CN101687802B - 适于治疗对多巴胺d3受体调节有反应的病症的苯磺酰胺化合物 - Google Patents
适于治疗对多巴胺d3受体调节有反应的病症的苯磺酰胺化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式I化合物，R1选自氢、直链C1-C3烷基和氟代直链C1-C3烷基；R2是氢或甲基；R3选自氢、卤素、C1-C2-烷基、氟代C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基和氟代C1-C2-烷氧基，R4是C1-C2-烷基或氟代C1-C2-烷基；n是0、1或2，和这些化合物的生理学上可耐受的盐及其N-氧化物。本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式I化合物和/或至少一种其生理学上可耐受的酸加成盐，且本发明还涉及用于治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂具有有利反应的病症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用有效量的至少一种式I化合物或生理学上可耐受的酸加成盐。
Description
发明背景
本发明涉及新的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物，特别是，涉及如本文所述式I化合物。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且特别适用于治疗对多巴胺D3受体调节有反应的病症。
神经元尤其可经由G蛋白偶联受体获得其信息。有大量物质经由这些受体发挥其作用。其中一种是多巴胺。存在有关多巴胺存在及其作为神经递质的生理功能的证据发现。多巴胺能神经递质系统的病症导致中枢神经系统疾病，其包括例如精神分裂症、抑郁症和帕金森病。这些病症以及其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物来治疗。
直到1990年，在药理上明确界定了两种多巴胺受体亚型，称为D1和D2受体。最近，已经发现第三种亚型，即D3受体，其似乎可介导抗精神病药和抗帕金森病药物的某些作用(J.C.Schwartz等人，“TheDopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics”in NovelAntipsychotic Drugs，H.Y.Meltzer，ed.，Raven Press，New York 1992，p.135-144；M.Dooley等人，Drugs and Aging 1998，12：495-514；J.N.Joyce，Pharmacology and Therapeutics 2001，90：231-59，“The Dopamine D3Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and AntiparkinsonianDrugs”)。其后，多巴胺受体被分成两个家族。一方面，存在由D2、D3和D4受体构成的D2组，另一方面，由D1和D5受体构成的D1组。
尽管D1和D2受体广泛地分布，但D3受体似乎以区位选择性方式表达。因此，这些受体优先存在于边缘系统和中脑边缘多巴胺系统的投影区中，尤其是在伏隔核(nucleus accumbens)中，但是也存在于其它区域例如扁桃腺中。由于这种相当地区域选择性表达，D3受体被视为具有很少副作用的靶标，并且假设在选择性D3配体可具有已知抗精神病药物的性质时，将不可能具有其多巴胺D2受体-介导的神经性副作用(P.Sokoloff等人，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)：224(1992)，“Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor”；P.Sokoloff等人，Nature，347：146(1990)，“Molecular Cloning and Characterization of aNovel Dopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics”)。
对多巴胺D3受体具有亲和性的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物先前已在许多情况下被描述过，如在例如WO2004/089905中。这些化合物对多巴胺D3受体具有高亲和性，并因此已提出其可适于治疗中枢神经系统疾病。遗憾的是，这些化合物对D3受体的选择性并不总是令人感到满意。而且，这些化合物中的某些化合物具有不利的DMPK特性特征(DMPK：代谢稳定性和/或药动学)和/或可能表现出心血管相互作用。因此，目前急需提供对D3受体具有改进的选择性或改进的药理特性例如有利的DMPK特征和/或可表现出低心血管相互作用的新化合物。
发明概述
现在已经发现，某些N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物以令人惊奇且意想不到的程度表现出对多巴胺D3受体的高度选择性结合以及有利的DMPK特征，尤其是在代谢稳定性方面，和/或有利的心血管特征，即所述化合物表现出低心血管相互作用。这些化合物是具有通式I的化合物，其药学上可耐受的盐及其N-氧化物：
其中
R1选自氢、直链C1-C3烷基和氟代直链C1-C3烷基；
R2是氢或甲基；
R3选自氢、卤素、C1-C2-烷基、氟代C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基和氟代C1-C2-烷氧基，
R4是C1-C2-烷基或氟代C1-C2-烷基；且
n是0、1或2。
因此，本发明涉及通式I的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和其生理学上可耐受的盐以及化合物I的N-氧化物及其生理学上可耐受的盐。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式I的N-(6- 哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和/或至少一种化合物I的生理学上可耐受的盐和/或其N-氧化物以及如果适当的话生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
本发明还涉及用于治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂的影响有反应的病症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用有效量的至少一种式I的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和/或至少一种化合物I的生理学上可耐受的酸加成盐和/或其N-氧化物。
发明详述
可对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响有反应的疾病包括中枢神经系统的病症和疾病，特别是情感障碍、神经官能性障碍、应激障碍和躯体型障碍和精神病以及尤其是精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、物质滥用(还称作药物滥用)、痴呆症、严重抑郁障碍、焦虑症、自闭症、伴有或不伴有活动过度的注意力缺陷障碍和人格障碍。另外，D3-介导的疾病可包括肾功能障碍，特别是由糖尿病类疾病例如糖尿病造成的肾功能障碍，还称作糖尿病性肾病(参见WO 00/67847)。
按照本发明，一种或多种具有在本文开篇处所述含义的通式I化合物可用于治疗上述适应症。由于式I化合物具有一个或多个不对称中心，所以还可以使用对映体混合物，特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物；然而，优选地，是各自基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体。
同样可能使用式I化合物的生理学上可耐受的盐，尤其是生理学上可耐受的酸的酸加成盐。适宜生理学上可耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，具有1至12个碳原子的有机磺酸，例如，C1-C4烷基磺酸如甲磺酸，环脂族磺酸例如S-(+)-10-樟脑磺酸，和芳族磺酸例如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2至10个碳原子的二羧酸和三羧酸以及羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸和己二酸以及顺式-和反式肉桂酸、糠酸和苯甲酸。其他有用的酸描述于Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in Drug Research]，第10卷，p.224 ff.， 
