JP2005505515A - Ｇｓｋ−３に関連する病態の治療のためのアリールアミン - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａ、ｍおよびｎが請求項１〜３のいずれか１項で定義したとおりである新規な式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、およびそこで製造される新規な中間体、該治療的活性化合物を含有する医薬組成物、および治療における該活性化合物の使用に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉの新規化合物、該化合物を含む医薬処方物、および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、および該方法で製造される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、明確に異なる遺伝子よってコードされるが触媒ドメイン内で高度に相同性である二つのイソ型（αおよびβ）からなるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン（ｃａｔｅｎｉｎ）、グリコーゲン合成酵素、ピルビン酸脱水素酵素および延長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの構造をリン酸化する。インスリンおよび成長因子はプロテインキナーゼＢを活性化し、これはＧＳＫ３をセリン９残基上でリン酸化し、それを不活性化する。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）痴呆およびタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）
ＡＤは、認識減退、コリン作動性機能不全および神経細胞死、神経原線維の縺れ、およびアミロイド−β沈着からなる老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらのイベントの順序は不明であるが、関連していると信じられている。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）またはタウ（τ）リン酸化キナーゼは、ニューロン中の微小管関連プロテインτを、ＡＤ脳内の過剰リン酸化された部位で選択的にリン酸化する。過剰リン酸化されたプロテインτは微小管に対して低い親和性を有し、そして対となった螺旋フィラメントとして蓄積し、これらはＡＤ脳内の神経原線維の縺れおよび神経網の糸を構成する主成分である。これは、軸索の枯死および神経炎性ジストロフィーに導く微小管の解重合を引き起こす。神経原線維の縺れは、ＡＤ、筋萎縮性軸索硬化症、グアムのパーキンソン症候群−痴呆、皮質基底変性、拳闘家痴呆および頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患に一貫して認められる。海馬初代培養物にアミロイド−βを添加すると、ＧＳＫ３β活性の誘導によるτの過剰リン酸化および対の螺旋フィラメント様状態、次いで軸索輸送の破壊および神経細胞死を引き起こす（ＩｍａｈｏｒｉおよびＵｃｈｉｄａ，Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ １２１：１７９−１８８，１９９７）。ＧＳＫ３βは神経原線維の縺れを優先的に標識し、そしてＡＤ脳内の縺れる前の神経細胞において活性であることが示されている。また、ＧＳＫ３タンパク質レベルはＡＤ患者からの脳組織において５０％だけ増加している。さらに、ＧＳＫ３βは、解糖経路における基本的酵素であるピルビン酸脱水素酵素をリン酸化し、そしてピルビン酸がアセチル−Ｃｏ−Ａに変換するのを阻止する（Ｈｏｓｈｉら，ＰＮＡＳ ９３：２７１９−２７２３，１９９６）。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認識機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成にとって決定的である。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、アルツハイマー病および他の上記の疾患の進行ならびに該疾患に関連する認識障害において有益な効果を有するであろう。
【０００４】
慢性および急性神経変性疾患
成長因子で仲介されるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は、神経細胞の生存において基本的役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３βの阻害を引き起こす。最近の研究（Ｂｈａｔら，ＰＮＡＳ ９７：１１０７４−１１０７９（２０００））は、脳虚血のような神経変性の細胞および動物モデルにおいて、または成長因子の奪取後にＧＳＫ３β活性が増加することを示している。例えば、活性化部位のリン酸化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ性痴呆、虚血性卒中および頭部外傷のような慢性および急性神経変性疾患で生じると一般的に考えられる細胞死の１種であるアポプトーシスを受けやすいニューロンで増加した。リチウムは、細胞内および脳内でのアポプトーシスの阻害において、ＧＳＫ３βの阻害を引き起こした用量で神経保護性であった。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の経過を弱化するのに有用であろう。
【０００５】
双極性異常（ＢＤ）
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、ＢＤをその気分の安定化効果に基づいて処置するために使用されてきた。リチウムの欠点は、狭い治療ウインドウ、およびリチウム中毒に導くことのある過剰投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見は、この酵素が脳内でのリチウムの作用の基本的標的である可能性を提示した（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１６６４−１６６８，１９９６；ＫｌｅｉｎおよびＭｅｌｔｏｎ；ＰＮＡＳ ９３：８４５５−８４５９，１９９６）。それ故に、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤならびに感情障害を有するＡＤ患者の処置において治療的に適切であろう。
【０００６】
統合失調症
ＧＳＫ３は、多数の細胞性過程の、特に神経の発達中のシグナル変換カスケードに関連している。Ｋｏｚｌｏｖｓｋｙら（Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００ Ｍａｙ；１５７(５)：８３１−３）は、ＧＳＫ３βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者で４１％低かったことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発達病理学を伴うこと、および異常なＧＳＫ３の調節が統合失調症において役割を果たしうるであろうことを示している。さらに、低下したβ−カテニンレベルは、統合失調を示す患者で報告されている（Ｃｏｔｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９：１３７９−１３８３(１９９８)。
【０００７】
糖尿病
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、ＧＳＫ３はグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして脱リン酸化により不活性化する。ＧＳＫ３はまた、II型糖尿病患者からの筋肉において過剰発現される（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００ Ｆｅｂ；４９(２)：２６３−７１）。ＧＳＫ３の阻害はグリコーゲン合成酵素の活性を増大させ、こうしてブドウ糖をグリコーゲンに変換することによってブドウ糖レベルを低下させる。それ故に、ＧＳＫ３の阻害は、Ｉ型およびII型糖尿病および糖尿病性腎障害の処置において治療的に適切であろう。
【０００８】
脱毛
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化して分解する。β−カテニンはケラトニン（ｋｅｒａｔｏｎｉｎ）合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪の発達の増進に導くことができる。ＧＳＫ３によりリン酸化される部位の突然変異によって安定化β−カテニンを発現するマウスは、新たな毛髪形態形成と類似する過程を受ける（Ｇａｔら，Ｃｅｌｌ １９９８ Ｎｏｖ ２５；９５(５)：６０５−１４）。新たな小胞は、胚形成においてのみ正常に確立された皮脂腺および真皮乳頭を形成した。従って、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の処置を提供することができる。
【０００９】
経口避妊薬投薬
Ｖｉｊａｊａｒａｇｈａｖａｎら（Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ ２０００ Ｊｕｎ；６２(６)：１６４７−５４）は、ＧＳＫ３が非運動性精子に対して運動性精子で高いことを報告した。免疫細胞化学は、ＧＳＫ３が精子頭の鞭毛および前部に存在することを明らかにした。これらのデータは、ＧＳＫ３が精子上体における運動性の開始および成熟精子機能の調節の基礎をなす基本的要素であろうことを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は男性のための避妊薬として有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、治療的使用のための式Ｉの化合物、とりわけ、ヒトを含む哺乳類におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関連する状態の予防および／または処置に有用である化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３の阻害を示す式Ｉの化合物である。
経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することも、本発明の課題である。
さらに、本発明の課題は、ＧＳＫ３において選択的阻害効果を有すると共に、良好な生体利用性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉを有する化合物を提供する：
【化１】
Figure 2005505515
この式中：
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ5ＳＯ2、ＣＨ2ＮＲ5、ＮＲ5ＣＨ2、ＮＲ5ＣＯＮＲ5、Ｃ1-6アルキレン、ＣＨ2ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｐは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、該フェニル環または５員もしくは６員のヘテロ芳香族環は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和、部分飽和または不飽和の環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（そのうち、少なくとも１個の原子は窒素から選択される）を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
【００１２】
Ｒは、ＣＨＯ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ0-6アルキルＣＯＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）Ｒ10、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ1、Ｃ0-6アルキルＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ1、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ10）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ11）Ｎ(Ｒ10)2、ＯＣ0-6アルキルＣ（ＮＲ1）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）ＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）ＯＲ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）ＯＲ10、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、ＮＲ1ＯＲ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ8、ＯＣ1-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＮＲ1（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ12またはＳＯ3Ｒ1であり；
【００１３】
Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ3及びＲ4は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＯＲ6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＯＲ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＲ6、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
【００１４】
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7またはＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールおよびＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9から独立して選択され；
Ｒ6およびＲ7は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールまたはＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ11は、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9またはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ12は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ5〜Ｒ12で定義したＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
【００１６】
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯＲ6であり；
ただし、該化合物は４−［４−［５−アミノ−６−（フェニルメチル）ピラジニル］フェノキシ］−エチルエステル−ブタノイック酸ではないものとする。
【００１７】
本発明はさらに、遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての式Ｉ
【化２】
Figure 2005505515
を有する化合物に関する：
この式中：
Ｚは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ5ＳＯ2、ＣＨ2ＮＲ5、ＮＲ5ＣＨ2、ＮＲ5ＣＯＮＲ5、ＣＨ2ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｐは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、該フェニル環または５員もしくは６員のヘテロ芳香族環は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和、部分飽和または不飽和の環と縮合していてもよく；
Ｑは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（そのうち、少なくとも１個の原子は窒素から選択される）を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
【００１８】
Ｒは、ＣＨＯ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ0-6アルキルＣＯＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）Ｒ10、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ1、Ｃ0-6アルキルＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ1、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ10）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ11）Ｎ(Ｒ10)2、ＯＣ0-6アルキルＣ（ＮＲ1）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）ＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）ＯＲ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）ＯＲ10、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、ＮＲ1ＯＲ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＯＣ1-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＮＲ1（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2またはＳＯ3Ｒ1であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ3及びＲ4は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＯＲ6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＯＲ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＲ6、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールはいずれも、場合によりいずれかの炭素原子上で１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく、そして該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むときは、該窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
【００２０】
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7またはＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールおよびＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9から独立して選択され；
Ｒ6およびＲ7は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールまたはＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
【００２１】
Ｒ11は、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ5〜Ｒ11で定義したＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールはいずれも、１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯＲ6である。
【００２２】
本発明の一つの態様は、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、ＣＯＮＲ5であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｐが、フェニル、またはＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族環であり；
Ｑが、Ｎから選択される１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香族環であり；
Ｒが、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ8またはＯＲ12であり；
Ｒ1及びＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7およびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルはいずれも、１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2が一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ3及びＲ4が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
【００２３】
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒ5が、水素であり；
Ｒ6およびＲ7が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび（ＣＯ）ＯＲ8から独立して選択され；
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9が、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ8およびＲ9が一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ10が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11が、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9またはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ10およびＲ11が一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
Ｒ12が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
ここで、Ｒ5〜Ｒ12で定義したＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルは１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
Ａが、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯＲ6またはＣＯ2Ｒ8である、式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態は、ＹがＣＯＮＲ5である式Ｉの化合物に関する。
本発明の一つの態様において、Ｐはフェニル、フランまたはチオフェン、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する別の５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である。
本発明の別の態様において、好ましくはＱはピリジンである。
本発明のさらに別の態様において、ＲはＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2またはＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2である。
本発明の一つの態様は、Ｒが４−位にある化合物に関する。
【００２５】
本発明は下記の化合物に関する；
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド、
３−アミノ−６−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、および
遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、および
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、下記の化合物に関する；
遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての
３−アミノ−６−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド、および
３−アミノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２,５−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、および
３−アミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【００２７】
本発明の別の態様は、下記の化合物に関する：
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
【００２８】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド、
３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル｝フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル｝フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１,１’−ビフェニル−３−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド、
【００２９】
４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−アミノ−６−｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］チエン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
４−（５−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２−フロイル）ピペラジン−１−ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、および
遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての
４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸、および
３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−（４−｛［イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
【００３０】
３−アミノ−６−［４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジン−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛５−フルオロ−２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２,５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２,６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
【００３１】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルメチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１,１’−ビフェニル−３−カルボキサミド塩酸塩、
【００３２】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド塩酸塩、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
３−アミノ−６−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−２−フリル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、および
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、下記の化合物に関する：
４−［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（４−｛［（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
２−｛［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および
遊離塩基またはその製薬上許容される塩としての
３−アミノ−６−［４−［（１−メチル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド、および
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、および
３−アミノ−６−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【００３４】
以下に挙げるのは、本発明を説明するために本明細書および請求項で用いられる種々の用語の定義である。
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝鎖状アルキル基の両者を含む。Ｃ1-6アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであってよい。Ｃ1-3アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであってよい。Ｃ1-2アルキルという用語は、１〜２個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチルであってよい。
同様の慣例は他の基にも適用され、例えば「Ｃ0-6アルキルアリール」は１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを包含する。
【００３５】
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合には、下付き文字が指す基は、その基が存在しなくてもよく、すなわち基の間に直接結合があることを示す。
「シクロアルキル」という用語は、場合により置換された、飽和環式の炭化水素環系を指す。「Ｃ3-6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよい。
「アルケニル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を指す。「Ｃ2-6アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルまたはヘキセニルであってよい。「Ｃ2-3アルケニル」という用語は、２〜３個の炭素原子および１個の二重結合を有し、そしてビニル、アリル、プロペニルまたはｉ−プロペニルであってよい。
「アルキニル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を指す。「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有し、そしてエチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニルまたはヘキシニルであってよい。「Ｃ2-3アルキニル」という用語は、２〜３個の炭素原子および１個の三重結合を有し、そしてエチニルまたはプロパルギルであってよい。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「アリール」という用語は、場合により置換された、少なくとも１個の不飽和芳香族環を含む単環式または二環式の炭化水素環系を指す。「アリール」は、Ｃ5-7シクロアルキル環と縮合して二環式の炭化水素環系を形成してもよい。「アリール」という用語の例および好適なものは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはテトラリニルである。
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する「ヘテロアリール」および「５員もしくは６員のヘテロ芳香族環」という用語は、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルであってよい。
「ヘテロシクロアルキル」および「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロ環式環」という用語は、場合によりカルボニル官能基を有していてもよく、そして好ましくは５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環であり、そしてイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、１−メチル−１,４−ジアゼパン、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルであってよい。ヘテロ環式環がＳから選択されるヘテロ原子を有する場合には、これは場合によりＳＯおよびＳＯ2を含む。
ｍが１より大きいときは、Ｒ4基は同一でも異なってもよいと理解すべきである。同様に、ｍが１より大きいときは、Ｒ3基は同一でも異なってもよい。
「塩酸塩」という用語は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩および四塩酸塩を包含する。
【００３７】
本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩は、例えば酸−付加塩であり、これは十分に塩基性であり、例えば無機酸または有機酸の塩である。さらに、本発明の化合物の好適な製薬上許容される十分に酸性である塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩である。
若干の式Ｉの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがあり、そして本発明はこのような光学異性体、ジアステレオイソマーおよび幾何異性体の全てを包含すると理解すべきである。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体形態に関する。
本発明はまた、式XIの化合物
【化３】
Figure 2005505515
（式中、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａおよびｍは式Ｉで定義したとおりである）に関する。
【００３９】
本発明はさらに、式XIIIの化合物
【化４】
Figure 2005505515
（式中、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａおよびｎは式Ｉで定義したとおりであり、そしてＲ13は水素またはＣ1-6アルキルである）に関する。
【００４０】
本発明の一つの態様は、式XVの化合物
【化５】
Figure 2005505515
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａおよびｍは式Ｉで定義したとおりであり、そしてＲ14はジエチルボロネート、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナンまたは１,３,２−ベンゾジオキサボロールである）に関する。
【００４１】
本発明の別の態様は、式XVIの化合物
【化６】
Figure 2005505515
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、ｍおよびｎは式Ｉで定義したとおりであり、そしてＬは脱離基である）に関する。
本発明のもう一つの態様は、式Ｉの化合物を製造するための中間体として使用できる下記の化合物に関する；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド、
４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニルボロン酸、
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
【００４２】
１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（４−ブロモ−２−エチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン、
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−（｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
１−アセチル−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
【００４３】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−エチルピペラジン、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチル−１,４−ジアゼパン、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、
４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン、
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン、
１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］ベンゼンアミン、
１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）アニリン、
