JP2018009010A - Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体 - Google Patents

Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ＡＴＲプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物の提供。
【解決手段】式Ｉで表される化合物：
Figure 2018009010

【選択図】なし

Description

発明の背景
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に
関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変
異」）キナーゼおよびＤＮＡ損傷に対する細胞の応答（一般に、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤ
Ｒ」）と呼ばれる）を調節するための多数の他のタンパク質と共に作用する。ＤＤＲは、
ＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント（修復時間を提供する）
の活性化によって細胞周期の進行を停止させる。ＤＤＲが存在しない場合、細胞はＤＮＡ
損傷に対する感受性がより高くなり、内因性細胞プロセス（ＤＮＡ複製など）または外因
性ＤＮＡ損傷因子（癌治療で一般に使用される）によって誘導されるＤＮＡ傷害によって
容易に死滅する。
健康な細胞は、ＤＮＡ修復のための多数の異なるタンパク質（ＤＤＲキナーゼＡＴＲが
含まれる）に依存し得る。いくつかの場合、これらのタンパク質は、機能的に余剰のＤＮ
Ａ修復プロセスの活性化によって相互を補完することができる。逆に、多数の癌細胞は、
そのＤＮＡ修復プロセス（ＡＴＭシグナル伝達など）のいくつかが欠損し、したがって、
その残存するインタクトなＤＮＡ修復タンパク質（ＡＴＲが含まれる）に対する依存がよ
り高い。
さらに、多数の癌細胞は、活性化された癌遺伝子を発現するか、重要な腫瘍抑制因子を
欠き、これにより、これらの癌細胞のＤＮＡ複製期が調節不全になり、ＤＮＡ損傷を生じ
得る。ＡＴＲは、破壊ＤＮＡ複製に対する応答におけるＤＤＲの極めて重要な成分と見な
されている。結果として、これらの癌細胞は、生存には健康な細胞よりもＡＴＲ活性に依
存する。したがって、ＡＴＲインヒビターは、単独またはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて
、癌処置に有用であり得る。何故なら、ＡＴＲインヒビターは、健康な正常細胞よりも多
数の癌細胞での細胞生存に重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。実際に、
ＡＴＲ阻害は、単剤として、ならびに照射療法および遺伝毒性化学療法に対する強力な増
感剤として癌細胞で有効であることが示されている。
ＡＴＲペプチドを、文献中で公知の種々の方法を使用して発現および単離することがで
きる（例えば、非特許文献１を参照のこと；非特許文献２；非特許文献３；および非特許
文献４も参照のこと）。
これらの全ての理由のために、単剤としてか照射療法または遺伝毒性化学療法との併用
療法としての癌処置のための強力かつ選択的なＡＴＲインヒビターの開発が必要である。
Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ ９９：１０、ｐｐ６６７３−６６７８、２００２年５月１４日 Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ １２４、ｐｐ９４３−９５５、２００６年３月１０日 Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、ｐ１２９２−１３００ Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９、１８、６７０７−６７１３
発明の概要
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物に関
する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、本発明の化合
物を使用した種々の疾患、障害、および容態の処置方法、本発明の化合物の調製プロセス
、本発明の化合物の調製のための中間体、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ適用（生物学的現象
および病理学的現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内
シグナル伝達経路の研究、および新規なキナーゼインヒビターの比較評価など）における
化合物の使用方法に関する。これらの化合物は、単剤として予想外の癌処置能力を有する
。これらの化合物はまた、併用療法において他の抗癌薬（シスプラチンなど）との驚くべ
き相乗作用を示す。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式ＩＡ：
Figure 2018009010

（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の３個までのメチレン単位はＯ、
ＮＲ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられ、
環Ａは、
Figure 2018009010

から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記アルキル基の１個のメチレン単位
をＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、かつ１
〜３個のハロで任意に置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個の
ヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環である
か、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含
む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、Ｒ５は、１
〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、
ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単
位を、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−
Ｚであり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位をＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８
脂肪族はハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で任意に置換され、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハ
ロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり
、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は
、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ
）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）
、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、
ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で
任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に
置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊
、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキ
ルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハ
ロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個
までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任
意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は、１〜３個の
ハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は、１〜３個の存在するハロ、ＣＮ、Ｃ３〜
６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原
子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の１個までのメチレン単位がＯ、
ＮＲ’’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記
Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロで任意に置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物または
その薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位はＣ（Ｏ）また
は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含
む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、ま
たは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全
飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換さ
れ、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は
、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換
えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）
、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族
）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ
１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立し
て置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換される、項目
１に記載の化合物。
（項目３）
Ｊ３はＨである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
環Ａは
Figure 2018009010

である、項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
環Ａは
Figure 2018009010

である、項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ＹはＮＨであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられ
たＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮである、項目１から５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共
に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、また
は１，４−ジアゼパニルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピ
ペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニ
ル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり
、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼ
パニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、項目
１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、Ｎ
Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６
脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換
される、項目１から９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
式ＩＩＡ：
Figure 2018009010

（式中、
環Ａは、
Figure 2018009010

から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ
０−で任意に置き換えられ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、ま
たは０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結
合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ
１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４
脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４
脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、またはＣ１〜６脂肪族基であり、２個までのメチレン単位はＣ（Ｏ）、Ｏ、またはＮＲ
’で任意に置き換えられ、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ
、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１
〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に
置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）を有する、項目３に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑはフェニルまたはピリジルである、項目１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
以下：
Figure 2018009010

から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
式ＩＡ’：
Figure 2018009010

（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ
０−で任意に置き換えられ、
ＧはＯまたはＳであり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含
む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、ま
たは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全
飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換さ
れ、
ＬはＣ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、Ｎ
Ｒ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハ
ロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり
、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は
、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換
えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）
、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族
）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ
１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立し
て置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊
、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキ
ルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個
までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任
意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハ
ロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜
７員のヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の１
個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、またはＳで任意に置き換えられ；
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）を有する、項目１
に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６）
Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、フェニル、もしくはオキサゾリルであるか、または２個までのメチ
レン単位がＯ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換え
られたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣ
Ｎで任意に置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
ｐは０である、項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｑは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリ
ニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｑはフェニルまたはピリジルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）２、またはピペラジニルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｑは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、項目１９に記載
の化合物。
（項目２２）
Ｑはパラ位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は環Ｑに結合したメチレン基が−ＳＯ２−で置き換
えられたＣ１〜６脂肪族基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
前記３〜６員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼ
チジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからな
る群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ
１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパ
ニル）、ＣＯ（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニ
ル）で置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからな
る群から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられる、項目２１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｑはフェニルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２８）
Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２
、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ
２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３
、ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨＦ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ
Ｈ２、オキサゾリル、またはフェニルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｑは、オルト位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、
またはＳ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｑは、オルト位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ
１〜４アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＦ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１
〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜
４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４ア
ルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２
、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル
）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜４ア
ルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル
）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、ＮＨＳ（Ｏ）２
（Ｃ１〜４アルキル）、ハロ、またはＣＮである、項目１９または２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｊ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＣＨ３、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ
（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（
Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ３）
２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３
、または−ＣＨ＝ＣＨである、項目１９または項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
Ｑは、パラ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ
Ｏ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（３〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（
Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（
Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキ
ル）である、項目１９または項目２７に記載の化合物。
（項目３３）
Ｑは、メタ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシル、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１〜４
アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ
）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ
１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ
１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ
１〜４アルキル）である、項目１９または項目２７に記載の化合物。
（項目３４）
Ｑはナフチルまたはベンゾチエニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目３５）
Ｑはピリジルである、項目１９に記載の化合物。
（項目３６）
Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で置換され、Ｊ２はＣＮである、項目１９または３５に記
載の化合物。
（項目３７）
Ｑは１個または２個のＪ２で置換され、Ｊ２は、２個までのメチレン単位がＯまたはＮＲ
’’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、項目１９または３５に記載の化合
物。
（項目３８）
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）２、またはピペラジニルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
ｐは１である、項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｑは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｑはフェニルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記ピリジルは３−ピリジルまたは４−ピリジルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
Ｑは、式ＩＡ−ｉに示すようにＱ１および任意にＱ２を含み、Ｑ１は６員環であり、−Ｌ
ＮＲ１Ｒ２は、以下：
Figure 2018009010

に示すように、パラ位で置換される、項目１５に記載の化合物。
（項目４４）
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、もしくはハロＣ１〜４脂
肪族であるか、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に
置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、項目１５および４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である、項目３９から４３のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目４６）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される
１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する、項目３９から４５のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目４７）
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジ
アゼパニル、または１，４−オキサゼパニルから選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
前記複素環は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロＣ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１
〜６脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜４アルキ
ル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜６脂肪族）２で任意に置換される、
項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目４３に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目４３または４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、項目４３または４９に記載の化合物。
（項目５２）
ｍは０であり、Ｒ５は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロ
ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジアゼパニル、アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、またはフェニルである、項目１１または項目１５に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ５は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ
１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパ
ニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニル）で任意に置換され
る、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ５はフェニルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ５は１〜２個のＪ５基で任意に置換され、Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、ま
たは−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４から選択され、ｐは０〜１であり、Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族で
あり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ
（＝ＮＨ）−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、ＲはＨで
あり、Ｑ４はＯまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環であ
り、Ｘ１は、１〜３個の存在するハロまたはＣＮで任意に置換される、項目５２から５５
のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｊ５は、Ｘ１の１〜２個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ’−で置き換えられたＣ１
〜１０脂肪族鎖である、項目５５または５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ５は、ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２で任意に置換されたピペリジニルで
ある、項目５３または５４に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ５は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキ
ル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ
（Ｃ１〜６アルキル）、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキル
は１〜３個のハロで任意に置換される、項目５２に記載の化合物。
（項目６０）
Ｑ４は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル環である、項目５３に記載の化合物
。
（項目６１）
Ｑ４は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された
３〜６員の複素環である、項目５３に記載の化合物。
（項目６２）
Ｊ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、
ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２
ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（
ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ
ＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２
ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
アゼチジニル、ピロリジニル、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ３
）、チエニル、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＯＨ）３、ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目５３に
記載の化合物。
（項目６３）
ｍは１である、項目１１、１５、または４３に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ５はＨである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ
２、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｒ５は
フェニルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ５は、ハロ、または１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、もしくはＳで任意に置き換
えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換される、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
式ＩＡ−ｉｉ：
Figure 2018009010

（式中、
ＹはＮＨであり、
環Ａは、
Figure 2018009010

から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ５は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６８）
環Ａは、
Figure 2018009010

である、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
ｍは０である、項目６７または６８に記載の化合物。
（項目７０）
ｑは０である、項目６７または６８に記載の化合物。
（項目７１）
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、項目６７から７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複
素環を形成する、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
ｔは１である、項目７１または７２に記載の化合物。
（項目７４）
ｔは０である、項目７１または７２に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択されるヘテロシクリルを形成す
る、項目７３または７４に記載の化合物。
（項目７６）
前記ヘテロシクリルは、
Figure 2018009010

である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである、項目７５に記載の化合物。
（項目７８）
ＪＺ１はＣ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である、項目７５に記載の化
合物。
（項目７９）
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである
、項目６８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目７３
または７４に記載の化合物。
（項目８２）
前記環は、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目８１に記載の化合物。
（項目８３）
ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピ
ペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニ
ル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり
、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼ
パニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、項目
６７または項目６８に記載の化合物。
（項目８４）
式ＩＡ−ｉｉｉ：
Figure 2018009010

（式中、
環Ａは、
Figure 2018009010

であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであ
り、
Ｊ５ｐは
Figure 2018009010

であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、１〜２個の存在するＯＨまたはハロで任意に置換され
、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、
−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４ア
ルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であ
り、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を
含み、前記Ｊ２ｐは、１〜３個の存在するハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）で
任意に置換される）を有する、項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８５）
環Ａは
Figure 2018009010

である、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
環Ａは
Figure 2018009010

である、項目８４に記載の化合物。
（項目８７）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目８８）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目８９）
以下：
Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目９０）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目９１）
式ＩＩＩＡ：
Figure 2018009010

（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ
０−で任意に置き換えられ、
Ｑはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、ま
たは０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結
合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ
１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４
脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４
脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、またはＣ１〜６脂肪族基であり、２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、またはＮＲ
’で任意に置き換えられ、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、もしくオキサゾリルであるか、または２個までのメ
チレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き
換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまた
はＣＮで任意に置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９２）
ｐは０である、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
Ｑはピリジルである、項目９１または項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
ｍは０である、項目９１から９３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ５はフェニルまたはチエニルである、項目９１から９４のいずれか１項に記載の化合物
。
（項目９６）
Ｒ５は、１個の存在するＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換
されたフェニルである、項目９４または９５に記載の化合物。
（項目９７）
以下：
Figure 2018009010

から選択される、項目９１に記載の化合物。
（項目９８）
式ＩＩ：
Figure 2018009010

（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
但し、環Ａが
Figure 2018009010

であり、かつＲ１はＨである場合、Ｒ２は
Figure 2018009010

ではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９９）
環Ａは、別の環に縮合していない６員環である、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
環Ａはフェニルである、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複
素環を形成する、項目９８から１０１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０３）
ｔは１である、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
ｔは０である、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルである、項目１０３または項目１０４に記
載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、
Figure 2018009010

である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ１およびＲ２によって形成された環は、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（
Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換される、項目１０６に記載
の化合物。
（項目１０８）
Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、項目９８から１０１のいずれか１項に記載
の化合物。
（項目１０９）
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、項目１０７または１０８に記載の
化合物。
（項目１１０）
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目１０
７または１０８に記載の化合物。
（項目１１１）
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピ
ペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニ
ル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、ＣＨ２ピロリジニル
、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換
される、項目９８に記載の化合物。
（項目１１３）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１１４）
項目９８から１１３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。
（項目１１５）
式ＩＩＩ：
Figure 2018009010

（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺ
で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
但し、以下の式ＩＩＩ−ｉ：
Figure 2018009010

（式中、
Ｊ１ａはＨであり、
Ｊ１ｂはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２であるか、
Ｒ１とＲ２とは、一緒になって
Figure 2018009010

となる）の化合物を除外する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１１６）
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、項目１１５に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複
素環を形成する、項目１１５または１１６に記載の化合物。
（項目１１８）
ｔは１である、項目１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
ｔは０である、項目１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、項目１１８または項目１
１９に記載の化合物。
（項目１２１）
前記ヘテロシクリルは、
Figure 2018009010

である、項目１２０に記載の化合物。
（項目１２２）
ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である、項目１２０または項
目１２１に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである
、項目１１６に記載の化合物。
（項目１２４）
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、項目１１５から１２３のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目１２５）
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目１１
５から１２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２６）
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目１２５に記載の化合物。
（項目１２７）
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピ
ペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニ
ル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり
、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼ
パニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、項目
１１５に記載の化合物。
（項目１２８）
以下：
Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１２９）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１３０）
式Ｖ：
Figure 2018009010

（式中、
環Ａは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する８〜９員の二環式のヘテロアリール環であり、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ
原子を含む５〜６員の単環式の芳香環であり、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、
ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む３〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群
から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式または８〜９員の二環式の
複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚ１であり
、
ＸはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｚ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は、１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
Ｊ１は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’
、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族
基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’
、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族
基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪＺ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４
脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、
ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪
族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ｑおよびｍは、独立して、０、１、または２であり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１である）の化合物またはその薬学的に
許容され得る塩。
（項目１３１）
環Ａは９員環である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３２）
環Ａは５〜６員の二環系である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３３）
環Ａは１〜２個のヘテロ原子を有する、項目１３０から１３２のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目１３４）
環Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、
インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである、項目１３３に記載の化
合物。
（項目１３５）
環Ｑはフェニルまたはピリジルである、項目１３０から１３４のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目１３６）
Ｑはフェニルである、項目１３５に記載の化合物。
（項目１３７）
ｐは１であり、環Ｑは、パラ位で、式Ｉ−ａ：
Figure 2018009010

に示すようにＬ−ＮＲ１Ｒ２で置換される、項目１３６に記載の化合物。
（項目１３８）
ＬはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、項目１３７に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｒ１およびＲ２は両方ともＣ１〜４アルキルである、項目１３７または１３８に記載の化
合物。
（項目１４０）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の複
素環を形成する、項目１３７または１３８に記載の化合物。
（項目１４１）
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および１，４
−ジアゼパニルからなる群から選択される、項目１４０に記載の化合物。
（項目１４２）
前記ヘテロシクリルは１，４−ジアゼパニルである、項目１４１に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｑはピリジルである、項目１３５に記載の化合物。
（項目１４４）
ｐは０である、項目１４３に記載の化合物。
（項目１４５）
ｍは１であり、Ｊ２はＣＮである、項目１４３または１４４に記載の化合物。
（項目１４６）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１４７）
以下の化合物：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

の１つから選択される化合物。
（項目１４８）
式ＶＩ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｇは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺ
で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１４９）
ｐは１である、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５０）
Ｑはフェニルである、項目１４８または１４９に記載の化合物。
（項目１５１）
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、項目１４８から１５０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５２）
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複
素環を形成する、項目１４８から１５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５３）
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、項目１５２に記載の化合
物。
（項目１５４）
前記ヘテロシクリルは、
Figure 2018009010

である、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５５）
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパニルである
、項目１４８に記載の化合物。
（項目１５６）
以下：
Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１５７）
式ＶＩＩ：
Figure 2018009010

（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はＪ１で任意
に置換され、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊ１は、１〜２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換
えられたＣ１〜６アルキル鎖であり、Ｊ１は１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｒ＊はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に
許容され得る塩。
（項目１５８）
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する
５〜６員のヘテロアリールである、項目１５７に記載の化合物。
（項目１５９）
環Ａは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、また
はオキサジアゾリルである、項目１５８に記載の化合物。
（項目１６０）
環Ａは、環ＡがハロまたはＣ１〜４アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル
、チアジアゾリル、またはチアゾリルである、項目１６１に記載の化合物。
（項目１６１）
環Ａはフェニルである、項目１５７に記載の化合物。
（項目１６２）
前記フェニルは１個の存在するＪ１で置換される、項目１５７から１６１のいずれか１項
に記載の化合物。
（項目１６３）
Ｊ１は、１個のメチレン単位がＮまたはＯで置き換えられたＣ１〜６アルキル鎖である、
項目１６２に記載の化合物。
（項目１６４）
Ｊ１はＯ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）
である、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
Ｊ１は−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目１６４に記載の化
合物。
（項目１６６）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１６７）
以下：
Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

Figure 2018009010

から選択される化合物。
（項目１６８）
項目１から１６７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを
含む薬学的組成物。
（項目１６９）
項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体
を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
（項目１７０）
ＤＮＡ損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み
、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬
形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは
別に投与される、項目１６９に記載の方法。
（項目１７１）
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目１７０に記載
の方法。
（項目１７２）
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポＩ
インヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキ
ル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目１７０に記載の方法。
（項目１７３）
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビ
ター、または抗生物質から選択される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロ
バプラチン、トリプラチン四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、お
よびアロプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテカ
ン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、およびベロテカンから選択され、前記トポＩ
Ｉインヒビターは、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エ
ピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、
およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリン、メトトレキサー
ト、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビ
ン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン
、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチ
ジン、およびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シク
ロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン
、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン
、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシ
ン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリ
アジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アル
トレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、
およびプリカマイシンから選択される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ま
たはサトラプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテ
カン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩインヒビターは
、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、
チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプ
トプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジ
ェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、ま
たはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、
アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目１７４に記載の方
法。
（項目１７６）
前記ＤＮＡ損傷因子は、白金製剤または電離放射線である、項目１７３に記載の方法。
（項目１７７）
前記癌は、以下の癌：口部：口腔前庭、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維
肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺
：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（
細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁
平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫
）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイ
ド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ ｉｎｔ
ｅｓｔｉｎｅ）（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫
、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒ
ｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸
、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、
リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫
、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細
胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、肝内
胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）
、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫
）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ
）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細
胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜
腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（
松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫
瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、
子宮頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌腫
、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細
胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維
肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、
ファロピウス管（癌腫）、乳房；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポ
ジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾
癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫２
Ａ型、多発性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫
；および副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目１６９から１７６のい
ずれか１項に記載の方法。
（項目１７８）
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目１７７に
記載の方法。
（項目１７９）
項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞の
細胞死を促進する方法。
（項目１８０）
項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、ＤＮＡ損
傷からの細胞修復を防止する方法。
（項目１８１）
項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を
含む、生物学的サンプル中でＡＴＲを阻害する方法。
（項目１８２）
前記生物学的サンプルは細胞である、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、細胞のＤ
ＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
（項目１８４）
前記細胞は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目１６９から１
８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８５）
前記欠損が、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５
３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化で
ある、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
前記細胞がＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目１６９から１８３のいずれ
か１項に記載の方法。
（項目１８７）
前記癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、
Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂ
のうちの１つまた複数の発現または活性の変化を有する、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
放射線増感剤または化学物質増感剤としての項目１から１６６のいずれか１項に記載の化
合物の使用。
（項目１８９）
癌処置のための単剤（単剤療法）としての項目１から１６６のいずれか１項に記載の化合
物の使用。
（項目１９０）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠損した癌を有する患者の処置のための項目１から１６６の
いずれか１項に記載の使用。
（項目１９１）
前記欠損が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ
１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または喪失である、項目１９０に記載の使用。
（項目１９２）
式Ｉ：
Figure 2018009010

