MX2011004188A - Inhibidores de la proteina cinasa c-met. - Google Patents

Inhibidores de la proteina cinasa c-met.

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Anne-Laure Grillot
Pan Li
Kira Mcginty
Nathan Waal
Steven Ronkin
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I útiles para la inhibición de la proteína cinasa c-Met. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y método para utilizar las composiciones en el tratamiento de los trastornos proliferativos. Ver formula (I).

Description

INHIBIDORES DE LA PROTEINA CINASA C-MET CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de c-MET. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de crecimiento de hepatocitos (FCH) , también conocido como factor de dispersión, es un factor de crecimiento multifuncional que mejora la transformación y el desarrollo tumoral induciendo la mitogénesis y la motilidad celular. Además, el FCH promueve la metástasis estimulando la motilidad celular y la invasión a través de varias vías de señalización. Para producir efectos celulares, el FCH debe unirse a su receptor, c-MET, un receptor de la tirosina cinasa. La c-MET, una proteína heterodimérica ampliamente expresada que comprende una subunidad a de 50 kilodaltones (kDa) y una subunidad alfa de 145 kDa (Maggiora y colaboradores, J. Cell Physiol., 173:183-186, 1997), está sobreexpresada en un porcentaje significativo de cánceres humanos y se amplifica durante la transición entre los tumores primarios y la metástasis. Los diversos cánceres en los que la sobreexpresión de c-MET está implicada incluyen, REF: 219386 sin limitación, el adenocarcinoma gástrico, el cáncer renal, el carcinoma de pulmón de célula pequeña, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata, el cáncer cerebral, el cáncer de hígado, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama. La c-MET también está implicada en la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar. En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores del receptor de la proteína cinasa c-MET.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son eficaces como inhibidores de la c-MET. En particular, los compuestos de la invención son superiores que los compuestos previamente descritos, según queda demostrado por su capacidad para inhibir selectivamente la actividad de la c-Met frente a otras cinasas. Por consiguiente, la invención presenta compuestos que tienen la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y RA son como se define a continuación.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un vehículo, un adyuvante o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona métodos para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, una dolencia o un trastorno proliferativo en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una de sus composiciones farmacéuticas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y terminología general Según se las utiliza en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, y "The Handbook of Chemistry and Physics" , 75a Ed. 1994. Adicionalmente , se describen los principios generales de la química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5'" Ed. , Smith, M.B. y March, J. , eds . John iley & Sons, Nueva York: 2001, los contenidos de las cuales se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.
Según se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente, con uno o más sustituyentes , según se. ilustra en general arriba, o como se ejemplifica a través de las clases, las subclases y las especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o variar en cada posición.
Según se describe en el presente documento, cuando el término "opcionalmente sustituido" precede una lista, el término se refiere a todos los grupos subsiguientes sustituibles en esa lista. Por ejemplo, si X es halógeno; alquiloCi-3 opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. Asimismo, si el término "opcionalmente sustituido" sigue una lista, el término también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista previa a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: si X es halógeno, alquiloC1-3, o fenilo, en el que X está opcionalmente sustituida por Jx, entonces ambos, alquiloCi-3 y fenilo, pueden estar opcionalmente sustituidos por Jx. Como resultará evidente para el entendido en la técnica, los grupos como H, halógeno, N02, CN, NH2, OH u OCF3 no quedarían incluidos porque no son grupos sustituibles . Si un radical sustituyente o una estructura no se identifica o define como "opcionalmente sustituido" , el radical sustituyente o una estructura no está sustituido.
Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son preferentemente aquéllas que provocan la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", según se lo utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando están sometidos a condiciones que permiten su producción, detección, y, preferentemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados aquí. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se lo mantiene a una temperatura de 40°C o inferior, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana .
El término "alifático" o "grupo alifático", según se lo utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación . A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 10 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 8 átomos de carbono. Inclusive, en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, e inclusive en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, sin limitación, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado. Otros ejemplos de los grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, y sec-butilo. Los términos "alquilo" y el prefijo "alqu-", según se los utiliza en el presente documento, incluyen las cadenas de carbono saturadas tanto lineales como ramificadas. El término "alquileno" , según se lo utiliza en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalente saturada y se ejemplifica con metileno, etileno, isopropileno y similares. El término "alquilideno" , según se lo utiliza en el presente documento, representa un grupo de enlace alquilo de cadena recta divalente. El término "alquenilo", según se lo utiliza en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono . El término "alquinilo" , según se lo utiliza en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono .
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" ) se refiere a un hidrocarburoC3-C8 monocíclico o hidrocarburoC8-Ci2 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de adhesión al resto de la molécula, y en la que cualquier anillo individual en el sistema de anillos bicíclicos tiene entre 3 y 7 miembros. Los grupos alifáticos cíclicos adecuados incluyen, sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Otros ejemplos de los grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo .
Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" , "heterocicloalifático" o "heterocíclico" , según se los utiliza en el presente documento, se refieren a un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos en los cuales al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , que son idénticos o distintos, y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y que tiene un sólo punto de adhesión al resto de la molécula. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo" , "heterociclilo" , "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene entre tres y catorce miembros en el anillo en el cual uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene entre 3 y 8 miembros en el anillo .
Los ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, sin limitación, los siguientes monociclos: tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2 - ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4 -1iomorfolino, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3 - ilo, tetrahidropiperazin-1- ilo, tetrahidropiperazin-2 - ilo, tetrahidropiperazin- 3 - ilo , piperidin-l-ilo, piperidin-2 - ilo, piperidin-3 -ilo, piperidin-4 - ilo , pirazolin-l-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, pirazolin-5-ilo, tiazolidin-2 - ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4 - ilo, imidazolidin-5-ilo; y los siguientes biciclos: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3- (1-alquil) -benzimidazol -2 -ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1, 3-dihidro-imidazol-2-ona.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicona, inclusive cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2fí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) .
El término "insaturado" , según se lo utiliza en el presente documento, significa que una porción tiene una o m s unidades de insaturación .
El término "alcoxi" o "tioalquilo" , según se los utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, según se define previamente, enlazado a la cadena principal de carbono a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl , Br o I.
El término "arilo" utilizado aisladamente o como parte de una porción mayor como en "aralquilo" , "aralcoxi" o "ariloxialquilo" , se refiere a un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos que tiene un total de seis a catorce miembros en el anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, en el que cada anillo en el sistema contiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, y que tiene un único punto de adhesión al resto de la molécula. El término "arilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo de arilo". Los ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno.
El término "heteroarilo", utilizado aisladamente o como parte de una porción mayor como en "heteroaralquilo" , o "heteroariloalcoxi" , se refiere a sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, en el que cada anillo en el sistema contiene entre 3 y 7 miembros en el anillo, y que tiene un único punto de adhesión al resto de la molécula. El , término "heteroarilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Otros ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: furanilo (por ejemplo, furan-2-ilo o furan-3-ilo) ; imidazolilo (por ejemplo, N-imidazolilo, imidazol-2-ilo, imidazol -4 - ilo o imidazol-5-ilo) ; isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo) ; oxazolilo (por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo u oxazol-5-ilo) ; pirrolilo (por ejemplo, N-pirrolilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo) ; piridinilo (por ejemplo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo) ; pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin- 2 - ilo , pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo) ; piridazinilo (por ejemplo, piridazin-3-ilo, piridazin-4 - ilo, piridazin-5-ilo o piridazin-6-ilo) ; tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo) ; tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-l-ilo o tetrazol-5-ilo) ; triazolilo (por ejemplo, 2 -triazolilo o 5 -triazolilo) , tienilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo) ; pirazolilo (por ejemplo, pirazol -2 - ilo, pirazol-3-ilo o pirazol-4-ilo) ; isotiazolilo; 1 , 2 , 3-oxadiazolilo; 1 , 2 , 5 -oxadiazolilo ; 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo; 1 , 2 , 3 -triazolilo 1 , 2 , 3-tiadiazolilo; 1 , 3 , 4 -1iadiazolilo; 1 , 2 , 5- tiadiazolilo; pirazinilo; 1 , 3 , 5 -triazinilo ; y los siguientes biciclos: benzimidazolilo; benzofurilo; benzotienilo; indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) ; purinilo; quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3 -quinolinilo o 4 -quinolinilo) ; e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3 -isoquinolinilo o 4 - isoquinolinilo) .
En algunas modalidades, un grupo arilo (inclusive aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (inclusive heteroaralquilo y heteroariloalcoxi y similares) pueden contener uno o más sustituyentes . Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan entre los que se enumeran en la definición de R1, R2, R3, R4, JM, JQ, o JR que sigue. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -R°; -OR°; -SR°; 1 , 2 -metilendioxi ; 1 , 2 -etilendioxi ; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) 1-2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2 ; -NR°C (S) N (R°) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C(0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2 -NR°NR°C02Ro; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2 ; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)20R°; -S (O) 2N (R°) 2 ; -S(0)R°; -NR°S(0)2N(R°)2; -NR°S(0)2R°; -N(0R°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; - (CH2) o-2NHC(0)R°; -L-R°; -L-N(R°)2; -L-SR°; -L-0R°; -L- (cicloalifáticoC3-i0) , -L- (ariloC6-io) / -L- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , -L- (heterociclilo de 5 a 10 miembros) , oxo, haloalcoxiCl-4, haloalquiloCl-4 , -L-N02, -L-CN, -L-OH, -L-CF3; o dos sustituyentes , conjuntamente con los átomos intervinientes a los que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que L es un grupo alquilenoCi_6 en el cual hasta tres unidades de metileno se reemplazan con -NH-, -NR°-, -0-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(O)-, -C(0) H-, -C(0)NR°-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR°C0-, -NHC(0)0-, -NR°C(0)0-, -S(0)2NH-, -S(0)2NR°-, -NHS(0)2-, -NR°S(0)2-, -NHC(0)NH-, -NR°C(0)NH-, -NHC(0)NR°-, -NR°C(0)NR°, -OC(0)NH-, -0C(0)NR°-, -NHS(0)2NH-, -NR°S (O) 2NH- , -NHS (0) 2NR°- , -NR°S (0) 2NR°- , -S(0)-, o -S(0)2-, y en el que cada aparición independiente de R° se selecciona de hidrógeno, alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o anillo heterocíclico insustituido de 5 a 8 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales cada grupo R° está unido, forman un heterociclo de 5 a 8 miembros, un arilo o un anillo de heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, en el que el heteroarilo o un anillo heterociclilo tiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH (alifáticoCi-4) , N (alifáticoCi-4) 2 , halógeno, alifáticoCi-4 , OH, O (alifáticoCi-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifáticoC1-4) , 0 (haloalifáticoCl-4) , o haloalifáticoCl-4 , en los que cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R° está insustituido.
En algunas modalidades, un grupo alifático, cicloalifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. En algunos casos, dos sustituyentes, en el mismo átomo o en átomos diferentes, junto con los átomos intervinientes a los que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 ó S. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de los que se enumeraron anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =N HR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS(0)2 (alquilo) o =NR*, en los que cada R* está independientemente seleccionado de hidrógeno o un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, o dos R* en el mismo nitrógeno se toman conjuntamente con el nitrógeno para formar un heterociclilo de 5 a 8 miembros o un anillo heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2, NH (alifáticoCi-4) , N (alifáticoCi-4) 2, halógeno, alifáticoC1-4 , OH, 0 (alifáticoCi- ) , N02, CN, C02H, C02 (alifáticoCi-4) , O (halo alifáticoCi-4) , o halo (alifáticoCi-4) , en los que cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R* están insustituidos.
En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C(0)0R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+ , -S(0)2R+, -S(0)2N(R+) , -C( =S)N(R+)2/ -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S (O) 2R+; donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2 (Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) 1-2 (P ) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes , tomados conj ntamente con el (los) átomo (s) a los cuales cada grupo R+ está unido, que forman un fenilo, un heterociclilo de 5 a 8 miembros, un heteroarilo de 5 a 8 miembros, o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, en el que el heteroarilo o un anillo heterociclilo tiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de -NH2, -NH (alifáticoCi-4) , -N (alifáticoCi-4) 2/ halógeno, alifáticoCi-4 , -OH, 0 (alifáticoCi-4) , -N02, -CN, -C(0)0H, -C (O) O (alifáticoCi-4) , -0 (halo (alifáticoC1-4) ) o halo (alifáticoCi-4) , en los que cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R+ está insustituido .
Según se detalla anteriormente, en algunas modalidades, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) pueden tomarse conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida para formar un fenilo, un heterociclilo de 5 a 8 miembros, un heteroarilo de 5 a 8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros. Los anillos ejemplares que se forman cuando hay dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida aquí de forma similar) se toman conjuntamente con el átomo (s) a los que cada variable está unida, e incluyen, sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente) que están unidas al mismo átomo y se toman conjuntamente con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en el que ambas apariciones de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente) que están unidas a átomos diferentes y se toman conjuntamente con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de 0R° , que se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un oxígeno fusionado de 6 miembros que contiene el ani Se apreciará que puede formarse una cantidad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
En algunas modalidades, una unidad metileno de la cadena alifática o de alquilos está opcionalmente reemplazada con otro átomo o grupo. Ejemplos de los átomos o grupos incluirían, sin limitación, -NR°-, -O-, -S-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)CO-, -C(0)-, -C(0)NR°-, -C(=N-CN), -NR°CO- , -NR°C(0)0-, -S(0)2NR°-, -NR°S(0)2-, -NR°C(0)NR°- , -OC(0)NR°-, -NR°S (0) 2NR°- , -S(0)-, o -S(0)2-/ en los que R° se define en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos de átomos o grupos opcionales se pueden producir tanto dentro de la cadena, como en ambos extremos de la cadena; es decir, en el punto de adhesión y/o en el extremo terminal. También, puede haber dos reemplazos opcionales adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que se obtenga un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique lo contrario, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 estaba opcionalmente reemplazada con -0-, el compuesto resultante podía ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.
Según se describe en el presente documento, un enlace proveniente de un sustituyente en el centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (según se muestra abajo) representa una sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la Fórmula a representa una posible sustitución en cualquiera de las posiciones mostradas en la Fórmula b.
Fórmula a Fórmula b Esto también se aplica al sistema de anillos múltiples fusionados a sistemas de anillos opcionales (que se representa con líneas punteadas) . Por ejemplo, en la Fórmula c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Fórmula c No obstante, si hay dos anillos en un sistema de anillos múltiples, cada uno de los cuales tiene diferentes sustituyentes extraídos del centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente sólo representa una sustitución en el anillo al cual está conectado. Por ejemplo, en la Fórmula d, Y es un sustituyente opcional para el anillo A únicamente y X es un sustituyente opcional para el anillo B únicamente.
Fórmula d El término "grupo protector", según se lo utiliza en el presente documento, representa los grupos dirigidos a proteger un grupo funcional, como, por ejemplo, un alcohol, una amina, un carboxilo, un carbonilo, etc., contra reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos. Se divulgan grupos protectores comúnmente utilizados en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 1999) , que se incorpora al presente por referencia. Los ejemplos de los grupos protectores de nitrógeno incluyen los grupos acilo, aroilo o carbamilo, como formanilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2 -bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y auxiliares quirales como aminoácidos D, L o D, L protegidos o desprotegidos como alanina, leucina, fenilalanina y similares; grupos sulfonilo como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos carbamato como benziloxicarbonilo, p-clorobenziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenziloxicarbonilo; 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo; 3 , 5-dimetoxibenziloxicarbonilo; 2 , 4 -dimetoxibenziloxicarbonilo ; 4 -metoxibenziloxicarbonilo; 2-nitro-4 , 5-dimetoxibenziloxicarbonilo; 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonilo; 1- (p-bifeniloil) -1-metiletoxicarbonilo; a, a-dimetil-3 , 5-dimetoxibenziloxicarbonilo; bencidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diis7opropilometoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo; 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo; 4-nitrofenoxicarbonilo; fluorenil-9-metoxicarbonilo; ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilotiocarbonilo y similares, los grupos arilalquilo como benzilo, trifenilmetilo, benziloximetilo y similares, y los grupos sililo como trimetilsililo y similares. Los grupos N-protectores preferidos son formanilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, alanilo, fenilosulfonilo, benzilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benziloxicarbonilo (Cbz) .