１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチ
ルピペラジン、
１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン、
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン、
１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン、
１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン、
４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−［（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピロリジン、
４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］モルホリン、
１−［２−（４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン、
１−［２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン、
１−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン、
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド、
４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００４４】
３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸、
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸、
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニルボロン酸、
２,５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニルボロン酸、
４−（（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（３−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（イソプロピル−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（１−エチルピロリジン−２−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−ジエチルアミノ）エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
４−（（（３−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
【００４５】
４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミン、
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン、
４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン、
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
【００４６】
４−（３−ジメチルアミノプロピル）ピリジン−３−イルアミン、
５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン、
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−アミン、
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド、
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル、
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸、
４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸、または
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸メチル。
【００４７】
製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として製造する方法を提供する。
このような方法の下記の説明全体を通して、適切ならば、有機合成の当業者が容易に理解する手段で、種々の反応関与体および中間体に好適な保護基が付加され、続いて除去されることが理解される。このような保護基を使用する従来の手順ならびに好適な保護基の例は、例えば “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎ，Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００４８】
中間体の製造方法
Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａ、ｍおよびｎが、別に明記しない限り、式Ｉで定義したとおりである中間体の製造方法は、下記の反応を含む：
【００４９】
【化７】
Figure 2005505515
（ｉ）式IIの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ13はナトリウム塩のような塩の形態にある水素である場合）をハロゲン化して式IIIの化合物を得る反応は、好適なハロゲン化試薬、例えばヨウ素、臭素、塩素、ハライド塩、例えばＩＣｌ、ＢｒＣｌもしくはＨＯＣｌ、または他の好適なハロゲン化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミドもしくは三臭化リンを用いて行うことができる。この反応は、金属または酸、例えばＦｅ、Ｃｕ−塩、酢酸もしくは硫酸により触媒することができるか、または酸化剤、例えば硝酸、過酸化水素もしくは三酸化硫黄により補助することができる。この反応は、好適な溶剤、例えば水、酢酸またはクロロホルム中で−７０℃〜＋１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【００５０】
【化８】
Figure 2005505515
（ii）式Ｖの化合物（Ｑはピリジン環であり、Ｒ4は水素（ｍ＝０の場合）、臭素またはヨウ素であり、ｍは１であり、そしてＲｘまたはＲｙの少なくとも一方はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなカルバミン酸エステルの形成に好適な保護基ＣＯ2Ｒ8であり、ＲｘまたはＲｙの他方は水素（１個の保護基の場合）である）を反応させて、式IVの化合物（Ｑはピリジン環であり、Ｒ4はＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7であり、そしてｍは１である）を得る反応は、以下によって行うことができる：
ａ）テトラヒドロフランまたはヘキサンのような好適な溶剤中でブチルリチウムと反応させ、次いでエチレンオキシドのような好適な試薬を加えたのち、形成されたアルコールを、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような好適な溶剤中で炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような三級アミンなどの好適な塩基を用いるか用いずに０℃〜＋１００℃の範囲の好適な反応温度で、メタンスルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドのような好適な試薬を用いてメシレートまたはトシレートを形成することにより活性化し、次いで適切なアミンＨＮＲ6Ｒ7を０℃〜＋１００℃の範囲の反応温度で加えるか；
または
【化９】
Figure 2005505515
【００５１】
ｂ）式VIの化合物（Ｑは上記で定義したとおりであり、そしてＲｘまたはＲｙの少なくとも一方はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなカルバミン酸エステルの形成に好適な保護基ＣＯ2Ｒ8であり、ＲｘまたはＲｙの他方は水素（１個の保護基の場合）である）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の存在下に塩化メチレン、１,２−ジクロロエタンのような好適な溶剤中で０℃〜＋８０℃の範囲の反応温度で、適切なアミンＨＮＲ6Ｒ7と反応させるか；
または
ｃ）式Ｖの化合物（Ｑはピリジン環であり、Ｒ4は臭素またはヨードであり、そしてｍは１である）を、
【化１０】
Figure 2005505515
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような好適なパラジウム試薬を用いるパラジウム触媒反応において、ＣｕＩのようなハロゲン化銅（Ｉ）および炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような三級アミンなどの好適な塩基、およびスキームＩに記載した化合物の存在下に反応させる。この反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはアセトニトリルのような溶剤中で＋２５℃〜＋１００℃の温度で行うことができる。
【００５２】
【化１１】
Figure 2005505515
（iii）式VIIIの化合物（Ｑは上記で定義したとおりである）を、式VIIの化合物（ＲｘおよびＲｙは水素であるか、またはＲｘまたはＲｙの少なくとも一方はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなカルバミン酸エステルの形成に好適な保護基ＣＯ2Ｒ8であり、ＲｘまたはＲｙの他方は水素（１個の保護基の場合）である）に変換する反応は、以下によって行うことができる：
ａ）式VIIIの化合物を、ｔ−ブタノール中で＋２５℃〜＋１００℃の温度範囲でジフェニルホスホリルアジドのような好適な試薬と反応させるか；
または
【化１２】
Figure 2005505515
ｂ）式IXの化合物を、塩化メチレンまたはクロロホルムのような好適な溶剤中で０℃〜＋６０℃の好適な温度範囲でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような好適なカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル形成試薬で処理する。
【００５３】
（iv）式IVの化合物を加水分解して、式Ｘの化合物
【化１３】
Figure 2005505515
（式中、Ｑは上記で定義したとおりであり、Ｒ4はＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7であり、そしてｍは１である）を得る反応は、式IVの化合物を酸性条件下で、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸のような適切な酸をそれ自体で用いるか、またはメタノール、アセトニトリル、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランのような適切な溶剤中で用いて、０℃〜＋８０℃の温度範囲で処理する。
【００５４】
【化１４】
Figure 2005505515
（ｖ）式IIIの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、Ｒ13はＣ1-6アルキルである）をアミド化して、式XIの化合物（ＹはＣＯＮＲ5である）を得る反応は、式IIIの化合物を、式Ｘの化合物または３−アミノピリジンのような適切なアミンで処理することによって行うことができる。この反応は、溶剤を用いずに、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンも酢酸エチルのような適切な溶剤を用いて、−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、またはトリメチルアルミニウムもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の使用によって補助することができる。
【００５５】
（vi）式IIIの化合物（Ｒ13は水素である）をアミド化して、式XIの化合物（ＹはＣＯＮＲ5であり、そしてＲ4は一定のカップリング剤に影響されない置換基である）を得る反応は、式IIIの化合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いるか、またはシアヌールクロリド、オキサリルクロリド、チオニルクロリドまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を用いて処理して活性化し、次いで式Ｘの化合物または３−アミノピリジンのような適切なアミンで処理することによって行うことができる。
【００５６】
（vii）式IIの化合物（Ｒ13は水素またはＣ1-6アルキルである）をアミド化して、式XIの化合物を得る反応は、上記の（ｖ）および（vi）に記載したアミド化条件で行って、式XIIの化合物（ＹはＣＯＮＲ5であり、そしてＲ4は一定のカップリング剤に影響されない置換基である）を得；
【化１５】
Figure 2005505515
次いで
式XIIの化合物を上記の（ｉ）に記載したハロゲン化試薬でハロゲン化して、式XIの化合物を得ることによって行うことができる。
【００５７】
【化１６】
Figure 2005505515
（viii）式IIIの化合物を、式XIIIの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、Ｒ13はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ3、Ｐおよびｎは上記で定義したとおりである）に変換する反応は、好適な式XXIXの化合物と脱ハロゲンカップリングさせることによって行うことができる。
【００５８】
この反応は、式IIIの化合物を適切なアリールボロン酸または式XXIXの化合物のボルニックエステルでカップリングさせることによって行うことができる。この反応は、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはＰｄ(ＯＡｃ)2のような好適なパラジウム触媒をＰ(ｔｅｒｔ−ブチル)3または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような好適な配位子と一緒に用いるか、または炭素上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ2のようなニッケル触媒をＺｎおよびトリフェニルホスフィントリメタスルホン酸ナトリウムと一緒に用いて行うことができる。油浴またはマイクロ波オーブンを用いて＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤または溶剤混合物中で行われる反応には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくはフッ化セシウムのような好適な塩基を用いることができる。
【００５９】
【化１７】
Figure 2005505515
（ix）式XIVの化合物（Ｘ、ＺおよびＲ13は上記で定義したとおりであり、そしてＲ14は上記で定義したとおりである）を反応させて式XIIIの化合物を得る反応は、式ＸIVの化合物を好適なアリールハライドと反応させることによって行うことができる。この反応は、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはＰｄ(ＯＡｃ)2のような好適なパラジウム触媒を好適な配位子と一緒に用いるか、または炭素上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ2のようなニッケル触媒をＺｎまたはトリフェニルホスフィントリメタスルホン酸ナトリウムと一緒に用いて行うことができる。油浴またはマイクロ波オーブンを用いて＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤中で行われる反応には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくはフッ化セシウムのような好適な塩基を用いることができる。
【００６０】
（ｘ）式XIIIの化合物（Ｒ13はＣ1-6アルキルである）を式XIIIの化合物（Ｒ13は水素である）に変換する反応は、テトラヒドロフランもしくは水またはそれらの混合物のような好適な溶剤中で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような好適な塩基の存在下に＋２０℃〜＋６０℃の反応温度で行うことができる。
【００６１】
（xi）式IIIの化合物をホウ素化して、式XIVの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、そしてＲ14はスキームIIで略述した基であってよく、Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1-6アルキルまたは一緒に縮合して５員もしくは６員のホウ素−酸素−Ｃ2-3シクロアルキルを形成するＣ1-3アルキルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリール部分は場合により置換されていてもよい）にする反応は、以下の反応によって行うことができる：
ａ）ブチルリチウムまたはマグネシウム、およびトリエチルボレートまたはトリイソプロピルボレートのような好適なホウ素化合物と反応させる。この反応は、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたは塩化メチレンのような好適な溶剤中で−７８℃〜＋２０℃の温度範囲で行うことができる；または
ｂ）パラジウムテトラキスフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリドまたは酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒と、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような好適な配位子を用いるか用いずに、そしてビスカテコラートジボロン、ビスピナコラートジボロンまたはピナコールボランのような好適なホウ素種と反応させる。反応条件下で式IIIの化合物の二量体化を促進しない好適な塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン、または酢酸カリウムを用いることができる。この反応は、ジオキサン、トルエンまたはアセトニトリルのような溶剤中で＋８０℃〜＋１００℃の温度で行うことができる。
【００６２】
【化１８】
Figure 2005505515
（xii）式XIの化合物をホウ素化して、式XVの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、ＹはＣＯＮＲ5であり、Ｑ、Ｒ4およびｍは上記で定義したとおりであり、そしてＲ14はスキームIIで略述した基である）にする反応は、（xi）に記載した反応条件で行うことができる：
（xiii）式XIVの化合物（ＸおよびＺはＮまたはＣＨであり、Ｒ13はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ14、Ｑ、Ｒ4およびｍは上記で定義したとおりである）をアミド化して、式XVの化合物（ＹはＣＯＮＲ5である）を得る反応は、式XIVの化合物を、（ｖ）および（vi）に記載した反応条件下で、式Ｘの化合物または３−アミノピリジンのような適切なアミンと反応させることによって行うことができる。
【００６３】
【化１９】
Figure 2005505515
（xiv）式XIの化合物を、式XVIの化合物（ＬはスキームIIIで略述したような脱離基であり、そしてＹはＣＯＮＲ5であり、そしてＲ3、Ｒ4、ｍおよびｎは上記で定義したとおりである）に変換する反応は、（viii）に記載した条件を用いて好適なアリール種と脱ハロゲンカップリングさせることによって行うことができる。好適なアリールＳＯ2−Ｌ種は、文献に記載の公知方法によって製造することができる。
【００６４】
【化２０】
Figure 2005505515
（xv）式XVIIIの化合物（Ｒ17は臭素、ＮＨ2またはＣＨ3(ＣＯ)ＮＨであり、そしてＰ、Ｒ3およびｎは上記で定義したとおりである）をハロゲン化して、式XVIIの化合物を得る反応は、式XVIIIの化合物を、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドのようなハロゲン化試薬で処理することによって行うことができる。この反応は、溶剤を用いずに、またはテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような好適な溶剤中で−２０℃〜＋６０℃の温度範囲で行うことができる；
【化２１】
Figure 2005505515
（xvi）式XVIIの化合物（Ｒ17は臭素、ＮＨ2またはＣＨ3(ＣＯ)ＮＨであり、ｈａｌｏはフッ素、塩素または臭素であり、そしてＰ、Ｒ3およびｎは上記で定義したとおりである）をアミド化して、式XIXの化合物（Ｒ17は臭素、ＮＨ2またはＣＨ3(ＣＯ)ＮＨであり、そしてＰ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上記で定義したとおりである）を得る反応は、式XVIIの化合物を、好適なアミンＨＮＲ1Ｒ2と反応させることによって行うことができる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような好適な溶剤中で０℃〜＋５０℃の温度範囲で行うことができる。
【００６５】
【化２２】
Figure 2005505515
（xvii）式XXの化合物（Ｐ、Ｒ3およびｎは上記で定義したとおりである）を、式XIXａの化合物（Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上記で定義したとおりである）に変換する反応は、式XXの化合物をクロロスルホン酸のようなスルホン化試薬で処理し、次いで好適なアミンＨＮＲ1Ｒ2を加えることによって行うことができる。この反応は、溶剤を用いないか、またはテトラヒドロフラン、塩化メチレンのような適切な溶剤中で２５℃〜還流温度の反応温度で行うことができる。
【００６６】
【化２３】
Figure 2005505515
（xviii）式XXIの化合物（Ｒ17はＣＨ3（ＣＯ）ＮＨであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）を式XXIIの化合物に変換する反応は、＋２５℃〜＋１１０℃の温度範囲で塩酸または臭化水素酸のような酸と反応させることによって行うことができる。
【００６７】
【化２４】
Figure 2005505515
（xix）式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）に変換する反応は、式XXIIの化合物を、水のような適切な溶剤中で０℃〜＋５℃の温度範囲で、亜硝酸ナトリウムおよび臭化水素酸で処理したのちＣｕＢｒのようなブロミド源を加えることによって行うことができる。
【００６８】
【化２５】
Figure 2005505515
（xx）式XXIVのアミド（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）の形成は、式XXVの化合物（Ｒ13はＣ1-6アルキルである）を適切なアミンＨＮＲ10Ｒ11で処理することによって行うことができる。この反応は、溶剤を用いないか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンもしくは酢酸エチルのような好適な溶剤中を用いて−２５℃〜＋１５０℃の温度範囲で行うことができる。この反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、またはトリメチルアルミニウムもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の使用によって補助することができる。
【００６９】
（xxi）式XXVの化合物（Ｒ13は水素であり、そしてＲ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）をアミド化して、式XXIVの化合物を得る反応は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いるか、またはシアヌールクロリド、オキサリルクロリド、チオニルクロリドまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を用いて処理して活性化し、次いで適切なアミンＨＮＲ10Ｒ11で処理することによって行うことができる。この反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような好適な溶剤中で−２５℃〜＋１５０℃の温度範囲で、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンのようなアルキルアミン、または炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いるか用いずに行うことができる。
【００７０】
【化２６】
Figure 2005505515
（xxii）式XXVIの化合物を臭素化して、式XXIVの化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）を得る反応は、式XXVIの化合物を、酢酸のような好適な溶剤中で酢酸ナトリウムのような適切な塩基を用いるか用いずに、臭素で処理することによって行うことができる。
【００７１】
【化２７】
Figure 2005505515
（xxiii）式XXVIIIの化合物（Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義したとおりである）を変換して、式XXVIIの化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ｃ1-6アルキルおよびＰは上記で定義したとおりである）を得る反応は、式XXVIIIの化合物を、トリフェニルホスフィン、およびアジドジカルボン酸ジエチルのような適切なアジドジカルボン酸エステルの存在下に、好適なアルコールＲ1Ｒ2Ｃ1-6アルキルＯＨと反応させることによって行うことができる。この反応は、テトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレンのような好適な溶剤中で０℃〜６０℃の反応温度で行うことができる。
【００７２】
（xxiv）式XXIII、XXIVおよびXXVIIの化合物を変換して、式XXIXの化合物（Ｒ14、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ｎ、Ｃ1-6アルキルおよびＰは上記で定義したとおりである）を得る反応は、（xi）に記載したホウ素化反応によって行うことができる。
【化２８】
Figure 2005505515
【００７３】
目的生成物の製造方法
本発明の別の課題は、一般的式Ｉの化合物（Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａ、ｍおよびｎは、別に明記しない限り、式Ｉで定義したとおりである）の製造方法であり、以下の工程を含む：
【００７４】
Ａ
Ｒ3およびＲ4が反応中に一定の剤に影響されない置換基である場合には、式XIの化合物を好適なアリール種と脱ハロゲンカップリングさせて式Ｉの化合物を与える：
【化２９】
Figure 2005505515
【００７５】
すなわち、工程Ａによる脱ハロゲンカップリング反応は、下記の反応によって行うことができる：
ａ）式XIの化合物を、銅、ニッケルもしくは亜鉛のような金属、およびニッケル錯体、酸化銅もしくは酢酸パラジウムおよび臭化テトラブチルアルミニウム、および炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ヨウ化アリール、臭化アリールまたは塩化アリールのような適切なアリールハロゲンとカップリングさせる。この反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたは２−ペンタノールのような好適な溶剤中で２０℃〜１８０℃の温度で行うことができる；
または
ｂ）式XIの化合物を、適切なアリールボロン酸または式XXIXの化合物のようなボルニックエステルとカップリングさせる。この反応は、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはＰｄ(ＯＡｃ)2のような好適なパラジウム触媒をＰ(ｔｅｒｔ−ブチル)3または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような好適な配位子と一緒に用いるか、または炭素上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ2のようなニッケル触媒をＺｎおよびトリフェニルホスフィントリメタスルホン酸ナトリウムと一緒に用いて行うことができる。油浴を用いるかまたはマイクロ波オーブン中で＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン／水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤または溶剤混合物中で行われる反応には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくはフッ化セシウムのような好適な塩基を用いることができる；
【００７６】
または
ｃ）式XIの化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2またはＰｄ(ｄｂａ)3の存在下に、必要に応じて４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、塩化リチウムまたは炭酸カリウムのような試薬で補助して、適切なアリール錫とカップリングさせる。好適な溶剤は、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであってよい。この反応は、＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で行うことができる；
または
ｄ）式XIの化合物を、テトラヒドロフランのような好適な溶剤中で−７８℃〜−２５℃の温度範囲でブチルリチウムを用いて処理し、そしてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはＰｄ(ＯＡｃ)2のような好適なパラジウム触媒の存在下に２５℃〜還流温度の反応温度で、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような好適な塩基を用いて処理することによって、ヨウ化アリールまたは臭化アリールのようなハロゲン化アリールとカップリングさせる。
【００７７】
Ｂ
Ｒ3およびＲ4が反応中に一定の剤に影響されない置換基である場合には、式XIIIの化合物を適切なアミンでアミド化する：
【化３０】
Figure 2005505515
【００７８】
すなわち、工程Ｂによるアミド化は、式XIIIの化合物（Ｒ13はＣ1-6アルキルである）を、式Ｘの化合物または３−アミノピリジンのような適切なアミンで処理することによって行うことができる。この反応は、溶剤を用いずに、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような好適な溶剤を用いて、−２５℃〜１５０℃の温度範囲で行うことができる。この反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、またはトリメチルアルミニウムもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の使用によって補助することができる；
または
式XIIIの化合物（Ｒ13は水素である）のアミド化は、式XIIIの化合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いるか、またはシアヌールクロリド、オキサリルクロリド、チオニルクロリドまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を用いて処理して活性化し、次いで式Ｘの化合物または３−アミノピリジンのような適切なアミンで処理することによって行うことができる。
【００７９】
Ｃ
Ｒ3およびＲ4が反応中に一定の剤に影響されない置換基である場合には、式XVの化合物を適切なアリール種と脱ハロゲンカップリングさせて式Ｉの化合物（Ｒ14は
【化３１】
Figure 2005505515
であり；そして
Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1-6アルキル、または一緒に縮合して５員もしくは６員のホウ素−酸素−Ｃ2-3シクロアルキルを形成するＣ1-3アルキルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリール部分は場合により置換されていてもよい）を与える；
【化３２】
Figure 2005505515
【００８０】
すなわち、工程Ｃによる脱ハロゲンカップリングは、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2またはＰｄ(ＯＡｃ)2のような好適なパラジウム触媒をＰ(ｔｅｒｔ−ブチル)3または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような好適な配位子と一緒に用いるか、または炭素上のニッケルもしくはＮｉ(ｄｐｐｅ)Ｃｌ2のようなニッケル触媒をＺｎおよびトリフェニルホスフィントリメタスルホン酸ナトリウムと一緒に用い、好適な臭化アリール、ヨウ化アリールまたは塩化アリールの存在下に行うことができる。＋２０℃〜＋１２０℃の温度範囲で、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤中で行われる反応には、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくはフッ化セシウムのような好適な塩基を用いることができる；
【００８１】
Ｄ
式XVIの化合物（Ｌは脱離基である）を適切なアミンと反応させて、式Ｉａの化合物を与える：
【化３３】
Figure 2005505515
【００８２】
すなわち、工程Ｄによる反応は、式XVIの化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールまたは水のような好適な溶剤中で、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような好適な塩基を用いるか用いずに、適切なアミンＨＮＲ1Ｒ2で処理することによって行うことができる。
【００８３】
Ｅ
Ｒ3およびＲ4が反応中に一定の剤に影響されない置換基である場合には、式Ｉｂの化合物を適切なアミンでアミド化して、式Ｉｃの化合物を与える：
【化３４】
Figure 2005505515
【００８４】
すなわち、工程Ｅによる式Ｉの化合物のアミド化は、式Ｉｂの化合物（ＲはＣＯＯＨである）のカルボン酸官能基を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような好適な溶剤中で、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬を用いるか、またはシアヌールクロリド、オキサリルクロリド、チオニルクロリドまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を用いて処理して活性化し、次いで２５℃〜７０℃の反応温度で、適切なアミンＨＮＲ10Ｒ11で処理することによって行うことができる。
式Ｉの化合物の塩酸塩は、式Ｉの化合物から、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン／メタノール混合物のような好適な溶剤中で０℃〜＋２５℃の温度範囲で、塩酸で処理することによって行うことができる。
以下の非限定的な例によって、以下の実施例を説明する。
【００８５】
一般的方法
全ての出発材料は市販されているか、またはこれまでに文献に記載されている。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ４００を用いて、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルは、サーモスプレー（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＳＳＱ ７０００，緩衝液：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ；３：７中の５０ｎＭ ＮＨ4ＯＡｃ）、電子衝撃（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＳＳＱ ７１０）、または電気スプレー（ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２７９０，カラム ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ8 ２.５μｍ ２.１×３０ｍｍ，緩衝液勾配：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ， ＭＳ：マイクロマスＺＭＤ）イオン化技術を利用して記録した。
【実施例１】
【００８６】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノピリジン（１０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）に７０℃で、３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボン酸（１.０ｇ，４.３ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（６４５μＬ，４.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。併せた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶出剤として塩化メチレン／エタノール（９：１）を用いて精製し、７５０ｍｇ（収率５９％）の表題の化合物を黄色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ9.50 (br s, 1 H), 8.82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5 and 1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (ddd, J = 8, 3 and 2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H); MS (TSP) m/z 294 (M++1).