（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒ、または−（
Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、または
Ｓ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、１
〜６個の存在するＪＶ１で任意に置換され、
Ｖ２は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、または
Ｓ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、１
〜６個の存在するＪＶ２で任意に置換され、
ｍは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有す
る３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択
される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ
は、０〜５個のＪＱで任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂
肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）
、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪
族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪
族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪
族はハロで任意に置換され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は１〜４個の存在するＮ
Ｈ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、
ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ
Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族で任意に
置換され、
各ＪＱは、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ
４であり、
ｐは０または１であり、
ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−
ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、
Ｘは、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、
ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜
４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（
Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任
意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置
換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊
、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキ
ルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換され、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物を投与す
る工程を含む、患者におけるＡＴＲの阻害方法。
（項目１９３）
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する
５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環
またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して
選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロ
アリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜
４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ
、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂
肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＱは、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮであるか、または１個までの
メチレン単位がＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ’、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ
’、ＯＣＯ、ＮＲ’ＣＯ、ＮＲ’ＣＯＯ、ＮＲ’ＳＯ、ＮＲ’ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ
’、ＯＣＯＮＲ’、もしくはＮＲ’ＣＯＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族で
あり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）
２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ
、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ま
たはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、項目１９
２に記載の方法。
（項目１９４）
Ｒ２が１個または２個の存在するＪ２で置換される、項目１９２または１９３に記載の方
法。
（項目１９５）
Ｒ２が１個の存在するＪ２で置換される、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−ＱまたはＶ１−Ｒであり、
各Ｖ１およびＶ２は、独立して、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ
）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり、結合
点から離れた第１または第２のメチレン基がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２、Ｓ
またはＯで置き換えられ、
ｍは１であり、
ＲはＨであり、
Ｑは、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員
の単環であり、前記Ｑは、１〜３個の存在するハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ
（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２
、またはＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）で任意に置換される、項目１９２から１９５のいずれ
か１項に記載の方法。
（項目１９７）
Ｑは５〜６員環である、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
ｎは０であり、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する５〜６員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して
選択される１〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の芳香環であり、各Ｒ１は
１〜５個のＪ１基で任意に置換される、項目１９６に記載の方法。
（項目１９９）
Ｒ１は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、チ
アジアゾール、またはイソオキサゾールである、項目１９８に記載の方法。
（項目２００）
Ｊ１は、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、チオフェン、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換され
たフェニルである、項目１９９に記載の方法。
（項目２０１）
Ｒ２はフェニルまたはピリジルである、項目１９２から２００のいずれか１項に記載の方
法。
（項目２０２）
Ｊ２はＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）である、項目２０１に記載の方法。
（項目２０３）
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール
、またはトリアゾールである、項目１９８に記載の方法。
（項目２０４）
Ｒ１はベンズイミダゾールである、項目２０３に記載の方法。
（項目２０５）
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒである、項目２０３または２０４に記載
の方法。
（項目２０６）
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ
）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＳ（Ｏ）Ｒである、項目２０５に記
載の方法。
（項目２０７）
Ｒ２は５〜６員の単環である、項目２０４に記載の方法。
（項目２０８）
Ｒ２は６員環である、項目２０７に記載の方法。
（項目２０９）
Ｒ２はフェニルまたはピリジルである、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、Ｖ１およびＶ２は、Ｏ、ＮＲ’’、−
ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、Ｑは、ＮまたはＯから選択される１〜２個のヘテロ原
子を含む５〜６員の複素環であり、ＪＶ１およびＪＶ２はハロである、項目２０７から２
０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１１）
Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、モルホリニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（モルホリニル）、Ｃ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、ピペラジニル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピロリジニル、またはＳＯ２（ピロリジニル）
である、項目２１０に記載の方法。
（項目２１２）
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジア
ゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環
であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換される、項目１９８に記載の方法。
（項目２１３）
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール
、またはトリアゾールである、項目２１２に記載の方法。
（項目２１４）
ｎは１である、項目１９２に記載の方法。
（項目２１５）
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサ
ゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインド
リルである、項目２１４に記載の方法。
（項目２１６）
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである、項目
２１５に記載の方法。
（項目２１７）
Ｒ１はフェニルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、
ＣＯＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ
、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ’’Ｒ
、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である、項目２１４から
２１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１９）
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２
、ＮＣ（Ｏ）Ｒ、またはピロリジニルである、項目２１８に記載の方法。
（項目２２０）
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラ
ヒドロピラン、またはインダゾールである、項目２１３から２１９のいずれか１項に記載
の方法。
（項目２２１）
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯ
ＯＲ、ＣＯＮＨ２、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、−
ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ
（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４ア
ルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニ
ルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置
換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリ
ジニル；またはＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ
）である、項目２２０に記載の方法。
（項目２２２）
Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２
、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ（１，４−ジアゼパニル）、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ（アゼチジニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）（Ｃ
１〜４アルキル）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジニル、ＣＯＮＨ（Ｃ
１〜４アルキル）ピペリジニル、ＣＯＮＨ−テトラヒドロピラン、ＣＯＮ（メチルピペリ
ジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、ＣＯ（モルホリニル）、
ＣＯＮ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ（ピペラジニル）、Ｃ
ＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピロリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペ
リジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、Ｃ
Ｏ（ピロリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＨ２−ピロリジ
ニル、またはＣＯＮＨ（シクロヘキシル）であり、前記Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯ
ＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜４アルキ
ル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＯ（Ｃ１〜
４アルキル）で任意に置換される、項目２２０または項目２２１に記載の方法。
（項目２２３）
Ｒ１はフェニルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テ
トラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、
ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、
−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−
Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４
アルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジ
ニルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に
置換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロ
リジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）で
あり、
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＨ２、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、
ＣＯＮＨ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ
ＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＯＮＨ２、もしくはＮＲＣ
ＯＮＨ２であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原
子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である、項目２１３に記載の方法。
（項目２２４）
項目１６７に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲの阻害方法。
（項目２２５）
前記方法を使用して癌を処置する、項目１９２から２２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２６）
ＤＮＡ損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程を含み、前記
さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態と
して前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投
与される、項目２２５に記載の方法。
（項目２２７）
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目２２６に記載
の方法。
（項目２２８）
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポＩ
インヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキ
ル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目２２６に記載の方法。
（項目２２９）
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビ
ター、または抗生物質から選択される、項目２２８に記載の方法。
（項目２３０）
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ま
たはサトラプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテ
カン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩインヒビターは
、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、
チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプ
トプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジ
ェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、ま
たはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、
アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目２２９に記載の方
法。
（項目２３１）
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、および脳腫瘍から選択される、項目２２５に記載の
方法。
（項目２３２）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目１９２から２２４のいずれか１項
に定義の通りである、癌細胞の細胞死を促進する方法。
（項目２３３）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目１９２から２２４のいずれか１項
に定義の通りである、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法。
（項目２３４）
式Ｉの化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でＡＴＲ
を阻害する方法。
（項目２３５）
前記生物学的サンプルは細胞である、項目２３４に記載の方法。
（項目２３６）
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目１９２から２２４のいずれか１項
に定義の通りである、細胞のＤＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
（項目２３７）
放射線増感剤または化学物質増感剤としての式Ｉの化合物の使用。
（項目２３８）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目２３２から２
３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３９）
前記欠損が、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５
３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化で
ある、項目２３８に記載の方法。
（項目２４０）
前記細胞がＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目２３２から２３６のいずれ
か１項に記載の方法。
（項目２４１）
前記癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、
Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂ
の発現または活性のうちの１つまた複数の変化を有する、項目２３８に記載の方法。
（項目２４２）
癌処置のための単剤（単剤療法）としての式Ｉの化合物の使用。
（項目２４３）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠損した癌を有する患者の処置のための式Ｉの化合物の使用
。
（項目２４４）
前記欠損が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ
１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または喪失である、項目２４３に記載の使用。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、式ＩＡ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位はＯ、Ｎ
Ｒ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられ、
環Ａは、
Figure 2018009010
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、該アルキル基の１個のメチレン単位を
Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置換することができ、かつ１〜３
個のハロで任意に置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜
４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環
であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原
子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、Ｒ５
は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、Ｎ
Ｒ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位
を、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−
Ｚであり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位をＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８
脂肪族はハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で任意に置換され、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハ
ロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり
、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は
、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ
）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）
、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、
ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で
任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に
置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊
、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキ
ルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハ
ロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個
までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任
意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は、１〜３個の
ハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は、１〜３個の存在するハロ、ＣＮ、Ｃ３〜
６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原
子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の１個までのメチレン単位がＯ、
ＮＲ’’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記
Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロで任意に置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物または
その薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＣ（Ｏ）ま
たは−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含
む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、ま
たは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全
飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換さ
れ、但し、環Ａが
Figure 2018009010
である場合、ｐは１であり、Ｒ５は芳香族である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2018009010
から選択される５員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2018009010
である。
他の実施形態では、環Ａは
Figure 2018009010
である。
環Ａ構造が以下の２つの異なる方法でピラジン環に結合することができると理解すべき
である：描写通りおよび逆（裏返し）。例えば、環Ａが
Figure 2018009010
である場合、環Ａは、以下に示すようにピラジン環に結合することができる。
Figure 2018009010
同様に、環Ａが
Figure 2018009010
である場合、環Ａはまた、以下の２つの方法でピラジン環に結合することができる：描写
通りおよび逆。いくつかの実施形態では、環Ａ構造は、描写通りに結合する。
他の実施形態では、Ｊ３はＨである。
さらに他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメ
チレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、２個までのメチレン単位がＯまたはＮＲ’Ｒ’’で
任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基（各Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはア
ルキルであるか、Ｒ’およびＲ’’は共に３〜６員の複素環を形成する）、ＮＨ２、ＮＨ
（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（
Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜
４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族である。
他の実施形態では、Ｊ２は、ハロ、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２
アルキル、ＣＮ、または２個までのメチレン単位がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、も
しくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキル基である。
さらに別の実施形態では、
ＹはＮＨであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１−は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり
、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択され
る１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺ
で任意に置換され、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられ
たＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮである。
別の実施形態によれば、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、Ｒ１およびＲ２は、
これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。い
くつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルである。
別の実施形態によれば、ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）
ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ
（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２
−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニ
ル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２
で任意に置換される。
さらに別の実施形態によれば、Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または
２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２
で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個の
フルオロまたはＣＮで任意に置換される。
別の実施形態は、式ＩＡ’：
Figure 2018009010
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０
−で任意に置き換えられ、
ＧはＯまたはＳであり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含
む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、ま
たは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全
飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換さ
れ、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、Ｎ
Ｒ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ
（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハ
ロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり
、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は
、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換
えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）
、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族
）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ
１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立し
て置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）
、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個
までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任
意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハ
ロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜
７員のヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の１
個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、またはＳで任意に置き換えられ、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ
’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。他の実施形態では、Ｊ５は、ハロ、
ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）
、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、
前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される。
さらに他の実施形態では、Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個
までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任
意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフル
オロまたはＣＮで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個の
メチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｑは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナ
フチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである。一定の実施形態では、Ｑは、フ
ェニル、インドリル、ピリジル、またはキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｑ
はフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルである。他の
実施形態では、Ｑはピリジルである。
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２、またはピペラジニルである。
Ｑは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、請求項１９に
記載の化合物。
Ｑはパラ位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は環Ｑに結合したメチレン基が−ＳＯ２−で置き
換えられたＣ１〜６脂肪族基である、請求項１９に記載の化合物。
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳから
なる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項１９に記載の化合物。
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（
Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼ
パニル）、ＣＯ（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジ
ニル）で置換される、請求項１９に記載の化合物。
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳから
なる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項２１に記載の化合物。
いくつかの実施形態では、Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で任意に置換され、Ｊ２は、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２
ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨＦ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−
Ｃ≡ＣＨ、オキサゾリル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｊ２は、オ
ルト位で、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３で置換
される。
さらに他の実施形態では、Ｑは、オルト位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜
４アルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＦ、Ｏ（Ｃ１
〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４
アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキ
ル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル
）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）
、ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アル
キル）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ
（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ
−ブチル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、ハロ、またはＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡Ｃ
ＣＨ３、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ＝ＣＨである。
他の実施形態では、Ｑは、パラ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、−ＳＯ２（Ｃ１
〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（３〜６員のヘテロシ
クリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１
〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＨＣ（
Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）である。
いくつかの実施形態では、前記３〜６員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
さらに他の実施形態では、Ｑは、メタ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４
アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ
ル、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（
Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜
４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４
アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（
Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｑはナフチルまたはベンゾチエニルである。
別の実施形態では、Ｑはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、オルト位で
、１個のＪ２で置換され、Ｊ２はＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｑは１個または２個のＪ２で置換され、Ｊ２は、２個までの
メチレン単位がＯまたはＮＲ’’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−
ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはピペラジニルである。
別の実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｑは、フェニル、ピリジ
ル、またはナフチルである。いくつかの実施形態では、前記ピリジルは３−ピリジルまた
は４−ピリジルである。他の実施形態では、Ｑはフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、式ＩＡ−ｉに示すようにＱ１および任意にＱ２を含み
、Ｑ１は６員環であり、−ＬＮＲ１Ｒ２は、以下：
Figure 2018009010
に示すように、パラ位で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ
’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、
Ｑ１−Ｑ２はナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個の
メチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄
、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、または１，４−オキサゼパニルから選択される。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、
前記複素環は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロＣ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１
〜６脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜４アルキ
ル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜６脂肪族）２で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２
は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。
別の実施形態によれば、ｍは０である。
さらに別の実施形態によれば、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の
窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニル
から選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
Figure 2018009010
から選択される。
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６
アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。い
くつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２
アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルか
ら選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、環はピロリジニルまたはピペリジ
ニルである。
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺ１で任意に置換される。いくつかの実施
形態では、ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである。他の実施形態では、ＪＺ１はＣ１〜４アルキル
またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピ
ロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（
Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル
、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で
任意に置換される。１つの実施形態では、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパ
ニルである。
別の態様によれば、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、チエニル、チア
ゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニ
ル、１，４−ジアゼパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはフェニルで
ある。他の実施形態では、Ｒ５は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである。い
くつかの実施形態では、Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ
１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（
Ｏ）（１，４−ジアゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジ
ニル）で任意に置換される。
別の態様によれば、Ｒ５はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は１〜２個
のＪ５基で任意に置換され、Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）
ｐ−Ｑ４から選択され、ｐは０〜１であり、Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１
〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＨ）−、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、ＲはＨであり、Ｑ４はＯ
またはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環であり、Ｘ１は、１
〜３個の存在するハロまたはＣＮで任意に置換される。
他の実施形態では、Ｊ５は、Ｘ１の１〜２個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ’−
で置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖である。
別の態様によれば、Ｒ５は、ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２で任意に置換
されたピペリジニルである。さらに別の実施形態によれば、Ｒ５は、ＣＮ、Ｃ１〜６アル
キル、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル
）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ピロ
リジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは１〜３個のハロで任意に置
換される。
いくつかの実施形態では、Ｑ４は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル環であ
る。他の実施形態では、Ｑ４は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択
される任意に置換された３〜６員の複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６
アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ
Ｈ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ
３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ
ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、ＣＨ２Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３
、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピ
ル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニル、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ３）、チエニル、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ（
ＣＨ２ＯＨ）３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ３である。
別の態様によれば、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（
Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ
３）ＣＨ２−であり、Ｒ５はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、
または１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜
４アルキルで任意に置換される。
別の実施形態は、式ＩＩＡ：
Figure 2018009010
（式中、
環Ａは、
Figure 2018009010
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０
−で任意に置き換えられ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、ま
たは０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結
合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ
１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４
脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４
脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられ
たＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ
、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１
〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に
置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルまたはピリジルである。
他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレ
ン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
別の実施形態は、表ＩＩＡ−２由来の化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
別の実施形態は、式ＩＩＩＡ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０
−で任意に置き換えられ、
Ｑはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、ま
たは０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結
合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在す
るＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ
１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４
脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４
脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族
、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられ
たＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ
、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１
〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に
置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個の
メチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
他の実施形態では、ｐは０であり、Ｑはピリジルである。いくつかの実施形態では、ｍ
は０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ５はフェニルまたはチエニルである。いくつかの実施形態
では、Ｒ５は、１個の存在するＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＨ２ＮＨ２で任意
に置換されたフェニルである。
別の実施形態は、表ＩＩＩＡから選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
別の態様は、式ＩＡ−ｉｉ：
Figure 2018009010
（式中、
ＹはＮＨであり、
環Ａは、
Figure 2018009010
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各
Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪ
Ｚで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺ、Ｊ１、およびＪ５は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ
１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、
ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜
４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供す
る。
１つの実施形態によれば、環Ａは、
Figure 2018009010
である。
別の実施形態によれば、ｍは０である。
別の実施形態によれば、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の
窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニル
から選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
Figure 2018009010
から選択される。
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６
アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。い
くつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２
アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルか
ら選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペ
リジニルである。
いくつかの実施形態では、前記環は、１個のＪＺ１で任意に置換される。いくつかの実
施形態では、ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである。他の実施形態では、ＪＺ１はＣ１〜４アルキ
ルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピ
ロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（
Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル
、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で
任意に置換される。１つの実施形態では、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパ
ニルである。
別の実施形態は、表ＩＡから選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
別の実施形態は、式ＩＡ−ｉｉｉ：
Figure 2018009010
（式中、
環Ａは、
Figure 2018009010
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであ
り、
Ｊ５ｐは
Figure 2018009010
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニルであり、Ｊ５ｐ２は、１〜２個の存在するＯＨまたはハロで任意に置換され
、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、
−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４ア
ルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であ
り、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原
子を含み、前記Ｊ２ｐは、１〜３個の存在するハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル
）で任意に置換される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2018009010
である。
他の実施形態では、環Ａは
Figure 2018009010
である。
別の実施形態は、以下の表の１つに由来する化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
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Figure 2018009010
Figure 2018009010
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Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2018009010
（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の単
環式の芳香環であり、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を
含む５〜６員の芳香環に任意に縮合され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺ
で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂
肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供す
る。
いくつかの実施形態では、環Ａが
Figure 2018009010
であり、かつＲ１はＨである場合、Ｒ２は、
Figure 2018009010
ではない。
いくつかの実施形態では、環Ａは、別の環に縮合していない６員環である。他の実施形
態では、環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである。さらに他の実施形態で
は、環Ａはフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の
窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニル
から選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
Figure 2018009010
から選択される。
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成された環は、ＣＨ２ピロリジニ
ル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置
換される。
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６
アルキル）−Ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜
Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共
にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニ
ルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたは
ピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺで任意に置換される。いくつかの実施形
態では、ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピ
ロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（
Ｏ）１，４−ジアゼパニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニル
は、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２
ＣＨ２ＣＮで任意に置換される。
別の実施形態は、表ＩＩから選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
別の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺ
で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供す
る。
Figure 2018009010
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ−ｉに示すように、Ｊ１はＪ１ａまたはＪ１ｂであ
る。
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｑは０であり、Ｊ１ａはＨであり
、かつＪ１ｂはＨまたはＦである場合、以下：
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２ではないか、
Ｒ１とＲ２は一緒になって
Figure 2018009010
とはならない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の
窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニル
から選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
Figure 2018009010
から選択される。
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６
アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３および
Ｒ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これ
らが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、また
は１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環
はピロリジニルまたはピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺで任意に置換される。いくつかの実施形
態では、ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピ
ロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（
Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル
、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で
任意に置換される。
別の実施形態は、表ＩＩＩから選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
別の態様は、表ＩＩＩ−２から選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
別の態様は、式Ｖ：
Figure 2018009010
（式中、
環Ａは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する８〜９員の二環式のヘテロアリール環であり、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ
原子を含む５〜６員の単環式の芳香環であり、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、Ｎ
Ｒ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか
、または０〜２個の窒素原子を含む３〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介し
て結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群
から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式または８〜９員の二環式の
複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚ１であり
、
ＸはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｚ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は、１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
Ｊ１は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’
、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族
基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’
、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族
基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪＺ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４
脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、
ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪
族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ｑおよびｍは、独立して、０、１、または２であり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１である）の化合物またはその薬学的に
許容され得る塩を提供する。
１つの実施形態によれば、環Ａは９員環である。いくつかの実施形態では、環Ａは５〜
６員の二環系である。５〜６員の二環系は、以下に示す６員環に縮合した５員環である。
Figure 2018009010
５〜６員の二環系の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル
、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、およびアザインド
リルが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、環Ａは１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形
態では、環Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである。
別の実施形態によれば、環Ｑはフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態で
は、Ｑはフェニルである。
いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａに示すように、ｐは１であり、環Ｑは、パラ位で、
Ｌ−ＮＲ１Ｒ２で置換される。
Figure 2018009010
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。他の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は両方ともＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１およ
びＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の複素環を形
成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、アゼパニル、および１，４−ジアゼパニルからなる群から選択される。いくつか
の実施形態では、前記ヘテロシクリルは１，４−ジアゼパニルである。
他の実施形態では、環Ｑはピリジルである。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。他の実施形態では、ｑは１であり、Ｊ２はＣ
Ｎである。
別の実施形態は、表Ｖ：
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
から選択される化合物を提供する。
別の実施形態は、式ＶＩ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む
５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６
個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
ＧはＳまたはＯであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む
４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺ
で任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員
の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族
）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の１つの態様によれば、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニル
である。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１お
よびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を
形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから
選択される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、
Figure 2018009010
である。
本発明の別の態様によれば、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ
）１，４−ジアゼパニルである。
別の実施形態は、表ＶＩから選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
別の実施形態は、式ＶＩＩ：
Figure 2018009010
（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はＪ１で任意
に置換され、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊ１は、１〜２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換
えられたＣ１〜６アルキル鎖であり、Ｊ１は１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｒ＊はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、
またはＣＮであり、
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に
許容され得る塩を提供する。
本発明の１つの態様によれば、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態
では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル
、またはオキサジアゾリルである。他の実施形態では、環Ａは、環ＡがハロまたはＣ１〜
４アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾ
リルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では
、前記フェニルは１個の存在するＪ１で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｊ１は、１個のメチレン単位がＮまたはＯに置き換えられた
Ｃ１〜６アルキル鎖である。他の実施形態では、Ｊ１はＯ（Ｃ１〜４アルキル）または−
（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｊ１
は−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。
別の実施形態は、以下から選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
別の実施形態は、表１から選択される化合物を提供する。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
いくつかの実施形態では、変数は、開示の化合物（上記表中の化合物が含まれる）に示
す通りである。
本発明の化合物には、本明細書中に一般に記載の化合物が含まれ、本明細書中に開示の
クラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用する場合、他
に示さない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素を
、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ第７５版にしたがって同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、
“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、および“
Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第５版、編
者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記
載されている。
本明細書中に記載のように、指定の原子数範囲にはこの範囲内の任意の整数が含まれる
。例えば、１〜４個の原子を含む群は、１、２、３、または４個の原子を有することがで
きる。
本明細書中に記載のように、本発明の化合物を、１つまたは複数の置換基（一般に本明
細書中に示す置換基または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示さ
れる置換基など）で任意に置換することができる。句「任意に置換された」は、句「置換
または非置換の」と交換可能に使用されると認識されるであろう。一般に、用語「置換さ
れた」は、用語「任意に」が前に存在するかどうかと無関係に、所与の構造中の水素ラジ
カルの特定した置換基のラジカルとの置き換えをいう。他で示さない限り、任意に置換さ
れた基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構
造中の１つを超える位置を指定の基から選択される１つを超える置換基で置換することが
できる場合、置換基は、あらゆる位置で同一でも異なっていても良い。本発明で想定され
る置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物が形成さ
れる組み合わせである。
他で示さない限り、環の中心から引いた結合によって接続した置換基は、置換基が環内
の任意の位置に結合することができることを意味する。以下の例ｉでは、例えば、Ｊ１を
ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環について、両環を通して引いた
結合は、二環の任意の位置から置換基を結合することができることを示す。以下の例ｉｉ
では、例えば、Ｊ１を、５員環（例えば、窒素原子上）および６員環に結合することがで
きる。
Figure 2018009010
用語「安定な」は、本明細書中で使用する場合、化合物の生成、検出、回収、精製が可
能な条件、および本明細書中に開示の１つまたは複数の目的のための使用条件に供した場
合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化
学的に実現可能な化合物は、４０℃以下に保持した場合に水分の非存在下または他の化学
反応条件下で少なくとも１週間実質的に変化しない化合物である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、完全飽和であるか
分子の残部への１つの結合点を有する１つまたは複数の不飽和単位を含む直鎖（すなわち
、非分岐）、分岐、または環状、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。
特に指定のない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実
施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪
族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６
個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭
素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和のアルキル、アルケ
ニル、またはアルキニル基であり得る。具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチ
ルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「脂環式」（つまり、「炭素環」または「カルボシクリル」）は、完全飽和である
か１つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点
を有し、前記二環系内の任意の各環が３〜７員を有する単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素また
は二環式のＣ８〜Ｃ１２炭化水素をいう。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシ
クロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、
シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」は、本明細書中で使用する
場合、１つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香環系、単環
系、二環系、または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロ
シクリル」、または「複素環の」基は、１つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、また
はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７個の環員を含む、
３〜１４個の環員を有する。
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−
ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル
、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３
−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモ
ルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロ
ピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピ
ペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニ
ル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−
ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チア
ゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５
−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−
オンが含まれるが、これらに限定されない。
環状基（例えば、脂環式および複素環）は、直線状に縮合された基、架橋した基、また
はスピロ環の基であり得る。
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒
素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；また
は複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、Ｎ
Ｈ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意
味する。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単
位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分不飽和または
完全不飽和であり得る。部分不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラ
ヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香
族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラ
エン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが
、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用する場合、酸素（「
アルコキシ」）原子または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合した前に定義のア
ルキル基をいう。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキ
シ」は、場合によって１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル
、またはアルコキシを意味する。この用語には、全フッ素置換アルキル基（−ＣＦ３およ
び−ＣＦ２ＣＦ３など）が含まれる。
用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味す
る。
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」（「アラルキル
」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など）は、系内の少なくとも
１つの環が芳香族であり、かつ系内の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の
環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリー
ル環」と交換可能に使用することができる。
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」（「ヘテ
ロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」など）は、系内の少なくとも１つの
環が芳香族であり、系内の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、か
つ環内の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の環員を有する単環系、二環系
、および三環系をいう。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」または用
語「芳香族複素環」と交換可能に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、２
−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル
、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ
−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３
−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（
例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリ
アゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インド
リル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾ
リル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オ
キサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−
トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル
）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または
４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」には、２つの異なる形態が平衡状態で存在する一定のヘテロア
リール環型が含まれると理解すべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンお
よびピリジノン（同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘ
テロアリール」の定義の範囲内に含まれることを意味する。
Figure 2018009010
用語「保護基」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書
中で使用する場合、交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数
の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される薬剤をいう。一定の実施形態では、
保護基は、１つまたは複数、好ましくは全ての以下の特徴を有する：ａ）官能基に選択的
に付加されて良好な収量で保護された基質が得られること、この基質は、ｂ）１つまたは
複数の他の反応部位で起こる反応に対して安定であること；およびｃ）再生された脱保護
官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であること。当業者に理
解されるように、いくつかの場合、試薬は、化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場
合、試薬はまた、化合物中の他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）（その内容全体が本明細書中で参考
として援用される）に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用する場
合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一過性に遮断するために
使用される薬剤をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記保護基について例示された特徴
を有し、一定の例示的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ
ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９
の第７章に（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に詳述されている。
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子また
は基で任意に置き換えられる。かかる原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、お
よび−ＳＯ２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基を組み合わ
せて、より大きな基を形成することができる。かかるより大きな基の例には、−ＯＣ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−
、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１
〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基を、単結合、二重
結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合することができると理解す
べきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合する任意の置換物（この場合、窒素原子）
の例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３であろう。いくつかの場合、特に末端上での任意の置
換物を、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。これについての一例は、Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎであろう。この状況では、末端窒素は別の原子に結合しないと理
解すべきである。
用語「メチレン単位」はまた、分岐または置換されたメチレン単位をいうことができる
と理解すべきである。例えば、イソプロピル部分（−ＣＨ（ＣＨ３）２）中で、最初に挙
げた「メチレン単位」の窒素原子（例えば、ＮＲ）との置き換えにより、ジメチルアミン
（−Ｎ（ＣＨ３）２）が得られるであろう。これらなどの例では、当業者は、窒素原子は
いかなるさらなる原子もこれに結合せず、「ＮＲ」由来の「Ｒ」はこの場合存在しないと
理解されるであろう。
他で示さない限り、任意の置き換えにより、化学的に安定な化合物が形成される。任意
の置き換えは、鎖内および／または鎖のいずれかの末端で起こり得る（すなわち、両方の
結合点および／または末端でも起こり得る）。２つの任意の置換物はまた、化学的に安定
な化合物が得られる限り、鎖内で相互に隣接し得る。例えば、Ｃ３脂肪族を、２個の窒素
原子で任意に置き換えて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。任意の置換物を、鎖内
の全ての炭素原子と置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族を、−ＮＲ−、−Ｃ（
Ｏ）−、および−ＮＲ−で任意に置き換えて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成する
ことができる。
他で示さない限り、末端で置換が起こる場合、置換原子は、末端上の水素原子に結合す
る。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で任意に置き換えられる場合
、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで
あり得る。末端原子がいかなる自由原子価の電子も含まない場合、末端に水素原子は必要
ない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）と理解すべきであ
る。
他で示さない限り、本明細書中に示した構造はまた、この構造の全ての異性体の型（例
えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）が
含まれることを意味する。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）お
よび（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が本発明に含まれる
。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転する
ことができる。例えば、
Figure 2018009010
のように示される置換基は、
Figure 2018009010
も示す。
したがって、本発明の単一の立体化学異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何
異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物と同様に、本発明の範囲内に含まれる。
他で示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内に含
まれる。
さらに、別段に記述しない限りは、本明細書中に示す構造は、１つまたは複数の同位体
が豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素ま
たは三重水素での置き換え、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素での置き換を
除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば
、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物は、処置のための遊離形態、または必要な場合には薬学的に許容され得
る塩として存在することができる。
「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはそ
の阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる本発明の
化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「その阻害的に
活性な代謝産物または残渣」は、その代謝産物または残渣がＡＴＲプロテインキナーゼの
インヒビターでもあることを意味する。
薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは
、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９（
本明細書中で参考として援用される）に薬学的に許容され得る塩を詳述している。本発明
の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導
された塩が含まれる。これらの塩を、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔ
ｕで調製することができる。酸付加塩を、１）その遊離ベースの形態の精製化合物を適切
な有機酸または無機酸と反応させ、２）それによって形成された塩を単離することによっ
て調製することができる。
薬学的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を使用するか、イオン交換などの当該分野で使用
されている他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容さ
れ得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カン
フルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデ
シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ
リン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスル
ホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれ
る。
塩基付加塩を、１）その酸形成の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応さ
せ、２）それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。適切
な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカ
リウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウム
およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書中に開示の化合物
の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油に溶解性を示すか分散性
を示す生成物をかかる四級化によって得ることができる。
さらなる薬学的に許容され得る塩には、適切な場合、対イオン（ハライド、水酸化物、
炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホ
ン酸塩など）を使用して形成した非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミ
ンカチオンが含まれる。他の酸および塩基を、それ自体は薬学的に許容され得るものでな
くとも、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩または塩基付加塩を得
るための中間体として有用な塩の調製で使用することができる。
略語
以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ｒｔ 保持時間
化合物の用途
本発明の１つの態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害で用いる化合物を提供する。これらの化
合物は、式Ｉ：
Figure 2018009010
（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒ、または−（
Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、または
Ｓ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、１
〜６個の存在するＪＶ１で任意に置換され、
Ｖ２は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、または
Ｓ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、１
〜６個の存在するＪＶ２で任意に置換され、
ｍは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有す
る３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択
される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ
は、０〜５個のＪＱで任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂
肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）
、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪
族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪
族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪
族はハロで任意に置換され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は１〜４個の存在するＮ
Ｈ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、
ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ
Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族で任意に
置換され、
各ＪＱは、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ
４であり、
ｐは０または１であり、
ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−
ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、
Ｘは、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、
ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜
４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（
Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任
意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置
換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有
する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選
択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各
Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊
、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキ
ルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換され、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存
