PT1551802E - Derivados de indole-3-enxofre - Google Patents

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PT1551802E
PT1551802E PT03764279T PT03764279T PT1551802E PT 1551802 E PT1551802 E PT 1551802E PT 03764279 T PT03764279 T PT 03764279T PT 03764279 T PT03764279 T PT 03764279T PT 1551802 E PT1551802 E PT 1551802E
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acetic acid
sulfonyl
chlorophenyl
methyl
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PT03764279T
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Roger Bonnert
Mark Dickinson
Rukhsana Mohammed
Simon Teague
Hitesh Sanganee
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE INDOLE-3-ENXOFRE" A presente invenção refere-se a índoles substituídos, úteis como compostos farmacêuticos para tratar distúrbios respiratórios, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e a processos para a sua preparação. 0 documento EPA 1170594 divulga métodos de identificação de compostos úteis para o tratamento de estados patológicos mediados pela prostaglandina D2, um ligando para o receptor órfão CRTh2. O documento GB 1356834 divulga uma série de compostos que são referidos como possuindo actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Compostos activos nos receptores PAF são divulgados nos documentos US 5486525 e US 5567711. Constatou-se agora surpreendentemente que determinados ácidos indole-acéticos são activos no receptor CRTh2 e, como consequência, espera-se que sejam potencialmente úteis no tratamento de várias doenças respiratórias, incluindo asma e COPD.
Portanto, num primeiro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (1) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável: 1
(ϊ) em que: n representa 1 ou 2; R1 é um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alquilo Ci-6/ estando os últimos cinco grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR7 e NR8R9, NR8R9, S(0)xR7 em que x é 0, 1 ou 2; R2 é hidrogénio, halogéneo, CN, S02R4 ou CONR5R6, COR4 ou alquilo Ci_7, estando o último grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR8 e NRSR6, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2; R3 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NRsR6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C1-C6, estando os últimos três grupos 2 opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR7 e NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0,1 ou 2; R4 representa arilo, heteroarilo ou alquilo C1-C6, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, heteroarilo, OR10 e NRnR12S (O)XR13 (em que x = 0, 1 ou 2), CONR14R15, nr14cor15, so2nr14r15, nr14so2r15, CN, nitro; R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-Cê, um arilo ou um heteroarilo, dos quais os últimos três podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, OR13 e NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R1s, CN, nitro; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de O S(0)x em que x é 0, 1 ou 2, NR16 e o próprio anel opcionalmente substituído com alquilo Ci-C3; R7 e R13 representam independentemente um grupo alquilo Ci-C6, um grupo arilo ou heteroarilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo; R8 representa um átomo de hidrogénio, C(0)R9, alquilo Ci-Cê (opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou 3 grupos arilo ou heteroarilo, os quais também podem estar ambos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor); um grupo arilo ou heteroarilo, o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; cada de R9, R10, R11, R12, R14, R15 representa independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-C6, um grupo arilo ou heteroarilo (os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo); e R16 é hidrogénio, alquilo Ci_4, -C(0) alquilo C1-C4, C(0)Yalquilo C1-C4, Y é 0 ou NR7.
No contexto da presente descrição, a menos que indicado em contrário, um grupo alquilo ou alcenilo ou uma unidade alquilo ou alcenilo num grupo substituinte pode ser linear, ramificado ou cíclico.
Arilo é fenilo e naftilo.
Quando R4 é heteroarilo este inclui anéis aromáticos de 5-6 membros ou podem ser um sistema de anéis bicíclico 6,6- ou 6,5-fundido, contendo, cada anel, um ou mais heteroátomos seleccionados de N, S e 0. Os exemplos incluem piridina, pirimidina, tiazole, oxazole, pirazole, imidazole, furano, isoxazole, pirrole, isotiazole e azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indole, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, lH-indazole, benzimidazole, benzotiazole, benzoxazole, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona. 4
Os anéis heterocíclicos como definidos para R5 e R6 significam heterociclos saturados, exemplos incluem morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina e piperazina.
De um modo preferido, n é 2.
De um modo preferido, R1 é halogéneo, nitrilo, alquilo Ci_6 ou S02R4, N02, NR9COR4, NR9S02R4, arilo, NR5R6. De um modo mais preferido, R1 é metilo, nitrilo, cloro, S02Me, S02Et, NHCOR4, NHS02R4, fenilo, NH (alquilo). 0(s) grupo(s) R1 pode(m) estar presente(s) em qualquer posição adequada do anel de indole, de um modo preferido, o(s) grupo(s) R1 está (estão) na posição 5 e/ou posição 4. De um modo preferido, o número de substituintes R1 diferentes de hidrogénio é 1 ou 2.