【実施例２】
【００８７】
Ｎ , Ｎ−ジメチル−４−（４ , ４ , ５ , ５−テトラメチル−［１ , ３ , ２］−ジオキサボロラン −２−イル）ベンゼンスルホンアミド
滴下ロートおよび冷却器を備えた三頚丸底フラスコに、ビスピナコラートジボラン（５０８ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2：ＣＨ2Ｃｌ2；１：１（４.９ｍｇ，６μｍｏｌ）および酢酸カリウム（５９.９ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）を挿入した。この系を排気し、窒素雰囲気を導入した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ブロモ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）ベンゼンスルファミド（５２.８ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートから反応混合物に３０分間で加えた。４時間後、溶剤を真空除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）との間に分配し、層を分離した。有機層に０．５ｇのシリカゲルを加え、この混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム上で溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（5：1）を用いて精製し、３１ｍｇ（収率５０％）の表題の化合物を白色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.95 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.67 (s, 6 H), 1.34 (s, 12 H).
【実施例３】
【００８８】
Ｎ , Ｎ−ジメチル−３−（４ , ４ , ５ , ５−テトラメチル−１ , ３ , ２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例２に記載したようにして、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率６６％；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.20 (br s, 1 H), 8.01 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87- 7.84 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 1.13 (s, 12 H).
【実施例４】
【００８９】
Ｎ , Ｎ−ジメチル−２−（４ , ４ , ５ , ５−テトラメチル−１ , ３ , ２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例２に記載したようにして、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率１４％；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１２（Ｍ+＋１）。
【実施例５】
【００９０】
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（０.２５ｇ，１.１５ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０.２２ｇ，２.３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０.２７ｍＬ：０.２２ｇ，１.７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.３１ｇ，２.３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.３８ｍＬ：０.３５ｇ，３.８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で混合し、室温で４時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残った固体をシリカゲルカラム上で溶出剤としてトルエン１００％〜酢酸エチル１００％の勾配を用いて精製し、３３７ｍｇ（収率５２％）の表題の化合物を固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ6.93 (dd, J = 6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ103.84, 110.60, 127.21, 133.38, 133.45, 136.96, 138.31,140.61, 151.18, 156.85, 165.63; MS (MS) m/z 293 and 295 (M++1).
【実施例６】
【００９１】
４−（４ , ４ , ５ , ５−テトラメチル−１ , ３ , ２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例２に記載したようにして、４−ブロモベンゼンスルホンアミドを用いて製造した。４時間後、０.７５ｇのシリカゲルを反応混合物に加え、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルカラム上で溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（５：１−＞３：１）を用いて精製し、表題の化合物（収率６４％）を黄色固体として得た：mp 240-242℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.83 (s, 4 H), 7.43 (s, 2 H), 1.31 (s, 12 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) 134.89,124.95, 84.20, 24.70; EIMS (70eV) m/z 283 (M+).
【実施例７】
【００９２】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
トリイソプロピルボレート（２.３５ｍＬ，１０.２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（０.６２６ｇ，２.０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に窒素雰囲気中で加えた。この溶液を、ｎ−ブチルリチウム（６.４ｍＬ，１０.２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下して処理した。生成した混合物を−７８℃で３.５時間および室温でさらに１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をシリカ上に予備吸着させ、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（４：６）〜メタノールを用いて精製し、５４０ｍｇ（収率８８％）の表題の化合物を白色泡状物として得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.70 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.36 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ137.7, 135.1, 126.2, 59.6, 45.7, 42.0; MS (TSP) m/z 273 (M++1).
【実施例８】
【００９３】
４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニルボロニック酸
表題の化合物は、実施例７に記載したようにして、４−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率５４％；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.70 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.65 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.89 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.38 (m, 4 H), 2.34 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ137.7, 135.0, 125.9, 67.8, 57.6, 54.8, 42.8, 27.1
【実施例９】
【００９４】
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸
トリイソプロピルボレート（０.６４ｍＬ，２.８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（０.６０２ｇ，１.９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気中で−７８℃で加え、次いでｎ−ブチルリチウム（１.４ｍＬ，２.２ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した混合物を−７８℃で２時間および室温でさらに１６時間撹拌した。水（２.０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をシリカ上に予備吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９：１〜１：９）を用いて精製した。生成物を水から再結晶し、３１１ｍｇ（収率５８％）の表題の化合物を白色結晶として得た：mp 215-218℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.89 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 2 H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.65 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ133.7, 133.3, 124.7, 49.8, 41.4; MS (TSP) m/z 285 (M++1).
【実施例１０】
【００９５】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０.５５ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７.５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０.６４４ｇ，２.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、生成した混合物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶剤を蒸発させ、表題の化合物を白色固体として得た：収率：９９％；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.12 (s, 6 H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ140.6, 134.1, 130.5, 129.3, 58.7, 46.5, 41.8.
【実施例１１】
【００９６】
４−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物は、実施例１０に記載したようにして、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンを用いて製造した：収率：８７％；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.73 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.19 (br s, 1 H), 3.73 (t, J = 4 Hz, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 2.45 (m, 6 H), 1.68 (quint, J = 6 Hz, 2 H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ139.7, 132.7, 128.9, 127.7, 67.3, 58.7, 53.9, 44.4, 24.2.
下記の実施例１２〜２１は、実施例１０に記載したようにして合成した：
【実施例１２】
【００９７】
１−［（４−ブロモ−２ , ５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９７％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.60 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 3.27 (br s, 4 H), 2.53 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3 H); 13 C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ156.4, 155.8, 155.7, 154.0, 153.9, 153.2, 126.1, 126.0, 125.9, 122.8, 122.5, 118.1, 115.5, 54.3, 45.9, 45.7.
【実施例１３】
【００９８】
１−［（４−ブロモ−２−エチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９７％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, J= 9 Hz, 1 H) 7.45 (d, J= 2 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.20 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.98 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2.47 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 8 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ146.4, 134.3, 143.2, 132.0, 129.3, 128.1, 54.4, 46.0, 45.3, 26.2, 15.7.
【実施例１４】
【００９９】
１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン
出発材料：４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９６％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.50 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ146.5, 146.5, 133.0, 130.1, 129.6, 128.4, 124.2, 124.2, 121.5, 118.9, 116.3, 54.5, 45.9, 45.7.
【実施例１５】
【０１００】
１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９９％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (m, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 3.22 (m, 4 H), 2.50 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ160.1, 157.5, 132.3, 128.7, 128.6, 128.2, 124.4, 124.3, 121.5, 121.0, 54.3, 45.9, 45.7; MS (TSP) m/z 337 and 339 (M++1).
【実施例１６】
【０１０１】
１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９９％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 2.59 (s, 3 H), 2.47 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ140.2, 134.8, 131.9, 129.5, 127.8, 54.4, 46.0, 45.2, 20.8; MS (TSP) m/z 333 and 335 (M++1).
【実施例１７】
【０１０２】
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率９７％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 3.39 (br s, 4 H), 2.55 (br s, 4 H), 2.35 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ137.6, 136.1, 133.9, 132.4, 127.7, 120.7, 54.5, 45.9, 45.5; MS (TSP) m/z 319 and 321 (M++1).
【実施例１８】
【０１０３】
１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
出発材料：３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび１−メチルピペラジン、収率８６％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.89 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 3.11 (br s, 4 H), 2.57 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ137.4, 136.2, 130.8, 13.7, 126.5, 123.4, 54.0, 45.9, 45.7; MS (TS P) m/z 319 and 321 (M++ 1)
【実施例１９】
【０１０４】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、収率９９％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.17 (s, 6 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ146.4, 132.3, 131.0, 129.8 , 128.1, 123.1 , 123.1, 121.6, 119.0, 57.3 , 44.9, 40.4.
【実施例２０】
【０１０５】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドおよびＮ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−エチルエチレンジアミン、収率９８％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.90 (d, J 9 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 3.40 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ146.3, 132.8, 132.1, 129.8, 127.9, 123.5, 121.6, 119.0, 58.1, 45.5, 44.9, 43.2, 14.2.
【実施例２１】
【０１０６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドおよびエチレンジアミン、収率８９％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.91 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2 H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ147.6, 134.0, 133.3, 131.7, 128.8, 125.5, 123.1, 120.5, 46.6, 42.5.
【実施例２２】
【０１０７】
２−（｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ジメチルアミノピリジン（０.０２５ｇ，０.２０ｍｍｏｌ）およびジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.８１５ｇ，３.７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０.６４４ｇ，１.７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、生成した混合物を還流で４５分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製し、０.９４ｇ（収率９４％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.99 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H).
【実施例２３】
【０１０８】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン（０.８９ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２.０ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴上で冷却して激しく撹拌しながら滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した材料を濾別し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。この固体を水に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ，水溶液）でアルカリ性化し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させ、２.５ｇ（収率９６％）の透明油状物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３および３３５（Ｍ+＋１）。
下記の実施例２４〜３８は、実施例２３に記載したようにして合成した：
【実施例２４】
【０１０９】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチルアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２１および３２３（Ｍ+＋１）。
【実施例２５】
【０１１０】
４−ブロモ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：３−ピロリジン−１−イルプロピルアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７および３４９（Ｍ+＋１）。
【実施例２６】
【０１１１】
１−アセチル−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−Ｎ−アセチルピペラジン（１ｇ，７.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２.０ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷で冷却して激しく撹拌しながら滴下した。この混合物を４８時間撹拌した。濾液を減圧濃縮し、１.９８ｇ（収率７３％）の表題の化合物を油状物として得たＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７および３４９（Ｍ+＋１）。
【実施例２７】
【０１１２】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７および３４９（Ｍ+＋１）。
【実施例２８】
【０１１３】
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
出発材料：Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３５および３３７（Ｍ+＋１）。
【実施例２９】
【０１１４】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
出発材料：Ｎ’−エチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３５および３３７（Ｍ+＋１）。
【実施例３０】
【０１１５】
４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３７６および３７８（Ｍ+＋１）。
【実施例３１】
【０１１６】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−エチルピペラジン
出発材料：１−エチルピペラジン（酢酸エチルの代わりにジエチルエーテルを用いた）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３および３３５（Ｍ+＋１）。
【実施例３２】
【０１１７】
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３および３３５（Ｍ+＋１）。
【実施例３３】
【０１１８】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチル−１，４−ジアゼパン
出発材料：１−メチル−１，４−ジアゼパン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３および３３５（Ｍ+＋１）。
【実施例３４】
【０１１９】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：２−ジメチルアミノプロパンアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２１および３２３（Ｍ+＋１）。
【実施例３５】
【０１２０】
４−ブロモ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４７および３４９（Ｍ+＋１）。
【実施例３６】
【０１２１】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３５および３３７（Ｍ+＋１）。
【実施例３７】
【０１２２】
４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：２−ピリジン−２−イルエチルアミン。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶出剤としてメタノール／塩化メチレン（１：１０）を用いて精製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４１および３４３（Ｍ+＋１）。
【実施例３８】
【０１２３】
４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
出発材料：Ｎ,Ｎ’−メチルプロパン−１,３−ジアミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２１および３２３（Ｍ+＋１）。
【実施例３９】
【０１２４】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ジオキサン（５ｍＬ）中のジメチルピロリジン−３−イルアミン（０.８９ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２.０ｇ，７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴上で冷却して激しく撹拌しながら滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、２.６ｇの褐色油状物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３３および３３５（Ｍ+＋１）。
下記の実施例４０〜４２は、実施例３９に記載したようにして合成した：
【実施例４０】
【０１２５】
４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン
出発材料：モルホリン。表題の化合物は長い濾液から針状晶として結晶化した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０６および３０８（Ｍ+＋１）。
【実施例４１】
【０１２６】
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：イソプロピル−（２−メトキシエチル）アミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３６および３３８（Ｍ+＋１）。
【実施例４２】
【０１２７】
４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
出発材料：２−メトキシ−１−メチルエチルアミン。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０８および３１０（Ｍ+＋１）。
【実施例４３】
【０１２８】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
チオニルクロリド（１０ｍＬ）中のｐ−ブロモ安息香酸（１ｇ，４.９７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流し、次いで室温に冷却し、チオニルクロリドを真空蒸発させた。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。２−ジメチルアミノエチルアミン（０.５２ｍＬ，４.７３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水相を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）でアルカリ性化し、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレンで洗浄した。併せた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去し、１.０７ｇ（収率８４％）の表題の化合物を白色固体として得た：融点６７〜６９度；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 2.80 (s, 6 H), 2.49 (s, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ165.2, 133.6, 131.3, 129.3, 124.9, 58.0, 45.2, 37.3; MS (EI) m/z 273 (M++ 1).
【実施例４４】
【０１２９】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ルエチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
表題の化合物は、実施例４３に記載したようにして、Ｎ1,Ｎ1,Ｎ2−トリメチルエタン−１,２−ジアミンを用いて製造した。シリカゲルカラム上で、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製し、０.９８ｇ（収率７２％）の表題の化合物を黄色油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.48 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.59 (br s, 1 H), 3.27 (br s, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.52 (br s, 1 H), 2.35 (br s, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ170.1, 135.3, 131.4, 128.6, 123.5, 57.2, 56.4, 49.3, 45.6; MS (El) m/z 285 (M++1).
【実施例４５】
【０１３０】
Ｎ−［２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］アセトアミド
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（アセチルアミノ）−３−フルオロベンゼンスルホニルフロリド（０.５６６ｇ，２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０.２５ｍＬ，２.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５２ｍＬ，３.６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で５日間撹拌し、次いで６０℃に２日間加熱した。この混合物を室温に冷却すると、沈殿が生成した。この沈殿を濾過し、冷塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥し、０.７２４ｇ（収率９５％）の表題の化合物を白色固体として得た：1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ8.45 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.38 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); 13C NMR (CD3CN, 100 MHz) δ170.5, 153.9, 151.4, 132.4, 131.4, 125.4, 122.5, 118.3, 115.8, 115.5, 54.8, 47.0, 45.9, 24.6; MS (ESP) m/z 316 (M++1).
【実施例４６】
【０１３１】
２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン
チオニルクロリド（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）中の２−アミノトルエン−５−スルホン酸（１０.１ｇ，５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２８時間還流し、暗色溶液を得た。溶剤を蒸発させ、生成した残留物をテトラヒドロフラン／塩化メチレン（１００：５０ｍＬ）に懸濁させた。１−メチルピペラジン（２５ｍＬ，２２５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、生成した混合物を室温で４５分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いて精製し、６.３４ｇ（収率４４％）の表題の化合物を得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.39 (m, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.06 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ149.6, 130.6, 128.1, 123.3, 122.0, 114.2, 54.3, 45.9, 45.8, 17.7.
【実施例４７】
【０１３２】
１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.３８５ｇ，５.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢｒ（濃水溶液１７ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリンの撹拌溶液に５℃で滴下した。生成した混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＨＢｒ（濃水溶液１２ｍＬ）中のＣｕＢｒ（０.３３２ｇ，２.３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成した混合物を５℃で２０分間および７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、氷を注意深く加え、橙色沈殿を得た。この結晶を集め、水洗し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いて精製し、０.６２ｇ（収率４２％）の表題の化合物を白色結晶として得た；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.10 (br s, 4 H), 2.61 (br s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ139.8, 134.6, 134.0, 130.8, 129.7, 126.6, 53.8, 45.5, 45.4, 23.3; MS (TSP) 333 and 335 (M++ 1).
【実施例４８】
【０１３３】
２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］ベンゼンアミン
ＨＣｌ（３０ｍＬ，水中１８％）中のＮ−［２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］アセトアミド（０.７２４ｇ，２.３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で３０分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（濃４６％）を溶液がｐＨ５に達して沈殿が生成するまで滴下した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、０.４８４ｇ（収率７５％）の表題の化合物をオフホワイト色固体として得た：1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ7.31 (m, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 4.91 (br s, 2 H), 3.01 (br s, 4 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.29 (s, 3 H); 13C NMR (CD3CN, 100 MHz) δ150.5, 148., 140.6, 140.5, 125.1, 125.0, 121 9, .121.9, 117.0, 115.1, 115.1, 115.0, 114.7, 114.5, 53.1, 45.0, 43.9; MS (ESP) m/z 272 and 274 (M++1).
【実施例４９】
【０１３４】
１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
ＨＢｒ（５ｍＬ，水中４６％）中の２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］ベンゼンアミン（０.４３０ｇ，１.５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.１３ｇ，１.８９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。０〜５℃で３０分間撹拌したのち、ＨＢｒ（１ｍＬ，水中４６％）中のＣｕＢｒ（７５ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）を滴下し、生成した混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷水および氷を加え、この溶液を飽和ＮａＣＯ3（水溶液）でアルカリ性化すると、沈殿が生成した。この水混合物を水と塩化メチレンとの間に分配した。水相を塩化メチレンで抽出し（３回）、併せた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製し、０.２５６ｇ（収率４８％）の表題の化合物をベージュ色固体として得た：1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ7.86 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 2.99 (t, J = 5 Hz, 4 H) 2.38 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.18 (s, 3 H); 13C NMR (CD3CN, 100 MHz) 159.8, 157.3, 136.9, 136.9, 134.4, 124.4, 124.4, 117.0, 115.6, 115.4, 114.1, 113.9, 53.4, 45.7, 44.5; MS (ESP) m/z 339 (M++1).
