
Пример 28A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-проп-1-инилбензамид (Соединение IA-268)
Соединение IA-268 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Z, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-Z
Стадия 1: ди-трет-бутил(5-(4-(диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
4-(Диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенилбороновую кислоту (52 мг, 0,225 ммоль) обрабатывают трет-бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбаматом (77,91 мг, 0,1503 ммоль), карбонатом натрия (75,15 мкл 2M, 0,1503 ммоль) и дихлорпалладий;трифенилфосфаном (10,55 мг, 0,01503 ммоль) и ДМФА (1,122 мл), и полученную смесь нагревают при 95°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водным раствором NaHCO3/NaCl (3×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30-100% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-проп-1-инилбензамид
ди-трет-бутил (5-(4-(диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат (10 мг, 0,01601 ммоль) в CH2Cl2 (200 мкл) обрабатывают TFA (200 мкл, 2,596 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем пропускают через карбонатный картридж, элюируя смесью ДХМ/MeOH. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-100% EtOAc/CH2Cl2, получая продукт (2,6 мг, выход 34%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,97 (c, 3H), 2,98-3,07 (м, 6H), 7,40-7,52 (м, 5H), 7,82 (м, 1H), 8,19 (м, 2H) и 8,90 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 425,21.
Пример 29A: 4-[5-амино-6-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3.4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-183)
Соединение IA-183 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AA, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AA
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
TFA (131,1 мг, 88,58 мкл, 1,150 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (60 мг, 0,1150 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь пропускают через бикарбонатный картридж, который затем промывают струей метанола (5 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, получая желто-оранжевое твердое вещество. Твердое вещество поглощают смесью метанола и дихлорметана и пропускают через SCX картридж. Картридж промывают сначала метанолом, и затем продукт элюируют 2M аммиаком в растворе метанола по 4 фракциям. Из фильтрата кристаллизуется желтое твердое вещество, которое выделяют фильтрацией, получая продукт (44 мг, выход 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,87 (c, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,00 (м, 1H), 8,17 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,26.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-183 выше.
Соединение IA-234 4-[5-амино-6-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,99-3,02 (м, 6H), 4,20 (c, 2H), 7,56 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,18 (д, 2H), 8,23 (д, 2H), 8,34 (ушир.с, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,25.
Пример 30A: 4-[5-амино-[5-[2-(2-аминоэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-213)
СХЕМА
Соединение IA-213 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AB, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AB
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[2-(2-аминоэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Смесь 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1228 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют карбонат калия (25,46 мг, 0,1842 ммоль). Полученную суспензию нагревают при 60-65°С и медленно добавляют трет-бутил N-(2-бромэтил)карбамат (30,28 мг, 0,1351 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревают на протяжении ночи при 65°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют воду (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Образуется осадок, и его выделяют фильтрацией и промывают водой (3×5 мл). Твердое вещество снова растворяют в CH2Cl2 и сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Твердое вещество растирают в смеси ДХМ/простой эфир и фильтруют, получая желтое твердое вещество. Желтое вещество поглощают в CH2Cl2 (1 мл) и добавляют TFA (150 мкл, 1,947 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в смеси MeOH/CH2Cl2 (4 мл) и пропускают через бикарбонатный картридж, элюируя смесью MeOH/ДХМ. Фильтрат упаривают досуха и затем растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (36,7 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,02 (c, 3H), 3,31 (т, 2H), 4,41 (т, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,69-7,71 (м, 2H), 7,87 (c, 3H), 8,04 (дд, 1H), 8,16 (д, 2H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,28.
Пример 31A: 4-(5-амино-6-(5-(3-метокситиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-172)
СХЕМА
Соединение IA-172 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AC, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AC
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(3-метокситиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
TBTU (160,4 мг, 0,4995 ммоль) и Et3N (33,70 мг, 46,42 мкл, 0,3330 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3330 ммоль) и 3-метокситиофен-2-карбоновой кислоты (52,67 мг, 0,3330 ммоль) в CH2Cl2 (2,000 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-[5-амино-6-[[(3-метокситиофен-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид в виде желтого масла. POCl3 (1,788 г, 1,087 мл, 11,66 ммоль) добавляют к 4-[5-амино-6-[[(3-метокситифен-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамиду, и полученную смесь нагревают при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют смесь лед/вода при энергичном перемешивании между добавлениями. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин и затем разбавляют дихлорметаном (10 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2×5 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество вновь растворяют в CH2Cl2 и очищают колоночной хроматографией на колоночной системе ISCO (12 г колонка, смесь 0-5% MeOH/CH2Cl2). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток далее очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и сушат вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (33,0 мг, выход 23%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,07 (c, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,70 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 423,19.
Пример 31A: 2-(5-амино-6-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IA-181)
Соединение IA-181 получают, используя Способ IV-AD, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-AD
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-(3-метилтиофен-2-карбонил)пиразин-2-карбогидразид
К суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (13,26 г, 60,82 ммоль) и 3-метилтиофен-2-карбогидразида (10 г, 60,82 ммоль) в ДМФА (95,00 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют Et3N (7,385 г, 10,17 мл, 72,98 ммоль) с последующим добавлением порциями TBTU (23,43 г, 72,98 ммоль), и после завершения добавления, реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяют, и органические экстракты промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая коричневое твердое вещество (7,85 г, выход 36%), которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
К суспензии 3-амино-6-бром-N'-(3-метилтиофен-2- карбонил)пиразин-2-карбогидразида (7,85 г, 22,04 ммоль) в безводном ацетонитриле (117,8 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют DIPEA (8,546 г, 11,52 мл, 66,12 ммоль), а затем порциями дибром(трифенил)фосфоран (12,09 г, 28,65 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и осадок выделяют фильтрацией и промывают ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (4,42 г, выход 52%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 7,21 (д, 1H), 7,91 (3H, м) и 8,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 340,04
Стадия 3: трет-бутил-5-бром-3-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил(трет-бутоксикарбонил)карбамат
5-Бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (10,68 г, 31,58 ммоль) и DMAP (385,8 мг, 3,158 ммоль) суспендируют в CH2Cl2 (160,2 мл) и ТГФ (160,2 мл) и охлаждают на бане со льдом. К перемешиваемой смеси порциями добавляют трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбонат (20,68 г, 94,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют CH2Cl2 (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира, получая продукт в виде коричневого кристаллического вещества (14,29 г, выход 84%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,41 (c, 9H), 2,72 (c, 3H), 7,10 (м, 1H), 7,55 (м, 1H) и 8,74 (c, 1H) м.д.
Стадия 4: трет-бутил 4-(4-(5-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-3-цианофенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
трет-Бутил N-[5-бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (13,52 г, 25,12 ммоль) и трет-бутил 4-[3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (11,44 г, 25,12 ммоль) поглощают в смеси (4:1) ДМФА (160 мл) и Na2CO3 (37,68 мл 2M, 75,36 ммоль), и реакционную смесь дегазируют азотом, и затем одной порцией добавляют Pd(t-Bu3P)2 (1,027 г, 2,010 ммоль). Полученную смесь нагревают при 75°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органические экстракты промывают водой (1×100 мл) и насыщенным раствором соли (1×100 мл), и затем водные слои экстрагируют этилацетатом (3×100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Вещество пропускают через подушку двуоксида кремния, элюируя смесью 50-100% EtOAc/петролейный эфир. Вещество очищают дополнительно колоночной хроматографией на двуоксиде кремния (500 мл), элюируя смесью 30-100% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (11,9 г, выход 55%).
Стадия 5: 2-[5-амино-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
трет-Бутил 4-[4-[5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-3-циано-бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (9,9 г, 11,32 ммоль) растворяют в безводном CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре и добавляют TFA (10 мл, 129,8 ммоль). Добавляют дополнительное количество TFA (10 мл, 129,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Вещество растворяют в смеси ацетонитрила и метанола (смесь 10:1) и добавляют PS-HCO3 (5 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем смолу удаляют фильтрацией и промывают ацетонитрилом и метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выделенное твердое вещество промывают простым эфиром и сушат, получая продукт в виде желтого твердого вещества (2,41 г, выход 35%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,76-1,84 (м, 2H), 2,67 (c, 3H), 2,88-2,93 (м, 4H), 3,42-3,44 (м, 2H), 3,67-3,74 (м, 2H), 7,2 (д, 1H), 7,84-7,87 (м, 1H), 7,89-7,99 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 487,26.
Пример 32A: 1-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиррол-2-карбонитрил (Соединение IA-264)
СХЕМА
Соединение IA-264 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AE, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AE
Стадия 1: 1-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиррол-2-карбонитрил
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (100 мг, 0,1929 ммоль) и карбонат цезия (125,7 мг, 0,3858 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), с последующим добавлением 1H-пиррол-2-карбонитрила (26,65 мг, 0,2894 ммоль). Полученную смесь нагревают при 50°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и разбавляют этилацетатом (5 мл). Органические фракции промывают водой (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), и органический слой концентрируют в вакууме, получая масло. Масло растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют TFA (659,9 мг, 445,9 мкл, 5,787 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло растворяют в CH2Cl2 и продукт осаждают, медленно добавляя петролейный эфир (28,3 мг, выход 45%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 6,6 (c, 1H), 7,3 (c, 1H), 7,7-7,85 (м, 3H), 7,9 (ушир.с, 2H), 7,95 (c, 1H), 8,2-8,25 (м, 2H) и 8,8 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 330,2
Пример 33A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-карбонитрил (Соединение IA-209)
СХЕМА
Соединение IA-209 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AF, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AF
Стадия 1: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-карбонитрил
N,N-диметилэтан-1,2-диамин (22,04 мг, 27,45 мкл, 0,2500 ммоль) добавляют к раствору ди-трет-бутил 5-(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбоната (36 мг, 0,06250 ммоль) и Et3N (25,30 мг, 34,85 мкл, 0,2500 ммоль) в NMP (1 мл), и реакционную смесь нагревают при 150°C в течение 2 часов в условиях СВЧ-излучения. Вещество очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,6 мг, выход 24%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,88 (д, 6H), 3,38 (ушир.м, 2H), 3,81-3,83 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,63-7,71 (м, 3H), 8,22-8,24 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,96 (c, 1H) и 9,23 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 428,3
Пример 34A: 4-[5-амино-6-[5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-198)
СХЕМА
Соединение IA-198 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AG, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AG: Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Диизобутилалюминийгидрид (810,0 мкл 1M, 0,8100 ммоль) в дихлорметане добавляют по каплям к раствору метил 3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензоата (120 мг, 0,2700 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) при 0°C, при добавлении раствор делается темным. Полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 30 мин, и ему дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, и затем реакцию гасят, добавляя 1M HCl (3 мл). Полученную смесь фильтруют через подушку Целита и промывают дихлорметаном (2×5 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (20,3 мг, выход 18%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 4,66 (c, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,04 (м, 1H), 8,16 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23.
Пример 35A: 4-[5-амино-6-[5-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-69)
СХЕМА
Соединение IA-69 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, стадия 1, за которым следует Способ IV-AH, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AH
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
К раствору 4-[5-амино-6-[5-(3-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,2425 ммоль) в ТГФ (9,172 мл) при 0°C, добавляют по каплям комплекс боран-ТГФ (606,3 мкл 1M, 0,6063 ммоль), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (43,69 мг, 43,69 мкл, 2,425 ммоль), а затем пероксид водорода (299,9 мкл 27,5% мас./об, 2,425 ммоль) и NaOH (606,5 мкл 2M, 1,213 ммоль), и смесь энергично перемешивают в течение 1 ч. Смесь распределяют между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (5,8 мг, выход 11%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,89 (т, 2H), 2,98 (м, 6H), 3,70 (кв, 2H), 4,75 (т, 1H), 7,55-7,62 (м, 4H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,01 (м, 2H), 8,17 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-69 выше.
Соединение IA-275 4-[5-амино-6-[5-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,40 (д, 3H), 2,98 (м, 6H), 4,88 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,03 (м, 1H), 8,16 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24
Пример 36A: 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-тиенил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-127)
СХЕМА
Соединение IA-127 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AI, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AI
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-тиенил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[5-(2-бромфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,108 ммоль), тиофен-3-илбороновой кислоты (13,8 мг, 0,108 ммоль), карбоната цезия (107 мкл 2M водного раствора) и дихлорпалладий;трифенилфосфана (7,55 мг, 0,0108 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (7,4 мг, выход 17%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 7,09 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 3H), 8,01 (м, 2H), 8,07 (м, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 469,22.
Пример 37A: 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-220)
СХЕМА
Соединение IA-220 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-AJ
Стадия 1: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбогидразид
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (10,18 г, 43,87 ммоль) суспендируют в EtOH (50,90 мл) и добавляют гидрат гидразина (4,392 г, 4,268 мл, 87,74 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 2 ч. Добавляют воду (50 мл), и осадок выделяют фильтрацией. Твердое вещество промывают метанолом и сушат в вакууме, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (9,8 г, выход 96%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 4,53 (ушир.с, 2H), 7,62 (ушир.с, 2H) и 9,78 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 232,06
Стадия 2: трет-бутил 3-(5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензилкарбамат
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбогидразид (1,2 г, 5,172 ммоль), TBTU (1,333 г, 5,689 ммоль), 3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойную кислоту (1,300 г, 5,172 ммоль) и DIPEA (1,338 г, 1,803 мл, 10,35 ммоль) в растворе в ДМФА (13,98 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (35 мл), промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой сушат над MgSCO4 и концентрируют в вакууме до твердого вещества. Это твердое вещество суспендируют в MeCN (83,89 мл) при комнатной температуре, с последующим добавлением дибром(трифенил)фосфорана (2,183 г, 5,172 ммоль) и DIPEA (1,338 г, 1,803 мл, 10,35 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества. Смесь концентрируют до твердого вещества и очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир, получая продукт в виде белого твердого вещества (924 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 4,26 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,97 (м, 1H) и 8,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 449,08.
Стадия 3: 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Карбонат натрия (335,4 мкл 2M, 0,6708 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[3-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (100 мг, 0,2236 ммоль), (4-изопропилсульфонилфенил)бороновой кислоты (66,30 мг, 0,2907 ммоль), палладий;трифенилфосфана (25,84 мг, 0,02236 ммоль) в диоксане (5 мл) и полученную смесь нагревают при 110°C в условиях СВЧ-излучения в течение 90 мин. Смесь помещают непосредственно на подушку из силикагеля и промывают диэтиловым эфиром и затем смесью 50% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют TFA (764,9 мг, 516,8 мкл, 6,708 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Полученное масло очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого тверого вещества (36,05 мг, выход 35%);
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,24-4,3 (м, 2H), 7,7-7,8 (м, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,25 (д, 1H), 8,3-8,4 (ушир.с, 2H), 8,4 (c, 1H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-220 выше.
Соединение IA-88 3-[4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 2,64 (т, 3H), 3,38-3,46 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 1H), 4,29 (т, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,97-8,01 (м, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,40-8,44 (м, 2H), 8,97 (c, 2H) и 9,09 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,0.
Соединение IA-257 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2-метилсульфинилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 3,1 (c, 3H), 4,3 (c, 2H), 7,6-7,75 (м, 4H), 8,05 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,35-8,5 (м, 4H) и 8,9 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,1.
Соединение IA-321 5-(3-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,4 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 8,2-8,3 (м, 2H), 8,35 (т, 1H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 501,3.
Соединение IA-329 5-(3-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,7-3,8 (м, 1H), 4,4 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,25-8,35 (м, 2H), 8,4 (c, 1H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 517,2.
Соединение IA-342 3-[4-[5-амино-6-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 3H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 4,6-4,7 (м, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (т, 1H), 8,4 (д, 2H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 513,2.
Пример 38A: 3-[5-[3-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-204)
СХЕМА
Соединение IA-204 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-AK, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AK
Стадия 1: 3-[5-[3-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
3-[5-[3-(Аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (12 мг, 0,02108 ммоль) добавляют к раствору MeI (8,976 мг, 3,937 мкл, 0,06324 ммоль) и карбоната калия (8,740 мг, 0,06324 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (3 мл) и промывают последовательно водой (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (3,0 мг, выход 24%).
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) d 1,35-1,4 (м, 6H), 2,95 (c, 6H), 4,65 (c, 2H), 7,8-7,85 (м, 2H), 8,05-8,1 (м, 2H), 8,4-8,5 (м, 4H) и 9,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Пример 39A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-276)
СХЕМА
Соединение IA-276 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-AL, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AL: Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
Пробирку, пригодную для СВЧ-обработки, загружают 5-бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амином (75 мг, 0,2218 ммоль), (4-изопропилсульфонилфенил)бороновой кислотой (50,59 мг, 0,2218 ммоль), палладий;трифенилфосфаном (12,82 мг, 0,01109 ммоль) и затем добавляют водный раствор карбоната натрия (332,7 мкл 2M, 0,6654 ммоль), с последующим добавлением ДМФА (1 мл), и пробирку герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечению этого времени добавляют воду, и полученный осадок собирают фильтрацией. Осадок пропускают через колонку, извлекающую палладий, элюируя MeCN и MeOH. Растворитель удаляют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (19,2 мг, выход 19%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,69 (c, 3H), 3,48 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,36-8,34 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 442,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-276 выше.
Соединение IA-269 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,69 (c, 3H), 2,78 (c, 6H), 3,36 (c, 2H), 3,91-3,87 (м, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,0.
Пример 40A: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметиламинометил)фенил]-пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол (Соединение IA-240)
СХЕМА
Соединение IA-240 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AM, стадия 1.
СПОСОБ IV-AM
Стадия 1: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметиламинометил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол
Метил 4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензоат (154 мг, 0,3465 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл) охлаждают на бане со льдом, затем обрабатывают по каплям DIBAL (346,5 мкл 1M раствора в гексанах, 0,3465 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0-20°C на протяжении 90 мин и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. При комнатной температуре добавляют дополнительное количество DIBAL (1,732 мл 1M раствора в гексанах, 1,732 ммоль). Реакционную смесь выливают на воду (10 мл) и подкисляют с помощью 2M HCl, доводят до pH 10 посредством водного раствора NaOH и экстрагируют EtOAc (6×10 мл), получая оранжевое твердое вещество. Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и пропускают через бикарбонатный картридж. Элюат концентриуют в вакууме и поглощают в ацетонитриле и воде и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого порошка (13,1 мг, выход 33%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,18 (c, 6H), 4,64 (c, 2H), 5,43 (ушир.с, 1H), 4,43-4,45 (м, 2H), 7,65-7,63 (м, 2H), 7,69 (ушир.с, 2H), 8,05-8,30 (м, 4H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,18.
Пример 41A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-281)
СХЕМА
Соединение IA-281 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AN, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AN
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
4-[5-амино-6-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (70 мг, 0,1460 ммоль) обрабатывают метиламином (2 мл 33% мас./мас. раствора в этаноле), и полученную смесь перемешивают, нагревают при 100°C в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат собирают и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через карбонатный картридж, элюируя смесью MeOH/CH2Cl2. Элюат концентрируют в вакууме, и твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (11,4 мг, выход 19%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,30 (c, 3H), 2,98-3,02 (м, 6H), 3,77 (c, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,17 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,31.
Пример 42A: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат (Соединение IA-131)
СХЕМА
Соединение IA-131 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AO, Стадия 1.
Способ IV-AO
Стадия 1: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат
Смесь 4-[5-амино-6-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (200 мг, 0,4172 ммоль) и ацетата калия (102,4 мг, 1,043 ммоль) в ДМФА (5,714 мл) нагревают при 100°C в течение 4 ч в герметизируемой пробирке, пригодной для СВЧ-обработки. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на смесь лед/вода и подкисляют с помощью HCl (1,043 мл 1M, 1,043 ммоль). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл). Экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество (150 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,13 (c, 3H), 2,98-3,02 (м, 6H), 5,22 (c, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,16-8,19 (м, 4H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 459,18
Пример 43A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-76)
СХЕМА
Соединение IA-76 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AO, стадия 1, за которым следует Способ IV-AP, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AP
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(гидроксиметил)фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
[4-[5-[3-Амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат (118 мг, 0,2445 ммоль) суспендируют в метаноле (2 мл) и обрабатывают NaOH (489,0 мкл 1M, 0,4890 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем нейтрализуют с помощью HCl (978,0 мкл 1M, 0,9780 ммоль), фильтруют и промывают ацетонитрилом. Полученный желтый порошок нагревают в ацетонитриле (5 мл), охлаждают и фильтруют, получая бледно-желтый порошок. Полученное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (73 мг, 70%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 4,64 (д, 2H), 5,44 (т, 1H), 7,54-7,62 (дд, 4H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,12-8,18 (дд, 4H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23
Пример 44A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-106)
СХЕМА
Соединение IA-106 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AQ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AQ
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
AD-микс-Альфа (450 мг,) и метансульфонамид (20,53 мг, 0,2158 ммоль) в смеси т-бутанола (2 мл)/вода (2 мл) перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, затем охлаждают до 0°C и обрабатывают 4-[5-амино-6-[5-(4-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамидом (89 мг, 0,2158 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают и нагревают до комнатной температуры на протяжении ночи. Добавляют дополнительную порцию AD-микс (300 г), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, достигая полной конверсии. Реакционную смесь обрабатывают раствором Na2S2O3/NaCl и экстрагируют этилацетатом (10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (28,4 мг, выход 36%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,02 (м, 6H), 3,51 (м, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 5,49 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,18 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,25.