Verlag，Basel and Stuttgart，1966中。式I化合物的生理学上可耐受的盐可作为单盐、双盐、三盐和四盐存在，即其可含有1、2、3 或4个上述酸分子/式I分子。所述酸分子可以其酸性形式或作为阴离子存在。
如本文所用C1-C3烷基是具有1个、2个或3个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
如本文所用氟代C1-C3烷基是其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子或所有氢原子被氟原子替代的具有1个、2个或3个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、3，3，3-三氟丙基、1-甲基-2-氟乙基、1-甲基-2，2-二氟乙基、1-甲基-2，2，2-三氟乙基和1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基。
如本文所用C1-C2烷氧基是经由氧原子与该分子的其余部分连接的具有1个至2个碳原子的直链烷基。此类基团的实例是甲氧基和乙氧基。
如本文所用氟代C1-C2烷氧基是其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代的如上文所定义的烷氧基。此类基团的实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
本发明的第一个优选实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1是氢。
本发明的另一优选实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1是乙基或正丙基。
本发明的又一优选实施方案涉及式I化合物，其中R2是甲基。在所述化合物中，其中R2是甲基，携带R2的碳原子形成手性中心。因此，本发明的特定实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2是甲基，且其中携带R2的碳原子具有S-构型。本发明的另一特定实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2是甲基，且其中携带R2的碳原子具有R-构型。
其中携带R2的碳原子分别具有S-构型或R-构型的化合物的混合物也是优选的。这些混合物可含有等量或不等量的具有R-构型(就CH-R2部分而言)的化合物I和具有S-构型(就CH-R2而言)的化合物。优选的混合物含有过量或对映体纯的S-异构体(就CH-R2而言)。
术语“对映体纯的”意指混合物含有至少80％，特别是至少90％ 的对映体过量(ee)的相应化合物。
本发明的又一优选实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2是氢。
优选的是如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3选自：氢、氟、氯、甲基、氟代C1-烷基(例如三氟甲基)、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基。特别是，R3选自氢、甲基或甲氧基。本发明的特别优选的实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3是甲基。本发明的又一特别优选的实施方案涉及式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3是甲氧基。
优选的是其中n是1的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物。
特别优选的是其中n是2的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物。
优选的是式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R4是C1-C2-烷基，特别是甲基。在本发明化合物中，携带R4的碳原子形成手性中心。因此，本发明的特定实施方案涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中R4是C1-C2-烷基，特别是甲基，且其中携带R4的碳原子具有S-构型。本发明的另一特定实施方案涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中R4是C1-C2-烷基，特别是甲基，且其中携带R4的碳原子具有R-构型。
其中携带R4的碳原子分别具有S-构型或R-构型的化合物的混合物也是优选的。这些混合物可含有等量或不等量的具有R-构型(就CH-R4部分而言)的化合物I和具有S-构型(就CH-R4而言)的化合物。优选的混合物含有过量或对映体纯的一种S-异构体(就CH-R4而言)。
术语“对映体纯的”意指混合物含有至少80％，特别是至少90％的对映体过量(ee)的相应化合物。
本发明的特别优选的实施方案Ia涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是甲基；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是1。
本发明的又一特别优选的实施方案Ib涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是甲基；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是2。
本发明的又一特别优选的实施方案Ic涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是甲基；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是0。
实施方案Ia、Ib和Ic的化合物具有两个手性中心，因此可以以四种不同的立体异构体形式存在，即以下列形式存在：
1.RR-化合物，其中携带基团R4的碳原子和携带基团R2的碳原子二者均具有R-构型，
2.SS-化合物，其中携带基团R4的碳原子和携带基团R2的碳原子二者均具有S-构型，
3.RS-化合物，其中携带基团R4的碳原子具有R-构型，而携带基团R2的碳原子具有S-构型，和
4.SR-化合物，其中携带基团R4的碳原子具有S-构型，而携带基团R2的碳原子具有R-构型。
实施方案Ia、Ib和Ic的化合物可作为非对映体混合物存在，其中RR-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物可以以等量或不等量 作为对映体(外消旋或非外消旋)混合物存在，即作为RR-化合物与SS-化合物的混合物或作为RS-化合物与SR-化合物的混合物以及以纯非对映体形式存在。术语“纯非对映体”意指相应的非对映体占相应化合物I的至少80％，且特别为至少90％，即另一非对映体是以占化合物I总量的小于20％，特别是小于10％的量存在。
实施方案Ia的化合物的实例包括4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可作为纯立体异构体存在，即：
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺。
或作为RR-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非对映体混合物或作为RR-化合物与SS-化合物的对映体(外消旋或非外消旋)混合物或作为RS-化合物与SR-化合物的混合物。
实施方案Ib的化合物的实例包括4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可作为纯立体异构体存在，即：
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺。
或作为RR-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非对映体混合物或作为RR-化合物与SS-化合物的对映体(外消旋或非外消旋) 混合物或作为RS-化合物与SR-化合物的混合物。
实施方案Ic的化合物的实例包括4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可作为纯立体异构体存在，即：
4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，
4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或
4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺。