【実施例５０】
【０１３５】
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）アニリン
クロロスルホン酸（６.５ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメチル）アニリン（５.０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加え、固体を得た。これは加熱すると徐々に溶解した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、氷上に注ぎ、白色固体を得た。この固体を濾別し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（４.５ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２０分間撹拌し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いて精製し、０.４１４ｇ（収率３％）の表題の化合物を白色結晶として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.79 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 2 H), 3.04 (br s, 4 H), 2.52 (br s, 4 H), 2.30 (s, 3 H).
【実施例５１】
【０１３６】
１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン
表題の化合物は、実施例４７に記載したようにして、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて製造した収率３２％；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.13 (brs,4 H), 2.57 (br s,4H), 2.34(s, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δl36.l, 135.6, 126.9, 123.4, 120.7, 53.7, 45.2, 45.1; MS (ES) 387 and 389 (M++1).
【実施例５２】
【０１３７】
１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（１.５ｇ，７.９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（１.８５ｇ，１５.９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１０分後に室温に温まらせ、撹拌を３０分間続けた。次いで反応混合物を８０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水混合物に徐々に加えた。沈殿を塩化メチレン／テトラヒドロフラン混合物（１０：１，６０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、１.３ｇの粗スルホンクロリドを得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルピペラジン（２ｍＬ）を加え、室温での撹拌を３０分間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて精製し、１.０９ｇ（収率３９％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.86 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.04 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.34 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H); MS (ES) m/z 352 (M++1).
【実施例５３】
【０１３８】
１−［（４−ブロモ−２ , ５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
表題の化合物は、実施例５２に記載したようにして、２−ブロモ−１,４−ジメチルベンゼンを用いて製造した、収率３２％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.71 (s, 2 H), 3.02 (m, 4 H), 2.48 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H).
【実施例５４】
【０１３９】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン
ピペリジン（３.０ｇ，３５.２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（４.５ｇ，１７.６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を２時間撹拌し、ＮａＯＨ（水溶液）（１Ｍ，５ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。有機相を分離し、塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）（１Ｍ，１０ｍＬ）および水で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶剤を蒸発させ、５.１ｇ（収率９６％）の表題の化合物を白色固体として得た：13C NMR (solvent, 100 MHz) δ135.33, 132.16, 129.05, 127.48, 46.82, 25.04, 23.34; MS (ES) m/z 304 and 306 (M++1).
下記の実施例５５〜５７は、実施例５４に記載したようにして合成した：
【実施例５５】
【０１４０】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン
出発材料：ピロリジンおよび４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド。白色固体としての収率９８％：13C NMR (solvent, 100 MHz) δ135.93, 132.17, 128.84,127.39, 47.84, 25.13; MS (ES) m/z 290 and 292 (M++1).
【実施例５６】
【０１４１】
１−［（４−ブロモ−２ , ５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン
出発材料：ピペリジンおよび４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホニル。白色固体としての収率９６％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４０および３４２（Ｍ+＋１）。
【実施例５７】
【０１４２】
１−［（４−ブロモ−２ , ５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン
出発材料：ピロリジンおよび４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド。収率９７％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２６および３２８（Ｍ+＋１）。
【実施例５８】
【０１４３】
４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３１７ｇ，１.４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン（０.４０ｇ，１.３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製し、０.５０６ｇ（収率９５％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.70 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.98 (t, J = 5 Hz, 4 H), 1.42 (s, 9 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ154.3, 134.7, 132.7, 129.4, 128.4, 80.7, 46.0, 28.5.
【実施例５９】
【０１４４】
１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン
４−ブロモ安息香酸（３.０ｇ，１４.９ｍｍｏｌ）を、還流チオニルクロリド（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液を１時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。溶剤を蒸発させ、トルエンと共に共蒸発させ（３×４０ｍＬ）、生成した固体を真空乾燥した。この固体を塩化メチレン（１８ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却し、１−メチルピペラジン（１.５ｍＬ，１３.６ｍｍｏｌ）を滴下し、固体を得た。塩化メチレン／Ｋ2ＣＯ3（飽和水溶液）を加え、水相を塩化メチレンで抽出した。併せた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発させ、３.８６ｇ（収率９１％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.64 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 2.34 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H); MS (ES) 283 and 285 (M++1).
【実施例６０】
【０１４５】
３−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピロリジン
ｐ−ブロモフェノール（０.５ｇ，２.８９ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ピロリジノール（０.３８ｍｌ，３.４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.９１ｇ，３.４７ｍｍｏｌ）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０.５５ｍｌ，３.４７ｍｍｏｌ）を滴下し、生成した混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を２回水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９８：２）を用いて精製し、表題の化合物を透明油状物として得た。これは放置すると結晶化した、収率７７％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.83 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.73 (m, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6, 1 00 MHz) δ165.6, 132. 1, 117.3, 111.7, 76.9, 61.6, 54.5, 41.6, 32.2; MS (ESP) m/z 258 (M++1).
【実施例６１】
【０１４６】
４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アゾジカルボン酸ジエチル（１.７２ｍＬ，１０.９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.１０ｇ，９.１ｍｍｏｌ；Ｘｕｅ，Ｃ.Ｂ.Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５，６９３に記載されている）、４−ブロモフェノール（１.５８ｇ，９.１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.１０ｇ，１１.９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。生成した混合物を室温で２３時間撹拌し、溶剤を蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９５：５：０.１）を用いて精製し、０.５０ｇ（収率１４％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.43 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 4.06 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.69 (t, J 6 = Hz, 2 H), 2.42 (t, J = 5 Hz, 4 H), 1.39 (s, 9 H).
下記の実施例６２〜６５は、実施例６１に記載したようにして合成した：
【実施例６２】
【０１４７】
４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノール、収率６２％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.67 (dd, J = 11, 7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 2.73 (tq J = 6 Hz, 2 H), 2.43 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H); MS (ES) 421 and 423 (M++1).
【実施例６３】
【０１４８】
４−［２−（４−ブロモ−２ , ５−ジフルオロフェノキシ）エチル］モルホリン
出発材料：４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、収率５５％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.68 (dd, J = 11, 7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.46 (t, J = 5 Hz, 4 H), 1.18 (m, 2 H).
【実施例６４】
【０１４９】
１−［２−（４−ブロモ−３ , ５−ジメチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン
出発材料：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（Ｉｄｅ，Ｗ.Ｓ.ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，１１２２に記載されている）および４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール、収率６４％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ6.80 (s. 2 H), 4.02 (t, J= 6 Hz, 2 H), 2.65 (t, J= 6 Hz, 2 H), 2.46 (m, 4 H), 2.31 (m, 10 H), 2.14 (m, 3 H).
【実施例６５】
【０１５０】
１−［２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン
出発材料：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（Ｉｄｅ，Ｗ.Ｓ.ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，１１２２に記載されている）および４−ブロモ−３−メチルフェノール、収率８３％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.46 (m, 4 H), 2.29 (m, 7 H), 2.14 (s, 3 H); MS (ES) 313 and 315 (M++1).
【実施例６６】
【０１５１】
１−［２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノール（０.３６ｇ，１.７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０.３８ｇ，２.２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.８６ｇ，６.２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、水を加え、水相を塩化メチレンで抽出した。併せた有機相を蒸発させ、トルエンと共に共蒸発させ（４×３０ｍＬ）、生成した固体を真空乾燥し、０.５１ｇ（収率９７％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.68 (dd, J = 11, 7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.50 (m, 4 H), 1.67 (m, 4 H).
【実施例６７】
【０１５２】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｇ，３.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ジメチルアミン（８ｍＬ，エタノール中２Ｍ，１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０分間続けた。反応混合物を室温に温まらせ、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１００：０−＞０：１００）の勾配を用いて精製し、１ｇ（収率９７％）の表題の化合物を固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.31 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.77 (s, 6 H); MS (ES) m/z 270 and 272 (M++1).
【実施例６８】
【０１５３】
４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（２−フロイル）ピペラジン（２ｇ，１１.１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１.８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ，０.７ｍｍｏｌ）に溶解した。臭素を滴下し、この溶液を１２時間撹拌した。この溶液を氷（３００ｍＬ）上に注ぎ、この水溶液を固体炭酸ナトリウムで中和した。この水溶液をクロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１００−＞０：１００）の勾配を用いて精製し、２６３ｍｇ（収率７％）の表題の化合物を白色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ6.82 (m, 1 H), 6.24 (m, 1 H), 3.61 (m, 4 H), 3.34 (m, 4 H), 1.31 (s, 9 H); MS (ES) m/z 359 and 361 (M++1).
下記の実施例６９〜７１は、実施例７に記載したようにして合成した：
【実施例６９】
【０１５４】
３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモ−２−エチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、収率５５％：1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 3.01 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2.66 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 8 Hz, 3 H) 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ144.3, 138.1, 136.1, 132.3, 130.1, 55.2, 45.8, 45.6, 27.6, 16.9.
【実施例７０】
【０１５５】
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロニック酸
出発材料：１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル｝−４−メチルピペラジン、収率６１％：1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 146.6, 132.7, 130.7, 126.7, 126.3, 125.8, 123.3, 120.7, 55.4, 46.7, 46.0; MS (TSP) m/z 369 (M++1).
【実施例７１】
【０１５６】
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニルボロニック酸
出発材料：４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、収率９４％：1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.93 (m, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 3.49 (br s, 4 H), 2.95 (br s, 4 H), 1.40 (s, 9 H); 13C NMR (CD3OD, 400 MHz) δ156.1, 135.6, 81.9, 47.3, 28.6.
【実施例７２】
【０１５７】
２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸
ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ，２２.１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン（２.５ｇ，７.３５ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（４.５ｇ，２２.１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気中で３０分かけて滴下した。反応混合物を１２時間撹拌し、その間に温度を室温にした。ＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ，２Ｍ）を加え、撹拌を３０分間続けた。追加の塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、有機相をＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ，２Ｍ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残った残留物を逆相クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、１.２ｇ（収率５３％）の表題の化合物を得た：1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.41 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 4, 4 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 1.58 (m, 4 H), 1,47 (m, 2 H); MS (ES) m/z 306 (M++1)
下記の実施例７３〜７６は、実施例７２に記載したようにして合成した：
【実施例７３】
【０１５８】
２ , ５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン。収率８４％：収率 48% 1HNMR (CD3OD /CDCl3, (1:1), 400 MHz) δ6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 2.50 (m, 4 H), 1.31 (m, 4 H); MS (ES) m/z 292 (M++1).
【実施例７４】
【０１５９】
４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン。シリカゲルカラム上で、塩化メチレン〜塩化メチレン／エタノール（１：１）の勾配を用いて精製し、表題の化合物を白色固体として得た、収率７０％：13C NMR (CDCl3/CD3OD (1:1), 100 MHz) δ136.79, 133.50, 125.48, 47.19, 24.30; MS (ES) m/z 256 (M++1).
【実施例７５】
【０１６０】
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン、白色固体としての収率７８％：13C NMR (CDCl3/CD3OD (1:1), 100 MHz) δ136.35, 133.56, 125.84, 46.39, 24.87, 24.52, 22.76; MS (ES) m/z 270 (M++1).
【実施例７６】
【０１６１】
４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール（２：１）の勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た、収率６０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２３０（Ｍ+＋１）。
【実施例７７】
【０１６２】
４−（（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（１１４６μｌ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ，ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を−７８℃で徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１６時間撹拌し、次いで室温に加熱した。２ｍＬの水を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。二相系が生成し、軽い相を捨てた。１ｇのセライトを水相に加え、溶剤を蒸発除去した。シリカ上で、塩化メチレン（１００％）〜メタノール（１００％）、次いでメタノール（１００％）〜メタノール／水（１：１）の勾配を用いてクロマトグラフィーにかけ、溶剤を除去したのち、３００ｍｇの表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
下記の実施例７８〜８０は、実施例７７に記載したようにして合成した：
【実施例７８】
【０１６３】
４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−アセチル−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ+＋１）。
【実施例７９】
【０１６４】
４−（（（２−ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ+＋１）。
【実施例８０】
【０１６５】
４−（（３−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
【実施例８１】
【０１６６】
４−（（（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド（２８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（１１４６μＬ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ，ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を−７８℃で徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１６時間撹拌し、次いで室温に加熱した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。二相系が生成し、軽い相を捨てた。セライト（１ｇ）を水相に加え、溶剤を蒸発除去した。セライトを５ｇのＣ−１８シリカの頂部の貯蔵臓器に充填し、４０ｍＬの水で溶出し、次いで真空蒸発させた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ+＋１）。
下記の実施例８２〜９６は、実施例８１に記載したようにして合成した：
【実施例８２】
【０１６７】
４−（（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ+＋１）。
【実施例８３】
【０１６８】
４−（（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ+＋１）。
【実施例８４】
【０１６９】
４−（（（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ+＋１）。
【実施例８５】
【０１７０】
４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ+＋１）。
【実施例８６】
【０１７１】
４−（（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ+＋１）。
【実施例８７】
【０１７２】
４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−エチルピペラジン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
【実施例８８】
【０１７３】
４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
【実施例８９】
【０１７４】
４−（（４−メチル−１ , ４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチル−１,４−ジアゼパン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）。
【実施例９０】
【０１７５】
４−（（（２−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ+＋１）。
【実施例９１】
【０１７６】
４−（（イソプロピル）−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０２Ｍ+＋１）。
【実施例９２】
【０１７７】
４−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ+＋１）。
【実施例９３】
【０１７８】
４−（（（２−ジエチルアミノ）エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ+＋１）。
【実施例９４】
【０１７９】
４−（（（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ+＋１）。
【実施例９５】
【０１８０】
４−（（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−１−イルメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ+＋１）。
【実施例９６】
【０１８１】
４−（（（３−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ+＋１）。
【実施例９７】
【０１８２】
４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１０ｇ，０.４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアンモニウム塩酸塩を、塩化メチレン（２ｍＬ）中で混合し、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.１９ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１時間撹拌した。粗生成物混合物をシリカ上に予備吸着させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（１：１）の勾配を用いて精製し、５３ｍｇ（収率４７％）の表題の化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ+＋１）。
【実施例９８】
【０１８３】
４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中５０％のトリフルオロ酢酸を、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０.７９６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を水（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥し、０.１１５ｇ（収率９５％）の表題の化合物を褐色油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.85 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.12 (s, 6 H); MS (ES) m/z 152 (M++1).
【実施例９９】
【０１８４】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３.６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。溶剤を真空除去し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、真空除去した。この手順を３回繰り返した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、このメタノール溶液が塩基性になるまでＤＯＷＥＸ−ＯＨを加えた。濾過して溶剤を真空除去し、０.５７ｇ（収率９０％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.92 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 2.49 (m, 4 H), 1.79 (m, 4 H); MS (ES) m/z 178 (M++1).
下記の実施例１００〜１０１は、実施例９９に記載したようにして合成した：
【実施例１００】
【０１８５】
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン
出発材料：４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、収率８０％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.95 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 2.66 (m, 4 H), 1.86 (m, 4 H); MS (ES) m/z 192 (M++1).
【実施例１０１】
【０１８６】
４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン
出発材料：４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、収率８０％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.49 (m, 8 H), 1.87 - 1.79 (m, 6 H); MS (ES) m/z 206 (M++1).
【実施例１０２】
【０１８７】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０３ｇ，４.６４ｍｍｏｌ；Ｖｅｎｕｔｉ，Ｍ.Ｃ.ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１３６−２１４５に記載されている）を、窒素雰囲気中で１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。ピロリジン（０.４１ｍＬ，４.９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.２７ｍＬ，４.７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２７ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０時間続けた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を加え、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。シリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１００：２）〜（１００：１０）の勾配を用いて精製し、９００ｍｇ（収率７０％）の表題の化合物を油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.83 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 2.49 (m, 4 H), 1.81 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H); MS (ES) m/z 278 (M++1).
【実施例１０３】
【０１８８】
４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，４.２ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気中で塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０.４８ｍＬ，６.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.８ｍＬ，１２.６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１.５時間続けた。ピロリジン（１.７６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：８−＞１：１）を用いて精製し、７３０ｍｇ（収率６０％）の表題の化合物を油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.09 (br s, 1 H), 8.18 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.76 (m, 4 H), 2.66 (m, 4 H), 1.89 (m, 4 H), 1.54 (s, 9 H); MS (ES) m/z 292 (M++1).
【実施例１０４】
【０１８９】
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，１０.３ｍｍｏｌ，Ｋｅｌｌｙ，Ｔ.Ａ.，ＭｃＮｉｅｌ.Ｄ.Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９００３−９００６に記載されている）を、不活性ガス囲気中でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下し、撹拌を３時間続けた。エチレンオキシド（１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に温まらせた。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１０：１−＞０：１００）を用いて精製し、１.７ｇ（収率７０％）の表題の化合物を白色固体として得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.66 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.83 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.54 (s, 9 H); MS (ES) m/z 239 (M++1).
【実施例１０５】
【０１９０】
４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２３ｇ，４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解した。炭素（４０ｍｇ）上のパラジウム（１０％）を加え、反応混合物を水素圧（４０ｐｓｉ）下に１２時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶剤を真空除去し、１.２ｇ（収率９７％）の表題の化合物を油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ10.17 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 2 H),2.52 (m, 4 H), 2.20 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1.89 (m, 4 H), 1.86 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H); MS (ES) m/z 306 (M++1).
【実施例１０６】
【０１９１】
４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１ｇ，４.４ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気中で塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０.５１ｍＬ，６.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.９ｍＬ，１３.２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。ピロリジン（１.９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：８）〜酢酸エチル／メタノール（１：１）の勾配を用いて精製し、１.２５ｇ（収率９４％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.36 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 7.07 (br s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 2.70 (m, 4 H), 1.86 (m, 4 H), 1.53 (s, 9 H); MS (ES) m/z 302 (M++1).
【実施例１０７】
【０１９２】
５−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物は、実施例１０６に記載したようにして、５−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて製造した、収率８２％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.34 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H),
2.88 (m, 4 H), 1.92 (m, 4 H), 1.51 (s, 9 H); MS (ES) m/z 302 (M++1).