El término "profármaco" , según se lo utiliza en el presente documento, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula I, o un compuesto enumerado en la Tabla 1. La transformación puede verse afectada, por ejemplo, mediante la hidrólisis en sangre o la transformación enzimática de la forma de profármaco en la forma original en sangre o te ido. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, ásteres. Los ésteres que pueden utilizarse como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C!-C24) , ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, como, por ejemplo, los fosfatos resultantes de la fosforilación de un grupo OH en el compuesto original. Se proporciona un debate exhaustivo sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de la serie A.C.S. Symposium, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Vehículos in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y Judkins y col., Synthetic Communications 26(23) : 4351-4367, 1996, cada uno de los cuales se incorpora al presente por referencia.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas aquí también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las confórmulaciones (R) y (S) para cada centro asimétrico, los isómeros de enlaces dobles (Z) y ( E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (£) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , a menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas aquí también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C 14C, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en los ensayos biológicos o como inhibidores de c-MET con un perfil terapéutico mejorado.
Descripción de los compuestos de la invención En un primer aspecto, la invención caracteriza un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde RA es un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, donde el anillo de fenilo o de heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 2 de los grupos seleccionados de halógeno, alifático C1-5, -NR'C(0)R'( C(0)N(R')2í -0R' , -(CH2)o-2N(R' )2, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R' es hidrógeno o alquilo Ci-4; cada uno de R1, R2, R3, y R4 es, individualmente, hidrógeno, Cl o F, donde al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es Cl X es "0" o NR5a Y es alifáticoCi-4 o cicloalifático C3-6 cicloalifático, opcionalmente sustituido con R5c, r es 0 ó 1, cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e es, independientemente, hidrógeno o alifático Ci-4, donde R5a y R5d o R5c y R5d opcionalmente forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina, R5b y R5c forman opcionalmente juntos un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros, y R5d y R5e forman opcionalmente juntos un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina .
En una modalidad de los compuestos de fórmula I, RA es un anillo de pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, fenilo, benzo [£>] tiofen-3 - ilo, piridin-4-ilo, piridin-3 - ilo o pirimidin- 5 - ilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, RA es un anillo de pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo o tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido. Incluso, además, RA se selecciona de: En una modalidad de los compuestos de fórmula I, X es 0 y el número de átomos entre X y N(Rd) (R5e) es 3 , 4 ó 5. En una modalidad adicional, R5 se selecciona de En una modalidad de los compuestos de fórmula I, uno o dos de R1, R2, R3 y R4 es flúor y los restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. En una modalidad adicional, cada uno de R1 y R2 es flúor, y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos de Fórmula I ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 40 41 42 ?? 44 Composiciones, formulaciones y administración de los compuestos de la invención En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas o las clases descritas aquí. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Tabla 1. En una modalidad adicional, una composición de la invención comprende un agente terapéutico adicional.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un vehículo, un adyuvante o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que resulta efectiva para inhibir perceptiblemente la c-MET en una muestra biológica o en un paciente. Preferentemente, la composición de esta invención se formula para administración a un paciente que necesita la composición. Más preferentemente, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término "paciente", según se lo utiliza en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano.
También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas libres para tratamiento, o cuando corresponde, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitación, los profármacos, las sales, los ésteres, las sales de los ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado que al ser administrado a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto según se describe de otro modo aquí, o uno de sus metabolitos o residuos.
Según se lo utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, a criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares .
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describe las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que se incorpora al presente por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formanato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2 -hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilo sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen las sales de metal álcali, metal alcalinotérreo, amonio y M+ (alquilo Ci.4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos divulgados aquí. Se pueden obtener productos dispersables solubles en agua o aceite mediante la cuaternización. Las sales de metal álcali o alcalinotérreo incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, los cationes de amonio, amonio cuaternario y amina formadas con contraiones, como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonatoCi-8 y arilsulfonato .
Según se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención adicionalmente comprenden un vehículo, un adyuvante o un excipiente farmacéuticamente aceptable que, según se lo utiliza en el presente documento, incluye todos y cualquiera de los disolventes, diluyentes u otros excipientes líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según convenga para la forma de dosificación particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick y J. C. Boiloan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, cuyo contenido se incorpora por referencia al presente, se divulgan varios vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. A menos que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, como en el caso de que produzca un efecto biológico indeseable o interactúe de forma perjudicial con otro(s) componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso queda contemplado dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, los intercambiadores de iones, la alúmina, el estearato de aluminio, la lecitina, las proteínas de suero, como la albúmina de suero humano, las sustancias amortiguadoras, como los fosfatos, la glicina, el ácido sórbico o el sorbato de potasio, las mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, el agua, las sales o los electrolitos, como el sulfato de protamina, el fosfato de hidrógeno disódico, el fosfato de hidrógeno potásico, el cloruro de sodio, las sales de zinc, el sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la polivinilpirrolidona, los poliacrilatos , las ceras, los polímeros de polietileno-polioxipropileno, la grasa de lana, los azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; los almidones como almidón de maíz y almidón de papa; la celulosa y sus derivados, como la carboximetilcelulosa de sodio, la etilcelulosa y el acetato de celulosa; el tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; los excipientes como la manteca de cacao y las ceras para supositorios; los aceites como el aceite de maní, el aceite de la semilla del algodón; el aceite de cártamo; el aceite de sésamo; el aceite de oliva; el aceite de maíz y el aceite de soja; los glicoles, como el propilenglicol o el polietilenglicol ; los esteres como el oleato de etilo y el laureato de etilo; el agar; los agentes amortiguadores como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; el ácido algínico; el agua libre de pirógenos; la solución salina isotónica; la solución de Ringer, el alcohol etílico y las soluciones de tampón fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes, todos los cuales también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador .
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente , mediante espray para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" , según se lo utiliza en el presente documento, incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular , intrasinovial, intrasternal , intratecal, intraocular, intrahepática , intralesional e intracranial , o las técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectantes, y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y los disolventes adecuados que pueden emplearse, se incluye el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente los aceites estériles fijos como un disolvente o un medio de suspensión.
Para estos fines, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluso los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxie iladas . Estas soluciones oleosas o suspensiones también pueden contener un diluyente o un dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, inclusive las emulsiones y las suspensiones. También se pueden utilizar otros surfactantes de uso común, como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o potenciadores de la biodisponibilidad comúnmente utilizados en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables para los fines de la formulación .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable inclusive, sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos de uso común incluyen la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si así se lo desea, es posible añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal . Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal, y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos de fácil acceso mediante aplicación tópica, inclusive enfermedades de la vista, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Se puede efectuar la aplicación tópica para el tracto intestinal inferior en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación adecuada de enema. También se pueden utilizar parches tópicamente transdérmicos .
Para aplicaciones tópicas, se pueden formular las composiciones farmacéuticamente aceptables en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, el aceite mineral, el petrolato líquido, el petrolato blanco, el propilenglicol , el polioxietileno, el compuesto de polioxipropileno, la cera emulsificante y el agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o una crema farmacéuticamente aceptable que contenga los componentes suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos aceptables incluyen, sin limitación, el aceite mineral, el monoestearato de sorbitán, el polisorbato 60, las ceras de los ésteres de cetilo, el alcohol ceteroarílico, el 2-octildodecanol , el alcohol bencílico y el agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en una solución salina estéril con pH ajustado u otro tipo de solución acuosa, o, preferentemente, como soluciones en soluciones isotónicas salinas estériles con pH ajustado u otras soluciones acuosas, con o sin un conservante como el cloruro de benzalconio. Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento como el petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante inhalación o aerosol nasal. Las composiciones se preparan de acuerdo con los mecanismos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y pueden prepararse como soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitación, las emulsiones, las microemulsiones , las soluciones, las suspensiones, los jarabes y los elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como el alcohol etílico, el alcohol isopropílico, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el alcohol bencílico, el benzoato bencílico, el propilenglicol ; el 1 , 3 -butilenglicol ; la dimetilforamida, los aceites (en particular, el aceite de la semilla de algodón, del cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de castor y de sésamo), el glicerol, el alcohol tetrahidrofurfurílico, los polietilenglicoles y los ésteres de ácidos grasos del sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también incluyen adyuvantes, como agentes humectantes, emulsificantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, una suspensión o una emulsión en un diluyente o un disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butandiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como disolventes o medios de suspensión. Para estos fines, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, inclusive los mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables .
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otros medios inyectables estériles antes de ser utilizadas.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, muchas veces es deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede alcanzarse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto dependerá entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, dependerá del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la disolución o la suspensión del compuesto en un vehículo oleoso, realiza la absorción retardada de una forma de compuesto administrada parenteralmente . Las formas de depósitos inyectables se producen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímero biodegradables como poliláctido-poliglicólido . En función de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, es posible controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen los poli (ortoésteres) y los poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósitos inyectables también pueden prepararse atrapando el compuesto en los liposomas o las microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico y/o a) rellenos o espesantes como los almidones, la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el manitol y el ácido silíco, b) aglutinantes como, por ejemplo, la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la polivinilpirrolidona, la sacarosa y la acacia, c) los humectantes como el glicerol, d) agentes desintegrantes como el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de papa o tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución como la parafina, f) aceleradores de absorción como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, h) absorbentes como el caolín y la arcilla de bentonita; y i) lubricantes como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores .
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles y similares de alto peso molecular. Se pueden preparar las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos con recubrimientos y revestimientos como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener, opcionalmente , agentes opacificadores y también pueden ser una composición que libera el (los) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferentemente, en algún lugar del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de las composiciones incluidas que se pueden utilizar incluyen las sustancias poliméricas y las ceras. Se pueden utilizar composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como también los polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden presentarse en formas microencapsuladas con uno o más excipientes, según se indica anteriormente. Las formas de dosificación sólida de los comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y revestimientos como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte como la sacarosa, la lactosa o el almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender, y es normal en la práctica, sustancias adicionales que no son diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros recursos para la formación de comprimidos, como el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Estos opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el (los) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferentemente, en cierto lugar del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen las sustancias poliméricas y las ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, esprays, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier otro conservante o tampón necesario que pueda requerirse. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan como dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada del compuesto al cuerpo. Las formas de dosificación se pueden fabricar a través de la disolución o dispensación del compuesto en el medio adecuado. También pueden utilizarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad a través de una membrana controladora de velocidad o dispersando el compuesto en un gel o una matriz de polímero.
Los compuestos de la invención, preferentemente, se formulan en formas de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria", según se la utiliza en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente que se someterá a tratamiento. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención quedará a criterio del médico responsable dentro del alcance de su sano juicio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, inclusive el trastorno que se trata y su gravedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o concomitantemente con el compuesto específico empleado, y factores similares conocidos en la técnica médica.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales vehiculares para producir una composición en una única forma de dosificación variarán en función del huésped tratado y el modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones deberían formularse para que pueda administrarse una dosificación de entre 0,01 y 100 mg/kg en peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
En función de la afección o la enfermedad particular que se pretenda tratar o prevenir, también podrán incluirse agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administren para tratar o prevenir esa afección en las composiciones de esta invención. Según se los utiliza en el presente documento, se conoce a los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o una afección particular como "adecuados para la enfermedad o la afección que se está tratando". A continuación se proporcionan ejemplos de los agentes terapéuticos adicionales.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no superará la cantidad que normalmente se administra en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones que se divulgan en el presente documento oscilarán entre aproximadamente el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos de los compuestos y las composiciones de la invención De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa c- ET en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", según se lo utiliza en el presente documento, significa una muestra fuera de un organismo libre e incluye, sin limitación, los cultivos celulares y sus extractos; el material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de éstos. La inhibición de la actividad cinasa en una muestra biológica es útil por una variedad de fines conocidos para el entendido en la técnica. Los ejemplos de los fines incluyen, sin limitación, el almacenamiento de especímenes biológicos y los ensayos biológicos. En una modalidad, el método para inhibir la actividad cinasa en una muestra biológica se limita a los métodos terapéuticos.
El término "c-MET" es sinónimo de "c-Met" , "cMet" , "MET" , "Met" u otras denominaciones conocidas para el entendido en la técnica.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad cinasa c-MET en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una composición que comprende el compuesto.
El término "enfermedad mediada por c-MET" o "afección mediada por c-MET", según se lo utiliza en el presente documento, significa cualquier dolencia u otra afección perjudicial en la que se sabe que c-MET desempeña un papel. El término "enfermedad mediada por c-MET" o "afección mediada por c-MET" también incluye las enfermedades o afecciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor c-MET. Las afecciones incluyen, sin limitación, las afecciones renales, gástricas, de colon, cerebrales, de mama, de próstata y el cáncer pulmonar, el glioblastoma , la aterosclerosis , la fibrosis pulmonar, las afecciones relacionadas con el trasplante de órganos, los trastornos alérgicos y los trastornos autoinmunes .
En un aspecto, la presente invención caracteriza un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que comprende la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o las composiciones de la invención.
De acuerdo con una modalidad, el trastorno proliferativo es el cáncer, como, por ejemplo, el cáncer renal, el cáncer gástrico, el cáncer de colon, el cáncer cerebral, el cáncer de mama, el cáncer hepático, el cáncer de próstata y el pulmonar, o un glioblastoma .
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar o aliviar la gravedad del cáncer cerebral en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una de sus composiciones.
En otra modalidad, el trastorno proliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad de mastocitos sistémica, LMC atípica o leucemia mielomonocítica juvenil.
En otra modalidad, el trastorno proliferativo es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibir la metástasis tumoral en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una de sus composiciones.
En función de la afección o la enfermedad particular que se tratará, los agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar esa afección, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Según se los utiliza en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad o una afección particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o la afección que se está tratando" .