或作为RR-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非对映体混合物或作为RR-化合物与SS-化合物的对映体(外消旋或非外消旋)混合物或作为RS-化合物与SR-化合物的混合物。
本发明的又一特别优选的实施方案Id涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是氢；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是1。
本发明的又一特别优选的实施方案Ie涉及如下所述的式I化合物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是氢；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是2。
本发明的又一特别优选的的实施方案If涉及如下所述的式I化合 物、其药理上可耐受的盐及其N-氧化物：其中
R1是氢；
R2是氢；
R3选自：氟、氯、甲基、氟代C1-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C1-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特别是，其中R3是甲基；
R4是C1-C2-烷基，特别是甲基；且
其中变量n是0。
实施方案Id、Ie和If的化合物可作为R-对映体与S-对映体的外消旋或非外消旋混合物以及以纯对映体形式存在。术语“纯对映体”意指相应的对映体占相应化合物I的至少80％，且特别为至少90％，即另一对映体是以占化合物I总量的小于20％，特别是小于10％的量存在。
实施方案Id的化合物的实例包括4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可作为纯对映体存在，即：
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
或作为R-与S-对映体的混合物。
实施方案Id的化合物的实例还包括4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可作为纯对映体存在，即：
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
或作为R-与S-对映体的混合物。
实施方案Ie的化合物的实例包括4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可以纯对映体存在，即：
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺或以R-与S-对映体的混合物存在。
实施方案Ie的化合物的实例还包括4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可以纯对映体存在，即：
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
或以R-与S-对映体的混合物存在。
实施方案If的化合物的实例包括4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可以纯对映体存在，即：
4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
或以R-与S-对映体的混合物存在。
实施方案If的化合物的实例还包括N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺及其药理上可耐受的盐。此化合物可以纯对映体存在，即：
N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
本发明化合物I可以按照与文献中已知方法类似的方法来制备。获得本发明化合物的重要方法是通过2-(哌嗪-1-基)-5-氨基吡啶化合物II与苯磺酸衍生物III的反应来实现的，如在反应方案1中所示。
反应方案1：
在反应方案1中，n、R2、R3和R4具有上述含义。Ra是氮保护基团或选自直链C1-C3烷基和氟代直链C1-C3烷基。适宜N-保护基团阐述于例如P.J.Kocienski“Protecting Groups”，2nd ed.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，pp 186-237及其中所引用文献中。N-保护基团的优选实例是(例如)氧基羰基基团，例如，C1-C6-烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(第三丁氧基羰基))及其它氧基羰基基团，例如，苄基氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或2-丙烯基(烯丙基)。X是可亲核取代的离去基团，特别是，是卤素原子且尤其是氯或溴。
其中Ra是氮保护基团，特别是，是C1-C6-烷氧基羰基基团(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(第三丁氧基羰基))的式IV化合物是新颖的且因此还形成本发明的一部分。
其中Ra是直链C1-C3烷基或氟代直链C1-C3烷基的式IV化合物对应于其中R1是直链C1-C3烷基或氟代直链C1-C3烷基的化合物I。
在反应方案1中所示反应是在分别制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的常规反应条件下发生且所述反应条件阐述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd edition，John Wiley & Sons，New York，1985，p 444及其中所引用文献，European J.Org.Chem.2002(13)，pp.2094-2108，Tetrahedron 2001，57(27)pp.5885-5895，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2000，10(8)，pp.835-838和Synthesis 2000 (1)，pp.103-108。
该反应经常在惰性溶剂中发生，例如，在诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃等醚，诸如二氯甲烷等卤代烃、诸如戊烷、己烷或环己烷等脂肪族或环脂族烃，或诸如甲苯、二甲苯、异丙苯等等芳香族烃中或在上述溶剂的混合物中。
化合物II与化合物III的反应经常于辅助碱存在时实施。适宜碱是诸如碳酸钠或碳酸钾、或碳酸氢钠或碳酸氢钾等无机碱和有机碱，例如，诸如三乙胺等三烷基胺或诸如吡啶、二甲基吡啶等等吡啶化合物。后面的化合物可同时用作溶剂。辅助碱经常以至少等摩尔量使用，以胺化合物II计。
化合物II与化合物III反应，生成化合物IV，当Ra是N-保护基因时，对该化合物IV实施去保护以生成通式I的化合物，其中R1是氢。可经由标准方法实现化合物IV的去保护，例如，经由阐述于P.J.Kocienski“Protecting Groups”，2nd ed.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart2000，pp 186-237及其中所引用文献中的方法。常规方法随后可用于使这些化合物与烷基化剂R1′-Z(其中R1′是C1-C3-烷基或氟代C1-C3-烷基且Z是可亲核取代的离去基团(例如，卤素，如氯、溴或碘))反应，生成其中R1是C1-C3-烷基或氟代C1-C3-烷基的化合物I。此反应所需反应条件公开于例如WO 02/83652，Tetrahedron 2000，56(38)pp.7553-7560和Synlett.2000(4)，pp.475-480中。
通式II的化合物本身已知或可以在反应方案2中所示方式来制备。
反应方案2：
在反应方案2中，Ra、R2和R3具有上述含义。Y是可亲核取代的离去基团，特别是，是卤素原子(例如，氯或溴)或烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)。
在反应方案2的步骤a)中所示反应是在芳香族基团亲核取代的常规反应条件下发生且所述反应条件阐述于例如Tetrahedron 1999， 55(33)，pp.10243-10252，J.Med.Chem.1997，40(22)，pp.3679-3686和Synthetic Communications，1993，23(5)，pp.591-599中。在需要时，将吡啶环中的环氮原子转化成其N-氧化物可为有利的(参见例如，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，200241(11)，pp.1937-1940，J.Med.Chem.1985，28(2)，pp.248-252和Tetrahedron Lett.200243(17)pp.3121-3123)。结合VII的硝基基团之后续还原反应(步骤b)，还可还原N-氧化物基团。为此，例如，于铟盐存在时实施该还原反应。