在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）またはその許容さ
れ得る塩を有する。
１つの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、
前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、
または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の
アリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換さ
れ、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有
する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリー
ル環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立
して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘ
テロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜
４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ
、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂
肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＱは、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮであるか、または１個までの
メチレン単位がＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ’、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ
’、ＯＣＯ、ＮＲ’ＣＯ、ＮＲ’ＣＯＯ、ＮＲ’ＳＯ、ＮＲ’ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ
’、ＯＣＯＮＲ’、もしくはＮＲ’ＣＯＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族で
あり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）
２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ
、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ま
たはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１個または２個の存在するＪ２で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は５〜６員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形
態では、Ｒ２は６員の芳香環である。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジル
である。さらに他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
Ｒ２は、１〜５個のＪ２基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個の
Ｊ２基、他の実施形態では、１〜２個のＪ２基で任意に置換される。さらに別の実施形態
では、Ｒ２は、０個または１個の存在するＪ２で置換される。いくつかの実施形態では、
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−ＱまたはＶ１−Ｒであり、
各Ｖ１およびＶ２は、独立して、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ
）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり、結合
点から離れた第１または第２のメチレン基がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２、Ｓ
またはＯで置き換えられ、
ｍは１であり、
ＲはＨであり、
Ｑは、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員
の単環であり、前記Ｑは、１〜３個の存在するハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル
）２、またはＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは５〜６員の単環である。
別の実施形態によれば、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の芳香環、または窒素、酸
素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環
式の芳香環であり、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキ
サゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはイソオキサゾールである。他の実施形
態では、Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキ
サゾール、またはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンズイミダゾ
ールである。他の実施形態では、Ｒ１はイソオキサゾールである。
Ｒ１は、１〜５個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個の
Ｊ１基、他の実施形態では、１〜２個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態
では、Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒである。他の実施形態では、Ｊ１
は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＳ（Ｏ）Ｒである。さらに他の実施形態
では、Ｊ１は、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、チオフェン、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置
換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は５〜６員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形
態では、Ｒ２は６員の芳香環である。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジル
である。さらに他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
別の実施形態では、Ｊ２は−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、Ｖ１およびＶ２
は、Ｏ、ＮＲ’’、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、Ｑは、ＮまたはＯから選択され
る１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、ＪＶ１およびＪＶ２はハロであ
る。別の実施形態では、Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、モルホリニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−
（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、ピペラジニル、ＣＮ、ＣＨ
２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピロリジニル、または
ＳＯ２（ピロリジニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｊ２はＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）である。
１つの実施形態では、
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジア
ゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環
であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜４個のハロ
で任意に置換される。
別の実施形態によれば、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
ペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
チオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル
、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである。他の実施形態で
は、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである。
さらに他の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
Ｒ１は、１〜５個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個の
Ｊ１基、他の実施形態では、１〜２個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態
では、Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ
２Ｒ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（
Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ
’’Ｒ、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される
０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である。他の実施形態では
、Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ’’Ｒ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ、またはピロリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドール、フ
ラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである。Ｒ
２は、１〜５個のＪ２基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個のＪ２
基、他の実施形態では、１〜２個のＪ２基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｊ２
は、ハロ、ＣＮ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯ
ＯＲ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ’’−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜４アルキル
）−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜
４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４ア
ルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニ
ルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置
換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリ
ジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）であ
る。
他の実施形態では、Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３
、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ（１，４−
ジアゼパニル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ（アゼチジニル）、
ＣＯＮ（ＣＨ３）（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペラ
ジニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペリジニル、ＣＯＮＨ−テトラヒドロピラン、
ＣＯＮ（メチルピペリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、Ｃ
Ｏ（モルホリニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ
（ピペラジニル）、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピロリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１
〜４アルキル）−ピペリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯ（ピロリジニル
）、ＣＨ２−ピロリジニル、またはＣＯＮＨ（シクロヘキシル）であり、前記Ｊ２は、Ｃ
１〜４アルキル、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＮ
、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２
、またはＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｒ１はフェニルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テ
トラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２
Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑで
あり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、−
ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、または−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル
）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４ア
ルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニ
ルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置
換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリ
ジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）であ
り、
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２
Ｒ、ＣＯ ＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（
Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ
’’Ｒ、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される
０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である。
他の実施形態では、
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾ
ール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’’−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環
であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルが１〜４個のハロ
で任意に置換される。
さらに他の実施形態では、化合物は、表１（上記）から選択される。
本発明の１つの態様は、ＡＴＲキナーゼのインヒビターであり、したがって、ＡＴＲが
疾患、容態、または障害に関与する疾患、容態、または障害の処置または重症度の低減に
有用である化合物を提供する。
本発明の別の態様は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害、
および容態の処置に有用な化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性疾患または過剰増
殖性疾患が含まれる。増殖性疾患または過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障
害が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩ
ＩＡ、ＩＶＡ、ＩＡ−ｉ、ＩＡ−ｉｉ、ＩＡ−ｉｉｉ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物
からなる群から選択される。
用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：口部：口腔前庭、唇
、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、
横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未
分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リン
パ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、
リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、
グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ
ｂｏｗｅｌ）または小腸(smallintestine)（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カ
ポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏ
ｗｅｌ）または大腸(largeintestine)（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋
腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎
芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）
、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌
腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝
細胞癌腫）、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原
性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リ
ンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈ
ｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨
骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨
炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上
衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽
細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（
子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌腫（
漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ
・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌
腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児
性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；血液学：血液（骨髄性白血病（急性お
よび慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性
骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）毛様細
胞；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラ
トアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：
甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；（科学者への注釈：本発明者らは「未分化甲状腺癌
」を加えるべきか？ − オリジナルから）甲状腺髄様癌、多発性内分泌線腫２Ａ型、多
発性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；および
副腎：神経芽細胞腫。
したがって、本明細書中に提供される用語「癌性細胞」には、上記のように分類された
容態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直
腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。
用語「骨髄増殖性障害」には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄
化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血障
害、（特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球
性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ））などの障害が含まれる。
薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロド
ラッグを組成物中で使用して、本明細書中に分類した障害を処置または防止することもで
きる。
本発明の化合物はまた、薬学的に許容され得る誘導体として存在することができる。
「薬学的に許容され得る誘導体」は、必要とする患者に投与した際に本明細書中に別の
方法で記載の化合物またはその代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることがで
きる付加物または誘導体である。薬学的に許容され得る誘導体の例には、エステルおよび
かかるエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与の際に
本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得
ることができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得るエステル、エステルの塩、
または他の誘導体もしくはその塩を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは
、かかる化合物を患者に投与した場合に（例えば、経口投与した化合物を血中により容易
に吸収させることによる）本発明の化合物の生物学的利用能が増大するか、親種と比較し
て生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである
。
本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステ
ル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定さ
れない。
薬学的組成物
本発明はまた、ＡＴＲキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および組成物を提供
する。
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容され得
るキャリア、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む薬学的に許容され得る組成物を
提供する。
薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、またはビヒクルには、本明細書中で使
用する場合、望ましい特定の投薬形態に向いている任意および全ての溶媒、希釈剤、また
は他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化
剤、防腐剤、固体結合剤、および潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に
許容され得る組成物の処方で使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技
術を開示している。任意の従来のキャリア媒質が本発明の化合物と不適合である場合（任
意の望ましくない生物学的影響またはそうでなければ薬学的に許容され得る組成物の任意
の他の成分との有害な様式での相互作用など）を除いて、その使用は本発明の範囲内であ
ることを意図する。
薬学的に許容され得るキャリアとしての機能を果たすことができる材料のいくつかの例
には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質
（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソル
ビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電
解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナト
リウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポ
リアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊
毛脂、糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシ
デンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；トラガカ
ント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび座剤用ワックスなど
）；油（ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、お
よびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール
など）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水
酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生
理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の
適合可能な潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が含
まれるが、これらに限定されず、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味物質お
よび香料、防腐剤および抗酸化剤も調剤者の判断にしたがって組成物中に存在させること
ができる。
併用療法
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらな
る治療薬の投与を含む、それを必要とする被験体の癌の処置方法を目的とする。いくつか
の実施形態では、この方法は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる
治療薬の連続投与または同時投与を含む。
いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は抗癌剤である。他の実施形態では、さらな
る治療薬はＤＮＡ損傷因子である。さらに他の実施形態では、さらなる治療薬は、放射線
療法、化学療法、または放射線療法または化学療法と組み合わせて典型的に使用される他
の薬剤（放射線増感剤および化学物質増感剤など）から選択される。
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と組み合わせて使用すること
ができる薬剤である。放射線増感剤は、種々の異なる方法で作用する（癌細胞の放射線療
法に対する感受性をより高くすること、放射線療法と相乗的に作用して相乗作用を改善す
ること、放射線療法と付加的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法に原
因する損傷から保護することが含まれるが、これらに限定されない）。同様に、化学物質
増感剤は、化学療法と組み合わせて使用することができる薬剤である。同様に、化学物質
増感剤は、種々の異なる方法で作用する（癌細胞の化学療法に対する感受性をより高くす
ること、化学療法と相乗的に作用して相乗作用を改善すること、化学療法と付加的に作用
すること、または周囲の健康な細胞を、化学療法に原因する損傷から保護することが含ま
れるが、これらに限定されない）。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＤＮＡ損傷因子の例には、白金製
剤（カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、および他の誘導体など；トポＩイ
ンヒビター（トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体など
）；代謝拮抗物質（葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、および関連物
質）など）；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フ
ルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フ
ルオロウラシル（５ＦＵ）、および関連物質）；アルキル化剤（ナイトロジェンマスター
ド（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イフォスフ
ァミド、および関連物質）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン
（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロ
カルバジンおよびアジリジン；抗生物質（ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソ
ルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）など）；アントラセンジ
オン（ミトキサントロン、および関連物質）；ストレストミセス科（ブレオマイシン、マ
イトマイシンＣ、アクチノマイシン）；および紫外線が含まれるが、これらに限定されな
い。
本発明の薬剤と組み合わせて使用することができる他の治療または抗癌剤には、手術、
照射療法（例として、ガンマ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、陽子
線治療、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物的反応修飾物質（
例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱
および寒冷療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば、制吐薬）、および他の承認され
た化学療法薬（本明細書中に列挙したＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビン
クリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリ
ノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シ
スプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシ
フェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、ア
ドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限
定されない）が含まれる。
本発明の化合物はまた、任意の以下の治療薬と組み合わせた癌の処置に有用であり得る
：アバレリクス（プレナクシスデポー（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（
登録商標））；アルデスロイキン（プロリュウキン（登録商標））；アレムツズマブ（キ
ャンパス（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（登録商標））；アロプリノー
ル（ジロプリム（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（登録商標））；アミホス
チン（エチオール（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））；
三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパール（登録商
標））；アザシチジン（ビダザ（登録商標））；ベバクジマブ（アバスチン（登録商標）
）；ベキサロテンカプセル（タグレチン（登録商標））；ベキサロテンゲル（タグレチン
（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケ
イド（登録商標））；ブスルファン静脈内（ブスルフェクス（登録商標））；ブスルファ
ン経口（ミレラン（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（登録商標））；カペシタ
ビン（ゼローダ（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；カルム
スチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル
（登録商標））；ポリフェプロサン２０植込錠を含むカルムスチン（グリアデルウエハ（
登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））；セツキシマブ（エルビタ
ックス（登録商標））；クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））；シスプラチン（プ
ラチノール（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（登録商標）、２−ＣｄＡ（登
録商標））；クロファラビン（クロラー（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキ
サン（登録商標）、ネオサール（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射
剤（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン錠剤（登録商標））；シタラビン
（サイトサール−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商
標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチ
ノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（アラネスプ（登録
商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ダウノキソーム（登録商標））；ダウノルビシ
ン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン
（セルビジン（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（オンタク（登録商標））；デ
クスラゾキサン（ジネカード（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（登録商標）
）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリ
アマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシ
ンＰＦＳ注射剤（登録商標））；ドキソルビシンリポソーマル（ドキシル（登録商標））
；ドロモスタノロンプロピオナート（ドロモスタノロン（登録商標））；ドロモスタノロ
ンプロピオナート（マステロン注射剤（登録商標））；エリオットＢ液（エリオットＢ液
（登録商標））；エピルビシン（エレンス（登録商標））；エポエチンアルファ（エポゲ
ン（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；エストラムスチン（エムシ
ト（登録商標））；エトポシドホスファート（エトポホス（登録商標））；エトポシド、
ＶＰ−１６（ベペシド（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（登録商標））；フ
ィルグラスチム（ニューポゲン（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ
（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ
（アドルシル（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））；ゲ
フィチニブ（イレッサ（登録商標））；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ゲ
ムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデック
ス植込錠（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））；酢酸ヒストレ
リン（ヒストレリン植込錠（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（登録商標））
；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン
（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（グ
リベック（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ロフェロンＡ（登録商標））；イン
ターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（
登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（登録商標））；レトロゾール（フェマラ（
登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標）、ロイコボリン（登録商標）
）；酢酸ロイプロリド（エリガード（登録商標））；レバミソール（エルガミソール（登
録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイ
トロジェンマスタード（マスターゲン（登録商標））；酢酸メゲストロール（メガス（登
録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（登録商標））；メルカプトプリン
、６−ＭＰ（ピュリネソール（登録商標））；メスナ（メスネックス（登録商標））；メ
スナ（メスネックス錠（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキサート（登録商標
））；メトキサレン（ウバデックス（登録商標））；マイトマイシンＣ（ムタマイシン（
登録商標））；ミトタン（リソドレン（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン
（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（登録商標））
；ネララビン（アラノン（登録商標））；ノフェツモマブ（ベルルマ（登録商標））；オ
プレルベキン（ニューメガ（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標
））；パクリタキセル（パキセン（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（登録商
標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（登録商標））；パリフェル
ミン（ケピバンス（登録商標））；パミドロナート（アレディア（登録商標））；ペグア
デマーゼ（アダゲン（ペグアデマーゼウシ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（オンキ
ャスパー（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））；ペメト
レキセドジナトリウム（アリムタ（登録商標））；ペントスタチン（ニペント（登録商標
））；ピポブロマン（ベルサイト（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミ
トラシン（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（フォトフリン（登録商標））；プロ
カルバジン（マツラン（登録商標））；キナクリン（アタブリン（登録商標））；ラスブ
リカーゼ（エリテック（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））；サル
グラモスチム（リューカイン（登録商標））；サルグラモスチム（プロカイン（登録商標
））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサル（登録
商標））；マレイン酸スニチニブ（スーテント（登録商標））；タルク（スクレロソール
（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））；テモゾロミド（テモ
ダール（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（登録商標））；テストラクト
ン（テスラック（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（登録商標））
；チオテパ（チオプレックス（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（登録商標））
；トレミフェン（フェアストン（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（登録商標）
）；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トラスツズマ
ブ（ハーセプチン（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（登録商標））
；ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル（登録商標））；バルルビシン（バ
ルスター（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））；ビンクリスチン（
オンコビン（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ゾレドロナート
（ゾメタ（登録商標））、およびボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））。
最新の癌治療の包括的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇ
ｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌ
ｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認済の癌治療薬のリスト、およびＴｈｅ Ｍ
ｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年（その内容全体が本明細書中で参考とし
て援用される）を参照のこと。
被験体への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼインヒビターまたはその薬学的塩を、動物またはヒトへの投与のために
薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載の疾患または容態を処置または
防止するのに有効な量のＡＴＲインヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む
これらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
処置のための化合物の正確な必要量は、被験体の種、年齢、および一般的健康状態、感
染重症度、特定の薬剤、およびその投与様式などに応じて患者毎に変化するであろう。本
発明の化合物を、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性のために投薬単位で処方
する。表現「単位投薬形態」は、本明細書中で使用する場合、処置すべき患者に適切な薬
剤の物理的に個別の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日投薬量を
健全な医学的判断の範囲内で担当医が決定すると理解されるであろう。任意の特定の患者
または生物のための特定の有効用量レベルは、種々の要因（処置を受ける疾患および疾患
の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重
、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路
、および排泄率、処置の持続時間、使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用し
た薬物、および医学分野で周知の要因などが含まれる）に依存するであろう。用語「患者
」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意
味する。
いくつかの実施形態では、これらの組成物は、任意選択的に、１つまたは複数のさらな
る治療薬をさらに含む。例えば、化学療法薬または他の抗増殖薬を、増殖性疾患および癌
を処置するために本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合
わせることができる公知の薬剤の例を、上記の「併用療法」の項に列挙し、本明細書全体
にも列挙する。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時、個別、または連続的
な使用を提供する。
投与様式および投薬形態
本発明の薬学的に許容され得る組成物を、処置される感染症の重症度に応じて、経口、
直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または液滴による）、頬側（ｂ
ｕｃａｌｌｙ）、または経口または鼻内の噴霧としてなどによってヒトおよび他の動物に
投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を、所望の治療効果を得る
ために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５
ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日の投薬レベルにて、１日１回または複数回、経口または非経口
で投与することができる。
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロエマルジ
ョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない
。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用されている不活性希釈剤
（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル
、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特
に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴ
マ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、
およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物を含むことができる。不
活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（湿潤薬、乳化剤および懸濁剤な
ど）、甘味剤、香味物質および香料を含むことができる。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または
湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注
射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒を含む滅菌注射用溶
液、懸濁液、または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。
使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ
．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質と
して滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の固定油（合成モノグリ
セリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸な
どの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用処方物を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは
他の滅菌注射用媒質に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態での安定剤
の組み込みによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの
化合物の吸収を遅延させることが望ましい。水溶性の低い結晶または無定形材料の液体懸
濁液の使用によってこれを行うことができる。次いで、化合物の吸収率は、その溶解率に
依存し、言い換えると、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口
投与される化合物形態の吸収を、オイルビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって遅
延させる。注射用デポー形態を、生分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリドなど
）中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物のポリマ
ーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出率を調節す
ることができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（
無水物）が含まれる。持続性注射用処方物も、体組織に適合するリポソームまたはマイク
ロエマルジョン中への化合物の封入によって調製する。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが、体温
で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺
激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコール、または座剤用ワ
ックスなど）と本発明の化合物を混合することによって調製することができる座剤である
。
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含ま
れる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容
され得る賦形剤またはキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）
および／またはａ）充填剤またはエキステンダー（デンプン、ラクトース、スクロース、
グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、および
アカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム
、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナト
リウムなど）、ｅ）溶液遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウ
ム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステア
ラートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）潤滑
剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレング
リコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合する。カプセル、
錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含むこともできる。
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコー
ルなどの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用するこ
ともできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーテ
ィングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用
して調製することができる。固体投薬形態は、任意に、乳白剤を含むことができ、任意に
遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物でもあり得
る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール
などの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用すること
もできる。
活性化合物はまた、１つまたは複数の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であ
り得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティン
グ、放出調節コーティング、および製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティン
グおよびシェルを使用して調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物
を、少なくとも１つの不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と
混合することができる。かかる投薬形態はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外の
さらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウム
および微結晶性セルロースなど））を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の
場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含むことができる。固体投薬形態は、任意に、乳白剤を
含むことができ、任意に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放
出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およ
びワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態には、軟膏、ペースト、ク
リーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。
活性成分を、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の
必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼科処方物、点耳薬、および点眼薬も本発明の範
囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明は、経皮貼布の使用を意図する。経皮
パッチは、身体への化合物の送達を調節するという利点が付加される。かかる投薬形態を
、適切な媒質への化合物の溶解または懸濁によって作製することができる。吸収促進剤を
使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増大させることもできる。速度制御膜の準備また
はポリマーマトリックスもしくはゲルへの有効成分の分散のいずれかによって速度を制御
することができる。
本発明の組成物を、経口、非経口、吸入噴霧によるか、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣
、または植込み式のリザーバによって投与することができる。用語「非経口」には、本明
細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液胞内、胸骨内、髄腔内、肝
臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されな
い。好ましくは、組成物を、経口、腹腔内、または静脈内に投与する。
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸
濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処
方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤ま
たは溶媒を含む滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液とし
て）であり得る。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲ
ル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質
として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の固定油（合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。脂肪酸（オレイン酸
など）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油（オリーブ油また
はヒマシ油など）である場合、特にそのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製
に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、薬学的に許容され得る投薬形態（
乳濁液および懸濁液が含まれる）の処方で一般に使用される長鎖アルコールの希釈剤また
は分散剤（カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤など）を含むことができる。
他の一般に使用される界面活性剤（ツウィーン、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤など）また
は薬学的に許容され得る固体、液体、または他の投薬形態の製造で一般に使用される生物
学的利用能の増強剤も処方の目的のために使用することができる。
本発明の薬学的組成物を、任意の経口で許容され得る投薬形態（カプセル、錠剤、水性
の懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定されない）で経口投与することができる
。経口用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシ
デンプンが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど
）も典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクト
ースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口での使用に水性懸濁液が必要であ
る場合、有効成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、一定の甘味料
、香味物質、または着色剤も添加することができる。
あるいは、本発明の薬学的組成物を、直腸投与のための座剤形態で投与することができ
る。これらを、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解し
て薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤との薬剤の混合によって調製することができる
。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、
これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物を、特に、処置標的が局所適用によって容易に接近可能な領域ま
たは器官（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる）を含む場合、局所投与すること
もできる。適切な局所処方物は、これらの各領域または器官のために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用を、直腸座剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸
処方物で行うことができる。局所経皮貼布も使用することができる。
局所適用のために、薬学的組成物を、１つまたは複数のキャリアに懸濁または溶解した
活性成分を含む適切な軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のため
のキャリアには、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が含まれるが、これ
らに限定されない。あるいは、薬学的組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容され得る
キャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に処方
することができる。適切なキャリアには、鉱物油、ソルビタンモノステアラート、ポリソ
ルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科使用のために、薬学的組成物を、防腐剤（ベンジルアルコニウムクロリドなど）を
含むか含まない等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液としてか、好ましくは
、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の溶液として処方することができる。あるいは、眼
科使用のために、薬学的組成物を、軟膏（ペトロラタムなど）中に処方することができる
。
本発明の薬学的組成物を、鼻エアゾールまたは吸入によって投与することもできる。か
かる組成物を、薬学的処方物分野で周知の技術にしたがって調製し、ベンジルアルコール
または他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、お
よび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製
することができる。
単一の投薬形態を得るためにキャリア材料と組み合わせることができるプロテインキナ
ーゼインヒビターの量は、処置を受ける宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう
。好ましくは、組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のインヒビター
をこれらの組成物を投与する患者に投与することができるように処方すべきである。
任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンが種々の要因（使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄速度
、薬物の組み合わせ、および担当医の判断、および処置を受ける特定の疾患の重症度が含
まれる）に依存するとも理解すべきである。インヒビターの量はまた、組成物中の特定の
化合物に依存するであろう。
別の薬剤との投与
処置または防止されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性容態に応じて、容態を処置
または防止するために通常投与されるさらなる薬物を、本発明の化合物と共に投与するこ
とができる。
これらのさらなる薬剤を、プロテインキナーゼインヒビター含有化合物または組成物由
来の複数回投薬レジメンの一部として個別に投与することができる。あるいは、これらの
薬剤は、単一の組成物中のプロテインキナーゼインヒビターと共に混合された単回投薬形
態の一部であり得る。
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および抗癌剤
の連続投与または同時投与を含む、それを必要とする被験体における癌の処置方法に関す
る。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、白金製剤（シスプラチン、オキサリプラチン、
カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチン、および他の誘導体など）；トポ
Ｉインヒビター（カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、
および他の誘導体など）；代謝拮抗物質（葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレ
キセド、および関連物質）など）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、ク
ラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラ
ビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、および関連物質）；アルキル化剤（ナイト
ロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタ
ミン、イフォスファミド、および関連物質）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチ
ン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブス
ルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（ヒドロキシ尿素など）；アン
トラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）
；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレストミセス科（ブレ
オマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）、および紫外線から選択される。
生物学的サンプル
ＡＴＲキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的
サンプルで有用である。本発明の１つの態様は、生物学的サンプルを本明細書中に記載の
化合物またはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプル中のＡ
ＴＲキナーゼ活性の阻害方法に関する。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用
する場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏサンプルまたはｅｘ ｖｉｖｏサンプル（細胞培養物または
その抽出物；哺乳動物から得た生検を行った材料またはその抽出物；および血液、唾液、
尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が含まれるが、これらに限定され
ない）を意味する。用語「本明細書中に記載の化合物」には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ
、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＩＡ−ｉ、ＩＡ−ｉｉ、ＩＡ−ｉｉｉ、Ｖ、ＶＩ、
およびＶＩＩの化合物が含まれる。
生物学的サンプル中のＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用
である。かかる目的の例には、輸血、臓器移植、および生物飼料の保存が含まれるが、こ
れらに限定されない。
プロテインキナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの
研究、かかるプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、お
よび新規なプロテインキナーゼインヒビターの比較評価に関する。かかる使用の例には、
生物学的アッセイ（酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなど）が含まれるが、これ
らに限定されない。
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ
ｖｉｖｏ、または細胞株でアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、
キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッ
セイが含まれる。別のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、インヒビターがプロテインキナーゼ
に結合する能力を定量し、結合前のインヒビターの放射性標識、インヒビター／キナーゼ
複合体の単離、および放射性標識の結合量の決定、または新規なインヒビターを公知の放
射性リガンドに結合したキナーゼとインキュベートした場合の競合実験の実施のいずれか
によって測定することができる。ＡＴＲのインヒビターとして本発明で使用した化合物の
詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に示す。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載の化合物のＡＴＲキナーゼとの接触による酵素
活性の調整方法を提供する。
処置方法
１つの態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼが病状に関与する疾患、容態、または障害
を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の
阻害が疾患の処置に関与するＡＴＲキナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、重
症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼへの結合によ
って酵素活性を阻害する化合物を使用した、疾患、容態、または障害を処置するか、重症
度を低減する方法を提供する。別の態様は、ＡＴＲキナーゼインヒビターを使用したＡＴ
Ｒキナーゼの酵素活性の阻害による、キナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、
重症度を低減する方法を提供する。
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患
者に投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関する。い
くつかの実施形態では、この方法を使用して、増殖性疾患または過剰増殖性疾患（癌など
）から選択される容態を処置または防止する。
本発明の別の態様は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に許容され得る組成物
を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、増殖性疾患または過剰増殖性疾患を
処置、防止するか、重症度を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体
は患者である。用語「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくはヒトを意
味する。
いくつかの実施形態では、この方法を使用して、癌を処置または防止する。いくつかの
実施形態では、この方法を使用して、固形腫瘍を有する癌型を処置または防止する。さら
に別の実施形態では、癌は、以下の癌から選択される：口部：口腔前庭、唇、舌、口、咽
頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線
維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、
未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性
過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、
胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノー
マ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ）
または小腸(smallintestine)（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平
滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ ｂｏｗｅｌ）また
は大腸(largeintestine)（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結
腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リン
パ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉
腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌
腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、肝内胆管
癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線
維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、
多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（
骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫
；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、
髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果
体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）
、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮
頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性
嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分
化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色
腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウ
ス管（癌腫）、乳房；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケ
ラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺
：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫２Ａ型、多発
性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；および副
腎：神経芽細胞腫。
いくつかの実施形態では、癌は、本明細書中に記載の癌から選択される。いくつかの実
施形態では、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍である。
一定の実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る組成物の「有効量」は、疾患
の処置に有効な量である。化合物および組成物を、本発明の方法にしたがって、疾患の処
置または重症度の低減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与するこ
とができる。
１つの態様は、本明細書中に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲ
の阻害方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物（式中、変数は本明
細書中に定義の通りである）を患者に投与する工程を含む、癌の処置方法を提供する。
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷因子から選択されるさらなる治療薬を患者に投与す
る工程を含み、さらなる治療薬は処置される疾患に適切であり、さらなる治療薬を、単回
投薬形態として化合物と共に投与するか、複数回投薬形態の一部として化合物から個別に
投与する。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタ
チン、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル
化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される。他の実施形
態では、ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩイン
ヒビター、または抗生物質から選択される。
白金製剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン
、サトラプラチン、および他の誘導体が含まれる。他の白金製剤には、ロバプラチンおよ
びトリプラチンが含まれる。他の白金製剤には、テトラニトラート、ピコプラチン、サト
ラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンが含まれる。
トポＩインヒビターの例には、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８
、ルビテカン、および他の誘導体が含まれる。他のトポＩインヒビターには、ベロテカン
が含まれる。
トポＩＩインヒビターの例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アク
ラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン
、ゾルビシン、およびテニポシドが含まれる。
代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）
、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉
酸ファミリーの例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、および関連物質が含まれ、
プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプ
トプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲム
シタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、および関連物質が含まれる。
代謝拮抗物質のいくつかの他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメ
トレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フル
ダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフ
ール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、お
よびヒドロキシ尿素が含まれる。
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル
、プロカルバジン、およびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、
シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、および関連物質が含まれ、ニトロ
ソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモ
ゾロミドが含まれ、スルホン酸アルキルの例にはブスルファンが含まれる。
アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファ
ミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダム
スチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホ
テムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスル
ファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミ
ン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール
、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンが含まれ
る。
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラ
センジオン、ストレストミセス科が含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビ
シン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体が含まれ、アントラセンジオン
の例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレストミセス科の例には、ブ
レオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。
一定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンまたはオキサリプラチンであり、トポＩ
インヒビターはカンプトセシンであり、トポＩＩインヒビターはエトポシドであり、抗生
物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、白金製剤は、シスプラチン、オキサリ
プラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、トポＩ
インヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンか
ら選択され、トポＩＩインヒビターは、エトポシドから選択され、代謝拮抗物質は、葉酸
ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、
アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸ア
ルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、抗生物質は、ヒドロキシ尿素
、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される
。
別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投
与する工程を含む、癌細胞の細胞死を促進する方法を提供する。
さらに別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患
者に投与する工程を含む、癌細胞のＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供する。さ
らに別の実施形態は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程
を含む、癌細胞のＤＮＡ損傷に原因する細胞修復を防止する方法を提供する。
別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投
与する工程を含む、細胞のＤＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、この方法を、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細
胞に対して使用する。いくつかの実施形態では、欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ
２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうち
の１つまたは複数の発現または活性の変化である。別の実施形態では、細胞は、ＤＮＡ損
傷癌遺伝子を発現する癌細胞である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒ
ａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤ
Ｃ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂのうちの１つまたは複数の発
現または活性の変化を有する。
さらに別の実施形態は、放射線増感剤または化学物質増感剤としての本明細書中に記載
の化合物の使用を提供する。
さらに他の実施形態は、癌処置のための単剤（単剤療法）としての式Ｉの化合物の使用
を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠
損した癌を有する患者の処置のために使用する。他の実施形態では、欠損は、ＡＴＭ、ｐ
５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ
２ＡＸの変異または喪失である。
スキーム
開示の化合物を、当業者に一般に公知の工程を使用して、明細書を考慮して調製するこ
とができる。これらの化合物を、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析
）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が含まれるが、これらに限定されない）によって分析する
ことができる。以下は、本開示の化合物の一般的な調製方法を示した一連の一般的なスキ
ームである。
スキームＩ−Ａ１：−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである化合物の調製
Figure 2018009010
−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである本開示の環状アミド化合物を、スキームＩ−Ａ１に示
す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のエステル１を、スズキ条
件下でボロン酸と反応させて中間体２を得る。カルボン酸基を、アミンとのカップリング
反応に供して、式Ｉの環状アミド化合物を得る。
スキームＩ−Ａ２：−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである化合物の調製
Figure 2018009010
あるいは、−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである本開示の化合物を、スキームＩ−Ａ２（メ
チルエステル１から出発するスキームＩ−Ａ１に示す合成順序のバリエーション）に示す
方法に類似の方法にしたがって調製することができる。エステル１を、カルボン酸３に変
換し、これをアミンとのカップリング反応に供してアミド４を得る。これを、スズキ条件
下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。
スキームＩ−Ｂ１：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｂ１に示
す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条
件下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。次いで、８中のカルボン酸を、ヒドラジド
（Ｘ＝Ｏ）またはチオヒドラジド（Ｘ＝Ｓ）とのカプリング反応に供して９を形成する。
最後に、９中のアシルヒドラジドを脱水環化して本開示の化合物を得る（スキームＩ−Ｂ
１中の式Ｉ）。中間体８の式Ｉの化合物への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱
水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順でも行った。
スキームＩ−Ｂ２：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ
−Ｂ２（スキームＩ−Ｂ１に示す合成手順のバリエーション）に示す方法に類似の方法に
したがって調製することができる。ヒドラジド５をカルボン酸官能基とのカップリング反
応に供して中間体９（Ｘ＝Ｏ）を形成する。スキームＩ−Ｂ１にあるように、次いで、ア
シルヒドラジドを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。Ｒ５がＣ−Ｎ結合を介してオキサジ
アゾール環に結合する部分である場合、チオイソシアナートを使用して中間体９（Ｘ＝Ｓ
）を生成することができ、次いで、チオアシルヒドラジドを脱水環化して式Ｉの化合物を
得る。
スキームＩ−Ｂ３：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ
−Ｂ３に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１０または６中のＲ
官能基（それぞれ、酸およびヒドラジド、共に、それぞれ加水分解およびヒドラジン分解
によってメチルエステル３から調製）を、適切なパートナー（１０から出発する場合、Ｒ
５ＣＸＮＨＮＨ２；６から出発する場合、Ｒ５ＣＯＯＨ／Ｒ５＝＝Ｓ）とのカップリング
に供してアシルヒドラジド中間体１１を形成する。その後の脱水環化により、１，３，４
−オキサジアゾール環が構築された化合物１２を得る。出発点１０または６の中間体１２
への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポ
ット手順でも行った。次いで、オキサジアゾール１２中のブロモハンドルを、スズキ条件
下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合
、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させること
ができる。
スキームＩ−Ｃ１：環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｃ１に示
す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：ニトリル２をヒドロキシルアミ
ンと反応させて中間体１３を得る。１３中のヒドロキシ基を酸塩化物と反応させて中間体
１４を得て、これを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。
スキームＩ−Ｃ２：環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ
−Ｃ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のニトリル１を
ヒドロキシルアミンと反応させて中間体１５を得る。１５中のヒドロキシ基を酸塩化物と
反応させて中間体１６を得て、これを脱水環化して中間体１７を得る。次いで、１７中の
ブロモハンドルを使用してボロン酸カップリングパートナとのスズキ反応を行って、式Ｉ
の化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用
して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
スキームＩ−Ｄ１：環Ａが１，３，４−チアジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，３，４−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｄ１に示す
方法に類似の方法にしたがって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条件
下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。８中のカルボン酸を、チオヒドラジドとのカ
ップリング反応に供して１８を得る。最後に、１８中のチオアシルヒドラジドを脱水環化
して式Ｉの化合物を得る。中間体８の式Ｉの化合物への変換を、２つの目的（カップリン
グおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順で行うことができる。
スキームＩ−Ｄ２：環Ａが１，３，４−チアジアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−
Ｄ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１０中の酸官能基を適
切なパートナー（Ｒ５ＣＳＮＨＮＨ２）とのカップリングに供して、チオアシルヒドラジ
ド中間体１９を形成する。その後に脱水環化して、１，３，４−チアジアゾール環が構築
された化合物２０を得る。出発点１０の２０への変換を、２つの目的（カップリングおよ
び脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順で行った。次いで、チアジアゾール
２０中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。
Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例
えば、アミドに）さらに変換させることができる。
スキームＩ−Ｅ１：環Ａがイソオキサゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｅ１に示す方法に類似
の方法にしたがって調製することができる：市販の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジ
ン２１をＴＭＳ−アセチレンとのソノガシラカップリングに供して中間体２２を得て、そ
のアミノ基を、ｄｉＢｏｃ種２３として完全に保護することができる。ＴＭＳ脱保護を併
用した残存するブロモハンドルとのスズキカップリングにより、中間体２４を得る。最後
に、アルキン２４を環状縮合においてＮ−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて式Ｉ
の化合物を得る。
スキームＩ−Ｅ２：環Ａがイソオキサゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｅ２に示す
方法に類似の方法にしたがって調製することができる：スキームＩ−Ｅ１に記載のＴＭＳ
保護した中間体２３を脱保護して、アルキン化合物２５を得ることができる。アルキン２
５を環状縮合においてＮ−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて、イソオキサゾール
環が構築された中間体２６を得る。次いで、イソオキサゾール２６中のブロモハンドルを
、スズキ条件下でボロン酸と反応させて化合物２７を得る。２７中のＮ−保護基の最後の
脱保護により、式Ｉの化合物を得ることができる。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場
合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させるこ
とができる。
スキームＩ−Ｆ１：環Ａが１，２，４−トリアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−トリアゾールである本開示の化合物を、メチルエステル
３から出発するスキームＩ−Ｆ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することがで
きる。エステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体４を得る。Ｒ基がカル
ボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）
さらに変換させることができる。次いで、４中のメチルエステル基を、ヒドラジンとの反
応によってヒドラジドに変換して５を得る。最後に、５中のヒドラジド基をニトリルとの
カップリング反応に供し、その後に脱水環化して式Ｉの化合物を得る。
スキームＩ−Ｆ２：環Ａが１，２，４−トリアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−トリアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｆ
２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１または３中のＲ官能基
（それぞれ、ニトリルおよびメチルエステル）を、（３のヒドラジド６への適切な変換後
に）適切なカップリングパートナー（１から出発する場合、Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２；６から
出発する場合、Ｒ５ＣＮ）とのカップリングに供する。その後に脱水環化して、１，２，
４−トリアゾール環が構築された中間体７を得る。次いで、トリアゾール７中のブロモハ
ンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカル
ボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）
さらに変換させることができる。
スキームＩ−Ｇ１：環Ａがベンゾオキサゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式ＶＩのベンゾオキサゾール化合物を、スキームＩ−Ｇ１に示す方法に類似の方法にし
たがって調製することができる：市販のニトリル１をアミノフェノールと反応させてベン
ゾオキサゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式ＶＩの化
合物を得る。
スキームＩ−Ｈ１：環Ａがベンゾチアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式ＶＩのベンゾチアゾール化合物を、スキームＩ−Ｈ１に示す方法に類似の方法にした
がって調製することができる：市販のニトリル１をアミノベンゼンチオールと反応させて
ベンゾチアゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式ＶＩの
化合物を得る。
スキームＩ−Ｈ２：ベンゾチアゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、式ＶＩのベンゾチアゾール化合物を、スキームＩ−Ｈ２にしたがって調製す
ることができる。メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体８を
得る。アミノベンゼンチオールでの中間体８の環化により、式ＶＩの化合物が得られるで
あろう。
スキームＩ−Ｉ１：環Ａがイミダゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式Ｉのベンズイミダゾール化合物を、スキームＩ−Ｉ１に示す方法に類似の方法にした
がって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させ
て中間体８を得る。ベンゼン１，２−ジアミンでの中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）
８の環化により、式Ｉの化合物が得られるであろう。
スキームＩ−Ｉ２：環Ａがイミダゾールである化合物の調製
Figure 2018009010
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、式Ｉのベンズイミダゾール化合物を、スキームＩ−Ｉ２に示す方法に類似の
方法にしたがって調製することができる：３の酸官能基をベンゼン１，２−ジアミンと反
応させてベンズイミダゾール中間体９を得る。次いで、中間体９をスズキ条件下でボロン
酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。
以下に示した特定の条件は例示のみを目的とし、開示の化合物の作製、分析、または試
験のために使用することができる条件範囲を制限することを意味しないと理解すべきであ
る。それどころか、本発明には、開示の化合物の作製、分析、または試験のための当業者
に公知の条件も含まれる。
ＨＰＬＣ法
本明細書中で使用する場合、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連するＨＰＬＣ保持時
間（分）をいう。他で示さない限り、報告した保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法
は以下である：
カラム：ＡＣＥ Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭトリスリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ．
ＨＮＭＲ法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００装置を使用して４００ＭＨｚ
で記録した。
質量分析法
質量スペクトルサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を備えたシングルＭＳモード
で操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ四重極型微量質量分析計で分析した。クロマトグラフィを
使用してサンプルを質量分析計に導入した。全質量スペクトルのための移動相は、１０ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）および１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなり
、カラム勾配条件は、勾配時間３．５分にわたる５％−１００％アセトニトリル−メタノ
ールおよびＡＣＥ Ｃ８ ３．０×７５ｍｍカラムでの５分間の運転時間である。流速は
１．２ｍｌ／分である。
以下の化合物を調製し、以下のように分析した。
実施例１：３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−
カルボキサミド（化合物Ｉ−１）
Figure 2018009010
スキームＡ
Figure 2018009010
方法Ａ
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
Figure 2018009010
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ
）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣ
Ｎで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２
％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２
．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物
を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃で２時間加熱した。反
応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精
製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
工程３：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ
）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９８
．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１３１．２ｍＬ）中で合わ
せ、３０分間撹拌した。次いで、アニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この後水を添加し、生成
物を濾過によって回収して褐色粉末を得た（３．５ｇ、収率７４％）。
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.04(1H, m), 7.29(2H, m), 7.72(4H, m),8.36(1H,s),10.22(
NH2)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９５。
工程４：３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カ
ルボキサミド（化合物Ｉ−１）
Figure 2018009010
グリーンハウスチューブに４−メトキシフェニルボロン酸（３１．４ｍｇ、０．２０７
ｍｍｏｌ）を充填し、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（４．８４ｍｇ、０
．００６９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カ
ルボキサミド（４０．４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．８１ｍＬ）の
溶液およびその後のＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、２０７ｕＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）で処理