En una modalidad, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades proliferativas y el cáncer. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, sin limitación, los agentes alquilantes, como, por ejemplo, la ciclofosfamida , la lomustina, el busulfano, la procarbazina, la ifosfamida, la altretamina, el melfalán, el fosfato de estramustina, la hexametilmelamina , la mecloretamina, la tiotepa, el estreptozocin, el clorambucilo, la temozolomida, la dacarbazina, la semustina o la carmustina; los agentes de platino, como, por ejemplo, la cisplatina, el carboplatino, la oxaliplatina, ZD-0473 (AnorMED) , el espiroplatino, la lobaplatina (Aeterna) , el carboxiftalatoplatino, la satraplatina (Johnson Matthey) , la tetraplatina BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) , la ormiplatina, SM- 11355 (Sumitomo) , el iproplatino, o AP-5280 (Access) ; los antimetabolitos , como, por ejemplo, la azacitidina, el tomudex, la gemcitabina, el trimetrexato, la capecitabina, la deoxicoformanicina, el 5-fluorouracilo, la fludarabina, la floxuridina, la pentostatina , la 2 -clorodeoxiadenosina , el raltitrexed, la 6-mercaptopurina , la hidroxiurea, la 6-tioguanina, la decitabina (SuperGen) , la citarabina, la clofarabina (Bioenvision) , la 2 - fluorodeoxi citidina, el irofulveno (MGI Pharma) , el metotrexato, el DMDC (Hoffmann-La Roche) , el idatrexato, o la etinilcitidina (Taiho) ; los inhibidores de la topoisomerasa, como, por ejemplo, la amsacrina, el rubitecan (SuperGen) , la epirubicina, el mesilato de exatecano (Daiichi) , la etoposida, el quinamed (ChemGenex) , la teniposida, la mitoxantrona, el gimatecan (Sigma-Tau) , el irinotecan (CPT-11) , el diflomotecan (Beaufour-Ipsen) , la 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, TAS-103 (Taiho) , el topotecan, la elsamitrucina (Spectrum) , el dexrazoxanet (TopoTarget) , J-107088 (Merck & Co) , la pixantrona (Novuspharma) , BNP-1350 (BioNumerik) , el análogo de rebeccamixin (Exelixis) , CKD-602 (Chong Kun Dang) , BBR-3576 (Novuspharma) , o KW-2170 (Kyowa Hakko) ; los antibióticos antitumorales , como, por ejemplo, la dactinomicina (actinomicina D) , la amonafida, la doxorubicina (adriamina) , la azonafida, la deoxirubicina, el antrapirazol , la valrubicina, el oxantrazol, la daunorubicina (daunomicina) , la losoxantrona, la epirubicina, la bleomicina, el sulfato (blenoxano) , el therarubicin, el ácido bleomicínico, la idarubicina, la bleomicina A, la rubidazona, la bleomicina B, el plicamycinp, la mitomicina C, la porfiromicina, MEN-10755 (Menarini) , la cianomorfolinodoxorubicina, GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) o la mitoxantrona (novantroña) ; los agentes antimitóticos , como, por ejemplo, el paclitaxel, SB 408075 (GlaxoSmithKline) , el docetaxel, E7010 (Abbott) , las colchicinas, PG-TXL (Cell Therapeutics ) , la vinblastina, IDN 5109 (Bayer) , la vincristina A, 105972 (Abbott) , la vinorelbina, A 204197 (Abbott) , la vindesina, LU 223651 (BASF) , la dolastatina 10 (NCI) , D 24851 (ASTA edica) , la rhizoxina (Fujisawa), ER-86526 (Eisai) , la mivobulina (Warner-Lambert) , la combretastatina A4 (BMS) , la cemadotina (BASF) , la isohomohalicondrina-B (PharmaMar) , RPR 109881A (Aventis) , ZD 6126 (AstraZeneca) , TXD 258 (Aventis) , PEG-paclitaxel (Enzon, ) la epotilona B (Novartis) , AZ10992 (Asahi) , T 900607 (Tularik) , IDN-5109 (Indena) , T 138067 (Tularik) , AVLB (Prescient NeuroPharma) , la criptoficina 52 (Eli Lilly) , la azaepotilona B (BMS) , la vinflunina (Fabre) , BNP-7787 (BioNumerik) , la auristatina PE (Teikoku Hormone) , el profármaco CA-4 (OXiGENE) , BMS 247550 (BMS) , la dolastatina-10 (NIH) , BMS 184476 (BMS) , CA-4 (OXiGENE) , BMS 188797 (BMS) , o el taxoprexin (Protarga) ,- los inhibidores de aromatasa, como, por ejemplo, la aminoglutetimida, el exemestano, el letrozol, el atamestano (BioMedicines) , el anastrazol, YM-511 (Yamanouchi) o el formanestano; los inhibidores de timidilato sintasa, como, por ejemplo, el pemetrexed (Eli Lilly) , el nolatrexed (Eximias) , ZD-9331 (BTG) o CoFactor™ (BioKeys) ; los antagonistas de ADN, como, por ejemplo, la trabectedina (PharmaMar) , la mafosfamida (Baxter International) , la glufosfamida (Baxter International) , la apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) , la albúmina + 32P (Isotope Solutions) , la 06 bencil guanina (Paligent) , el timectacin (NewBiotics) , o el edotreotide (Novartis) ; los inhibidores de la farnesiltransferasa , como, por ejemplo, la arglabina (NuOncology Labs) , el tipifarnib (Johnson & Johnson) , el lonafarnib (Schering-Plough) , el alcohol perililo (DOR BioPharma) , o BAY-43-9006 (Bayer) ; los inhibidores de bombas, como, por ejemplo, CBT-1 (CBA Pharma) , el triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) , el tariquidar (Xenova) , el dicitrato de biricodar (Vértex) , o MS-209 (Schering AG) ; los inhibidores de acetiltransferasa de histona, como, por ejemplo, la tacedinalina (Pfizer) , el butirato de pivaloiloximetilo (Titán) , SAHA (Aton Pharma) , el depsipéptido (Fujisawa), o MS-275 (Schering AG) ; los inhibidores de metaloproteinas , como, por ejemplo, el Neovastat (Aeterna Laboratories) , el CMT-3 (CollaGenex) , el marimastat (British Biotech) , o el BMS-275291 (Celltech) ; los inhibidores de la ribonucleósido reductasa, como, por ejemplo, el maltolato de galio (Titán) , la tezacitabina (Aventis) , la triapina (Vion) , o el didox (Molecules for Health) ; los agonistas/antagonistas de TNF alfa, como, por ejemplo, la virulizina (Lorus Therapeutics) , el revimid (Celgene) , CDC-394 (Celgene) , el entanercept (Immunex Corp.), el infliximab (Centocor, Inc.), o el adalimumab (Abbott Laboratories) ; los antagonistas del receptor de endotelina A, como, por ejemplo, el atrasentan (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) o el ZD-4054 (AstraZeneca) ; los agonistas del receptor del ácido retinoico, como, por ejemplo, la fenretinida (Johnson & Johnson) , la alitretinoina (Ligand) o LGD-1550 (Ligand) ; los inmunomoduladores , como, por ejemplo, la terapia de interferón-dexosoma (Anosys) , el oncófago (Antigenics) , el pentrix (Australian Cáncer Technology) , GMK (Progenies) , ISF-154 (Tragen) , la vacuna contra el adenocarcinoma (Biomira) , la vacuna contra el cáncer (Intercell) , CTP-37 (AVI BioPharma) , la norelina (Biostar) , el IRX-2 (Immuno-Rx), el BLP-25 (Biomira), el PEP-005 (Peplin Biotech), MGV (Progenies) , las vacunas de synchrovax (CTL Immuno) , la beta-aletina (Dovetail) , la vacuna contra el melanoma (CTL Immuno) , la terapia de CLL (Vasogen) , o la vacuna p21 RAS (GemVax) ; los agentes hormonales y antihormonales, como, por ejemplo, los estrógenos, la prednisona, los estrógenos conjugados, la metilprednisolona, el estradiol de etinilo, la prednisolona, el clorotianiseno, la aminoglutetimida , el idenestrol, la leuprolida, el caproato de hidroxiprogesterona, la goserelina, la medroxiprogesterona, la leuporelina, la testosterona, la bicalutamida, el propionato de testosterona, la fluoximesterona , la flutamida, la metiltestosterona, el octreótido, el dietilestilbestrol , la nilutamida, el megestrol, el mitotano, el tamoxifeno, el P-04 (Novogen) , el toremofina, el 2 -metoxiestradiol (EntreMed) , la dexametasona , o el arzoxifeno (Eli Lilly) ,- los agentes fotodinámicos , como, por ejemplo, la talaporfina (Light Sciences) , la Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) , Theralux (Theratechnologies) , la texafirina de lutecio (Pharmacyclics) , la motexafina gadolinio (Pharmacyclics) , o la hipericina; y los inhibidores de tirosina cinasa, como, por ejemplo, el imatinib (Novartis) , la kahalida F (PharmaMar) , la leflunomida (Sugen/Pharmacia) , el CEP-701 (Cephalon) , el ZD1839 (AstraZeneca) , el CEP-751 (Cephalon) , el erlotinib (Oncogene Science) , el MLN518 (Millenium) , el canertinib (Pfizer) , el PKC412 (Novartis) , la escualamina (Genaera) , el fenoxodiol, el SU5416 (Pharmacia), el trastuzumab (Genentech) , el SU6668 (Pharmacia) , el C225 (ImClone) , el ZD4190 (AstraZeneca) , el rhu-Mab (Genentech) , el ZD6474 (AstraZeneca) , el MDX-H210 (Medarex) , el vatalanib (Novartis) , el 2C4 (Genentech) , el PKI166 (Novartis) , el DX-447 (Medarex) , el GW2016 (GlaxoSmithKline) , el ABX-EGF (Abgenix) , el EKB-509 (Wyeth) , el IMC-1C11 (ImClone) , o el EKB-569 (Wyeth) .
Esos agentes adicionales pueden administrarse independientemente de la composición que contiene compuesto, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una dosificación única mezclada con el compuesto de esta invención en una única composición. Si se los administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden suministrarse simultáneamente, secuencialmente o a intervalos de cinco horas normalmente.
La cantidad de ambos, el compuesto y el agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional según se describe anteriormente) que pueden combinarse con los materiales vehiculares para producir una forma de dosificación única, variarán en función del huésped tratado y del modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones de esta invención se formularán de modo que pueda administrarse una dosificación que oscila entre 0,01 - 100 mg/kg en peso corporal/día de un compuesto de fórmula I .
En esas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinergísticamente . Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones será inferior a la requerida en una monoterapia utilizando únicamente ese agente terapéutico. En las composiciones, se puede administrar una dosificación de entre 0,01 y 100 mg/kg en peso corporal/día del agente terapéutico adicional .
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en el presente oscilarán entre aproximadamente el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo .
Los compuestos de esta invención, o sus composiciones farmacéuticas, también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, como una prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Se han utilizado stents vasculares, por ejemplo, para superar la restenosis (un reestrechamiento de la pared de los vasos después de la lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables corren riesgo de formar coágulos o activar plaquetas. Los efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de Estados Unidos 6.099.562, 5.886.026 y 5.304.121. Los recubrimientos típicamente son materiales poliméricos biocompatibles como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, etilenvinilacetato y sus mezclas. Los recubrimientos pueden cubrirse, opcionalmente , con una capa superior de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol , fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención representan otra modalidad de la presente invención.
Para que la invención descrita aquí se entienda más cabalmente, se plantean los siguientes ejemplos. Se entenderá que estos ejemplos tienen fines ilustrativos únicamente y no deberán interpretarse como limitantes de esta invención de modo alguno.
Preparación de los compuestos de la invención Las siguientes definiciones describen los términos y las abreviaturas utilizadas aquí: Boc t-butoxilcarbonilo salmuera agua saturada con NaCl BSA albúmina de suero bovino DCM diclorometano DIAD diisopropilazodicarboxilato DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO metilsulfóxido ESMS espectrometría de masa por electroespray Et20 éter etílico EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico HPLC cromatografía líquida de alta resolución J En algunas estructuras, "J" se utiliza para representar un átomo de yodo .
Me metilo MeOH metanol NBS N-bromosuccinimida PdCl2 (dppf) 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(II) Ph fenilo TA temperatura ambiente TBu butilo terciario TCA ácido tricloroacético THF tetrahidrofurano TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético CCF cromatografía en capa fina TMS trimetilsililo Según se las utiliza en el presente documento, otras abreviaturas, símbolos y convenciones se ajustan a los que se utilizan en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed. , The ACS Stiloe Guide: A Manual for Authors y Editors, 2a ed. , Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, el cual se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.
Según se lo utiliza en el presente documento, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención por CLAR, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique lo contrario, el método HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es el siguiente: columna: columna C18 Zorbax SB, 3,0 x 150 mm; gradiente: acetonitrilo al 10-90%/agua (TFA al 0,1%), 5 minutos; velocidad de flujo: 1,0 mL/minuto; y detección: 254 y 214 nm.
Las purificaciones se realizaron mediante HPLC en fase inversa en una columna C18 Waters 20 x 100 mm YMC-Pack Pro utilizando un gradiente lineal de agua/acetonitrilo (TFA al 0,1%) a una velocidad de flujo de 28 mL/minuto. La composición inicial y final para el gradiente de acetonitrilo varió para cada compuesto entre el 10 y el 40%, y el 50 y el 90%, respectivamente.
Procedimientos sintéticos En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar con los métodos descritos aquí o conocidos por los entendidos en la técnica para la preparación de compuestos análogos. Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos no limitativos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención. La caracterización fisicoquímica de los compuestos seleccionados de la invención se proporciona en la Tabla 2.
Ejemplo 1. Preparación de 5-bromo-3- (1- (2 , 3-difluoro-4-metoxifenil) -lH-tetrazol-5-il) piridin-2 -amina (Compuesto 1005) y N-terc-butil-3- (1- (4-bromo-2 , 3-difluorofenil) -1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (Compuesto 1009) Esquema de reacción 1 Según se muestra en la etapa 1-i del Esquema de reacción, se suspendió ácido 1, 2-fluoronicotínico (8,5 g; 59,0 mmol) en 100 mL de diclorometano anhidro y 0,274 mL de DMF anhidro. La mezcla se enfrió a 5 °C con un baño de hielo. Se añadió por goteo cloruro de oxalilo (5,41 mL; 62,0 mmol) a la mezcla enfriada. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, momento en el cual todos los sólidos se habían vertido en una solución. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió por goteo 2 , 3-difluoro-4 -metoxianilina (compuesto 1001; 10,0 g; 62,84 mmol) en 30 mL de DC , seguido de la adición por goteo de DIEA (20,6 mL; 118,1 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, después de lo cual la reacción se desactivó con 60 mL de HCl 2M. Los compuestos orgánicos se lavaron dos veces con 50 mL de bicarbonato de sodio saturado, una vez con 50 mL de agua y una vez con 50 mL de salmuera. Los compuestos orgánicos entonces se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en 350 mL de hexanos, se agitó durante 30 minutos, se recogió por filtración al vacío, se lavó bien con hexanos y se secó al vacío para dar 2 -fluoro-N- ( 2 , 3 -difluoro-4 -metoxifenil ) piridin-3 -carboxamida (Compuesto 1002, 14,3 g; rendimiento del 86%): ™* 1H (300 MHz , CDC13) d 8,68 - 8,62 (m, 2H) ; 8,40 (dt, J = 4,7; 1,6 Hz ; 1H) ; 8,06 - 7,99 (m, 1H) ; 7,44 (td, J = 5,0; 2,5 Hz ; 1H) ; 6,82 - 6,75 (m, 1H) y 3,91 (d, J = 5,4 Hz; 3H) .
Según se muestra en la etapa 1-ii del Esquema de reacción 1, se disolvió el compuesto 1002 (9,8 g; 34,4 mmol) en N-metilpirrolidinona seca (75 mL) y terc-butilamina (25 mL, 237 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHC03 saturado con agitación vigorosa. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó bien con agua y se secó en un horno de vacío durante 16 horas. El sólido se absorbió en EtOAc y los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Después del secado en sulfato de sodio, la filtración y la concentración a presión reducida, los compuestos orgánicos se trataron con hexanos y el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar 2 - ( erc-butilamino) -N- ( 2 , 3 -difluoro-4 -metoxifenil) piridin-3 -carboxamida (Compuesto 1003; 9,2 g; rendimiento del 79,8 %) : RMN ?? (300 MHz, CDC13) 8,26 (dd, J = 1,8; 4,7 Hz; 1H) ; 8,01 (s, 1H) ; 7,83 - 7,77 (m, 1H) ; 7,68 -7,64 (m, 2H) ; 6,80 - 6,73 (m, 1H) ; 6,51 (dd, J = 4,7; 7,7 Hz, 1H) ; 3,91 (s, 3H) y 1,49 (s, 9H) .
Según se muestra en la etapa 1-iii del Esquema de reacción 1, el compuesto 1003 (9,2 g; 27,4 mmol) se absorbió en 100 mL de acetonitrilo anhidro. Se añadió trifenilfosf ina (8,26 mL; 35,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido de la adición de tetracloruro de carbono (3,18 mL; 32,9 mmol) . La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió TMS-azida (5,41 mL; 41,14 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó con sulfato de sodio. Los compuestos orgánicos se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (10 a 30% EtOAc/hexanos) para dar N- fcere-butil-3 - (1- (2 , 3-difluoro-4 -metoxifenil) -lJí-tetrazol-5-il) piridin-2 -amina (Compuesto 1004; 7,80 g; rendimiento del 78,9%): ESMS (M+l) = 361.
Según se muestra en la etapa 1-iv del Esquema de reacción 1, el compuesto 1004 (5,0 g; 13,9 mmol) se absorbió en 15 mL de metanol y 30 mL de HCl 6M. Después de someterse a reflujo durante 10 h, la mezcla se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 8 con hidróxido de sodio 6M. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó bien con agua y se secó a 55 °C al vacío durante 16 horas para dar 3- (1- (2, 3-difluoro-4-metoxifenil) -lH-tetrazol - 5-il) piridin-2 -amina (4,2 g) : ESMS (M+l) = 305.
