CN1805937A - 具有多巴胺d3受体亲和性的n－[ (哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的N－[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物，其中Q是二价6－元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Ra，Ra彼此独立地选自卤素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1－C4－烷基和C1－C4－卤代烷基；Ar是苯基或6－元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Rb，Rb选自卤素、NO2、CN、CO2R4、COR5、C1－C6－烷基、C2－C6－链烯基、C2－C6－炔基、C3－C6－环烷基、C3－C6－环烷基－C1－C4－烷基和C1－C4－卤代烷基，还有可能与Ar的相邻C原子键合的两个基团Rb一起是C3－C4－亚烷基；R1是氢、C1－C4－烷基、C1－C4－卤代烷基、C3－C6－环烷基、C3－C6－环烷基－C1－C4－烷基、C1－C4－羟基烷基、C1－C4－烷氧基－C1－C4－烷基、C3－C4－链烯基或C3－C4－炔基；基团n、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求书所给出的含义，这些化合物的N－氧化物和生理学上耐受的酸加成盐，以及药物组合物，该组合物包含至少一种如权利要求1至10之一所要求保护的N－[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物和/或至少一种I的生理学上耐受的酸加成盐和/或I的N－氧化物，酌情包含生理学上可接受的载体和/或辅助物质，用于治疗响应于多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂影响的疾病，具体为治疗中枢神经系统疾病和肾功能障碍。

Description

具有多巴胺D3受体亲和性的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物
本发明涉及新颖的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物。这些化合物具备有价值的治疗性质，特别适合于治疗响应于多巴胺D3受体调控的疾病。
神经元尤其借助G蛋白-偶联受体获得它们的信息。有大量物质借助这些受体发挥它们的作用。其中之一是多巴胺。现有经过证实的发现是关于多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能。多巴胺能递质系统的障碍导致中枢神经系统的疾病，例如包括精神分裂症、抑郁和帕金森氏病。这些疾病和其他疾病用与多巴胺受体相互作用的药物来治疗。
直到1990年，才在药理学上明确地定义了两种多巴胺受体亚型，也就是D1和D2受体。最近，发现了第三种亚型，也就是D3受体，它似乎介导抗精神病药和抗帕金森药的一些作用(J.C.Schwartz等，“The DopamineD3 Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs”，H.Y.Meltzer，Ed.Raven Press，纽约1992，135-144页；M.Dooley等，Drugs and Aging 1998，12，495-514；J.N.Joyce，Pharmacology andTherapeutics 2001，90，231-59页“The Dopamine D3 Receptor as aTherapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″)。
自此以后，多巴胺受体被分为两个家族。一方面为D2组，由D2、D3和D4受体组成，另一方面为D1组，由D1和D5受体组成。D1和D2受体广泛分布，而D3受体似乎被区域选择性地表达。因而，这些受体优先见于边缘系统和中缘多巴胺系统的投影区域，尤其是伏隔核，但是也见于其他区域，例如扁桃体。由于这种相比之下区域选择性的表达，D3受体被视为很少有副作用的靶点，假定尽管选择性D3配体将具有已知的抗精神病性质，不过它将不会具有它们的多巴胺D2受体-介导的神经病学副作用(P.Sokoloff等，Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等，MolecularCloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
对多巴胺D3受体具有亲和性的化合物已在现有技术中多有描述，例如WO 96/02519、WO 96/02520、WO 96/02249、WO 96/02246、DE 10131543和WO 99/02503。这些化合物有些对多巴胺D3受体具备高亲和性。它们因此被建议适合于治疗中枢神经系统疾病。这些出版物所描述的化合物有些具备哌嗪基杂芳基结构。
本发明基于提供化合物的目的，这些化合物充当选择性多巴胺D3受体配体。
这一目的的达到是借助通式I的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物
其中
R是氧、基团N-R3或基团CR3aR3b；
Q是二价6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Ra，Ra彼此独立地选自卤素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基；
Ar是苯基或6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Rb，Rb选自卤素、NO2、CN、CO2R4、COR5、NH2、NHR6、NR6R7、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基，还有可能与Ar的相邻C原子键合的两个基团Rb一起是C3-C4-亚烷基；
n是0、1或2；
R1是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C4-链烯基或C3-C4-炔基；
R2是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或者与R1一起是C2-C5-亚烷基，或者在n＝2的情况下，两个基团R2可以一起是C1-C4-亚烷基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R3a、R3b彼此独立地是氢或C1-C4-烷基；
R4是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、苯基或苄基；
R5是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、苯基或苄基；且
R6、R7各自独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或者与它们所键合的氮一起构成饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作为环成员，并且可以携带1、2、3或4个C1-C4-烷基；
其N-氧化物和这些化合物的生理学上耐受的酸加成盐。
这些化合物以前尚未被描述过，4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外，它们由Ambinter，Paris提供销售，用作探察库(exploratory library)的测试物质。
本发明因此涉及通式I的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物、它们的N-氧化物和它们的生理学上耐受的酸加成盐，化合物4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外。
本发明也涉及通式I的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物、它们的N-氧化物和它们的酸加成盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗响应于多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂影响的疾病。
响应于多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂影响的疾病确切地包括中枢神经系统的障碍和疾病，确切为情感障碍、神经性障碍、应激障碍、心因性(somatoform)障碍和精神病，尤其是精神分裂症和抑郁，另外还有肾功能障碍，确切为由糖尿病所导致的肾功能障碍(参见WO 00/67847)。
按照本发明，至少一种具有开头所提到含义的通式I化合物被用于治疗上述适应症。倘若式I化合物具备一个或多个不对称中心，还有可能使用对映体混合物，确切为外消旋物、非对映体混合物和互变体混合物，不过优选各自本质上纯的对映体、非对映体和互变体。
同样有可能使用式I化合物的生理学上耐受的盐，尤其是与生理学上耐受的酸的酸加成盐。适合的生理学上耐受的有机与无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他可利用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advancesin drug research]，第10卷，224ff.，Birkh_user Verlag，Basel和Stuttgart，1966中。
同样有可能使用式I化合物的N-氧化物。在式I化合物的N-氧化物中，作为环成员、确切为芳族杂环Q和/或Ar中的环成员的一个或多个N原子以N-氧化物基团存在。优选这样的式I的N-氧化物，其中哌嗪环中的环氮原子不构成任何N-氧化物基团。特别优选的N-氧化物在Ar和/或Q的一个或两个环氮原子上具有N-氧化物基团。
这里和下文中，卤素是氟、氯、溴或碘。
Cn-Cm-烷基(以及在基团如烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基等中)是具有n至m个碳原子、例如1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、正己基等。
C1-C4-卤代烷基(以及在基团如卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷硫基等中)是具有1至4个C原子的烷基，其中全部或一些、例如1、2、3或4个氢原子被卤原子、确切为氯或氟代替。优选的卤代烷基是C1-C2-氟烷基或C1-C2-氟氯烷基，确切为CF3、CHF2、CF2Cl、CH2F和CH2CF3。
C1-C4-羟基烷基是具备OH基团的C1-C4-烷基，例如2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、2-甲基-2-羟基丙基等。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是携带C1-C4-烷氧基取代基的C1-C4-烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基或4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基，优选甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基或3-(乙氧基)丙基。
C3-C6-环烷基是具有3至6个C原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基是携带C3-C6-环烷基基团的C1-C4-烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、1-环丙基丙基、1-环丁基丙基、1-环戊基丙基、2-环丙基丙基、2-环丁基丙基、2-环戊基丙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、1-环丙基-1-甲基乙基、1-环戊基-1-甲基乙基、1-环戊基-1-甲基乙基、3-环己基丙基、1-环己基-1-甲基乙基、1-环己基-1-甲基乙基或1-环己基-1-甲基乙基。
C2-C4-链烯基(以及在基团如链烯氧基等中)是具有2、3、4、5或6个C原子的单不饱和烃基团，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C4-链烯基确切为烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C3-C6-炔基(以及在基团如炔氧基等中)是具有2、3、4、5或6个C原子的烃基团，它具备叁键，例如炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基等。
具备1或2个氮原子作为环成员的6-元杂芳族基团的实例确切地有2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基和3-和4-哒嗪基。具备1和2个氮原子作为环成员的二价6-元杂芳族基团的实例确切地有吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，5-二基、嘧啶-2，4-二基、嘧啶-2，5-二基、嘧啶-4，6-二基、吡嗪-2，5-二基、吡嗪-2，6-二基、哒嗪-3，6-二基和哒嗪-3，5-二基。
关于使用根据本发明的化合物作为多巴胺D3受体配体，优选这样的式I化合物，其中哌嗪环键合于杂芳族基团Q的间位，或者确切为相对于基团R的对位。
在一种实施方式中，基团Ra选自卤素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。优选的R4和R5的含义彼此独立地是H或C1-C4-烷基。在另一种实施方式中，Ra选自C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NH2、NHR6和NR6R7。在这种实施方式中，优选的R6和R7的含义彼此独立地是甲基或乙基。
杂芳族基团Q可以是未取代的或者具备取代基Ra，Ra选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基。在一种实施方式中，基团Ra选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。在另一种优选的实施方式中，Ra选自C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NH2、NHR6和NR6R7，特别优选甲氧基、NH2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和甲乙氨基。
在非常优选的实施方式中，Q是未取代的。
在另一种非常优选的实施方式中，Q携带有基团，选自C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基、NH2、NHR6或NR6R7，尤其是甲氧基或甲基。
优选这样的变量Q、R1、R2、R3和Ar，它们优选地彼此独立地具有如下给出的含义：
Q优选地是式A基团：
Figure A20048001656700131
其中A1、A2和A3彼此独立地是N或CH，变量A1、A2和A3的一个或两个也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同时是N或不同时选自CH和C-Ra。式A中，k是0或1，Ra具有前面提到的含义。
式A中，Ra优选地选自卤素，尤其是氯或氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；C1-C4-卤代烷基，尤其是三氟甲基；C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基；C1-C4-卤代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基；NH2；NHR6，尤其是甲氨基或乙氨基；和NR6R7，尤其是二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基。位于原子A1与A3之间的C原子优选地携带哌嗪基基团。
确切而言，变量A1、A2和A3中没有一个是C-Ra。优选的基团Q是式A的那些，其中A1和/或A3是N，其余变量A1或A2是CH或C-Ra，A2是CH，哌嗪基基团与位于A1与A3之间的C原子键合。
进而优选这样的式I化合物，其中式A中的A1和A2是N，A3是CH或C-Ra。
在非常优选的实施方式中，式A中的k是0。确切而言，Q是吡啶-2，5-二基或嘧啶-2，5-二基，它们是未取代的或者能够具备不同于氢的取代基Ra。哌嗪基基团因此优选地排列在2位。
在另一种非常优选的实施方式中，式A中的k是1，A3是N，A1和A2彼此独立地是N或CH，Ra选自C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基。确切而言，Ra是甲氧基或甲基。最优选地，哌嗪基团位于2位。在这种实施方式中，这样的化合物是尤其优选的，其中A1是N或CH，确切为CH，A2是CH。
Ar优选地是苯基或吡啶基，它们酌情具备一个或两个上述取代基Rb。关于使用根据本发明的化合物作为多巴胺D3受体配体，优选这样的式I化合物，其中Ar在对位携带一个取代基Rb，酌情在邻位或间位携带另一取代基Rb，在每种情况下均相对于磺酰胺基团的结合位置而言。基团Rb可以相同或不同。优选对位的基团Rb，选自C2-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、NH2、NHR6和NR6R7。
在一种实施方式中，对位基团Rb选自C2-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基，确切为支链C3-C6-烷基，尤其是异丙基，和C3-C6-环烷基，尤其是环丙基。非常特别优选这样的基团Rb，它排列在Ar的对位，是异丙基。
在一种优选的实施方式中，对位基团Rb选自NHR6和NR6R7。在该实施方式中，优选的R6和R7的含义彼此独立地是甲基或乙基，或者与N原子一起构成饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作为环成员，并且可以携带1、2、3或4个C1-C4-烷基，例如所述基团选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。
优选的对位或邻位基团Rb选自卤素，尤其是氯和氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；CN；三氟甲基和二氟甲基。
关于使用根据本发明的化合物作为多巴胺D3受体配体，优选这样的式I化合物，其中R1不同于氢，确切为氢和甲基。确切而言，R1是C2-C3-烷基、环丙基甲基，或者特别优选乙基、烯丙基或正丙基。
变量n优选地是0或1。倘若n不是0，R2优选地是甲基。当n不是0时，基团R2优选地与哌嗪环中与基团R1-N相邻的碳原子键合。在特别优选的化合物中，n＝0。也特别优选这样的式I化合物，其中n＝1，R2是与哌嗪环中与基团R1-N相邻的碳原子键合的甲基。这些化合物因此可以作为外消旋物、纯对映体或对映体的非外消旋混合物而存在。其中，特别优选这样的化合物，其中携带甲基的C原子表现S构型。
R3优选地是氢或C1-C4-烷基，确切为氢。
如果R是基团CR3aR3b，基团R3a或R3b中至少一个是氢。更优选地，基团R3a和R3b都是氢。
在通式I化合物中，优选这样的化合物I，其中R是N-R3，其中R3如上所定义，尤其是H。在这些化合物中，优选通式Ia化合物
Figure A20048001656700151
其中n、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含义，确切为被指定为优选的含义，其中A1、A2和A3彼此独立地是N或CH，变量A1、A2和A3之一也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同时是N或不同时选自CH和C-Ra，X和Y选自CH、C-Rb’和N，其中Rb’是卤素、甲基、CN、二氟甲基或三氟甲基，X和Y不同时是N或不同时是C-Rb’，k是0或1。Ra具有前面提到的含义。确切而言，Ra选自卤素，尤其是氯或氟；C1-C4-烷基，尤其是甲基；C1-C4-卤代烷基，尤其是三氟甲基；C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基；C1-C4-卤代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基；NH2；NHR6，尤其是甲氨基或乙氨基；和NR6R7，尤其是二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基。
确切而言，变量A1、A2和A3中没有一个是C-Ra。优选的化合物Ia中，A1和/或A3是N，其余变量A1或A2是CH或C-Ra，A2是CH。
在特别优选的实施方式中，k＝0。其中，进而优选这样的式I化合物，其中A1和A2是N，A3是CH或C-Ra。其中，优选这样的式Ia化合物，其中X或Y是CH或N，确切而言，二者都是CH。
在另一种非常优选的实施方式中，式Ia中的k是1，A3是N，A1和A2彼此独立地是N或CH，Ra选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基。确切而言，Ra是甲氧基或甲基。在这种实施方式中，尤其优选其中A1是N或CH、确切为CH且A2是CH的化合物。
在通式Ia化合物中，优选通式Ia.1化合物
Figure A20048001656700161
其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含义，确切为被指定为优选的含义，q是0、1或2，确切为0或1。如果q是1，基团Ra优选地键合于与吡啶环氮原子相邻的碳原子。
在通式Ia化合物中，进而优选通式Ia.2化合物
Figure A20048001656700162
其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有前面提到的含义，确切为被指定为优选的含义，q和q’彼此独立地是0或1，q+q’优选地是0或1。
式Ia.1化合物的实例有下列通式Ia.1a、Ia.1b、Ia.1c、Ia.1d、Ia.1e、Ia.1f、Ia.1g、Ia.1h和Ia.1k化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含义。
式Ia.2化合物的实例有下列通式Ia.2a、Ia.2b、Ia.2c、Ia.2d和Ia.2e化合物：
其中R1、R2b、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含义。
表1：
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  1.   H   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  2.   CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  3.   CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  4.   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  5.   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  6.   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  7.   H   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  8.   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  9.   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  10.   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  11.   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  12.   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  13.   CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  14.   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  15.   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  16.   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  17.   CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  18.   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  19.   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  20.   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  21.   CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  22.   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  23.   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  24.   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  25.   CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH(CH3)2
  26.   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH(CH3)2
  27.   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH(CH3)2
  28.   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH(CH3)2
  29.   CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  30.   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  31.   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  32.   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  33.   (s)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   CH (CH3)2
  34.   (s)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  35.   rac(CH2)3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  36.   rac(CH2)4   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  37.   (R)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  38.   (R)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   CH(CH3)2