如果化合物VI的Y是溴，则反应方案2的步骤a)的偶合反应还可在钯催化剂下于辅助碱(例如，诸如碳酸铯等碱金属碳酸盐)存在时实现。此反应的特别适宜的钯催化剂是钯(0)化合物或能够在反应条件下形成钯(0)化合物的钯化合物，例如，二氯化钯、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，优选地，联合膦配体，例如，诸如三苯基膦等三芳基膦、诸如三丁基膦等三烷基膦和诸如三环己基膦等环烷基膦，且，特别是可使用膦螯合配体，例如，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘。此类型反应所需条件阐述于例如Tetrahedron Lett.2001，42(22)，p.3681和Tetrahedron Lett.2002，43(12)，pp.2171-2173中。
在步骤b)中，将化合物VII的硝基基团还原成NH2基团以生成化合物II。步骤b)所需反应条件对应于还原芳香族硝基基团的常规条件，所述常规条件广泛地阐述于文献中(参见例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，3rd ed.，J.Wiley & Sons，New-York，1985，p.1183和此参考文献中所引用文献)。该还原反应可经由(例如)使用诸如铁、锌或锡等金属在酸性反应条件(即，使用新生氢或使用诸如氢化锂铝或硼氢化钠等复合氢化物)下还原硝基化合物VII来实现，优选地，于诸如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2等镍或钴过渡金属化合物存在时(参见Ono等人Chem.Ind.(London)，1983p.480)或使用可能实施这些还原反应的NaBH2S3(参见Lalancette等人Can.J.Chem.49，1971，p.2990)，视所给定试剂、物质或溶剂或稀释剂而定。或者，VII生成II的还原反应可使用氢，于过渡金属催化剂存在时实施，例如，使用氢，于基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂存在时。所述催化剂可含有呈元素形式或呈过渡金属的盐或氧化物的复合化合物形式的过渡金属，出于改良活性的目的，可能使用常规共配体，例如，诸如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸酯等有机膦化合物。该催化剂经常以自0.001至1 mol/mol化合物VII的量使用，以催化剂金属计算。在优选变体中，该还原反应使用氯化锡(II)以与阐述于Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2002，12(15)，pp.1917-1919和J.Med.Chem.2002，45(21)，pp.4679-4688中的方法类似的方式实施。VII与氯化锡(II)的反应优选在惰性有机溶剂(优选为诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇等醇)中实施。
式I化合物的N-氧化物可经由使用氧化剂(特别是，是无机或有机过氧化物或诸如过氧化氢等氢过氧化物或诸如过氧乙酸、过苯甲酸或间氯过苯甲酸等过氧羧酸)处理式I化合物来获得。
如果没有另外说明，则上述反应通常在溶剂中于介于室温与所用溶剂的沸点间的温度下实施。或者，可使用微波(经证实有效的某事物)将该反应所需活化能量导入该反应混合物中，特别是，受过渡金属催化的反应的情形中(关于使用微波的反应，可参见Tetrahedron 2001，57，p.9199 ff.p.9225 ff.和以一般方式，“Microwaves in Organic Synthesis”，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002)。
可使用的溶剂的实例是诸如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃等醚，诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷和乙腈等非质子极性溶剂，诸如甲苯和二甲苯等芳族烃，诸如丙酮或甲基乙基酮等酮，诸如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷等卤代烃，诸如乙酸乙酯和丁酸甲酯等酯，诸如乙酸或丙酸等羧酸和诸如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇和丁醇等醇。
如果需要，则可能存在碱以中和在所述反应中所释放出质子。适宜碱包括诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等无机碱，诸如甲醇钠或乙醇钠等烷氧化物，诸如氢化钠等碱金属氢化物，诸如丁基锂化合物或烷基镁化合物等有机金属化合物和诸如三乙胺或吡啶等有机含氮碱。后面的化合物可同时用作溶剂。
以常规方式分离粗产物，例如，经由过滤、蒸馏出溶剂或自反应混合物萃取等等。可以常规方式纯化所得化合物，例如，经由自溶剂重结晶、通过色谱或通过转化成酸加成盐。
所述酸加成盐可以常规方式经由混合游离碱与对应的酸来制备，适当时，呈有机溶剂的溶液形式，该有机溶剂可为(例如)诸如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等低级醇，诸如甲基叔丁基醚或二异丙基醚等醚，诸如丙酮或甲基乙基酮等酮，或诸如乙酸乙酯等酯。举例而言，将式I 的游离碱和适宜量的对应酸(例如，1至4摩尔/mol式I)溶于适宜溶剂中，优选地，溶于诸如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等低级醇中。如果需要，则可应用加热来溶解所述固体。可加入其中I的酸加成盐不可溶的溶剂(反溶剂)以沉淀该盐。适宜反溶剂包括C1-C4-脂肪酸的C1-C4-烷基酯，例如，乙酸乙酯；脂肪族和环脂族烃，例如，己烷、环己烷、庚烷等；二-C1-C4-烷基醚，例如，甲基叔丁基醚或二异丙基醚。可将一部分或所有反溶剂加入至该盐的热溶液中并冷却由此所获得溶剂；随后加入其余反溶剂直至该盐在母液中的浓度低达约10mg/l或更低。
本发明的式I化合物是令人感到惊奇的高选择性多巴胺D3受体配体。鉴于其对诸如D1受体、D4受体、α1-肾上腺素能和/或α2-肾上腺素能受体、毒蕈碱受体、组胺受体、麻醉剂受体和(尤其是)多巴胺D2受体等其它受体的低亲和性，预计所述化合物与典型精神安定药(其是D2受体拮抗剂)相比可减少副作用。
本发明化合物对D3受体的高亲和性反映在极低活体外Ki值中，通常，小于60nM(nmol/l)，优选地，小于30nM且，特别是，是小于20nM。[125I]-碘脱蒙治(iodosulpride)的转移可用于(例如)测定D3受体结合亲和性的受体结合研究。
相对于D3受体本发明化合物对D2受体的选择性(以Ki(D2)/Ki(D3)表示)通常为至少20，优选为至少40。[3H]SCH23390、[125I]碘脱蒙治或[125I]螺哌隆(Spiperone)的转移可用于(例如)实施对D1、D2和D4受体的受体结合研究。
鉴于其结合特性，所述化合物可用于治疗可对多巴胺D3配体有反应的病症或疾病，即，预计，所述化合物可有效地治疗那些其中对(调节)多巴胺D3受体施加可改善临床现象或可治愈该病症的影响的医学病症或病症。这些病症的实例是中枢神经系统的疾病或病症。
应理解，中枢神经系统疾病或病症意指可影响脊髓和(特别是)脑的疾病。在本发明的含义范围内，术语“疾病”指示通常可视为病理状态或功能且可以特殊病征、症状和/或功能失常形式表现自身的紊乱和/或异常。
尽管本发明的治疗可针对个别疾病(即，异常或病理状态)，但本发明还可治疗若干可能在成因上彼此相关联的异常组合而成的模式或综合征。
特别是，本发明可治疗的疾病是精神性和神经性紊乱。特别是，这些紊乱包括器质性紊乱，包括症状性紊乱，例如，急性外源性反应型重性精神病或者器质性或外源性成因的伴随性重性精神病，例如，与代谢性紊乱、感染和内分泌病理学相关者；内源性重性精神病，例如，精神分裂症和分裂型和妄想性紊乱；情感障碍，例如，抑郁、严重抑郁症、狂躁和/或躁狂抑郁症；上述紊乱的混合形式；神经性和躯体型障碍以及与应激症相关的紊乱；分离性紊乱，例如，意识丧失、意识模糊、双重意识和人格障碍；自闭症；注意力和清醒/睡眠行为障碍，例如，发生于儿童和年轻人中的行为障碍和情绪紊乱(例如，儿童活动过度)、智能缺陷(例如，注意力障碍(注意力缺陷障碍，伴随或无活动过度)、记忆力障碍和识别力障碍，例如，学习和记忆力受损(识别功能受损))、痴呆症、嗜眠症和睡眠障碍(例如，腿多动综合征)；发育障碍；焦虑症状态；谵妄症；性功能障碍，例如，男性阳痿；进食障碍，例如，食欲减退或贪食症；成瘾；双相性精神障碍；及其它非特定精神性紊乱。
可按照本发明加以治疗的疾病还包括帕金森病和癫痫和(尤其是)与其相关的情感障碍。