Según se muestra en la etapa 1-v del Esquema de reacción 1, se suspendió 3- (1- (2 , 3-difluoro-4 -metoxifenil ) -lH-tetrazol-5-il) piridin-2 -amina (4,2 g) en 50 mL de acetonitrilo anhidro y se enfrió a 0°C. Se añadió NBS (2,60 g; 14,62 mmol) en porciones a la mezcla y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución concentrada de sulfito de sodio a la mezcla seguido de la adición de bicarbonato de sodio concentrado. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se filtró, se lavó bien con agua y se secó durante 16 horas a 55°C al vacío para dar 5 -bromo-3-(1- (2 , 3-difluoro-4-metoxifenil) -lH-tetrazol-5-il) piridin-2-amina (Compuesto 1005; 4,50 g; rendimiento del 85,1%): ESMS (M+l) = 383; ™" 1H (300 MHz, DMS0-d6) d 8,20 (d, J = 2,5 Hz ; 1H) , 7,64 - 7,56 (m, 2H) ; 7,36 - 7,28 (m, 1H) ; 6,73 (s, 2H) y 3 , 97 (s, 3H) .
Se utilizó la misma secuencia de reacciones para convertir el compuesto 1001 en el compuesto 1004 y el compuesto 1006 en el compuesto 1009. Los datos de la caracterización son los siguientes: compuesto 1007: ESMS (M+l) = 329,16/331,12; compuesto 1008: ESMS (M+l) 382,36/384,34; y compuesto 1009: RMN *H (300 MHz , DMS0-d6) d 8,21 (dd, J = 1,9; 4,8 Hz ; 1H) ; 7,90 - 7,84 (m, 1H) ; 7,54 -7,48 (m, 1H) ; 7,44 (dd, J = 1,9; 7,7 Hz; 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,58 (dd, J = 4,8; 7,7 Hz; 1H) ; y 1,31 (s, 9H) .
Las siguientes anilinas pueden utilizarse de forma similar como materiales de partida en la síntesis de otro 5-bromo-3- (fenil sustituido) -lJí-tetrazol-5-il) piridin-2-aminas intermedias que son útiles para preparar los compuestos de la invención: y ° CH3.
Ejemplo 2. Preparación de 1- (tetrahidro-2fí-piran-4 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lJí-pirazo] (Compuesto 1012) Esquema de reacción 2 Según se muestra en la etapa 2 -i del Esquema de reacción 2, se añadió por goteo cloruro de metanosulfonilo (12 mL; 0,155 mol) a una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4 -ol (15,83 g; 0,155 mol), trietilamina (21,6 mL; 0,155 mol) y dimetilaminopiridina (1,89 g; 0,015 mol) en 200 mL de DCM a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (Compuesto 1010; 22,6 g; rendimiento del 80,9%) como un sólido amarillo: RMN H (300 MHz, CDC13) d 4,90 (qn, J=4 , 2 Hz ; 1H) ; 3,95 (dt, J=12,0; 4,2 Hz, 2H) ; 3,59-3,51 (m, 2H) ; 3,04 (s, 3H) ; 2,08-2,01 (m, 2H) ; 1, 94-1, 82 (m, 2H) .
Según se muestra en la etapa 2-ii del Esquema de reacción 2, se añadió lentamente hidruro de sodio (6,101 mL de NaH al 60%/aceite mineral; 137,3 mmol) a una solución de 4-iodopirazol (24,21 g; 124,8 mmol) en 200 mL de DMF anhidro a 0°C. La solución se agitó durante 1 hora a 0°C y se añadió por goteo metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (Compuesto 1010; 22,5 g; 124,8 mmol) en 100 mL de DMF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas, momento en el cual se añadieron por goteo 8,0 g adicionales del (Compuesto 1010) en 25 mL de DMF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 100 mL de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un semisólido. La recristalización a partir de DCM produjo 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4 -yodo- lH-pirazol (Compuesto 1011; 11,96 g) . Se obtuvo una segunda cosecha de cristales a través de la trituración del licor madre con hexanos (5,26 g; rendimiento total del 49,6%): ESMS (M+H) = 279, 0.
Según se muestra en la etapa 2-iii del Esquema de reacción 2, se purgó una mezcla de 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-yodo-lfí-pirazol (Compuesto 1011; 1,0 g; 3,60 mmol) , acetato de potasio (776 mg; 7,91 mmol) y bis (pinacol ) diboro (1,37 g; 5,39 mmol) en DMSO con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (623,3 mg 0,539 mmol) y se calentó la reacción a 95°C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Florisil®, que subsiguientemente se lavó con EtOAc/hexanos . El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1- (tetrahidro-2fí-piran-4-il) -4- (4,4,5, 5-tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) -lH- irazol como un sólido blanco (Compuesto 1012, 385 mg, rendimiento del 38,5%): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,80 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,08 (d, 2H) ; 3,57 (t, 2H) ; 2,08 (m, 4H) ; 1, 32 (s, 12H) .
Ejemplo 3. Preparación de 4 - (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il) - lH-pirazol - 1- il ) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1015) Esquema de reacción 3 Según se muestra en la etapa 3-i del Esquema de reacción 3, se disolvieron W-Boc-4 -hidroxipiperidina (30 g; 149,1 mmol ; 1 eq.), triet ilamina (22,87 mL; 164 mmol; 1,1 eq.) y N, N-dimet ilpiridin-4 -amina (DMAP) (1,83 g; 14,98 mmol; 0,1 eq.) en cloruro de metileno anhidro (500 mL) y se enfriaron a 0o C en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfoni lo por goteo (12,12 mL; 156,6 mmol; 1,05 eq.) . Una vez finalizada la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se lavó con agua (3 x 100 mL) y bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 mL) . Los lavados acuosos combinados se retroext raj eron con cloruro de metileno. Los compuestos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron para dar 40,83 g (146,2 mmol) de metanosul fonato de 1- (tere- butoxicarbonil ) iperidin-4 - ilo (Compuesto 1013, rendimiento del 98%) de un sólido blancuzco que se utilizó sin purificación adicional.
Según se muestra en la etapa 3-ii del Esquema de reacción 3, a una solución de 4 -bromopirazol (4,68 g; 31,83 mmol) en DMF (300 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 1,27 g ; 31,83 mmol) . La solución se agitó a 0°C durante una hora, momento en el cual se añadió por goteo una solución del compuesto 1013 (9,78 g; 31,83 mmol) en DMF (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se sometió a reflujo durante 16 horas. Se observó la desaparición de ambos materiales de partida por CCF (EtOAc/hexanos 1:1) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se desactivó mediante la adición de salmuera (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 1% (3 x 200 mL) , se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El bromuro bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 25% EtOAc/hexanos ) para dar el compuesto 1014.
Según se muestra en la etapa 3-iii del Esquema de reacción 3, se absorbieron 4 - ( 4 -bromo- lH-pirazol - 1 - i 1 ) piperidina- 1 - carboxi lato de tere-butilo (Compuesto 1014; 10,52 g ; 31,86 mmol); 4 , 4 , 5 , 5 - 1etrameti1 - 2 -(4,4,5, 5 - tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -1,3,2-dioxaborolano (9,71 g; 38,23 mmol) y acetato de potasio (9,38 g; 95,58 mmol) en 105 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y se añadió PdCl2 (dppf ) ' ( 1 , 3 g; 1,59 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 11 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Florisil®, que subsiguientemente se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro que se disolvió en hexanos y se eluyó a través de un segundo tapón de Florisil® con EtOAc/hexanos 1:2. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite pardo que se trituró con hexanos y se agitó a 0 °C hasta que se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con hexanos y se secó para dar 6,79 g de 4 - ( 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il)-lH-pirazol-l-il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1015) .
En forma similar a la conversión del compuesto 1011 en el compuesto 1012 y el compuesto 1014 en el compuesto 1015, se pueden convertir otros haluros de arilo o heteroarilo en los boronatos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 4. Preparación de 3-(l-(4-(4- (metilamino) butoxi) -2 , 3-difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il) -5- ( l-metil-lH-pirazol-4 - il ) piridin-2 -amina (Compuesto 137) Esquema de reacción 4 Según se muestra en la etapa 4 -i del Esquema de reacción 4, se enfrió la 5-bromo-3- (1- (2, 3 -difluoro-4 - metoxifenil) -lfí-tetrazol-5-il) piridin-2 -amina (Compuesto 1005; 20,0 g; 7,663 mmol) en 150 mL de DCM a 0 °C. Se añadió por goteo tribromuro de boro (20,0 mL de una solución 1M en DCM, 20 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se desactivó cuidadosamente con hielo picado y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida para dar un sólido marrón que se trituró con pentano para dar 4- (5- (2-amino-5-bromopiridin-3-il) - lH-tetrazol - 1-il ) -2 , 3 -difluorofenol (Compuesto 1016) como un sólido de color marrón pálido.
Según se muestra en la etapa 4-ii del Esquema de reacción 4, a una solución de 4- (5- (2-amino-5-bromopiridin-3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2 , 3-difluorofenol (Compuesto 1016; 3,0g; 8,13 mmol) en 30 mL de THF, se añadieron 14,13 mL de K2C03 2M (ac), seguido de la adición de 1, 4 -dibromobutano (2,44 mL; 20,325 mmol) (28,26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla concentrada se enfrió a presión reducida, se absorbió en EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (3 x 30 mL) y se lavó con salmuera (30 mL) . Después del secado en sulfato de sodio, los compuestos orgánicos se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco. La purificación del sólido mediante cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc/hexanos) produjo 3- (1- (4- (4 -bromobutoxi) -2 , 3 -difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5-bromopiridin-2-amina (Compuesto 1017; 3,0 g; rendimiento del 73%) .
Según se muestra en la etapa 4-iii del Esquema de reacción 4, se disolvió 3 - ( 1 - (4 - ( 4 -bromobutoxi ) - 2 , 3 -dif luorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) - 5 -bromopiridin- 2 -amina (Compuesto 1017; 3,0 g, 4,08 mmol) en 30 mL de THF y se enfrió a 0 °C . Se burbujeó metilamina (generada por calentamiento de 50 mL de metilamina al 40% en agua) en la mezcla de reacción y la agitación se prolongó durante 4 horas . Una vez consumido el material de partida mediante análisis por CCF, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se absorbió en 100 mL de EtOAc . Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (3 x 30 mL) y salmuera (30 mL) . Después del secado en sulfato de sodio, los compuestos orgánicos se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar 3-(l-(4-(4- (met ilamino) butoxi ) -2 , 3 -difluorofenil ) - 1H- tetrazol - 5 - il ) -5 -bromopiridin- 2 -amina (Compuesto 1018; 1,60 g; rendimiento del 88%) como un sólido blanco.
Según se muestra en la etapa 4-iv del Esquema de reacción 4, se disolvió 3 - ( 1 - ( 4 - (4 - (met ilamino) butoxi ) -2 , 3 -difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) - 5 -bromopiridin- 2 -amina (Compuesto 1018; 1,80 g; 4,088 mmol) en 20 mL de THF y se añadió una solución acuosa 2M de K2C03 (6 mL) , seguido de la adición de di - erc-but ildicarbonato (1,0 mL; 4,35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la extracción con EtOAc (2 x 100 mL) , los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) , se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración, se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida para proporcionar 4- (4- (5- ( 2 - amino- 5 -bromopiridin- 3 - il ) - 1H- te t razol - 1 - i 1 ) -2 , 3 -dif luorofenoxi ) but i lmet i Icarbamato de tere-butilo (Compuesto 1019; 1,80 g ; rendimiento del 82%) como un sólido blanco.
Según se muestra en la etapa 4-v del Esquema de reacción 4, se disolvieron 4 - ( 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 -bromopiridin- 3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2,3-dif luorofenoxi) butilmetilcarbamato de tere-butilo (Compuesto 1019; 554 mg; 1,00 mmol) y 1 -met il -4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) - líf-pirazol (250 mg; 1,20 mmol) en 8,0 mL de DMF y se añadieron 4,0 mL de NaHC03 saturado (ac.) . La mezcla se purgó con gas argón durante 1 hora y se añadió PdCl2(dppf) (43,2 mg; 53,0 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 minutos adicionales, seguido de calentamiento a 100 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 mL) , se lavó con agua (3 x 40 mL) , se lavó con salmuera (40 mL) , y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, los compuestos orgánicos se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 4 - ( 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 - ( 1 -metil- lH-pirazol -4 - il ) piridin- 3 - il ) - 1H- tetrazol - 1 - il ) -2 , 3 -difluorofenoxi ) butilmetilcarbamato de tere-butilo (278 mg, rendimiento del 50%), que se utilizó en ese estado en- las reacciones subsiguientes.
Según se muestra en la etapa 4 -vi del Esquema de reacción 4, se absorbió 4 - ( 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 - ( 1 -met il - 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2, 3-difluorofenoxi ) but ilmet ilcarbamato de tere-butilo (147 mg, 265 mmol) en 4 mL de DCM y se trató con HCl 1M en éter etílico (1,0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y el sólido blanco resultante se trituró con éter etílico para proporcionar clorhidrato de 3-(l-(4-(4- (metilamino) buto i ) - 2 , 3 -difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5 - ( 1 -met il - lH-pirazol-4-il)piridin-2 -amina ( Compuesto 137, 109 mg, rendimiento del 84%).
Utilizando el dibromoalcano , la amina y el boronato adecuados, se prepararon los siguientes compuestos utilizando un procedimiento similar al que se describe anteriormente en el Ejemplo 4: Compuestos 134 a 135 y 137 138.
Ejemplo 5. Preparación de 3- (1- (4- (4 -morfolinobutoxi ) - 2 , 3-difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il) -5- (1-isopentil-lH- pirazol-4-il)piridin-2-amina (Compuesto 150) Esquema de reacción 5 Según se muestra en la etapa 5-i del Esquema de reacción 5, se añadieron 13 mL de NaHC03 saturado (ac.) a una solución de 4- (5- (2-amino-5-bromopiridin-3-il) -1H- tetrazol-l-il) -2 , 3-dif luorof enol (Compuesto 1016; 2,0 g; 5,42 mmol) y 1 - isopent il - 4 - (4 , 4 , 5 , 5 - tet amet il - 1 , 3 , 2 - dioxaborolan- 2 - il ) - lH-pirazol (1,57 g; 5,96 mmol) en 26 mL de DMF . La mezcla se purgó con gas argón durante 45 minutos y se añadió PdCl2(dppf) (442 mg; 6,54 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 minutos adicionales y después se calentó a 100°C durante 1 hora.
Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , se lavó con salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 4 - ( 5 - ( 2 - amino- 5 - ( 1 -isopenti 1 -lH-pir zol-4-il)piridin-3-il)-líí-tetrazol-l-il ) - 2 , 3 -difluorofenol (Compuesto 1020; 2,0 g; rendimiento del 58%) .
Según se muestra en la etapa 5-ii de Esquema de reacción 5, se absorbió 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 - ( 1 - i sopentil - 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il) -lfí-tetrazol-l-il) - 2,3-difluorofenol (Compuesto 1020; 690 mg; 1,62 mmol) en 15 mL de THF, se enfrió a 0°C y se añadieron 2,0 mL de K2C03 2M (ac. ) , seguido de la adición de 1 , 3 - dibromopropano (0,40 mL; 4,043 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua fría, y se extrajo con CHC13 (2 x 50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60 a 80% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 3 - ( 1 - ( - ( 3 -bromobutoxi ) - 2 , 3 -difluorofenil ) - lií- tetrazol - 5 - i 1 ) -5- ( 1 - isopentil - 1H-pirazol-4-il) piridin- 2 - amina (Compuesto 1021, 680 mg, rendimiento del 53%) .
Según se muestra en la etapa 5-iii del Esquema de reacción 5, se disolvió 3 - ( 1 - (4 - ( 3 -bromobutoxi ) - 2 , 3 -dif luorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5- ( 1 - isopent il - 1H-pirazol - 4 - il ) piridin- 2 - amina (Compuesto 1021, 111 mg; 0,203 mmol) en 5 mL de THF y se enfrió a 0°C . La mezcla se trató con piperidina (0,06 mL; 0,61 mmol), se calentó a 70°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua fría y se extrajo con CHC13 (50 mL) . Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5%/CHCl3) para proporcionar 3 - ( 1 - ( - ( 3 - (piperidin- 1 - il ) propoxi ) -2,3-difluorofenil) - 1H- tetrazol - 5 - il ) -5- (1-isopentil-lH-pirazol - 4 - il ) piridin- 2 - amina (Compuesto 150, 70 mg, rendimiento del 78%) .