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  39.   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  40.   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  41.   CH2CH2CH3   H   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  42.   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  43.   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  44.   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  45.   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  46.   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  47.   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  48.   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  49.   CH2CH3   ra-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  50.   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  51.   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  52.   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  53.   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  54.   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  55.   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  56.   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  57.   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  58.   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  59.   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  60.   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  61.   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  62.   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  63.   (CH2)3   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  64.   (CH2)4   H   H   H   C-Cl   CH   CH(CH3)2
  65.   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  66.   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  67.   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  68.   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  69.   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  70.   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  71.   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  72.   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  73.   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  74.   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  75.   CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  76.   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  77.   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  78.   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  79.   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  80.   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  81.   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  82.   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  83.   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  84.   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  85.   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  86.   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  87.   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  88.   CH2CH2CH3   CH3   C、   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  89.   (CH2)3   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  90.   (CH2)4   H   H   H   CH   C-Cl   CH(CH3)2
  91.   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  92.   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  93.   CH2CH2CH3   H   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  94.   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  95.   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  96.   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  97.   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  98.   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  99.   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  100   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  101   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  102   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  103   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  104   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  105   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  106   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  107   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  108   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  109   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  110   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  111   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  112   (CH2)3   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  113   (CH2)4   H   H   H   C-CH3   CH   CH(CH3)2
  114   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  115   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  116   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   C-Ch3   CH(CH3)2
  117   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  118   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  119   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  120   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  121   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  122   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  123   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  124   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  125   CH2CH2CH3   (T)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  126   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  127   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  128   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  129   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  130   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  131   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  132   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  133   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  134   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  135   (CH2)3   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  136   (CH2)4   H   H   H   CH   C-CH3   CH(CH3)2
  137   H   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  138   CH3   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  139   CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  140   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  141   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  142   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  143   H   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  144   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  145   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  146   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  147   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  148   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  149   CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  150   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  151   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  152   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  153   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  154   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  155   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  156   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  157   CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  158   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  159   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  160   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  161   CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   c-C3H5
  162   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   CH   c-C3H5
  163   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   CH   CH   c-C3H5
  164   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   c-C3H5
  165   CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  166   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  167   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  168   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   c-C3H5
  169   (s)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  170   (s)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  171   rac(CH2)3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  172   rac(CH2)4   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  173   (R)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  174   (R)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   c-C3H5
  175   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  176   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  177   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  178   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  179   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  180   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  181   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  182   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  183   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  184   CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  185   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  186   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  187   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  188   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  189   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-Cl   c-C3H5
  190   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  191   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  192   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  193   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  194   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  195   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  196   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  197   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  198   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  199   CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  200   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  201   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  202   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  203   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  204   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   C-CH3   c-C3H5
  205   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  206   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  207   CH2CH2CH3   H   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  208   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  209   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  210   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  211   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  212   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  213   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   C-Cl   CH   c-C3H5
  214   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  215   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  216   CH2CH2CH3   H   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  217   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  218   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  219   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  220   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  221   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  222   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  223   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  224   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  225   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  226   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   C-CH3   CH   c-C3H5
  227   H   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  228   CH3   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  229   CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  230   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  231   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  232   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   C2H5
