RS56995B1 - Derivati pirazina korisni kao inhibitori atr kinaze - Google Patents

Derivati pirazina korisni kao inhibitori atr kinaze

Info

Publication number
RS56995B1
RS56995B1 RS20180262A RSP20180262A RS56995B1 RS 56995 B1 RS56995 B1 RS 56995B1 RS 20180262 A RS20180262 A RS 20180262A RS P20180262 A RSP20180262 A RS P20180262A RS 56995 B1 RS56995 B1 RS 56995B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
compound
amino
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
RS20180262A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Damien Charrier
Steven Durrant
David Kay
Ronald Knegtel
Somhairle Maccormick
Michael Mortimore
Michael O'donnell
Joanne Pinder
Alistair Rutherford
Anisa Nizarali Virani
Stephen Young
Philip Michael Reaper
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS56995B1 publication Critical patent/RS56995B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S507/00—Earth boring, well treating, and oil field chemistry
    • Y10S507/939—Corrosion inhibitor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] ATR ("srodna sa ATM i Rad3") kinaza je protein kinaza uključena u ćelijske odgovore na oštećenje DNK. ATR kinaza deluje sa ATM ("ataksija telangiektazija mutiranom") kinazom i mnogim drugim proteinima tako da reguliše ćelijski odgovor na oštećenje DNK, uobičajeno označen kao odgovor na oštećenje DNK ("DDR"). DDR stimuliše popravku DNK, stimuliše preživljavanje i zaustavlja napredovanje ćelijskog ciklusa aktivacijom kontrolnih tačaka ćelijskog ciklusa, što obezbeđuje vreme za popravku. Bez DDR, ćelije su mnogo osetljivije na oštećenje DNK i lako umiru od DNK lezija indukovanih endogenim ćelijskim procesima kao što je replikacija DNK ili egzogena sredstva koja oštećuju DNK koji se obično koriste u terapiji kancera.
[0002] Zdrave ćelije mogu da se oslone na domaćina različitih proteina za popravku DNK uključujući DDR kinazu ATR. U nekim slučajevima ovi proteini mogu da se međusobno kompenzuju aktivacijom funkcionalno suvišnih procesa popravke DNK. Nasuprot tome, mnoge ćelije kancera sadrže defekte u nekim od njihovih procesa popravke DNK, kao što je prenos signala ATM, i prema tome ispoljavaju veće oslanjanje na njihove preostale intaktne proteine za popravku DNK koji obuhvataju ATR.
[0003] Pored toga, mnoge ćelije kancera eksprimiraju aktivirane onkogene ili im nedostaju ključni tumorski supresori, i ovo može da učini ove ćelije kancera podložnim disregulisanim fazama DNK replikacije koja zauzvrat uzrokuje oštećenje DNK. ATR je uključen kao kritička komponenta DDR kao odgovor na prekinutu replikaciju DNK. Kao rezultat, ove ćelije kancera su više zavisne od ATR aktivnosti za preživljavanje od zdravih ćelija. Prema tome, inhibitori ATR mogu biti korisni za lečenje kancera, bilo korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji sa sredstvoima za oštećenje DNK, zbog toga što oni gase mehanizam popravke DNK koji je važniji za ćelijsko preživljavanje kod mnogih ćelija kancera nego kod zdravih normalnih ćelija. Ustvari, pokazano je da je inhibicija ATR efikasna kod ćelija kancera kao pojedinačna sredsta i kao potentni senzitizatori za radioterapiju i genotoksičnu hemoterapiju.
[0004] ATR peptid može biti eksprimiran i izolovan upotrebom različitih postupaka poznatih u literaturi (videti npr., Ünsal-Kaçmaz et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002; videti takođe Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al.
Molecular i Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300; i Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
[0005] Zbog svih ovih razloga, postoji potreba za razvojem potentnih i selektivnih inhibitora ATR za lečenje kancera, bilo kao pojedinačna sredstva ili kao kombinovane terapije sa radioterapijom ili genotoksičnom hemoterapijom.
REZIME PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja pirazina korisna kao inhibitori ATR protein kinaze. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku; jedinjenja i kompozicije prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje različitih bolesti, poremećaja ili stanja; postupke za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku; intermedijere za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku; i postupke za upotrebu jedinjenja u in vitro primenama, kao što je ispitivanje kinaza u biološkim i patološkim fenomenima; ispitivanje intracelularnih puteva prenosa signala posredovanih takvim kinazama; i komparativna procena novih inhibitora kinaze. Ova jedinjenja imaju neočekivanu sposobnost za lečenje kancera kao pojedinačna sredstva. Ova jedinjenja takođe pokazuju iznenađuju sinergiju sa drugim sredstvima protiv kancera, kao što je cisplatin, u kombinovanim terapijama.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0007] Jedan aspekt ovog pronalaska daje jedinjenje formule IA, definisano uže u patentnim zahtevima:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde
Y je C1-C10alifatični lanac u kome su do tri metilenske jedinice alifatičnog lanca izborno zamenjene sa O, NR0, S, C(O) ili S(O)2;
Prsten A je 5 -člani heteroaril prsten izabran od
J3 je H ili C1-4alkil gde 1 metilenska jedinica alkil grupe može izborno biti zamenjena sa O, NH, N(C1-4alkil), ili S i izborno supstituisana sa 1-3 halo;
Q je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R5 je H; 3-7 -člani monocikličan potpuno zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; 8-10 -člani bicikličan potpuno zasićen, delimično nezasićen, ili aromatičan prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabran od azota, kiseonika ili sumpora; R5 je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupa;
L je C1-4alkil lanac u kome su do dve metilenske jedinice alkil lanca izborno zamenjene sa O, NR6, S, -C(O)-, -SO- ili -SO2-;
R0 je H ili C1-C6alkil u kome jedna metilenska jedinica alkil lanca može biti izborno zamenjena sa O, NH, N(C1-4alkil), ili S;
R1 je H ili C1-C6alkil;
R2 je H, C1-C6alkil, -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani ciklični prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabranih od kiseonika, azota ili sumpora; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim J<Z1>;
JZ1 je halo, CN, C1-C8alifatik, -(X)t-CN, ili -(X)r-Z; pri čemu navedene do dve metilenske jedinice navedenog C1-C8alifatika mogu biti izborno zamenjene sa O, NR, S, P(O), C(O), S(O) ili S(O)2; pri čemu je pomenuti C1-C8alifatik je izborno supstituisan sa halo, CN ili NO2; X je C1-C4alkil;
svaki t, r i m je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
R6 je H, ili C1-C6alkil;
JZ je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-
4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-
4alifatik;
J5 je halo, okso, CN, NO2, X1-R ili -(X1)p-Q4;
X1 je C1-10alifatik; u kome su 1-3 metilenske jedinice navedenog C1-10alifatika izborno zamenjene sa -NR’-, -O-, -S-, C(=NR’), C(O), S(O)2ili S(O); pri čemu X1 je izborno i nezavisno supstituisan sa 1-4 NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifatik), C(O)N(C1-4alifatik)2, SO(C1-4alifatik), SO2(C1-4alifatik), SO2NH(C1-4alifatik), SO2NH(C1-
4alifatik), NHC(O)(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)C(O)(C1-4alifatik), pri čemu je pomenuti C1-
4alifatik izborno supstituisan sa 1-3 halo;
Q4 je 3-8 -člani zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabarana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10 -člani zasićeni ili nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki Q4 je izborno supstituisan sa 1-5 JQ4;
JQ4 je halo, CN ili C1-4alkil u kome su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NH*, S, C(O), S(O), ili S(O)2;
R je H ili C1-4alkil u kome je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo;
J2 je halo; CN; 5-6 -člani aromatičan ili nearomatičan monocikličan prsten koji ima 0-3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; ili grupa C1-10alifatik u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O), ili S(O)2; pri čemu je navedena grupa C1-10alifatik izborno supstituisana sa 1-3 halo ili CN; i
pomenuti monocikličan prsten je izborno supstituisan sa 1-3 halo; CN; C3-6cikloalkil; 3-7 – člani heterociklil koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; ili C1-
4alkil u kome je do jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa O, NR", ili S; i u kome je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-3 halo;
q je 0, 1 ili 2;
p je 0 ili 1;
R’, R", i R* su svaki nezavisno H, C1-4alkil, ili je odsutan; pri čemu je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo.
[0008] U nekim primerima izvođenja,
Y je C1-C6alifatičan lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa C(O) ili -NR0-; i
R5 je 3-7 -člani monocikličan potpuno zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani bicikličan potpuno zasićen, delimično nezasićen, ili aromatičan prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; R5 je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupa, uz uslov da kada je prsten A jednak
p je 1; i R5 je aromatičan.
[0009] U nekim primerima izvođenja, prsten A je 5 -člani heteroaril prsten izabran od
[0010] U nekim primerima izvođenja, prsten A je
[0011] Trebalo bi razumeti da strukture prstena A mogu biti vezane za pirazin prsten na dva različita načina: kao što je nacrtano i obrnuto (prevrnuto). Na primer, kada je prsten A jednak
on može biti vezan za pirazin prsten kao što je prikazano u daljem tekstu:
[0012] Slično, kada je prsten A jednak
on takođe može biti vezan za pirazin prsten na dva načina – kao što je nactano i obrnuto. U nekim primerima izvođenja, strukture prstena A su vezane kao što je nacrtano.
[0013] U drugim primerima izvođenja, J<3>je H.
[0014] U drugim primerima izvođenja, Y je C1-2alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa -NR0-.
[0015] U nekim primerima izvođenja, J<5>je C1-6alifatična grupa u kojoj su do dve 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O ili NR’R" gde je svaki R’ i R" nezavisno H ili alkil; ili R’ i R" uzeti zajedno tako da formiraju 3-6 –člani heterocikličan prsten; NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik.
[0016] U drugim primerima izvođenja, J<2>je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, CN, ili C1-4alkil grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa S(O), S(O)2, C(O), ili NR’.
[0017] Prema sledećem primeru izvođenja, J<2>je halo; CN; fenil; oksazolil; ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O), ili S(O)2; navedena C1-6alifatična grupa je izborno supstituisanasa 1-3 fluoro ili CN.
[0018] Takođe je navedeno jedinjenje formule IA’:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome
Y je C1-C4alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa -NR0-;
G je O ili S;
Q je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R5 je 3-7 -člani monocikličan potpuno zasićen, delimično nezasićen ili aromatičan prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani biciklični potpuno zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R5 je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupe;
L je C1-4alkil lanac u kome su do dve metilenske jedinice alkil lanca izborno zamenjene sa O, NR6, S, -C(O)-, -SO-, ili -SO2-;
R0 je H ili C1-C6alkil;
R1 je H ili C1-C6alkil;
R2 je H, C1-C6alkil, -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani ciklični prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od azota, sumpora ili kiseonika; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim J<Z1>;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)r-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, r i m je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je navedeni prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
R6 je H, ili C1-C6alkil;
JZ je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-
4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-
4alifatik;
J5 je halo, okso, CN, NO2, X1-R, ili -(X1)p-Q4 ,
X1 je C1-10alifatik; pri čemu su 1-3 metilenske jedinice navedenog C1-10alifatika izborno zamenjene sa -NR’-, -O-, -S-, C(O), S(O)2, ili S(O); pri čemu je X1 izborno i nezavisno supstituisan sa 1-4 NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogena, C1-4alifatika, OH, O(C1-
4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifatik), C(O)N(C1-
4alifatik)2, SO(C1-4alifatik), SO2(C1-4alifatik), SO2NH(C1-4alifatik), SO2NH(C1-4alifatik), NHC(O)(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)C(O)(C1-4alifatik), pri čemu je pomenuti C1-4alifatik izborno supstituisan sa 1-3 halo;
Q4 je 3-8 -člani zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10 -člani zasićeni ili nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki Q4 je izborno supstituisan sa 1-5 JQ4;
JQ4 je halo, CN, ili C1-4alkil u kome su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NH*, S, C(O), S(O), ili S(O)2;
R je H ili C1-4alkil u kome je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo;
J2 je halo; CN; 5-6 -člani aromatičan ili nearomatičan monocikličan prsten koji ima 0-3 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; ili C1-10alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O), ili S(O)2; pri čemu je navedena C1-10alifatična grupa izborno supstituisana sa 1-3 halo ili CN; i
pomenuti monociklični prsten je izborno supstituisan sa 1-3 halo; CN; C3-6cikloalkil; 3-7 -člani heterociklil koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; ili C1-
4alkil u kome je do jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa O, NR", ili S; R’, R", i R* su svaki nezavisno H, C1-4alkil, ili je odsutan; pri čemu je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo.
q je 0, 1 ili 2,
p je 0 ili 1.
[0019] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule IIA, definisano uže u patentnim zahtevima:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u kome
prsten A je 5 -člani heteroaril prsten izabran od
Y je C1-C4alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa -NR0-;
Q je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R5 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, R5 je izborno fuzionisan sa 5-6 -članim aromatičnim prstenom koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od N, O ili S; svaki R<5>je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupa;
L je -C(O)- ili -SO2-;
R1 je H, ili C1-C6alkil;
R0 je H ili C1-C6alkil;
R2 je C1-C6alkil, -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani cikličan prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim J<Z>; ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od azota, sumpora, ili kiseonika; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim J<Z1>;
JZ1 is (X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)r-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, r i m je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
JZ je NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
J5 je halogen, NO2, CN, O(haloC1-4alifatik), haloC1-4alifatik, ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa C(O), O ili NR’;
J2 je halo; CN; fenil; oksazolil; ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O) ili S(O)2; navedena C1-6alifatična grupa je izborno supstituisana sa 1-3 fluoro ili CN;
R’ i R" su svaki nezavisno H ili C1-C4alkil;
q je 0, 1 ili 2,
p je 0 ili 1.
[0020] U nekim primerima izvođenja, Q je fenil ili piridil.
[0021] U sledećim priemrima izvođenja, Y je C1-C2alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa NR0.
[0022] Jedan primer izvođenja daje jedinjenje sa formulom IIA-7:
Takođe su navedena jedinjenja iz Tabele IIA-2:
Tabela IIA-2
Ċ
[0023] Takođe je navedeno jedinjenje formule IIIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome
Y je C1-C4alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa -NR0-;
Q je fenil ili piridil;
R5 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, R5 je izborno fuzionisan sa 5-6 -članim aromatičnim prstenom koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od N, O, ili S; svaki R<5>je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupa;
L je -C(O)- ili -SO2-;
R1 je H, ili C1-C6alkil;
R0 je H ili C1-C6alkil;
R2 je C1-C6alkil, -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani cikličan prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim J<Z>; ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od azota, sumpora ili kiseonika; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim J<Z1>;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)r-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, r i m je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
JZ je NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
J5 je halogen, NO2, CN, O(haloC1-4alifatik), haloC1-4alifatik, ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa C(O), O ili NR’;
J2 je halo; CN; fenil; oksazolil; ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O) ili S(O)2; navedena C1-6alifatična grupa je izborno supstituisana sa 1-3 fluoro ili CN;
R’ i R" su svaki nezavisno H ili C1-C4alkil;
q je 0, 1, ili 2,
p je 0 ili 1.
[0024] U nekim primerima izvođenja, Y je C1-C2alkil lanac u kome je jedna metilenska jedinica alkil lanca izborno zamenjena sa NR0.
[0025] U drugim primerima izvođenja, p je 0 i Q je piridil. U nekim primerima izvođenja, m je 0.
[0026] U drugim primerima izvođenja, R<5>je fenil ili tienil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je fenil izborno supstituisan sa jednim NH2, C1-C4alkil, ili CH2NH2.
[0027] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele IIIA:
Tabela IIIA
[0028] Takođe je navdeno jedinjenje formule IA-ii:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome
Y je NH;
Prsten A je 5 -člani heteroaril prsten izabran od
R5 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, R5 je izborno fuzionisan sa 5-6 -članim aromatičnim prstenom koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od N, O ili S; svaki R<5>je izborno supstituisan sa 1-5 J5 grupa;
L je -C(O)- ili -SO2-;
R1 je H, ili C1-C6alkil;
R2 je -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani ciklični prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
JZ1 is -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)r-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, r i m je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
svaki JZ , J1 , i J5 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
J2 je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili CN;
q je 0, 1 ili 2.
[0029] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele IA:
Tabela IA
[0030] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule IA-iii:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde;
Prsten A je
J5o je H, F, Cl, C1-4alifatik, O(C1-3alifatik), ili OH;
J5p je
J5p1 je H, C1-4alifatik, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil; gde J5p2 je izborno supstituisan sa 1-2 OH ili halo;
J5p2 je H, metil, etil, CH2F, CF3, ili CH2OH;
J2o je H, CN, ili SO2CH3;
J2m je H, F, Cl, ili metil;
J2p je -SO2(C1-6alkil), -SO2(C3-6cikloalkil), -SO2(4-6 –člani heterociklil), -SO2(C1-4alkil)N(C1-
4alkil)2, ili -SO2(C1-4alkil)-(4-6 -člani heterociklil), pri čemu navedeni heterociklil sadrži 1 heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od O, N i S; i pri čemu je pomenuti J<2>p izborno supstituisan sa 1-3 halo, OH ili O(C1-4alkil).
[0031] U sledećim primerima izvođenja, prsten A je
Takođe su navedena referentna jedinjenja u sledećim Tabelama
Tabela IA-2
Tabela IA-3
Tabela IVA
T l IA-4 1
Ċ
[0032] Takođe je navedeno jedinjenje formule II,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde
Prsten A je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-2 heteroatoma izabran od N, O ili S; Prsten A je izborno fuzionisan sa 5-6 -članim aromatičnim prstenom koji sadrži 0-2 heteroatoma izabrana od N, O ili S;
L je -C(O)-;
R1 je C1-C6alkil;
R2 je -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)t-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, p i r je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je navedeni prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
svaki JZ i J1 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik) ili haloC1-4alifatik; J2 je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili CN;
q je 0, 1 ili 2.
[0033] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele II.
Tabela II
[0034] Takođe je navedeno jedinjenje formule III:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde
L je -C(O)- ili -SO2-;
R1 je H, ili C1-C6alkil;
R2 je -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)t-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, p i r je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
svaki JZ i J1 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
J2 je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili CN;
q je 0, 1 ili 2.
[0035] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele III:
Tabela III
[0036] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele III-2:
Tabela III-2
[0037] Takođe je navedeno jedinjenje formule V:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde
Prsten A je 8-9 -člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota, i sumpora;
Q je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora;
L je C1-4alkil lanac u kome su do dve metilenske jedinice alkil lanca izborno zamenjene sa O, NR6, S, -C(O)-, -SO- ili -SO2-;
R1 je H ili C1-C6alkil;
R2 je H, C1-C6alkil, -(C2-C6alkil)-Z, ili 3-8 -člani ciklični prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je navedeni prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno je supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-8 -člani monocikličan ili 8-9-člani bicikličan heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota, i sumpora; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)r-Z1;
X je C1-4alkil;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
Z1 je -NR5R6;
R5 je H ili C1-C2alkil;
R6 je H ili C1-C6alkil;
ili R5 i R6, uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
J1 je halo, CN, ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O), ili S(O)2; pomenuta C1-6alifatična grupa je izborno supstituisana sa 1-3 fluoro ili CN;
J2 je halo; CN; ili C1-6alifatična grupa u kojoj su do 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR", C(O), S, S(O), ili S(O)2; pomenuta C1-6alifatična grupa je izborno supstituisana sa 1-3 fluoro ili CN;
svaki JZ i JZ1 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
svaki q i m je nezavisno 0, 1 ili 2;
svaki t, p i r je nezavisno 0 ili 1.
[0038] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele V:
Tabela V
Tabela V-2
ili V-30.
[0039] Takođe je navedeno jedinjenje formule VI:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome
Q je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; ili 8-10 -člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
L je -C(O)- ili -SO2-;
G je S ili O;
R1 je H, ili C1-C6alkil;
R2 je -(C2-C6alkil)-Z ili 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 0-2 atoma azota; pri čemu je navedeni prsten vezan preko atoma ugljenika i izborno supstituisan sa jednim JZ;
ili R1 i R2 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je pomenuti heterocikličan prsten izborno supstituisan sa jednim JZ1;
JZ1 je -(X)t-CN, C1-C6alkil ili -(X)t-Z;
X je C1-C4alkil;
svaki t, p i r je nezavisno 0 ili 1;
Z je -NR3R4;
R3 je H ili C1-C2alkil;
R4 je H ili C1-C6alkil;
ili R3 i R4 , uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 -člani heterocikličan prsten koji sadrži 1-2 atoma azota; pri čemu je navedeni prsten izborno supstituisan sa jednim JZ;
svaki JZ i J1 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4alifatik), CO2(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
J2 je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro ili CN;
q je 0, 1 ili 2;
p je 0 ili 1.
[0040] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele VI:
Tabela VI
[0041] Takođe je navedeno jedinjenje formule VII,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome
Prsten A je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa J1;
R1 je C1-C6alkil;
J1 je C1-6alkil lanac u kome su 1-2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR*, S, ili C(O); J1 je izborno supstituisan sa 1-3 halo;
R* je H ili C1-4alkil;
J2 je halo, C1-C2alkil izborno supstituisan sa 1-3 fluoro, ili CN; Svaki p i q je nezavisno 0, 1 ili 2.
[0042] Takođe su navedena sledeća referentna jedinjenja:
Tabela VII
Ċ
[0043] Takođe su navedena referentna jedinjenja iz Tabele 1.
[0044] U nekim primerima izvođenja, promenljive su kao što su prikazane u jedinjenjima pronalaska uključujući jedinjenja u tabelama u prethodnom tekstu.
[0045] Jedinjenja opisa uključuju ona koja su ovde uopšteno opisana, i koja su dodatno ilustrovana ovde opisanim klasama, podklasama, i vrstama. Kako se ovde koriste, primeniće se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno. U svrhu ovog pronalaska, hemijski elementi se identifikuju u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry i Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0046] Kao što je ovde opisano, naznačeni opseg broja atoma uključuje bilo koji ceo broj u datom opsegu. Na primer, grupa koja ima od 1-4 atoma može da ima 1, 2, 3, ili 4 atoma.
[0047] Kao što je ovde opisano, jedinjenja opisa mogu izborno da budu supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao oni koji su ovde uopšteno ilustrovani, ili kao što je prikazano određenim klasama, podklasama i vrstama pronalaska. Jasno je da se izraz "izborno supstituisan" koristi međusobno zamenljivo sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan". Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, odnosi se na zamenu radikala vodonika u datoj strukturi radikalom naznačenog supstituenta. Osim ako nije drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može da ima supstituent na svakom pogodnom položaju grupe, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može da bude supstituisano sa više od jednog supstituenta odabranog iz naznačene grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju stvaranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.
[0048] Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituent povezan vezom nacrtanom iz centra prstena znači da supstituent može da bude vezan za bilo koji položaj u prstenu. U primeru i ispod, na primer, J1 može da bude vezan za bilo koji položaj na prstenu piridila. Za biciklične prstenove, veza nacrtana kroz oba prstena označava da supstituent može da bude vezan u bilo kom položaju bicikličnog prstena. U primeru ii ispod, na primer, J<1>može da bude vezan za 5-člani prsten (na atomu azota, na primer), i za 6-člani prsten.
[0049] Termin "stabilno", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada se podvrgnu uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, izdvajanje, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više ovde opisanih svrha. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje se suštinski ne menja kada se čuva na temperaturi od 40°C ili nižoj, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, bar jednu nedelju.
[0050] Termin "alifatik" ili "alifatična grupa", kako se ovde koristi, označava prav (tj., nerazgranat), razgranat, ili cikličan, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti koja ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0051] Osim ako nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih atoma ugljenika, i u sledećim primerima izvođenja alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih atoma ugljenika. Alifatične grupe mogu da budu linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, ili alkinil grupe. Specifični primeri uključuju, ali bez ograničenja, metil, etil, izopropil, n-propil, sek-butil, vinil, n-butenil, etinil, i terc-butil.
[0052] Termin "cikloalifatični" (ili "karbocikl" ili "karbociklil") odnosi se na monociklični C3-C8ugljovodonik ili biciklični C8-C12ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti, ali koja nije aromatična, koja ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, gde bilo koji pojedinačni prsten u pomenutom bicikličnom prstenastom sistemu ima 3-7 članova. Primeri cikloalifatičnih grupa uključuju, ali bez ograničenja, cikloalkil i cikloalkenil grupe. Specifični primeri uključuju, ali bez ograničenja, cikloheksill, ciklopropenil i ciklobutil.
[0053] Termin "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklični" kako se ovde koristi označava nearomatične, monociklične, biciklične, ili triciklične prstenaste sisteme u kojima su jedan ili više članova prstena nezavisno odabrani heteroatomi. U nekim primerima izvođenja, "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklična" grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno odabran od kiseonika, sumpora, azota, ili fosfora, i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena.
[0054] Primeri heterocikla uključuju, ali bez ograničenja, 3-1H-benzimidazol-2-on, 3-(1-alkil)-benzimidazol-2-on, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4imidazolidinil, 5-imidazolidinil, indolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, benzotiolan, benzoditian, i 1,3-dihidro-imidazol-2-on.
[0055] Ciklične grupe, (npr. cikloalifatične grupe i heterocikli), mogu da budu linearno fuzionisane, premošćene, ili spirociklične.
[0056] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora, ili silicijuma (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; zamenljivog azota heterocikličnog prstena, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
[0057] Termin "nezasićen", kako se ovde koristi, označava da fragment ima jednu ili više jedinica nezasićenosti. Kao što je poznato stručnjaku u oblasti, nezasićene grupe mogu da budu delimično nezasićene ili potpuno nezasićene. Primeri delimično nezasićenih grupa uključuju, ali bez ograničenja, buten, cikloheksen i tetrahidropiridin. Potpuno nezasićene grupe mogu da budu aromatične, anti-aromatične, ili nearomatične. Primeri potpuno nezasićenih grupa uključuju, ali bez ograničenja, fenil, ciklooktatetraen, piridil, tienil i 1-metilpiridin-2(1H)-on.
[0058] Termin "alkoksi", ili "tioalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, spojenu preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil").
[0059] Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalifatik" i "haloalkoksi" znače alkil, alkenil ili alkoksi, prema tome koji je slučaj, supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma. Ovaj termin uključuje perfluorovane alkil grupe, kao -CF3i -CF2CF3.
[0060] Termini "halogen", "halo" i "hal" znače F, Cl, Br, ili I.
[0061] Termin "aril" korišćen sam, ili kao deo većeg fragmenta kao u "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnosi se na monociklične, biciklične i triciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "aril" može da se koristi naizmenično sa terminom "arilni prsten".
[0062] Termin "heteroaril", korišćen sam ili kao deo većeg fragmenta kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na monociklične, biciklične, i triciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "heteroaril" može da se koristi uzajamno zamenljivo sa terminom "heteroarilni prsten" ili sa terminom "heteroaromatični". Primeri heteroaril prstenova uključuju, ali bez ograničenja, 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, benzimidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, N-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (npr., 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (npr., 5-tetrazolil), triazolil (npr., 2-triazolil i 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (npr., 2-indolil), pirazolil (npr., 2-pirazolil), izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, kvinolinil (npr., 2-kvinolinil, 3-kvinolinil, 4-kvinolinil), i izokvinolinil (npr., 1-izokvinolinil, 3-izokvinolinil, ili 4-izokvinolinil).
[0063] Podrazumeva se da termin "heteroaril" uključuje određene vrste heteroarilnih prstenova koji postoje u ravnoteži između dva različita oblika. Specifičnije, na primer, vrste kao hidropiridin i piridinon (i slično hidroksipirimidin i pirimidinon) treba da budu obuhvaćene definicijom "heteroaril."
[0064] Termini "grupa koja štiti" i " zaštitna grupa" kako se ovde koristi, su zamenljivi i odnose se na sredstvo koje se koristi da privremeno blokira jednu ili više željenih funkcionalnih grupa u jedinjenju sa višestrukim reaktivnim mestima. U određenim primerima izvođenja, zaštitna grupa ima jednu ili više, ili poželjno sve, od sledećih osobina: a) dodaje se selektivno funkcionalnoj grupi u dobrom prinosu da bi se dobio zaštićeni supstrat koji je b) stabilan prema reakcijama koje se odvijaju na jednom ili više od ostalih reaktivnih mesta; i c) može selektivno da se ukloni u dobrom prinosu resredstvoima koji ne deluju na regenerisanu, funkcionalnu grupu sa koje je uklonjena zaštita. Kao što će stručnjak u oblasti razumeti, u nekim slučajevima, resredstvoi ne deluju na druge reaktivne grupe u jedinjenju. U drugim slučajevima, resredstvoi mogu takođe da reaguju sa drugim reaktivnim grupama u jedinjenju. Primeri zaštitnih grupa su detaljno prikazani kod Greene, T.W., Wuts, P. G u "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (i druga izdanja knjige). Termin "zaštitna grupa za azot", kako se ovde koristi, odnosi se na sredstvo koje se koristi da privremeno blokira jedno ili više željenih azotnih reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju. Poželjne zaštitne grupe za azot takođe imaju svojstva objašnjena na primeru zaštitne grupe gore u tekstu, i određene tipične zaštitne grupe za azot su takođe detaljno prikazane u poglavlju 7 kod Greene, T.W., Wuts, P. G u "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999.
[0065] U nekim primerima izvođenja, metilenska jedinica alkil ili alifatičnog lanca je izborno zamenjena drugim atomom ili grupom. Primeri takvih atoma ili grupa uključuju, ali bez ograničenja, azot, kiseonik, sumpor, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, i -SO2-. Ovi atomi ili grupe mogu da se kombinuju tako da obrazuju veće grupe. Primeri takvih većih grupa uključuju, ali bez ograničenja, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, i -NRSO2NR-, gde je R, na primer, H ili C1-6alifatik. Treba razumeti da ove grupe mogu da budu vezane za metilenske jedinice alifatičnog lanca preko proste, dvostruke, ili trostruke veze. Primer opcione zamene (atom azota u ovom slučaju) koja je vezana za alifatični lanac preko dvostruke veze bio bi -CH2CH=N-CH3. U nekim slučajevima, posebno na termininalnom delu, opciona zamena može da bude vezana za alifatičnu grupu preko trostruke veze. Jedan primer ovog slučaja bi bio CH2CH2CH2C≡N. Treba razumeti da u ovoj situaciji, termininalni azot nije vezan za drugi atom.
[0066] Treba takođe razumeti da, termin "metilenska jedinica" može takođe da se odnosi na razgranate ili supstituisane metilenske jedinice. Na primer, u fragmentu izopropila [-CH(CH3)2], atom azota (npr. NR) koji zamenjuje prvu navedenu "metilensku jedinicu" bi rezultovao u dimetilaminu [-N(CH3)2]. U slučajevima kao što su ovi, stručnjak u oblasti će razumeti da atom azota neće imati nikakve dodatne atome vezane za sebe, i da bi "R" iz "NR" bio odsutan u ovom slučaju.
[0067] Osim ako nije drugačije naznačeno, opcione zamene obrazuju hemijski stabilno jedinjenje. Opcione zamene mogu da se dogode i unutar lanca i/ili na bilo kom od krajeva lanca; tj. i na mestu spajanja i/ili na terminalnom kraju. Dve opcione zamene takođe mogu da budu jedna pored druge u lancu sve dok to rezultuje u hemijski stabilnom jedinjenju. Na primer, C3alifatik može da bude izborno zamenjen sa 2 atoma azota tako da obrazuje -C-N≡N. Opcione zamene mogu takođe potpuno da zamene sve atome ugljenika u lancu. Na primer, C3alifatik može da bude izborno zamenjen sa -NR-, -C(O)-, i -NR- tako da obrazuje -NRC(O)NR- (ureu).
[0068] Osim ako nije drugačije naznačeno, ako se zamena dogodi na termininalnom kraju, zamenski atom je vezan za atom vodonika na termininalnom kraju. Na primer, ako je metilenska jedinica -CH2CH2CH3izborno zamenjena sa -O-, rezultujuće jedinjenje može da bude -OCH2CH3, -CH2OCH3, ili -CH2CH2OH. Treba razumeti da ako termininalni atom ne sadrži nikakve slobodne valentne elektrone, tada atom vodonika nije potreban na termininalnom kraju (npr., -CH2CH2CH=O ili -CH2CH2C≡N).
[0069] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane takođe su namenjene da uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne, geometrijske, konformacione i rotacione) oblike strukture. Na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomeri dvostruke veze i (Z) i (E) konformacioni izomeri su uključeni u ovaj pronalazak. Kao što će biti razumljivo stručnjaku u oblasti, supstituent može slobodno da rotira oko bilo kojih veza koje mogu da rotiraju. Na primer, supstituent prikazan kao
takođe predstavlja
[0070] Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereomerne, geometrijske, konformacione i rotacione smeše predmetnih jedinjenja pripadaju oblasti opisa.
[0071] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska pripadaju oblasti pronalaska.
[0072] Dodatno, osim ako nije drugačije naznačeno, ovde prikazane strukture su takođe namenjene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koji imaju prikazane strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika ugljenikom obogaćenim sa 13C ili 14C su unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati ili probe u biološkim testovima.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0073] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je prikladno, kao farmaceutski prihvatljiva so.
[0074] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so jedinjenja ovog pronalaska koja, nakon primene kod primaoca, može da obezbedi, bilo neposredno ili posredno, jedinjenje ovog pronalaska, ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Kako se ovde koristi, termin " njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak" označava da njegov metabolit ili ostatak takođe predstavlja inhibitor ATR protein kinaze.
[0075] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Ove soli mogu da se pripreme in situ tokom finalnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja. Kisele adicione soli mogu da se pripreme 1) reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i 2) izdvajanjem tako obrazovane soli.
[0076] Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka koji se koriste u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzensulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butirate, kamforate, kamforsulfonate, citrate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, formate, fumarate, glukoheptonate, glicerofosfate, glikolate, glukonate, glikolate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, 2-hidroksi-etansulfonate, laktobionate, laktate, laurate, lauril sulfate, malate, maleate, malonate, metansulfonate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oleate, oksalate, palmitate, palmoate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, stearate, sukcinate, sulfate, tartrate, tiocijanate, p-toluensulfonate, undekanoate, valerate, i slično.
[0077] Bazne adicione soli mogu da se pripreme 1) reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom i 2) izdvajanjem tako obrazovane soli. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala (npr., natrijum, litijum i kalijum), zemnoalkalnih metala (npr., magnezijum i kalcijum), amonijuma i N+(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje bazne grupe koja sadrži azot ovde opisanog jedinjenja. Proizvodi koji su rastvorni ili disperzibilni u vodi ili ulju mogu da budu dobijeni takvom kvaternizacijom.
[0078] Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, gde je pogodno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i katjone amina obrazovane korišćenjem protivjona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat. Druge kiseline i baze, mada same po sebi farmaceutski neprihvatljive, mogu da budu upotrebljene u pripremi soli korisnih kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja pronalaska i njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselih ili baznih adicionih soli.
Skraćenice
[0079] Korišćene su sledeće skraćenice:
DMSO dimetil sulfoksid
ATP adenozin trifosfat
1HNMR protonska nuklearna magnetna rezonancija
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija
TLC tankoslojna hromatografija
Rt vreme zadržavanja
Upotrebe jedinjenja
[0080] Jedan aspekt ovog pronalaska daje jedinjenje za upotrebu u inhibiciji ATR kinaze. Ova jedinjenja imaju formulu I, definisana uže u patentnim zahtevima:
[0081] ili njihova prihvatljiva so;
u kome
R1 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je pomenuti monocikličan aril ili heteroaril prsten izborno fuzionisan sa drugim prstenom da bi se formirao 8-10 -člani bicikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki R1 je izborno supstituisan sa 1-5 J1 grupa;
R2 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu pomenuti monocikličan aril ili heteroaril prsten je izborno fuzionisan sa drugim prstenom da bi se formirao 8-10 -člani bicikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; dvaki R2 je izborno supstituisan sa 1-5 J2 grupa;
L je -C(O)NH- ili -C(O)N(C1-6alkil)-;
n je 0 ili 1;
Svaki J1 i J2 is nezavisno halo, -CN, -NO2, -V1-R, ili -(V2)m-Q;
V1 je C1-10alifatičan lanac u kome su 0-3 metilenske jedinice izborno i nezavisno zamenjene sa O, NR", S, C(O), S(O) ili S(O)2; V1 je izborno supstituisan sa 1-6 JV1;
V2 je C1-10alifatičan lanac u kome su 0-3 metilenske jedinice izborno i nezavisno zamenjene sa O, NR", S, C(O), S(O), ili S(O)2; V2 je izborno supstituisan sa 1-6 JV2;
m je 0 ili 1;
Q je 3-8 -člani zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 9-10 -člani zasićeni ili nezasićeni bicikličan prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki Q je izborno supstituisan sa 0-5 JQ;
svaki JV1 ili JV2 je nezavisno halogen, CN, NH2, NO2, C1-4alifatik, NH(C1-4alifatik), N(C1-
4alifatik)2, OH, O(C1-4alifatik), CO2H, CO2(C1-4alifatik), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4alifatik), C(O)N(C1-4alifatik)2, NHCO(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)CO(C1-4alifatik), SO2(C1-4alifatik), NHSO2(C1-4alifatik), ili N(C1-4alifatik)SO2(C1-4alifatik), pri čemu je pomenuti C1-4alifatik izborno supstituisan sa halo;
R je H ili C1-6alifatik u kome je pomenuti C1-6alifatik izborno supstituisan sa 1-4 NH2, NH(C1-
4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-
4alifatik), CO(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
svaki JQ je nezavisno halo, okso, CN, NO2, X-R ili -(X)p-Q4;
p je 0 ili 1;
X je C1-10alifatik; u kome su 1-3 metilenske jedinice pomenutog C1-6alifatika izborno zamenjene sa -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2ili S(O); pri čemuj X je izborno i nezavisno supstituisan sa 1-4 NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-
4alifatik), NO2, CN, CO(C1-4alifatik), CO2H, CO2(C1-4alifatik), C(O)NH2, C(O)NH(C1-
4alifatik), C(O)N(C1-4alifatik)2, SO(C1-4alifatik), SO2(C1-4alifatik), SO2NH(C1-4alifatik), SO2N(C1-4alifatik)2, NHC(O)(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)C(O)(C1-4alifatik), pri čemu je pomenuti C1-4alifatik izborno supstituisan sa 1-3 halo;
Q4 je 3-8 -člani zasićeni ili nezasićeni monocikličan prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10 -člani zasićeni ili nezasićeni bicikličan prsten koji ima 0-6 heteroatoma nezavisno izabran od azota, kiseonika ili sumpora; svaki Q4 je izborno supstituisan sa 1-5 JQ4;
JQ4 je halo, CN, ili C1-4alkil pri čemu su do dve 2 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR*, S, C(O), S(O), ili S(O)2;
R je H ili C1-4alkil pri čemu je pomenuti C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo;
R’, R" i R* su svaki nezavisno H, C1-4alkil, ili je odsutan; pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1-4 halo.
[0082] U jednom primeru izvođenja, R<1>je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je pomenuti monocikličan aril ili heteroaril prsten izborno fuzionisan sa drugim prstenom da bi se formirao 8-10 -člani bicikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki R1 je izborno supstituisan sa 1-5 J1 grupa; R2 je 5-6 -člani monocikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je pomenuti monocikličan aril ili heteroaril prsten izborno fuzionisan sa drugim prstenom tako da se formira 8-10-člani bicikličan aril ili heteroaril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; svaki R2 je izborno supstituisan sa 1-5 J2 grupa;
svaki JV1 ili JV2 je nezavisno NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), CO(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik;
svaki JQ is nezavisno halogen, NO2, CN, ili C1-6alifatik gde je do 1 metilenska jedinica izborno zamenjena sa NR’, O, S, CO, CO2, CONR’, SO, SO2, SO2NR’, OCO, NR’CO, NR’COO, NR’SO, NR’SO2, NR’SO2NR’, OCONR’, ili NR’CONR’; pri čemu je pomenuti C1-6alifatik izborno supstituisan sa 1-4 supstituenta izabrana od NH2, NH(C1-4alifatik), N(C1-
4alifatik)2, halogen, C1-4alifatik, OH, O(C1-4alifatik), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatik), CO(C1-4alifatik), O(haloC1-4alifatik), ili haloC1-4alifatik.
[0083] U nekim primerima izvođenja, R<2>je supstituisan sa jednim ili dva J<2>.
[0084] U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten. U nekim primerima izvođenja, R<2>je 6-člani aromatičan prsten. U drugim primerima izvođenja, R2 je fenil ili piridil. U drugim primerima izvođenja, R<2>je fenil.
[0085] R2 je izborno supstituisan sa 1-5 J2 grupa. U nekim primerima izvođenja, 1-3 J<2>grupa, i u drugim primerima izvođenja, 1-2 J<2>grupe. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je supstituisan sa 0 ili 1 J2. U nekim primerima izvođenja, J<2>je -(V<2>)m-Q ili V1-R; pri čemu je svaki V1 i V2 nezavisno C1-6alifatičan lanac u kome su 0-3 metilenske jedinice izborno zamenjene sa O, NR’, S, C(O), S(O), ili S(O)2; pri čemu je prva ili druga metilenska grupa od tačke vezivanja zamenjena sa C(O), S(O), ili S(O)2, S ili O;
m je 1;
R je H; i
Q je 5-7 -člani monocikličan prsten koji sadrži 0-2 heteroatoma izabran od kiseonika, azota ili sumpora; pri čemu je pomenuti Q izborno supstituisan sa 1-3 halogena, C1-3alkila, CN, OH, O(C1-3alkil), NH2, NH(C1-3alkil), N(C1-3alkil)2, ili CO(C1-3alkil).
[0086] U nekim primerima izvođenja, Q je 5-6 -člani monocikličan prsten.
[0087] U sledećem primeru izvođenja, n je 0.
[0088] U nekim primerima izvođenja, n je 0 i R<1>je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 9-10 -člani biciklični aromatični prsten koji ima 1-6 heteroatoma nezavisno izabran od azota, kiseonika ili sumpora; pri čemu je svaki R<1>izborno supstituisan sa 1-5 J<1>grupa.
[0089] U nekim primerima izvođenja, R<1>je benzotiazol, oksadiazol, benzoksazol, triazol, tiadiazol ili izoksazol. U drugim primerima izvođenja, R<1>je izoksazol.
[0090] R1 je izborno supstituisan sa 1-5 J1 grupa. U nekim primerima izvođenja, 1-3 J<1>grupa, i u drugim primerima izvođenja, 1-2 J<1>grupe
[0091] U nekim primerima izvođenja, R<2>je 5-6 -člani monociklični aromatični prsten. U nekim primerima izvođenja, R<2>je 6--člani aromatičan prsten. U drugim primerima izvođenja, R2 je fenil.
[0092] U nekim primerima izvođenja, R<2>je fenil ili piridil.
[0093] U nekim primerima izvođenja, J<2>je SO2(C1-4alkil).
[0094] U nekim primerima izvođenja, R<2>je fenil, piridil, pirimidil, indol, furanil, pirazol, tiofen, tetrahidropiran, ili indazol. R2 je izborno supstituisan sa 1-5 J2 grupa. U nekim primerima izvođenja, 1-3 J<2>grupa i u drugim primerima izvođenja, 1-2 J<2>grupe. U nekim primerima izvođenja, J<2>je halo, CN, NR"R, C1-6alkil, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, morfolinil, -V1-R, ili -(V2)m-Q, pri čemu V1 i V2 su CO, -CONR"-, -CONR"-(C1-
4alkil)-, -CONR"-(C1-4alkil)-OCH2-, -CO NR"-(C1-4alkil)-N(CH3)-,
R je H ili C1-4alkil; i
Q je 1,4-diazepanil, azetidinil izborno supstituisan sa OMe, piperidinil izborno supstituisan sa C1-4alkil, 4-CH2OH, CONH2, pirolidinil, OH ili CH2-pirolidinil; piperazinil izborno supstituisan sa CH2CH2CN, CH3, COCH3, pirolidinil izborno supstituisan sa dimetilamino, tetrahidropiran, C3-10ciklolkil izborno supstituisan sa OH.
[0095] U drugim primerima izvođenja, J<2>je SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, C1-6alkil, CO(1,4-diazepanil), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(azetidinil), CON(CH3)(C1-4alkil)OCH3, CONH(C1-4alkil)piperazinil, CONH(C1-
4alkil)piperidinil, CONH-tetrahidropiran, CON(metilpiperidinil), CO(piperidinil), CONH-ciklopropil, CO(morfolinil), CON(CH3)-(C1-4alkil)-N(CH3)2, CO(piperazinil), CONH-(C1-
4alkil)-pirolidinil, CONH-(C1-4alkil)-piperidinil, CONH-(C1-4alkil)-tetrahidropiranil, morfolinil, CO(pirolidinil), CO(piperidinil), CO(pirolidinil), CH2-pirolidinil ili CONH(cikloheksil), pri čemu je pomenuti J<2>izborno supstituisan sa C1-4alkil, CONH2, pirolidinil, OH, O(C1-4alkil), NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -(C1-4alkil)-CN, -(C1-4alkil)-OH, -(C1-4alkil)-N(C1-4alkil)2ili CO(C1-4alkil).
[0096] Jedan aspekt ovog pronalaska daje jedinjenja koja su inhibitori ATR kinaze, i na taj način su za upotrebu u lečenju ili smanjivanju ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja pri čemu je ATR uključen u bolest, stanje ili poremećaj.
[0097] Drugi aspekt opisa obezbeđuje jedinjenja koja su korisna za lečenje bolesti, stanja, ili poremećaja koji se odlikuju prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom. Takve bolesti uključuju proliferativnu ili hiperproliferativnu bolest. Primeri proliferativnih i hiperproliferativnih bolesti uključuju, bez ograničenja, kancer i mijeloproliferativne poremećaje.
[0098] U nekim primerima izvođenja, pomenuta jedinjenja su izabrana iz grupe koja se sastoji od jedinjenja formule I, IA, IIA i IA-iii.
[0099] Termin "kancer" obuhvata, ali bez ograničenja na sledeće kancere. Oralni: bukalne šupljine, usne, jezika, usta, farinksa; Srca: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; Pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferencirani karcinom malih ćelija, nediferencirani karcinom velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; Gastrointestinalni: jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumor, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, leiomiom), kolona, kolona-rektuma, kolorektalni, rektuma; Genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom), mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitialnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); Jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, žučnih puteva; Kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfrom (koštanohrskavičave egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; Nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom); Ginekološki: materice (endometrijalni karcinom), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), Falopijevih tuba (karcinom), dojke; Hematološki: krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom), Hočkinova bolest, non-Hočkinov limfom, [maligni limfom] vlasaste ćelije, limfoidni poremećaji; Kože: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, keratoakantom, displastični mladeži, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psorijaza; Tiroidne žlezde: papilarni tiroidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom, [nediferencirani tiroidni kancer], medularnog tiroidnog karcinom, multipla endokrina neoplazija tipa 2A, multipla endokrina neoplazija tipa 2B, familijani medularni tiroidni kancer, feohromocitom, paragangliom; i Adrenalnih žlezda: neuroblastom;
[0100] Tako, termin "kancerska ćelija" kako se ovde koristi, uključuje ćeliju pogođenu bilo kojim od prethodno identifikovanih stanja. U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od kolorektalnog, tiroidnog kancera, ili kancera dojke.
[0101] Termin "mijeloproliferativni poremećaji", uključuje poremećaje kao što su policitemija vera, trombocitemija, mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom, hipereozinofilni sindrom, juvenilna mijelomonocitna leukemija, sistemska bolest mast ćelija i hematopoetski poremećaji, posebno, akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), akutna promijelocitna leukemija (APL) i akutna limfocitna leukemija (ALL).
Farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolekovi
[0102] Pored jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolekovi jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti korišćeni u kompozicijama za upotrebu u lečenju ili prevenciji ovde identifikovanih poremećaja.
[0103] Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu da postoje kao farmaceutski prihvatljivi derivati.
[0104] "Farmaceutski prihvatljiv derivat" je adukt ili derivat koji je sposoban da, nakon primene kod pacijenta kome je to potrebno, obezbedi, neposredno ili posredno, jedinjenje kako je ovde inače opisano, ili metabolit ili njegov ostatak. Primeri farmaceutski prihvatljivih derivata uključuju, ali bez ograničenja, estre i soli takvih estara.
[0105] "Farmaceutski prihvatljiv derivat ili prolek" označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv estar, so estra ili drugi derivat ili njegovu so jedinjenja ovog pronalaska koji je sposoban da, nakon primene kod recipijenta, obezbedi, ili neposredno ili posredno, jedinjenje ovog pronalaska ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Posebno poželjni derivati ili prolekovi su oni koji povećavaju biološku raspoloživost jedinjenja ovog pronalaska kada se takva jedinjenja primene kod pacijenta (npr., omogućavanjem oralno primenjenom jedinjenju da se lakše apsorbuje u krv), ili koji olakšavaju dostavu parentalnog jedinjenja u biološki odeljak (npr., mozak ili limfni sistem) u odnosu na parentalnu vrstu.
[0106] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, estre, aminokiselinske estre, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre.
Farmaceutske kompozicije
[0107] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koja su korisna kao inhibitori ATR kinaza.
[0108] Jedan aspekt ovog pronalaska daje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže bilo koje od jedinjenja kao što su ovde opisana, i izborno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum.
[0109] Farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druge tečne vehikulume, pomoćna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulzifikaciju, konzervanse, čvrsta veziva, lubrikante i slično, prema tome šta je pogodno za određeni željeni dozni oblik. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače koji se koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako neki konvencionalni nosač nije inkompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, na primer stvaranjem bilo kakvog neželjenog biološkog dejstva ili na drugi način štetnom interakcijom sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je predviđena u okviru obima ovog pronalaska.
[0110] Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali bez ograničenja, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, delimične glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilenblok polimere, lanolin, šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove kao što su kukuruzni skrob i skrob krompira; celulozu i njene derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; sprašeni tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijense kao što su kakao buter i voskovi za supozitorije; ulja kao što je ulje od kikirikija, ulje semena pamuka; ulje suncokreta; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estre kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferisanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; vodu bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatno puferisani rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za davanje arome i mirisa, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompoziciji, u skladu sa procenom osobe koja je formuliše.
Kombinovane terapije
[0111] Drugi aspekt ovog pronalaska je usmeren prema jedinjenju ili kompoziciji za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i dodatnog terapeutskog sredstvoa. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i dodatnog terapeutskog sredstva.
[0112] U nekim primerima izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je antikancersko sredstvo. U drugim primerima izvođenja, pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje oštećuje DNK. U drugim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od zračne terapije, hemoterapije, ili drugih sredstava tipično korišćenih u kombinaciji sa zračnom terapijom ili hemoterapijom, kao što su radiosenzibilizatori i hemosenzibilizatori.
[0113] Kao što je poznato stručnjaku u oblasti, radiosenzibilizatori su sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa zračnom terapijom. Radiosenzibilizatori deluju na brojne različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, povećanje osetljivosti kancerskih ćelija na zračnu terapiju, delovanje u sinergiji sa zračnom terapijom da bi se obezbedilo poboljšano sinergističko dejstvo, aditivno delovanje sa zračnom terapijom, ili zaštitu okolnih zdravih ćelija od oštećenja izazvanog zračnom terapijom. Isto tako, hemosenzibilizatori su sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapijom. Slično, hemosenzibilizatori deluju na brojne različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, povećanje osetljivosti kancerskih ćelija na hemoterapiju, delovanje u sinergiji sa hemoterapijom da bi se obezbedilo poboljšano sinergističko dejstvo, aditivno delovanje sa hemoterapijom, ili zaštitu okolnih zdravih ćelija od oštećenja izazvanog hemoterapijom.
[0114] Primeri sredstava koja oštećuju DNK koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja: sredstva na bazi platine, kao što su karboplatin, nedaplatin, satraplatin i drugi derivati; inhibitore Topo I, kao što su topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i drugi derivati; antimetabolite, kao što su članovi familije folne kiseline (metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja); purinski antagonisti i pirimidinski antagonisti (tioguanin, fludarabin, kladribin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja); alkilaciona sredstva, kao što su azotni iperiti (ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin, ifosfamid i srodna jedinjenja); nitrozouree (npr. karmustin); triazeni (dakarbazin, temozolomid); alkil sulfonati (npr.
busulfan); prokarbazin i aziridini; antibiotike, kao što su hidroksiurea, antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i drugi derivati); antracendioni (mitoksantron i srodna jedinjenja); članove familije Streptomyces (bleomicin, mitomicin C, aktinomicin); i ultraljubičasto zračenje.
[0115] Druge terapije ili antikancerska sredstva koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa inventivnim sredstvima predmetnog pronalaska uključuju hirurško lečenje, zračnu terapiju (u nekoliko primera, gama-zračenje, zračnu terapiju neutronskim zrakom, zračnu terapiju elektronskim zrakom, protonsku terapiju, brahiterapiju i sistemske radioaktivne izotope, da navedemo nekoliko), endokrinu terapiju, modifikatore biološkog odgovora (interferone, interleukine, i faktor nekroze tumora (TNF) da navedemo nekoliko), hipertermiju i krioterapiju, sredstva za ublažavanje sporednih efekata (npr., antiemetike) i druge odobrene hemoterapeutske lekove, uključujući, ali bez ograničenja, sredstva koja oštećuju DNK koja su ovde nabrojana, otrove deobnog vretena (vinblastin, vinkristin, vinorelbin, paklitaksel), podofilotoksine (etopozid, irinotekan, topotekan), nitrozouree (karmustin, lomustin), neorganske jone (cisplatin, karboplatin), enzime (asparaginazu) i hormone (tamoksifen, leuprolid, flutamid i megestrol), Gleevec™, adriamicin, deksametazon i ciklofosfamid.
[0116] Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe da se upotrebi u lečenju kancera u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih terapeutskih sredstava: abareliks (Plenaxis depot<®>); aldesleukin (Prokine®); aldesleukin (Proleukin®); alemtuzumab (Campath®); alitretinoin (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamin (Hexalen®); amifostin (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); arsen trioksid (Trisenox®); asparaginaza (Elspar®); azacitidin (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); beksaroten kapsule (Targretin®); beksaroten gel (Targretin®); bleomicin (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfan intravenski (Busulfex®); busulfan oralni (Myleran®); kalusteron (Methosarb®); kapecitabin (Xeloda®); karboplatin (Paraplatin®); karmustin (BCNU®, BiCNU®); karmustin (Gliadel®); karmustin sa polifeprosan 20 implant (Gliadel Wafer®); celekoksib (Celebrex®); cetuksimab (Erbitux®); hlorambucil (Leukeran®); cisplatin (Platinol®); kladribin (Leustatin ®, 2-CdA®); klofarabin (Clolar®); ciklofosfamid (Cytoxan®, Neosar®); ciklofosfamid (Cytoxan Injection®); ciklofosfamid (Cytoxan Tablet®); citarabin (Cytosar-U®); citarabin lipozomal (DepoCyt®); dakarbazin (DTICDome®); daktinomicin, aktinomicin D (Cosmegen®); darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorubicin lipozomal (Danuoksome®); daunorubicin, daunomicin (Daunorubicin®); daunorubicin, daunomicin (Cerubidine®); denileukin diftitoks (Ontak ®); deksrazoksan (Zinecard®); docetaksel (Taxotere®); doksorubicin (Adriamycin PFS®); doksorubicin (Adriamycin®, Rubex®); doksorubicin (Adriamycin PFS Injection®); doksorubicin lipozomal (Doxil®); dromostanolon propionat (dromostanolone®); dromostanolon propionat (masterone injection®); Elliott-ov B rastvor (Elliott’s B Solution<®>); epirubicin (Ellence<®>); epoetin alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustin (Emcyt®); etopozid fosfat (Etopophos®); etopozid, VP-16 (Vepesid®); eksemestan (Aromasin®); filgrastim (Neupogen®); floksuridin (intraarterijalni) (FUDR®); fludarabin (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabin (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®); goserelin acetat (Zoladex Implant®); goserelin acetat (Zoladex®); histrelin acetat (Histrelin implant®); hidroksiurea (Hydrea®); ibritumomab tiuksetan (Zevalin®); idarubicin (Idamycin®); ifosfamid (IFEX®); imatinib mezilat (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); interferon alfa-2b (Intron A®); irinotekan (Camptosar ®); lenalidomid (Revlimid®); letrozol (Femara®); leukovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®); leuprolid acetat (Eligard ®); levamizol (Ergamisol®); lomustin, CCNU (CeeBU®); mekloretamin, azotni iperit (Mustargen®); megestrol acetat (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); merkaptopurin, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotreksat (Methotrexate®); metokssalen (Uvadex®); mitomicin C (Mutamycin®); mitotan (Lysodren ®); mitoksantron (Novantrone®); nandrolon fenpropionat (Durabolin-50®); nelarabin (Arranon®); nofetumomab (Verluma®); oprelvekin (Neumega®); oksaliplatin (Eloxatin®); paklitaksel (Paxene®); paklitaksel (Taxol®); paklitaksel proteinbound čestice (Abraxane<®>); palifermin (Kepivance<®>); pamidronat (Aredia®); pegademaza (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargaza (Oncaspar®); pegfilgrastim (Neulasta®); pemetreksed-dinatrijum (Alimta®); pentostatin (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plikamicin, mitramicin (Mithracin®); porfimer natrijum (Photofrin®); prokarbazin (Matulane®); kvinakrin (Atabrine®); rasburikaza (Elitek®); rituksimab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); streptozocin (Zanosar®); sunitinib maleat (Sutent®); talk (Sclerosol®); tamoksifen (Nolvadex®); temozolomid (Temodar®); tenipozid, VM-26 (Vumon®); testolakton (Teslac®); tioguanin, 6-TG (Tioguanine®); tiotepa (Tioplex®); topotekan (Hycamtin®); toremifen (Fareston®); tositumomab (Bexxar®); tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); trastuzumab (Herceptin®); tretinoin, ATRA (Vesanoid®); uracil iperit (Uracil Mustard Capsules®); valrubicin (Valstar®); vinblastin (Velban®); vinkristin (Oncovin®); vinorelbin (Navelbine®); zoledronat (Zometa®) i vorinostat (Zolinza®).
[0117] Za sveobuhvatnu diskusiju o ažuriranim terapijama raka pogledati, http://www.nci.nih.gov/, listu onkoloških lekova odobrenih od strane FDA na http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, i The Merck Manual, Seventeenth Ed.
1999.
Kompozicije za primenu kod subjekta
[0118] Inhibitori ATR kinaze ili njihove farmaceutske soli mogu da budu formulisane u farmaceutske kompozicije za primenu kod životinja ili ljudi. Ove farmaceutske kompozicije, koje sadrže određenu količinu ATR inhibitora efikasnu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koja su ovde opisana i farmaceutski prihvatljiv nosač, su drugi aspekt predmetnog opisa.
[0119] Tačna količina jedinjenja potrebna za lečenje će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti, i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, konkretnog sredstva, njegovog načina primene, i slično. Jedinjenja pronalaska su poželjno formulisana u jediničnom doznom obliku zbog lakoće primene i ujednačenosti doze. Izraz "jedinični dozni oblik", kako se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojenu jedinicu sredstva pogodnu za pacijenta koji treba da se leči. Jasno je, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska odrediti nadležni lekar u okviru precizne medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za bilo kog konkretnog pacijenta ili organizam će zavisiti od brojnih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, puta primene, i brzine ekskrecije specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanja lečenja; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci. Termin "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0120] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije dodatno sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Na primer, hemoterapeutska sredstva ili druga antiproliferativna sredstva mogu da budu kombinovna sa jedinjenjima ovog pronalaska za lečenje proliferativnih bolesti i kancera. Primeri poznatih sredstava sa kojima ove kompozicije mogu da se kombinuju su nabrojani gore u tekstu u odeljku "Kombinovane terapije" i takođe u specifikaciji. Neki primeri izvođenja obezbeđuju istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu kombinovanog preparata.
Načini primene i dozni oblici
[0121] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene kod ljudi i drugih životinja oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao pomoću prahova, masti, ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska mogu da budu primenjena oralno ili parenteralno u doznim nivoima od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jedan ili više puta dnevno, da bi se dobilo željeno terapeutsko dejstvo.
[0122] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, ali bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u ovoj oblasti kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulzifikatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, masline, ricinusa, i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za kvašenje, emulzifikatori i sredstva za suspendovanje, zaslađivači i sredstva za davanje arome i mirisa.
[0123] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu da budu formulisane u skladu sa poznatim stanjem tehnike korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom razblaživaču ili rastvaraču prihvatljivom za parenteralnu primenu, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvarčima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rstvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje može da se koristi uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, koriste se u pripremi injektabilnih preparata.
[0124] Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili uključivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilne čvrste kompozicije koja može da se rastvori ili disperguje u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0125] U cilju produžavanja dejstva jedinjenja predmetnog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvoran u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena aporpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom vehikulumu. Injektabilni depo oblici se prave obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica jedinjenja u bio-razgradivim polimerima kao što je polilaktidpoliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode konkretnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se takođe pripremaju zatvaranjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima tela.
[0126] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritantnim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na temperaturi tela i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0127] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, b) vezivnim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživačima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) sredstvima za kvašenje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolinska i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferska sredstva.
[0128] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekularne težine, i slično. Čvrsti dozni oblici tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. One mogu izborno da sadrže sredstva za davanje neprozirnosti i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju samo aktivno sredstvo(a), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija za oblaganje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenasa kao laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekularne težine, i slično.
[0129] Aktivna jedinjenja mogu takođe da budu u mikroinkapsuliranim oblicima sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je gore navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge, obloge sa kontrolisanim oslobađanjem i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jedinjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, što je uobičajena praksa, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferisanje. Oni mogu izborno da sadrže sredstva za davanje neprozirnosti i mogu takođe da budu takvog sastava da oslobađaju samo aktivno sredstvo(a), ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija za oblaganje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0130] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, prahove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima koji mogu da budu potrebni. Oftalmičke formulacije, kapi za uši i kapi za oči su takođe obuhvaćene opsegom ovog pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisane dostave jedinjenja u telo. Takvi dozni oblici mogu da se naprave rastvaranjem ili raspoređivanja jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Poboljšivači apsorpcije mogu takođe da se koriste za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.
[0131] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu primenjene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejem, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara. Termin "parenteralni", kako se ovde koristi, uključuje, ali nije ograničen na, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičnu, intralezionalnu i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski.
[0132] Sterilni injektabilni oblici kompozicije ovog pronalaska mogu da budu vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu da budu formulisane u skladu sa tehnikama poznatim u stanju tehnike korišćenjem pogodnih srestava za dispergovanje ili kvašenje i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom razblaživaču ili rastvaraču koji je parenteralno prihvatljiv, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu, bilo koja blaga fiksna ulja mogu da se koriste uključujući sintetske mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisne za pripremu injektabilnih preparata, kao i prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže razblaživač ili sredstvo za dispergovanje na bazi alkohola dugog lanca, kao što su karboksimetil celuloza ili slična sredstva za dispergovanje koja se uobičajeno koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika uključujući emulzije i suspenzije. Ostali uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tween, Span i druga emulzifikujuća sredstva ili poboljšivači bio-raspoloživosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih, ili drugih doznih oblika mogu takođe da se koriste u svrhu formulacije.
[0133] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da budu oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali bez ograničenja, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju, ali bez ograničenja, laktozu i skrob kukuruza. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa sredstvima za emulzifikovanje i suspendovanje. Po želji, određeni zaslađivači, sredstva za davanje arome i boje mogu takođe da se dodaju.
[0134] Alternativno, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One mogu da se pripreme mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se topiti u rektumu kako bi se oslobodio lek. Takvi materijali uključuju, ali bez ograničenja, kakao buter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0135] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe da se primene topikalno, posebno kada ciljna mesta za lečenje uključuju oblasti ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože, ili donjeg intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.
[0136] Topikalna primena za donji intestinalni trakt može da se postigne formulacijom rektalne supozitorije (videti gore) ili pogodnom formulacijom klizme. Topikalnotransdermalni flasteri mogu takođe da se koriste.
[0137] Za topikalne primene, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao pogodna mast koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, jedinjenje polioksietilena, jedinjenje polioksipropilena, emulzifikujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao pogodni losion ili krema koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Pogodni nosači uključuju, ali bez ograničenja, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil voštane estre, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0138] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa podešenim pH, ili sa, ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao mast kao što je vazelin.
[0139] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe da se primene pomoću nazalnog aerosola ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije i mogu da se pripreme kao rastvori u slanom rastvoru, uključujući benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, pokretače apsorpcije za pojačanje bio-raspoloživosti, fluorougljenike, i/ili druga uobičajena sredstva za poboljšaje rastvorljivosti ili dispergovanje.
[0140] Količina inhibitora protein kinaze koja može da se kombinuje sa materijalima nosača da bi se proizveo jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, konkretnog načina primene. Poželjno, kompozicije treba da budu formulisane tako da doza od između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/danu inhibitora može da se primeni kod pacijenta koji prima ove kompozicije.
[0141] Takođe treba razumeti da će specifično doziranje i režim lečenja za svakog konkretnog pacijenta zavisiti od brojnih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, dijetu, vreme primene, brzinu ekskrecije, kombinaciju leka, i procenu nadležnog lekara i ozbiljnost konkretne bolesti koja se leči. Količina inhibitora će takođe zavisiti od konkretnog jedinjenja u kompoziciji.
Primena sa dodatnim sredstvom
[0142] U zavisnosti od određenih stanja posredovanih protein kinazom koja treba da se leče ili spreče, dodatni lekovi, koji se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju tog stanja, mogu da budu primenjeni zajedno sa jedinjenjima ovog pronalaska.
[0143] Ova dodatna sredstva mogu da budu primenjena odvojeno od jedinjenja ili kompozicije koja sadrži inhibitor protein kinaze, kao deo višestrukog doznog režima. Alternativno, ova sredstva mogu da budu deo pojedinačnog doznog oblika, pomešana sa inhibitorom protein kinaze u jednoj kompoziciji.
[0144] Još jedan aspekt ovog pronalaska je usmeren na jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno; pomenuti postupak obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i anti-kancerskog sredstva. U nekim primerima izvođenja, pomenuto antikancersko sredstvo je odabrano od sredstava na bazi platine, kao što su karboplatin, nedaplatin, satraplatin i drugi derivati; inhibitora Topo I, kao što su topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i drugi derivati; antimetabolita, kao što su članovi familije folne kiseline (metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja); purinski antagonisti i pirimidinski antagonisti (tioguanin, fludarabin, kladribin, citarabin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja); alkilacionih sredstava, kao što su azotni iperiti (ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin, ifosfamid i srodna jedinjenja); nitrozouree (npr. karmustin); triazeni (dakarbazin, temozolomid); alkil sulfonati (npr.
busulfan); prokarbazin i aziridini; antibiotika, kao što su hidroksiurea, antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i drugi derivati); antracendioni (mitoksantron i srodna jedinjenja); članove familije Streptomyces (bleomicin, mitomicin C, aktinomicin); i ultraljubičastog zračenja.
Biološki uzorci
[0145] Kao inhibitori ATR kinaze, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su takođe korisni u biološkim uzorcima. Jedan aspekt pronalaska se odnosi na inhibiciju aktivnosti ATR kinaze u biološkom uzorku, gde postupak obuhvata dovođenje u kontakt pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem koje je ovde opisano ili kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje. Termin "biološki uzorak", kako se ovde koristi, označava in vitro ili ex vivo uzorak, uključujući, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal biopsije dobijen iz sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte. Termin "jedinjenja koja su ovde opisana" uključuje jedinjenja formule I, IA, IIA i IA-iii.
[0146] Inhibicija aktivnosti ATR kinaze u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe koje su poznate stručnjaku u oblasti. Primeri takvih svrha uključuju, ali bez ograničenja, transfuziju krvi, transplantaciju organa i skladištenje bioloških uzoraka.
Ispitivanje protein kinaza
[0147] Dodatni aspekt opisa odnosi se na ispitivanje protein kinaza u biološkim i patološkim fenomenima; ispitivanje puteva intracelularnog prenosa signala posredovanih takvim protein kinazama; i uporednu procenu novih inhibitora protein kinaze. Primeri takvih upotreba uključuju, ali bez ograničenja, biološke testove kao što su enzimski testovi i testovi na ćelijama.
[0148] Aktivnost jedinjenja kao inhibitora protein kinaze može da se ispituje in vitro, in vivo ili ćelijskoj liniji. In vitro testovi uključuju testove koji određuju inhibiciju aktivnosti kinaze ili ATPazne aktivnosti aktivirane kinaze. Alternativni in vitro testovi kvantitativno određuju sposobnost inhibitora da se veže za protein kinazu i merenje može da se postigne ili radioaktivnim obeležavanjem inhibitora pre vezivanja, izdvajanjem kompleksa inhibitor/kinaza i određivanjem količine vezane radioaktivne oznake, ili izvođenjem eksperimenta kompeticije u kome se novi inhibitori inkubiraju sa kinazom vezanom za poznate radioligande. Detaljni uslovi za ispitivanje jedinjenja koje je korišćeno u ovom pronalasku kao inhibitor ATR prikazani su u primerima u nastavku teksta.
[0149] Sledeći aspekt pronalaska daje postupak za modulaciju aktivnosti enzima dovođenjem u kontakt jedinjenja opisanog ovde sa ATR kinazom.
Jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja
[0150] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja gde je ATR kinaza uključena u bolesno stanje. U dodatnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja povezanog sa ATR kinazom, gde je inhibicija enzimske aktivnosti uključena u lečenje bolesti. U dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja sa jedinjenjima koja inhibiraju enzimatsku aktivnost vezivanjem za ATR kinazu. Dodatni aspekt obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti, stanja, ili poremećaja inhibicijom enzimske aktivnosti ATR kinaze pomoću inhibitora ATR kinaze.
[0151] Jedan aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku inhibicije aktivnosti ATR kinaze kod pacijenta, pri čemu postupak sadrži primenu na pacijenta jedinjenja koje je ovde opisano ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju stanja odabranog od proliferativne i hiperproliferativne bolesti, kao što je kancer.
[0152] Dodatni aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje, sprečavanje, ili smanjenje ozbiljnosti proliferativnih ili hiperproliferativnih bolesti, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu pomenutog jedinjenja na subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, pomenuti subjekt je pacijent. Termin "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno čoveka.
[0153] U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju kancera. U nekim primerima izvođenja, pomenuti postupak se koristi za lečenje ili prevenciju tipa kancera sa solidnim tumorima. U još jednom primeru izvođenja, pomenuti kancer je odabran od sledećih kancera: oralnog: bukalne šupljine, usne, jezika, usta, farinksa; srca: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferencirani karcinom malih ćelija, nediferencirani karcinom velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; gastrointestinalnog: jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumor, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, leiomiom), kolona, kolonarektuma, kolorektalnog, rektuma; genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom), mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitialnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, žučnih puteva; kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfrom (koštano-hrskavičave egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom); ginekološkog: materice (endometrijalni karcinom), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), Falopijevih tuba (karcinom), dojke; kože: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, keratoakantom, displastični mladeži, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psorijaza; tiroidne žlezde: papilarni tiroidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom, nediferencirani tiroidni kancer, medularnog tiroidnog karcinom, multipla endokrina neoplazija tipa 2A, multipla endokrina neoplazija tipa 2B, familijani medularni tiroidni kancer, feohromocitom, paragangliom; i adrenalnih žlezda: neuroblastom.
[0154] U nekim primerima izvođenja, kancer je odabran od ovde opisanih kancera. U nekim primerima izvođenja, pomenuti kancer je kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer pankreasa, kancer želuca, ili kancer mozga.
[0155] U određenim primerima izvođenja, "efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona količina koja je efikasna u smislu lečenja pomenute bolesti. Jedinjenja i kompozicije, prema postupku predmetnog pronalaska, mogu da budu primenjena korišćenjem bilo koje količine i bilo kog puta primene efikasnog u lečenju ili smanjenju ozbiljnosti pomenute bolesti.
[0156] Jedan aspekt obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano za upotrebu u postupku za inhibiciju ATR kod pacijenta koji sadrži primenu pomenutog jedinjenja kao što je ovde opisano. Drugi primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano, pri čemu su promenljive kao što su ovde definisane, za upotrebu u postupku za lečenje kancera koji sadrži primenu na pacijenta pomenutog jedinjenja.
[0157] Neki primeri izvođenja koji obuhvataju primenu kod pomenutog pacijenta dodatnog terapeutskog sredstva odabranog od sredstva koje oštećuje DNK; gde je pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo odgovarajuće za bolest koja se leči; i pomenuto dodatno terapeutsko sredstvo se primenjuje zajedno sa pomenutim jedinjenjem kao pojedinačni dozni oblik ili odvojeno od pomenutog jedinjenja kao deo višestrukog doznog oblika.
[0158] U nekim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK je odabrano od jonizujućeg zračenja, radiomimetika neokarzinostatina, sredstva na bazi platine, Topo I inhibitora, Topo II inhibitora, antimetabolita, alkilatirajućeg sredstva, alkil sulfonata, antimetabolita, ili antibiotika. U drugim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo koje oštećuje DNK je odabrano od jonizujućeg zračenja, sredstva na bazi platine, Topo I inhibitora, Topo II inhibitora, ili antibiotika.
[0159] Primeri sredstava na bazi platine uključuju cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, nedaplatin, satraplatin i druge derivate. Druga sredstva na bazi platine uključuju lobaplatin, i triplatin. Druga sredstva na bazi platine uključuju tetranitrat, pikoplatin, satraplatin, ProLindac i aroplatin.
[0160] Primeri inhibitora Topo I uključuju kamptotecin, topotekan, irinotekan/SN38, rubitekan i druge derivate. Drugi Topo I inhibitori uključuju belotekan.
[0161] Primeri inhibitora Topo II uključuju etopozid, daunorubicin, doksorubicin, aklarubicin, epirubicin, idarubicin, amrubicin, pirarubicin, valrubicin, zorubicin i tenipozid.
[0162] Primeri antimetabolita uključuju članove familije folne kiseline, purinske familije (antagonisti purina), ili pirimidinske familije (antagonisti pirimidina). Primeri familije folne kiseline uključuju metotreksat, pemetreksed i srodna jedinjenja; primeri purinske familije uključuju tioguanin, fludarabin, kladribin, 6-merkaptopurin i srodna jedinjenja; primeri pirimidinske familije uključuju citarabin, gemcitabin, 5-fluorouracil (5FU) i srodna jedinjenja.
[0163] Neki drugi specifični primeri antimetabolita uključuju aminopterin, metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, pentostatin, kladribin, klofarabin, fludarabin, tioguanin, merkaptopurin, fluorouracil, kapecitabin, tegafur, karmofur, floksuridin, citarabin, gemcitabin, azacitidin i hidroksiureu.
[0164] Primeri alkilacionih sredstava uključuju azotne iperite, triazene, alkil sulfonate, prokarbazin i aziridine. Primeri azotnih iperita uključuju ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil i srodna jedinjenja; primeri nitrozourea uključuju karmustin; primeri triazena uključuju dakarbazin i temozolomid; primeri alkil sulfonata uključuju busulfan.
[0165] Drugi specifični primeri alkilirajućih sredastava uključuju mehloretamin, ciklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, hlorambucil, melfalan, Prednimustine, bendamustin, uramustin, estramustin, karmustin, lomustin, semustin, fotemustin, nimustin, ranimustin, streptozocin, busulfan, manosulfan, treosulfan, karbokvon, TioTEPA, triazikvon, trietilenmelamin, prokarbazin, dakarbazin, temozolomid, altretamin, mitobronitol, aktinomicin, bleomicin, mitomicin i plikamicin.
[0166] Primeri antibiotika uključuju mitomicin, hidroksiureu; antracikline, antracenedione, antibiotike familije Streptomyces. Primeri antraciklina uključuju doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i druge derivate; primeri antracenediona uključuju mitoksantron i srodna jedinjenja; primeri antibiotike familije Streptomyces uključuju bleomicin, mitomicin C i aktinomicin.
[0167] U određenim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo na bazi platine je cisplatin ili oksaliplatin; pomenuti inhibitor Topo I je kamptotecin; pomenuti inhibitor Topo II je etopozid; i pomenuti antibiotik je mitomicin. U drugim primerima izvođenja, pomenuto sredstvo na bazi platine je odabrano od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, nedaplatina, ili satraplatina; pomenuti inhibitor Topo I je odabran od kamptotecina, topotekana, irinotekana/SN38, rubitekana; pomenuti inhibitor Topo II je odabran od etopozida; pomenuti antimetabolit je odabran od članova familije folne kiseline, purinske familije, ili pirimidinske familije; pomenuto alkilirajuće sredstvo je odabrano od azotnih iperita, nitrozourea, triazena, alkil sulfonata, prokarbazina, ili aziridina; i pomenuti antibiotik je odabran od hidroksiuree, antraciklina, antracenediona, ili antibiotika familije Streptomyces.
[0168] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za podsticanje ćelijske smrti kancerskih ćelija; koji obuhvata primenu na pacijenta ovde pomenutog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.
[0169] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za sprečavanje ćelijske popravke oštećenja DNK u kancerskim ćelijama koji sadrži primenu na pacijenta pomenutog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. Još jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje formule I ili kompoziciju koja sadrži pomenuto jedinjenje za upotrebu u postupku za sprečavanje ćelijske reparacije izazvane oštećenjem DNK u kancerskim ćelijama koji sadrži primenu na pacijenta pomenutog jedinjenja ili kompozicije.
[0170] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju koji su ovde opisani za upotrebu u postupku za senzibilizaciju ćelija na sredstva koja oštećuju DNK koji sadrži primenu na pacijenta pomenutog jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje.
[0171] U nekim primerima izvođenja, postupak se koristi na kancerskoj ćeliji koja ima defekte u ATM signalnoj kaskadi. U nekim primerima izvođenja, pomenuti defekt je izmenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX. U drugom primeru izvođenja, ćelija je kancerska ćelija koja eksprimira onkogene koji oštećuju DNK. U nekim primerima izvođenja, pomenuta kancerska ćelija ima izmenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećeg: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, ciklin E, ciklin A i Rb.
[0172] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja kao radiosenzibilizatora ili hemosenzibilizatora.
[0173] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I kao jedinog sredstva (monoterapija) za lečenje kancera. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule I se koriste za lečenje pacijenata koji imaju kancer sa defektom u odgovoru na oštećenje DNK (DDR). U drugim primerima izvođenja, pomenuti defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ili H2AX.
ŠEME
[0174] Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena u svetlu specifikacije korišćenjem koraka generalno poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Ta jedinjenja mogu biti analizirana pomoću poznatih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja na LCMS (tečnu hromatografiju masenu spektrometriju) i NMR (nuklearnu magnetnu rezonancu). U daljem tesktu je grupa generičkih šema koje ilustruju generalno kako pripremiti jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Šema I-A1: Priprema referentnog jedinjenja u kojima je –L-R<1>aromatični amid
[0175] Jedinjenja ciklični amidi predmetnog opisa u kojima je -L-R<1>aromatični amid mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-A1: komercijalno dostupan estar 1 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 2. Grupa karboksilne kiseline učestvuje u reakciji kuplovanja sa aminom što vodi do nastanka cikličnih amidnih jedinjenja formule I.
Šema I-A2: Priprema referentnih jedinjenja u kojima je –L-R<1>aromatični amid
[0176] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima je -L-R1 aromatični amid mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-A2, varijaciji sintetske sekvence prikazane na šemi I-A1 koja se sastoji u korišćenju metil estra 1 kao polaznog materijala. Estar 1 se pretvara u karboksilnu kiselinu 3 koja učestvuje u reakciji kuplovanja sa aminom da bi se dobio amid 4. On reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije što vodi do nastanka jedinjenja formule I.
Šema I-B1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0177] Referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Karboksilna kiselina u 8 zatim učestvuje u reakciji kuplovanja sa hidrazidom (X=O) ili tiohidrazidom (X=S) da bi se obrazovao 9. Najzad, acilhidrazid u 9 podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja predmetnog opisa (formula I na šemi I-B1). Transformacija intermedijera 8 u jedinjenja formule I je takođe izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija).
Šema I-B2: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0178] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B2, varijaciji sintetičke sekvence prikazane na šemi I-B1. Hidrazid 5 učestvuje u reakciji kuplovanja sa funkcionalnom grupom karboksilne kiseline da bi se obrazovao intermedijer 9 (X=O). Kao na šemi I-B1 acilhidrazid zatim podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule I. Kada R5 predstavlja fragment koji je vezan za prsten oksadiazola preko C-N veze, tada tioizocijanat može da se koristi za stvaranje intermedijera 9 (X=S); tioacilhidrazid tada podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule I.
Šema I-B3: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0179] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-B3: funkcionalna grupa R u 10 ili 6 (acid i hidrazid redom, oba pripremljena od metil estra 3 putem hidrolize i hidrazinolize redom) učestvuje u kuplovanju sa pogodnim partnerom (R5CXNHNH2kada se polazi od 10; R5COOH/R5==S kada se polazi od 6) da bi se obrazovao acilhidrazidni intermedijer 11. Sledeća ciklodehidratacija dovodi do nastanka jedinjenja 12 u kome je obrazovan prsten 1,3,4-oksadiazola. Transformacija polaznog 10 ili 6 u intermedijer 12 je takođe izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija). Ručica broma u oksadiazolu 12 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobilo jedinjenje formule I. Kada R grupa u formuli I sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.
Šema I-C1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0180] Referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-C1: nitril 2 reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobio intermedijer 13. Hidroksi grupa u 13 reaguje sa acil hloridima što dovodi do nastanka intermedijera 14 koji podleže ciklodehidrataciji da bi se dobila jedinjenja formule I.
Šema I-C2: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0181] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-oksadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-C2: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa hidroksilaminom da bi se dobio intermedijer 15. Hidroksi grupa u 15 reaguje sa acil hloridima što dovodi do nastanka intermedijera 16 koji podleže ciklodehidrataciji da bi se dobio intermedijer 17. Ručica broma 17 se zatim koristi za izvođenje Suzukijeve reakcije sa boronskom kiselinom kao partnerom za kuplovanje da bi se dobila jedinjenja formule I. Kada R grupa u formuli I sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.
Šema I-D1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0182] Referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-D1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Karboksilna kiselina u 8 zatim učestvuje u reakciji kuplovanja sa tiohidrazidom da bi se obrazovao 18. Najzad, tioacilhidrazid u 18 podleže ciklodehidrataciji što dovodi do nastanka jedinjenja formule I. Transformacija intermedijera 8 u jedinjenja formule I može da se izvede postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija).
Šema I-D2: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0183] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,3,4-tiadiazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-D2: karboksilna funkcionalna grupa u 10 učestvuje u kuplovanju sa pogodnim partnerom (R5CSNHNH2) da bi se obrazovao tioacilhidrazidni intermedijer 19. Sledeća ciklodehidratacija vodi jedinjenju 20 u kome je obrazovan prsten 1,3,4-tiadiazola. Transformacija polaznog 10 u 20 je izvedena postupkom u jednom reakcionom sudu korišćenjem reagenasa koji služe u dve svrhe (kuplovanje i ciklodehidratacija). Ručica broma u tiadiazolu 20 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I. Kada R grupa u formuli I sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.
Šema I-E1: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja izoksazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0184] Jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja izoksazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-E1: Komercijalno dostupan 2-amino-3,5-dibromo pirazin 21 podleže Sonogashira kuplovanju sa TMS-acetilenom da bi se dobio intermedijer 22, čija amino grupa može da bude potpuno zaštićena kao vrsta diBoc 23. Suzuki kuplovanjem sa preostalom ručicom broma, sa istovremenim uklanjanjem zaštite TMS dobija se intermedijer 24. Alkin 24 najzad reaguje u reakciji ciklokondenzacije sa N-hidroksiaroil hloridom da bi se dobila jedinjenja formule I.
Šema I-E2: priprema jedinjenja u kojima prsten A predstavlja izoksazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0185] Alternativno, jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja izoksazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-E2: Sa intermedijera 23 zaštićenog sa TMS, opisanog na šemi I-E1 može da se ukloni zaštita da bi se otkrilo jedinjenje alkina 25. Alkin 25 reaguje u ciklokondenzaciji sa N-hidroksiaroil hloridom da bi se dobio intermedijer 26 u kome je obrazovan prsten izoksazola. Ručica broma i izoksazolu 26 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja 27. Konačno uklanjanje N-zaštitnih grupa u 27 otkriva jedinjenja formule I. Kada R grupa u formuli I sadrži fragment karboksilne kiseline, ona može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.
Šema I-F1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0186] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-F1 polazeći od metil estra 3. Estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 4. Kada R grupa sadrži fragment karboksilne kiseline, može dalje da se transformiše na ovom stadijumu (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike. Metil estar grupa u 4 se zatim transformiše u hidrazid reakcijom sa hidrazinom da bi se dobilo jedinjenje 5. Najzad, hidrazidna grupa u 5 učestvuje u reakciji kuplovanja sa nitrilom i nakon toga podleže ciklodehidrataciji čime se dobijaju jedinjenja formule I.
Šema I-F2: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0187] Alternativno, referentna jedinjenja predmetnog opisa u kojima prsten A predstavlja 1,2,4-triazol mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-F2: funkcionalna grupa R u 1 ili 3 (nitril i metil estar redom) učestvuje u kuplovanju (nakon odgovarajuće transformacije 3 u hidrazid 6) sa pogodnim partnerom za kuplovanje (R5CONHNH2kada se polazi od 1; R5CN ako se koristi 6). Sledeća ciklodehidratacija vodi do intermedijera 7 u kome je obrazovan prsten 1,2,4-triazola. Ručica broma u triazolu 7 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobilo jedinjenja formule I. Kada R grupa u formuli I sadrži fragment karboksilne kiseline, može dalje da se transformiše (npr u amid) korišćenjem uslova poznatih u stanju tehnike.
Šema I-G1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja benzoksazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0188] Referentna jedinjenja benzoksazola formule VI mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-G1: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa amino fenolom da bi se dobio benzoksazol koji zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule VI.
Šema I-H1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja benzotiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0189] Referentna jedinjenja benzotiazola formule VI mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-H1: komercijalno dostupan nitril 1 reaguje sa aminobenzentiolom da bi se dobio benzotiazol koji zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule VI.
[0190] Šema I-H2: priprema referentnih jedinjenja u kojima benzotiazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0191] Alternativno, referentna jedinjenja benzotiazola formule VI mogu da se pripreme prema šemi I-H2; metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Ciklizacija intermedijera 8 sa amino benzentiolom vodi do nastanka jedinjenja formule VI.
Šema I-I1: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja imidazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0192] Referentna jedinjenja benzimidazola formule I mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-I1: metil estar 3 reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobio intermedijer 8. Ciklizacija intermedijera 8 sa benzen 1,2-diaminom vodi do nastanka jedinjenja formule I.
Šema I-I2: priprema referentnih jedinjenja u kojima prsten A predstavlja imidazol
gde R predstavlja -(L-NR1R2)pili -(J2)q
[0193] Alternativno, referentna jedinjenja benzimidazola formule I mogu da se pripreme u skladu sa postupcima sličnim onom prikazanom na šemi I-I2: karboksilna funkcionalna grupa u 3 reaguje sa benzen 1,2-diaminom da bi se dobio benzimidazolski intermedijer 9. Intermedijer 9 zatim reaguje sa boronskom kiselinom pod uslovima Suzukijeve reakcije da bi se dobila jedinjenja formule I.
PRIMERI
[0194] Potrebno je razumeti da su specifični uslovi prikazani u daljem tekstu samo primeri, i nisu namenjeni za ograničenje obima uslova koji mogu biti korišćeni za pripremu, analizu, ili testiranje jedinjenja pronalaska. Umesto toga, ovaj pronalazak takođe obuhvata uslove poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike za pripremu, analizu i testiranje jedinjenja pronalaska.
HPLC postupci
[0195] Kao što je ovde korišćen, termin "Rt(min)" označava HPLC vreme zadržavanja, u minutima, povezano sa jedinjenjem. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, HPLC postupak korišćen za dobijanje objavljenog vremena zadržavanja je kao što sledi:
Kolona: ACE C8 kolona, 4.6 x 150 mm
Gradijent: 0-100% acetonitril+metanol 60:40 (20mM Tris fosfat)
Stopa protoka: 1.5 mL/minuti
Detekcija: 225 nm.
HNMR postupci
[0196] 1H-NMR spektri su beleženi na 400 MHz upotrebom Bruker DPX 400 instrumenta.
Postupci masene spektrometrije
[0197] Uzorci masene spek. su analizirani na MicroMass Quattro Micro masenom spektrometru koji je funkcionisao u jednom MS režimu sa elektronsprej jonizacijom. Uzorci su uvedeni u maseni spektrometar upotrebom hromatografije. Pokretna faza za sve masene spek. analize sastojala se od 10 mM pH 7 amonijum acetata i smeše 1:1 acetonitrila-metanola, uslovi gradijenta kolone su 5%-100% acetonitril-metanol tokom 3.5 min vremena gradijenta i 5 min analize na ACE C83.0 x 75mm koloni. Stopa protoka je 1.2 ml/min.
[0198] Sledeća jedinjenja su pripremljena i analizirana na sledeći način.
Primer 1: 3-amino-6-(4-metoksifenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 1-1 -referentno jedinjenje)
[0199]
ŠEMA A
POSTUPAK A
Korak 1: Metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat
[0200]
[0201] Smeša metil 3-aminopirazin-2-karboksilata (8.35 g, 54.53 mmol) i N-bromosukcinimida (9.705 g, 54.53 mmol) je mešana u MeCN (100 mL) na sobnoj temperaturi preko noi. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa MeCN i sušen da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.68 g, 92% prinos) 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) i 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
Korak 2: 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilna kiselina
[0202]
[0203] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (5.11 g, 22.02 mmol) i litijum hidroksida (2.637 g, 110.1 mmol) u MeOH (20 mL) i H2O (20 mL) zagrevana je do 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i neutralizovana sa HCl i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. On je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (4.80g, 99% Prinos).
Korak 3: 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazin-2-karboksamid
[0204]
[0205] Smeša 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (3.5 g, 16.05 mmol), 1,1’-karbonil)diimidazola (5.205 g, 32.10 mmol), DIPEA (2.282 g, 3.075 mL, 17.66 mmol) i DMAP (98.04 mg, 0.8025 mmol) su spojeni su u DMSO (131.2 mL) i mešani u trajanju od 30 min. Dodat je anilin (1.495 g, 1.463 mL, 16.05 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena dodata je voda i proizvod je sakupljen filtracijom da bi se dobio braon prah (3.5 g, 74% Prinos).
1H NMR (400.0MHz, DMSO) d 7.04 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.72 (4H, m), 8.36 (1H, s), 10.22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295.
Korak 4: 3-amino-6-(4-metoksifenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 1-1 -referentno jedinjenje)
[0206]
[0207] „Greenhouse“ epruveta je napunjena sa 4-metoksifenilboronskom kiselinom (31.4 mg, 0.207 mmol) i tretirana sa rastvorom dihloropaladijuma; trifenfosfanom (4.84 mg, 0.0069 mmol) i 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazin-2-karboksamidom (40.45 mg, 0.138 mmol) u DMF (0.81 mL), a zatim sa Na2CO3(2M rastvor, 207uL, 0.414 mmol). Smeša je isprana azotom i zagrevana do 88°C u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena
[0208] Reakcija je filtrirana da bi se uklonile neorganske materije i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10uM, 100A kolona, gradijent 10% - 95%B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi, rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25mL/min]. Frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao što je čvrsta supstanca (18.56 mg, 38% Prinos). MS (ES<+>) 321 b Referentna jedinjenja I-1 do I-41 su pripremljena upotrebom postupka A.
Jedinjenje I-2 3-amino-6-(3-cijanopiridin-4-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) i 10.16 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 317
Jedinjenje I-3 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il)etilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.35 (s, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 -7.39 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.94 (m, 1H), 8.60 -8.66 (m, 2H), 9.05 (s, 1H) i 10.50 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
Jedinjenje I-4 3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 8.28 - 8.31 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309 Jedinjenje I-5 3-amino-6-(4-(metilsulfonamido)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 384
Jedinjenje I-6 3-amino-N-fenil-6-(2-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.69 - 7.72 (m, 3H), 7.80 -7.84 (m, 4H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359 Jedinjenje I-7 4-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeva kiselina 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.83 (4H, d), 8.03 (2H, d), 8.37 (2H, d), 9.01 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.03 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 335
Jedinjenje I-8 3-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeva kiselina 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.16 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.64 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
Jedinjenje I-9 3-amino-6-(3-fluorofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.7, 15.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 4H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 8.17 - 8.20 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309
Jedinjenje I-10 3-amino-6-(3-cijanofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 316 Jedinjenje I-11 3-amino-N-fenil-6-o-tolilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 305 Jedinjenje I-12 3-amino-6-(3-morfolinofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 376 Jedinjenje I-13 3-amino-6-(4-morfolinofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 376 Jedinjenje I-14 3-amino-6-(2-fluorofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 309 Jedinjenje I-15 3-amino-N,6-difenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 291
Jedinjenje I-16 3-amino-6-(4-(hidroksimetil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 321
Jedinjenje I-17 6-(4-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 333 Jedinjenje I-18 3-amino-6-(3-karbamoilfenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 334 Jedinjenje I-19 3-amino-6-(2-(hidroksimetil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 321
Jedinjenje I-20 3-amino-6-(3-(morfolin-4-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 404
Jedinjenje I-21 3-amino-6-(4-cijanofenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS(ES+) 316 Jedinjenje I-22 6-(3-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 333 Jedinjenje I-23 3-amino-6-(4-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)acetil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 432
Jedinjenje I-24 3-amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 362
Jedinjenje I-25 3-amino-6-(3-(metilsulfonamido)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 384
Jedinjenje I-26 3-amino-6-(3-(morfolin-4-karbonil))fenil)-N-(4-(pirolidin-1-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 473
Jedinjenje I-27 3-amino-6-(3-karbamoilfenil)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 364
Jedinjenje I-28 3-amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 392
Jedinjenje I-29 3-amino-6-(1H-indol-5-il)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.03 (s, 3H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.43 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H) i 11.27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360
Jedinjenje 1-30 3-amino-6-(furan-2-il)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.98 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.72 (s, 1H) i 10.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 311
Jedinjenje I-31 3-amino-N-fenil-6-(1H-pirazol-5-il)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.67 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) i 13.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 281
Jedinjenje 1-32 3-amino-6-(6-hidroksipiridin-3-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) i 12.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 308
Jedinjenje I-33 3-amino-N-fenil-6-(piridin-4-il)pirazin-2-karboksamid
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.67 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H) i 10.48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
Jedinjenje I-34 3-amino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 377
Jedinjenje I-35 3-amino-N-(2-metoksifenil)-6-(tiofen-2-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 327
Jedinjenje I-36 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 361
Jedinjenje I-37 3-amino-6-(furan-3-il)-N-(2-metoksifenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 311
Jedinjenje I-38 3-amino-6-(2-metoksipiridin-4-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 322
Jedinjenje I-39 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 331 Jedinjenje I-40 3-amino-N-fenil-6-(pirimidin-5-il)pirazin-2-karboksamid MS (ES+) 293 Jedinjenje I-41 3-amino-6-(furan-2-il)-N-fenilpirazin-2-karboksamid MS (ES+)281
Primer 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4(2-(pirolidin-1-ilmetil)pirolidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje I-42 - referentno jedinjenje)
[0209]
ŠEMA B
[0210] Jedinjenje I-42 je pripremljeno upotrebom postupka A, koraci 1-3 praćenog postupkom I-B, koraci 1-2.
POSTUPAK I-B
Korak 1 : 3-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeva kiselina
[0211]
[0212] Smeša 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazin-2-karboksamida (2.5 g, 8.529 mmol), 3-boronobenzoeve kiseline (1.415 g, 8.527 mmol) i Na2CO3(1.808 g, 17.06 mmol) suspendovana je u MeCN (40 mL) / vodi (40 mL). Smeša je degazirana (5 x N2vakuumskih ciklusa) i dodat je Pd(PPh3)4(985.6 mg, 0.8529 mmol). Smeša je degazirana ponovo i zagrevana do 90°C. Posle 2 časa, smeša je ostavljena da se hladi i koncentrovana do polovine njene originalne zapremine. Dobijeni žuti talog je sakupljen i ispran sa DCM i vodom (3.05g, 86% Prinos).1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.16 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.64 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
Korak 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirolidin-1-ilmetil)pirolidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid
[0213]
[0214] 1-[[(2R)-pirolidin-2-il]metil]pirolidin (69.23mg, 0.449 mmol) je izmeren u „Greenhouse“ epruvetu i tretiran rastvorom 3-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeve kiseline (50mg, 0.150 mmol), CDI (48.51mg, 0.299 mmol) i DMAP (1.82mg, 0.015 mmol) u DMSO (1mL stok rastvora). DIPEA (78.2uL, 0.449 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na 38°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je filtrirana i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10uM, 100A kolona, gradijent 10% - 95%B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi, rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25mL/min]. Frakcije su sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (51.87mg, 73% Prinos). (ES<+>) 471
[0215] Referentna jedinjenja I-42 do I-81 su pripremljena upotrebom postupka A, koraka 1-3 praćenih postupkom I-B, koraci 1-2.
Jedinjenje I-43 6-(4-(1,4-diazepan-1-karbonil))fenil)-3-amino-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 1.44 - 1.47 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 8.05 -8.08 (m, 2H), 8.74 (s, 1H) i 10.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417
Jedinjenje 1-44 3-amino-6-(4-(3-metoksiazetidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.22 (3H, s), 3.87 (1H, br dd), 4.18 (1H, br d), 4.23-4.29 (2H, br dd), 4.47-4.49 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.40 (2H, t), 7.75 (2H, d), 7.79 (2H, br s), 7.83 (2H, d), 8.29 (2H, d), 9.00 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 404
Jedinjenje 1-45 3-amino-6-(4-((2-metoksietil)(metil)karbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.00 (3H, br s), 3.45 (3H, br s), 3.61 (2H, br d), 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.49 (2H, d), 7.76 (2H, br s), 7.84 (2H, d), 8.29 (1H, d), 8.97 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 406
Jedinjenje I-46 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirolidin-1-il) etilkarbamoil)fenil) pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.80 (4H, br s), 3.51 (2H, br s), 7.18 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.81-7.85 (4H, m), 7.95 (2H, d), 8.35 (2H, d), 8.65 (1H, br s), 9.02 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
Jedinjenje 1-47 3-amino-N-fenil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil) fenil)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.56-1.67 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 7.15 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.82 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.33 (2H, d), 8.40 (1H, d), 9.01 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 418
Jedinjenje I-48 3-amino-6-(3-(1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.55-1.64 (2H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, br d), 3.72-3.76 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.36 (2H, t), 7.54 (1H, t), 7.72 (2H, br s), 7.78-7.83 (3H, m), 8.37 (2H, dd), 8.55 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
Jedinjenje 1-49 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilkarbamoil)fenil) pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.30-1.40 (2H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 2.33 (4H, m), 2.45 (2H, t), 3.37-3.44 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H. d), 8.34 (2H, d), 8.48 (1H, t), 9.00 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 445 Jedinjenje I-50 3-amino-6-(3-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.10-1.22 (3H, m), 1.65 (2H, br s), 1.79 (1H, br d), 2.77 (1H, br t), 3.05 (1H, br t), 3.27 (2H, d), 3.64 (1H, br d), 4.52 (1H, br s), 7.17 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.55 (1H, t), 7.73 (2H, brs), 7.80 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.96 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 432
Jedinjenje I-51 3-amino-6-(4-(ciklopropilkarbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.59-0.67 (2H, m), 0.69-0.74 (2H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.21 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.39 (2H, d), 8.53 (1H, d), 8.97 1H, s), 10.46 (1H, s) ppm; MS (ES+) 374
Jedinjenje I-52 3-amino-6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)karbamoil) fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 419
Jedinjenje I-53 3-amino-N-fenil-6-(3-(piperazin-1-karbonil))fenil) pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 403
Jedinjenje I-54 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(pirolidin-1-il)etilkarbamoil) fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 431
Jedinjenje I-55 3-amino-6-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 431
Jedinjenje I-56 3-amino-N-fenil-6-(3-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil)) fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 471
Jedinjenje I-57 3-amino-6-(3-(4-hidroksicikloheksilkarbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 432
Jedinjenje I-58 3-amino-6-(3-(4-(2-cijanoetil)piperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 456
Jedinjenje I-59 3-amino-6-(3-(4-metilpiperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 417
Jedinjenje I-60 3-amino-6-(3-(3-metoksiazetidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 404
Jedinjenje I-61 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(piperidin-1-il)etilkarbamoil)fenil) pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 445
Jedinjenje I-62 3-amino-6-(3-(4-karbamoilpiperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 445
Jedinjenje I-63 3-amino-N-fenil-6-(3-(pirolidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 388
Jedinjenje I-64 3-amino-6-(4-(1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 431
Jedinjenje I-65 3-amino-6-(3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 404
Jedinjenje I-66 3-amino-N-fenil-6-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)fenil) pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 418
Jedinjenje I-67 3-amino-6-(3-((2-metoksietil)(metil)karbamoil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 406
Jedinjenje I-68 3-amino-6-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)karbamoil) fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 419
Jedinjenje I-69 3-amino-N-fenil-6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilkarbamoil) fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 432
Jedinjenje I-70 3-amino-N-fenil-6-(4-(pirolidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 388
Jedinjenje I-71 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil))fenil) pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 471
Jedinjenje I-72 3-amino-6-(4-(azetidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 374
Jedinjenje I-73 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 417
Jedinjenje I-74 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 403
Jedinjenje I-75 3-amino-6-(4-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 404
Jedinjenje I-76 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 431
Jedinjenje I-77 3-amino-6-(4-(4-karbamoilpiperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 445
Jedinjenje I-78 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 402
Jedinjenje I-79 3-amino-6-(4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 432
Jedinjenje I-80 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 445
Jedinjenje I-81 3-amino-6-(4-(4-(2-cijanoetil)piperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 456
Primer 3: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid (Jedinjenje I-82 -referentno jedinjenje)
[0216]
ŠEMA C
[0217] Jedinjenje I-82 je pripremljeno upotrebom postupka A, koraka 1 praćenog postupkom I-C, koracima 1-3
POSTUPAK I-C
Korak 1: Metil 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-karboksilat
[0218]
[0219] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (1.5 g, 6.465 mmol), (4-metilsulfonilfenil)boronske kiseline (1.552g, 7.758 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II)dihlorida (226.9 mg, 0.3233 mmol), i Na2CO3(9.700 mL od 2 M, 19.40 mmol) u DME (18.75 mL) zagrevana je mikrotalasnom reaktoru na 110°C u trajanju od 1 časa. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen na silika gelu “flash” hromatografijom na koloni (50% EtOAc / heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600mg, 53% Prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.61 (2H, br s), 8.00 (2H, m), 8.26 (2H, m), 9.03 (H, s) ppm; MS (ES+) 308
Korak 2: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0220]
[0221] Smeša metil 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-karboksilata (3.50 g, 11.39 mmol) i LiOH (1.364g, 56.95 mmol) rastvorena je u metanolu (14 mL) i vodi (14ml) i ostavljena da se zagreva na 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i neutralizovana sa 1M HCl. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio čist proizvod kao žuta čvrsta supstanca (3.32g, 99% Prinos). MS (ES<+>) 293
Korak 3: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid (Jedinjenje I-82)
[0222]
[0223] Smeša 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (1.5 g, 5.114 mmol), dietoksifosforilformonitrila (926.8 mg, 849.5 μL, 5.114 mmol), anilina (476.2 mg, 465.9 μL, 5.114 mmol) i trietilamina (1.035 g, 1.426 mL, 10.23 mmol) mešana je u DME (18.75 mL) na 120°C u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena dodata je voda i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je triturisana acetonom i sušena da bi se dobio željeni proizvod (1.335g, 71% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.28 (s, 3H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H) i 10.47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369
[0224] Referentna jedinjenja I-82 do I-108 su sva pripremljena upotrebom postupka A, koraka 1 praćenog postupkom I-C, koraci 1-3.
Jedinjenje I-82 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.28 (s, 3H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.01 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H) i 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
Jedinjenje I-83 3-amino-N-(1H-indol-7-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.50 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 3H), 8.73 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H) i 11.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
Jedinjenje I-84 3-amino-N-(4-metoksifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.76 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 3H), 8.76 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.01 - 9.06 (m, 2H), 9.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H) i 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
Jedinjenje I-85 3-amino-N-fenil-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.17 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (br s, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.51 (s, 1H) i 10.48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
Jedinjenje I-86 3-amino-N-(3-metoksifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, dd), 7.30 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 7.8 (2H, br s), 8.59-8.62 (2H, m), 9.00 (1H, s), 9.44 (1H, s) i 10.42 (1H, s) ppm; MS (ES+) 322
Jedinjenje I-87 3-amino-N-(3-cijanofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 317
Jedinjenje I-88 3-amino-N-(3-karbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 335
Jedinjenje I-89 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 294
Jedinjenje I-90 3-amino-N-(3-(dimetilamino)fenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 335
Jedinjenje I-91 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-o-tolilpirazin-2-karboksamid MS (ES+) 306 Jedinjenje I-92 3-amino-N-(4-karbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 335
Jedinjenje I-93 3-amino-N-(4-etanamidofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 349
Jedinjenje I-94 3-amino-N-(4-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 310
Jedinjenje I-95 3-amino-N-(3-etanamidofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 349
Jedinjenje I-96 3-amino-N-(2-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 310
Jedinjenje I-97 3-amino-N-(piridin-2-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 293
Jedinjenje I-98 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(piridin-4-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 293
Jedinjenje I-99 3-amino-N-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-4-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 372
Jedinjenje I-100 3-amino-N-(5-etanamido-2-metoksifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 379
Jedinjenje I-101 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(3-sulfamoilfenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 371
Jedinjenje I-102 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(2-(trifluorometoksi)fenil)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 376
Jedinjenje I-103 3-amino-N-(3-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 310
Jedinjenje I-104 3-amino-N-(1H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 331
Jedinjenje I-105 3-amino-N-(1H-indol-6-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 331
Jedinjenje I-106 3-amino-N-(2-metoksifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 322
Jedinjenje I-107 3-amino-N-(2,5-dimetoksifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 352
Jedinjenje I-108 3-amino-N-(2-metoksi-5-metilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksamid; MS (ES+) 336
Primer 4: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-ol (Jedinjenje I-109 – referentno jedinjenje)
[0225]
ŠEMA D
[0226] Jedinjenje I-109 je pripremljeno upotrebom postupka A, korak 1 praćenog postupkom I-C, koraci 1-2 praćenog postupkom I-D, korak 1.
POSTUPAK I-D
Korak 1: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-ol [0227]
[0228] Smeša 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (120 mg, 0.4091 mmol), dietoksifosforilformonitrila (73.40 mg, 0.4500 mmol), trietilamina (124.2 mg, 171.1 μL, 1.227 mmol) i 2,3-diaminofenola (50.79 mg, 0.4091 mmol) u DME (5 mL) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru na 170°C u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom i koncentrovana in vacuo Ostatak je zatim rastvoren u DCM i triturisan etrom da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (115mg, 74% Prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.6 (3H, s), 6.65 (1H, d), 7.1-7.18 (2H, m), 8.0-8.1 (4H, m), 8.6 (2H, d), 8.9 (1H, s), 9.05(1H, br s), 9.9 (1H, s), 12.9 (1H, b rs) ppm; MS (ES+) 382
[0229] Referentna jedinjenja I-109 do I-121 su pripremljena upotrebom postupka A, korak 1 praćenog postupkom I-C, koraci 1-2 praćenog postupkom I-D, korak 1.
Jedinjenje I-110 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-fenilpirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.5 (2H, br s), 7.35-7.7 (3H, m), 7.5-7.67 (3H, m), 7.87 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 288
Jedinjenje I-111 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H-benzo[d] imidazol-6-karbonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 7.7-7.85 (2H, m), 8.05 (2H, d), 8.43 (1H, s), 8.55(2H, d), 9.05 (1H, s), 13.55 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 389
Jedinjenje I-112 3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.05-3.1 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.3-8.42 (3H, m), 8.8 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
Jedinjenje I-113 2-(3-amino-6-fenilpirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6.63 (1H, d), 7.05-7.15 (2H, m), 7.4-7.44 (1H, m), 7.5-7.53 (3H, m), 8.3 (1H, d), 8.75 (2H, s), 9.95 (1H, s), 12.9 (1H, s) ppm; MS (ES+) 304
Jedinjenje I-114 3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.35 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.95-8.0 (2H, m), 8.45-8.52 (2H, m), 8.65-8.8 (1H, br s), 8.92-8.94 (1H, m), 13.2-13.26 (1H, m) ppm; MS (ES+) 400
Jedinjenje I-115 3-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.9-6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 396
Jedinjenje I-116 metil 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-karboksilat 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.28-3.32 (3H, m), 3.9-3.95 (3H,m), 7.7-7.75 (1H, m), 7.9-7.92 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m), 8.3 (0.5H, s), 8.42 (0.5H, s), 8.52-8.6 (2H, m), 8.7 (1H, br s), 9.0-9.03 (1H,m), 13.4-13.48 (1H, m) ppm; MS (ES+) 424 Jedinjenje I-117 3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.5 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.05-7.1 (1H, m), 7.4-7.7 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.57 (1H, d), 8.95(1H, s), 12.95-13.05 (1H, m) ppm; MS (ES+) 380 Jedinjenje I-118 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirazin-2-amin; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.9-6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 434
Jedinjenje I-119 3-(7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.6-2.7 (3H, m), 3.3 (3H, s), 7.1-7.25 (2H, m), 7.47 (1H, d), 8.0-8.1 (3H, m), 8.6 (1H, d), 8.95(1H, s), 9.05 (1H, br s), 12.7 (0.2H, br s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 380
Jedinjenje I-120 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.13 (3H, s), 7.4-7.45 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.8-7.85 (2H, m), 8.2-8.25 (1H, m), 8.35-8.4 (2H, m), 8.7-8.75(1H, m), 8.9 (1H, s), 13.25-13.35 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
Jedinjenje I-121 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.4 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.59-8.62 (1H, m), 9.17-9.19 (1H, m) ppm; MS (ES+) 289
Primer 5: 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje I-122 – referentno jedinjenje)
[0230]
ŠEMA E
[0231] Jedinjenje 122 je pripremljeno upotrebom postupka A, koraci 1-2 praćenog postupkom I-E, koraci 1-2.
POSTUPAK I-E
Korak 1 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-bromopirazin-2-amin
[0232]
[0233] Smeša 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (10g, 45.87 mmol), benzen-1,2-diamina (5.45g, 50.46 mmol), dietoksifosforilformonitrila (8.23g, 50.46 mmol) i trietilamina (12.79 mL, 91.74 mmol) u DME (30 mL) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru na 170°C u trajanju od 40 minuta. Smeša je ostavljena da se hladi i dodata je voda. Dobijeni tamno-obojeni talog je rastvoren u EtOAc i mešan sa drvenim ugljem u trajanju od 30 minuta. Posle filtriranja kroz celit, filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (8.04g, 60% Prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.22-7.32 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.8 (1h, br s), 8.8 (1H, br s), 13.1 (1H, s); MS (ES+) 291
Korak 2 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin
[0234] Smeša 3-(1H-benzimidazol-2-il)-5-bromo-pirazin-2-amina (50 mg, 0.1723 mmol), 3-metilsulfonilfenil)boronske kiseline (34.46mg, 0.1723 mmol), dihloropaladijuma; trifenilfosfana (6.047 mg, 0.008615 mmol) i dinatrijum karbonata (258.5 gel od 2 M, 0.5169 mmol) u DME (625.0 μL) zagrevana je u mikrotalasnoj na 110°C u trajanju od 1 časa i zatim na 150°C u trajanju od 3 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10uM, 100A kolona, gradijent 10% - 95%B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi, rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25mL/min]. Frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (37.7 mg, 60% Prinos).1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.2 (3H, s), 7.3-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.85 (1 H, d), 8.0 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.65 (2H, s), 10.55 (1H, s); MS (ES+) 366
[0235] Referentna jedinjenja I-122 do I-137 pripremljena su upotrebom postupka A, koraci 1-2 praćenog postupkom I-E, koraci 1-2.
Jedinjenje I-123 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil) fenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.4 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.2-7.38 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.95 (2H, s), 13.3 (1H, s) ppm; MS (ES+) 366
Jedinjenje I-124 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.99 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) i 8.86 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359 Jedinjenje I-125 (3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (morfolino)metanon; MS (ES+) 401
Jedinjenje I-126 3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenol MS (ES+) 304 Jedinjenje I-127 (2-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)metanol 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.72 (s, 2H), 7.27 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 5H) i 8.37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 318
Jedinjenje I-128 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(3-hidroksipropil)benzamid; MS (ES+) 389
Jedinjenje I-129 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzonitril; MS (ES+) 313
Jedinjenje I-130 N-(4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzil) etanamid; MS (ES+) 359
Jedinjenje I-131 (5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-2-fluorofenil) (morfolino)metanon; MS (ES+) 419
Jedinjenje I-132 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroksietil)benzamid; MS (ES+) 375
Jedinjenje I-133 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid; MS (ES+) 428
Jedinjenje I-134 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirazin-2-amin; MS (ES+) 421
Jedinjenje 1-135 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.57 - 3.59 (m, 4H), 3.75 - 3.77 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H) i 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 374
Jedinjenje I-136 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 373
Jedinjenje I-137 5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-ol; MS (ES+) 305
Primer 6: 3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje I-138 -referentno jedinjenje)
[0236]
ŠEMA F
[0237] Jedinjenje 138 je pripremljeno upotrebom postupka A, korak 1 praćenog postupkom I-F, koraci 1-4.
POSTUPAK I-F
Korak 1: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0238]
[0239] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (8 g, 34.48 mmol), dietil-(3-piridil)borana (6.084 g, 41.38 mmol), dihloropaladijuma; trifenilfosfana (1.210 g, 1.724 mmol) i dinatrijum karbonata (51.70 mL od 2 M, 103.4 mmol) u DME (100 mL) zagrevani su preko noći na 80°C. Reakciona smeša je hlađena i dodat je EtOAc. Dobijeni talog je sakupljen, tretiran vodom i dobijena suspenzija je zagrevana i filtrirana vrela. Rastvor je zatim ostavljen da se hladi i zakišeljen sa AcOH do približno pH 5. Talog je sakupljen, ispran sa MeOH i sušen da bi se proizveo proizvod kao žuti prah (6.22 g, 83 % prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.49 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) i 9.27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 217
Korak 2: Metil 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksilat
[0240]
[0241] U 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karboksilnu kiselinu (2 g, 9.251 mmol) u MeOH (50 mL) dodata je konc. H2SO4(907.3 mg, 493.1 μL, 9.251 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i smeša je neutralizovana vodenim rastvorom Na2CO3. Dobijena braon čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena (2.08 g, 97% Prinos). MS(ES<+>)231
Korak 3: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karbohidrazid
[0242]
[0243] Smeša metil 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karboksilata (2 g, 8.687 mmol) zagrevana je u hidrazinu (1.392 g, 1.363 mL, 43.43 mmol) sa minimalnom količinom MeOH (5 mL) dodatom na 80°C u trajanju od 2 časa. Dodata je voda i proizvod je sakupljen filtracijom, ispran metanolom i sušen da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (1.17 g, 58 % Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.52 (br s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 8.54 (2H, m), 8.90 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.16 (1H, s) ppm; MS (ES+) 231
Korak 4: 3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje 138)
[0244]
[0245] Smeša 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karbohidrazida (40 mg, 0.173 mmol), benzamidin hidrohlorida (27.2 mg, 0.173 mmol) i natrijum etanolata (11.82 mg, 0.173 mmol) dodati su u 5 mL bočicu za mikrotalasni reaktor u DMF (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 200°C u trajanju od 20 min. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10uM, 100A kolona, gradijent 10% - 95%B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi, rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25mL/min]. Frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (12.5 mg, 20% Prinos).1H NMR (500 MHz, DMSO) d 7.5 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.94 (br s, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) i 14.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 316
[0246] Referentna jedinjenja I-138 do I-143 su pripremljena upotrebom postupka A, korak 1 praćenog postupkom I-F, koraci 1-4
Jedinjenje I-139 : 3-(5-(4-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 345
Jedinjenje I-140 3-(5-(3-aminofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.98 - 7.03 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.74 (dd, J = 1.3, 5.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H) i 15.03 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
Jedinjenje I-141 5-(piridin-3-il)-3-(5-m-tolil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 330
Jedinjenje I-142 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.22 (dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.69 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.55 (s, 1H) i 14.96 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
Referentno jedinjenje I-143 3-(5-(3-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 345
Primer 7: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje I-144 – referentno jedinjenje)
[0247]
ŠEMA G
POSTUPAK I-G
Korak 1: 3-amino-6-bromo-N’-hidroksipirazin-2-karboksimidamid
[0248]
[0249] Rastvor 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karbonitrila (1 g, 5.025 mmol) u MeOH (20 mL) je hlađen do 0°C i tretiran sa hidroksilamin hidrohloridom (349.2 mg, 5.025 mmol) i trietilaminom (508.5 mg, 700.4 μL, 5.025 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine. Posle perioda od 2 časa zabeležen je talog koji je otfiltriran. Dobijeni filtrat je ispravana do sušenja i triturisan sa MeOH da bi se dobio dodatni proizvod kao bež čvrsta supstanca (771 mg, 78% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 5.88 (s, 2H), 7.64 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H) i 10.38 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
Korak 2: 3-amino-N’-(benzoiloksi)-6-bromopirazin-2-karboksimidamid
[0250]
[0251] 3-amino-6-bromo-N’-hidroksipirazin-2-karboksimidamid (770 mg, 3.318 mmol) je suspendovan u DCM (10 mL) i dodati su trietilamin (369.3 mg, 508.7 μL, 3.650 mmol), a zatim benzoil hlorid (513.1 mg, 423.7 μL, 3.650 mmol). Posle 1 časa, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je triturisan sa MeOH. Dobijeni filtrat je otfiltriran da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (779 mg, 70% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.18 (br s, 2H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.89 (br s, 2H), 8.28 - 8.30 (m, 2H) i 8.32 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 337
Korak 3: 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amin
[0252]
[0253] Smeša 3-amino-N’-(benzoiloksi)-6-bromopirazin-2-karboksimidamida (575 mg, 1.711 mmol) i polifosfonske kiseline (2.300 mL) zagrevana je na 70°C u trajanju od 3.5 časa. Dobijeni rastvor je razblažen vodom (20 mL), ugašen sa NaHCO3i dobijeni proizvod je izolovan filtracijom (475 mg, 87% Prinos) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.48 (br s, 2H), 7.67 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 1H), 8.26 - 8.28 (m, 2H) i 8.43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 319
Korak 4: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje 144)
[0254]
[0255] Smeša 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amina (100 mg, 0.3143 mmol), (4-metilsulfonilfenil)boronske kiseline (94.29 mg, 0.4714 mmol) i PdCl2(PPh3)2(11.03 mg, 0.01572 mmol) u DMF (2 mL) je tretirana sa Na2CO3(471.4 μL od 2 M, 0.9429 mmol) i reakcija je postavljena pod atmosferu azota i zagrevana na 110°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod vakuumom (83 mg, 67% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.27 (s, 3H), 7.58 (br s, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 4H) i 9.04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394
Referentno jedinjenje IIA-1 je takođe pripremljeno upotrebom postupka I-G.
Jedinjenje IIA-1: 3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amin
[0256]
[0257] 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.32 (br s, 2H), 7.38 (dd, J = 4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.52 -7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 2H), 8.24 - 8.27 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H) i 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 317
Primer 8: 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje I-146 -referentno jedinjenje)
[0258]
ŠEMA H
[0259] Jedinjenje I-146 je pripremljeno upotrebom postupka A, koraci 1 praćenog postupkom I-C, koraci 1-2 praćenog postupkom I-H, Korak 1.
POSTUPAK I-H
Korak 1: 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje I-146)
[0260]
[0261] 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (350 mg, 1.193 mmol), je zagrevana u tionil hloridu (4.258 g, 2.611 mL, 35.79 mmol) na 70°C u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana do sušenja i isprana nekoliko puta etrom. Dobijeni kiseli hlorid (150mg, 0.458 mmol) je rastvoren u acetonitrilu, tretiran sa 2-aminobenzotiolom (172mg, 1.374mmol) i zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen na silika gelu “flash” hromatografijom na koloni (30 - 70% EtOAc / heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca posle trituracije sa DCM/dietil etrom (102mg, 52% Prinos); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.3 (3H, s), 7.65-7.8 (2H, m), 8.2 (1H, d), 8.25 -8.3 (3H, m), 8.45 (2H, d), 8.8 (1H, br s), 8.85 (1H, s) ppm; MS (ES+) 383
Primer 9: terc-butil 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenilkarbonil))-1,4-diazepan-1-karboksilat (Jedinjenje I-147 - referentno jedinjenje)
[0262]
ŠEMA I
[0263] Jedinjenje I-147 je pripremljeno upotrebom postupka A, koraci 1-2 praćenog postupkom I-E, korak 1 praćenog postupkom I, koraci 1-2.
POSTUPAK I
Korak 1 : 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzoeva kiselina
[0264]
[0265] 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amin (1.855 g, 6.099 mmol), 4-boronobenzoeva kiselina (1.012 g, 6.099 mmol) i Na2CO3(1.293 g, 12.20 mmol) suspendovana u MeCN (30 mL) / vodi (30 mL). Smeša je degazirana (5 x N2vakuumska ciklusa) i dodat je Pd(PPh3)4(704.8 mg, 0.6099 mmol). Smeša je degazirana ponovo i zagrevana do 90°C. Nije zabeležen znak proizvoda i prema tome 25mL alikvote su zagrevane u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa na 140°C što je dovelo do formiranja proizvoda. Smeša je ostavljena da se hladi i iprana je sa DCM (x2). Vodeni sloj je zakišeljen do pH4 (1M HCl) i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen preko noći pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca, (1.30g, 62% Prinos); MS (ES+) 346
Korak 2: terc-butil-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenilkarbonil))-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0266]
[0267] U rastvor 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoeve kiseline (108 mg, 0.3127 mmol) u DMSO (1 mL) dodati su terc-butil 1,4-diazepan-1-karboksilat (187.9 mg, 0.9381 mmol), dietilcijanofosfonat (124.7 mg, 114.3 mL, 0.6879 mmol) i DIPEA (121.2 mg, 163.3 mL, 0.9381 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći, ostavljena da se hladi i filtrirana i dobijeni proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (122mg, 75% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.39 - 3.73 (m, 8H), 5.80 (br s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 3H) i 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
[0268] Referentna jedinjenja I-147 do I-152 su sva pripremljena upotrebom postupka A, koraci 1-2 praćenog postupkom I-E, korak 1 praćenog postupkom I, koraci 1-2.
Jedinjenje 148 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.9 (2H, d), 9.78 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.05-5.00 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
Jedinjenje I-149 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-il)metanon; MS (ES+) 414
Jedinjenje I-150 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.96 (1H, br s), 10.16 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.61-7.57 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.12 (1H, d), 5.2-3.81 (2H, m), 3.49-3.11 (6H, m), 2.85 (3H, s), 2.47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
Jedinjenje I-151 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 8.56 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.55-7.46 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.05 (1H, d), 3.81-3.25 (10H, m), 2.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21-2.07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
Jedinjenje I-152 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid; MS (ES+) 428
Primer 10: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanon (Jedinjenje I-153 - referentno jedinjenje)
[0269]
ŠEMA I-J
POSTUPAK I-J
Korak 1: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanon
[0270]
[0271] terc-butil 4-[4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (117 mg, 0.2218 mmol) je rastvoren u DCM (3 mL) i smeša je hlađena do 0°C. Dodata je TFA (3 mL, 38.94 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatna 2 časa. Rastvarači su isparavani i ostatak je rastvoren u smeši MeCN i vode (5mL/5mL) i podvrgnut Genevac isparavanju da bi se dobio proizvod (119mg, 99% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 2.18-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428
Primer 11: 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid (jedinjenje II-10 - referentno jedinjenje)
[0272]
ŠEMA II-A
POSTUPAK II-A: Korak 1: Metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat
[0273]
[0274] Smeša metil 3-aminopirazin-2-karboksilata (8.35 g, 54.53 mmol) i N-bromosukcinimida (9.705 g, 54.53 mmol) je mešana u MeCN (100 mL) na sobnoj temp. preko noći. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa MeCN i sušen da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.68 g, 92% Prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) i 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
Korak 2: 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilna kiselina
[0275]
[0276] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (5.11 g, 22.02 mmol) i litijum hidroksida (2.637 g, 110.1 mmol) u MeOH (20 mL) i H2O (20 mL) je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i neutralizovana sa HCl i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. On je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (4.80g, 99% Prinos).
Korak 3 : 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazin-2-karboksamid
[0277]
[0278] Smeša 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (3.5 g, 16.05 mmol), 1,1’-karbonil)diimidazola (5.205 g, 32.10 mmol), DIPEA (2.282 g, 3.075 mL, 17.66 mmol) i DMAP (98.04 mg, 0.8025 mmol) su spojeni u DMSO (131 mL) i mešani u trajanju od 30 min. Zatim je dodat anilin (1.495 g, 1.463 mL, 16.05 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Nakon ovog vremena dodata je voda i proizvod je sakupljen filtracijom da bi se dobio braon prah (3.5 g, 74% Prinos).
1H NMR (400.0MHz, DMSO) d 7.04 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.72 (4H, m), 8.36 (1H, s), 10.22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295.
Korak 4 : 4-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeva kiselina
[0279]
[0280] Smeša 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazin-2-karboksamida (3.62 g, 12.35 mmol), 4-boronobenzoeve kiseline (2.049 g, 12.35 mmol) i Na2CO3(2.618 g, 24.70 mmol) je suspendovana u MeCN (60 mL) / vodi (60 mL). Smeša je degazirana (5 x N2vakuumskih ciklusa) i dodat je Pd(PPh3)4(1.427 g, 1.235 mmol). Smeša je degazirana ponovo i zagrevana do 90°C. Posle 4 časa, smeša je ostavljena da se hladi, koncentrovana do polovine njene originalne zapremine i isprana sa DCM. Vodena faza je zakišeljena do pH4 (2M HCl) i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen preko noći pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca, (3.05g, 69% Prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.83 (4H, d), 8.03 (2H, d), 8.37 (2H, d), 9.01 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.03 (1H, brs) ppm; MS (ES+) 335
Korak 5: 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid
[0281]
[0282] N,N-dimetilpiperidin-4-amin (57.54mg, 0.449 mmol) je izmeren u „Greenhouse“ epruveti i tretiran rastvorom 4-(5-amino-6-(fenilkarbamoil)pirazin-2-il)benzoeve kiseline (50mg, 0.150 mmol), CDI (48.51mg, 0.299 mmol) i DMAP (1.82mg, 0.015 mmol) u DMSO (1 mL stok rastvora). DIPEA (78.2uL, 0.449 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na 38°C u trajanju od 6 časa. Reakciona smeša je filtrirana i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10uM, 100A kolona, gradijent 10% - 95%B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi, rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25mL/min]. Frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (54.65, 80% Prinos). (ES<+>) 445
[0283] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom gore navedenog redosleda:
Jedinjenje II:1: 6-(4-(1,4-diazepan-1-karbonil))fenil)-3-amino-N-fenilpirazin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.44 - 1.47 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 6.91 -6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.74 (s, 1H) i 10.20 (s, 1H) ppm; (ES+) 417
Jedinjenje II-2: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)etilkarbamoil)fenil) pirazin-2-karboksamid; 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.80 (4H, vbrs), 3.51 (2H, brs), 7.18 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.81-7.85 (4H, m), 7.95 (2H, d), 8.35 (2H, d), 8.65 (1H, brs), 9.02 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; (ES+) 431
Jedinjenje II-3: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il)etilkarbamoil) fenil) pirazin-2-karboksamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.30-2.40 (2H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 2.33 (4H, m), 2.45 (2H, t), 3.37-3.44 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, brs), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H. d), 8.34 (2H, d), 8.48 (1H, t), 9.00 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; (ES+) 445 Jedinjenje II-4: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirolidin-1-ilmetil)pirolidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid (ES+) 471
Jedinjenje II-5: 3-amino-6-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)karbamoil) fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; (ES+) 419
Jedinjenje II-6: 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid (ES+) 471
Jedinjenje II-7: 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; (ES+) 417
Jedinjenje II-8: 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazin-1-karbonil))fenil)pirazin-2-karboksamid; (ES+) 403
Jedinjenje II-9: 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; (ES+) 431
Jedinjenje II-11: 3-amino-6-(4-(4-(2-cijanoetil)piperazin-1-karbonil))fenil)-N-fenilpirazin-2-karboksamid; (ES+) 456
Primer 12: (4-(5-ammo-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanon (Jedinjenje III-1 - referentno jedinjenje)
[0284]
ŠEMA III-A
POSTUPAK III-A
Korak 1: Metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat
[0285]
[0286] Smeša metil 3-aminopirazin-2-karboksilata (8.35 g, 54.53 mmol) i N-bromosukcinimida (9.705 g, 54.53 mmol) mešana je u MeCN (100 mL) na sobnoj temp. preko noći. Dobijeni talog je filtriran, ispran sa MeCN i sušen da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.68 g, 92% Prinos) 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) i 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
Korak 2: 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilna kiselina
[0287]
[0288] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (5.11 g, 22.02 mmol) i litijum hidroksida (2.637 g, 110.1 mmol) u MeOH (20 mL) i H2O (20 mL) zagrevana je do 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i neutralizovana sa HCl i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Korišćen je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (4.80g, 99% Prinos).
Korak 3: 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-amin
[0289]
[0290] Smeša 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (5.52g, 25.32 mmol), 4-metilbenzen-1,2-diamina (3.09g, 25.32 mmol), dietoksifosforilformonitrila (4.54, 27.85 mmol) i trietilamina (7.06 mL, 50.64 mmol) u DME (30 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 170°C u trajanju od 60 minuta. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom, a zatim vodenim rastvorom NaHCO3, i zatim fiziološkim rastvorom. Posle sušenja preko MgSO4, smeša je obezbojena drvenim ugljem i filtrirana kroz silika gel. Posle koncentrovanja, smeša je filtrirana da bi se dobili zlatno obojeni kristali (4.005g, 52% Prinos). MS (ES+) 305
Korak 4: 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzoeva kiselina [0291]
[0292] 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amin (1.855 g, 6.099 mmol), 4-boronobenzoeva kiselina (1.012 g, 6.099 mmol) i Na2CO3(1.293 g, 12.20 mmol) suspendovani u MeCN (30 mL) / vodi (30 mL). Smeša je degazirana (5 x N2vakuumskih ciklusa) i dodat je Pd(PPh3)4(704.8 mg, 0.6099 mmol). Smeša je degazirana ponovo i zagrevana do 90°C. Nije zabeležen nikakav znak proizvoda i prema tome 25mL alikvote su zagrevane u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa na 140°C što je dovelo do formiranja proizvoda. Smeša je ostavljena da se hladi i isprana je sa DCM (x2). Vodeni sloj je zakišeljen do pH4 (1M HCl) i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen preko noći pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca, (1.30g, 62% Prinos). MS (ES+) 346
Korak 5: terc-butil 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenilkarbonil))-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0293]
[0294] U rastvor 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoeve kiseline (108 mg, 0.3127 mmol) u DMSO (1 mL) dodati su terc-butil 1,4-diazepan-1-karboksilat (187.9 mg, 0.9381 mmol), dietilcijanofosfonat (124.7 mg, 114.3 μL, 0.6879 mmol) i DIPEA (121.2 mg, 163.3 μL, 0.9381 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći, ostavljena da se hladi i filtrirana i dobijeni proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (122mg, 75% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.39 - 3.73 (m, 8H), 5.80 (br s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 3H) i 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
Korak 6: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1-il)metanon (Jedinjenje III-1)
[0295]
[0296] terc-butil4-[4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (117 mg, 0.2218 mmol) je rastvoren u DCM (3 mL) i smeša je hlađena do 0°C. Dodata je TFA (3 mL, 38.94 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatna 2 časa. Rastvarači su isparavani i ostatak je rastvoren u smeši MeCN i vode (5mL/5mL) i podvrgnut Genevac isparavanju da bi se dobio proizvod (119mg, 99% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 2.18-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428
[0297] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom gore navedenog redosleda koraka 1-5:
Jedinjenje III-2 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.9 (2H, d), 9.78 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.05-5.00 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
Jedinjenje III-3: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-il)metanon; MS (ES+) 414
Jedinjenje III-4: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.96 (1H, br s), 10.16 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.61-7.57 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.12 (1H, d), 5.2-3.81 (2H, m), 3.49-3.11 (6H, m), 2.85 (3H, s), 2.47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
Jedinjenje III-5: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metil- 1,4-diazepan-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 8.56 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.55-7.46 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.05 (1H, d), 3.81-3.25 (10H, m), 2.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21-2.07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
Jedinjenje III-6: 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzamid: MS (ES+) 428
Primer 1A: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje IA-23 - referentno jedinjenje)
[0298]
ŠEMA
Jedinjenje IA-23 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3
POSTUPAK IV-A :
Korak 1: 3-amino-6-bromo-N’-(fenilkarbonil))pirazin-2-karbohidrazid
[0299] TBTU (22.09 g, 68.80 mmol) i trietilamin (4.642 g, 6.394 mL, 45.87 mmol) su dodati u suspenziju 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (10 g, 45.87 mmol) i benzohidrazida (7.494 g, 55.04 mmol) u DMF (100.0 mL) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 48 časova i zatim sipan u vodu (400mL) uz snažno mešanje. Ovo je ostavljeno da se meša u trajanju od 30 minuta, filtrirano i isprano vodom. Vlažna čvrsta supstanca je rastvorena u vrelom EtOAc, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (11.34g, 73% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.51 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.69 (2H, br s), 7.92 (2H, m), 8.44 (1H, s), 10.48 (1H, br s), 10.54 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 338.01
Korak 2 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0300] Polifosforna kiselina (314 g) je zagrevana do 100°C i tretirana u porcijama sa 3-amino-N’-benzoil-6-bromopirazin-2-karbohidrazidom (22.5 g, 66.94 mmol) tokom perioda od 20 minuta. Reakcija je ostavljena da se meša na 110-120°C u trajanju od 6 časova i zatim ostavljena da se hladi i tretirana ledom/vodom i mešana. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Apsorbovana je u EtOAc, isprana vodom i podešena do pH 11 (NaOH rastvor) i zatim isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobio željeni proizvod (13.25g, 62% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.69 (3H, m), 7.86 (2H, br s), 8.16 (2H, m), 8.50 (1H, s) ppm; MS (ES+) 319.89
Korak 3 : 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0301] 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (150 mg, 0.4715 mmol), [4-(dimetilkarbamoil)fenil]boronska kiselina (91.00 mg, 0.4715 mmol), natrijum karbonat (99.95 mg, 0.9430 mmol) i paladijum; trifenilfosfan (54.48 mg, 0.04715 mmol) u smeši acetonitrila (1.5 mL) i vode (1.5 mL) zagrevana je na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena vodom i EtOAc i slojevi su odvojeni. Spojene organske materije su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (ISCO Companion™, 12g kolona, 0-100% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio željeni proizvod (102.8mg, 56% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (6H, m), 7.55 (2H, m), 7.69-7.71 (3H, m), 7.83 (2H, br s), 8.17-8.20 (4H, m), 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 387.13
[0302] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onom opisanom za jedinjenje IA-23 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-90 5-(4-izopropilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.95 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 6H), 8.25 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406.2
Jedinjenje IA-112 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 2.0-2.2 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.83-3.9 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.25-8.3 (m, 4H) i 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 435.2 Jedinjenje IA-134 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2-fenilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.2-7.28 (2H,m), 7.3-7.35 (1H,m), 7.45-7.5 (1H,m), 7.55-7.6 (3H,m), 7.65-7.7 (3H,m), 7.75-7.8 (1H,m), 7.72 (1H,s) i 8.1-8.15 (2H,m) ppm; MS (ES+) 392.3 Jedinjenje IA-184 5-(2-etilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1HNMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.25 (t, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 5H), 8.25 (d, 2H) i 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 376.2
Jedinjenje IA-207 5-(2-oksazol-5-ilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1HNMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.6-7.8 (m, 9H), 8.1-8.13 (m, 2H), 8.15 (s, 1H) i 8.18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 383.1
Jedinjenje IA-229 5-(2-izopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.35 (d, 6H), 3.4-3.5 (m, 1H), 7.0 (br s, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 5H), 8.2-8.25 (m, 2H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390.2
Primer 2A: 4-(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-40 - referentno jedinjenje)
[0303]
ŠEMA
Jedinjenje IA-40 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-4
POSTUPAK IV-B:
Korak 1: Metil 3-amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksilat
[0304] Metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilat (625.1 mg, 2.694 mmol), [4-(dimetilkarbamoil)fenil]boronska kiselina (520 mg, 2.694 mmol), natrijum karbonat (571.1 mg, 5.388 mmol) i paladijum; trifenilfosfan (311.3 mg, 0.2694 mmol) u smeši acetonitrila (3 mL) i vode (3 mL) zagrevani su na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa EtOAc (2x) i spojene organske materije su sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (ISCO Companion TM , 40g kolona, 0-100% EtOAc/petrol etar) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (375mg, 46% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.54 (2H, m), 7.97 (2H, m), 8.71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301.13
Korak 2 : 3-amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0305] U rastvor metil 3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-karboksilata (390 mg, 1.299 mmol) u MeOH (2.127 mL) dodat je rastvor NaOH (649.5 μL od 2 M, 1.299 mmol) u H2O (2.127 mL). Dobijeni rastvor je zagrevan do 60°C u trajanju od 2 časa i zatim ostavljen da se hladi i neutralizovan sa HCl. Dobijeni talog je sakupljen i ispran etrom i sušen (340mg, 91% Prinos). MS (ES+) 287.08
Korak 3: 4-(5-amino-6-(2-(3-fluorofenilkarbonil))hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N dimetilbenzamid
[0306] 3-fluorobenzohidrazid (80.77 mg, 0.5240 mmol) je dodat u rastvor 3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-karboksilne kiseline (150 mg, 0.5240 mmol), trietilamina (53.02 mg, 73.03 μL, 0.5240 mmol) i TBTU (252.4 mg, 0.7860 mmol) u DMF (3.000 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa EtOAc (2 x) i spojene organske materije su isprane vodom (3 x), sušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (172mg, 78% Prinos). MS (ES<+>) 423.13
Korak 4: 4-(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N dimetilbenzamid
[0307] Suspenzija 4-[5-amino-6-[[(3-fluorobenzoil)amino]karbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (127 mg, 0.3007 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (2.540 mL) ohlađena u ledenom kupatilu, je tretirana sa DIPEA (116.6 mg, 157.1 μL, 0.9021 mmol), a zatim sa dibromo(trifenil)fosforanom (165.0 mg, 0.3909 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je zatim postavljena pod azot i ostavljena da se meša u trajanju od 10 minuta. Dobijeni talog je izolovan filtracijom, ispran etrom i osušen da bi se dobio nečist željeni proizvod. Materijal je prečišćen dodatno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene, propuštene kroz natrijum bikarbonatni kertridž i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (58.4mg, 48% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (6H, m), 7.557.61 (3H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.19 (2H, m), 9.01 (1H, s) ppm; MS (ES+) 405.16
[0308] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-40 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-195 4-[5-amino-6-[5-(3-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.17 (m, 2H) i 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 417.17
Jedinjenje IA-233 4-[5-amino-6-[5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.51 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 3H), 8.19 (m, 1H) i 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 455.12
Primer 3A: 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-55 - referentno jedinjenje)
[0309]
ŠEMA
[0310] Jedinjenje IA-55 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-3
POSTUPAK IV-C:
Korak 1: Metil 3-amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksilat
[0311] Metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilat (6.012 g, 25.91 mmol), [4-(dimetilkarbamoil)fenil]boronska kiselina (5 g, 25.91 mmol), natrijum karbonat (5.492 g, 51.82 mmol) i Pd(PPh3)4(2.994 g, 2.591 mmol) u smeši acetonitrila (28.85 mL) i vode (28.85 mL) zagrevani su na 110°C. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i reziduualna čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je razblažen sa EtOAc i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je zakišeljen do pH4 (dodavanjem 1M HCl) i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x), sušen (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Etil acetatni ekstrakti su koncentrovani in vacuo i spojeni sa filtriranom čvrstom supstancom. Preapsorbovani na siliki i prećišćeni hromatografijom na koloni na siliki upotrebom pratećeg eluiranja sa etil acetatom / petroletrom (0-100% EtOAc). Proizvod je eluiran sa 100% EtOAc. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostala žuta čvrsta supstanca (1.95g, 50% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.54 (2H, m), 7.97 (2H, m), 8.71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301.13
Korak 2 : 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0312] U mešani rastvor metil 3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil) fenil]pirazin-2-karboksilata (1.7011 g, 5.664 mmol) u EtOH (10.21 mL) dodat je hidrazin (726.1 mg, 711.2 μL, 22.66 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do refluksa u trajanju od 30 minuta i zatim ostavljen da se hladi do sobne temperature. Talog je otfiltriran i sušen (1.47g, 87% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 - 8.29 (m, 2H), 8.88 (s, 1H) i 10.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 301.13
Korak 3: 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0313] Smeša 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (75 mg, 0.2497 mmol), izotiocijanatometilbenzena (37.26 mg, 33.12 μL, 0.2497 mmol) i suvog THF (1.500 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i tretirana sa DCM, a zatim sa EDC (71.81 mg, 0.3746 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i dobijeni zeleni talog je sušen pod vakuumom (78 mg, 73% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 4H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 7.65 (br s, 2H), 8.06 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 2H) i 8.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 416.2
[0314] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onom opisanom za jedinjenje IA-55 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-103 4-[5-amino-6-[5-(2-metoksianilino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.75 (br s, 2H), 8.12-8.19 (m, 3H), 8.94 (s, 1H) i 10.17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432.16
Jedinjenje IA-129 4-[5-amino-6-[5-[[(1S)-1-(4-hlorofenil)etil]amino]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.50 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, 4H), 8.06 (d, 2H), 8.81 (s, 1H) i 8.90 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.16
Jedinjenje IA-156 4-[5-amino-6-[5-(fenetilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.77 (s, 1H), 2.94 (t, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.51-3.56 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.32 (t, 1H) i 8.81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.2
Jedinjenje IA-163 4-[5-amino-6-[5-(cikloheksilamino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.17 - 1.19 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.48 (br s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (br s, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.20 (d, 1H) i 8.81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408.22
Jedinjenje IA-254 4-[5-amino-6-[5-(3-cijanoanilino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.54 (t, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.91 (dd, 2H), 8.09-8.13 (m, 3H), 8.91 (s, 1H) i 11.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427.15
Jedinjenje IA-278 4-[6-(5-acetamido-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-amino-pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.20 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.66 (br s, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.92 (s, 1H) i 11.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 368.13 Jedinjenje IA-287 4-[5-amino-6-(5-benzamido-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.69 (t, 2H), 8.06-8.12 (m, 4H), 8.95 (s, 1H) i 12.35 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.14
Primer 4A: (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon (Jedinjenje IA-68 ili Jedinjenje IV-2 - referentno jedinjenje)
[0315]
ŠEMA
[0316] Jedinjenje IA-68 je pripremljeno upotrebom postupka IV-D, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-D :
Korak 1: 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0317] 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina (1.000 g, 4.588 mmol) i benzenkarbotiohidrazid (759.1 mg, 4.588 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (25.00 mL), ohlađenom u ledenom kupatilu i zatim tretirani sa dibromo-trifenilfosforanom (4.453 g, 10.55 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša u ledenom kupatilu u trajanju od 2 časa i zatim je lagano dodat DIPEA (1.778 g, 2.396 mL, 13.76 mmol) na 10°C. Reakcija je ostavljena da se meša na 0-10°C dodatni čas i dobijeni talog je izolovan filtracijom, ispran malom količinom acetonitrila i sušen (659mg, 43% Prinos). MS (ES<+>) 335.93
Korak 2: (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon
[0318] 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amin (70 mg, 0.1257 mmol) i [4-(4-terc-butoksikarbonil)-1,4-diazepan-1-karbonil))fenil]boronska kiselina (43.77 mg, 0.1257 mmol) (60% čist) apsorbovani su u dioksanu (700.1 mL), tretirani sa Na2CO3(125.7 μL od 2 M, 0.2514 mmol) i degazirani/isprani azotom (5x). Reakcija je zatim tretirana paladijumom; trifenilfosfanom (14.53 mg, 0.01257 mmol), degazirana ponovo i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je tretirana sa EtOAc i fiziološkim rastvorom, organske materije su odvojene, sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem 50% EtOAc/petrol etra, a zatim sa 10% MeOH/DCM da bi se dobio željeni proizvod koji je rastvoren u DCM (2.000 mL) i tretiranjem sa TFA (2.960 g, 2.000 mL, 25.96 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovanja, ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene, propuštene kroz natrijum bikarbonatni kertridž i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42mg, 74% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.60 (1H, m), 1.77 (1H, m), 2.72-2.39 (4H, m, 3.40 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.58-7.65 (3H, m), 7.99 (1H, m), 8.00 (2H, br s), 8.10-8.14 (3H, m), 8.95 (1H, s); MS (ES+) 458.07
Primer 5: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon (Jedinjenje IA-2 - referentno jedinjenje)
[0319]
ŠEMA
[0320] Jedinjenje IA-2 je pripremljeno upotrebom postupka IV-E, koraci 1-5.
POSTUPAK IV-E
Korak 1: 3-amino-6-bromo-N’-hidroksipirazin-2-karboksimidamid
[0321] Smeša 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karbonitrila (1 g, 5.025 mmol) je rastvorena u MeOH (20.00 mL) i hlađena do 0°C. Dodati su hidroksilamin hidrohlorid (349.2 mg, 5.025 mmol) i trietilamin (508.5 mg, 700.4 μL, 5.025 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine. Posle 2 časa dobijeni talog je otfiltriran i sušen (898mg, 77% Prinos). MS (ES+) 234.89
Korak 2: 3-amino-6-bromo-N’-(fenilkarbonil)oksi)pirazin-2-karboksimidamid
[0322] 3-amino-6-bromo-N’-hidroksipirazin-2-karboksimidamid (890 mg, 3.836 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (11.56 mL) i tretiran sa trietilaminom (427.0 mg, 588.2 μL, 4.220 mmol), a zatim benzoil hloridom (593.2 mg, 489.8 μL, 4.220 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 1 časa i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je triturisan sa metanolom da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo bež čvrsta supstanca (891mg, 69% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.55 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.90 (2H, br s), 8.28 (2H, m), 8.33 (1H, s); MS (ES+) 337.87
Korak 3 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amin
[0323] 3-amino-N’-(benzoiloksi)-6-bromopirazin-2-karboksimidamid (890 mg, 2.648 mmol) i polifosfonska kiselina (3.560 mL) su mešani i reakcija je zagrevana do 70°C. Dodata je dodatna polifosfonska kiselina (8.900 mL) i reakcija je ostavljena da se meša dodatna 3 časa na 70°C. Smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, razblažena vodom i neutralizovana dodavanjem u porcijama čvrstog NaHCO3. Dobijeni talog je izolovan filtracijom i sušen (643mg, 76% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.49 (2H, br s), 7.69 (2H, m), 7.77 (1H, m), 8.28 (2H, m), 8.43 (1H, s); MS (ES+) 319.89
Korak 4: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-il)benzoeva kiselina
[0324] 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-amin (200 mg, 0.6287 mmol) 4-karboksifenilboronska kiselina (104.3 mg, 0.6287 mmol) i Na2CO3(133.2 mg, 1.257 mmol) su suspendovani u MeCN (3.314 mL) / vodi (3.314 mL) i smeša je degazirana (x5) i tretirana sa Pd(PPh3)4(72.65 mg, 0.06287 mmol). Reakcija je degazirana ponovo i zagrevana na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta. Smeša je koncentrovana do polovine njene originalne zapremine i isprana sa DCM. Vodena faza je zakišeljena do pH4 (2M HCl) i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen pod vakuumom (172mg, 76% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.41 (2H, br s), 7.69 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.98 (2H, m), 8.09 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.94 (1H, s); MS (ES+) 360.98
Korak 5: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon
[0325] Rastvor 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)pirazin-2-il]benzoeve kiseline (80 mg, 0.2226 mmol), CDI (72.19 mg, 0.4452 mmol), DIPEA (86.31 mg, 116.3 μL, 0.6678 mmol), DMAP (2.719 mg, 0.02226 mmol) u DMSO (1.370 mL) je tretiran sa 1,4-diazepanom (66.89 mg, 0.6678 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je dodatni ekvivalent 1,4-diazepana (22.30mg, 0.2226 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša dotanu noć. Reakciona smeša je tretirana vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organske materije su sušene (MgSO4), koncentrovane in vacuo i prečišćene pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (58.1mg, 39% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.96-2.04 (2H, m), 3.25-3.85 (8H, m – sa signalom vode), 7.47 (2H, br s), 7.60 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.79 (1H, m), 8.16 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.77 (2H, m), 8.97 (1H, s); MS (ES+) 442.02
Primer 6A: 4-(5-amino-6-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon (jedinjenje IIA-3 - referentno jedinjenje)
[0326]
ŠEMA
[0327] Jedinjenje IIA-3 je pripremljeno upotrebom postupka IV-F, koraci 1-6.
POSTUPAK IV-F:
Korak 1: 5-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amin
[0328] (Trimetilsilil)acetilen (1.845 g, 2.655 mL, 18.78 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 3,5-dibromopirazin-2-amina (5 g, 19.77 mmol), trietilamina (10.00 g, 13.77 mL, 98.85 mmol), bakar (I) jodida (451.7 mg, 2.372 mmol) i Pd(PPh3)4(1.142 g, 0.9885 mmol) u DMF (25.00 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa EtOAc i spojene organske materije su isprane vodom, sušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 15% EtOAc/petrol etra da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (3.99g, 75% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.30 (9H, s), 8.06 (1H, s); MS (ES+) 271.82
Korak 2 : terc-butil N-terc-butoksikarbonil)-N-[5-bromo-3-((trimetilsilil)etinil) pirazin-2-il]karbamat
[0329] 5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amin (2.85 g, 10.55 mmol) je rastvoren u DCM (89.06 mL) i tretiran sa BOC anhidridom (6.908 g, 7.272 mL, 31.65 mmol), a zatim sa DMAP (128.9 mg, 1.055 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa i zatim razblažena sa DCM i NaHCO3i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa DCM, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (4.95g, 99% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.27 (9H, s), 1.42 (18H, s), 8.50 (1H, s); MS (ES+) 472.09
Korak 3 : terc-butil N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat
[0330] Natrijum karbonat (918.5 mL od 2 M, 1.837 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamata (720 mg, 1.531 mmol) u DMF (2 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan na 90°C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i razblažena sa EtOAc i vodom i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa EtOAc i spojene organske materije su isprane vodom, sušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (574mg, 94% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (18H, s), 3.53 (1H, s), 8.55 (1H, s); MS (ES+) 400.03
Korak 4: terc-butil N-[5-bromo-3-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il]-N-tercbutoksikarbonil)-karbamat
[0331] Trietilamin (50.82 mg, 70.00 mL, 0.5022 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(5-bromo-3-etinilpirazin-2-il)-N-terc-butoksikarbonil)-karbamata (200 mg, 0.5022 mmol) i N-hidroksibenzimidoil hlorida (78.13 mg, 0.5022 mmol) u THF (16.00 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je zagrevana pod refluksom u trajanju od 3 časa, hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 10% EtOAc/ petroletrom da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje koje kristalizuje usled stajanja (182mg, 70% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.41 (18H, s), 7.37 (1H, s), 7.52 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.68 (1H, s); MS (ES+) 519.05
Korak 5: 4-(5-(bis(terc-butoksikarbonil))amino)-6-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il)benzoeva kiselina
[0332] Terc-butil N-[5-bromo-3-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat (184 mg, 0.3379 mmol), 4-boronobenzoeva kiselina (56.07 mg, 0.3379 mmol) i Na2CO3(71.63 mg, 0.6758 mmol) suspendovani su u MeCN (2.896 mL) / vodi (2.896 mL) i smeša je degazirana (x5) i tretirana sa Pd(PPh3)4(39.05 mg, 0.03379 mmol). Reakcija je degazirana i zagrevana na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana do polivine njene originalne zapremine i isprana sa DCM. Vodena faza je zakišeljena do pH4 pomoću (2M HCl) i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i sušen pod vakuumom (120mg, 99% Prinos). MS (ES<+>) 359.12
Korak 6 : 4-(5-amino-6-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon
[0333] U rastvor 4-[5-amino-6-(3-fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il]benzoeve kiseline (120 mg, 0.3349 mmol), CDI (108.6 mg, 0.6698 mmol), DIPEA (129.9 mg, 175.1 μL, 1.005 mmol), DMAP (4.091 mg, 0.03349 mmol) u DMSO (2.054 mL) dodat je terc-butil 1,4-diazepan-1-karboksilat (201.3 mg, 1.005 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Nakon ovog vremena dodata je voda i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, i spojene organske materije su sušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je apsorbovan u DCM (3.000 mL) i tretiran sa TFA (763.7 mg, 516.0 mL, 6.698 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je apsorbovan u dihlorometanu (5 mL) i ispran sa vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je sušen (MgSO4), koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (68.7mg, 37% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.95 (2H, m), 3.25-3.96 (8H, m delimično sakriven pikom vode), 7.08 (2H, br s), 7.54-7.61 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.03-8.05 (2H, m), 8.19 (2H, m), 8.72 (2H, br s), 8.89 (1H, s); MS (ES+) 441.21
Primer 7: 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IIIA-4 – referentno jedinjenje)
[0334]
ŠEMA
[0335] Jedinjenje IIIA-4 je pripremljeno upotrebom postupka IV-G, koraci 1-5.
POSTUPAK IV-G:
Korak 1 : Metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat
[0336] Smeša metil 3-aminopirazin-2-karboksilata (8.35 g, 54.53 mmol) i N-bromosukcinimida (9.705 g, 54.53 mmol) mešana je u MeCN (100 mL) na sobnoj temp. u trajanju od 16 časova. Dobijeni talog je filtriran, ispan sa MeCN i sušen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.68 g, 92%). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.85 (3H, s), 7.55 (2H, br s), 8.42 (1H, s); MS (ES+) 233.78
Korak 2 : 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0337] Smeša metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilata (8 g, 34.48 mmol), dietil-(3-piridil)borana (6.084 g, 41.38 mmol), dihloropaladijuma; trifenilfosfina (1.210 g, 1.724 mmol), dinatrijum karbonata (51.70 mL od 2 M, 103.4 mmol) u DME (100 mL) zagrevana je na 80°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena i tretirana sa EtOAc i dobijeni talog je izolovan filtracijom. U čvrstu supstancu je dodata voda i zatim je suspenzija zagrevana i filtrirana vrela. Rastvor je zatim ostavljen da se hladi i zatim zakišeljen (AcOH) do približni pH 5. Talog je sakupljen i ispran sa MeOH i sušen pod vakuumom (6.23g, 84% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.47 (1H, m), 7.60 (2H, br s), 8.42 - 8.57 (2H, m), 8.97 (1H, s), 9.26 (1H, m); MS (ES+) 216.89
Korak 3 : Metil 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karboksilat
[0338] U 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karboksilnu kiselinu (2 g, 9.251 mmol) u MeOH (50 mL) dodata je konc. H2SO4(907.3 mg, 493.1 μL, 9.251 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i smeša je neutralizovana vodenim rastvorom Na2CO3i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobio željeni proizvod (2.08 g, 97% Prinos). MS (ES<+>) 231.87
Korak 4 : 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-karbohidrazid
[0339] Metil 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karboksilat (2 g, 8.687 mmol) je zagrevan u hidrazinu (1.392 g, 1.363 mL, 43.43 mmol) sa minimalnom količinom MeOH (5 mL) dodavanom na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je tretirana vodom i proizvod je sakupljen filtracijom, isprana metanolom i sušena da bi se dobio željeni proizvod kao braon čvrsta supstanca (1.17 g, 58% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.43 (1H, m), 7.47 (2H, br s), 8.54 (2H, m), 8.90 (1H, s), 9.38 (1H, m), 10.16 (1H, br s); MS (ES+) 231.96
Korak 5 : 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amin
[0340] 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-karbohidrazid (40 mg, 0.173 mmoles), tiofen-2-karboksamidin (21.92mg, 0.173 mmol) i natrijum etanolat (11.82mg, 0.173 mmol) su dodati u bočicu za mikrotalasni reaktor. DMF (1 mL) je zatim dodat i bočica je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 160°C u trajanju od 40 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.4mg, 31% Prinos).1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 14.96 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H) i 7.22 (dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 323.10
Primer 8A: N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)etanamid (Jedinjenje IA-267 - referentno jedinjenje)
[0342] Jedinjenje IA-267 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-H, Korak 1.
POSTUPAK II-H: Korak 1: N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)etanamid
[0343] Rastvor 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol), 2-etanamidofenilboronske kiseline (56.25 mg, 0.31 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (18.17 mg, 0.015 mmol) i Na2CO3(471 μL, 2M vodeni rastvor) dodati su u 10 mL bočicu za mikrotalasni reaktor. Zatim je dodat dioksan (3 mL) i bočica je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena dodat je metanol i reakciona smeša je filtrirana. Čvrsta supstanca je zatim isprana vodom (5 mL) i sa MeOH (5 mL) i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod (31.0 mg, 28 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.04 (s, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.15 - 8.13 (m, 3H), 8.73 (s, 1H) i 10.76 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373.0
[0344] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka opisanog za jedinjenje IA-267 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-75 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.25 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.74 (t, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.09 (dd, 2H), 8.40 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H) i 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394.0
Jedinjenje IA-89 5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 393.0
Jedinjenje IA-93 5-(1-naphthyl)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 365.0
Jedinjenje IA-94 5-(2-(dimetilamino)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 359.0
Jedinjenje IA-96 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazin-2-amin; MS (ES+) 384.0
Jedinjenje IA-100 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzamid; MS (ES+) 359.0
Jedinjenje IA-104 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(3-tienil)pirazin-2-amin; MS (ES+) 322.0
Jedinjenje IA-105 metil 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzoat; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.61 (s, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 7H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (m, 2H) i 8.72 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 374.0
Jedinjenje IA-110 1-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]etanon; MS (ES+) 358.0
Jedinjenje IA-116 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (t, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.98 (d, 4H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.40 (dd, 2H), i 9.60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422.0
Jedinjenje IA-118 5-(2-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 373.0
Jedinjenje IA-125 5-[2-(metoksimetil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 360.0
Jedinjenje IA-137 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]etanol; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.89 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 5H), 8.13-8.16 (m, 2H) i 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360.0 Jedinjenje IA-141 5-(4-piridil)-3-[5-(2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.22 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 4H), 8.70 (dd, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 323.1
Jedinjenje IA-144 N-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]metansulfonamid; MS (ES+) 408.0
Jedinjenje IA-149 5-(4-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 408.0
Jedinjenje IA-150 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometoksi)fenil] pirazin-2-amin; MS (ES+) 400.0
Jedinjenje IA-169 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.81 (s, 6H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.90 (br s, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.45 (d, 2H) i 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.0
Jedinjenje IA-170 5-(3-furil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 306.0
Jedinjenje IA-174 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[2(-trifluorometil)fenil]pirazin-2-amin; MS (ES+) 384.0
Jedinjenje IA-176 5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 393.0
Jedinjenje IA-182 5-(m-tolil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 330.0
Jedinjenje IA-190 5-(2-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 394.0
Jedinjenje IA-197 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[4-(4-piperidilsulfonil)fenil] pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.76-1.70 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.63 (s, 1H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 463.0
Jedinjenje IA-202 [3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]metanol; MS (ES+) 346.0
Jedinjenje IA-210 5-(1-etilpirazol-4-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 334.0
Jedinjenje IA-216 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(8-hinolil)pirazin-2-amin; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.63-7.71 (m, 4H), 7.82 (t, 3H), 8.10-8.15 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.01 (dd, 1H) i 9.14 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366.023
Jedinjenje IA-218 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzamid; MS (ES+) 359.0
Jedinjenje IA-221 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]acetonitril; MS (ES+) 355.0
Jedinjenje IA-230 5-(2-metilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 362.0
Jedinjenje IA-241 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 378.0
Jedinjenje IA-244 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid; MS (ES+) 387.0
Jedinjenje IA-247 N-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]acetamid; MS (ES+) 373.0
Jedinjenje IA-249 1-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]etanon; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.70 (s, 3H), 7.67-7.71 (m, 4H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.17 (dd, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (d, 1H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 358.0
Jedinjenje IA-252 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzonitril; MS (ES+) 341.0
Jedinjenje IA-253 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2-vinilfenil)pirazin-2-amin; MS (ES+) 342.0
Jedinjenje IA-259 5-(benzotiofen-7-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin; MS (ES+) 371.0
Jedinjenje IA-260 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(5-hinolil)pirazin-2-amin; MS (ES+) 366.0
Jedinjenje IA-266 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]acetamid; 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.64 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (dd, 4H), 8.12 (d, 2H) i 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373.0
Jedinjenje IA-271 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(2-piperazin-1-il-4-piridil)pirazin-2-amin; MS (ES+) 400.0
Jedinjenje IA-274 5-(4-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.81 (s, 3H), 7.69 (d, 3H), 7.83 (d, 3H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.30-8.33 (m, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 377.0
Primer 9A: 4-[5-amino-6-[5-(2-hloroanilino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-151 - referentno jedinjenje)
[0345]
ŠEMA
[0346] Jedinjenje IA-151 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-I, Korak 1.
POSTUPAK IV-I
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-(2-hloroanilino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid
[0347] Rastvor 2-hloroanilina (31.85 mg, 41.15 μL, 0.2497 mmol) u dihlorometanu (2 mL) lagano je ukapavanjem dodavan u rastvor 1,1’-tiokarbonil)diimidazola (53.39 mg, 0.2996 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodat je dodatni 1,1’-tiokarbonil)diimidazol (8.9 mg, 0.05 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 5 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja da bi ostala žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u dihlorometanu (1.5 mL) i dodat je 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (75 mg, 0.2497 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i zatim triturisana sa EtOAc/petroletrom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, 4-[5-amino-6-[[(2 hlorofenil)karbamotioilamino]karbamoil] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid. Ovo je ponovo rastvoreno u dihlorometanu (1.5 mL) i dodat je EDC (71.81 mg, 0.3746 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan na 40°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo i čvrsta supstanca je triturisana sa EtOAc i petroletrom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (28.9 mg, 26 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.70 (br s, 2H), 8.11 (d, 3H), 8.89 (s, 1H) i 10.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.11 Primer 10A: 4-[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje IA- 263 - referentno jedinjenje)
[0348]
ŠEMA
[0349] Jedinjenje IA-263 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-J, Korak 1.
POSTUPAK IV-J
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0350] Rastvor 4-[5-amino-6-[[(4-metilbenzoil)amino]karbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida (90 mg, 0.2151 mmol) i POCl3(3.298 g, 2.005 mL, 21.51 mmol) zagrevan je na 110°C u trajanju od 2 časa. Nakon ovog vremena reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je led. Pošto je sav led otopljen reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 5 mL) i spojene organske materije su sušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije sproizvoda su spojene i liofilizovane da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (21.2 mg, 20 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.22 (s, 3H), 2.75 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.95 (m, 2H) i 8.77 (1H, s); MS (ES+) 401.15
[0351] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka opisanog za jedinjenje IA-263 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-135 4-[5-amino-6-[5-(1-metilpyrrol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 4.06 (s, 3H), 6.30 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.77 (br s, 2H), 8.15 (m, 2H) i 8.97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 390.14
Primer 11A : 4-[5-amino-6-[5-(azetidin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-192)
[0352]
ŠEMA
[0353] Jedinjenje IA-192 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-K, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-K
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0354] DIPEA (86.08 mg, 116.0 μL, 0.6660 mmol) je dodat u rastvor 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (100 mg, 0.3330 mmol) u DCM (6.500 mL) pod azotom. Rastvor trifozgena (39.53 mg, 0.1332 mmol) u DCM (100.0 μL) je zatim dodat ukapavanjem u mešani rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod (106.g mg, 98% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.33 (br s, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.89 (s, 1H) i 12.98 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 327.12
Korak 2: 4-[5-amino-6-[5-(azetidin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid
[0355] DIPEA (38.44 mg, 51.81 μL, 0.2974 mmol), azetidin (8.490 mg, 0.1487 mmol) i bromo(tripirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfat (76.27 mg, 0.1636 mmol) dodati su u rastvor 4-(5-amino-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (50 mg, 0.1487 mmol) u DMF (485.1 μL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo i triturisane sa dihlorometanom/ dietil etrom da bi se dobio proizvod (8.6 mg, 15 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 4.25 (t, 4H), 7.52 (dd, 2H), 7.65 (br s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H) i 8.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366.21
[0356] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka opisanog za jedinjenje IA-192 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-250 4-[5-amino-6-[5-(N-metilanilino)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid; MS (ES+) 416.18
Primer 12A: 4-[5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje IA-115 - referentno jedinjenje)
[0357]
ŠEMA
[0358] Jedinjenje IA-115 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-L, Korak 1.
POSTUPAK IV-L
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0359] Dibromo(trifenil)fosforan je dodat u rastvor 3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.35 mmol) i furan 2-karbohidrazida (44.1 mg, 0.35 mmol) u acetonitrilu (3.0 mL) na sobnoj temperaturi. Zabeležen je svetlo žuti rastvor. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena, ukapavanjem je dodat DIPEA (304 μL, 1.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je filtrirana da bi ostala žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sušene da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (67.6 mg, 51% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 6.87 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.57 (br s, 2H), 8.15 (m, 3H) i 8.98 (1H, s) ppm; MS (ES+) 377.17
[0360] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-115 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-71 4-[5-amino-6-[5-(o-tolil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.74 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.48-7.62 (m, 5H), 7.80 (br s, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.15 (m, 2H) i 8.99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 401.21 Jedinjenje IA-87 4-[5-amino-6-[5-(4-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.04 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.76 (br s, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.97 (s, 1H) i 10.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.16
Jedinjenje IA-101 4-[5-amino-6-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.14-1.18 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.01 (m, 6H), 7.54 (m, 2H), 7.68 (br s, 2H), 8.10 (m, 2H) i 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 351.17
Jedinjenje IA-157 4-[5-amino-6-[5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.76 (br s, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.16 (m, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.18
Jedinjenje IA-167 4-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid MS (ES+) 407.18
Jedinjenje IA-205 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) i 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513.01
Jedinjenje IA-237 4-[5-amino-6-[5-(m-tolil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.53 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.84 (br s, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.23 (m, 2H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 401.2 Jedinjenje IA-242 4-[5-amino-6-[5-(2-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 3.97 (s, 3H), 7.19-7.23 (dt, 1H) 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.77 (br s, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.14 (m, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.19
Jedinjenje IA-245 4-[5-amino-6-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.60 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.15 (m, 2H) i 8.97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 407.12
Jedinjenje IA-262 4-[5-amino-6-[5-(3-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 1H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 393.12
Primer 13A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-(difluorometil)-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-126 - referentno jedinjenje)
[0361]
ŠEMA
[0362] Jedinjenje IA-126 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-M, Korak 1.
POSTUPAK IV-M
Korak 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-(difluorometil)-N,N-dimetil-benzamid
[0363] LiOH (495.9 μL od 1 M vodenog rastvora, 0.4959 mmol) je dodat u suspenziju metil 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-(difluorometil)benzoata (70 mg, 0.1653 mmol) u THF (5 mL) i metanola (2 mL). Reakciona smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je zakišeljen do pH2dodavanjem 1M HCl. Formiran je talog koji je zatim filtriran i ispran vodom, etilacetatom i etrom. Čvrsta supstanca je apsorbovana u DMF (2 mL) i TBTU (79.63 mg, 0.2480 mmol) i dodat je DIPEA (64.09 mg, 86.37 μL, 0.4959 mmol), a zatim N-metilmetanamin (495.9 μL od 1 M, 0.4959 mmol) u THF. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, razblažena etilacetatom (5 mL), isprana vodom (2 x 5 mL) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sušene zamrzavanjem da bi ostao proizvod kao čvrsta supstanca (29.6 mg, 40% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.0 (d, 6H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.15-8.18 (m, 2H) i 8.7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.2
[0364] Sledeća referentna jedinjenja su sva priprenljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-126 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-148 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-(2-fluorovinil)-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.05 (d, 6H), 6.15 (dd, 0.5H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.1 (d, 0.25H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.8 (br s, 2H), 8.1-8.15 (m, 2H) i 8.45-8.48 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 431.2
Jedinjenje IA-161 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-3-oksazol-5-il-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (d, 6H), 7.6-7.75 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 3H), 8.1 (d, 2H), 8.19 (s, 1H) i 8.19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 454.1
Primer 14A: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-194 - referentno jedinjenje)
ŠEMA
[0365] Jedinjenje IA-194 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-N
Korak 1: di-terc-butil 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodikarbonat
[0366] 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (4 g, 12.57 mmol) je suspendovan u DCM (59.76 mL) i THF (59.76 mL) i dodat je DMAP (153.6 mg, 1.257 mmol). Dodat je di-terc-butil dikarbonat (8.230 g, 8.663 mL, 37.71 mmol) u porcijama i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10-20%EtAc/petrola da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca krem boje (5.72g, 88% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (s, 18H), 7.69 (d, 3H), 8.13 (d, 2H) i 9.17 (s, 1H) ppm
Korak 2: terc butil-5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il(tercbutoksikarbonil))karbamat
[0367] Smeša (2-bromofenil)boronske kiseline (100 mg, 0.4979 mmol), terc-butil N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamata (258.1 mg, 0.4979 mmol), kalijum karbonata (206.5 mg, 1.494 mmol) i trifenilfosfan paladijuma (13.06 mg, 11.54 μL, 0.04979 mmol) u DMF (3 mL) zagrevana je na 50°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite,™ čep. Čep je ispran etil acetatom (1 x 10 mL) i spojeni filtrati su isprani vodom (2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL), sušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi ostao proizvod kao čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0368] Suspenzija terc-butil N-[5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamata (100 mg, 0.1682 mmol), bakar jodida (9.612 mg, 0.05047 mmol), dihloropaladijuma; trifenilfosfana (35.42 mg, 0.05046 mmol), trietilamina (211.0 μL, 1.514 mmol) i etinil(trimetil)silana (85.58 μL, 0.6056 mmol) zagrevana je na 60°C u toluenu (10 mL) u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celite™ čep i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi ostalo ulje. Ono je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa dietil etrom/ petroletrom kao eluentom da bi se dobio proizvod kao žuto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u THF (2 mL), a zatim je dodat tetrabutilamonijum fluorid (336.4 μL od 1 M, 0.3364 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena sa etilacetatom (5 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom i koncentrovana in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (10 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (19.18 mg, 12.96 μL, 0.1682 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim koncentrovana in vacuo da bi ostalo ulje koje je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sušene zamrzavanjem da bi ostao proizvod kao čvrsta supstanca (12.0 mg, 24% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, MeOD) d 2.77 (s, 1H), 6.42-6.5 (m, 1H), 6.55-6.62 (m, 1H), 6.6-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.3 (d, 1H) i 7.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340.1
Primer 15A: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-77 - referentno jedinjenje)
[0369]
ŠEMA
[0370] Jedinjenje IA-77 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-L, korak 1, praćenog postupkom IV-O, korak 1.
POSTUPAK IV-O
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0371] Rastvor 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida (100 mg, 0.1952 mmol), kalijum trifluoro-vinil-bora (31.37 mg, 0.2342 mmol), trietil amina (81.63 μL, 0.5857 mmol) i ciklopenta-1,4-dien-1-il(difenil)fosfana; dihlorometana; dihloropaladijuma; gvožđa (31.88 mg, 0.03904 mmol) u propanolu (2.000 mL) je degaziran i sipran azotom (3x) i dobijeni rastvor je zagrevan na 100°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa etil acetatom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (43.1 mg, 53 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 5.51 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.78 (br s, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.06 (m, 2H) i 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 413.15
Primer 16A: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril (Jedinjenje IA-152 - referentno jedinjenje)
[0372]
ŠEMA
[0373] Jedinjenje IA-152 je pripremljeno upotrebom postupka IV-P, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-P
Korak 1: 5-bromo-3-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0374] 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilna kiselina (3.2 g, 14.68 mmol) i tiofen-2-karbohidrazid (2.152 g, 14.68 mmol) su suspendovani u acetonitrilu (48.00 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je dibromo(trifenil)fosforan (24.79 g, 58.72 mmol), a zatim je dodato još acetonitrila (16.00 mL). Reakciona smeša je promenila boju u svetlo žutu i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodat DIPEA(7.209 g, 9.716 mL, 55.78 mmol). Reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu u trajanju od 1 časa i zatim je dodato još DIPEA (2.277 g, 3.069 mL, 17.62 mmol) i reakciona smeša je mešana ostalih 30 min i dodato je još DIPEA (1.897 g, 2.557 mL, 14.68 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 časa i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana etrom, izolovana i zatim triturisana sa acetonitrilom i isprana etrom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.776 g, 57 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 7.35 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H) i 8.45 (s, 1H); MS (ES+) 326.04
Korak 2: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril
[0375] terc-Butil 4-(4-bromo-3-cijano-benzoil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (126.0 mg, 0.3085 mmol), kalijum acetat (90.83 mg, 0.9255 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (117.5 mg, 0.4628 mmol) i 1-ciklopenta-1,4-dienil-difenil-fosfan; dihlorometan; dihloropaladijum; gvožđe (25.19 mg, 0.03085 mmol) su zagrevani u dioksanu (3 mL) na 80°C u trajanju od 3 časa. Natrijum karbonat (462.8 μL od 2 M, 0.9255 mmol) je dodat u reakcionu smešu, a zatim terc-butil 4-(4-bromo-3-cijanobenzoil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (126.0 mg, 0.3085 mmol) i paladijum; trifenilfosfan (35.65 mg, 0.03085 mmol) i reakciona smeša je ispražnjena i isprana sa azotom (3 ciklusa) i zatim zagrevana na 150°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa.
[0376] Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i EtOAc (10 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i isparavani do sušenja da bi se dobila braon/crna čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u MeOH/DCM (4 mL) i rastvor je filtriran kroz tiol kertridže da bi ostala braon čvrsta supstanca. Ovo je triturisano sa acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Žuta čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM (3 mL) i dodata je TFA (500 μL, 6.490 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Ovaj rastvor je ispravan do sušenja i zatim je dodat MeOH/DCM i smeša je ponovo koncentrovana in vacuo. Čvrsta supstanca je zatim ponovo rastvorena u acetonitrilu/vodi i propuštena kroz bikarbonatni kertridž. Filtrat je zatim sušen zamrzavanjem da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (29.8 mg, 20% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.60 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95-8.15 (m, 5H) i 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 473.26
[0377] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-152 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-179 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.9 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 398.1
Primer 17A: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridine-4-karbonitril (Jedinjenje IA-153 - referentno jedinjenje)
[0378]
ŠEMA
[0379] Jedinjenje IA-153 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, korak 1, praćenog postupkom IV-Q, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-Q
Korak 1: di-terc-butil 5-(4-cijanopiridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodikarbonat
[0380] terc-Butil N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-tercbutoksikarbonil)-karbamat (150 mg, 0.2894 mmol), 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridin-2-karbonitril (75.03 mg, 0.3473 mmol), cezijum fluorid (87.92 mg, 0.5788 mmol), bakar jodid (5.512 mg, 0.9790 μL, 0.02894 mmol) i paladijum; trifenilfosfan (16.72 mg, 0.01447 mmol) su postavljeni u epruvetu za mikrotalasni reaktor koja je ispražnjena i isprana azotom (x5). Dodat je dioksan (2.486 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 5 dodatnih ciklusa vakuuma/ispiranja. Dobijeni rastvor je zagrevan na 85°C preko noći, hlađen do sobne temperature, razblažen sa etil acetatom. Smeša je isprana vodenim rastvorom NaHCO3(1 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL), sušena preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-60% etil acetatom/ petroletrom da bi se dobio proizvod kao bezbojna pena. (136mg, 86.8%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 1.34 (s, 18H), 7.19 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.90 (m, 1H) i 9.12 (s, 1H) ppm
Korak 2: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridine-4-karbonitril
[0381] terc-Butil N-terc-butoksikarbonil)-N-[5-(4-cijano-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]karbamat (140 mg, 0.2585 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je tretiran sa TFA (2 mL, 25.96 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ponovo rastvorena u MeOH/DCM i koncentrovana (2 X), rastvorena sa MeOH/DCM i propuštena kroz bikarbonatni kertridž, koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom i filtrirana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (83mg, 94%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.69-7.77 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.24-8.26 (m, 2H), 7.80-8.40 (br s, 2H), 8.90 (d, 1H), 9.09 (s, 1H) i 9.47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342.16
[0382] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-153 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-74 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]piridin-2-karbonitril 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.64-7.70 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H) i 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342.16 Jedinjenje IA-132 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-izopropilsulfonil-benzonitril 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.35 (d, 6H), 7.5-7.6 (m, 4H), 8.0-8.05 (m, 1H), 8.1-8.15 (m, 1H), 8.2-8.25 (m, 2H), 8.3-8.32 (m, 1H) i 8.7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.2
Primer 18A: 4-(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-286 - referentno jedinjenje)
[0383]
ŠEMA
[0384] Jedinjenje IA-286 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1.
POSTUPAK IV-R
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0385] Dibromo(trifenil)fosforan (707.8 mg, 1.68 mmol) je dodat u rastvor 3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.35 mmol) i 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (63.28 mg, 0.35 mmol) u acetonitrilu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Zabeležen je svetlo žuti rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperarturi u trajanju od 30 min. Ukapavanjem je dodat DIPEA (304 μL, 1.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (78.5 mg, 51.3 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.56 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (m, 1H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432.2
[0386] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-286 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-85 4-[5-amino-6-[5-(3-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (m, 6H), 7.11 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (br s, 2H), 8.22 (m, 2H), 9.04 (s, 1H) i 10.13 (1H, s) ppm; MS (ES+) 402.23
Jedinjenje IA-180 4-[5-amino-6-(5-tiazol-4-il-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.78 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.79 (s, 1H) i 9.22 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 394.15
Jedinjenje IA-187 3-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzonitril 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (q, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.19 (dt, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.48 - 8.51 (m, 1H), 8.58 (t, 1H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.2
Jedinjenje IA-189 4-[5-amino-6-[5-(3-cijano-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.21 (m, 3H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.15
Jedinjenje IA-215 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.80 (br s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99 (s, 1H) i 10.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.23
Jedinjenje IA-246 4-[5-amino-6-[5-(4-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.34 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (m, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.18 Jedinjenje IA-273 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzonitril 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.80-8.30 (br s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.19
Primer 19A: 5-(2-(izopropilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-136 -referentno jedinjenje)
[0387]
ŠEMA
[0388] Jedinjenje IA-136 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-S, korak 1.
POSTUPAK IV-S
Korak 1: 5-(2-(izopropilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0389] 5-(2-izopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (50 mg, 0.1284 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i hlađen do 0°C u ledenom kupatilu. 3-Hlorobenzenkarboperoksojska kiselina (26.59 mg, 0.1541 mmol) je dodato u jednoj porciji uz brzo mešanje. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 min, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 x 5 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 5 mL), sušena preko MgSO4i koncentrovana in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa etrom/ petroletrom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (16.1 mg, 31 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.2 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 7H), 8.25 (d, 2H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406.1
[0390] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-136 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-256 5-(2-etilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.25-1.4 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 6H), 8.2 (d, 2H), 8.4 (d, 1H) i 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 392.2
Primer 20A: 5-(2-izopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-121 - referentno jedinjenje)
[0391]
ŠEMA
[0392] Jedinjenje IA-121 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-T, korak 1.
POSTUPAK IV-T
Korak 1: 5-(2-izopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0393] 5-(2-izopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (40 mg, 0.1027 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL), nakon čega je usledilo dodavanje u porcijama 3-hlorobenzenkarboperoksojeve kiseline (70.89 mg, 0.4108 mmol) tokom 10 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, i sipana na 50/50 smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran razblaženim rastvorom NaHCO3(1 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL) i zatim koncentrovan in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 50% etrom/petroletrom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. (20.25 mg, 36% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.4 (d, 6H), 4.48-4.52 (m, 1H), 7.0 (br s, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.7-7.75 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422.2
[0394] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-121 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-164 terc-butil N-[2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]sulfiniletil] karbamat 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.55 (s, 9H), 3.45-3.5 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 5.5 (br s, 1H), 7.6-7.8 (m, 6H), 8.2-8.25 (m, 2H), 8.3 (d, 1H) i 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507.2
Jedinjenje IA-203 5-(2-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.2 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 7H), 8.25 (d, 2H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408.2
Jedinjenje IA-280 5-(4-terc-butilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.32 (s, 9H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 3H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.2
Primer 21A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-277 - referentno jedinjenje)
[0395]
ŠEMA
[0396] Jedinjenje IA-277 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, k1, praćenog postupkom IV-U, korak 1.
POSTUPAK IV-U: Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0397] Kalijum karbonat (25.46 mg, 0.1842 mmol) je dodat u smešu 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0.1228 mmol) u DMF (1 mL) na sobnoj temperaturi. Zabeležena je promena boje iz žute u narandžastu. Dobijena suspenzija je zagrevana na 60-65°C i lagano je dodat bromoetan (14.72 mg, 10.01 μL, 0.1351 mmol). Pošto je dodavanje završeno reakcija je zagrevana na 60-65°C u trajanju pd 30 min. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature. Lagano je dodata voda (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Talog je formiran i filtriran i ispran vodom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u DCM i sušena preko MgSO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (38.3 mg, 73% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.49 (t, 3H), 2.97-3.02 (m, 6H), 4.24-4.29 (m, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (d, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
[0398] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-277 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-108 4-[5-amino-6-[5-(2-izopropoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.40 (d, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.90 (q, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445.27 Jedinjenje IA-175 terc-butil N-[2-[2-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil) fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenoksi]etil]karbamat 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (s, 9H), 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.16 (d, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 546.27
Jedinjenje IA-196 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.79 (br s, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.18 (s, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.24
Jedinjenje IA-284 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-hidroksipropoxy)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.00 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (br s, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.16 (d, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 461.26
Primer 22A: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-99 - referentno jedinjenje)
[0399]
ŠEMA
[0400] Jedinjenje IA-99 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-V, korak 1.
POSTUPAK IV-V
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0401] SnCl2.2H2O (151.6 mg, 0.6720 mmol) je dodat u rastvor 4-[5-amino-6-[5-(2-nitrofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (58 mg, 0.1344 mmol) u EtOAc (3 mL) i dihlorometanu (1 mL) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana pažljivo na zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa dihlorometanom (2 x 15 mL) i spojene organske materije su sušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo da bi ostala žuta čvrsta supstanca. Ovo je prečišćeno upotrebom reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sušene zamrzavanjem da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (17.2 mg, 34 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 6.78 (t, 1H), 6.88 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.79 (br s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.18 (m, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402.26
[0402] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-99 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-142 4-[5-amino-6-[5-(3-aminofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 6.88 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.15 (m, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402.19
Primer 23A: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (jedinjenje IA-200 - referentno jedinjenje)
[0403]
ŠEMA
[0404] Jedinjenje IA-200 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, korak 1, praćenog postupkom IV-W, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-W
Korak 1: Di-terc-butil(5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat
[0405] terc-Butil N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-tercbutoksikarbonil)-karbamat (100 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) i dodati su 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin (70.19 mg, 0.23 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(13.54 mg, 0.019 mmol). Dodat je K2CO3(289 μL, 0.58 mmol, 2M vodeni rastvor) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0406] Di-terc-butil(5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat (118.6 mg, 0.19 mmol) kao rastvor u DMF (1 mL) je razblažen sa dihlorometanom (5 mL) i tretiran sa TFA (1 mL, 12.98 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (27.3 mg, 27 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.87 (d, 3H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 5H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.33 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.93 (d, 1H) i 9.75 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 415.2
[0407] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-200 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-72 5-[6-(2-morfolinoetilamino)-3-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 3.17 (br s, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.92-3.94 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H) i 8.52 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445.2
Jedinjenje IA-86 5-(3-metoksi-4-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.09 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.96 (br s, 2H), 8.12 (br d, 1H), 8.17 (dd, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.64 (s, 1H) i 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347.1
Jedinjenje IA-117 5-(6-metoksi-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347.1
Jedinjenje IA-165 5-[2-(2-dimetilaminoetiloksi)-4-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.23 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 4H), 7.95 (br s, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.28 (d, 1H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404.1
Jedinjenje IA-186 3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(6-piperazin-1-il-3-piridil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.00 (br d, 4H), 3.58 (br t, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.42-7.48 (m, 5H), 7.94 (dd, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.68 (s, 1H) i 8.69 (d, 1H) ppm Jedinjenje IA-265 N’-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-piridil]-N,N-dimetil-etan-1,2-diamin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 7.86 (br s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.18 (dd, 2H) i 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.2
Jedinjenje IA-279 5-[6-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.89 (quin, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.36 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.68-7.71 (m, 5H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.40 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H) i 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.2
Jedinjenje IA-283 5-(6-morfolino-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.33-3.35 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H) i 8.69 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 402.1
Primer 24A: 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-224 -referentno jedinjenje)
[0408]
ŠEMA
[0409] Jedinjenje IA-224 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-Q, korak 2.
Jedinjenje IA-224 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.0 (m, 2H), 3.2 (t, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.6-7.75 (m, 5H), 7.75-7.85 (br s, 3H), 8.15 (d, 2H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 391.2
Primer 25A: 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA- 261 - referentno jedinjenje)
[0410]
[0411] Jedinjenje IA-261 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-S, korak 1, praćenog postupkom IV-Q, korak 2.
Jedinjenje IA-261 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 7.6-7.75 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.2-8.3 (m, 4H) i 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.2
Primer 26A: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-piridil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (jedinjenje IA-231- referentno jedinjenje)
[0412]
ŠEMA
[0413] Jedinjenje IA-231 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-X, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-X
Korak 1: 4-(5-amino-6-(2-(6-aminopiridine-2-karbonil))hidrazinkarbonil)) pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0414] Rastvor 4-[5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (100 mg, 0.3163 mmol) i 6-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (43.69 mg, 0.3163 mmol) u DMF (1.000 mL) tretiran je trietilaminom (32.01 mg, 44.09 μL, 0.3163 mmol), zatim je malo zagrejan. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim tretirana sa (benzotriazol-1-iloksidimetilamino-metilen)-dimetil-amonijum tetrafluoroboratom (121.9 mg, 0.3796 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana ukapavanjem na vodu (5ml) uz brzo mešanje, mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, zatim filtrirana da bi se dobila vlažna pasta koja je sušena pod visokim vakuumom na 100°C preko noći. Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-piridil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0415] U suspenziju 4-[5-amino-6-[[(6-aminopiridine-2-karbonil))amino] karbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamida (80 mg, 0.1903 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (1.600 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu, dodat je DIPEA (73.78 mg, 99.43 μL, 0.5709 mmol), a zatim dibromo(trifenil)fosforan (104.4 mg, 0.2474 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Talog je izolovan filtracijom, ispran malom količinom acetonitrila dajući svetlo žutu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je triturisana u vrelom acetonitrilu, hlađena, filtrirana i isprana acetonitrilom, zatim etrom da bi se dobio čist proizvod (36.1 mg, 54 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 6.53 (br s, 2H), 6.69 (m, 1.5H), 7.16 (m, 0.5H), 7.16 (m, 1H), 7.53-7.66 (m, 3H), 8.11 (m, 2H) i 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.29
[0416] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-231 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-73 terc-butil N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]karbamat 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.41 (s, 9H), 2.98 (m, 6H), 4.27 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (br s, 2H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.16 (m, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516.3
Jedinjenje IA-95 terc-butil 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.64 (s, 2H), 3.39-3.53 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.36 (d, 2H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.3
Jedinjenje IA-143 5-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]tiofen-3-karbonitril 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.40 (dd, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.97 (d, 1H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 453.0
Jedinjenje IA-154 terc-butil N-[1-[3-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]etil]karbamat 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.38 (m, 12H), 3.48 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 565.35
Jedinjenje IA-162 terc-butil N-[[4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]karbamat 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.42 (s, 9H), 2.98-3.02 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 7.51-7.56 (m, 5H), 7.79 (br s, 2H), 8.12-8.19 (m, 4H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516.24
Jedinjenje IA-223 4-[5-amino-6-[5-(2-amino-4-piridil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 6.49 (br s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.80 (br s, 2H), 8.14-8.19 (m, 3H) i 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 403.21
Jedinjenje IA-251 terc-butil N-[2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]etil]karbamat 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.32 (s, 9H), 2.08 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 489.27
Primer 27A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IA-155 - referentno jedinjenje)
[0417]
ŠEMA
[0418] Jedinjenje IA-155 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-L, korak 1, praćenog postupkom IV-O, korak 1, praćenog postupkom IV-Y, korak 1.
POSTUPAK IV-Y
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0419] Suspenzija 4-[5-amino-6-[5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (45 mg, 0.1091 mmol) u smeši etanola (5 mL) i sirćetne kiseline (0.5 mL) u prisustvu Pd na C, vlažnog, Degussa (116.1 mg, 0.1091 mmol) hidrogenizovana je na 60psi preko noći upotrebom parr aparata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite čep i isprana sa još etanola (5 mL) i etil acetata (5mL). Filtrat je sušen preko MgSO4i filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (14.2 mg, 38 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.30 (t, 3H), 2.98 (m, 6H), 3.13 (q, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (br s, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.14 (m, 2H) i 8.99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 415.27
Primer 28A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-3-prop-1-inil-benzamid (Jedinjenje IA-268 - referentno jedinjenje)
[0420]
[0421] Jedinjenje IA-268 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, korak 1, praćenog postupkom IV-Z, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-Z
Korak 1: di-terc-butil(5-(4-(dimetilkarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat
[0422] 4-(dimetilkarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenilboronska kiselina (52 mg, 0.225 mmol) je tretirana sa terc-butil N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-tercbutoksikarbonil)-karbamatom (77.91 mg, 0.1503 mmol), natrijum karbonatom (75.15 μL od 2 M, 0.1503 mmol) i dihloropaladijumom; trifenilfosfanom (10.55 mg, 0.01503 mmol) i DMF (1.122 mL), i dobijena smeša je zagrevana na 95°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa NaHCO3/vodenim rastvorom NaCl (3 x 5 mL), sušena preko MgSO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 30-100%EtOAc/petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostalo braon ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak 2: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-3-prop-1-inilbenzamid
[0423] di-terc-butil(5-(4-(dimetilkarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat (10 mg, 0.01601 mmol) u CH2Cl2(200 μL) tretiran je sa TFA (200 μL, 2.596 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim propuštena kroz karbonatni kertridž uz eluiranje sa DCM/MeOH. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% EtOAc/CH2Cl2da bi se dobio proizvod (2.6 mg, 34% prinos); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.97 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 6H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.82 (m, 1H), 8.19 (m, 2H) i 8.90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 425.21
Primer 29A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-183 - referentno jedinjenje)
[0424]
[0425] Jedinjenje IA-183 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-4, praćenog postupkom IV-AA, korak 1.
POSTUPAK IV-AA
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0426] TFA (131.1 mg, 88.58 μL, 1.150 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]karbamata (60 mg, 0.1150 mmol) u dihlorometanu (2 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je propuštena kroz bikarbonatni kertridž, koji je ispran dodatno metanolom (5 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi ostala žuta/narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je apsorbovana u smeši metanola i dihlorometana i propuštena kroz SCX kertridž. Kertridž je početno ispran metanolom i zatim je proizvod eluiran sa 2M amonijakom u metanolskom rastvoru preko 4 frakcije. Žuta čvrsta supstanca je iskristalizovana iz filtrata koji je izolovan filtracijom da bi se dobio proizvod (44 mg, 90% prinos) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.17 (m, 3H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.26
[0427] Sledeća jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-183 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-234 4-[5-amino-6-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.99-3.02 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.75 (d, 2H),7.80 (br s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.34 (br s, 2H) i 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.25
Primer 30A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetoksi)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-213 - referentno jedinjenje)
[0428]
ŠEMA
[0429] Jedinjenje IA-213 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AB, korak 1.
POSTUPAK IV-AB
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetoksi)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0430] Smeša 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0.1228 mmol) u DMF (1.000 mL) je mešana na sobnoj temperaturi i dodat je kalijum karbonat (25.46 mg, 0.1842 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 60-65°C i lagano je dodat terc-butil N-(2-bromoetil)karbamat (30.28 mg, 0.1351 mmol). Pošto je dodavanje završeno reakciona smeša je zagrevana preko noći na 65°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i lagano je dodata voda (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Formiran je talog i izolovan je filtracijom i ispran vodom (3 x 5 mL). Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u CH2Cl2i sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana do sušenja. Čvrsta supstanca je triturisana sa DCM/etrom, i filtrirana da bi ostala žuta čvrsta supstanca. Žuta čvrsta supstanca je bila u CH2Cl2(1 mL) i dodata je TFA (150 μL, 1.947 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je apsorbovan u smeši MeOH/ CH2Cl2(4 mL) i propušten kroz bikarbnonatni kertridž eluiranjem sa MeOH/DCM. Filtrat je isparavan do sušenja i zatim triturisan acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (36.7 mg, 69% prinos) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 7.87 (s, 3H), 8.04 (dd, 1H), 8.16 (d, 2H) i 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.28
Primer 31A: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoksitiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje IA-172 - referentno jedinjenje)
[0431]
ŠEMA
[0432] Jedinjenje IA-172 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AC, korak 1.
POSTUPAK IV-AC
Korak 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoksitiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamid
[0433] TBTU (160.4 mg, 0.4995 mmol) i Et3N (33.70 mg, 46.42 μL, 0.3330 mmol) su dodati u rastvor 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (100 mg, 0.3330 mmol) i 3-metoksitiofen-2-karboksilne kiseline (52.67 mg, 0.3330 mmol) u CH2Cl2(2.000 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 časa. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (5 mL) i vodom (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa dihlorometanom (3 x 5 mL), i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi ostao 4-[5-amino-6-[[(3-metoksitiofen-2-karbonil))amino]karbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid kao žuto ulje. POCl3(1.788 g, 1.087 mL, 11.66 mmol) je dodat u 4-[5-amino-6-[[(3-metoksitiofen-2-karbonil))amino]karbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid i dobijena smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i pažljivo je dodat led/voda uz snažno mešanje između dodavanja. Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min i zatim razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa dihlorometanom (2 x 5 mL) i spojene organske materije su sušene preko MgSO4i koncentrovane in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u CH2Cl2i prečišćena hromatografijom na koloni na ISCO Companion sistemu kolone (12 g kolona, 0-5% MeOH/CH2Cl2). Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo. Ovo je prečišćeno dalje pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (33.0 mg, 23 % prinos) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (br s, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.14 (d, 2H) i 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 423.19
Primer 31A: 2-(5-amino-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril (Jedinjenje IA-181 - referentno jedinjenje)
ŠEMA
[0435] Jedinjenje IA-181 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AD, koraci 1-5.
POSTUPAK IV-AD
Korak 1: 3-amino-6-bromo-N’-(3-metiltiofene-2-karbonil))pirazin-2-karbohidrazid
[0436] U suspenziju 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (13.26 g, 60.82 mmol) i 3-metiltiofen 2-karbohidrazida (10 g, 60.82 mmol) u DMF (95.00 mL) ohlađenu u ledenom kupatilu dodat je Et3N (7.385 g, 10.17 mL, 72.98 mmol), a zatim TBTU (23.43 g, 72.98 mmol) u porcijama. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom (50 mL). Slojevi su odvojeni i organski ekstrakti su isprani vodom (1 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL), sušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi ostala braon čvrsta supstanca (7.85 g, 36% prinos) koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0437] U suspenziju 3-amino-6-bromo-N’-(3-metiltiofene-2-karbonil))pirazin-2-karbohidrazida (7.85 g, 22.04 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (117.8 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu dodat je DIPEA (8.546 g, 11.52 mL, 66.12 mmol), a zatim dibromo(trifenil)fosforan (12.09 g, 28.65 mmol) u porcijama. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i talog je izolovan filtracijom i ispran acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.42 g, 52% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.91 (3H, m) i 8.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340.04
Korak 3: terc-butil-5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il(tercbutoksikarbonil))karbamat
[0438] 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (10.68 g, 31.58 mmol) i DMAP (385.8 mg, 3.158 mmol) suspendovani su u CH2Cl2(160.2 mL) i THF (160.2 mL) i ohlađeni u ledenom kupatilu. terc-Butoksikarbonil) terc-butil karbonat (20.68 g, 94.74 mmol) je dodavan u porcijama u mešanu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim razblažena sa CH2Cl2(100ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100ml). Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (2 x 100ml), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rekristalizovan iz smeše etil acetata i petrol etra da bi se dobio proizvod kao braon kristalni materijal (14.29 g, 84% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.41 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) i 8.74 (s, 1H) ppm
Korak 4: terc-butil 4-(4-(5-(bis(terc-butoksikarbonil))amino)-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)-3-cijanofenilkarbonil))-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0439] terc-Butil N-[5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat (13.52 g, 25.12 mmol) i terc-butil 4-[3-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (11.44 g, 25.12 mmol) su apsorbovani u DMF (160 mL) i Na2CO3(37.68 mL od 2 M, 75.36 mmol) (4:1 smeša) i reakciona smeša je degazirana azotom i dodat je Pd (tBu3P)2(1.027 g, 2.010 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je zagrevana na 75°C 2.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom (50 mL). Organski ekstrakti su isprani vodom (1 x 100 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 100 mL) i su vodeni slojevi nazad ekstrahovani sa etil acetatom (3 x 100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Materijal je propušten kroz silika čep eluiranjem sa 50-100% EtOAc / petroletra. Materijal je prečišćen dodatno pomoću hromatografije na koloni silike (500 mL) eluiranjem sa 30-100% EtOAc / petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.9 g, 55% prinos)
Korak 5: 2-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril
[0440] terc-Butil4-[4-[5-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-3-cijano-benzoil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (9.9 g, 11.32 mmol) je rastvoren u anhidrovanom CH2Cl2(100 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je TFA (10 mL, 129.8 mmol). Dodato je još TFA (10 mL, 129.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Materijal je rastvoren u smeši acetonitrila i metanola (10;1 smeša) i dodat je PS-HCO3(5 ekv.). Smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi i zatim je smola uklonjena filtracijom i isprana acetonitrilom i metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je rekristalizovan iz acetonitrila. Izolovana čvrsta supstanca je isprana etrom i sušena da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.41 g, 35 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.76-1.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 4H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H) i 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 487.26
Primer 32A: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirol-2-karbonitril (Jedinjenje IA-264 – referentno jedinjenje)
[0441]
ŠEMA
[0442] Jedinjenje IA-264 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, korak 1, praćenog postupkom IV-AE, korak 1.
POSTUPAK IV-AE
Korak 1: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirol-2-karbonitril
[0443] terc-Butil N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-tercbutoksikarbonil)-karbamat (100 mg, 0.1929 mmol) i cezijum karbonat (125.7 mg, 0.3858 mmol) dodati su u DMF (5 mL), a zatim je usledilo dodavanje 1H-pirol-2-karbonitrila (26.65 mg, 0.2894 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i razblažena etil acetatom (5 mL). Organske materije su isprane vodom (1 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 10 mL) i organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi ostalo ulje. Ono je rastvoreno u CH2Cl2(10 mL) i dodata je TFA (659.9 mg, 445.9 µL, 5.787 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim koncentrovana in vacuo do ulja. Ulje je rastvoreno u CH2Cl2i proizvod je istaložen sporim dodavanjem petroletra (28.3 mg, 45 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 6.6 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7-7.85 (m, 3H), 7.9 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.2-8.25 (m, 2H) i 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 330.2
Primer 33A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-(2-dimetilaminoetilamino)piridin-3-karbonitril (Jedinjenje IA-209 - referentno jedinjenje)
[0444]
ŠEMA
[0445] Jedinjenje IA-209 je pripremljeno upotrebom postupka IV-A, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-N, korak 1, praćenog postupkom IV-Q, korak 1, praćenog postupkom IV-AF, korak 1.
POSTUPAK IV-AF
Korak 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-(2-dimetilaminoetilamino)piridin-3-karbonitril
[0446] N,N-dimetiletan-1,2-diamin (22.04 mg, 27.45 µL, 0.2500 mmol) je dodat u rastvor diterc-butil 5-(2-hloro-3-cijanopiridin-4-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodikarbonata (36 mg, 0.06250 mmol) i Et3N (25.30 mg, 34.85 µL, 0.2500 mmol) u NMP (1 mL) i reakcija je zagrevana na 150°C u trajanju od 2 časa pod mikrotalasnim uslovima. Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (7.6 mg, 24% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.88 (d, 6H), 3.38 (br m, 2H), 3.81-3.83 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 8.22-8.24 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) i 9.23 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 428.3
Primer 34A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroksimetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-198 - referentno jedinjenje)
[0447]
ŠEMA
[0448] Jedinjenje IA-198 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AG, korak 1.
POSTUPAK IV-AG: Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroksimetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid
[0449] Diizobutilaluminium hidrid (810.0 µL od 1 M, 0.8100 mmol) u dihlorometanu je dodavan ukapavanjem u rastvor metil 3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzoata (120 mg, 0.2700 mmol) u CH2Cl2(6 mL) na 0°C, rastvor je potamneo posle dodavanja. Dobijeni rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 30 min i ostavljen da se zagreva lagano do sobne temperature. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa i zatim ugašena dodavanjem 1M HCl (3 mL). Dobijena smeša je filtrirana kroz Celit čep i isprana dihlorometanom (2 x 5 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (20.3 mg, 18% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (br s, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 3H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
Primer 35A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroksietil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-69 - referentno jedinjenje)
[0450]
ŠEMA
[0451] Jedinjenje IA-69 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AH, korak 1.
POSTUPAK IV-AH
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroksietil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0452] U rastvor 4-[5-amino-6-[5-(3-vinilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (100 mg, 0.2425 mmol) u THF (9.172 mL) na 0°C, boran-THF kompleks (606.3 µL od 1 M, 0.6063 mmol) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda (43.69 mg, 43.69 µL, 2.425 mmol) je dodata u reakcionu smešu, a zatim i vodonik peroksid (299.9 µL od 27.5 %tež./zapr., 2.425 mmol) i NaOH (606.5 µL od 2 M, 1.213 mmol) i smeša je snažno mešana u trajanju od 1 časa. Smeša je podeljena između etil acetata (5 mL) i vode (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa etil acetatom (2 x 5 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (5.8 mg, 11% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.89 (t, 2H), 2.98 (m, 6H), 3.70 (q, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.80 (br s, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.17 (m, 2H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
[0453] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-69 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-275 4-[5-amino-6-[5-[3-(1-hidroksietil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.40 (d, 3H), 2.98 (m, 6H), 4.88 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 3H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
Primer 36A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (jedinjenje IA-127 - referentno jedinjenje)
[0454]
ŠEMA
[0455] Jedinjenje IA-127 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-L, korak 1, praćenog postupkom IV-AI, korak 1.
POSTUPAK IV-AI
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid
[0456] Rastvor 4-[5-amino-6-[5-(2-bromofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0.108 mmol), tiofen-3-ilboronske kiseline (13.8 mg, 0.108 mmol), cezijum karbonata (107 µL od 2M vodenog rastvora) i dihloropaladijuma; trifenilfosfana (7.55 mg, 0.0108 mmol) u dioksanu (2 mL) zagrevan je na 110°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (7.4 mg, 17% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.07 (m, 1H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 469.22
Primer 37A: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-220 - referentno jedinjenje)
[0457]
ŠEMA
[0458] Jedinjenje IA-220 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AJ, koraci 1-4.
POSTUPAK IV-AJ
Korak 1: 3-amino-6-bromopirazin-2-karbohidrazid
[0459] Metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilat (10.18 g, 43.87 mmol) je suspendovan u EtOH (50.90 mL) i dodat je hidrazin hidrat (4.392 g, 4.268 mL, 87.74 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 2 časa. Dodata je voda (50 mL) i talog je izolovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana metanolom i sušena pod vakuumom da bi ostao proizvod kaos vetlo žuti prah (9.8 g, 96 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 4.53 (bs s, 2H), 7.62 (br s, 2H) i 9.78 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 232.06
Korak 2: terc-butil 3-(5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzilkarbamat
[0460] 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karbohidrazid (1.2 g, 5.172 mmol), TBTU (1.333 g, 5.689 mmol), 3-[(terc-butoksikarbonil)amino)metil]benzoeva kiselina (1.300 g, 5.172 mmol) i DIPEA (1.338 g, 1.803 mL, 10.35 mmol) u rastvoru u DMF (13.98 mL) su mešani na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (35 mL), isprana vodom (2 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL). Organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo do čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca je suspendovana u MeCN (83.89 mL) na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo dodavanje dibromo(trifenil)fosforana (2.183 g, 5.172 mmol) i DIPEA (1.338 g, 1.803 mL, 10.35 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa EtOAc / petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao bela čvrsta supstanca. Smeša je konc. do čvrste supstance i prečišćena hromatografijom na koloni upotrebom etilacetata/pettroletra kao eluanta da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (924 mg, 40% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 4.26 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.80 (br s, 2H), 7.97 (m, 1H) i 8.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 449.08
Korak 3: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amin
[0461] Natrijum karbonat (335.4 µL od 2 M, 0.6708 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[[3-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]karbamata (100 mg, 0.2236 mmol), (4-izopropilsulfonilfenil)boronske kiseline (66.30 mg, 0.2907 mmol), paladijum; trifenilfosfana (25.84 mg, 0.02236 mmol) u dioksanu (5 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 110°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 90 min. Smeša je postavljena direktno na silika gel čep i isprana dietil etrom i zatim sa 50% EtOAc/ petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i dodata je TFA (764.9 mg, 516.8 µL, 6.708 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim koncentrovana in vacuo da bi ostalo ulje. Ono je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (36.05 mg, 35% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.24-4.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.3-8.4 (br s, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.45 (d, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.2
[0462] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljenqa upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-220 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-88 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 3H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.64 (t, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.97 (s, 2H) i 9.09 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 495.0
Jedinjenje IA-257 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(2-metilsulfinilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 3.1 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 7.6-7.75 (m, 4H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.35-8.5 (m, 4H) i 8.9 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.1 Jedinjenje IA-321 5-(3-fluoro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.35 (t, 1H), 8.9-9.0 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 501.3 Jedinjenje IA-329 5-(3-hloro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.25-8.35 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.9-9.0 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 517.2 Jedinjenje IA-342 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (t, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.0 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513.2
Primer 38A: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-204 - referentno jedinjenje)
[0463]
ŠEMA
[0464] Jedinjenje IA-204 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AJ, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-AK, korak 1.
POSTUPAK IV-AK
Korak 1: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin
[0465] 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (12 mg, 0.02108 mmol) dodat je u rastvor MeI (8.976 mg, 3.937 µL, 0.06324 mmol) i kalijum karbonata (8.740 mg, 0.06324 mmol) u DMF (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (3 mL) i ispirana redom vodom (1 x 5 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 5 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (3.0 mg, 24 % prinos); 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 1.35-1.4 (m, 6H), 2.95 (s, 6H), 4.65 (s, 2H), 7.8-7.85 (m, 2H), 8.05-8.1 (m, 2H), 8.4-8.5 (m, 4H) i 9.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
Primer 39A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (jedinjenje IA-276 - referentno jedinjenje)
ŠEMA
[0467] Jedinjenje IA-276 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AJ, koraci 1-3, praćenog postupkom IV-AL, korak 1.
POSTUPAK IV-AL: Korak 1: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0468] Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena sa 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-aminom (75 mg, 0.2218 mmol), (4-izopropilsulfonilfenil)boronskom kiselinom (50.59 mg, 0.2218 mmol), paladijum; trifenilfosfanom (12.82 mg, 0.01109 mmol) i zatim je dodat vodeni rastvor natrijum karbonata (332.7 µL od 2 M, 0.6654 mmol), a zatim DMF (1 mL) i bočica je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena dodata je voda i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Talog je propušten kroz paladijumsku kolonu za čišćenje eluiranjem sa MeCN i MeOH. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (19.2 mg, 19 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.48 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.36 - 8.34 (m, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 442.0
[0469] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-276 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-269 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.69 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.0
Primer 40A: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metanol (Jedinjenje IA-240 - referentno jedinjenje)
[0470]
ŠEMA
[0471] Jedinjenje IA-240 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AM, korak 1.
POSTUPAK IV-AM
Korak 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metanol
[0472] Metil 4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzoat (154 mg, 0.3465 mmol) u suvom THF (1.5 mL) hlađen je u ledenom kupatilu i zatim tretiran ukapavanjem DIBAL (346.5 µL od 1 M rastvora u heksanima, 0.3465 mmol). Dobijena smeša je mešana 0-20°C tokom 90 min i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još DIBAL (1.732 mL od 1 M rastvora u heksanima, 1.732 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na vodu (10 mL) i zakišeljena sa 2M HCl, podešena do pH 10 sa vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (6 x 10 mL) da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Ovo je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i propuštene kroz bikarbonatni kertridž. Eluent je koncentrovan in vacuo i apsorbovan u acetonitrilu i vodi i liofilizovan da bi ostao proizvod kao žuti prah (13.1 mg, 33 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.18 (s, 6H), 4.64 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.43-4.45 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.69 (br s, 2H), 8.05-8.30 (m, 4H) i 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.18 Primer 41A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-281- referentno jedinjenje)
[0473]
ŠEMA
[0474] Jedinjenje IA-281 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AN, Korak 1.
POSTUPAK IV-AN
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0475] 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (70 mg, 0.1460 mmol) je tretiran metilaminom (2 mL od 33 %tež./tež. rastvor u etanolu), i dobijena smeša je mešana i zagrevana na 100°C u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je sakupljen i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su propuštene kroz karbonatni kertridž eluiranjem sa MeOH/ CH2Cl2. Eluent je koncentrovan in vacuo i čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (11.4 mg, 19 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.30 (s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 3.77 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.17 (d, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.31
Primer 42A: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil acetat (Jedinjenje IA-131- referentno jedinjenje)
[0476]
ŠEMA
[0477] Jedinjenje IA-131 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AO, korak 1.
POSTUPAK IV-AO
Korak 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil acetat
[0478] Smeša 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (200 mg, 0.4172 mmol) i kalijum acetata (102.4 mg, 1.043 mmol) u DMF (5.714 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 4 časa u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana na led/vodu i zakišeljena pomoću HCl (1.043 mL od 1 M, 1.043 mmol). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL) i spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (3 x 10 mL). Ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (150mg, 74% prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.13 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.16-8.19 (m, 4H) i 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 459.18
Primer 43A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroksimetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-76 - referentno jedinjenje)
[0479]
ŠEMA
[0480] Jedinjenje IA-76 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AO, korak 1, praćenog postupkom IV-AP, korak 1.
POSTUPAK IV-AP
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroksimetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0481] [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil acetat (118 mg, 0.2445 mmol) je suspendovan u metanolu (2 mL) i tretiran sa NaOH (489.0 µL od 1 M, 0.4890 mmol). Dobijena smeša je mešana na 55°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim neutralizovana sa HCl (978.0 µL od 1 M, 0.9780 mmol), filtrirana i isprana acetonitrilom. Dobijeni žuti prah je zagrevan u acetonitrilu (5 mL), hlađen i filtriran da bi se dobio bledo žuti prah. On je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cl2da bi se dobio proizvod kao sledo žuti prah (73 mg, 70%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 4.64 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.54-7.62 (dd, 4H), 7.78 (br s, 2H), 8.12-8.18 (dd, 4H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
Primer 44A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-dihidroksietil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid (Jedinjenje IA-106 - referentno jedinjenje)
ŠEMA
[0483] Jedinjenje IA-106 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AQ, korak 1.
POSTUPAK IV-AQ
Korak 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-dihidroksietil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamid
[0484] AD-mix-Alpha (450 mg,) i metansulfonamid (20.53 mg, 0.2158 mmol) u smeši tbutanola (2 mL)/vode (2 mL) mešani su na sobnoj temperaturi do rastvaranja, zatim hlađeni do 0°C i tretirani sa 4-[5-amino-6-[5-(4-vinilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamidom (89 mg, 0.2158 mmol). Reakciona smeša je snažno mešana i zagrevana do sobne temperature preko noći. Dodata je nova porcija AD-mix (300g) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi da bi se dobila potpuna konverzija. Reakciona smeša je tretirana sa Na2S2O3/NaCl rastvorom i ekstrahovana u etil acetat (10 mL), sušena preko MgSO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ona je prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao bledo žuti prah (28.4 mg, 36 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.02 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.18 (d, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.25
Primer 45A: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-222 - referentno jedinjenje)
[0485]
ŠEMA
[0486] Jedinjenje IA-222 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AR, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-AR
Korak 1: terc-butil 4-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinkarbonil))benzilkarbamat
[0487] 3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-karbohidrazid (100 mg, 0.2833 mmol) i 4-[(terc-butoksikarbonil)amino)metil]benzoeva kiselina (71.19 mg, 0.2833 mmol) u dmf (1.000 mL) tretirana je trietilaminom (28.67 mg, 39.49 µL, 0.2833 mmol), a zatim sa TBTU (109.2 mg, 0.3400 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je sipan ukapavanjem u brzo mešanu vodu (15my), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim filtrirana da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca koja je sušena pod visokim vakuumom na 83°C i zatim korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (136 mg, 84%)
Korak 2: terc-butil 4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzilkarbamat
[0488] Smeša terc-butil 4-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinkarbonil))benzilkarbamata (136 mg, 0.24 mmol) i DIPEA (109.8 mg, 148.0 µL, 0.8499 mmol) u acetonitrilu (3.000 mL) na 0°C tretirana je u porcijama sa dibromo(trifenil)fosforanom (143.5 mg, 0.3400 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo i pre-apsorbovana na silika gel i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela aluiranjem sa 50%EtOAc/CH2Cl2da bi se dobio proizvod (46.8 mg, 30 % prinos); MS (ES+) 551.31
Korak 3: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amin
[0489] Rastvor terc-butil N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]karbamata (45 mg, 0.08172 mmol) u CH2Cl2(1 mL) tretiran je sa TFA (1 mL, 12.98 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim azeotropski obrađen sa metanolom/CH2Cl2(x2), dissolved in CH2Cl2/MeOH i propušten kroz karbonatni kertridž. Eluent je koncentrovan i zatim kristalizovan iz vrelog acetonitrila dajući žutu kristalnu čvrstu supstancu (18 mg, 41 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.97 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.41
[0490] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-222 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.99 (m, 5H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.32
Jedinjenje IA-84 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-pirolidin-2-ilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.33 Jedinjenje IA-91 3-[5-(3-aminopropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 7H), 1.23 (s, 1H), 1.99 (t, 2H), 3.46 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.93 (s, 1H) i 10.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.23
Jedinjenje IA-92 3-[5-(4-aminobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 7H), 1.50 (t, 2H), 1.84 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.03 (t, 3H), 3.46 (t, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
Jedinjenje IA-102 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(4-pirolidin-2-ilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.34 Jedinjenje IA-107 3-[5-[4-(2-aminoetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.34
Jedinjenje IA-123 3-[5-[3-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.99 (m, 4H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.32
Jedinjenje IA-124 3-[5-[4-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.30 (d, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.11 (q, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.96 (vbr s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.37
Jedinjenje IA-130 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (t, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.92 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.4
Jedinjenje IA-145 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 5H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (m, 2H) i 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.41
Jedinjenje IA-147 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-pirolidin-2-il-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.0-2.2 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 4H), 5.0-5.1 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.4 (d, 2H), 9.05-9.1 (m, 2H) i 9.6 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 497.4
Jedinjenje IA-168 3-[5-(aminometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.16-1.19 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 3.46 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 375.17
Jedinjenje IA-173 3-[5-[5-(aminometil)-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.46-3.51 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.30 (br s, 2H), 8.37 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 457.3
Jedinjenje IA-185 3-[5-[3-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1HNMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.34 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.69 (br s, 1H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.29
Jedinjenje IA-201 3-[5-(4-aminofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 3.47 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.22
Jedinjenje IA-214 3-[5-(2-aminoetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.33 (d, 1H), 3.46 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) i 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 389.24
Jedinjenje IA-228 3-[5-[4-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.30 (d, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.11 (q, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.96 (v br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.42
Jedinjenje IA-232 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.98 (br t, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.55 (dr d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) i 9.04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427.4
Jedinjenje IA-282 3-[5-[3-(1-aminoetil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 1.33 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 4H), 8.20 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.3
Jedinjenje IA-285 3-[5-[4-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.44
Jedinjenje IA-306 3-[5-[2-hloro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin MS (ES+) 499.2
Jedinjenje IA-309 3-[5-[3-hloro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),4.45 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.0 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.2
Jedinjenje IA-311 3-[5-[4-(1-amino-1-metil-etil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 3.51 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.27
Primer 46A: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenol (Jedinjenje IA-235 - referentno jedinjenje)
[0491]
ŠEMA
[0492] Jedinjenje IA-235 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-X, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AS, korak 1.
POSTUPAK IV-AS
Korak 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenol
[0493] LiOH (292.0 µL od 1 M, 0.2920 mmol) je dodat u suspenziju 2-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil acetata (14 mg, 0.02920 mmol) u THF (5 mL) na temperaturi sredine. Posle 3 časa, dodata je nova porcija LiOH (292.0 µL od 1 M, 0.2920 mmol) i nastavljeno je mešanje reakcije na sobnoj temperauri u trajanju od 1 časa. 1M HCl je dodavana ukapavanjem sve dok reakciona smeša nije bila kisela i dobijeni talog je izolovan filtracijom. Čvrsti ostatak je rastvoren u smeši MeCN i vode i liofilizovan da bi se dobio proizvod kao zelena čvrsta supstanca (5.1 mg, 38 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.46 (m, 1H), 6.98-7.22 (m, 2H), 7.36-7.59 (m, 1H), 7.75-8.16 (m, 5H), 8.37 (d, 2H), 9.06 (s, 1H) i 10.43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438.2
[0494] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-235 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-193 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenol 1HNMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (m, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.97 (dd, 2H), 8.02 (dd, 2H), 8.39 (dd, 2H), 9.04 (s, 1H) i 10.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438.2
Primer 47A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-159 - referentno jedinjenje)
[0495]
ŠEMA
[0496] Jedinjenje IA-159 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AT, korak 1.
POSTUPAK IV-AT
Korak 1: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0497] MeNH2u etanolu (184.9 g, 243.6 mL od 33 %tež./tež., 1.965 mol) je dodat u jednoj porciji u mešani rastvor 3-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (10.11 g, 19.65 mmol) u CH2Cl2(1.01 L) i metanolu (1.01 L) i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Azot je barbotiran kroz reakciju u trajanju od 2 časa i zatim je reakciona smeša koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je mešan u K2CO3(393.0 mL od 0.25 M, 98.25 mmol) u trajanju od 2 časa i zatim izolovan filtracijom i ispran vodom. Triturisan vrelim acetonitrilom da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (7.19 g, 75 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19-1.21 (d, 6H), 2.30 (m, 3H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.97-7.99 (d, 2H), 8.11-8.13 (d, 2H), 8.39-8.41 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.4
[0498] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-159 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-119 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[(2-metoksietilamino) metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 509.37
Jedinjenje IA-122 3-[5-[4-(etilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.17-1.22 (m, 9H), 2.89 (q, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.99 (br s, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.41
Jedinjenje IA-139 2-[[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metilamino]-2-(hidroksimetil)propan-1,3-diol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.44 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.37 (br s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.95 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 555.32 Jedinjenje IA-146 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[3-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.29
Jedinjenje IA-158 3-[5-[4-[(ciklopropillamino)metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.28 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 2.07 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.96 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.42
Jedinjenje IA-178 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzilamino)etanol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495.31
Jedinjenje IA-225 N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.29-3.49 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 522.23
Jedinjenje IA-238 [4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metanol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.99 (br s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 452.26
Jedinjenje IA-243 3-[5-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 3.47 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.90 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.37
Jedinjenje IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-1-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (3H, d), 1.20 (d, 6H), 2.44 (m, 1H), 3.35 (sakriven, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
Jedinjenje IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2 Jedinjenje IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-1-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.97 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
Jedinjenje IA-336 3-[5-[3-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.96 (br s, 2H) i 9.11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.1
Jedinjenje IA-340 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515.2
Jedinjenje IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (dd, 3H), 1.20 (dd, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2 Jedinjenje IA-345 3-[5-[2-fluoro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilamino)metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 539.3
Jedinjenje IA-346 3-[5-[4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497.2
Jedinjenje IA-348 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-fluorobenzilamino)-2-metilpropan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.13 (s, 6H), 1.20 (d, 6H), 2.39 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 541.2
Jedinjenje IA-319 3-[5-[2-fluoro-4-[(oksetan-3-ilamino)metil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525.2
Primer 48A: 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzamidin (jedinjenje IA-70 - referentno jedinjenje)
[0499]
ŠEMA
[0500] Jedinjenje IA-70 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AU, korak 1
POSTUPAK IV-AU
Korak 1: 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzamidin
[0501] 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzonitril (58 mg, 0.1299 mmol) je suspendovan u smešu CH2Cl2(3 mL) / etanola (4 mL, 68.51 mmol), ultrazvučno obrađen i zatim mešan na 0°C u toku dodavanja HCl gasa do zasićenja. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, zatim je zagrevana do 40°C i mešana preko noći. Smeša je koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom i zatim suspendovana u apsolutnom etanolu (60ml), hlađena u ledenom kupatilu i gasoviti amonijak je barbotiran kroz nju u trajanju od 5 min. Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zatim nmešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, zatim zagrevana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i porečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao bledo žuti prah (16.7 mg, 32 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.24
[0502] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-70 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-208 4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-N-metil-benzamidin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.03 (d, 2H) 8.19 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.24
Primer 49A: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenol (Jedinjenje IA-191- referentno jedinjenje)
[0503]
ŠEMA
[0504] Jedinjenje IA-191 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AJ, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AV, korak 1.
POSTUPAK IV-AV
Korak 1: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenol
[0505] 2-(4-bromofenil)sulfonil-N,N-dimetil-etanamin (181.8 mg, 0.6221 mmol) je rastvoren u dioksanu (2 mL) i dodati su bis(pinakolato)dibor (237.0 mg, 0.9332 mmol) i kalijum acetat (183.1 mg, 1.866 mmol). Reakciona smeša je degazirana u punjena azotom (5x), zatim je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50.80 mg, 0.06221 mmol) i reakcija je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena na temperaturi sredine i razblažena sa DMF (2 mL). Dodati su [4-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil] acetat (234 mg, 0.6221 mmol), Na2CO3(933.0 µL od 2 M vodenog rastvora, 1.866 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(43.67 mg, 0.06221 mmol) i reakcija je zagrevana na 150°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (5 mL) i vode (5 mL) i sav talog je uklonjen filtracijom. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan iz EtOAc/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (44.3 mg, 15 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.07 (s, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.87 (br s, 2H), 8.02 (dd, 4H), 8.38 (d, 2H), 9.05 (s, 1H) i 10.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 467.2
Primer 50A: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-amin (Jedinjenje IA-270 – referentno jedinjenje)
ŠEMA
[0507] Jedinjenje IA-270 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AW, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-AW
Korak 1: 2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinkarbotioamid
[0508] TBTU (749.4 mg, 2.334 mmol) i Et3N (157.5 mg, 216.9 µL, 1.556 mmol) su dodati u suspenziju 3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1.556 mmol) i aminotiouree (141.8 mg, 1.556 mmol) u DMF (10 mL). Reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je dodata u brzo mešajuću vodu i dobijeni talog je izolovan filtracijom da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca kaki boje (587 mg, 96%) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 3.40-3.56 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) i 10.75 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 395.2
Korak 2: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-amin
[0509] EDC (109.3 mg, 0.5704 mmol) je dodat u mešanu suspenziju [[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-karbonil)]amino]tiouree (150 mg, 0.3803 mmol) u DCE (3.000 mL) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 22 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (118 mg, 86%) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.45 (dt, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (d, 2H) i 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 361.0
Primer 51: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-83 - referentno jedinjenje)
[0510]
ŠEMA
[0511] Jedinjenje IA-83 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-X, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AX, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-AX
Korak 1: di-terc-butil N-[5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodikarbonat
[0512] 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (600 mg, 1.359 mmol) je dodat u MeCN (50 mL), a zatim je usledilo dodavanje BOC2O (889.8 mg, 936.6 µL, 4.077 mmol) i DMAP (8.301 mg, 0.06795 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50% EtOAc/ petroletrom (544.6 mg, 74%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.29 (d, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.54 (s, 3H, 3.20 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.31 (m, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm
Korak 2: di-terc-butil 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodikarbonat
[0513] U rastvor di-terc-butil N-[5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodikarbonata (700 mg, 1.292 mmol) u etil acetatu (50 mL) dodat je NBS (299.0 mg, 1.680 mmol) i AIBN (42.43 mg, 0.2584 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana, isprana vodom i organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo do žute čvrste supstance koja je korišćena u sledećem stadijumu bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin
[0514] U rastvor di-terc-butil 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodikarbonata (90 mg, 0.1450 mmol) u etanolu (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je etilamin (7.250 mL od 2 M u etanolu, 14.50 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je koncentrovana in vacuo da bi ostala čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u CH2Cl2i koncentrovana do čvrste supstance da bi se uklonio sav preostali metanol. Čvrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2(3 mL) i dodata je TFA (165.3 mg, 111.7 µL, 1.450 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo i ostatak je porečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao bledo žuti prah (63 mg, 73.5 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20-1.25 (m, 9H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.0 (br s, 2H) i 9.18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 485.4
[0515] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-83 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-140 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[5-(metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.05 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.3
Jedinjenje IA-226 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 1.4 (d, 6H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (d, 2H) i 9.0 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.3
Jedinjenje IA-236 3-[5-[5-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 3.4-3.6 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.2-6.5 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.8-8.1 (m, 4H), 8.45 (d, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 521.3
Jedinjenje IA-248 3-[5-[5-[(izopropilamino)metil]-2-tienil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (m, 6H), 1.35 (d, 6H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.95-8.1 (m, 4H), 8.45 (d, 2H), 8.9-9.0 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.4
Primer 52A: N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]acetamid (jedinjenje IA-177 - referentno jedinjenje)
[0516]
ŠEMA
[0517] Jedinjenje IA-177 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AY, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-AY
Korak 1: N-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil)) hidrazinkarbonotioil)etanamid
[0518] Smeša 3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-karbohidrazida (100 mg, 0.2982 mmol), acetil izotiocijanata (30.16 mg, 26.20 µL, 0.2982 mmol) i suvog DCE (2.000 mL) mešana je na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa i zatim koncentrovana in vacuo. Korišćena je direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES<+>) 437.20
Korak 2: N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]acetamid
[0519] N-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinkarbonotioil) acetamid (47 mg, 0.1077 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL) i dodat je EDC (30.98 mg, 0.1616 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine u trajanju od 45 minuta, zatim je zagrevana do 100°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine i zatim je lagano dodavana u mešanu vodu. Dobijeni talog je izolovan filtracijom da bi se dobio proizvod iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (31 mg, 68%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 7.81 (br s, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.99 (s, 1H) i 11.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.2
Primer 53A: 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]acetamid (Jedinjenje IA-82 - referentno jedinjenje)
[0520]
ŠEMA
[0521] Jedinjenje IA-82 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AY, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AZ, korak 1.
POSTUPAK IV-AZ
Korak 1: 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]acetamid
[0522] Hidrazin hidrat (8.065 mg, 7.838 µL, 0.1611 mmol) je dodat u mešanu suspenziju N-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-(1,3-dioksoisoindolin-2-il)acetamida (147 mg, 0.1611 mmol) u MeOH (5 mL) / CH2Cl2(5 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Dodata je dodatna porcija hidrazin hidrata (16.13 mg, 15.68 µL, 0.3222 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 16 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (10 mg, 11%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.11 (s, 1.4H), 4.33 (s, 0.6H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.53 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 0.7H) i 11.16 (s, 0.3H) ppm; MS (ES+) 418.2
[0523] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-82 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-219 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2-metil-propanamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.21 (s, 6H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.54 (d, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H) i 10.62 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.2
Jedinjenje IA-272 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]propanamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.30 (d, 1.8H), 1.39 (d, 1.2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 4.34 (br s, 0.6H), 4.54 (br s, 0.4H), 7.82 (br s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.50-8.55 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.06 (br s, 0.6H) i 11.17 (br s, 0.4H) ppm; MS (ES+) 432.2
Primer 54A: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3-piperidil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (jedinjenje IA-199 - referentno jedinjenje)
[0524]
ŠEMA
[0525] Jedinjenje IA-199 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-K, korak 1, praćenog postupkom IV-AAA, korak 1.
POSTUPAK IV-AAA
Korak 1: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3-piperidil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin
[0526] DIPEA (173.6 µL, 1.0 mmol), terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (99.7 mg, 0.50 mmol) i bromo(tripirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfat (340.6 mg, 0.73 mmol) dodati su u smešu 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-3H-1,3,4-oksadiazol-2-ona (120 mg, 0.33 mmol) u DMF (600 µL) i DMSO (600 µL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4.5 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (5 mL). Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 5 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je apsorbovan u metanolu (1.2 mL) i HCl (332 µL, 1.0 mmol, 3M rastvor u metanolu) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i čvrsta supstanca je triturisana sa acetonitrilom i zatim prečišćena dodatno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3 CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su propuštene kroz bikarbonatni kertridž i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (29.6 mg, 20%); H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.23 (t, 2H), 8.27 (s, 1H) i 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.25
[0527] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-199 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-97 N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]propan-1,3-diamin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 7H), 1.67 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.01 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (d, 2H) i 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.21
Jedinjenje IA-109 3-[5-(4-amino-1-piperidil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.21
Jedinjenje IA-111 3-[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (dd, 6H), 2.35 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 4.00-4.30 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.27 (d, 2H) i 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.2
Jedinjenje IA-138 3-[5-[4-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.16-1.19 (m, 6H), 1.20 - 1.40 (m, 3H), 1.50-1.95 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.85-3.35 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) i 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.21
Jedinjenje IA-188 3-[5-(3-aminopirolidin-1-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.05 (d, 6H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.95 (t, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.16 (d, 2H) i 8.78 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.27
Jedinjenje IA-227 3-[5-[3-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin MS (ES+) 458.23
Jedinjenje IA-206 3-[5-(3-amino-1-piperidil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.75-3.20 (m, 5H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.21
Jedinjenje IA-239 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-(5-piperazin-1-il-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 4H), 7.75 (br s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.23
Jedinjenje IA-318 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(4-piperidil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.25 - 8.35 (m, 3H) i 8.90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.2
Primer 55: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-pirolidin-3-il-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid (Jedinjenje IA-114 - referentno jedinjenje)
[0528]
ŠEMA
[0529] Jedinjenje IA-114 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAB, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-AAB
Korak 1: etil 2-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinil)-2-oksoetanoat
[0530] 3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-karbohidrazid (2 g, 5.963 mmol) i Et3N (1.810 g, 2.493 mL, 17.89 mmol) su rastvoreni u THF (128.0 mL) i tretirani ukapavanjem etil 2-hloro-2-okso-acetata (814.2 mg, 666.3 µL, 5.963 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana lagano do sobne temperature i mešana u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana i siva čvrsta supstanca je isprana sa THF. Filtrat je isparavan do sušenja azeotropnom obradom sa acetonitrilom. Zatim je ostatak triturisan sa acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.52g, 58%); 1H NMR (400 MHZ, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.56 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.95 (s, 1H) i 11.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.32
Korak 2: etil 5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat
[0531] U mešani rastvor etil 2-(2-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbonil))hidrazinil)-2-oksoacetata (1.1894 g, 2.731 mmol) u CH2Cl2(23.78 mL) dodat je trietilamin ( 552.7 mg, 761.3 µL, 5.462mmol), a zatim 4-metilbenzensulfonil hlorid (520.7 mg, 2.731 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CL2i isprana vodom (1 x 20 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (1 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.03 g, 90%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.37 (m, 6H), 1.54 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 2H) i 8.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.19
Korak 3: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-pirolidin-3-il-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
[0532] U suspenziju etil 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (100 mg, 0.34 mmol) u etanolu (2 mL), dodat je terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat (49.1 mg, 0.26 mmol) i dobijena smeša je zagrevana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavana do sušenja. Ostatak je apsorbovan u CH2Cl2(2.0 mL) i dodata je TFA (400 µL) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je propuštena kroz bikarbonatni kertridž i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je propušten kroz TsOH kertridž eluiranjem proizvoda sa 2M amonijakom u metanolu (5 mL). Čvrsta supstanca je triturisana iz acetonitrila da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (44.94 mg, 41%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.75 (s, 1H), 2.00 (d, 1H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 4.40 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.32-8.34 (m, 2H), 9.09 (s, 1H) i 9.46 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 458.22
[0533] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za jedinjenje IA-114 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-79 [5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-(1,4-diazepan-1-il)metanon; MS (ES+) 472.3
Jedinjenje IA-81 N-(2-aminocikloheksil)-5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.21-1.30 (br s, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 3.45-3.50 (m, 3H), 3.65 (br s, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 9.10 (s, 1H) i 9.30 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 486.35
Jedinjenje IA-98 [5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-(3-amino-1-piperidil)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 3H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.50-3.99 (m, 1H), 4.09-4.10 (m, 0.5H), 4.12-4.23 (m, 0.5H), 4.24-4.30 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (dd, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 472.28
Jedinjenje IA-113 butil 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilat 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.97 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.46 (d, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) i 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.22
Jedinjenje IA-120 (3-aminoazetidin-1-il)-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 6H), 2.50 (br s, 1H), 2.55 (s, 1H), 3.05 (br s, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.28
Jedinjenje IA-133 [5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-(3-aminopirolidin-1-il)metanon 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.37
Jedinjenje IA-255 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3-piperidilmetil)-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.05-1.10 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 9.09 (s, 1H) i 9.44 - 9.47 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 486.29
Primer 56A: (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]piperidin-2-karboksamid (Jedinjenje IA-211- referentno jedinjenje)
[0534]
ŠEMA
[0535] Jedinjenje IA-211 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AY, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAC, korak 1.
POSTUPAK IV-AAC
Korak 1: (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]piperidin-2-karboksamid
[0536] Pd na C, vlažan, degussa (50 mg) dodat je u mešani rastvor (S)-benzil 2-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-ilkarbamoil)piperidin-1-karboksilata (251 mg, 0.25 mmol) u MeOH (5 mL) / EtOAc (5 mL) i reakciona smeša je postavljena pod atmosferu H2. Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 17 časova. Pošto je reakcija je završena, Pd je uklonjen filtracijom i rastvarač je uklonjen in vacuo. Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (56.4 mg, 39%); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.31 (br s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.06 (s, 1H) i 11.04 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 472.3
[0537] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-211 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 4H), 2.68 (br d, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.64 (s, 0.6H), 3.76 (s, 0.4H), 4.25 (s, 0.6H), 4.33 (s, 0.4H), 7.88 (d, 1.2H), 7.90 (br s, 2H), 7.92 (d, 0.8H), 8.31 (d, 0.8H), 8.53 (d, 1.2H), 9.00 (d, 1H), 10.43 (s, 0.4H) i 10.86 (s, 0.6H) ppm; MS (ES+) 484.3
Jedinjenje IA-217 (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirolidin-2-karboksamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 7.82 (br s, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.44-8.53 (m, 2H), 9.00 - 9.01 (2 x s, 1H) i 10.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.3
Primer 57A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]pirazin-2-amin (jedinjenje IIA-7)
[0538]
ŠEMA
[0539] Jedinjenje IIA-7 je pripremljeno upotrebom postupka IV-F, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAD, koraci 1-4.
POSTUPAK IV-AAD
Korak 1: terc-butil N-(3-etinil-5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)N-tercbutoksikarbonil)-karbamat
[0540] terc-butil N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat (3 g, 6.377 mmol) i (4-izopropilsulfonilfenil)boronska kiselina (1.491 g, 6.536 mmol) rastvoreni su u MeCN (60.00 mL) zatim tretirani vodom (12.00 mL) i sa K3PO4(2.706 g, 12.75 mmol), zatim je izvršeno degaziranje/ispiranje azotom (x5 ciklusa). Izvršeno je tretiranje sa Pd[P(tBu)3]2(162.9 mg, 0.3188 mmol) i ponovo ispran sa Vac/azotom x5. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je sipana brzo u smešu etil acetata (500 mL), vode (90 mL) i 1% vodeni rastvor natrijum metabisulfita na 4°C, dobro mućkana i sloj je odvojen. Organska frakcija je sušena preko MgSO4, filtrirana i filtrat je tretiran sa 3-merkaptopropil etil sulfidom na siliki (0.8mmol/g)(1g), preapsorbovan na silika gel i zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 30-40% EtOAc/petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao žuto / braon viskozno ulje. Izvršena je trituracija sa petroletrom i nešto dietil etra i dodata je mala količina dihlorometana. Ostavljeno je da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i formirani su bež kristali, izolovani filtracijom da bi se ostao proizvod kao bež čvrsta supstanca (1.95 g, 61 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.50 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.46 (m, 2H) i 9.37 (s, 1H) ppm.
Korak 2: terc-butil N-[5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-metil)fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat
[0541] U rastvor terc-butil N-terc-butoksikarbonil)-N-[3-etinil-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]karbamata (6.8 g, 13.56 mmol) i N-hidroksi-4-metilbenzimidoil hlorida (2.706 g, 13.56 mmol) u THF (141.6 mL) na sobnoj temperaturi dodat je TEA (1.646 g, 2.267 mL, 16.27 mmol) ukapavanjem tokom 10 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim na 60°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u CH2Cl2(30 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL) i vodenim rastvorom NaHCO3(1 x 50 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i zatim odliveni na silika gel kolonu (300ml). Eluiranje sa 20%EtOAc/petroletrom dalo je proizvod (7.1 g, 82%); 1H NMR (400 Mhz, DMSO) d 1.21 (m, 6H), 1.33 (s, 18H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.66 (m, 2H0 i 9.51 (s, 1H) ppm
Korak 3: terc-butil N-[5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-bromometil)fenilizoksazol-5-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat
[0542] terc-butil N-terc-butoksikarbonil)-N-[5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[3-(ptolil)izoksazol-5-il]pirazin-2-il]karbamat (1 g, 1.575 mmol) je rastvoren u etilacetatu (10 mL) i NBS (364.5 mg, 2.048 mmol) i dodat je AIBN (25.86 mg, 0.1575 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 75°C i postavljena pod svetlu lampu u trajanju od 1 časa. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo do ulja i ono je korišćeno direktno u sledećem stadijumu bez dodatnog prečišćavanja .
Korak 4: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]pirazin-2-amin
[0543] terc-butil N-[3-[3-[4-(bromometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-terc-butoksikarbonil)-karbamat (60 mg, 0.08408 mmol) je dodat u rastvor metilamina u etanolskom rastvoru (791.3 mg, 8.408 mmol) u etanolu (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je rastvarač uklonjen in vacuo do ulja. Ulje je ponovo rastvoreno u CH2Cl2(10ml) i koncentrovano do ulja da bi se uklonio sav višak amina. Ulje je apsorbovano u CH2Cl2(5 mL) i dodata je TFA (479.4 mg, 323.9 µL, 4.204 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su propuštane kroz bikarbonatni kertridž i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (13.6 g, 28 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.6-2.65 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.85 (br s, 2H) i 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.4
[0544] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IIA-7 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)izoksazol-3-il)benzilamino)etoksi)etanol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.2-3.25 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.63 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 2H), 4.3-4.35 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H) i 8.9-9.05 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 538.4
Jedinjenje IIA-5 3-[3-[4-(aminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.2 (br s, 2H) i 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 450.4
Jedinjenje IIA-6 5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-((propilamino)metil)fenil)izoksazol-5-il)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.95 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) i 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492.4 Jedinjenje IIA-8 3-[3-[4-[(izopropilamino)metil]fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.2 (d, 6H), 1.3 (d, 6H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.7 (br s, 2H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492.4
Jedinjenje IIA-9 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)izoksazol-3-il)benzilamino)etanol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.65-3.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 2H), 5.3 (br s, 1H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) i 8.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 494.3
Jedinjenje IIA-10 3-[3-[4-(etilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) i 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.4
Jedinjenje IIA-11 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)izoksazol-3-il)benzilamino)propan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.05 (d, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.65-2.7 (m, 1H), 2.8-2.85 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.8-3.85 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 5.3-5.33 (m, 1H), 7.2 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) i 8.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508.4
Primer 58A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-212 - referentno jedinjenje)
[0545]
ŠEMA
[0546] Jedinjenje IA-212 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-R, korak 1, praćenog postupkom IV-AAE, korak 1.
POSTUPAK IV-AAE
Korak 1: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil] fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0547] Smeša 1-[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]etanona (130 mg, 0.2805 mmol), metilamin hidrohlorida (37.88 mg, 0.5610 mmol), Ti(OiPr)4(159.4 mg, 165.5 µL, 0.5610 mmol) i trietilamina (56.77 mg, 78.20 µL, 0.5610 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u etanolu (2 mL) pod azotom preko noći. Reakciona smeša je tretirana natrijum borohidridom (15.92 mg, 16.85 µL, 0.4208 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda i zatim je ugašena vodenim rastvorom amonijaka (1mL konc. u 4mL vode). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom i organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su propuštene kroz bikarbonatni kertridž i koncentrovane in vacuo. Čvrsta supstanca je triturisana acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (27.0 mg, 22%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.28 (d, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.69 (q, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.12 (d, 2H) i 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
Primer 59A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-166 - referentno jedinjenje)
[0548]
ŠEMA
[0549] Jedinjenje IA-166 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-4, praćenog postupkom IV-AAF, korak 1.
POSTUPAK IV-AAF
Korak 1: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0550] U rastvor terc-butil N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-metil-fenil]metil]-N-metil-karbamata (120 mg, 0.2074 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodata je TFA (709.5 mg, 479.4 µL, 6.222 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ponovo rastvorena u CH2Cl2(20ml) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su spojene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (48.0 mg, 39 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.2 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) i 9.2 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.4
Primer 60A: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazole-2-karboksilna kiselina (jedinjenje IA-128 - referentno jedinjenje)
[0551]
ŠEMA
[0552] Jedinjenje IA-128 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAB, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAG, korak 1.
POSTUPAK IV-AAG
Korak 1: 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilna kiselina
[0553] Rastvor etil 5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (50 mg, 0.1198 mmol) u NaOH (59.90 µL od 1 M, 0.05990 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodata je voda (0.5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min i zatim filtrirana. Dobijana žuta čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod (30.93 mg, 62%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.40-3.49 (m, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) i 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390.13
Primer 61A: 3-(5-etinil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-258 -referentno jedinjenje)
[0554]
ŠEMA
[0555] Jedinjenje IA-258 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAH, korak 1.
POSTUPAK IV-AAH
Korak 1: 3-(5-etinil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin
[0556] Dibromo(trifenil)fosforan (1.208 g, 2.862 mmol) je dodat u suspenziju 3-trimetilsililprop-2-inoinske kiseline (84.8 mg, 0.60 mmol) i 3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-karbohidrazida (200 mg, 0.60 mmol) u acetonitrilu (3.000 mL) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 30 min. Zatim je dodat DIPEA (385.4 mg, 519.4 µL, 2.982 mmol) i brzo je formiran talog. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je filtrirana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je apsorbovan u metanol (5 mL) i dodat je kalijum karbonat (131.9 mg, 0.9541 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (5 mL) i vodom (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 5 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo. Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sušene zamrzavanjem da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (56.1 mg, 27 % prinos); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (m, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 370.14
Primer 62A: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]sirćetna kiselina (jedinjenje IA-78 - referentno jedinjenje)
[0557]
ŠEMA
[0558] Jedinjenje IA-78 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-X, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAI, korak 1.
POSTUPAK IV-AAI
Korak 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il] sirćetna kiselina
[0559] TFA (500 µL, 6.490 mmol) je dodata u mešani rastvor terc-butil 2-(5-(3-amino-6-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetata (45 mg, 0.083 mmol) u CH2Cl2(5 mL) i reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 18 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je azeotropski obrađen sa CH2Cl2(2 x 5 mL) i etrom (2 x 5 mL). Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 mM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (16.7 mg, 49 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 9.04 (s, 1H) i 13.30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404.2
Primer 63A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoksi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-171 - referentno jedinjenje)
[0560]
ŠEMA
[0561] Jedinjenje IA-171 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-4, praćenog postupkom IV-AAJ, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-AAJ
Korak 1: di-terc-butil(5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metoksi-4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat
[0562] Di-terc-butildikarbonat (703.2 mg, 740.2 µL, 3.222 mmol) i DMAP (7.872 mg, 0.06444 mmol) su dodati u suspenziju 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metoksi-4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amina (300 mg, 0.6444 mmol) u smeši acetonitrila (10 mL) i THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim zagrevana na 50°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 20% dietil etrom/petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod (253 mg, 59%); MS (ES+) 666.31
Korak 2: Di-terc-butil(5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metoksi-4-metilaminometilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodikarbonat
[0563] NBS (120.3 mg, 0.6760 mmol) i AIBN (17.08 mg, 0.1040 mmol) dodati su u rastvor terc-butil N-terc-butoksikarbonil)-N-[5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metoksi-4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]karbamata (346.2 mg, 0.5200 mmol) u etilacetatu (40 mL). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa dok je držana pod svetlom lampom. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodata direktno u metilamin u etanolu (2.447 g, 26.00 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i zatim koncentrovana in vacuo da bi ostalo ulje. Ulje je ponovo rastvoreno u CH2Cl2(50ml) i koncentrovane in vacuo da bi se uklonio sav višak amina. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 5 % MeOH/ CH2Cl2. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao žuto ulje. (148 mg, 41%)
Korak 3: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoksi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0564] TFA (393.7 mg, 266.0 µL, 3.453 mmol) je dodata u rastvor terc-butil N-tercbutoksikarbonil)-N-[5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoksi-4-(metilaminometil)fenil]1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]karbamata (80 mg, 0.1151 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim koncentrovana in vacuo da bi ostalo ulje. Ulje je ponovo rastvoreno u CH2Cl2(10ml), i isparavano do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (27.1 mg, 39%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.65-2.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.25-4.3 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.92 (br s, 2H) i 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495.3
Primer 64A: 5-(2-fluoro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-292 - referentno jedinjenje)
[0565]
ŠEMA
[0566] Jedinjenje IA-292 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AAK, koraci 1-5.
POSTUPAK IV-AAK
Korak 1: terc-butil 4-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2-karbonil))hidrazinkarbonil)) benzil(metil)karbamat
[0567] U rastvor terc-butil N-[[4-(hidrazinkarbonil))fenil]metil]-N-metilkarbamata (1 g, 3.580 mmol) u DMF (7.769 mL) i 2-amino-5-bromo-piridin-3-karboksilnoj kiselini (776.9 mg, 3.580 mmol) dodat je trietilamin (724.5 mg, 997.9 µL, 7.160 mmol), a zatim TBTU (1.724 g, 5.370 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (20 mL) i vodom (20 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL) i spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (1 x 20 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL), sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je truiturisan sa CH2Cl2da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.71 g, 58% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.39-1.45 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 10.50 (s, 1H) i 10.54 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 480.16
Korak 2: terc-butil 4-((5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil) benzil(metil)karbamat
[0568] U rastvor terc-butil N-[[4-[[(2-amino-5-bromo-piridine-3-karbonil))amino]karbamoil]fenil]metil]-N-metil-karbamata (992.3 mg, 2.074 mmol) u suvom MeCN (14.88 mL) na 0°C dodat je DIPEA (804.2 mg, 1.084 mL, 6.222 mmol), a zatim dibromo(trifenil)fosforan (1.185 g, 2.696 mmol) u porcijama i dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i zatim prečišćena hromatografijom na koloni upotrebom ISCO Companion sistema kolone (40 g kolona, 0-20 % EtOAc/petroletar). Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi ostao proizvod kao bela čvrsta supstanca (681.6 mg, 63 % prinos); 1H NMR (400.0 MHZ, DMSO) d 1.39-1.46 (d, 9H, 4.48 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.32 (d, 1H) i 8.49 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 462.12
Korak 3: terc-butil N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-bromo-pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-karbamat
[0569] Di-terc-butil dikarbonat (1.306 g, 1.375 mL, 5.984 mmol) je dodat u mešani rastvor terc-butil N-[[4-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metilkarbamata (885 mg, 1.496 mmol) i DMAP (18.28 mg, 0.1496 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Dodata je nova količina DIPEA (580.0 mg, 781.7 µL, 4.488 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (1.306 g, 1.375 mL, 5.984 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 časa. CH2Cl2(10 mL) je dodat da bi se pomogla rastvorljivost i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (ISCO Companion, 40 g kolona, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc/petroletra, sipanog u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (810 mg, 82% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.26 (s, 18H), 1.37 - 1.45 (m, 9H), 2.85 (br s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.15 (d, 2H) i 8.95 (d, 2H) ppm
Korak 4: terc-butil 4-(5-(3-bis(terc-butoksikarbonil))amino-6-(2-fluoro-4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzil(metil)karbamat
[0570] terc-butil N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-bromo-pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-karbamat (100 mg, 0.1512 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) i dodati su 2-(2-fluoro-4-izopropilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (74.44 mg, 0.2268 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(6.254 mg, 0.01512 mmol). Dodat je Na2CO3(226.8 µL od 2 M, 0.4536 mmol) i reakcija je zagrevana na 80°C pod atmosferom azota u trajanju od 1 časa u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (5 mL) i vode (5 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 5 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (3 x 5 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 5 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (ISCO Companion, 24 g kolona, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc/petroletra, sipanog u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja (114.4 mg, 96 % prinos)
Korak 5: 5-(2-fluoro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0571] TFA (1 mL, 12.98 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4-(5-(3-bis(tercbutoksikarbonil))amino-6-(2-fluoro-4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)benzil(metil)karbamata (114 mg, 0.1456 mmol) u CH2Cl2(5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je azeotropski obrađen sa CH2Cl2(x 2) i etrom (x 2). Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene, propuštene kroz natrijum bikarbonatni kertridž i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (43.5 mg, 62 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.00 (br s, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.32 (t, 1H) i 8.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.3
[0572] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-292 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-290 5-[4-izopropilsulfonil-3-(trifluorometoksi)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.53 (sept, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H) i 9.17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 549.2
Jedinjenje IA-293 5-(4-izopropilsulfonil-2-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 4H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H) i 8.60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
Jedinjenje IA-294 5-(4-(ciklopentilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
Jedinjenje IA-295 5-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-2-izopropilsulfonil-benzonitril 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H) i 9.19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490.3
Jedinjenje IA-298 3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-(4-(1-metilpirolidin-3-ilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin
Jedinjenje IA-300 5-(5-izopropilsulfonil-2-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.37 - 8.39 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.87 (br s, 2H), 9.05 (s, 1H) i 9.30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466.2
Jedinjenje IA-303 5-(6-izopropilsulfonil-3-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.91 (br s, 2H), 8.14 - 8.20 (m, 3H), 8.81 (dd, 1H), 9.15 (s, 1H) i 9.54 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 466.2
Jedinjenje IA-305 5-(3-hloro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 3H), 8.38 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H) i 9.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.3
Jedinjenje IA-312 5-(4-izopropilsulfonil-3-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
Jedinjenje IA-314 5-(3-fluoro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H) i 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.2
Jedinjenje IA-316 5-(2-hloro-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.63 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.99 - 8.07 (m, 5H) i 8.71 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.2
Jedinjenje IA-322 5-[2-(difluorometil)-4-izopropilsulfonil-fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.59-7.62 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.20 (s, 1H) i 8.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515.3
Jedinjenje IA-326 5-(3-etil-4-izopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.68 (t, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 4H), 8.88 (s, 2H) i 9.11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493.3
Jedinjenje IA-331 2-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-5-izopropilsulfonil-benzonitril 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.38 - 8.42 (m, 2H) i 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490.1
Primer 65A: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IIA-12 - referentno jedinjenje)
[0573]
ŠEMA
[0574] Jedinjenje IIA-12 je pripremljeno upotrebom postupka IV-F, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAD, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAL, korak 1.
POSTUPAK IV-AAL
Korak 1: 5-(4-izopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil] izoksazol-5-il]pirazin-2-amin
[0575] TFA (556.9 mg, 376.3 μL, 4.884 mmol) je dodata u rastvor terc-butil N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]izoksazol-3-il]-3-metil-fenil]metil]-N-metil-karbamata (190 mg, 0.2442 mmol) u dihlorometanu (4.750 mL) i dobijeni žuti rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je apsorbovan u metanol (2 mL) i dihlorometan (1 mL) i propušten kroz SCX kertridž i proizvod je eluiran sa 2M amonijakom u metanolu i koncentrovan in vacuo. Filtrat je prečišćen dodatno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (96.4 mg, 69% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.62 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 8.81 (br s, 2H) i 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.3
[0576] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljan upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IIA-12 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IIA-13 3-[3-[3-hloro-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.38 (m, 2H) i 8.98 (br s, 2H) ppm; MS (ES+) 498.25
Jedinjenje IIA-14 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (m, 6H), 2.63 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.26 (br s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.88 (br s, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482.0
Jedinjenje IIA-15 3-[3-[2-hloro-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.63 (t, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H),7.93 (m, 3H), 8.36 (m, 2H), 8.87 (br s, 2H) i 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 498.2
Primer 66A: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(3-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-307 - referentno jedinjenje)
[0577]
ŠEMA
[0578] Jedinjenje IA-307 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AJ, Korak 1, praćenog postupkom IV-AAM, koraci 1-3.
POSTUPAK IV-AAM
Korak 1: 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0579] Dibromo(trifenil)fosforan (37.29 g, 88.35 mmol) je dodat u suspenziju 4-(bromometil)benzoeve kiseline (4.318 g, 20.08 mmol) i 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karbohidrazida (4.66 g, 20.08 mmol) u acetonitrilu (143.4 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i zatim je dodata Hunig-ova baza (15.57 g, 20.98 mL, 120.5 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Egzoterma je zabeležena u toku dodavanja Hunig-ove baze; koja je ublažena sa ledenim kupatilom (temp. održavana oko 20 /- 4). Reakciona smeša je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana hladnim acetonitrilom da bi ostao proizvod kao žuta čvrsta supstanca (5.45 g, 66.7 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.82 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.11 (d, 2H) i 8.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 412.1.
Korak 2: 5-bromo-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0580] 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (100 mg, 0.2433 mmol) i Na2CO3(77.36 mg, 0.7299 mmol) su suspendovani i tretirani sa metilaminom (182.4 μL od 2 M, 0.36 mmol). Reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 10 min i zatim je dodat metilamin (426.0 μL od 2 M, 0.86 mmol) i reakcija je zagrevana na 60°C ili još 10 min. Reakcija je hlađena, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana u dihlorometan (3 x 5 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se proizveo 5-bromo-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (74.7 mg, 85.34% prinos) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ES<+>) 362.3
Korak 3: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0581] U 0.5-2.0 mL bočicu za mikrotalasni reaktor dodati su 5-bromo-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (100 mg, 0.24 mmol), 4-(etilsulfonil)fenilboronska kiselina (56.72 mg, 0.265 mmol), dioksan (1 mL) i vodeni rastvor Na2CO3(361.3 μL od 2M rastvora, 0.72 mmol). Zatim je dodat paladijum; trifenilfosfan (13.91 mg, 0.012 mmol) i bočica je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena reakciona smeša je razblažena sa DMSO (2 mL) i filtrirana pre prečišćavanja pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i isparavane do sušenja da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (64.35 mg, 65 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.14 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.93 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.0
[0582] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanog za jedinjenje IA-307 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-289 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin MS (ES+) 494.0
Jedinjenje IA-296 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzensulfonamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (t, 3H), 2.67 (s, 6H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.92 (s, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466.0
Jedinjenje IA-297 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.01 (td, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.94 (s, 2H) i 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.0
Jedinjenje IA-301 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilpropan-1-ol 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.71 (dd, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.28-3.45 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.90 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.0
Jedinjenje IA-302 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.14-2.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.94 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493.0
Jedinjenje IA-304 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N-(2-hidroksietil)benzensulfonamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.63 (d, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.74 (q, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.99 (s, 2H) i 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482.0
Jedinjenje IA-308 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(oksetan-3-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 4H), 4.96 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.89 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.0
Jedinjenje IA-310 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-propilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.94 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.95 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.0
Jedinjenje IA-313 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-sekbutilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.94 (t, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) i 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.0 Jedinjenje IA-288 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.92 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.0
Jedinjenje IA-323 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.52-1.63 (m, 2H), 11.78 (d, 2H), 2.64 (t, 3H), 3.30 (dd, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.92 (dd, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.91 (s, 2H) i 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507
Jedinjenje IA-324 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.30 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.13 (s, 1H) i 9.65 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508
Jedinjenje IA-328 4-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonil-2-metil-pentan-2-ol MS (ES+) 541
Jedinjenje IA-332 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[4-(3-metoksi-1-metilpropil)sulfonilfenil]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (t, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.06 (s, 2H) i 9.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
Jedinjenje IA-338 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-sekbutilsulfonilfenil)pirazin-2-amin MS (ES+) 497
Jedinjenje IA-344 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.52-1.63 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.30 (dd, 2H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.92 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.28 (t, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 8.98 (s, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525
Jedinjenje IA-347 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.96 (s, 2H) i 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 511
Jedinjenje IA-330 5-[4-(3-metoksi-1-metil-propil)sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin MS (ES+) 509
Primer 67A: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol (Jedinjenje IA-291 - referentno jedinjenje)
[0583]
ŠEMA
[0584] Jedinjenje IA-291 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AR, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAN, korak 1.
POSTUPAK IV-AAN
Korak 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol
[0585] U rastvor terc-butil N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-3-hloro-fenil]metil]-N-metil-karbamata (130 mg, 0.2170 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-on; paladijum (6.239 mg, 0.01085 mmol), di-tercbutil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (13.82 mg, 0.03255 mmol) i kalijum hidroksid (434.0 μL od 1 M, 0.4340 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 2 časa. Dodata je nova količina 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paladijuma (6.239 mg, 0.01085 mmol), diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil] fosfana (13.82 mg, 0.03255 mmol) i kalijum hidroksida (434.0 μL od 1 M, 0.4340 mmol) i dobijena smeša je zagrevana dodatna 2 časa na 100°C. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 20% EtOAc/ petroletrom. Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo. Ova smeša je rastvorena u DCM (10 mL) i dodata je TFA (247.4 mg, 167.2 μL, 2.170 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim koncentrovana in vacuo do ulja. Ovo je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (24.0 mg, 18 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.31 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.41 (m, 2H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.2
[0586] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje I-291 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje I-320 5-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2-(metilaminometil) fenol 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),4.45 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.8-7.83 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.4 (d, 2H) i 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.2
Primer 67A: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril (Jedinjenje IV-2 - referentno jedinjenje)
[0587]
ŠEMA
[0588] Jedinjenje IVA-2 je pripremljeno upotrebom postupka IV-D, korak 1, praćenog postupkom IV-AAO, korak 1.
POSTUPAK IV-AAO
Korak 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril
[0589] Smeša metil 4-bromo-3-cijano-benzoata (100 mg, 0.4166 mmol), kalijum acetata (122.7 mg, 1.250 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (158.7 mg, 0.6249 mmol) i 1-ciklopenta-1,4-dienil-difenil-fosfana; dihlorometana; dihloropaladijuma; gvožđa (34.02 mg, 0.04166 mmol) je zagrevana u dioksanu (10 mL) na 80°C u trajanju od 2 časa. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je hlađena i dodati su paladijum; trifenilfosfan (48.14 mg, 0.04166 mmol), natrijum karbonat (625.0 μL od 2 M, 1.250 mmol) i 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amin (139.2 mg, 0.4166 mmol) i zagrevani na 140°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, dobijena karboksilna kiselina je otfiltrirana kao braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DMF (3 mL) i dodati su 1,4-diazepan (208.3 mg, 2.083 mmol) i TBTU (267.5 mg, 0.8332 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim je razblažena etil acetatom (5 mL), i organski ekstrakt je ispran vodom (1 x 5 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 5 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo do čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću reeverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (60 mg, 25 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.9-2.1 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.5-3.55 (m, 2H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.7-3.75 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8 (d, 1H), 8.1-8.22 (m, 3H), 8.25 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H) i 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.2
[0590] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IVA-2 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IVA-1 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-cijano-N,N-dimetil-benzamid 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.0 (d, 6H), 7.6-7.65 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.1-8.2 (m, 4H), 8.25 (br s, 1H) i 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 428.1
Primer 68A: 4-[5-amino-6-[5-(2-cijanoanilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetilbenzamid (jedinjenje IVA-3 - referentno jedinjenje)
[0591]
ŠEMA
[0592] Jedinjenje IVA-3 je pripremljeno upotrebom postupka IV-C, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAP, korak 1.
POSTUPAK IV-AAP
Korak 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-karbonil))benzonitril
[0593] Smeša 4-(5-amino-6-(hidrazinkarbonil))pirazin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (75 mg, 0.2373 mmol), 2-izotiocijanatobenzonitrila (38.01 mg, 0.2373 mmol) u CH2Cl2(1.425 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodat je etar i reakciona smeša je filtrirana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Ona je apsorbovana u anhidrovanom acetonitrilu (1.5 mL) i zatim hlađena u ledenom kupatilu. Dodat je DIPEA (92.01 mg, 124.0 μL, 0.7119 mmol), a zatim je u porcijama dodavan dibromo(trifenil)fosforan (130.2 mg, 0.3085 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je zagrevana pod refluksom u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je dodatno isprana acetonitrilom (5 mL) i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (68.0 mg, 62 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.01 (d, 6H), 5.76 (s, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.43-8.45 (m, 1H) i 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 443.17
Primer 69A: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IIA-16 - referentno jedinjenje)
[0594]
ŠEMA
[0595] Jedinjenje IIA-16 je pripremljeno upotrebom postupka IV-F, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAD, koraci 1-2, praćenog postupkom IV-AAQ, korak 1.
POSTUPAK IV-AAQ
Korak 1: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]izoksazol-5-il]-5-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin
[0596] TFA (281.6 mg, 190.3 μL, 2.470 mmol) je dodata u rastvor terc-butil N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-il]izoksazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-N-metil-karbamata (100 mg, 0.1235 mmol) u dihlorometanu (2.069 mL) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (34.0 mg, 44% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.19 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.60 -7.65 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.36 (m, 2H) i 8.94 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 510.2
Primer 70A: 3-[5-[4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-325 - referentno jedinjenje)
[0597]
ŠEMA
[0598] Jedinjenje IA-325 je pripremljeno upotrebom postupka IV-B, koraci 1-4, praćenog postupkom IV-AAR, korak 1.
POSTUPAK IV-AAR
Korak 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amin
[0599] HCl (35.27 μL od 3 M, 0.1058 mmol) je dodata u rastvor N-[(1S)-1-[4-[5-[3-amino-6-(4-izopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]-2,2,2-trifluoro-etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (253.3 mg, 0.05288 mmol) u MeOH (1 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan acetonitrilom i filtriran. Čvrsta supstanca je apsorbovana u smešu acetonitrila/vode/MeOH i propuštena kroz bikarbonatni kertridž. Eluent je koncentrovan in vacuo i zatim triturisan acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (26 mg, 99% prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.68 (d, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 519.1
Primer 71A: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin (Jedinjenje IA-337 - referentno jedinjenje)
[0600]
ŠEMA
[0601] Jedinjenje IA-337 je pripremljeno upotrebom postupka IV-AAS, koraci 1-2.
POSTUPAK IV-AAS
Korak 1: 5-bromo-3-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin
[0602] U suspenziju 2-fluorobenzohidrazida (2 g, 12.98 mmol), 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (2.830 g, 12.98 mmol) i TBTU (5.002 g, 15.58 mmol) u DMF (20.00 mL) dodat je DIPEA (3.691 g, 4.974 mL, 28.56 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (3 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (1 x 20 mL), sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je zatim triturisan sa acetonitrilom i filtriran i sušen da bi se dobio 3-amino-6-bromo-N’-(2-fluorofenilkarbonil))pirazin-2-karbohidrazid kao narandžasta čvrsta supstanca. Ona je apsorbovana u MeCN (20.00 mL) i dodat je bromo(trifenil)fosfonijum (5.331 g, 15.58 mmol), a zatim DIPEA (3.691 g, 4.974 mL, 28.56 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min, i zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.46 g, 67%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.48-7.54 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.12 (m, 1H) i 8.45 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 338.03
Korak 2: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin
[0603] 2-(4-bromofenil)sulfonil-N,N-dimetil-propan-1-amin (100 mg, 0.3233 mmol) je rastvoren u dioksanu (1.774 mL) i dodati su Bis(pinakolato)dibor (123.6 mg, 0.4866 mmol) i kalijum acetat (95.50 mg, 0.9731 mmol). Reakcija je degazirana i napunjena azotom pet puta, zatim je dodat Pd(dppf)Cl2.DCM (26.40 mg, 0.03233 mmol) i reakcija je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i N2je barbotiran u trajanju od 10 min. Zatim je dodat 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirazin-2-amin (102.9 mg, 0.3233 mmol) i vodeni rastvor Na2CO3(485.0 μL od 2 M, 0.9699 mmol). N2je barbotiran kroz smešu dodatnih 10 min i zatim je dodat Pd(PPh3)4(37.47 mg, 0.03243 mmol) i reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim uslovima na 150°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je propuštena kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa MeCN/MeOH, ispiranjem sa 200 mL, a zatim sa 2M NH3u MeOH sa MeCN da bi se eluiralo jedinjenje. Isparavanje rastvarača dalo je braon čvrstu supstancu koja je prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (67.1 mg, 33 % prinos); 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 4.09 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.43 (d, 2H), 9.12 (s, 1H) i 9.41 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483
[0604] Sledeća referentna jedinjenja su sva pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom za jedinjenje IA-337 u prethodnom tekstu.
Jedinjenje IA-327 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin MS (ES+) 482
Jedinjenje IA-339 3-[4-[5-amino-6-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 3H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 4.66 (t, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (d, 2H) i 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 470 Jedinjenje IA-343 5-[4-[3-(dimetilamino)-1-metil-propil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H) i 9.58 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497
Jedinjenje IA-349 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amin 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.19 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.38 (d, 2H) i 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 468
Primer 72A: 3-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)izoksazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-(izopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin (Jedinjenje IIA-17 - referentno jedinjenje)
[0605]
ŠEMA
[0606] Jedinjenje IIA-17 je pripremljeno upotrebom postupka IV-F, koraci 1-4, praćenog postupkom IV-AAT, korak 1.
[0607] terc-Butil N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoksikarbonil))amino]-6-bromo-pirazin-2-il]izoksazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-N-metil-karbamat (150 mg, 0.2211 mmol), 2-(3-fluoro-4-izopropilsulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (72.57 mg, 0.2211 mmol) i Na2CO3(46.87 mg, 0.4422 mmol) su suspendovani u MeCN (2.486 mL) / vodi (2.486 mL). Smeša je degazirana (x 5 N2-vakuumskih ciklusa) i dodat je Pd(PPh3)4(25.55 mg, 0.02211 mmol).
[0608] Smeša je degazirana ponovo i reakciona smeša je zagrevana na 90°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i etil acetatom (5 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno sa etil acetatom (2 x 10 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je apsorbovan u dihlorometanu (3 mL) i dodata je TFA (504.2 mg, 340.7 μL, 4.422 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC [Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å kolona, gradijent 10% - 95% B (rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; rastvarač B: CH3CN) tokom 16 minuta na 25 mL/min]. Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (47.5 mg, 45% prinos); MS (ES+) 500.1
[0609] Jedinjenja iz Tabele A su sintetisana upotrebom postupaka opisanih ovde kao i onih poznatih u stanju tehnike. Specifičnije, jedinjenja su pripremljena upotrebom jednog ili više sledećih postupaka: Jedinjenja oksadiazolila (jedinjenja formule IA) mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-B2 i I-B3; Jedinjenja izoksazolila (jedinjenja formule IIA) mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-E1 i I-E2. Jedinjenja triazolila (Formula IIIA) mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-F1 i I-F2.
Tabela A
Primer 73A: 3-amino-N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-(4-(dimetilkarbamoil) fenil)pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje V-1- referentno jedinjenje)
[0610]
ŠEMA
[0611] Jedinjenje V-1 je pripremljeno upotrebom postupka V-A, koraci 1-2
POSTUPAK V-A:
Korak 1 : 3-Amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0612] [00548] Metil 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilat (6.01 g, 25.9 mmol, 1.0 ekv.), 4-(dimetilkarbamoil)fenilboronska kiselina (5.00 g, 25.9 mmol, 1.0 ekv.), Na2CO3(5.49 g, 51.8 mmol, 2.0 ekv.) i Pd(PPh3)4(2.99 g, 2.59 mmol, 0.1 ekv.) u acetonitrilu (30 mL) i vodi (30 mL) zagrevani su na 90°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja do temperature sredine talog je uklonjen filtracijom. Vodeni filtrat je zakišeljen do pH4 dodavanjem 1M HCl i zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio proizvod iz podnaslova kao žuta čvrsta supstanca (2.42 g, 65% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 2.95 (3H, br s), 3.00 (3H, br s), 7.49-7.51 (2H, m), 7.58 (2H, br s), 8.15 92H, d), 8.95 (1H, s), 13.25 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 287.13.
Korak 2: 3-amino-N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksamid
[0613] Amino-6-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (112.5 mg, 0.3930 mmol, 1.0 Ekv.) u DMF (1.1 mL) tretirana je sa 1H-benzimidazol-2-aminom (62.8 mg, 0.4716 mmol, 1.2 ekv.) i trietilaminom (39.8 mg, 54.8 μL, 0.3930 mmol, 1.0 ekv.), a zatim je dodat TBTU (176.7 mg, 0.5502 mmol, 1.4 ekv.). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine preko noći i zatim je dodavana ukapavanjem u mešanu vodu (15ml). Ovo je mešano na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa i dobijeni talog je izolovan filtracijom i ispran vodom. Ostatak je rekristalizovan iz vrelog acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (63.1 mg, 40% Prinos). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 2.97 (3H, br s), 3.02 (3H, br s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.51-7.55 (4H, m), 7.83 (2H, br s), 8.34 (2H, d), 9.04 (1H, s), 11.50 (1H, br s), 12.35 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 402.08.
[0614] Jedinjenja V-1 do V-30 takođe mogu biti pripremljena upotrebom postupka sličnog onome korišćenom za pripremu jedinjenja V-1.
[0615] Jedinjenja iz Tabele B su sintetisana upotrebom postupaka opisanih ovde kao i onih poznatih u stanju tehnike. Specifičnije, jedinjenja su pripremljena upotrebom jednog ili više od sledećih postupaka: jedinjenja benzotiazolila mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-H1 i I-H2; jedinjenja benzoksazolila mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-G1. Jedinjenja benzimidazolila mogu biti pripremljena prema postupcima opisanim u Šemama I-I1 i I-I2. Heteroaromatični amidi mogu biti pripremljeni prema postupcima opisanim u Šemama I-A1 i I-A2.
Tabela B
Primeri 75A: Analiza ćelije inhibicije ćelijske ATR:
[0616] Sposobnost jedinjenja da inhibiraju intracelularnu ATR kinazu može da se ispita korišćenjem testa imunofluorescentne mikroskopije za detekciju fosforilacije ATR supstrata histona H2AX u ćelijama obrađenim hidroksiureom. HT29 ćelije se zasejavaju pri gustini od 14 000 ćelija po bunarčiću u crne ploče za snimanje sa 96 bunarčića (BD 353219) u McCoyevom 5A medijumu (Sigma M8403) obogaćenom sa 10% foetalnim goveđim serumom (JRH Biosciences 12003), rastvorom penicilina/streptomicina razblaženim 1:100 (Sigma P7539) i 2mM L-glumtaminom (Sigma G7513), i ostave preko noći da se pričvrste za podlogu na 37°C u 5% CO2. Jedinjenja se zatim dodaju ćelijskom medijumu od finalne koncentracije od 25 µM u trostrukim serijskim razblaženjima i ćelije se inkubiraju na 37°C u 5% CO2. Nakon 15 minuta, hidroksiurea (Sigma H8627) se dodaje u finalnoj koncentraciji od 2mM.
[0617] Nakon 45 minuta obrade sa hidroksiureom, ćelije se operu u PBS, fiksiraju 10 minuta u 4% formaldehidu razblaženom u PBS (Polysciences Inc 18814), operu u 0.2% Tween-20 u PBS (pufer za pranje), i permeabilizuju tokom 10 minuta u 0.5% Triton X-100 u PBS, sve na sobnoj temperaturi. Ćelije se zatim operu jednom u puferu za pranje i blokiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi u 10% kozjem serumu (Sigma G9023) razblaženom u puferu za pranje (pufer za blokiranje). Za detekciju nivoa fosforilacije H2AX, ćelije se zatim inkubiraju 1 čas na sobnoj temperaturi u primarnom antitelu (mišje monoklonsko antitelo protiv fosforilisanog histona H2AX Ser139; Upstate 05-636) razblaženom 1:250 u puferu za blokiranje. Ćelije se zatim operu pet puta u puferu za pranje pre inkubacije tokom 1 časa na sobnoj temperaturi u mraku u smeši sekundarnog antitela (kozje anti-mišje antitelo konjugovano sa Alexa Fluor 488; Invitrogen A11029) i Hoechst boje (Invitrogen H3570); razblaženim 1:500 i 1:5000, redom, u puferu za pranje. Ćelije se zatim operu pet puta u puferu za pranje i najzad se doda 100 ul PBS u svaki bunarčić pre snimanja.
[0618] Snima se intenzitet Alexa Fluor 488 i Hoechst boja u ćelijama korišćenjem programa BD Pathway 855 Bioimager i Attovision software (BD Biosciences, Version 1.6/855) da bi se kvantitativno odredilo bojenje fosforilisanog H2AX Ser139 i DNK, redom. Procenat nukleusa pozitivnih na fosforilisani H2AX u sklopu od 9 snimaka pri uvećanju od 20x se zatim izračunava za svaki bunarčić korišćenjem programa BD Image Data Explorer software (BD Biosciences Version 2.2.15). Nukleusi pozitivni na fosforilisani H2AX se definišu kao Hoechst-pozitivni regioni od interesa koji sadrže intenzitet Alexa Fluor 4881.75-puta veći od prosečnog intenziteta Alexa Fluor 488 u ćelijama koje nisu obrađene hidroksiureom. Procenat H2AX-pozitivnih nukleusa se na kraju predstavlja na grafiku nasuprot koncentraciji za svako jedinjenje i vrednosti IC50 za intracelularnu inhibiciju ATR se određuju korišćenjem programa Prism software (GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
[0619] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da budu ispitivana drugim postupcima poznatim u stanju tehnike (videti Sarkaria et al, "Inhibition of ATM i ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification i Characterization of a Novel i Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities i Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); i Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR i other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol.281:125-41 (2004)).
Primer 76A: Analiza inhibicije ATR:
[0620] Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ATR kinazu može da se ispita korišćenjem testa ugradnje radioaktivnog fosfata. Testovi se izvode u smeši 50 mM Tris/HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2i 1 mM DTT. Finalne koncentracije supstrata su 10 µM [γ-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) i 800 µM ciljnog peptida (ASELPASQPQPFSAKKK).
[0621] Testovi se izvode na 25°C u prisustvu 5 nM ATR pune dužine. Štok rastvor pufera za test se priprema tako da sadrži sve gore navedene reagenase, osim ATP i ispitivanog jedinjenja od interesa.13.5 µL štok rastvora se dodaje u ploču sa 96 bunarčića nakon čega se dodaje 2 µL štoka DMSO koji sadrži serijska razblaženja ispitivanog jedinjenja (tipično počevši od finalne koncentracije od 15 µM sa trostrukim serijskim razblaženjima) u duplikatu (finalna koncentracija DMSO je 7%). Ploča se pre-inkubira 10 minuta na 25°C i reakcija započinje dodatkom 15 µL [γ-33P]ATP (finalne koncentracije 10 µM).
[0622] Reakcija se zaustavlja posle 24 časa dodatkom 30 µL 0.1M fosforne kiseline koja sadrži 2mM ATP. „Multiscreen“ ploča sa 96 bunarčića sa fosfoceluloznim filterom (Millipore, kat. br. MAPHN0B50) se prethodno obrađuje sa 100 µl 0.2M fosforne kiseline pre dodavanja 45µL ispitivane smeše u kojoj je reakcija zaustavljena. Ploča se opere sa 5 x 200 µl 0.2M fosforne kiseline. Nakon sušenja, 100 µL tečnog scintilacionog koktela Optiphase ’SuperMix’ (Perkin Elmer) se dodaje u svaki bunarčić pre scintilacionog brojanja (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
[0623] Nakon uklanjanja srednjih vrednosti pozadinskog šuma za sve eksperimentalne tačke, Ki(app) podaci se izračunavaju nelinearnom regresionom analizom podataka o početnoj brzini korišćenjem programskog paketa Prism (GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
[0624] U daljem tekstu je dijagram koji prikazuje Ki vrednosti inhibicije ATR jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja sa vrednošću Ki od ≤ 10 nM su označena sa "+++." Jedinjenja sa Ki vrednošću > 10 nM, ali ≤ 100 nM su označena sa "++." Jedinjenja sa Ki vrednošću > 100 nM, ali ≤ 5uM su označena sa "+."
Primer 77A: Analiza senzitizacije na cisplatin
[0625] Jedinjenja su ispitivana za njihovu sposobnost da senzitizuju HCT116 ćelije kolorektalnog kancera na cisplatin upotrebom 96-časovne analize ćelijske vijabilnosti (MTS). HCT116 ćelije, koje poseduju defekt u ATM prenosu signala do cisplatina (videti, Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); videti takođe, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)) su zasejane u 470 ćelija po komoricu u 96-komorne polistirenske ploče (Costar 3596) u 150 μl McCoyovog 5A medijuma (Sigma M8403) dopunjenog sa 10% fetusnim goveđim serumom (JRH Biosciences 12003), rastvorom penicilina/streptomicina razblaženim 1:100 (Sigma P7539), i 2 mM L-glutaminom (Sigma G7513), i ostavljene da se adheriraju preko noći na 37°C u 5% CO2. Jedinjenja i cisplatin su zatim oba dodati istovremeno u ćelijski medijum u 2-strukim serijskim razblaženjima od gornje finalne koncentracije od 10μM kao puni matriks koncentracija u krajnjoj ćelijskoj zapremini od 200μl, i ćelije su zatim inkubirane na 37°C u 5% CO2. Posle 96 časova, 40μl MTS reagensa (Promega G358a) dodato je u svaku komoricu i ćelije su inkubirane u trajanju od 1 časa na 37°C u 5% CO2. Konačno, apsorbanca je merena na 490nm upotrebom SpectraMax Plus 384 uređaja za očitavanje (Molecular Devices) i zabeležena je koncentracija jedinjenja koja je potrebna za redukciju IC50 samo cisplatina za najmanje 3-puta (do 1 decimalnog mesta).
[0626] Jedinjenja sa IC50 ili Ki vrednošću od ≤ 100 nM su označena sa "+++." Jedinjenja sa IC50 ili Ki vrednošću > 100 nM, ali ≤ 1 uM su označena sa "++." Jedinjenja sa IC50 ili Ki vrednošću > 1 uM, ali ≤ 20 uM su označena sa "+."
Tabela C

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno sledećom formulom:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so od:
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, koja sadrži jedinjenje predstavljeno sledećom formulom:
    i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so od
    i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  7. 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu u lečenju kancera kod pacijenta.
  8. 8. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu u inhibiciji ATR kod pacijenta.
  9. 9. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 ili 8, pri čemu je navedeno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija korišćeno u kombinaciji sa sredstvom koje oštećuje DNK; pri čemu je sredstvo koje oštećuje DNK odgovarajuće za bolest koja se leči; i navedeno sredstvo koje oštećuje DNK se primenjuje zajedno sa navedenim jedinjenjem kao pojedinačni oblik doze ili posebno od navedenog jedinjenja kao deo višestrukog oblika doze; na primer, pri čemu navedeno sredstvo koje oštećuje DNK je hemoterapija ili tretman zračenjem, na primer, pri čemu je navedeno sredstvo koje oštećuje DNK jonizaciono zračenje, radiomimetički neokarzinostatin, platinaciono sredstvo, inhibitor Topo I, inhibitor Topo II, alkilaciono sredstvo, alkil sulfonat, antimetabolit ili antibiotik; na primer, pri čemu navedeno sredstvo koje oštećuje DNK je jonizaciono zračenje, platinaciono sredstvo, inhibitor Topo I, inhibitor Topo II, ili antibiotik.
  10. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema patentom zahtevu 9 pri čemu je sredstvo koje oštećuje DNK izabrano od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, nedaplatina, lobaplatina, triplatina, tetranitrata, pokoplatina, satraplatina, prolindaka, aroplatina, kamptotecina, topotekana, irinotekana/SN38, rubitekana, belotekana, etoposida, daunorubicina, doksorubicina, aklarubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina, teniposida, aminopterina, metotreksata, pemetrekseda, raltitrekseda, pentostatina, kladribina, klofarabina, fludarabina, tioguanina, merkaptopurina, 6 merkaptopurina, gluorouracila, 5 fluorouracila, kapecitabina, tegafura, karmofura, floksuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina, hidroksiuree, mehloretamina, ciklofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, hlorambucila, melfalana, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, karmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, streptozocina, busulfana, manosulfana, treosulfana, karbokvona, tiotepa, triazikvona, trietilenmelamina, prokarbazina, dakarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitola, aktinomicina, bleomicina, mitomicina, plikamicina, alkilacionog sredstva izabranog od azotnih iperita, nitrozourea, triazena, alkil sulfonata, prokarbazina, aziridina, antibiotika izabranog iz grupe koja se sastoji od antraciklina, antracendiona i antibiotika iz familije Streptomyces.
  11. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema patentom zahtevu 7, pri čemu navedeno je navedeno jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija korišćeno u kombinaciji sa sredstvom koje oštećuje DNK, pri čemu sredstvo koje oštećuje DNK je platinaciono sredstvo ili jonizaciono zračenje; na primer, pri čemu navedeno platinaciono sredstvo je cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, nedaplatin, lobaplatin, triplatin tetranitrat, pikoplatin, satraplatin, prolindak ili aroplatin.
  12. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema patentom zahtevu 7 ili 11, ili patentnom zahtevu 9 ili 10 kada su zavisni od patentnog zahteva 7, pri čemu navedeni kancer je solidni tumor izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog kancera, kancera srca, kancera pluća, gastrointestinalnog kancera, kancera genitourinarnog trakta, kancera jetre, kancera kostiju, kancera nervnog sistema, ginekološkog kancera, kancera kože, kancera štitne žlezde i kancera nadbubrežne žlezde, izborno pri čemu navedeni kancer je oralni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bukalne šupljine, kancera usne, kancera jezika, kancera usta, kancera ždrela; pri čemu je navedeni kancer kancer srca izabran iz grupe koja se sastoji od: sarkoma (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma; pri čemu je navedeni kancer kancer pluća izabran iz grupe koja se sastoji od: bronhogenog karcinoma (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferencirani karcinom malih ćelija, nediferencirani karcinom velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarnog (bronhiolarni) karcinom, bronhijalnog adenoma, sarkoma, limfoma, hondromatoznog hamartoma, mezotelioma; pri čemu je navedeni kancer gastrointestinalni kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, larinksa, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), kancera želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), kancera pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), kancera tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), kancera debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, leiomiom), kancera kolona, kolona-rektuma, kolorektalni, kancera rektuma; pri čemu je navedeni kancer – kancer genitourinarnog trakta izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom), kancera mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), kancera prostate (adenokarcinom, sarkom), kancera testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom interstitialnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); pri čemu je navedeni kancer – kancer jetre izabran iz grupe koja se sastoji od: hepatoma (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinoma, hepatoblastoma, angiosarkoma, hepatocelularnog adenoma, hemangioma, i kancera žučnih puteva; pri čemu je navedeni kancer – kancer kosti izabran iz grupe koja se sastoji od: osteogenog sarkoma (osteosarkom), fibrosarkoma, malignog fibroznog histiocitoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog limfoma (sarkom retikularnih ćelija), multiplog mijeloma, malignog tumora hordoma sa gigantskim ćelijama, osteohronfroma (koštano-hrskavičave egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma i tumora gigantskih ćelija; pri čemu je navedeni kancer – kancer nervnog sistema izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), kancera meningi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), kancera mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kancera kičmene moždine, neurofibroma, meningioma, glioma i sarkoma; pri čemu je navedeni kancer –ginekološki kancer izabran iz grupe koja se sastoji od: kancera materice (endometrijalni karcinom), kancera cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), kancera jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), kancera vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), kancera vagine (karcinom bistrih ćelija), karcinoma skvamoznih ćelija, botrioidnog sarkoma (embrionalni rabdomiosarkom), kancera Falopijevih tuba (karcinom) i kancera dojke; pri čemu je navedeni kancer – kancer kože izabran iz grupe koja se sastoji od: malignog melanoma, karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, Karpošijevog sarkoma, keratoakantoma, displastičnih mladeža, lipoma, angioma i dermatofibroma; pri čemu je navedeni kancer – kancer tiroidne žlezde izabran iz grupe koja se sastoji od: papilarnog tiroidnog karcinoma, folikularnog tiroidnog karcinoma, medularnog tiroidnog karcinoma, multiple endokrine neoplazije tipa 2A, multiple endokrine neoplazije tipa 2B, familijarnog medularnog tiroidnog kancera, feohromocitoma, paraganglioma; ili pri čemu je navedeni kancer – neuroblastom.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 ili 11, pri čemu navedeni kancer je kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer pankreasa, kancer želudca ili kancer mozga.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu u stimulaciji ćelijske smrti kod ćelija kancera, prevenciji poporavke ćelija od oštećenja DNK ili senzitizaciji ćelije na sredstvo koje oštećuje DNK.
  15. 15. Ex vivo postupak inhibicije ATR u biološkom uzorku koji sadrži korak dovođenja u kontakt jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6 sa navedenim biološkim uzorkom; na primer pri čemu navedeni uzorak je ćelija.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu kao lek, radio-senzitizator, ili hemo-senzitizator; kao pojedinačno sredstvo (monoterapija) za lečenje kancera; ili za lečenje pacijenata koji imaju kancer sa defektom odgovora na oštećenje DNK (DDR); na primer pri čemu navedeni defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 ili 9-14, pri čemu a) navedena ćelija je ćelija kancera koja ima ili navedeni kancer ima defekte u kaskadi prenosa signala preko ATM; na primer pri čemu navedeni defekt je promenjena ekspresija ili aktivnost jednog ili više od sledećih: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX; ili pri čemu navedena ćelija kancera ili kancer ima promenjenu ekspresiju ili aktivnost jednog ili više od sledećih: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, CdC25A, CDC4, CDK2, ciklin E, ciklin A i Rb; b) navedena ćelija je ćelija kancera koja eksprimira ili navedeni kancer eksprimira onkogene koji oštećuju DNK; ili c) navedena ćelija je ćelija kancera koja ima ili navedeni kancer ima defekt odgovora na DNK oštećenje (DDR); na primer pri čemu navedeni defekt je mutacija ili gubitak ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ili H2AX. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180262A 2008-12-19 2009-12-18 Derivati pirazina korisni kao inhibitori atr kinaze RS56995B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13942908P 2008-12-19 2008-12-19
US13942408P 2008-12-19 2008-12-19
US13942608P 2008-12-19 2008-12-19
US13942008P 2008-12-19 2008-12-19
US18179409P 2009-05-28 2009-05-28
US21910009P 2009-06-22 2009-06-22
PCT/US2009/068827 WO2010071837A1 (en) 2008-12-19 2009-12-18 Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP09798991.7A EP2376485B1 (en) 2008-12-19 2009-12-18 Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56995B1 true RS56995B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=41683104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180262A RS56995B1 (sr) 2008-12-19 2009-12-18 Derivati pirazina korisni kao inhibitori atr kinaze

Country Status (29)

Country Link
US (7) US8841308B2 (sr)
EP (3) EP4059932A1 (sr)
JP (5) JP5753093B2 (sr)
KR (3) KR101745331B1 (sr)
CN (4) CN106496209B (sr)
AR (1) AR074822A1 (sr)
AU (3) AU2009327357C1 (sr)
BR (1) BRPI0924084B1 (sr)
CA (2) CA2747252C (sr)
CY (1) CY1120002T1 (sr)
DK (2) DK2376485T3 (sr)
ES (2) ES2921576T3 (sr)
HR (2) HRP20220581T1 (sr)
HU (1) HUE036068T2 (sr)
IL (3) IL213613A (sr)
LT (2) LT3354650T (sr)
MX (1) MX2011006503A (sr)
NO (1) NO2376485T3 (sr)
NZ (1) NZ593969A (sr)
PL (2) PL3354650T3 (sr)
PT (2) PT2376485T (sr)
RS (1) RS56995B1 (sr)
RU (2) RU2604066C2 (sr)
SG (2) SG172248A1 (sr)
SI (2) SI3354650T1 (sr)
SM (1) SMT201800181T1 (sr)
TW (3) TWI643854B (sr)
WO (1) WO2010071837A1 (sr)
ZA (1) ZA201104498B (sr)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
NZ603478A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) * 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569313A1 (en) * 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2585468A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012121939A2 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
US8901313B2 (en) 2011-03-16 2014-12-02 Genentech, Inc. 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor
AU2012240030A1 (en) 2011-04-05 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of TRA kinase
BR112013029640A2 (pt) * 2011-05-23 2017-06-13 Merck Patent Gmbh derivados de piridina e pirazina
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
WO2012178123A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) * 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049720A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2018108589A (ru) * 2011-09-30 2019-02-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
JP2015502925A (ja) * 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) * 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PT2833973T (pt) * 2012-04-05 2017-12-21 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr e terapias de combinação dos mesmos
IN2014KN02601A (sr) 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) * 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014089379A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014106612A1 (en) * 2013-01-02 2014-07-10 H. Lundbeck A/S Aminopyridine derived compounds as lrrk2 inhibitors
MA38287B1 (fr) 2013-01-23 2018-08-31 Astrazeneca Ab Nouveaux dérivés aminopyrazine pour le traitement ou la prévention du cancer
SMT202100687T1 (it) 2013-03-12 2022-01-10 Vertex Pharma Inibitori della dna-pk
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2705342T3 (es) 2013-10-17 2019-03-22 Vertex Pharma Co-cristales de (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida y derivados deuterados de la misma como inhibidores de DNA-PK
WO2015085132A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
BR112016024533A8 (pt) * 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CA2945406C (en) 2014-05-02 2022-10-18 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US9663535B2 (en) * 2014-10-13 2017-05-30 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and Rad3-related (ATR) protein kinase inhibitors
EP3355926B1 (en) 2015-09-30 2025-12-24 Vertex Pharmaceuticals Inc. Combination of dna damaging agents and atr inhibitors for use in a method for treating cancer using
ES2997263T3 (en) 2016-01-11 2025-02-14 Celator Pharmaceuticals Inc Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
WO2018029117A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) New atr inhibitors for the use in cancer therapy
WO2018049400A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of atr and chk1 inhibitor compounds
WO2018051306A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
CA3040277C (en) 2016-10-14 2025-08-12 Icu Medical, Inc. DISINFECTANT CAPS FOR MEDICAL FITTINGS
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
TW201840319A (zh) 2017-02-24 2018-11-16 德商拜耳廠股份有限公司 Atr激酶抑制劑與鐳-223鹽之組合
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018187479A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
PE20191788A1 (es) 2017-04-27 2019-12-24 Ishihara Sangyo Kaisha Compuesto de n-(4-piridil)nicotinamida o sal del mismo
KR20240032157A (ko) 2017-05-02 2024-03-08 노파르티스 아게 병용 요법
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
GB201715410D0 (en) 2017-09-22 2017-11-08 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
US11712440B2 (en) 2017-12-08 2023-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for ATR kinase inhibitors
WO2019126505A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
EP3732301A4 (en) * 2017-12-29 2022-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF TREATMENT OF CANCER USING AN ATR INHIBITOR
TWI903299B (zh) 2018-03-08 2025-11-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
BR112021004935A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-01 Merck Patent Gmbh combinação de antagonista de pd-1, inibidor de atr e agente de platinação para tratamento de câncer
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
US20210369724A1 (en) 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
MA54091A (fr) 2018-10-30 2021-09-15 Repare Therapeutics Inc Composés, compositions pharmaceutiques, procédés de préparation de composés et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinase atr
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
MX2021013817A (es) 2019-05-13 2021-12-14 Novartis Ag Nuevas formas cristalinas de n-(3-(2-(2-hidroxietoxi)-6-morfolinop iridin-4-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida como inhibidores de raf para el tratamiento del cancer.
US20220348590A1 (en) * 2019-09-13 2022-11-03 The Board Institute, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibitors and uses thereof
US12559488B2 (en) 2019-11-21 2026-02-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Substituted morpholines as ATR kinase inhibitors
CA3169649A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 The Regents Of The University Of California Strad-binding agents and uses thereof
WO2022063869A2 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
IL302403A (en) 2020-10-26 2023-06-01 Merck Patent Gmbh Atr inhibitors for use in the treatment of viral infections
CN117794924A (zh) * 2021-08-13 2024-03-29 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN115703768B (zh) * 2021-08-13 2024-12-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CA3181279A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-24 Bloom Energy Corporation Fuel cell stack assembly including heat sink inserts
AU2023290506A1 (en) 2022-06-15 2025-01-23 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
CN118255760A (zh) * 2022-12-27 2024-06-28 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
PY2404641A (es) * 2023-01-30 2024-10-03 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS FENÓLICOS BLOQUEADORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, SUS COMPOSICIONES, SUS USOS, LOS MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LOS MISMOS Y SUS KITS
CN116655619A (zh) * 2023-06-05 2023-08-29 南京康立凯医药科技有限公司 一种2h-吲唑类化合物及其制备方法和应用
CN117024413B (zh) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025181153A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with pi3k alpha inhibitors
WO2025201332A1 (zh) * 2024-03-26 2025-10-02 勤浩医药（苏州）有限公司 噁二唑化合物、包含其的药物组合物及其用途
WO2025229051A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with antiandrogen agent
WO2025233224A1 (en) 2024-05-09 2025-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with anti-pd(l)1 therapy
CN120097926B (zh) * 2025-03-07 2026-01-30 杭州师范大学 一种选择性hpk1抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JPH0272370A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0272372A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0374370A (ja) 1989-08-16 1991-03-28 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
JP4026876B2 (ja) 1996-09-05 2007-12-26 日本食品化工株式会社 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
AU2790999A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CA2336832A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Shionogi & Co., Ltd. Pyrimidine derivatives exhibiting antitumor activity
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
WO2000046239A1 (fr) 1999-02-05 2000-08-10 Debiopharm S.A. Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
EP1377554A1 (en) 1999-06-16 2004-01-07 University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CN1272328C (zh) 1999-12-17 2006-08-30 希龙公司 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312779B (sr) 2000-12-28 2009-08-01 Daiichi Seiyaku Co
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
EP1442038A4 (en) 2001-09-26 2005-01-05 Merck & Co Inc CRYSTALLINE FORMS OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND MANUFACTURING METHOD
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002343557A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
KR20040084896A (ko) 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
MXPA04007775A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilo como novedosos inhibidores de la histona desacetilasa.
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) * 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP4901102B2 (ja) * 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
WO2004000820A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
JP2006519833A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのピラジン化合物
JP2006520794A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20060293339A1 (en) 2003-03-24 2006-12-28 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2004103991A1 (en) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound
US20050123902A1 (en) 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
WO2005058876A1 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
US20050276765A1 (en) 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
DE602005015742D1 (de) 2004-10-22 2009-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE519488T1 (de) 2004-12-27 2011-08-15 Novartis Ag Aminopyrazin-analoga zur behandlung von glaukomen und anderen durch rho-kinase verursachten krankheiten
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006088837A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
CA2610884A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
MX2008001538A (es) 2005-08-02 2008-04-04 Lexicon Pharmaceuticals Inc Aril piridinas y metodos para su uso.
WO2007015632A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
CN101321525B (zh) 2005-12-01 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为l-cpt1抑制剂的杂芳基取代的哌啶衍生物
EP1970377A4 (en) 2005-12-09 2013-02-27 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
EP1965645A2 (en) 2005-12-14 2008-09-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
BRPI0620463A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-16 Alcon Res Ltd composição farmacêutica oftálmica, compostos, e seus usos
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
RU2008141761A (ru) 2006-03-22 2010-04-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ИНГИБИТОРЫ с-МЕТ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
EP2001870A2 (en) 2006-03-31 2008-12-17 Schering Corporation Kinase inhibitors
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
JP2009541323A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 マリンクロット インコーポレイテッド 拡張された共役を有するピラジン誘導体およびその使用
EP2044051B1 (en) 2006-06-22 2010-01-27 BIOVITRUM AB (publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
BRPI0717845A2 (pt) 2006-10-04 2015-06-16 Hoffmann La Roche Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
EP2081928B1 (en) 2006-11-10 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
KR20090088962A (ko) 2006-12-15 2009-08-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 ３-ｈ-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
KR20090130064A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성 아릴 이속사졸린 유도체
JP2008260691A (ja) 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
WO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2008-12-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラジンアミド化合物
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
US8461189B2 (en) 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
SG187396A1 (en) 2007-07-19 2013-02-28 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101815712A (zh) 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
CA2713718A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
ATE517107T1 (de) 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
MX2010008198A (es) 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
PT2250172E (pt) 2008-02-25 2011-11-30 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
EP2767537B1 (en) 2008-08-06 2017-04-12 Medivation Technologies, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
MX2011004188A (es) 2008-10-21 2011-06-09 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa c-met.
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
CN102264743B (zh) 2008-11-25 2015-02-11 罗彻斯特大学 Mlk抑制剂及其使用方法
JP5431495B2 (ja) 2008-12-05 2014-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
EP2379535B1 (en) 2008-12-22 2016-06-15 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
SG173027A1 (en) 2009-01-30 2011-08-29 Toyama Chemical Co Ltd N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
JP2012522013A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 ザ ユーエービー リサーチ ファウンデーション 調節ｉｒｅｓ媒介翻訳
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CA2768424C (en) 2009-07-13 2015-04-28 Widex A/S A hearing aid adapted for detecting brain waves and a method for adapting such a hearing aid
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
AU2010279377B2 (en) 2009-08-07 2014-07-03 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
WO2011060215A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diazeniumdiolated compounds, pharmaceutical compositions, and method of treating cancer
PL2526090T3 (pl) 2010-01-18 2016-04-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Nowe środki przeciwmalaryczne
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603478A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
KR20130083386A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｂ]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 ＪＡＫ 및 ＳＹＫ 억제제로서의 그의 용도
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
EP2585468A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
KR20140014205A (ko) 2011-03-04 2014-02-05 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Mst1 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
WO2012121939A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
AU2012240030A1 (en) 2011-04-05 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of TRA kinase
AU2012255792A1 (en) 2011-05-17 2013-11-07 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2018108589A (ru) 2011-09-30 2019-02-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
PT2833973T (pt) 2012-04-05 2017-12-21 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr e terapias de combinação dos mesmos
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
WO2015085132A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018201363A1 (en) 2018-03-15
PL3354650T3 (pl) 2022-06-13
EP2376485A1 (en) 2011-10-19
SG10201607592PA (en) 2016-11-29
NZ593969A (en) 2013-11-29
CA2747252A1 (en) 2010-06-24
CN102300862B (zh) 2016-11-23
CN106496210A (zh) 2017-03-15
SMT201800181T1 (it) 2018-05-02
AU2016222396A1 (en) 2016-10-13
EP2376485B1 (en) 2017-12-06
CA3013000C (en) 2022-12-13
PL2376485T3 (pl) 2018-05-30
US8841308B2 (en) 2014-09-23
HRP20220581T1 (hr) 2022-06-10
EP3354650A1 (en) 2018-08-01
ZA201104498B (en) 2012-10-31
CN102300862A (zh) 2011-12-28
AU2009327357A1 (en) 2011-07-28
US20180170922A1 (en) 2018-06-21
IL213613A (en) 2015-01-29
US9365557B2 (en) 2016-06-14
JP6212527B2 (ja) 2017-10-11
SG172248A1 (en) 2011-07-28
JP5894643B2 (ja) 2016-03-30
CN106496209A (zh) 2017-03-15
EP4059932A1 (en) 2022-09-21
JP5753093B2 (ja) 2015-07-22
US20160311809A1 (en) 2016-10-27
BRPI0924084A2 (pt) 2020-11-10
PT2376485T (pt) 2018-03-12
SI3354650T1 (sl) 2022-06-30
JP2018009010A (ja) 2018-01-18
SI2376485T1 (en) 2018-04-30
KR101755216B1 (ko) 2017-07-07
LT3354650T (lt) 2022-06-27
TW201708213A (zh) 2017-03-01
JP2012512906A (ja) 2012-06-07
US20150051187A1 (en) 2015-02-19
ES2663222T3 (es) 2018-04-11
AU2018201363C1 (en) 2020-06-18
EP3354650B1 (en) 2022-02-16
CY1120002T1 (el) 2018-12-12
IL236602A0 (en) 2015-02-26
LT2376485T (lt) 2018-03-26
BRPI0924084B1 (pt) 2021-12-21
AR074822A1 (es) 2011-02-16
MX2011006503A (es) 2011-09-06
IL260158A (en) 2018-07-31
IL260158B (en) 2020-10-29
US10479784B2 (en) 2019-11-19
RU2016141566A (ru) 2018-12-20
HK1259148A1 (en) 2019-11-29
IL236602B (en) 2018-07-31
HRP20180385T1 (hr) 2018-04-06
RU2016141566A3 (sr) 2020-02-17
PT3354650T (pt) 2022-06-20
CA3013000A1 (en) 2010-06-24
US20230030414A1 (en) 2023-02-02
US20100222318A1 (en) 2010-09-02
KR20110096158A (ko) 2011-08-29
KR101745331B1 (ko) 2017-06-09
DK3354650T3 (da) 2022-05-30
AU2016222396B2 (en) 2018-04-05
CN106496210B (zh) 2020-06-09
KR101958632B1 (ko) 2019-03-15
CN106518856A (zh) 2017-03-22
TWI478918B (zh) 2015-04-01
ES2921576T3 (es) 2022-08-29
US20190047995A1 (en) 2019-02-14
NO2376485T3 (sr) 2018-05-05
US9701674B2 (en) 2017-07-11
TWI543979B (zh) 2016-08-01
HUE036068T2 (hu) 2018-06-28
TW201520210A (zh) 2015-06-01
AU2009327357B2 (en) 2016-06-16
TWI643854B (zh) 2018-12-11
JP6577537B2 (ja) 2019-09-18
IL213613A0 (en) 2011-07-31
DK2376485T3 (en) 2018-03-12
CA2747252C (en) 2018-09-18
WO2010071837A1 (en) 2010-06-24
US10961232B2 (en) 2021-03-30
US20150031661A1 (en) 2015-01-29
JP2016030756A (ja) 2016-03-07
CN106518856B (zh) 2020-04-28
JP2015024996A (ja) 2015-02-05
KR20170081739A (ko) 2017-07-12
AU2018201363B2 (en) 2020-02-20
AU2009327357C1 (en) 2017-02-02
JP2019194250A (ja) 2019-11-07
RU2604066C2 (ru) 2016-12-10
KR20150003924A (ko) 2015-01-09
RU2011129761A (ru) 2013-05-20
CN106496209B (zh) 2020-06-30
TW201028404A (en) 2010-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10479784B2 (en) Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
HK1259148B (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HK1162482B (en) Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
HK1162482A (en) Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase