CN1678579A - 吲哚－3－硫衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作治疗呼吸紊乱药用化合物的取代吲哚。

Description

吲哚-3-硫衍生物
本发明涉及用作治疗呼吸紊乱的药用化合物的取代吲哚、含有该化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
EPA1170594公开了用于治疗由前列腺素D2介导的疾病状况的化合物的鉴别方法，其中该前列腺素D2为孤儿受体CRTh2的配体。GB1356834公开了一系列据说具有抗炎、止痛和退热活性的化合物。目前已经惊奇地发现一种吲哚乙酸对CRTh2受体有活性，因而就预期这种吲哚乙酸能潜在地用于治疗各种呼吸疾病，包括哮喘和COPD。
因此，第一个方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n代表1或2；
R1为一个或多个取代基，该取代基独立地选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五个取代基可以任选独立地被选自卤素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R2为氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任选独立地被选自卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R3为芳基或5-7元的杂芳环，该杂芳环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子，其中上述取代基每一个可以任选独立地被选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三个取代基可以任选独立地被选自卤素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所有这些取代基均可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中后三个基团可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或
R5和R6与它们连接的氮原子可以形成3-8元的饱和杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、S(O)x其中x为0，1或2，NR16的基团并且环本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团可以任选被卤素原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选被卤素原子、芳基或杂芳基取代，所述芳基和杂芳基还可以任选被一个或多个氟原子取代)；可以任选被一个或多个卤素原子取代的芳基或杂芳基；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所有这些取代基可以任选被一个或多个卤素原子取代)；和
R16为氢、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y为O或NR7。
在本发明上下文中，除非另有说明，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分为线性的、支链的或环状的基团。
芳基为苯基和萘基。
当R3为杂芳基，其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和薁。
当R4为杂芳基，其包括5-7元芳环或可以为6，6-或6，5-稠双环体系，每个环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹诺酮。
R5和R6定义中的杂环是指饱和杂环，其例子包括吗啉、硫代吗啉、吖丁啶、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
优选n为2。
优选R1为卤素、腈、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。更优选R1为甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et、NHCOR4、NHSO2R4、苯基、NH(烷基)。
R1取代基可以在吲哚环的任何位置，优选R1取代基在5-位和/或4-位。优选除氢以外的取代基R1的数目为1或2。
优选R2为C1-6烷基，更优选为甲基。
优选R3为苯基，该苯基任选被卤素、烷基、烷氧基或腈取代。更优选R3为氯、甲基、乙基、氰基或甲氧基。
取代基可以在R3基团的任何合适的位置。
本发明优选的化合物包括：
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐；
4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸；
和其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供次级的式(IA)化合物：
其中
R1和R2独立地为氢、卤素、CN、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SO2C1-6烷基或CONR4R5，其中R4和R5独立地为氢或C1-6烷基；和
R3为卤素取代的苯基，
和其药学上可接受的盐。
对于化合物(IA)，优选的R1为氢或C1-6烷基。更优选R1为甲基。R1取代基可以在吲哚环的任何合适的位置，优选R1取代基在5-位。
对于化合物(IA)，优选R2为C1-6烷基，更优选为甲基。
对于化合物(IA)，优选R3为氯代苯基。
优选的化合物(IA)包括：
{3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸。
和其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供次级的式((IB)化合：
Figure A0381997100101
其中：
n代表1或2；
R1为氢、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SO2R4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后三个取代基可以任选独立地被选自卤素、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
p为0到4；
R2为氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，后三个取代基可以任选独立地被选自卤素原子、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代：
R3为任选被卤素取代的苯基；
R4代表氢或C1-6烷基，该烷基可以任选被独立地选自卤素原子、芳基、-OR10和-NR11R12的取代基一取代或多取代；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-6烷基基团或苯基基团，后两个基团可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15的取代基一取代或多取代；或
R5和R6与它们连接的氮原子可以形成3-8元的饱和杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、S、NR16的原子并且环本身任选被C1-C3烷基、卤素取代；
R7、R8、R9R10、R11、R12、R13、R14、R15中的每一个独立地代表氢原子、C1-C6烷基或芳基基团；和
R16为氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、-COYC1-C4烷基，Y＝O或NR7。
对于化合物(IB)，优选R1为卤素、腈、C1-6烷基或SO2R4。更优选R1为甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et。优选p为1或2。
R1基团可以在吲哚环的任何合适的位置，优选R1基团在5-位和/或4位。
对于化合物(IB)，优选R2为C1-6烷基，更优选为甲基。
对于化合物(IB)，优选R3为任选被卤素取代的苯基，更优选为氯取代的苯基。
优选的化合物(IB)包括：
{3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸钠，
和它们药学上可接受的盐。
本发明更进一步还提供式(IC)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中抑制CRTh2是有益的疾病的药物中的用途：
Figure A0381997100121
其中：
n代表1或2；
R1为一个或多个取代基，该取代基独立地选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后五个取代基可以任选独立地被选自卤素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R2为氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任选独立地被选自卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7，其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R3为芳基或5-7元或6，6-或6，5-稠双环体系，每个环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子，其每一个可以任选独立地被选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三个取代基可以任选独立地被选自卤素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7，其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所有这些取代基可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-6烷基基团、芳基或杂芳基，后三个基团可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或
R5和R6与它们连接的氮原子可以形成3-8元的饱和杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、S(O)x其中x为0、1或2，NR16的原子并且环本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基基团、芳基或杂芳基基团，所有这些取代基可以任选被卤素原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选被卤素原子、芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基还可以任选被一个或多个氟原子取代)；任选被一个或多个卤素原子取代的芳基或杂芳基；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所有这些取代基可以任选被一个或多个卤素原子取代)；和
R16为氢、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y为O或NR7。
在下面使用的术语“式(I)化合物”是指上面式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的任何化合物。
某些式(I)化合物可以以立体异构体形式存在。可以理解，本发明包含式(I)化合物的所有几何和光学异构体和其混合物包括外消旋体。互变异构体和其混合物也同样为本发明的一个方面。
上面的式(I)化合物可以转化为药学上可接受的盐或溶剂合物，优选碱加成盐例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲基磺酸盐或p-甲苯磺酸盐。优选的盐包括钠盐。
本领域熟练技术人员都知道，在本发明的方法中需要用保护基对起始反应物和中间体中的功能基团进行保护。因此，在适当的时候式(I)化合物的制备可以包括一个或多个保护基的脱除。功能基团的保护和脱保护在《有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)》，J.W.F.McOmie编辑，Plenum出版社(1973)，以及《有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有完全的描述。
式(I)化合物可以通过以下方法制备：
(a)氧化式(II)化合物：
其中R17为氢或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定义或其被保护的衍生物，或
(b)式(III)化合物：
Figure A0381997100142
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或其被保护的衍生物，
与式(IV)化合物在碱存在的条件下反应：
L-C(O)OR18(IV)
其中R18为烷基和L为离去基团，并且随(a)或(b)后任选以任何顺序进行：
·水解酯基R17或R18得到相应的酸
·除去任何保护基
·形成药学上可接受的盐。
方法(a)中适合的氧化剂包括MCPBA、H2O2或过硫酸氢钾制剂(oxone)。当R17为烷基，优选其为乙基、甲基或叔丁基。当R17为氢，式(I)化合物可以通过任选地脱除保护基并且形成合适的盐而直接得到。
当R17为烷基的时候，相应的酯可以被水解。酯基R17的水解可以用常规的方法进行，例如与碱优选含水的氢氧化钠或锂进行搅拌，或者与酸例如TFA进行搅拌而任选地脱除保护基而直接得到并且形成合适的盐。
方法(b)的反应可以在合适的溶剂例如THF中使用碱例如氢氧化钠等等。合适的基团R18包括C1-6烷基例如甲基、乙基和叔丁基。合适的L为离去基团例如卤素，尤其为溴。优选的式(IV)化合物是溴代乙酸乙酯。
酯基R18的水解可以通过例如上面在R17中所描述的常规的方法进行。
式(III)化合物可以用方法(a)将式(V)化合物：
Figure A0381997100151
其中R1、R2和R3如在式(I)中定义或其受保护的衍生物，与氧化剂反应，然后任选地脱除任何保护基而制备得到。
R1、R2和R3如在式(I)中所定义或其受保护衍生物的式(V)化合物可以通过式(VI)化合物与式(VII)化合物或其受保护衍生物反应制备得到：
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义而制备得到。
该反应优选在加热的情况下在醋酸中进行。
或者，R1、R2和R3如式(I)中所定义或其受保护衍生物的式(V)化合物可以通过式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应制备得到：
式(VI)、((VII)和(VIII)化合物可以通过商业渠道买到或用本领域熟知的标准化学方法制备得到。其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或其受保护衍生物。该反应优选在合适的溶剂，如二氯甲烷或THF在氯化剂如磺酰氯或次氯酸叔丁酯存在下进行。
作为选择的另一种方法，式(I)化合物可以通过式(IX)化合物与式(X)化合物反应制备得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或其受保护衍生物。
Figure A0381997100161
该反应优选在合适的溶剂如乙醇或DMF中在碘的存在下进行。
式(IX)化合物可以通过式(XI)与如上面描述的(IV)化合物反应制备得到。
Figure A0381997100162
式(X)和(XI)化合物可以通过商业渠道买到或用本领域熟知的标准化学方法制备得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或为其受保护的衍生物。
R1为芳基的式(II)化合物可以从式(II)化合物其中R1为卤素，优选为溴或碘，用Suzuki耦合条件，优选使用四三苯基膦合钯(O)作为催化剂，在合适的有机溶剂例如甲苯中并在加热的情况下进行反应而制备得到。
Figure A0381997100171
R1＝卤素                                                      R1＝芳基
其中R1为NR9SO2R4的式(II)化合物可以从式(XII)化合物与合适的碱，优选氢氧化钠反应制备得到。
Figure A0381997100172
式(XII)化合物通过式(XIII)化合物制备得到。
Figure A0381997100173
式(XIII)化合物在合适的催化剂如铂碳，在酸性条件下被氢化。该反应的产品然后再与磺酰氯化合物在碱优选三乙胺的存在下，在有机溶剂例如乙腈中反应。
式(XIII)化合物可以从其中R1为NO2的式(II)化合物与合适的氧化剂反应制备得到(方法A)。
其中R1为NRCOR的式(I)化合物可以通过其中R1为硝基的式(II)化合物的氢化反应制备得到，如上面对式(XII)化合物的描述。然后在碱的存在下用酰基氯[ClC(O)R4]处理还原的产品而得到式(II)化合物，接着水解和氧化(方法a和b)得到如前面描述的式(I)化合物。
式(I)化合物在作为药品尤其作为CRTh2受体活性的调节剂方面具有活性，并且其可用于治疗(治疗或预防)人类的或非类人动物的由PGD2和其代谢物的过多或未受调节的产生而加剧或引起的病症/疾病。这些病症/疾病的例子包括：
(1)(呼吸道)阻碍性气道疾病包括：哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和灰尘性哮喘尤其是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高敏性))；慢性阻碍性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支气管炎(包括嗜曙红细胞性支气管炎)；急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎)，药物性鼻炎、膜性鼻炎(包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎)，腺病性鼻炎，长期过敏性鼻炎，季节性鼻炎(包括神经性鼻炎(花粉症)和血管收缩性鼻炎)；鼻息肉；肉状瘤病；农民肺和相关疾病；肺纤维症；先天间质性肺炎；囊肿性纤维化；镇咳活性；与发炎或导致医原性相关的慢性咳嗽的治疗；
(2)(骨和关节)关节炎包括类风湿性关节炎、易传染性关节炎、自体免疫性关节炎、血清反应阴性关节炎、脊椎关节炎(例如僵硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和Reiter氏疾病)，Behcet氏疾病，Sjogren氏综合征和全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，其它湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大泡天疱疮，大疱性表皮松懈，荨麻疹，血管性皮肤病，结节性脉管炎，红斑，皮肤嗜曙红细胞增多症，慢性皮肤溃疡，葡萄膜炎，斑秃症和春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸粒细胞性胃肠炎，肥大细胞增生病，Crohn氏疾病，溃疡性结肠炎，过敏性结肠病；肠道作用以外的食物相关性过敏(例如偏头痛、鼻粘膜炎和湿疹)；
(5)(中枢和外周神经系统)神经退化疾病和痴呆症(例如阿兹海默氏疾病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经细胞疾病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它蛋白感染素疾病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨廷顿氏(Huntington)疾病、额颞缝性痴呆、Lewybody性痴呆和脉管性痴呆)，多神经症(例如Guillain-Barré综合症、慢性脱髓鞘炎、多神经根神经病、多病贴性神经病)，神经丛病变，CNS脱髓鞘(例如多发性硬化、急性散布/出血性脑脊髓炎，和亚急性硬化性全脑炎)，神经肌肉紊乱(例如重症肌无力和Lambert-Eaton综合症)，脊椎骨紊乱(例如热带的痉挛性下肢轻瘫，和僵硬综合症)，副肿瘤性综合症(例如小脑恶化和脑脊髓炎)，CNS损伤，偏头痛和中风。
(6)(其它组织和系统疾病)动脉粥样硬化症，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，狼疮性红斑症；全身性狼疮，红斑症；桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合征，嗜曙红细胞过多性筋膜炎，高IgE综合征，麻风病，先天性血小板减少症；术后粘连，脓血症和心、脑、外周性支、肝炎(酒精性肝炎、脂肪肝炎和病毒性肝炎)、血管球性肾炎、肾损害、慢性肾衰竭和其它器官的局部缺血性/再灌注损伤；
(7)(同种异体移植物的排斥)例如急性或慢性肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植的排斥反应；以及慢性移植物抗宿主疾病；
(8)与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病。
因此，本发明提供上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗用途。
本发明的化合物优选用于治疗属于CRTh2受体亚家族的趋化因子受体的疾病。
本发明化合物可以治疗的病症尤其为哮喘、鼻炎和其它与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病。本发明化合物优选用于治疗哮喘。
更进一步的方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在用于制备上文提到的治疗药物中的用途。
更进一步的方面，本发明提供上文提到的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备与用于治疗哮喘和鼻炎(例如吸入或口服类固醇，吸入β2-受体激动剂和口服白细胞三烯受体拮抗剂)的药物相联合的药物中的用途。