还可治疗成瘾病症(物质滥用)，即，由于滥用诸如医药或麻醉剂等精神治疗药物而造成的精神性疾病和行为障碍以及诸如赌博成瘾等其它成瘾行为和/或未曾分类的冲动控制疾病。成瘾药物的实例包括诸如吗啡、海洛因和可待因等阿片样物质；可卡因；尼古丁；酒精；可与GABA氯化物通道复合物相互作用的物质；镇静剂、安眠药和安定剂，例如，苯二氮 
类(benzodiazepine)；LSD；大麻素；心理动作刺激剂，例如，3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(摇头丸(ecstasy))；安非他明(amphetamine)和安非他明样物质，例如，哌甲酯(methylphenidate)；及其它刺激剂，包括咖啡因(caffeine)。尤其可考虑的成瘾物质是阿片样物质、可卡因、安非他明或安非他明样物质、尼古丁和酒精。
就成瘾病症治疗而言，特别优选的是那些本身并不具有任何向精神性效果的本发明式I化合物。此还可在使用大鼠的测试中观测到，所述大鼠在施用可用于本发明化合物后可减少其自身的精神治疗药物(例如，可卡因)用药。
按照本发明的另一方面，本发明化合物适用于治疗至少部分由多 巴胺D3受体的异常活性造成的疾病。
按照本发明的另一方面，该治疗具体针对那些从有效医疗的观点来看可受优选以外源方式施用的结合配偶体(配体)与多巴胺D3受体的结合影响的疾病。
可使用本发明化合物治疗的病症经常以进化式发展为特征，即，上述病况会随时间变化；通常，严重性增加且病况可能彼此融合或除那些已经存在的病况的外还可能出现其它病况。
本发明化合物可用于治疗许多与中枢神经系统疾病(且特别是，是上述病况)相关联的病征、症状和/或功能失常。这些病征、症状和/或功能失常包括(例如)对现实关是的扭曲、缺乏自知力和满足社会常用规范或生活需求的能力、性情改变、在诸如饥饿、睡眠、口渴等个别本能和心境方面的改变、观测和组合能力的障碍、人格改变，特别是，是情绪不稳定、幻觉、自我失调、注意力分散、矛盾情绪、自闭症、人格解体和假知觉、妄想观念、重复语言(chanting speech)、连带运动丧失、小碎步步态、躯干和四肢的弯曲姿势、震颤、面部表情贫乏、单调语言(monotonous speech)、抑郁、情感淡漠、自发性和决断力受损、匮乏的社交能力、焦虑症、神经性亢奋、口吃、社交恐惧症、惊恐障碍、与成瘾相关的戒断症状、手形综合征、兴奋和意识错乱状态、烦燥不安、运动障碍综合征和抽动障碍(例如，亨庭顿氏舞蹈症(Huntington′s chorea)和吉利得拉妥瑞氏综合征(Gilles-de-la-Tourette′ssyndrome))、眩晕综合征(vertigo syndrome)(例如外周性位置性、旋转性和振荡性眩晕)、忧郁症、癔症、疑虑症等。
在本发明的含义范围内，治疗还包括预防性治疗(预防)(尤其是复发预防或阶段预防)以及治疗急性或慢性病征、症状和/或功能失常。该治疗可是面向症状的治疗，例如，用于抑制症状。其可在短期内收到效果；可面向中期治疗或可为长期治疗，例如，在维持治疗的情形中。
因此，本发明化合物优选适用于治疗中枢神经系统病症，特别是，用于治疗情感障碍；神经官能性障碍、应激障碍和躯体型障碍和重性精神病且特别是，用于治疗精神分裂症和双相性精神障碍。
由于其对D3受体的高选择性，本发明化合物I还适用于治疗肾功能障碍，特别是，由糖尿病造成的肾功能紊乱(参见WO 00/67847)和(尤其是)糖尿病性肾病。
另外，本发明化合物可具有使其特别适合作为发育用医药的其它药理和/或毒理性质。举例而言，预计，对HERG受体具有低亲和性的式I化合物可具有导致QT-延长的可能性降低(被视为造成心律不整的风险的一个预测器)(关于QT-延长的讨论，可参见，例如，A.Cavalli等人，J.Med.Chem.2002，45：3844-3853及其中所引用文献；HERG分析试剂盒可自GENION Forschungsgesellschaft mbH，Hamburg，德国购得)。
在该治疗范围内，所述化合物在本发明中的使用涉及一种方法。在此方法中，将通常按照医药和兽医惯例经配制的有效量的一种或多种化合物施用拟治疗个体，优选为哺乳动物，特别是，是人类、生产动物或家畜。一项治疗是否对症以及拟采用治疗形式均端视个体情况而定并需要考虑所存在病征、症状和/或功能失常、发生特定病征、症状和/或功能失常的风险及其它因素实施医学评定(诊断)。
通常，通过单独或重复每日给药和/或(在需要时)施用其它活性化合物或含有活性化合物的制剂以对拟治疗个体提供(优选)自约0.01至1000mg/kg、(更优选地)自约0.1至1000mg/kg体重(在口服情形中)或者提供(优选)自约0.01至100mg/kg、(更优选地)自0.1至100mg/kg体重(在胃肠外给药情形中)的日剂量来实现该治疗。
本发明还涉及用于治疗个体(优选为哺乳动物且特别是，是人类、农场动物或家畜)的药物组合物的生成。因此，所述化合物经常以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种本发明化合物和(在需要时)其它活性化合物。这些组合物可(例如)经口、直肠、阴道、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内施用。
适宜医药制剂的实例是固体医药剂型，例如，粉剂、颗粒、片剂(特别是，膜包衣片剂)、菱形片剂、药囊、药丸、糖包衣片剂、诸如硬凝胶胶囊和软凝胶胶囊等胶囊；栓剂或阴道用医药形式；半固体医药形式，例如，软膏、乳膏、水凝胶、膏糊或石膏；以及液体医药形式，例如，溶液、乳液(特别是，水包油型乳液)、诸如洗剂等悬浮液、注射制剂和输注制剂和滴眼剂和滴耳剂。植入型释放装置还可用于施用本发明的抑制剂。另外，还可能使用脂质体或微球体。
在制备所述组合物时，本发明化合物通常可与赋形剂混合或用赋形剂稀释。赋形剂可为可用作活性化合物的媒剂、载体或介质的固体、 半固体或液体材料。
适宜赋形剂列示于专业医学专论中。另外，所述制剂可包含药学上可接受的载体或常规辅助物质，例如，润滑剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅助剂；乳液稳定剂；成膜剂；胶凝剂；遮味剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和增脂剂(overfatting agent)；用于软膏、乳膏或油的原材料；聚硅氧烷衍生物；展开助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如，粘结剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或包衣剂；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白矿物油。在此方面，根据专业知识实施配制，如例如在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy，cosmetics and related fields]，4th版，Aul endorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中所述。
下列实施例用于解释本发明而非对其加以限制。
通过质子-NMR在d6-二甲亚砜或d-氯仿中使用400MHz或500MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)、或者通过质谱(通常以快速梯度在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)经由HPLC-MS记录)或熔点来对化合物进行表征。
核磁共振光谱性质(NMR)是指以百万分数(ppm)表示的化学位移(δ)。在1H NMR光谱中，位移的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子的数目。至于多重性，位移的性质以单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)表示。
制备实施例：
I.中间体化合物IV的制备
制备实施例1：(R)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1.1(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪
将0.72g(R)-2-甲基-哌嗪(4.17mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中。加入1.165g碳酸钾(8.43mmol)和0.44g 6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶，并将该混合物在室温下搅拌16h。将该溶剂于减压下蒸发并使残余物在水与乙醚之间分配。水层用乙醚萃取，且合并有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并将滤液蒸发至干，获得了0.85g本标题化合物。
ESI-MS：237.1[M+H]+