De um modo preferido, R2 é alquilo Ci_6, de um modo mais preferido, metilo.
De um modo preferido, R3 é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6 ou nitrilo. De um modo mais preferido, R3 é fenilo opcionalmente substituído com cloro, metilo, etilo, ciano ou metoxilo.
Os substituintes podem estar presentes em qualquer posição adequada de um grupo R3.
Os compostos preferidos da invenção incluem: 5 ácido acético; 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-li7-indole-r ácido acético; 5-cloro-3- [ (4-clorof enil) sulfonil] -2-metil-li7-indole-l- ácido acético; 6-cloro-3- [ (4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-líí-indole-l- ácido acético; 7-cloro-3- [ (4-clorof enil) sulfonil] -2-metil-li7-indole-l- ácido 5-clor0-3 -[(4-clorofenil) sulfonil] -4-ciano-2-metil-li7· indole-1- -acético; ácido 5-clor0-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-lH- indole-1- -acético; ácido acético; 3- [ (4-clorofenil) sulfinil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l· ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2- metil-lH-indole-l-acético; ácido acético; 3 - [ (4-clorofenil) sulfinil] -5-ciano-2-metil-lfí-indole-l- ácido acético; 3 - [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-ciano-2-metil-li7-indole-l· ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lfí-indole-l· acético, sal de sódio; ácido acético; 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-l/í-indole-l· ácido acético; 3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l- ácido acético; 3- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lif-indole-l- ácido acético; 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-líf-indole-l· ácido acético; 3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-li7-indole-l- 6 ácido 3- [ (4-cianofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lií-indole-l- acético; ácido 3- [ (2-metilofenil) sulfonil] -2,5-Dimetil-lií-indole-l- acético; ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-li7-indole-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-lfí-indole-l- acético; ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfí- indole-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4- [(metilsulfonil)amino]-lH-indole-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-lH- indole-1-acético; ácido 3-[(2, β-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lií-indole-l- acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-lH-indole-l- acético ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-lH-indole-l- acético, ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-lfí-indole-l- acético, ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H- indole-l-acético e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, a invenção proporciona uma subclasse de compostos de fórmula (IA): 7
(ΙΑ) em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, halogéneo, CN, amino, nitro, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, S02alquilo Ci_6 ou CONR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci_6; e R3 é fenilo substituído com halogéneo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De um modo preferido, para os compostos (IA), R1 é hidrogénio ou alquilo Ci_6. De um modo mais preferido, R1 é metilo. 0 grupo R1 pode estar presente em qualquer posição adequada no anel de índole, de um modo preferido, o grupo R1 está na posição 5.
IA), R ;iA), R3
De um modo preferido, para os compostos alquilo Ci_6, de um modo mais preferido, metilo.
De um modo preferido, para os compostos fenilo substituído com cloro.
Os compostos (IA) preferidos incluem: 8 Ácido il}acético {3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lií-indole-l- e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, a invenção proporciona uma outra subclasse de compostos de fórmula (IB):
em que: n representa 1 ou 2; R1 é halogéneo, CN , nitro, SO2R4 , OR4, SR4, so2r\ so2nr5r6, conr5r6, NR5R6, nr7so2r4, nr7co2r4, alcenilo C2~C6, alcinilo C2-C6 ou alquilo Ci_6/ estando os últimos três grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR7 e NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2; p é 0 a 4; R2 é hidrogénio, halogéneo, CN, S02R4 ou CONR5R6, COR4 ou alquilo Ci_7, estando os últimos três grupos opcionalmente 9 substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, -0R7 e NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2: R3 é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo; R4 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6 o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, -OR10 e -NRnR12, R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou grupo fenilo, dos quais os últimos dois podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, -OR13 e -nr14r15, -conr14r15, -nr14cor15, -so2nr14r15, nr14so2r15; ou R5 e Rb em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de O, S, NR16, e ele próprio opcionalmente substituído com alquilo Ci_3, halogéneo; cada de R7, R8, R9 R10, R11, R12, R13, R14, R15 representa independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou um grupo arilo; e R16 é hidrogénio, alquilo C1-4, -COalquilo C1-C4, -COYalquilo C1-C4, Y=0 ou NR7. 10
De um modo preferido, para os compostos (IB), R1 é halogéneo, nitrilo, alquilo Ci_6 ou S02R4. De um modo mais preferido, R1 é metilo, nitrilo, cloro, S02Me, S02Et. De um modo preferido, p é 1 ou 2.