又更进一步的方面，本发明提供上文提到的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节CRTh2受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在本发明的上下文中，除非另有相反说明，术语治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″应当作相应的解释。
本发明还进一步提供治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病的方法，其中前列腺素类化合物与其受体结合(尤其是CRTh2)，该方法包括向患者施以治疗有效量的如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药。
本发明还提供了治疗患者的炎性疾病尤其是牛皮癣的方法，所述的患者遭受所述的疾病或处于患所述的疾病危险中，该方法包括向患者施以治疗有效量的如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药。
上述提到的治疗用途中，施用的剂量当然随着使用的化合物、施用方式需要的处理和显示的症状而改变。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物或其前药可以单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，该药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体联合。根据所施用的方式，该药物组合物优选包含0.05至99％w(重量百分比)，更优选0.05至80％w，再更优选0.10至70％w，并更优选0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分数基于总组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如前面所描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
该药物组合物可以以溶液、悬浮液、七氟烷基气雾剂和干粉的形式局部地(例如向肺部和/或气管或皮肤)给药；或者全身地给药例如口服以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式；以溶液或悬浮液的形式经肠胃外给药，或通过皮下给药或以栓剂经直肠给药或经皮肤给药。本发明化合物优选以口服给药。
除非另有说明，本发明现在将通过下述非限制性的实施例加以描述：
(i)实施例以及方法中的标题化合物和小标题化合物用由加拿大的先进化学发展公司(Advanced Chemical Development Inc)的ACD labs/name程序(第6.0版)进行命名；
(ii)除非另有说明，反相制备型HPLC使用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行操作；
(iii)快速柱色谱是指正相硅胶色谱
(iv)溶剂用MgSO4或Na2SO4进行干燥
(v)蒸发在真空旋转蒸发仪上进行以及在通过过滤的方法除去残余固体例如干燥剂后进行后处理；
(vi)除非另有说明，操作在环境温度下进行，即18-25℃并且在惰性气体例如氩气或氮气氛围下进行；
(vii)产率仅用作描述且并不是必然的最大获得量；
(viii)终产品式(1)化合物的结构经核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术来确证；核磁共振化学位移值用δ来度量以及峰型表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；
(ix)中间体通常并不没有完全进行表征以及用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、红外或NMR进行评估纯度；
(x)质谱(MS)：通常仅报道表明母体质量的离子
给出的1H NMR数据以主要核质子的δ值形式给出，并相对于作内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之(ppm)给出；
(xi)使用如下缩写：
EtOAc         乙酸乙酯
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
NMP           N-甲基吡咯烷
THF           四氢呋喃
RT            室温
TFA           三氟乙酸
MCPBA         间-氯过氧苯甲酸
实施例1
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
(a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚
向甲基苯肼(7g)的乙腈溶液(100ml)中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(8.84g)和水(10ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用真空浓缩并且将残余物溶于二氯甲烷中。该溶液用碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物经重结晶(甲醇)得到小标题化合物(6g)。
MS：APCI+[M+H]288
(b)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚
将实施例1步骤(a)的产品(1.85g)在0℃下溶于二氯甲烷(20ml)中，向此溶液中加入MCPBA(2.85g)并搅拌2小时。然后反应混合物用碳酸钠溶液洗涤，有机相萃取物用MgSO4干燥。用快速柱色谱纯化(35％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(1.27g)。
MS：ES+[M+H]320
(c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将步骤(b)的产品(1.27g)在℃下溶于THF(20ml)中，加入NaH(0.115g，60％散布在油中)并搅拌30分钟。然后加入溴代乙酸乙酯(0.66ml)并在室温下搅拌1小时。加入乙醇以终止反应，除去溶剂并且用水洗涤产品以及用EtOAc萃取。用快速柱色谱纯化(30％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.716g)。
MS：ES+[M+H]406
(d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤(c)的产品溶于乙醇(10ml)中并且加入10％NaOH(aq)(10ml)并搅拌1小时。然后将反应混合物用HCl(aq)酸化，并用EtOAc萃取。用NH2吸附剂(2g)通过固相萃取来进行纯化，用乙腈洗脱然后用10％醋酸/乙腈洗脱得到标题化合物(0.301g)。
MS：ES-[M-H]376
1H NMR(DMSO)δ2.42(3H，s)，2.62(3H，s)，4.68(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.29-7.33(1H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)。
实施例2
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚
向(4-氯苯基)-肼盐酸盐(2g)的乙酸(30ml)悬浮液中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(2.24g)、乙腈(20ml)和水(10ml)。在室温下搅拌该混合物过夜。反应混合物用真空浓缩并且将残余物悬浮在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物溶于醋酸(20ml)中并加热到80℃过夜。反应混合物倒入水中，用NaOH碱化并将有机物萃取入EtOAc中。将EtOAc用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用快速柱色谱纯化(20％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(2.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.48(1H，d)，7.26(2H，m)，7.13(3H，m)，6.93(2H，m)，2.51(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
向步骤(a)产品(0.2g)的THF(5ml)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF(0.65ml)溶液。在加入溴代乙酸甲酯(62μl)之前搅拌该混合物30分钟，该反应在室温下搅拌过夜。再加入0.3ml 1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液和30μl溴代乙酸甲酯并搅拌3小时。然后将混合物吸附在硅胶上并用快速柱色谱纯化(14％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(1H，d)，7.27(1H，d)，7.20-7.10(3H，m)，6.97-6.89(2H，m)，4.80(2H，d)，3.79(3H，d)，247(3H，d)。
c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
向步骤(b)产品(0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入MCPBA(121mg)。该混合物在室温下搅拌过夜。反应用二氯甲烷(10ml)稀释，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到小标题化合物(0.1g)。未经进一步纯化和表征而用于步骤(d)。
d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向步骤(c)的产品(0.09g)的THF(5ml)溶液中加入1.25M的NaOH(aq)(0.25ml)溶液。该反应在室温下搅拌过夜。反应混合物真空浓缩并将残余物溶解/悬浮在水中。用稀HCl(aq)调pH至2，且固体沉淀通过过滤进行分离，在40℃下真空干燥得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]398
1H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.89(1H，d)，7.67-7.62(3H，m)，7.29(1H，m)，5.12(2H，s)，2.63(3H，s)。
实施例3
6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚
该小标题化合物用(3-氯苯基)-肼盐酸盐、用实施例2部分(a)中的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(10％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.27(1H，s)7.39(1H，d)7.34(1H，d)，7.10(3H，m)，6.92(2H，m)，2.50(3H，s)。
b)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用部分(a)的产品、用实施例2部分(b)中的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d)，7.27-7.25(1H，m)，7.14-7.09(3H，m)，6.92(2H，dd)，4.85(2H，s)，3.80(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用部分(b)的产品、用实施例2部分(c)中的方法制备得到。未经进一步纯化和表征而用于步骤(d)。
d)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物用部分(c)的产品、用实施例2部分(d)中的方法制备得到。
MS：ES-[M-H]398
1H NMR(DMSO)δ7.94-7.89(3H，m)，7.80(1H，d)7.64(2H，m)，7.27(1H，m)，5.13(2H，s)，2.63(3H，s)。
实施例4
7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚
该小标题化合物用(2-氯苯基)-肼盐酸盐用实施例2(a)部分中的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)7.40(1H，d)，7.19(1H，m)7.13-7.11(2H，m)，7.06(1H，t)，6.96-6.92(2H，m)，2.55(3H，s)。
b)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用步骤(a)的产品用实施例2(b)部分中的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d)，7.18-7.09(3H，m)，7.03(1H，td)，6.92(2H，dd)，5.37(2H，d)，3.81(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用步骤(b)的产品、用实施例2部分(c)中的方法制备得到。未经进一步纯化和表征而用于步骤(d)。
d)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物用部分(c)的产品、用实施例2部分(d)中的方法制备得到。
MS：ES-[M-H]398
1H NMR(DMSO)δ7.96-7.93(3H，m)，7.65(2H，m)，7.30(1H，m)，7.22(1H，t)5.32(2H，s)，2.70(3H，s)。
实施例5
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-4-腈
将搅拌了的1-[(4-氯苯基)硫代]-丙酮(6.14g)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液在-78℃下用磺酰氯(2.25ml)处理。30分钟后在30分钟内滴加入制备好的N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(6.01g)和5-氨基-2-氯-苯甲腈(3.89g)的干燥二氯甲烷溶液(80ml)。将混合物再搅拌2小时，之后加入三乙胺(4.26ml)并使反应达到室温。反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，用水、1N HCl和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，真空蒸发，残余物用洗脱剂为异己烷和乙酸乙酯(1∶1)的快速柱色谱纯化得到小标题化合物(1g)，以及用于下面实施例6的区域异构体(600mg)。
1H NMR CDCl3：δ12.52(s，1H)，7.74(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(m，2H)，6.97(m，2H)，3.29(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用部分(a)的产品、用实施例1部分(c)中的方法制备得到。
1H NMR CDCl3：δ7.37(1H，d)，730(1H，d)，7.18-7.13(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，4.92(2H，m)，3.80(3H，m)，2.55(3H，s)。
(c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用部分(b)的产品用实施例1部分(b)中的方法制备得到。
(d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物用部分(c)的产品、用实施例1部分(d)中的方法制备得到。
1H NMR DMSO：δ2.81(3H，s)，5.29(2H，s)，7.62(1H，s)，7.7(2H，m)，7.98(2H，m)和8.08(1H，d)。
MS：APCI+[M+H]422
实施例6
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-6-腈
由实施例5部分(a)得到。
1H NMR CDCl3：δ8.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dt)，6.91(2H.dt)，2.57(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用实施例2部分(d)的方法制备得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR DMSO：δ8.42(1H，s)，7.59(1H，s)，7.3(2H，dt)，6.99(2H，dt)，5.24(2H，s)，2.46(3H，s)。
M.pt 256-258℃
MS：APCI[M-H]389
施实例7
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
在0℃下将MCPBA(1.07g)加入到实施例1部分a)产品(1.79g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物搅拌1小时，之后再加入mCPBA(53mg)并再搅拌30分钟。反应混合物达到室温，过滤后得到为白色固体的小标题化合物(0.68g)。未经进一步纯化直接用于下一步反应。
b)3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
在0℃下将NaH(0.13g，60％散布在矿物油中)加入到部分(a)产品(0.685g)的THF溶液中。搅拌反应混合物30分钟然后加入溴代乙酸乙酯(0.26ml)并将混合物搅拌1小时。加入乙醇后真空浓缩。产品用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到白色固体(761mg)。将该固体溶入乙醇(15ml)、NaOH(10％溶液，5ml)中，然后将该溶液搅拌过夜。反应混合物酸化(稀HCl)并用EtOAC萃取。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。用氨基树脂纯化产品，用MeCN洗脱然后用5％醋酸的MeCN溶液洗脱得到标题化合物(60mg)。
1H NMR DMSO：δ7.61(4H，s)，7.2-7.25(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，6.88-6.86(1H，m)，4.43(2H，s)，2.57(3H，s)和2.21(3H，s)。
实施例8
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
从5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-苯胺、用实施例5部分(a)中的方法制备得到。
1H NMR CDCl3：δ9.00(1H，s)，7.91(1H，d)，7.12(2H，dd)，6.86(2H，m)，6.73(1H，d)，4.05(3H，s)，3.46(2H，q)，2.46(3H，s)和1.16(3H，t)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
用步骤(a)的产品、用实施例5部分(b)部分中的方法制备得到。
1H NMR CDCl3：δ7.92(1H，d)，7.13(2H，dt)，6.85(2H，dt)，6.73(1H，d)，5.27(2H，s)，3.98(3H，s)，3.79(3H，s)，3.48(2H，q)，2.38(3H，s)和1.18(3H，t)。
c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
用步骤(b)的产品、用实施例5部分(c)部分中的方法制备得到。
MS：ES+[M+H]435
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
用步骤(c)的产品、用实施例5部分(d)部分中的方法制备得到。
1H NMR DMSO：δ7.79(1H，d)，7.73(2H，d)，7.58(2H，d)，7.04(1H，d)，5.07(2H，s)，3.95(3H，s)，3.58(2H，q)，2.66(3H，s)和1.23(3H，t)。
实施例9
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚
在5分钟内，向冷却到-70℃、搅拌了的4-氨基苄腈(5g)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(4.6g)。在加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(8.49g)的二氯甲烷溶液之前将反应搅拌10分钟。1小时后加入三乙胺(5.9ml)然后反应加热至室温。反应用二氯甲烷稀释，用HCl(aq)、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到褐色的固体。用甲醇重结晶纯化得到小标题化合物(7.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.93(dd，2H)，2.56(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
该小标题化合物用部分(a)的产品和溴代乙酸乙酯、用实施例5部分(b)中的方法制备得到。产物未经过进一步的表征用于部分(c)。
c)3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
将mCPBA(128mg)加到部分(b)产品(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并搅拌过夜。该溶液用NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为白色固体的小标题化合物(170mg)。
d)3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物用步骤(c)的产品、用实施例5部分(d)部分中的方法制备得到。
1H NMR(DMSO)δ.7.69-7.57(m，6H)，7.51(dd，1H)，4.85(dd，2H)和2.63(s，3H)
实施例10
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
该小标题化合物用实施例9部分(b)的产品、用实施例5部分(c)部分中的方法制备得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.03(dt，2H)，7.82(d，1H)，7.71-7.62(m，3H)，5.32(s，2H)，4.15(q，2H)，2.67(s，3H)和1.18(td，3H)
b)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸该标题化合物用步骤(a)的产品、用实施例5部分(d)中的方法制备得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.69-7.63(m，3H)，5.20(s，2H)和2.67(s，3H)。
实施例11
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸钠
将氢氧化钠(1M，4.3ml)加到实施例部分(c)产品(1.75g)的THF(60ml)的溶液中。反应混合物搅拌过夜然后真空干燥。残余物用水重结晶得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ.7.89(dd，2H)，7.66(d，1H)，7.61(m，2H)，7.26(d，1H.)，6.99(1H，dd)，4.39(s，2H)，2.59(s，3H)和2.4(s，3H)。
实施例12
4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100301
a)4-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚
该小标题化合物用(3-氯苯基)-肼盐酸盐、用实施例2部分(a)中的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(10％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(1H，s)，7.27-7.24(2H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.09-7.08(1H，m)，6.96(2H，dt)，2.52(3H，s)
b)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚
该小标题化合物用部分(a)的产品、用实施例1部分(b)部分中的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(33％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(DMSO)δ12.57(1H，s)，7.83(2H，dt)，7.60(2H，dt)，7.41(1H，dd)，7.18-7.08(2H，m)，2.80(3H，s)
c)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
该小标题化合物用部分(b)的产品、用实施例1部分(c)中的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(33％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(DMSO)δ7.80(2H，dt)，7.63(3H，m)，7.25-7.16(2H，m)，5.36(2H，s)，4.20，(2H，q)，2.81(3H，s)，1.23(3H，t)。
d)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物用部分(c)的产品、用实施例2部分(d)中的方法制备得到。用反相制备型HPLC(洗脱剂MeCN/NH3(aq))来纯化产品。
1H NMR(DMSO)δ7.79(2H，dt)，7.62(2H，dt)，7.52(1H，dd)，7.19-7.11(2H，m)，4.84(2H，s)，2.78(3H，s)。
APCI-(M-H)395。
实施例13
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100311
a)2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将60％氢化钠/油(0.64g)加到2，5-二甲基-1H-吲哚(2.0g)的DMF(15ml)溶液中。15分钟后快速加入溴代乙酸乙酯(2.7ml)并将反应搅拌20分钟。将混合物用1％含水醋酸(100ml)终止，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并用水(2×50ml)和盐水(20ml)洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到褐色固体。将该固体溶解在EtOH(20ml)中并加入含水氢氧化钠(1M，10ml)。1小时后用含水盐酸(1M，～10ml)将溶液调至pH6，然后真空蒸发。残余物用快速柱色谱纯化(以1-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)得到为红色/褐色固体的小标题化合物(1.3g)。
MS：APCI+[M+H]204
1H NMR(DMSO)δ7.22-7.17(2H，m)，6.85(1H，d)，6.11(1H，s)，4.87(2H，s)，2.34(3H，s)，2.30(3H，s)
b)3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
向4-甲氧基苯硫酚(0.25g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用醚处理得到固体。过滤和干燥后得到为白色固体的标题化合物(0.27g)。
MS(APCI-)340[(M-NH4)-H]
1H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，s)，6.95(2H，d)，6.90(1H，d)，6.78(2H，d)，4.60(2H，s)，3.66(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)
c)3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例13步骤ii)产品(0.2g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(Chlorobenzenecarboperoxoic acid)(0.44g)。将反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(98mg)。
MS：APCI-[M-H]372
1H NMRδ(DMSO)7.83(2H，d)，7.69(1H，s)，7.33(1H，d)，7.09-6.98(1H，m)，7.06(2H，d)，4.79(3H，s)，3.78(3H，s)，2.59(3H，s)，2.40(3H，s)
实施例14
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(3-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向3-甲氧基苯硫酚(0.25g)和实施例13步骤i)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用醚处理得到固体。过滤和干燥后得到为白色固体的标题化合物(0.22g)。
MS：APCI-[M-H]340
1H NMRδ(DMSO)7.40(1H，d)，7.16(1H，s)，7.11(1H，t)，6.98(1H，d)，6.63(1H，d)，6.55(1H，d)，6.45(1H，s)，5.08(2H，s)，3.61(3H，s)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)
b)3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例14步骤i)产品(0.18g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.4g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(70mg)。
MS：APCI-[M-H]372
1H NMRδ(DMSO)7.69(1H，s)，7.48-7.43(2H，m)，7.36-7.32(1H，m)，7.31(1H，d)，7.18-7.11(1H，m)，7.01(1H，d)，4.66(2H，s)，3.78(3H，s)，2.61(3H，s)，2.40(3H，s)
实施例15
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100331
a)3-[(2-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐
向2-氯苯硫酚(0.13g)和实施例13步骤a)产品(015g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.22g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发得到无色的油状物。将该油状物溶解入MeOH(10ml)中，用无水氢氧化钠(1M，0.52ml)处理并真空蒸发得为白色固体的钠盐(0.13g)。
MS：APCI-[M-Na]344
1H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)
b)3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例15步骤a)产品(0.07g)的乙腈(2ml)和水(05ml)的溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.14g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(11mg)。
MS APCI-[M-H]-376
1H NMRδ(DMSO)8.32-8.25(1H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d)，6.99(1H，d)，4.73(2H，s)，2.59(3H，s)，2.32(3H，s)
实施例16
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100341
a)3-[(3-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐
向3-氯苯硫酚(0.175g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发得到无色的油状物。将该油状物溶解入MeOH(10ml)中，用氢氧化钠溶液(1M，0.52ml)处理并真空蒸发得为白色固体的钠盐(0.19g)。
MS(APCI-)344[(M-Na)-H]-
1H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)
b)3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例16步骤a)产品(0.16g)的乙腈(4ml)和水(1ml)的溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.32g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-376
1H NMRδ(DMSO)7.87(2H，d)，7.68(2H，d)，7.63-7.56(1H，m)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.79(2H，s)，2.62(3H，s)，2.41(3H，s)
实施例17
3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100342
a)3-[(4-氰基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
向4-氰基苯硫酚(0.27g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用乙醚处理得到固体。过滤并干燥得到为白色固体的标题化合物(0.25g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-334
1H NMRδ(DMSO)7.62(2H，d)，7.35(1H，d)，7.10(1H，s)，7.08(2H，d)，6.97(1H，d)，4.80(2H，s)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)
b)3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例17步骤a)产品(0.21g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.44g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(58mg)。
MS(APCI-)[M-H]-367
1H NMRδ(DMSO)8.04(4H，dd)，7.69(1H，s)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.76(2H，s)，2.61(3H，s)，2.41(3H，s)
实施例18
3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(2-甲基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
向2-甲基苯硫酚(0.16g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用乙醚处理得到固体。过滤并干燥得到为白色固体的标题化合物(0.19g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-324
1H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，7.07(1H，s)，6.97-6.86(3H，m)，6.47(1H，d)，4.49(2H，s)，2.42(3H，s)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s)
b)3-[(2-甲基苯基)磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例18步骤a)产品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.32g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-356
1H NMRδ(DMSO)8.05(1H，d)，7.54-7.40(2H，m)，7.44(1H，s)，7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.01(1H，d)，4.94(2H，s)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)
实施例19
3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100361
a)3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
向2-乙基苯硫酚(0.32g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.44g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用乙醚处理得到固体。过滤并干燥得到为白色固体的标题化合物(0.18g)。
MS(APCI-)338[(M-NH4)-H]-
1H NMRδ(DMSO)7.26(1H，d)，7.16(1H，d)，7.08(1H，s)，7.01-6.85(3H，m)，6.48(1H，d)，4.57(2H，s)，2.83(2H，q)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.31(3H，t)
b)3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例19步骤a)产品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.32g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(45mg)。
MS APCI-[M-H]-370
1H NMRδ(DMSO)7.95(1H，d)，7.58-7.50(1H，m)，7.47(1H，s)，7.44-7.34(3H，m)，7.00(1H，d)，4.81(2H，s)，2.87(2H，q)，2.51(3H，s)，2.33(3H，s)，0.94(3H，t)
实施例20
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚
在5分钟内，向冷却至-78℃、搅拌了的3-硝基苯胺(8g)的THF(700ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(6.3g)。将该反应在20分钟内升温至-65℃，然后再加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(11.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液。2小时后加入三乙胺(8.1ml)并将该反应升温至室温。向反应混合物中加入2MHCl(aq)，然后真空浓缩。将残余物成浆于甲醇中，过滤分离固体沉淀得到小标题化合物(5.8g)。
1H NMR(DMSO)δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
向氢化钠(0.85g)，60％散布在矿物油，的THF(100ml)悬浮液中加入部分(a)(5.6g)产品的THF(50ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后在10分钟内滴加入溴代乙酸乙酯(2.3ml)。2小时后将反应真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用沸乙醇重结晶得到小标题化合物(5g)。
1H NMR(DMSO)δ.7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
向部分(b)产品(0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入MCPBA(0.245g)。搅拌过夜后再向反应中加入20ml的二氯甲烷，然后将该混合物用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物未经进一步表征用于步骤(d)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物通过使用部分(c)的产品、用实施例2部分(d)的方法制备得到。产品用反相制备型HPLC(洗脱剂MeCN/NH3(aq))纯化。
1H NMR(DMSO)δ7.97(1H，dd)，7.85(2H，dt)，7.68(2H，m)，7.65(1H，d)，7.40(1H，t)，5.10(2H，s)，2.77(3H，s)。
APCI-(M-H)407
实施例21
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将实施例20部分(b)产品(2.25g)的乙醇(170ml)悬浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的2巴压力下进行搅拌。搅拌过夜后过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用快速柱色谱纯化(14％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(1.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.30(dd，2H)，7.0(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
从该反应中还可以分离得到作为副产品的3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
b)4-(乙酰氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
向部分(a)产品(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(018ml)和乙酰氯(0.1ml)，反应在室温下搅拌30分钟。然后将混合物上硅胶并用快速柱色谱纯化(33％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.52g)。
1H NMR(DMSO)δ9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，3H)。
c)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
该小标题化合物通过使用部分(b)的产品、用实施例20部分(c)的方法制备得到。未经进一步表征用于部分(d)。
d)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物通过使用部分(c)的产品、用实施例2部分(d)的方法制备得到。产品用反相制备型HPLC(洗脱剂MeCN/NH3(aq))纯化。
1H NMR(DMSO)δ10.34(1H，s)，8.01(1H，d)，7.77(2H，dt)，7.67(2H，m)，7.29(1H，d)，7.19(1H，t)，4.82(2H，s)，2.66(3H，s)，2.06(3H，s)。
APCI-(M-H)419
实施例22
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
将实施例20部分(c)产品(1g)的冰醋酸(50ml)悬浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的3巴压力下进行搅拌24小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用快速柱色谱纯化(20％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.45g)。
1H NMR(DMSO)δ7.89(2H，dt)，7.66(2H，dt)，6.96(1H，t)，6.72(1H，d)，6.45(1H，d)，5.96(2H，s)，5.13(2H，s)，4.14(2H，q)，2.63(3H，s)，1.18(3H，t)
从该反应中还可以分离得到作为副产品的3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dd)，7.67(2H，dt)，7.06(1H，t)，6.78(1H，d)，6.72(1H，t)，631(1H，d)，5.16(2H，s)，4.15(2H，q)，3.12(2H，dt)，2.65(3H，s)，1.28-1.16(6H，m)
b)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯
向部分(a)产品(0.2g)的乙腈(10ml)溶液中加入三乙胺(72μl)和甲磺酰氯(41μl)，将反应回流过夜。然后将混合物上硅胶并用快速柱色谱纯化(33％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.18g)。
1H NMR(DMSO)δ9.83(1H，s)，7.84(2H，d)，7.71(2H，d)，7.40(1H，d)，7.33-7.27(2H，m)，531(2H，s)，4.17(2H，q)，2.99(3H，s)，2.68(3H，s)，1.20(3H，t)
c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物通过使用部分(b)的产品、用实施例2部分(d)的方法制备得到。产品用沸乙醇进行重结晶。
1H NMR(DMSO)δ9.84(1H，s)，7.84(2H，dt)，7.71(2H，dt)，7.40(1H，dd)，7.33-7.27(2H，m)，5.15(2H，s)，2.98(3H，s)，2.68(3H，s)
MS：APCI-[M-H]455
m.p.分解＞237℃
实施例23
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100411
a)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物通过使用实施例22部分(a)的产品、用实施例2部分(d)的方法制备得到。产品用反相制备型HPLC纯化。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dt)，7.65(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.73-6.69(2H，m)，6.27(1H，d)，4.68(2H，s)，3.12(2H，dt)，2.62(3H，s)，1.25(3H，t)
MS：APCI-[M-H]405
实施例24
3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向2，6-二氯苯硫酚(0.36g)和实施例13步骤a)产品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小时后该溶液用反相HPLC进行纯化。溶剂用真空进行蒸发并将油状残余物用乙醚处理得到固体。过滤并干燥得到为白色固体的标题化合物(0.22g)。
MS：APCI-[M-H]-378
1H NMRδ(DMSO)7.49(2H，d)，7.29(1H，m)，7.24(1H，d)，7.13(1H，s)，6.88(1H，d)，4.81(2H，s)，2.44(3H，s)，2.29(3H，s)
b)3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例24步骤a)产品(0.18g)的乙腈(5ml)和水(0.5ml)的溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.34g)。反应搅拌1小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(2ml)并再搅拌15分钟。将混合物过滤，用反相HPLC纯化并真空蒸发得到为白色固体的标题化合物(40mg)。
MS：APCI-410[M-H]-
1H NMRδ(DMSO)7.64-7.60(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.45(1H，s)，7.42(1H，d)，7.03(1H，d)，5.01(2H，s)，2.60(3H，s)，2.33(3H，s)
实施例25
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure A0381997100421
a)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚
该小标题化合物通过使用(3-溴苯基)-肼盐酸盐用实施例2部分(d)的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(10％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.30(2H，d)，7.13(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.94(2H，dt)，2.52(3H，s)。
b)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯
该小标题化合物通过使用部分(a)的产品和溴代乙酸叔丁基酯、用实施例20部分(b)的方法制备得到。产品用快速柱色谱纯化(10％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.14-7.10(2H，m)，7.05(1H，t)，6.94-6.91(2H，m)，4.77(2H，s)，2.49(3H，s)，1.43(9H，s)。
c)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯
向部分(b)产品(0.5g)的乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)溶液中加入2M碳酸钠的水溶液(14ml)，苯基硼酸(0.131g)和四三苯基膦合钯(O)(1.2g)。将反应加热到回流2小时，冷却并真空浓缩。残余物用快速柱色谱纯化得到小标题化合物(0.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.53(1H，d)，7.25-7.18(2H，m)，7.15-7.09(6H，m)，6.87(1H，d)，6.54(2H，m)，5.17(2H，s)，239(3H，s)，1.43(9H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯
该小标题化合物通过使用部分(c)的产品、用实施例20部分(c)的方法制备得到。产品未经进一步表征用于部分(e)。
e)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
该标题化合物通过用实施例2部分(d)的方法并另外将反应混合物加热到回流20分钟制备得到。产品用反相制备型HPLC(洗脱剂MeCN/NH3(aq))纯化。
1H NMR(DMSO)δ7.51-7.41(3H，m)，7.24-7.12(4H，m)，7.06(2H，t)，6.82(2H，d，)，6.75(1H，d)，4.68(2H.s)，2.73(3H，s)
MS：APCI-[M-H]438
实施例26
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
a)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯
搅拌5-氟-2-甲基吲哚(2.4g)、碳酸铯(16.6g)和溴代乙酸甲酯(5.4ml)的丙酮240ml混合溶液并在回流下加热16小时。除去溶剂，加入水和乙酸乙酯并分离有机相。水相用乙酸乙酯再进行萃取并合并有机溶液，干燥并浓缩得到固体。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯为洗脱剂的快速柱色谱进行纯化得到为固体的小标题化合物(2.9g)
MS：APCI+[M+H]222
b)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤a)的产品溶于THF(30ml)中并加入LiOH·H2O(0.91g)的H2O(10ml)溶液。24小时后除去溶剂，加入10％(aq)HCl和乙酸乙酯并分离有机相。水相用乙酸乙酯再进行萃取并将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩得到油状物。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯为洗脱剂的快速柱色谱进行纯化得到为黄色粉末的小标题化合物为固体的小标题化合物(1.2g)。
MS：APCI[M-H]-206
c)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向4-氯苯硫酚(0.55g)和步骤b)产品(0.4g)的NMP(5ml)溶液中加入碘(0.98g)。搅拌该溶液24小时，粗产物用反相色谱进行纯化得到为固体的小标题化合物(0.29g)。
MS：APCI[M-H]-348/50
1H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.25(2H，d)，7.0-6.9(4H，m)，4.59(2H，s)，2.37(3H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
向步骤c)产品(0.19g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲过氧酸(0.4g)。反应搅拌3小时，加入1M硫代硫酸钠溶液(5ml)并再搅拌15分钟，加入10％含水HCl和乙酸乙酯并分离有机相。水相用乙酸乙酯再进行萃取并将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩得到固体，该固体经过反相色谱进行纯化得到为固体的标题化合物(0.12g)
MS：APCI[M-H]-380/82
1H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.62(2H，m)，7.6-7.55(2H，m)，7.4-6.8(1Hbs)，7.05(1H，dt)，4.8(2H，s)，2.61(3H，s)。
实施例27
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
a)3-[(3-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
通过使用实施例26步骤b)的产品(0.55g)、碘(0.98g)和3-氯苯硫酚、用实施例26步骤c)的方法制备得到为固体的小标题化合物(0.25g)
MS：APCI[M-H]-348/50
1H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.2(1H，m)，7.16(1H，m)，7.0-6.95(4H，m)，4.57(2H，s)，2.28(3H，s)
b)3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
通过使用实施例27步骤a)的产品(0.15g)和3-氯苯甲过氧酸(0.32g)、用实施例26步骤d)的方法制备得到为固体的标题化合物(0.09g)。
MS：APCI[M-H]-380/82
1H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.7(1H，m)，7.6(2H，m)，7.55(1H，m)，7.2-7.0(1H bs)，7.05(1H，dt)，4.79(2H，s)，2.63(3H，s)。
实施例28
5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
Figure A0381997100451
a)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸
通过使用实施例26步骤b)的产品(0.55g)、碘(0.98g)和4-三氟甲基苯硫酚(0.67g)、用实施例26步骤c)的方法制备得到为固体的小标题化合物(0.25g)。
MS：APCI[M-H]-382
1H NMR(DMSO)δ7.57(3H，m)，7.05(2H，m)，7.02(2H，m)，5.0(2H，s)，2.4(3H，s)
b)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
通过使用实施例28步骤a)的产品(0.17g)和3-氯苯甲过氧酸(0.33g)、用实施例26步骤d)的方法制备得到为固体的标题化合物(0.11g)。
MS：APCI[M-H]-414
1H NMR(DMSO)δ8.18(2H，d)，7.95(2H，d)，7.65-58(2H，m)，7.2-6.9(1H，bs)，7.14-7.09(1H，m)，5.02(2H，s)，2.67(3H，s)。
药理数据
配体结合试验
[3H]PGD2从Perkin Elmer Life Sciences购买得到，其特异性活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级别。
表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必须的氨基酸的DMEM中保持。对于膜的制备，粘附着的转染HEK细胞在两层的组织培养单元(Fisher，目录号TKT-170-070E生长至汇合。培养的最后18小时加入500mM丁酸钠诱导受体表达至最大水平。粘附着的细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞单元50ml)洗涤一次，并每细胞单元加入50ml的冰冷却的膜均匀化缓冲溶液[20mM HEPES(pH7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]进行分离。通过在4℃下在220xg下离心10分钟沉淀细胞，再悬浮在体积为原始一半的新的膜均化缓冲溶液中并用Polytron均浆器进行破坏2×20秒并一直将试管保持在冰中。完整的细胞通过在4℃下在220xg下离心10分钟除去，而膜片碎片通过在4℃下在90000xg下离心分离30分钟沉淀。将最后的沉淀再悬浮在每细胞单元4ml膜片均匀化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式在-80℃温度下存储。
所有试验在Corning透明白底96-孔NBS板(Fisher)中进行。在试验前，含有CRTh2的HEK细胞膜包被到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。包被的时候，将膜与珠粒在4℃下代表性地以每毫克珠粒25μg膜蛋白比例持续搅拌过夜进行孵育。(最佳包被浓度根据每批膜来测定)珠粒通过离心(800xg7分钟，在4℃下)来沉淀小球，用分析缓冲液(50mM HEPES pH7.4含有5mM氯化镁)来洗涤一次并最后以10mg/ml的珠粒浓度重新悬浮在分析缓冲液中。
每个试验含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和的SPA珠粒，二者均在试验缓冲溶液，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特异性结合的测定，Cayman化学公司)。化合物和DK-PGD2溶于DMSO中并用相同的溶剂稀释至100x所需要的最终浓度。加入分析缓冲溶液得到10％DMSO的最终浓度(此时化合物达到10x所需要的最终浓度)，并将此溶液加到试验板中。该试验板在室温下孵育2小时并在Wallac Microbeta液体闪烁计数器(每孔1分钟)上进行计数。
式(I)化合物的IC50值小于(＜)10μM。具体地实施例2的pIC50＝8.1，实施例6的pIC50＝7以及实施例7的pIC50＝6.6。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A038199710002C1
其中：
n代表1或2；
R1为一个或多个取代基，该取代基独立地选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五个取代基可以任选独立地被选自卤素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R2为氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任选独立地被选自卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R3为芳基或5-7元的杂芳环，该杂芳环含有一个或多个选自N、S和O的杂原子，其中上述取代基每一个可以任选独立地被选自卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三个取代基可以任选独立地被选自卤素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x为0、1或2的取代基一取代或多取代；
R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所有这些取代基均可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；
R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基、其中后三个基团可以任选独立地被选自卤素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或
R5和R6与它们连接的氮原子可以形成3-8元的饱和杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、S(O)x其中x为0、1或2，NR16的基团并且环本身任选被C1-C3烷基取代；
R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团可以任选被卤素原子取代；
R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选被卤素原子、芳基或杂芳基取代，所述芳基和杂芳基还可以任选被一个或多个氟原子取代)；可以任选被一个或多个卤素原子取代的芳基或杂芳基；
R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个独立地代表氢原子，C1-C6烷基，芳基或杂芳基(所有这些取代基可以任选被一个或多个卤素原子取代)；和
R16为氢、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y为O或NR7；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为卤素、腈基、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中取代基在4-和/或5-位。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R2为C1-6烷基。
6.根据权利要求4的化合物，其中R3为卤素取代的苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其选自：
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，
和其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其作为治疗用途。
9.一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，其中包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1-7定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的方法，其中的疾病为哮喘或鼻炎。
11.如权利要求1-7定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由前列腺素D2引起的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求1-7定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗由前列腺素D2介导的疾病中的用途。
13.根据权利要求11或12的用途，其中所述的疾病为哮喘或鼻炎。
14.一种制备式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物：
(a)氧化式(II)化合物：
其中R17为氢或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定义或其被保护的衍生物，或
(b)将式(III)化合物：
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义或其被保护的衍生物，
与式(IV)化合物在碱存在下的条件反应：
      L-C(O)OR18(IV)
其中R18为烷基和L为离去基团，并且在(a)或(b)之后任选以任何顺序进行：
●水解酯基R17或R18得到相应的酸；
●除去任何保护基；
●形成药学上可接受的盐。
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