した。混合物に窒素を流し、８８℃で１８時間加熱した。この後、
反応物を濾過して無機物を除去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（
Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５
％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分
間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（１８．５６ｍｇ、収率３８％
）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−１〜Ｉ−４１を、方法Ａを使用して調製した。
化合物Ｉ−２ ３−アミノ−６−（３−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピラ
ジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.43(m, 2H), 7.81-7.83(m
, 2H),8.30(d, J= 5.4 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 8.91(d, J = 5.5 Hz,1H),9.13(s, 1H),9
.17(s, 1H)および10.16(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１７
化合物Ｉ−３ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）
エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.35(s, 3H), 7.17(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 -7.39(m,2H),
7.78(t, J= 7.8Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.94(m, 1H), 8.60-8.66(m
, 2H),9.05(s,1H)および10.50(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９。
化合物Ｉ−４ ３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２
−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38-
7.42(m,2H),7.69(s, 2H), 7.81 - 7.83(m, 2H), 8.28 - 8.31(m, 2H), 8.92(s,1H),10.4
2(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−５ ３−アミノ−６−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−フェ
ニルピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-
7.42(m,2H),7.65(s, 2H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz,2H),8.90(s,
1H), 9.92(s,1H), 10.37(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８４
化合物Ｉ−６ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル
）ピラジン−２−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d7.11 - 7.16(m, 1H), 7.36
- 7.40(m,2H),7.69 - 7.72(m, 3H), 7.80 - 7.84(m, 4H), 7.93(d, J = 7.8 Hz,1H),8.5
2(s,1H),10.12(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−７ ４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）
安息香酸
1H NMR(400MHz,DMSO)7.17(1H, t), 7.41(2H, t), 7.83(4H, d), 8.03(2H,d),8.37(2H,d)
, 9.01(1H,s),10.45(1H, s), 13.03(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−８ ３−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）
安息香酸
1H NMR(400MHz,DMSO)7.16(1H, t), 7.38-7.42(3H, m), 7.64(2H, br s), 7.81(2H,d),7.
88(1H,d),8.17(1H, d), 8.46(1H, d), 8.85(1H, s), 10.39(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）３３５
化合物Ｉ−９ ３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２
−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.40(dd, J = 1.7, 15.9 Hz,1H),7.41(s
, 1H),7.52(td, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82(m, 4H), 8.06(d, J =8.0Hz, 8.17
-8.20(m, 1H),8.97(s, 1H), 10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−１０ ３−アミノ−６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２
−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−１１ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−ｏ−トリルピラジン−２−カルボキサ
ミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０５
化合物Ｉ−１２ ３−アミノ−６−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン
−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１３ ３−アミノ−６−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン
−２−カルボキサミド ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１４ ３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−
２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−１５ ３−アミノ−Ｎ，６−ジフェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ
（ＥＳ＋）２９１
化合物Ｉ−１６ ３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−フェニ
ルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−１７ ６−（４−アセチルフェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−
２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３３
化合物Ｉ−１８ ３−アミノ−６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−フェニルピラジ
ン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４
化合物Ｉ−１９ ３−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−フェニ
ルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−２０ ３−アミノ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−
Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−２１ ３−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２
−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−２２ ６−（３−アセチルフェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−
２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３３
化合物Ｉ−２３ ３−アミノ−６−（４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）アセチル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）
４３２
化合物Ｉ−２４ ３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フ
ェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２
化合物Ｉ−２５ ３−アミノ−６−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−フ
ェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４
化合物Ｉ−２６ ３−アミノ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−
Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（
ＥＳ＋）４７３
化合物Ｉ−２７ ３−アミノ−６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ
フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４
化合物Ｉ−２８ ３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（
２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３９２
化合物Ｉ−２９ ３−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキ
シフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 4.03(s, 3H), 6.55(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 -7.05(m,1H),
7.13 -7.19(m,2H), 7.43(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.6 Hz, 2H),7.87(dd, J=1
.6, 8.6 Hz,1H), 8.31(s, 1H), 8.39(dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H),8.99(s,1H),10.85(s,
1H)および11.27(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６０
化合物Ｉ−３０ ３−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル
）ピラジン−２−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d3.98(s, 3H), 6.56(s, 1H),
6.69(s,1H), 7.00- 7.03(m, 2H), 7.15(s, 1H),7.86(brs, 2H), 7.86(s, 1H), 8.32(d,
1H),8.72(s,1H)および10.51(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１１
化合物Ｉ−３１ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラ
ジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 6.98(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H),7.40-
7.44(m,2H),7.67(s, 3H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83(s, 1H), 10.54(s, 1H)お
よび13.80(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２８１
化合物Ｉ−３２ ３−アミノ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニ
ルピラジン−２−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d6.45(d, J = 9.6 Hz, 1H),
7.14 -7.18(m,1H), 7.38 - 7.42(m, 2H), 7.58(s,2H), 7.78 - 7.80(m, 2H), 8.31(d,J
= 2.5 Hz,1H),8.39(dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H),8.79(s, 1H), 10.42(s, 1H)および12.00
(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０８
化合物Ｉ−３３ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２
−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.8, 14.1 Hz,2H),
7.82(dd, J=0.8, 8.4 Hz, 2H), 7.90(s, 2H), 8.25(dd, J = 1.6, 4.6 Hz,2H),8.67(dd,
J =1.4, 4.8Hz, 2H), 9.07(s, 1H)および10.48(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９２292
化合物Ｉ−３４ ３−アミノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニ
ルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７
化合物Ｉ−３５ ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−
イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２７
化合物Ｉ−３６ ３−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メト
キシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６１
化合物Ｉ−３７ ３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル
）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１
化合物Ｉ−３８ ３−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル
ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−３９ ３−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルピ
ラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−４０ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−
２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−４１ ３−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−
カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）２８１。
実施例２：（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−
イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（
化合物Ｉ−４２）
スキームＢ
Figure 2018009010
化合物Ｉ−４２を方法Ａの工程１〜３、その後の方法Ｉ−Ｂの工程１〜２の使用によっ
て調製した。
方法Ｉ−Ｂ
工程１：３−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息
香酸
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（２．５ｇ、
８．５２９ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（１．４１５ｇ、８．５２７ｍｍｏｌ）、お
よびＮａ２ＣＯ３（１．８０８ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（４０ｍ
Ｌ）／水（４０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（９８５．６ｍｇ、０．８５２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し
、９０℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却し、その元の体積の半分に濃縮した。得ら
れた黄色沈殿物を回収し、ＤＣＭおよび水で洗浄した（３．０５ｇ、収率８６％）。1HNM
R(400MHz,DMSO)d 7.16(1H, t), 7.38-7.42(3H, m), 7.64(2H, brs), 7.81(2H, d),7.88(
1H,d), 8.17(1H,d), 8.46(1H, d), 8.85(1H, s), 10.39(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
３３５。
工程２：（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イ
ルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2018009010
１−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン（６９．２３ｍｇ、０
．４４９ｍｍｏｌ）をグリーンハウスチューブに秤量し、３−（５−アミノ−６−（フェ
ニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、
ＣＤＩ（４８．５１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８２ｍｇ、０．
０１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬの保存液）の溶液で処理した。次いで、ＤＩＰ
ＥＡ（７８．２ｕＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３８℃で６時間撹拌した
。反応混合物を濾過し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒
Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分
を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（５１．８７ｍｇ、収率７３％）。
（ＥＳ＋）４７１
化合物Ｉ−４２〜Ｉ−８１を、方法Ａの工程１〜３およびその後の方法Ｉ−Ｂの工程１
〜２の使用によって調製した。
化合物Ｉ−４３ ６−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−３−
アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)1.44 - 1.47(m, 1H), 1.53 - 1.58(m, 1H), 2.57 -2.61(m,1H),
2.62 -2.69(m,2H), 2.74 - 2.80(m, 1H), 3.15 - 3.20(m, 2H), 3.40 - 3.46(m,2H),
6.91 -6.96(m, 1H),7.15 - 7.19(m, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H), 7.51(br s, 2H), 7.58
-7.60(m, 2H),8.05 - 8.08(m, 2H), 8.74(s, 1H)および10.20(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４１７
化合物Ｉ−４４ ３−アミノ−６−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）
フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)3.22(3H, s), 3.87(1H, br dd), 4.18(1H, br d),4.23-4.29(2H,br
dd),4.47-4.49(1H,m), 7.17(1H, t), 7.40(2H, t), 7.75(2H, d),7.79(2H, brs),7.83(
2H, d),8.29(2H, d), 9.00(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−４５ ３−アミノ−６−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモ
イル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)3.00(3H, br s), 3.45(3H, br s), 3.61(2H, br d), 7.17(1H,t),
7.41(2H,t),7.49(2H, d), 7.76(2H, br s), 7.84(2H, d), 8.29(1H, d), 8.97(1H, s),
10.44(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６
化合物Ｉ−４６ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)1.80(4H, br s), 3.51(2H, br s), 7.18(1H, t), 7.41(2H,t),7.81
-7.85(4H,m),7.95(2H, d), 8.35(2H, d), 8.65(1H, br s), 9.02(1H,s),10.44(1H, s)pp
m;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−４７ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.56-1.67(2H,m), 1.75-1.80(2H, m), 3.29-3.44(2H,m),3.88-3.9
2(2H,m),4.00-4.07(1H, m), 7.15(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, brs),7.82(2H, d),7
.97(2H, d),8.33(2H, d), 8.40(1H, d), 9.01(1H, s),10.44(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
４１８
化合物Ｉ−４８ ３−アミノ−６−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイ
ル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)1.55-1.64(2H, m), 1.76-1.81(2H, m), 1.93(2H, t),2.16(3H,s),
2.75(2H, brd),3.72-3.76(1H, m), 7.12(1H, t), 7.36(2H, t), 7.54(1H, t),7.72(2H,
br s),7.78-7.83(3H,m), 8.37(2H, dd), 8.55(1H, s), 8.98(1H, s),10.44(1H, s)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−４９ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)1.30-1.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m),2.45(2H,t),3
.37-3.44(2H, m),7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, br s),7.81(2H,d),7.95(2H.d),
8.34(2H,d), 8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４５化合
物Ｉ−５０ ３−アミノ−６−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カル
ボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)1.10-1.22(3H, m), 1.65(2H, br s), 1.79(1H, br d),2.77(1H,br
t), 3.05(1H,brt), 3.27(2H, d), 3.64(1H, br d), 4.52(1H, br s), 7.17(1H,t),7.38-
7.42(3H,m),7.55(1H, t), 7.73(2H, brs), 7.80(2H, d), 8.19(1H, s),8.29(1H,d), 8.9
6(1H,s),10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−５１ ３−アミノ−６−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−
Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)0.59-0.67(2H, m), 0.69-0.74(2H, m), 2.84-2.91(1H,m),7.17(1H,
t),7.21(2H,t), 7.79(2H, br s), 7.81(2H, d), 7.95(2H, d), 8.39(2H,d),8.53(1H,d)
, 8.97 1H, s),10.46(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−５２ ３−アミノ−６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ
＋）４１９
化合物Ｉ−５３ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−５４ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（２−（ピロリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３
１
化合物Ｉ−５５ ３−アミノ−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カ
ルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４
３１
化合物Ｉ−５６ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（４−（ピロリジン−１−イル
）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ
＋）４７１
化合物Ｉ−５７ ３−アミノ−６−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル
）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−５８ ３−アミノ−６−（３−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−
カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）
４５６
化合物Ｉ−５９ ３−アミノ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７
化合物Ｉ−６０ ３−アミノ−６−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）
フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−６１ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（２−（ピペリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４
５
化合物Ｉ−６２ ３−アミノ−６−（３−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニ
ル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−６３ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８
化合物Ｉ−６４ ３−アミノ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイ
ル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−６５ ３−アミノ−６−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル
）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−６６ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４
１８
化合物Ｉ−６７ ３−アミノ−６−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモ
イル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６
化合物Ｉ−６８ ３−アミノ−６−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ
＋）４１９
化合物Ｉ−６９ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）メチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（
ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−７０ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８
化合物Ｉ−７１ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（４−（ピロリジン−１−イル
）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ
＋）４７１
化合物Ｉ−７２ ３−アミノ−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−
Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−７３ ３−アミノ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７
化合物Ｉ−７４ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−７５ ３−アミノ−６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル
）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−７６ ３−アミノ−６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カ
ルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４
３１
化合物Ｉ−７７ ３−アミノ−６−（４−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニ
ル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−７８ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２
化合物Ｉ−７９ ３−アミノ−６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−
カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）
４３２
化合物Ｉ−８０ ３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４
４５
化合物Ｉ−８１ ３−アミノ−６−（４−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−
カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）
４５６
実施例３：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピ
ラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−８２）
Figure 2018009010
スキームＣ
Figure 2018009010
化合物Ｉ−８２を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜３を使用して
調製した。
方法Ｉ−Ｃ
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２
−カルボキシラート
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（１．５ｇ、６．４
６５ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．５５２ｇ、７．７５
８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２６
．９ｍｇ、０．３２３３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍで９．７００ｍＬ、１９
．４０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（１８．７５ｍＬ）を、マイクロ波にて１１０℃
で１時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物
を得た（６００ｍｇ、収率５３％）。
1HNMR(400MHz, DMSO)3.25(3H, s), 3.92(3H, s), 7.61(2H, br s),8.00(2H,m),8.26(2
H, m), 9.03(H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０８
工程２：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カル
ボン酸
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボ
キシラート（３．５０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．３６４ｇ、５６．
９５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（１４ｍＬ）および水（１４ｍｌ）に溶解し、９
０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物
を濾過によって回収して、純粋な生成物を黄色固体として得た（３．３２ｇ、収率９９％
）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
工程３：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラ
ジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−８２）
Figure 2018009010
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１．
５ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（９２６．８ｍｇ、
８４９．５μＬ、５．１１４ｍｍｏｌ）、アニリン（４７６．２ｍｇ、４６５．９μＬ、
５．１１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０３５ｇ、１．４２６ｍＬ、１０
．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１８．７５ｍＬ）中にて１２０℃で１８時間撹拌
した。この後水を添加し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をアセトンでトリ
チュレートし、乾燥させて所望の生成物を得た（１．３３５ｇ、収率７１％）。1HNMR(40
0.0MHz, DMSO)d3.28(s, 3H), 7.18(t, J = 7.3 Hz, 1H),7.41(t, J = 7.8 Hz,2H), 7.82
(d,J = 7.9 Hz,2H), 7.89(s, 2H), 8.01(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.51(d, J =8.4 Hz,
2H), 9.04(s, 1H)and10.47(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９
化合物Ｉ−８２〜Ｉ−１０８の全てを、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工
程１〜３を使用して調製した。
化合物Ｉ−８２ ３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニ
ルピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.28(s, 3H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 -7.39(m,2H),
7.83 -7.81(m,2H), 7.89(s, 2H), 8.01(dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.51(d, J =8.5
Hz,2H), 9.04(s,1H)および10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９。
化合物Ｉ−８３ ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６−（ピリジン−
３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 6.50(dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 7.04(t, J = 7.7 Hz,1H),7.
21(d, J =7.4Hz, 1H), 7.35(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.8 Hz,1H),7.79(dd,
J =5.2, 8.0 Hz,3H), 8.73(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.03(d, J = 8.2Hz,1H),9.09(s
, 1H), 9.65(d,J = 1.9 Hz, 1H), 10.67(s, 1H)および11.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
３３１
化合物Ｉ−８４ ３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.76(s, 3H), 6.98(dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=
2.1, 6.9Hz,2H), 7.84(dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 3H), 8.76(dd, J = 1.2, 5.2 Hz,1H),9.0
1 -9.06(m, 2H),9.62(d, J = 1.9 Hz, 1H)および10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３
２
化合物Ｉ−８５ ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２
−カルボキサミド
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, 1H), 7.49(t, 2H), 7.68(t, 1H), 7.82(d,2H),7.87(b
r s,2H),8.68(d, 1H), 8.81(d, 1H), 9.12(s, 1H), 9.51(s, 1H)および10.48(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）２９２
化合物Ｉ−８６ ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)d 3.79(3H, s), 6.74(1H, dd), 7.30(1H, t), 7.44(1H,d),7.50-7.
52(2H,m),7.8(2H, br s), 8.59-8.62(2H, m), 9.00(1H, s), 9.44(1H, s)および10.42(1
H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−８７ ３−アミノ−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−（ピリジン−３−イル
）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１７
化合物Ｉ−８８ ３−アミノ−Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−６−（ピリジン−３
−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−８９ ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９４
化合物Ｉ−９０ ３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（ピリジ
ン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−９１ ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｏ−トリルピラジン−
２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０６
化合物Ｉ−９２ ３−アミノ−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−６−（ピリジン−３
−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−９３ ３−アミノ−Ｎ−（４−エタンアミドフェニル）−６−（ピリジン−３
−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９
化合物Ｉ−９４ ３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−９５ ３−アミノ−Ｎ−（３−エタンアミドフェニル）−６−（ピリジン−３
−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９
化合物Ｉ−９６ ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イ
ル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−９７ ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル
）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−９８ ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル
）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−９９ ３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ
（ＥＳ＋）３７２
化合物Ｉ−１００ ３−アミノ−Ｎ−（５−エタンアミド−２−メトキシフェニル）−６
−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７９
化合物Ｉ−１０１ ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−スルファモイ
ルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１
化合物Ｉ−１０２ ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１０３ ３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−
イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−１０４ ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ピリジン
−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１０５ ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（ピリジン
−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１０６ ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−
イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−１０７ ３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン
−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−１０８ ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（ピ
リジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６。
実施例４：２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−
２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール（化合物Ｉ−１０９）
Figure 2018009010
スキームＤ
Figure 2018009010
化合物Ｉ−１０９を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜２およびそ
の後の方法Ｉ−Ｄの工程１を使用して調製した。
方法Ｉ−Ｄ
工程１：２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２
−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール
Figure 2018009010
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１２
０ｍｇ、０．４０９１ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（７３．４０ｍ
ｇ、０．４５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２４．２ｍｇ、１７１．１μＬ、１
．２２７ｍｍｏｌ）、および２，３−ジアミノフェノール（５０．７９ｍｇ、０．４０９
１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（５ｍＬ）を、マイクロ波にて１７０℃で１時間加熱
した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。次
いで、残渣をＤＣＭに溶解し、エーテルでトリチュレートして、所望の生成物を黄色固体
として得た（１１５ｍｇ、収率７４％）。1HNMR(400MHz, DMSO)3.6(3H, s), 6.65(1H, d)
, 7.1-7.18(2H,m),8.0-8.1(4H, m),8.6(2H, d),8.9(1H, s), 9.05(1H, br s), 9.9(1H,
s), 12.9(1H,brs)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８２
化合物Ｉ−１０９〜Ｉ−１２１を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１
〜２およびその後の方法Ｉ−Ｄの工程１を使用して調製した。
化合物Ｉ−１１０ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−フェニル
ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.5(2H, br s), 7.35-7.7(3H, m), 7.5-7.67(3H,m),7.87(1H,d),
8.02(1H, d),8.62(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２８８
化合物Ｉ−１１１ ２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラ
ジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.3(3H,s), 7.7-7.85(2H, m), 8.05(2H, d), 8.43(1H, s),8.55(2
H,d),9.05(1H,s), 13.55(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８９
化合物Ｉ−１１２ ３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.05-3.1(3H, m), 7.4-7.5(2H, m),7.95-8.05(2H,m),8.3-8.42(3H
, m), 8.8(1H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６７
化合物Ｉ−１１３ ２−（３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール
1H NMR(400MHz,DMSO)6.63(1H, d), 7.05-7.15(2H, m), 7.4-7.44(1H, m),7.5-7.53(3H,
m), 8.3(1H,d),8.75(2H, s), 9.95(1H, s), 12.9(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０４
化合物Ｉ−１１４ ３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO)3.35(3H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.58-7.62(1H,m),7.75-7.85(1H,
m),7.95-8.0(2H,m), 8.45-8.52(2H, m), 8.65-8.8(1H, brs),8.92-8.94(1H, m),13.2-1
3.26(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４００
化合物Ｉ−１１５ ３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）
−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m), 7.1-7.3(1H,m),7.6-
7.7(1H,m),8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）３９６
化合物Ｉ−１１６ メチル２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシラート
1H NMR(400MHz,DMSO)3.28-3.32(3H, m), 3.9-3.95(3H, m), 7.7-7.75(1H,m),7.9-7.92(1
H,m),8.0-8.1(3H, m), 8.3(0.5H, s), 8.42(0.5H, s), 8.52-8.6(2H,m),8.7(1H, br
s),9.0-9.03(1H,m), 13.4-13.48(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２４
化合物Ｉ−１１７ ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400MHz, DMSO
)2.5(3H, s),3.35(3H, s), 7.05-7.1(1H, m),7.4-7.7(1H, m),8.03(2H, d),8.57(1H, d)
, 8.95(1H, s),12.95-13.05(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８０
化合物Ｉ−１１８ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；1H
NMR(400MHz,DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m),7.1-7.3(1H, m),7.6-7.7
(1H,m),8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H,br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
３４
化合物Ｉ−１１９ ３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400MHz, DMSO
)2.6-2.7(3H,m), 3.3(3H, s), 7.1-7.25(2H, m),7.47(1H, d),8.0-8.1(3H,m), 8.6(1H,
d), 8.95(1H,s), 9.05(1H, br s),12.7(0.2H, br s),13.1(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）３８０
化合物Ｉ−１２０ ３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400MHz, DMSO)3.13(
3H, s),7.4-7.45(1H, m), 7.5-7.6(1H, m),7.8-7.85(2H,m),8.2-8.25(1H, m), 8.35-8.4
(2H, m),8.7-8.75(1H, m), 8.9(1H,s),13.25-13.35(1H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３
６７
化合物Ｉ−１２１ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ピリジ
ン−３−イル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.25-7.35(3H, m), 7.35-7.4(1H, m), 7.52(1H,d),7.78(1H,d),8
.17(1H, d),8.55(1H, s), 8.59-8.62(1H, m), 9.17-9.19(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
２８９。
実施例５：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチル
スルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１２２）
Figure 2018009010
スキームＥ
Figure 2018009010
化合物１２２を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１〜２を使用し
て調製した。
方法Ｉ−Ｅ
工程１：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモピラジン−
２−アミン
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）
、ベンゼン−１，２−ジアミン（５．４５ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホ
リルホルモニトリル（８．２３ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２
．７９ｍＬ、９１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（３０ｍＬ）を、マイクロ波に
て１７０℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。得られた暗色沈殿物を
ＥｔＯＡｃに溶解し、炭と共に３０分間撹拌した。セライトでの濾過後、濾液を真空下で
濃縮して、生成物を黄色固体として得た（８．０４ｇ、収率６０％）。1HNMR(400MHz, DM
SO)7.22-7.32(2H,m), 7.55(1H, d), 7.75(1H, d),7.8(1h, br s),8.8(1H, brs), 13.1(1
H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）２９１
工程２：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスル
ホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（
５０ｍｇ、０．１７２３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（３４．
４６ｍｇ、０．１７２３ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（６
．０４７ｍｇ、０．００８６１５ｍｍｏｌ）、および炭酸二ナトリウム（２Ｍで２５８．
５μＬ、０．５１６９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（６２５．０μＬ）を、マイクロ
波にて１１０℃で１時間加熱し、次いで、１５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し
た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８
、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液
、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として
表題化合物を得た（３７．７ｍｇ、収率６０％）。1HNMR(400MHz, CDCl3)3.2(3H, s), 7.
3-7.45(2H,m),7.65(1H, d), 7.75(1H,t),7.85(1H, d), 8.0(1H, d), 8.23(1H, d), 8.65
(2H,s),10.55(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３６６
化合物Ｉ−１２２〜Ｉ−１３７を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工
程１〜２を使用して調製した。
化合物Ｉ−１２３ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400MHz,DMSO)3.4(3H, s), 5.75(2H, s), 7.2-7.38(2H, m), 7.65(1H,d),7.8(1H,
d),8.05(1H,d), 8.55(1H, d), 8.95(2H, s), 13.3(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６
化合物Ｉ−１２４ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
1H NMR(400MHz,DMSO)d 2.99(s, 3H), 3.02(s, 3H), 7.31(dd, J = 3.0, 6.0 Hz,2H),7.5
4(d, J = 8.4Hz,2H), 7.72(s, 2H), 8.35(d, J = 8.4 Hz, 2H)および8.86(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−１２５（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１
化合物Ｉ−１２６ ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）フェノール
ＭＳ（ＥＳ＋）３０４
化合物Ｉ−１２７（２−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 4.72(s, 2H), 7.27(q, J = 3.0 Hz, 2H), 7.38 -7.47(m,2H),
7.55 -7.67(m,5H)および8.37(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１８
化合物Ｉ−１２８ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ
＋）３８９
化合物Ｉ−１２９ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）３１３
化合物Ｉ−１３０ Ｎ−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）エタンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−１３１（５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）４１９
化合物Ｉ−１３２ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋
）３７５
化合物Ｉ−１３３ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物Ｉ−１３４ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（
ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４
２１
化合物Ｉ−１３５ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（６−モ
ルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.57 -
3.59(m, 4H),3.75 - 3.77(m, 4H),7.07(d, J = 9.1 Hz, 1H),7.28 - 7.32(m, 2H),7.71(
s, 2H), 8.53(d,J = 8.2 Hz,1H), 8.77(s, 1H)and
9.03(d, J =2.0Hz, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−１３６ ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（２−（
ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３
７３
化合物Ｉ−１３７ ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−オール；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５。
実施例６：３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−
（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１３８）
Figure 2018009010
スキームＦ
Figure 2018009010
化合物１３８を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｆの工程１〜４を使用して調
製した。
方法Ｉ−Ｆ
工程１：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（８ｇ、３４．４８
ｍｍｏｌ）、ジエチル−（３−ピリジル）ボラン（６．０８４ｇ、４１．３８ｍｍｏｌ）
、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１．２１０ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）
、および炭酸二ナトリウム（２Ｍで５１．７０ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）の混合物を含
むＤＭＥ（１００ｍＬ）を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを
添加した。得られた沈殿物を回収し、水で処理し、得られた懸濁液を加熱し、加熱濾過し
た。次いで、溶液を冷却し、ＡｃＯＨで約ｐＨ５に酸性化した。沈殿物を回収し、ＭｅＯ
Ｈで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た（６．２２ｇ、収率８３％）。1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.49(dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60(s, 2H),8.44(d, J =7.6 H
z, 1H),8.57(d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.97(s, 1H)および9.27(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２
１７。
工程２：メチル３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシラ
ート
Figure 2018009010
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．２５１ｍｍ
ｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（９０７．３ｍｇ、４９３．１μＬ
、９．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し
、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。得られた褐色固体を濾過によって回収し、乾
燥させた（２．０８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３１。
工程３：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボキシラート（２ｇ、８
．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒドラジン（１．３９２ｇ、１．３６３ｍＬ、４３．４
３ｍｍｏｌ）中で最少量のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加しながら８０℃で２時間加熱した。
水を添加し、生成物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、生成物を
褐色固体として得た（１．１７ｇ、収率５８％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 4.52(br s,
2H), 7.43(m, 1H),7.71(s, 2H),8.54(2H, m),8.90(1H, s), 9.39(1H, s), 10.16(1H,
s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３１。
工程４：３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（
ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物１３８）
Figure 2018009010
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．
１７３ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸塩（２７．２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およ
びナトリウムエタノラート（１１．８２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ
（１ｍＬ）を含む５ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。反応混合物を、マイクロ波にて
２００℃で２０分間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによっ
て精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配
１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ
／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、
収率２０％）。1HNMR(500MHz,DMSO)d 7.5(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.94(br s, 2H),8.16(
m, 2H),8.66(s,1H),8.79(br s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.52(s, 1H)および14.94(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−１３８〜Ｉ−１４３を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｆの工程１
〜４を使用して調製した。
化合物Ｉ−１３９：３−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（
ＥＳ＋）３４５
化合物Ｉ−１４０ ３−（５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400.0 MHz,
DMSO)d6.98 - 7.03(m, 1H), 7.39(t, J = 7.8 Hz,1H), 7.74(s,2H),7.82(dd, J = 5.2,
8.1 Hz,1H), 8.06(s, 2H), 8.74(dd, J = 1.3,5.2 Hz,1H),8.96(d, J = 7.9 Hz,
1H), 9.02(s,1H), 9.60(s, 1H)および15.03(br s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１４１ ５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−ｍ−トリル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０
化合物Ｉ−１４２ ５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）
−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d7.22(dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 -7.73(m, 2H), 7.81(d,J = 3.0Hz,
1H), 7.95(s, 2H),8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz,1H), 8.84(d, J = 6.1 Hz, 1H),8.99(s,1
H), 9.55(s, 1H)および14.96(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−１４３ ３−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ
（ＥＳ＋）３４５。
実施例７：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４４）（表中
に新規の番号を使用して繰り返したＰＲＶ由来のこのような化合物がいくつか存在する。
）
Figure 2018009010
スキームＧ
Figure 2018009010
方法Ｉ−Ｇ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミド
アミド
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ
）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４
９．２ｍｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０８．５ｍｇ、７００．
４μＬ、５．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度に加温した。２時間後、沈殿
物が認められ、これを濾取した。得られた濾液を蒸発乾固し、ＭｅＯＨでトリチュレート
して、生成物をベージュ色固体として得た（７７１ｍｇ、収率７８％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 5.88(s, 2H), 7.64(br s, 2H), 8.14(s, 1H)および10.38(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３３。
工程２：３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボ
キシイミドアミド
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（
７７０ｍｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３
６９．３ｍｇ、５０８．７μＬ、３．６５０ｍｍｏｌ）に懸濁し、その後に塩化ベンゾイ
ル（５１３．１ｍｇ、４２３．７μＬ、３．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶
媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。得られた濾液を濾取して、
生成物をオフホワイト固体として得た（７７９ｍｇ、収率７０％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.18(br s, 2H), 7.55 - 7.59(m, 2H), 7.69 -7.73(m,1H),7
.89(br s, 2H),8.28 - 8.30(m, 2H)および8.32(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３７。
工程３：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）ピラジン−２−アミン
Figure 2018009010
３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボキシイミ
ドアミド（５７５ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）およびポリホスホン酸（２．３００ｍＬ）
の混合物を、７０℃で３．５時間加熱した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ
ａＨＣＯ３で反応停止させ、得られた生成物を濾過によって淡黄色固体として単離した（
４７５ｍｇ、収率８７％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.48(br s, 2H), 7.67 - 7.71(m, 2H), 7.76 -7.78(m,1H),8
.26 - 8.28(m,2H)および8.43(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１９。
工程４：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物１４４）
Figure 2018009010
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジ
ン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１４３ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニルフェニ
ル）ボロン酸（９４．２９ｍｇ、０．４７１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）
２（１１．０３ｍｇ、０．０１５７２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を、Ｎ
ａ２ＣＯ３（２Ｍで４７１．４μＬ、０．９４２９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰
囲気下に置き、密封管中にて１１０℃で１６時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、水
で洗浄し、真空下で乾燥させた（８３ｍｇ、収率６７％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.27(s, 3H), 7.58(br s, 2H), 7.69 - 7.73(m, 2H), 7.77-7.
81(m,1H),8.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 4H)および9.04(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４。
化合物ＩＩＡ−１も、方法Ｉ−Ｇを使用して調製した。
化合物ＩＩＡ−１：３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
Figure 2018009010
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.32(br s, 2H),7.38(dd, J = 4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.52 -7.56
(m, 2H),7.59 -7.64(m, 1H), 8.12 -8.14(m, 2H), 8.24 - 8.27(m, 1H), 8.44(dd,J
= 1.6,4.8 Hz,1H), 8.82(s, 1H)および9.11(d,J = 1.8 Hz, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１
７。
実施例８：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４６）
Figure 2018009010
スキームＨ
Figure 2018009010
化合物Ｉ−１４６を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜２およびそ
の後の方法Ｉ−Ｈの工程１を使用して調製した。
方法Ｉ−Ｈ
工程１：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４６）
Figure 2018009010
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３５
０ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．２５８ｇ、２．６１１ｍＬ、３５
．７９ｍｍｏｌ）中にて７０℃で１時間加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮し、エーテ
ルで数回洗浄した。得られた酸塩化物（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をアセトニト
リルに溶解し、２−アミノベンゾチオール（１７２ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）で処理し
、７０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水
、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０−７０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製して、ＤＣＭ／ジエチルエーテルでのトリチュレーション後に表
題化合物を黄色固体として得た（１０２ｍｇ、収率５２％）；1HNMR(400MHz, CDCl3)3.3(
3H, s),7.65-7.8(2H, m),8.2(1H, d), 8.25 -8.3(3H, m),8.45(2H, d), 8.8(1H, br
s), 8.85(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８３。
実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４
−ジアゼパン−１−カルボキシラート（化合物Ｉ−１４７）
Figure 2018009010
スキームＩ
Figure 2018009010
化合物Ｉ−１４７を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１およびそ
の後の方法Ｉの工程１〜２を使用して調製した。
方法Ｉ
工程１：４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
Figure 2018009010
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２
−アミン（１．８５５ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（１．０１２ｇ、
６．０９９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２９３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイ
クル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０４．８ｍｇ、０．６０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。生成物の徴候は認められなかったので、２５ｍＬ
アリコートをマイクロ波にて１４０℃で１時間加熱し、生成物を形成させた。混合物を冷
却し、ＤＣＭ（×２）で洗浄した。水層をｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌ）に酸性化し、得られた
沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た
（１．３０ｇ、収率６２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４６
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４−
ジアゼパン−１−カルボキシラート
Figure 2018009010
４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジ
ン−２−イル］安息香酸（１０８ｍｇ、０．３１２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ
）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１８７．９
ｍｇ、０．９３８１ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホナート（１２４．７ｍｇ、１１４
．３μＬ、０．６８７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２１．２ｍｇ、１６３．３μ
Ｌ、０．９３８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物８０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過
し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（１２２ｍｇ、収率７
５％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H),3.39
- 3.73(m,8H),5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H),8.32-
8.37(m, 3H)および8.85(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２８。
化合物Ｉ−１４７〜Ｉ−１５２の全てを、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−
Ｅの工程１およびその後の方法Ｉの工程１〜２を使用して調製した。
化合物１４８ （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−
１−イル）メタノン
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H,d),8.24(1
H, brs),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H,d),4.05-5.00(4H, m),
3.79(1H,m),3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H,s),2.02(
2H,m), 1.63(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
化合物Ｉ−１４９ （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４
化合物Ｉ−１５０ （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル
）メタノン
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s),8.40(2H,d),7.
61-7.57(3H, m),7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3
H, s), 2.47(3H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物Ｉ−１５１ （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン
−１−イル）メタノン
1HNMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d),7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),
7.05(1H, d),3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４４２
化合物Ｉ−１５２ ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミ
ド；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
実施例１０：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタ
ノン（化合物Ｉ−１５３）
Figure 2018009010
スキームＩ−Ｊ
Figure 2018009010
方法Ｉ−Ｊ
工程１：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
Figure 2018009010
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボ
キシラート（１１７ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、混合物
を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温
に加温し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物（
５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発に供して生成物を得た（１１９ｍｇ、収
率９９％）。
1HNMR(400.0MHz, CD3OD)d 2.18-2.04(2H, m), 2.45(3H, s),3.33(3H,m),3.44(2H,m),
3.63(2H, m),3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d), 7.45(1H, s),7.55(2H,d),7.58(
1H, s),8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
実施例１１：３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カル
ボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１０）
Figure 2018009010
スキームＩＩ−Ａ
Figure 2018009010
方法ＩＩ−Ａ：工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラー
ト
Figure 2018009010
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ
）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣ
Ｎで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２
％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２
．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物
を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃に２時間加熱した。反
応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精
製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
工程３：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ
）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９８
．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１３１ｍＬ）中で合わせ、３
０分間撹拌した。次いで、アニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この後水を添加し、生成物を濾
過によって回収して褐色粉末を得た（３．５ｇ、収率７４％）。
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.04(1H, m), 7.29(2H, m), 7.72(4H, m),8.36(1H,s),10.22(NH
2)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９５。
工程４：４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息
香酸
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（３．６２ｇ
、１２．３５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（２．０４９ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、
およびＮａ２ＣＯ３（２．６１８ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（６０
ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（１．４２７ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し、
９０℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、その元の体積の半分に濃縮し、ＤＣＭで
洗浄した。水相をｐＨ４（２Ｍ ＨＣｌ）に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗
浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（３．０５ｇ、収率６９
％）。1HNMR(400MHz,DMSO)d 7.17(1H, t), 7.41(2H, t), 7.83(4H, d),8.03(2H, d), 8.
37(2H,d),9.01(1H,s), 10.45(1H, s), 13.03(1H, brs)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５。
工程５：３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニ
ル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2018009010
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５７．５４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を
グリーンハウスチューブに秤量し、４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピ
ラジン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４８．５１ｍ
ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含
むＤＭＳＯ（１ｍＬの保存液）の溶液で処理した。次いで、ＤＩＰＥＡ（７８．２ｕＬ、
０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３８℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し
、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ
水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体
として表題化合物を得た（５４．６５、収率８０％）。（ＥＳ＋）４４５。
以下の化合物の全てを、上記順序を使用して調製した。
化合物ＩＩ−１：６−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−３−
アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.44 -
1.47(m, 1H),1.53 - 1.58(m, 1H),2.57 - 2.61(m, 1H), 2.62 -2.69(m, 2H), 2.74 -
2.80(m, 1H),3.15 - 3.20(m, 2H),3.40 - 3.46(m, 2H), 6.91 - 6.96(m, 1H), 7.15-7.1
9(m, 2H), 7.23- 7.28(m, 2H),7.51(br s, 2H), 7.58 - 7.60(m, 2H), 8.05 -8.08(m,2H
), 8.74(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;（ＥＳ＋）４１７
化合物ＩＩ−２：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；1HNMR(400MHz, DMSO
)d 1.80(4H,vbrs), 3.51(2H, brs), 7.18(1H, t),7.41(2H,t),7.81-7.85(4H, m), 7.95(
2H, d),8.35(2H, d), 8.65(1H, brs), 9.02(1H,s),10.44(1H,s)ppm;（ＥＳ＋）４３
１
化合物ＩＩ−３：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル
）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.30-2.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m),2.45(2H,t)
,3.37-3.44(2H,m), 7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, brs),7.81(2H,d),7.95(2H.d)
, 8.34(2H, d),8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;（ＥＳ＋）４４５
化合物ＩＩ−４：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル
メチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＥＳ
＋）４７１
化合物ＩＩ−５：３−アミノ−６−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）
４１９
化合物ＩＩ−６：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（４−（ピロリジン−１−イル
）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＥＳ＋）４
７１
化合物ＩＩ−７：３−アミノ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４１７
化合物ＩＩ−８：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−カルボニル
）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４０３
化合物ＩＩ−９：３−アミノ−６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カ
ルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４３１
化合物ＩＩ−１１：３−アミノ−６−（４−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１
−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４
５６。
実施例１２：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタ
ノン（化合物ＩＩＩ−１）
Figure 2018009010
スキームＩＩＩ−Ａ
Figure 2018009010
方法ＩＩＩ−Ａ
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
Figure 2018009010
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ
）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣ
Ｎで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２
％）。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
Figure 2018009010
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２
．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物
を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃に２時間加熱した。反
応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精
製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
工程３：５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル
）ピラジン−２−アミン
Figure 2018009010
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（５．５２ｇ、２５．３２ｍｍｏ
ｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．０９ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、ジ
エトキシホスホリルホルモニトリル（４．５４、２７．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチ
ルアミン（７．０６ｍＬ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（３０ｍＬ）を、
マイクロ波にて１７０℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し
、その後にＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４での
乾燥後、混合物を炭で脱色し、シリカゲルで濾過した。濃縮後、混合物を濾過して、金色
結晶を得た（４．００５ｇ、収率５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）３０５。
工程４：４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
Figure 2018009010
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２
−アミン（１．８５５ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（１．０１２ｇ、
６．０９９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２９３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイ
クル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０４．８ｍｇ、０．６０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。生成物の徴候は認められなかったので、２５ｍＬ
アリコートをマイクロ波にて１４０℃で１時間加熱して、生成物を形成させた。混合物を
冷却し、ＤＣＭ（×２）で洗浄した。水層をｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌ）に酸性化し、得られ
た沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得
た（１．３０ｇ、収率６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）３４６
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４−
ジアゼパン−１−カルボキシラート
Figure 2018009010
４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジ
ン−２−イル］安息香酸（１０８ｍｇ、０．３１２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ
）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１８７．９
ｍｇ、０．９３８１ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホナート（１２４．７ｍｇ、１１４
．３μＬ、０．６８７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２１．２ｍｇ、１６３．３μ
Ｌ、０．９３８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、冷却し、濾
過し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（１２２ｍｇ、収率
７５％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H),3.39
- 3.73(m,8H),5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H),8.32-
8.37(m, 3H)および8.85(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２８
工程６：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
（化合物ＩＩＩ−１）
Figure 2018009010
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボ
キシラート（１１７ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、混合物
を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温
に加温し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物（
５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発に供して生成物を得た（１１９ｍｇ、収
率９９％）。1HNMR(400.0MHz,CD3OD)d 2.18-2.04(2H, m), 2.45(3H, s),3.33(3H, m),
3.44(2H, m),3.63(2H, m), 3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d),7.45(1H,s),7.55(
2H, d),7.58(1H, s), 8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
以下の化合物の全てを、上記順序の工程１−５を使用して調製した。
化合物ＩＩＩ−２ （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジ
ン−１−イル）メタノン
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H,d),8.24(1