【実施例１０８】
【０１９３】
４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヨードピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ：Ｃｒｏｕｓ，Ｒ.ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１，７２１−７２６に記載されている）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（５８ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.４５ｇ，３.０ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０.３２３ｍＬ，３.０ｍｍｏｌ）を、密封反応管中で無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と混合した。全ての空気を排気し、管を窒素で５分間フラッシュした。反応混合物を一夜５５℃に加熱した。この混合物をセライトに通して濾過した。シリカゲルを加え、溶剤を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の勾配を用いて精製し、１８８ｍｇ（収率７３％）の表題の化合物を油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.49 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5 Hz), 7.37 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.55 (s, 6 H), 1.67 (s, 9 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ174.48, 151.88, 142.79, 140.17, 135.54, 125.00, 118.78, 81.54, 48.15, 43.64, 28.18, 21.25; MS (ES) m/z 276 (M++1).
【実施例１０９】
【０１９４】
４−（３−ジメチルアミノプロピル）ピリジン−３−イルアミン
４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３１ｇ，１.１３ｍｍｏｌ）および炭素（１０ｍｇ）上のパラジウム（１０％）を、メタノール（２５ｍＬ）と混合した。反応混合物を水素雰囲気中（２ｂａｒ）で３時間振盪した。生成物混合物をセライトに通して濾過し、溶剤を真空蒸発させた。残った油状物をトリフルオロ酢酸（塩化メチレン中５０％，１０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。溶剤を蒸発させたのち、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）により、水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、凍結乾燥し、０.２０２ｇ（収率９９％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ １８０（Ｍ+＋１）。
【実施例１１０】
【０１９５】
５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン
表題の化合物は、実施例１０９に記載したようにして、５−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて製造した。溶剤を蒸発させ、粗製残留物をメタノールに溶解し、この溶液が塩基性になるまで塩基性イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＯＨ-）を加えた。濾過して溶剤を蒸発させ、表題の化合物を褐色シロップ状物として得た、収率９９％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０６（Ｍ+＋１）。
【実施例１１１】
【０１９６】
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヨードピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.０７ｇ，６.５ｍｍｏｌ：Ｃｒｏｕｓ，Ｒ.ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１，７２１−７２６に記載されている）、プロパ−２−イン−１−オール（０.４５ｍＬ，７.７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ，２１.４ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（８０ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気中でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１０）〜酢酸エチル／メタノール（１：１）の勾配を用いて精製し、１.３ｇ（収率８１％）の表題の化合物を固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.39 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
【実施例１１２】
【０１９７】
５−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.０ｇ，１４.３ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１.６ｇ，２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４.０５ｇ，２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.２７９ｇ，１.４２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.８５ｇ，０.７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で混合し、６５℃に一夜加熱した。溶剤を除去し、シリカゲル上に吸着させたのち、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（１：１）の勾配を用いて精製し、１.０ｇ（収率２８％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 1.42 (s, 9 H); 13C (CD3OD, 100 MHz) δ154.71, 145.81, 139.69, 137.95, 128,94, 121.67, 92.66, 81.61, 51.06, 28.55; MS (ES) m/z 249 (M++1).
【実施例１１３】
【０１９８】
５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物は、実施例１１２に記載したようにして、５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ジメチルアミノ−２−プロピンを用いて製造した、褐色固体としての収率９１％：13CNMR(CDCl3, 100MHz) δ152.52, 146.37, 138.87, 134.90, 127.98, 120.15, 87.15, 82.44, 47.97, 43.61, 28.23; MS (ES) m/z 276 (M++1).
【実施例１１４】
【０１９９】
５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモニコチン酸（１０ｇ，４９.５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１１.２ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.２５ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、溶剤を真空蒸発させた。残った粗生成物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ，０.２Ｍ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の勾配を用いて精製し、１１ｇ（収率８１％）の表題の化合物を得た：13CNMR(CDCl3, 100MHz) δ152.97, 144.33, 137.67, 137.36, 128.78, 121.40, 82.18, 28.67; MS (ES) m/z 273 and 275 (M++1).
【実施例１１５】
【０２００】
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３１０ｇ，１.１２６ｍｍｏｌ）および炭素（１０ｍｇ）上のパラジウム（１０％）を、反応ビン中でメタノール（２５ｍＬ）と混合した。真空−窒素サイクルを３回行って空気を除去した。反応混合物を水素雰囲気中（２ｂａｒ）で１．５時間振盪した。生成物混合物をセライトに通して濾過し、溶剤を蒸発させた。シリカゲル上で、溶出剤として塩化メチレン〜塩化メチレン／エタノール（２：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、１.８ｇ（収率８９％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
２８０（Ｍ+＋１）。
【実施例１１６】
【０２０１】
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−アミン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中５０％のトリフルオロ酢酸を、５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ，３.５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、次いでメタノールを加え、ＤＯＷＥＸ（８）ＯＨ-で処理し、濾過して蒸発させたのち、０.６０ｇ（収率９４％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.63 (m, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 3.04 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H), 2.63 (m, 6 H), 2.50 (t, J = 8 Hz, 2 H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ149.88, 142.37, 129.41, 128.74, 125.12, 57.93, 43.43, 30.14, 26.21; MS (ES) m/z 180 (M++1).
【実施例１１７】
【０２０２】
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド
トリエチルアルミニウム（８.７ｍＬ，１７.４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（２ｇ，８.６９ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（０.８２ｇ，８.６９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した（Ｎ2−雰囲気）。この混合物を５日間還流し、氷および水を少量ずつ加えた。有機溶液を２回水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させ、０.１４３ｇ（収率６％）の表題の化合物を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ10.26 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.54 (br s, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ166.8, 149.2, 144.5, 135.6, 134.9, 130.7, 127.6, 123.4, 118.6, 115.8, 105.0.; MS (ES) m/z 292 and 294 (M++1).
【実施例１１８】
【０２０３】
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［４−ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（６０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１３３ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ，０.６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させ、室温で１２時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）〜（１０：１）の勾配を用いて精製し、９６ｍｇ（収率９３％）の表題の化合物を固体として得た：1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ11.69 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 2 H), 7.32 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.53 (m, 4 H), 1.79 (m, 4 H); MS (ES) m/z 376 and 378 (M++1).
【実施例１１９】
【０２０４】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ；Ｅｌｌｉｎｇｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｒ.Ｌ. Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２７９８−２８００に記載されている）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２８８ｍｇ，０.８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１８ｍｇ，０.８７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍＬ，１.１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させ、不活性雰囲気中で室温で１２時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）〜（４：１）の勾配を用いて精製し、２１０ｍｇ（収率９８％）の表題の化合物を淡褐色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ11.97 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5 Hz, l H), 7.84 (br s, 2 H), 7.34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.57 (m, 4 H), 1.84 (m, 4 H).
下記の実施例１２０〜１２１は、実施例１１９に記載したようにして合成した：
【実施例１２０】
【０２０５】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（１０：１）〜酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（４：１：０.０５）の勾配を用いて精製し、表題の化合物を褐色油状物として得た、収率９１％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.51 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.43, s (1 H), 8.33 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 2 H), 7.35 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 2.49 (m, 4 H), 1.63 (m, 4 H).
【実施例１２１】
【０２０６】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミン。シリカ上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（４：１）〜酢酸エチル／メタノール（２：１）の勾配を用いて精製し、表題の化合物を黄色固体として得た、収率７０％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.53 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H); MS (ES) m/z 351 and 353 (M++1).
【実施例１２２】
【０２０７】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.８１ｇ，４.２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５７ｇ，４.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−（３−ジメチルアミノプロピル）ピリジン−３−イルアミン（０.３４５ｇ，１.９３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（０.５４６ｇ，２.５ｍｍｏｌ；Ｅｌｌｉｎｇｓｏｎ，Ｒ.Ｃ．，Ｈｅｎｒｙ，Ｒ.Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，２７９８−２８００に記載されている）の混合物に０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌した。ほとんど即座に沈殿した。沈殿を濾過しジイソプロピルエーテルで洗浄し、０.４０２ｇ（収率５５％）の表題の化合物を得た：1HNMR (CDCl3/CD3OD, (1:1), 400 MHz) δ8.75 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 2.81 (s, 6 H), 2.70 (dd, J = 8, 8 Hz, 2 H), 2.01 (m, 4 H); MS (ES) m/z 379 and 381(M++1).
【実施例１２３】
【０２０８】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.８１ｇ，４.２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５７ｇ，４.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イルアミン（０.３ｇ，１.４６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（０.３８２ｇ，１.７６ｍｍｏｌ；Ｅｌｌｉｎｇｓｏｎ，Ｒ.Ｃ.；Ｈｅｎｒｙ，Ｒ.Ｌ. Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２７９８−２８００に記載されている）の混合物に０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール（２：１）の勾配を用いて精製し、０.４５６ｇ（収率７７％）の表題の化合物を得た：1HNMR (CDCl3/CD3OD, (1:1), 400 MHz) δ8.85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 2, 2 Hz, 1 H), 2.91 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.98 (m, 4 H); 13C NMR (CDCl3/CD3OD, (1:1), 400 MHz) δ163.52, 153.98, 149.13, 143.65, 138.60, 136.79, 134.34, 127.35, 124.09, 121.63, 54.49, 53.27, 29.47, 28.01, 22.29; MS (ES) m/z 405 and 407 (M++1).
【実施例１２４】
【０２０９】
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０.４０ｇ，１.７２ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニルボロニック酸（０.４７４ｇ，２.０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（６３ｍｇ，８６.２μｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（１：１，２ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ（水溶液），０.４０ｍＬ）中で混合した。窒素ガスを反応混合物に５分間通気し、この混合物を８０℃に１６時間加熱した。シリカゲルを加え、溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製し、０.４０ｇ（収率６９％）を黄色固体として得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.64 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.45 (s, 6 H); MS (ES) m/z 337 (M++1).
【実施例１２５】
【０２１０】
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（０.２５ｇ，０.７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０.２０ｇ，８.３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（１０：１，５０ｍＬ）中で混合し、２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。相を分離し、水相をＨＣｌ（水溶液）（２Ｍ）で酸性化した。クロロホルム／ジエチルエーテル（２０：１）で抽出し、蒸発させたのち、０.２１ｇ（収率８７％）の表題の化合物を黄色固体として得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ+＋１）。
【実施例１２６】
【０２１１】
４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３.３ｍＬ，２２.７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（２.０ｇ，１０.３ｍｍｏｌ；Ｋｅｌｌｙ，Ｔ.Ａ．，ＭｃＮｅｌｌ，Ｄ.Ｗ. Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９００３−９００６に記載されている）の冷却した（−７８℃）溶液に窒素雰囲気中で滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。Ｎ−ホルミルピペリジン（１.４ｍＬ，１２.４ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物に滴下し、撹拌を１時間続けた。水（５ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌しいた。粗製反応混合物をシリカ上に予備吸着させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の勾配を用いて精製し、１.８３ｇ（収率８０％）の表題の化合物を帯黄色固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.92 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 6 Hz, 1 H), 1.48 (s. 9 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 142.87, 141.87, 135.29, 125.93, 124.45, 81.64, 28.03; MS (ES) m/z 195 (M++1).
【実施例１２７】
【０２１２】
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（１.０ｇ，２.７６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１.０ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（９：１，２０ｍＬ）中で混合し、室温で一夜１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）により、水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、０.８５ｇ（収率８８％）の表題の化合物を得た： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ+＋１）。
【実施例１２８】
【０２１３】
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル｝ピラジン−２−
カルボン酸メチル
４−（ピロリジルスルホンアミド）フェニルボロニック酸（０.３３ｇ，１.２９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（０.５ｇ，１.０８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ3（１.１ｍＬ，３Ｍ，３.２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（０.０４４ｇ，５４μｍｏｌ）を、エチレングリコルジメチルエーテル／水（１.５：０.５ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波オーブン中で１０分間１６０℃で加熱した。この反応を３回繰り返した。併せた生成物混合物をシリカゲルと共に蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて精製し、０.９６ｇ（収率８２％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６３（Ｍ+＋１）。
【０２１４】
目的化合物
【実施例１２９】
【０２１５】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル） フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（０.２５ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（０.２６ｇ，１.０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（３５ｍｇ，４２μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ，１.５ｍ，Ｌｍ３.０ｍｏｌ）を、シュレンク管中でジメトキシエタンと混合し、窒素ガスで反応管の混合物を５分間フラッシュした。この混合物を１時間還流加熱した。シリカゲルを加え、溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の勾配を用いて精製し、０.３３５ｇ（収率９３％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ+＋１）。
【実施例１３０】
【０２１６】
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１２９に記載したようにして、４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸を用いて製造した、収率９９％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ+＋１）。
下記の実施例１３１〜１３３は、実施例２３７に記載したようにして合成した：
【実施例１３１】
【０２１７】
３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製した、収率６２％：1H NMR (CDCl3) δ9.88 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 3.33 (br s, 4 H), 3.12 (m, 2 H), 2.62 (br s, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 1.38 (m, 3 H); 13CNMR (CDCl3) δ164.4, 154.8, 145.8, 145.4, 141.7, 140.5, 138.8, 135.0, 134.3, 131.4, 128.3, 127.1, 124.5, 124.0, 123.3, 54.3, 45.7, 45.0, 26.6, 16.1; MS (TSP) m/z 482 (M++1).
【実施例１３２】
【０２１８】
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロニック酸。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製した、収率７０％：1H NMR (CDCl3) δ9.79 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.41 (br s, 4 H), 2.64 (br s, 4 H), 2.41 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 538 (M++1).
【実施例１３３】
【０２１９】
［４−［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニルボロニック酸。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製した、収率７０％：1H NMR (CDCl3) δ9.85 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H, 8.07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J = 5, 8 Hz, 1 H), 3.54 (br s, 4 H), 3.04 (br s, 4 H), 1.40 (s, 9 H); 13CNMR (CDCl3) δ164.4, 154.9, 154.3, 145.9, 145.8, 141.7, 140.5, 138.5, 135.5, 134.2, 128.8,127.4, 126.4, 124.6, 80.7, 46.1, 28.5; MS (TSP) m/z 540 (M++1)
【実施例１３４】
【０２２０】
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸（０.１４９ｇ，０.５５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（０.１７５ｇ，０.４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０.１４７ｇ，１.３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（０.０１９ｇ，２３μｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水（３：１ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波オーブン中で１０分間１６０℃で加熱した。生成物混合物をセライトに通して濾過し、塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（水溶液，１Ｍ）および水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、０.１９７ｇ（収率８２％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋１）。
【実施例１３５】
【０２２１】
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１３４に記載したようにして、４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸を用いて製造した、収率７３％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ+＋１）。
【実施例１３６】
【０２２２】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸（７１ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ，０.２６５ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.１５４ｇ，０.３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で混合し、５分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μｍｌ，０.６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗製残留物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液，２ｍＬ）に溶解し、逆相クロマトグラフィーのカラム（ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）にかけ、水／アセトニトリルの勾配で溶出した。凍結乾燥して、４２ｍｇ（収率４２％）の表題の化合物を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ+＋１）。
【実施例１３７】
【０２２３】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例１３６に記載したようにして、３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸および４−（３−ジメチルアミノプロピル）ピリジン−３−アミンを用いて製造した。表題の化合物を逆相カラム（ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）上で精製し、水／アセトニトリルの勾配で溶出し、２５ｍｇ（収率７％）を黄色固体として得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.79 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 1 0 Hz), 8.25 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.73 (t, J = 8, 8 Hz, 2 H), 2.60 (s, 6 H), 2.54 (t, J = 8 Hz), 2.28 (s, 6 H), 1.85 (m, 2 H); MS (ES) m/z 484 (M++1).
【実施例１３８】
【０２２４】
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の４−（（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸（２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（２９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（４２ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、沈殿した材料を濾別し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ，５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でアルカリ性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固し、シリカ上で溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１０：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、１０３ｍｇ（収率２２％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４４８（Ｍ+＋１）。
下記の実施例１３９〜１５２は、実施例１３８に記載したようにして合成した：
【実施例１３９】
【０２２５】
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率４％：ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ+＋１）。
【実施例１４０】
【０２２６】
３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率２０％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）４７０（Ｍ+＋１）。
【実施例１４１】
【０２２７】
３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（（３−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率２２％：ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ+＋１）。
【実施例１４２】
【０２２８】
３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニルボロニック酸。シリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１００：１）を用いて精製し、表題の化合物を得た。収率１８％：ＭＳ（ＥＳ）４４１（Ｍ+＋１）。
【実施例１４３】
【０２２９】
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率２７％。化合物を１Ｍ ＨＣｌに溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）５１１（Ｍ+＋１）。
【実施例１４４】
【０２３０】
３−アミノ−６−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率６２％：ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ+＋１）。
【実施例１４５】
【０２３１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率３０％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ+＋１）。
【実施例１４６】
【０２３２】
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率５％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）４６８（Ｍ+＋１）。
【実施例１４７】
【０２３３】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル］フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（２−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率２６％：ＭＳ（ＥＳ）４５６（Ｍ+＋１）。塩基を塩化メチレン／メタノール（９：１）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ）を酸性ｐＨになるまで加えた。生成した沈殿を濾過し、真空乾燥し、表題の化合物を得た、収率９０％（塩基から）：1H NMR (DMSO-d6) δ11.09, (s, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.28 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.72 (d, J = 5 Hz, 3 H), 2.66 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 5 Hz, 3 H).
【実施例１４８】
【０２３４】
３−アミノ−６−（４−｛［イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（イソプロピル−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率４３％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）４７１（Ｍ+＋１）。
【実施例１４９】
【０２３５】
３−アミノ−６−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（（１−エチルピロリジン−２−イル）アミノ）−スルホニル）フェニルボロニック酸、収率８％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ+＋１）。
【実施例１５０】
【０２３６】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率８１％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ8.90 (s, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.07 (m, 9 H), 1.11 (t, 6 H); MS (ES) 470 (M++1)
【実施例１５１】
【０２３７】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸。シリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（５０：１）を用いて精製し、表題の化合物を得た、収率１２％：ＭＳ（ＥＳ）４７６（Ｍ+＋１）。
【実施例１５２】
【０２３８】
３−アミノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸。シリカゲルカラム上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（５０：１）を用いて精製し、表題の化合物を得た、収率８０％。化合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥した：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.40 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.12 (d, 2 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 0.84 (d, 3 H); MS (ES) 443 (M++ 1).
【実施例１５３】
【０２３９】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル｝フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
４−（（（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸（２８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（２３５ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（４２ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波ビン中で、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物に１６０℃で１５分間マイクロ波を照射した。この混合物を室温に冷却し、沈殿した材料を濾別し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固し、シリカ上で、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（１０：１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、６７ｍｇ（収率１５％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４５６（Ｍ+＋１）。
下記の実施例１５４〜１５７は、実施例１５３に記載したようにして合成した：
【実施例１５４】
【０２４０】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率５％：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.85 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.11 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.57 (m, 4 H), 1.82 (m, 4 H), 1.71 (t, 2 H); MS (ES) 482 (M++1).
【実施例１５５】
【０２４１】
６−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）ボロニック酸、収率２％：ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ+＋１）。
【実施例１５６】
【０２４２】
３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（２−ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）スルホニル）−フェニルボロニック酸。化合物を塩酸塩として沈殿させた、収率２６％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ8.92 (s, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.77 (s, 6 H), 0.75 (t, 3 H); MS (ES) 470 (M++1).