1.2(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.85g(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(3.6mmol)溶于12mL四氢呋喃中。加入0.775g二碳酸二叔丁酯(0.355mmol)于3mL四氢呋喃中的溶液和1.5mL三乙胺。该混合物在室温下搅拌3h，蒸发溶剂，残余物再溶于乙醚中，用稀氯化铵水溶液洗该溶液两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液蒸发至干，获得了1.2g标题产物。
ESI-MS：337.1[M+H]+
1.3(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1.2g(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.57mmol)溶于20mL乙酸乙酯中。加入10％Pd/炭和3mL乙酸，混合物在50℃氢化4h至完全。过滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。用水处理残余物，并使用1N氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 8-9。水 相用二氯甲烷萃取两次，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液蒸发至干。粗产物经由硅胶色谱使用ISCO CompanionTM仪器(二氯甲烷-乙酸乙酯0-50％)纯化，获得了0.88g标题产物。
ESI-MS：307.2[M+H]+
1.4(R)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.105g(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34mmol)和0.085g((S)-2-氟-1-甲基乙基)-苯磺酰氯(0.36mmol)溶于5mL吡啶中并将该溶液在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂并用乙醚处理残余物。相继用稀氯化铵水溶液和水将有机相洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。经由硅胶色谱使用ISCO Companion色谱系统(环己烷-乙酸乙酯15-40％)纯化粗产物，获得了0.162g产物。
ESI-MS：507.2[M+H]+
制备实施例2：(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
2.1(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪
按照制备实施例1.1对(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪合成所述来制备0.72g(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪。
ESI-MS：237.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]8.2(d，1H)，6.45(d，1H)，4.3-4.45(m，2H)，3.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.7-2.95(m，2H)，2.75(s，3H)，2.65(m，1H)， 1.15(s，3H).
2.2(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照制备实施例1.2对(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述来制备1.13g(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
ESI-MS：337.2[M+H]+
2.3(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1.13g(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.36mmol)溶于65mL甲醇和5mL乙酸乙酯中并在H-cubeTM(Thalos Ltd.)中于40℃下对该溶液实施氢化(流速1mL/min)。在减压下去除溶剂并经由硅胶色谱使用ISCO CompanionTM仪器(二氯甲烷-乙酸乙酯0-45％)纯化残余物，获得了0.58g标题产物。
ESI-MS：307.2[M+H]+
2.4(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.105g(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34mmol)和0.085g((S)-2-氟-1-甲基乙基)-苯磺酰氯(0.36mmol)溶于5m L吡啶中并将该溶液在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，用乙醚处理残余物。相继用稀氯化铵水溶液和水洗涤有机相两次。有 机相用硫酸钠干燥、过滤并于减压下蒸发溶剂。经由硅胶色谱使用ISCOCompanion色谱系统(环己烷-乙酸乙酯15-40％)纯化粗产物，获得了0.162g产物。
ESI-MS：507.2[M+H]+
制备实施例3：(S)-4-{5-[4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照在制备实施例2.4中对(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述来制备该化合物，获得了0.194g产物。
ESI-MS：507.2[M+H]+
制备实施例4：4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4.14-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以与制备实施例1.1至1.3所述方法类似的方式制备本标题化合物。
4.2 4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照在制备实施例2.4中对(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述来制备该化合物。
ESI-MS：493.2[M+H]+
制备实施例5：4-{5-[4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照在制备实施例2.4中对(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述来制备该化合物。
ESI-MS：493.2[M+H]+
制备实施例6：(R)-4-{5-[4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照在制备实施例2.4中对(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述来制备该化合物。
ESI-MS：507.2[M+H]+
制备实施例7：4-{5-[4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯450mg，产率86％。
II.化合物I的制备
实施例1：4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
将0.162g(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)溶于5mL二氯甲烷中。向该溶液中加入1.5mL 6N盐酸存于异丙醇中的混合物。将混合物在室温下搅拌16h并蒸发溶剂。将该残余物溶于水中并使用饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液调节至pH 8-9。用乙醚萃取该混合物三次。合并有机层用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。用0.3mL乙腈(含有0.1％三氟乙酸)和0.3mL乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)处理粗产物。收集所形成沉淀，用乙腈/水1∶1洗涤的并干燥，获得了0.025g标题产物。
ESI-MS：407.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.3d，1H)，6.4(d，1H)，4.55(m，1H)，4.4，m，1H)，4.1(t，2H)，3.15(m，1H)，3.1(m，1H)，2.7-2.95(几个m，3H)，2.4(t，1H)，2.0(s，3H)，1.3(d，3H)，1.1(d，3H).