H, brs),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H,d),4.05-5.00(4H, m),
3.79(1H,m),3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H,s),2.02(
2H,m), 1.63(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
化合物ＩＩＩ−３：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４
化合物ＩＩＩ−４：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル
）メタノン
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s),8.40(2H,d),7.
61-7.57(3H, m),7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3
H, s), 2.47(3H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物ＩＩＩ−５：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン
−１−イル）メタノン
1HNMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d),7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),
7.05(1H, d),3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４４２
化合物ＩＩＩ−６：４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
：ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
実施例１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−２３
）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２３を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ａ：
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニル）ピラジン−２−カル
ボヒドラジド
ＴＢＴＵ（２２．０９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６４２
ｇ、６．３９４ｍＬ、４５．８７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２
−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（７．４９４ｇ、
５５．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００．０ｍＬ）の懸濁液に添加し、得られた溶液
を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、強く撹拌しながら水（４００ｍＬ）に注いだ。こ
れを３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を加熱ＥｔＯＡｃに溶解し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させて、
所望の生成物を得た（１１．３４ｇ、収率７３％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.51(2H,
m), 7.61(1H,m), 7.69(2H, br s),7.92(2H, m),8.44(1H, s), 10.48(1H, br s),10.54(1
H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０１。
工程２：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
）ピラジン−２−アミン
ポリリン酸（３１４ｇ）を１００℃に加熱し、３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−ブ
ロモピラジン−２−カルボヒドラジド（２２．５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）にて２０分間
にわたって少しずつ処理した。反応物を１１０〜１２０℃で６時間撹拌し、次いで、冷却
し、氷水で処理し、撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。これをＥｔＯＡｃ
中に取り、水で洗浄し、ｐＨ１１に調整し（ＮａＯＨ溶液）、次いで、ブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（１３．２５ｇ、収
率６２％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.69(3H, m), 7.86(2H, br s), 8.16(2H, m),8.50
(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．８９
工程３：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジ
ン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル
）フェニル］ボロン酸（９１．００ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９
９．９５ｍｇ、０．９４３０ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（
５４．４８ｍｇ、０．０４７１５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ）および
水（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応物を水
およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉ
ｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し
て、所望の生成物を得た（１０２．８ｍｇ、収率５６％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.9
8(6H, m), 7.55(2H,m), 7.69-7.71(3H, m),7.83(2H, brs),8.17-8.20(4H, m), 9.00(1H,
s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１３。
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２３について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−９０ ５−（４−イソプロピルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d0.95(d, 3H), 1.25(d, 3H), 2.98-3.02(m, 1H),7.6-8.0(m,6H), 8.25(d,2H),
8.35(d, 2H)および9.05(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．２
化合物ＩＡ−１１２ ５−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1H
NMR(400.0MHz,CDCl3)d 2.0-2.2(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H),3.83-3.9(m,4H),7.6-7.7(m,
3H), 8.05(d,2H), 8.25-8.3(m, 4H)および8.85(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．
２
化合物ＩＡ−１３４ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（２−フェニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1H NMR(400MHz,DMSO)d 7.2-7.2
8(2H, m),7.3-7.35(1H, m),7.45-7.5(1H, m), 7.55-7.6(3H,m),7.65-7.7(3H, m), 7.75-
7.8(1H, m),7.72(1H, s)および8.1-8.15(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．３
化合物ＩＡ−１８４ ５−（２−エチルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, CD
Cl3)d1.25(t, 3H), 3.95(q, 2H),7.4-7.5(m, 2H),7.5-7.65(m,5H), 8.25(d, 2H)お
よび8.6(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．２
化合物ＩＡ−２０７ ５−（２−オキサゾール−５−イルフェニル）−３−（５−フェニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d7.6-7.8(m, 9H), 8.1-8.13(m, 2H), 8.15(s,1H)および8.18(s,1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）３８３．１
化合物ＩＡ−２２９ ５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェ
ニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0
MHz, CDCl3)d1.35(d, 6H), 3.4-3.5(m, 1H),7.0(br s, 2H),7.4-7.45(m,2H), 7.5-7.65(
m, 5H),8.2-8.25(m, 2H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．２。
実施例２Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（
化合物ＩＡ−４０）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−４０を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｂ：
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン
−２−カルボキシラート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（６２５．１ｍｇ、
２．６９４ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（５２０ｍ
ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７１．１ｍｇ、５．３８８ｍｍｏｌ）、
およびパラジウム；トリフェニルホスファン（３１１．３ｍｇ、０．２６９４ｍｍｏｌ）
を含むアセトニトリル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波にて１１０
℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商
標）、４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、所望
の生成物を黄色固体として得た（３７５ｍｇ、収率４６％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
3.02(3H, s),3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m), 7.97(2H, m), 8.71(1H, s)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
工程２：３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−
カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カ
ルボキシラート（３９０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１２７ｍＬ）
の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍで６４９．５μＬ、１．２９９ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２．
１２７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃に２時間加熱し、次いで、冷却し、ＨＣ
ｌで中和した。得られた沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（３４０ｍｇ、
収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．０８。
工程３：４−（５−アミノ−６−（２−（３−フルオロフェニルカルボニル）ヒドラジ
ンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−フルオロベンゾヒドラジド（８０．７７ｍｇ、０．５２４０ｍｍｏｌ）を、３−ア
ミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１５
０ｍｇ、０．５２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．０２ｍｇ、７３．０３μＬ
、０．５２４０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２５２．４ｍｇ、０．７８６０ｍｍｏｌ）
を含むＤＭＦ（３．０００ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した
。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）でさ
らに抽出し、合わせた有機物を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１７２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ
＋）４２３．１３。
工程４：４−（５−アミノ−６−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
氷浴中で冷却した４−［５−アミノ−６−［［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］カ
ルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１２７ｍｇ、０
．３００７ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２．５４０ｍＬ）の懸濁液を、ＤＩＰ
ＥＡ（１１６．６ｍｇ、１５７．１μＬ、０．９０２１ｍｍｏｌ）で処理し、その後にジ
ブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１６５．０ｍｇ、０．３９０９ｍｍｏｌ）で少しず
つ処理した。次いで、反応混合物を窒素下におき、１０分間撹拌した。得られた沈殿物を
濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、不純物を含む所望の生成物を得た
。材料を逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ
１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水
溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、重炭酸ナトリ
ウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（５８
．４ｍｇ、収率４８％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(6H, m), 7.55-7.61(3H, m),7.7
3-7.85(3H, m),7.96(1H,m),8.02(1H, m), 8.19(2H, m), 9.01(1H, s)ppm;ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）４０５．１６。
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−４０について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。化合物ＩＡ−１９５ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−メトキシフ
ェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.90(s, 3H), 7.28(
m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.60-7.65(m, 2H), 7.74(m, 1H), 8.17(m, 2H)および9.00(1H,
s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．１７
化合物ＩＡ−２３３ ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.51(m, 2H), 7.80(br
s, 1H),7.93-8.01(m,2H), 8.09-8.14(m, 3H), 8.19(m, 1H)および9.03(s, 1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）４５５．１２。
実施例３Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物
ＩＡ−５５）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−５５を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｃ：
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン
−２−カルボキシラート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（６．０１２ｇ、２
５．９１ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（５ｇ、２５
．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．４９２ｇ、５１．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ
（ＰＰｈ３）４（２．９９４ｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２８．８
５ｍＬ）および水（２８．８５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で加熱した。反応混合物を冷
却し、残存固体を濾取した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層を
ｐＨ４に酸性化し（１Ｍ ＨＣｌの添加による）、次いで、ジクロロメタン（３×）で抽
出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得
た。酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮し、濾過した固体と合わせた。シリカに予め吸着さ
せ、酢酸エチル／石油エーテル（０−１００％ＥｔＯＡｃ）での同時溶離を使用したカラ
ムクロマトグラフィによって精製した。生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶離された。生成
物画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た（１．９５ｇ、収率５０％）。1HNM
R(400.0MHz,DMSO)d 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m),7.97(2H,
m), 8.71(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
工程２：４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルベンズアミド
メチル３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カ
ルボキシラート（１．７０１１ｇ、５．６６４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０．２１ｍ
Ｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（７２６．１ｍｇ、７１１．２μＬ、２２．６６ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた溶液を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈殿物を
濾取し、乾燥させた（１．４７ｇ、収率８７％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H)
, 3.00(s, 3H),4.58(d, J = 4.4Hz, 2H), 7.46(d,J = 8.4Hz, 2H), 8.27 - 8.29(m,
2H), 8.88(s,1H)および10.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
工程３：４−（５−アミノ−６−（５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンズアミド（７５ｍｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）、イソチオシアナトメチルベン
ゼン（３７．２６ｍｇ、３３．１２μＬ、０．２４９７ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（
１．５００ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ
で処理し、その後にＥＤＣ（７１．８１ｍｇ、０．３７４６ｍｍｏｌ）で処理し、得られ
た混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた緑色沈殿物を真空下で乾
燥させた（７８ｍｇ、収率７３％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H
), 4.50(d, J =6.1Hz, 2H), 7.29(d,J = 7.2Hz, 1H), 7.35 - 7.42(m, 4H), 7.51 -
7.53(m,2H),7.65(br s, 2H), 8.06(dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 2H)および8.81(d, J = 12.4
Hz, 2H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−５５について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１０３ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−メトキシアニリノ）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 3.03(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.07- 7.10
(m,1H),7.15-7.17(m,2H), 7.59(d, 2H), 7.75(br s, 2H), 8.12-8.19(m, 3H),8.94(s,
1H)および10.17(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．１６。
化合物ＩＡ−１２９ ４−［５−アミノ−６−［５−［［（１Ｓ）−１−（４−クロロフ
ェニル）エチル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−
イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.50(d, 3H), 2.96
(s, 3H),3.01(s, 3H),4.83(d, 1H),7.40-7.47(m, 4H),7.51-7.54(m, 4H), 8.06(d, 2H),
8.81(s,1H)および8.90(brs,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．１６
化合物ＩＡ−１５６ ４−［５−アミノ−６−［５−（フェネチルアミノ）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミ
ド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.77(s, 1H), 2.94(t, 4H), 3.00(s, 3H),3.04(s, 1H),3.5
1-3.56(m,2H),7.22-7.24(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 4H), 7.52(d,2H), 7.61(s,1H),
8.05-8.07(m,2H), 8.32(t, 1H)および8.81(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２
化合物ＩＡ−１６３ ４−［５−アミノ−６−［５−（シクロヘキシルアミノ）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.17 - 1.19(m, 1H), 1.30-1.35(m, 4H),1.57-1.60(m,
1H),1.74-1.76(m,2H),1.99(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.48(br s, 1H), 7.52
(d,2H),7.62(brs, 2H), 8.06(d, 2H), 8.20(d, 1H)および8.81(s,1H)ppm;ＭＳ（
ＥＳ＋）４０８．２２
化合物ＩＡ−２５４ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−シアノアニリノ）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズア
ミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.54(t, 3H),7.63(t, 1H),7
.75(br s,1H),7.91(dd, 2H), 8.09-8.13(m, 3H), 8.91(s, 1H)および11.51(s,1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４２７．１５
化合物ＩＡ−２７８ ４−［６−（５−アセトアミド−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）−５−アミノ−ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.20(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H),7.54(d, 2H),7.66(br s
, 2H),8.08(d,2H), 8.92(s, 1H)および11.92(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６８．１３化
合物ＩＡ−２８７ ４−［５−アミノ−６−（５−ベンズアミド−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(
400.0MHz,DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.31(s, 1H),7.52-7.61(m, 4H),7.69(t,
2H),8.06-8.12(m,4H), 8.95(s, 1H)および12.35(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．
１４。
実施例４Ａ：（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノ
ン（化合物ＩＡ−６８）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−６８を、方法ＩＶ−Ｄの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｄ：
工程１：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１．０００ｇ、４．５８８ｍｍ
ｏｌ）およびベンゼンカルボチオヒドラジド（７５９．１ｍｇ、４．５８８ｍｍｏｌ）を
、氷浴中で冷却したアセトニトリル（２５．００ｍＬ）に懸濁し、次いで、ジブロモ−ト
リフェニル−ホスホラン（４．４５３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を氷浴中で２時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．７７８ｇ、２．３９６ｍＬ、１３．
７６ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。反応物を０〜１０℃でさらに１時間撹拌し
たままにし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾
燥させた（６５９ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３５．９３
工程２：（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン
−２−アミン（７０ｍｇ、０．１２５７ｍｍｏｌ）および［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（４３．７７
ｍｇ、０．１２５７ｍｍｏｌ）（純度６０％）をジオキサン（７００．１μＬ）中に取り
、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍで１２５．７μＬ、０．２５１４ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し／窒
素を流した（５×）。次いで、反応物をパラジウム；トリフェニルホスファン（１４．５
３ｍｇ、０．０１２５７ｍｍｏｌ）で処理し、再度脱気し、マイクロ波にて１４０℃で３
０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで処理し、有機物を分離し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテ
ルおよびその後に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィによって精
製して所望の生成物を得て、これをＤＣＭ（２．０００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．９
６０ｇ、２．０００ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間の撹拌およ
び濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ
水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、重炭酸ナト
リウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率７
４％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.60(1H, m), 1.77(1H, m), 2.72-2.39(4H, m_,3.40(2
H,m),3.60-3.67(2H,m), 7.52(2H, d), 7.58-7.65(3H, m), 7.99(1H, m),8.00(2H, brs),
8.10-8.14(3H,m), 8.95(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．０７。
実施例５：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
（化合物ＩＡ−２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２を、方法ＩＶ−Ｅの工程１〜５を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｅ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミド
アミド
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ
）の混合物を、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（３４９．２ｍｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０８．
５ｍｇ、７００．４μＬ、５．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に加温した
。２時間後、得られた沈殿物を濾取し、乾燥させた（８９８ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（
ＥＳ＋）２３４．８９。
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニルオキシ）ピラジン−２
−カルボキシイミドアミド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（
８９０ｍｇ、３．８３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１．５６ｍＬ）に懸濁し、トリ
エチルアミン（４２７．０ｍｇ、５８８．２μＬ、４．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、その
後に塩化ベンゾイル（５９３．２ｍｇ、４８９．８μＬ、４．２２０ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチ
ュレートして、所望の生成物を薄いベージュ色の固体として得た（８９１ｍｇ、収率６９
％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.55(2H, m), 7.65(1H, m), 7.90(2H, br s),8.28(2H,
m), 8.33(1H,s);ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．８７。
工程３：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボキシイミ
ドアミド（８９０ｍｇ、２．６４８ｍｍｏｌ）およびポリホスホン酸（３．５６０ｍＬ）
を混合し、反応物を７０℃に加熱した。さらなるポリホスホン酸（８．９００ｍＬ）を添
加し、反応物を７０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希
釈し、固体ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加して中和した。得られた沈殿物を濾過によって単
離し、乾燥させた（６４３ｍｇ、収率７６％）。1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.49(2H, brs
), 7.69(2H, m),7.77(1H, m),8.28(2H, m),8.43(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．８
９
工程４：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジ
ン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６２８７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン
酸（１０４．３ｍｇ、０．６２８７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３３．２ｍｇ、１
．２５７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３．３１４ｍＬ）／水（３．３１４ｍＬ）に懸濁し、混
合物を脱気し（×５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２．６５ｍｇ、０．０６２８７ｍｍｏｌ
）で処理した。反応物を再度脱気し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間撹拌した。混合
物を元の体積の半分まで濃縮し、ＤＣＭで洗浄した。水相をｐＨ４に酸性化し（２Ｍ Ｈ
Ｃｌ）、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（１７２ｍｇ、収率
７６％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.41(2H, br s), 7.69(2H, m), 7.76(1H, m),7.98(2
H, m),8.09(2H,m),8.29(2H, m), 8.94(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３６０．９８。
工程５：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ピラジン−２−イル］安息香酸（８０ｍｇ、０．２２２６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（７２．１
９ｍｇ、０．４４５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３１ｍｇ、１１６．３μＬ、０．
６６７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．７１９ｍｇ、０．０２２２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭ
ＳＯ（１．３７０ｍＬ）の溶液を１，４−ジアゼパン（６６．８９ｍｇ、０．６６７８ｍ
ｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる当量の１，４−ジアゼ
パン（２２．３０ｍｇ、０．２２２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに一晩撹拌
した。反応混合物を水で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅ
ｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶
媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画
分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（５８．１ｍｇ、収率３
９％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.96-2.04(2H, m), 3.25-3.85(8H, m - 水のシグナ
ルを含む),7.47(2H,br s), 7.60(2H, m), 7.71(2H, m), 7.79(1H, m), 8.16(2H,m),8.29
(2H,m),8.77(2H, m), 8.97(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．０２。
実施例６Ａ：４−（５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピ
ラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＩ
Ａ−３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＡ−３を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜６を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｆ：
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
（トリメチルシリル）アセチレン（１．８４５ｇ、２．６５５ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ
）を、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（１０．００ｇ、１３．７７ｍＬ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４
５１．７ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１４２ｇ、０．
９８８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５．００ｍＬ）の溶液に滴下し、得られた溶液を室
温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層
をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
真空下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するカラムクロマト
グラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（３．９９ｇ、収率７５％）。
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 0.30(9H, s), 8.06(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．８２。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３
−（（トリメチルシリル）エチニル（ｅｔｈｙｙｎｙｌ））ピラジン−２−イル］カルバ
マート
５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（２．８５
ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８９．０６ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ無水物（６．
９０８ｇ、７．２７２ｍＬ、３１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＤＭＡＰ（１２８
．９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで
、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで
溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を無色オイルとして得
た（４．９５ｇ、収率９９％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.27(9H, s), 1.42(18H, s),
8.50(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．０９。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
炭酸ナトリウム（２Ｍで９１８．５μＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（７２０ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を含
むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を９０℃で２０分間加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで
さらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し
て、生成物を黄色固体として得た（５７４ｍｇ、収率９４％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.43(18H,s), 3.53(1H, s), 8.55(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４００．０３。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−
５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
トリエチルアミン（５０．８２ｍｇ、７０．００μＬ、０．５０２２ｍｍｏｌ）を、ｔ
ｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−カルバマート（２００ｍｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）およびＮ−
ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（７８．１３ｍｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）を含む
ＴＨＦ（１６．００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後
に反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を
無色オイルとして得て、これを静置して結晶化させた（１８２ｍｇ、収率７０％）。1HNM
R(400.0MHz,DMSO)d 1.41(18H, s), 7.37(1H, s), 7.52(3H, m),7.90(2H, m),8.68(1H, s
);ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．０５。
工程５：４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フ
ェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル
）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１８４ｍ
ｇ、０．３３７９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（５６．０７ｍｇ、０．３３７９ｍｍ
ｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７１．６３ｍｇ、０．６７５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２
．８９６ｍＬ）／水（２．８９６ｍＬ）に懸濁し、混合物を脱気し（×５）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（３９．０５ｍｇ、０．０３３７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を再度脱気し
、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃
縮し、ＤＣＭで洗浄した。水相を（２Ｍ ＨＣｌ）によってｐＨ４に酸性化し、得られた
沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（１２０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（
ＥＳ＋）３５９．１２。
工程６：４−（５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジ
ン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−
イル］安息香酸（１２０ｍｇ、０．３３４９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１０８．６ｍｇ、０．
６６９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９．９ｍｇ、１７５．１μＬ、１．００５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（４．０９１ｍｇ、０．０３３４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２．０５
４ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２０
１．３ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。こ
の後に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３．０００ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（７６
３．７ｍｇ、５１６．０μＬ、６．６９８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬ
Ｃによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラ
ム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、
２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体とし
て得た（６８．７ｍｇ、収率３７％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.95(2H, m), 3.25-3.9
6(8H, m(水ヒ゜ークによって部分的に隠れている)),7.08(2H,brs),7.54-7.61(5H, m),7.
78(1H, s),8.03-8.05(2H, m), 8.19(2H, m),8.72(2H, brs),8.89(1H, s);ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）４４１．２１。
実施例７：５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＩＡ−４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＩＡ−４を、方法ＩＶ−Ｇの工程１〜５を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｇ：
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ
）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、Ｍ
ｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８
ｇ、９２％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 3.85(3H, s), 7.55(2H, br s), 8.42(1H, s);
ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．７８。
工程２：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（８ｇ、３４．４８
ｍｍｏｌ）、ジエチル−（３−ピリジル）ボラン（６．０８４ｇ、４１．３８ｍｍｏｌ）
、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１．２１０ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）
、炭酸二ナトリウム（２Ｍで５１．７０ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭ
Ｅ（１００ｍＬ）を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで処
理し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。固体に水を添加し、次いで、懸濁液を加
熱し、加熱濾過した。次いで、溶液を冷却し、次いで、約ｐＨ５に酸性化した（ＡｃＯＨ
）。沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた（６．２３ｇ、収率８４％
）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.47(1H, m), 7.60(2H, br s), 8.42 -8.57(2H, m), 8.97(
1H,s),9.26(1H,m);ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．８９。
工程３：メチル３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシラ
ート
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．２５１ｍｍ
ｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（９０７．３ｍｇ、４９３．１μＬ
、９．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し
、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ
て、所望の生成物を得た（２．０８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．８７。
工程４：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボキシラート（２ｇ、８
．６８７ｍｍｏｌ）を、少量のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加したヒドラジン（１．３９２ｇ
、１．３６３ｍＬ、４３．４３ｍｍｏｌ）中にて８０℃で２時間加熱した。反応物を水で
処理し、生成物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物
を褐色固体として得た（１．１７ｇ、収率５８％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.43(1H,
m), 7.47(2H, brs), 8.54(2H, m),8.90(1H, s),9.38(1H, m), 10.16(1H, br s);ＭＳ（
ＥＳ＋）２３１．９６。
工程５：５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．
１７３ｍｍｏｌｅｓ）、チオフェン−２−カルボキサミジン（２１．９２ｍｇ、０．１７
３ｍｍｏｌｅｓ）、およびナトリウムエタノラート（１１．８２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏ
ｌｅｓ）をマイクロ波バイアルに添加した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、バイア
ルを密封し、マイクロ波にて１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分
取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１０
０Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３
ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た
（２３．４ｍｇ、収率３１％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO-d6)d 14.96(s, 1H), 9.55(s, 1H
), 8.99(s,1H),8.84(d, J = 6.1Hz, 1H),8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.95(s,
2H), 7.81(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68(m, 2H)および7.22(dd, J = 3.8, 4.8Hz,1H)
ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１０。
実施例８Ａ：Ｎ−（２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタンアミド（化合物ＩＡ−２６７
）
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２６７を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｈの工程１
を使用して調製した。
方法ＩＩ−Ｈ：工程１：Ｎ−（２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタンアミド
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジ
ン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−エタンアミドフェニルボロン酸
（５６．２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１８．１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４７１μＬ、２Ｍ
水溶液）の溶液を、１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。次いで、ジオキサン（３ｍ
Ｌ）を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間
加熱した。この後にメタノールを添加し、反応混合物を濾過した。次いで、固体を水（５
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た（３１．
０ｍｇ、収率２８％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.04(s, 3H), 7.26(t, 1H), 7.44 - 7.
40(m, 1H),7.69- 7.67(m,4H),7.80(d, 2H), 8.15 - 8.13(m, 3H), 8.73(s, 1H)および10
.76(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０。
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２６７について記載の方法を使用して調製
した。
化合物ＩＡ−７５ 1HNMR(400.0MHz, DMSO)3.25(s, 3H), 7.63(s, 1H), 7.63(dd, 2H),7
.74(t,3H),7.90(dd,1H), 8.09(dd, 2H), 8.40(dd, 1H), 8.54(t, 1H)および9.00(s,1H)p
pm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．０
化合物ＩＡ−８９ ５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．
０
化合物ＩＡ−９３ ５−（１−ナフチル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．０
化合物ＩＡ−９４ ５−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
．０
化合物ＩＡ−９６ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３
８４．０
化合物ＩＡ−１００ ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０
化合物ＩＡ−１０４ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（３−チエニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．０
化合物ＩＡ−１０５ メチル２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾアート；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
3.61(s,3H), 7.56(m, 1H), 7.65-7.72(m, 7H),7.87(d, 1H),8.16(m, 2H)および8.72(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４．０
化合物ＩＡ−１１０ １−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３
５８．０
化合物ＩＡ−１１６ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.66-7.72(m, 3H),7.98(d, 4H),8.17-8.19(m,2H),
8.40(dd,2H), および9.60(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．０
化合物ＩＡ−１１８ ５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（５−
フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）３７３．０
化合物ＩＡ−１２５ ５−［２−（メトキシメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６
０．０
化合物ＩＡ−１３７ ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノール；1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d 2.89(t,2H), 3.74(s, 2H), 4.61(s, 1H),7.32-7.43(m, 3H),7.47-7.49(m,1H),
7.61-7.69(m,5H), 8.13-8.16(m, 2H)および8.49(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６０
．０
化合物ＩＡ−１４１ ５−（４−ピリジル）−３−［５−（２−チエニル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.22(
t, 1H), 7.38(t,1H), 7.80-7.82(m, 1H),8.04-8.09(m,4H),8.70(dd, 2H)および9.08(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１
化合物ＩＡ−１４４ Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；ＭＳ
（ＥＳ＋）４０８．０
化合物ＩＡ−１４９ ５−（４−エチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８
．０
化合物ＩＡ−１５０ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋
）４００．０
化合物ＩＡ−１６９ ５−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］−
３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.81(s, 6H), 3.43-3.40(m, 2H),3.89-3.93(m,2H),7.68-7.
73(m, 3H),7.90(br s, 2H), 8.07(d, 2H), 8.17-8.19(m,2H), 8.45(d,2H)および9.10(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０
化合物ＩＡ−１７０ ５−（３−フリル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３０６．０
化合物ＩＡ−１７４ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−［２（−トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）
３８４．０
化合物ＩＡ−１７６ ５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０
化合物ＩＡ−１８２ ５−（ｍ−トリル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．０
化合物ＩＡ−１９０ ５−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４
．０
化合物ＩＡ−１９７ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−［４−（４−ピペリジルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(40
0MHz, DMSO)d1.76-1.70(m, 2H), 2.08(d, 2H), 2.89(d, 2H),3.37(d, 2H),3.66(d, 1H),
7.70(d, 2H),7.82(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.98(d, 2H),8.13(s, 1H),8.18(d, 2H),
8.44(d, 2H), 8.63(s,1H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０
化合物ＩＡ−２０２ ［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］メタノール；ＭＳ（ＥＳ＋）３４
６．０
化合物ＩＡ−２１０ ５−（１−エチルピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３
４．０
化合物ＩＡ−２１６ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（８−キノリル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.63-7.71(m,
4H), 7.82(t,3H), 8.10-8.15(m,3H), 8.26(m, 1H), 8.53(m,1H), 9.01(dd, 1H)およ
び9.14(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０２３
化合物ＩＡ−２１８ ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０
化合物ＩＡ−２２１ ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトニトリル；ＭＳ（ＥＳ
＋）３５５．０
化合物ＩＡ−２３０ ５−（２−メチルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６
２．０
化合物ＩＡ−２４１ ５−（２−メチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７
８．０
化合物ＩＡ−２４４ ２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）３８７．０
化合物ＩＡ−２４７ Ｎ−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド；ＭＳ（ＥＳ＋
）３７３．０
化合物ＩＡ−２４９ １−［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノン；1HNMR(400.0MHz,
DMSO)d 2.70(s,3H), 7.67-7.71(m, 4H), 8.00-8.02(m,1H), 8.17(dd,2H), 8.39(d,1H),
8.64(d, 1H)および9.05(s,1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．０
化合物ＩＡ−２５２ ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．０
化合物ＩＡ−２５３ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（２−ビニルフェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．０
化合物ＩＡ−２５９ ５−（ベンゾチオフェン−７−イル）−３−（５−フェニル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．
０
化合物ＩＡ−２６０ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（５−キノリル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０
化合物ＩＡ−２６６ ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド；1HNMR(400.0
MHz, DMSO)d3.64(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.40(dd, 4H),7.51-7.53 (m, 1H),7.62(s,1H),
7.67(dd,4H), 8.12(d, 2H)および8.49(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０
化合物ＩＡ−２７１ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（２−ピペラジン−１−イル−４−ピリジル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ
＋）４００．０
化合物ＩＡ−２７４ ５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DM
SO)d 2.81(s,3H), 7.69(d, 3H), 7.83(d, 3H), 8.16-8.19(m,2H),8.30-8.33(m,2H)
および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．０。
実施例９Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（２−クロロアニリノ）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（
化合物ＩＡ−１５１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１５１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｉの工程１
を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｉ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（２−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−クロロアニリン（３１．８５ｍｇ、４１．１５μＬ、０．２４９７ｍｍｏｌ）を含
むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５３
．３９ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．５ｍＬ）の溶液にゆっ
くり滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。さらなる１，１’−チオカルボニル
ジイミダゾール（８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹
拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色固体を得た。固体をジクロロメタ
ン（１．５ｍＬ）に再溶解し、４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジ
ン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７５ｍｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次
いで、ＥｔＯＡｃ／石油／エーテルでトリチュレートして、黄色固体の４−［５−アミノ
−６−［［（２ クロロフェニル）カルバモチオイルアミノ］カルバモイル］ピラジン−
２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを得た。これをジクロロメタン（１．５ｍ
Ｌ）に再溶解し、ＥＤＣ（７１．８１ｍｇ、０．３７４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
溶液を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、固体をＥ
ｔＯＡｃおよび石油エーテルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（２８
．９ｍｇ、収率２６％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.15-7.
25(m,1H),7.40-7.49(m,1H), 7.53(d,3H), 7.70(br s, 2H), 8.11(d, 3H), 8.89(s, 1H)
および10.45(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．１１。
実施例１０Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物
ＩＡ−２６３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２６３を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｊの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｊ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［［（４−メチルベンゾイル）アミノ］カルバモイル］ピラジ
ン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２１５１ｍｍｏｌ）
およびＰＯＣｌ３（３．２９８ｇ、２．００５ｍＬ、２１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１
１０℃で２時間加熱した。この後に反応混合物を室温に冷却し、氷を添加した。一旦全て
の氷が溶解すると、反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し
た（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−
９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１
６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２１
．２ｍｇ、収率２０％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.22(s, 3H), 2.75(m, 6H), 7.26(m,
2H),7.32(m,2H),7.58(br s, 2H),7.83(m, 2H), 7.95(m, 2H)および8.77(1H, s);ＭＳ（
ＥＳ＋）４０１．１５。
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２６３について記載の方法を使用して調製
した。
化合物ＩＡ−１３５ ４−［５−アミノ−６−［５−（１−メチルピロール−２−イル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m, 6H), 4.06(s, 3H), 6.30(m, 1H),7.0
3(m,1H),7.26(m, 1H),7.53-7.55(m, 2H), 7.77(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H,
s)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．１４。
実施例１１Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミ
ド（化合物ＩＡ−１９２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１９２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｋの工程
１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｋ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（８６．０８ｍｇ、１１６．０μＬ、０．６６６０ｍｍｏｌ）を、４−（５
−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド（１００ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６．５００ｍＬ）の溶液
に窒素下で添加した。次いで、トリホスゲン（３９．５３ｍｇ、０．１３３２ｍｍｏｌ）
を含むＤＣＭ（１００．０μＬ）の溶液を、撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、生成物を得た
（１０６．ｇ ｍｇ、収率９８％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H
), 7.33(br s,2H),7.52(d, 2H),8.09(d, 2H),8.89(s, 1H)および12.98(br s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）３２７．１２。
工程２：４−［５−アミノ−６−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（３８．４４ｍｇ、５１．８１μＬ、０．２９７４ｍｍｏｌ）、アゼチジン
（８．４９０ｍｇ、０．１４８７ｍｍｏｌ）、およびブロモ（トリピロリジン−１−イル
）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（７６．２７ｍｇ、０．１６３６ｍｍｏｌ）
を、４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、
０．１４８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４８５．１μＬ）の溶液に添加し、得られた溶液
を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％
Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間
）。生成物の画分を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテルでトリチュレー
トして、生成物を得た（８．６ｍｇ、収率１５％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s,
3H), 3.00(s,6H), 4.25(t, 4H),7.52(dd, 2H), 7.65(br s, 1H), 8.04-8.06(m, 2H)お
よび8.83(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２１
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１９２について記載の方法を使用して調製
した。
化合物ＩＡ−２５０ ４−［５−アミノ−６−［５−（Ｎ−メチルアニリノ）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズア
ミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．１８。
実施例１２Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物
ＩＡ−１１５）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１１５を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｌ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ジブロモ（トリフェニル）ホスホランを、３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモ
イル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびフ
ラン２−カルボヒドラジド（４４．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（
３．０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められた。得られた溶液を室温で
３０分間撹拌した。この後に、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、
反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して黄色固体を得た。固体を逆
相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、
１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：Ｃ
Ｈ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色
固体として得た（６７．６ｍｇ、収率５１％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H),
6.87(m, 1H),7.54-7.56(m, 3H),7.57(br s,2H), 8.15(m, 3H)および8.98(1H, s)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）３７７．１７
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１１５について記載の方法に類似の方法を
使用して調製した。
化合物ＩＡ−７１ ４−［５−アミノ−６−［５−（ｏ−トリル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1HNM
R(400.0MHz, DMSO)d2.74(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.48-7.62(m, 5H),7.80(br s,2H), 8.0
7(m,1H),8.15(m, 2H)および8.99(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２１
化合物ＩＡ−８７ ４−［５−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.04(m, 2H), 7.54(m, 2H),7.76(br s,
2H),8.01(m,2H), 8.16(m, 2H), 8.97(s, 1H)および10.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
０３．１６
化合物ＩＡ−１０１ ４−［５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.14-1.18(m, 2H), 1.22-1.25(m, 2H), 2.40(m,1H), 3.01(m,6H),
7.54(m,2H),7.68(br s, 2H), 8.10(m, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
３５１．１７
化合物ＩＡ−１５７ ４−［５−アミノ−６−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.89(s, 3H), 7.22(m, 2H),7.54(m, 2H)
,7.76(br s,2H),8.10(m, 2H), 8.16(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
４１７．１８
化合物ＩＡ−１６７ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１８
化合物ＩＡ−２０５ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズア
ミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.96(m, 6H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 2H),7.69(m, 1H),7
.81(br s,2H),7.96(m, 1H), 8.16(m, 2H), 8.20(m, 1H)および9.01(s,1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）５１３．０１
化合物ＩＡ−２３７ ４−［５−アミノ−６−［５−（ｍ−トリル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.53(s, 3H), 3.05(m, 6H), 7.57-7.65(m, 4H),7.84(br s,2H), 8
.04(m,2H),8.23(m, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２
化合物ＩＡ−２４２ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m, 6H), 3.97(s, 3H), 7.19-7.23(dt,1H)7.35(m,
1H),7.56(m,2H),7.65-7.70(m, 1H), 7.77(br s, 2H), 7.99(dd, 1H),8.14(m, 2H)
および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．１９
化合物ＩＡ−２４５ ４−［５−アミノ−６−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.60(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.08(d, 1H),7.53(m,
2H),7.74(brs, 2H),7.82(m, 1H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）４０７．１２
化合物ＩＡ−２６２ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−チエニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.53(m, 2H), 7.75-7.77(m, 3H),7.89(m, 1H),
8.17(m, 2H),8.57(m, 1H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．１２。
実施例１３Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ベンズアミド（化合物ＩＡ−１２６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１２６を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｍの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｍ
工程１：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド
ＬｉＯＨ（４９５．９μＬの１Ｍ水溶液、０．４９５９ｍｍｏｌ）を、メチル４−［５
−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−
２−イル］−３−（ジフルオロメチル）ベンゾアート（７０ｍｇ、０．１６５３ｍｍｏｌ
）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物
を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、１Ｍ ＨＣｌの添加によっ
てｐＨ２に酸性化した。沈殿物が形成され、次いで、これを濾過し、水、酢酸エチル、お
よびエーテルで洗浄した。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り、ＴＢＴＵ（７９．６３ｍｇ
、０．２４８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．０９ｍｇ、８６．３７μＬ、０．４
９５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ−メチルメタンアミン（１Ｍで４９５．９μＬ、
０．４９５９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し
、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣
を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍ
Ｍ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ
：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を
固体として得た（２９．６ｍｇ、収率４０％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.0(d, 6H),
7.6-7.7(m, 4H),7.82(s, 1H),7.9(d, 2H), 8.15-8.18(m, 2H)および8.7(s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４３７．２。
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１２６について記載の方法に類似の方法を
使用して調製した。
化合物ＩＡ−１４８ ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（２−フルオロビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.05(d, 6H), 6.15(dd, 0.5H), 6.85-6.9
5(m,1H),7.1(d,0.25H),7.45-7.55(m, 2H), 7.6-7.7(m, 5H), 7.8(br s, 2H),8.1-8.15(m
, 2H)および8.45-8.48(m,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２
化合物ＩＡ−１６１ ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサゾール−５−
イル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.02(d, 6H), 7.6-7.75(m, 4H), 7.75-7.
8(m,3H), 8.1(d,2H),8.19(s,1H)および8.19(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．１
。
実施例１４Ａ：５−（２−エチニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（ａｍｉｎ）（化合物ＩＡ−１９４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１９４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｎ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジ
ン−２−アミン（４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５９．７６ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（５９．７６ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１５３．６ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添
加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．２３０ｇ、８．６６３ｍＬ、３７．
７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で
濃縮し、１０−２０％ＥｔＡｃ／石油で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
によって精製して、生成物をクリーム色の固体として得た（５．７２ｇ、収率８８％）；
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.29(s, 18H), 7.69(d, 3H), 8.13(d, 2H)および9.17(s,1H)ppm
。
工程２：ｔｅｒｔブチル−５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）カルバマート
（２−ブロモフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．４９７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（２５８
．１ｍｇ、０．４９７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６．５ｍｇ、１．４９４ｍｍｏ
ｌ）、およびトリフェニルホスファンパラジウム（１３．０６ｍｇ、１１．５４μＬ、０
．０４９７９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を、５０℃で１時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、セライト（商標）パッドで濾過した。パッドを酢酸エチル（
１×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物を固体として得て、これをさら
に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：５−（２−エチニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（ａｍｉｎ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−カルバマート（１００ｍｇ、０．１６８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．６１２ｍ
ｇ、０．０５０４７ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（３５．
４２ｍｇ、０．０５０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１１．０μＬ、１．５１４
ｍｍｏｌ）、およびエチニル（トリメチル）シラン（８５．５８μＬ、０．６０５６ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を、トルエン（１０ｍＬ）中にて６０℃で１時間加熱した。反応混合物を
室温に冷却し、セライト（商標）パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、オイルを得
た。これを、溶離液としてジエチルエーテル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラム
クロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色オイルとして得た。このオイルをＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）に溶解し、その後にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍで３３６．
４μＬ、０．３３６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合
物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、固
体を得た。固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９．１８
ｍｇ、１２．９６μＬ、０．１６８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１
時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得て、これを逆相分取ＨＰＬＣによって
精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１
０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／
分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２．０ｍ
ｇ、収率２４％）；1HNMR(400.0MHz,MeOD)d 2.77(s, 1H), 6.42-6.5(m, 1H), 6.55-6.62
(m,1H),6.6-6.75(m,4H),6.82(d, 1H), 7.3(d, 1H)および7.83(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋
）３４０．１。
実施例１５Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（
化合物ＩＡ−７７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−７７を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程１
およびその後の方法ＩＶ−Ｏの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｏ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、
０．１９５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−ビニル−ホウ素カリウム（３１．３７ｍｇ、０
．２３４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１．６３μＬ、０．５８５７ｍｍｏｌ）、
およびシクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメ
タン；ジクロロパラジウム；鉄（３１．８８ｍｇ、０．０３９０４ｍｍｏｌ）を含むプロ
パノール（２．０００ｍＬ）の溶液を脱気して窒素を流し（３×）、得られた溶液を１０
０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エ
チルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合
わせ、真空下で濃縮して生成物を黄色固体として得た（４３．１ｍｇ、収率５３％）；1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m, 6H), 5.51(m, 1H), 5.98(m, 1H),7.54(m, 2H),7.58-7.70
(m, 3H),7.78(brs, 2H), 7.89(m, 1H), 8.06(m, 2H)および9.00(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４１３．１５。
実施例１６Ａ：２−（５−アミノ−６−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１
−カルボニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＡ−１５２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１５２を、方法ＩＶ−Ｐの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｐ
工程１：５−ブロモ−３−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．２ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ
）およびチオフェン−２−カルボヒドラジド（２．１５２ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を、
室温でアセトニトリル（４８．００ｍＬ）に懸濁し、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラ
ン（２４．７９ｇ、５８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にさらなるアセトニトリル（
１６．００ｍＬ）を添加した。反応混合物が鮮黄色に変化し、これを室温で１時間撹拌し
た。この後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．２０９ｇ、９．７１６ｍ
Ｌ、５５．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、さ
らなるＤＩＰＥＡ（２．２７７ｇ、３．０６９ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を３０分間撹拌し、さらにＤＩＰＥＡ（１．８９７ｇ、２．５５７ｍＬ、１４．
６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をエー
テルで洗浄し、単離し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートし、エーテルで洗浄し
て、生成物を黄色固体として得た（２．７７６ｇ、収率５７％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO
)7.35(s, 1H),7.80(br s, 2H), 7.98(m, 1H),8.04(m, 1H)および8.45(s,1H);ＭＳ（
ＥＳ＋）３２６．０４
工程２：２−（５−アミノ−６−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−カル
ボニル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−シアノ−ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン
−１−カルボキシラート（１２６．０ｍｇ、０．３０８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９
０．８３ｍｇ、０．９２５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジ
オキサボロラン（１１７．５ｍｇ、０．４６２８ｍｍｏｌ）、および１−シクロペンタ−
１，４−ジエニル−ジフェニル−ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄
（２５．１９ｍｇ、０．０３０８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中にて８０℃で
３時間加熱した。炭酸ナトリウム（２Ｍで４６２．８μＬ、０．９２５５ｍｍｏｌ）を反
応混合物に添加し、その後にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−シアノ−ベンゾイ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１２６．０ｍｇ、０．３０８５ｍｍ
ｏｌ）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（３５．６５ｍｇ、０．０３０８５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をガス抜きして窒素を流し（３サイクル）、次いで、マイ
クロ波にて１５０℃で１時間加熱した。
反応混合物を、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し
、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出有機物をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、蒸発乾固して、褐色／黒色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（
４ｍＬ）に再溶解し、溶液をチオールカートリッジで濾過して、褐色固体を得た。これを
アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た。黄色固体をＤＣＭ
（３ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を室温で１５分間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを
添加し、混合物を真空下で再度濃縮した。次いで、固体をアセトニトリル／水に再溶解し
、重炭酸塩カートリッジを通過させた。次いで、濾液を凍結乾燥させて、生成物を黄色固
体として得た（２９．８ｍｇ、収率２０％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.60(br s, 1H),
1.75(brs, 1H),2.70-2.80(m, 3H), 2.90(m,1H),3.35(m, 3H), 3.60-3.70(m, 2H), 7.30
-7.40(m,1H),7.80-7.90(m, 2H),7.95-8.15(m,5H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）４７３．２６
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１５２について記載の方法に類似の方法を
使用して調製した。
化合物ＩＡ−１７９ ５−（２−メチルスルフィニルフェニル）−３−［５−（３−メチ
ル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 2.7(s, 3H), 3.1(s, 3H), 7.2-7.25(m,1H),7.6-7.8(m,3H
), 7.9(s, 1H),8.05(d, 1H), 8.25(d, 1H)および8.95(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９
８．１。
実施例１７Ａ：３−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（化合物ＩＡ−１５
３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１５３を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｑ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−（５−フ
ェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカルボ
ナート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマ
ート（１５０ｍｇ、０．２８９４ｍｍｏｌ）、３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジ
オキサボリナン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５．０３ｍｇ、０．３４
７３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８７．９２ｍｇ、０．５７８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅
（５．５１２ｍｇ、０．９７９０μＬ、０．０２８９４ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；
トリフェニルホスファン（１６．７２ｍｇ、０．０１４４７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に
入れ、これをガス抜きして窒素を流した（×５）。ジオキサン（２．４８６ｍＬ）を添加
し、反応混合物を、５回のさらなる吸引／フラッシュサイクルの間撹拌した。得られた溶
液を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３
水溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。材料を、５０−６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリ
カでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を無色泡として得た（１３６ｍ
ｇ、８６．８％）；1HNMR(400.0 MHz, DMSO)1.34(s, 18H), 7.19(s, 2H), 7.49(m,3H),7
.75(m,1H),8.17(m, 2H), 8.40(m, 1H), 8.90(m, 1H)および9.12(s, 1H)ppm
工程２：３−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−シアノ−３−
ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン
−２−イル］カルバマート（１４０ｍｇ、０．２５８５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン
（２ｍＬ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した
。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、濃縮し（２×）、ＭｅＯＨ／
ＤＣＭに溶解し、重炭酸塩カートリッジに通し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体
をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た（８３ｍｇ、９４％）；
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 7.69-7.77(m, 3H), 8.07(d, 1H), 8.24-8.26(m,2H),7.80-8.40(
br s,2H),8.90(d, 1H), 9.09(s, 1H)および9.47(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４２
．１６
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１５３について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−７４ ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル 1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d7.64-7.70(m, 3H), 7.86-7.89(m, 1H),8.18-8.20(m, 2H),8.54-8.57(m,1H), 8.
79-8.81(m, 1H)および8.94(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．１６
化合物ＩＡ−１３２ ２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルスルホニル−ベンゾニトリ
ル 1HNMR(400.0MHz,CDCl3)d 1.35(d, 6H), 7.5-7.6(m, 4H), 8.0-8.05(m,1H),8.1-8.15
(m,1H),8.2-8.25(m, 2H), 8.3-8.32(m, 1H)および8.7(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７
．２。
実施例１８Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（
化合物ＩＡ−２８６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２８６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｒ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（７０７．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、３−
アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１
００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）
ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６３．２８ｍｇ、０．３５ｍｍ
ｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められ
た。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ
）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセト
ニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（７８．５ｍｇ、収率５１
．３％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.56(m, 2H), 7.85(br s, 1H),7.99(t
, 1H),8.17(m,2H),8.52(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.82(m, 1H)および9.02(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．２。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２８６について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−８５ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 3.02(m, 6H), 7.11(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.59(m,3H)
,7.64(m,1H),7.84(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 9.04(s, 1H)および10.13(1H, s)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２３
化合物ＩＡ−１８０ ４−［５−アミノ−６−（５−チアゾール−４−イル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミ
ド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.78(m, 6H), 7.35(m, 2H), 7.60(br s, 1H),7.94(m, 2H),
8.62(m,1H),8.79(s, 1H)および9.22(m, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．１５
化合物ＩＡ−１８７ ３−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリ
ル 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(q, 1H), 7.92(br s, 2H),7.90(t, 1H),
7.99(m,2H),8.19(dt, 1H), 8.41-8.43(m, 2H), 8.48 - 8.51(m, 1H),8.58(t, 1H)および
9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２
化合物ＩＡ−１８９ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−シアノ−２−チエニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m, 6H), 7.50(m, 2H), 7.80(m, 1H),8.21(m,
3H)および9.05(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１５
化合物ＩＡ−２１５ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベン
ズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.09-7.14(m, 2H),7.53
-7.55(m,3H),7.80(brs, 2H), 7.93(dd, 1H), 8.16(d, 2H), 8.99(s, 1H)および10.45(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２３
化合物ＩＡ−２４６ ４−［５−アミノ−６−［５−（４−メチル−２−チエニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.34(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.54(m, 2H),7.62(s,
1H),7.75(brs, 2H),7.85(s, 1H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）
４０７．１８
化合物ＩＡ−２７３ ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリ
ル 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 7.99(d, 2H),7.80-8.30(br s,
2H),8.15(d,2H), 8.34(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４
７．１９。
実施例１９Ａ：５−（２−（イソプロピルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェ
ニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−
１３６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１３６を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｓの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｓ
工程１：５−（２−（イソプロピルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１２８４ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。３−クロロベンゼ
ンカルボペルオキシ酸（２６．５９ｍｇ、０．１５４１ｍｍｏｌ）を、急速に撹拌しなが
ら一度に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍ
Ｌ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して
固体を得て、これをエーテル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフ
ィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、収率３１％）；1HNM
R(400.0MHz,CDCl3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m, 1H),7.5-7.75(m, 2H),7.5-7
.65(m, 7H),8.25(d, 2H)および8.55(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．１
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１３６について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−２５６ ５−（２−エチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, CD
Cl3)d1.25-1.4(m, 3H), 3.3-3.6(m,2H), 7.6-7.8(m,6H), 8.2(d,2H), 8.4(d, 1H)および
8.6(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．２。
実施例２０Ａ：５−（２−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１２１
）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１２１を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｔの工程
１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｔ
工程１：５−（２−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１０２７ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後に３−クロロベンゼンカルボペルオキ
シ酸（７０．８９ｍｇ、０．４１０８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した
。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭
酸ナトリウム水溶液のの５０／５０混合物（２０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を
希ＮａＨＣＯ３溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで
、真空下で濃縮して固体を得た。固体を、５０％エーテル／石油エーテルで溶離するシリ
カでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（２０．
２５ｍｇ、収率３６％）；1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.4(d, 6H), 4.48-4.52(m, 1H),7.0
(br s,2H),7.5-7.7(m,5H), 7.7-7.75(m, 1H), 8.2(d, 1H), 8.3(d, 1H)および8.55(s,1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１２１について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１６４ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェ
ニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］スル
フィニルエチル］カルバマート 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.55(s, 9H), 3.45-3.5(m,
1H),3.6-3.7(m,3H), 5.5(br s, 1H), 7.6-7.8(m, 6H), 8.2-8.25(m, 2H), 8.3(d, 1H)
および8.6(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．２
化合物ＩＡ−２０３ ５−（２−エチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl
3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m,1H), 7.5-7.75(m,2H),7.5-7.65(m, 7H), 8.25
(d, 2H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．２
化合物ＩＡ−２８０ ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルフェニル）−３−（５−フ
ェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.
0MHz, DMSO)d1.32(s, 9H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9-8.0(m,3H), 8.20-8.25(m,2H),8.45(d,
2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．２。
実施例２１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（化合物ＩＡ−２７７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２７７を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｕの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｕ：工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エトキシフェニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
ズアミド
炭酸カリウム（２５．４６ｍｇ、０．１８４２ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミノ−６−
［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジ
ン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２２８ｍｍｏｌ）
の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に室温で添加した。黄色から橙色への変色が認められた
。得られた懸濁液を６０〜６５℃で加熱し、ブロモエタン（１４．７２ｍｇ、１０．０１
μＬ、０．１３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後、反応物を、６０〜６
５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加し
、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄した。
固体をＤＣＭに再溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体をアセト
ニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（３８．３ｍｇ、収率７３
％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.49(t, 3H), 2.97-3.02(m, 6H), 4.24-4.29(m,2H),7.17
-7.18(m,1H),7.20(d, 1H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.65(br s,2H),8.05(d,
1H), 8.17(d,2H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２７７について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１０８ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−イソプロポキシフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.40(d, 6H), 2.99(s, 3H), 3.01(s, 3H),4.90(
q, 1H),7.20(t,1H),7.39(d, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H),7.80(br s, 2H
),8.05-8.10(m,1H),8.17-8.20(m, 2H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
．２７
化合物ＩＡ−１７５ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［５−［３−アミノ−６−［４
−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル］フェノキシ］エチル］カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.29(
s, 9H), 2.96(s,3H), 3.00(s, 3H),3.50(d, 2H),4.18(s, 2H),6.96-6.99(m, 1H), 7.19-
7.25(m, 1H),7.35(d, 1H),7.53(d, 2H),7.66-7.67(m, 1H),7.80(br s, 2H), 8.06-8.08(
m, 1H), 8.16(d,2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．２７
化合物ＩＡ−１９６ ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.86-
3.89(m,2H),4.23(s, 2H),4.85(t, 1H),7.19-7.22(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.54(d,
2H),7.63-7.67(m,1H),7.79(br s,2H), 8.02-8.04(m, 1H), 8.18(s, 2H)および8.99(s,1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２４
化合物ＩＡ−２８４ ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.00(s, 2H), 2.97(s, 3H), 3.0
1(s,3H),3.65(d, 2H),4.26(s, 2H),4.55(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.54(d,
2H),7.70(br s,2H),8.03(d, 1H),8.16(d, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋
）４６１．２６。
実施例２２Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（
化合物ＩＡ−９９）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−９９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１
およびその後の方法ＩＶ−Ｖの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｖ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５１．６ｍｇ、０．６７２０ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミ
ノ−６−［５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピ
ラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５８ｍｇ、０．１３４４ｍｍｏ
ｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を含む溶液に室温で添
加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５ｍＬ）に慎重に注ぎ、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で
さらに抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固体を
得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ
１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水
溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させ
て、生成物を黄色固体として得た（１７．２ｍｇ、収率３４％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO
)d 2.98(m, 6H),6.78(t, 1H), 6.88(br s, 1H),7.34(m, 1H),7.55(m, 2H),7.79(br s,
2H), 7.85(m, 1H),8.18(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２６
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−９９について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＡ−１４２ ４−［５−アミノ−６−［５−（３−アミノフェニル）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズア
ミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(m, 6H), 6.88(m, 1H), 7.31(m, 2H),7.41(m, 1H)
,7.56(m,2H),7.78(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
４０２．１９。
実施例２３Ａ：５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）
−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミ
ン（化合物ＩＡ−２００）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２００を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｗの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｗ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラ
ジン−２−イル）イミノジカルボナート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマ
ート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−４−
（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リジン−２−イル）ピペラジン（７０．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ３）２Ｃｌ２（１３．５４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（２８
９μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した
。
工程２：５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液としてのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート（１１８．６ｍｇ、０．
１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍ
ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した
。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、
１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、生
成物を黄色固体として得た（２７．３ｍｇ、収率２７％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.8
7(d, 3H),3.08-3.21(m, 4H), 3.40-3.53(m,2H), 4.52(d,2H), 7.12(d,1H), 7.66-7.70(m
, 5H),8.16-8.18(m, 2H), 8.33(dd,1H), 8.92(s, 1H),8.93(d, 1H)および9.75(brs, 1H)
ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２００について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−７２ ５−［６−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ピリジル］−３−
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1H
NMR(400.0MHz,CDCl3)d 3.17(br s, 4H), 3.29(t, 2H),3.92-3.94(m, 6H),7.03(d,1H),
7.51-7.58(m,3H), 8.18-8.21(m, 2H), 8.38(d, 1H),8.49(s, 1H)および8.52(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．２
化合物ＩＡ−８６ ５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
4.09(s, 3H),7.66-7.72(m, 3H), 7.96(br s,2H), 8.12(br d, 1H), 8.17(dd,2H),8.47(d
, 1H), 8.64(s,1H)および9.03(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．１
化合物ＩＡ−１１７ ５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
3.93(s,3H), 6.99(d, 1H), 7.67-7.73(m, 5H),8.17-8.20(m,2H),8.42(dd, 1H), 8.93(d
, 1H)および8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．１
化合物ＩＡ−１６５ ５−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−４−ピリジル］
−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミ
ン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.23(s, 6H), 2.65(t, 2H), 4.41(t, 2H),7.49(s, 1H),7.6
9-7.73(m,4H),7.95(br s, 2H), 8.16-8.19(m, 2H), 8.28(d, 1H)および9.07(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１
化合物ＩＡ−１８６ ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−５−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.
0MHz, DMSO)d3.00(br d, 4H), 3.58(br t, 4H), 6.86(d,1H), 7.42-7.48(m,5H),7.94(dd
, 2H), 8.09(dd,1H), 8.53(br s, 2H), 8.68(s, 1H)および8.69(d,1H)ppm
化合物ＩＡ−２６５ Ｎ’−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−エタン−１，２−ジアミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.20(s, 6H), 2.45(t, 2H), 3.4
1(q,2H),6.54(t, 1H),7.18(dd, 1H),7.21(s, 1H), 7.67-7.74(m, 3H), 7.86(br s, 2H),
8.08(d,1H),8.18(dd, 2H)および8.89(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２
化合物ＩＡ−２７９ ５−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル
］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−ア
ミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.89(quin, 2H), 2.16(s, 6H), 2.36(t, 2H),4.35(t, 2H
),6.96(d,1H),7.68-7.71(m, 5H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.40(dd, 1H),8.91(d, 1H)および
8.94(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２
化合物ＩＡ−２８３ ５−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO
)d 3.33-3.35(m,4H), 3.52-3.54(m, 4H), 6.79(d,1H),7.42-7.51(m, 5H),7.95-7.97(m,
2H), 8.07(dd,1H)および8.69(s, 2H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．１。
実施例２４Ａ：５−（２−（２−アミノエチルチオ）フェニル）−３−（５−フェニル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２２
４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２２４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程
２を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２２４ ５−（２−（２−アミノエチルチオ）フェニル）−３−（５−フェ
ニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz
, DMSO)d2.9-3.0(m, 2H), 3.2(t, 2H), 7.8(t, 1H),7.95(t, 1H),7.6-7.75(m,5H), 7.75
-7.85(br s,3H), 8.15(d, 2H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９１．２。
実施例２５Ａ：５−（２−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル）−３−（５−
フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ
Ａ−２６１）
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２６１を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｓの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程２を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２６１ ５−（２−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル）−３−（
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1HNM
R(400MHz,DMSO)d 2.9-3.0(m, 1H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.62(m,1H),
7.6-7.75(m,8H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.2-8.3(m, 4H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）４０７．２。
実施例２６Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（６−アミノ−２−ピリジル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズ
アミド（化合物ＩＡ−２３１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２３１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程
１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｘ
工程１：４−（５−アミノ−６−（２−（６−アミノピリジン−２−カルボニル）ヒドラ
ジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１６３ｍｍｏｌ）および６−アミノピリジン
−２−カルボン酸（４３．６９ｍｇ、０．３１６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０００
ｍＬ）の溶液を、トリエチルアミン（３２．０１ｍｇ、４４．０９μＬ、０．３１６３ｍ
ｍｏｌ）で処理し、次いで、わずかに加温した。混合物を室温に冷却し、次いで、（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウ
ムテトラフルオロボラート（１２１．９ｍｇ、０．３７９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で
一晩撹拌した。混合物を、急速に撹拌しながら水（５ｍｌ）に滴下し、室温で１時間撹拌
し、次いで、濾過して湿ったペーストを得て、これを高真空下にて１００℃で一晩乾燥さ
せた。さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：４−［５−アミノ−６−［５−（６−アミノ−２−ピリジル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
氷浴中で冷却した４−［５−アミノ−６−［［（６−アミノピリジン−２−カルボニル
）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（８
０ｍｇ、０．１９０３ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（１．６００ｍＬ）の懸濁液
に、ＤＩＰＥＡ（７３．７８ｍｇ、９９．４３μＬ、０．５７０９ｍｍｏｌ）を添加し、
その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１０４．４ｍｇ、０．２４７４ｍｍｏｌ
）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によっ
て単離し、少量のアセトニトリルで洗浄して淡黄色固体を得た。固体を加熱アセトニトリ
ルでトリチュレートし、冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いでエーテルで洗
浄して、純粋な生成物を得た（３６．１ｍｇ、収率５４％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.9
8-3.02(m, 6H),6.53(br s, 2H), 6.69(m,1.5H), 7.16(m,0.5H),7.16(m, 1H), 7.53-7.66
(m, 3H),8.11(m, 2H)および8.94(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２９
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２３１について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−７３ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジ
メチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.41(s, 9H),
2.98(m, 6H),4.27(m, 2H),7.54-7.60(m, 4H),7.65(m, 1H), 7.79(br s, 2H),8.03-8.05(
m, 2H), 8.16(m,2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．３
化合物ＩＡ−９５ ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピル
スルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート 1HNMR(400MHz, DMSO)d
1.19(d,6H), 1.45(s, 9H), 2.64(s, 2H),3.39-3.53(m, 1H),3.60(s, 2H),4.18(s, 2H),
7.01(s,1H), 7.85(s, 2H), 7.95(d,2H), 8.36(d, 2H)および9.05(s,1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）５２７．３
化合物ＩＡ−１４３ ５−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオフェン−
３−カルボニトリル 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.97(d, 2H),8
.40(dd, 2H),8.46(d,1H),8.97(d, 1H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５３．０
化合物ＩＡ−１５４ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［５−［３−アミノ−６−（４
−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル］フェニル］エチル］カルバマート 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H)
, 1.38(m, 12H),3.48(m, 1H),4.77(m, 1H), 7.64(m,3H),7.97(m, 2H), 8.03(m, 1H), 8.
10(s, 1H),8.39(m, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．３５
化合物ＩＡ−１６２ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（
ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.42(s, 9H)
, 2.98-3.02(m,6H), 4.25(d, 2H),7.51-7.56(m,5H), 7.79(brs, 2H), 8.12-8.19(m,
4H)および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．２４
化合物ＩＡ−２２３ ４−［５−アミノ−６−［５−（２−アミノ−４−ピリジル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド 1HNMR(400MHz,DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 6.49(br s, 2H),7.13-7.17(m,
2H),7.54-7.56(m, 2H), 7.80(br s, 2H), 8.14-8.19(m, 3H)および9.00(1H,s)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）４０３．２１
化合物ＩＡ−２５１ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソ
プロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］エチル］カルバマート 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.32(s, 9H),
2.08(s,2H),3.13(s, 2H), 3.31(d, 2H), 3.40(d, 1H), 7.05-7.08(m, 1H),7.96(d,2H),
8.32(d,2H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．２７。
実施例２７Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（
化合物ＩＡ−１５５）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１５５を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｏの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｙの工程１を使用して
調製した。
方法ＩＶ−Ｙ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４５ｍｇ、０
．１０９１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物の
懸濁液を、炭素担持パラジウム触媒（湿式デグサ）（１１６．１ｍｇ、０．１０９１ｍｍ
ｏｌ）の存在下で、ｐａｒｒ装置を使用して６０ｐｓｉで一晩水素化した。反応混合物を
セライトパッドで濾過し、さらなるエタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で
洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ
によって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム
、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２
５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体と
して得た（１４．２ｍｇ、収率３８％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.30(t, 3H), 2.98(m,
6H), 3.13(q,2H),7.48-7.55(m, 4H),7.62(m, 1H), 7.78(br s, 2H), 8.05(m, 1H),8.14(
m, 2H)および8.99(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２７。
実施例２８Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロプ−１−イニル−ベ
ンズアミド（化合物ＩＡ−２６８）
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２６８を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｚの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｚ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−
１−イニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート
４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−１−イニル）フェニルボロン酸（５２
ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−カルバマート（７７．９１ｍｇ、０．１５０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナ
トリウム（２Ｍで７５．１５μＬ、０．１５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロパラジウム
；トリフェニルホスファン（１０．５５ｍｇ、０．０１５０３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ
（１．１２２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、マイクロ波にて９５℃で１時間加熱し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌ水溶液（３×５ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エ
ーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画
分を合わせ、真空下で濃縮して褐色オイルを得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロプ−１−イニル−ベンズア
ミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−１−イ
ニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピ
ラジン−２−イル）イミノジカルボナート（１０ｍｇ、０．０１６０１ｍｍｏｌ）を含む
ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）を、ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）で処理し、
室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離
しながら炭酸塩カートリッジに通した。生成物を、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して生成物を得た（
２．６ｍｇ、収率３４％）；1HNMR(400MHz, CDCl3)d 1.97(s, 3H), 2.98-3.07(m, 6H),7.
40-7.52(m,5H),7.82(m,1H), 8.19(m, 2H)および8.90(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
２５．２１。
実施例２９Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド（化合物ＩＡ−１８３）
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１８３を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡの工
程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミ
ド
ＴＦＡ（１３１．１ｍｇ、８８．５８μＬ、１．１５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［［３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピ
ラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カ
ルバマート（６０ｍｇ、０．１１５０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液
に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通
し、これにメタノール（５ｍＬ）をさらに流した。濾液を真空下で濃縮して、黄色／橙色
固体を得た。固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物中に取り、ＳＣＸカート
リッジに通した。カートリッジを最初にメタノールで洗浄し、次いで、生成物を、２Ｍア
ンモニアを含むメタノール溶液で４画分にわたって溶離した。濾液から黄色固体を結晶化
し、これを濾過によって単離して、生成物を得た（４４ｍｇ、収率９０％）。1HNMR(400
MHz, DMSO)d 2.98(m,6H), 3.87(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.59-7.66(m, 2H), 7.81(brs,2H)
, 8.00(m, 1H),8.17(m, 3H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２６。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１８３について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−２３４ ４−［５−アミノ−６−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ベンズアミド 1HNMR(400MHz,DMSO)d 2.99-3.02(m, 6H), 4.20(s, 2H), 7.56(d, 2H),
7.75(d,2H),7.80(brs,2H), 8.18(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.34(br s, 2H)および9.00(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２５。
実施例３０Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２１３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２１３を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１
およびその後の方法ＩＶ−ＡＢの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＢ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベン
ズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ
、０．１２２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０００ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、炭
酸カリウム（２５．４６ｍｇ、０．１８４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６
０〜６５℃で加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマート（３０．
２８ｍｇ、０．１３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を、６
５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、混合
物を室温で２０分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、水（３×
５ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発乾固した。固体をＤＣＭ／エーテルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た
。黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に添加し、ＴＦＡ（１５０μＬ、１．９４７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物に取り、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離しなが
ら重炭酸塩カートリッジに通した。濾液を蒸発乾固し、次いで、アセトニトリルでトリチ
ュレートして、生成物を黄色固体として得た（３６．７ｍｇ、収率６９％）1HNMR(400MHz
, DMSO)d2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.31(t, 2H),4.41(t, 2H), 7.30(t,1H),7.40(d,
1H), 7.56(d,2H), 7.69 - 7.71(m, 2H), 7.87(s,3H), 8.04(dd, 1H),8.16(d, 2H)およ
び9.01(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２８。
実施例３１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンズアミド（化合物ＩＡ−１７２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１７２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＣの工
程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＣ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズア
ミド
ＴＢＴＵ（１６０．４ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３．７０ｍｇ
、４６．４２μＬ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を、４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカ
ルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３
３３０ｍｍｏｌ）および３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（５２．６７ｍｇ、０
．３３３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．０００ｍＬ）の溶液に添加し、得られた
溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍ
Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）でさらに抽出し、合
わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−［５−アミ
ノ−６−［［（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］ピラ
ジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを黄色オイルとして得た。ＰＯＣｌ
３（１．７８８ｇ、１．０８７ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミノ−６−
［［（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２
−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドに添加し、得られた混合物を１００℃で２時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、添加の間に強く撹拌しながら氷水を慎重に添加
した。混合物を室温で２０分間撹拌したままにし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）
で希釈し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わ
せた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に
再溶解し、ＩＳＣＯカラムコンパニオン系（１２ｇカラム、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で
濃縮した。これを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉ
ｒｅ Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％
ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わ
せ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３３．０ｍｇ、収率２３％）1HNMR(
400MHz, DMSO)d2.98(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.07(s, 3H),7.30(d, 1H), 7.56(d,2H),
7.70(br s, 2H),7.96(d, 1H), 8.14(d, 2H)および8.97(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２
３．１９。
実施例３１Ａ：２−（５−アミノ−６−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジア
ゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＡ−１８１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１８１を、方法ＩＶ−ＡＤの工程１〜５を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＤ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）
ピラジン−２−カルボヒドラジド
氷浴中で冷却した３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１３．２６ｇ
、６０．８２ｍｍｏｌ）および３−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジド（１０ｇ、
６０．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（９５．００ｍＬ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（７．３８
５ｇ、１０．１７ｍＬ、７２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後にＴＢＴＵ（２３．
４３ｇ、７２．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹
拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を
分離し、有機抽出物を水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た（７．８５ｇ、収率３６％）。これをさら
に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：５−ブロモ−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
氷浴中で冷却した３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（３−メチルチオフェン−２−カル
ボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（７．８５ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を含む無
水アセトニトリル（１１７．８ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．５４６ｇ、１１．５
２ｍＬ、６６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン
（１２．０９ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３
０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色
固体として得た（４．４２ｇ、収率５２％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 7.21
(d, 1H), 7.91(3H,m)および8.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．０４。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）カルバマート
５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−アミン（１０．６８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭ
ＡＰ（３８５．８ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０．２ｍＬ）およ
びＴＨＦ（１６０．２ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２０．６８ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）を、撹拌混合物
に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物から再結
晶して、生成物を褐色結晶物質として得た（１４．２９ｇ、収率８４％）；1HNMR(400MHz
, DMSO)d1.41(s, 9H), 2.72(s, 3H), 7.10(m, 1H),7.55(m, 1H)および8.74(s,1H)ppm。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）−６−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−シアノフェニルカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−カルバマート（１３．５２ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチ
ル４−［３−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１１．４
４ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍで３７
．６８ｍＬ、７５．３６ｍｍｏｌ）（４：１混合物）中に取り、反応混合物を窒素で脱気
し、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１．０２７ｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得
られた混合物を７５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）および
ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料を、５０−１００％ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテルで溶離しながらシリカパッドに通した。材料を、３０−１００％ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテルで溶離するシリカ（５００ｍＬ）でのカラムクロマトグラフィによっ
てさらに精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として
得た（１１．９ｇ、収率５５％）。
工程５：２−［５−アミノ−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−５−（１，４−ジアゼパン−１−
カルボニル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
］ピラジン−２−イル］−３−シアノ−ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボ
キシラート（９．９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に室温
で溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるＴＦＡ（１０
ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、
真空下で濃縮した。材料を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（１０：１混合物
）に溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３（５当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次い
で、濾過によって樹脂を除去し、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。濾液を真
空下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶した。単離した固体をエーテルで洗浄し
、乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２．４１ｇ、収率３５％）；1HNMR(400MHz
, DMSO)d1.76-1.84(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.88-2.93(m,4H),3.42-3.44(m, 2H),3.67-3.
74(m, 2H),7.2(d, 1H), 7.84-7.87(m, 1H),7.89-7.99(m,1H), 8.04-8.09(m,2H)およ
び8.85(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８７．２６。
実施例３２Ａ：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル］ピロール−２−カルボニトリル（化合物ＩＡ−２６
４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２６４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＥの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＥ
工程１：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）ピラジン−２−イル］ピロール−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマ
ート（１００ｍｇ、０．１９２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５．７ｍｇ、０．
３８５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に添加し、その後に１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ニトリル（２６．６５ｍｇ、０．２８９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０
℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した
。有機物を水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空
下で濃縮してオイルを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６５９
．９ｍｇ、４４５．９μＬ、５．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
生成物を石油エーテルをゆっくり添加することによって沈殿させた（２８．３ｍｇ、収率
４５％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 6.6(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.7-7.85(m, 3H),7.9(br s,
2H),7.95(s,1H),8.2-8.25(m, 2H)および8.8(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．２。
実施例３３Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル］−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリジ
ン−３−カルボニトリル（化合物ＩＡ−２０９）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２０９を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程
１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＦの工程１を使用し
て調製した。
方法ＩＶ−ＡＦ
工程１：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ピラジン−２−イル］−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリジン−３
−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２２．０４ｍｇ、２７．４５μＬ、０．
２５００ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロ−３−シアノピリジン−
４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン
−２−イルイミノジカルボナート（３６ｍｇ、０．０６２５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ
（２５．３０ｍｇ、３４．８５μＬ、０．２５００ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）の
溶液に添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で２時間加熱した。材料を逆相
分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１
００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ
３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄
色固体として得た（７．６ｍｇ、収率２４％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.88(d, 6H), 3.
38(br m, 2H),3.81-3.83(m,2H), 7.34(d,1H),7.63-7.71(m, 3H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.
38(d, 1H),8.96(s, 1H)および9.23(brs,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．３。
実施例３４Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１９８）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１９８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＧの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＧ：工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍで８１０．０μＬ、０．８１００ｍｍｏｌ）
を含むジクロロメタンを、メチル３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバ
モイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ベンゾアート（１２０ｍｇ、０．２７００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶
液に０℃で滴下し、添加の際に溶液は暗色になった。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌
し、室温にゆっくり加温した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ
（３ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し
、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×
１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮
した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ
１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水
溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結
乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２０．３ｍｇ、収率１８％）；1HNMR(400MHz
, DMSO)d2.98(m, 6H), 4.66(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.63(m, 2H), 7.80(brs, 2H),8.04(m
, 1H), 8.16(m,3H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３。
実施例３５Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−６９）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−６９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１
およびその後の方法ＩＶ−ＡＨの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＨ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（３−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、
０．２４２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９．１７２ｍＬ）の０℃の溶液に、ボラン−ＴＨ
Ｆ複合体（１Ｍで６０６．３μＬ、０．６０６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温
で一晩撹拌した。水（４３．６９ｍｇ、４３．６９μＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）を反応混
合物に添加し、その後に過酸化水素（２７．５％ｗ／ｖを２９９．９μＬ、２．４２５ｍ
ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｍで６０６．５μＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を１時間強く撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配
し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し
た（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−
９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１
６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５．
８ｍｇ、収率１１％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.89(t, 2H), 2.98(m, 6H), 3.70(q, 2H)
,4.75(t,1H),7.55-7.62(m, 4H),7.80(br s, 2H), 8.01(m, 2H), 8.17(m, 2H)および8.99
(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−６９について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＡ−２７５ ４−［５−アミノ−６−［５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フ
ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.40(d, 3H), 2.98(m, 6H), 4.88(m,
1H),5.46(m,1H), 7.55(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.81(br s, 2H), 8.03(m, 1H), 8.16(m,
3H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
実施例３６Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−チエニル）フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド（化合物ＩＡ−１２７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１２７を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＩの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＩ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−チエニル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズア
ミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０
．１０８ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸セシウム（１０７μＬの２Ｍ水溶液）、およびジクロロパラジウム；トリフェ
ニルホスファン（７．５５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）の
溶液を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し
た。濾過物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１
８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶
液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾
燥させて、生成物を黄色固体として得た（７．４ｍｇ、収率１７％）；1HNMR(400MHz, DM
SO)d 2.97(m,6H), 7.09(m, 1H), 7.53(m, 2H),7.60(m, 2H), 7.64(m,2H),7.71-7.76(m,
3H), 8.01(m,2H), 8.07(m, 1H)および8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．２２
。
実施例３７Ａ：３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−ア
ミン（化合物ＩＡ−２２０）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２２０を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜４を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＪ
工程１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（１０．１８ｇ、４
３．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．９０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（４．３
９２ｇ、４．２６８ｍＬ、８７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間
加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって単離した。固体をメタノール
で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（９．８ｇ、収率９６％
）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 4.53(bs s, 2H), 7.62(br s, 2H)および9.78(br s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）２３２．０６
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジルカルバマート
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（１．２ｇ、５．１７２ｍ
ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．３３３ｇ、５．６８９ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（１．３００ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）、および
ＤＩＰＥＡ（１．３３８ｇ、１．８０３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３
．９８ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希
釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、真空下で固体に濃縮した。この固体をＭｅＣＮ（８３．８９ｍＬ）に室
温で懸濁し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（２．１８３ｇ、５．１７２
ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３３８ｇ、１．８０３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、固体を得
た。これを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィに
よって精製し、生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た
。混合物を固体に濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテルを使用したカラムクロ
マトグラフィによって精製して、生成物を白色固体として得た（９２４ｍｇ、収率４０％
）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.43(s, 9H), 4.26(m, 2H), 7.55(m, 3H),7.80(br s, 2H),
7.97(m, 1H)および8.45(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．０８。
工程３：３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（２Ｍで３３５．４μＬ、０．６７０８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［［３−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２２
３６ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（６６．３０ｍｇ、
０．２９０７ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（２５．８４ｍｇ、０．
０２２３６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を、
マイクロ波条件下にて１１０℃で９０分間加熱した。混合物をシリカゲルパッド上に直接
置き、ジエチルエーテルで洗浄し、その後に５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄した
。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し
、ＴＦＡ（７６４．９ｍｇ、５１６．８μＬ、６．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。これを逆相分取
ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００
Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄
色固体として得た（３６．０５ｍｇ、収率３５％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H),
3.45-3.55(m,1H), 4.24-4.3(m,2H), 7.7-7.8(m,2H),7.95(d, 2H), 8.25(d, 1H), 8.3-8
.4(br s, 2H),8.4(s, 1H),8.45(d, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．
２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２２０について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−８８ ３−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）
フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニル
］スルホニルブタン−１−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.21(d, 3H), 1.38-1.47(m,1H
), 1.97-2.05(m,1H), 2.64(t, 3H), 3.38-3.46(m,2H), 3.51-3.56(m, 1H), 4.29(t,2H)
, 7.77(d,2H),7.97-8.01(m, 2H), 8.26(d, 2H),8.40-8.44(m, 2H), 8.97(s, 2H)
および9.09(d,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．０
化合物ＩＡ−２５７ ３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］−５−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピラジン−２−ア
ミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 3.1(s, 3H), 4.3(s, 2H), 7.6-7.75(m, 4H),8.05(d, 1H),8
.15(d,1H),8.35-8.5(m, 4H)および8.9(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１
化合物ＩＡ−３２１ ５−（３−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−
３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H),
2.7(s, 3H),3.5-3.6(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d,1H), 7.7(d, 1H), 7.9(t, 1H),8.2-8.3
(m, 2H),8.35(t, 1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０１
．３
化合物ＩＡ−３２９ ５−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３
−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.
7(s, 3H),3.7-3.8(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d,1H),7.7(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.25-8.35
(m, 2H), 8.4(s,1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１
７．２
化合物ＩＡ−３４２ ３−［４−［５−アミノ−６−［５−［２−フルオロ−４−（メチ
ルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２
−イル］フェニル］スルホニルブタン−１−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 3H)
, 1.4-1.5(m,1H), 1.95-2.03(m,1H), 2.7(s, 3H),3.4-3.5(m,1H), 3.5-3.6(m, 1H),
4.45(s, 2H), 4.6-4.7(m,1H),7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t,1H),8.4(d,
2H),9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．２。
実施例３８Ａ：３−［５−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン
−２−アミン（化合物ＩＡ−２０４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２０４を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−ＡＫの
工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＫ
工程１：３−［５−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−
アミン
３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（１２ｍｇ
、０．０２１０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＩ（８．９７６ｍｇ、３．９３７μＬ、０．０６３
２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．７４０ｍｇ、０．０６３２４ｍｍｏｌ）を含む
ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）
で連続的に洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆
相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、
１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：Ｃ
Ｈ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成
物を黄色固体として得た（３．０ｍｇ、収率２４％）；1HNMR(400MHz, MeOD)d 1.35-1.4(
m, 6H), 2.95(s,6H), 4.65(s, 2H),7.8-7.85(m,2H),8.05-8.1(m, 2H), 8.4-8.5(m, 4H)
および9.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３。
実施例３９Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（３−メチ
ル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
（化合物ＩＡ−２７６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２７６を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−ＡＬの
工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＬ：工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（
３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２
−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２２１８
ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（５０．５９ｍｇ、０．
２２１８ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（１２．８２ｍｇ、０．０１
１０９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍで３３２．７μＬ、０
．６６５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し
た。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。この後に水を添加し、
得られた沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物を、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨで溶離する
パラジウム排除カラムを通過させた。溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（１
９．２ｍｇ、収率１９％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.69(s, 3H), 3.48(t,
1H),7.23(d,1H), 7.92(d,2H), 7.98(d,2H), 8.36 - 8.34(m, 2H)および9.06(s, 1H)ppm
;ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．０。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２７６について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−２６９ ５−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］−
３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.69(s, 3H), 2.78(s, 6H), 3.36(s, 2H)
,3.91-3.87(m, 2H),7.23(d,1H),7.93(d, 1H), 8.07(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.08(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．０。
実施例４０Ａ：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノメチル）フェ
ニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メ
タノール（化合物ＩＡ−２４０）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２４０を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＭの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＭ
工程１：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］
ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メタノー
ル
メチル４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラ
ジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾアート（１５４ｍ
ｇ、０．３４６５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を氷浴中で冷却し、次いで
、ＤＩＢＡＬ（３４６．５μＬの１Ｍヘキサン溶液、０．３４６５ｍｍｏｌ）を滴下して
処理した。得られた混合物を、０〜２０℃で９０分間にわたって撹拌し、次いで、室温で
一晩撹拌した。さらなるＤＩＢＡＬ（１．７３２ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、１．７３２ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌで酸性化
し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×１０ｍＬ）で抽出して橙色固
体を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ
Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ
水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、重
炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を真空下で濃縮し、アセトニトリルおよび水中に取
り、凍結乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た（１３．１ｍｇ、収率３３％）；1HNM
R(400MHz,DMSO)d 2.18(s, 6H), 4.64(s, 2H), 5.43(br s, 1H),4.43-4.45(m,2H),7.65-7
.63(m, 2H),7.69(br s, 2H), 8.05-8.30(m, 4H)および8.92(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
０３．１８。
実施例４１Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２８１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２８１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＮの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＮ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（７
０ｍｇ、０．１４６０ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２ｍＬの３３％ｗ／ｗエタノール溶
液）で処理し、得られた混合物を１００℃で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に
冷却し、濾過した。濾液を回収し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：
０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の
画分を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する炭酸塩カートリッジに通過させた。溶離物を
真空下で濃縮し、固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として
得た（１１．４ｍｇ、収率１９％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.30(s, 3H), 2.98-3.02(m,
6H), 3.77(s,2H),7.55(d, 2H),7.61(d, 2H),7.78(br s, 2H), 8.11(d, 2H), 8.17(d,
2H)および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．３１。
実施例４２Ａ：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェ
ニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢
酸メチル（化合物ＩＡ−１３１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１３１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＯの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＯ
工程１：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］
ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢酸メチ
ル
４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２
００ｍｇ、０．４１７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０２．４ｍｇ、１．０４３ｍ
ｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（５．７１４ｍＬ）を、密封したマイクロ波管中にて１０
０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍで１．０
４３ｍＬ、１．０４３ｍｍｏｌ）によって酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た（１５０ｍｇ、収率７４％）；
1HNMR(400MHz,DMSO)d 2.13(s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 5.22(s, 2H),7.55(d, 2H),7.66
