KR101124911B1 - 도파민 ｄ３ 수용체에 대해 친화성을 갖는 ｎ-［(피페라지닐)헤트아릴］아릴술폰아미드 화합물 - Google Patents

도파민 ｄ３ 수용체에 대해 친화성을 갖는 ｎ-［(피페라지닐)헤트아릴］아릴술폰아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물 및 그의 N-옥시드 및 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염; 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물 및(또는) 상기 화학식 I의 화합물의 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 산부가염 및(또는) 상기 화학식 I의 화합물의 N-옥시드를 적절할 경우 생리학적으로 허용되는 담체 및(또는) 보조 물질과 함께 포함하는, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 작용제의 작용에 반응하는 질병, 특히 중추 신경계 질환 및 신장 기능 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005058130275-pct00097
상기 식에서,
Q는 고리 원소로서 1개 또는 2개의 N 원자를 갖고, 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Ra를 갖는, 2가의 6-원 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 Ra는 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, CO2R4, COR5, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
Ar은 고리 원소로서 1개 또는 2개의 N 원자를 갖고, 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Rb를 갖는, 페닐 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 Rb는 할로겐, NO2, CN, CO2R4, COR5, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고, Ar의 인접한 C 원자에 결합된 2개의 라디칼 Rb는 함께 C3-C4-알킬렌일 수 있고;
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐이고;
라디칼 n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구항에서 주어진 의미를 갖는다.
도파민 D3 수용체, N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물, 중추 신경계 질환, 신장 기능 장애

Description

도파민 Ｄ３ 수용체에 대해 친화성을 갖는 Ｎ-［(피페라지닐)헤트아릴］아릴술폰아미드 화합물 {N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide Compounds with Affinity for the Dopamine D3 Receptor}
본 발명은 신규 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 유익한 치료 특성을 가지며, 특히 도파민 D3 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 적합하다.
신경세포는, 특히 G 단백질-커플링된 수용체를 통해 그들의 정보를 얻는다. 수많은 물질들이 이들 수용체를 통해 영향을 미친다. 이러한 수용체 중 하나가 도파민이다. 도파민의 존재 및 신경전달물질로서의 그의 생리적 기능에 대한 사실들이 확인되었다. 도파민성 전달 시스템에서의 장애에 의해 중추 신경계 질환, 예를 들면 정신분열증, 우울증 및 파킨슨병이 초래된다. 상기 질환 및 다른 질환들은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물에 의해 치료된다.
1990년까지, 도파민 수용체의 2가지 아형, 즉 D1 및 D2 수용체가 약리학적으로 명백하게 규명되었다. 좀더 최근에는, 세번째 아형, 즉 항정신병약 및 항파키슨병약의 몇몇 영향을 매개하는 것으로 나타난 D3 수용체가 밝혀졌다 (문헌 [J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144]; [M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"]).
그 이후에, 도파민 수용체는 2가지 족으로 나누어졌다. 한편으로는 D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 그룹이 존재하고, 다른 한편으로는 D1 및 D5 수용체로 이루어진 D1 그룹이 존재한다. D1 및 D2 수용체는 넓게 분포되어 있는 반면, D3 수용체는 위치 선택적으로 발현되는 것으로 나타났다. 따라서, 상기 수용체는 변연계에서 및 중변연 도파민계의 투사 영역, 특히 측중격핵에서 우세하게 발견되나, 편도와 같은 다른 영역에서도 발견된다. 이러한 비교적 위치선택적인 발현 때문에, D3 수용체는 거의 부작용이 없는 표적으로 간주되었고, 선택적 D3 리간드가 알려진 항정신병약의 특성을 가지면서도 그의 도파민 D2 수용체-매개된 신경계 부작용은 갖지 않을 것으로 생각되었다 (문헌 [P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim . Forsch ./Drug Res. 42(1), 224 (1992)]; [P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)]).
도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물들은 다양한 경우에 대해 선행 기술, 예를 들어 WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246 및 DE 10131543 및 WO 99/02503에 개시되었다. 이들 화합물 중 일부는 도파민 D3 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. 따라서, 이들은 중추 신경계 질환 치료에 적합한 것으로 제안되었다. 상기 공개문헌에 개시된 화합물 중 일부는 피페라지닐헤트아릴 구조를 갖는다.
본 발명은 선택적 도파민 D3 수용체 리간드로서 작용하는 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물, 그의 N-옥시드 및 상기 화합물의 생리적으로 허용되는 산부가염에 의해 달성된다.
Figure 112005058130275-pct00001
상기 식에서,
R은 산소, N-R3 기 또는 CR3aR3b 기이고;
Q는 고리 원소로서 1개 또는 2개의 N 원자를 갖고, 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Ra를 갖는, 2가의 6-원 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 Ra는 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, CO2R4, COR5, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, NH2, NHR6, NR6R7 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되고;
Ar은 고리 원소로서 1개 또는 2개의 N 원자를 갖고, 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Rb를 갖는 6-원 헤테로방향족 라디칼 또는 페닐이고, 상기 Rb는 할로겐, NO2, CN, CO2R4, COR5, NH2, NHR6, NR6R7, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고, Ar의 인접한 C 원자에 결합된 2개의 라디칼 Rb는 함께 C3-C4-알킬렌일 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐이고;
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬이거나, R1과 함께 C2-C5-알킬렌이거나, n이 2인 경우에는 2개의 라디칼 R2가 함께 C1-C4-알킬렌일 수 있고;
R3은 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐 C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R5는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C4-알케닐 C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬로부터 선택되거나, 그들이 결합된 질소와 함께 포화 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 고리 원소로서 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 더 포함할 수 있고, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬기를 가질 수 있다.
상기 화합물은 실험실용 시험 물질로서 프랑스 파리 소재의 암빈터(Ambinter)에서 판매되는, 4-메틸-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술 폰아미드 및 4-클로로-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드를 제외하고는 이전에 개시되지 않았다.
따라서, 본 발명은 화합물 4-메틸-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 및 4-클로로-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드를 제외한, 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물, 그의 N-옥시드 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 도파민-D3 수용체 길항제 또는 작용제의 작용에 반응하는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물, 그의 N-옥시드 및 그의 산부가염의 용도에 관한 것이다.
도파민 D3 수용체 길항제 또는 작용제의 작용에 반응하는 질환은, 특히 중추 신경계 장애 및 질환, 특히 정동 장애, 신경성 장애, 스트레스성 장애 및 신체형 장애 및 정신병, 특히 정신분열증 및 우울증, 및 또한 신장 기능 장애, 특히 당뇨병에 의한 신장 기능 장애 (WO 00/67847 참조)를 포함한다.
본 발명에 따라서, 처음에 언급한 의미를 갖는 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 상기 징후를 치료하는데 사용된다. 상기 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에는 거울상이성질체 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 호변이성질체 혼합물을 사용할 수도 있으나, 본질적으로 순수한 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 생리적으로 허용되는 염, 특히 생리적으로 허용되는 산 의 산부가염을 또한 사용할 수 있다. 적합한 생리적으로 허용되는 유기 및 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 방향족 술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이 있다. 다른 이용가능한 산은 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 N-옥시드를 또한 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 N-옥시드에서, 고리 원소, 특히 방향족 헤테로사이클 Q 및(또는) Ar에서 고리 원소인 1개 이상의 N 원자가 N-옥시드 기로 존재한다. 피페라진 고리에서 고리 질소 원자가 어떠한 N-옥시드 기도 형성하지 않는 화학식 I의 N-옥시드가 바람직하다. N-옥시드가 Ar 및(또는) Q의 1개 또는 2개의 고리 질소 원자상에 N-옥시드 기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
여기 및 이하에서 할로겐은 불소,염소, 브롬 또는 요오드이다.
Cn-Cm-알킬 (또한, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노 등과 같은 라디칼에서)은 탄소 원자수 n 내지 m, 예를 들어 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등이 포함된다.
C1-C4-할로알킬 (또한, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알킬티오 등과 같은 라디칼에서)은 전체 또는 일부, 예를 들어 수소 원자 1, 2, 3 또는 4개가 할로겐 원자, 특히 염소 또는 불소로 치환된, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기이다. 바람직한 할로알킬은 C1-C2-플루오로알킬 또는 C1-C2-플루오로클로로알킬, 특히 CF3, CHF2, CF2Cl, CH2F 및 CH2CF3이다.
C1-C4-히드록시알킬은 OH 기를 갖는 C1-C4-알킬기, 예컨대 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 2-메틸-2-히드록시프로필 등이다.
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬은 C1-C4-알콕시 치환기를 갖는 C1-C4-알킬기, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(n-프로폭시)프로필, 2-(1-메틸에톡시)프로필, 2-(n-부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필, 3-(에톡시)프로필, 3-(n-프로폭시)프로필, 3-(1-메틸에톡시)프로필, 3-(n-부톡시)프로필, 3-(1-메틸프로폭시)프로필, 3-(2-메틸프로폭시)프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(n-프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(n-부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 3-(메톡시)부틸, 3-(에톡시)부틸, 3-(n-프로폭시)부틸, 3-(1-메틸에톡시)부틸, 3-(n-부톡시)부틸, 3-(1-메틸프로폭시)부틸, 3-(2-메틸프로폭시)부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 4-(메톡시)부틸, 4-(에톡시)부틸, 4-(n-프로폭시)부틸, 4-(1-메틸에톡시)부틸, 4-(n-부톡시)부틸, 4-(1-메틸프로폭시)부틸, 4-(2-메틸프로폭시)부틸 또는 4-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 바람직하게는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필 또는 3-(메톡시)프로필, 또는 3-(에톡시)프로필이다.
C3-C6-시클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬은 C3-C6-시클로알킬 라디칼을 갖는 C1-C4-알킬기, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 1-시클로프로필프로필, 1-시클로부틸프로필, 1-시클로펜틸프로필, 2-시클로프로필프로필, 2-시클로부틸프로필, 2-시클로펜틸프로필, 3-시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 1-시클로프로필-1-메틸에틸, 1-시클로펜틸-1-메틸에틸, 1-시클로펜틸-1-메틸에틸, 3-시클로헥실프로필, 1-시클로헥실-1-메틸에틸, 1-시클로헥실-1-메틸에틸 또는 1-시클로헥실-1-메틸에틸이 다.