Utilizando el boronato, el dibromoalcano y la amina adecuados, se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al que se describe anteriormente en el Ejemplo 5: Compuestos 132 y 133, 136, 148 y 149, 151 a 154, 157 a 171, y 174 a 176.
Ejemplo 6. Preparación de 3-(l-(4-(2- (dimetilamino) etoxi) -2 , 3-difluorofenil) -lfí-tetrazol-5-il) -5-(l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-2 -amina (Compuesto 2) Esquema de reacción 6 Según se muestra en la etapa 6-i del Esquema de reacción 6, se añadió diisopropilazodicarboxilato (630 L; 3,25 mmol) a una solución de 4- (5- (2-amino-5-bromopiridin-3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2 , 3-difluorofenol (Compuesto 1016; 1,0 g; 2,71 mmol), 2-cloroetanol (218 ih; 3,25 mmol), y trifenilfosfina (853 mg; 3,25 mmol) en 4 mL de THF a 0°C. La mezcla se calentó por irradiación con microondas a 80 °C durante 10 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con cloruro de amonio saturado, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar 3- (1- (4- ( 2 -cloroetoxi) -2 , 3-difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5-bromopiridin-2-amina (Compuesto 1022; 1,169 g; rendimiento del 100%).
Según se muestra en la etapa 6-ii del Esquema de reacción 6, se añadió yoduro de sodio (812,7 mg; 5,42 mtnol) a una solución de 3- (1- (4- (2-cloroetoxi) -2 , 3-difluorofenil) -1H-tetrazol - 5- il ) -5-bromopiridin-2-amina (Compuesto 1022; 1,169 g; 2,71 mmol) en 13,5 mL de acetona, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió más yoduro de sodio (406 mg; 2,71 mmol) y la reacción se selló y se calentó a 100°C por irradiación con microondas durante 20 minutos para completar la conversión del cloruro en el yoduro intermedio. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (10 mL) y se añadieron K2C03 (562 mg; 4,07 mmol) y dimetilamina (2,03 mL de una solución 2M en THF; 4,07 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y los compuestos orgánicos se lavaron con agua (3x) , se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar 3- (1- (4- (2- (dimetilamino) etoxi ) -2,3-difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5-bromopiridin-2-amina (Compuesto 1023; 1,09 g, rendimiento del 87%) .
Según se muestra en la etapa 6-iii del Esquema de reacción 6, una mezcla de 3- (1- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) -2 , 3-difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il) -5-bromopiridin-2-amina (Compuesto 1023; 50 mg; 0,114 mmol) , l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (30,7 mg; 0,148 mmol) y NaHC03 1 , 2M (ac.) (284 uL; 0,341 mmol) en 3 mL de DMF se purgó con gas nitrógeno durante 1 hora. Se añadió PdCl2(dppf) (5,0 mg, 0,007 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo sellado por irradiación con microondas a 120°C durante 11 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado (ac), que subsiguientemente se extrajo con EtOAc . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% NH3 7M en metanol/DCM 1:9). El producto purificado resultante se disolvió en metanol, se trató con HCl 2M/éter etílico y se agitó durante 20 minutos. Después de concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua y se liofilizó para proporcionar 3-(l-(4- (2 - (dimetilamino) etoxi ) -2 , 3 -difluorofenil ) -1H-tetrazol -5 -il ) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-amina (Compuesto 2; 8,3 mg; rendimiento del 14%) .
Usando el fenol, la amina y el boronato apropiados, se prepararon los siguientes compuestos mediante un procedimiento similar al que se describe anteriormente en el Ejemplo 6: Compuestos 1, 4 a 96, 100 a 105 y 110 a 111.
Ejemplo 7. Preparación de 3-(l-(4-(4- (metilamino) ciclohexiloxi) -2, 3 -difluorofenil ) -lfí-tetrazol-5- il) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-2 -amina (Compuesto 131) y 3- (1- (4- (4- (dimetilamino) ciclohexiloxi) -2 , 3- difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il) -5- (l-metil-lfí-pirazol-4- il ) piridin-2 -amina (Compuesto 177) Esquema de reacción 7 Según se muestra en la etapa 7-i del Esquema de reacción 7, se añadió lentamente diisopropilazodicarboxilato (5,53 mL; 27,9 mmol) a una solución de 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 -bromopiridin- 3 - il ) - 1H- tetrazol - 1 - il ) -2 , 3-difluorofenol (Compuesto 1016; 2,06 g; 5,59 mmol), 4 -hidroxiciclohexilmetilcarbamato de tere- butilo (1,60 g; 7,0 mmol) y trifenilfosf ina (548 mg ; 13,97 mmol) en 80 mL de THF a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación se prolongó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con 50 mL de NH4C1 saturado (ac.) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) , se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 4 - ( 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 -bromopiridin- 3 -il) -lH-tetrazol-l-il) -2,3-difluorofenoxi ) ciclohexilmetilcarbamato de tere-butilo (Compuesto 1024; 1,0 g; rendimiento del 31%) .
Según se muestra en la etapa 7-ii del Esquema de reacción 7, se purgó una mezcla de 4 - ( 4 - ( 5 - ( 2 -amino- 5 -bromopiridin- 3 -il) -lH-tetrazol-l-il) -2, 3 -difluorofenoxi) ciclohexilmetilcarbamato de tere-butilo (Compuesto 1024 ; 250 mg; 0,43 mmol), 1 -metil -4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) - lH-pirazol (90 mg, 0,43 mmol), 2 mL de NaHC03 saturado y 4 mL de DMF con gas argón durante 1 hora. Se añadió PdCl2(dppf) (17 mg; 0,021 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con gas argón durante 30 minutos adicionales, seguido de calentamiento a 100°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con 40 mL de EtOAc, se lavó con agua (3 x 20 mL) , se lavó con salmuera (20 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40% EtOAc/hexanos ) para producir 4- (4- (5- (2-amino-5- (l-metil-lfí-pirazol-4-il) piridin- 3 - il ) - 1H- tetrazol - 1 -il) -2 , 3 -difluorofenoxi) ciclohexilmetilcarbamato de tere-butilo (Compuesto 1025, 100 mg, rendimiento del 40%) .
Según se muestra en la etapa 7-iii del Esquema de reacción 7, se absorbió 4- (4- (5- (2-amino-5- (1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2,3-difluorofenoxi) -ciclohexilmetilcarbamato de tere-butilo (Compuesto 1025, 146 mg; 0,264 mmol) en 3 mL de DCM y se trató con HC1 1M en éter etílico (1,0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y el sólido blanco resultante se trituró con éter etílico para proporcionar diclorhidrato de 3-(l- (4- (4- (metilamino) ciclohexiloxi) -2 , 3 -difluorofenil ) -1H-tetrazol - 5 - il ) -5- ( 1-met il - lH-pirazol -4 - il ) piridin- 2 -amina (Compuesto 131, 63 mg, rendimiento del 66%).
Según se muestra en la etapa 7-iv del Esquema de reacción 7, se disolvió diclorhidrato de 3-(l-(4-(4- (met ilamino) ciclohexiloxi ) - 2 , 3 -difluorofenil ) -lH-tetrazol-5-il) -5- ( 1 -metil - lH-pirazol -4 - il ) iridin- 2 -amina (Compuesto 131, 60 mg; 0,108 mmol) en 30 mL de THF . Después de la adición de K2C03 (15 mg; 0,108 mmol), se añadió yoduro de metilo (8,5 µ??,· 0,108 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mL) , se lavaron con salmuera (20 mL) , . se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol al 1%/CHC13 que contiene 6 gotas de NH4OH conc . por cada 100 mL de eluyente) para proporcionar 3-(l-(4-(4- (dimeti lamino) ciclohexiloxi) -2,3 -difluorofenil ) - 1H-tetrazol-5-il) -5- ( 1-met il - lH-pirazol-4-il)piridin-2 -amina (Compuesto 177; 37,5 mg; rendimiento del 70%) .
En un procedimiento alternativo, se pueden tratar aminas secundarias como el compuesto 131 con paraformaldehído/NaBH (OAc) 3 para producir las aminas terciarias N-met iladas correspondientes.
Utilizando el compuesto hidroxilo y el boronato adecuados, se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al que se describe anteriormente en el Ejemplo 7: Compuestos 3, 106 a 109, 112 a 130, 139 a 147, 155 y 156, 172 y 173, y 178 y 179.
Ejemplo 8. Preparación de 3 - ( 1- (2 , 3 -difluoro-4 - (piperazin-l-il) fenil) -lH-tetrazol-5-il) -5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) iridin-2 -amina (Compuesto 97) Esquema de reacción 8 Según se muestra en la etapa 8-i del Esquema de reacción 8, se calentaron N- terc-butil-3- (1- (4-bromo-2 , 3-difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il) iridin-2 -amina (Compuesto 1009, 500 mg; 1,10 mmol), tris (dibenzilideneacetona) dipaladio ( 0 ) (20,15 mg; 0,022 mmol), Boc-piperazina (266 mg; 1,43 mmol) , (R) - { + ) - (1 , 11 -binaftalen-2 , 21 -diil) bis (difenilofosf ina) (68,5 mg; 0,11 mmol), t-butóxido de sodio (148 mg; 1,54 mmol) en tolueno a 100°C durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) para proporcionar 4- (4- (5- (2- ( terc-butilamino) piridin-3-il) -1H-tetrazol-l-il) -2 , 3-difluorofenil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1026, 350 mg, rendimiento del 62%): ESMS (M+l) = 515,2.
Según se muestra en la etapa 8-ii del Esquema de reacción 8, se disolvió 4- (4 - (5- (2 -( terc-butilamino) piridin-3-il ) -1H-tetrazol-l-il) -2,3 -difluorofenil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1026, 350 mg; 0,68 mmol) en 5 mL de acetonitrilo y se añadió N-bromosuccinimida (121 mg; 0,68 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió 1M Na2S203 (ac.) . La mezcla se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) para proporcionar 4- (4- (5- (2- ( erc-butilamino) -5-bromopiridin-3-il) -1H-tetrazol-l-il) -2 , 3 -difluorofenil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1027, 290 mg, rendimiento del 72%): ESMS (M+l) = 595,2.
Según se muestra en la etapa 8-iii del Esquema de reacción 8, se purgaron 4 - (4- ( 5- ( 2 -( terc-butilamino) -5-bromopiridin-3 -il) -lH-tetrazol-l-il) -2,3-difluorofenil) iperazin-l-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1027, 100 mg; 0,169 mmol) , l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -lH-pirazol (42,1 mg; 0,20 mmol), NaHC03 1,2M (ac.) (0,14 mL) y 1 mL de DMF con gas nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2(dppf) (123 mg; 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 20 minutos adicionales, seguido de calentamiento a 120°C durante 10 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% EtOAc/hexanos para producir 4- (4- (5- (2- (terc-butilamino) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il) -lJÍ-tetrazol-l-il) -2,3-difluorofenil ) piperazin- 1-carboxilato de tere-butilo (Compuesto 1028, 95 mg, rendimiento del 95%) : ESMS (M+l) = 595, 3.
Según se muestra en la etapa 8-iv del Esquema de reacción 8, se trató 4- (4- (5- (2- (terc-butilamino) -5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) piridin-3-il) -lH-tetrazol-l-il) -2,3-difluorofenil) piperazin-l-carboxilato tere-butilo (Compuesto 1028, 95 mg; 0,16 mmol) con 5 mL de 5,5 M HCl/isopropanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a 70°C. Después del enfriamiento, el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar 3- (1- (2 , 3-difluoro-4- (piperazin-1-il) fenil) -lH-tetrazol-5-il) -5- (1-metil- lH-pirazol-4 -il)piridin-2-amina (Compuesto 97, 26 mg, rendimiento del 32%) .
Utilizando el boronato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos a través de un procedimiento similar al que se describe anteriormente en el Ejemplo 8: Compuestos 98 y 99.