(d, 2H),7.78(brs, 2H), 8.16-8.19(m, 4H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
４５９．１８。
実施例４３Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ベンズアミド（化合物ＩＡ−７６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−７６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１
およびその後の方法ＩＶ−ＡＯの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＰの工程１を使用し
て調製した。
方法ＩＶ−ＡＰ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベン
ズアミド
［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン
−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢酸メチル（１１
８ｍｇ、０．２４４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（１Ｍで４
８９．０μＬ、０．４８９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５５℃で１時間撹
拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍで９７８．０μＬ、０．９７
８０ｍｍｏｌ）で中和し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた黄色粉末をアセ
トニトリル（５ｍＬ）中で加熱し、冷却し、濾過して淡黄色粉末を得た。これを、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し
て、生成物を淡黄色粉末として得た（７３ｍｇ、７０％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98-
3.02(m, 6H),4.64(d, 2H), 5.44(t, 1H),7.54-7.62(dd,4H),7.78(br s, 2H), 8.12-8.18
(dd, 4H)および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３。
実施例４４Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）
フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１０６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１０６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＱの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＱ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ベンズアミド
ＡＤ−ｍｉｘ−Ａｌｐｈａ（４５０ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（２０．５３ｍ
ｇ、０．２１５８ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（２ｍＬ）／水混合物（２ｍＬ）を、
溶解するまで室温で撹拌し、次いで、０℃に冷却し、４−［５−アミノ−６−［５−（４
−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（８９ｍｇ、０．２１５８ｍｍｏｌ）で処理した。反
応混合物を強く撹拌し、室温に一晩加温した。ＡＤ−ｍｉｘ（３００ｇ）のさらなる部分
を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌して完全に変換させる。反応混合物をＮａ２Ｓ２
Ｏ３／ＮａＣｌ溶液で処理し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、減圧下で濃縮して、黄色固体を得る。これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％
Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間
）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（２８．４
ｍｇ、収率３６％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.9-3.02(m, 6H), 3.51(m, 2H), 4.67(m,
1H),4.83(m,1H), 5.49(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.78(br s,2H),8.11(d,2H)
, 8.18(d, 2H)および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２５。
実施例４５Ａ：３−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−ア
ミン（化合物ＩＡ−２２２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２２２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＲの工
程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＲ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホ
ニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンジルカルバマ
ート
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒド
ラジド（１００ｍｇ、０．２８３３ｍｍｏｌ）および４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）メチル］安息香酸（７１．１９ｍｇ、０．２８３３ｍｍｏｌ）を含むｄｍｆ
（１．０００ｍＬ）を、トリエチルアミン（２８．６７ｍｇ、３９．４９μＬ、０．２８
３３ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＴＢＴＵ（１０９．２ｍｇ、０．３４００ｍｍｏｌ）
で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を、急速に撹拌した水（１５ｍｌ）
に滴下し、室温で１時間撹拌し、次いで、濾過して、生成物を淡黄色固体として得た。こ
れを、高真空下にて８３℃で乾燥させ、次いで、これをさらに精製することなく次の工程
で直接使用した（１３６ｍｇ、８４％）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホ
ニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベ
ンジルカルバマート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンジルカルバマー
ト（１３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０９．８ｍｇ、１４８．０μ
Ｌ、０．８４９９ｍｍｏｌ）の混合物を含むアセトニトリル（３．０００ｍＬ）を、ジブ
ロモ（トリフェニル）ホスホラン（１４３．５ｍｇ、０．３４００ｍｍｏｌ）で少しずつ
処理し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲ
ルに予め吸着させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（４６．８ｍｇ、収率３０％）；ＭＳ（
ＥＳ＋）５５１．３１
工程３：３−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニ
ルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニ
ル］メチル］カルバマート（４５ｍｇ、０．０８１７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（
１ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌
した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で共沸し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を濃縮し、次いで
、加熱アセトニトリルから結晶化させて、黄色結晶性固体を得た（１８ｍｇ、収率４１％
）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.97(br s, 2H), 3.47(m, 1H),3.85(s, 2H),
7.63(d, 2H),7.89(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s,1
H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．４１。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２２２について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−８０ ３−［５−［３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.48(m, 1H)
,4.17(m, 1H),7.61(m,1H),7.69(m, 1H), 7.99(m, 5H), 8.19(m, 1H), 8.39(m, 2H)
および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３２
化合物ＩＡ−８４ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（３−ピ
ロリジン−２−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−
２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.57(m, 1H), 1.80(m, 2H),2.20(m,
1H), 2.97(m,1H), 3.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 4.24(m, 1H), 7.59(m,1H),7.67(m,1H),
7.97-8.03(m,4H), 8.19(s, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
９１．３３
化合物ＩＡ−９１ ３−［５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1H
NMR(400MHz,DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.23(s, 1H), 1.99(t, 2H),3.46(t, 1H),7.16(s
, 1H),7.87(d,2H), 8.46(d, 2H), 8.93(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
０３．２３
化合物ＩＡ−９２ ３−［５−（４−アミノブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNM
R(400MHz,DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.50(t, 2H), 1.84(t, 2H),2.62(t, 2H),3.03(t,
3H), 3.46(t,1H), 7.85(br s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３
化合物ＩＡ−１０２ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（４−
ピロリジン−２−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン
−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.45-1.58(m, 1H), 1.71-1.86(m,2H
),2.15-2.26(m,1H),2.90-3.08(m, 2H), 3.48(m, 1H), 4.18(t, 1H), 7.65(d, 2H),7.97(
br s,2H),7.98(d,2H), 8.09(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（
ＥＳ＋）４９１．３４
化合物ＩＡ−１０７ ３−［５−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン
−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.79(m, 2H), 2.85(m, 2H),3.47(m,
1H),7.51(d,2H),7.92(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.06
(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３４
化合物ＩＡ−１２３ ３−［５−［３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.49(m,
1H),4.18(m,1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.99(m, 4H), 8.19(m, 1H), 8.39(m,2H)
および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３２
化合物ＩＡ−１２４ ３−［５−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m,1H
),4.11(q, 1H),7.67(d,2H),7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d, 2H), 8.40(d,2H)
および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３７
化合物ＩＡ−１３０ ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフ
ェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3
.6(m, 1H),4.35(s,2H), 7.6(d,1H),7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t, 1H), 8.38(d,
2H), 8.92(brs,2H) および 9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．４
化合物ＩＡ−１４５ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 2.89(m, 2H),
3.08(m,2H),3.47(m, 1H), 4.03(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.90-7.99(m, 5H),8.26(s,1H),
8.38(m,2H)および9.03(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．４１
化合物ＩＡ−１４７ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−
ピロリジン−２−イル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピ
ラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.0-2.2(m, 3H), 3.3-3.6(m,
4H),5.0-5.1(m,1H),7.9-8.0(m,4H), 8.4(d, 2H), 9.05-9.1(m, 2H)および9.6(br s, 1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．４
化合物ＩＡ−１６８ ３−［５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(
400MHz, DMSO)d1.16-1.19(m, 6H), 1.23(s, 3H), 3.46(t, 1H),4.06(s, 2H),7.96(d,
2H), 8.31(d,2H)および9.02(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．１７
化合物ＩＡ−１７３ ３−［５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.46-3.51(m, 1H), 4.41(s, 2H),
7.45(d,1H),7.96(d,1H),7.98(d, 2H), 8.30(br s, 2H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５７．３
化合物ＩＡ−１８５ ３−［５−［３−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3, 48(m, 1H), 4.19(m, 2H),4.
34(m,3H),7.71-7.79(m,2H), 7.97(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.41(m,2H), 8.
69(br s,1H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．２９
化合物ＩＡ−２０１ ３−［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.47(m, 1H), 6.10(s, 2H),6.75(d, 2H), 7.83(d,2
H),7.89(br s,2H), 7.97(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４３７．２２
化合物ＩＡ−２１４ ３−［５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1H
NMR(400MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.05(m, 4H), 3.33(d, 1H),3.46(s, 1H), 7.96(d,2H)
,8.31(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．２４
化合物ＩＡ−２２８ ３−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m,
1H),4.11(q,1H), 7.67(d, 2H), 7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d,2H),8.40(d,2
H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．４２
化合物ＩＡ−２３２ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.50(s, 2H), 2.98(
br t,2H),3.46(m, 1H),3.55(dr d,2H), 7.03(s, 1H), 7.90(br s, 2H), 7.95(d, 2H),
8.35(d,2H)および9.04(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．４
化合物ＩＡ−２８２ ３−［５−［３−（１−アミノエチル）フェニル］−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン
−２−アミン 1HNMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.33(m, 3H), 3.48(m,1H),4.18(m
,1H), 7.61(m,1H), 7.70(m, 1H), 7.98-8.03(m, 4H), 8.20(m, 1H),8.39(m,2H)およ
び9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３
化合物ＩＡ−２８５ ３−［５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.65(m, 2H),3.8
7(m, 2H),3.99(m,1H),7.65(d, 2H), 7.91(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.14(d,2H), 8.39(
d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．４４
化合物ＩＡ−３０６ ３−［５−［２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．２
化合物ＩＡ−３０９ ３−［５−［３−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.
5(m,1H),4.45(s, 2H), 7.7(d,1H),8.0(d, 2H), 8.3(d, 1H), 8.4(d, 2H), 9.0(br s, 2H
)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．２
化合物ＩＡ−３１１ ３−［５−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.43(s, 6H), 3.51(
m, 1H),7.83(m,2H), 7.97(m,2H),8.09(m, 2H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）４７９．２７。
実施例４６Ａ：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール（化合
物ＩＡ−２３５）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２３５を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程
１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＳの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＳ
工程１：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール
ＬｉＯＨ（１Ｍで２９２．０μＬ、０．２９２０ｍｍｏｌ）を、２−（５−（３−アミ
ノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアセタート（１４ｍｇ、０．０２９２０ｍｍ
ｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に周囲温度で添加した。３時間後、ＬｉＯＨ（１
Ｍで２９２．０μＬ、０．２９２０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、反応物を室温で
１時間撹拌し続けた。１Ｍ ＨＣｌを、反応混合物が酸性になるまで滴下し、得られた沈
殿物を濾過によって単離した。固体残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物に溶解し、凍結乾燥
させて、生成物を緑色固体として得た（５．１ｍｇ、収率３８％）；1HNMR(400MHz, DMSO
)d 1.20(d, 6H),3.46(m, 1H), 6.98-7.22(m, 2H),7.36-7.59(m,1H),7.75-8.16(m, 5H),
8.37(d, 2H),9.06(s, 1H)および10.43(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２３５について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１９３ ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール
1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(m, 1H), 7.03(dd, 2H),7.89(br s, 2H),7.97(
dd,2H),8.02(dd, 2H), 8.39(dd, 2H), 9.04(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４３８．２。
実施例４７Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メ
チルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−
２−アミン（化合物ＩＡ−１５９）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１５９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＴの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＴ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミ
ノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミ
ン
ＭｅＮＨ２を含むエタノール（１８４．９ｇ、２４３．６ｍＬの３３％ｗ／ｗ、１．９
６５ｍｏｌ）を、３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−ア
ミン（１０．１１ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０１Ｌ）およびメ
タノール（１．０１Ｌ）の撹拌溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し
た。２時間の反応を通して窒素をバブリングし、次いで、反応混合物を真空下で濃縮した
。粗材料をＫ２ＣＯ３（０．２５Ｍで３９３．０ｍＬ、９８．２５ｍｍｏｌ）中で２時間
撹拌し、次いで、濾過によって単離し、水で洗浄した。加温アセトニトリルでトリチュレ
ートして、生成物を黄色固体として得た（７．１９ｇ、収率７５％）；1HNMR(400MHz, DM
SO)d1.19-1.21(d, 6H), 2.30(m, 3H), 3.35-3.49(m,1H), 3.77(m,2H),7.61-7.63(d,
2H),7.97-7.99(d, 2H), 8.11-8.13(d, 2H),8.39-8.41(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４６５．４。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１５９について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１１９ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−
［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.67(t, 2H),
3.25(s,3H),3.43(t, 2H), 3.48(m, 1H), 3.84(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.97(d,2H),7.98(
v br s,2H),8.12(d, 2H), 8.40(d, 2H)および 9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０
９．３７
化合物ＩＡ−１２２ ３−［５−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.17-1.22(m, 9H), 2.89(q, 2H), 3.48(m, 1H),
4.15(s,2H),7.77(d, 2H),7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.21(d, 2H), 8.41(d, 2H)
および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．４１
化合物ＩＡ−１３９ ２−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェ
ニル］メチルアミノ］−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール 1HNMR(
400MHz, DMSO)d1.20(d, 6H), 3.44(s, 6H), 3.45(m, 1H),3.90(s, 2H), 4.37(brs, 3H),
7.66(d, 2H),7.95(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s,1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５５５．３２
化合物ＩＡ−１４６ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［３−
（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジ
ン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.33(s, 3H), 3.48(m, 1H),3.83(
s,2H),7.61-7.67(m, 2H),7.97(m, 3H), 8.05(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.39(m,2H)お
よび9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．２９
化合物ＩＡ−１５８ ３−［５−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル］
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 0.28(m, 2H), 0.36(m, 2H), 1.20(
d, 6H),2.07(m, 1H),3.48(m,1H),3.85(s, 2H), 7.61(d, 2H), 7.96(br s, 2H), 7.98(d,
2H), 8.11(d,2H), 8.40(d,2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９１．４２化
合物ＩＡ−１７８ ２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベン
ジルアミノ）エタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.61(t, 2H), 3.42-3.51
(m, 3H),3.86(s,2H),4.54(br s,1H), 7.63(d, 2H), 7.80(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.1
2(d,2H),8.39(d,2H)および9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．３１
化合物ＩＡ−２２５ Ｎ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェ
ニル］メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン 1HNMR(400MHz, DM
SO)d 1.20(d,6H), 3.07(s, 3H), 3.29-3.49(m, 5H),4.74(s, 2H),7.91(d, 2H),7.97(d,
2H), 7.98(v brs, 2H), 8.27(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）５２２．２３
化合物ＩＡ−２３８ ［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフ
ェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］
メタノール 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.64(d, 2H),5.46(t,
1H), 7.61(d,2H), 7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.15(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.0
7(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．２６
化合物ＩＡ−２４３ ３−［５−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.21(s, 6H), 3.47(m, 1H),3.5
4(s, 2H),7.59(d,2H),7.90(br s, 2H), 7.97(d, 2H), 8.13(d, 2H), 8.39(d, 2H)および
9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３７
化合物ＩＡ−３３３（Ｒ）−２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピル
スルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−１−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.0
6(3H, d),1.20(d, 6H), 2.44(m, 1H),3.35(obscured, 2H),3.48(m,1H), 3.85(m, 2H),
4.53(m, 1H),7.47(d, 1H), 7.52(d,1H), 7.97(br s, 2H),7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H),8.
37(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３４（Ｓ）−１−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピル
スルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール 1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1
.06(d, 3H),1.20(d, 6H), 3.45(m,1H),3.71(m,1H), 4.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d
, 1H), 7.97(brs, 2H),7.98(d,2H), 8.12(t,1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３５（Ｓ）−２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピル
スルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−１−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 0.9
7(d, 3H), 1.20(d,6H), 2.62(m, 1H),3.30(m, 2H), 3.48(m,1H),3.88(m, 2H), 4.58(m,
1H), 7.47(d,1H), 7.53(d, 1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H),8.12(t, 1H), 8.37(d,
2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３６ ３−［５−［３−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフ
ェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.68(m, 3H), 3.4
8(m,1H),4.34(m, 2H), 7.86(t,1H),7.99(m, 2H), 8.09(m, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.42(m,
2H),8.96(brs, 2H)および9.11(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１
化合物ＩＡ−３４０ ３−［５−［２−フルオロ−４−［（２−フルオロエチルアミノ）
メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロ
ピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H),
2.81(m, 2H),3.48(m, 1H),3.88(s, 2H), 4.51(m,2H), 7.47(d, 1H), 7.52(d, 1H),7.97(
br s, 2H),7.98(d,2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）５１５．２
化合物ＩＡ−３４１（Ｒ）−１−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピル
スルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.0
6(dd, 3H),1.20(dd, 6H), 3.45(m, 1H),3.71(m, 1H),4.53(m, 1H),7.46(d, 1H), 7.52(d
, 1H), 7.97(brs, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H),8.37(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３４５ ３−［５−［２−フルオロ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イ
ルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４
−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.2
0(d, 6H),1.70-1.74(m, 1H), 1.90-1.98(m,1H),3.25-3.32(m, 1H),3.41-3.50(m, 2H),
3.60-3.85(m,5H), 7.47(d, 1H), 7.53(d,1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H
), 8.37(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３
化合物ＩＡ−３４６ ３−［５−［４−［（２−フルオロエチルアミノ）メチル］フェニ
ル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニル
フェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.82(m, 2H),
3.48(m,1H),3.87(s, 2H), 4.50(m, 2H), 7.64(d, 2H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H),
8.13(d,2H),8.40(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．２
化合物ＩＡ−３４８ １−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホ
ニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−
３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール 1HNMR(400MHz, DMSO
)d 1.13(s, 6H),1.20(d, 6H), 2.39(s, 2H),3.48(m, 1H), 3.88(s,2H),4.27(s, 1H), 7.
45(d, 1H),7.51(d, 1H), 7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H),8.37(d, 2H)お
よび9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．２
化合物ＩＡ−３１９ ３−［５−［２−フルオロ−４−［（オキセタン−３−イルアミノ
）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプ
ロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H)
, 4.48(m, 1H),3.77(s, 2H),3.80(m, 1H), 4.34(t,2H),4.59(t, 2H), 7.45(d, 1H),7.51
(d, 1H),7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H),8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．２。
実施例４８Ａ：４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアミジン（
化合物ＩＡ−７０）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−７０を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１お
よびその後の方法ＩＶ−ＡＵの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＵ
工程１：４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアミジン
４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．
１２９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）／エタノール混合物（４ｍＬ、６８．５
１ｍｍｏｌ）に懸濁し、次いで、超音波処理し、次いで、飽和するまでＨＣｌガスを添加
している間に０℃で撹拌した。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで、４０℃に
加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、無水エタノール
（６０ｍｌ）に懸濁し、氷浴中で冷却し、アンモニアガスを５分間バブリングした。反応
容器を密封し、次いで、室温で３時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩加熱した。反応混合
物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒ
ｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％Ｔ
ＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ
、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（１６．７ｍｇ、収率３２％）；1HNM
R(400MHz,DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.80(br s, 2H),7.98(d, 2H),8.05(d,
2H), 8.21(d,2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．２４
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−７０について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＡ−２０８ ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル
−ベンズアミジン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.88(s, 3H), 3.48(m, 1H),6.8
3(br s,1H),7.98(br s,2H), 7.99(d, 2H), 8.03(d, 2H)8.19(d, 2H), 8.41(d,2H)および
9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．２４。
実施例４９Ａ：４−［５−［３−アミノ−６−［４−（２−ジメチルアミノエチルスル
ホニル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
フェノール（化合物ＩＡ−１９１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１９１を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＶの工
程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＶ
工程１：４−［５−［３−アミノ−６−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）
フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノー
ル
２−（４−ブロモフェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１８１．
８ｍｇ、０．６２２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）
ジボロン（２３７．０ｍｇ、０．９３３２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８３．１ｍ
ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気して窒素を充填し（５×）、次
いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５０．８０ｍｇ、０．０６２２１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）で希釈した。［４−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル
）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］アセタート（２３４ｍｇ、０
．６２２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３３．０μＬの２Ｍ水溶液、１．８６６ｍｍｏ
ｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３．６７ｍｇ、０．０６２２１ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、いかなる沈殿物も濾過によって除
去した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからト
リチュレートして、表題化合物を褐色固体として得た（４４．３ｍｇ、１５％）；1HNMR(
400MHz, DMSO)d 2.07(s,6H), 2.56(t, 2H), 3.52(t, 2H),7.03(d, 2H), 7.87(brs, 2H),
8.02(dd, 4H),8.38(d, 2H), 9.05(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４
６７．２。
実施例５０Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（化合物ＩＡ−２７０）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２７０を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＷの工
程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＷ
工程１：２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン
−２−カルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド
ＴＢＴＵ（７４９．４ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５７．５ｍｇ、
２１６．９μＬ、１．５５６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）およびア
ミノチオ尿素（１４１．８ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁
液に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を急速に撹拌した水に添
加し、得られた沈殿物を濾過によって単離して、生成物を黄土色固体として得た（５８７
ｍｇ、９６％）1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.18(d, 6H), 3.40-3.56(m, 1H), 7.64(s, 2H),7.
79(s,2H),7.88(d, 2H),8.56(d, 1H), 9.03(s, 1H), 9.41(s, 1H)および10.75(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．２。
工程２：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＥＤＣ（１０９．３ｍｇ、０．５７０４ｍｍｏｌ）を、［［３−アミノ−６−（４−イ
ソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ］チオ尿素（１５０
ｍｇ、０．３８０３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３．０００ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、
反応混合物を２２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との
間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、副表題化合物として黄色固体を得た（１
１８ｍｇ、８６％）1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.45(dt, 1H), 7.65-7.80(m,
4H),7.95(d,2H), 8.26(d, 2H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．０。
実施例５１：３−［５−［５−（エチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−アミン（化合物ＩＡ−８３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−８３を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程１
〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＸの工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＸ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３
−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピ
ラジン−２−イル］イミノジカルボナート
５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−メチル−２−チエニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（６００ｍｇ、
１．３５９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に添加し、その後にＢＯＣ２Ｏ（８８９．
８ｍｇ、９３６．６μＬ、４．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．３０１ｍｇ、０．
０６７９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
真空下で濃縮して固体を得て、これを５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した（５４４．６ｍｇ、７４％）1HNMR(40
0MHz, CDCl3)d1.29(d, 6H), 1.36(s, 9H), 2.54(s,3H, 3.20(m,1H),6.83(m, 1H), 7.71(
m, 1H), 8.03(m,2H), 8.31(m, 2H)および9.06(s,1H)ppm。
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５
−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン
−２−イル］イミノジカルボナート（７００ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２９９．０ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢ
Ｎ（４２．４３ｍｇ、０．２５８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間加
熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、真空下で濃縮して黄色固体を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使
用した。
工程３：３−［５−［５−（エチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−アミン
室温のジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル
）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル
）フェニル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート（９０ｍｇ、０．１４５０ｍｍｏ
ｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）の溶液に、エチルアミン（７．２５０ｍＬの２Ｍエタノ
ール溶液、１４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
混合物を真空下で濃縮して固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、固体に濃縮してい
かなる残存メタノールも除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１
６５．３ｍｇ、１１１．７μＬ、１．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時
間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔ
ｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（
溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。
生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（６３ｍｇ、７
３．５％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20-1.25(m, 9H), 3.0-3.1(m, 2H),3.42-3.46(m,
1H), 4.5(s,2H), 7.5(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.38(d,1H), 9.0(br s,2H)
および9.18(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．４。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−８３について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＡ−１４０ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［５−
（メチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.65(s, 3H), 3.42-3.46(m
, 1H),4.5(s,2H),7.5(d, 1H),8.0(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.4(d, 1H), 9.05(br s, 2H)
および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．３
化合物ＩＡ−２２６ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−
（メチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, MeOD)d 1.4(d, 6H), 2.8(s, 3H), 4.4(s, 2H),3.
3-3.4(m,1H),8.0-8.1(m, 3H),8.12(s, 1H), 8.35(d, 2H)および9.0(s, 1H)ppm;ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）４７１．３
化合物ＩＡ−２３６ ３−［５−［５−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］
−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピ
ルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 3.
4-3.6(m, 3H),4.55(s, 2H),6.2-6.5(m, 1H),7.5(d, 1H),7.8-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H)
および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３
化合物ＩＡ−２４８ ３−［５−［５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−チエニ
ル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニル
フェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(m, 6H), 1.35(d, 6H),
3.4-3.6(m,2H),4.6(s, 2H), 7.5(d, 1H), 7.95-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H), 8.9-9.0(br
s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．４。
実施例５２Ａ：Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド（化
合物ＩＡ−１７７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１７７を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工
程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＹ
工程１：Ｎ−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピ
ラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボノチオイル）エタンアミド
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒド
ラジド（１００ｍｇ、０．２９８２ｍｍｏｌ）、アセチルイソチオシアナート（３０．１
６ｍｇ、２６．２０μＬ、０．２９８２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＥ（２．０００ｍＬ
）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。さらに精製するこ
となく次の工程で直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．２０
工程２：Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン
−２−カルボニル）ヒドラジンカルボノチオイル）アセトアミド（４７ｍｇ、０．１０７
７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（３０．９８ｍｇ、０．１６１６ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、１００℃に１時間加温
した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、撹拌した水にゆっくり添加した。得られ
た沈殿物を濾過によって単離して、副表題生成物を黄色固体として得た（３１ｍｇ、６８
％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.20(s, 3H), 3.41-3.49(m, 1H),7.81(br s,
2H),8.14(d,2H),8.27(d, 2H), 8.99(s, 1H)および11.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４０３．２。
実施例５３Ａ：２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセ
トアミド（化合物ＩＡ−８２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−８２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工程
１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＺの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＺ
工程１：２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド
ヒドラジン水和物（８．０６５ｍｇ、７．８３８μＬ、０．１６１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ
−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２
−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジオキソイソイ
ンドーリン−２−イル）アセトアミド（１４７ｍｇ、０．１６１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を周囲温度
で２時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分（１６．１３ｍｇ、１５．６８μＬ
、０．３２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空下で
除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ
１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水
溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させ
て、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、１１％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.18(d, 6H),3.50-3.53(m, 1H), 4.11(s,1.4H), 4.33(s, 0.6H), 7.81(s, 2H),7.91(d,2
H), 8.53(d,2H), 9.07(s, 1H),10.99(s, 0.7H)および11.16(s, 0.3H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４１８．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−８２について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＡ−２１９ ２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルス
ルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
−２−メチル−プロパンアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.21(s, 6H),
3.43 - 3.53(m,1H),7.80(br s, 2H), 7.88(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.54(d,2H),9.01(s,
1H),10.49(br s,1H)および10.62(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２
化合物ＩＡ−２７２ ２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルス
ルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
プロパンアミド 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.30(d, 1.8H), 1.39(d, 1.2H)
,3.46-3.53(m,1H),4.34(brs, 0.6H), 4.54(br s, 0.4H), 7.82(br s, 2H), 7.91(d,2H),
8.50-8.55(m,2H),9.09(s, 1H), 11.06(br s, 0.6H)および11.17(br s, 0.4H)ppm;ＭＳ（
ＥＳ＋）４３２．２。
実施例５４Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミ
ン（化合物ＩＡ−１９９）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１９９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｋの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＡの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＡ
工程１：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−イル］−Ｎ−（３−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（１７３．６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリ
ジン−１−カルボキシラート（９９．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびブロモ（トリ
ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３４０．６ｍｇ、０
．７３ｍｍｏｌ）を、５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−イル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１２０ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６００μＬ）およびＤＭＳＯ（６００μＬ）の混合物
に添加した。得られた混合物を、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ
（３×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣をメタノール（１．２ｍＬ）およびＨＣｌ（３３２μＬ、１．０ｍｍｏ
ｌ、３Ｍメタノール溶液）中に取り、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
蒸発乾固し、固体をアセトニトリルでトリチュレートし、次いで、逆相分取ＨＰＬＣによ
ってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラ
ム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、
２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させ
て、表題化合物を黄色固体として得た（２９．６ｍｇ、２０％）；HNMR(400.0MHz, DMSO)
d 1.19(d, 6H),1.43-1.48(m, 2H), 1.64-1.67(m,1H),1.99-2.01(m, 1H),2.40-2.46(m,
2H),2.77-2.80(m, 1H), 3.10-3.14(m,1H),3.46-3.55(m, 2H), 7.80(br s, 1H),7.95(d,
2H), 8.23(t,2H), 8.27(s, 1H)および8.89(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２５
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１９９について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−９７ Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニ
ル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン−１，
３−ジアミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(d, 7H), 1.67(t, 2H), 2.64(t, 2H),3.00-
3.01(m,2H),3.46-3.50(m,1H), 6.75(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.95(d,2H), 8.26(d,
2H)および8.89(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２１
化合物ＩＡ−１０９ ３−［５−（４−アミノ−１−ピペリジル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−
アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.94(s, 2H),2.08(s
,1H),3.17-3.25(m,4H), 3.45(t, 2H), 4.00(s, 2H), 7.75(br s, 1H),7.93(d, 2H),
8.32(d, 2H)および8.93(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２１
化合物ＩＡ−１１１ ３−［５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(dd, 6H), 2.35(br s, 2H), 2.95(br s,2H),
3.40-3.55(m,1H),3.85-4.01(m, 2H), 4.00-4.30(m, 2H), 7.75(br s, 1H),7.94(d,2H),
8.27(d,2H)および8.91(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
化合物ＩＡ−１３８ ３−［５−［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.16-1.19(m, 6H), 1.20 - 1.40(m, 3H),1.
50-1.95(m,3H),2.08(s, 1H),2.54(s, 1H), 2.85-3.35(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H),3.95-
4.10(m,2H),7.75(br s,1H), 7.94(d, 2H), 8.31(d, 2H)および8.92(s, 1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）４５８．２１
化合物ＩＡ−１８８ ３−［５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.05(d, 6H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.20-2.30(m,1H
),2.95(t,3H),3.40-3.55(m, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H),3.80-3.90(m,
1H),5.15(s,1H),7.80(d, 2H), 8.16(d, 2H)および8.78(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４３０．２７
化合物ＩＡ−２２７ ３−［５−［３−（アミノメチル）−１−ピペリジル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．２３
化合物ＩＡ−２０６ ３−［５−（３−アミノ−１−ピペリジル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−
アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.75-1.90(m,2H),
2.08(s, 1H), 2.75-3.20(m,5H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.75-3.95(m, 2H),7.75(s,2H),7.9
4(d, 2H),8.32(d, 2H)および8.91(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２１
化合物ＩＡ−２３９ ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−ピペラ
ジン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン 1H
NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.67(s, 1H), 2.98(s, 3H),3.10(d, 2H),3.40-3.50
(m,1H),3.57-3.60(m, 4H), 7.75(br s, 1H), 7.93(d, 2H),8.32(d, 2H)および8.93(s,1H
)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２３
化合物ＩＡ−３１８ ５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.95-2.00(m,2H),
2.95-3.00(m,2H), 3.40-3.55(m, 2H), 7.95(d, 2H), 8.25 - 8.35(m, 3H)および8.90(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２。
実施例５５：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−Ｎ−ピロリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カル
ボキサミド（化合物ＩＡ−１１４）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１１４を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＢの
工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＢ
工程１：エチル２−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェ
ニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエタノアート
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒド
ラジド（２ｇ、５．９６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８１０ｇ、２．４９３ｍＬ、
１７．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２８．０ｍＬ）に懸濁し、エチル２−クロロ−２−オ
キソ−アセタート（８１４．２ｍｇ、６６６．３μＬ、５．９６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴
下して処理した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、灰色固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を、アセトニトリルと共沸して蒸発乾固し
た。次いで、残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た
（１．５２ｇ、５８％）；1HNMR(400MHZ, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.34(m,
1H),4.32(m,2H), 7.88(m, 2H), 8.56(m, 2H), 9.07(s, 1H), 10.95(s, 1H)および11.05(
s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．３２。
工程２：エチル５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）
ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート
エチル２−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピ
ラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセタート（１．１８９４ｇ、２
．７３１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２３．７８ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルア
ミン（５５２．７ｍｇ、７６１．３μＬ、５．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４−
メチルベンゼンスルホニルクロリド（５２０．７ｍｇ、２．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（１×２
０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０
ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（１．０３ｇ、
９０％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.37(m, 6H), 1.54(m, 3H), 3.25(m, 1H),4.64(m, 2H)
,8.00(m,2H),8.20(m, 2H)および8.83(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１９。
工程３：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−イル］−Ｎ−ピロリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキ
サミド
エチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３
４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロ
リジン−１−カルボキシラート（４９．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２（２．０ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通過させ、濾液を真空下で濃縮した。残
渣を２Ｍアンモニアを含むメタノール（５ｍＬ）で生成物を溶離しながらＴｓＯＨカート
リッジに通過させた。固体をアセトニトリルからトリチュレートして、生成物を黄色固体
として得た（４４．９４ｍｇ、４１％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.75
(s,1H),2.00(d,1H),2.73-2.78(m, 2H), 2.94(s, 1H), 2.95(dd, 1H), 3.47(t, 1H), 4.4
0(brs,1H),7.85(brs, 2H), 7.98(d, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 9.09(s, 1H)および9.46(d
,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．２２。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１１４について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−７９ ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（１，４−ジアゼ
パン−１−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．３
化合物ＩＡ−８１ Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−５−［３−アミノ−６−（４−
イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.21-1.30(br s, 1H),
1.40-1.50(m,1H),1.65-1.75(m,2H),1.80-1.95(m, 2H), 2.75(br s, 2H), 3.45-3.50(m,
3H),3.65(brs,1H), 7.95(s, 2H),8.45(s, 2H), 9.10(s, 1H)および9.30(br s, 1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．３５
化合物ＩＡ−９８ ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−アミノ−１
−ピペリジル）メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.34-1.38(m, 1H), 1.
48-1.51(m,1H),1.76-1.92(m,3H),2.67-2.81(m, 2H), 3.17-3.29(m, 2H), 3.50-3.99(m,1
H),4.09-4.10(m,0.5H),4.12-4.23(m, 0.5H), 4.24-4.30(m, 1H), 7.85(br s,1H),7.98(d
, 2H), 8.32(dd,2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．２８
化合物ＩＡ−１１３ ブチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 0.97(t, 3H), 1.19(d, 6H), 1.46(d, 2H),1.75-1.78(m, 2H),
2.08(s,1H),3.47-3.55(m, 1H), 4.46(t, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.99(d,2H), 8.31(d,2H
)および9.10(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２２
化合物ＩＡ−１２０ （３−アミノアゼチジン−１−イル）−［５−［３−アミノ−６−
（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 6H), 2.50(br
s, 1H),2.55(s,1H), 3.05(br s, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.76-3.80(m,1H),3.82-3.87(
m,1H),4.22-4.26(m, 1H), 4.31-4.36(m, 1H), 4.76-4.79(m, 1H),7.98(d,2H), 8.32(d,
2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２８
化合物ＩＡ−１３３ ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−アミノピ
ロリジン−１−イル）メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.65-1.80(m,
1H),1.95-2.10(m,1H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.55-3.75(m, 3H), 3.95-4.10(m,1H),7.75(b
r s,1H),7.98(d, 2H), 8.32(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．
３７
化合物ＩＡ−２５５ ５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）
ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピペリジルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.05-1.10(m, 1H), 1.19(d, 6H), 1.25
-1.35(m,1H),1.55-1.59(m,1H),1.73-1.75(m, 1H), 2.19-2.22(m, 1H), 2.33-2.40(m,1H)
,2.80-2.82(m,1H),2.91-2.94(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.18-3.21(m, 2H),3.47-3.50(m,1H
), 7.85(brs,1H), 7.98(d, 2H), 8.33(d, 2H), 9.09(s, 1H)および9.44 -9.47(m,1H)ppm
;ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．２９。
実施例５６Ａ：（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニ
ルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリ
ジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＡ−２１１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２１１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工
程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＣの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＣ
工程１：（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニ
ル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−２
−カルボキサミド
炭素担持パラジウム触媒（湿式、デグサ）（５０ｍｇ）を、（Ｓ）−ベンジル２−（５
−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル
）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキ
シラート（２５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５
ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下においた。反応物を周囲温度で１
７時間撹拌した。一旦反応は完了すると、Ｐｄを濾過によって除去し、溶媒を真空下で除
去した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ
１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水
溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させ
て、生成物を黄色固体として得た（５６．４ｍｇ、３９％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.19(d, 6H),1.38-1.49(m, 2H), 1.51-1.61(m,1H), 1.80-1.83(m, 1H),1.89-1.92(m,1H)
, 2.09-2.11(m,1H), 3.01(br s, 2H),3.19-3.23(m, 1H),3.47-3.51(m, 1H),4.13(d, 1H)
, 4.31(br s, 1H),7.81(s, 2H),7.91(d, 2H), 8.52(d,2H), 9.06(s, 1H)および11.04(br
s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．３。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２１１について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−１６０（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプ
ロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキサミド 1HNMR(400.
0MHz, DMSO)d1.18(d, 6H), 1.34-1.45(m, 2H), 1.55-1.76(m,4H), 2.68(brd, 1H),3.44-
3.52(m, 1H),3.64(s, 0.6H), 3.76(s, 0.4H), 4.25(s,0.6H), 4.33(s,0.4H),7.88(d,
1.2H), 7.90(br s,2H), 7.92(d, 0.8H), 8.31(d,0.8H), 8.53(d,1.2H), 9.00(d, 1H),10
.43(s, 0.4H)および10.86(s,0.6H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８４．３
化合物ＩＡ−２１７（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホ
ニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロ
リジン−２−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.67-1.72(m, 1H)
,2.04-2.21(m,2H), 3.00(brs, 2H),3.35-3.41(m, 1H), 3.45-3.59(m, 3H), 4.28-4.34(m
, 1H),7.82(brs, 2H),7.88-7.92(m,2H), 8.44-8.53(m, 2H), 9.00 - 9.01(2 x s,
1H)および10.87(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．３。
実施例５７Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−（メ
チルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン（化
合物ＩＩＡ−７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＡ−７を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＤの工
程１〜４を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＤ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチニル−５−（４−（イソプロピルスルホニル
）フェニル）ピラジン−２−イル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン
−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（３ｇ、６．３７７ｍ
ｍｏｌ）および（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．４９１ｇ、６．
５３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１２．００ｍＬ
）およびＫ３ＰＯ４（２．７０６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、脱気／窒
素のフラッシング（×５サイクル）を行った。Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１６２．９ｍ
ｇ、０．３１８８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｖａｃ／窒素フラッシングを再度５回行った。得
られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、４℃の酢酸エチル（５００ｍＬ
）、水（９０ｍＬ）、および１％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に直ちに注ぎ、
十分に震盪し、層を分離した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を、シリ
カゲルに予め吸着させたシリカ（０．８ｍｍｏｌ／ｇ）（１ｇ）上の３−メルカプトプロ
ピルエチルスルフィドで処理し、次いで、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、
真空下で濃縮して、生成物を黄色／褐色粘性オイルとして得た。石油エーテルでトリチュ
レートし、いくらかのジエチルエーテルおよび少量のジクロロメタンを添加した。室温で
３０分間静置し、ベージュ色結晶が形成され、濾過によって単離して、生成物をベージュ
色固体として得た（１．９５ｇ、６１％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.39(s
, 18H), 3.50(m,1H),5.01(s, 1H), 8.03(m,2H),8.46(m, 2H)および9.37(s, 1H)ppm.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−
３−（３−（４−メチル）フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
室温のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５
−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバマート（６．８
ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズイミドイルクロリ
ド（２．７０６ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４１．６ｍＬ）の溶液に、Ｔ
ＥＡ（１．６４６ｇ、２．２６７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下
した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１×５０ｍＬ）およびＮａ
ＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次い
で、シリカゲルカラム（３００ｍｌ）にデカントした。２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
での溶離によって生成物を得た（７．１ｇ、８２％）；1HNMR(400Mhz, DMSO)d 1.21(m,
6H), 1.33(s,18H), 3.34(s, 3H),3.55(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.92(m, 2H),8.01(s,1H),
8.07(m, 2H),8.66(m, 2H0 および9.51(s,1H)ppm。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−
３−（３−（４−ブロモメチル）フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−
イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−イソプロピル
スルホニルフェニル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピラジ
ン−２−イル］カルバマート（１ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に
溶解し、ＮＢＳ（３６４．５ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２５．８６ｍ
ｇ、０．１５７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃に加熱し、ランプ下に
１時間置いた。この後に、反応混合物を真空下でオイルになるまで濃縮し、これをさらに
精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−（メチルア
ミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾー
ル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（６０ｍｇ、０．０８４０８ｍｍｏｌ
）を、メチルアミン（７９１．３ｍｇ、８．４０８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ
）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下でオイル
になるまで除去した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に再溶解し、オイルになるまで
濃縮していかなる過剰なアミンも除去した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り、
ＴＦＡ（４７９．４ｍｇ、３２３．９μＬ、４．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって
精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１
０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／
分で１６分間）。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させて、表題化
合物を黄色固体として得た（１３．６ｇ、収率２８％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d,
6H),2.6-2.65(m, 3H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s, 2H), 7.65(d,
2H), 7.82(s,1H), 7.85(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d,2H), 8.85(br s, 2H)および8.92(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．４
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＩＡ−７について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＩＡ−４ ２−（２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルス
ルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミ
ノ）エトキシ）エタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.2-3.25(m, 2H), 3.5
-3.6(m,2H),3.6-3.63(m,2H),3.5-3.8(m, 2H), 4.3-4.35(m, 2H), 4.75(br s, 1H), 7.
2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H)お
よび8.9-9.05(m,3H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．４
化合物ＩＩＡ−５ ３−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５
−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(
400MHz, DMSO)d1.22(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.2-4.25(m, 2H),7.2-73(br s,2H),7.65
(d, 2H),7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d,2H), 8.2(br s,2H)およ
び8.97(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．４
化合物ＩＩＡ−６ ５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４
−（（プロピルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２
−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 0.95(t, 3H), 1.22(d, 6H), 1.6-1.7(m, 2H),2.9-3.0(
m,2H),3.5-3.6(m,1H), 4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s,
1H), 7.95(d,2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.97(s,1H)ppm;ＭＳ
（ＥＳ＋）４９２．４
化合物ＩＩＡ−８ ３−［３−［４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル］イソ
オキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−アミン 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.2(d, 6H), 1.3(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m
, 2H),7.2-73(brs,2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d,
2H),8.7(br s,2H)および8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９２．４
化合物ＩＩＡ−９ ２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）エ
タノール 1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H),3.65-
3.7(m,2H),4.2-4.25(m,2H), 5.3(br s, 1H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s,
1H),7.95(d,2H),8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．３
化合物ＩＩＡ−１０ ３−［３−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾ
ール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
1HNMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 1.25(t, 3H), 3.0-3.1(m, 2H),3.5-3.6(m,1H),
4.2-4.25(m,2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H),7.95(d, 2H),8.1(d,2H
), 8.4(d, 2H),8.8(br s, 2H)および8.97(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．４
化合物ＩＩＡ−１１ １−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホ
ニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）
プロパン−２−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.05(d, 3H), 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m,
2H),2.65-2.7(m,1H),2.8-2.85(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.8-3.85(m, 1H),4.2-4.25(m,
2H),5.3-5.33(m,1H), 7.2(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H),7.85(d, 2H),8.02(d,
2H),8.35(d,2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．４。
実施例５８Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−［１
−（メチルアミノ）エチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピ
ラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２１２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２１２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程
１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＥの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＥ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−［１−（メチ