C2-C4-알케닐 (또한, 알케닐옥시와 같은 라디칼에서)은 탄소 원자수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C4-알케닐은, 특히 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
C3-C6-알키닐 (또한, 알키닐옥시와 같은 라디칼에서)은 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-메틸프로프-2-인-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 1-펜틴-3-일 등이다.
고리 원소로서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 라디칼의 예는, 특히 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-피라지닐 및 3- 또는 4-피리다지닐이다. 고리 원소로서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 2가 6-원 헤테로방향족 라디칼의 예는, 특히 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-2,6-디일, 피리딘-3,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 피리미딘-2,5-디일, 피리미딘-4,6-디일, 피라진-2,5-디일, 피라진-2,6-디일, 피리다진-3,6-디일 및 피리다진-3,5-디일이다.
본 발명에 따른 화합물을 도파민 D3 수용체 리간드로 사용하는데 있어서, 피 페라진 고리가 R 기에 대해서 메타 위치에서 또는 특히 파라 위치에서 헤테로방향족 라디칼 Q에 결합된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
한 실시양태에서, 라디칼 Ra는 할로겐, CN, NO2, CO2R4, COR5, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된다. R4 및 R5의 바람직한 의미는 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra는 C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택된다. 상기 실시양태에서, R6 및 R7의 바람직한 의미는 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
헤테로방향족 라디칼 Q는 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, NH2, NHR6, NR6R7 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 치환기 Ra를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 라디칼 Ra는 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시양태에서, Ra는 C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택되며, 메톡시, NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아민, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노가 특히 바람직하다.
매우 바람직한 실시양태에서, Q는 치환되지 않는다.
다른 매우 바람직한 실시양태에서, Q는 C1-C4-할로 알콕시, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬, NH2, NHR6 또는 NR6R7, 특히 메톡시 또는 메틸로부터 선택되는 라디칼을 갖는다.
가변기 Q, R1, R2, R3 및 Ar이 서로 독립적으로 이하의 의미를 갖는 것이 바람직하다.
Q는 하기 화학식 A의 라디칼이 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00002
상기 식에서, A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 가변기 A1, A2 및 A3 중 하나 또는 두개는 C-Ra일 수 있으나, 단, A1, A2 및 A3은 동시에 N이 아니고, 동시에 CH 및 C-Ra로부터 선택되지 않는다. 화학식 A에서, k는 0 또는 1이고, Ra는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 A에서, Ra는 할로겐, 특히 염소 또는 불소, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 및 C1-C4-할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시 특히 메톡시, C1-C4-할로알 콕시, 특히 디플루오르메톡시 또는 트리플루오르메톡시, NH2, NHR6, 특히 메틸아미노 또는 에틸아미노, 및 NR6R7, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노로부터 선택되는 것이 바람직하다. A1 및 A3 원자 사이에 위치하는 C 원자가 피페라지닐 라디칼을 갖는 것이 바람직하다.
특히, 가변기 A1, A2 및 A3 중 어느 것도 C-Ra는 아니다. 바람직한 라디칼 Q는 A1 및(또는) A3이 N이고, 나머지 가변기 A1 또는 A2가 CH 또는 C-Ra이고, A2가 CH이고, 피페라지닐 라디칼이 A1과 A3 사이에 위치하는 C 원자에 결합된 화학식 A의 라디칼이다.
또한, 화학식 A에서 A1 및 A2가 N이고, A3이 CH 또는 C-Ra인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
매우 바람직한 실시양태에서, 화학식 A에서 k는 0이다. 특히, Q는 치환되지 않거나, 수소가 아닌 치환기 Ra를 가질 수 있는 피리딘-2,5-디일 또는 피리미딘-2,5-디일이다. 또한, 피페라지닐 라디칼은 2 위치에 있는 것이 바람직하다.
또 다른 매우 바람직한 실시양태에서, 화학식 A에서 k는 1이고, A3은 N이고, A1 및 A2는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, Ra는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, NH2, NHR6, NR6R7 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된다. 특히, Ra는 메톡시 또는 메틸이다. 피페라진 라디칼이 2 위치에 있는 것이 가장 바람직하다. 상기 실시양태에서, A1이 N 또는 CH, 특히 CH이고, A2가 CH인 화합물이 특히 바람직하다.
Ar은 적합한 경우에 상기 치환기 Rb를 1개 또는 2개 갖는 페닐 또는 피리딜이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물을 도파민 D3 수용체 리간드로 사용하는데 있어서, Ar이 각각의 경우에 술폰아미드기의 결합 부위를 기준으로 파라 위치에 1개의 치환기 Rb를 갖고, 적절할 경우 오르토 위치 또는 메타 위치에 추가의 치환기 Rb를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 라디칼 Rb는 동일하거나 상이할 수 있다. 파라 위치의 라디칼 Rb는 C2-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택되는 것이 바람직하다.
한 바람직한 실시양태에서, 파라 위치의 라디칼 Rb는 C2-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 특히, 분지쇄 C3-C6-알킬, 특히 이소프로필, 및 C3-C6-시클로알킬, 특히 시클로프로필로부터 선택된다. Ar의 파라 위치에 있는 라디칼 Rb가 이소프로필인 것이 매우 특히 바람직하다.
한 바람직한 실시양태에서, 파라 위치의 라디칼 Rb는 NHR6 및 NR6R7로부터 선택된다. 상기 실시양태에서, R6 및 R7의 바람직한 의미는 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, N 원자와 함께 포화 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 (고리 원소로 산소 원자 및 추가의 질소 원자를 포함할 수 있고, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬기를 가질 수 있음), 예를 들어 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등으로 이루어진 군으로부터의 라디칼을 형성한다.
메타 위치 또는 오르토 위치의 바람직한 라디칼 Rb는 할로겐, 특히 염소 및 불소, C1-C4-알킬, 특히 메틸, CN, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물을 도파민 D3 수용체 리간드로 사용하는데 있어서, R1이 수소, 특히 수소 및 메틸과는 상이한 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히, R1은 C2-C3-알킬, 시클로프로필메틸, 또는 특히 바람직하게는 에틸, 알릴 또는 n-프로필이다.
변수 n은 0 또는 1이 바람직하다. n이 0이 아닌 경우에는 R2는 메틸이 바람직하다. n이 0이 아닌 경우에는 R2 기는 R1-N 기에 인접한 피페라진 고리의 탄소 원자에 결합되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물에서, n은 0이다. 또한, n이 1이고 R2가 R1-N 기에 인접한 피페라진 고리의 탄소 원자에 결합된 메틸기인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 또한, 화합물은 라세미체로, 순수한 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 비라세미체 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들 중에서, 메틸기를 갖는 C 원자가 S 형태를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
R3은 수소 또는 C1-C4-알킬, 특히 수소인 것이 바람직하다.
R이 CR3aR3b 기인 경우에는, 라디칼 R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 수소이다. 라디칼 R3a와 R3b가 모두 수소인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중에서, R이 N-R3 (여기서, R3이 상기 정의된 바와 같고, 특히 H임)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이들 중에서도 하기 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00003
상기 식에서, n, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 상기한 의미, 특히 바람직한 것으로 상술된 의미를 갖고, A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 가변기 A1, A2 및 A3 중 하나는 C-Ra일 수 있으나, 단, A1, A2 및 A3은 동시에 N이 아니고, 동시에 CH 및 C-Ra로부터 선택되지 않고, X 및 Y는 CH, C-Rb' 및 N으로부터 선택되고, Rb'는 할로겐, 메틸, CN, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이나, 단, X 및 Y는 동시에 N가 아니고, 동시에 C-Rb'가 아니고, k는 0 또는 1이다. Ra는 상기한 의미를 갖는다. 특히, Ra는 할로겐, 특히 염소 또는 불소, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 및 C1-C4-할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시, C1-C4-할로알콕시, 특히 디플루오르메톡시 또는 트리플루오르메톡시, NH2, NHR6, 특히 메틸아미노 또는 에틸아미노, 및 NR6R7, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노로부터 선택된다.
특히, 가변기 A1, A2 및 A3 중 어느 것도 C-Ra는 아니다. 바람직한 화합물 Ia는 A1 및(또는) A3이 N이고, 나머지 가변기 A1 또는 A2가 CH 또는 C-Ra이고, A2가 CH인 화합물이다.
특히 바람직한 실시양태에서, k는 0이다. 이들 중에서, A1 및 A2가 N이고, A3이 CH 또는 C-Ra인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이들 중에서, X 또는 Y가 CH 또는 N이고, 특히 둘다가 CH인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
또 다른 매우 바람직한 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 k는 1이고, A3은 N이 고, A1 및 A2는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, Ra는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, NH2, NHR6, NR6R7 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된다. 특히, Ra는 메톡시 또는 메틸이다. 상기 실시양태에서, A1이 N 또는 CH, 특히 CH이고, A2가 CH인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ia의 화합물 중에서, 하기 화학식 Ia.1의 화합물이 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00004
상기 식에서, n, X, Y, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 상기한 의미, 특히 바람직한 것으로 상술된 의미를 가지며, q는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다. q가 1인 경우에는 라디칼 Ra는 피리딘 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되는 것이 바람직하다.
화학식 Ia의 화합물 중에서, 하기 화학식 Ia.2의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00005
상기 식에서, n, X, Y, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 상기한 의미, 특히 바람직한 것으로 상술된 의미를 가지며, q 및 q'는 서로 독립적으로 0 또는 1이며, q+q'가 0 또는 1인 것이 바람직하다.
화학식 Ia.1의 화합물의 예는 하기 화학식 Ia.1a, Ia.1b, Ia.1c, Ia.1d, Ia.1e, Ia.1f, Ia.1g, Ia.1h 및 Ia.1k의 화합물이다.
Figure 112005058130275-pct00006
Figure 112005058130275-pct00007
Figure 112005058130275-pct00008
(1a.1k)
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X, Y 및 Rb는 하기 표 1에서 일렬로 상술 된 의미를 갖는다.
화학식 Ia.2의 화합물의 예는 하기 화학식 Ia.2a, Ia.2b, Ia.2c, Ia.2d 및 Ia.2e의 화합물이다.