Tabla 2. Datos de la caracterización analítica de los compuestos de Fórmula I (las celdas en blanco indican que no se realizó la prueba) EM RM ?? (300 MHz , a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm 1 511, 50 (DMSO-d6) : 10,15 (s, 1H) 8,40 (d, J = 2,3 Hz; 1H) 7,96 (s, 1H) 7,73 - 7,64 (m, 2H) 2 442, 30 7,59 (s, 1H) 7,41 - 7,35 (m, 1H) 6,87 (s, 1H) 4,58 - 4,55 (m, 2H) 3,88 (s, 3H) 3,58 (t, J = 4,5 Hz; 2H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz; 6H) 3 454, 19 (metanol-d4) : 8,33 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,11 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,68 - 7,62 (m, 1H) ; 7,53 (d, J = 0,7 Hz; 1H) ; 7,40 4 484,49 - 7,37 (m, 1H) ; 4,67 (t, J = 4,7 Hz; 2H) ; 4,08 (d, J = 11,3 Hz; 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,86 (s, 2H) ; 3,75 (t, J = 4,7 Hz ; 2H) ; 3,65 - 3,59 (m, 2H) y 3,38 (m, 2H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo contrario) Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (metanol-d4) : 8,33 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,08 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,68 - 7,62 (m, 1H) ; 7,52 (d, J = 0,7 Hz; 1H) ; 7,39 - 7,33 (m, 1H) ; 4,63 (t, J = 4,8 Hz; 2H) ; 482, 35 3,90 (s, 3H) ; 3,66 - 3,55 (m, 4H) ; 3,15 - 3,08 (m, 2H) ; 2,01 - 1,78 (m, 5H) ; 1,96 (s, H) ; 1,90 - 1,83 (m, H) ; 1,78 (d, J = 3,8 Hz; H) y 1,58 (m, 1H) (metanol-d4) : 8,33 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,07 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,68 - 7,62 (m, 1H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 468, 35 4,59 (t, J = 4,8 Hz; 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,77 (m, 4H) ; 3,25 - 3,21 (m, 2H) y 2,24 - 2,05 (m, 4H) (metanol-d4) : 8,35 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,06 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 7,98 (s, 1H) ; 7,64 (m, 1H) ; 7,53 (s, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 4,61 (t, J 456,29 = 4,8 Hz; 2H) ; 4,19 (q, J = 7,3 Hz ; 2H) ; 3,70 (t, J = 4,8 Hz; 2H) ; 3,02 (s, 6H) y 1,45 (t, J = 7,3 Hz; 3H) ppm (metanol-d4) : 8,36 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 8,05 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,38 (m, 1H) ; 4,62 (t, J 498, 33 = 4,8 Hz; 2H) ; 4,19 (t, J = 7,3 Hz; 2H) ; 3,72 (t, J = 4,7 Hz; 2H) ; 3,05 (d, J = 5,0 Hz; 6H) ; 1,77 - 1,72 (m, 2H) ; 1,60 - 1,49 (m, 1H) y 0,96 (d, J = 6,6 Hz; 6H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N.0 Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (metanol-d4) : 8,36 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 8,14 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 4,61 (t, J 9 470, 30 = 4,8 Hz; 2H) ; 4,12 (t, J = 7,0 Hz ; 2H) ; 3,70 (t, J = 4,7 Hz; 2H) ; 3,02 (s, 6H) ; 1,87 (q, J = 7,2 Hz; 2H) y 0,89 (t, J = 7,4 Hz; 3H) (metanol-d4) : 8,36 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,08 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,67 - 7,61 (m, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,36 (dd, J = 2,0, 17,1 Hz; H) ; 7,36 (m, 1H) ; 4,61 (t, J = 10 484, 30 4,8 Hz; 2H) ; 3,95 (d, J = 7,3 Hz ; 2H) ; 3,70 (t, J = 4,8 Hz; 2H) ; 3,03 (d, J = 5,4 Hz; 6H) ; 2,16 (t, J = 6,8 Hz; 1H) y 0,90 (d, J = 6,7 Hz; 6H) 11 492,40 12 538,40 13 530,20 14 480,30 15 508,40 16 479,40 17 506,40 18 534,30 19 506,40 20 524,40 21 524,40 22 516,30 23 466,30 24 465,30 25 520,30 26 520, 30 EM RM XH (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm 27 494,40 28 510, 50 29 561,40 30 492, 40 (metanol-d4) : 8,34 (d, J = 2,3 Hz; 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 7,54 - 7,48 (m, 2H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,26 (dd, J = 2,0, 17,0 Hz; 1H) ; 4,43 - 4,31 31 512, 30 (m, 3H) ; 4,06 (dt, J = 11,5, 3,6 Hz; 2H) ; 3,61 - 3,52 (m, 2H) ; 2,86 (t, J = 5,4 Hz; 2H) ; 2,38 (d, J = 8,7 Hz ; 6H) ; 2,07 - 2,00 (m, 4H) y 0,01 (d, J = 3,2 Hz; H) 32 442, 0 (metanol-d4) : 8,33 (d, J = 2,3 Hz ; 1H) ; 7,71 (S, 1H) ; 7,47 (dd, J = 2,3, 4,2 Hz ; 2H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,22 (m, 1H) ; 4,26 (t, J = 6,2 33 484, 40 Hz; 2H) ; 3,91 (d, J = 7,3 Hz; 2H) ; 2,76 (t, J = 7,2 Hz; 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,15 - 2,03 (m, 3H) ; 0,89 (d, J = 6,7 Hz; 6H) 34 470, 0 35 473, 0 36 495, 0 37 468,0 38 498, 0 39 444, 0 40 439,0 41 468, 0 42 438, 0 43 481, 0 44 494, 0 45 472, 0 46 458, 0 EM RM ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm 47 456, 0 48 498, 0 49 484, 00 50 847, 0 51 509, 0 52 482, 0 53 512, 0 54 458, 0 55 453, 0 56 482, 0 57 452, 0 58 495, 0 59 508, 0 60 486, 0 61 472, 0 62 458,50 63 500,30 64 532,30 65 482,30 66 563,40 67 523,40 68 510,40 69 536,30 70 536,30 71 508, 30 72 486,30 73 512,30 74 526,50 75 498,40 76 512,40 EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm 77 526,50 78 486,30 79 518,30 80 468,40 81 549,40 82 509,40 83 508, 30 84 492,70 85 482,60 86 466, 70 87 468, 60 88 455,60 89 494,40 90 468,30 91 444,20 92 508,40 93 481,30 94 498, 00 95 510,40 96 496,40 (metanol-d4) : 8,37 (d, J = 2,0 Hz; 1H) ; 8,15 (d, J = 2,0 Hz; 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,60 - 97 439, 19 7,55 (m, 2H) ; 7,22 (d, J = 8,1 Hz; 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,54 - 3,51 (m, 4H) y 3,44 - 3,41 (m, 4H) (metanol-d4) : 8,59 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,35 (d, J = 1,9 Hz; 1H) ; 7,72 - 7,68 (m, 3H) ; 98 441,40 7,35 (d, J = 1,3 Hz; 2H) ; 5,44 (s, 1H) ; 3,81 (d, J = 8,3 Hz; 3H) y 3,66 - 3,56 (m, 6H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (metanol-d4) : 8,34 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 8,01 (d, J = 2,2 Hz; 1H) ; 7,58 (d, J = 1,8 Hz; 99 455,20 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,01 (d, J = 3,6 Hz; 1H) ; 6,78 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz; 1H) ; 3,56 - 3,52 (m, 4H) ; 3,46 - 3,43 (m, 4H) y 2,48 (s, 3H) (400 MHz; CDC13) : 8,30 (d, J=l,5 Hz ; 1H) ; 7,34 - 7,32 (m, 2H) ; 7,24 (s, 1H) ; 6,75 (dd, J=2,4 Hz; 9,3 Hz; 2H) ; 6,34 (br. s., protón 100 442,3 intercambiable, 2H) ; 4,11 (t, J=4,5 Hz; 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 2,77 (t, J=4 , 2 Hz ; 2H) ; 2,34 (s, 6H) (400 MHz; CDCl3) : 8,31 (d, J=l,6 Hz ; 1H) 7,38 (br. s., 1H) ; 7,34 (d, J = 2,8Hz; 1H) 7,24 (s, 1H) ; 6,76 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz ; 2H) 101 456,3 6,40 (br. s., intercambiado con D20, 2H) 4,15 ( q, J = 7,2Hz; 2H) ; 4,12 (t, J=5,6 Hz 2H) ; 2,77 ( t, J = 5 , 6Hz ; 2H) ; 2,34 (s, 6H) 1,49 (t, J=4,2 Hz; 3H) (400 MHz; CDCI3) : 8,45 (d, J=l,6 Hz ; 1H) ; 7,45 (d, J=l,5 Hz; 1H) ; 7,34 (dd, J = 4,8, 2,8Hz; 1H) ; 7,03 (dd, J = 2,8, 1,6Hz; 1H) ; 6,95 (dd, J= 3,6, 0,9 Hz; 1H) ; 6,76 (dd, J= 102 444,3 9,6, 2,4 Hz; 2H) ; 6,43 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,12 (t, J=3,9 Hz; 2H) ; 2,77 (t, J=4 , 2 Hz ; 2H) ; 2,35 (s, 6H) EM RM ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (400 MHz ; CDCl3) : 8,31 (d, J=2,0 Hz ; 1H) ; 7,41 (S, 1H) ; 7,35 (d, J=2,4 Hz ; 1H) ; 7,27 (d, J=0,8 Hz; 1H) ; 6,75 (dd, J=12,4, 3,2 Hz ; 2H) ; 6,35 (br. s., intercambiado con D20, 103 512,2 2H) ; 4,36 - 4,28 (m, 1H) ; 4,12 (t,J=5,6 Hz; 4H) ; 3,54 (dt, J=ll,6, 2,8 Hz; 2H) ; 2,78 (t, J=5,6 Hz; 2H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,11 - 1,99 (m, 4H) (400 MHz ; CDC13) : 8,46 (d, J=2 , 4 Hz ; 1H) ; 7,45 (d, J=2,0 Hz; 1H) ; 7,17 (dd, J=5,2, 0,8 Hz; 1H) ; 7,0 (dd, J=5,2, 3,6 Hz . 1H) ; 6,93 104 444, 1 (dd, J=5,2, 3,6 Hz; 1H) ; 6,77 (dd, J=3,6, 1,2 Hz; 2H) ; 6,53 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,13 (t, J=5,6 Hz; 2H) ; 2,78 (t, J=5,6 Hz; 2H) ; 2,35 (s, 6H) (400 MHz; CDCI3) : 8,43 (d, J=2 , 4 Hz ; 1H) ; 7,41 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 6,79 - 6,74 (m, 4H) ; 105 458, 1 6,52 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,13 (t, J=5,6 Hz; 2H) ; 2,78 (t, J=5,6 Hz ; 2H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,29 (s, 3H) (metanol-d4) : 8,31 (d, J = 2,3 Hz; 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,53 - 7,45 (m, 2H) ; 7,39 (d, J = 0,5 Hz; 1H) ; 7,23 (dd, J = 2,0, 17,1 Hz ; 1H) ; 4,20 - 4,05 (m, 4H) ; 3,57 (td, J = 7,2, 106 482,20 4,0 Hz; 1H) ; 3,00 - 2,92 (m, 2H) ; 2,08 - 1,97 (m, 1H) ; 1,92 - 1,76 (m, 4H) ; 1,67 - 1,56 (m, 1H) ; 0,89 (t, J = 7,4 Hz ; 3H) y 0,00 (s, H) EM RMN ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Comp. contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (metanol-d ) : 8,33 - 8,31 (m, 1H) ; 7,74 - 7,70 (m, 1H) ; 7,52 - 7,43 (m, 2H) ; 7,38 - 7,36 (m, 1H) ; 7,26 - 7,20 (m, 1H) ; 4,21 - 4,05 (m, 4H) ; 3,14 - 2,87 (m, 3H) ; 2,82 - 107 482, 20 2,62 (m, 2H) ; 2,10 - 1,99 (m, 1H) ; 1,85 (td, J = 14,4, 7,2 Hz; 2H) ; 1,69 - 1,60 (m, 1H) ; 0,89 (td, J = 7,4, 3,5 Hz; 3H) y 0,01 (d, J = 3,3 Hz; H) (metanol-d4) : 8,33 - 8,31 (m, 1H) ; 7,74 - 7,70 (m, 1H) ; 7,52 - 7,43 (m, 2H) ; 7,38 - 7,36 (m, 1H) ; 7,26 - 7,20 (m, 1H) ; 4,21 - 4,05 (m, 4H) ; 3,14 - 2,87 (m, 3H) ; 2,82 - 108 482,20 2,62 (m, 2H) ; 2,10 - 1,99 (m, 1H) ; 1,85 (td, J = 14,4, 7,2 Hz; 2H) ; 1,69 - 1,60 (m, 1H) ; 0,89 (td, J = 7,4, 3,5 Hz; 3H) y 0,01 (d, J = 3,3 Hz; H) (metanol-dj) : 8,31 (d, J = 2,3 Hz; 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,53 - 7,45 (m, 2H) ; 7,39 (d, J = 0,5 Hz; 1H) ; 7,23 (dd, J = 2,0, 17,1 Hz; 1H) ; 4,20 - 4,05 (m, 4H) ; 3,57 (td, J = 7,2, 109 482, 20 4,0 Hz; 1H) ; 3,00 - 2,92 (m, 2H) ; 2,08 - 1,97 (m, 1H) ; 1,92 - 1,76 (m, 4H) ; 1,67 - 1,56 (m, 1H) ; 0,89 (t, J = 7,4 Hz ; 3H) y 0,00 (S, H) (400 MHz; CDC13) : 8,32 (d, J=2 , 0 Hz ; 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,35 (d, J=l,6 Hz; 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 6,75 (dd, J=12,0 Hz; 2,4 Hz; 2H) ; 110 470, 3 6,35 (s, intercambiado con D20, 2H) ; 4,51 - 4,44 (m, 1H) ; 4,11 (t, J=5,6 Hz;2H); 2,77 (t, J=5,2 Hz; 2H) ; 2,34 (s, 6H) ; 1,51 (d, J=6,8 Hz; 6H) EM RM 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (400 MHz ; CDC13) : 8,31 (d, J=2 , 4 Hz ; 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,35 (d, J=2,4 Hz ; 1H) ; 7,26 (s, 1H) ; 6,75 (dd, J=12,0, 3,2 Hz; 2H) ; 6,35 (s, intercambiado con D20, 2H) ; 4,65 - 4,58 111 496,3 (m, 1H) ; 4,11 (t, J=6,0 Hz ; 2H) ; 2,77 (t, J=5,2 Hz; 2H) ; 2,35 (s, 6H) ; 2,21 - 2,13 (m, 2H) ; 2,03 - 1,95 (m, 2H) ; 1,91 - 1,82 (m, 2H) ; 1, 77 - 1, 68 (m, 2H) .
(CDCI3) : 9,03 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,72 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,48 (d, J = 2,1Hz; 1H) ; 8,12 (d, J = 2 , 4Hz ; 1H) ; 8,05 ( s, 1H) ; 7,69 ( s, 1H) ; 7,63 (br. td,J = 9,6, 112 468,30 1,8Hz; 1H) ; 7,33 (br. t, J = 8 , 1Hz ; 1H) ; 4,09 ( d, J = 6,0Hz; 2H) ; 3,83 ( s, 3H) ; 3,30 (br. d, J = 12,0 Hz; 2H) ; 2,95 - 2,80 (m, 2H) ; 2,15 - 2,05 (m, 4H) ; 1,90 - 1,70 (m, 2H) (CDCI3) : 9,14 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,83 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,52 (d, J = 2,1Hz; 1H) ; 8,27 (d, J = 2 , 4Hz ; 1H) ; 8,18 ( s, 1H) ; 7,75 ( s, 1H) ; 7,60 (br. td,J = 9,6, 113 524,40 1,8Hz; 1H) ; 7,33 (t, J = 8 , 1Hz ; 1H) ; 4,13 - 4,10 ( m, 4H) ; 3,30 (br. d, J = 12,0 Hz ; 2H) ; 2,95 (br q, J = 12,0, 2H) ; 2,15 - 2,05 (m, 1H) ; 1,65 ( q, J = 6,9Hz; 2H) 1,90 - 1,70 (m, 5H) ; 0,88 (d,J = 6 , 8Hz ; 6H) EM RMN (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 9,14 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,83 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,51 (d, J = 2,1Hz; 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,65 (br. td, J = 9,6, 1,8Hz; 1H) ; 7,53 (d, J = 5,1Hz; 1H) ; 114 470,20 7,40 (d, J = 8,4Hz; 1H) ; 7,32 ( d, J = 3,0Hz; 1H) ; 7,01 ( dd, J = 5 , 1 , , 4 , 8 Hz ; 1H) ; 4,09 ( d, J = 6,3Hz; 2H) ; 3,30 (br. d, J = 12,0 Hz; 2H) ; 2,95 (br q, J = 12,0, 2H) ; 2,15 - 2,05 (ra, 1H) ; 1,90 - 1,70 ( m, 2H) ; 1,59 - 1,48 ( m, 2H) (CDCI3) : 9,03 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,70 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 8,51 (d, J = 2,1Hz; 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,16 (s, 1H) ; 7,74 ( s, 1H) ; 7,65 (br. td, J = 9,6, 1,8Hz; 1H) ; 115 538,40 7,34 (br. t, J = 8,7Hz; 1H) ; 4,42 - 4,35 ( m, 1H) ; 4,09 ( d, J = 9,3Hz; 2H) ; 3,97 (br. d, J = 12,0 Hz; 2H) ; 3,47 (td, J = 12,0, 2,1Hz; 2H) ; 2,84 - 2,70 (br. m, 2H) ; 2,0 - 1,70 ( m, 8H) ; 1,57 - 1,46 ( m, 2H) 116 490, 22 117 450, 19 118 519, 79 119 441,33 120 496, 16 121 482,14 122 456, 14 123 468, 10 124 494, 22 125 454, 19 EM RMN XH (300 MHz , a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RM se proporcionan como valores d en ppm 126 451, 18 127 451,21 (DMSO-d6) : 8,99 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,53 (d, J = 1,5 Hz; 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,19 (br. s., 1H) ; 7,72 ( s, 1H) ; 7,65 (br. t, J = 9,3Hz; 1H) ; 7,38 (br. t, J = 9,3 128 552,40 Hz; 1H) ; 4,81 (br. S.,1H); 4,42 - 4,35 (m, 1H) ; 3,95 (br d, J = 11,4 Hz; 2H ), 3,47 (dt, J = 11,4, 1,5 Hz; 2H) ; 3,04 (br. S., 1H) ; 2,56 (s, 3H) ; 2,00 - 1,85 (m, 8H) ; 1,73 -,160 (m, 4H) (DMSO-d6) : 8,88 (br. s.