实施例2：4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
将0.194g(S)-4-{5-[4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中。向该溶液中加入1.5mL 6N盐酸存于异丙醇中的混合物。将该混合物在室温下搅拌16h并蒸发溶剂。将该残余物溶于水中并用饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液调节至pH 8-9。用乙醚萃取该混合物三次。合并有机层用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂，获得 了0.128g标题产物。
ESI-MS：407.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.3d，1H)，6.4(d，1H)，4.55(m，1H)，4.4，m，1H)，4.1(t，2H)，3.15(m，1H)，3.1(m，1H)，2.7-2.95(几个m，3H)，2.4(t，1H)，2.0(s，3H)，1.3(d，3H)，1.1(d，3H).
如果没有另外说明，则以与实施例1和实施例2所公开方法类似的方式制备下列实施例3-18的化合物。
实施例3：4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
实施例4：4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
实施例5：4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺100mg，产率99％。ESI-MS：393.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.24(d，3H)，1.98(s，3H)，3.16(m，4H)，3.23(m，1H)，3.67(m，4H)，4.48(d，1H)，4.60(d，1H)，6.66(d，1H)，7.12(d，1H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，9.00(br s，1H)，9.43(s，1H).
实施例6：4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺460mg，产率99％。ESI-MS：393.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.24(d，3H)，1.98(s，3H)，3.16(m，4H)，3.23(m，1H)，3.67(m，4H)，4.48(d，1H)，4.60(d，1H)，6.66(d，1H)，7.12(d，1H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，9.00(br s，1H)，9.43(s，1H).
实施例7(比较)：N-(5-溴-2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺
将4-{5-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2- 基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.754mmol)溶于乙腈(3mL)中并加入N-溴琥珀酰亚胺(201mg，1.13mmol)。将所得溶液在80℃下于微波辐照中加热35min。随后使冷却溶液在NaHCO3溶液与二氯甲烷之间分配。有机层经分离、干燥(MgSO4)、过滤，并经由柱色谱纯化，获得了期望产物。黄色固体。数量135mg。产率38％。
作为HCl盐表征：
ESI-MS：473.1，471.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]1.24(d，3H)，2.02(s，3H)，3.18(m，4H)，3.25(m，1H)，3.40(m，4H)，4.52(dd，2H)，7.39(s，1H)，7.54(d，2H)，7.67(d，2H)，9.15(br s，2H)，9.85(s，1H).
实施例8：4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺420mg，产率99％。ESI-MS：411.1[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，400Hz)：δ[ppm]1.38(d，3H)，2.00(s，3H)，3.28(m，5H)，3.79(m，4H)，5.97(td，1H)，6.63(d，1H)，7.22(d，1H)，7.50(d，2H)，7.64(d，2H).
实施例9：4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺181mg，产率99％。ESI-MS：411.1[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，400Hz)：δ[ppm]1.38(d，3H)，2.00(s，3H)，3.28(m，5H)，3.79(m，4H)，5.97(td，1H)，6.63(d，1H)，7.22(d，1H)，7.50(d，2H)，7.64(d，2H).
实施例10：4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺230mg，产率99％.ESI-MS：411.1[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，400Hz)：δ[ppm]1.38(d，3H)，2.00(s，3H)，3.28(m，5H)，3.79(m，4H)，5.97(td，1H)，6.63(d，1H)，7.22(d，1H)，7.50(d，2H)，7.64(d，2H).
实施例11：4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺
作为HCl盐表征：
ESI-MS：430.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.45(d，3H)，1.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.67(m，4H)，4.98(m，1H)，6.68(d，1H)，7.12(d，1H)，7.63(d，4H)，8.93(s，2H)，9.55(s，1H).
实施例12：4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺420mg，产率99％。作为HCl盐表征：
ESI-MS：430.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.45(d，3H)，1.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.67(m，4H)，4.98(m，1H)，6.68(d，1H)，7.12(d，1H)，7.63(d，4H)，8.93(s，2H)，9.55(s，1H).
实施例13：4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺62mg，产率47％。作为HCl盐表征：
ESI-MS：430.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.45(d，3H)，1.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.67(m，4H)，4.98(m，1H)，6.68(d，1H)，7.12(d，1H)，7.63(d，4H)，8.93(s，2H)，9.55(s，1H).
实施例14：4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺160mg，产率80％。作为HCl盐表征：
ESI-MS：409.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.23(d，3H)，3.12(m，4H)，3.18(m，1H)，335(s，3H)，3.67(m，4H)，4.52(dd，2H)，6.37(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(d，2H)，7.59(d，2H)，9.28(m，3H).
实施例15：4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺24mg，产率18％.作为HCl盐表征：
ESI-MS：409.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.23(d，3H)，3.12(m，4H)，3.18(m，1H)，3.35(s，3H)，3.67(m，4H)，4.52(dd，2H)，6.37(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(d，2H)，7.59(d，2H)，9.28(m，3H).
实施例16：4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺57mg，产率28％。作为HCl盐表征：
ESI-MS：427.1[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，400Hz)：δ[ppm]1.38(d，3H)，3.28(m，4H)，3.42(s，3H)，3.48(m，1H)，3.74(m，4H)，5.97(dt，1H)，6.39(d，1H)，7.43(d，2H)，7.60(d，1H)，7.65(d，2H).