【実施例１５７】
【０２４３】
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（（（３−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロニック酸、収率２２％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ8.95 (s, 1 H), 8.29 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 3.04 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 2.73 (s, 6 H), 1.76 (m, 2 H).
化合物は1 M HCl(aq)に溶解し、蒸発させ、凍結乾燥させた。: MS (ES) 456 (M++1).
【実施例１５８】
【０２４４】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸（１１７ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド（５４ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水（２.５；０.６ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波オーブン中で１０分間１６０℃で加熱した。シリカを加え、溶剤を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（１０：１）の勾配を用いて精製し、生成物を得た。これをさらに逆相クロマトグラフィーにより精製した（カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ、勾配：水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム）。溶剤を除去したのち、残留物を塩化メチレンに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、６５ｍｇ（収率８７％）の表題の化合物を黄色油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.76 (br s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.88 (br s, 2 H), 3.74 (br s, 2 H), 3.04 (m, 4 H), 2.47 (m, 8 H), 2.25 (s, 3 H), 1.51 (m, 4 H); 13CNMR(CDCl3, 100MHz) δ165.7; 159.3; 151.0; 145.1; 142.7; 142.6; 135.5; 134.8; 134.5; 134.0; 128.7; 126.7; 124.2; 123.6; 110.4; 59.1; 54.2; 53.9; 46.1; 45.9; 23.6; MS (ES) m/z 536 (M++1).
【実施例１５９】
【０２４５】
３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１ｍＬ）中のトリエチルアミン（３３.２ｍｇ，０.２５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８.５ｍＬ）中の４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸（５２.９ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.３３ｍＬ）中のＮ’−エチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（１７.４ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間振盪した。溶剤の大部分を除去し、粗製反応混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィーによりアセトニトリル／水を用いて精製した（５：９５から１２分間に９５：５に高めた、ＸＴｅｒｒａ Ｃ８−カラム１９×１００ｍｍ）。生成物を第二のクロマトグラフィーによりアセトニトリル／水を用いて精製し（１０：９０から１３分間に６０：１０に高めた、ＸＴｅｒｒａ Ｃ８−カラム１９×３００ｍｍ）、８ｍｇ（収率１２％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ+＋１）。
下記の実施例１６０〜１７５は、実施例１５９に記載したようにして合成した：
【実施例１６０】
【０２４６】
３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン、収率２５％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ+＋１）。
【実施例１６１】
【０２４７】
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン、収率５％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+＋１）。
【実施例１６２】
【０２４８】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：２−ピロリジン−１−イルエチルアミン、収率２９％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋１）。
【実施例１６３】
【０２４９】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミン、収率１４％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１６４】
【０２５０】
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１ , ４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：１−メチル−［１,４］ジアゼパン、収率１８％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋１）。
【実施例１６５】
【０２５１】
３−アミノ−６−｛４−｛［（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン、収率３６％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋１）。
【実施例１６６】
【０２５２】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、収率：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ+＋１）。
【実施例１６７】
【０２５３】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：Ｎ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１,２−ジアミン、収率３９％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+＋１）。
【実施例１６８】
【０２５４】
３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：ジメチルピロリジン−３−イルアミン、収率４１％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ+＋１）。
【実施例１６９】
【０２５５】
３−アミノ−６−｛４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン、収率７％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７０】
【０２５６】
３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン、収率２３％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７１】
【０２５７】
３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、収率２７％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７２】
【０２５８】
３−アミノ−６−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：２−ピペリジン−１−イルエチルアミン、収率５％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７３】
【０２５９】
３−アミノ−６−（４−｛［（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：１−エチルピペリジン−３−イルアミン、収率８％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７４】
【０２６０】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン、収率３０％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ+＋１）。
【実施例１７５】
【０２６１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：４−ピロリジン−１−イルピペリジン、収率３８％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ+＋１）。
【実施例１７６】
【０２６２】
４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１ , １’−ビフェニル−３−カルボキサミド
４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸（０.０６ｇ，０.２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（０.１５５ｇ，０.５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０.０６５ｇ，０.６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（４ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水（２.６；０.６ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波オーブン中で１０分間１６０℃で加熱した。シリカを加え、溶剤を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製し、５８ｍｇ（収率６３％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ10.34 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.06 (d,. J = 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (br s, 2 H), 2.89 (m, 4 H), 2.35 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ150.4, 144.5, 144.4, 142.3, 135.7, 131.8, 131.0, 128.2, 127.7, 127.7, 123.1, 124.3, 123.5, 117.1, 114.5, 53.5, 45.8, 45.3; MS (ESP) m/z 452 (M++1).
【実施例１７７】
【０２６３】
３−アミノ−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
トリイソプロピルボレート（１.９５ｍＬ，８.４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（１.０ｇ，２.８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気中で加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５.０ｍＬ，０.８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＨＣｌ（３Ｍ水溶液，４.７ｍＬ，１４.１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温まらせた。炭酸ナトリウム（３ｇ，２８.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（０.５８５ｇ，１.９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｐｄｄｆ)Ｃｌ2（８０ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で１６時間加熱した。シリカを加え、溶剤を蒸発させ、粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて精製し、０.５５ｇ（収率５７％）の塩基を黄色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ10.63 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.03 (br s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 3.13 (br s, 4 H), 2.38 (br s, 4 H), 2.15 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 491 (M++1).
ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ，０.８１ｍＬ）を、塩化メチレン／メタノール（０.９５：０.０５，８ｍＬ）中の上記塩基（０.０９６ｇ，０.２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。黄色沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、１０２ｍｇ（収率９９％）の表題の化合物を黄色固体として得た：1HNMR (D2O) δ9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 11, 6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 10, 6 Hz, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 491 (M++1).
下記の実施例１７８〜２０６は、実施例１７７に記載したようにして合成した：
【実施例１７８】
【０２６４】
３−アミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。収率：４９％の塩基：1H NMR (CDCl3) δ9.88 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 3.36 (br s, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.62 (br s, 4 H); MS (TSP) m/z 472 (M++1).
塩酸塩、収率 93%: 1HNMR (D2O) δ9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.63, (m, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.95 (dd, J = 12, 1 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.80 (m. 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 472 (M++1).
【実施例１７９】
【０２６５】
３−アミノ−６−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。塩基としての収率６２％：1H NMR (CDCl3) δ9.86 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.02 (d7 J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.34 (br s, 4 H), 2 .74 (s. 3 H), 2.62 (br s, 4 H), 2.39 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ164.4, 154.8, 146.0, 145.8, 141.9, 140.3, 139.1, 138.7, 135.4, 134.2, 131.4, 130.0, 127.3, 124.6, 124.0, 123.4, 54.3, 45.8, 45.0, 21.4; MS (TSP) m/z 468 (M++1).
塩酸塩、収率 99%: 1HNMR (D2O) δ9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.14 (m, 4 H), 2.90 (s, 3 H) , 2.44 (s , 3 H); 13C NMR (D2O) δ164.9, 153.9, 145.3, 139.7, 139.2, 137.5, 137.1, 137.0, 133.3, 132.6,
131.0, 129.4, 128.0, 123.6, 123.1, 53.1, 43.3, 42.6, 20.3; MS (TSP) m/z 468 (M++1).
【実施例１８０】
【０２６６】
３−アミノ−６−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。塩基の収率２９％：1H NMR (CDCl3) δ10.43 (s. 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.35 (m, 2 H), 7.98 (m. 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 3.27 (br s, 4 H), 2.40 (br s, 4 H), 2.28 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ164.7, 154.1, 146.6, 145.3, 140.1, 137.9, 136.9, 135.1, 133.0, 132.0, 129.6, 129.1, 126.7, 124.1, 123.8, 54.5, 45.9, 45.3; MS (TSP) m/z 454 (M++1)
塩酸塩、収率 99%: 1HNMR (D2O) δ9.36 (s, 1 H), 8.51 (m, 3 H), 7.99 (m, 2 H), 7.85 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H); 13C NMR (D2O) δ165.4, 154.1, 147.6, 139.6, 137.9, 137.3, 136.3, 136.1, 135.3, 134.7, 132.9, 132.8, 130.3, 129.9, 128.0, 123.2, 53.3, 43.3, 42.7; MS (TSP) m/z 454 (M++1).
【実施例１８１】
【０２６７】
３−アミノ−６−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。塩基としての収率６３％：1H NMR (CDCl3) δ9.85 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 4 Hz, 1 H)7 8.28 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 3.26 (br s, 4 H), 2.72 (br s, 4 H), 2.42 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ164.4, 154.7, 145.8, 145.5, 141.7, 138.7, 137.4, 136.5, 134.3, 130.2, 130.1, 127.8, 127.3, 124.9, 124.5, 124.0, 54.1, 45.9, 45.7; MS (TSP) m/z 454 (M++1).
塩酸塩、収率 84%; 1HNMR (D2O) δ9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.55 (m, 2 H), 8.23 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.83 (m, 2 H); 13C NMR (D2O) δ165.2, 154.1, 145.3, 137.7, 137.2, 137.0, 136.8, 135.1, 132.8, 131.1, 131.0, 128.0, 127.7, 124.0, 123.8, 53.0, 43.5, 43.2; MS (TSP) m/z 454 (M++1).
【実施例１８２】
【０２６８】
３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。塩基としての収率７４％：1H NMR (CDCl3) δ9.76 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 2 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 3.16 (br s, 4 H), 2.64 (br s, 4 H), 2.48 (s, 3 H), 2.37 (br s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ164.2, 154.1, 147.5, 145.6, 141.5, 140.8, 140.5, 137.6, 134.7, 134.1, 130.1, 126.9, 125.7, 124.1, 123.6, 53.8, 45.6, 45.3, 20.8.
塩酸塩、収率 95%: 1HNMR (D2O) δ9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H); 13C NMR (D2O) δ165.7, 153.9, 147.8, 141.6, 140.5, 139.0, 137.9, 137.4, 137.0, 133.8, 133.2, 131.0, 130.1, 128.0, 125.6, 43.9, 43.1, 20.2; MS (TSP) m/z 468 (M++1).
【実施例１８３】
【０２６９】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。塩基としての収率５６％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.67 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.35 (m, 2 H), 8.20 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (br s, 2 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 2.99 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.07 (s, 6 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ164.8, 1 54.9, 145.8, 145.6, 145.5, 142.8, 141.7, 135.3, 134.6, 132.6, 130.3, 128.2, 124.3, 124.1, 123.5, 121.3, 118.7, 118.3, 58.2, 44.9; MS (TSP) m/z 526 (M++1).
塩酸塩、収率 99%: 1HNMR (D2O) δ9.84 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.56 (d, J= 6 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.94 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 4 H), 2.95 (s7 6 H); 13C NMR (D2O) δ162.9, 152.4, 144.5, 143.7, 140.3, 135.6, 135.4, 134.2, 134.0, 130.9, 129.7, 127.2, 125.9, 122.0, 121.4, 119.7, 115.3, 54.8, 41.3, 35.9; MS (TSP) m/z 526 (M++1).
【実施例１８４】
【０２７０】
３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝スルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。塩基としての収率８７％：1H NMR (CDCl3) δ9.79 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 1. 15 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ164.0, 155.1, 146.8, 146.0, 145.6, 142.0, 141.6, 137.0, 134.1, 132.7, 132.1, 126.9, 124.7, 124.5, 124.0, 122.9, 121.9, 119.3, 117.0, 58.0, 45.2, 44.6, 43.5, 14.4; MS (TSP) m/z 554 (M++1).
塩酸塩、収率 91 %: 1HNMR (D2O) δ9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.42 (t7 J = 6 Hz, 2 H), 3.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.98 (s. 6 H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (D2O) δ162.7, 152.1, 144.0, 143.4, 140.0, 135.3, 134.9, 134.4, 133.6, 130.3, 130.1, 127.1, 125.8, 121.7, 121.2, 114.8, 53.5, 41.3, 41.1, 11.3, 10.2; M S (TSP) m/z 554 (M++1).
【実施例１８５】
【０２７１】
２−｛［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：２−（｛［４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この生成物は、さらに分析することなく次の段階に用いた。
【実施例１８６】
【０２７２】
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン。逆相カラム（ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、塩基を３％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ9.79 (br s, 1 H), 8.81 (br s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.03 (dd, J 8, 2 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.19 (m, 4 H), 2.63 (m, 4 H), 2.37 (br s, 3 H); MS (TSP) m/z 522 (M++1).
塩酸塩、収率 99%: 1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.18 (br s, 1 H), 8.47 (m, 2 H), 8.41(m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.88 (m. 1 H),4.04 (m, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 3.49 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 2.92(s, 3 H); MS (TSP) m/z 522.0 (M++1).
【実施例１８７】
【０２７３】
３−アミノ−６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピ リジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発材料：Ｎ−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン（Ｒｕｅｎｉｔｚ，Ｐ.ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１０５６−１０６０に記載されている）。塩基の収率１９％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.56 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.58 (br s, 2 H), 7.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.11 (t, J= 6 Hz, 2 H) , 2.64 (t, J= 6 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ165.3, 158.8, 153.9, 145.0, 144.4, 143.0, 138.9, 134.7, 128.4, 127.2, 123.5, 123.0, 115.7, 114.6, 65.8, 57.7, 45.6; MS (El) m/z 379 (M++1).
塩酸塩: 収率 45%.
【実施例１８８】
【０２７４】
３−アミノ−６−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］モルホリン（Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ.ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５，８，５２−５７に記載されている）。塩基の収率２０％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.55 (s 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.4 (m, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8.12 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.08 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.58 (m, 6 H), 2.72 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ165.2, 158.7, 157.5, 153.8, 144.9, 144.3, 143.0, 138.8, 132.3, 128.3, 127.1, 123.4, 123.0, 114.8, 114.6, 66.1, 65.3, 56.9, 53.6; MS (El) m/z 421 (M++1).
塩酸塩: 収率 46%.
【実施例１８９】
【０２７５】
３−アミノ−６−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド。塩基の収率２０％：1H NMR (CDCl3) δ10.59 (s, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 8.36 (dd, J= 4, 1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.21 (m, 1 H), 7.73 (br s, 2 H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.32 (br s, 4 H), 2.96 (br s, 3 H), 2.23 (br s, 3 H), 1.99 (br s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ139.4, 154.2, 145.5, 145.3, 141.5, 134.1, 127.0, 125.5, 124.0, 123.8, 109.5, 76.7, 58.4, 50.8, 45.5, 29.7, 22.7, 18.4; MS (El) m/z 420 (M++1).
塩酸塩, 収率 28%: 1HNMR (D2O) δ9.34 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 6 Hz, 1 H)7 7.99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H).
【実施例１９０】
【０２７６】
３−アミノ−６−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド
出発材料：１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−メチルピペリジン（Ｉｄｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，１１２２−１１２５に記載されている）。塩基の収率６６％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.54 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.16 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.42 (dd, J= 8, 5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J= 9 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.57 (br s, 8 H), 2.31 (s, 3 H); MS (ES) m/z 434 (M++1).
塩酸塩, 収率 92%: 1HNMR (D2O) δ9.4, (s, 1 H), 8.66 (s 1 H), 8.63 (d, J= 9 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.43 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.62 (br s, 1 0 H), 3. 0 (s, 3 H); 13C NMR (D2O) δ166.2, 158.8, 154.0, 145.4, 140.8, 138.3, 137.6, 137.4, 133.8, 129.7, 128.4, 128.0, 124.0, 115.9, 62.9, 56.7, 51.2, 50.2, 43.9.
【実施例１９１】
【０２７７】
３−アミノ−６−［４−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド
出発材料：４−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド（Ｒａｆｉｉ，Ｈ.ら，Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．１９９６，５８，１１５９−１１７０に記載されている）。塩基としての収率１％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.61 (s., 2 H), 9.02 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.20 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.78 (br s, 2 H), 7.44 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.40 (m, 4 H), 2.42 (m., 4 H); MS (ES) m/z 448 (M++1).
【実施例１９２】
【０２７８】
３−アミノ−６−［４−［（１−メチル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド
出発材料：３−［（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピロリジン。塩基の収率７９％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.54 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (br s, 2 H), 7.42 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.66 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ165.2, 157.6, 153.8, 144.9, 144.3, 142.9, 138.8, 134.6, 128.2, 127.2, 123.4, 123.0, 115.2, 76.7, 61.7, 54.6, 41.6, 32.4; MS (ES) m/z 391 (M++1).
塩酸塩, 収率 96%: 1H NMR (DMSO-d6) δ11.12 (s, 1 H), 9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (m. 2 H), 8.69 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 8.08 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.25 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.85 (m, 3 H), 2.29 (m, 1 H).
【実施例１９３】
【０２７９】
３−アミノ−６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。塩基の収率３６％：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ+＋１）。
塩酸塩、収率２８％：1H NMR (DMSO-d6) δ10.58 (s, 1 H), 8.96 (m, 1 H), 8.78 (d, J 2 Hz, 1 H), 8.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.92 (br s, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 2.97 (m, 4 H), 2.37 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ164.6, 160.2, 157.7, 154.4, 147.9, 145.0, 142.8, 135.8, 134.4, 132.8, 131.5, 128.3, 128.2, 124.8, 123.6, 115.3, 53.4, 45.7, 45.2.
【実施例１９４】
【０２８０】
３−アミノ−６−｛５−フルオロ−２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン（１：１００）〜酢酸エチル／メタノール（１０：１）の勾配を用いて精製し、次いで３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）中で、５ｍＬのジエチルエーテル中の塩酸（１Ｍ）を加えることにより塩酸塩を形成させ、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥したのち、９２ｍｇ（収率４８％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.41 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.04 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); MS (ES) m/z 486 (M++1).
【実施例１９５】
【０２８１】
３−アミノ−６−｛２ , ５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモ−２,２−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン（１：１００）〜酢酸エチル／メタノール（１０：１）の勾配を用いて精製し、次いで３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）中で、５ｍＬのジエチルエーテル中の塩酸（１Ｍ）を加えることにより塩酸塩を形成させ、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥したのち、９０ｍｇ（収率４８％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.40 (m, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J = 9, 6, 1 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 3.90 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.60 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.18 (quint, J = 13 Hz, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); MS (ES) m/z 482 (M++1).