( intercambiado con D20, 2H) ; 8,53 (d, J = 2,1 Hz; 1H) ; 7,68 (td J = 9,6, -2,0 Hz; 1H) ; 7,60 (br. s., 1H) ; 7,48 (d, J = 5,1Hz; 1H) ; 7,43 (t, J = 8 , 1Hz ; 129 484,30 1H);,725 (d, J = 3 , 9Hz ; 1H) ; 7,08 (dd, J = 4,8, 3,9 Hz; 1H) ; 4,86 (br. s., 1H) ; 3,05 (joroba amplia, 1H) ; 2,53 (s, 3H, ) 2,03 - 1,90 (m, 4H) ; 1,74 - 1,60 (m, 4H) (DMS0-d6) : 8,92 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,48 ( d, J = 2,1 Hz ; 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 7,66 (s, 1H) ; 7,62 (t, J = 8,1 Hz; 1H) ; 7,38 (t, J = 8,1 Hz ; 130 538,40 1H) ; 4,82 (s, 1H) ; 4,10(t, J = 6,6 Hz ; 2H) ; 3,05 (br. S., 1H) ; 2,50 (s, 3H) ; 2,00 - 1,90 (m, 4H) ; 1,73 - 1,60 (m, 6H) ; 1,49 - 1,40 (m, 1H) ; 0,89 (d, J = 6,9 Hz; 6H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-d6) : 8,43 (d, J = 2,1Hz; 1H) ; 8,06 (d, J = 1,8Hz; 1H) ; 8,02 (br. s., 1H) ; 7,68 - 7,60 (m, 2H) ; 7,38 (t, J = 8,1 Hz ; 1H) ; 4,82 131 482, 30 (s, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,05 - 3,00 (joroba amplia, 1H) ; 2,56 (s, 3H) ; 2,00 - 1,90 (m, 4H) ; 1, 73 - 1, 64 (m, 4H) (CDC13) : 8,62 ( d, J = 2,4Hz; 1H) ; 7,36 ( d, J = 2,4Hz; 1H) ; 7,24 - 7,17 (serie de m, 2H) ; 7,019 - 7,17 (serie de m 3H) ; 6,54 (br. 132 472, 30 s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,20 (t, J = 6,3 Hz; 2H) ; 2,36 (dd como t, J = 6,6 Hz; 2H) ; 2,25 (s, 6H) ; 1,98 - 1,88 (m, 2H) ; 1,74 - 1. 64 (m, 2H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,28 - 7,26 (m, 3H) ; 7,19 (s, 1H) ; 6,97 (t, J=9,3 Hz; 1H) ; 6,35 (s, 2H) ; 4,18 (t, J=6,3 Hz; 2H) ; 4,10 (t, J = 7,5 Hz ; 2H) ; 133 526,50 2,42 (t, J= 7,2 Hz; 2H) ; 2,31 (d, J=3 , 9 Hz; 5H) ; 1,98 - 1,89 (m, 3H) ; 1,79 - 1,70 (m, 4H) ; 1,61 - 1,55 (m, 1H) ; 0,96 (d, J=6 , 6 Hz ; 5H) (DIVISO-d6) : 8,96 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,52 (d, J=l,5 Hz ; 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 8,06 (b . s., 2H) ; 7,76 (s, 1H) ; 7,63 (t, J=7,6 Hz ; 1H) ; 7,32 (t, 134 512,40 J=8,l Hz; 1H) ; 4,20 (t, J= 5,5 Hz; 2H) ; 4,10 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,93 (br d, 2H) ; 2,59 (d, J=ll,l Hz; 3H) ; 1,82 - 1,80 (m, 4H) ; 1,69 (q, J=6,9 Hz; 2H) ; 1,49 - 1,45 (m, 1H) ; 0,90 (d, J = 6,6 Hz; 6H) EM RMN ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-de) : 8,96 (br. s., 2H) ; 8,52 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,74 (br. s., 1H) ; 7,67 (t, J=7,3 Hz; 1H) ; 7,51 (d, J=4 , 8 Hz ; 1H) ; 7,38 - 7,29 135 458,30 (m, 2H) ; 7,10 (br. s., 1H) ,- 7,09 (t, J = 5,2 Hz; 1H) ; 4,22 (t, J=5 , 5 Hz; 2H) ; 2,92 (br. t, J=5,5 Hz; 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 1,83 - 1,76 (m, 4H) (CDC13) : 8,30 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,28 - 7,22 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 6,96 (dt, J=6,9, 1,8 Hz; 1H) ; 6,35 (s, 136 470,30 intercambiado con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=6,6 Hz; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,38 (t,J=7,2 Hz ; 2H) ; 2,26 (s, 6H) ; 1,97 - 1,88 (m, 2H) ; 1,75 - 1,67 (m, 2H) (DMSO-d6) : 8,86 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,48 (d, J=2,4 Hz ; 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,65 - 7,60 137 456,30 (m, 1H) ; 7,35 - 7,29 (m, 1H) ; 4,20 (t, J=5,l Hz; 2H) ; 3,83 (s, 3H);2,96 - 2,90 (m, 2H) ; 2,50 (d, J=l,8 Hz; 3H) ; 1,82 - 1,80 (m, 4H) (DMSO-d6) : 8,87 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,52 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 8,24 - 8,21 (m, 2H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,63 (dt, J=9,6, 1,8 Hz; 1H) ; 7,35 - 7,29 (m, 1H) ; 4,40 - 138 526,40 4,34 (m, 1H) ; 4,20 (t, J=5,4 Hz; 2H) ; 3,98 - 3.93 (m, 2H) ; 3,47 (dt, J=ll,4, 1,8 Hz; 2H) ; 2.94 - 2,90 (m, 2H) ; 2,50 (d, J=l,8 Hz ; 3H) ; 2,01 - 1,80 (m, 8H) EM RMN ¾ (300 MHz , a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-d6, mezcla de isómeros cis y trans 70:30 aproximadamente, datos informados para el diastereómero principal): 8,92 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,47 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 8,14 (br. S., 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 139 496, 40 7,70(s, 1H) ; 7,65 - 7,56 (m, 1H) ; 7,38 - 7,31 (m, 1H) ; 4,09 (d, J=7,2 Hz; 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,10 (br. s., 1H) ; 2,12 - 2,00 (m, 3H) ; 1,90 (s, 3H) ; 1,75 - 1,61 (serie de m, 7H) (DMSO-d6, mezcla de isómeros cis y trans 70:30 aproximadamente, datos informados para el diastereómero principal): 8,50 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 8,24 - 8,22 (m, 1H) ; 8,16 - 8,15 (m, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 7,65 - 7,59 (m, 1H) ; 140 552,50 7,38 - 7,28 (m, 1H) ; 4,13 - 4,08 (m, 3H) ; 3,09 (br. s., 1H) ; 2,50 (d, J=l,8 Hz; 3H) ; 2,12 - 2,00 (m, 2H) ; 1,91 (s, 2H) ; 1,77 - 1,54 (m, 8H) ; 1,51 - 1,40 (m, 1H) ; 0,89 (d, J=6,6Hz; 6H) (DMSO-d6, mezcla de isómeros cis y trans 70:30 aproximadamente, datos informados para el diastereómero principal): 8,97 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,53 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 7,76 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,71 - 7,63 141 498,30 (m, 1H) ; 7,52 - 7,48 (m, 1H) ; 7,43 - 7,35 (m, 1H) ; 7,30 (d, J=3,6 Hz; 1H) ; 7,10 - 7,07 (m, 1H) ; 4,13 (d, J=7,2 Hz ; 1H) ,- 4,03 (d, J=6,3 Hz; 1H) ; 3,10 (br. S., 1H) ; 2,50 (br. s. , 3H) ; 2, 12 - 1,55 (m, 8H) EM RMN ¾ (300 Hz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-d6) mezcla de isómeros cis y trans 70:30 aproximadamente, datos informados para el diastereómero principal): 9,01 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,53 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 8,29 - 8,25 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1H) , 142 566, 50 7,65 - 7,60 (m, 1H) ; 7,39 - 7,31 (m, 1H) , 4,44 - 4,33 (m, 1H) ; 4,09 (d, J=6,9 Hz; 1H) 4,00 - 3,93 (m, 1H) ; 3,55 - 3,44 (m, 2H) 3,09 (br. s.( 1H) ; 2,50 (d, J=l,8 Hz; 3H) 2,12 - 1,86 (m, 8H) ; 1,55 (m, 8H) (DMSO-d6) : 9,19 (br. s., intercambiado con protones, 2H) ; 8,47 (d, J=l,2 Hz; 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,65 ¦ 7,60 (m, 1H) ; 7,32 (t, J=8,4 Hz ; 1H) ; 4,22 143 468,30 (t, J=5,7 Hz; 2H) ; 3,83(s, 3H) ; 3,31 - 3,07 (m, 3H) ; 2,80 - 2,73 (m, 1H) ; 2,38 - 2,28 (m, 1H) ; 2,12 - 2,07 (m, 1H) ; 1,90 (s, 2H) 1,61 - 1,53 (m, 1H) (DMSO-d6) : 9,21 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,48 (d, J=l,8 Hz ; 1H) ; 8,17 8,15 (m, 2H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,62 (t, J=7,8 Hz; 1H) ; 7,32 (t, J=8,l Hz; 1H) ; 4,22 (t, 144 524,40 J=5,4 Hz; 2H) ; 4,10 (t, J=7,2 Hz ; 2H) ; 3,34 - 3,07 (m, 3H) ; 2,81 - 2,74 (m, 1H) ; 2,39 2,28 (m, 1H) ; 2,12 - 2,07 (m, 1H) ; 1,92 1,88 (m, 2H) ; 1,69 - 1,42 (m, 4H) ; 0,89 (d, J=6,3 Hz; 6H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-d6) : 9,15 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 8,49 (br. S., 1H) ; 8,21 (s, 1H) ; 8,10 (S, 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,63 (t, J=8,l Hz; 1H) ; 7,33 (t, J=8,4 Hz; 1H) ; 4,41 - 4,33 145 538,40 (m, 1H) ; 4,22 (t, J=6,0 Hz; 2H) ; 3,97 - 3,93 (m, 2H) ; 3,47 (t, J=ll,4 Hz ; 2H) ; 3,32 - 3,17 (m, 2H) ; 3,09 - 3,07 (m, 1H) ; 2,81 - 2,72 (m, 1H) ; 2,39 - 2,28 (m, 1H) ; 2,13 - 1,82 (m, 7H) ; 1,64 - 1,51 (m, 1H) (DMSO-d6) : 9,54 (br. s., intercambiado con D20, 1H) ; 9,21 (br. s., intercambiado con D20, 1H) ; 8,51 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 8,27 (d, J=l,5 Hz; 1H) ; 8,09 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ; 146 468,30 7,65 (dt, J=9,6 Hz; J=2,l Hz;lH); 7,33 (t, J=7,8 Hz; 1H) ; 4,30 (t, J=6,0 Hz; 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,56 - 3,51 (m, 1H) ; 3,22 - 3,09 (m, 2H) ; 2,31 - 2,07 (m, 3H) ; 2,00 - 1,83 (m, 3H) ; 1,65 - 1,57 (m, 1H) (DMSO-de) : 9,56 (br. s., intercambiado D20, 1H) ; 9,23 (br. s., intercambiado con 1H) ; 8,55 (d, J=l, 8 Hz; 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,67 - 7,62 (m, 147 538,40 1H) ; 7,33 (t, J=7, 8 Hz; 1H) ; 4,44 - 4, 37 (m, 1H) ; 4, 30 (t, J=6, 0 Hz; 2H) ; 3, 98 - 3, 93 (m, 2H) ; 3,56 - 3,44 (m, 2H) ; 3,56 - 3,44 (m, 3H) ; 3,22 - 3,06 (m, 2H) ; 2,32 - 2, 08 (m, 2H) ; 2, 01 - 1, 82 (m, 5H) ; 1, 68 - 1, 55 (m, 1H) EM RM 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,31 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,29 - 7,23 (m, 3H) ; 7,01 - 6,94 (m, 1H) ; 6,36 (s, intercambiado con D20, 2H) ; 4,37 - 148 540,40 4,26 (m, 1H) ; 4,19 (t, J=6,6 Hz; 2H) ; 4,13 - 4,09 (m, 2H) ; 3,54 (td,J=ll,7, 2,7 Hz; 2H) ; 2,35 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,24 (s, 6H) ; 2,09 - 1,88 (m, 6H) ; 1,73 - 1,65 (m, 2H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,26 (s, 2H) ; 7,15 (s, 1H) ; 6,97 (t, J=7,5 Hz; 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado 149 552,2 con D20, 2H) ; 4,24 - 4,20 (m, 2H) ; 4,11 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,90 (br. s . , 6H) ; 2,00 (br. s., 8H) ; 1,75 (q, J=6,9 Hz; 2H) ; 1,61 - 1,53 (m, 1H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz; 6H) (CDCI3) : 8,32 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,27 - 7,24 (m, 2H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,04 - 6,98 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,23 (t, J=6,0 Hz; 2H) ; 4,10 150 552,2 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,56 - 2,47 (m, 6H) ; 2,10 (quíntete, J=7,2 Hz; 2H) ; 1,74 (q, J = 6,6Hz; 2H) ; 1,64 - 1,53 (m, 6H) ; 1,50 - 1,41 (m, 1H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz; 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,28 - 7,26 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,02 - 6,96 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,23 (t, J=6,3 Hz ; 2H) ; 4,10 151 554,2 (t, J=7,5 Hz; 2H) ; 3,72 (t, J=4 , 5 Hz ; 4H) ; 2,56 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,48 (t, J=4 , 5 Hz ; 4H) ; 2,07 (t, J=6,6 Hz ; 2H) ; 1,79 - 1,72 (m, 2H) ; 1,62 - 1,55 (m, 1H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz; 6H) EM RMN 1H (300 Hz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,29 - 7,23 (m, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,03 - 6,97 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,27 (t, J=6,3 152 538, 3 Hz; 2H) ; 4,11 (t, J=7,5 Hz; 2H) ; 2,93 - 2,87 (m, 5H) ; 2,24 (t, J=6,6 Hz ; 2H) ; 1,95 (s, 4H) ; 1,79 - 1,71 (m, 3H) ; 1,61 - 1,53 (m, 1H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz ; 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,27 - 7,26 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,00 - 6,94 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=6,3 153 566,2 Hz; 2H) ; 4,10 (t, J=7,2 Hz ; 2H) ; 2,49 (br. s., 6H) ; 1,94 - 1,87 (m, 2H) ; 1,78 - 1,59 (m, 8H) ; 1,48 - 1,47 (m, 2H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz; 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,4 Hz ; 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,27 - 7,25 (m, 2H) ; 7,18 (s, 1H) ; 6,99 - 6,93 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=6,6 154 568,2 Hz; 2H) ; 4,10 (t, J=7,2 Hz ; 2H) ; 3,72 (t, J=4,2 Hz; 4H) ; 2,46 - 2,41 (m, 6H) ; 1,98 - 1,89 (quíntete, J =8,4Hz; 2H) ; 1,79 - 1,69 (m, 4H) ; 0,95 (d, J=6,3 Hz; 6H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (DMSO-de) : 9,46 (br. s., intercambiado con D20 1H) ; 9,13 (br. s., intercambiado con D20, 1H) ; 8,50 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 8,1 - 7,9 (joroba amplia, intercambiado con D20, 1H) ; 7,64 (dt, J=9,6 155 524,40 Hz; J=2,l Hz; 1H) ; 7,36 - 7,30 (m, 1H) ; 4,30 (t, J=5,7 Hz; 2H) ; 4,11 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 3,57 - 3,52 (m, 1H) ; 3,21 - 3,11 (m, 2H) ; 2,28 - 1,97 (m, 3H) ; 1,95 - 1,83 (m, 2H) ; 1,69 - 1,43 (m, 4H) ; 0,89 (d, J=6,6 Hz; 6H) .