Figure 112005058130275-pct00009
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X, Y 및 Rb는 표 1에서 일렬로 상술된 의미를 갖는다.
Figure 112005058130275-pct00010
Figure 112005058130275-pct00011
Figure 112005058130275-pct00012
Figure 112005058130275-pct00013
Figure 112005058130275-pct00014
Figure 112005058130275-pct00015
Figure 112005058130275-pct00016
Figure 112005058130275-pct00017
Figure 112005058130275-pct00018
Figure 112005058130275-pct00019
Figure 112005058130275-pct00020
Figure 112005058130275-pct00021
Figure 112005058130275-pct00022
Figure 112005058130275-pct00023
Figure 112005058130275-pct00024
Figure 112005058130275-pct00025
Figure 112005058130275-pct00026
Figure 112005058130275-pct00027
본 발명에 따른 화합물의 다른 예는 하기 화학식 Ia.3, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 화합물이다.
Figure 112005058130275-pct00028
Figure 112005058130275-pct00029
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X, Y 및 Rb는 표 1에서 일렬로 상술된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화학식 Ig의 화합물이 또한 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00030
상기 식에서, n, k, R1, R2, Ra, Rb, A1, A2, A3, X 및 Y는 화학식 Ia에 대해 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물 중에서 하기 화학식 Ih의 화합물이 또한 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00031
상기 식에서, n, k, R1, R2, Ra, Rb, A1, A2, A3, X 및 Y는 화학식 Ia에 대해 주어진 의미를 갖는다.
화학식 Ia 및 Ih의 화합물 중에서 하기 화학식 Ig.1, Ig.2, Ih.1 및 Ih.2의 화합물이 바람직하다.
Figure 112005058130275-pct00032
상기 식에서, n, q, q', X, Y, R1, R2, Ra 및 Rb는 화학식 Ia.1 및 Ia.2에 대해 상기한 의미를 갖고, R은 CH2 (화합물 Ig.1 및 Ig.2) 또는 O (화합물 Ih.1 또는 Ih.2)이다.
화학식 Ig.1 및 Ih.1의 화합물의 예는 하기 화학식 Ig.1a, Ig.1b, Ig.1c, Ig.1d, Ig.1e, Ig.1f, Ig.1g, Ig.1h,.Ig.1k, Ih.1a, Ih.1b, Ih.1c, Ih.1h, Ih.1e, Ih.1f, Ih.1g, Ih.1d 및 Ih.1k의 화합물이다.
Figure 112005058130275-pct00033
Figure 112005058130275-pct00034
Figure 112005058130275-pct00035
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, X, Y 및 Rb는 표 1의 제1행 내지 제474행 중 하나에 상술된 의미를 갖는다.
화학식 Ig.1 및 Ih.1의 화합물의 예는 하기 화학식 Ig.2a, Ig.2b, Ig.2c, Ig.2d, Ig.2e, Ih.2a, Ih.2b, Ih.2c, Ih.2d 및 Ih.2e의 화합물이다.
Figure 112005058130275-pct00036
상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, X, Y 및 Rb는 표 1의 제1행 내지 제474행 중 하나에 상술된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조한다. R이 O 또는 N-R3인 본 발명에 따른 화합물에 대한 중요한 접근법은 하기 반응식 1에 도시한 헤트아릴 화합물 II와 아릴술폰산 유도체 III과의 반응에 의해 제공된다.
Figure 112005058130275-pct00037
반응식 1에서, n, R1, R2, R3, Ar 및 Q는 상기한 의미를 갖는다. R은 O 또는 N-R3이다. X는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 특히 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬이다. 반응식 1에 도시한 반응은 아릴술폰아미드 화합물 또는 아릴술폰산 에스테르를 각각 제조하는데 통상적이며, 예를 들어 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444] 및 상기 문헌에서 인용된 문헌 [European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895], [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838] 및 [Synthesis 2000 (1), pp. 103-108]에 기재된 반응 조건 하에서 수행된다.
반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란, 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등에서, 또는 상기 용매들의 혼합물에서 수행된다.
화합물 II와 III의 반응은 통상적으로 보조 염기 존재하에서 수행된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 및 유기 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 피리딘 화합물, 예컨대 피리딘, 루티딘 등이다. 피리딘 화합물은 동시에 용매로도 작용할 수 있다. 통상적으로, 보조 염기는 아민 화합물 II를 기준으로 적어도 등몰량으로 사용된다.
화학식 II의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 또는 R이 N-R3a인 경우에 하기 반응식 2에 나타낸 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112005058130275-pct00038
반응식 2에서, n, R2 및 Q는 이미 언급한 의미를 가진다. R1'은 R1에 대해 정의된 수소와 상이한 의미를 가지거나 또는 적합한 보호기이다. 적합한 보호기는 예를 들어 문헌 [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6. Y]에 개시되어 있으며, 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 특히 할로겐 원자, 예컨대 염소 또는 브롬, 또는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐이다.
반응식 2의 단계 a)에 도시한 반응은 방향족 라디칼 상의 친핵성 치환에 통상적이고, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686] 및 [Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599]에 기재되어 있는 반응 조건 하에 수행된다. 경우에 따라, Q기의 고리 질소 원자를 그의 N-옥시드로 전환시키는 것이 유리할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002 41(11), pp. 1937-1940], [J. Med. Chem. 1985, 28(2), pp. 248-252] 및 [Tetrahedron Lett. 2002 43(17) pp. 3121-3123] 참조). 이 접근법은 특히 Q가 피리딘-2,4-디일기인 화합물 I의 제조에 유용한 것으로 입증되었다. 화합물 VI (단계 b)의 니트로기의 후속적인 환원과 관련하여, N-옥시드기도 또한 환원된다. 이를 위해, 환원은 예를 들어 인듐 염의 존재하에 수행된다.
반응식 2에 따라 5-브로모니트로피리딘을 단계 a)에서 화합물 V로서 사용하는 경우에, 커플링을 또한 보조 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘의 존재하에 팔라듐 촉매반응 하에 수행한다. 이와 관련하여 특히 적합한 팔라듐 촉매는 팔라듐(0) 화합물 또는 반응 조건 하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔 라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이며, 유리하게는 포스핀 리간드, 예컨대 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예컨대 트리부틸포스핀, 및 시클로알킬포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀과 조합하고, 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예컨대 2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 사용한다. 이러한 특성의 반응에 요구되는 조건은 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 2001, 42(22), p. 3681] 및 [Tetrahedron Lett. 2002, 43(12), pp. 2171-2173]에 기재되어 있다.
단계 b)에서, 화합물 VI의 니트로기를 화합물 II의 NH2 기로 환원시킨다. 이어서, 단계 c)에서, NH2 기를 -NR3'H 기로 전환시킬 수 있으며, 여기서 R3'은 R3에 대해 정의된 수소와 상이한 의미를 가진다.
단계 b)에 요구되는 반응 조건은 문헌 (예를 들어, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183]을 참조하고, 상기 문헌을 참조로 인용함)에 널리 기재된 방향족 니트로기를 환원시키기 위한 통상적 조건에 상응한다.
환원은 예를 들어 바람직하게는 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예컨대 NiCl2(P(페닐)3)2 또는 CoCl2 (문헌 [Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480] 참조)의 존재하에, 또는 NaBH2S3 (문헌 [Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990] 참조)을 사용하여 산성 반응 조건 하에, 즉 발생기 수소 또는 착체 수소화물, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 붕수소화나트륨을 사용하여 니트로 화합물 VI과 금속, 예컨대 철, 아연 또는 주석을 반응시킴으로써 달성되며, 주어진 시약에 따라 물질로서 또는 용매 또는 희석제 중에서 이들 환원을 수행할 수 있다. 달리, 화합물 VI에서 화합물 II로의의 환원은 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, 예컨대 백금, 팔라듐, 니켈, 루테늄 또는 로듐 기재의 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행할 수 있다. 촉매는 전이 금속의 염 또는 옥시드의 착체 화합물의 형태로 또는 원소 형태로 전이 금속을 함유할 수 있으며, 활성을 변화시키기 위해 통상적인 코-리간드, 예컨대 유기 포스핀 화합물, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용하는 것도 가능하다. 촉매는 촉매 금속으로서 계산하여 화합물 VI 1 mol 당 0.001 내지 1 mol의 양으로 통상적으로 사용한다. 바람직한 변형에서, 환원은 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919] 및 [J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 유사하게 염화주석(II)을 사용하여 달성한다. 염화주석(II)과의 화합물 VI의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올에서 수행한다.
화합물 VI를 환원시켜 R3이 수소인 화합물 II를 생성시킨다. 통상적 방법은 이들 화합물을 알킬화제 R3'-X (여기서, R3'은 C1-C4-알킬이고, X는 친핵적으로 치환가능한 이탈기 (예컨대, 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드))와 반응시켜 화 합물 II (여기서, R3은 알킬 (단계 c)임)을 생성시키기 위해 사용할 수 있다. 이를 위해 요구되는 반응 조건은 예를 들어 WO 02/83652, 문헌 [Tetrahedron 2000, 56(38) pp. 7553-7560] 및 [Synlett. 2000 (4), pp. 475-480]에 개시되어 있다.
화합물 I은 또한 하기 반응식 3에 도시하는 경로에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112005058130275-pct00039
반응식 3에서, n, R, R1, R2, Ar 및 Q는 이미 언급한 의미를 가진다. Y는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 특히 할로겐 원자, 예컨대 염소 또는 브롬, 또는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐이다. 반응식 3에 도시한 화합물 VII와 VIII의 반응은 반응식 2, 단계 a)에 정의한 반응 조건 하에 수행한다. 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화합물 또는 화학식 VIII (여기서, R은 N-R3 또는 산소 원자임)는 유기 화학의 표준 방법 (예컨대 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444]을 참조하고, 상기 문헌을 참조로 인용함)에 따라 상응하는 아미노화합물 X-Q-NHR3 (또는 상응하는 히드록시 화합물 X-Q-OH의 에스테르화)을 술포닐할라이드, 특히 화학식 Z-SO2-Ar의 술포닐클로라이드 (여 기서, Z는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬임)로 아미드화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 알릴기임)은 반응식 4에 나타내는 합성 경로를 이용하여 상이한 R1 치환체를 갖는 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005058130275-pct00040
반응식 4에서, n, R, R2, Ar 및 Q는 이미 언급한 의미를 가진다. 반응식 4의 단계 a)에 도시한 바와 같은 알릴기의 제거는 예를 들어 문헌에 공지된 방법 (머캅토벤조산의 존재하의 N-알릴의 제거에 관하여 WO 94/24088을 참조하고; 1,3-디메틸바르비투르산의 존재하의 제거에 관해서는 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808] 및 [J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723] 참조)을 이용하여 촉매량의 팔라듐 (0) 화합물 또는 반응 조건 하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 유리하게는의 존재하에 포스핀 리간드, 예컨대 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예컨대 트리부틸포스핀, 및 시클로알킬포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀, 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 조합하여 화합물 I (여기서, R1은 알릴임)를 알릴 포획제, 예컨대 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바르비투르산과 반응시킴으로써 달성한다. 달리, 반응식 4 단계 a)에 도시한 N-알릴의 제거는 문헌에 공지된 방법 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104] 및 [Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391] 참조)을 이용하여 로듐 화합물, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 반응시킴으로써 달성할 수도 있다.
생성된 피페라진 화합물 I (여기서, R1은 H임)는 이어서 알킬화와 관련하여 공지된 방식으로 화합물 R1-X와 반응시킬 수 있다. 이 화합물에서, R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬-C1C4-알킬이고, X는 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 알킬 술페이트 등이다. 단계 b)의 알킬화에 요구되는 반응 조건은 예컨대 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 and also 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 적절하게 개시되어 있다.
단계 a)에서 수득한 피페라진 화합물 I (여기서, R1은 H임)의 반응식 4 단계 b)에 도시한 전환은 화합물 I (여기서, R1은 H임)를 환원제, 예컨대 붕수소화물, 예컨대 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시붕수소화나트륨의 존재하에 적합한 케톤 또는 알데히드와 반응시킴으로써 환원성 아미노화에 의해 달성될 수도 있다. 숙련가는 환원성 아미노화에 요구되는 반응 조건을 잘 알고 있다 (예컨대, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269-1273]).
단계 a)에서 수득한 피페라진 화합물 I (여기서, R1은 H임)의 반응식 4 단계 b)에 도시한 전환은 하기 반응식 4a에 도시한 방법을 이용하는 연속적 아실화 및 아실화 생성물의 후속적인 환원에 의해 달성할 수도 있다:
Figure 112005058130275-pct00041
반응식 4a에서, n, R, R2, Ar 및 Q는 이미 언급한 의미를 가진다. 단계 a)의 아실화 및 단계 b)의 환원은 예를 들어 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373 (acylation) and p. 1099 f.] 및 이 공개문헌에 인용된 문헌 (아실화에 관해서는 문헌 [Synth. Commun. 1986, 16, p. 267]을 참조하고, 환원에 관해서는 또한 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]을 참조함)에 기재된 바와 같이 유기 화학의 표준 방법을 이용하여 달성한다.
방향족 라디칼 Ar 상에 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드를 갖는 화학식 I의 화합물에서, 할로겐 원자는 공지된 방법 그 자체를 이용하여 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알키닐 또는 시클로알킬알킬기로 전환시킬 수 있다. 전환은 할로 화합물 I을 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 2002, 43, pp. 6987-6990]; [Chem. Rev. 1995, 95, pp. 2457-2483] 및 [J. Org. Chem. 66(21) (2001), pp. 7124-7128]에 기재된 바와 같이 스즈끼 (Suzuki) 커플링의 조건하에 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 시클로알킬- 또는 시클로알킬알킬-보론산 화합물에 커플링시킴으로써 달성한다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R은 CR3aR3b임)을 반응식 5에 도시한 합성 경로에 의해 제조할 수도 있다:
Figure 112005058130275-pct00042
반응식 5에서, n, R1, R2, Q, R3a, R3b 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다. L은 친핵적으로 치환가능한 이탈기, 특히 할로겐 원자, 예컨대 염소 또는 브롬 또는 술포네이트 기, 예컨대 C1-C4-알킬술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트 또는 아릴술포 네이트, 예컨대 벤젠술포네이트 또는 토실레이트 (톨루엔 술포네이트)이다. L은 또한 R3a 및 R3b가 수소와 상이한 경우에 OH이다. 반응식 5의 제1 단계에 도시한 반응은 예를 들어 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 360 to 362]에 기재된 아릴술피드 화합물의 제조에 통상적인 반응 조건 하에 수행하며, 상기 문헌은 본원에 문헌으로 인용한다.
반응식 5의 제2 단계에서, 제1 단계에서 수득한 술피드 X는 아릴술폰 화합물을 상응하는 아릴술피드로부터 제조하기에 통상적이고, 예를 들어 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 1089 f.]에 기재된 반응 조건 하에 상응하는 술폰 I (여기서, R은 CR3aR3b임)로 산화시키며, 상기 문헌은 본원에 문헌으로 인용한다.
화학식 IX의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나 또는 하기 반응식 6에 도시하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112005058130275-pct00043
반응식 6에서, n, R1, R2, Q, R3a, R3b 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다. Hal 은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이다. 반응식 6의 단계 (a)에서, 할로겐 화합물 XI를 먼저 금속화하는데, 즉 유기 화학의 표준 방법에 의해 상응하는 리튬 화합물 또는 마그네슘 화합물로 전환시키고, 이로써 수득한 금속 화합물을 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 알코올 XII를 수득한다 (예컨대, 문헌 [Tetrahedron 2003, 59 (24), 4303-4308] 참조). 단계 (b)에서, 화합물 XII의 OH기는 이어서 적합한 이탈기로, 예컨대 티오닐할라이드, 예컨대 SOCl2 또는 포스포릴할라이드, 예컨대 POCl3과 반응시킴으로써 할로겐 원자로, 또는 알킬술포닐할라이드, 예컨대 메탄술포닐클로라이드 또는 아릴술포닐할라이드, 예컨대 톨루엔술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 알킬술포네이트 또는 아릴술포네이트로 전환시킨다 (예컨대 문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28 (12), 1790-1796] 참조).
달리, 할로겐 화합물 XI를 카르보닐 화합물 XIII로 전환시키고 (단계 c, 예컨대 문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30 (8), 1494-1497] 참조), 이어서 환원시키거나 (여기서, R3b는 H임) 또는 알킬그리그나드 R3b-Mg-X (여기서, X는 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br임)와 반응시켜 알코올 XII를 수득한다 (단계 (d), 예컨대 문헌 [J. Org. Chem. 2003, 68 (9), 3736-3738] 참조).
달리 지시되지 않는 경우에, 상기 반응은 일반적으로 실온과 사용하는 용매의 비등 온도 사이의 온도에서 용매 중에서 수행한다. 달리, 반응에 요구되는 활성화 에너지는 마이크로파를 사용하여 반응 혼합물로 도입시킬 수 있으며, 일부는 특히 전이 금속에 의해 촉매되는 반응의 경우에 유용한 것으로 입증되었다 (마이크 로파를 사용하는 반응에 관하여 문헌 [Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff.]을 참조하고, 또한 일반 방식으로는 문헌 ["Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002]을 참조함).
사용할 수 있는 용매의 예에는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메톡시에탄, 및 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 크실렌, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 할로겐화탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 메틸 부티레이트, 카르복실산, 예컨대 아세트산 또는 프로피온산, 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올이 있다.
필요에 따라, 반응에서 유리되는 양성자를 중화시키기 위해 염기가 존재할 수 있다. 적합한 염기에는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 또한 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 및 또한 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 화합물 또는 알킬마그네슘 화합물, 또는 유기 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘 (이 화합물은 용매로서 동시에 제공할 수 있음)이 포함된다.
조 생성물은 통상적인 방식, 예를 들어 여과, 용매의 증류, 또는 반응 혼합물로부터의 추출 등에 의해 단리한다. 생성된 화합물은 통상적 방식, 예를 들어 용매로부터의 재결정화, 크로마토그래피 또는 산부가염으로의 전환에 의해 정제할 수 있다.
산부가염은 유리 염기와 상응하는 산을, 경우에 따라 유기 용매, 예를 들어 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트의 용액 중에서 혼합함으로써 통상적 방식으로 제조한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 다른 수용체, 예컨대 D1 수용체, D4 수용체, α1-아드레날린 및(또는) α2-아드레날린 수용체, 무스카린 수용체, 히드타민 수용체, 아편 수용체 및 특히 도파민 D2 수용체에 대한 낮은 친화성 때문에 D2 수용체 길항제인 전통적 신경이완제보다 부작용이 거의 없는 고도의 선택성 도파민 D3 수용체 리간드이다.
D3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 고 친화성은 일반적으로 100 nM (nmol/l) 미만, 특히 50 nM 미만, 특히 10 nM 미만의 매우 낮은 시험관내 Ki 값으로 나타난다. [125I]-요오도술프리드의 치환은 예를 들어 D3 수용체에 대한 결합 친화성을 측정하기 위한 수용체 결합 연구에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특이성 Ki(D2)/Ki(D3)은 일반적으로 10 이상, 바람직하게 는 30 이상, 심지어 더 우수하게는 50 이상, 특히 유리하게는 100 이상이다. [3H]SCH23390, [125I]요오도술프리드 또는 [125I]스피페론의 치환은 예를 들어 D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위해 사용할 수 있다.
그의 결합 프로파일 때문에, 화합물은 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있는데, 즉 이는 도파민 D3 수용체에 영향을 미쳐(조정하여) 임상적 상황의 개선을 유도하거나 또는 질환을 치료하는 이들의 장애 또는 질환의 치료에 유효하다. 이들 질환의 예에는 중추신경계의 장애 또는 질환이 있다.
중추신경계의 장애 또는 질환은 척수, 특히 뇌에 영향을 미치는 장애의 의미로서 이해된다. 본 발명의 의미에서, 용어 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로서 간주되고, 특정 징후, 증상 및(또는) 기능 부전의 형태로 나타낼 수 있는 비정상을 나타낸다. 본 발명에 따른 치료는 개별 장애, 즉 비정상 또는 병리학적 상태에 관한 것을 수 있지만, 원인에 따라 서로 연관될 수 있어 패턴, 즉 증후군으로 합해질 수 있는 여러 가지 비정상에 대해서도 가능하며, 이는 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 정신 및 신경계 장애이다. 이들 장애에는 특히 기질성 장애 (증후성 장애를 포함함), 예컨대 급성 외인성 반응 유형의 정신병, 또는 기질 또는 외인성 원인의 부수적 정신병, 예컨대 대사 장애, 감염 및 내분비병증과 관련된 정신병; 내인성 정신병, 예컨대 정신분열증 및 분열 형 및 망상 장애; 정동성 장애, 예컨대 우울증, 조증 및(또는) 조울 상태; 및 또한 상기 장애의 혼합형; 신경증 및 신체형 장애 및 또한 스트레스와 관련된 장애; 해리 장애, 예컨대 의식 상실, 의식 혼탁, 이중 의식 및 인격 장애; 주의력 및 각성/수면 행동 장애, 예컨대 아동기 및 청년기에 개시하는 행동 장애 및 감정 장애, 예컨대 아동기의 과다활동, 지적기능 결함, 특히 주의력 장애 (주의력 결핍 장애), 기억 장애 및 인지 장애, 예컨대 학습 및 기억 부전 (인지 기능 부전), 치매, 기면증 및 수면 장애, 예컨대 하지불편증후군; 발달 장애; 불안 상태, 섬망; 성생활 장애, 예컨대 남성 발기부전; 식사 장애, 예컨대 식욕부진 또는 대식증; 중독; 및 기타 불특정 정신 장애가 포함된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애에는 또한 파킨슨병 및 간질, 특히 그에 관련된 정동성 장애가 포함된다.
중독 질환에는 향정신성 물질, 예컨대 약물 또는 마약의 남용에 의해 유발된 정신 장애 및 행동 장애, 및 기타 중독 질환, 예컨대 도박 중독 (어디에서도 분류되지 않는 충동조절장애)가 포함된다. 중독성 물질의 예에는 오피오이드(예, 모르핀, 헤로인, 코데인), 코카인, 니코틴, 알코올; GABA 클로라이드 채널 복합체, 진정제, 최면약 또는 신경안정제와 작용하는 물질, 예를 들어 벤조디아제핀; LSD, 카나비노이드, 정신운동흥분제, 예컨대 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민) (엑스터시); 암페타민 및 암페타민 유사 물질, 예컨대 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 기타 흥분제가 있다. 특히 고려되는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유사 물질, 니코틴 및 알코올이다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 어떠한 향정신성 영향도 가지지 않는 본 발명의 화학식 I의 이들 화합물이 특히 바람직하다. 이는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물을 투여한 후에는 코카인과 같은 향정신성 물질을 스스로 투여하는 것이 감소되는 것을, 래트를 사용하는 시험에서 관찰할 수도 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 수용체의 비정상 활성이 적어도 부분적으로 원인이 될 수 있는 장애를 치료하기에 적합하다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 치료는 특히 적절한 의학적 치료의 면에서 바람직하게는 외부에서 투여된 결합 파트너 (리간드)가 도파민 D3 수용체에 결합함으로써 영향을 줄 수 있는 이들 장애에 관한 것이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 진행성 발달에 의해 빈번하게 특성화되는데, 즉 상기 상태는 시간에 따라 변하는데; 일반적으로, 중증도가 증가하고, 이들 상태는 아마도 서로 합쳐질 수 있거나, 이미 존재하는 다른 상태에 부가적으로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 중추신경계의 장애와 연관된 다수의 징후, 증상 및(또는) 기능 부전, 특히 상기 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 징후, 증상 및(또는) 기능 부전에는 예를 들어 현실에 반하는 관계, 통상적 사회적 규범 또는 생활에 의한 요구에 부합하는 통찰력 및 능력의 부족, 성격 변화, 개인 충동, 예컨대 허기, 수면, 갈증 등 및 기분에서의 변화, 관찰 및 화합 능력의 장애, 인격 변화, 특히 정서적 불안정성, 환각, 자아 장애, 산란, 동요, 자폐증, 이인증 및 지 각 오류, 망상 관념, 노랫 말투, 안면경축의 부족, 짧은 보폭, 몸통 및 사지의 수축된 체위, 떨림, 얼굴 표현 부족, 단조로운 말투, 우울증, 무관심, 방해된 자발성 및 단호함, 교제 능력 부족, 불안, 신경과민 흥분, 말 더듬는 것, 사회적 공포증, 공황 장애, 중독증과 관련된 금단증상, 매니폼 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼돈 상태, 정신 불안, 운동장애 증후군 및 틱 장애, 예컨대 헌팅톤 무도병 및 길레스-데-라-토우레테(Gilles-de-la-Tourette) 증후군, 현기증 증후군, 예컨대 말단 위치, 회전 및 진동 현기증, 우울증, 히스테리, 심기증 등이 포함된다.
본 발명의 의미 내에서, 치료에는 또한 예방 치료 (예방), 특히 재발 예방 또는 시기 예방으로서, 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및(또는) 기능 부전의 치료가 포함된다. 치료는 예를 들어 증상의 억제로서 증후성적으로 순응될 수 있다. 이는 단기간 동안 달성될 수 있거나, 중간 기간에 걸쳐 순응될 수 있거나, 또는 장기 치료일 수 있다 (예를 들어, 유지 치료법 면 내에서임).
본 발명의 화합물은 중추신경계의 질환의 치료, 특히 정동성 장애; 신경증 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병의 치료, 특히 정신분열증 및 우울증의 치료에 우선적으로 적합하다. D3 수용체와 관련한 그의 높은 특이성 때문에, 본 발명의 화합물 I은 또한 신장 기능 장애, 특히 진성 당뇨병에 의해 유발하는 신장 기능 장애 (WO 00/67847 참조), 특히 당뇨병성 신병증의 치료에 적합하다.
치료에서, 기재한 화합물의 본 발명의 용도는 방법을 포함한다. 이 방법에서, 일반적으로 제약상 및 수의학적 실무에 따라 제제화된 유효량의 하나 이상의 화합물은 치료될 개인, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 생산성 동물 또는 가축에 투여된다. 이러한 치료가 지시되는지 및 수행되는 형태는 개별 경우에 따라 다르고, 존재하는 징후, 증상 및(또는) 기능 부전, 및 특정 징후, 증상 및(또는) 기능 부전, 및 기타 인자의 발생 위험을 고려하는 의학적 평가 (진단)를 행한다.
일반적으로, 처치는 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제제를 갖는 단일 또는 반복되는 일일 투여, 경우에 따라 함께, 또는 변형하여 일일 투여량이 바람직하게는 경구 투여시에 약 0.1 내지 1000 mg/체중 1 kg, 또는 비경구 투여시에 약 0.1 내지 100 mg/체중 1 kg가 치료될 개인에게 공급되도록 하게 함으로써 달성된다.
본 발명은 또한 개인, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 생산성 동물 또는 가축에 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 통상적으로 제약상 허용가능한 부형제를 본 발명에 따른 하나 이상의 리간드, 경우에 따라, 다른 활성 화합물과 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 예를 들어 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 투여될 수 있다.
적합한 제약 제형의 예에는 고형 의약 형태, 예컨대 산제, 과립제, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지제, 사세제, 카세제, 당의정, 캡슐제, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고형 의약 형태, 예컨대 연고, 크림, 히드로겔, 페이스트 또는 석고 및 또한 액형 의약 형태, 예컨대 용액제, 에멀젼제, 특히 수중유 에멀젼제, 현탁액제, 예를 들어 로션, 주사 제제 및 주 입 제제, 및 점안제 및 점이제가 있다. 이식된 방출 장치를 본 발명에 따른 억제제를 투여하기 위해 사용할 수도 있다. 또한, 리포솜 또는 미세구를 사용할 수도 있다. 조성물을 제조하는 경우에, 본 발명에 따른 억제제는 보통 부형제와 혼합 또는 그에 의해 희석된다. 부형제는 활성 화합물에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의약 논문에 열거되어 있다. 또한, 제형은 제약상 허용가능한 담체 또는 통상적 보조 물질, 예컨대 활택제; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 미각 교정제; 수지; 히드로콜로라이드; 용매제; 가용화제; 중화제; 확산 가속제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 지방제공제 (refatting agent) 및 과지방제공제 (overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일에 대한 원료; 실리콘 유도체; 스프레딩 보조제; 안정화제; 멸균제; 좌제 기재; 정제 보조제, 예컨대 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제 또는 코팅제; 추진제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 이와 관련된 제형은 예를 들어 문헌 [Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields), 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 바와 같은 전문 지식에 기초한다.
하기 실시예는 본 발명의 제한 없이 본 발명을 설명하기 위해 제공한다.
핵자기공명 분광 특성 (NMR)은 백만분율 (ppm)로 나타낸 화학적 이동 (δ)을 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼 중 이동의 상대적 영역은 분자 내의 특정 기능성 유형에 대한 수소 원자수에 상응한다. 다중도와 관련하여 이동 특성을 일중선(s), 넓은 일중선(s. br.), 이중선(d), 넓은 이중선(d br.), 삼중선(t), 넓은 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로서 나타낸다.
제조예
실시예 1: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
1.1 1-알릴-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
2-클로로-5-니트로피리딘 2.0 g (12.61 mmol)을 디메틸포름아미드 8 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 3.49 g (25.23 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 2 ml 중 N-알릴피페라진 1.75 g (13.88 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 적가하였다 (발열 반응). 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축 건조시킨 후, 생성된 잔류물을 헵탄 100 ml 중에 교반하였다. 남아있는 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하였다. 그 여액을 농축하여, 표제 화합물 720 mg을 수득하였다. 흡입 여과에 의해 제거된 침전물을 물 150 ml로 처리하고, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 여과하고 농축 건조시킨 후, 추가의 표제 화합물 2.24 g을 단리하였다. 1-알릴-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진의 총 수율은 2.96 g (이론치의 95％)였다.
MS [m+1]: 249.
1.2 6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-아민
실시예 1.1로부터의 1-알릴-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 2.2 g (8.86 mmol)을 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 그 후 염화주석(II) 이수화물 18 g (79.75 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후, 물을 그 잔류물에 첨가하였다. 묽은 수산화나트륨 용액으로 수성 반응 혼합물을 알칼리성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전되어 나온 고체를 여과 제거하였다. 그 후, 상들을 분리하고, 수성 상을 각각의 경우 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 용매를 증발 건조시킨 후에, 표제 화합물 1.74 g (이론치의 90％)을 수득하였다.
MS [m+1]: 219.
1.3 N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1.2로부터의 6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일아민 1.4 g (7.97 mmol) 및 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 1.74 g (7.97 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml 중에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민 3.3 ml (23.91 mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 그 잔류물에 물을 첨가하였다. 1N 염산으로 수성 반응 혼합물을 산성으로 만들고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 그 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 수성 상을 알칼리성 (pH 9 내지 10)으로 만든 다음, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (45:55％ 내지 100％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그 여액을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 헵탄 10 ml 중에 철저히 교반하고, 흡입 여과에 의해 제거하고 건조시켜, 표제 화합물 1.93 g (이론치의 61％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00044
실시예 2: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-프로필벤젠술폰아미드
4-n-프로필벤젠술포닐 클로라이드로 출발하여 실시예 1.3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물 373 mg을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00045
실시예 3: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-부틸벤젠술폰아미드
4-n-부틸벤젠술포닐 클로라이드로 출발하여 실시예 1.3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물 405 mg을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00046
실시예 4: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드로 출발하여 실시예 1.3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물 500 mg을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00047
실시예 5: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-에틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 대신에 4-에틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3을 반복하였다. 생성된 반응 생성물을 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 표제 화합물 480 mg (완료함)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00048
실시예 6: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-비닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 대신에 4-비닐벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3을 반복하였다. 생성된 반응 생성물을 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00049
실시예 7: 4-이소프로필-N-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 95 mg (0.1 mmol) 및 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄 44 mg (0.1 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 테트라히드로푸란 10 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 3 ml 중 실시예 1.3으로부터의 N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 1.1 g (2.75 mmol)으로 구성된 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 테트라히드로푸란 2 ml 중 2-머캅토벤조산 386 mg (2.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하하고, 상기 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 테트라히드로푸란 2 ml 중 2-머캅토벤조산 386 mg (2.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후, 용매를 증발 건조시켰다. 물 150 ml를 생성된 잔류물에 첨가하고, 그 후에 1N 수성 염산을 사용하여 혼합물을 산성으로 만들고, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 이어서, 1N 수산화나트륨 수용액으로 수성 상을 pH > 11까지 알칼리성으로 만들고, 추후에 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 그 후, 수성 상을 염화나트륨 수용액으로 포화시켜 pH 8 내지 9로 조정한 후, 디클로로메탄을 수회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 여과하고 증발 건조시킨 후에, 표제 화합물 840 mg (이론치의 82％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00050
실시예 8: N-{6-[4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 7로부터의 4-이소프로필-N-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 150 mg (0.42 mmol) 및 시클로헥산알데히드 51 mg (0.46 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 및 빙초산 40 ㎕ (0.62 mmol) 중에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 이어서, 나트륨 트리스아세톡시보로히드리드 133 mg (0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하고, 그 후, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액으로 이 혼합물을 pH > 11로 만들었다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 여과하고 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시키고, 표제 화합물 156 mg (이론치의 76％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00051
실시예 9 내지 12의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 9: N-[6-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00052
실시예 10: 4-이소프로필-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드
Figure 112005058130275-pct00053
실시예 11: N-[6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00054
실시예 12: N-{6-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00055
실시예 13: N-[6-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
13.1 3-메틸-1-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
탄산칼륨 872 mg (6.31 mmol)을 디메틸포름아미드 7 ml 중 2-클로로-5-니트로피리딘 500 mg (3.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 디메틸포름아미드 3 ml 중 2-메틸피페라진 350 mg (3.32 mmol)의 용액을 열음으로 냉각시키면서 (발열 반응) 서서히 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, 이 혼합물을 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜, 3-메틸-1-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 (수율: 650 mg, 이론치의 89％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00056
13.2 1-알릴-2-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
실시예 13.1으로부터의 3-메틸-1-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 630 mg (2.72 mmol) 및 알릴 브로마이드 267 ㎕ (3.09 mmol)를 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민 1.2 ml (8.4 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 추가의 알릴 브로마이드 65 ㎕ (0.75 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이어서 이를 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 추가의 알릴 브로마이드 65 ㎕ (0.75 mmol) 및 트리에틸아민 0.5 ml (3.6 mmol)를 적가하였다. 이어서, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 이 용액을 알칼리성으로 만들었다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜, 표제 화합물 707 mg (이론치의 90％)을 수득하였다.
MS [m+1]: 263.
13.3 6-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
염화주석(II) 이수화물 4.975 g (22.05 mmol)을 메탄올 50 ml 중 실시예 13.2로부터의 1-알릴-2-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진 707 mg (2.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물에 물을 첨가하고, 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 그 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전되어 나온 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 표제 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [m+1]: 233.
13.4 N-[6-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술 폰아미드 히드로클로라이드
실시예 13.3으로부터의 6-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아민 305 mg (1.31 mmol) 및 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 301 mg (1.38 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 10 ml 중에 용해시킨 후, 트리에틸아민 0.55 ml (3.94 mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 1N 염산을 사용하여 그 혼합물을 산성으로 만들고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수성 상을 pH 9 내지 10까지 알칼리성으로 만든 다음, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 여과하고 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 50:50 내지 20:80)로 정제하였다. 그 후, 그 여액을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 표제 화합물 417 mg (이론치의 74％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00057
실시예 13a: N-{6-[4-알릴-(3S)-메틸피페라진-1-일]피리딘-3-일}-4-이소프로필벤젠술폰아미드 (유리 염기로서의 S 거울상이성질체)
2-메틸피페라진 라세미체 대신에 거울상이성질체상으로 순수한 (2S)-메틸피 페라진을 단계 13.1에 사용하여, 라세미체 화합물의 제조와 유사하게 제조하였다.
Figure 112005058130275-pct00058
실시예 14: 4-이소프로필-N-[6-(3-메틸-4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 13.4로부터의 N-[6-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 100 mg (0.24 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml 중에 용해시킨 후, 활성 목탄 상의 팔라듐 (10％) 10 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 촉매를 여과 제거하고, 그 여액을 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 1 ml를 생성된 잔류물에 첨가한 후에, 용액이 흐려질 때까지 디에틸 에테르를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 건조시킨 후, 그 잔류물을 디클로로메탄과 디에틸 에테르 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 에테르성 염산을 첨가함으로써 히드로클로라이드로 전환시켰다. 표제 화합물 71 mg (이론치의 63％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00059
실시예 14a: 유리 염기로서의 4-이소프로필-N-{6-[(3S)-메틸-4-프로필피페라 진-1-일]피리딘-3-일}벤젠술폰아미드 (S 거울상이성질체)
2-메틸피페라진 라세미체 대신에 거울상이성질체상으로 순수한 (2S)-메틸피페라진을 사용하여, 라세미체 화합물의 제조와 유사하게 제조하였다.
Figure 112005058130275-pct00060
실시예 15: N-[5-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-2-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
15.1 1-알릴-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진
N-알릴피페라진 315 mg (2.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 5 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2dba3) 93 mg (0.1 mmol), 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 126 mg (0.2 mmol), 탄산세슘 1.14 g (3.5 mmol) 및 5-브로모-2-니트로피리딘 515 mg (2.54 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 마이크로파 오븐 내 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 각각의 경우 에틸 아세테이트 50 ml로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (4:1)을 사용하여 실리카겔을 통해 크로마토그래피함으로써, 표제 화합물 304 mg (이론치의 46％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00061
15.2 5-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-2-아민
실시예 15.1로부터의 1-알릴-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 300 mg (1.21 mmol)을 메탄올 20 ml 중에 용해시킨 후, 염화주석(II) 이수화물 2.18 g (9.67 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 이 혼합물을 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전되어 나온 고체를 흡입 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜, 표제 화합물 183 mg (이론치의 69％)을 수득하였다.
MS [m+1]: 219.
15.3 N-[5-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-2-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
5-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-2-일아민 520 mg (2.38 mmol) 및 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 495 mg (2.26 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 실온에서 용해시킨 후, 트리에틸아민 1.0 ml (7.15 mmol)를 적가하고, 그 혼합물을 40 내지 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 1N 수성 염산을 사용하여 이 혼합물을 산성으로 만들고, 디에 틸 에테르로 2 회 추출하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수성 상을 pH 9 내지 10까지 알칼리성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 용매를 제거한 후에, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 극소량의 디에틸 에테르를 사용하여 용액으로 만든 다음, 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켰다. 표제 화합물 415 mg (이론치의 44％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00062
실시예 16: N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
16.1 2-(4-알릴피페라진-1-일)-5-니트로피리미딘
50％ 수소화나트륨 114 mg (2.38 mmol)을 질소 분위기 하에서 얼음으로 냉각시키면서 디메틸포름아미드 5 ml 중 N-알릴피페라진 273 mg (2.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후에, 디메틸포름아미드 5 ml 중 2-(메틸술폰)-5-니트로피리미딘 440 mg (2.17 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 10 분 후에, 물 70 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 각각의 경우 에틸 아세테이트 50 ml로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시켜, 표제 화합물 535 mg (이론치의 99％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00063
16.2 2-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
염화주석(II) 이수화물 3.84 g (17.0 mmol)을 메탄올 20 ml 중 실시예 16.1로부터의 2-(4-알릴피페라진-1-일)-5-니트로피리미딘 530 mg (2.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 그 잔류물을 포화 염화나트륨 수용액으로 처리한 다음, 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전되어 나온 고체를 흡입 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 수성 상을 각각의 경우 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 건조제를 여과 제거하고, 용매를 증발 건조시켜, 표제 화합물 220 mg (이론치의 46％)을 수득하였다.
16.3 N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 16.2로부터의 2-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-5-일아민 216 mg (0.98 mmol) 및 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 215 mg (0.98 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 실온에서 용해시킨 후, 트리에틸아민 0.4 ml (3.0 mmol)를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 물을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 1N 수성 염산을 사용하여 수성 반응 혼합물을 산성으로 만들고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성 상을 pH 9 내지 10까지 알칼리성으로 만든 다음, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고 용매를 증발 건조시킨 후에 얻어진 잔류물을 헵탄과 디에틸 에테르로 구성된 혼합물과 함께 철저히 교반하고, 흡입 여과에 의해 제거하고 건조시켜, 표제 화합물 71 mg (이론치의 18％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00064
실시예 17: 4-이소프로필-N-[2-(4-프로필피페라진-1-일)피리미딘-5-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 16.3으로부터의 N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 70 mg (0.17 mmol)을 에틸 아세테이트 30 ml 중에 용해시킨 후, 활성 목탄 상의 팔라듐 (10％) 10 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 그 여액을 증발에 의해 농축하였다. 디에틸 에테르 25 ml를 사용하여 잔류물을 용액으로 만 들고, 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 표제 화합물 58 mg (이론치의 76％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00065
실시예 18: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
18.1 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필벤젠술폰아미드
이소프로필벤젠술폰아미드 996 mg (5.0 mmol)을 디메틸 술폭시드 20 ml 중에 용해시킨 후에, 50％ 수소화나트륨 288 mg (6.0 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 4,6-디클로로피리미딘 819 mg (5.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하고, 그 후, 마이크로파 오븐 내 120℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 물 150 ml로 희석시키고, 시트르산으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거한 후에 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 100 ml 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성 상을 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜, 표제 화합물 440 mg (이론치의 28％)을 수득하였다.
MS [m+1]: 312.
18.2 N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 18.1로부터의 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필벤젠술폰아미드 430 mg (1.38 mmol)을 디메틸 술폭시드 3 ml 중에 용해시킨 후, N-알릴피페라진 1.74 g (13.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 물 50 ml로 희석시켰다. 그 후, 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하고, 그 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하여, 표제 화합물 190 mg (이론치의 34％)을 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00066
실시예 19: N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-5-일]-4-브로모벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 대신에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3과 유사하게 제조하였다. 얻어진 반응 생성물을 에테르성 염산을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 표제 화합물 398 mg을 생성하였다.
MS [m+1]: 436/438
실시예 20: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-시클로프로필벤젠술폰아미드
실시예 19로부터의 N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-브로모벤젠술폰아미드 398 mg (0.84 mmol), 시클로프로필보론산 101 mg (1.18 mmol), K3PO4 676 mg (3.19 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 26 mg (0.09 mmol)을 톨루엔 4 ml와 물 0.2 ml 중에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트 10 mg (0.04 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 마이크로파 오븐 내 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 생성된 잔류물을 물로 처리한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상들만이 불량하게 분리되기 때문에, 미분된 고체를 여과 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 여과하고 증발 건조시켜, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005058130275-pct00067
하기 실시예 21 내지 40의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 21: 4-이소프로필-N-[2-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 403 (유리 염기).
실시예 22: 4-이소프로필-N-[2-(3,5-디메틸-4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
MS [m+1]: 431 (유리 염기).
실시예 23: N-[2-(4-알릴-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 441 (유리 염기).
실시예 24: N-[6-(4-알릴-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 429 (유리 염기)
실시예 25: N-[6-(4-알릴-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 455 (유리 염기)
실시예 26: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
MS [m+1]: 427
실시예 27: 4-브로모-N-[6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
MS [m+1]: 439/441
실시예 28: 4-클로로-N-[6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
MS [m+1]: 395
실시예 29: 4-이소프로필-N-[6-(5-프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 415 (유리 염기)
실시예 30: N-[6-(5-알릴-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 413 (유리 염기)
실시예 31: N-[6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-비닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 387 (유리 염기)
실시예 32: N-{6-[4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-일}-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 421 (유리 염기)
실시예 33: 4-이소프로필-N-[6-(4-프로프-2-인-1-일피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 399 (유리 염기)
실시예 34: 4-에틸-N-[6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 389 (유리 염기)
실시예 35: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 393 (유리 염기)
실시예 36: 4-이소프로필-N-(4-메틸-6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-벤젠술폰 아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 375 (유리 염기)
실시예 37: N-[6-(4-알릴피페라진-1-일)-4-메틸피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 415 (유리 염기)
실시예 38: 4-이소프로필-N-[4-메틸-6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 417 (유리 염기)
실시예 39: N-[4-메틸-6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-비닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 401 (유리 염기)
실시예 40: N-[6-(4-부틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 417 (유리 염기)
실시예 41: N-{6-[(3S)-4-에틸-3-메틸피페라진-1-일]피리딘-3-일}-4-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
MS [m+1]: 403 (유리 염기)
실시예 42: N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)피리딘-5-일]-4-(N-피롤리디닐)벤젠술폰아미드 푸마레이트
피리딘과 디클로로메탄의 혼합물 (1:2) 10 ml 중에서 6-(4-알릴피페라진-1- 일)-2-메틸피리딘-3-아민 0.300 g (1.29 mmol)과 4-이소프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드 0.282 g (1.29 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.465 g (87％)를 백색 고체로서 수득하였다. 푸마르산을 첨가함으로써 상기 표제 화합물을 메탄올 중의 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
Figure 112005058130275-pct00068
실시예 43: 4-이소프로필-[N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-5-일]-4-(N-피롤리디닐)벤젠술폰아미드, 푸마레이트
피리딘/디클로로메탄의 혼합물 (1:2) 10 ml 중에서 6-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민 0.300 g (1.29 mmol)과 4-이소프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드 0.282 g (1.29 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.465 g (87％)을 백색 고체로서 수득하였다. 푸마르산을 첨가함으로써 상기 표제 화합물을 메탄올 중의 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
Figure 112005058130275-pct00069
실시예 44: 4-tert-부틸-[N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-5-일]-벤젠술폰아미드, 푸마레이트
피리딘/디클로로메탄의 혼합물 (1:2) 10 ml 중에서 6-(4-알릴피페라진-1-일 )-2-메틸피리딘-3-아민 0.300 g (1.29 mmol)과 4-tert-부틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 0.300 g (1.29 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.525 g (95％)을 백색 고체로서 수득하였다. 푸마르산을 첨가함으로써 상기 표제 화합물을 메탄올 중의 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
Figure 112005058130275-pct00070
실시예 45: 4-tert-펜틸-[N-[2-(4-알릴피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-5-일]-벤젠술폰아미드, 푸마레이트
피리딘-디클로로메탄 (1:2) 10 mL 중에서 6-(4-알릴피페라진-1-일)-2-메틸피리딘-3-아민 0.300 g (1.29 mmol)과 4-tert-펜틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 0.318 g (1.29 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 0.564 g (99％)을 백색 고체로서 수득하였다. 푸마르산을 첨가함으로써 상기 표제 화합물을 메탄올 중의 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
Figure 112005058130275-pct00071
실시예 46 내지 58의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 46: 4-에틸-N-[6-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00072
실시예 47: N-[6-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-4-비닐-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00073
실시예 48: N-[6-((S)-4-알릴-3-메틸-피페라진-1-일)-2-메톡시-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00074
실시예 49: 4-이소프로필-N-[2-메톡시-6-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00075
실시예 50: N-[6-((S)-4-알릴-3-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00076
실시예 51: N-[6-((S)-3-에틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00077
실시예 52: 4-이소프로필-N-(2-피페라진-1-일-피리미딘-5-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112005058130275-pct00078
실시예 53: N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00079
실시예 54: N-[2-((S)-4-에틸-3-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00080
실시예 55: N-[2-((S)-4-알릴-3-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00081
실시예 56: 4-이소프로필-N-[2-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00082
실시예 57: 4-에틸-N-[2-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00083
실시예 58: N-[2-((S)-3-메틸-4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-4-비닐-벤젠술폰아미드, 히드로클로라이드
Figure 112005058130275-pct00084
실시예 59: 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-(4-알릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르
59.1 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-클로로-피리딘-3-일 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 6-클로로피리딘-3-올 500 mg (3.86 mmol)과 4-이소프로필-벤젠술포닐클로라이드 844 mg (0.20 mmol)을 함유하는 반응 플라스크를 N2로 플러슁하였다. 트리에틸아민 1.6 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이에 따라, 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-클로로-피리딘-3-일 에스테르를 수율 98％로 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00085
59.2 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-(4-알릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르
무수 톨루엔 (15 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 45 mg (0.2 mmol), BINAP 126 mg (0.20 mmol) 및 나트륨 tert-부틸레이트 0.233 mg을 함유하는 플라스크를 질소로 플러슁하였다. 1-알릴피페라진 1.275 g (10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-클로로-피리딘-3-일 에스테르 630 mg (2.0 mmol)을 톨루엔 중에 용해시키고, 이 용액을 상기 반응 혼합물 내 로 10 분의 기간에 걸쳐 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 교반하면서 환류까지 가열하였다. 이에 따라, 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-(4-알릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수율 21％로 수득하였다.
Figure 112005058130275-pct00086
실시예 60: 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르, 히드로클로라이드
반응 플라스크에서, 목탄 상의 팔라듐 5 mg을 무수 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 실시예 59로부터의 4-이소프로필벤젠술폰산 6-(4-알릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르 50 mg (0.12 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 분위기를 수소 기체로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이에 따라, 4-이소프로필-벤젠술폰산 6-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수율 58％로 수득하였다. 에테르 중 HCl을 첨가함으로써 상기 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Figure 112005058130275-pct00087
생약 투여 형태의 예
A) 정제
하기 조성의 정제를 종래 방식에서의 정제 압착기 상에서 압착하였다.
실시예 2로부터의 성분 40 mg
옥수수 전분 120 mg
젤라틴 13.5 mg
락토스 45 mg
에어로실(Aerosil)(R) (극소 미세 분산액 중의 화학적으로 순수한 규산)
2.25 mg
(6％ 페이스트로서의) 감자 전분 6.75 mg
B) 당의정
실시예 2로부터의 성분 20 mg
코어 조성물 60 mg
당화 조성물 70 mg
코어 조성물은 옥수수 전분 9 부, 락토스 3 부 및 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 1 부로 이루어진다. 당화 조성물은 수수당 5 부, 옥수수 전분 2 부, 탄산칼슘 2 부 및 활석 1 부로 이루어진다. 이러한 방법으로 제조되는 당의정은 추후에 위액 내성 코팅으로 제공된다.
생물학적 조사 - 수용체 결합 연구:
시험하고자 하는 물질을 메탄올/크레모포어(Chremophor)(R) (바스프-아게(BASF-AG)) 또는 디메틸 술폭시드 중에 용해시킨 다음, 물을 사용하여 원하는 농도 로 희석시켰다.
도파민 D3 수용체:
분석 혼합물 (0.250 ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D3 수용체를 갖는 약 106 개의 HEK-293 세포로부터 유래된 막, 0.1 nM [125I]-요오도술프라이드 및 인큐베이션 완충액 (총 결합), 또는 추가로 시험 물질 (억제 곡선) 또는 1μM 스피페론 (비특이적 결합)으로 구성되었다. 각각의 분석 혼합물에 대해 3 회씩 수행하였다.
인큐베이션 완충액은 50 mM 트리스, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 및 0.1％ 소 혈청 알부민, 10 μM 퀴놀론 및 0.1％ 아스코르브산 (매일 신선하게 제조함)을 함유하였다. 상기 완충액의 pH를 HCl을 사용하여 7.4로 조정하였다.
도파민 D2L 수용체:
분석 혼합물 (1 ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D2L 수용체 (긴 동종형)을 갖는 약 106 개의 HEK-293 세포로부터의 막, 0.01 nM [125I]요오도스피페론 및 인큐베이션 완충액 (총 결합), 또는 추가로 시험 물질 (억제 곡선) 또는 1μM 할로페리돌 (비특이적 결합)으로 구성되었다. 각각의 분석 혼합물에 대해 3 회씩 수행하였다.
인큐베이션 완충액은 50 mM 트리스, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 및 0.1％ 소 혈청 알부민을 함유하였다. 상기 완충액의 pH를 HCl을 사용하여 7.4로 조정하였다.
측정 및 분석:
25℃에서 60 분 동안 인큐베이션한 후에, 분석 혼합물을 세포 수집 장치를 이용하여 진공 하에 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다. 상기 필터를 필터 전달 시스템을 이용하여 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 울티마 골드(Ultima Gold)(R) (패커드(Packard)) 4 ml을 첨가한 후에, 샘플을 1 시간 동안 진탕한 다음, 방사능을 베타-카운터(Beta-Counter) (패커드, 트리카르브(Tricarb) 2000 또는 2200CA)에서 카운팅하였다. 표준 켄칭 시리즈(standard quench series) 및 장치에 속한 프로그램을 이용하여 cpm 값을 dpm으로 전환하였다.
문손(Munson)과 로드바드(Rodbard)에 의해 기재된 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계 분석 시스템 (SAS)을 이용하는 반복성 비선형 회귀 분석에 의해 억제 곡선을 분석하였다.
이러한 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 D3 수용체에 대해 매우 양호한 친화성을 나타내고 (< 100 nM, 대게 < 50 nM), D3 수용체에 선택적으로 결합한다. 결합 시험의 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
<표 1>
Figure 112005058130275-pct00088

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물 또는 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112011033374815-pct00089
    상기 식에서,
    R은 산소 또는 N-R3 기이고;
    Q는 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Ra를 갖는 피리딘디일 또는 피리미딘디일이고, 상기 Ra는 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택되고;
    Ar은 1개 또는 2개의 치환기 Rb를 갖는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 Rb는 할로겐, NHR6, NR6R7, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택되고, 또한 Ar의 인접한 C 원자에 결합된 2개의 라디칼 Rb는 함께 C3-C4-알킬렌일 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐이고;
    R2는 C1-C4-알킬이거나, R1과 함께 C2-C5-알킬렌이거나, n이 2인 경우에는 2개의 라디칼 R2가 함께 C1-C4-알킬렌일 수 있고;
    R3은 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되거나, 그들이 결합된 질소와 함께 포화 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 고리 원소로서 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 더 포함할 수 있고, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬기를 가질 수 있으며;
    단, 4-메틸-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 및 4-클로로-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R이 N-R3이고, R3이 H 또는 C1-C4-알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Q가 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Ra를 갖는 피리딘디일 또는 피리미딘디일이고, 상기 Ra는 서로 독립적으로 할로겐, CN 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
    Ar이 1개 또는 2개의 치환기 Rb를 갖는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 Rb는 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 피페라진 고리가 R-SO2-Ar 기에 대해 파라 위치에서 헤테로방향족 라디칼 Q에 결합된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식의 라디칼인 화합물.
    Figure 112011033374815-pct00090
    상기 식에서, A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 가변기 A1, A2 및 A3 중 하나 또는 두개는 또한 C-Ra일 수 있고, k는 0 또는 1이고, Ra는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택되나, 단, A1, A2 및 A3은 동시에 N이 아니거나 동시에 CH 및 C-Ra로부터 선택되지 않고, A1과 A2 또는 A2와 A3은 동시에 N이 아니다.
  6. 제5항에 있어서, A3이 질소이고, A2가 CH이고, A1이 N 또는 CH이고, 피페라진 라디칼이 2 위치에 있는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Q가 2 위치에 피페라진 라디칼을 갖는 피리딘-2,5-디일인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Q가 하기 화학식의 라디칼인 화합물.
    Figure 112011033374815-pct00091
    상기 식에서, A1은 N 또는 CH이고, A2는 CH이며, Ra는 C1-C4-알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, A1이 N 또는 CH이고, A2가 CH이고, 피페라진 라디칼이 2 위치에 있는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 Ar이 각각의 경우 술폰아미드기의 결합 부위를 기준으로 파라 위치에 치환기 Rb를 갖고, 메타 위치 또는 오르토 위치에 추가의 치환기 Rb를 가질 수 있는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 1개의 Rb 치환기 및 임의로 1개의 추가 라디칼 Rb를 갖는 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 및 메틸과는 상이한 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112011033374815-pct00092
    상기 식에서,
    n, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 제1항에서 주어진 의미를 갖고,
    A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 가변기 A1, A2 및 A3 중 하나 또는 두개는 또한 C-Ra일 수 있으나, 단, A1, A2 및 A3은 동시에 N이 아니거나 동시에 CH 및 C-Ra로부터 선택되지 않고, A1과 A2 또는 A2와 A3은 동시에 N이 아니고,
    X 및 Y는 CH, C-Rb' 및 N으로부터 선택되고, Rb'는 할로겐, 메틸, CN, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이나, 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니거나 동시에 C-Rb'가 아니고;
    k는 0 또는 1이다.
  14. 제13항에 있어서, k가 0이고, A1, A2 및 A3이 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, A1, A2 및 A3이 동시에 N이 아니거나 동시에 CH가 아니고, A1과 A2 또는 A2와 A3은 동시에 N이 아닌 것인 화학식 Ia의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A1이 CH 또는 N이고, A2가 CH이고, A3이 N인 화학식 Ia의 화합물.
  16. 제13항에 있어서, k가 1이고, A1이 CH 또는 N이고, A2가 CH이고, A3이 N이고, Ra가 C1-C4-알콕시, NH2, NHR6 및 NR6R7로부터 선택되고, Ra가 A3에 인접한 탄소 원자에 결합된 것인 화학식 Ia의 화합물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1이고, n이 1인 경우에는 R2가 R1-N 기에 인접한 피페라진 고리의 C 원자에 결합되고, S 형태를 갖는 메틸기인 화학식 Ia의 화합물.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 Ar이 각각의 경우 술폰아미드기의 결합 부위를 기준으로 파라 위치에 치환기 Rb를 갖고, 메타 위치 또는 오르토 위치에 추가의 치환기 Rb를 가질 수 있는 것인 화학식 Ia의 화합물.
  19. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 1개의 Rb 치환기 및 임의로 1개의 추가 치환기 Rb를 갖는 페닐 또는 피리딜인 화학식 Ia의 화합물.
  20. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 및 메틸과는 상이한 것인 화학식 Ia의 화합물.
  21. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia.1의 화합물.
    <화학식 Ia.1>
    Figure 112009021832920-pct00093
    상기 식에서, n, X, Y, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 제13항에서 주어진 의미를 갖고, q는 0, 1 또는 2이다.
  22. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia.2의 화합물.
    <화학식 Ia.2>
    Figure 112009021832920-pct00094
    상기 식에서, n, X, Y, R1, R2, R3, Ra 및 Rb는 제13항에서 주어진 의미를 갖고, q는 0 또는 1이다.
  23. 1종 이상의 하기 화학식 I의 N-[(피페라지닐)헤트아릴]아릴술폰아미드 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 작용제의 작용에 반응하는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112011033374815-pct00095
    상기 식에서,
    R은 산소 또는 N-R3 기이고;
    Q는 임의로 1개 또는 2개의 치환기 Ra를 갖는 피리딘디일 또는 피리미딘디일이고, 상기 Ra는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되고;
    Ar은 1개 또는 2개의 치환기 Rb를 갖는 페닐이고, 상기 Rb는 할로겐, NR6R7, C1-C6-알킬 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C4-알케닐이고;
    R2는 C1-C4-알킬이거나, n이 2인 경우에는 2개의 라디칼 R2가 함께 C1-C4-알킬렌일 수 있고;
    R3은 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R6 및 R7은 그들이 결합된 질소와 함께 포화 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 고리 원소로서 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 더 포함할 수 있고, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬기를 가질 수 있다.
  24. 제23항에 있어서, 파킨슨병, 정신분열증, 인지 장애, 우울증, 불안, 중독, 신장 기능 장애 및 식사 장애로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 유효량의 1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 작용제를 이용한 치료에 민감한 중추 신경계 질환의 치료를 요하는 인간을 제외한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112011033374815-pct00096
    상기 식에서, Q, Ar, n, R1, R2 및 R3은 제23항에서 주어진 의미를 갖는다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병, 정신분열증, 인지 장애, 우울증, 불안, 중독, 신장 기능 장애 및 식사 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
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