Os grupos R1 podem estar presentes em qualquer posição adequada no anel de índole. De um modo preferido, o(s) grupo (s) R1 está (estão) na posição 5 e/ou posição 4.
De um modo preferido, para os compostos (IB), R2 é alquilo Ci_6, de um modo mais preferido, metilo. (IB), R3 é um modo mais
De um modo preferido, para os compostos fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, de preferido, cloro.
Os compostos (IB) preferidos incluem: ácido {3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-l/í-indole-l- il}acético, ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-l- acético, ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-ltf-indole-l- acético, ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfí-indole-l- acético, ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-ltf- indole-1-acético, ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-lR- indole-1-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-lH-indole-l- acético, 11 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2- metil-lH-indole-l-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-lH-indole-l- acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-lH-indole-l- acético, 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-l/í-indole-l-acetato de sódio e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (IC) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença em que é vantajosa a inibição de CRTh2:
em que: n representa 1 ou 2; R1 é um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, nr5r6, nr9so2r4, NR9C02R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alquilo Ci_6, estando os últimos cinco grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente 12 seleccionados de halogéneo, OR7 e NR8R9, NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2; R2 é hidrogénio, halogéneo, CN, S02R4 ou CONR5R6, COR4 ou alquilo Ci_7, estando o último grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR8 e NR5R6, S(0)xR7 em que x é 0,1 ou 2; R3 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, C0NRsR6, NRsR6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo Ci-C6, estando os últimos três grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR7 e NR8R9, S (O) XR7, em que x é 0,1 ou 2; R4 representa arilo, heteroarilo ou alquilo Ci-Cé, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, heteroarilo, OR10 e NR11R12 S(0)xR13 (em que x = 0, 1 OU 2), CONR14R15, nr14cor15, so2nr14r15, NR14S02R15, CN, nitro; R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um arilo ou um heteroarilo, dos quais os últimos três podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, OR13 e NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; 13 ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S(0)x em que x é 0, 1 ou 2, NR16, e o próprio anel opcionalmente substituído com alquilo C1-C3; R7 e R13 representam independentemente um grupo alquilo Ci-C6, um grupo arilo ou heteroarilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo; R8 representa um átomo de hidrogénio, C(0)R9, alquilo Ci-C6 (opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou grupos arilo ou heteroarilo, os quais também podem estar ambos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor); um grupo arilo ou heteroarilo, o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; cada de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo C1-C6, um grupo arilo ou heteroarilo (os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo); e R16 é hidrogénio, alquilo C1-4, -C(0) alquilo C1-C4, C(0)Yalquilo C1-C4, Y é 0 ou NR7.
Como utilizado abaixo, o termo "composto de fórmula (1)" refere-se a qualquer composto anterior de fórmula (I), (IA), (IB) ou (IC) . 14
Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e as suas misturas, incluindo racematos. Os tautómeros e as suas misturas também formam um aspecto da presente invenção. 0 composto de fórmula (I) acima pode ser convertido num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, um sal de adição básico, tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, magnésio, zinco, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina ou procaína, ou um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Os sais preferidos incluem os sais de sódio.
Os especialistas na técnica compreenderão que, nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem necessitar de ser protegidos por grupos de protecção. Assim, a preparação do composto de fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção de grupos funcionais é totalmente descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, wiley-interscience (1999) .
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por: 15 (a) oxidação de um composto de fórmula (II):
O |^0R17
em que R17 é hidrogénio ou alquilo e R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, ou (b) reacção de um composto de fórmula (III) :
R
Λ R2 SO(n>R3 (ΠΙ) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, com um composto de fórmula (IV) : L-C (0) OR18 (IV) 18 em que R e um grupo alquilo e L e um grupo de saida na presença de uma base e, opcionalmente, depois de (a) ou (b) por qualquer ordem: 16 • hidrolisar o grupo éster R17 ou R18 ao ácido correspondente • remover qualquer grupo de protecção • formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Para o processo (a), os agentes oxidantes adequados incluem MCPBA, H202 ou oxona. Quando R17 é alquilo, são preferidos os grupos etilo, metilo ou butilo terciário. Quando R17 é hidrogénio, os compostos de fórmula (I) são obtidos directamente removendo opcionalmente um grupo de protecção e formação de sais apropriados.