Пример 45A: 3-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-222)
СХЕМА
Соединение IA-222 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AR, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AR
Стадия 1: трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензилкарбамат
3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразид (100 мг, 0,2833 ммоль) и 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойную кислоту (71,19 мг, 0,2833 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) обрабатывают триэтиламином (28,67 мг, 39,49 мкл, 0,2833 ммоль), а затем TBTU (109,2 мг, 0,3400 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Раствор выливают по каплям на быстро перемешиваемую воду (15 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества, которое сушат в высоком вакууме при 83°C и затем используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (136 мг, 84%)
Стадия 2: трет-бутил 4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензилкарбамат
Смесь трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензилкарбамата (136 мг, 0,24 ммоль) и DIPEA (109,8 мг, 148,0 мкл, 0,8499 ммоль) в ацетонитриле (3,000 мл) при 0°C обрабатывают порциями дибром(трифенил)фосфораном (143,5 мг, 0,3400 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрируют в вакууме и предварительно абсорбируют на силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc/CH2Cl2, получая продукт (46,8 мг, выход 30%); МС (ES+) 551,31.
Стадия 3: 3-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Раствор трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропил-сульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (45 мг, 0,08172 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывают TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем подвергают азеотропной перегонке со смесью метанол/CH2Cl2 (×2), растворяют в смеси CH2Cl2/MeOH и пропускают через карбонатный картридж. Элюат концентрируют, затем кристаллизуют из горячего ацетонитрила, получая желтое кристаллическое твердое вещество (18 мг, выход 41%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,97 (ушир.с, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,85 (c, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,41.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-222 выше.
Соединение IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,99 (м, 5H), 8,19 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,32.
Соединение IA-84 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-пирролидин-2-илфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,57 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,97-8,03 (м, 4H), 8,19 (c, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,33.
Соединение IA-91 3-[5-(3-аминопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 7H), 1,23 (c, 1H), 1,99 (т, 2H), 3,46 (т, 1H), 7,16 (c, 1H), 7,87 (д, 2H), 8,46 (д, 2H), 8,93 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,23.
Соединение IA-92 3-[5-(4-аминобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 7H), 1,50 (т, 2H), 1,84 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 3,03 (т, 3H), 3,46 (т, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23.
Соединение IA-102 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(4-пирролидин-2-илфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,45-1,58 (м, 1H), 1,71-1,86 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,90-3,08 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,18 (т, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,34.
Соединение IA-107 3-[5-[4-(2-аминоэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,79 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,34.
Соединение IA-123 3-[5-[3-[(1S)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,49 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,99 (м, 4H), 8,19 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,32.
Соединение IA-124 3-[5-[4-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,11 (кв, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,37.
Соединение IA-130 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,6 (м, 1H), 4,35 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (т, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,92 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,4.
Соединение IA-145 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 2,89 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 4,03 (c, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,90-7,99 (м, 5H), 8,26 (c, 1H), 8,38 (м, 2H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,41.
Соединение IA-147 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-пирролидин-2-ил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,0-2,2 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 4H), 5,0-5,1 (м, 1H), 7,9-8,0 (м, 4H), 8,4 (д, 2H), 9,05-9,1 (м, 2H) и 9,6 (ушир.c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497,4.
Соединение IA-168 3-[5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,16-1,19 (м, 6H), 1,23 (c, 3H), 3,46 (т, 1H), 4,06 (c, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 375,17.
Соединение IA-173 3-[5-[5-(аминометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,46-3,51 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,30 (ушир.с, 2H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 457,3.
Соединение IA-185 3-[5-[3-(азетидин-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 4,19 (м, 2H), 4,34 (м, 3H), 7,71-7,79 (м, 2H), 7,97 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,41 (м, 2H), 8,69 (ушир.с, 1H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,29.
Соединение IA-201 3-[5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 3,47 (м, 1H), 6,10 (c, 2H), 6,75 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,97 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,22.
Соединение IA-214 3-[5-(2-аминоэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,05 (м, 4H), 3,33 (д, 1H), 3,46 (c, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 389,24.
Соединение IA-228 3-[5-[4-[(1S)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,11 (кв, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,42.
Соединение IA-232 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 2,50 (c, 2H), 2,98 (ушир.т, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,55 (ушир.д, 2H), 7,03 (c, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,35 (д, 2H) и 9,04 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 427,4.
Соединение IA-282 3-[5-[3-(1-аминоэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 1,33 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,98-8,03 (м, 4H), 8,20 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,3.
Соединение IA-285 3-[5-[4-(азетидин-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,14 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,44.
Соединение IA-306 3-[5-[2-хлор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 499,2
Соединение IA-309 3-[5-[3-хлор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (д, 1H), 8,4 (д, 2H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,2.
Соединение IA-311 3-[5-[4-(1-амино-1-метилэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,43 (c, 6H), 3,51 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,97 (м, 2H), 8,09 (м, 2H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,27.
Пример 46A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол (Соединение IA-235)
СХЕМА
Соединение IA-235 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AS, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AS
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
LiOH (292,0 мкл 1M, 0,2920 ммоль) добавляют к суспензии 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенилацетата (14 мг, 0,02920 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре окружающей среды. Через 3 ч, добавляют дополнительную порцию LiOH (292,0 мкл 1M, 0,2920 ммоль), и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. 1M HCl добавляют по каплям до тех пор, пока реакционная смесь не подкислится, и полученный осадок выделяют фильтрацией. Твердый остаток растворяют в смеси MeCN и воды, и раствор лиофилизуют, получая продукт в виде зеленого твердого вещества (5,1 мг, выход 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,46 (м, 1H), 6,98-7,22 (м, 2H), 7,36-7,59 (м, 1H), 7,75-8,16 (м, 5H), 8,37 (д, 2H), 9,06 (c, 1H) и 10,43 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 438,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-235 выше.
Соединение IA-193 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (м, 1H), 7,03 (дд, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,97 (дд, 2H), 8,02 (дд, 2H), 8,39 (дд, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 438,2.
Пример 47A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-159)
СХЕМА
Соединение IA-159 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AT, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AT
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
MeNH2 в этаноле (184,9 г, 243,6 мл 33% мас./мас., 1,965 моль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 3-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амина (10,11 г, 19,65 ммоль) в CH2Cl2 (1,01 л) и метаноле (1,01 л), и полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Азот барботируют через реакционную смесь в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество перемешивают в K2CO3 (393,0 мл 0,25M, 98,25 ммоль) в течение 2 ч и затем выделяют фильтрацией и промывают водой. Растирают в теплом ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (7,19 г, выход 75%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19-1,21 (д, 6H), 2,30 (м, 3H), 3,35-3,49 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 7,61-7,63 (д, 2H), 7,97-7,99 (д, 2H), 8,11-8,13 (д, 2H), 8,39-8,41 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-159 выше.
Соединение IA-119 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,67 (т, 2H), 3,25 (c, 3H), 3,43 (т, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,84 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 509,37
Соединение IA-122 3-[5-[4-(этиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,17-1,22 (м, 9H), 2,89 (кв, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,15 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 7,99 (ушир.с, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,41.
Соединение IA-139 2-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метиламино]-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,44 (c, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,90 (c, 2H), 4,37 (ушир.с, 3H), 7,66 (д, 2H), 7,95 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 555,32.
Соединение IA-146 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[3-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 2,33 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,83 (c, 2H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,97 (м, 3H), 8,05 (м, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,29.
Соединение IA-158 3-[5-[4-[(циклопропиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,28 (м, 2H), 0,36 (м, 2H), 1,20 (д, 6H), 2,07 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,85 (c, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,42
Соединение IA-178 2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензиламино)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,61 (т, 2H), 3,42-3,51 (м, 3H), 3,86 (c, 2H), 4,54 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,31
Соединение IA-225 N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,07 (c, 3H), 3,29-3,49 (м, 5H), 4,74 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 522,23
Соединение IA-238 [4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 6,64 (д, 2H), 5,46 (т, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 7,99 (ушир.с, 2H), 8,15 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 452,26
Соединение IA-243 3-[5-[4-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 2,21 (c, 6H), 3,47 (м, 1H), 3,54 (c, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,97 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,37
Соединение IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (3H, д), 1,20 (д, 6H), 2,44 (м, 1H), 3,35 (скрытый, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 4,53 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (д, 3H), 1,20 (д, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,53 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,97 (д, 3H), 1,20 (д, 6H), 2,62 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-336 3-[5-[3-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 2,68 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,34 (м, 2H), 7,86 (т, 1H), 7,99 (м, 2H), 8,09 (м, 1H), 8,14 (дд, 1H), 8,42 (м, 2H), 8,96 (ушир.с, 2H) и 9,11 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,1.
Соединение IA-340 3-[5-[2-фтор-4-[(2-фторэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,81 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (c, 2H), 4,51 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 515,2.
Соединение IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (дд, 3H), 1,20 (дд, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-345 3-[5-[2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,70-1,74 (м, 1H), 1,90-1,98 (м, 1H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,41-3,50 (м, 2H), 3,60-3,85 (м, 5H), 7,47 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 539,3.
Соединение IA-346 3-[5-[4-[(2-фторэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,82 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,87 (c, 2H), 4,50 (м, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497,2.
Соединение IA-348 1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)-2-метилпропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,13 (c, 6H), 1,20 (д, 6H), 2,39 (c, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (c, 2H), 4,27 (c, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 541,2.
Соединение IA-319 3-[5-[2-фтор-4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (c, 2H), 3,80 (м, 1H), 4,34 (т, 2H), 4,59 (т, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 525,2
Пример 48A: 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензамидин (Соединение IA-70)
СХЕМА
Соединение IA-70 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AU, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AU
Стадия 1: 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензамидин
4-[5-[3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил (58 мг, 0,1299 ммоль) суспендируют в смеси CH2Cl2 (3 мл)/этанол (4 мл, 68,51 ммоль), обрабатывают ультразвуком, затем смесь перемешивают при 0°C во время добавления в нее газа-HCl до насыщения им. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нагревают до 40°C и перемешивают на протяжении ночи. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, затем суспендируют в абсолютном этаноле (60 мл), охлаждают на бане со льдом и через содержимое барботируют газ-аммиак в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизируют и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нагревают при 50°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (16,7 мг, выход 32%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 6,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,24.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-70 выше.
Соединение IA-208 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-метилбензамидин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,88 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 6,83 (ушир.с, 1H), 7,98 (ушир.с, 2H), 7,99 (д, 2H), 8,03 (д, 2H) 8,19 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,24.
Пример 49A: 4-[5-[3-амино-6-[4-(2-диметиламиноэтилсуль-фонил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол (Соединение IA-191)
СХЕМА
Соединение IA-191 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AV, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AV
Стадия 1: 4-[5-[3-амино-6-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)-фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
2-(4-Бромфенил)сульфонил-N,N-диметилэтанамин (181,8 мг, 0,6221 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют бис(пинаколато)диборон (237,0 мг, 0,9332 ммоль) и ацетат калия (183,1 мг, 1,866 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и наполняют азотом (5×), затем добавляют Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (50,80 мг, 0,06221 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют ДМФА (2 мл). Добавляют [4-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]ацетат (234 мг, 0,6221 ммоль), Na2CO3 (933,0 мкл 2M водного раствора, 1,866 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (43,67 мг, 0,06221 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 150°C в условиях СВЧ-излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (5 мл) и водой (5 мл), и любой осадок, возникший при этом, удаляют фильтрацией. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в смеси EtOAc/MeOH, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (44,3 мг, 15%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,07 (c, 6H), 2,56 (т, 2H), 3,52 (т, 2H), 7,03 (д, 2H), 7,87 (ушир.с, 2H), 8,02 (дд, 4H), 8,38 (д, 2H), 9,05 (c, 1H) и 10,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 467,2.
Пример 50A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин (Соединение IA-270)
СХЕМА
Соединение IA-270 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AW, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AW
Стадия 1: 2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарботиоамид
TBTU (749,4 мг, 2,334 ммоль) и Et3N (157,5 мг, 216,9 мкл, 1,556 ммоль) добавляют к суспензии 3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,556 ммоль) и аминотиомочевины (141,8 мг, 1,556 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к быстро перемешиваемой воде, и полученный осадок выделяют фильтрацией, получая продукт в виде твердого вещества цвета хаки (587 мг, 96%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 3,40-3,56 (м, 1H), 7,64 (c, 2H), 7,79 (c, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,56 (д, 1H), 9,03 (c, 1H), 9,41 (c, 1H) и 10,75 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 395,2.
Стадия 2: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин
EDC (109,3 мг, 0,5704 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии [[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбонил]амино]тиомочевины (150 мг, 0,3803 ммоль) в DCE (3,000 мл), и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между EtOAc и водой. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (118 мг, 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,45 (дт, 1H), 7,65-7,80 (м, 4H), 7,95 (д, 2H), 8,26 (д, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 361,0.
Пример 51: 3-[5-[5-(этиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-83)
Соединение IA-83 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AX, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AX
Стадия 1: ди-трет-бутил N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]иминодикарбонат
5-(4-Изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (600 мг, 1,359 ммоль) добавляют к MeCN (50 мл), за которым следует добавление BOC2O (889,8 мг, 936,6 мкл, 4,077 ммоль) и DMAP (8,301 мг, 0,06795 ммоль). Полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc/петролейный эфир (544,6 мг, 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,29 (д, 6H), 1,36 (c, 9H), 2,54 (c, 3H), 3,20 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,31 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: ди-трет-бутил 3-(5-(5-(бромметил)тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-илиминодикарбонат
К раствору ди-трет-бутил N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]иминодикарбоната (700 мг, 1,292 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляют NBS (299,0 мг, 1,680 ммоль) и AIBN (42,43 мг, 0,2584 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывают водой, и органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 3-[5-[5-(этиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
К раствору ди-трет-бутил 3-(5-(5-(бромметил)тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-илиминодикарбоната (90 мг, 0,1450 ммоль) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляют этиламин (7,250 мл 2M в этаноле, 14,50 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество вновь растворяют в CH2Cl2 и концентрируют до твердого вещества с целью удаления каких-либо остатков метанола. Твердое вещество растворяют в CH2Cl2 (3 мл) и добавляют TFA (165,3 мг, 111,7 мкл, 1,450 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10%-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (63 мг, 73,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20-1,25 (м, 9H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,42-3,46 (м, 1H), 4,5 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,18 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 485,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-83 выше.
Соединение IA-140 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[5-(метиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,65 (c, 3H), 3,42-3,46 (м, 1H), 4,5 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,4 (д, 1H), 9,05 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,3.
Соединение IA-226 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, МеОД) d 1,4 (д, 6H), 2,8 (c, 3H), 4,4 (c, 2H), 3,3-3,4 (м, 1H), 8,0-8,1 (м, 3H), 8,12 (c, 1H), 8,35 (д, 2H) и 9,0 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,3.
Соединение IA-236 3-[5-[5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 3,4-3,6 (м, 3H), 4,55 (c, 2H), 6,2-6,5 (м, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,8-8,1 (м, 4H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 521,3.
Соединение IA-248 3-[5-[5-[(изопропиламино)метил]-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (м, 6H), 1,35 (д, 6H), 3,4-3,6 (м, 2H), 4,6 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,95-8,1 (м, 4H), 8,45 (д, 2H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,4
Пример 52A: N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид (Соединение IA-177)
СХЕМА
Соединение IA-177 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AY
Стадия 1: N-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонотиоил)этанамид
Смесь 3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразида (100 мг, 0,2982 ммоль), ацетилизотиоцианата (30,16 мг, 26,20 мкл, 0,2982 ммоль) и сухого DCE (2,000 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ES+) 437,20.
Стадия 2: N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид
N-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2- карбонил)гидразинкарбонотиоил)ацетамид (47 мг, 0,1077 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют EDC (30,98 мг, 0,1616 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 45 минут, затем нагревают до 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем медленно добавляют к перемешиваемой воде. Полученный осадок выделяют фильтрацией, получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (31 мг, 68%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,20 (c, 3H), 3,41-3,49 (м, 1H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,14 (д, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,99 (c, 1H) и 1,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,2.
Пример 53A: 2-амино-N-[5-[3-амино-6-[4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид (Соединение IA-82)
СХЕМА
Соединение IA-82 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AZ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AZ
Стадия 1: 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид
Гидрат гидразина (8,065 мг, 7,838 мкл, 0,1611 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии N-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетамида (147 мг, 0,1611 ммоль) в смеси MeOH (5 мл)/CH2Cl2 (5 мл), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляют дополнительную порцию гидрата гидразина (16,13 мг, 15,68 мкл, 0,3222 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг, 11%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 3,50-3,53 (м, 1H), 4,11 (c, 1,4H), 4,33 (c, 0,6H), 7,81 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,53 (д, 2H), 9,07 (c, 1H), 10,99 (c, 0,7H) и 11,16 (c, 0,3H) м.д.; МС (ES+) 418,2
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-82 выше.
Соединение IA-219 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-метилпропанамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,21 (c, 6H), 3,43-3,53 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,08 (c, 1H), 8,54 (д, 2H), 9,01 (c, 1H), 10,49 (ушир.с, 1H) и 10,62 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,2.
Соединение IA-272 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропанамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,30 (д, 1,8H), 1,39 (д, 1,2H), 3,46-3,53 (м, 1H), 4,34 (ушир.с, 0,6H), 4,54 (ушир.с, 0,4H), 7,82 (ушир.с, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,50-8,55 (м, 2H), 9,09 (c, 1H), 11,06 (ушир.с, 0,6H) и 11,17 (ушир.с, 0,4H) м.д.; МС (ES+) 432,2.
Пример 54A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (Соединение IA-199)
СХЕМА
Соединение IA-199 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-K, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAA, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAA
Стадия 1: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
DIPEA (173,6 мкл, 1,0 ммоль), трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (99,7 мг, 0,50 ммоль) и гексафторфосфат бром(трипирролидин-1-ил)фосфония (340,6 мг, 0,73 ммоль) добавляют к смеси 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (120 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (600 мкл) и ДМСО (600 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Водный слой промывают EtOAc (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в метаноле (1,2 мл) и HCl (332 мкл, 1,0 ммоль, 3M раствор в метаноле), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривают досуха, и твердое вещество растирают в ацетонитриле и затем очищают дополнительно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (29,6 мг, 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,43-1,48 (м, 2H), 1,64-1,67 (м, 1H), 1,99-2,01 (м, 1H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,46-3,55 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,23 (т, 2H), 8,27 (c, 1H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,25.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-199 выше.
Соединение IA-97 N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропан-1,3-диамин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 7H), 1,67 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,00-3,01 (м, 2H), 3,46-3,50 (м, 1H), 6,75 (ушир.с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,26 (д, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,21.
Соединение IA-109 3-[5-(4-амино-1-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45-1,60 (м, 2H), 1,94 (c, 2H), 2,08 (c, 1H), 3,17-3,25 (м, 4H), 3,45 (т, 2H), 4,00 (c, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,21.
Соединение IA-111 3-[5-(3-аминоазетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (дд, 6H), 2,35 (ушир.с, 2H), 2,95 (ушир.с, 2H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,85-4,01 (м, 2H), 4,00-4,30 (м, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,27 (д, 2H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,2.
Соединение IA-138 3-[5-[4-(аминометил)-1-пиперидил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,16-1,19 (м, 6H), 1,20 - 1,40 (м, 3H), 1,50-1,95 (м, 3H), 2,08 (c, 1H), 2,54 (c, 1H), 2,85-3,35 (м, 3H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,21.
Соединение IA-188 3-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,05 (д, 6H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,95 (т, 3H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,15 (c, 1H), 7,80 (д, 2H), 8,16 (д, 2H) и 8,78 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,27.
Соединение IA-227 3-[5-[3-(аминометил)-1-пиперидил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 458,23
Соединение IA-206 3-[5-(3-амино-1-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45-1,65 (м, 1H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,08 (c, 1H), 2,75-3,20 (м, 5H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,75-3,95 (м, 2H), 7,75 (c, 2H), 7,94 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,21.
Соединение IA-239 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-пиперазин-1-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,67 (c, 1H), 2,98 (c, 3H), 3,10 (д, 2H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,57-3,60 (м, 4H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,23.
Соединение IA-318 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,95-3,00 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,25-8,35 (м, 3H) и 8,90 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,2.
Пример 55: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-пирролидин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (Соединение IA-114)
СХЕМА
Соединение IA-114 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAB, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAB
Стадия 1: этил 2-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинил)-2-оксоэтаноат
3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразид (2 г, 5,963 ммоль) и Et3N (1,810 г, 2,493 мл, 17,89 ммоль) растворяют в ТГФ (128,0 мл) и обрабатывают по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетатом (814,2 мг, 666,3 мкл, 5,963 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, и серое твердое вещество промывают ТГФ. Фильтрат упаривают досуха, проводя азеотропную перегонку с ацетонитрилом. Затем остаток растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,52 г, 58%).