实施例17：N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺42mg，产率31％。
ESI-MS：445.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]1.48(d，3H)，3.10(m，4H)，3.38(s，3H)，3.43(m，1H)，3.59(m，4H)，5.20(br s，2H)，6.17(d，1H)，7.37(d，2H)，7.63(m，3H).
实施例18：N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺45mg，产率62％。
ESI-MS：445.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]1.48(d，3H)，3.10(m，4H)，3.38(s，3H)，3.43(m，1H)，3.59(m，4H)，5.20(br s，2H)，6.17(d，1H)，7.37(d，2H)，7.63(m，3H).
III.盖仑制剂施用形式的实施例
A)片剂
在压片机上以常规方式压制下列组成的片剂：
40mg 实施例1的化合物
120mg 玉米淀粉
13.5mg 明胶
45mg 乳糖
2.25mg 
(化学纯硅酸，呈亚显微精细分散形式)
6.75mg 马铃薯淀粉(作为6％糊)
B)糖包衣片剂
20mg 实施例1的化合物
60mg 核芯组合物
70mg 糖化组合物
核芯组合物是由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60∶40乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成。糖化组合物是由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和1份滑石粉组成。接下来对以此方式所制备的糖包衣片剂提供耐胃液包衣。
IV.生物学研究
受体结合试验：
将待测试的物质溶于甲醇/ 
(BASF-AG)中或溶于二甲亚砜中，随后用水稀释至期望浓度。
a)多巴胺D3受体：
分析混合物(0.250ml)是由下列组成：源自具有稳定地表达的人类多巴胺D3受体的～106HEK-293细胞的膜、0.1nM[125I]-碘脱蒙治和培养缓冲液(总结合)或另外，测试物质(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)。按一式三份对每一分析混合物实施试验。
所述培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白、10μM喹诺酮和0.1％抗坏血酸(每日新鲜制备)。用HCl将该缓冲液调节至pH 7.4。
b)多巴胺D2L受体：
分析混合物(1ml)是由下列组成：源自具有稳定地表达的人类多巴 胺D2L受体(长同种型)的～106HEK-293细胞的膜和0.01nM[125I]-碘脱蒙治和培养缓冲液(总结合)或另外，测试物质(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)。按一式三份对每一分析混合物实施试验。
该培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白。使用HCl将该缓冲液调节至pH 7.4。
c)测定与分析：
在25℃下培养60分钟后，在真空中经由Whatman GF/B玻璃纤维过滤器使用细胞收集装置过滤所述分析混合物。使用过滤器转移系统将所述过滤器转移至闪烁瓶中。在加入4ml Ultima 
(Packard)后，将所述样本摇动1小时，随后在β-计数器(Packard，Tricarb 2000或2200CA)中计量放射性。使用标准淬灭是列和属于该设备的程序将cpm值转化成dpm。
通过迭代非线性回归分析，使用与Munson和Rodbard所述“LIGAND”程序相似的Statistical Analysis System(SAS)来分析所述抑制曲线。
在这些测试中，本发明化合物对D3受体表现出非常好的亲和性(＜100nM，通常＜50nM，特别是＜10nM)，并且可选择性地与D3受体结合。
结合测试结果在表1中给出。
+++＜10nM，++＜100nM，+＜1000nM
表1：
| 实施例 | Ki(D3)[nM] | 相对于D2L*的选择性 |
| 1 | +++ | ＞50 |
| 2 | +++ | ＞50 |
| 5 | +++ | ＞50 |
| 6 | +++ | ＞50 |
| 比较实施例7 | + | ＞10 |
| 8 | +++ | ＞50 |
| 9 | +++ | ＞50 |
| 10 | +++ | ＞50 |
| 11 | +++ | ＞50 |
| 12 | +++ | ＞50 |
| 13 | +++ | ＞50 |
| 14 | +++ | ＞50 |
| 15 | +++ | ＞50 |
| 16 | +++ | ＞50 |
| 17 | +++ | ＞50 |
| 18 | +++ | ＞50 |
*Ki(D2L)/Ki(D3)
Claims (21)
1.式I的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物
其中
R1选自氢；
R2是氢或甲基；
R3选自氢、C1-C2-烷基、和C1-C2-烷氧基，
R4是C1-C2-烷基；
n是0、1或2；
或这些化合物的生理学上可耐受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
3.权利要求2的化合物，其中携带R2的碳原子具有S-构型。
4.权利要求2的化合物，其中携带R2的碳原子具有R-构型。
5.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基。
7.权利要求1或2的化合物，其中R4是甲基。
8.权利要求7的化合物，其中携带R4的碳原子具有S-构型。
9.权利要求7的化合物，其中携带R4的碳原子具有R-构型。
10.权利要求1或2的化合物，其中n是1。
11.权利要求1或2的化合物，其中n是2。
12.化合物，其中所述化合物选自：
4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-(2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((S)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
4-((R)-2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺；
或这些化合物的生理学上可耐受的盐。
13.药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1或12中任一项的化合物，和至少一种生理学上可接受的辅助物质，选自润滑剂；润湿剂；乳化剂、悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅助剂；乳液稳定剂；成膜剂；胶凝剂；遮味剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；颜料；季铵化合物；加脂剂；增脂剂(overfatting agents)；用于软膏的原材料；用于乳膏的原材料；用于油的原材料；聚硅氧烷衍生物；展开助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂；和白矿物油。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述片剂助剂选自片剂粘结剂、片剂填充剂、片剂润滑剂、片剂崩解剂或片剂包衣剂。
15.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗对于多巴胺D3受体配体治疗敏感的医学病症的药物中的用途。
16.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗中枢神经系统病症的药物中的用途。
17.权利要求15的用途，其中所述医学病症是精神分裂症。
18.权利要求15的用途，其中所述医学病症是药物成瘾。
19.权利要求15的用途，其中所述医学病症是糖尿病性肾病。
20.权利要求15的用途，其中所述医学病症是双相性精神障碍。
21.式IV的化合物
其中Ra是N-保护基，并且其中n、R2、R3和R4如权利要求1至3中任一项所定义。
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