  233   H   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  234   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  235   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  236   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  237   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  238   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  239   CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  240   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  241   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  242   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  243   CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  244   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  245   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  246   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  247   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  248   CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  249   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  250   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  251   CH2CH2CH3   H   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  252   CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   C2H5
  253   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   CH   C2H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  254   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   H   CH   CH   C2H5
  255   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   C2H5
  256   CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  257   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  258   CH2-c-C3H5   CH3   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  259   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   C2H5
  260   (s)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  261   (s)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   C2H5
  262   rac(CH2)3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  263   rac(CH2)4   H   H   H   CH   CH   C2H5
  264   (R)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   C2H5
  265   (R)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   C2H5
  266   H   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  267   CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  268   CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  269   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  270   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  271   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   CH   CH3
  272   H   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  273   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  274   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  275   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  276   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  277   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  278   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  279   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  280   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
  281   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   CH   CH3
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  286   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH3
  287   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   H   CH   CH   CH3
  288   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH3
  289   CH2CH2CH3   CH3   CH3   H   H   CH   CH   CH3
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  293   rac(CH2)4   H   H   H   CH   CH   CH3
  294   (R)(CH2)3   H   H   H   CH   CH   CH3
  295   (R)(CH2)4   H   H   H   CH   CH   CH3
  296   H   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  297   CH3   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  298   CH2CH3   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  299   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  300   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  301   CH2CH2CH3   H   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  302   H   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  303   CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  304   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  305   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  306   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  307   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  308   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
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  310   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  311   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  312   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  313   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   N   CH   C H(CH3)2
  314   (s)(CH2)3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
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  316   rac(CH2)3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  317   rac(CH2)4   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  318   (R)(CH2)3   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  319   (R)(CH2)4   H   H   H   N   CH   CH(CH3)2
  320   H   H   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
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  322   CH2CH3   H   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  323   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  324   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  325   CH2CH2CH3   H   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  326   H   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  327   CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  328   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  329   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  330   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  331   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  332   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  333   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  334   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  335   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   N   CH   CH＝CH2
  336   H   H   H   H   H   N   CH   c-C3H5
  337   CH3   H   H   H   H   N   CH   c-C3H5
  338   CH2CH3   H   H   H   H   N   CH   c-C3H5
  339   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   N   CH   c-C3H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  340   CH2-c-C3H5   H  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  341   CH2CH2CH3   H  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  342   H   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  343   CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  344   CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  345   CH2CH＝CH2   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  346   CH2-c-C3H5   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  347   CH2CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  348   CH2CH3   (R)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  349   CH2CH＝CH2   (R)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
  350   CH2CH2CH3   (R)CH3  H   H   H   N   CH   c-C3H5
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  353   H   H  H   H   H   N   CH   CH3
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  357   CH2-c-C3H5   H  H   H   H   N   CH   CH3
  358   CH2CH2CH3   H  H   H   H   N   CH   CH3
  359   H   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  360   CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  361   CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  362   CH2CH＝CH2   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  363   CH2-c-C3H5   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  364   CH2CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  365   CH2CH＝CH2   (R)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
  366   CH2CH2CH3   (R)CH3  H   H   H   N   CH   CH3
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  369   H   H  H   H   H   N   CH   CF3
  370   CH3   H  H   H   H   N   CH   CF3
  371   CH2CH3   H  H   H   H   N   CH   CF3
  372   CH2CH＝CH2   H  H   H   H   N   CH   CF3
  373   CH2-c-C3H5   H  H   H   H   N   CH   CF3
  374   CH2CH2CH3   H  H   H   H   N   CH   CF3
  375   H   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  376   CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  377   CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  378   CH2CH＝CH2   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  379   CH2-c-C3H5   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  380   CH2CH2CH3   (s)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  381   CH2CH＝CH2   (R)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  382   CH2CH2CH3   (R)CH3  H   H   H   N   CH   CF3
  No.   R1   R2a   R2b   R2   R3   X   Y   Rb
  383   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   N   CH   CF3
  384   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   N   CH   CF3
  385   H   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  386   CH3   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  387   CH2CH3   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  388   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  389   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  390   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  391   H   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  392   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  393   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  394   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  395   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  396   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  397   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  398   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  399   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  400   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  401   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  402   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH(CH3)2
  403   H   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  404   CH3   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  405   CH2CH3   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  406   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  407   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  408   CH2CH2CH3   H   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  409   H   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  410   CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  411   CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  412   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  413   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  414   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  415   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  416   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  417   CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  418   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  419   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  420   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   H   CH   N   CH＝CH2
  421   H   H   H   H   H   CH   N   c-C3H5
  422   CH3   H   H   H   H   CH   N   c-C3H5
  423   CH2CH3   H   H   H   H   CH   N   c-C3H5
  424   CH2CH＝CH2   H   H   H   H   CH   N   c-C3H5
  425   CH2-c-C3H5   H   H   H   H   CH   N   c-C3H5
  No.   R1   R2a  R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  426   CH2CH2CH3   H  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  427   H   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  428   CH3   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  429   CH2CH3   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  430   CH2CH＝CH2   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  431   CH2-c-C3H5   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  432   CH2CH2CH3   (s)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  433   CH2CH＝CH2   rac-CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  434   CH2CH2CH3   rac-CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  435   CH2CH3   (R)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  436   CH2CH＝CH2   (R)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  437   CH2-c-C3H5   (R)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  438   CH2CH2CH3   (R)CH3  H  H   H   CH   N   c-C3H5
  439   H   H  H  H   H   CH   N   CH3