1H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,34 (м, 1H), 4,32 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 8,56 (м, 2H), 9,07 (c, 1H), 10,95 (c, 1H) и 11,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,32.
Стадия 2: этил 5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинил)-2-оксоацетата (1,1894 г, 2,731 ммоль) в CH2Cl2 (23,78 мл) добавляют триэтиламин (552,7 мг, 761,3 мкл, 5,462 ммоль), а затем 4- метилбензолсульфонилхлорид (520,7 мг, 2,731 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 и промывают водой (1×20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,03 г, 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,37 (м, 6H), 1,54 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 8,00 (м, 2H), 8,20 (м, 2H) и 8,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,19.
Стадия 3: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-пирролидин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
К суспензии этил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (49,1 мг, 0,26 ммоль), и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха. Остаток поглощают в CH2Cl2 (2,0 мл) и добавляют TFA (400 мкл), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь пропускают через бикарбонатный картридж, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через TsOH карьридж, элюируя продукт смесью 2M аммиака в метаноле (5 мл). Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (44,94 мг, 41%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,75 (c, 1H), 2,00 (д, 1H), 2,73-2,78 (м, 2H), 2,94 (c, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,47 (т, 1H), 4,40 (ушир.с, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,32-8,34 (м, 2H), 9,09 (c, 1H) и 9,46 (д, 1H) м.д.;МС (ES+) 458,22.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-114 выше.
Соединение IA-79 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(1,4-диазепан-1-ил)метанон; МС (ES+) 472,3
Соединение IA-81 N-(2-аминоциклогексил)-5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,21-1,30 (ушир.с, 1H), 1,40-1,50 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,75 (ушир.с, 2H), 3,45-3,50 (м, 3H), 3,65 (ушир.с, 1H), 7,95 (c, 2H), 8,45 (c, 2H), 9,10 (c, 1H) и 9,30 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 486,35.
Соединение IA-98 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(3-амино-1-пиперидил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,34-1,38 (м, 1H), 1,48-1,51 (м, 1H), 1,76-1,92 (м, 3H), 2,67-2,81 (м, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,50-3,99 (м, 1H), 4,09-4,10 (м, 0,5H), 4,12-4,23 (м, 0,5H), 4,24-4,30 (м, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (дд, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 472,28.
Соединение IA-113 бутил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,97 (т, 3H), 1,19 (д, 6H), 1,46 (д, 2H), 1,75-1,78 (м, 2H), 2,08 (c, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 4,46 (т, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,99 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,22.
Соединение IA-120 (3-аминоазетидин-1-ил)-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 6H), 2,50 (ушир.с, 1H), 2,55 (c, 1H), 3,05 (ушир.с, 2H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 1H), 3,82-3,87 (м, 1H), 4,22-4,26 (м, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 4,76-4,79 (м, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,28.
Соединение IA-133 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(3-аминопирролидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,65-1,80 (м, 1H), 1,95-2,10 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 2H), 3,55-3,75 (м, 3H), 3,95-4,10 (м, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,37.
Соединение IA-255 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,05-1,10 (м, 1H), 1,19 (д, 6H), 1,25-1,35 (м, 1H), 1,55-1,59 (м, 1H), 1,73-1,75 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,80-2,82 (м, 1H), 2,91-2,94 (м, 1H), 3,18 (c, 1H), 3,18-3,21 (м, 2H), 3,47-3,50 (м, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,33 (д, 2H), 9,09 (c, 1H) и 9,44 - 9,47 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 486,29.
Пример 56A: (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид (Соединение IA-211)
СХЕМА
Соединение IA-211 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAC, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAC
Стадия 1: (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид
Pd на C, влажный, от Degussa (50 мг,) добавляют к перемешиваемому раствору (S)-бензил 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (251 мг, 0,25 ммоль) в смеси MeOH (5 мл)/EtOAc (5 мл), и реакционную смесь помещают в атмосферу H2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Сразу после завершения реакции, Pd удаляют фильтрацией, и растворитель удаляют в вакууме. Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (56,4 мг, 39%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,38-1,49 (м, 2H), 1,51-1,61 (м, 1H), 1,80-1,83 (м, 1H), 1,89-1,92 (м, 1H), 2,09-2,11 (м, 1H), 3,01 (ушир.с, 2H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,47-3,51 (м, 1H), 4,13 (д, 1H), 4,31 (ушир.с, 1H), 7,81 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,52 (д, 2H), 9,06 (c, 1H) и 11,04 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 472,3.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-211 выше.
Соединение IA-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-азабицикло[2.2.1]гептан-6-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,34-1,45 (м, 2H), 1,55-1,76 (м, 4H), 2,68 (ушир.д, 1H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,64 (c, 0,6H), 3,76 (c, 0,4H), 4,25 (c, 0,6H), 4,33 (c, 0,4H), 7,88 (д, 1,2H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,92 (д, 0,8H), 8,31 (д, 0,8H), 8,53 (д, 1,2H), 9,00 (д, 1H), 10,43 (c, 0,4H) и 10,86 (c, 0,6H) м.д.; МС (ES+) 484,3.
Соединение IA-217 (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,67-1,72 (м, 1H), 2,04-2,21 (м, 2H), 3,00 (ушир.с, 2H), 3,35-3,41 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 3H), 4,28-4,34 (м, 1H), 7,82 (ушир.с, 2H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,44-8,53 (м, 2H), 9,00-9,01 (2×с, 1H) и 10,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,3.
Пример 57A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин (Соединение IIA-7)
СХЕМА
Соединение IIA-7 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-AAD
Стадия 1: трет-бутил N-(3-этинил-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (3 г, 6,377 ммоль) и (4-изопропилсульфонилфенил)бороновую кислоту (1,491 г, 6,536 ммоль) растворяют в MeCN (60,00 мл), затем обрабатывают водой (12,00 мл) и K3PO4 (2,706 г, 12,75 ммоль), затем дегазируют/продувают азотом (×5 циклов). Обрабатывают Pd[P(t-Bu)3]2 (162,9 мг, 0,3188 ммоль) и вновь вакуумируют/продувают азотом (×5). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро выливают в смесь этилацетата (500 мл), воды (90 мл) и 1% водного метабисульфита натрия при 4°C, хорошо встряхивают и слои отделяют. Органическую фракцию сушат над MgSO4, фильтруют, и фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропилэтилсульфидом на диоксиде кремния (0,8 ммоль/г)(1 г), предварительно абсорбируют на силикагеле, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30-40% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желто-коричневого вязкого масла. Растирают в петролейном эфире и некотором количестве диэтилового эфира и добавляют небольшое количество дихлорметана. Оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, при этом образуются бежевые кристаллы, которые выделяют фильтрацией, получая продукт в виде бежевого твердого вещества (1,95 г, 61%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 1,39 (c, 18H), 3,50 (м, 1H), 5,01 (c, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,46 (м, 2H) и 9,37 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: трет-бутил N-[5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-метил)фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
К раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[3-этинил-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]карбамата (6,8 г, 13,56 ммоль) и N-гидрокси-4-метилбензимидоилхлорида (2,706 г, 13,56 ммоль) в ТГФ (141,6 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям TEA (1,646 г, 2,267 мл, 16,27 ммоль) на протяжении 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в CH2Cl2 (30 мл) и промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл) и водным NaHCO3 (1×50 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, затем декантируют на колонку с силикагелем (300 мл). Элюирование смесью 20% EtOAc/петролейный эфир дает продукт (7,1 г, 82%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (м, 6H), 1,33 (c, 18H), 3,34 (c, 3H), 3,55 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,92 (м, 2H), 8,01 (c, 1H), 8,07 (м, 2H), 8,66 (м, 2H) и 9,51 (c, 1H) м.д.
Стадия 3: трет-бутил N-[5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-бромметил)фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
трет-Бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-(п-толил)изоксазол-5-ил]пиразин-2-ил]карбамат (1 г, 1,575 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и добавляют NBS (364,5 мг, 2,048 ммоль) и AIBN (25,86 мг, 0,1575 ммоль). Полученную смесь нагревают до 75°C и помещают под яркую лампу в течение 1 ч. После этого времени, реакционную смесь концентрируют в вакууме до образования масла, и это масло используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин
трет-Бутил N-[3-[3-[4-(бромметил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат (60 мг, 0,08408 ммоль) добавляют к раствору метиламина в этанольном растворе (791,3 мг, 8,408 ммоль) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем растворитель удаляют в вакууме, получая масло. Масло вновь растворяют в CH2Cl2 (10 мл), и для удаления какого-либо избытка амина раствор концентрируют до масла. Масло поглощают в CH2Cl2 (5 мл) и добавляют TFA (479,4 мг, 323,9 мкл, 4,204 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (13,6 г, выход 28%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,6-2,65 (м, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-7,3 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,85 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,85 (ушир.с, 2H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IIA-7 выше.
Соединение IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил)бензиламино)этокси)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,2-3,25 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,6-3,63 (м, 2H), 3,5-3,8 (м, 2H), 4,3-4,35 (м, 2H), 4,75 (ушир.с, 1H), 7,2-7,3 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H) и 8,9-9,05 (м, 3H) м.д.; МС (ES+) 538,4.
Соединение IIA-5 3-[3-[4-(аминометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,2 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 450,4.
Соединение IIA-6 5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((пропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,95 (т, 3H), 1,22 (д, 6H), 1,6-1,7 (м, 2H), 2,9-3,0 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 492,4.
Соединение IIA-8 3-[3-[4-[(изопропиламино)метил]фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,2 (д, 6H), 1,3 (д, 6H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,7 (ушир.с, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 492,4.
Соединение IIA-9 2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3- ил)бензиламино)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 3,65-3,7 (м, 2H), 4,2-4,25 (м, 2H), 5,3 (ушир.с, 1H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 494,3.
Соединение IIA-10 3-[3-[4-(этиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 1,25 (т, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,4.
Соединение IIA-11 1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил)бензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,05 (д, 3H), 1,22 (д, 6H), 3,0-3,1 (м, 2H), 2,65-2,7 (м, 1H), 2,8-2,85 (м, 1H), 3,5-3,6 (м, 1H), 3,8-3,85 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 5,3-5,33 (м, 1H), 7,2 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,85 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,35 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 508,4.
Пример 58A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[1-(метиламино)этил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-212)
СХЕМА
Соединение IA-212 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAE, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAE
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[1-(метиламино)этил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
Смесь 1-[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]этанона (130 мг, 0,2805 ммоль), гидрохлорида метиламина (37,88 мг, 0,5610 ммоль), Ti(OiPr)4 (159,4 мг, 165,5 мкл, 0,5610 ммоль) и триэтиламина (56,77 мг, 78,20 мкл, 0,5610 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в этаноле (2 мл) в атмосфере азота на протяжении ночи. Реакционную смесь обрабатывают борогидридом натрия (15,92 мг, 16,85 мкл, 0,4208 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении уикенда, и затем реакцию гасят водным аммиаком (1 мл конц. в 4 мл воды). Смесь экстрагируют дихлорметаном, и органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (27,0 мг, 22%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,28 (д, 3H), 4,48 (м, 1H), 3,69 (кв, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,12 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Пример 59A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-166)
СХЕМА
Соединение IA-166 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следуе Способ IV-AAF, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAF
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
К раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропил-сульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-метилфенил]метил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,2074 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют TFA (709,5 мг, 479,4 мкл, 6,222 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и вновь растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (48,0 мг, 39%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,2 (д, 6H), 2,6 (c, 3H), 2,75 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,25 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 7,72 (c, 1H), 8,0-8,1 (м, 3H), 8,2 (д, 1H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 9,2 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,4.
Пример 60A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновая кислота (Соединение IA-128)
Соединение IA-128 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAB, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAG, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAG
Стадия 1: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновая кислота
Раствор этил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (50 мг, 0,1198 ммоль) в NaOH (59,90 мкл 1M, 0,05990 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем фильтруют. Полученное желтое твердое вещество сушат в вакууме, получая продукт (30,93 мг, 62%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,40-3,49 (м, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 390,13.
Пример 61A: 3-(5-этинил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-258)
СХЕМА
Соединение IA-258 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAH, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAH
Стадия 1: 3-(5-этинил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Дибром(трифенил)фосфоран (1,208 г, 2,862 ммоль) добавляют к суспензии 3-триметилсилилпроп-2-иновой кислоты (84,8 мг, 0,60 ммоль) и 3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбогидразида (200 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (3,000 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют DIPEA (385,4 мг, 519,4 мкл, 2,982 ммоль), и при этом быстро образуется осадок. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия (131,9 мг, 0,9541 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (56,1 мг, выход 27%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (м, 6H), 3,44 (м, 1H), 5,48 (c, 1H), 7,96 (м, 2H), 8,32 (м, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 370,14.
Пример 62A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]уксусная кислота (Соединение IA-78)
СХЕМА
Соединение IA-78 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAI, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAI
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]уксусная кислота
TFA (500 мкл, 6,490 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (45 мг, 0,083 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с CH2Cl2 (2×5 мл) и простым эфиром (2×5 мл). Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (16,7 мг, 49%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,45 (м, 1H), 4,27 (c, 2H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,30 (д, 2H), 9,04 (c, 1H) и 13,30 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 404,2,
Пример 63A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-171)
СХЕМА
Соединение IA-171 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAJ, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAJ
Стадия 1: ди-трет-бутил-(5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
Ди-трет-бутилдикарбонат (703,2 мг, 740,2 мкл, 3,222 ммоль) и DMAP (7,872 мг, 0,06444 ммоль) добавляют к суспезии 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амина (300 мг, 0,6444 ммоль) в смеси ацетонитрила (10 мл) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревают при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% диэтиловый эфир/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт (253 мг, 59%); МС (ES+) 666,31.
Стадия 2: Ди-трет-бутил (5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-метокси-4-метиламинометилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
NBS (120,3 мг, 0,6760 ммоль) и AIBN (17,08 мг, 0,1040 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]карбамата (346,2 мг, 0,5200 ммоль) в этилацетате (40 мл). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, находясь под яркой лампой. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют непосредственно к метиламину в этаноле (2,447 г, 26,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло снова растворяют в CH2Cl2 (50 мл), и для удаления какого-либо остаточного амина раствор концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого масла (148 мг, 41%).
Стадия 3: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
TFA (393,7 мг, 266,0 мкл, 3,453 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]карбамата (80 мг, 0,1151 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло снова растворяют в CH2Cl2 (10 мл), и упаривают досуха. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (27,1 мг, 39%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,65-2,7 (м, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,0 (c, 3H), 4,25-4,3 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,5 (c, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,1 (д, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,92 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,3.
Пример 64A: 5-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-292)
СХЕМА
Соединение IA-292 получают, используя Способ IV-AAK, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-AAK
Стадия 1: трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил N-[[4-(гидразинкарбонил)фенил]метил]-N-метилкарбамата (1 г, 3,580 ммоль) в ДМФА (7,769 мл) и 2-амино-5-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (776,9 мг, 3,580 ммоль) добавляют триэтиламин (724,5 мг, 997,9 мкл, 7,160 ммоль), а затем TBTU (1,724 г, 5,370 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1×20 мл), насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в CH2Cl2, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,71 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,39-1,45 (м, 9H), 2,80 (c, 3H), 4,45 (c, 2H), 4,45 (c, 2H), 7,28 (c, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,24 (д, 1H), 10,50 (c, 1H) и 10,54 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 480,16.
Стадия 2: трет-бутил 4-((5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил N-[[4-[[(2-амино-5-бромпиридин-3- карбонил)амино]карбамоил]фенил]метил]-N-метилкарбамата (992,3 мг, 2,074 ммоль) в сухом MeCN (14,88 мл) при 0°C добавляют DIPEA (804,2 мг, 1,084 мл, 6,222 ммоль) и затем порциями дибром(трифенил)фосфоран (1,185 г, 2,696 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривают досуха и затем очищают колоночной хроматографией, используя колоночную совместимую систему ISCO (колонка 40 г, смесь 0-20% EtOAc/петролейный эфир). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (681,6 мг, выход 63%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,39-1,46 (д, 9H), 4,48 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 8,22 (д, 2H), 8,32 (д, 1H) и 8,49 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 462,12.
Стадия 3: трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,306 г, 1,375 мл, 5,984 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил N-[[4-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамата (885 мг, 1,496 ммоль) и DMAP (18,28 мг, 0,1496 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дополнительно DIPEA (580,0 мг, 781,7 мкл, 4,488 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,306 г, 1,375 мл, 5,984 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляют CH2Cl2 (10 мл) для содействия растворимости, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion, 40 г, элюирование смесью от 0 до 50% EtOAc/петролейный эфир, нагружаемая в CH2Cl2), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (810 мг, выход 82%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,26 (c, 18H), 1,37-1,45 (м, 9H), 2,85 (ушир.с, 3H), 4,49 (c, 2H), 7,50 (д, 2H), 8,15 (д, 2H) и 8,95 (д, 2H) м.д.
Стадия 4: трет-бутил 4-(5-(3-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(2-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил(метил)карбамат
трет-Бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамат (100 мг, 0,1512 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют 2-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (74,44 мг, 0,2268 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (6,254 мг, 0,01512 ммоль). Добавляют Na2CO3 (226,8 мкл 2M, 0,4536 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 80°C в атмосфере азота в течение 1 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (5 мл) и водой (5 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3×5 мл), насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion, 24 г, элюирование смесью от 0 до 50% EtOAc/петролейный эфир, нагружаемая в CH2Cl2), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки (114,4 мг, выход 96%).
Стадия 5: 5-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
TFA (1 мл, 12,98 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-(5-(3-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(2-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил(метил)карбамата (114 мг, 0,1456 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с CH2Cl2 (×2) и простым эфиром (×2). Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (43,5 мг, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,29 (c, 3H), 3,58 (м, 1H), 3,76 (c, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,00 (ушир.с, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,32 (т, 1H) и 8,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,3
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-292 выше. Кроме того, соединения от P1 до P72, P146 и P149 могут быть также получены, используя методику, подобную методике, описанной в Способе AAK.
Соединение IA-290 5-[4-изопропилсульфонил-3-(трифторметокси)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,61 (c, 3H), 3,53 (септет, 1H), 4,24 (c, 2H), 7,76 (д, 2H), 8,08 (д, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,41 (дд, 1H) и 9,17 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 549,2.
Соединение IA-293 5-(4-изопропилсульфонил-2-метилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 2,58 (c, 3H), 3,48 (д, 1H), 3,74 (c, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,81-7,85 (м, 4H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 2H) и 8,60 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Соединение IA-294 5-(4-(циклопентилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Соединение IA-295 5-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-2-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,28 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,63 (м, 1H), 3,77 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,22 (д, 1H), 8,71 (дд, 1H), 8,87 (c, 1H) и 9,19 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 490,3.
Соединение IA-298 3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(1-метилпирролидин-3-илсульфонил)фенил)-пиразин-2-амин
Соединение IA-300 5-(5-изопропилсульфонил-2-пиридил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,64 (c, 3H), 3,59 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,28 (д, 2H), 8,37-8,39 (м, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,87 (ушир.с, 2H), 9,05 (c, 1H) и 9,30 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,2.
Соединение IA-303 5-(6-изопропилсульфонил-3-пиридил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,31 (c, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,78 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,91 (ушир.с, 2H), 8,14-8,20 (м, 3H), 8,81 (дд, 1H), 9,15 (c, 1H) и 9,54 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,2.
Соединение IA-305 5-(3-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4- (метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,77 (c, 2H), 3,79 (м, 1H), 7,62 (д, 2H), 8,11-8,14 (м, 3H), 8,38 (дд, 1H), 8,44 (д, 1H) и 9,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,3.
Соединение IA-312 5-(4-изопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,33 (c, 3H), 2,74 (c, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,82 (c, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,96-7,98 (м, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,20-8,23 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Соединение IA-314 5-(3-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,76 (c, 1H), 3,77 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,93-7,97 (м, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,24 (c, 1H), 8,24 (дд, 1H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,2.
Соединение IA-316 5-(2-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 3,63 (т, 1H), 3,74 (c, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,99-8,07 (м, 5H) и 8,71 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,2.
Соединение IA-322 5-[2-(дифторметил)-4-изопропилсульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 3,55-3,65 (м, 1H), 3,75 (c, 2H), 7,59-7,62 (м, 3H), 8,06 (д, 2H), 8,16 (c, 2H), 8,20 (c, 1H) и 8,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 515,3.
Соединение IA-326 5-(3-этил-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 1,34 (т, 3H), 2,68 (т, 3H), 3,09 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 8,21-8,27 (м, 4H), 8,88 (c, 2H) и 9,11 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 493,3.
Соединение IA-331 2-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-5-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,29 (c, 3H), 3,66 (c, 1H), 3,75 (c, 2H), 7,60 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,24 (м, 1H), 8,38-8,42 (м, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 490,1.