【実施例１９６】
【０２８２】
３−アミノ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン（Ｓｔｕｆｆｅｒ，Ｓ.Ｒ.ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，１５１−１６２に記載されている）：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.56 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.43 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.13 (t7 J = 6 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.44 (m, 4 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H). 塩酸塩, 収率 28 %: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11. 18 (s, 1 H), 10.91 (m, 1 H), 9.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.64 (m, 2. H), 3.60 (m, 4 H), 3.11 (m. 2 H), 1,93 (m, 4 H), 1.26 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6,75 MHz) δ165.7, 157.9, 153.9, 145.1, 138.9, 137.9, 136.5, 136.0, 133.2, 128.8, 127.4, 127.3, 122.1, 114.8, 62.5, 54.6, 52.6, 22.2, 21.2; MS (ES) 419 (M++1)
【実施例１９７】
【０２８３】
３−アミノ−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ.Ｄ.ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，７２１−７３５に記載されている）。塩酸塩：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.26 (br s, 1 H), 11.10 (s, 1 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.07 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J 9 Hz, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 3.58 (m, 4 H)7 3.12 (m, 2 H), 1.94 (m, 4 H); MS (ES) 405 (M++1).
【実施例１９８】
【０２８４】
４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩基としての収率７０％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.66 (s, 1 H), 10.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H)7 9.46 (m, 1 H), 9.32 (m, 1 H), 9.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.68 (s, 2 H), 8.54 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.26 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.42 (m, 4 H), 3.85 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.57 (m, 4 H), 2.50 (s, 9 H); MS (ES) 520 (M++1).
【実施例１９９】
【０２８５】
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン。塩酸塩、収率２６％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.41 (br s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.06 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 3.13 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H); MS (ES) 418 (M++1).
【実施例２００】
【０２８６】
４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２ , ５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩基としての収率２２％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.57 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 13, 8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.44 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.31 (m, 4 H), 2.46 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H).
【実施例２０１】
【０２８７】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−［２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］モルホリン。塩酸塩、収率６３％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.07 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.33 (dd, J = 12, 7 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.77 (br s, 2 H), 7.36 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 3.96 (m, 4 H), 3.63 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H).
【実施例２０２】
【０２８８】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン、収率３１％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.88 (s, 1 H), 10.74 (br s, 1 H), 9.21 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (m, 2 H), 8.34 (dd, J = 129 7 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8, 5 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 3.64 (m, 4 H), 3.13 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H); MS (ES) 441 (M++1).
【実施例２０３】
【０２８９】
３−アミノ−６−｛２ , ６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン。塩酸塩、収率７％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.46 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 7.62 (br s, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 2.79 (m, 10 H), 2.50 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); MS (ES) 462 (M++1).
【実施例２０４】
【０２９０】
３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：１−［２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン。塩酸塩、収率２３％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.10 (s, 1 H), 9.38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.04 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 3.81 (m, 10 H), 2.84 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); MS (ES) 448 (M++1).
【実施例２０５】
【０２９１】
３−アミノ−６−｛５−（ジメチアミノ）スルホニル］チエン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
出発材料：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン（１：１００）〜酢酸エチル／メタノール（１：１）の勾配を用いて精製し、８０ｍｇ（収率２８％）の表題の化合物を塩基として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.47 (s, 1 H), 8.98 (m, 2 H), 8.39 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 2.72 (s. 6 H) 13C NMR (DMSOd6, 100 MHz) δ164.4, 154.5, 147.6, 145.1, 144.5, 143.1, 133.7, 133.4, 133.2, 128.6, 123.9, 123.6, 123.4, 37.7; MS (ES) m/z 405.24 (M++1).
【実施例２０６】
【０２９２】
４−（５−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２−フロイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
出発材料：４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン（１：１００）〜酢酸エチル／メタノール（１０：１）の勾配を用いて精製し、表題の化合物を塩基として得た、収率３３％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.02 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.33 (m, 2 H), 7.48 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 4 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.87 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H); MS (ES) m/z 494 (M++1).
【実施例２０７】
【０２９３】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド塩酸塩
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸（１５７ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド（５４ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル／水（２.５；０.６ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波オーブン中で１０分間１６０℃で加熱した。シリカを加え、溶剤を蒸発させた。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（１０：１）の勾配を用いて精製し、生成物を得た。これをさらに逆相クロマトグラフィーにより精製した（水／アセトニトリル／酢酸アンモニウムの勾配、カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）。溶剤を除去したのち、残留物を塩化メチレンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、油状物を得た。これを３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）に溶解した。塩酸（５ｍＬ，ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、５０ｍｇ（収率５３％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64 (ddd, J = 9, 27 1 Hz, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.89 (m, 4 H), 3.92 (d7 J = 14 Hz, 2 H), 3.57 (d, J = 13.Hz, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.82 (m, 2 H); 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ163.2, 151.1, 140.6, 137.9, 137.7, 135.7, 135.5, 135.4, 131.77 131.7, 131.6, 126.7, 125.7, 125.5, 121.6, 112.9, 50.7, 41.2, 40.9; MS (ES) m/z 453 (M++1).
下記の実施例２０８〜２１３は、実施例２０７に記載したようにして合成した：
【実施例２０８】
【０２９４】
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロニック酸および３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて精製し、次いで３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）中で、ジエチルエーテル中の塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を加えることにより塩酸塩を形成させ、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥したのち、７０ｍｇ（収率２３％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.01 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 8.15 (m, 3 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 14 Hz, 2 H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.39 (br m, 4 H), 3.20 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.79 (m, 2 H); 2.03 (br s, 4 H); 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ166.9, 154.5, 146.0, 143.8, 143.4, 142.7, 141.1, 138.4, 135.1, 133.6, 128.6, 127.8, 126.9, 124.4, 55.5, 53.1, 52.9, 43.5, 43.1, 22.9; MS (ES) m/z 537 (M++1).
【実施例２０９】
【０２９５】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸および３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１０：１）〜酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて精製し、次いで３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）中で、ジエチルエーテル中の塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を加えることにより塩酸塩を形成させ、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥したのち、４０ｍｇ（収率３５％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.04 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 10, 6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J 10, 6 Hz, 1 H), 3.59 (br m, 4 H), 3.36 (m, 6 H), 3.04 (m, 2 H), 2.00 (m, 2,H), 1.90 (m, 2 H), 1.82 (m, 4 H); MS (ES) m/z 558 (M++1).
【実施例２１０】
【０２９６】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロニック酸および３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド。生成物混合物を、アセトニトリルを用いてＣ−８逆相ゲルに通して濾過た。溶剤を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）により、水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、２１ｍｇ（収率２０％）の塩基を得た。この塩基を塩化メチレン／メタノール混合物（８９：１，５.０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルエーテル中のＨＣｌ（５ｍＬ，１Ｍ）を滴下し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、１５ｍｇ（収率１２％）の表題の化合物を得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.77 (d, J 2 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 11, 6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.03 (m, 2 H), 2.93 (dd, J = 8, 8 Hz, 2 H), 2.10 (m, 4 H), 1.96 (m, 2 H), 1.79 (m, 4 H); MS (ES) m/z 572 (M++1).
【実施例２１１】
【０２９７】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：２,５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸、収率１５％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.41 (m, 1 H), 8.75 (m, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.25 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 10, 6 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 2 H) 3.10 (m, 4 H), 3.01 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H) 2.12 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 1.54 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H); MS (ES) m/z 586 (M++1).
【実施例２１２】
【０２９８】
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配）により精製し、沈殿させたのち、表題の化合物を得た、収率２６％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.42 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 2.89 (m, 6 H), 2.14 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.52 (m, 4 H), 1.32, (m, 2 H); MS (ES) m/z 550 (M++1).
【実施例２１３】
【０２９９】
３−アミノ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸、収率２３％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.43 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.34 (d, J 8 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.21 (m, 4 H), 3.08 (m, 2 H), 2.97 (dd, J = 8, 8, 2 H), 2.15 (m, 4 H), 2.00 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H); MS (ES) m/z 536 (M++1).
【実施例２１４】
【０３００】
３−アミノ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（６６ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（９１ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルエチルアミン（０.１ｍＬ，０.５７ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気中でアセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させ、室温で１２時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（４：１）〜酢酸エチル／メタノール（１：２）の勾配を用いて精製した。生成物を３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を加えた。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、１５ｍｇ（収率１５％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.12 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.95 (m, 3 H), 3.54 (m, 4 H), 3.38 (m, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H); MS (ES) m/z 522 (M++1).
下記の実施例２１５〜２１６は、実施例２１４に記載したようにして合成した：
【実施例２１５】
【０３０１】
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル−アミン、収率１３％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.25 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 3.19 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.71 (m, 4 H); MS (ES) m/z 536 (M++1).
【実施例２１６】
【０３０２】
３−アミノ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル−アミン。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（４：１）〜酢酸エチル／メタノール（２：１）の勾配を用いて精製し、次いで３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）中で、ジエチルエーテル中の塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を加えることにより塩酸塩を形成させ、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥したのち、５０ｍｇ（収率３４％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ8.78 (m, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.38 (br s, 4 H), 3.11 (t, J6 Hz, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.61 (m, 4 H); MS (ES) m/z 508 (M++1).
【実施例２１７】
【０３０３】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
４−（４−ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸（１７４ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０.９ｍＬの水中１８１ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気中でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。塩化リチウム（１００ｍｇ，２.３ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２０ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で１０時間続けた。飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を真空除去し、残留物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）〜酢酸エチル／メタノール（１：１）の勾配を用いて精製した。生成物を３ｍＬの塩化メチレン／メタノール混合物（ｖ／ｖ＝３：１）に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（５ｍＬ，１Ｍ）を加えた。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、３５ｍｇ（収率１０％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.10 (m, 1 H), 8.85 (m. 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.92 (m, 6 H), 1.61 (m, 4 H); 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ166.7, 154.2, 145.4, 144.1, 142.5, 141.5, 140.0, 138.4, 136.1, 134.5, 128.9, 128.3, 126.5, 124.4, 55.7, 48.7, 43.8, 25.1; MS (ES) m/z 482 (M++1).
【実施例２１８】
【０３０４】
３−アミノ−Ｎ−｛４−（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物は、実施例２１７に記載したようにして、４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロニック酸を用いて製造した、収率１４％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.03 (s, 1 H), 8.80 (m, J = 6 Hz), 8.69 (s, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 2.91 (s, 6 H), 2.88 (s, 4 H), 1.50 (m, 4 H), 1.32, (m, 2 H); MS (ES) m/z 496 (M++1).
下記の実施例２１９〜２２５は、実施例２４０に記載したようにして合成した：
【実施例２１９】
【０３０５】
３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、収率９９％：1HNMR (D2O) δ9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.51 (m, 1 H), 8.01 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 2.91 (s, 3 H), 2.89 (q, J = 8 Hz, 2 H); 1.26 (t, J = 8 Hz, 3 H).
【実施例２２０】
【０３０６】
３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、収率９６％：1HNMR (D2O) δ9.34 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J9 Hz, 1 H), 7.98 (m, 3 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.91 (s, 3 H); 13C NNIR (D2O) δ165.0, 154.6, 146.6, 145.8, 142.7, 137.9, 137.4, 136.0, 135.9, 133.3, 132.6, 127.9, 127.7, 124.2, 123.6, 117.5, 53.3, 43.29, 43.1; MS (TSP) m/z 538 (M++1)
【実施例２２１】
【０３０７】
３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］）スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］）スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、収率９５％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.33 (d, J 2 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 7.96 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H); MS (TSP) m/z 498 (M++1).
【実施例２２２】
【０３０８】
４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１ , １’−ビフェニル−３−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１,１’−ビフェニル−３−カルボキサミド、収率６２％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.26 (s, 1 H), 8.50 (m, 2 H), 7.96 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 14 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H); 13C NNIR (D2O) δ145.0, 144.95, 138.5, 137.3, 136.7, 133.1, 132.6, 131.9, 130.1, 128.6, 127.9, 127.8, 127.4, 120.7, 118.0, 52.9, 43.5, 43.1.
【実施例２２３】
【０３０９】
２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド塩酸塩
出発材料：２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド、収率８５％：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.99 (m, 4 H), 4.68 (s, 2 H), 3.98 (m 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.26 (br m, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.89 (br m, 2 H), 2.10 (m, 4 H); MS (ES) m/z 536 (M++ 1).
【実施例２２４】
【０３１０】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、収率９７％：1H NMR (CD3OD, 100 MHz) δ166.72, 156.06, 147.03, 141.26, 139.74, 139.30, 138.16, 137.43, 137.14, 134.17, 128.20, 127.48, 127.48, 124.58, 26.22; MS (ES) m/z 425 (M++1).
【実施例２２５】
【０３１１】
３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
出発材料：３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、収率９５％：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ9.54 (m, 1 H), 9.94 (m, 2 H), 8.56 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.9 (d, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2 H)2 2.97 (t, J = 6 Hz, 4 H), 1.59 (m, 4 H), 1.40 (m, 2 H); MS (ES) m/z 439 (M++1).
【実施例２２６】
【０３１２】
３−アミノ−６−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
メタノール／塩化メチレン（１０：２ｍＬ）中の４−［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３ｇ，０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間加熱した。溶剤を蒸発させた。生成した残留物をメタノール／水（２：１）に溶解し、濾過し、溶剤を蒸発させ、０.２８ｇ（収率９８％）の表題の化合物を得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ8.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.26 (br s, 8 H); 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ165.1, 154.1, 145.5, 140.3, 137.6, 137.4, 137.1, 137.0, 133.5, 132.7, 128.5, 128.0, 126.4, 123.9, 43.1, 43.1; MS (ES) m/z, 440.20 (M++1).
【実施例２２７】
【０３１３】
３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１.０Ｍ，２５ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の２−｛［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に加えた。生成した混合物を３８時間還流加熱した。溶剤を蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの混合物を加えた。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶剤を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（７：３）を用いて精製し、０.２６ｇ（収率６２％）の表題の化合物を褐色固体として得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.67 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 8.37 (m 1 H), 8.34 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (br s, 2 H), 7.45 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.87(t, J = 7 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 498 (M++1).
【実施例２２８】
【０３１４】
３−アミノ−６−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ＨＣｌ（４.２ｍＬ，ジエチルエーテル中１.０Ｍ）を、メタノール（３５ｍＬ）中の４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３００ｇ，０.５８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。この溶液を室温で９２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、生成した固体を還流メタノール（１６０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（４.０ｍＬ，ジエチルエーテル中０.７Ｍ）を加え、生成した混合物を２時間還流加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を真空乾燥し、０.２５ｇ（収率８８％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.09 (s, 1 H), 10.00 (br s, 2 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.93 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.06 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.51 (m. 2 H), 3.57 (m, 10 H); MS (ES) m/z 420 (M++1).
【実施例２２９】
【０３１５】
３−アミノ−６−［２ , ５−ジフルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物は、実施例２２８に記載したようにして、４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて製造した。６０℃で１時間の加熱は反応を終了させるのに十分であった、収率９１％：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.99 (s, 1 H), 9.79 (br s, 2 H), 9.29 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.62 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 12, 7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.40 (dd, J = 13, 7 Hz, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.49 (m, 4 H).
【実施例２３０】
【０３１６】
３−アミノ−６−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−２−フリル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
４−（５−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。塩酸（１ｍＬ，ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、反応混合物を３時間還流加熱した。溶剤を真空除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール（３ｍＬ，５：１）で洗浄し、４０ｍｇ（収率４３％）の表題の化合物を黄色固体として得た：1HNMR (D2O, 400 MHz) δ9.35 (m, 1 H), 8.63 (ddd, J = 9, 2, 1 Hz, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.05 (br s, 4 H), 3.38 (m, 4 H), 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ165.2, 160.3, 153.9, 152.8, 144.7, 144.6, 137.8, 137.2, 136.8, 133.0, 131.7, 127.9, 123.7, 120.0, 109.2, 43.3; MS (ES) m/z 394 (M++1).
【実施例２３１】
【０３１７】
３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ，５ｍＬ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド（０.１７５ｇ，０.３３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。逆相クロマトグラフィー（カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×３００ｍｍ）により、水／アセトニトリルの勾配を用いて精製し、５３ｍｇの出発化合物を得た。上記の塩形成を繰り返し、４１ｍｇ（収率８５％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋１）。
【実施例２３２】
【０３１８】
４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸
Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（１.０５ｇ，０.９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（１：１，２４０ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（２.０ｇ，６.８ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１.１２ｇ，６.７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２.８８ｇ，２７.２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を７５℃で１６日間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を水に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、次いでＨＣｌ（１０％水溶液）を用いて中和した（ｐＨ７）。生成した結晶を濾別し、真空乾燥し、１.７ｇ（収率７７％）の表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ+＋１）。
【実施例２３３】
【０３１９】
３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
冷却器を備えた丸底フラスコ中で、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（０.２ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3溶液（２Ｍ，０.２ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ，７８μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ，７８μｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（３.２ｍｇ，３.９μｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜撹拌した。シリカゲル（０.５ｇ）を反応混合物に加え、この混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いて精製し、３０ｍｇ（収率９６％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.62 (s. 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.52-8.50 (m, 2 H), 8.37 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.22 (ddd, J = 8, 2 and 2 Hz, 1 H), 7.85 (br 2 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.65 (s, 6 H); MS (ES) m/z 399 (M++1).
【実施例２３４】
【０３２０】
３−アミノ−６−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例２３３に記載したようにして、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率２４％；融点２３４.５〜２３８.０℃；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.65 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64-8.61 (m, 1 H), 8.37-8.36 (m, 2 H), 8.21 (ddd, J = 8, 2 and 3 Hz, 1 H), 7.80 (br s, 2 H), 7.78-7.75 (m, 2 14), 7.44 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.68 (s, 6 H); MS (ES) m/z 399 (M++1).
【実施例２３５】
【０３２１】
３−アミノ−６−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例２３３に記載したようにして、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率６０％；融点２２１.５〜２２３.０℃；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.56 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.19 (ddd, J = 8, 2 and 2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.79-7.78 (m, 2 H), 7.75 (br s, 2 H), 7.70 (dq, J = 12 and 4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, H), 2.75 (s, 6 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ164.90, 154.14, 147.59, 144.90, 141.74, 139.05, 137.08, 136.46, 134.82, 132.73, 132.69, 129.16, 128.39, 127.08, 123.74, 122.26, 37.13; MS (ES) m/z 399 (M++1).
【実施例２３６】
【０３２２】
３−アミノ−６−［４−［（ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
この化合物は、実施例２３３に記載したようにして、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した：収率４０％：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.61 (br s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.37 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 8.21 (ddd, J = 8, 2 and 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.82 (br s, 2 H), 7.44 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ165.06, 154.70, 145.52, 145.22, 143.46, 143.27, 138.86, 137.03, 134.63, 128.73, 126.06, 126.01 , 123.85, 123.56; MS (ES) m/z 370.97 (M++1).