  440   CH3   H  H  H   H   CH   N   CH3
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  446   CH3   (s)CH3  H  H   H   CH   N   CH3
  447   CH2CH3   (s)CH3  H  H   H   CH   N   CH3
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  621   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  622   CH2CH2CH3   (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  623   CH3   rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  624   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  625   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  626   CH2CH2CH3   rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  627   CH2CH3   (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  628   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  629   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  630   CH2CH2CH3   (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  631   CH3   H   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  632   CH2CH＝CH2   H   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  633   CH2-c-C3H5   H   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  634   CH2CH2CH3   H   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  635   CH3   CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   c-C3H5
  636   CH2CH＝CH2   CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   c-C3H5
  637   CH2-c-C3H5   CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   c-C3H5
  638   CH2CH2CH3   CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   c-C3H5
  639   CH3   CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  640   CH2CH＝CH2   CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  641   CH2-c-C3H5   CH3   CH3  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  642   CH2CH2CH3   CH3   CH3  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  643   (s)(CH2)3   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  644   (s)(CH2)4   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  645   rac(CH2)3   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  646   rac(CH2)4   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  647   (R)(CH2)3   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  648   (R)(CH2)4   H  H   CH3   CH   CH   c-C3H5
  649   CH2CH＝CH2   H   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  650   CH2-c-C3H5   H   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  651   CH2CH2CH3   H   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  652   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  653   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  654   CH2CH3   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  655   CH2CH2CH3   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  656   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  657   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  658   CH2CH3   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  659   CH2CH2CH3   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  660   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  661   CH2-c-C3HH5   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  662   CH2CH2CH3   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  663   CH2CH3   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-Cl   c-C3H5
  664   CH2CH＝CH2   H   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  665   CH2-c-C3H5   H   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  666   CH2CH2CH3   H   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  667   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  668   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  669   CH2CH2CH3   (s)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  670   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  671   CH2-c-C3H5   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  672   CH2CH2CH3   rac-CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  673   CH2CH＝CH2   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  674   CH2-c-C3H5   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  675   CH2CH2CH3   (R)CH3   H  H   CH3   CH   C-CH3   c-C3H5
  676   CH2CH＝CH2   H   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  677   CH2-c-C3H5   H   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  678   CH2CH2CH3   H   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  679   CH2CH＝CH2   (s)CH3   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  680   CH2-c-C3H5   (s)CH3   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  681   CH2CH3   (s)CH3   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  682   CH2CH2CH3   (s)CH3   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  683   CH2CH＝CH2   rac-CH3   H  H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  684   CH2-c-C3H5  rac-CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  685   CH2CH2CH3  rac-CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  686   CH2CH＝CH2  (R)CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  687   CH2-c-C3H5  (R)CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  688   CH2CH3  (R)CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  689   CH2CH2CH3  (R)CH3   H   H   CH3   C-Cl   CH   c-C3H5
  690   CH2CH＝CH2  H   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  691   CH2-c-C3H5  H   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  692   CH2CH2CH3  H   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  693   CH2CH＝CH2  (s)CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  694   CH2-c-C3H5  (s)CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  695   CH2CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  696   CH2CH＝CH2  rac-CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  697   CH2-c-C3H5  rac-CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  698   CH2CH2CH3  rac-CH3   H   H   CH3   C-CH3   CH   c-C3H5
  699   CH3  H   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  700   CH2CH＝CH2  H   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  701   CH2-c-C3H5  H   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  702   CH2CH2CH3  H   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  703   CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  704   CH2CH＝CH2  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  705   CH2-c-C3H5  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  706   CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  707   CH2CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  708   CH2CH＝CH2  rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  709   CH2CH2CH3  racCH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  710   CH3  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  711   CH2CH＝CH2  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  712   CH2-c-C3H5  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  713   CH2CH＝CH2  H   CH3   H   CH3   CH   CH   C2H5
  714   CH2CH2CH3  H   CH3   H   CH3   CH   CH   C2H5
  715   CH2CH＝CH2  CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   C2H5
  716   CH2CH2CH3  CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   C2H5
  717   CH2CH＝CH2  CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   C2H5
  718   CH2CH2CH3  CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   C2H5
  719   (s)(CH2)3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  720   (s)(CH2)4   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  721   rac(CH2)3   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  722   rac(CH2)4   H   H   CH3   CH   CH   C2H5
  723   H   H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  724   CH3   H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  725   CH2CH3   H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  726   CH2CH＝CH2   H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  No.   R1   R2a   R2b   R2c   R3   X   Y   Rb
  727   CH2-c-C3H5  H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  728   CH2CH2CH3  H   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  729   H  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  730   CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  731   CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  732   CH2CH＝CH2  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  733   CH2-c-C3H5  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  734   CH2CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  735   CH2CH＝CH2  rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  736   CH2CH2CH3  rac-CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  737   CH2CH3  (s)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  738   CH2CH＝CH2  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  739   CH2-c-C3H5  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  740   CH2CH2CH3  (R)CH3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  741   CH2CH＝CH2  H   CH3   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  742   CH2CH2CH3  H   CH3   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  743   CH2CH＝CH2  CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  744   CH2CH2CH3  CH3   H   CH3   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  745   CH2CH＝CH2  CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  746   CH2CH2CH3  CH3   CH3   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  747   (CH2)3   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
  748   (CH2)4   H   H   CH3   CH   CH   CH＝CH2
rac：外消旋物；(S)：S构型；(R)：R构型
其他根据本发明的化合物的实例有通式Ia.3、Ib、Ic、Id、Ie和If化合物：
Figure A20048001656700371
其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、X、Y和Rb具有表1中一行所指定的含义。
在通式I化合物中，也优选通式Ig化合物
Figure A20048001656700372
其中n、k、R1、R2、Ra、Rb、A1、A2、A3、X和Y具有如式Ia所给出的含义。
在通式I化合物中，也优选通式Ih化合物
Figure A20048001656700381
其中n、k、R1、R2、Ra、Rb、A1、A2、A3、X和Y具有如式Ia所给出的含义。
在通式Ig和Ih化合物中，优选通式Ig.1、Ig.2、Ih.1和Ih.2化合物
其中n、q、q’、X、Y、R1、R2、Ra和Rb具有前面对式Ia.1和Ia.2所提到的含义，R是CH2(化合物Ig.1和Ig.2)或O(化合物Ih.1或Ih.2)。
式Ig.1和Ih.1化合物的实例有下列通式Ig.1a、Ig.1b、Ig.1c、Ig.1d、Ig.1e、Ig.1f、Ig.1g、Ig.1h、Ig.1k、Ih.1a、Ih.1b、Ih.1c、Ih.1h、Ih.1e、Ih.1f、Ih.1g、Ih.1h和Ih.1k化合物：
Figure A20048001656700391
其中R1、R2a、R2b、R2c、X、Y和Rb具有表1第1至474行之一所指定的含义。
式Ig.1和Ih.1化合物的实例有下列通式Ig.2a、Ig.2b、Ig.2c、Ig.2d、Ig.2e、Ih.2a、Ih.2b、Ih.2c、Ih.2d和Ih.2e化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c、X、Y和Rb具有表1第1至474行之一所指定的含义。
根据本发明的化合物I以类似于文献已知的方法制备。其中R是O或N-R3的根据本发明的化合物的重要方法由杂芳基化合物II与芳基磺酸衍生物III的反应提供，如流程1所描绘。
流程1：
流程1中，n、R1、R2、R3、Ar和Q具有前面提到的含义。R是O或N-R3。X是可亲核置换的离去基团，确切为卤原子，尤其是氯或溴。流程1所描绘的反应发生在分别制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯所常用的反应条件下，例如描述在J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，纽约，1985，444页和其中引用的文献、European J.Org.Chem.2002(13)，2094-2108页、Tetrahedron 2001，57(27)5885-5895页、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2000，10(8)，835-838和Synthesis 2000(1)，103-108页中。
反应通常发生在惰性溶剂中，例如醚，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；卤代烃，例如二氯甲烷；脂族或环脂族烃，例如戊烷、己烷或环己烷；或芳族烃，例如甲苯、二甲苯、异丙基苯等；或者上述溶剂的混合物。
II与III的反应通常在辅助性碱存在下进行。适合的碱是无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，和有机碱，例如三烷基胺如三乙胺，或者吡啶化合物，例如吡啶、二甲基吡啶等。后者化合物可以同时充当溶剂。辅助性碱通常以基于胺化合物II而言的至少等摩尔量采用。
通式II化合物是本身已知的，或者在R是N-R3a的情况下，可以以流程2所示方式制备。
流程2：
流程2中，n、R2和Q具有前面提到的含义。R1’具有对R1所指定的不同于氢的含义，或者是适合的保护基团。适合的保护基团例如公开在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme-Verlag，Stuttgart 2000，第6章中。Y是可亲核置换的离去基团，确切为卤原子，例如氯或溴，或者烷基磺酰基，例如甲磺酰基。
流程2步骤a)所描绘的反应发生在芳族基团上的亲核取代所常用的反应条件下，例如描述在Tetrahedron 1999，55(33)，10243-10252页、J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3686页和Synthetic Communications，1993，23(5)，591-599页中。酌情可能有利的是转化Q基团中的环氮原子为它的N-氧化物(例如参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，2002 41(11)，1937-1940页、J.Med.Chem.1985，28(2)，248-252页和Tetrahedron Lett.2002 43(17)3121-3123页)。这种方法已被证实是有价值的，特别是对于制备其中Q是吡啶-2，4-二基的化合物I而言。就随后VI中硝基的还原(步骤b)而言，N-氧化物基团也被还原。为此，还原例如在铟盐存在下进行。
如果在根据流程2的步骤a)中使用5-溴硝基吡啶作为化合物V，偶联作用也是在钯催化下、在辅助性碱、例如碱金属碳酸盐如碳酸铯存在下实现。在这方面特别适合的钯催化剂是钯(0)化合物或者能够在反应条件下生成钯(0)化合物的钯化合物，例如二氯化钯、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，有利地是与膦配体的组合，例如三芳基膦如三苯膦，三烷基膦如三丁膦，和环烷基膦如三环己基膦，尤其使用膦螯合配体，例如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘。这种属性反应所需的条件例如描述在TetrahedronLett.2001，42(22)，3681页和Tetrahedron Lett.2002，43(12)，2171-2173页中。
步骤b)中，VI中的硝基被还原为II中的NH2基团。随后，在步骤c)中，NH2基团可以被转化为-NR3’H基团，其中R3’具有对R3所指定的不同于氢的含义。
步骤b)所需的反应条件相当于还原芳族硝基所常用的条件，在文献中已有充分描述(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley & Sons，纽约，1985，1183页和在该参考文献中引用的文献)。