Пример 65A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин (Соединение IIA-12)
СХЕМА
Соединение IIA-12 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAL, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAL
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин
TFA (556,9 мг, 376,3 мкл, 4,884 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-метил-фенил]метил]-N-метилкарбамата (190 мг, 0,2442 ммоль) в дихлорметане (4,750 мл), и полученный желтый раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в метаноле (2 мл) и дихлорметане (1 мл) и пропускают через SCX картридж, и продукт элюируют смесью 2M аммиака в метаноле и концентрируют в вакууме. Фильтрат очищают дополнительно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CM) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (96,4 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,61 (c, 3H), 2,62 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 7,24 (ушир.с, 2H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,63 (c, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 8,37 (м, 2H), 8,81 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,3.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IIA-12 выше.
Соединение IIA-13 3-[3-[3-хлор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 2,71 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,37 (c, 2H), 7,24 (ушир.с, 2H), 7,79 (м, 1H), 7,95 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,38 (м, 2H) и 8,98 (ушир.с, 2H) м.д.; МС (ES+) 498,25.
Соединение IIA-14 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (м, 6H), 2,63 (м, 3H), 3,47 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 7,26 (ушир.с, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 8,13 (т, 1H), 8,36 (м, 2H), 8,88 (ушир.с, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 482,0.
Соединение IIA-15 3-[3-[2-хлор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,63 (т, 3H), 3,49 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 2H), 7,63-7,65 (м, 2H), 7,85 (м, 1H), 7,93 (м, 3H), 8,36 (м, 2H), 8,87 (ушир.с, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 498,2.
Пример 66A: 5-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(5-(3-((метиламино)метил)фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-307)
СХЕМА
Соединение IA-307 получают, используя Способ IV-AJ, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAM, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAM
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(4-(бромметил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Дибром(трифенил)фосфоран (37,29 г, 88,35 ммоль) добавляют к суспензии 4-(бромметил)бензойной кислоты (4,318 г, 20,08 ммоль) и 3-амино-6-бромпиразин-2-карбогидразида (4,66 г, 20,08 ммоль) в ацетонитриле (143,4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют основание Хенига (15,57 г, 20,98 мл, 120,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Во время добавления основания Хенига наблюдают экзотерму [выделение тепла]; которое сдерживают охлаждением на бане со льдом (температуру поддерживают около 20±4). Реакционную смесь фильтруют, и полученное твердое вещество промывают холодным ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (5,45 г, выход 66,7%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,82 (c, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,80 (c, 1H), 8,11 (д, 2H) и 8,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 412,1.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-Бром-3-(5-(4-(бромметил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (100 мг, 0,2433 ммоль) и Na2CO3 (77,36 мг, 0,7299 ммоль) суспендируют в и обрабатывают метиламином (182,4 мкл 2M, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 10 мин и затем добавляют дополнительно метиламин (426,0 мкл 2M, 0,86 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение еще 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют в дихлорметане (3×5 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 5-бром-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (74,7 мг, выход 85,34%) в виде желтого твердого вещества; МС (ES+) 362,3.
Стадия 3: 5-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
В ампулу объемом 0,5-2,0 мл, пригодную для СВЧ-обработки, добавляют 5-бром-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (100 мг, 0,24 ммоль), 4-(этилсульфонил)фенилбороновую кислоту (56,72 мг, 0,265 ммоль), диоксан (1 мл) и водный раствор Na2CO3 (361,3 мкл 2M раствора, 0,72 ммоль). Затем добавляют палладий;трифенилфосфан (13,91 мг, 0,012 ммоль), и ампулу герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечении этого времени, реакционную смесь разбавляют ДМСО (2 мл) и фильтруют прежде, чем осуществить очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкм, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и упаривают досуха, получая продукт в виде желтого твердого вещества (64,35 мг, выход 65%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,14 (т, 3H), 2,64 (c, 3H), 3,33-3,39 (м, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41 (д, 2H), 8,93 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-307 выше.
Соединение IA-289 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 494,0
Соединение IA-296 4-[5-амино-6-[5-[4-метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (т, 3H), 2,67 (c, 6H), 4,28-4,30 (м, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,40 (д, 2H), 8,92 (c, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,0.
Соединение IA-297 5-[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,01 (тд, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,72 (т, 4H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,94 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,45 (д, 2H), 8,94 (c, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,0.
Соединение IA-301 3-[4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилпропан-1-ол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,71 (дд, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,28-3,45 (м, 4H), 4,29 (c, 2H), 4,68 (c, 1H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,41 (д, 2H), 8,90 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,0.
Соединение IA-302 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,14-2,20 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,66 (дд, 1H), 3,77 (дд, 1H), 3,86 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 4,23-4,26 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,42 (д, 2H), 8,94 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 493,0.
Соединение IA-304 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,63 (д, 3H), 2,84 (кв, 2H), 3,39 (т, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,74 (кв, 1H), 7,78 (c, 2H), 7,93 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,34 (д, 2H), 8,99 (c, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 482,0.
Соединение IA-308 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 4,29 (c, 2H), 4,77-4,82 (м, 4H), 4,96 (c, 1H), 7,77 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,89 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,0.
Соединение IA-310 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-пропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,94 (т, 3H), 1,60 (кв, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,32-3,36 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,39-8,41 (м, 2H), 8,95 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,0.
Соединение IA-313 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-втор-бутилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,94 (т, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,32-1,40 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), 2,28 (д, 3H), 3,26-3,31 (м, 1H), 3,76 (c, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,0.
Соединение IA-288 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 3,29 (c, 3H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,39-8,41 (м, 2H), 8,92 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,0.
Соединение IA-323 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,52-1,63 (м, 2H), 11,78 (д, 2H), 2,64 (т, 3H), 3,30 (дд, 2H), 3,57-3,64 (м, 1H), 3,92 (дд, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,91 (c, 2H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 507.
Соединение IA-324 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,30 (д, 3H), 2,64 (c, 3H), 2,81 (c, 3H), 2,90 (c, 3H), 3,35 (c, 1H), 3,56 (c, 1H), 4,09 (c, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,90-7,97 (м, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,25 (д, 2H), 8,47 (д, 2H), 9,03 (c, 2H), 9,13 (c, 1H) и 9,65 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 508.
Соединение IA-328 4-[4-[5-амино-6-[5-[2-фтор-4-(метиламино-метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонил-2-метилпентан-2-ол; МС (ES+) 541
Соединение IA-332 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[4-(3-метокси-1-метилпропил)сульфонилфенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 3H), 1,51-1,57 (м, 1H), 2,07-2,14 (м, 1H), 2,67 (c, 3H), 3,22 (c, 3H), 3,40-3,45 (м, 3H), 4,33 (c, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,02 (д, 2H), 8,31 (т, 1H), 8,40 (д, 2H), 9,06 (c, 2H) и 9,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Соединение IA-338 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-втор-бутилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 497
Соединение IA-344 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,52-1,63 (м, 2H), 1,77 (д, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,30 (дд, 2H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,92 (дд, 2H), 4,31 (c, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,68-7,70 (м, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,28 (т, 1H), 8,37-8,39 (м, 1H), 8,98 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 525.
Соединение IA-347 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)-пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,20 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,66 (дд, 1H), 3,74-3,80 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 4,22-4,28 (м, 1H), 4,31 (c, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,05 (д, 2H), 8,29 (т, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,96 (c, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 511.
Соединение IA-330 5-[4-(3-метокси-1-метилпропил)сульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 509
Пример 67A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(метиламинометил)фенол (Соединение IA-291)
СХЕМА
Соединение IA-291 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AR, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAN, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAN
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(метиламинометил)фенол
К раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-хлорфенил]метил]-N-метилкарбамата (130 мг, 0,2170 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют 1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он;палладий (6,239 мг, 0,01085 ммоль), ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (13,82 мг, 0,03255 ммоль) и гидроксид калия (434,0 мкл 1M, 0,4340 ммоль). Полученную смесь нагревают до 100°C в течение 2 ч. Добавляют дополнительно 1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он;палладий (6,239 мг, 0,01085 ммоль), ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (13,82 мг, 0,03255 ммоль) и гидроксид калия (434,0 мкл 1M, 0,4340 ммоль), и полученную смесь нагревают в течение еще 2 ч при 100°C. Реакционную смесь упаривают досуха, и остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Эту смесь растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют TFA (247,4 мг, 167,2 мкл, 2,170 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме до масла. Полученное масло очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (24,0 мг, выход 18%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,31 (м, 6H), 2,80 (c, 3H), 3,43 (м, 1H), 4,27 (c, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 8,04 (м, 2H), 8,19 (м, 1H), 8,41 (м, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения I-291 выше.
Соединение I-320 5-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(метиламинометил)фенол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 7,8-7,83 (м, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,4 (д, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,2.
Пример 67A: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IVA-2)
СХЕМА
Соединение IVA-2 получают, используя Способ IV-D, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAO, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAO
Стадия 1: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
Смесь метил 4-бром-3-цианобензоата (100 мг, 0,4166 ммоль), ацетата калия (122,7 мг, 1,250 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (158,7 мг, 0,6249 ммоль) и 1-циклопента-1,4- диенилдифенилфосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (34,02 мг, 0,04166 ммоль) нагревают в диоксане (10 мл) при 80°C в течение 2 ч. По истечении этого времени, реакционную смесь охлаждают и добавляют палладий;трифенилфосфан (48,14 мг, 0,04166 ммоль), карбонат натрия (625,0 мкл 2M, 1,250 ммоль) и 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (139,2 мг, 0,4166 ммоль) и нагревают при 140°C в условиях СВЧ-излучения в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, полученную карбоновую кислоту отфильтровывают в виде коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ДМФА (3 мл) и добавляют 1,4-диазепан (208,3 мг, 2,083 ммоль) и TBTU (267,5 мг, 0,8332 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют этилацетатом (5 мл), и органический экстракт промывают водой (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (60 мг, выход 25%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,9-2,1 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 4H), 3,5-3,55 (м, 2H), 3,65-3,7 (м, 1H), 3,7-3,75 (м, 1H), 3,8-3,9 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 3H), 7,8 (д, 1H), 8,1-8,22 (м, 3H), 8,25 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 2H) и 8,8 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IVA-2 выше.
Соединение IVA-1 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-циано-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,0 (д, 6H), 7,6-7,65 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,1-8,2 (м, 4H), 8,25 (ушир.с, 1H) и 8,8 (c, 1H) м.д.;МС (ES+) 428,1.
Пример 68A: 4-[5-амино-6-[5-(2-цианоанилино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IVA-3)
СХЕМА
Соединение IVA-3 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAP, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAP
Стадия 1: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
Смесь 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N- диметилбензамида (75 мг, 0,2373 ммоль), 2-изотиоцианатобензонитрила (38,01 мг, 0,2373 ммоль) в CH2Cl2 (1,425 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют простой эфир, и реакционную смесь фильтруют, получая желтое твердое вещество. Полученное вещество поглощают в безводном ацетонитриле (1,5 мл) и затем охлаждают на бане со льдом. Добавляют DIPEA (92,01 мг, 124,0 мкл, 0,7119 ммоль), с последующим добавлением порциями дибром(трифенил)фосфорана (130,2 мг, 0,3085 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Твердое вещество промывают дополнительно ацетонитрилом (5 мл) и сушат в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (68,0 мг, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,01 (д, 6H), 5,76 (c, 2H), 7,55-7,60 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 8,18 (д, 2H), 8,43-8,45 (м, 1H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 443,17.
Пример 69A: 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IIA-16)
СХЕМА
Соединение IIA-16 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAQ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAQ
Стадия 1: 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
TFA (281,6 мг, 190,3 мкл, 2,470 ммоль) добавляют в раствор трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-фторфенил]метил]-N-метилкарбамата (100 мг, 0,1235 ммоль) в дихлорметане (2,069 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (34,0 мг, выход 44%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,19 (м, 2H), 2,63 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 8,00 (м, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,36 (м, 2H) и 8,94 (м, 3H) м.д.; МС (ES+) 510,2.
Пример 70A: 3-[5-[4-[(1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-325)
СХЕМА
Соединение IA-325 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAR, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAR
Стадия 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
HCl (35,27 мкл 3M, 0,1058 ммоль) добавляют к раствору N-[(1S)-1-[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]-2,2,2-трифторэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (253,3 мг, 0,05288 ммоль) в MeOH (1 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток растирают в ацетонитриле и фильтруют. Твердое вещество поглощают в смеси ацетонитрил/вода/MeOH и пропускают через бикарбонатный картридж. Элюат концентрируют в вакууме и затем растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (26 мг, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,68 (д, 2H), 3,41-3,51 (м, 1H), 4,65-4,75 (м, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 519,1.
Пример 71A: 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-337)
СХЕМА
Соединение IA-337 получают, используя Способ IV-AAS, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AAS
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
К суспензии 2-фторбензогидразида (2 г, 12,98 ммоль), 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (2,830 г, 12,98 ммоль), и TBTU (5,002 г, 15,58 ммоль) в ДМФА (20,00 мл) добавляют DIPEA (3,691 г, 4,974 мл, 28,56 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток растирают в ацетонитриле, и фильтруют, и сушат, получая 3-амино-6-бром-N'-(2-фторфенилкарбонил)пиразин-2-карбогидразид в виде оранжевого твердого вещества. Полученное вещество поглощают в MeCN (20,00 мл) и добавляют бром(трифенил)фосфоний (5,331 г, 15,58 ммоль), а затем DIPEA (3,691 г, 4,974 мл, 28,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют. Твердое вещество промывают ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,46 г, 67%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,48-7,54 (м, 2H), 7,75 (м, 3H), 8,12 (м, 1H) и 8,45 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 338,03.
Стадия 2: 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
2-(4-Бромфенил)сульфонил-N,N-диметилпропан-1-амин (100 мг, 0,3233 ммоль) растворяют в диоксане (1,774 мл) и добавляют бис(пинаколато)диборон (123,6 мг, 0,4866 ммоль) и ацетат калия (95,50 мг, 0,9731 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и наполняют азотом пять раз, затем добавляют Pd(dppf)Cl2.DCM (26,40 мг, 0,03233 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и через нее барботируют N2 в течение 10 мин. Затем добавляют 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (102,9 мг, 0,3233 ммоль) и водный раствор Na2CO3 (485,0 мкл 2M, 0,9699 ммоль). Барботируют N2 через реационную смесь в течение еще 10 мин, затем добавляют Pd(PPh3)4 (37,47 мг, 0,03243 ммоль), и реакционную смесь нагревают в условиях СВЧ-излучения при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь пропускают через SCX-2 картридж, элюируя смесью MeCN/MeOH, промывая 200 мл, а затем 2M NH3 в MeOH с MeCN, элюируя соединение. Выпаривание растворителя дает коричневое твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (67,1 мг, выход 33%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (д, 3H), 2,80 (c, 3H), 2,90 (c, 3H), 3,35 (д, 1H), 3,48 (д, 1H), 4,09 (c, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,76-7,81 (м, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,20 (м, 1H), 8,43 (д, 2H), 9,12 (c, 1H) и 9,41 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-337 выше.
Соединение IA-327 3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 482
Соединение IA-339 3-[4-[5-амино-6-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 3H), 1,37-1,46 (м, 1H), 1,99-2,02 (м, 1H), 3,38-3,43 (м, 2H), 3,52 (c, 1H), 4,66 (т, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,97 (д, 2H), 8,20 (c, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 470.
Соединение IA-343 5-[4-[3-(диметиламино)-1-метилпропил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 3H), 1,76-1,82 (м, 1H), 2,14-2,20 (м, 1H), 2,79 (c, 6H), 3,21 (c, 2H), 3,47-3,55 (м, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,75-7,81 (м, 1H), 8,01 (д, 2H), 8,19 (м, 1H), 8,40 (д, 2H), 9,10 (c, 1H) и 9,58 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497.
Соединение IA-349 3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,19 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,74-3,80 (м, 1H), 3,86 (дд, 1H), 4,04 (дд, 1H), 4,22-4,28 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,04 (д, 2H), 8,20 (м, 1H), 8,38 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 468.
Пример 72A: 3-(3-(4-((диметиламино)метил)-2-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(3-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение IIA-17)
СХЕМА
Соединение IIA-17 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAT, Стадия 1.
трет-Бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-фторфенил]метил]-N-метилкарбамат (150 мг, 0,2211 ммоль), 2-(3-фтор-4- изопропилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (72,57 мг, 0,2211 ммоль) и Na2CO3 (46,87 мг, 0,4422 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (2,486 мл)/вода (2,486 мл). Смесь дегазируют (×5 циклов N2 - вакуум) и добавляют Pd(PPh3)4 (25,55 мг, 0,02211 ммоль). Смесь дегазируют снова, и реакционную смесь нагревают при 90°C в условиях СВЧ-излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в дихлорметане (3 мл) и добавляют TFA (504,2 мг, 340,7 мкл, 4,422 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (47,5 мг, выход 45%); МС (ES+) 500,1.
Соединения с P73 по P144, P145, P147-P148 и P150 можно получить, используя методику, подобную методике, описанной в Способе AAT.
Соединения, представленные в Таблице A, синтезируют, используя способы, описанные в настоящем описании, а также способы, известные в данной области. В частности, соединения получают, используя один или несколько из следующих способов: Оксадиазолильные соединения (Соединения Формулы IA) можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-B2 и I-B3; Изоксазолильные соединения (соединения Формулы IIA) можно получить в соответствии со способами, описанными на Схемах I-E1 и I-E2. Триазолильные соединения (Формулы IIIA) можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-F1 и I-F2.
Таблица А | ||||||
Патентованное соединение | ЖХ-МС (М+1) | ЖХ-МС, Rt (мин) | 1Н-ЯМР | |||
IA-1 | 442,02 | 3,12 | (ДМСО) 1,90 (2H, м), 3,10 (4H, м), 3,34 (2H, м), 3,34-3,70 (2H, м), 7,46 (2H, м), 7,53-7,57 (3H, м), 7,66 (1H, ушир.с), 8,02-8,07 (4H, м), 8,58 (2H, ушир.с), 8,86 (1H, с) | |||
IA-2 | 442,02 | 3,2 | (ДМСО) 1,96-2,04 (2H, м), 3,25-3,85 (8H, м - с сигналом воды), 7,47 (2H, ушир.с), 7,60 (2H, м), 7,71 (2H, м), 7,79 (1H, м), 8,16 (2H, м), 8,29 (2H, м), 8,77 (2H, м), 8,97 (1H, с) | |||
IA-4 | 488,31 | 2,49 | - | |||
IA-5 | 474,29 | 2,46 | 1,78 (1H, м), 2,02 (1H, м), 2,73 (1H, м), 3,11-3,50 (3H, м), 3,68-3,79 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,68 (3H, м), 7,88 (2H, ушир. горб), 8,00 (2H, м), 8,19 (2H, м), 9,03 (1H, м) | |||
IA-6 | 460,23 | 2,47 | ДМСО-d6 1,58 (1H, м), 1,76 (1H, м), 2,69-2,89 (4H, м), 3,28-3,41 (2H, м), 3,62+3,68 (2H, 2×м), 7,54 (1H, м), 7,70 (3H, м), 7,89 (2H, ушир. горб), 8,03 (2H, м), 8,18, (2H, м), 9,03(1H, д) | |||
IA-7 | 446,21 | 2,45 | - | |||
IA-8 | 596,15 | 3,77 | ДМСО-d6 1,21+1,25 (6H,2×т), 1,60+1,83 (2H,2×м), 3,15-3,41 (4H, м), 3,72 (2H, м), 3,90 (2H, 2×кв), 7,54 (1H, м), 7,70 (3H, м), 8,04 (2H, м), 8,18 (2H, м), 9,03 (1H, с) | |||
IA-9 | 442,2 | 2,42 | - | |||
IA-10 | 456,16 | 3,4 | - | |||
IA-11 | 500,17 | 3,6 | - | |||
IA-12 | 428,13 | 3,1 | - | |||
IA-13 | 429,07 | 3,17 | ДМСО-d6 3,32-3,62 (8H, м), 7,57 (2H,д), 7,69 (3H, м), 7,81 (2H, ушир.с), 8,18 (4H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-14 | 431,1 | 3,27 | - | |||
IA-15 | 443,09 | 3,18 | - | |||
IA-16 | 496,08 | 2,79 | - | |||
IA-17 | 442,12 | 2,46 | - | |||
IA-18 | 456,15 | 2,51 | - | |||
IA-19 | 567,22 | 3,68 | CDCl3 1,18 (1H, м), 1,36 (1H, м), 1,70 (1H, м), 1,93 (1H, м), 3,35-3,53 (5H, м), 3,59 (1H, м), 3,67 (1H, м), 3,77 (1H, м), 7,49 (3H, м), 7,66 (1H, м), 7,80 (1H, с), 7,87 (1H, м), 8,21 (2H, м), 8,64 (1H, м) | |||
IA-20 | 467,22 | 2,93 | ДМСО-d6 1,60 (1H, м), 1,76 (1H, м), 2,68-2,89 (3H, м), 3,34-3,41 (2H, м), 3,61-3,68 (2H, м), 7,65-7,70 (3H, м), 7,83 (1H, д), 7,92 (1H, д), 8,10-8,20 (3H, м), 8,91 (1H, с) | |||
IA-21 | 506 | 2,58 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,61 (c, 1H), 9,08 (c, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 7,98 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,72-7,67 (м, 4H), 4,69 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,54 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,23-3,15 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,79 (c, 6H), 2,17 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,05 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,57 (дд, J=4,2, 12,4 Гц, 1H) и 1,48 (дд, J=3,8, 12,0 Гц, 1H) м.д. | |||
IA-22 | 538 | 2,6 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,57 (c, 1H), 8,52 (c, 1H), 8,08-8,06 (м, 2H), 7,95 (c, 1H), 7,88-7,82 (м, 3H), 7,71-7,62 (м, 3H), 4,70 (c, 1H), 3,74 (c, 1H), 3,49 (c, 1H), 3,19 (c, 1H), 2,79 (c, 3H), 2,77 (c, 3H), 2,68 (т, J=1,8 Гц, 1H), 2,09 (c, 1H), 1,91 (c, 1H) и 1,71-1,66 (м, 2H) м.д. | |||
IA-23 | 387,13 | 3,48 | (ДМСО) 2,98 (6H, м), 7,55 (2H, м), 7,69-7,71 (3H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,17-8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-24 | 464 | 2,68 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,09 (c, 1H), 8,43 (д, J=8,6 Гц, 3H), 8,19-8,17 (м, 2H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (дд, J=4,5, 7,0 Гц, 2H), 7,69 (c, 1H), 3,21 (д, J=5,0 Гц, 4H) и 3,15 (c, 4H) м.д. | |||
IA-25 | 492 | 2,68 | - | |||
IA-26 | 439 | 3,06 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,10 (c, 1H), 8,39 (дд, J=1,6, 7,0 Гц, 2H), 8,27-8,24 (м, 2H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,78-7,74 (м, 4H), 4,78 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,45 (кв, J=6,1 Гц, 2H) и 2,90 (т, J=6,1 Гц, 2H) м.д. | |||
IA-27 | 526,2 | 2,83 | ДМСО-d6 0,85+0,90 (9H, 2×с), 1,29+1,38 (2H, 2×т), 1,71+1,83 (2H, 2×м), 2,39-2,72 (6H, м), 3,41 (2H, м), 3,65 (2H, м), 7,52 (2H, м), 7,69 (3H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,18 (4H, м), 8,99 (1H, с) | |||
IA-28 | 542,17 | 3,67 | 1,44 (9H, с), 1,59 (1H, м), 1,80 (1H, м), 3,32-3,40 (4H, м), 3,37-3,43 (2H, м), 3,63 (1H, м), 3,73 (1H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 7,66-7,73 (3H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,16- 8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-29 | 470,1 | 2,92 | 1,58 (1H, м), 1,83 (1H, м), 3,32-3,65 (7H, м), 3,79 (1H, м), 7,45-7,50 (2H, м), 7,67-7,71 (3H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,04 (1H, м), 8,14-8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-30 | 405,11 | 3,42 | (ДМСО) 2,97 (6H, м), 7,50-7,60 (4H, м), 7,75-7,80 (2H, м), 8,15-8,21 (3H, м), 9,01 (1H, с) | |||
IA-31 | 540,2 | 3,52 | ДМСО d6 1,01, 1,02 (9H, 2×с), 1,54, 1,83 (2H, 2×м), 2,25, м, 3,32-3,79 (8H, м), 7,43-7,52 (2H, м), 7,68-7,73 (3H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,14-8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-32 | 402,13 | 3,34 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,68-7,70 (м, 3H), 8,10 (дд, J=1,5, 6,8 Гц, 2H), 8,88 (c, 1H) и 11,04 (c, 1H) м.д. | |||
IA-33 | 340,15 | 2,63 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,92 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (ушир.с, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 3H) и 8,82 (c, 1H) м.д. | |||
IA-34 | 500,1 | 3,23 | 1,61, 1,81 (2H,2×М), 3,17-3,73 (8H, м), 3,64 (3H, с), 7,48 (2H, м), 7,70-7,80 (5H, м), 8,15-8,24 (4H, м), 8,99 (1H, с) | |||
IA-35 | 342,03 | 3,2 | 7,64-7,72 (4H, м), 7,72 (1H, очень шир.с), 8,21-8,24 (3H, м), 8,91 (1H, д), 9,09 (2H, д) | |||
IA-36 | 405,16 | 3,52 | (ДМСО) 2,98-3,02 (6H, м), 7,52-7,56 (4H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,17 (2H, м), 8,24 (2H, м), 9,00 (1H, с) | |||
IA-37 | 444 | 2,28 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,58 (д, J=2,1 Гц, 2H), 9,14 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,85 (ушир.с, 2H), 8,22-8,20 (м, 2H), 7,72-7,67 (м, 3H), 3,90 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,76 (c, 1H), 3,58 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,28 (c, 1H), 3,24 (c, 1H), 3,17 (c, 1H) и 2,00 (д, J=5,1 Гц, 2H) м.д. | |||
IA-38 | 478 | 2,56 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,77 (c, 2H), 8,21-8,17 (м, 2H), 8,00-7,98 (м, 2H), 7,74-7,67 (м, 3H), 3,91-3,88 (м, 1H), 3,79 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,70-3,67 (м, 1H), 3,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,44 (c, 1H), 3,32 (c, 1H), 3,17 (c, 1H),2,10 (д, J=5,3 Гц, 1H) и 2,00 (т, J=4,9 Гц, 1H) м.д. | |||
IA-39 | 510 | 2,6 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 8,69 (c, 2H), 8,45 (c, 1H), 8,01-7,99 (м, 2H), 7,95 (c, 1H), 7,79 (дд, J=8,0, 18,7 Гц, 3H), 7,64-7,55 (м, 3H), 7,45-7,30 (м, 1H), 3,82 -3,79 (м, 1H), 3,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,41 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,28 (c, 1H), 3,20 (c, 1H), 3,10 (c, 1H), 1,98 (c, 1H) и 1,89 (c, 1H) м.д. | |||
IA-40 | 405,16 | 3,54 | (ДМСО) 2,98 (6H, м), 7,55-7,61 (3H, м), 7,73-7,85 (3H, м), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,19 (2H, м), 9,01 (1H, с) | |||
IA-41 | 388,19 | 3,02 | (ДМСО) 2,98 (6H, м), 7,54 (2H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 7,80 (2H, ушир.с), 8,19 (2H, м), 8,55 (1H, м), 8,87 (1H, м), 9,02 (1H, с), 9,35 (1H, м) | |||
IA-42 | 436,1 | 3,6 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,71 (м, 3H), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,89 (c, 1H) и 11,22 (c, 1H) м.д. | |||
IA-43 | 436,1 | 3,6 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,05 (д, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, 3H), 7,65 (ушир.с, 2H), 7,85 (c, 1H), 7,89 (c, 2H), 8,70 (c, 1H) и 11,30 (c, 1H) м.д. | |||
IA-44 | 403,16 | 2,98 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,95 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,30 (c, 1H), 7,41 (c, 1H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,11 (c, 0,5H), 8,13 (c, 0,5H), 8,25 (c, 1H), 8,81 (c, 1H), 8,88 (c, 1H) и 11,32 (c, 1H) м.д. | |||
IA-45 | 396,16 | 2,87 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,55-3,57 (м, 4H), 3,76-3,78 (м, 4H), 7,51 (д, 2H), 7,63 (ушир.с, 2H), 8,10 (д, 2H) и 8,86 (c, 1H) м.д. | |||
IA-46 | 421,1 | 3,55 | ДМСО 3,03 (6H, д), 7,5 (1H, д), 7,6-7,7 (3H, м), 7,75 (1H, д), 7,85 (1H, ушир.с), 8,1 (1H, д), 8,62 (1H,с) | |||
IA-47 | 443 | 2,87 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,32 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,87 (c, 2H), 8,65-8,61 (м, 1H), 8,19-8,17 (м, 2H), 7,82 (дд, J=8,2, 14,6 Гц, 1H), 7,73-7,66 (м, 3H), 3,89-3,87 (м, 1H), 3,79-3,73 (м, 2H), 3,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,35 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,27 (c, 2H) и 2,09-2,03 (м, 2H) м.д. | |||
IA-48 | 492 | 3,23 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 8,92 (c, 2H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,32-8,29 (м, 1H), 8,07,-8,04 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 2H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 6H), 4,19-4,10 (м, 2H), 3,89-3,69 (м, 2H), 3,51-3,11 (м,4H), 2,15 (т, J=5,6 Гц, 1H) и 1,88 (c, 1H) м.д. | |||
IA-49 | 316 | 3,9 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,00 (c, 1H), 8,24-8,17 (м, 4H), 7,78-7,71 (м, 5H), 7,61-7,57 (м, 2H) и 7,48 (т, J=7,3 Гц, 1H) м.д. | |||
IA-50 | 341 | 3,65 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 8,88 (c, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=1,0, 7,9 Гц, 1H), 7,85 (тд, J=7,7, 3,0 Гц, 1H) и 7,70-7,62 (м, 4H) м.д. | |||
IA-51 | 388,14 | 3,02 | (ДМСО) 2,95 (6H, м), 7,56 (2H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,11-8,16 (3H, м), 8,32 (1H, м), 8,87 (1H, м), 9,01 (1H, с) | |||
IA-52 | 393,12 | 3,35 | (ДМСО) 3,02 (6H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 7,54 (2H, м), 7,78 (2H, ушир.с), 8,01-8,05 (2H, м), 8,17 (2H, м), 8,99 (1H, с) | |||
IA-53 | 404,16 | 2,62 | (ДМСО) 3,00 (6H, м), 6,47 (1H, т), 7,53-7,56 (2H, м), 7,65 (1H, м), 7,78 (2H, м), 8,13 (2H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 8,98 (1H, с) | |||
IA-54 | 409,19 | 2,34 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,69-1,80 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 3,05-3,10 (м, 2H), 3,31-3,34 (м, 2H), 3,85 (ушир.с, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,45 (д, J=7,0 Гц, 1H) и 8,84 (c, 1H) м.д. | |||
1A-55 | 416,2 | 3,27 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 4,50 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 4H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,06 (дд, J=1,5, 6,9 Гц, 2H) и 8,81 (д, J=12,4 Гц, 2H) м.д. | |||
IA-56 | 358 | 4,26 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 8,44 (c, 1H), 8,08-8,06 (м, 2H), 7,68-7,62 (м, 5H), 7,52 (дд, J=0,8, 7,9 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,32 (дд, J=1,0, 7,4 Гц, 1H), 3,21 (квинтет, J=6,8 Гц, 1H) и 1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H) м.д. | |||
IA-57 | 344 | 4,14 | - | |||
IA-58 | 331 | 2,98 | - | |||
IA-59 | 355 | 3,56 | - | |||
IA-60 | 317 | 2,37 | - | |||
IA-61 | 332 | 3,85 | - | |||
IA-62 | 346 | 3,41 | - | |||
IA-63 | 367 | 2,63 | - | |||
IA-64 | 317 | 2,39 | - | |||
IA-65 | 346 | 3,87 | - | |||
IA-66 | 373 | 3,22 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 10,13 (c, 1H), 8,83 (c, 1H), 8,24 (c, 1H), 8,19-8,17 (м, 2H), 7,76-7,69 (м, 7H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H) и 2,10 (c, 3H) м.д. | |||
IA-67 | 388,17 | 3,1 | (ДМСО) 3,02 (6H, м), 7,55 (2H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8/10 (2H, м), 8,20 (2H, м), 8,92 (2H, м), 9,03 (1H, с) | |||
IA-68 | 458,07 | 2,62 | ДМСО-d6 1,60 (1H, м), 1,77 (1H, м), 2,72-2,39 (4H, м), 3,40 (2H, м), 3,60-3,67 (2H, м), 7,52 (2H, д), 7,58-7,65 (ЗН, м), 7,99 (1H, м), 8,00 (2H, ушир. горб), 8,10-8,14 (3Н, м), 8,95 (1H, с) | |||
IIA-1 | 317 | 3,4 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,32 (ушир.с, 2H), 7,38 (дд, J=4,3, 8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,59-7,64 (м, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,44 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H) и 9,11 (д, J=1,8 Гц, 1H) м.д. | |||
IIA-2 | 394 | 3,4 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,27 (c, 3H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,77-7,81 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,32 (дд, J=8,5, 18,0 Гц, 4H) и 9,04 (c, 1H) м.д. | |||
IIA-3 | 441,21 | 3,13 | (ДМСО) 1,95 (2H, м), 3,25-3,96 (8H, м, частично скрытый пиком воды), 7,08 (2H, ушир.с), 7,54-7,61 (5H, м), 7,78 (1H, с), 8,03-8,05 (2H, м), 8,19 (2H, м), 8,72 (2H, ушир.с), 8,89 (1H, с) | |||
IIIA-1 | 331,2 | 1,5 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 15,03 (ушир.с, 1H), 9,60 (c, 1H), 9,02 (c, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=1,3, 5,2 Гц, 1H), 8,06 (c, 2H), 7,82 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 1H), 7,74 (c, 2H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H) и 7,03-6,98 (м, 1H) м.д. | |||
IIIA-2 | 330 | 2,46 | - | |||
IIIA-3 | 322 | 2,25 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-d6) d 14,96 (c, 1H), 9,55 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,84 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 7,95 (c, 2H), 7,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H) и 7,22 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H) м.д. | |||
IIIA-4 | 345 | 1,79 | - | |||
IIIA-5 | 345 | 1,75 | - | |||
IIIA-6 | 331,2 | 1,5 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 15,03 (ушир.с, 1H), 9,60 (c, 1H), 9,02 (c, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=1,3, 5,2 Гц, 1H), 8,06 (c, 2H), 7,82 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 1H), 7,74 (c, 2H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H) и 7,03-6,98 (м, 1H) м.д. |
Пример 73A: 3-амино-N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение V-1)
СХЕМА
Соединение V-1 получают, используя Способ V-A, Стадии 1-2.
СПОСОБ V-A:
Стадия 1: 3-Амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (6,01 г, 25,9 ммоль, 1,0 экв.), 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновую кислоту (5,00 г, 25,9 ммоль, 1,0 экв.), Na2CO3 (5,49 г, 51,8 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (2,99 г, 2,59 ммоль, 0,1 экв.) в ацетонитриле (30 мл) и воде (30 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, осадок удаляют фильтрацией. Водный фильтрат подкисляют до pH 4 добавлением 1M HCl и затем экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая указанный в подзаголовке продукт в виде желтого твердого вещества (2,42 г, выход 65%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) δ 2,95 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, уш, с), 7,49-7,51 (2H, м), 7,58 (2H, ушир.с), 8,15 92H, д), 8,95 (1H, с), 13,25 (1H, уш, с) м.д.; МС (ES+) 287,13.
Стадия 2: 3-амино-N-(4-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
Амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (112,5 мг, 0,3930 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (1,1 мл) обрабатывают 1H-бензимидазол-2-амином (62,8 мг, 0,4716 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламином (39,8 мг, 54,8 мкл, 0,3930 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением TBTU (176,7 мг, 0,5502 ммоль, 1,4 экв.). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды на протяжении ночи, затем добавляют по каплям к перемешиваемой воде (15 мл). Содержимое перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и полученный осадок выделяют фильтрацией и промывают водой. Остаток перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (63,1 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) δ 2,97 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, ушир.с), 7,15-7,18 (2H, м), 7,51-7,55 (4H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,34 (2H, д), 9,04 (1H, с), 11,50 (1H, ушир.с), 12,35 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 402,08.
Соединения с V-1 по V-30 могут быть получены, используя способ, аналогичный способу, используемому для получения соединения V-1.
Соединение № | ЖХ-МС, ES+ | ЖХ-МС, R(t) (мин) | Н-ЯМР |
V-1 | 402,08 | 2,35 | ДМСО-d6 2,97, 3,02 (2×3H, 2×с), 7,15-7,18 (2H,м), 7,51-7,55 (4H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,34 (2H, д), 9,04 (1H, с), 11,50 (1H, ушир.горб), 12,35 (1H, ушир.горб) |
V-2 | 482,2 | 2,72 | 1,61+1,76 (2H, 2×м), 2,74-2,82 (3H, м), 2,90 (1H, м), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 7,15 (2H, дт), 7,52 (2H, дт), 7,86 (1H, д.кв.), 8,00-8,18 (2H, ушир.горб), 8,06 (1H, м), 8,29 (1H, дд), 9,00 (1H, с) |
V-3 | 357,13 | 3 | ДМСО-d6 7,26 (2H, м), 7,60 (2H, м), 8,29 (1H, д), 8,0-8,5 (2H, ушир.горб), 8,96 (1H, д), 9,15 (2H, д), |
V-4 | 457,3 | 2,42 | MeOD 2,1-2,3 (2H, м), 3,3-3,4 (2H, м), 3,5-3,55 (1,5H, м), 3,6-3,65 (1,5H, м), 3,85-3,9 (1H, м), 4,1-4,15 (1,5H, м), 7,65 (2H, д), 7,6 (2H, д), 7,75-7,8 (2H, м), 8,25 (2H, д), 8,65 (1H, с), 8,8 (1H, с), 9,4 (1H, с), 10,7 (1H, с) |
V-5 | 458,2 | 2,77 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,5-3,6 (2H, м), 3,7-3,8 (2H, м), 3,8-3,85 (2H, м), 7,35-7,4 (H, м), 7,6 (2H, д), 7,7 (2H, т), 7,8 (2H, с), 8,4 (2H, д), 8,7-8,8 (2H, м), 9,03 (1H, с), 11,8 (1H, с) |
V-6 | 456,2 | 2,45 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,5-3,6 (2H, м), 3,7-3,8 (2H, м), 3,8-3,85 (2H, м), 6,6-6,7 (2H, м), 6,75 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, т), 7,2 (1H, д), 7,45 (2H, д), 7,9 (1,5H, с), 8,02 (2H, д), 8,7 (2H, ушир.с), 8,7 (1H, с), 11,0 (1H, с) |
V-7 | 471,2 | 2,67 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,2-3,3 (3H, м), 3,3-3,4 (1H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,6-3,75 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,8-3,9 (1H, м), 7,3-7,4 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,7 (1H, д), 7,9 (1H, очень шир.с), 8,33-8,4 (2H, м), 8,7-8,8 (2H, м), 9,05 (1H, с), |
V-8 | 457 | 2,77 | ДМСО 1,6-1,7 (1H, м), 1,8-1,85 (1H, м), 2,65-2,8 (3H, м), 2,85-2,9 (1Н, т), 3,4-3,5 (2H, м), 3,55-3,6 (2H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м), 8,3-8,4 (2H, м), 9,0 (1H, с), 10,9 (1H, с), l3,0 (1H, с). |
V-9 | 474,1 | 2,63 | ДМСО 2,8-2,9 (3H,м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,65-3,7 (2H, м), 7,35 (1H, т), 7,5-7,6 (4H, м), 7,7-7,8 (3H, м), 8,1 (1H, д), 8,35-8,4 (2H, м), 8,05 (1H, с) |
V-10 | 457,23 | 2,85 | ДМСО-d6 1,60 (1H, м), 1,76 (1H, м), 2,67-2,90 (4H, м), 3,35-3,44 (2H, м), 3,55-3,70 (2H, м), 7,14-7,16 (2H, м), 7,48-7,54 (4H, м), 7,82 (2H, ушир.с.), 8,30-8,37 (2H, м), 9,03 (1H, с) |
V-11 | 409 | 2,43 | - |
V-12 | 409 | 3,11 | - |
V-13 | 409 | 3,05 | - |
V-14 | 333 | 2,06 | - |
V-15 | 331 | 2,41 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 11,00 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 9,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,2, 8,0 Гц, 3H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,7 Гц, 1H) и 6,50 (дд, J=2,0, 2,9 Гц, 1H) м.д. |
V-16 | 331 | 8,42 | - |
V-17 | 331 | 7,99 | - |
V-18 | 409 | 3,05 | - |
V-19 | 409 | 3,11 | - |
V-20 | 409 | 2,43 | - |
V-21 | 402,08 | 2,35 | ДМСО d6 2,97, 3,02 (2×3H,,2×с), 7,15-7,18 (2H,м), 7,51-7,55 (4H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,34 (2H, д), 9,04 (1H, с), 11,50 (1H, ушир.горб), 12,35 (1H, ушир.горб) |
V-22 | 474,1 | 2,63 | ДМСО 2,8-2,9 (3H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,65-3,7 (2H, м), 7,35 (1H, т), 7,5-7,6 (4H, м), 7,7-7,8 (3H, м), 8,1 (1H, д), 8,35-8,4 (2H, м), 8,05 (1H, с) |
V-23 | 457 | 2,77 | ДМСО 1,6-1,7 (1H, м), 1,8-1,85 (1H, м), 2,65-2,8 (3H, м), 2,85-2,9 (1H, м), 3,4-3,5 (2H, м), 3,55-3,6 (2H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (3H, м), 7,7-7,8 (2H, м), 8,3-8,4 (2H,м), 9,0 (1H, с), 10,9 (1H, с),1 3,0 (1H, с), |
V-24 | 457,23 | 2,85 | ДМСО-d6 1,60 (1H, м), 1,76 (1H, м), 2,67-2,90 (4H, м), 3,35-3,44 (2H, м), 3,55-3,70 (2H, м), 7,14-7,16 (2H, м), 7,48-7,54 (4H, м), 7,82 (2H, ушир.с), 8,30-8,37 (2H, м), 9,03 (1H, с) |
V-25 | 471,2 | 2,67 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,2-3,3 (3H, м), 3,3-3,4 (1H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,6-3,75 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,8-3,9 (1H, м), 7,3-7,4 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,7 (1H,д), 7,9 (1H, очень шир.с), 8,33-8,4 (2H, м), 8,7-8,8 (2H, м), 9,05 (1H, с) |
V-26 | 456,2 | 2,45 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,5-3,6 (2H, м), 3,7-3,8 (2H, м), 3,8-3,85 (2H, м), 6,6-6,7 (2H, м), 6,75 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, т), 7,2 (1H, д), 7,45 (2H, д), 7,9 (1,5H, с), 8,02 (2H, д), 8,7 (2H, ушир.с), 8,7 (1H, с), 11,0 (1H, с) |
V-27 | 458,2 | 2,77 | ДМСО 1,8-2,0 (2H, м), 3,5-3,6 (2H, м), 3,7-3,8 (2H, м), 3,8-3,85 (2H, м), 7,35-7,4 (H, м), 7,6 (2H, д), 7,7 (2H, т), 7,8 (2H, с), 8,4 (2H, д), 8,7-8,8 (2H, м), 9,03 (1H, с), 11,8 (1H, с) |
V-28 | 457,3 | 2,42 | MeOD 2,1-2,3 (2H, м), 3,3-3,4 (2H, м), 3,5-3,55 (1,5H, м), 3,6-3,65 (1,5H, м), 3,85-3,9 (1H, м), 4,1-4,15 (1,5H, м), 7,65 (2H, д), 7,6 (2H, д), 7,75-7,8 (2H, м), 8,25 (2H, д), 8,65 (1H, с), 8,8 (1H, с), 9,4 (1H, с), 10,7 (1H, с) |
V-29 | 482,2 | 2,72 | 1,61+1,76 (2H, 2×м), 2,74-2,82 (3H, м), 2,90 (1H, м), 3,40 (2H, м), 3,53 (2H, м), 7,15 (2H, дт), 7,52 (2H, дт), 7,86 (1H, д.кв), 8,00-8,18 (2H, ушир.горб), 8,06 (1H, м), 8,29 (1H, дд), 9,00 (1H, с) |
V-30 | 357,13 | 3,00 | ДМСО-d6 7,26 (2H, м), 7,60 (2H, м), 8,29 (1H, д), 8,0-8,5 (2H, ушир.горб), 8,96 (1H, д), 9,15 (2H, д), |
Соединения, приведенные в Таблице В, синтезируют, используя способы, описанные в настоящем описании, а также способы, известные в данной области. В частности, соединения получают, используя один или несколько из следующих способов: бензотиазолильные соединения можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-H1 и I-H2; бензоксазолильные соединения могут быть получены согласно способам, описанным на Схемах I-G1. Бензимидазолильные соединения можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-11 и I-12. Гетероароматические амиды могут быть получены согласно способам, описанным на Схемах I-A1 и I-A2.