ルアミノ）エチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−
２−アミン
１−［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］エタノン（１３
０ｍｇ、０．２８０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３７．８８ｍｇ、０．５６１０
ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１５９．４ｍｇ、１６５．５μＬ、０．５６１０ｍｍ
ｏｌ）、およびトリエチルアミン（５６．７７ｍｇ、７８．２０μＬ、０．５６１０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、窒素下のエタノール（２ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。反応混合
物を水素化ホウ素ナトリウム（１５．９２ｍｇ、１６．８５μＬ、０．４２０８ｍｍｏｌ
）で処理し、室温で週末にわたって撹拌し、次いで、アンモニア水（１ｍＬ濃縮物を４ｍ
Ｌ水で希釈）で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔ
ｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（
溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。
生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通過させ、真空下で濃縮した。固体をアセトニト
リルでトリチュレートして、生成物を淡黄色固体として得た（２７．０ｍｇ、２２％）；
1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.28(d, 3H), 4.48(m, 1H),3.69(q, 1H), 7.72(d,2
H),7.97(d, 2H),7.98(v br s, 2H), 8.12(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）４７９．３。
実施例５９Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メチ
ル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１６６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１６６を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＦの
工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＦ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メチル−４
−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラ
ジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニ
ルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−
メチル−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１２０ｍｇ、０．２０７４ｍ
ｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７０９．５ｍｇ、４７９．
４μＬ、６．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混
合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に再溶解し、濃縮した。残渣を逆相分
取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１０
０Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３
ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を
黄色固体として得た（４８．０ｍｇ、３９％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.2(d, 6H), 2.6
(s, 3H),2.75(s, 3H),3.4-3.5(m, 1H), 4.25(s,2H),7.7(d, 1H), 7.72(s, 1H), 8.0-8.1
(m, 3H),8.2(d,1H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s,2H)および9.2(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）４７９．４。
実施例６０Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（化合物ＩＡ−１２
８）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１２８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＢの
工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＧの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＧ
工程１：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸
エチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１
９８ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ（１Ｍで５９．９０μＬ、０．０５９９０ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹
拌し、次いで、濾過した。得られた黄色固体を真空下で乾燥させて生成物を得た（３０．
９３ｍｇ、６２％）；1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.40-3.49(m, 1H), 7.90(br
s,2H), 7.96(d,2H),8.32(d, 2H)および9.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．１３。
実施例６１Ａ：３−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５
−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２５８
）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２５８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＨの
工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＨ
工程１：３−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−
イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１．２０８ｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）を、３−
トリメチルシリルプロプ−２−イン酸（８４．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３−ア
ミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボヒドラジ
ド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３．０００ｍＬ）の懸濁液
に室温で添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３８５．４ｍ
ｇ、５１９．４μＬ、２．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物が急速に形成された。得ら
れた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣をメタノール（５ｍＬ）中に取り、炭酸カリウム（１３１．９ｍｇ、０．９５４１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ
）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさら
に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって
精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１
０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／
分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５６．
１ｍｇ、収率２７％）；1HNMR(400 MHz, DMSO)d 1.18(m, 6H), 3.44(m, 1H), 5.48(s, 1H
),7.96(m,2H),8.32(m,2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７０．１４。
実施例６２Ａ：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸（化合物ＩＡ
−７８）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−７８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程１
〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＩの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＩ
工程１：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸
ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−ア
ミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）アセタート（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含
むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）およびエーテル（２×５ｍ
Ｌ）で共沸した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉ
ｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％
ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結
乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１６．７ｍｇ、４９％）；1HNMR(400MHz
, DMSO)d1.19(d, 6H), 3.45(m, 1H), 4.27(s, 2H),7.85(br s, 2H),7.96(d, 2H),8.30(d
, 2H), 9.04(s,1H)および13.30(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．２。
実施例６３Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メト
キシ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１７１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−１７１を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＪの
工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＪ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３
−（５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７０３．２ｍｇ、７４０．２μＬ、３．２２２
ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．８７２ｍｇ、０．０６４４４ｍｍｏｌ）を、５−（４−
イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル
）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、０
．６４４４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混
合物の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、５０℃２時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、２０％ジエチルエーテル
／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物
の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を得た（２５３ｍｇ、５９％）；ＭＳ（ＥＳ
＋）６６６．３１。
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−
３−（５−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート
ＮＢＳ（１２０．３ｍｇ、０．６７６０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１７．０８ｍｇ、
０．１０４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（２−メトキシ−４−メチ
ル−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］カル
バマート（３４６．２ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（４０ｍＬ）の溶
液に添加した。得られた混合物を、ランプ下で２時間加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却し、メチルアミンを含むエタノール（２．４４７ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）に室温で
直接添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを
得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に再溶解し、真空下で濃縮して、いかなる過剰
なアミンも除去した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカでのカラ
ムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成
物を黄色オイルとして得た（１４８ｍｇ、４１％）。
。工程３：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メトキシ−
４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピ
ラジン−２−アミン
ＴＦＡ（３９３．７ｍｇ、２６６．０μＬ、３．４５３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニ
ル）−３−［５−［２−メトキシ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１
１５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２
（１０ｍｌ）に再溶解し、蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％
Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間
）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（２７．１ｍｇ、
３９％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.65-2.7(m, 3H), 3.4-3.5(m, 1H),4.0(s
, 3H),4.25-4.3(m,2H),7.25(d, 1H), 7.5(s, 1H), 8.0(d, 2H), 8.1(d, 1H),8.38(d, 2H
),8.92(br s,2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．３。
実施例６４Ａ：５−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３−
［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２９２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２９２を、方法ＩＶ−ＡＡＫの工程１〜５を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＫ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニ
ル）ヒドラジンカルボニル）ベンジル（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ヒドラジンカルボニル）フェニル］メチル］−Ｎ−メ
チル−カルバマート（１ｇ、３．５８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７．７６９ｍＬ）およ
び２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボン酸（７７６．９ｍｇ、３．５８０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７２４．５ｍｇ、９９７．９μＬ、７．１６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その後にＴＢＴＵ（１．７２４ｇ、５．３７０ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およ
び水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに
抽出し、合わせた有機抽出物飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）、ブライン
（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃ
ｌ２でトリチュレートして、生成物を白色固体として得た（１．７１ｇ、収率５８％）；
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.39-1.45(m, 9H), 2.80(s, 3H), 4.45(s, 2H),4.45(s, 2H),
7.28(s, 2H), 7.35(d,2H), 7.90(d, 2H), 8.20(d, 2H), 8.24(d, 1H),10.50(s, 1H)お
よび10.54(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．１６
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ベンジル（メチル）カルバマート
０℃のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−
カルボニル）アミノ］カルバモイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（
９９２．３ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＣＮ（１４．８８ｍＬ）の溶液に
、ＤＩＰＥＡ（８０４．２ｍｇ、１．０８４ｍＬ、６．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、その
後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１．１８５ｇ、２．６９６ｍｍｏｌ）を少し
ずつ添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応
混合物を蒸発乾固し、次いで、ＩＳＣＯ カラムコンパニオン系を使用したカラムクロマ
トグラフィ（４０ｇカラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。
生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（６８１．６ｍ
ｇ、収率６３％）；1HNMR(400.0MHZ,DMSO)d 1.39-1.46(d, 9H, 4.48(d, 2H), 7.46(d,
2H),8.22(d,2H), 8.32(d, 1H)および8.49(d, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６２．１２。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３０６ｇ、１．３７５ｍＬ、５．９８４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン
−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メ
チル−カルバマート（８８５ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．２８ｍ
ｇ、０．１４９６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌懸濁液に室温で添加し
た。反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（５８０．０ｍｇ、７８１．
７μＬ、４．４８８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３０６
ｇ、１．３７５ｍＬ、５．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌
した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加して溶解を補助し、反応物を室温で一晩撹拌した
。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏ
ｎ、４０ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離、ＣＨ２Ｃｌ２中でロー
ディング）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た（８１０ｍｇ、収率
８２％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.26(s, 18H), 1.37 - 1.45(m, 9H), 2.85(brs, 3H)
,4.49(s,2H),7.50(d, 2H), 8.15(d, 2H)および8.95(d, 2H)ppm。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−６−（２−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−
イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１００ｍｇ、０．１５１２ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−
フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４．４
４ｍｇ、０．２２６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．２５４ｍｇ、０
．０１５１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍで２２６．８μＬ、０．４５３
６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封管中で窒素雰囲気下にて８０℃で１時間加熱した
。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡ
ｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×５ｍＬ）、ブライン（２×
５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ
／石油エーテルで溶離、ＣＨ２Ｃｌ２中でローディング）によって精製して、生成物をオ
フホワイト固体として得た。これをさらに精製することなく使用した（１１４．４ｍｇ、
収率９６％）。
工程５：５−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３−［５−
［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ビス（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（２−フルオロ−４−（イソプロピルスル
ホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
ベンジル（メチル）カルバマート（１１４ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（×２）およびエーテル（×２）で共沸した。材料を逆相分取Ｈ
ＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Å
カラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジ
を通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（４３．５ｍｇ、収率６
２％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.29(s, 3H), 3.58(m, 1H),3.76(s, 2H)
,7.60(d,2H),7.88(d, 2H), 8.00(br s, 2H), 8.10(d, 2H), 8.32(t, 1H)および8.80(s,1
H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．３
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２９２について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。さらに、化合物Ｐ１〜Ｐ７２，Ｐ１４６、およびＰ１４９を、方法ＡＡ
Ｋに記載の方法に類似の方法を使用して作製することもできる。
化合物ＩＡ−２９０ ５−［４−イソプロピルスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ
）フェニル］−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H)
, 2.61(s, 3H),3.53(sept, 1H),4.24(s, 2H),7.76(d, 2H),8.08(d, 1H), 8.19(d, 2H),
8.35(s, 1H),8.41(dd, 1H)および9.17(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．２。
化合物ＩＡ−２９３ ５−（４−イソプロピルスルホニル−２−メチル−フェニル）−
３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.28(s, 3H),
2.58(s,3H),3.48(d, 1H),3.74(s, 2H),7.58(d, 2H), 7.81 - 7.85(m, 4H), 8.05(d, J
= 8.2 Hz,2H)および8.60(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３
化合物ＩＡ−２９４ ５−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル）−３−（５−
（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−アミン
化合物ＩＡ−２９５ ５−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−イソプ
ロピルスルホニル−ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.28(d, 6H), 2.30(s, 3H
), 3.63(m, 1H),3.77(s,2H),7.62(d, 2H),8.13(d, 2H), 8.22(d, 1H), 8.71(dd, 1H),
8.87(s, 1H)および9.19(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．３
化合物ＩＡ−２９８ ３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（１−メチルピロリジン−３−イルス
ルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
化合物ＩＡ−３００ ５−（５−イソプロピルスルホニル−２−ピリジル）−３−［５−
［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.64(s, 3H), 3.59(m,
1H),4.29(s,2H), 7.77(d, 2H), 8.28(d, 2H), 8.37 - 8.39(m, 1H), 8.56(d,1H),8.87(b
rs, 2H),9.05(s, 1H)および9.30(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．２
化合物ＩＡ−３０３ ５−（６−イソプロピルスルホニル−３−ピリジル）−３−［５−
［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］
ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.31(s, 3H), 3.76(m,
1H),3.78(s,2H), 7.62(d, 2H), 7.91(br s, 2H), 8.14 - 8.20(m, 3H),8.81(dd,1H),9.1
5(s, 1H)および9.54(d,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．２
化合物ＩＡ−３０５ ５−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３
−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.30(s, 3H),
3.77(s,2H),3.79(m, 1H), 7.62(d, 2H), 8.11 - 8.14(m, 3H), 8.38(dd, 1H), 8.44(d,
1H)および9.12(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．３
化合物ＩＡ−３１２ ５−（４−イソプロピルスルホニル−３−メチル−フェニル）−３
−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.33(s, 3H),
2.74(s,3H),3.50(m, 1H), 3.82(s, 2H), 7.64(d, 2H), 7.96 - 7.98(m, 1H),8.14(d,2H)
, 8.20 -8.23(m,2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３
化合物ＩＡ−３１４ ５−（３−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−
３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.30(s, 3H),
3.76(s,1H),3.77(s, 2H),7.62(d, 2H), 7.93- 7.97(m, 1H), 8.13(d, 2H), 8.24(s, 1H
),8.24(dd, 1H)および9.10(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．２
化合物ＩＡ−３１６ ５−（２−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３
−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.28(s, 3H),
3.63(t, 1H),3.74(s,2H), 7.58(d, 2H), 7.99 - 8.07(m, 5H)および8.71(s, 1H)ppm;Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）４９９．２
化合物ＩＡ−３２２ ５−［２−（ジフルオロメチル）−４−イソプロピルスルホニル−
フェニル］−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H),
2.28(s, 3H),3.55-3.65(m, 1H),3.75(s, 2H),7.59-7.62(m, 3H), 8.06(d, 2H),8.16(s,
2H), 8.20(s,1H)および8.80(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１５．３
化合物ＩＡ−３２６ ５−（３−エチル−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３
−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 1.34(t, 3H),
2.68(t,3H),3.09(m, 2H), 3.45(m, 1H), 4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H), 7.97(d,1H),8.21
- 8.27(m,4H),8.88(s, 2H)および9.11(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９３．３
化合物ＩＡ−３３１ ２−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−５−イソプ
ロピルスルホニル−ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.29(s, 3H
), 3.66(s,1H),3.75(s, 2H),7.60(d, 2H),8.13(d, 2H), 8.24(m, 1H), 8.38 - 8.42(m,
2H)および9.00(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．１。
実施例６５Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［２−メチ
ル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２
−アミン（化合物ＩＩＡ−１２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＡ−１２を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＤの
工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＬの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＬ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［２−メチル−４−
（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン
ＴＦＡ（５５６．９ｍｇ、３７６．３μＬ、４．８８４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（
４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イ
ル］−３−メチル−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１９０ｍｇ、０．
２４４２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４．７５０ｍＬ）の溶液に添加し、得られた
黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（２ｍ
Ｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り、ＳＣＸカートリッジに通し、生成物を２
Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶離し、真空下で濃縮した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣに
よってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカ
ラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）
、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固
体として得た（９６．４ｍｇ、収率６９％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.
61(s, 3H),2.62(m, 3H),3.48(m, 1H),4.20(m, 2H),7.24(br s, 2H), 7.48-7.52(m, 2H),
7.63(s,1H),7.84(m, 1H), 7.93(m,2H), 8.37(m,2H), 8.81(br s, 2H)および8.97(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．３。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＩＡ−１２について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＩＡ−１３ ３−［３−［３−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］
イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン
−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(m, 6H), 2.71(s, 3H), 3.48(m, 1H),4.3
7(s, 2H),7.24(brs, 2H),7.79(m, 1H), 7.95(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.25(m,1H), 8.38(
m, 2H)および8.98(brs,2H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．２５
化合物ＩＩＡ−１４ ３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(m, 6H), 2.63(m, 3H), 3.47(m, 1H),4.2
6(m,2H),7.26(br s, 2H),7.51(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.94(m,2H), 8.13(
t, 1H),8.36(m,2H),8.88(br s, 2H)amd 8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．０
化合物ＩＩＡ−１５ ３−［３−［２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］
イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン
−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.63(t, 3H), 3.49(m, 1H),4.26(
m, 2H),7.25(brs, 2H),7.63-7.65(m, 2H), 7.85(m, 1H), 7.93(m, 3H),8.36(m, 2H), 8.
87(brs,2H)amd8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．２。
実施例６６Ａ：５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（５−（３−（（メ
チルアミノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン
−２−アミン（化合物ＩＡ−３０７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−３０７を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＭの工
程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＭ
工程１：５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（３７．２９ｇ、８８．３５ｍｍｏｌ）を、４−
（ブロモメチル）安息香酸（４．３１８ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６
−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（４．６６ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を含む
アセトニトリル（１４３．４ｍＬ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで、ヒューニッヒ塩基（１５．５７ｇ、２０．９８ｍＬ、１２０．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ヒューニッヒ塩基の添加中に発熱が認められ、氷
浴を使用して鎮静させた（およそ２０℃＋／−４に保持）。反応混合物を濾過し、得られ
た固体を冷アセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た（５．４５ｇ、収率
６６．７％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 4.82(s, 2H), 7.72(d, 2H), 7.80(s, 1H),8.11(
d, 2H)および8.45(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．１。
工程２：５−ブロモ−３−（５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４３３ｍｍｏｌ）および
Ｎａ２ＣＯ３（７７．３６ｍｇ、０．７２９９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２Ｍで１８
２．４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）に懸濁して処理した。反応物を６０℃で１０分間加熱し
、次いで、さらなるメチルアミン（２Ｍで４２６．０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し
、反応物を６０℃でさらに１０分間加熱した。反応物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、
ジクロロメタン（３×５ｍＬ）に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空下で濃縮して、５−ブロモ−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（７４．７ｍｇ、収率
８５．３４％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２．３
工程３：５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−（５−（４−（（メチルアミ
ノ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−ア
ミン
０．５〜２．０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−３−［５−［４−（メチル
アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−
アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸
（５６．７２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３
水溶液（３６１．３μＬの２Ｍ溶液、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、パラジウ
ム；トリフェニルホスファン（１３．９１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、バイア
ルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。この後に、
反応混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、その後に逆相分取ＨＰＬＣによって
精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１
０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／
分で１６分間）。生成物の画分を回収し、蒸発乾固して、生成物を黄色固体として得た（
６４．３５ｍｇ、収率６５％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.14(t, 3H), 2.64(s, 3H),
3.33-3.39(m,2H),4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.26(d, 2H),8.41(d,2H),
8.93(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−３０７について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−２８９ ５−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］−
３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．０
化合物ＩＡ−２９６ ４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−ベンゼンスルホンアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.64(t, 3H), 2.67(s, 6H),
4.28-4.30(m,2H),7.76(d, 2H),7.88(d, 2H),8.26(d, 2H), 8.40(d, 2H), 8.92(s, 2H)
および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．０
化合物ＩＡ−２９７ ５−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−
［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.01(td, 2H), 2.64(s, 3H), 3.
72(t,4H),4.29(s, 2H),7.77(d, 2H),7.94(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.45(d, 2H), 8.94(s,
2H)および9.10(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．０
化合物ＩＡ−３０１ ３−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル
）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニ
ル］スルホニルプロパン−１−オール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.71(dd, 2H), 2.64(s,
3H),3.28-3.45(m, 4H),4.29(s, 2H),4.68(s,1H), 7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.27(d,
2H),8.41(d, 2H),8.90(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８１．０
化合物ＩＡ−３０２ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル
フェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.14-2.20(m, 2H), 2.64(s,
3H),3.66(dd,1H), 3.77(dd, 1H),3.86(dd,1H), 4.05(dd, 1H), 4.23-4.26(m, 1H),
4.29(s,2H),7.77(d, 2H), 8.05(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.42(d, 2H), 8.94(s, 2H)およ
び9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９３．０
化合物ＩＡ−３０４ ４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェ
ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド 1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.63(d, 3H), 2
.84(q, 2H),3.39(t,2H),4.29(s, 2H), 7.74(q,1H), 7.78(s, 2H), 7.93(d, 2H), 8.26(d
, 2H),8.34(d,2H),8.99(s, 2H)および9.05(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．０
化合物ＩＡ−３０８ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（オキセタン−３−イルスルホニル）フェ
ニル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.7
7-4.82(m,4H),4.96(s, 1H),7.77(d, 2H),8.05(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.41-8.43(m,
2H), 8.89(s,2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．０
化合物ＩＡ−３１０ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−プロピルスルホニルフェニル）ピラジン−
２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 0.94(t, 3H), 1.60(q, 2H), 2.64(s, 3H),3.32-3.
36(m,1H),4.29(s, 2H),7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.26(d, 2H),8.39-8.41(m, 2H), 8.
95(d,2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．０
化合物ＩＡ−３１３ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−ｓｅｃ−ブチルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 0.94(t, 3H), 1.19(d, 3H), 1.32-1.40(m,
1H),1.89-1.83(m,1H),2.28(d, 3H), 3.26-3.31(m, 1H), 3.76(s, 2H), 7.61(d,2H),7.98
(d, 2H),8.12(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．０
化合物ＩＡ−２８８ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２
−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.64(s, 3H), 3.29(s, 3H), 4.29(s, 2H),7.77(d,
2H), 8.06(d,2H), 8.26(d, 2H), 8.39-8.41(m, 2H), 8.92(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．０
化合物ＩＡ−３２３ ３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロピラン−４−イルスルホニル
フェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.52-1.63(m, 2H), 11.78(d
, 2H),2.64(t,3H), 3.30(dd,2H),3.57-3.64(m, 1H), 3.92(dd, 2H), 4.28-4.30(m, 2H),
7.77(d,2H),7.98(d,2H),8.26(d, 2H), 8.41-8.43(m, 2H), 8.91(s, 2H)および9.01(s,
1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０７
化合物ＩＡ−３２４ ５−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］スル
ホニルフェニル］−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.30(d,
3H),2.64(s, 3H), 2.81(s, 3H),2.90(s, 3H),3.35(s, 1H),3.56(s, 1H), 4.09(s, 1H),
4.29(s,2H), 7.77(d, 2H),7.90-7.97(m,2H), 8.06(d,2H), 8.25(d, 2H), 8.47(d, 2H),
9.03(s,2H), 9.13(s,1H)および9.65(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０８
化合物ＩＡ−３２８ ４−［４−［５−アミノ−６−［５−［２−フルオロ−４−（メチ
ルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２
−イル］フェニル］スルホニル−２−メチル−ペンタン−２−オール ＭＳ（ＥＳ＋）５
４１
化合物ＩＡ−３３２ ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（３−メトキシ−１−メチ
ル−プロピル）スルホニルフェニル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.24(d, 3H),1.51-1.57(m, 1H), 2.07-2.14(m,1H), 2.67(s, 3H), 3.22(s,3H),3.40-3.4
5(m, 3H), ),4.33(s, 2H), 7.62(m, 1H),7.72(d, 1H), 8.02(d, 2H),8.31(t,1H), 8.40(
d, 2H), 9.06(s,2H)および9.12(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２８
化合物ＩＡ−３３８ ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−ｓｅｃ−ブチルスルホニル
フェニル）ピラジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）４９７
化合物ＩＡ−３４４ ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロピラン−４−
イルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.52-1.63(m
, 2H), 1.77(d,2H), 2.64(s, 3H),3.30(dd,2H),3.56-3.64(m, 1H), 3.92(dd, 2H), 4.31
(s, 2H),7.60(dd, 1H),7.68-7.70(m,1H),7.98(d, 2H), 8.28(t, 1H), 8.37-8.39(m, 1H)
, 8.98(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２５
化合物ＩＡ−３４７ ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロフラン−３−
イルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.13-2.20(m
, 2H), 2.64(s,3H), 3.66(dd,1H), 3.74-3.80(m,1H),3.86(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.22-
4.28(m, 1H),4.31(s, 2H),7.60(dd, 1H),7.69(d,1H), 8.05(d, 2H), 8.29(t, 1H), 8.38
(d, 2H),8.96(s, 2H)および9.10(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１１
化合物ＩＡ−３３０ ５−［４−（３−メトキシ−１−メチル−プロピル）スルホニルフ
ェニル］−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）５０９。
実施例６７Ａ：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル
）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（メチルア
ミノメチル）フェノール（化合物ＩＡ−２９１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−２９１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＲの工
程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＮの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＮ
工程１：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジ
ン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（メチルアミノメチ
ル）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニ
ルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−
クロロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１３０ｍｇ、０．２１７０ｍ
ｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジ
エン−３−オン；パラジウム（６．２３９ｍｇ、０．０１０８５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（
１３．８２ｍｇ、０．０３２５５ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１Ｍで４３４．０
μＬ、０．４３４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に２時間加熱した
。さらなる１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン；パラジウム（６．２
３９ｍｇ、０．０１０８５ｍｍｏｌ）、ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−ト
リイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１３．８２ｍｇ、０．０３２５５ｍｍ
ｏｌ）、および水酸化カリウム（１Ｍで４３４．０μＬ、０．４３４０ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣
を、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによ
って精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２４７．４ｍｇ、１６７．２μＬ、２．１７０ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得た。
これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１
０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶
媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させ
て、生成物を黄色固体として得た（２４．０ｍｇ、収率１８％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO
)d 1.31(m, 6H),2.80(s, 3H), 3.43(m, 1H),4.27(s, 2H),7.23(m, 1H),7.30(m, 1H), 8.
04(m, 2H),8.19(m, 1H), 8.41(m, 2H)および8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８１
．２。
以下の化合物の全てを、上記化合物Ｉ−２９１について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物Ｉ−３２０ ５−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニ
ル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（メチル
アミノメチル）フェノール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.5
(m, 1H),4.45(s,2H),7.7(d, 1H),7.8-7.83(m, 2H), 8.05(d, 2H), 8.4(d, 2H)およ
び8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８１．２。
実施例６７Ａ：２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）ピラジン−２−イル］−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベン
ゾニトリル（化合物ＩＶ−２）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＶＡ−２を、方法ＩＶ−Ｄの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＯの工程１
を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＯ
工程１：２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル］−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリ
ル
メチル４−ブロモ−３−シアノ−ベンゾアート（１００ｍｇ、０．４１６６ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（１２２．７ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチ
ル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１，３，２−ジオキサボロラン（１５８．７ｍｇ、０．６２４９ｍｍｏｌ）、および１
−シクロペンタ−１，４−ジエニル−ジフェニル−ホスファン；ジクロロメタン；ジクロ
ロパラジウム；鉄（３４．０２ｍｇ、０．０４１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン
（１０ｍＬ）中にて８０℃で２時間加熱した。この後に、反応混合物を冷却し、パラジウ
ム；トリフェニルホスファン（４８．１４ｍｇ、０．０４１６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリ
ウム（２Ｍで６２５．０μＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−３−（５−フ
ェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１３９．２ｍ
ｇ、０．４１６６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した
。室温に冷却後、得られたカルボン酸を褐色固体として濾取した。固体をＤＭＦ（３ｍＬ
）に溶解し、１，４−ジアゼパン（２０８．３ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴ
Ｕ（２６７．５ｍｇ、０．８３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時
間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を水（１×５ｍＬ）およ
びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で固体に濃縮した。
この固体を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８
、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液
；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、凍結乾燥
させて、生成物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率２５％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO
)d 1.9-2.1(m,2H), 3.3-3.4(m, 4H), 3.5-3.55(m,2H),3.65-3.7(m, 1H),3.7-3.75(m, 1H
), 3.8-3.9(m,2H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.8(d,1H),8.1-8.22(m, 3H),8.25(br s, 1H), 8.7
5(br s, 2H)および8.8(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．２。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＶＡ−２について記載の方法に類似の方法を使用
して調製した。
化合物ＩＶＡ−１ ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 3.0(d, 6H), 7.6-7.65(m, 3H), 7.85(d, 1H),8.1-8.2(m, 4H),8
.25(br s,1H)および8.8(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．１。
実施例６８Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（２−シアノアニリノ）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（
化合物ＩＶＡ−３）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＶＡ−３を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＰの工
程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＰ
工程１：２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）ピラジン−２−イル］−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリ
ル
４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンズアミド（７５ｍｇ、０．２３７３ｍｍｏｌ）、２−イソチオシアナトベンゾ
ニトリル（３８．０１ｍｇ、０．２３７３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．
４２５ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。エーテルを添加し、反応混合物を濾過して黄色
固体を得た。これを無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に取り、次いで、氷浴中で冷却
した。ＤＩＰＥＡ（９２．０１ｍｇ、１２４．０μＬ、０．７１１９ｍｍｏｌ）を添加し
、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１３０．２ｍｇ、０．３０８５ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１時間加熱還流
した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリル（５ｍＬ）
でさらに洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（６８．０ｍｇ、
収率６２％）；1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 3.01(d, 6H), 5.76(s, 2H), 7.55-7.60(m, 3H),
7.73(d,1H),7.83-7.87(m,2H), 8.18(d, 2H), 8.43-8.45(m, 1H)および8.91(s, 1H)ppm;
ＭＳ（ＥＳ＋）４４３．１７。
実施例６９Ａ：３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］イ
ソオキサゾール−５−イル］−５−（４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニルフェ
ニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＡ−１６）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＡ−１６を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＤの
工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＱの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＱ
工程１：３−［３−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサ
ゾール−５−イル］−５−（４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニルフェニル）ピ
ラジン−２−アミン
ＴＦＡ（２８１．６ｍｇ、１９０．３μＬ、２．４７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４
−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサ
ゾール−３−イル］−３−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（
１００ｍｇ、０．１２３５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．０６９ｍＬ）の溶液に
室温で添加し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取
ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００
Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄
色固体として得た（３４．０ｍｇ、収率４４％）；1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.13-2.19(m
, 2H), 2.63(m,3H), 3.66(m, 1H),3.76(m, 1H),3.85(m, 1H),4.04(m, 1H), 4.21-4.28(m
, 3H), 7.27(m,2H), 7.52(m,1H), 7.60-7.65(m, 2H),8.00(m, 2H), 8.12(t, 1H),
8.36(m, 2H)および8.94(m,3H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．２。
実施例７０Ａ：３−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ
−エチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプ
ロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−３２５）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−３２５を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＲの
工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＲ
工程１：３−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−エチル
］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルス
ルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
ＨＣｌ（３Ｍで３５．２７μＬ、０．１０５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［
４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−
イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］−２，２，２−トリフル
オロ−エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２５３．３ｍｇ、０．
０５２８８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリ
チュレートし、濾過した。固体をアセトニトリル／水／ＭｅＯＨの混合物中に取り、重炭
酸塩カートリッジに通した。溶離物を真空下で濃縮し、次いで、アセトニトリルでトリチ
ュレートして、生成物を黄色固体として得た（２６ｍｇ、収率９９％）；1HNMR(400.0MHz
, DMSO)d1.20(d, 6H), 2.68(d, 2H), 3.41 - 3.51(m,1H), 4.65 -4.75(m, 1H),7.81(d,
2H), 7.98(d,2H), 8.20(d, 2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１
９．１。
実施例７１Ａ：５−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］スルホニ
ルフェニル］−３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−３３７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＡ−３３７を、方法ＩＶ−ＡＡＳの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＳ
工程１：５−ブロモ−３−（５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）ピラジン−２−アミン
２−フルオロベンゾヒドラジド（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロ
モ−ピラジン−２−カルボン酸（２．８３０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ
（５．００２ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０．００ｍＬ）の懸濁液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（３．６９１ｇ、４．９７４ｍＬ、２８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３
×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（１×
２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をアセト
ニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（
２−フルオロフェニルカルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジドを橙色固体として得
た。これをＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中に取り、ブロモ（トリフェニル）ホスホニウム
（５．３３１ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（３．６９１ｇ、
４．９７４ｍＬ、２８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次い
で、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た（１．４
６ｇ、６７％）；1HNMR(400MHz,DMSO)d 7.48-7.54(m, 2H), 7.75(m, 3H), 8.12(m, 1H)
および8.45(m,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０３
工程２：５−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］スルホニルフェニ
ル］−３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
］ピラジン−２−アミン
２−（４−ブロモフェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（
１００ｍｇ、０．３２３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．７７４ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｓ
（ピナコラト）ジボロン（１２３．６ｍｇ、０．４８６６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム
（９５．５０ｍｇ、０．９７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の脱気および窒素充填を
５回行い、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２６．４０ｍｇ、０．０３２３３
ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ
２を１０分間にわたってバブリングした。次いで、５−ブロモ−３−（５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１０２．９ｍｇ、０．
３２３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍで４８５．０μＬ、０．９６９９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。Ｎ２をさらに１０分間にわたってバブリングし、次いで、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（３７．４７ｍｇ、０．０３２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイ
クロ波条件下にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで溶
離しながらＳＣＸ−２カートリッジに通し、２００ｍＬで洗浄し、その後に２Ｍ ＮＨ３
を含むＭｅＯＨをＭｅＣＮ共に使用して化合物を溶離した。溶媒を蒸発させて褐色固体を
得た。これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１
８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶
液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を回収し、凍結乾
燥させて、生成物を黄色固体として得た（６７．１ｍｇ、収率３３％）； 1HNMR(400.0
MHz, DMSO)d 1.29(d,3H), 2.80(s, 3H), 2.90(s, 3H),3.35(d, 1H), 3.48(d,1H),4.09(s
, 1H),7.50-7.60(m, 2H), 7.76-7.81(m, 1H),8.06(d, 2H), 8.20(m,1H),8.43(d, 2H),
9.12(s, 1H)および9.41(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３。
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−３３７について記載の方法に類似の方法を使
用して調製した。
化合物ＩＡ−３２７ ３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロピラン−４−イルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン ＭＳ（ＥＳ＋）４８２
化合物ＩＡ−３３９ ３−［４−［５−アミノ−６−［５−（２−フルオロフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニル
ブタン−１−オール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 3H), 1.37-1.46(m, 1H), 1.99-2
.02(m,1H),3.38-3.43(m,2H),3.52(s, 1H), 4.66(t, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.77(d,1H
),7.97(d, 2H),8.20(s,1H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）
４７０
化合物ＩＡ−３４３ ５−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−プロピル］ス
ルホニルフェニル］−３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル］ピラジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 3H), 1.76-1
.82(m, 1H),2.14-2.20(m,1H), 2.79(s,6H), 3.21(s,2H), 3.47-3.55(m, 1H), 7.50-7.59
(m, 2H),7.75-7.81(m,1H), 8.01(d,2H), 8.19(m,1H), 8.40(d, 2H), 9.10(s, 1H)お
よび9.58(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９７
化合物ＩＡ−３４９ ３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル］−５−（４−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニルフェニル）ピラ
ジン−２−アミン 1HNMR(400.0MHz,DMSO)d 2.13-2.19(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.74-3.8
0(m,1H),3.86(dd,1H),4.04(dd, 1H), 4.22-4.28(m, 1H), 7.50-7.60(m, 2H),7.75-7.80(
m, 1H), 8.04(d,2H),8.20(m,1H0, 8.38(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋
）４６８。
実施例７２Ａ：３−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニ
ル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（３−フルオロ−４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＡ−１７）
スキーム
Figure 2018009010
化合物ＩＩＡ−１７を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＴの
工程１を使用して調製した。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−イル］−３−フル
オロ−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１５０ｍｇ、０．２２１１ｍｍ
ｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７２．５７ｍｇ、０．２２１１ｍｍ
ｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４６．８７ｍｇ、０．４４２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（
２．４８６ｍＬ）／水（２．４８６ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（Ｎ２−吸引サイ
クル×５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．５５ｍｇ、０．０２２１１ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を再度脱気し、反応混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で２０分間加熱し
た。反応混合物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水
層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（５０４
．２ｍｇ、３４０．７μＬ、４．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４
時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％
Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間
）。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４７．５ｍ
ｇ、収率４５％）；ＭＳ（ＥＳ＋）５００．１
化合物Ｐ７３〜Ｐ１４４、Ｐ１４５、Ｐ１４７〜Ｐ１４８、およびＰ１５０を、方法Ａ
ＡＴに記載の方法に類似の方法を使用して作製することもできる。
表Ａの化合物を、本明細書中に記載の方法および当該分野で公知の方法を使用して合成
した。より具体的には、１つまたは複数の以下の方法を使用して化合物を作製した。オキ
サジアゾリル化合物（式ＩＡの化合物）をスキームＩ−Ｂ２およびＩ−Ｂ３に記載の方法
にしたがって作製することができ、イソオキサゾリル化合物（式ＩＩＡの化合物）をスキ
ームＩ−Ｅ１およびＩ−Ｅ２に記載の方法にしたがって作製することができる。トリアゾ
リル化合物（式ＩＩＩＡ）をスキームＩ−Ｆ１およびＩ−Ｆ２に記載の方法にしたがって
作製することができる。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
実施例７３Ａ：３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６
−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｖ
−１）
スキーム
Figure 2018009010
化合物Ｖ−１を、方法Ｖ−Ａの工程１〜２を使用して調製した。
方法Ｖ−Ａ：
工程１：３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−
カルボン酸
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（６．０１ｇ、２５
．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（５．０
０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５．４９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ
、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．９９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．１当
量）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、９０℃で１６時間加熱
した。周囲温度への冷却後、沈殿物を濾過によって除去した。水性濾液を１Ｍ ＨＣｌの
添加によってｐＨ４に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、副表題生成物として黄色固体を得た（２．４２
ｇ、収率６５％）。1HNMR(400.0MHz,DMSO)δ 2.95(3H, br s), 3.00(3H, br s),7.49-7.
51(2H, m),7.58(2H,br s),8.15 92H, d), 8.95(1H, s), 13.25(1H, brs)ppm;ＭＳ（ＥＳ
＋）２８７．１３。
工程２：３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（４−
（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボン酸（
１１２．５ｍｇ、０．３９３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（１．１ｍＬ）を、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（６２．８ｍｇ、０．４７１６ｍｍｏｌ、１．２
当量）およびトリエチルアミン（３９．８ｍｇ、５４．８μＬ、０．３９３０ｍｍｏｌ、
１．０当量）で処理し、その後にＴＢＴＵ（１７６．７ｍｇ、０．５５０２ｍｍｏｌ、１
．４当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、撹拌した水（１５
ｍｌ）に滴下した。これを周囲温度で１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって単離
し、水で洗浄した。残渣を加熱アセトニトリルから再結晶して、表題化合物を黄色固体と
して得た（６３．１ｍｇ、収率４０％）。1HNMR(400.0MHz, DMSO)δ 2.97(3H, br s), 3.
02(3H, brs),7.15-7.18(2H, m),7.51-7.55(4H, m),7.83(2H, br s), 8.34(2H, d), 9.04
(1H,s),11.50(1H, br s),12.35(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．０８。
化合物Ｖ−１〜Ｖ−３０を、化合物Ｖ−１を調製するために使用した方法に類似の方法
を使用して調製することもできる。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
表Ｂの化合物を、本明細書中に記載の方法および当該分野で公知の方法を使用して合成
した。より具体的には、１つまたは複数の以下の方法を使用して化合物を作製した。ベン
ゾチアゾリル化合物をスキームＩ−Ｈ１およびＩ−Ｈ２に記載の方法にしたがって作製す
ることができ、ベンゾオキサゾリル化合物をスキームＩ−Ｇ１に記載の方法にしたがって
作製することができる。ベンゾイミダゾリル化合物を、スキームＩ−Ｉ１およびＩ−Ｉ２
に記載の方法にしたがって作製することができる。芳香族複素環アミドを、スキームＩ−
Ａ１およびＩ−Ａ２に記載の方法にしたがって作製することができる。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
実施例７５Ａ：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ：
ヒドロキシ尿素処置細胞におけるＡＴＲ基質であるヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出
するための免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、化合物をその細胞内ＡＴＲを阻害する能
力についてスクリーニングすることができる。ＨＴ２９細胞を、１０％胎児ウシ血清（Ｊ
ＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１００倍希釈のペニシリン／ストレプト
マイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）、および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ
Ｇ７５１３）を補足したＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）を含む９６
ウェル黒色画像化プレート（ＢＤ ３５３２１９）中に１４，０００細胞／ウェルでプレ
ートし、５％ＣＯ２下にて３７℃で一晩接着させた。次いで、化合物を、３倍連続希釈物
で最終濃度２５μＭから細胞培地に添加し、細胞を５％ＣＯ２下にて３７℃でインキュベ
ートする。１５分後、最終濃度２ｍＭまでのヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ Ｈ８６２７）
を添加する。
ヒドロキシ尿素での処理の４５分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳで希釈した４％ホ
ルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ １８８１４）で１０分間固定し、
０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ（洗浄緩衝液）で洗浄し、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００を含むＰＢＳで１０分間透過処理を行う（全て室温）。次いで、細胞を洗浄
緩衝液で１回洗浄し、洗浄緩衝液で希釈した１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ Ｇ９０２３）
（ブロック緩衝液）にて室温で３０分間ブロッキングする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検
出するために、次いで、細胞を、一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ
２ＡＸ Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ ０５−６３６）（ブロック緩衝液で２５０
倍に希釈）中にて室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗
浄し、その後に二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抱合抗体；Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１０２９）およびＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
Ｈ３５７０）（それぞれ洗浄緩衝液で５００倍希釈および５０００倍希釈）の混合物中に
て暗所の室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、最
後に、画像化前に１００ｕｌのＰＢＳを各ウェルに添加する。
細胞を、ＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５ ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉ
ｏｎソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，バージョン１．６／８５５）を使用
してＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔ強度について画像化して、リ
ン酸化Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色をそれぞれ定量する。次いで、２０倍の
９画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性核の比率を、ＢＤ Ｉｍａｇｅ Ｄ
ａｔａ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ バージョン２
．２．１５）を使用して各ウェルについて計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性核を、ヒドロ
キシ尿素で処置していない細胞における平均Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度の１．
７５倍のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度を含む目的のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域と定
義する。Ｈ２ＡＸ陽性核の比率を、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内
ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バ
ージョン３．０ｃｘ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して決定する。
本明細書中に記載の化合物を、当該分野で公知の他の方法にしたがって試験することも
できる（Ｓａｒｋａｒｉａら、“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＭ ａｎｄ ＡＴＲ
Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉ
ｎｇ Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９：４３７
５−５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉ
ａ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ＡＴＭ” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４
：９１５２−９１５９（２００４）；Ｋｉｍら、“Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｓｕ
ｂｓｔｒａｔｅｓ ｏｆ ＡＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒｓ” Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４（５
３）：３７５３８−３７５４３（１９９９）；およびＣｈｉａｎｇら、“Ｄｅｔｅｒｍｉ
ｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍＴ
ＯＲ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉ
ｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ” Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５−４１（２００４）を参照のこと）。
実施例７６Ａ：ＡＴＲ阻害アッセイ：
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物をそのＡＴＲキナーゼを阻害する
能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ ７
．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ ＤＴＴの混合物中で行った。最終基質濃
度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦ
ＳＡＫＫＫ）であった。
アッセイを、５ｎＭ全長ＡＴＲの存在下にて２５℃で行った。ＡＴＰおよび目的の化合
物を除いた上記列挙の全試薬を含むアッセイ保存緩衝液を調製した。１３．５μＬの保存
液を９６ウェルプレートに入れ、その後に試験化合物の連続希釈物（典型的には、３倍連
続希釈物を使用して最終濃度１５μＭから開始する）を含む２μＬのＤＭＳＯ保存液を二
重で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベー
トし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）の添加によって反応を開始さ
せた。
２ｍＭ ＡＴＰを含む３０μＬの０．１Ｍリン酸の添加によって、２４時間後に反応を
停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸で予
め処理し、その後に４５μＬの停止アッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μ
Ｌの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬオプティファーゼ「スーパーミック
ス」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、そ
の後にシンチレーションカウンティングを行った（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シ
ンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
全てのデータポイントについての平均バックグラウンド値の除去後、Ｋｉ（ａｐｐ）デ
ータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョ
ン３．０ｃｘ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓ
ａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形
回帰分析から計算した。
以下は、開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示すチャートである。Ｋｉ値が１０ｎＭ以
下の化合物に「＋＋＋」を記す。Ｋｉ値が１０ｎＭ超であるが、１００ｎＭ以下の化合物
に「＋＋」を記す。Ｋｉ値が１００ｎＭ超であるが、５ｕＭ以下である化合物に「＋」を
記す。
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
Figure 2018009010
実施例７７Ａ：シスプラチン増感アッセイ
９６時間細胞生存（ＭＴＳ）アッセイを使用して、化合物がシスプラチンに対するＨＣ
Ｔ１１６結腸直腸癌細胞の感受性を増大させる能力について化合物をスクリーニングした
。シスプラチンへのＡＴＭシグナル伝達が欠損したＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら、Ｏｎｃ
ｏｇｅｎｅ ２１：３８６４（２００２）を参照のこと；Ｔａｋｅｍｕｒａら、ＪＢＣ
２８１：３０８１４（２００６）も参照のこと）を、１０％胎児ウシ血清（ＪＲＨ Ｂｉ
ｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、１００倍希釈のペニシリン／ストレプトマイシン溶
液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）、および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１
３）を補足した１５０μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）を含む９
６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９６）中に４７０細胞／ウェルでプ
レートし、５％ＣＯ２下にて３７℃で一晩接着させた。次いで、化合物およびシスプラチ
ンを共に、最終細胞体積２００μｌにおける濃度のフルマトリックスとしての最初の最終
濃度１０μＭからの２倍連続希釈物にて細胞培地に同時に添加した。、次いで、細胞を５
％ＣＯ２下にて３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、細胞を５％ＣＯ２下にて３７℃で１時間
インキュベートした。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４リーダー（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４９０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０
のシスプラチンのみの少なくとも１／３（１小数位）の減少に必要な化合物の濃度を報告
した。
ＩＣ５０またはＫｉ値が１００ｎＭ以下の化合物に「＋＋＋」を記す。ＩＣ５０または
Ｋｉ値が１００ｎＭ超であるが、１ｕＭ以下の化合物に「＋＋」を記す。ＩＣ５０または
Ｋｉ値が１ｕＭ超であるが、２０ｕＭ以下の化合物に「＋」を記す。
Figure 2018009010
本発明者らは多数の本発明の実施形態を記載しているが、本発明の基本例を変更して、
本発明の化合物、方法、および過程を使用する他の実施形態を得ることができることが明
らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書中に例として示した特定の実施形態
よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであると認識されるであろう
。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載のＡＴＲキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体など。
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