还原作用例如如下实现：使硝基化合物VII与金属、例如铁、锌或锡，在酸性反应条件下反应，也就是使用初生氢或者使用复合氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠、优选地在镍或钴过渡金属化合物如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(参见Ono等，Chem.Ind.(London)，1983，480页)存在下，或者使用NaBH2S3(参见Lalancette等，Can.J.Chem.49，1971，2990)，有可能以净物质或者在溶剂或稀释剂中进行这些还原作用，这依赖于所给定的试剂。作为替代选择，VI向II的还原可以用氢在过渡金属催化剂存在下进行，例如使用氢、在基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂存在下。催化剂可以含有过渡金属的元素形式或者过渡金属的盐或氧化物复合化合物形式，出于修饰活性的目的，有可能使用常用的助配体，例如有机膦化合物如三苯膦、三环己基膦或三正丁基膦或者亚磷酸盐(酯)。催化剂的通常用量为0.001至1摩尔每摩尔化合物VI，以催化剂金属计算。在优选的变通方式中，还原作用使用氯化锡(II)进行，类似于Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2002，12(15)，1917-1919页和J.Med.Chem.2002，45(21)，4679-4688页所述方法。VI与氯化锡(II)的反应优选地在惰性有机溶剂、优选醇如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。
还原VI生成其中R3是氢的化合物II。然后可以利用惯用方法使这些化合物与烷基化剂R3’-X反应，其中R3’是C1-C4-烷基，X是可亲核置换的离去基团(例如卤素，例如氯、溴或碘)，生成其中R3是烷基的化合物II(步骤c)。该步所需的反应条件例如公开在WO 02/83652、Tetrahedron 2000，56(38)7553-7560页和Synlett.2000(4)，475-480页中。
化合物I也可以借助流程3所描绘的途径制备。
流程3：
流程3中，n、R、R1、R2、Ar和Q具有前面提到的含义。Y是可亲核置换的离去基团，确切为卤原子，例如氯或溴，或者烷基磺酰基，例如甲磺酰基。流程3所描绘的VII与VIII的反应发生在对流程2步骤a)所指定的反应条件下。通式VII和VIII化合物是已知的或者可以以类似于文献已知的方法制备。其中R是N-R3或氧原子的式VIII化合物可以如下制备：用磺酰卤将对应的氨基化合物X-Q-NHR3(或者酯化对应的羟基化合物X-Q-OH)酰胺化，所述磺酰卤尤其是式Z-SO2-Ar的磺酰氯，其中Z是卤素，尤其是氯或溴，按照标准有机化学方法进行(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，纽约，1985，444页和其中引用的文献)。
利用流程4所示合成途径，其中R1是烯丙基的通式I化合物可以转化为具备不同R1取代基的化合物。
流程4：
(1)：R1＝烷基，环烷基，
         环烷基烷基，链烯基
         卤代烷基，炔基
         烷氧基烷基，羟基烷基
流程4中，n、R、R2、Ar和Q具有前面提到的含义。流程4步骤a)所描绘的烯丙基消除例如如下实现：使I(R1是烯丙基)与烯丙基捕获剂如巯基苯甲酸或1，3-二甲基巴比土酸反应，反应在催化量的钯(0)化合物或者能够在反应条件下生成钯(0)化合物的钯化合物存在下进行，例如二氯化钯、四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，有利地与膦配体组合，例如三芳基膦如三苯膦，三烷基膦如三丁膦，和环烷基膦如三环己基膦，尤其与膦螯合配体组合，例如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘或1，4-双(二苯膦基)丁烷，利用的是文献已知的方法(关于在巯基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，参见WO 94/24088；关于在1，3-二甲基巴比土酸存在下消除，参见J.Am.Chem.Soc.2001，123(28)，6801-6808页和J.Org.Chem.2002，67(11)，3718-3723页)。作为替代选择，流程4步骤a)所描绘的N-烯丙基消除也可以如下进行：在铑化合物如三(三苯膦)氯铑(I)存在下反应，利用的是文献已知的方法(参见J.Chem.Soc.，Perkin Transaction I：Organic andBio-Organic Chemistry 1999(21)，3089-3104页和Tetrahedron Asymmetry1997，8(20)，3387-3391页)。
然后可以按照烷基化意义上已知的方式使所得哌嗪化合物I(R1＝H)与化合物R1-X进行反应。在这种化合物中，R1是C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，X是可亲核置换的离去基团，例如卤素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基硫酸酯等。步骤b)烷基化所需的反应条件例如已经充分公开在Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(7)，2443-2446页和2002，12(5)，1917-1919页中。
如流程4步骤b)所描绘的步骤a)获得的哌嗪化合物I(R1＝H)的转化也可以如下实现：在还原剂如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使I(R1＝H)与适合的酮或醛进行还原性胺化反应。技术人员熟悉还原性胺化所需的反应条件，例如Bioorganic and MedicinalChemistry Lett.2002，12(5)，795-798页和12(7)1269-1273页。
如流程4步骤b)所描绘的步骤a)所得哌嗪化合物I(R1＝H)的转化也可以利用流程4a所描绘的方法进行连续的酰化和随后酰化产物的还原来实现。
流程4a：
Rx＝烷基，环烷基，
环烷基烷基，链烯基
卤代烷基，炔基
烷氧基烷基，羟基烷基
流程4a中，n、R、R2、Ar和Q具有前面提到的含义。步骤a)中的酰化和步骤b)中的还原利用标准有机化学方法进行，例如描述于J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版.J.Wiley & Sons，纽约1985，370页和373页(酰化)和1099页f.，和该出版物所引用的文献(关于酰化，另见Synth.Commun.1986，16，267页，关于还原，另见J.Heterocycl.Chem.1979，16，1525页)。
在芳族基团Ar上携带卤原子、确切为溴或碘的通式I化合物中，利用本身已知的方法可以将卤原子转化为烷基、链烯基、环烷基、炔基或环烷基烷基。转化如下实现：在Suzuki偶联条件下，使卤代化合物I与烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-或环烷基烷基-代硼酸化合物偶联，例如描述在Tetrahedron Lett.2002，43，6987-6990页；Chem.Rev.1995，95，2457-2483页和J.Org.Chem.66(21)(2001)，7124-7128页中。
其中R是CR3aR3b的式I化合物也可以借助流程5所述合成途径制备：
流程5中，n、R1、R2、Q、R3a、R3b和Ar如上所定义。L是可亲核置换的离去基团，确切为卤原子如氯或溴，或者磺酸酯基团如C1-C4-烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯，或芳基磺酸酯如苯磺酸酯或甲苯磺酸酯。当R3a、R3b不同于氢时，L也可以是OH。如流程5第一步所描绘的反应发生在制备芳基硫化物所常用的反应条件下，例如描述在J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，纽约，1985，360-362页和其中引用的文献中。
在流程5的第二步中，将第一步所得硫化物X在从对应的芳基硫化物制备芳基砜化合物所常用的反应条件下氧化为对应的砜I(R＝CR3aR3b)，例如描述在J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley &Sons，纽约，1985，1089页和其中引用的文献中。
式IX化合物是本领域已知的或者可以按照流程6所描绘的方法制备：
Figure A20048001656700471
流程6中，n、R1、R2、Q、R3a、R3b和Ar如上所定义。Hal是卤素，尤其是氯、溴或碘。在流程6的步骤(a)中，卤素化合物XI首先通过标准有机化学方法金属化，也就是转化为对应的锂化合物或镁化合物，再使所得金属化合物与醛或酮反应，得到醇XII(例如参见Tetrahedron 2003，59(24)，4303-4308)。步骤(b)中，XII的OH基团然后通过与亚硫酰卤如SOCl2或磷酰卤如POCl3反应而转化为适合的离去基团、例如转化为卤原子，或者通过与烷基磺酰卤如甲磺酰氯或芳基磺酰卤如甲苯磺酰氯反应而转化为烷基磺酸酯或芳基磺酸酯(例如参见J.Med.Chem.1985，28(12)，1790-1796)。
作为替代选择，卤素化合物XI转化为羰基化合物XIII(步骤c，例如参见J.Med.Chem.1987，30(8)，1494-1497)，然后还原(R3b＝H)或者与烷基格利雅试剂R3b-Mg-X(X＝卤素，例如Cl或Br)反应，得到醇XII(步骤d，例如参见J.Org.Chem.2003，68(9)，3736-3738)。
如果没有相反指示，上述反应一般在溶剂中进行，温度在室温与所用溶剂的沸点之间。作为替代选择，可以利用微波向反应混合物引入反应所需的活化能，这在某种程度上已被证实是有价值的，尤其是在由过渡金属催化反应的情况下(关于利用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，9199ff.9225 ff.，一般的方式另见“Microwaves in Organic Synthesis”，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002)。
可以使用的溶剂的实例有醚类如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲氧基乙烷和乙腈；芳族烃如甲苯和二甲苯；酮类如丙酮或甲乙酮；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；酯类如乙酸乙酯和丁酸甲酯；羧酸如乙酸或丙酸；和醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
如果需要的话，有可能存在碱，目的是中和在反应中所释放的质子。适合的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；还有醇化物如甲醇钠或乙醇钠；碱金属氢化物如氢化钠；以及有机金属化合物如丁基锂化合物或烷基镁化合物；或者有机氮碱如三乙胺或吡啶。后者化合物可以同时充当溶剂。
粗产物按照常用方式分离，例如过滤、蒸馏除去溶剂或者从反应混合物中萃取等。所得化合物可以按照常用方式纯化，例如借助从溶剂中重结晶、色谱或者转化为酸加成盐。
酸加成盐按照常用方式制备，将游离碱与对应的酸混合，酌情在有机溶剂的溶液中进行，例如低级醇如甲醇、乙醇或丙醇、醚类如甲基叔丁基醚或二异丙醚、酮类如丙酮或甲乙酮或者酯类如乙酸乙酯。
根据本发明的式I化合物是高度选择性的多巴胺D3受体配体，由于它们对以下其他受体如D1受体、D4受体、α1-肾上腺素能和/或α2-肾上腺素能受体、毒蕈碱能受体、组胺受体、阿片受体、特别是多巴胺D2受体的亲和性低，因此较经典神经抑制剂D2受体拮抗剂引起更少的副作用。
根据本发明的化合物对D3受体的高亲和性反映在非常低的体外Ki值，通常小于100nM(nmol/l)，特别小于50nM，特别小于10nM。[125I]-碘舒必利(iodosulpride)的置换作用例如可以用在受体结合研究中，以测定对D3受体的结合亲和性。
根据本发明的化合物的选择性Ki(D2)/Ki(D3)通常至少为10，优选至少30，进而更优选至少50，特别有利地至少100。[3H]SCH23390、[125I]碘舒必利或[125I]螺哌隆例如可以用于进行关于D1、D2和D4受体的受体结合研究。
由于它们的结合行为，化合物可以用于治疗响应于多巴胺D3配体的疾病，即它们可有效治疗其中(调控)对多巴胺D3受体施加影响导致临床表现改善或所治疗疾病被治愈的那些障碍或疾病。这些疾病的实例有中枢神经系统的障碍或疾病。
中枢神经系统的障碍或疾病被理解为意指影响脊髓、特别是脑的障碍。在本发明的含义内，术语“障碍”表示异常，它们通常被视为病理性状况或功能，本身可以表现为确切的体征、症状和/或机能障碍的形式。尽管根据本发明的治疗可以针对个别的障碍，即异常或病理状况，不过若干可能在原因上彼此联系的异常也可能组合成能够按照本发明治疗的模式，即综合征。
能够按照本发明治疗的障碍确切地是精神病学和神经病学障碍。这些障碍确切地包括器质性障碍，包括症状性障碍，例如急性外源性反应型精神病或者器质性或外源性原因的伴发精神病，例如与代谢障碍、感染和内分泌病有关；内源性精神病，例如精神分裂症和分裂型与妄想型障碍；情感障碍，例如抑郁、躁狂和/或躁狂-抑郁障碍；以及上述障碍的混合形式；神经机能与心因性障碍，以及与应激有关的障碍；分裂性障碍，例如意识丧失、意识混浊、双重意识和人格障碍；注意力与觉醒/睡眠行为障碍，例如开始于儿童和青年期的行为障碍和情绪障碍，例如儿童多动、智力缺陷、特别是注意力障碍(注意缺陷性障碍)、记忆障碍和认知障碍，例如学习与记忆减退(认知功能减退)、痴呆、发作性睡症和睡眠障碍，例如腿不宁综合征；发育障碍；焦虑状态、谵妄；性生活障碍，例如男性阳痿；进食障碍，例如食欲缺乏或食欲过盛；成瘾；和其他未指明的精神病学障碍。
能够按照本发明治疗的障碍也包括帕金森氏病和癫痫，特别是与之有关的情感障碍。
成瘾疾病包括由精神物质如药物或麻醉剂滥用所导致的精神障碍和行为障碍，以及其他成瘾疾病，例如赌博成瘾(没有另外分类的冲动控制障碍)。成瘾性物质的实例有：阿片样物质(例如吗啡、海洛因和可待因)；可卡因；烟碱；酒精；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质、镇静剂、催眠剂和安定剂，例如苯并二氮杂革类；LSD；大麻类物质；精神运动刺激剂，例如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(入迷)；苯丙胺和苯丙胺样物质，例如哌甲酯，和其他刺激剂，包括咖啡因。特别值得考虑的成瘾性物质是阿片类物质、可卡因、苯丙胺或苯丙胺样物质、烟碱和酒精。
关于成瘾疾病的治疗，特别优选本身不具备任何精神治疗作用的根据本发明的式I化合物。在大鼠试验中也能观察到这一点，在给予根据本发明能够使用的化合物之后，大鼠减少了它们精神治疗物质、例如可卡因的自我给予。
按照本发明的另一方面，根据本发明的化合物适合于治疗至少能够部分归因于多巴胺D3受体的异常活性的障碍。
按照本发明的另一方面，在权宜药物治疗的意义内，治疗尤其针对能够受到优选外源性给予的结合伙伴(配体)与多巴胺D3受体结合的影响的那些障碍。
能够用根据本发明的化合物治疗的疾病经常是以进行性发展为特征，即上述病症随时间进程而变化；通常，严重性增加，病症可能彼此合并，或者除了已经存在的那些以外还可能出现其他病症。
根据本发明的化合物能够用于治疗大量与中枢神经系统障碍有联系的体征、症状和/或机能障碍，确切为上述病症。这些体征、症状和/或机能障碍例如包括与现实的关系混乱、缺乏满足习惯性社会准则或生活需求的洞察力和能力、气质改变、个体原动力改变如饥饿、睡眠、渴感等改变以及心境改变、观察与组合能力障碍、人格改变、尤其为情绪不稳定、幻觉、自我紊乱、精神涣散、矛盾情绪、孤独、人格解体与虚假知觉、妄想观念、吟唱(chanting)言语、动联觉缺乏、短小步态(short-step gait)、躯干与四肢的弯曲体位、震颤、面部表情贫乏、言语单调、抑郁、淡漠、自发性(spontanelty)与果断性受阻、联想能力贫乏、焦虑、神经激动、口吃、社会恐怖、惊慌障碍、与依赖性有关的戒除症状、maniform综合征、兴奋与混乱状态、烦躁不安、运动障碍综合征与抽搐症如亨廷顿氏舞蹈病和Gilles-de-la-Tourette综合征、眩晕综合征如外周性位置性、转动性与振动性眩晕、忧郁、癔病、疑病等。
在本发明的含义中，治疗也包括预防性治疗(预防)，确切为复发的预防或阶段预防(phase prophylaxis)，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。治疗可以是指向症状的，例如症状的抑制。其可以是短期起效、指向中期或者可以是长期治疗，例如在维持疗法的情况下。
根据本发明的化合物优先适合于治疗中枢神经系统疾病、确切地治疗情感障碍；精神机能障碍、应激反应障碍和心因性障碍以及精神病，且具体治疗精神分裂症和抑郁。由于它们对D3受体的高选择性，根据本发明的化合物I也适合于治疗肾功能障碍，确切为由糖尿病所导致的肾功能障碍(参见WO 00/67847)，尤其是糖尿病性肾病。
就治疗而言，所述化合物的根据本发明的用途牵涉一种方法。在这种方法中，将有效量的通常按照药学和兽医实践配制的一种或多种化合物对所治疗的个体给药，优选哺乳动物、具体为人类、养殖性(productive)动物或家养动物。是否适用这样一种治疗和以何种方式进行依赖于个体情况，取决于医学评估(诊断)，该评估考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍、发展为特定体征、症状和/或机能障碍的危险和其他因素。
通常，治疗借助单一或反复的每日给药进行，酌情与其他活性化合物或含有活性化合物的制备物一起或交替进行，以便向所治疗的个体提供下列优选的每日剂量，在口服给药的情况下为约0.1至1000mg/kg体重，或者在肠胃外给药的情况下为约0.1至100mg/kg体重。
本发明也涉及药物组合物的制备，该组合物用于治疗个体、优选哺乳动物、具体为人类、养殖性动物或家养动物。因而，这些配体通常是以药物组合物的形式给药，该组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种根据本发明的配体，酌情以及其他活性化合物。这些组合物例如可以经口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
适合的药物制剂的实例有固体药物形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂(特别是膜衣片(film tablet))、锭剂、药囊剂、扁囊剂、糖衣片、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏剂、霜剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，例如溶液、乳剂(特别是水包油型乳剂)、悬液(例如洗剂、注射制备物和输注制备物)、滴眼剂和滴鼻剂。植入释放装置也可以用于递送根据本发明的抑制剂。另外，也有可能使用脂质体或微球体。在制备组合物时，通常将根据本发明的抑制剂与赋形剂混合或者用赋形剂稀释。赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们充当活性化合物的媒介、载体或介质。
适合的赋形剂列在专业医药著作中。另外，制剂可以包含药学上可接受的载体或常用的辅助物质，例如助流剂；湿润剂；乳化剂与悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅料；乳剂稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；refatting与overfatting剂；软膏剂、霜剂或油剂的原料；硅酮衍生物；涂敷辅料；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂辅料，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂；和石蜡油。在这一点上，制剂基于专业知识，例如描述在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie，Kosmetic und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliarysubstances for pharmacy，cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中。
下列实施例供解释而非限制发明。
核磁共振光谱性质(NMR)参见化学位移(δ)，以百万分之份数(ppm)表示。1H NMR光谱中位移的相对面积对应于分子中特定功能类型的氢原子数。就多重性而言，位移表示为单峰(s)、宽的单峰(s br.)、双峰(d)、宽的双峰(d br.)、三重峰(t)、宽的三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
制备实施例
实施例1：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺
1.1 1-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
将2.0g(12.61mmol)2-氯-5-硝基吡啶溶于8ml二甲基甲酰胺，加入3.49g(25.23mmol)碳酸钾。然后向反应混合物缓慢滴加1.75g(13.88mmol)N-烯丙基哌嗪的2ml二甲基甲酰胺溶液(放热反应)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶剂至干后，在100ml庚烷中搅拌所得残余物。抽吸滤出剩余沉淀。浓缩滤液，得到720mg标题化合物。将已抽吸滤出的沉淀用150ml水处理，用二乙醚萃取三次。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤和浓缩溶剂至干后，分离另外2.24g标题化合物。1-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的总收率为2.96g(理论的95％)。
MS[m+1]：249。
1.2 6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
将2.2g(8.86mmol)来自实施例1.1的1-烯丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪溶于150ml甲醇，然后加入18g(79.75mmol)氯化锡(II)二水合物，将混合物在70℃下搅拌4小时。蒸发溶剂至干后，向残余物加入水。将含水反应混合物用稀氢氧化钠溶液调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。滤出已沉淀出来的固体。然后分离各相，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，各两次。合并有机相，经硫酸钠干燥。除去干燥剂和蒸发溶剂至干后，得到1.74g(理论的90％)标题化合物。
MS[m+1]：219。
1.3 N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺
在室温下，将1.4g(7.97mmol)来自实施例1.2的6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺和1.74g(7.97mmol)4-异丙基苯磺酰氯溶于30ml四氢呋喃。然后向该混合物加入3.3ml(23.91mmol)三乙胺。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干后，向残余物加入水。将含水反应混合物用1N盐酸调至酸性，用二乙醚萃取两次。然后将水相用1N氢氧化钠水溶液调至碱性(pH 9-10)，然后用二乙醚萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，蒸发溶剂至干，所得残余物经过硅胶色谱处理，使用环己烷/乙酸乙酯洗脱(45∶55％至100％乙酸乙酯)。蒸发滤液至干。将所得残余物在10ml庚烷中充分搅拌，抽吸滤出，干燥，得到1.93g(理论的61％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.7(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；6.4(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：401.
实施例2：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
从4-正丙基苯磺酰氯开始，按照类似于实施例1.3所述的方式得到373mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；7.4(d，1H)；7.3(m，2H)；6.6(d，1H)；6.3(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.6(m，2H)；2.5(m，4H)；1.7(m，2H)；0.9(m，3H).
MS[m+1]：401.
实施例3：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-丁基苯磺酰胺
从4-正丁基苯磺酰氯开始，按照类似于实施例1.3所述的方式得到405mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；7.4(d，1H)；7.3(m，2H)；6.6(d，1H)；6.2(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；2.5(m，4H)；1.6(m，2H)；1.4(m，2H)；0.9(m，3H).
MS[m+1]：415.
实施例4：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺
从4-三氟甲基苯磺酰氯开始，按照类似于实施例1.3所述的方式得到500mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.9(d，2H)；7.8(m，3H)；7.3(d，1H)；6.6(d，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.5(m，4H).
MS[m+1]：427.
实施例5：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙基苯磺酰胺盐酸盐
用4-乙基苯磺酰氯代替4-异丙基苯磺酰氯，重复实施例1.3。将所得反应产物用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到480mg(完全)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.5(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，2H)；7.6(d，2H)；7.4(m，3H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；1.2(t，3H).
MS[m+1]：387(游离碱)。
实施例6：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺盐酸盐
用4-乙烯基苯磺酰氯代替4-异丙基苯磺酰氯，重复实施例1.3。将所得反应产物用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到300mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.1(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(m，4H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.0(m，2H)；5.5(m，3H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.2(m，2H)；3.0(m，2H).