Таблица В | |||
Соединение № | ЖХ-МС, ES+ | ЖХ-МС, R(t) (мин) | Н-ЯМР |
III-7 | 532,34 | 3,71 | Партия 1: ДМСО-d6 1,28+1,44 (9H, 2×с), 1,59+1,80 (2H, 2×с), 3,35-3,73 (8H, м), 7,12 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,49 (3H, м), 8,36 (2H, м), 8,91 (1H, с), 13,36 (1H, с) |
III-8 | 432,22 | 2,53 | Партия 1: ДМСО-d6 1,60+1,76 (2H, 2×с), 2,75-2,88 (4H, м), 3,38 (2H, д), 3,64 (2H, д), 7,11 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,52 (3H, м), 8,36 (2H, м), 8,89 (1H, с) |
III-9 | 460,28 | 2,55 | - |
III-10 | 446,28 | 2,53 | - |
III-11 | 418,19 | 2,51 | - |
III-12 | 414,00 | 2,44 | Партия 1: H ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 8,88 (с, 1Н), 8,79 (с, 2H), 8,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,72 (с, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (кв, J=3,0 Гц, 2H), 3,86 (ушир.с, 1H), 3,73 (ушир.с, 1H), 3,65 (ушир.с, 1H), 3,50 (ушир.с, 1H), 3,34 (ушир.с, 1H), 3,26 (ушир.с, 3H), 2,06 (ушир.с, 1H) и 1,96 (ушир.с, 1H) м.д. |
III-13 | 432,00 | 2,51 | - |
III-14 | 428,00 | 2,56 | - |
III-15 | 444,00 | 2,43 | - |
III-16 | 442,00 | 2,45 | Партия 1: 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,65 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,72 (с, 2H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (кв, J=2,9 Гц, 2H), 4,66 (ушир.с, 1H), 3,80-2,97 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 2,00 (ушир.с, 3H) и 1,64 (д, J=9,7 Гц, 3H) м.д. |
III-17 | 460,00 | 2,53 | - |
III-18 | 456,00 | 2,58 | - |
III-19 | 474,00 | 2,65 | - |
III-20 | 472,00 | 2,45 | Партия 1: H ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 9,63 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,94 (дд, J=2,1, 8,8 Гц, 1H), 4,65 (ушир.с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,47 (ушир.с, 3H), 2,78 (д, J=4,9 Гц, 6H), 2,00 (ушир.с, 2H) и 1,63 (д, J=9,1 Гц, 2H) м.д. |
III-21 | 510,00 | 2,79 | - |
III-22 | 400,00 | 2,43 | - |
III-23 | 418,00 | 2,50 | - |
III-24 | 414,00 | 2,55 | - |
III-25 | 432,00 | 2,64 | - |
III-26 | 430,00 | 2,42 | - |
III-27 | 468,00 | 2,76 | - |
III-28 | 428,00 | 2,44 | - |
III-29 | 446,00 | 2,51 | - |
III-30 | 442,00 | 2,56 | Партия 1: 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 13,05 (с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,71-3,61 (м, 3H), 2,90-2,76 (м, 6H), 2,68-2,65 (м, 3H), 2,33 (с, 1H), 2,13 (д, J=6,8 Гц, 1H) и 1,21 (т, J=7,0 Гц, 1H) м.д. |
III-31 | 460,00 | 2,63 | - |
III-32 | 458,00 | 2,43 | - |
III-33 | 433,00 | 3,26 | Партия 1: H ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 13,35 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,53-7,49 (м, 3H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 3,77-3,64 (м, 7H), 3,49 (д, J=5,4 Гц, 1H), 1,91 (с, 1H) и 1,76 (с, 1H) м.д. |
III -34 | 446,00 | 3,40 | - |
III -35 | 482,00 | 2,79 | - |
VI-1 | 431,12 | 3,47 | (ДМСО) 1,91-1,96 (2H, м), 3,25-3,49 (6H, м - частично скрытый пиком воды), 3,64-3,85 (3Н, м), 7,51 (1H, м), 7,55 (3Н, м), 8,16-8,19 (4Н, м), 8,73 (1H, м), 8,97 (1H, с) |
VI-2 | 415,16 | 3,20 | (ДМСО) 2,00-2,12 (2H, м), 3,29-3,89 (8H, м) сигнал, частично скрытый пиком воды, 7,51-7,59 (2H, м), 7,63-7,65 (2H, м), 7,96-7,99 (2H, м), 8,15 (2H, ушир. с), 8,22-8,24 (2H, м), 8,77 (1H, с), 9,02 (1H, с) |
VI-3 | 531,19 | 4,09 | (ДМСО) 1,25-1,44 (12H, м), 1,62 (1H, м), 1,79 (1H, м), 3,41-3,63 (8H, м), 3,72 (1H, м), 7,45-7,58 (3H, м), 7,61 (1H, м), 7,73 (1H, м), 8,16 (4H, м), 8,97 (1H, с) |
VII-1 | 400 | 3,55 | - |
VII-2 | 384 | 3,23 | - |
VII-3 | 387 | 2,98 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 10,56 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86 (с, 2H), 6,08 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,27 (с, 3H) и 2,16 (с, 3H) м.д. |
VII-4 | 398 | 2,88 | - |
VII-5 | 384 | 3,45 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 10,37 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,36 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 2H), 8,08-8,02 (м, 3H), 7,93 (с, 2H), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H) и 2,47 (с, 3H) м.д. |
VII-6 | 370 | 2,63 | - |
VII-7 | 377 | 2,90 | - |
VII-8 | 390 | 3,13 | - |
VII-9 | 400 | 2,22 | - |
VII-10 | 412,2 | 2,33 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,27 (с, ЗН), 2,98 (ушир.с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,63 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,04 (с, 1H) и 10,43 (с, 1H) м.д. |
VII-11 | 440,3 | 2,48 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,04 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,11 (с, 3H), 2,89 (ушир.с, 1H), 3,33 (септет, 1H), 3,48 (с, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,73 (ушир.с, 2H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,89 (с, 1H) и 10,28 (с, 1H) м.д. |
VII-12 | 440,2 | 1,08 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,30 (с, 3H), 3,46 (септ, 1H), 3,68 (с, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,94 (ушир.с, 2H), 8,53 (д, 2H), 9,04 (с, 1H) и 10,43 (с, 1H) м.д. |
VII-13 | 412,2 | 1,00 | 1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,29 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 8,01 (д, 2H), 8,51 (д, 2H), 9,04 (с, 1H) и 10,43 (с, 1H) м.д. |
Пример 75A: Анализ ингибирования клеточной ATR
Соединения могут быть скринированы на их способность ингибировать внутриклеточную ATR, используя анализ методом иммунофлуоресцентной микроскопии для обнаружения фосфорилирования гистона H2AX субстрата ATR в обработанных гидроксимочевиной клетках. Клетки HT29 помещают при 14000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты с черными лунками, предназначенные для исследования изображения (BD 353219) в McCoy's 5A среде (Sigma M8403), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (JRH Biosciences 12003), раствором пенициллин/стрептомицин, разведенным 1:100 (Sigma P7539), и 2 мМ L-глутамином (Sigma G7513), и предоставляют им возможность адгезировать на протяжении ночи при 37°C в 5% CO2. Затем к клеточной среде добавляют соединения с конечной концентрацией 25 мкМ при 3-кратных серийных разведениях, и клетки инкубируют при 37°C в 5% CO2. Через 15 мин, к конечной концентрации 2 мМ добавляют гидроксимочевину (Sigma H8627).
После 45-минутной обработки гидроксимочевиной, клетки промывают в PBS, фиксируют в течение 10 мин в 4% формальдегиде, разведенном в PBS (Polysciences Inc 18814), промывают в 0,2% Твин-20 в PBS (буфер для промывки), и подвергают обработке для повышения проницаемости в течение 10 мин в 0,5% Тритоне X-100 в PBS, все операции проводят при комнатной температуре. Затем клетки промывают один раз в буфере для промывки и блокируют в течение 30 мин при комнатной температуре в 10% козьей сыворотке (Sigma G9023), разведенной в буфере для промывки (буфер для блокирования). Для детектирования уровней фосфорилирования H2AX, клетки затем инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре в первичном антителе (мышиное моноклональное актитело против фосфорилированного Ser139 гистона H2AX; Upstate 05-636), разведенного в буфере для блокирования 1:250. Затем клетки промывают пять раз прежде, чем их инкубировать в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте в смеси вторичного антитела (Alexa Fluor 488-конъюгированное козье против мышиного антитело; Invitrogen A11029) и Hoechst красителя (Invitrogen H3570); разведенных 1:500 и 1:5000, соответственно, в буфере для промывки. Затем клетки промывают пять раз в буфере для промывки и, в конечном счете, в каждую лунку добавляют 100 мкл PBS до визуализации.
Клетки визуализируют на интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 и красителя Hoechst, используя устройство формирования изображения BD Pathway 855 Bioimager и программное обеспечение Attovision (BD Biosciences, Version 1.6/855) с целью количественного определения фосфорилированного Ser139 H2AX и окрашивания ДНК, соответственно. Затем для каждой лунки вычисляют процентное содержание фосфорилированных H2AX-положительных ядер в монтаже из 9 изображений при 20× увеличении, используя программное обеспечение BD Image Data Explorer (BD Biosciences Version 2.2.15). Фосфорилированные H2AX-положительные ядра определяют как представляющие интерес Hoechst-положительные области, содержащие интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 в 1,75 раз превышающую среднюю интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 в клетках, не обработанных гидроксимочевиной. В конечном счете, строят график зависимости процентного содержания H2AX-положительных ядер от концентрации каждого соединения и определяют IC50 для ингибирования внутриклеточной ATR, используя программное обеспечение Prism (GraphPad Prism version 3.0cx, Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть также тестированы с помощью других методов, известных в данной области (см., Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); и Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-reIated kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Пример 76A: Анализ ингибирования ATR
Соединения скринируют на их способность ингибировать ATR киназу, используя анализ с включением радиоактивного фосфата. Испытания осуществляют в смеси 50 мМ Tris/HCl (pH 7,5), 10 мМ MgCl2 и 1 мМ DTT. Конечные концентрации субстрата составляют 10 мкМ [γ-33P]АТФ (3 мКи 33P АТФ/ммоль АТФ, Perkin Elmer) и 800 мкМ пептида-мишени (ASELPASQPQPFSAKKK).
Испытания проводят в присутствии 5 нМ непроцессированной ATR. Получают исходный буферный раствор для анализа, содержащий все из перечисленных выше реагентов, за исключением АТФ и представляющего интерес испытуемого соединения. 13,5 мкл исходного раствора помещают в 96-луночный планшет с последующим добавлением 2 мкл ДМСО стока (исходный раствор для разведения), содержащего серийные разведения испытуемого соединения (типично, исходя из конечной концентрации 15 мкМ при 3-кратных серийных разведениях) в двух экземплярах (конечная концентрация ДМСО 7%). Планшет предварительно инкубируют в течение 10 минут при 25°C, и реакцию инициируют добавлением 15 мкл [γ-33P]АТФ (конечная концентрация 10 мкМ).
Реакцию оставливают через 24 часа, добавляя 30 мкл 0,1М фосфорной кислоты, содержащей 2 мМ АТФ. 96-луночный планшет с многосетчатым фильтром из фосфоцеллюлозы (Millipore, Cat no. MAPFTN0B50) предварительно обрабатывают 100 мкл 0,2M фосфорной кислоты до добавления 45 мкл смеси, останавливающей анализ. Планшет промывают 5×200 мкл 0,2M фосфорной кислоты. После сушки, 100 мкл жидкого сцинтилляционного коктейля Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) добавляют в каждую лунку перед проведением подсчета импульсов (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
После удаления средних фоновых значений для всех базовых точек, вычисляют данные Ki(app), исходя из анализа методом нелинейной регрессии данных начальной скорости, используя пакет программного обеспечения Prism (GraphPad Prism version 3.0cx, Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Ниже представлена таблица, демонстрирующая значения Ki ингибирования ATR для соединений, раскрытых в данном описании. Соединения со значением Ki≤10 nM отмечены символом "+++". Соединения со значением Ki>10 нМ, но ≤100 нМ отмечены символом "++". Соединения со значением Ki>100 нМ, но ≤5 мкМ отмечены символом "+".
Пример 77A: Анализ повышения чувствительности к воздействию цисплатина
Соединения скринируют на их способность повышать чувствительность подверженных колоректальному раку клеток HCT116, к действию Цисплатина, используя (MTS) анализ на 96-часовую жизнеспособность клеток. Клетки HCT116, которые имеют дефект в ATM передаче сигнала к цисплатину (см., Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); см. также, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)), помещают при 470 клеток/лунку в 96-луночных планшетах с лунками из полистирола (Costar 3596) в 150 мкл McCoy's 5A среде (Sigma M8403), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (JRH Biosciences 12003), раствором Пенициллин/Стрептомицина, разбавленным 1:100 (Sigma P7539), и 2 мМ L-глутамина (Sigma G7513), и клеткам предоставляют возможность адгезировать на протяжении ночи при 37°C в 5% CO2. Затем соединения и Цисплатин, и то и другое, добавляют одновременно к клеточной среде при 2-кратных серийных разведениях, начиная с верхней до конечной концентрации 10 мкМ, получая полную матрицу концентраций в конечном клеточном объеме 200 мкл, и затем клетки инкубируют при 37°C в 5% CO2. Через 96h, в каждую лунку добавляют 40 мкл MTS реагента (Promega G358a) и клетки инкубируют в течение 1 ч при 37°C в 5% CO2. Наконец, измеряют поглощение при 490 нм, используя планшет-ридер SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices), и приводят концентрацию соединения, необходимую для снижения IC50 Цисплатина, получаемую при использовании его в одиночку, на, по крайней мере, в 3 раза (до 1 знака после запятой).
Соединения с IC50 или значением Ki≤100 нМ отмечены символом "+++". Соединения с IC50 или значением Ki>100 нМ, но ≤1 мкМ отмечены символом "++". Соединения с IC50 или значением Ki>1 мкМ, но ≤ 20 мкМ отмечены симводом "+".
Таблица С | ||||
Соединение № | Анализ ингибирования ATR Ki (мкМ) | Ингибирование клеточной ATR IC50 (мкМ) | HCT116 (MTS) IC50 (мкМ) | Синергия с цисплатином (мкМ) |
1-82 | +++ | + | + | ++ |
IA-159 | +++ | +++ | ++ | +++ |
II A-11 | +++ | +++ | ++ | +++ |
III-8 | +++ | ++ |
Несмотря на описанный авторами целый ряд вариантов осуществления изобретения, очевидно, что приведенные авторами основные примеры могут быть подвергнуты изменению с целью получения других вариантов, которые используют соединения, методы и способы данного изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что объем данного изобретения должен определяться нижеследующей формулой изобретения, а не конкретными вариантами, которые были представлены в настоящем описании только в качестве иллюстративного примера.
Claims (115)
1. Соединение формулы IA:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Y представляет собой С1-С10алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR0 или С(O);
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из
, , или ;
J3 представляет собой Н;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой Н; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С8алифатическую группу или -(X)r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной С1-С8алифатической группы могут быть необязательно заменены на О, Р(O) или С(О); где указанная С1-С8алифатическая группа необязательно замещена атомом галогена;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m равен независимо 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена необязательно заменены на -NR′-, -О-, -S-, C(=NR′) или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным одним JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или C1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Y представляет собой С1-С10алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR0 или С(O);
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из
, , или ;
J3 представляет собой Н;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой Н; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С8алифатическую группу или -(X)r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной С1-С8алифатической группы могут быть необязательно заменены на О, Р(O) или С(О); где указанная С1-С8алифатическая группа необязательно замещена атомом галогена;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m равен независимо 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена необязательно заменены на -NR′-, -О-, -S-, C(=NR′) или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным одним JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или C1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
2. Соединение по п. 1, где
Y представляет собой С1-С6алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на С(О) или -NR0-;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(O); где X1 необязательно и независимо замещен 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена и ОН.
Y представляет собой С1-С6алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на С(О) или -NR0-;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(O); где X1 необязательно и независимо замещен 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена и ОН.
5. Соединение по п. 3 или 4, где
Y представляет собой NH;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный атом азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую или С1-6 алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев заменены на С(О), О или NR′; и
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.
Y представляет собой NH;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный атом азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую или С1-6 алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев заменены на С(О), О или NR′; и
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.
6. Соединение по п. 5, где L представляет собой -С(O)-, m равно 0, и R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1 атом азота.
7. Соединение по п. 6, где указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил.
8. Соединение по п. 5, где m равно 0, q равно 0 и -L-NR1R2 представляет собой С(О)пирролидинил, С(О)пиперидинил, С(О)пиперазинил, С(О)азепанил, С(О)1,4-диазепанил, C(O)NH-пиперидинил, С(О)NHCH2CH2-пирролидинил, С(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(СН3)CH2CH2N(СН3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкил)2.
9. Соединение по п. 8, где J2 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(О), S, S(O) или S(O)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами фтора или CN.
10. Соединение по п. 1, имеющее формулу IIA:
где
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
или ;
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R0 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, O(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на С(О), О или NR′;
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый R′ и R″ независимо представляет собой Н или С1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
где
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
или ;
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R0 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, O(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на С(О), О или NR′;
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый R′ и R″ независимо представляет собой Н или С1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
11. Соединение по п. 10, где Q представляет собой фенил или пиридил.
14. Соединение по п. 1, имеющее формулу IA′:
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
G представляет собой О или S;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или серы;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил, -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или C1-6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4,
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена указанной C1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 необязательно замещен одной группой JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(О), S, S(О) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1; и
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
G представляет собой О или S;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или серы;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил, -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или C1-6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4,
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена указанной C1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 необязательно замещен одной группой JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(О), S, S(О) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1; и
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
15. Соединение по п. 14, где J5 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR′, С(О) или S.
16. Соединение по п. 14, где p равно 0.
17. Соединение по п. 16, где Q представляет собой фенил, индолил, пиридил, нафтил или бензотиенил, или хинолинил.