(CDC13) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,27 - 7,21 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,02 - 6,96 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado 156 552,20 con D20, 2H) ; 4,67 (br. s., 1H) ; 4,10 (dd como t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,33 (s, 6H) ; 2,18 - 2,14 (m, 1H) ; 1,77 - 1,52 (m, 11H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz; 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,29 - 7,23 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,04 - 6,98 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado 157 496, 0 con D20, 2H) ; 4,25 (t, J=6 , 0 Hz; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,71 - 2,62 (m, 6H) ; 2,23 - 2,14 (m, 2H) ; 1,73 - 1,69 (m, 4H) ; 1,53 - 1,51 (m, 2H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=l,8 Hz ; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,29 - 7,23 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,04 - 6,98 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado 158 481, 7 con D20, 2H) ; 4,27 (t, J=6,3 Hz ; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,85 - 2,73 (m, 6H) ; 2,23 - 2,14 (m, 2H) ; 1, 89 (m, 4H) EM RMN 1H (300 MHz, a menos que se indique lo Com . contrario) N . ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,29 (d, J=2,4 Hz ; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,29 - 7,24 (m, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,00 6,95 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., 2H, 159 510, 0 intercambiado con D20) , 4,19 (t, J=5,7 Hz; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,66 (br. s., 6H) ; 1,94 - 1,75 (m, 8H) ;1,53 (br. s., 2H) (CDCI3) : 8,29 (d, J=2,l Hz ; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,28 - 7,22 (m, 2H) ; 7,18 (s, 1H) ; 6,98 - 6,93 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado 160 511,7 con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=6,3 Hz ; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,72 (dd como t, J=4 , 8 Hz; 4H) ; 2,46 - 2,41 (m, 6H) ; 1,96 - 1,91 (m, 2H) ; 1,75 - 1,68 (m, 2H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,33 (s, 1H) ; 7,28 - 7,22 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,00 - 6,93 (m, 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado 161 495,8 con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=9,0 Hz ; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,62 - 2,57 (m, 6H) ; 1,98 - 1,91 (m, 2H) ; 1,83 - 1,73 (m, 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=l,5 Hz; 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,29 - 7,23 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,03 - 6,97 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado 162 498,2 con D20, 2H) ; 4,24 (t, J=6 , 3 Hz ; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,72 (dd como t, J=4,5 Hz; 4H) ; 2,56 (t, J=6,9 Hz; 2H) ; 2,5 - 2,46 (m, 4H) ; 2,11 - 2,03 (m, 2H) EM RMN 1H (300 Hz, a menos que se indique lo Com . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,28 - 7,22 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,02 - 6,97 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,24 (t, J=6,3 Hz; 2H) ; 4,06 163 526,5 (t, J=6,9 Hz; 2H) ; 3,72 (dd como t, J=4,5 Hz; 4H) ; 2,56 (t, J=7,2Hz; 2H) ; 2,50 - 2,46 (m, 4H) ; 2,09 - 2,05 (m, 2H) ; 1,92 - 1,84 (m, 2H) ; 0,92 (t, J=7,2 Hz ; 3H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,28 - 7,23 (m, 2H) ; 7,21 (s, 1H) ; 7,03 - 6,98 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado 164 510,2 con D20, 2H) ; 4,25 (t, J=6,3 Hz; 2H) ; 4,05 (t, J=7,2 Hz; 2H) ; 2,77 - 2,65 (m, 6H) ; 2,19 - 2,10 (m, 2H) ; 1,94 - 1,85 (m, 6H) ; 0,92 (t, J=7,2 Hz; 3H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,30 - 7,26 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,00 - 6,95 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado 165 538,5 con D20, 2H) ; 4,19 (t, J=5,4 Hz ; 2H) ; 4,06 (t, J=6,9 Hz; 2H) ; 2,77 (m, 6H) ; 1,95 - 1,80 (m, 10H) ; 1,50 (S, 2H) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz ; 3H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l HZ; 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,27 - 7,22 (m, 2H) ; 7,19 (s, 1H) ; 6,99 - 6,94 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,18 (t, J=6,3 Hz ; 2H) ; 4,05 166 540, 3 (t, J=6,9 Hz; 2H) ; 3,72 (dd como t, J=4 , 5 Hz; 4H) ; 2,48 - 2,41 (m, 6H) ; 1,98 - 1,82 (m, 4H) ; 1,76 - 1,67 (m, 2H) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz ; 3H) EM RMN ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,31 (d, J=2,4 Hz; 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,30 - 7,26 (m, 2H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,03 - 6,97 (m, 1H) ; 6,35 (br. s., intercambiado con 167 524, 5 D20, 2H) ; 4,25 (t, J=6,3 Hz; 2H) ; 4,05 (t, J=6,9 Hz; 2H) ; 2,84 - 2,77 (m, 4H) ; 2,26 - 2,22 (ra, 2H) ; 1,94 - 1,82 (m, 2H) ; 1,78 (br. s., 6H) ; 1,56 (s, 2H) ; 0,92 (t, J=7,2 Hz; 3H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,29 - 7,26 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,00 - 6,94 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado 168 524,5 con D20, 2H) ; 4,20 (t, J=5,7 Hz ; 2H) ; 4,06 (t, J=7,2Hz; 2H) ; 2,97 - 2,91 (m, 6H) ; 1,98 - 1,82 (m, 10H) ; 0,92 (t, J=7,2 Hz ; 3H) (CDCI3) : 8,32 (d, J=2,l Hz ; 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,28 - 7,23 (m, 3H) ; 7,05 - 7,00 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,35 - 4,28 (m, 1H) ; 4,23 (t, J=6,6Hz; 169 566,5 2H) ; 4,13 - 4,10(m, 2H) ; 3,55 (td, J= 11,4, 2,1 Hz; 2H) ; 2,49 (t, J=6,9 Hz ; 2H) ; 2,40 (br. s., 4H) ; 2,09 - 2,01 (m, 6H) ; 1,57 (s, 4H) ; 1,46 - 1,41 (m, 2H) (CDCI3) : 8,32 (br. S., 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,28 - 7,23 (m, 3H) ; 7,04 - 7,0 (m, 1H) ; 6,37 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 170 568,5 4,38 - 4,30 (m, 1H) ; 4,25 (t, J=6,3Hz; 2H) ; 4,13 - 4,09 (m, 2H) ; 3,72 (dd como t,J=4,2 Hz; 4H) ; 3,54 (m, 2H) ; 2,58 - 2,48 (m, 6H) ; 2,09 - 2,06 (m, 6H) EM RMN ¾ (300 MHz, a menos que se indique lo Comp . contrario) N. ° Los picos de la RMN se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,31 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,26 - 7,23 (m, 3H) ; 7,02 (m, 1H) ; 6,36 (br.s. intercambiado con D20, 2H) ; 4,32 171 552, 5 4,25 (m, 3H) ; 4,13 - 4,09 (m, 2H) ; 3,58 - 3,51 (m, 2H) ; 2,82 - 2,72 (m, 6H) ; 2,21 - 2,01 (m, 6H) ; 1,88 (br. s., 4H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz ; 1H) ; 7,33 (s, 2H) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 6,96 (t, J=7,2 Hz; 1H) ; 6,33 (s, intercambiado con 172 566,20 D20, 2H) ; 4,13 - 4,03 (m, 4H) ; 2,29 (s, 6H) ; 2,15 (br. s., 2H) ; 2,05 - 2,00 (m, 1H) ; 1,79 - 1,57 (m, 10H) ; 0,95 (d, J=6,6 Hz ; 6H) (CDCI3) : 8,32 (d, J=2,l Hz ; 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,28 - 7,23 (m, 3H) ; 7,00 - 6,95 (m, 1H) ; 6,37 (s, intercambiado con D20, 2H) ,- 173 580,30 4,35 - 4,28 (m, 1H) ; 4,14 - 4,05 (m, 4H) ; 3,55 (dt, J=ll,l, 2,4 Hz; 2H) ; 2,30 (s, 6H) ; 2,17 - 1,97 (m, 5H) ; 1,80 - 1,65 (m, 9H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,37 (s, ??) ; 7,26 - 7,19 (m, 2H) ; 6,98 (t, J=7,2 Hz; 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,35 174 580,5 - 4,28 (m, 1H) ; 4,21 - 4,09 (m, 4H) ; 3,58 - 3,50 (m, 2H) ; 2,40 (s, 6H) ; 2,09 - 2,00 (m, 4H) ; 1,96 - 1,87 (m, 2H) ; 1,76 - 1,66 (m, 2H) ; 1,61 - 1,57 (m, 4H) ; 1,46 - 1,44 (m, 2H) EM RMN XH (300 MHz, a menos que se indique lo contrario) N. ° Los picos de la R se proporcionan como valores d en ppm (CDC13) : 8,31 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,39 (s, 1H) , 7, 26 - 7,23 (m, 3H) ; 7,00 - 6, 94 (m, 1H) , 6, 36 (br. s., intercambiado con D20, 175 582,5 2H) 4,35 - 4,26 (m, 1H) ; 4,21 - 4, 09 (m, 4H) 3,73 - 3, 70 (m, 4H) ; 3, 58 - 3,50 (m, 2H) 2,46 - 2,41 (m, 6H) ; 2,08 - 1, 90 (m, 6H) • 1,76 -- 1,69 (m, 2H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 7,26 (m, 3H) ; 7,00 - 6,95 (m, 1H) ; 6,36 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,35 - 176 566, 2 4,28 (m, 1H) ; 4,21 - 4,09 (m, 4H) ; 3,58 - 3,50 (m, 2H) ; 2,54 - 2,52 (m, 6H) ; 2,09 - 1,90 (m, 6H) ; 1,79 - 1,71 (m, 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,26 - 7,21 (m, 2H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,01 - 6,96 (m, 1H) ; 6,37 (br. s., intercambiado 177 496,20 con D20, 2H) ; 4,67 (br. s., 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 2,34 - 2,31 (m, 7H) ; 2,19 - 2,14 (m, 2H) ; 1, 75 - 1, 61 (m, 6H) (CDCI3) : 8,31 (d, J=l,8 Hz; 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,26 - 7,22 (m, 3H) ; 7,00 (t, J=7,8 Hz; 1H) ; 6,38 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,67 (br. 178 566,20 s., 1H) ; 4,34 - 4,27 (m, 1H) ; 4,13 - 4,09 (m, 2H) ; 3,54 (dt, J=ll,l Hz; 3,0 Hz; 2H) ; 2,32 (br. s., 7H) ; 2,18 - 1,99 (m, 6H) ; 1,74 - 1,66 (m, 6H) (CDCI3) : 8,30 (d, J=2,l Hz; 1H) ; 7,32 - 7,19 (m, 4H) ; 6,96 (t, J=7,5 Hz ; 1H) ; 6,34 (br. s., intercambiado con D20, 2H) ; 4,05 (d, 179 510,20 J=6,9 Hz; 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,34 (s, 1H) ; 2,28 (s, 6H) ; 2,15 - 2,00 (m, 3H) ; 1,76 - 1,61 (br. s., 6H) Ensayo biológico de los compuestos de la invención Ejemplo 31. Ensayo de inhibición de la cinasa c-MET Se evaluaron los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir la cinasa c-MET utilizando un ensayo radiométrico estándar. En resumen, en este ensayo de cinasa se evalúa la transferencia de 33P-fosfato terminal en 33P-ATP al sustrato poliE4Y. El ensayo se llevó a cabo en placas de 96 pocilios con un volumen final de hasta 100 µ?. por pocilio, que contenía c-Met 1,0 nM; HEPES 100 mM (pH 7,5) ; MgCl2 10 mM; NaCl 25 mM; BSA al 0,01%; DTT 1 mM; poliE Y 0,5 mg/mL y ATP 35 µ?. A continuación, se disolvieron los compuestos de la invención en DMSO para obtener soluciones madre iniciales 10 mM. Se realizaron diluciones seriadas en DMSO para obtener las soluciones finales para el ensayo. Se añadió a cada pocilio una alícuota de 1,5 pL de DMSO o de inhibidor en DMSO. Se inició la reacción mediante la adición de 33P-ATP y poliE4Y (obtenidos de Sigma) . Luego de 20 min., se desactivó la reacción con 50 pL de ácido tricloroacético (TCA) al 30% que contenía ATP 4 mM. Se transfirió la mezcla de reacción a placas con filtro GF de 0,66 mm (Corning) y ésta se lavó tres veces con TCA al 5%. Después de la adición de 50 µ?? de centelleante de alta eficacia Ultímate Gold™ (Packard Bioscience) , se contaron las muestras en un contador de centelleo y luminiscencia de microplacas Packard TopCount NXT (Packard BioScience) . Se calcularon los valores de K utilizando macros de Microsoft Excel Solver para ajustar los datos al modelo cinético para inhibición de unión fuerte competitiva. Cada uno de los Compuestos de 1 a 179 tenía valores de Ki micromolares de 3,9 o menos, según lo medido por este ensayo.
Ejemplo 32. Inhibición de la actividad de c-Met en células del carcinoma gástrico Snu5 Los compuestos de la invención también se evaluaron para determinar su capacidad para inhibir la señal inducida por Luciferasa en una línea celular Snu5 modificada genéticamente. Snu5 [obtenido de American Type Culture Collection (Número en catálogo CRL-5973)] es un carcinoma gástrico humano que se sabe que tiene sobreexpresion de c-Met que es constitutivamente activa. Se transdujo la línea celular con el retrovirus, pCLPCX, que contiene una construcción genética compuesta por elementos de respuesta del promotor de 6xAPl y un gen luciferasa que tiene una secuencia PEST en el extremo carboxilo terminal (señal proteolítica de ornitina descarboxilasa de ratón, que reduce la semivida de eliminación de la luciferasa) . La c-Met activa desde el punto de vista constitucional activa las vías celulares (principalmente la cinasa MAP) provocando la transcripción inducida por AP-1 de la luciferasa-PEST y su conversión al producto final, la cual actividad se puede cuantificar como una lectura de quimioluminiscencia después de la adición de luciferina (Steady-Glo de Promega) . La luminiscencia residual guarda una gran correlación con la inhibición de c- et. Se obtuvo una línea celular estable mediante la selección de la nueva línea celular (Snu5-APl-Luc-Pest) con puromicina. Se cultivaron las células en medio completo [medio Iscove (Invitrogen) que contienen suero fetal bovino al 10% (FBS, Hyclone) y penicilina/gentamicina (Invitrogen)] . Se disolvieron los compuestos de la invención en DMSO para obtener soluciones madre iniciales 10 mM. Se realizaron diluciones seriadas en DMSO y se traspasaron al medio completo para obtener una solución lOx. Se contaron las células Snu5 -API -Luc-Pest y se diluyeron hasta obtener una solución de 200.000-células/mL . Se añadieron las células (90 µL) a cada pocilio de una placa de 96 pocilios negra con fondo trasparente (Costar) . Luego, se añadieron 10 \il> de solución de compuesto lOx a los pocilios por triplicado. Se incubaron las placas en una incubadora a 37°C/CC>2 al 5%. Después de 6 horas, se añadieron 50 µL del reactivo Steady Glo (Promega) a cada pocilio y se colocó la placa en un agitador de placas durante 5 minutos para garantizar el lisado completo de las células. Se leyó la placa en un contador de centelleo y luminiscencia para líquidos 1450 Microbeta (Perkin-Elmer) . Se calcularon los valores de CI50 empleando un ajuste de 4 parámetros utilizando el software de gráficos Prism (GraphPad) . Los compuestos 2, 4, 7-10, 21, 28, 31-34, 38-39, 42, 44, 46-49, 53-54, 57, 61, 63, 73, 91, 97, 99, 103, 106-109, 112-115, 120-122, 124-125, 128-134, 136-139, 141-142, 144-149 y 151-179 tenían CI50 micromolar inferior a 0,50.
Todas las publicaciones y las patentes citadas en esta memoria descriptiva se incorporan a la presente por referencia, como si se citara específica e individualmente cada publicación y patente individual. Aunque la invención anterior se ha descrito detalladamente a través de ilustraciones y ejemplos a los efectos de su comprensión cabal, los entendidos en la técnica percibirán fácilmente, a la luz de los principios de esta invención, que se pueden introducir determinados cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y del alcance de las reivindicaciones anexas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque RA es un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 9 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, en el que el fenilo o anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 2 de los grupos seleccionados de halógeno, alifático Ci-5, -NR'C(0)R', -C(0)N(R')2, -0R' , - (CH2)0-2N(R' )2, tetrahidropiranilo o piperidinilo; R' es hidrógeno o alquiloCi-4 ; cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, individualmente, hidrógeno, Cl o F, en el que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es Cl o F; R5 es , en el que X es O o NR5a Y es alifáticoCi-4 o cicloalifáticoC3-s , opcionalmente sustituido con R5c, r es 0 ó 1, cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d y R5e es, independientemente, hidrógeno o alifáticoCi- , en el que R5a y R5d o, R5c y R5d forman opcionalmente juntos un anillo de pirrolidina o piperidina, R5b y R5c forman opcionalmente juntos un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros, y R5d y R5e forman opcionalmente juntos un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque RA es un anillo de pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, fenilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo o pirimidin-5-ilo, opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque RA es un anillo de pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, o tiofen-2 - ilo , opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque RA se selecciona de
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X es 0 y el número de átomos entre X y N(R5d) (R5e) es 3 , 4 ó 5.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R5 es
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque uno o dos de R1, R2, R3 y R4 es flúor y los R1, R2, R3 y R4 restantes son hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 es flúor y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se selecciona de: ?? ?? ?? i43 i44 ??? ?? ?? ?? ?? 150 151 ?? ??
10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, un adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque adicionalmente comprende un agente quimioterapéutico o antiproliferativo .
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, para tratar o aliviar la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente .
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el trastorno es un cáncer metastático.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el trastorno es un glioblastoma, un carcinoma gástrico o un cáncer seleccionado entre el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de cerebro, el cáncer de hígado, el cáncer de páncreas o de pulmón.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el trastorno es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
16. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa c-MET en una muestra biológica in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto.
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