MS[m+1]：385(游离碱)。
实施例7：4-异丙基-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺
在氩气氛下，将95mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和44mg(0.1mmol)1，4-双(二苯膦基)丁烷溶于10ml四氢呋喃。然后向反应混合物滴加1.1g(2.75mmol)来自实施例1.3的N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺的3ml四氢呋喃溶液。然后向反应混合物滴加386mg(2.5mmol)2-巯基苯甲酸的2ml四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌90分钟。然后向反应混合物滴加另外386mg(2.5mmol)2-巯基苯甲酸的2ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂至干。向所得残余物加入150ml水，然后将混合物用1N盐酸水溶液调至酸性，用二乙醚萃取三次。然后将水相用1N氢氧化钠水溶液调至pH＞11，随后用二氯甲烷萃取三次。然后将水相调至pH 8-9，用氯化钠水溶液饱和，然后用二氯甲烷萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤溶剂，蒸发至干，得到840mg(理论的82％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(dd，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；3.5(m，4H)；3.0(m，5H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：361.
实施例8：N-{6-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
在氮气氛下，将150mg(0.42mmol)来自实施例7的4-异丙基-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺和51mg(0.46mmol)环己烷甲醛溶于5ml二氯甲烷和40μl(0.62mmol)冰醋酸。然后加入133mg(0.63mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌90分钟，然后蒸发溶剂至干。将所得残余物溶于水，该混合物用1N氢氧化钠水溶液调至pH＞11。然后，含水反应混合物用二乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥、过滤溶剂、蒸发至干后，将所得残余物用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到156mg(理论的76％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.2(m，2H)；3.5(m，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；1.8(m，3H)；1.7(m，3H)；1.2(m，9H)；1.0(m，2H).
MS[m+1]：457(游离碱)。
按照类似的方式制备实施例9至12化合物。
实施例9：N-[6-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(m，1H)；7.6(d，2H)；7.5(d，2H)；7.4(m，1H)；6.9(d，1H)；4.2(d，2H)；3.5(d，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；2.1(m，1H)；1.2(d，6H)；1.0(d，6H).
MS[m+1]：417(游离碱)。
实施例10：4-异丙基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(dd，1H)；7.3(d，2H)；6.6(d，1H)；3.5(m，4H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；2.3(s，3H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：375.
实施例11：N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5(m，2H)；3.2(m，2H)；3.1(m，2H)；3.0(m，3H)；1.3(m，3H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：389(游离碱)。
实施例12：N-{6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.8(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.6(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，5H)；1.2(d，6H)；1.1(m，1H)；0.6(m，2H)；0.4(m，2H).
MS[m+1]：415(游离碱)。
实施例13：N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
13.1 3-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
将872mg(6.31mmol)碳酸钾加入到500mg(3.15mmol)2-氯-5-硝基吡啶的7ml二甲基甲酰胺溶液中。然后向反应混合物缓慢滴加350mg(3.32mmol)2-甲基哌嗪的3ml二甲基甲酰胺溶液，同时用冰冷却(放热反应)。将反应混合物搅拌1小时，同时用冰冷却，然后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干后，将残余物溶于水，该混合物用二乙醚萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到3-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(收率650mg，理论的89％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.0(s，1H)；8.2(d，1H)；6.6(d，1H)，4.4(m，2H)；3.2(m，1H)；3.1(m，1H)；2.9(m，2H)；2.7(m，1H)；1.2(m，3H).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：160.4(C)；146.5(CH)；134.9(C)；133.0(C)；104.5(CH)；52.2(CH2)；50.6(CH)；45.7(CH2)；45.4(CH2)；19.6(CH3).
13.2 1-烯丙基-2-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
将630mg(2.72mmol)来自实施例13.1的3-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪和267μl(3.09mmol)烯丙基溴溶于10ml二甲基甲酰胺。然后向该溶液滴加1.2ml(8.4mmol)三乙胺。将混合物在室温下搅拌1小时后，向反应混合物滴加另外65μl(0.75mmol)烯丙基溴，然后搅拌另外1小时。然后滴加另外65μl(0.75mmol)烯丙基溴和0.5ml(3.6mmol)三乙胺。然后将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干后，将所得残余物溶于水，该溶液用1N氢氧化钠水溶液调至碱性。然后，将含水反应混合物用二乙醚萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到707mg(理论的90％)标题化合物。
MS[m+1]：263。
13.3 6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
将4.975g(22.05mmol)氯化锡(II)二水合物加入到707mg(2.45mmol)来自实施例13.2的1-烯丙基-2-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的50ml甲醇溶液中，将所得混合物在70℃下搅拌90分钟。蒸发溶剂至干后，向所得残余物加入水，将混合物用稀氢氧化钠水溶液调至碱性。然后，将含水反应混合物用乙酸乙酯萃取。抽吸滤出已沉淀出来的固体，分离各相。水相用二氯甲烷萃取。然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。所得标题化合物无须任何进一步纯化即用于下一步。
MS[m+1]：233。
13.4 N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
在室温下，将305mg(1.31mmol)来自实施例13.3的6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺和301mg(1.38mmol)4-异丙基苯磺酰氯溶于10ml四氢呋喃，然后滴加0.55ml(3.94mmol)三乙胺。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干后，将所得残余物用水处理，混合物用1N盐酸调至酸性，用二乙醚萃取两次。将水相用1N氢氧化钠水溶液调至pH 9-10，然后用二乙醚萃取两次。合并有机相、经硫酸钠干燥、过滤溶剂、蒸发至干后，所得残余物经过柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯50∶50至20∶80)。然后蒸发滤液至干。将所得残余物用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到417mg(理论的74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.3(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，1H)；4.0(m，1H)；3.7(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，3H)；3.0(m，3H)；1.4(d，3H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：415(游离碱)。
实施例13a：N-{6-[4-烯丙基-(3S)-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-异丙基苯磺酰胺(S对映体的游离碱)
在步骤13.1中使用对映体纯的(2S)-甲基哌嗪代替外消旋的2-甲基哌嗪，类似于外消旋化合物的制备进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.3(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，1H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；4.0(m，1H)；3.7(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H).1.4(d，3H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：415(游离碱)。
实施例14：4-异丙基-N-[6-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
将100mg(0.24mmol)来自实施例13.4的N-[6-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐溶于10ml乙酸乙酯，然后加入10mg披钯活性碳(10％)，将混合物在室温、氢气氛下搅拌过夜。然后滤出催化剂，蒸发滤液至干。向所得残余物加入1ml二氯甲烷后，缓慢滴加二乙醚，直至溶液变浑浊。将反应混合物搅拌30分钟，抽吸滤出已生成的沉淀。蒸发滤液至干，然后将残余物溶于二氯甲烷与二乙醚的1∶1混合物，加入盐酸的醚溶液转化为盐酸盐。得到71mg(理论的63％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.9(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；4.2(m，2H)；3.6(m，1H)；3.4-3.0(m，7H)；1.7(m，2H)；1.4(d，3H)；1.2(d，6H)；0.9(m，3H).
MS[m+1]：417(游离碱)。
实施例14a：4-异丙基-N-{6-[(3S)-甲基-4-丙基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺游离碱(S对映体)
使用对映体纯的(2S)-甲基哌嗪代替外消旋的2-甲基哌嗪，类似于外消旋化合物的制备进行制备。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.7(s，1H)；7.7(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.2(d，1H)；6.7(d，1H)；3.8(m，2H)；2.9(m，2H)；2.8(m，1H)；2.6(m，2H)；2.3(m，1H)，2.1(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(d，6H)；1.0(m，3H)；0.8(m，3H).
MS[m+1]：417(游离碱)。
实施例15：N-[5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
15.1 1-烯丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
在氩气氛下，将315mg(2.5mmol)N-烯丙基哌嗪溶于5ml甲苯。然后加入93mg(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)、126mg(0.2mmol)2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、1.14g(3.5mmol)碳酸铯和515mg(2.54mmol)5-溴-2-硝基吡啶，将混合物在120℃微波烘箱中搅拌4小时。反应混合物已冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液。然后，含水反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次50ml。有机相经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，蒸发溶剂至干，残余物经过硅胶色谱处理，使用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱，得到304mg(理论的46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.2(m，2H)；7.2(dd，1H)；5.9(m，1H)；5.3(m，2H)；3.5(m，4H)；3.1(m，2H)；2.6(m，4H).
MS[m+1]：249
15.2 5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
将300mg(1.21mmol)来自实施例15.1的1-烯丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪溶于20ml甲醇，然后加入2.18g(9.67mmol)氯化锡(II)二水合物，将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶剂至干后，将所得残余物用水处理，该混合物用稀氢氧化钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取。抽吸滤出已沉淀出来的固体。然后分离各相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到183mg(理论的69％)标题化合物。
MS[m+1]：219
15.3 N-[5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
在室温下，将520mg(2.38mmol)5-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺和495mg(2.26mmol)4-异丙基苯磺酰氯溶于5ml四氢呋喃，然后滴加1.0ml(7.15mmol)三乙胺，将混合物在40-50℃下搅拌6小时。蒸发溶剂至干后，将所得残余物用水处理，该混合物用1N盐酸水溶液调至酸性，用二乙醚萃取两次。将水相用1N氢氧化钠水溶液调至pH 9-10，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，蒸发溶剂至干，所得残余物经过硅胶色谱处理，使用乙酸乙酯洗脱。除去溶剂后，将所得残余物用少许含二乙醚的二氯甲烷制成溶液，然后用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐。得到415mg(理论的44％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.6(bs，1H)；7.9(d，1H)；7.8(d，2H)；7.5(dd，1H)；7.4(d，2H)；7.1(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；3.7(m，4H)；3.4(m，2H)；3.1(m，4H)；3.0(m，1H)；1.2(d，6H).
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]153.3(C)；144.5(C)；141.6(C)；138.4(C)；134.3(CH)；127.3(CH)；127.0(CH)；126.8(CH)；124.8(CH2)；113.8(CH)；57.3(CH2)；49.6(CH2)；45.2(CH2)；33.3(CH)；23.4(CH3).
MS[m+1]：401.
实施例16：N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺
16.1 2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-5-硝基嘧啶
在氮气氛下，在用冰冷却的同时，将114mg(2.38mmol)50％氢化钠加入到273mg(2.17mmol)N-烯丙基哌嗪的5ml二甲基甲酰胺溶液中。30分钟后，向反应混合物滴加440mg(2.17mmol)2-(甲基砜)-5-硝基嘧啶的5ml二甲基甲酰胺溶液。10分钟后，加入70ml水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。合并有机相，经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，蒸发溶剂至干，得到535mg(理论的99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.0(s，2H)；5.8(m，1H)；5.2(m，2H)；4.0(m，4H)；3.1(m，2H)；2.5(m，4H).
MS[m+1]：250.
16.2 2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺
将3.84g(17.0mmol)氯化锡(II)二水合物加入到530mg(2.13mmol)来自实施例16.1的2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-5-硝基嘧啶的20ml甲醇溶液中，然后，将反应混合物在回流下加热1小时。蒸发溶剂至干后，将残余物用饱和氯化钠水溶液处理，然后用稀氢氧化钠水溶液调至碱性。然后，含水反应混合物用乙酸乙酯萃取。抽吸滤出已沉淀出来的固体。然后分离各相，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，各两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，蒸发溶剂至干，得到220mg(理论的46％)标题化合物。
16.3 N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺
在室温下，将216mg(0.98mmol)来自实施例16.2的2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺和215mg(0.98mmol)4-异丙基苯磺酰氯溶于20ml四氢呋喃，然后滴加0.4ml(3.0mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干后，向所得残余物加入水。将含水反应混合物用1N盐酸水溶液调至酸性，用二乙醚萃取两次。将水相用1N氢氧化钠溶液调至pH 9-10，然后用二乙醚萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥。滤出干燥剂、蒸发溶剂至干后，将所得残余物与由庚烷和二乙醚组成的混合物充分搅拌，抽吸滤出，干燥，得到71mg(理论的18％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.0(s，2H)；7.7(d，2H)；7.3(d，2H)；6.2(bs，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.8(m，4H)；3.1(m，2H)；3.0(m，1H)；2.5(m，4H)；1.3(d，6H).