18. Соединение по п. 17, где Q представляет собой фенил или пиридил.
19. Соединение по п. 18, где J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(СН3)2, -NHCH2CH2N(СН3)2 или пиперазинил.
20. Соединение по п. 18, где Q замещен в орто-положении, пара-положении или как в орто-, так и пара-положении.
21. Соединение по п. 18, где Q замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой метиленовая группа, связанная с Кольцом Q, заменена на -SO2-.
22. Соединение по п. 21, где указанный (3-6)-членный гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
23. Соединение по п. 18, где Q замещен в пара-положении -SO2(C1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, С(О)N(С1-4алкилом)2, С(О)(1,4-диазепанилом), СО(азепанилом), С(О)(пиперазинилом) или С(О)(пиперидинилом).
24. Соединение по п. 18, где Q представляет собой фенил.
25. Соединение по п. 24, где Q является необязательно замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, NHC(O)CH3, О(С1-4алкил), СН2ОН, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHC(O)CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, SCH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C≡CH2, оксазолил или фенил.
26. Соединение по п. 25, где Q замещен в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой СН2ОН, CHF2, S(O)CH3 или S(О)СН2СН3.
27. Соединение по п. 18 или 24, где Q является необязательно замещенным в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, -С≡С-(С1-4алкил), СН=СН2, CH=CHF, О(С1-4алкил), NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)ОН, -(С1-4алкил)О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)CN, СО(С1-4алкил), CON(С1-4алкил)2, С(O)O(С1-4алкил), S(С1-4алкил), -S-(С1-4алкил)NH2, S(О)(С1-4алкил)NH2, S(О)2(С1-4алкил)ОН, NHS(О)2(С1-4алкил), галоген или CN.
28. Соединение по п. 18 или 24, где J2 представляет собой СН2СН2ОН, SCH(CH3)2, -С≡ССН3, галоген, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 или -CH=CH.
29. Соединение по п. 18 или 24, где Q необязательно замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой -SO2(С1-4алкил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -С(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1--4алкил)2 или -NHC(О)(С1-4алкил).
30. Соединение по п. 18 или 24, где Q необязательно замещен в мета-положении посредством J2, где J2 представляет собой C1-4алкил, С1-4алкокси, галоген, галогенС1-4алкил, галогенС1-4алкоксил, CN, SO2(С1-4алкил), NHSO2(С1-4алкил), С(О)(С1-4алкил), C(O)NH2, NHC(O)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-ОН, -(С1-4алкил)-О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-NH2, - (С1-4алкил)-N(С1-4алкил)2 или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
31. Соединение по п. 17, где Q представляет собой нафтил или бензотиенил.
32. Соединение по п. 18, где Q представляет собой пиридил.
33. Соединение по п. 18 или 32, где Q является замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой CN.
34. Соединение по п. 18 или 32, где Q замещен одним или двумя J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О или NR″.
35. Соединение по п. 34, где J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(СН3)2, -NHCH2CH2N(СН3)2 или пиперазинил.
36. Соединение по п. 14, где p равно 1.
37. Соединение по п. 36, где Q представляет собой фенил, пиридил или нафтил.
38. Соединение по п. 37, где Q представляет собой фенил.
39. Соединение по п. 37, где указанный пиридил представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил.
41. Соединение по пп. 14 и 40, где J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на С(О), О или NR′.
42. Соединение по п. 36, где L представляет собой -С(О)- или -SO2-
43. Соединение по п. 36, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота или кислорода.
44. Соединение по п. 43, где указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 1,4-диазепанила или 1,4-оксазепанила.
45. Соединение по п. 44, где указанный гетероцикл необязательно замещен С1-6алифатической группой, галогенС1-6алифатической группой -С(О)О(C1-6алифатической группой), С(O)Н, C(O)(C1-6алифатической группой), P(О)(ОС1-4алкилом)2, NH(С1-6алифатической группой) или N(С1-6алифатической группой)2.
46. Соединение по п. 40, где R1 представляет собой С1-С6алкил.
47. Соединение по п. 40 или 46, где R2 представляет собой С1-С6алкил.
48. Соединение по п. 40 или 46, где R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z.
49. Соединение по п. 10 или 14, где m равно 0 и R5 представляет собой тиенил, тиазолил, фуранил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинонил, пиридил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диазепанил, азабицикло[2.2.1]гептанил или фенил.
50. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой фенил, пиперидинил или тиенил.
51. Соединение по п. 50, где Q необязательно замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, С(О)N(С1-4алкилом)2, С(О)(1,4-диазепанилом), С(О)(пиперазинилом) или С(О)(пиперидинилом).
52. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой фенил.
53. Соединение по п. 49, где R5 необязательно замещен 1-2 группами J5, где J5 выбран из галогена, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4; p равно 0-1; X1 представляет собой С1-10алифатическую группу, где 1-3 метиленовых звена указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -О-, -S-, C(=NH)- или С(О);
R представляет собой Н; и Q4 представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, выбранный из О или N, где X1 необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена.
R представляет собой Н; и Q4 представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, выбранный из О или N, где X1 необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена.
54. Соединение по п. 52 или 53, где J5 представляет собой С1-10алифатическую цепь, где 1-2 метиленовых звена X1 заменены на -О- или -NR′-.
55. Соединение по п. 50 или 51, где R5 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный NH2 или -(С1-4алкил)NH2.
56. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой тиенил, необязательно замещенный CN, C1-6алкилом, -(С1-4алкил)NH2, -(C1-4алкил)NH(С1-6алкилом), -(С1-4алкил)N(C1-6алкилом)2, О(С1-6алкилом), пирролидинилом, где указанный алкил является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена.
57. Соединение по п. 50, где Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный циклоалкил.
58. Соединение по п. 50, где Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, азетидинила или тиенила.
59. Соединение по п. 50, где J5 представляет собой галоген, C1-6алкил, NO2, CN, С1-6алкил, -СН=СН2, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН(СН3)2, NH2, CH2NH2, СН2ОН, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, СН2СН2ОН, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(О)О(CH3)3, CH2NHC(СН3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(СН3)2ОН, CH2NHCH2CH(ОН)-циклопропил, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(СН2СН3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-циклопропил, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, азетидинил, пирролидинил, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), тиенил, CH2NH-циклопропил, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, CH2NHC(O)O(CH3)3 или CH2OC(O)CH3.
60. Соединение по п. 10, 14 или 40, где m равно 1.
61. Соединение по п. 60, где R5 представляет собой Н.
62. Соединение по п. 60, где Y представляет собой -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2, С(О), -NHCH(СН3) - или -N(CH3)CH2-; и R5 представляет собой фенил.
63. Соединение по п. 62, где R5 необязательно замещен галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до 1 метиленового звена необязательно заменено на О, NR′ или S.
64. Соединение формулы IA-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой NH;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
, , или ;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом каждый R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый J5 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, ОН, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой NH;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
, , или ;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом каждый R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый J5 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, ОН, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
66. Соединение по п. 64 или 65, где m равно 0.
67. Соединение по п. 64 или 65, где q равно 0.
68. Соединение по п. 65, где L представляет собой -С(О)-.
69. Соединение по п. 68, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота.
70. Соединение по п. 62, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила.
72. Соединение по п. 70, где JZ1 представляет собой (X)r-Z.
73. Соединение по п. 70, где JZ1 представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
74. Соединение по п. 63, где R1 представляет собой Н или С1-6алкил; и R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z.
75. Соединение по п. 74, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил.
76. Соединение по п. 62 или 63, где m равно 0, q равно 0 и -L-NR1R2 представляет собой С(О)пирролидинил, С(О)пиперидинил, С(О)пиперазинил, С(О)азепанил, С(О)1,4-диазепанил, C(O)NH-пиперидинил, С(О)NHCH2CH2-пирролидинил, С(O)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(СН3)CH2CH2N(СН3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил является необязательно замещенным С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2.
77. Соединение по п. 1, имеющее формулу IA-iii:
где
Кольцо А представляет собой или ,
J5o представляет собой Н, F, Cl, C1-4алифатическую группу, O(C1-3алифатическую группу) или ОН;
J5p представляет собой ;
J5p1 представляет собой Н, С1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p1 является необязательно замещенным 1-2 группами, выбранными из ОН или галогена;
J5p2 представляет собой Н, метил, этил, CH2F, CF3 или СН2ОН;
J2o представляет собой Н, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой Н, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(С1-6алкил), -SO2(С3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2 или SO2(С1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН или О(С1-4алкила).
где
Кольцо А представляет собой или ,
J5o представляет собой Н, F, Cl, C1-4алифатическую группу, O(C1-3алифатическую группу) или ОН;
J5p представляет собой ;
J5p1 представляет собой Н, С1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p1 является необязательно замещенным 1-2 группами, выбранными из ОН или галогена;
J5p2 представляет собой Н, метил, этил, CH2F, CF3 или СН2ОН;
J2o представляет собой Н, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой Н, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(С1-6алкил), -SO2(С3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2 или SO2(С1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН или О(С1-4алкила).
83. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей киназу ATR активностью, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
84. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для лечения рака у пациента.
85. Соединение по п. 1 для применения по п. 84, дополнительно включающее введение пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из ДНК-повреждающего средства, где указанное дополнительное терапевтическое средство является подходящим для заболевания, подлежащего лечению; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанным соединением в единичной стандартной лекарственной форме или отдельно от указанного соединения как часть составной лекарственной формы.
86. Соединение по п. 85, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из химиотерапии или лучевой терапии.
87. Соединение по п. 85, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Торо I, ингибитора Торо II, антиметаболита, алкилирующего средства, алкилсульфонатов, антиметаболита или антибиотика.
88. Соединение по п. 86, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Торо I, ингибитора Торо II или антибиотика.
89. Соединение по п. 88, где указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина, Лобаплатина, Тетранитрата Триплатина, Пикоплатина, Сатраплатина, ПроЛиндака и Ароплатина; указанный ингибитор Торо I выбран из Камптотецина, Топотекана, Иринотекан/SN38, Рубитекана и Белотекана; указанный ингибитор Торо II выбран из Этопозида, Даунорубицина, Доксорубицина, Акларубицина, Эпирубицина, Идарубицина, Амрубицина, Пирарубицина, Валрубицина, Зорубицина и Тенипозида; указанный антиметаболит выбран из Аминоптерина, Метотрексата, Пеметрекседа, Ралтитрекседа, Пентостатина, Кладрибина, Клофарабина, Флударабина, Тиогуанина, Меркаптопурина, Фторурацила, Капецитабина, Тегафура, Кармофура, Флоксуридина, Цитарабина, Гемцитабина, Азацитидина и Гидроксимочевины; указанное алкилирующее средство выбрано из Мехлоретамина, Циклофосфамида, Ифосфамида, Трофосфамида, Хлорамбуцила, Мелфалана, Преднимустина, Бендамустина, Урамустина, Экстрамустина, Кармустина, Ломустина, Семустина, Фотемустина, Нимустина, Ранимустина, Стрептозоцина, Бусульфана, Манносульфана, Треосульфана, Карбоквона, ТиоТЕПА, Триазиквона, Триэтиленмеламина, Прокарбазина, Дакарбазина, Темозоломида, Алтретамина, Митобронитола, Актиномицина, Блеомицина, Митомицина и Пикамицина.
90. Соединение по п. 89, где указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина или Сатраплатина; указанный ингибитор Торо I выбран из Камптотецина, Топотекана, Иринотекан/SN38, Рубитекана; указанный ингибитор Торо II выбран из Этопозида; указанный антиметаболит выбран из Метотрексата, Пеметрекседа, Тиогуанина, Флударабина, Кладрибина, Цитарабина, Гемцитабина, 6-Меркаптопурина или 5-Фторурацила; указанное алкилирующее средство выбрано из азотистых ипритов, нитромочевин, триазенов, алкилсульфонатов, Прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из Гидроксимочевины, Антрациклинов, Антрацендионов или семейства Стрептомицетовых.
91. Соединение по п. 88, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из платинирующего средства или ионизирующего излучения.
92. Соединение по п. 84, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка; Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохрондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли, нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (рак эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (карцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
93. Соединение по п. 92, где указанный рак выбран из рака легкого, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака желудка и рака головного мозга.
94. Соединение по п. 1 используемое для стимулирования некроза раковых клеток.
95. Соединение по п. 1 используемое для предотвращения репарации клетки из-за повреждения ДНК.
96. Соединение по п. 1 используемое для ингибирования ATR в in vitro биологическом образце.
97. Соединение по п. 96, где указанный биологический образец представляет собой клетку.
98. Применение соединения по п. 1 для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам.
99. Применение по п. 94, где указанной клеткой является раковая клетка, имеющая дефекты в ATM сигнальном каскаде.
100. Применение по п. 94, где указанная клетка представляет собой раковую клетку, экспрессирующую ДНК-повреждающие онкогены.
101. Применение соединения по п. 1 в качестве радиосенсибилизирующего вещества или химиосенсибилизирующего средства.
102. Применение соединения по п. 1 в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения рака.
103. Применение соединения по п. 1 для лечения пациентов, имеющих рак с дефектом в ответе на ДНК-повреждение.
104. Применение по п. 103, где указанный дефект заключается в мутации или потере ATM, р53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53 ВР1, MDC1 или Н2АХ.
113. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей киназу ATR активностью, содержащая эффективное количество соединения по п. 108 и фармацевтически приемлемый носитель.
114. Соединение по п. 108 или его фармацевтически приемлемая соль предназначенная для лечения рака у пациента.
115. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 108.
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13942408P | 2008-12-19 | 2008-12-19 | |
US13942608P | 2008-12-19 | 2008-12-19 | |
US13942008P | 2008-12-19 | 2008-12-19 | |
US13942908P | 2008-12-19 | 2008-12-19 | |
US61/139,429 | 2008-12-19 | ||
US61/139,420 | 2008-12-19 | ||
US61/139,426 | 2008-12-19 | ||
US61/139,424 | 2008-12-19 | ||
US18179409P | 2009-05-28 | 2009-05-28 | |
US61/181,794 | 2009-05-28 | ||
US21910009P | 2009-06-22 | 2009-06-22 | |
US61/219,100 | 2009-06-22 | ||
PCT/US2009/068827 WO2010071837A1 (en) | 2008-12-19 | 2009-12-18 | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016141566A Division RU2016141566A (ru) | 2008-12-19 | 2009-12-18 | Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011129761A RU2011129761A (ru) | 2013-05-20 |
RU2604066C2 true RU2604066C2 (ru) | 2016-12-10 |
Family
ID=41683104
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016141566A RU2016141566A (ru) | 2008-12-19 | 2009-12-18 | Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
RU2011129761/04A RU2604066C2 (ru) | 2008-12-19 | 2009-12-18 | Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016141566A RU2016141566A (ru) | 2008-12-19 | 2009-12-18 | Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8841308B2 (ru) |
EP (3) | EP2376485B1 (ru) |
JP (5) | JP5753093B2 (ru) |
KR (3) | KR101745331B1 (ru) |
CN (4) | CN106496209B (ru) |
AR (1) | AR074822A1 (ru) |
AU (3) | AU2009327357C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0924084B1 (ru) |
CA (2) | CA2747252C (ru) |
CY (1) | CY1120002T1 (ru) |
DK (2) | DK2376485T3 (ru) |
ES (2) | ES2921576T3 (ru) |
HK (1) | HK1259148A1 (ru) |
HR (2) | HRP20220581T1 (ru) |
HU (1) | HUE036068T2 (ru) |
IL (3) | IL213613A (ru) |
LT (2) | LT3354650T (ru) |
MX (1) | MX2011006503A (ru) |
NO (1) | NO2376485T3 (ru) |
NZ (1) | NZ593969A (ru) |
PL (2) | PL2376485T3 (ru) |
PT (2) | PT3354650T (ru) |
RS (1) | RS56995B1 (ru) |
RU (2) | RU2016141566A (ru) |
SG (2) | SG10201607592PA (ru) |
SI (2) | SI2376485T1 (ru) |
TW (3) | TWI643854B (ru) |
WO (1) | WO2010071837A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201104498B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2689996C2 (ru) * | 2012-12-07 | 2019-05-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
RU2795882C2 (ru) * | 2017-09-11 | 2023-05-12 | Сайтеир Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы rad51 |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101712576B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-03-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 |
ES2921576T3 (es) | 2008-12-19 | 2022-08-29 | Vertex Pharma | Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR |
US8415381B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
JP2011057661A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-03-24 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性カルボキサミド類 |
JP2013529200A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-07-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
JP2013526538A (ja) * | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
WO2011143426A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2013526539A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピラジン |
WO2011143425A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP5856151B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-02-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノピリジン誘導体 |
WO2011163527A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012121939A2 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrazine compounds |
AR085908A1 (es) | 2011-03-16 | 2013-11-06 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE 3-BUTIN-2-OL Y DE CARBONITRILO CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA QUINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK) |
JP2014510151A (ja) * | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
RS58015B1 (sr) * | 2011-05-23 | 2019-02-28 | Merck Patent Gmbh | Piridin- i pirazin derivati |
WO2012178123A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2723747A1 (en) * | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013038386A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
CA2850566C (en) * | 2011-09-30 | 2022-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative |
AU2012315384B2 (en) * | 2011-09-30 | 2017-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with ATR inhibitors |
US8853217B2 (en) * | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
CA2850564A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776422A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776421A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776419B1 (en) * | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071093A1 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
PL2833973T3 (pl) * | 2012-04-05 | 2018-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone |
RS61664B1 (sr) | 2012-04-24 | 2021-04-29 | Vertex Pharma | Inhibitori dna-pk |
US8999632B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2941425B1 (en) * | 2013-01-02 | 2017-07-12 | H. Lundbeck A/S | Aminopyridine derived compounds as lrrk2 inhibitors |
RU2644769C2 (ru) | 2013-01-23 | 2018-02-14 | Астразенека Аб | Химические соединения |
RS58374B1 (sr) | 2013-03-12 | 2019-03-29 | Vertex Pharma | Inhibitori dnk-pk |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP3057953B1 (en) | 2013-10-17 | 2018-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
CN103804312B (zh) * | 2014-02-17 | 2016-04-20 | 四川百利药业有限责任公司 | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 |
JP6404944B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-10-17 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体 |
MX2016013981A (es) | 2014-04-24 | 2016-11-15 | Novartis Ag | Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
CA2945212A1 (en) * | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
CN107074863B (zh) | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
MX2016016115A (es) | 2014-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharma | Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr). |
TWI700283B (zh) | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
WO2016061097A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Atrin Pharmaceuticals LLC | Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) protein kinase inhibitors |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
EP3402532B1 (en) * | 2016-01-11 | 2022-04-13 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr) |
WO2018029117A1 (en) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) | New atr inhibitors for the use in cancer therapy |
WO2018049400A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of atr and chk1 inhibitor compounds |
MX2019003095A (es) | 2016-09-19 | 2019-07-04 | Novartis Ag | Combinaciones terapeuticas que comprenden un inhibidor de raf y un inhibidor de erk. |
TW201815418A (zh) | 2016-09-27 | 2018-05-01 | Vertex Pharma | 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法 |
EA039513B1 (ru) * | 2017-01-09 | 2022-02-04 | Селатор Фармасьютикалз, Инк. | Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции |
WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
TW201840319A (zh) | 2017-02-24 | 2018-11-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合 |
WO2018187479A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Case Western Reserve University | Method of modulating ribonucleotide reductase |
EP3617196B1 (en) | 2017-04-27 | 2023-06-07 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | N-(4-pyridyl) nicotinamide compound or salt thereof |
PT3618875T (pt) | 2017-05-02 | 2023-08-07 | Novartis Ag | Terapia de combinação que compreende um inibidor de raf e trametinib |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
EP3661560A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-06-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
GB201715410D0 (en) | 2017-09-22 | 2017-11-08 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
EP3720973A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
US11306079B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-04-19 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors |
AU2018397736A1 (en) * | 2017-12-29 | 2020-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of cancer treatment using an ATR inhibitor |
UA128288C2 (uk) | 2018-03-08 | 2024-05-29 | Інсайт Корпорейшн | СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
BR112021004935A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-01 | Merck Patent Gmbh | combinação de antagonista de pd-1, inibidor de atr e agente de platinação para tratamento de câncer |
EP3866785A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-08-25 | Merck Patent GmbH | Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors |
EP3866805A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
CA3169649A1 (en) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | The Regents Of The University Of California | Strad-binding agents and uses thereof |
WO2022063869A2 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of viral infections |
IL302403A (en) | 2020-10-26 | 2023-06-01 | Merck Patent Gmbh | ATR inhibitors for use in the treatment of viral infections |
TW202321230A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-06-01 | 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 | 用作atr激酶抑制劑的化合物 |
CN115703768A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-02-17 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 用作atr激酶抑制剂的化合物 |
CA3181279A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-24 | Bloom Energy Corporation | Fuel cell stack assembly including heat sink inserts |
WO2023242302A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
CN118255760A (zh) * | 2022-12-27 | 2024-06-28 | 江苏亚虹医药科技股份有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
WO2024159286A1 (pt) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Eurofarma Laboratórios S.A. | Compostos fenólicos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits |
CN117024413B (zh) * | 2023-10-07 | 2024-01-09 | 天津匠新致成科技有限公司 | 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004102389A (ru) * | 2001-07-05 | 2005-07-10 | Астразенека Аб (Se) | Ариламины для лечения состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы (gsk-3) |