【実施例２３７】
【０３２３】
２−アミノ−５−｛４−（［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド（０.１０ｇ，０.３４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル-１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０.１３ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2（１２.４ｍｇ，１７.２μｍｏｌ）のを、トルエン／エタノール（１：１，２ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3（水）溶液（０．２０ｍＬ）中で混合した。窒素ガスを反応混合物に５分間吹き込み、この混合物を１６時間加熱した。シリカゲルを加え、溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で、溶出剤としてヘプタン１００％〜酢酸エチル１００％の勾配を用いて精製し、９５ｍｇ（収率の７９％）を得固体とした。さらに逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８，水／アセトニトリルの勾配）を用いて精製し、３６ｍｇ（収率の２６％）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ2.70 (s, 6 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.93 (dd, 6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.62 (d, J = 6 Hz 1 H), 8.67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 11.60 (s, 1 H); MS (ES) m/z 398 (M++1).
【実施例２３８】
【０３２４】
３−アミノ−６−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例２３３に記載したようにして、４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニルボロニック酸を用いて製造した：収率８６％：融点２１９〜２２７℃（分解）：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.61 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.99 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 4 H), 7.69 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.50 (t, J = 4 Hz, 4 H), 2.80 (q, J = 7 Hz. 2 H), 2.22 (m, 6 H), 1.52 (quint, J = 7 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ165.0, 154.7, 145.5, 145.2, 139.3, 136.8, 134.6, 128.6, 126.2, 123.8, 123.5, 66.2, 55.3, 53.2, 40.8, 25.9;. MS (ES) m/z 498 (M++1).
【実施例２３９】
【０３２５】
２−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例２３３に記載したようにして、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］スルホニル｝フェニルボロニック酸を用いて製造した：収率７９％：融点２２０〜２２９℃で分解；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.85 (br s, 1 H), 8.88 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 2.92 (m, 4 H), 2.56 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ172.1, 162.6, 153.7, 153.6, 149.6, 146.2, 142.9, 142.0, 136.4, 135.0, 134.4, 132.5, 131.7, 61.5, 52.6; MS (TSP) m/z 454 (M++ 1).
【実施例２４０】
【０３２６】
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ，０.８１ｍＬ）を、塩化メチレン／メタノール（０.９５：０.０５，８ｍＬ）中の３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド（０.０９６ｇ，０.２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。黄色沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を黄色固体として得た：融点２１７〜２２３℃（分解）。
【０３２７】
医薬処方物
本発明の一つの態様によれば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置に使用するための、式Ｉの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩として含む医薬処方物を提供する。
この組成物は、例えば、経口投与のために錠剤、ピル、シロップ、粉末、顆粒もしくはカプセルとして、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を包含する）のために無菌の溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして、局所投与のために軟膏、パッチもクリームとして、または直腸内投与のために坐剤として適する形態にあってよい。
一般的に、上記の組成物は、従来法により従来の賦形剤、製剤用希釈剤または不活性担体を用いて製造することができる。
ヒトを含む哺乳類の処置における式Ｉの化合物の好適な日量は、経口投与においては約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与においては約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分の典型的な日量は広範囲内で変動し、そしての関連する症状、投与経路、および患者の年齢、体重および性別のような種々のファクターに依存し、医師によって決定することができる。
以下に、ヒトにおいて治療的または予防的に使用するための、式Ｉの化合物をその遊離塩基または製薬上許容される塩（以下に化合物Ｘという）として含有する代表的な製薬投与形態を説明する：
【０３２８】
【表１】
Figure 2005505515
上記の処方物は、製剤技術で周知の従来法により得ることができる。
【０３２９】
医療的使用
驚くべきことに、本発明で定義した化合物が、その遊離塩基または製薬上許容される塩として、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するためによく適することを見出した。従って、本発明の式Ｉの化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３活性に関連する状態の予防および／または処置に有用であること、すなわち、これらの化合物をこのような予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類におけるＧＳＫ３の阻害効果を生じさせるために使用できることが期待される。
ＧＳＫ３は、中枢および末梢神経系、およびその他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、中枢および末梢神経系におけるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する状態の予防および／または処置によく適することが期待される。特に、このような本発明の化合物は、とりわけ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン病様痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性異常、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、および糖尿病性神経障害、脱毛および避妊薬治療の予防および／または処置に適することが期待される。
【０３３０】
特定の疾患の治療的または予防的処置に必要な用量は、処置される宿主、投与経路、および処置される病気の重さに必然的に依存するであろう。
本発明はまた、ＧＳＫ３に関連する病態の予防および／または処置のための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本明細書の文脈において、「治療」という用語は、それとは反対の特別の指示がない限り、処置ならびに予防を包含する。「治療的な」および「治療的に」という用語は、これに従って解釈すべきである。
本発明はまた、ＧＳＫ３に関連する病態の処置および／または予防を患っているか、または該病態の危険のある患者に、上記で定義した式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、上記病態の処置および／または予防方法に関する。
【０３３１】
非医療的使用
治療的医薬におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物はその遊離塩基または製薬上許容される塩として、新規な治療剤の研究の部分として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいてＧＳＫ３関連活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的ツールとしても有用である。
【０３３２】
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の決定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタイタープレート（Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ）において、１０の異なる阻害剤濃度を用いて二重に行った。ビオチン添加ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｌｕｎｄ）を、１ｍＵの組み換えヒトＧＳＫ３β（Ｄｕｎｄｅｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＫ）、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％のβ−メルカプトエタノール、０.００４％のＢｒｉｊ ３５（天然界面活性剤）、０.５％のグリセロールおよび０.５μｇのＢＳＡ／２５μｌを含むアッセイ緩衝液に１μＭの最終濃度で加えた。０.０４μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）および未標識ＡＴＰを１μＭの最終濃度および２５μｌのアッセイ体積で加えることにより、反応を開始させた。室温で２０分間インキュベートしたのち、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０.１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および０.２５ｍｇのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含む２５μｌの停止溶液を加えることにより、各反応を終了させた。６時間ののち、放射能を液体シンチレーションカウンター（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ，Ｗａｌｌａｃ）で決定した。阻害曲線を、非線形回帰によりＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，ＵＳＡを用いて分析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋi）を計算するために用いられる、ＧＳＫ３βに対するＡＴＰのＫm値は、２０μＭであった。
下記の略語を用いた：
ＭＯＰＳ モルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１.１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）
Ｎｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２ ［１.１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（II）
【０３３３】
結果
本発明の化合物の典型的なＫi0値は、約０.００１〜約１０,０００ｎＭ、好ましくは約０.００１〜約１０００ｎＭ、特に好ましくは約０.００１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲にある。

Claims (42)

  1. 遊離塩基としての式Ｉ
    Figure 2005505515
    〔式中：
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ5ＳＯ2、ＣＨ2ＮＲ5、ＮＲ5ＣＨ2、ＮＲ5ＣＯＮＲ5、Ｃ1-6アルキレン、ＣＨ2ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏであり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｐは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、該フェニル環または５員もしくは６員のヘテロ芳香族環は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の原子を有する５員もしくは６員の飽和、部分飽和または不飽和の環と縮合していてもよく；
    Ｑは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（そのうち、少なくとも１個の原子は窒素から選択される）を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
    Ｒは、ＣＨＯ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ0-6アルキルＣＯＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）Ｒ10、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ1、Ｃ0-6アルキルＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ1、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ10）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ11）Ｎ（Ｒ10)2、ＯＣ0-6アルキルＣ（ＮＲ1）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）ＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）ＯＲ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）ＯＲ10、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、ＮＲ1ＯＲ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＯＣ1-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＮＲ1（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ12またはＳＯ3Ｒ1であり；
    Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールはいずれも、１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ｒ1及びＲ2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ3及びＲ4は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＯＲ6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＯＲ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＲ6、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合により１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7またはＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールおよびＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9から独立して選択され；
    Ｒ6およびＲ7は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールまたはＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
    Ｒ11は、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9またはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ12は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ5〜Ｒ12で定義したＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールはいずれも、１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯＲ6である〕
    で表される化合物またはその製薬上許容される塩。ただし、該化合物は４−［４−［５−アミノ−６−（フェニルメチル）ピラジニル］フェノキシ］−エチルエステルブタン酸ではないものとする。
  2. 遊離塩基としての式Ｉ
    Figure 2005505515
    で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
    式中：
    Ｚは、Ｎであり；
    Ｙは、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＳＯ2ＮＲ5、ＮＲ5ＳＯ2、ＣＨ2ＮＲ5、ＮＲ5ＣＨ2、ＮＲ5ＣＯＮＲ5、ＣＨ2ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏであり；
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｐは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり、該フェニル環または５員もしくは６員のヘテロ芳香族環は、場合により、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の原子を有する５員もしくは６員の飽和、部分飽和または不飽和の環と縮合していてもよく；
    Ｑは、フェニル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（そのうち、少なくとも１個の原子は窒素から選択される）を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；
    Ｒは、ＣＨＯ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＳＯ2）Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）Ｃ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ0-6アルキルＣＯＮＲ1Ｒ2、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）Ｒ10、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ1、Ｃ0-6アルキルＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＯ（ＣＯ）Ｒ1、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ10）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ0-6アルキルＣ（ＮＲ11）Ｎ（Ｒ10)2、ＯＣ0-6アルキルＣ（ＮＲ1）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ10（ＣＯ）ＯＲ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1（ＣＯ）ＯＲ2、Ｃ0-6アルキルＮＲ11（ＣＯ）ＯＲ10、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、ＮＲ1ＯＲ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＯＣ1-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ1、ＮＲ1（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ2、ＮＲ1（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ1Ｒ2またはＳＯ3Ｒ1であり；
    Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールはいずれも、１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ｒ1及びＲ2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ3及びＲ4は、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、Ｃ0-6アルキルＣＮ、ＯＣ1-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＯＲ6、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ0-6アルキルＣＯ2Ｒ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＯＲ7、ＮＲ6（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ6、ＯＣ1-6アルキルＣＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ6、ＮＲ6（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＲ6、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキル（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6（ＳＯ）Ｒ7、ＯＣ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯ2Ｒ6、Ｃ0-6アルキルＳＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも場合によりいずれかの炭素原子上で１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく、そして該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むときは、該窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
    ｍは、０、１、２、３または４であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7またはＣ1-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールおよびＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9から独立して選択され；
    Ｒ6およびＲ7は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ8およびＲ9は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールまたはＣ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
    Ｒ11は、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9であり；
    Ｒ10およびＲ11は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環が−ＮＨ−部分を含むときは、その環窒素は場合によりＡで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ5〜Ｒ11で定義したＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリールは、いずれも１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＯＣ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ6、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、（ＳＯ）ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯＲ6である。
  3. Ｚが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙが、ＣＯＮＲ5であり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｐが、フェニル、またはＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族環であり；
    Ｑが、Ｎから選択される１個のヘテロ原子を有する６員のヘテロ芳香族環であり；
    Ｒが、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11、ＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキル（ＣＯ）ＯＲ8またはＯＲ12であり；
    Ｒ1及びＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、（ＣＯ）ＯＲ8、Ｃ0-6アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7およびＣ0-6アルキルヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルは、いずれも１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ｒ1及びＲ2が一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ3及びＲ4が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１または２であり、
    Ｒ5が、水素であり；
    Ｒ6およびＲ7が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび（ＣＯ）ＯＲ8から独立して選択され；
    Ｒ6およびＲ7が一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の置換されたヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ8およびＲ9が、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ8およびＲ9が一緒になって、ＮまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ10が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ11が、Ｃ1-6アルキルＮＲ8Ｒ9またはＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ10およびＲ11が一緒になって、Ｎから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環を形成してもよく、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    Ｒ12が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は場合によりＡで置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ5〜Ｒ12で定義したＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルは１個またはそれ以上のＡで置換されていてもよく；
    Ａが、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＮＲ6Ｒ7、ＣＯＲ6またはＣＯ2Ｒ8である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＹがＣＯＮＲ5である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｐがフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｐが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｐがフランまたはチオフェンである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｑがピリジンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＲがＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒが（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2である、請求項９に記載の化合物。
  11. ＲがＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒが４−位にある、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 遊離塩基としての、
    ３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ２−アミノ−５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、または
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、またはその製薬上許容される塩、または
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
    である化合物。
  14. 遊離塩基としての３−アミノ−６−［４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミドまたはその製薬上許容される塩、または
    ３−アミノ−６−（４−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２,５−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、または
    ３−アミノ−６−｛３−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
    である化合物。
  15. 遊離塩基としての
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル｝フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−｛４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１,１’−ビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド、
    ４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−［２−（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−アミノ−６−｛５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］チエン−２−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−（５−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝−２−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、または
    ４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸、その製薬上許容される塩、または
    ３−アミノ−６−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−（４−｛［イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジン−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛５−フルオロ−２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２,５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２,６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルメチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−｛３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ４−アミノ−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−１,１’−ビフェニル−３−カルボキサミド塩酸塩、
    ２−アミノ−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］ニコチンアミド塩酸塩、
    ３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［２,５−ジフルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、
    ３−アミノ−６−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−２−フリル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、または
    ３−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
    である化合物。
  16. 遊離塩基としての、
    ４−［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−（４−｛［（１−エチルピペリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ２−｛［（４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）スルホニル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または
    ３−アミノ−６−［４−［（１−メチル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−２−ピラジンカルボキサミド、その製薬上許容される塩、または
    ３−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、もしくは
    ３−アミノ−６−［４−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩である化合物。
  17. 活性成分として、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、製薬上許容される希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒に含む医薬処方物。
  18. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する病態の予防および／または処置に使用するための、請求項１７に記載の医薬処方物。
  19. パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン病様痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性異常、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛または避妊薬投薬の予防および／または処置に使用するための、請求項１７に記載の医薬処方物。
  20. 痴呆またはアルツハイマー病の予防および／または処置に使用するための、請求項１７に記載の医薬処方物。
  21. 糖尿病の予防および／または処置に使用するための、請求項１７に記載の医薬処方物。
  22. 治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する病態の予防および／または処置に使用するための、請求項２２に記載の化合物。
  24. パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン病様痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性異常、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛および避妊薬投薬の予防および／または処置に使用するための、請求項２２に記載の化合物。
  25. 痴呆またはアルツハイマー病の予防および／または処置に使用するための、請求項２２に記載の化合物。
  26. 糖尿病の予防および／または処置に使用するための、請求項２２に記載の化合物。
  27. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する病態の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  28. パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン病様痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性異常、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛および避妊薬投薬の予防および／または処置のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  29. 痴呆またはアルツハイマー病の予防および／または処置のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  30. 糖尿病の予防および／または処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  31. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３に関連する病態の予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、上記病態の予防および／または処置方法。
  32. パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭性痴呆、グアムのパーキンソン病様痴呆コンプレックス、ＨＩＶ性痴呆、神経原線維の縺れの病理学に関連する疾患、筋萎縮性側索硬化症、皮質基底変性、拳闘家痴呆、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷およびその他の慢性神経変性疾患、双極性異常、感情障害、うつ病、統合失調症、認識障害、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛および避妊薬投薬の予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、上記疾患の予防および／または処置方法。
  33. 痴呆またはアルツハイマー病の予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、上記疾患の予防および／または処置方法。
  34. 糖尿病の予防および／または処置を必要とするヒトを含む哺乳類に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、上記疾患の予防および／または処置方法。
  35. Ａ）式XIの化合物をアリール種と脱ハロゲンカップリングさせて式Ｉの化合物を与える：
    Figure 2005505515
    Ｂ）式XIIIの化合物を適切なアミンでアミド化する：
    Figure 2005505515
    Ｃ）式XVの化合物をアリール種と脱ハロゲンカップリングさせて式Ｉの化合物を与える：
    Figure 2005505515
    （式中、Ｒ14は
    Figure 2005505515
    であり；そして
    Ｒ15およびＲ16は、一緒に縮合して５員もしくは６員のホウ素−酸素−Ｃ2−Ｃ3シクロアルキルを形成するＣ1-6アルキルまたはＣ1-3アルキルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリール部分は場合により置換されていてもよい）；
    Ｄ）式XVIの化合物（式中、Ｌは脱離基である）を適切なアミンと反応させて式Ｉａの化合物を与える：
    Figure 2005505515
    Ｅ）式Ｉｂの化合物（式中、ＲはＣＯＯＨである）を適切なアミンでアミド化して式Ｉｃの化合物を与える：
    Figure 2005505515
    経路を含み、
    ここで、経路ＡおよびＣにおけるアリール種は、アリールハロゲン、アリールボロン酸およびアリール錫から選択され、
    そして経路Ｂ、ＤおよびＥにおける適切なアミンは、式Ｘの化合物、ＨＮＲ1Ｒ2、ＨＮＲ10Ｒ11または３−アミノピリジンから選択される、
    Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａ、ｍおよびｎが請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで定義したとおり
    である、式Ｉの化合物の製造方法。
  36. 式XI
    Figure 2005505515
    （式中、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａおよびｍは請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで定義したとおりである）
    の化合物。
  37. 式XIII
    Figure 2005505515
    （式中、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ａおよびｎは請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで定義したとおりであり、そしてＲ13は水素またはＣ1-6アルキルである）
    の化合物。
  38. 式XV
    Figure 2005505515
    （式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａおよびｍは請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで定義したとおりであり、そしてＲ14はジエチルボロネート、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナンまたは１,３,２−ベンゾジオキサボロールである）
    の化合物。
  39. 式XVI
    Figure 2005505515
    （式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、ｍおよびｎは請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで定義したとおりであり、そしてＬは脱離基である）
    の化合物。
  40. ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルニコチンアミド、
    ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ３−アミノ−６−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
    ４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニルボロン酸、
    ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、または
    ４−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
    である化合物。
  41. １−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモ−２−エチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝，（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
    １−アセチル−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン、
    ４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−エチルピペラジン、
    ４−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−メチル−１,４−ジアゼパン、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド、
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン、
    ４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン、
    ４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］アセトアミド、
    ２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン、
    １−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    ２−フルオロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］ベンゼンアミン、
    １−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）アニリン、
    １−｛［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモ−２,５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン、
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン、
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン、
    １−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン、
    １−［（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン、
    ４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    １−［（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペラジン、
    ３−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピロリジン、
    ４−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］モルホリン、
    １−［２−（４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン、
    １−［２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン、
    １−［２−（４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン、
    ５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルチオフェン−２−スルホンアミド、
    ４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸、
    ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸、
    ４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニルボロン酸、
    ２,５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
    ２,５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニルボロン酸、
    ４−（（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−ジメチルアミノ）エチル）(エチル)アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（３−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（３−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（イソプロピル−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（１−エチルピロリジン−２−イル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−ジエチルアミノ）エチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−（（（３−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）スルホニル）フェニルボロン酸、
    ４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−アミン、
    ４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン、
    ４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン、
    ４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ４−（３−ジメチルアミノプロピル）ピリジン−３−イルアミン、
    ５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−アミン、
    ４−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−アミン、
    ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド、
    ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド、
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピリジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル、
    ３−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸、
    ４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
    ３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸、または
    ３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
    である化合物。
  42. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造における中間体として使用するための、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
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