MS[m+1]：402.
实施例17：4-异丙基-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
将70mg(0.17mmol)来自实施例16.3的N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺溶于30ml乙酸乙酯，然后加入10mg披钯活性碳(10％)，将混合物在室温、氢气氛下搅拌2小时。然后滤出催化剂，蒸发浓缩滤液。将残余物用25ml二乙醚制成溶液，用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到58mg(理论的76％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.0(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(s，2H)；7.7(d，2H)；7.5(d，2H)；4.6(m，2H)；3.5(m，2H)；3.4(m，2H)；3.0(m，5H)；1.7(m，2H)；1.3(d，6H)；0.9m，3H).
MS[m+1]：404(游离碱)。
实施例18：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-4-异丙基苯磺酰胺
18.1 N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-异丙基苯磺酰胺
将996mg(5.0mmol)异丙基苯磺酰胺溶于20ml二甲基亚砜，然后加入288mg(6.0mmol)50％氢化钠，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入819mg(5.5mmol)4，6-二氯嘧啶，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将混合物在90℃下加热3小时，然后在120℃微波烘箱中搅拌30分钟。反应混合物冷却至室温后，用150ml水稀释，用柠檬酸中和，用二乙醚萃取三次。将用硫酸钠干燥、除去溶剂后所得残余物溶于100ml二乙醚，用碳酸氢钠水溶液萃取。将水相酸化，用二乙醚萃取。将有机相干燥，过滤，蒸发至干，得到440mg(理论的28％)标题化合物。
MS[m+1]：312。
18.2 N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-4-异丙基苯磺酰胺
将430mg(1.38mmol)来自实施例18.1的N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-异丙基苯磺酰胺溶于3ml二甲基亚砜，然后加入1.74g(13.79mmol)N-烯丙基哌嗪，将混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物在100℃微波烘箱中搅拌45分钟。反应混合物冷却至室温后，用50ml水稀释。然后，含水反应混合物用50ml乙酸乙酯萃取，抽吸滤出沉淀，得到190mg(理论的34％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.4(s，1H)；7.8(d，2H)；7.3(d，2H)；6.1(s，1H)；5.9(m，1H)；5.2(m，2H)；3.6(m，4H)；3.0(m，3H)；2.5(m，4H)；1.3(d，6H).
MS[m+1]：402.
实施例19：N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-4-溴苯磺酰胺盐酸盐
使用4-溴苯磺酰氯代替4-异丙基苯磺酰氯，类似于实施例1.3进行制备。将所得反应产物用盐酸的醚溶液转化为盐酸盐，得到398mg标题化合物。
MS[m+1]：436/438。
实施例20：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-环丙基苯磺酰胺
在氮气氛下，将398mg(0.84mmol)来自实施例19的N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-溴苯磺酰胺、101mg(1.18mmol)环丙基代硼酸、676mg(3.19mmol)K3PO4和26mg(0.09mmol)三环己基膦溶于4ml甲苯和0.2ml水。然后加入10mg(0.04mmol)乙酸钯(II)，将混合物在100℃微波烘箱中搅拌1小时。蒸发溶剂至干后，将所得残余物用水处理，然后用乙酸乙酯萃取混合物。因为各相仅微弱分离，滤出微细的固体。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相、经硫酸钠干燥、过滤溶剂、蒸发至干后，所得残余物经过柱色谱纯化。
MS[m+1]：399
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.1(bs，1H)；9.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.6(d，2H)；7.3(dd，1H)；7.2(d，2H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(d，2H)；4.3(m，2H)；3.8(m，2H)；3.4(m，2H)；3.2(m，2H)；3.0(m，2H)；2.0(m，1H)；1.0(m，2H)；0.8(m，2H).
按照类似的方式制备下列实施例21至40化合物。
实施例21：4-异丙基-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：403(游离碱)。
实施例22：4-异丙基-N-[2-(3，5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺三氟乙酸盐
MS [m+1]：431(游离碱)。
实施例23：N-[2-(4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：441(游离碱)。
实施例24：N-[6-(4-烯丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：429(游离碱)。
实施例25：N-[6-(4-烯丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：455(游离碱)。
实施例26：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺
MS[m+1]：427。
实施例27：4-溴-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
MS[m+1]：439/441。
实施例28：4-氯-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
MS[m+1]：395。
实施例29：4-异丙基-N-[6-(5-丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：415(游离碱)。
实施例30：N-[6-(5-烯丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：413(游离碱)。
实施例31：N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：387(游离碱)。
实施例32：N-{6-[4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：421(游离碱)。
实施例33：4-异丙基-N-[6-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：399(游离碱)。
实施例34：4-乙基-N-[6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：389(游离碱)。
实施例35：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-氯苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：393(游离碱)。
实施例36：4-异丙基-N-(4-甲基-6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：375(游离碱)。
实施例37：N-[6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：415(游离碱)。
实施例38：4-异丙基-N-[4-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：417(游离碱)。
实施例39：N-[4-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：401(游离碱)。
实施例40：N-[6-(4-丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：417(游离碱)。
实施例41：N-{6-[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
MS[m+1]：403(游离碱)。
实施例42：N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-4-(N-吡咯烷基)苯磺酰胺富马酸盐
0.300g 6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)与0.282g 4-异丙基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶与二氯甲烷的混合物(1∶2)中反应，得到0.465g(87％)标题化合物，为白色固体。加入富马酸，在甲醇中将标题化合物转化为富马酸盐。
MS[m+1]：415
1H-NMR(400MHz，CH3OD)：δ[ppm]：7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.5(d，1H)，5.9(m，1H)，5.4(m，2H)，3.5(m，5H)，3.0(m，4H)，2.8(m，2H)，1.9(s，3H)，1.2(m，6H).
实施例43：4-异丙基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]-4-(N-吡咯烷基)苯磺酰胺富马酸盐
0.300g 6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)与0.282g 4-异丙基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反应，得到0.465g(87％)标题化合物，为白色固体。加入富马酸，在甲醇中将标题化合物转化为富马酸盐。
MS[m+1]：415
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ[ppm]7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.5(d，1H)，5.9(m，1H)，5.4(m，2H)，3.5(m，5H)，3.0(m，4H)，2.8(m，2H)，1.9(s，3H)，1.2(m，6H).
实施例44：4-叔丁基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]苯磺酰胺富马酸盐
0.300g 6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)与0.300g 4-叔丁基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反应，得到0.525g(95％)标题化合物，为白色固体。加入富马酸，在甲醇中将标题化合物转化为富马酸盐。
MS[m+1]：429
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.3(s，2H)，8.6(d，2H)，7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.0(d，1H)，6.6(d，1H)，5.8(m，1H)，5.2(m，2H)，3.4(m，4H)，2.9(m，2H)，2.4(m，4H)，1.9(s，3H)，1.3(s，9H).
实施例45：4-叔戊基-N-[2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-5-基]苯磺酰胺富马酸盐
0.300g 6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.29mmol)与0.318g 4-叔戊基苯-1-磺酰氯(1.29mmol)在10ml吡啶/二氯甲烷混合物(1∶2)中反应，得到0.564g(99％)标题化合物，为白色固体。加入富马酸，在甲醇中将标题化合物转化为富马酸盐。
MS[m+1]：443
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]9.3(s；2H)，8.6(d，2H)，7.8(m，1H)，7.4(m，2H)，7.0(d，1H)，6.5(d，1H)，5.8(m，1H)，5.2(m，2H)，3.4(m，4H)，3.0(m，2H)，2.4(m，4H)，1.9(s，3H)，1.6(m，2H)，1.2(s，6H)，0.6(t，3H).
按照类似的方式制备实施例46至58化合物。
实施例46：4-乙基-N-[6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.9(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(m，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(dd，1H)；6.9(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5-2.9(m，7H)；2.7(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，4H)；0.9(t，3H).
MS[m+1]：403
实施例47：N-[6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-乙烯基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.4(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(s，1H)；7.7(m，4H)；7.3(d，1H)；6.9(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.0(d，1H)；5.4(d，1H)；4.3(m，2H)；3.5(m，1H)；3.3-2.9(m，6H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，1H)；0.9(t，3H).
MS[m+1]：401
实施例48：N-[6-((S)-4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.1(bs，1H)；9.2(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.4(m，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.3(m，2H)；4.0(m，1H)；3.7(m，2H)；3.4-3.2(m，5H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H).
MS[m+1]：445
实施例49：4-异丙基-N-[2-甲氧基-6-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.8(bs，1H)；9.3(s，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.4(m，1H)；4.2(m，2H)；3.5-3.2(m，8H)；3.1(m，1H)；3.0(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H)；0.9(t，3H).
MS[m+1]：447
实施例50：N-[6-((S)-4-烯丙基-3-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.2(bs，1H)；10.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；7.3(m，1H)；6.9(d，1H)；6.0(m，1H)；5.5(m 2H)；4.2(m，2H)；4.0(m，2H)；3.4-3.0(m，6H)；1.7(m，2H)；1.2(d，6H)；1.0(t，3H).
MS[m+1]：429
实施例51：N-[6-((S)-3-乙基-4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ[ppm]11.2(bs，1H)；10.2(s，1H)；7.8(d，1H)；7.7(d，2H)；7.4(m，3H)；7.0(d，1H)；4.2(m，2H)；3.6-3.0(m，8H)；2.0(m，1H)；1.7(m，3H)；1.2(d，6H)；1.0(m，6H).
MS[m+1]：431
实施例52：4-异丙基-N-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)苯磺酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.0(s，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；3.6(m，4H)；3.0(m，1H)；2.7(m，4H)；1.2(d，6H).
MS[m+1]：362
实施例53：N-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ[ppm]7.7(s，2H)；7.3(d，2H)；7.1(d，2H)；4.3(m，2H)；3.3(m，2H)；3.0(m，4H)；2.7(m，3H)；1.0(t，3H)；0.9(d，6H).
MS[m+1]：390
实施例54：N-[2-((S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.7(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.6(m，2H)；3.4(m，4H)；3.2(m，1H)；3.0(m，3H)；1.4(m，2H)；1.2(m，10H).
MS[m+1]：404
实施例55：N-[2-((S)-4-烯丙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.0(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(s，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；6.0(m，1H)；5.5(m，2H)；4.6(m，2H)；4.0(m，2H)；3.7(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，1H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H).
MS[m+1]：416
实施例56：4-异丙基-N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.6(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，3H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，7H)；0.9(t，3H).
MS[m+1]：418
实施例57：4-乙基-N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-dG)：δ[ppm]10.8(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(m，2H)；7.6(d，2H)；7.4(d，2H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，4H)；0.9(t，3H).
MS(m+1]：404
实施例58：N-[2-((S)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-4-乙烯基苯磺酰胺盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]10.7(bs，1H)；10.0(s，1H)；8.1(d，2H)；7.7(m，4H)；6.8(dd，1H)；6.0(d，1H)；5.5(d，1H)；4.5(m，2H)；3.5(m，2H)；3.3(m，3H)；3.0(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.2(m，1H)；0.9(t，3H).
MS[m+1]：402
实施例59：4-异丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯
59.1 4-异丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯
用N2冲洗含有无水四氢呋喃(10ml)中的500mg 6-氯吡啶-3-醇(3.86mmol)与844mg 4-异丙基苯磺酰氯(0.20mmol)的反应烧瓶。加入1.6ml三乙胺，将反应混合物在室温下搅拌2小时。由此得到4-异丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯，收率98％。
MS[m+1]：312
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]8.1(d，1H)；7.8(d，2H)；7.6(m，4H)；3.0(m，1H)；1.2(d，6H).
59.2 4-异丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯
用氮冲洗含有无水甲苯(15ml)中的45mg乙酸钯(II)(0.2mmol)、126mgBINAP(0.20mmol)与0.233mg叔丁醇钠的烧瓶。加入1.275g 1-烯丙基哌嗪(10mmol)，将反应混合物加热至50℃。将630mg 4-异丙基苯磺酸6-氯吡啶-3-基酯(2.0mmol)溶于甲苯，将该溶液历经10分钟缓慢加入到上述反应混合物中，同时搅拌。将混合物加热至回流，同时搅拌7小时。由此得到4-异丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯，收率21％。
MS[m+1]：402
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]7.8(d，2H)；7.7(d，1H)；7.6(d，2H)；7.2(dd，1H)；6.8(d，1H)；5.8(m，1H)；5.2(m，2H)；3.5(m，4H)；3.0(m，3H)；2.5(m，4H)；1.2(d，6H).
实施例60：4-异丙基苯磺酸6-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基酯盐酸盐
在反应烧瓶中，将5mg披钯碳加入到含50mg来自实施例59的4-异丙基苯磺酸6-(4-烯丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基酯(0.12mmol)的无水乙酸乙酯(5ml)中。然后用氢气填充，将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此得到4-异丙基苯磺酸6-(4-丙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基酯，收率58％。加入HCl的醚溶液，将该化合物转化为它的盐酸盐。
MS[m+1]：404
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]11.0(bs，1H)；7.8(m，3H)；7.6(d，2H)；7.3(dd，1H)；6.9(d，1H)；4.3(d，2H)；3.5(d，2H)；3.3(dd，2H)；3.0(m，5H)；1.7(m，2H)；1.3(d，6H)；0.9(t，3H).
盖仑给药剂型的实施例
A)片剂
按照常用方式在压片机上压制下列组成的片剂：
40mg实施例2物质
120mg玉米淀粉
13.5mg明胶
45mg乳糖
2.25mg Aerosil_(化学纯的硅酸，亚微观上的微细分散体)
6.75mg马铃薯淀粉(6％糊)
B)糖衣片
20mg实施例2物质
60mg片芯组合物
70mg糖化组合物
片芯组合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60∶40乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成。糖化组合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和1份滑石组成。随后为以这种方式制备的糖衣片提供抗胃液包衣。
生物学研究-受体结合研究
将供试物质溶于甲醇/Chremophor_(BASF-AG)或二甲基亚砜，然后用水稀释至所需浓度。
多巴胺D3受体：
测定混合物(0.250ml)的组成如下：来自～106个具备稳定表达的人多巴胺D3受体的HEK-293细胞的膜、0.1nM[125I]-碘舒必利和培养缓冲液(总结合)，或者另外包含供试物质(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)。每种测定混合物重复进行三次。
  实施例   Ki(Ds)[nM]   相对于D2L的选择性*
  10   7.5   93
  11   6.2   77
  13   3.6   131
  13a   2.7   96
  14   2.5   81
  14a   1.5   184
  16   3.8   131
  17   8.2   148
  19   36.9   91
  22   21.9   22
  24   25.0   47
  27   21.4   55
  28   25.3   67
  29   16.9   31
  30   11.1   17
  31   14.0   96
  32   17.0   74
  34   9.6   73
  35   26.6   51
  36   5.4   50
  37   2.7   86
  38   17.2   22
  39   34.6   30
  42   5.3   33
  43   1.1   80
  44   1.4   41
  45   1.4   24
  46   7.1   50
  47   6.1   118
  48   0.8   21
  49   0.4   19
  50   9.9   57
  51   3.1   101
  52   14.2   63
  53   8.8   149
  54   2.3   84
  55   2.9   159
  56   1.6   399
  57   7.3   234
  58   6.2   254
  59   16.2   75
  60   17.4   47
*Ki(D3)/Ki(D2L)
培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、0.1％牛血清白蛋白、10μM喹诺酮(quinolone)和0.1％抗坏血酸(每日新鲜制备)。用HCl调节缓冲液至pH 7.4。
多巴胺D2L受体：
测定混合物(1ml)的组成如下：来自～106个具备稳定表达的人多巴胺D2L受体的HEK-293细胞的膜(长同种型)、0.01nM[125I]-碘螺哌隆和培养缓冲液(总结合)，或者另外包含供试物质(抑制曲线)或1μM氟哌啶醇(非特异性结合)。每种测定混合物重复进行三次。
培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白。用HCl调节缓冲液至pH 7.4。
测量和分析：
在25℃下培养60分钟后，利用细胞收集装置在真空下使测定混合物过滤通过Whatman GF/B玻璃纤维滤器。利用滤器转移系统将滤器转移至闪烁小瓶。加入4ml Ultima Gold_(Packard)后，将样品振荡1小时，然后在Beta-Counter(Packard，Tricarb 2000或2200CA)中计数放射性。利用Standard Quench Series和属于该仪器的程序将cpm值转化为dpm。
利用与Munson和Rodbard所述″LIGAND″程序相似的统计学分析系统(SAS)，借助迭代非线性回归分析法分析抑制曲线。
在这些试验中，根据本发明的化合物表现非常良好的D3受体亲和性(＜100nM，经常＜50nM)和D3受体结合选择性。表1给出结合试验的结果。
表1：
  实施例   Ki(D9)[nM] 相对于D2L的选择性*
  1   3.0 232
  2   5.5 25
  3   5.9 15
  5   11.4 108
  6   9.7 169
  7   11.4 68

Claims (28)

1、通式I的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物
其中
R是氧、基团N-R3或基团CR3aR3b；
Q是二价6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Ra，Ra彼此独立地选自卤素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基；
Ar是苯基或6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Rb，Rb选自卤素、NO2、CN、CO2R4、COR5、NH2、NHR6、NR6R7、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基，还有可能与Ar的相邻C原子键合的两个基团Rb一起是C3-C4-亚烷基；
n是0、1或2；
R1是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C4-链烯基或C3-C4-炔基；
R2是C1-C4-烷基，或者与R1一起是C2-C5-亚烷基，或者在n＝2的情况下，两个基团R2可以一起是C1-C4-亚烷基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R3a、R3b彼此独立地是氢或C1-C4-烷基；
R4是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、苯基或苄基；且
R5是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、苯基或苄基；
R6、R7各自独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或者与它们所键合的氮一起构成饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，它另外可以包含氧原子或另外的氮原子作为环成员，并且可以携带1、2、3或4个C1-C4-烷基；
其N-氧化物和这些化合物的生理学上耐受的酸加成盐；
化合物4-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺和4-氯-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺除外。
2、权利要求1所要求保护的化合物，其中R是N-R3，R3是H或C1-C4-烷基。
2、权利要求2所要求保护的化合物，其中
Q是二价6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Ra，Ra彼此独立地选自卤素、CN、NO2、CO2R4、COR5、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基，且
Ar是苯基或6-元杂芳族基团，它具备1或2个N原子作为环成员，并且可选地携带一个或两个取代基Rb，Rb选自卤素、NO2、CN、CO2R4、COR5、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基，还有可能与Ar的相邻C原子键合的两个基团Rb一起是C3-C4-亚烷基。
3、权利要求1所要求保护的化合物，其中哌嗪环键合于杂芳族基团Q中相对于基团R-SO2-Ar的对位。
4、在先权利要求之一所要求保护的化合物，其中Q是下式基团
Figure A2004800165670003C1
其中A1、A2和A3彼此独立地是N或CH，变量A1、A2和A3的一个或两个也可以是C-Ra，k是0或1，Ra选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基，A1、A2和A3不同时是N或不同时选自CH和C-Ra。
5、权利要求4所要求保护的化合物，其中A3是氮，A2是CH，A1是N或CH，其中哌嗪基团位于2位。
6、权利要求5所要求保护的化合物，其中Q是吡啶-2，5-二基，它在2位携带哌嗪基团。
7、权利要求5所要求保护的化合物，其中Q是下式基团
Figure A2004800165670004C1
其中A1和A2彼此独立地是N或CH，Ra选自C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基。
8、权利要求7所要求保护的化合物，其中A1是N或CH，A2是CH，其中哌嗪基团位于2位。
9、在先权利要求之一所要求保护的化合物，其中基团Ar在对位携带取代基Rb，酌情在间位或邻位携带另一取代基Rb，在每种情况下均基于磺酰基的结合位置。
10、在先权利要求之一所要求保护的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基，这些基团酌情具备一个或两个Rb取代基。
11、在先权利要求之一所要求保护的化合物，其中R1不同于氢和甲基。
12、通式Ia的权利要求1所要求保护的化合物
其中n、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如权利要求1所给出的含义，且其中A1、A2和A3彼此独立地是N或CH，变量A1、A2和A3的一个或两个也可以是C-Ra，A1、A2和A3不同时是N或不同时选自CH和C-Ra，
X和Y选自CH、C-Rb’和N，其中Rb’是卤素、甲基、CN、二氟甲基或三氟甲基，X和Y不同时是N或不同时是C-Rb’，且
k是0或1。
13、权利要求12所要求保护的式Ia化合物，其中k是0，A1、A2和A3彼此独立地是N或CH，A1、A2和A3不同时是N或不同时是CH。
14、权利要求13所要求保护的式Ia化合物，其中A1是CH或N，A2是CH，A3是N。
15、权利要求12所要求保护的式Ia化合物，其中k是1，A1是CH或N，A2是CH，A3是N，Ra选自C1-C4-烷氧基、NH2、NHR6、NR6R7和C1-C4-卤代烷氧基，Ra键合于与A3相邻的碳原子。
16、任意权利要求12至15所要求保护的式Ia化合物，其中n是0或1，在n是1的情况下，R2键合于哌嗪环中与基团R1-N相邻的C原子，并且是具有S构型的甲基。
17、权利要求12至16之一所要求保护的式Ia化合物，其中基团Ar在对位携带取代基Rb，酌情在间位或邻位携带另一取代基Rb，在每种情况下均基于磺酰基的结合位置。
18、权利要求12至17之一所要求保护的式Ia化合物，其中Ar是苯基或吡啶基，这些基团酌情具备一个或两个Rb取代基。
19、权利要求12至18之一所要求保护的式Ia化合物，其中R1不同于氢和甲基。
20、权利要求12至19之一所要求保护的式Ia化合物，为通式Ia.1
其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如权利要求12所给出的含义，q是0、1或2。
21、权利要求12至19之一所要求保护的式Ia化合物，为通式Ia.2
其中n、X、Y、R1、R2、R3、Ra和Rb具有如权利要求12所给出的含义，q是0或1。
22、药物组合物，包含至少一种如权利要求1至21之一所要求保护的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物和/或至少一种I的生理学上耐受的酸加成盐和/或I的N-氧化物，酌情包含生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
23、至少一种式I的N-[(哌嗪基)杂芳基]芳基磺酰胺化合物、其N-氧化物和其生理学上耐受的酸加成盐在制备药物组合物中的用途，
其中Q、Ar、n、R1、R2和R3具有前述含义，该组合物用于治疗响应于多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂影响的疾病。
24、权利要求23所要求保护的用途，用于治疗中枢神经系统疾病。
25、权利要求23所要求保护的用途，用于治疗肾功能障碍。
26、治疗易感于多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂治疗的医学病症的方法，所述方法包括对有需要的对象给予有效量的至少一种式I化合物
Figure A2004800165670006C3
其中Q、Ar、n、R1、R2和R3具有前述含义，或者其N-氧化物或其生理学上耐受的酸加成盐。
27、权利要求26所要求保护的方法，其中该医学病症是中枢神经系统疾病。
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