WO2006120573A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-11-16 | Sentinel Oncology Limited | Heterocyclic n-oxides as hypoxic selective protein kinase inhibitors |
WO2007015632A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Cgk Co., Ltd. | Atm and atr inhibitor |
Family Cites Families (223)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309430A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same |
JPS62270623A (ja) | 1985-12-07 | 1987-11-25 | Daicel Chem Ind Ltd | ビス(4−アミノフエニル)ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法 |
JPS63208520A (ja) | 1987-02-26 | 1988-08-30 | Terumo Corp | ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤 |
US5329012A (en) | 1987-10-29 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds |
JPH0272370A (ja) | 1988-09-07 | 1990-03-12 | Konica Corp | 電子写真感光体 |
JPH0272372A (ja) | 1988-09-07 | 1990-03-12 | Konica Corp | 電子写真感光体 |
JPH0374370A (ja) | 1989-08-16 | 1991-03-28 | Terumo Corp | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤 |
JP2597917B2 (ja) | 1990-04-26 | 1997-04-09 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US5572248A (en) | 1994-09-19 | 1996-11-05 | Teleport Corporation | Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment |
EP0914318A1 (en) | 1996-05-11 | 1999-05-12 | Kings College London | Pyrazines |
JP4026876B2 (ja) | 1996-09-05 | 2007-12-26 | 日本食品化工株式会社 | 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
JP2002241379A (ja) | 1997-03-21 | 2002-08-28 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 3−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体 |
AU2790999A (en) | 1998-03-03 | 1999-09-20 | Merck & Co., Inc. | Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
US6420367B1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-16 | Shionogo & Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity |
US7023913B1 (en) | 2000-06-14 | 2006-04-04 | Monroe David A | Digital security multimedia sensor |
ATE330968T1 (de) | 1999-02-05 | 2006-07-15 | Debiopharm Sa | Cyclosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
US6738073B2 (en) | 1999-05-12 | 2004-05-18 | Imove, Inc. | Camera system with both a wide angle view and a high resolution view |
CA2412345A1 (en) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | University Of Iowa Research Foundation | Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases |
US7015954B1 (en) | 1999-08-09 | 2006-03-21 | Fuji Xerox Co., Ltd. | Automatic video system using multiple cameras |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
AU782858B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-09-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pyrazine based inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
US6849660B1 (en) | 2000-08-01 | 2005-02-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial biaryl compounds |
JP2002072370A (ja) | 2000-08-29 | 2002-03-12 | Fuji Photo Optical Co Ltd | ペーパーマガジン及び写真焼付装置 |
JP2002072372A (ja) | 2000-09-04 | 2002-03-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像形成用シート体の切断装置 |
US6829391B2 (en) | 2000-09-08 | 2004-12-07 | Siemens Corporate Research, Inc. | Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
TWI312779B (ru) | 2000-12-28 | 2009-08-01 | Daiichi Seiyaku Co | |
US8085293B2 (en) | 2001-03-14 | 2011-12-27 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Self adjusting stereo camera system |
US6759657B2 (en) | 2001-03-27 | 2004-07-06 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Infrared sensor |
WO2002080899A1 (fr) | 2001-03-30 | 2002-10-17 | Eisai Co., Ltd. | Agent de traitement de maladie digestive |
US6469002B1 (en) | 2001-04-19 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidine compounds |
US6858600B2 (en) | 2001-05-08 | 2005-02-22 | Yale University | Proteomimetic compounds and methods |
SE0102438D0 (sv) | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
JP2003074370A (ja) | 2001-09-05 | 2003-03-12 | Suzuki Motor Corp | エンジンのベルト保護装置 |
CA2457642C (en) | 2001-09-26 | 2009-01-06 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
GB0124939D0 (en) | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
DK1446387T3 (da) | 2001-11-21 | 2009-12-21 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituerede aryl, 1,4-pyrazinderivater |
US6693097B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-02-17 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrimidine compounds |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US20040034037A1 (en) | 2002-02-06 | 2004-02-19 | Harbeson Scott L. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3 |
DE60320957D1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
GB0206860D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
US7043079B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-05-09 | Microsoft Corporation | “Don't care” pixel interpolation |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP4901102B2 (ja) * | 2002-05-03 | 2012-03-21 | エクセリクシス, インク. | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
US7704995B2 (en) * | 2002-05-03 | 2010-04-27 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
WO2003101968A1 (fr) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant |
AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
US20040082627A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-04-29 | Darrow James W. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
US20040075741A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-22 | Berkey Thomas F. | Multiple camera image multiplexer |
US7385626B2 (en) | 2002-10-21 | 2008-06-10 | Sarnoff Corporation | Method and system for performing surveillance |
US20040100560A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-05-27 | Stavely Donald J. | Tracking digital zoom in a digital video camera |
SE0203754D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0203752D0 (sv) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
NZ541861A (en) | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US7684624B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-03-23 | Smart Technologies Ulc | System and method for capturing images of a target area on which information is recorded |
BRPI0408251A (pt) | 2003-03-11 | 2006-03-01 | Pfizer Prod Inc | compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf) |
JP2006520794A (ja) * | 2003-03-21 | 2006-09-14 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
JP2006521357A (ja) | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換6員複素環化合物 |
GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
GB2400514B (en) | 2003-04-11 | 2006-07-26 | Hewlett Packard Development Co | Image capture method |
JP2006528980A (ja) | 2003-05-15 | 2006-12-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | S1p受容体作働薬としての3−(2−アミノ−1−アザシクロ)−5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール類 |
WO2004103991A1 (fr) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique |
US20050123902A1 (en) | 2003-05-21 | 2005-06-09 | President And Fellows Of Harvard College | Human papillomavirus inhibitors |
PE20050206A1 (es) | 2003-05-26 | 2005-03-26 | Schering Ag | Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa |
US7986339B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-07-26 | Redflex Traffic Systems Pty Ltd | Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data |
JP2005020227A (ja) | 2003-06-25 | 2005-01-20 | Pfu Ltd | 画像圧縮装置 |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005034952A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-21 | The Feinstein Institute For Medical Research | Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation |
US20050116968A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | John Barrus | Multi-capability display |
EP1694670A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-30 | GPC Biotech AG | Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases |
AU2005215379A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Merck & Co., Inc. | Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
US20050276765A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Paul Nghiem | Preventing skin damage |
JP2008502687A (ja) | 2004-06-14 | 2008-01-31 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
JP2008508304A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子 |
PL1786785T3 (pl) | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US7730406B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-06-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Image processing system and method |
ATE437864T1 (de) | 2004-10-22 | 2009-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase |
WO2006053342A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Integrin antagonists useful as anticancer agents |
CA2587894A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
JP4810669B2 (ja) | 2004-11-25 | 2011-11-09 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
GB0428235D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ATE519488T1 (de) | 2004-12-27 | 2011-08-15 | Novartis Ag | Aminopyrazin-analoga zur behandlung von glaukomen und anderen durch rho-kinase verursachten krankheiten |
GB0500492D0 (en) | 2005-01-11 | 2005-02-16 | Cyclacel Ltd | Compound |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
KR20070107046A (ko) | 2005-02-16 | 2007-11-06 | 쉐링 코포레이션 | Cxcr3 길항제 활성을 지닌 헤테로사이클릭 치환된피페라진 |
US8859581B2 (en) | 2005-04-25 | 2014-10-14 | Merck Patent Gmbh | Azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
AU2006258101A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of checkpoint kinases |
WO2007016674A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Lexicon Genetics Incorporated | 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors |
US7394926B2 (en) | 2005-09-30 | 2008-07-01 | Mitutoyo Corporation | Magnified machine vision user interface |
US7806604B2 (en) | 2005-10-20 | 2010-10-05 | Honeywell International Inc. | Face detection and tracking in a wide field of view |
AR056786A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com |
PL1959951T3 (pl) | 2005-12-01 | 2010-06-30 | Hoffmann La Roche | Heteroarylo-podstawione pochodne piperydyny jako inhibitory l-cpt1 |
US7871982B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-01-18 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient |
BRPI0620668A2 (pt) | 2005-12-14 | 2011-11-22 | Du Pont | composto da fórmula 1, composição que compreende composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de pulverização, composição de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de proteção de sementes contra pragas invertebradas |
EP1962853A1 (en) | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Alcon Research, Ltd. | (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
PE20070978A1 (es) | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
ITMI20060311A1 (it) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | Btsr Int Spa | Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione |
GB0603684D0 (en) | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
TW200800203A (en) | 2006-03-08 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New use |
KR20090007347A (ko) | 2006-03-22 | 2009-01-16 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 증식성 장애의 치료를 위한 c-MET 단백질 키나제 억제제 |
US7574131B2 (en) | 2006-03-29 | 2009-08-11 | Sunvision Scientific Inc. | Object detection system and method |
CA2648124A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Schering Corporation | Kinase inhibitors |
US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
CA2655857C (en) | 2006-06-22 | 2014-12-02 | Mallinckrodt Inc. | Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof |
BRPI0713328A2 (pt) | 2006-06-22 | 2012-10-30 | Biovitrum Ab | derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk |
EP1900727A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors |
WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
GB0619342D0 (en) | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
AU2007304365A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents |
ATE543819T1 (de) | 2006-10-19 | 2012-02-15 | Signal Pharm Llc | Heteroarylverbindungen, zusammensetzungen daraus und behandlungsverfahren damit |
JP5244118B2 (ja) | 2006-11-10 | 2013-07-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規キナーゼ阻害剤 |
US20080132698A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | University Of Ottawa | Use of N-oxide compounds in coupling reactions |
KR20090088962A (ko) | 2006-12-15 | 2009-08-20 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 3-h-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
GB0625659D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
JP2010519204A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのc−Met阻害薬としての使用 |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
KR20090130064A (ko) | 2007-04-10 | 2009-12-17 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 살충성 아릴 이속사졸린 유도체 |
JP2008260691A (ja) | 2007-04-10 | 2008-10-30 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体 |
TW200902008A (en) | 2007-05-10 | 2009-01-16 | Smithkline Beecham Corp | Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
UY31137A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP2012409A2 (en) | 2007-06-19 | 2009-01-07 | Hitachi, Ltd. | Rotating electrical machine |
JP2009027904A (ja) | 2007-06-19 | 2009-02-05 | Hitachi Ltd | 回転電機 |
EP2157090A4 (en) | 2007-06-21 | 2011-09-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | PYRAZINAMIDVERBINDUNG |
CA2691003A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders |
CN101808518A (zh) | 2007-06-27 | 2010-08-18 | 默沙东公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物 |
GB0713259D0 (en) * | 2007-07-09 | 2007-08-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives 954 |
ES2551095T3 (es) | 2007-07-19 | 2015-11-16 | Lundbeck, H., A/S | Amidas heterocíclicas de 5 miembros y compuestos relacionados |
AU2008279776B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
CA2695114A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors |
WO2009024825A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors |
WO2009037247A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Neurosearch A/S | Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators |
CN101910158A (zh) * | 2007-10-25 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物 |
WO2009099982A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
AU2009218609A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
CA2716223A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
CA2712507A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
PL2247592T3 (pl) | 2008-02-25 | 2012-01-31 | Hoffmann La Roche | Pirolopirazynowe inhibitory kinazy |
TW200940537A (en) | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
EP2265574A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-12-29 | Array Biopharma, Inc. | N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
US8110576B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-02-07 | Plexxikon Inc. | Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications |
GB0814364D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Eisai London Res Lab Ltd | Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase |
ES2466565T3 (es) | 2008-08-06 | 2014-06-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) |
ATE542813T1 (de) | 2008-08-06 | 2012-02-15 | Pfizer | 6-substituierte 2- heterocyclylaminopyrazinverbindungen als chk-1- inhibitoren |
JP2010077286A (ja) | 2008-09-26 | 2010-04-08 | Aica Kogyo Co Ltd | シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム |
JP2012506381A (ja) | 2008-10-21 | 2012-03-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | c−METタンパク質キナーゼ阻害剤 |
KR101712576B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-03-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 |
CA2744498C (en) | 2008-11-25 | 2017-10-24 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
MX2011005597A (es) | 2008-12-05 | 2011-06-16 | Hoffmann La Roche | Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de cinasas. |
ES2921576T3 (es) * | 2008-12-19 | 2022-08-29 | Vertex Pharma | Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR |
JP5575799B2 (ja) | 2008-12-22 | 2014-08-20 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 7−フェノキシクロマンカルボン酸誘導体 |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
JP2012513409A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
EP2385036A4 (en) | 2009-01-30 | 2012-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | DERIVATIVE OF N-ACYL ANTHRANILIC ACID OR SALT THEREOF |
JP5353279B2 (ja) | 2009-02-06 | 2013-11-27 | Jnc株式会社 | セレンテラミド又はその類縁体の製造方法 |
CA2752073A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
CN101537007A (zh) | 2009-03-18 | 2009-09-23 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用 |
US20120065247A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-03-15 | Discoverybiomed, Inc. | Modulating ires-mediated translation |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
WO2011006681A1 (en) | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Widex A/S | A hearing aid adapted fordetecting brain waves and a method for adapting such a hearing aid |
CN102471345A (zh) | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 雅培制药有限公司 | 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂 |
IN2012DN00548A (ru) | 2009-08-07 | 2015-06-12 | Dow Agrosciences Llc | |
JP2011042639A (ja) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Kowa Co | ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤 |
CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
HUE043536T2 (hu) | 2009-10-06 | 2019-08-28 | Millennium Pharm Inc | PDK1 inhibitorként alkalmazható heterociklusos vegyületek |
EP2498778A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-09-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services | Diazeniumdiolated compounds, pharmaceutical compositions, and method of treating cancer |
US9024033B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-05-05 | Mmv Medicines For Malaria Venture | Anti-malarial agents |
US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
EP2556060A1 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | Ah Usa 42 Llc | Substituted 3,5- diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides |
EP2558866B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-08-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors |
WO2011138751A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Pfizer Inc. | Heterocyclic derivatives as alk inhibitors |
JP5856151B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-02-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノピリジン誘導体 |
JP2013529200A (ja) | 2010-05-12 | 2013-07-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2013526539A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピラジン |
WO2011143426A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2013526538A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
CA2799904A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors |
CN102906095A (zh) | 2010-05-20 | 2013-01-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为syk和jak抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物 |
WO2011163527A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
CN102311396B (zh) | 2010-07-05 | 2015-01-07 | 暨南大学 | 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用 |
EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
JP5782238B2 (ja) | 2010-07-30 | 2015-09-24 | ルネサスエレクトロニクス株式会社 | 電圧検出回路及びその制御方法 |
RU2013144579A (ru) | 2011-03-04 | 2015-04-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы киназы mst1 и способы их применения |
WO2012121939A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrazine compounds |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
AU2012255792A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-11-07 | Principia Biopharma Inc. | Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CA2850566C (en) | 2011-09-30 | 2022-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
AU2012315384B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with ATR inhibitors |
US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2776421A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776422A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
PL2833973T3 (pl) | 2012-04-05 | 2018-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone |
CN103373996A (zh) | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物 |
US8999632B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
PT2941432T (pt) | 2012-12-07 | 2018-06-01 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr |
JP6096005B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-03-15 | リンテック株式会社 | シート剥離装置および剥離方法 |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
CN107074863B (zh) | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
MX2016016115A (es) | 2014-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharma | Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr). |
-
2009
- 2009-12-18 ES ES17205270T patent/ES2921576T3/es active Active
- 2009-12-18 CN CN201610956094.9A patent/CN106496209B/zh active Active
- 2009-12-18 KR KR1020117016218A patent/KR101745331B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-18 RU RU2016141566A patent/RU2016141566A/ru unknown
- 2009-12-18 PT PT172052706T patent/PT3354650T/pt unknown
- 2009-12-18 SG SG10201607592PA patent/SG10201607592PA/en unknown
- 2009-12-18 WO PCT/US2009/068827 patent/WO2010071837A1/en active Application Filing
- 2009-12-18 CN CN201610960222.7A patent/CN106496210B/zh active Active
- 2009-12-18 BR BRPI0924084-5A patent/BRPI0924084B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-18 CA CA2747252A patent/CA2747252C/en active Active
- 2009-12-18 DK DK09798991.7T patent/DK2376485T3/en active
- 2009-12-18 EP EP09798991.7A patent/EP2376485B1/en active Active
- 2009-12-18 EP EP17205270.6A patent/EP3354650B1/en active Active
- 2009-12-18 HU HUE09798991A patent/HUE036068T2/hu unknown
- 2009-12-18 PL PL09798991T patent/PL2376485T3/pl unknown
- 2009-12-18 SI SI200931816T patent/SI2376485T1/en unknown
- 2009-12-18 LT LTEP17205270.6T patent/LT3354650T/lt unknown
- 2009-12-18 SI SI200932162T patent/SI3354650T1/sl unknown
- 2009-12-18 US US12/642,447 patent/US8841308B2/en active Active
- 2009-12-18 KR KR1020177018220A patent/KR101958632B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-18 RS RS20180262A patent/RS56995B1/sr unknown
- 2009-12-18 CN CN200980155778.7A patent/CN102300862B/zh active Active
- 2009-12-18 NZ NZ593969A patent/NZ593969A/xx unknown
- 2009-12-18 AU AU2009327357A patent/AU2009327357C1/en active Active
- 2009-12-18 MX MX2011006503A patent/MX2011006503A/es active IP Right Grant
- 2009-12-18 HR HRP20220581TT patent/HRP20220581T1/hr unknown
- 2009-12-18 CA CA3013000A patent/CA3013000C/en active Active
- 2009-12-18 SG SG2011044724A patent/SG172248A1/en unknown
- 2009-12-18 PT PT97989917T patent/PT2376485T/pt unknown
- 2009-12-18 RU RU2011129761/04A patent/RU2604066C2/ru active
- 2009-12-18 KR KR1020147035688A patent/KR101755216B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-18 NO NO09798991A patent/NO2376485T3/no unknown
- 2009-12-18 JP JP2011542506A patent/JP5753093B2/ja active Active
- 2009-12-18 LT LTEP09798991.7T patent/LT2376485T/lt unknown
- 2009-12-18 DK DK17205270.6T patent/DK3354650T3/da active
- 2009-12-18 EP EP22156312.5A patent/EP4059932A1/en active Pending
- 2009-12-18 ES ES09798991.7T patent/ES2663222T3/es active Active
- 2009-12-18 PL PL17205270T patent/PL3354650T3/pl unknown
- 2009-12-18 CN CN201610960262.1A patent/CN106518856B/zh active Active
- 2009-12-21 TW TW105117426A patent/TWI643854B/zh active
- 2009-12-21 AR ARP090105005A patent/AR074822A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-21 TW TW103134778A patent/TWI543979B/zh active
- 2009-12-21 TW TW098143971A patent/TWI478918B/zh active
-
2011
- 2011-06-16 IL IL213613A patent/IL213613A/en active IP Right Grant
- 2011-06-17 ZA ZA2011/04498A patent/ZA201104498B/en unknown
-
2014
- 2014-03-24 US US14/223,109 patent/US9365557B2/en active Active
- 2014-08-25 US US14/467,175 patent/US9701674B2/en active Active
- 2014-08-26 JP JP2014171200A patent/JP5894643B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-06 IL IL236602A patent/IL236602B/en active IP Right Grant
- 2015-10-06 JP JP2015198400A patent/JP6212527B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-29 US US15/142,286 patent/US20160311809A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-31 AU AU2016222396A patent/AU2016222396B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-30 US US15/608,630 patent/US10961232B2/en active Active
- 2017-08-16 JP JP2017157105A patent/JP6577537B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-26 AU AU2018201363A patent/AU2018201363C1/en active Active
- 2018-03-02 CY CY20181100268T patent/CY1120002T1/el unknown
- 2018-03-05 HR HRP20180385TT patent/HRP20180385T1/hr unknown
- 2018-04-30 US US15/967,110 patent/US10479784B2/en active Active
- 2018-06-19 IL IL260158A patent/IL260158B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-23 HK HK19101173.6A patent/HK1259148A1/zh unknown
- 2019-07-12 JP JP2019130031A patent/JP2019194250A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-02-25 US US17/184,813 patent/US20230030414A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004102389A (ru) * | 2001-07-05 | 2005-07-10 | Астразенека Аб (Se) | Ариламины для лечения состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы (gsk-3) |
WO2006120573A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-11-16 | Sentinel Oncology Limited | Heterocyclic n-oxides as hypoxic selective protein kinase inhibitors |
WO2007015632A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Cgk Co., Ltd. | Atm and atr inhibitor |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2689996C2 (ru) * | 2012-12-07 | 2019-05-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, используемые в качестве ингибиторов киназы atr |
RU2795882C2 (ru) * | 2017-09-11 | 2023-05-12 | Сайтеир Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы rad51 |
RU2813966C2 (ru) * | 2017-12-29 | 2024-02-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы лечения злокачественных опухолей с использованием ингибитора atr |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10479784B2 (en) | Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase |