CN1053904C - 新型n－吡啶基甲酰胺和衍生物,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

新型n－吡啶基甲酰胺和衍生物,其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

通式(I)的化合物，其中m为0或1，而Het、A、X、R、R1、R2、R3、R4和环 定义见说明书。
医药产品。

Description

新型N-吡啶基甲酰胺和衍生物，其制备方法及其药物组合物
本发明涉及新型N-吡啶基甲酰胺及其衍生物、涉及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。
人们已经对N-吡啶基甲酰胺的结构做过描述。专利申请WO9304580描述了作为杀虫剂的N-(4-吡啶基)芳基乙酰胺。
本发明人现已发现新型N-吡啶基甲酰胺衍生物是具有高度消炎和(或)利尿特性的无毒性衍生物。全身性施用后，本发明衍生物的消炎活性显示出特别有利的特征，如局部施用后，除了显示出消炎剂的一般特点外，本发明的化合物对皮肤病(例如牛皮癣等)特具疗效。另外，本发明中某些产物的利尿成分也使其在某些肾炎病症中特具效果。
更具体地说，本发明涉及式(I)的衍生物：
Figure C9510551200101
其中m等于0或1，
符号 ，当m等于0时代表吡啶环，而当m等于1时代表吡啶N-氧化物，吡啶体系
Figure C9510551200111
与基团-相连，基团
Figure C9510551200113
在吡啶的2位上或3倍上，
R1和R2可以相同也可以不同，分别选自氢氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素。
R3和R4可以相同也可以不同，分别选自氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素。
R代表氢原子或烷基基团。
A代表一单键；这时Het代表选自下列化合物的基团：吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、4-氧代[4H]苯并吡喃、取代4-氧代(4H)苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基基团所取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并二氢吡喃、3-羧基-5-烷基异噁唑、3-烷氧基羰基-5-烷基异恶唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，
或者，A代表未取代或被一个或多个烷基基团取代的亚烷基基团，或者代表未取代或被一个或多个烷基基团取代的亚烯基；这时Het代表选自下列化合物的基团：噻吩、取代噻吩、吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、4-氧代[4H]苯并吡喃、取代4-氧代[4H]苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并二氢吡喃，3-羧基-5-烷基异噁唑、3-烷氧基羰基-5-烷基异噁唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基。
X代表氧原子、硫原子、亚氨基基团或被选自烷基、烷氧基、羟基、氨基、芳烷氧基和芳氧基的基团所取代的亚氨基基团，式I衍生物的对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐，
除了其它地方提及的，可以理解为。
—与噻吩、吡嗪、苯并噻吩、4-氧化[4H]苯并吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、吡啶、苯二酰亚氨基体系相关的术语“取代”意味着，这些体系被选自烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、卤素、硫羟基和烷硫基的一个或多个基团所取代，
—术语“烷基”、“烷氧基”、“亚烷基”是指含有1-6个碳原子的线性或分支的基团，
—术语“芳基”是指苯基或萘基，
—术语“亚烯基”是指含有2-6个碳原子的线性或分支的不饱和链。
在可加入到式(I)的化合物中而生成盐的药物上可接受的酸中，可有下列几种：盐酸、硫酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸，没有任何限制因素。
在为使本发明的化合物成盐而使用的药物上可接受的碱中，可提及的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺或二乙醇胺、精氨酸和赖氨酸。
本发明特别涉及式(I)的化合物，其中：
—符号 代表2-吡啶基团，
—符号
Figure C9510551200131
代表3-吡啶基团，
—取代基R1、R2、R3和R4中的两个代表甲基，
—R代表氢，
—X代表硫，
—X代表亚氨基基团，
—X代表被羟基基团、甲氧基基团、甲基基团或氨基基团取代的亚氨基基团，
—A代表亚甲基，
—Het代表噻吩或取代噻吩基团，
—Het代表吡嗪或取代吡嗪基团，
—Het代表苯并噻吩或取代苯并噻吩基团，
—Het代表4-氧代[4H]苯并吡喃或取代4-氧代[4H]苯并吡喃基团，
—Het代表吡咯或取代吡咯基团，
—Het代表吡咯烷或取代吡咯烷基团，
—Het代表吡啶或取代吡啶基团，
—Het代表苯二酰亚氨基或取代苯二酰亚氨基基团
—Het代表3-羧基-5-甲基异恶唑基团，
—Het代表3-乙氧羰基-5-甲基异恶唑基团。
本发明的特殊情况涉及，例如：●具有式(IA)的化合物
其中m代表0或1，而且
—Het代表噻吩基团，A代表亚甲基，
—或者Het代表吡嗪基团或被烷基基团取代的吡嗪基团，而A为单键
X代表氧原子、硫原子、亚氨基或被羟基、甲氧基、甲基、氨基或苄氧基取代的亚氨基，及其对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪脲基肟，其结构式为：
Figure C9510551200142
其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-0-甲基(2-吡嗪基)脲基肟，其结构式为：
Figure C9510551200151
其N-氧化物及其药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)(5-甲基-2-吡嗪基)硫代甲酰胺，其N-氧化物及其药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)(2-吡嗪基)甲脒、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，
●化合物N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-2-吡嗪甲脒，其结构式为：
Figure C9510551200152
其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。
本发明的主题还在于式(I)化合物的制备方法，其中式(1)的化合物
Figure C9510551200161
(其中R1、R2、R3、R4和环
Figure C9510551200162
具有与式(I)中的取代基相同的定义)被用作起始原料，
●该衍生物与式(2)的衍生物缩合：
        Het-A-COOH              (2)其中Het和A定义同式(I)，得到式(I/a)的衍生物：
Figure C9510551200163
其中Het、R、R1、R2、R3、R4和环 定义同上，
用硫代剂处理式(I/a)的衍生物，得到式(I/b)的衍生物：
Figure C9510551200165
其中Het、A、R、R1、R2、R3、R4和环
Figure C9510551200166
定义同上，式(I/b)的衍生物与式(3)的衍生物缩合：
       NH2-Z                (3)其中Z代表氢原子或羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳烷氧基或芳氧基，得到式(I/c)的衍生物：
Figure C9510551200171
其中Het、A、R、R1、R2、R3、R4、Z和环
Figure C9510551200172
定义同上，
●或者该衍生物与式(4)的化合物反应：
Figure C9510551200173
其中r为烷基，以得到式(5)的化合物：
Figure C9510551200174
其中r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，该化合物与式Het-H[其中Het定义同式(I)]反应，以得到式(I/d)的化合物，其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，
如果需要的话，可通过例如氢硼化钠的作用来还原式(I/d)的化合物，得到式(I/e)的化合物其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上。
或者，该复合物(当Het代表吡咯烷基时)可与式(6)的氯肟基乙酸烷基酯反应：
Figure C9510551200182
其中r1为烷基，得到式(I/f)的化合物：
Figure C9510551200183
其中，r、r1、R、R1、R2、R3和R4定义同上，
如果需要的话，式(I/f)的化合物可与氢氧化锂反应，以得到式(I/g)的化合物：其中，r、R、R1、R2、R3和R4定义如上，
如果需要的话，可通过过氧从氢水溶液的作用将式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)、(I/e)、(I/f)和(I/g)的衍生物转化为吡啶N-氧化物，
可将构成式(I)衍生物组的式为(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)、(I/e)、(I/f)和(I/g)的衍生物及其N-氧化物，式(I)衍生物的对映体和非对映体分离，并与药物上可接受的酸或碱加成盐。
式(I)的化合物具有良好的药理学特性。
对这些特性的研究确已表明，式(I)的衍生物无毒，并具有消炎活性(在局部和全身均显示出活性)和利尿活性。
在治疗急、慢性关节炎和某些病症(例如炎性风湿病、类风湿多关节炎、类风湿脊椎炎、关节病、关节风湿病和腰痛)方面，上述活性范围使本发明的化合物具有很好疗效。就其局部活性而言，本发明的化合物在治疗某些皮肤病(例如牛皮癣和湿疹)方面疗效很好。除此之外，在利尿活性方面，本发明的化合物在治疗肾炎病症、肾炎、肾小球性肾炎和肾盂肾炎上亦疗效显著。
本发明的另一个主题是含有式(I)化合物或其与药物上可接受的酸或碱的加成盐之一以及一种或多种药理学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，作为实例和以非限制性方式可特别提及的有适于口服、肠胃外、鼻内、直肠、经舌、眼内、透皮、经皮或肺部给药的制剂，特别是注射制剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、普通、胶衣或糖衣片剂、明胶胶囊剂、扁囊剂、乳油、软膏和皮肤凝胶剂。
合适的剂量因患者的年龄、性别及体重、给药途径、疾病的性质及与此相关的治疗而有所不同，其变化范围为每24小时1mg～5g，优选为每24小时1mg-100mg，更优选为每24小时1～10mg，例如10mg。
以下实施例可阐述本发明，但绝不限制本发明。
红外光谱以含约1％待分析产物的溴化钾锭剂进行。
所使用的原料是商业上可得到的或是本领域的技术人员能文献和不构成本发明的一部分，但可用于制备本发明的某些产物的制备方法得到。
制备：5-溴-2，3-二氨基4，6-二甲基吡啶
步骤A：2-氨基-5-溴-4，6-二甲基吡啶
将6.1g(50mmol)的2-氨基-4，6-二甲基吡啶溶解于50ml的乙酸中。在50ml的乙酸中加入8g(50mmol)的溴，使用滴液漏斗逐滴加入该溶液。使反应介质恢复到室温并持续搅拌3小时。将混合液在冰浴中冷却、然后加入40％的NaOH，直至pH值呈碱性为止。将混合液过滤并干燥。将残余物溶解于少量异丙醚中，然在硅胶柱上进行层析，用异丙醚洗脱。收集预期产物，形态为白色结晶。该产物用无水乙醇进行重结晶。
产率：69％
步骤B：2-氨基-5-溴-4，6-二甲基-3-硝基吡啶
将步骤A中得到的产物4g(20mmol)溶解于16ml的浓硫酸中，同时搅拌并在冰中冷却。将溶液升温至55℃，逐滴加入1.3ml的浓硝酸，使温度维持在55-60℃。持续搅拌20分钟，然后将混合液倾于碎冰上。通过加入40％的NaOH使产物析出。滤出产物，用水洗涤后干燥。由此收集到3.7g的产物。用95％的乙醇对产物进行重结晶。
产率：75％
熔点：169℃
步骤C：5-溴-2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶
将4.1g(21.6mmol)的SnCl 2在20ml浓HCl中溶液在冰浴中冷却。逐步加入由步骤B中得到的产物1.32g(5.4mmol)”。在80℃条件下对混合液加热30分钟。然后进行冷却并倾于碎冰上。在所生成的混合液中加入NaOH使之碱化。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤后干燥。由此收集到1.06g的白色粉未。用甲苯对产品进行重结晶。
产率：90％
熔点：183℃实施例1：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
将9.22g的三苯基膦、6.93ml的三氯溴甲烷、5g的2-噻吩基乙酸和8.50g的2-氨基-4，6-二甲基吡啶溶解于120ml的四氢呋喃中。对混合液进行回流并过滤，将滤液浓缩；将残留物在硅胶柱上进行层析，用二氯甲烷洗脱，所得产物用异丙醚进行重结晶。
产率：78％
熔点：124-125℃
元素组成计算值    C63.33H    5.68N    11.36实测值    C63.26H    5.69N    11.34
光谱特性
红外：3265cm-1VNH
核磁共振(溶剂CDCl3)吡啶环：
4-CH3：2.29ppm单峰
6-CH3：2.36ppm单峰
H3：7.88ppm单峰
H5：6.72ppm单峰
CH2-CO：3.91ppm单峰。实施例2：N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
在二氯甲烷中溶解3.4g的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，随后再加入：
·1.89g的2-噻吩基乙酸
·2g的2-乙氨基-4，6-二甲基吡啶
·4.6ml的三乙胺
对混合液进行回流。当反应进行完全时，将混合液过滤并蒸发至干；提取残留物，合并有机相并使之干燥。将溶剂蒸发掉并在二氯甲烷/乙醇混合液中对残留物进行层析。得到一油状产物。
产率：88％
折射率：1.561
光谱特性：
核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2-CH3：三重峰，CH3，3H，81：1.12ppm
CH2-CH3：四重峰，CH2，2H，8：3.80ppm。实施例3：N-己基-N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例2，不同的是用2-己氨基-4，6-二甲基吡啶代替2-乙氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
产率：60％
折射率：1.547
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH3-CH2：三重峰3H：0.83ppm
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N：多重峰6H：1.26ppm
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N：多重峰2H：1.51ppm
CH2-N：三重峰2H：3.78ppm。实施例4：N-(5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例2，不同的是用由步骤A中制得的2-氨基-5-溴-4，6-二甲基吡啶代替2-乙氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
重结晶溶剂：丙酮
产率：86％
熔点：192℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰，2H：3.94ppm。实施例5：N-(3，5-二溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例2，不同的是用2-氨基-3，5-二溴-4，6-二甲基吡啶代替2-乙氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
熔点：154℃。实施例6：N-(3，5-二氯-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-氨基-3，5-二氯吡啶代替2-氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
重结晶：异丙醚
产率：33％
熔点：144-145℃
光谱特性：
红外
3240cm-1，vNH
1680cm-1，vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：4.17ppm。实施例7：N-(2-氨基-5-溴-4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用5-溴-2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(制剂)代替2-氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
重结晶溶剂：丙酮
产率：49％
熔点：202℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：4.01ppm。实施例8：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-溴-2-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-(5-溴)噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：87℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.83ppm。实施例9：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：异丙醚
产率：65％
熔点：123-124℃
光谱特性：
红外
1660cm-1：vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2-CO：单峰2H：3.741ppm。实施例10：N-(5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例4，不同的是用3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：丙酮
产率：55％
熔点：211℃
光谱特性：
红外
1650cm-1：vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2-CO：单峰2H：3.76ppm。实施例11：N-(5-溴-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例9，不同的是用2-氨基-5-溴吡啶代替2-氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
重结晶溶剂：异丙醚
产率：50％
熔点：117℃
光谱特性：
红外
1665cm-1；vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.72ppm。实施例12：N-(3，5-二氯-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例9，不同的是用2-氨基-3，5-二氯吡啶代替2-氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
重结晶：异丙醚
产率：30％
熔点：159-160℃
光谱特性：
红外
1680cm-1；vCO1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.97ppm。实施例13：N-(3，5-二溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例9，不同的是用2-氨基-3，5-二溴-4，6-二甲吡啶代替2-氨基-4，6-二甲基吡啶，得到标题产物。
熔点：157℃。实施例14：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-溴-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-溴-3-噻吩基乙酸代替5-溴-2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：72℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.70ppm。实施例15：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2，5-二溴-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2，5-二溴-3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：109℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.64ppm。实施例16：N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例2，不同的是用3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到油状标题产物。
产率：75％
折射率：1,571
光谱特性：
红外
1650cm-1vCo
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH3-CH2：三重峰3H；δ：1.12ppm
CH3-CH2：四重峰2H；δ：3.33ppm
CH2-CO：单峰2H；δ：3.55ppm。实施例17：N-(2-氨基-5-溴-4，6-二甲基-3-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程如同实施例7，不同的是用3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：丙酮
产率：50％
熔点：194℃
光谱特性：
红外
1635cm-1vCo
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰2H：3.84ppm。实施例18：N-己基-N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例3，不同的是用3-噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。实施例19：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯-3-苯并[b]噻吩基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-氯-3-苯并[b]噻吩基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：异丙醚
产率：55％
熔点：123-124℃
光谱特性：
红外
1660cm-1vCO
1H核磁共振
CH2：单峰2H：3.91ppm。4-CH3：单峰；3H；2.22ppm
6-CH3：单峰；3H；3.30ppm。实施例20：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基甲酰胺
实施过程同实施例l，不同的是用4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：异丙醚
产率：60％
熔点：195℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
Hβ1：单峰1H：6.85ppm。
Hβ：单峰1H；8.02ppm。实施例21：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺
将3g 2-吡嗪羧酸溶解于20ml的亚硫酰氯中。在大约60℃的条件下使反应物接触30分钟。将过量的亚硫酰氯蒸发掉，将所得到的酰氯洗涤多次。
将所得到的酰氯溶解于20ml的二氯乙烷中。同时，将3g 2-氨基-4，6-二甲基吡啶溶解于30ml的二氯乙烷中。加入3ml的三乙胺，随后再加入如上制备的酰氯溶液。使反应物接触60分钟。将残留物滤除并蒸发。在硅胶柱上对产物进行层析，用二氯甲烷洗脱。
重结晶：异丙醚
产率：75％
熔点：123-125℃
光谱特性：
红外
1690cm-1；vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH3(4)：单峰3H；2.37ppm
CH3(6)：单峰3H；2.46ppm。实施例22：N-(5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺
实施过程同实施例4，不同的是用2-吡嗪羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
重结晶：丙酮
产率：60％
熔点：206℃
光谱特性：
红外
1680cm-1：vCO
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
H(吡啶)：单峰；8.17ppm
H6(吡嗪)；解析的双重峰：1H；8.62ppm
H5(吡嗪)：双重峰：1H；8.83ppm，J5.6；2.40Hz。实施例23：N-(3，5-二溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺
实施过程同实施例5，不同的是用2-吡嗪羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题化合物。
熔点：166℃实施例24：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪硫代甲酰胺
将实施例21中得到的产物2.5g和5.31g的Lawesson氏试剂溶解于50ml的甲苯中，使溶液保持回流4小时。过滤并蒸发掉溶剂。经硅胶层析提纯产物，用二氯甲烷洗脱。
收集产物并用异丙醚重结晶。
产率：45％
熔点：123℃
光谱特性，
红外
1665cm-1：vC＝S
1H核磁共振(溶剂DMSO—d6)
CH3(4)：单峰3H：2.43ppm。
CH3(6)：单峰3H；2.52ppm。实施例25：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺腙
将实施例24的化合物1g溶解于30ml的乙醇中，在其中加入0.6ml的一水合肼、然后在室温下将混合液搅拌30分钟。将反应介质倾入冰—水中。剧烈搅拌20分钟后，将混合液过滤并干燥，用异丙醚对残留物进行重结晶。
产率：73％
熔点：156℃
光谱特性：
红外
3350cm-1vNH
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH3(4)：单峰3H；2.25ppm。
CH3(6)：单峰3H；2.40ppm。实施例26：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪脲基肟将实施例24中得到的衍生物1.65g和乙醇45ml加入到圆底烧瓶中，加热使衍生物溶解，再加入2.34g的盐酸羟胺，随后加入溶解于20ml水中的1.79g碳酸钠。将混合液保持回流30分钟。将反应介质在水中稀释，过滤并干燥。收集产物并用甲醇/氯仿混合液进行重结晶。
产率：80％
熔点：191℃
光谱特性：
红外
3270cm-1v(HN)
2500-2900cm-1v(OH)
1H核磁共振1H(DMSO—d6)
CH3(4)：单峰3H；1.80ppm。
CH3(6)：单峰3H；2.17ppm。实施例27：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-甲基-吡嗪脲基肟
Figure C9510551200351
实施过程同实施例26，不同的是用盐酸甲氧基胺代替盐酸羟胺，得到标题产物。
重结晶：甲醇
产率：88％
熔点：133℃
光谱特性：
红外
1610-1560cm-1：vCN
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH3(4)：单峰3H；2.10ppm
CH3(6)：单峰3H；2.15ppm
OCH3：单峰3H；4.02ppm实施例28：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-苄基-2-吡嗪脲基肟
实施过程同实施例26，不同的是用盐酸苄氧基胺代替盐酸羟胺，得到标题产物。
熔点：84℃。实施例29：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-2-吡嗪甲脒
Figure C9510551200371
将实施例24中得到的衍生物1.23g和40％的甲胺水溶液1.95g加入到含有乙醇的圆底烧瓶中。在室温下搅拌混合液，过滤并蒸发。将所得到的油状物用乙醚结晶并用异丙醚重结晶。
产率：64％
熔点：103-104℃
光谱特性：
红外
1625，1610cm-1：
1H核磁共振(溶剂DMSO-d6)
CH3(4)：单峰3H；2.03ppm
CH3(6)：单峰3H；2.18ppm
N-CH3：单峰3H；2.91ppm。实施例30：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲脒
Figure C9510551200372
将实施例24中得到的产物1.2g(4.91mmol)和40ml乙醇加入到二颈圆底烧瓶中。一股氨气冒出。将不溶物过滤掉并将溶剂蒸发掉。残留物用异丙醚重结晶。
产率：95％
熔点：148℃
光谱特性：
红外
vCN1625，1600cm-1
1H核磁共振(CDCl3)
CH3(4)单峰3H：2.31ppm
CH3(6)单峰3H：2.49ppm。实施例31：N-(2-氨基-5-溴-4，6-二甲基-3-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺
Figure C9510551200381
实施过程同实施例7，不同的是用2-吡嗪羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
产率：52％
熔点：224℃
光谱特性：
1H核磁共振(CDCl3)
CH3(4)：单峰3H；2.35ppm
CH3(6)：单峰3H；2.56ppm实施例32：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺N-氧化物
将10ml的冰乙酸溶液和0.7ml的过氧化氢水溶液(35％)在不断搅拌下加入到1g由实施例21中得到的化合物中。将反应介质在70℃下加热7小时、然后在减压和低温度条件下浓缩。
将残留物冷却。滤除所得到的白色固体。用冰水洗涤、干燥后，经硅胶层析法进行提纯。残留物用二氯甲烷/异丙醚混合液重结晶。
产率：66％
熔点：210℃
光谱特性：
红外
1225cm-1：vNO
1H核磁共振(CDCl3)
H6：解析的双重峰，1H，H6。实施例33：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺N-氧化物
实施过程同实施例32，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺(得自实施例1)代替N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺(得自实施例21)，得到标题产物。
熔点：154-155℃。实施例34：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺N氧化物
实施过程同实施例32，不同的是使用由实施例9中得到的化合物，得到标题产物。
熔点：154℃。实施例35-41：
实施过程同实施例24-30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺作为起始物，分别得到下列化合物：
实施例35：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基硫代乙酰胺
熔点：64℃
实施例36：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺腙
实施例37：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰氨基肟
实施例38：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-甲基-2-噻吩基乙酰氨基肟
Figure C9510551200412
实施例39，N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-苄基-2-噻吩基乙酰氨基肟
Figure C9510551200413
熔点：87℃
实施例40：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-2-噻吩基乙脒实施例41：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙脒实施例42-48：
实施过程同实施例24-30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺作为起始物，分别得到下列化合物：
实施例42：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺
熔点：69℃
实施例43：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺腙
Figure C9510551200423
实施例44：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰氨基肟
熔点：131℃
Figure C9510551200431
实施例45：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基-O-甲基乙酰胺氨基肟
Figure C9510551200432
实施例46：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基-O-苄基乙酰氨基肟
实施例47：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-噻吩基乙脒
Figure C9510551200441
实施例48：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙脒
Figure C9510551200442
实施例49：N-(4，6-二甲基-5-硝基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺
实施过程同实施例22，不同的是用2-氨基-5-硝基-4，6-二甲基-吡啶作为起始物，得到标题产物。
熔点：158℃实施例50：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-苯二酰亚氨基乙酰胺。
Figure C9510551200443
实施过程同实施例1，不同的是用2-苯二酰亚氨基乙酸代替2-噻吩基乙酸、得到标题产物。
熔点：212-213℃
光谱特性：
1H核磁共振(溶剂CDCl3)
CH2：单峰；2H：4.54ppm实施例51：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶甲酰胺
Figure C9510551200451
实施过程同实施例1，不同的是用4-吡啶羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：142℃实施例52：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-(2-甲硫基-3-吡啶基)乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-甲硫基-3-吡啶羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：164℃实施例53：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-(2-羟基-3-吡啶基)甲酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-羟基-3-吡啶羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：245℃实施例54：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-(2-氯-3-吡啶基)甲酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-氯-3-吡啶羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：91℃实施例55：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-甲酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用2-氯苯并[b]噻吩基-3-羧酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。实施例56-62：
实施过程同实施例24-30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-乙酰胺(实施例19的化合物)作为起始物，分别得到下列化合物：
实施例56：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-硫代乙酰胺
实施例57：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-乙酰胺腙
实施例58：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-乙酰氨基肟
实施例59：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-甲基-2-氯苯并[b]-噻吩基-3-乙酰氨基肟
实施例60：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-苄基-2-氯苯并[b]-噻吩基-3-乙酰氨基肟
实施例61：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-2-氯苯并[b]-噻吩基-3-乙脒
实施例62：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-氯苯并[b]噻吩基-3-乙脒
实施例63：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基-乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基-乙酸代替2-(噻吩-2-基)乙酸，得到标题产物。实施例64-70：
实施过程同实离例24-30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基-甲酰胺(得自实施例20)作为起始物，分别得到下列化合物：
实施例64：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基硫代甲酰胺
实施例65：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基甲酰胺腙
实施例66：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基脲基肟
实施例67：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-甲基-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基脲基肟
实施例68：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-苄基-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基脲基肟
实施例69：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基-N’-甲基-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基甲脒
实施例70：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-氧代[4H]苯并吡喃-2-基甲脒实施例71-77：
实施过程同实施例24-30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶甲酰胺(实施例51的化合物作为起始物，分别得到下列化合物：实施例71：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶硫代甲酰胺
实施例72：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶甲酰胺腙
实施例73：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶脲基肟
实施例74：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶基-O-甲基脲基肟
实施例75：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶基-O-苄基脲基肟
实施例76：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-4-吡啶甲脒
实施例77：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶甲脒
实施例78：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-4-吡啶乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用4-吡啶乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。实施例79：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基丙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用3-噻吩基丙酸作为起始物，得到标题产物。实施例80：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基丁酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用3-噻吩基丁酸作为起始物，得到标题产物。实施例81：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基丙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用3-噻吩基丙酸作为起始物，得到标题产物。实施例82：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)苯并吡喃-3-基甲酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用苯并吡喃-3-基羧酸作为起始物，得到标题产物。实施例83：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)苯并吡喃-3-基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用苯并吡喃-3-基乙酸作为起始物，得到标题产物。实施例84：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-苯并二氢吡喃基甲酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用苯并二氢吡喃-3-基羧酸作为起始物，得到标题产物。实施例85：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-苯并二氢吡喃基乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用苯并二氢吡喃-3-基乙酸作为起始物，得到标题产物。实施例86：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺
实施过程同实施例2，不同的是用5-甲基-2-吡嗪羧酸代替2-噻吩基乙酸和用2-氨基-4，6-二甲基吡啶代替2-乙氨基-4，6-二甲基吡啶，得到白色粉未状的标题产物，用乙酸乙酯/氯仿混合液(7/3)进行重结晶。
熔点：169℃实施例87-93：
实施过程同实施例24～30，不同的是用N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺(实施例86的化合物)作为起始物，分别得到下列化合物
实施例87：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪硫代甲酰胺
重组晶：异丙醚/石油醚9/1
产率：43％
熔点：129℃
光谱特性：
红外
3260cm-1：vNH
1H核磁共振(CDCl3)
CH3(吡嗪的第5位)：单峰，3H，2.67ppm
实施例88：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺腙
实施例89：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺肟
熔点：173℃
实施例90：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪基-O-甲基-甲酰胺肟
熔点：137℃
实施例91：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-吡嗪基-O-苄基-甲酰胺肟
实施例92：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-5-甲基-2-吡嗪甲脒
实施例93：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪甲脒
实施例94：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)-2-丁酰胺
Figure C9510551200511
将4.52g(23.6mmol)的N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-乙酰乙酰胺(通过将吡啶和乙酰乙酸乙酯缩合而得到)、2.02g(28.6mmol)的吡咯烷和55ml的苯加入到250ml的圆底烧瓶中，烧瓶上配有Dean—stak装置。将混合液回流加热1小时。蒸发掉溶剂。用异丙醚洗涤晶体。收集淡褐色的标题产物。
熔点：132℃实施例95：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-(1-吡咯烷基)丁酰胺
Figure C9510551200521
将实施例94中得到的化合物1.37g(5.3mmol)和甲醇60ml加入到250ml的圆底烧瓶中。缓慢加入硼氢化钠1g(27mmol)。在室温下将混合液搅拌1个半小时。蒸发掉溶剂，用水溶解残留物。用二氯甲烷提取该混合液。
蒸发有机提取物并通过硅胶柱层析提纯粗产物，洗脱液为二氯甲烷/乙醇混合液(90/10)。所得到的产物具粘性并缓慢结晶。实施例96：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-(3-乙氧羰基-5-甲基-4-异噁唑基)甲酰胺
Figure C9510551200522
将实施例94中得到的化合物3.5g(13.51mmol)于30ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。一次加入氯肟基乙酸乙酯2.62g。在0℃下持续搅拌3小时。将反应介质倾入水中，用二氯甲烷提取混合液。用5％的盐酸溶液洗涤有机相，然后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将溶液干燥并蒸发掉溶剂。通过硅胶柱层析提纯产物，洗脱液为异丙醚。得到的产物为白色晶体。
熔点：108℃
光谱特性：
1H核磁共振(CDCl3)
CH2：双重峰2H：4.60ppm实施例97：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)(3-羧基-5-甲基-4-异噁唑基)-甲酰胺
Figure C9510551200531
将0.27g(11.5mmol)氢氧化锂于3ml水和15ml甲醇中的溶液冷却至-15℃。在不断搅拌下缓慢加入由实施例96中得到的产物1.5g(5.19mmol)。持续搅拌1小时。用稀盐酸溶液使混合液酸化。升温至0℃并继续搅拌30分钟。过滤混合液并收集白色粉末状标题产物，用叔丁基甲基醚洗涤。
熔点：183℃实施例98：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-哌啶基-2-丁酰胺
实施过程同实施例94，不同的是用哌啶代替吡咯烷，得到标题产物。实施例99：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-吡咯啉基-1-基-2-丁酰胺
Figure C9510551200541
实施过程同实施例94，不同的是用吡咯啉代替吡咯烷，得到标题产物。实施例100：N(4，6-二甲基-2-吡啶基)-(1-甲基-2-吡咯基)乙酰胺
实施过程同实施例1，不同的是用1-甲基-2-吡咯基乙酸代替2-噻吩基乙酸，得到标题产物。
熔点：85℃
对本发明衍生物的药理研究实施例A：对急性中毒的研究
从650mg，kg-1的剂量给每批8只小鼠(26±2克)口服本发明的化合物，之后对急性中毒进行评估。在第一天中定时观察这些动物并在服药之后的两星期内每天进行观察。
本发明的化合物看起来完全无毒性。按剂量650mg，kg-1服用后未观察到死亡现象。按此剂量服用后亦无疾病发生。实施例B：对消炎活性的研究
所采取的方法为使用角叉藻聚糖的足部水肿方法。操作程序如下：将1％的角叉藻聚糖于0.2ml 9％盐水中的溶液，注入Sprague—Dawley大鼠(平均重量为250g)的右脚底中。在1小时后和2小时后利用体积描记器测量鼠下体积。
在施用角叉藻聚糖之前30分钟，口服本发明的化合物、服用剂量为10mg/kg。将盐水注入大鼠的左足底中，做为实验对照。
相对于左足的体积而言，本发明的化合物使降低右足的体积增加成为可能(表1)。
       表1
本发明的化合物从1小时起可强烈抑制因角叉藻聚糖引起的炎症，其活性比消炎痛更好，消炎痛作为参照物，在相同条件下服用。实施例C：对利尿活性的研究
使用多组禁食的大鼠，每组3只。每组大鼠口服蒸馏水，剂量为25ml/kg(P.O)，同时按3mg/kg服用本发明的产物。
在服用后6小时期间测量尿量。
这样，与未处理的大鼠相比，实施例25的化合物可使尿量增加2.8倍。
按剂量为5mg/kg口服作为参照物的呋喃苯胺酸，可使尿量增加3倍。
因此，本发明产物的利尿效果可与呋喃苯胺酸相比。实施例D：抗急性皮炎(局部)活性的证明
在给小鼠施用赋形剂(95％乙醇)或该药剂(1mg)后30分钟，在小鼠的右耳前侧和背侧局部施用佛波醇酯(沸波醇12-肉豆莞酯13-乙酸酯)(5μg)。施用后6小时测量小鼠左、右耳(水肿)厚度的差别。
将一组动物局部施用95％乙醇，计算对与此相关的皮炎抑制的百分率。实施例1的化合物用量为1mg/每耳)使炎症减少63％。作为参照物的消炎痛(剂量为2.5mg/每耳)使炎症减少67％。实施例E：在对耳部反复施用佛波醇酯(pmA)15天建立的慢性炎症模型(牛皮癣的“有关”模型)中的治疗活性和反复局部施用后的活性。
在第0、2、4、7、9、11和14天，在小鼠的右耳前部和背部局部施用佛波醇酯(1μg)。每天局部施用2次赋形剂或该药剂，在第7、8、9、10、11、12、13和14天：而在第15天施用1次。在第7、9、11和14天，在施用佛波醇酯之前和之后30分钟施用赋形剂或该药剂。
测定两个参数：
1.每天及在第0、2、4、7、9、11和14天，反复施用佛波醇酯后6小时，左、右耳厚度的差异。
在反复施用佛波醇酯后和在15天后，鼠耳厚度不仅反映出皮肤组织中存在水肿和淋巴细胞及单核细胞—巨噬细胞嗜中性类型细胞的浸润(炎症)，而且反映出表皮厚度的增加(继角质细胞增殖之后的表皮畸形生长)。这两种过程构成了牛皮癣的生理病理基础。
2.在第10天左、右耳重量的差异。在这种慢性模型中，在反复施用佛波醇酯后15天，抑制环氧合酶的标准消炎剂(消炎痛和吡氧噻嗪)局部无活性，不过，目前用于治疗牛皮癣的医药产品(环胞多肽A和皮质激素类)局部具有活性。
这样，将环胞多肽A和氢化可的松用做参考药物。服用乙醇组做为对照。
在局部，治疗和反复使用上，本发明的产物在第8天-第10天可抑制因反复施用佛波醇酯而引起的小鼠右耳慢性发炎(一方面通过左、右耳厚度差异来测量，另一方面，通过在15天处死动物后两耳的重量差异来测量)。
例如，在0.5mg/每耳的剂量下，实施例17的化合物可使差异降低60％，重量差异38％。实施例F：对抗大鼠关节炎类型之活性的研究
使用多组Lewis大鼠做实验，每组5只雄鼠或雌鼠，体重为130-150g。第1天在鼠的右后足遮下区域注射0.3mg杀伤结核分枝杆菌0.1cm3的矿物油中的悬浮液(弗氏完全佐剂，CFA)。在第0、1、5、14和18天通过水置换测量后足的体积。在第0和第18天对大鼠称重。将试验产物悬浮于羧甲基纤维素中，在第1天至第5天连续5天口服。同时，设置对照组，以排除因处置动物引起的假象。用参考产物(氢化可的松)处理的组便该试验得到证实。
在第18天，实施例1的化合物可使鼠右后足的体积降低47％。
在这个模型中，本发明的产物具有强有力的抑制作用，使其成为治疗关节炎的令人感兴趣的候选药物。药物组合物实施例A：治疗炎症和肾病的片剂
含有10mg剂量N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺的化合物
1000片的制备配方N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺                10g小麦淀粉                                               35g玉米淀粉                                               65g乳糖                                                   65g硬脂酸锰                                               2g二氧化硅                                               1g羧丙基纤维素                                           2g实施例B：用于治疗牛皮癣并含有A 1％剂量的N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺的软膏100kg的制备配方
N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺1000g
100kg的足量赋形剂
(十六烷醇、十八烷醇、异丙醇；羊毛酯，聚乙二醇硬脂酸酯，蒸馏过的普通桂樱水)。

Claims (12)

1.一种通式(I)的化合物
其中m为0或1，符号
Figure C9510551200022
当m为0时代表吡啶环；而当m为1时，代表吡啶N-氧化物，
Figure C9510551200023
在吡啶的2位或3位上；
R1和R2可以不同地可以相同，分别选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素，
R3和R4可以不同也可以相同，分别选自氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素，
R代表氢原子或烷基基团，
A代表一单键，这时Het代表选自下列化合物的基团：吡嗪，取代吡嗪，苯并噻吩、取代苯并噻吩、4-氧代[4H]苯并吡喃、取代4-氧代[4H]苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基取代的苯并二氢吡喃，3-羧基-5-烷基异噁唑、3-烷氧基羰基-5-烷基异噁唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，
或者，A代表未取代或被一或多个烷基取代的亚烷基，或者代表未取代或被一或多个烷基取代的亚烯基；这时，Het代表选自下列化合物的基团：噻吩、取代噻吩、吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、4-氧代[4H]苯并吡喃、取代4-氧代[4H]苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一或多个烷基取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一或多个烷基取代的苯并二氢吡喃、3-羧基-5-烷基异噁唑、3-烷氧羰基-5-烷基异噁唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，
X代表氧原子、硫原子、亚氨基或被选自烷基、烷氧基、羟基、氨基、芳烷氧基和芳氧基的基团所取代的亚氨基，式I化合物的对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐，
除了其它地方提及的，可以理解为：
—与噻吩、吡嗪、苯并噻吩、4-氧代[4H]苯并吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、吡啶、苯二酰亚氨基体系相关的术语“取代”意味着，这些体系被选自烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、卤素、硫羟基和烷硫基的一或多个基团所取代，
—术语“烷基”、“烷氧基”、“亚烷基”是指含有1-6个碳原子的线性或分支的基团，
—术语“芳基”是指苯基或萘基、
—术语“亚烯基”是指含2-6个碳原子的线性或分支的不饱和链。
2.权利要求1的化合物，其结构式如下：
其中m为0或1及
—Het代表噻吩基，A代表亚甲基，
—或者，Het代表吡嗪基或被烷基取代的吡嗪基，而A为单键，
X代表氧原子、硫原子、亚氨基或被羟基、甲氧基、甲基、氨基或苄氧基取代的亚氨基，其对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸的加成盐。
3.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-噻吩基乙酰胺、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。
4.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-3-噻吩基乙酰胺，其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。
5.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪脲其肟，结构式为
6.权利要求1化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-O-甲基-2-吡嗪脲基肟，结构式为：
Figure C9510551200051
其N-氧化物其对映体及其与药物上可接受的酸的加成盐。
7.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-吡嗪硫代甲酰胺、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。
8.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-吡嗪甲脒、其N-氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。
9.权利要求1的化合物，其为N-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-N’-甲基-2-吡嗪甲脒、其N-氧化物及其与药物上可接受的性酸后加成盐。
10.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中式(1)的化合物：
Figure C9510551200052
其中R、R1、R2、R3、R4及环 定义同权利要求1，用做起始材料
·该化合物与式(2)的化合物缩合
         Het-A-COOH…………………(2)
其中Het和A定义同权利要求1，得到式(I/a)的化合物
Figure C9510551200062
其中Het、A、R、R1、R2、R3及R4和环
Figure C9510551200063
定义同上，
用硫代剂处理，式(I/a)的化合物得到式(I/b)的化合物：
Figure C9510551200064
其中Het、A、R、R1、R2、R3及R4和环 定义同上，
式(I/b)的化合物与式(3)的化合物缩合：
          NH2-Z………………(3)
其中，Z代表氢原子或羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳氧烷基或芳氧基、得到式(I/c)的化合物：
Figure C9510551200066
其中Het、A、R、R1、R2、R3、R4、Z和环
Figure C9510551200071
定义同上，
·或者式(1)的化合物与式(4)的化合物反应
Figure C9510551200072
其中r为烷基，得到式(5)的化合物：
Figure C9510551200073
其中r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，该化合物与式Het-H的化合物反应，这里Het定义同式(2)，得到式(I/d)的化合物：
Figure C9510551200074
其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上。
如果需要的话，通过硼氢化钠的作用来还原式(I/d)的化合物，得到式(I/e)的化合物：
Figure C9510551200081
其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，
或者，当Het代表吡咯烷基团时，式(I/d)的化合物可与式(6)的氯肟基乙酸烷基酯反应：
其中r’为烷基，得到式(I/f)的化合物：
其中r、r’、R、R1、R2、R3和R4定义同上，
如果需要的话，式(I/f)的化合物与氢氧化锂反应，得到式(I/g)的化合物：
Figure C9510551200084
其中r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，
如果需要的话，可通过过氧化氢水溶液的作用将式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)、(I/e)、(I/f)和(I/g)的化合物转化为其N-氧化物，
可将构成式(I)的化合物组的式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)、(I/e)、(I/f)和(I/g)的化合物及其N-氧化物，式(I)化合物的对映体和非对映体分离，并与药物上可接受的酸或碱成盐。
11.含有权利要求1-9中所述的至少一种化合物作为有效成分以及一种或多种惰性、无毒和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
12.权利要求11所限定的药物组合物在制备用于治疗炎症、肾炎、关节炎、牛皮癣和湿疹的药物中的应用。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
FR2833494B1 (fr) * 2001-12-19 2006-12-15 Univ Nantes Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur
DE602006001511D1 (de) * 2005-02-04 2008-07-31 Ctg Pharma S R L Neue 4-aminochinolinderivate als antimalariamittel
DK2559690T3 (en) 2005-05-10 2016-04-25 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof
EP1971583B1 (en) * 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036642A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR20080042290A (ko) * 2006-11-09 2008-05-15 주식회사 엘지생명과학 피리돈 구조를 포함하는 캐스파제 저해제
AU2012202993B2 (en) * 2007-03-01 2015-06-25 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2132177B1 (en) * 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
BRPI0915692B8 (pt) 2008-07-08 2021-05-25 Incyte Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, sua forma sólida, sua composição, bem como seus usos
WO2010077734A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
EP2557078B1 (en) 2010-04-06 2016-03-23 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
CN104341330B (zh) * 2013-08-09 2016-09-07 四川摩尔生物制药有限公司 一种n-甲基-n-(3-甲基苯基)硫代甲酰胺及其用途
SG10201803874PA (en) 2013-11-08 2018-07-30 Incyte Holdings Corp Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
BR112016028255A2 (pt) 2014-06-06 2017-08-22 Flexus Biosciences Inc agentes imunorreguladores
JP7399589B2 (ja) * 2018-09-12 2023-12-18 日本化薬株式会社 有害生物防除剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1058396A (zh) * 1990-07-10 1992-02-05 石原产业株式会社 二氨基三氟甲基吡啶衍生物及其制备方法和含有它们的磷脂酶a2抑制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2876235A (en) * 1956-12-03 1959-03-03 Searle & Co Basic amides of 3-thianaphthene carboxylic acid
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US5260320A (en) * 1990-07-10 1993-11-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Diaminotrifluoromethylpyridine compounds and phospholipase A2 inhibitor containing them
US5399564A (en) 1991-09-03 1995-03-21 Dowelanco N-(4-pyridyl or 4-quinolinyl) arylacetamide and 4-(aralkoxy or aralkylamino) pyridine pesticides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1058396A (zh) * 1990-07-10 1992-02-05 石原产业株式会社 二氨基三氟甲基吡啶衍生物及其制备方法和含有它们的磷脂酶a2抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ES2107284T3 (es) 1997-11-16
AU2028895A (en) 1995-12-07
DE69500597T2 (de) 1998-03-26
NZ272221A (en) 1996-04-26
DK0684241T3 (da) 1998-04-06
DE69500597D1 (de) 1997-10-02
CA2150162C (fr) 2002-05-14
FR2720396A1 (fr) 1995-12-01
FI952550A0 (fi) 1995-05-24
US5843947A (en) 1998-12-01
NO952075D0 (no) 1995-05-26
EP0684241B1 (fr) 1997-08-27
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NO952075L (no) 1995-11-28
CN1121074A (zh) 1996-04-24
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NO308359B1 (no) 2000-09-04

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