Quando R17 é alquilo, o éster correspondente pode ser hidrolisado. A hidrólise do grupo éster R17 pode ser realizada utilizando processos de rotina, por exemplo, agitando com base, de um modo preferido, hidróxido de sódio ou litio aquoso, ou agitando com um ácido, tal como TFA e, opcionalmente, removendo os grupos de protecção e formação de sais apropriados.
Para o processo (b), a reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como THF utilizando uma base, tal como hidreto de sódio ou semelhantes. Os grupos R18 adequados, incluem grupos alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo ou butilo terciário. 0 L adequado é um grupo de saída, tais como halo, em particular bromo. De um modo preferido, o composto de fórmula (IV) é bromoacetato de etilo. A hidrólise do grupo éster R18 pode ser realizada utilizando processos de rotina como descritos acima para R17. 17
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (V), utilizando o processo (a) :
(V) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, com um agente oxidante, e removendo depois opcionalmente qualquer grupo de protecção.
Os compostos de fórmula (V) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII):
(VD (VII) (V) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou os seus derivados protegidos. 18
De um modo preferido, a reacção é realizada em ácido acético com aquecimento.
Ou, os compostos de fórmula (V) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (VII):
Os compostos de fórmula (VI), (VII) e (VIII) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando química corrente bem conhecida na técnica. Em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos. De um modo preferido, a reacção é realizada num solvente adequado, tal como diclorometano ou THF na presença de um agente de cloração tal como cloreto de sulfonilo ou hipoclorito de terc-butilo.
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (IX) com compostos de fórmula (X) . Em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos. 19
De um modo preferido, a reacção é realizada num solvente adequado, tais como etanol ou dmf, na presença de iodo.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por reacção acima. de compostos de fórmula ( :χΐ) e (IV) como delineado
R2
R (XI)
Os compostos de fórmula (X) e (XI) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando química corrente bem conhecida na técnica. Em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos.
Os compostos de fórmula (II), em que R1 é arilo são preparados a partir de compostos de fórmula (II), em que R1 é halogéneo, de um modo preferido, bromo ou iodo, utilizando condições de acoplamento de Suzuki, de um modo preferido, utilizando tetraquistrifenilfosfina paládio (0) como um catalisador num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, com aquecimento. 20 ο I^OR17 u f^OR17
R1-B(OH}2 (XIII)
Os compostos de fórmula (II), nos quais R1 é NR9S02R4, são preparados a partir de compostos de fórmula (XII) fazendo reagir com uma base adequada, de um modo preferido, hidróxido de sódio. u j^OR18 Λη
(I) (XH)
Os compostos de fórmula (XII) são preparados a partir de compostos de fórmula (XIII)
O Λ
OR 18
21
Os compostos de fórmula (XIII) são hidrogenados na presença de um catalisador adequado, tal como platina sobre carvão, em condições ácidas. 0 produto desta reacção é, depois, feito reagir com um composto de cloreto de sulfonilo na presença de uma base, de um modo preferido, trietilamina num solvente orgânico, tal como acetonitrilo.
Os compostos de fórmula (XIII) são preparados a partir de compostos de fórmula (II), em que R1 2 3 é N02, por reacção com um agente oxidante adequado (processo A).
Os compostos de fórmula (I) em que R1 é NRCOR são preparados por hidrogenação de um composto de fórmula (II) em que R1 é nitro, como delineado para os compostos de fórmula (XII) acima. 0 produto reduzido é, depois, tratado com um cloreto de acilo [C1C(0)R4] na presença de base para dar um composto de fórmula (II), este é subsequentemente hidrolisado e oxidado (processos a e b) para dar um composto de fórmula (I) como anteriormente delineado.
Os compostos de fórmula (I) têm actividade como fármacos, em particular como moduladores da actividade do receptor CRTh2 e podem ser utilizados no tratamento (terapêutico ou profiláctico) de condições/doenças em animais, humanos e não humanos que são exacerbadas ou provocadas pela produção excessiva ou desregulada de PGD2 e os seus metabolitos. Exemplos de tais condições/doenças incluem: 22 1 (o aparelho respiratório) doenças obstrutivas das vias 2 respiratórias incluindo: asma (tais como asma brônquica, 3 alérgica, intrínseca, extrínseca e asma do pó, em 4 particular asma crónica ou inveterada (e. g., asma tardia e hiper-reacção das vias respiratórias)); doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível); bronquite (incluindo bronquite eosinofilica); rinite aguda, alérgica, atrófica ou rinite crónica (tais como rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca), rinite medicamentosa, rinite membranosa (incluindo rinite crupal, fibrinosa e pseudomembranosa), rinite escrofulosa, rinite alérgica perene, rinite sazonal (incluindo rinite nervosa (febre dos fenos) e rinite vasomotora); polipose nasal; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pulmão fibróide; pneumonia intersticial idiopática; fibrose quística; actividade antitússica; tratamento de tosse crónica associada a inflamação ou iatrogénica induzida; (2) (osso e articulações) artrites incluindo reumática, infecciosa, auto-imune, seronegativa, espondiloartropatias (tais como espondilite anquilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, sindrome de Sjogren e esclerose sistémica; (3) (pele e olhos) psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica, Líquen plano, Pênfigo, Pênfigo bolhoso, Epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, úlceras cutâneas crónicas, uveíte, Alopecia areata, úlcera da córnea e conjuntivite vernal; (4) (aparelho gastrointestinal) Doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerosa, doença do intestino irritável; alergias de 23 origem alimentar que têm efeitos remotos a partir do intestino, (tais como enxaqueca, rinite e eczema); (5) (sistema nervoso central e periférico) Doenças neurodegenerativas e distúrbios de tipo demência (tais como doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças do neurónio motor, doença de Creutzfeldt-Jacob e outras doenças de prião, encefalopatia de HIV (complexo de demência da SIDA), doença de Huntington, demência frontotemporal, demência do corpo de Lewy e demência vascular), polineuropatias (tais como sindrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica, neuropatia multifocal motor), plexopatias, desmielinização do SNC (tais como esclerose múltipla, encefalomielite disseminada/hemorrágica aguda e panencefalite esclerosante subaguda), distúrbios neuromusculares (tais como miastenia grave e sindrome de Lambert-Eaton), distúrbios espinais (tais como paraparesia espástica tropical e sindrome do "homem rigido"), sindromes paraneoplásicas (tais como degeneração cerebelar e encefalomielite), traumatismo do SNC, enxaqueca e acidente vascular cerebral. (6) (outros tecidos e doença sistémica) aterosclerose, Sindrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), lúpus eritematoso; lúpus sistémico, eritematoso; tiroidite de Hashimoto, diabetes tipo I, sindrome nefrótica, fasceite eosinofilica, sindrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, púrpura trombocitopénica idiopática; adesões pós-cirúrgicas, sepsia e lesão isquémica/de reperfusão no coração, cérebro, membros periféricos, hepatite (alcoólica, esteato-hepatite e virai crónica), glomerulonefrite, 24 insuficiência renal, insuficiência renal crónica e outros órgãos (7) (rejeição de aloenxerto) aguda e crónica após, por exemplo, transplantação de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea; e doença do enxerto contra o hospedeiro crónica; (8) Doenças associadas a níveis aumentados de PGD2 ou os seus metabolitos.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato f armaceuticamente aceitável, como definido atrás para utilização em terapia.
De um modo preferido, os compostos da invenção são utilizados para tratar doenças nas quais o receptor de quimiocinas pertence à subfamília do receptor CRTh2.
Condições particulares que podem ser tratadas com os compostos da invenção são asma, rinite e outras doenças nas quais existem níveis aumentados de PGD2 ou os seus metabolitos. Prefere-se que os compostos da invenção sejam utilizados para tratar asma.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização em terapia.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto ou fórmula (I) ou um seu sal ou 25 solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para utilização em terapia em associação com fármacos utilizados para tratar asma e rinite (tais como esteróides inalados e orais, agonistas do receptor β2 inalados e antagonistas do receptor de leucotrienos orais).
Ainda num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças ou estados humanos, nos quais é vantajosa a modulação da actividade do receptor de CRTh2.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser interpretados adequadamente.
Para as utilizações terapêuticas supramencionadas, a dosagem administrada variará, evidentemente, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. 0 composto de fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos, mas serão geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, de um modo preferido, desde 0,05 a 99 %p (por cento em peso), de um modo mais preferido, desde 0,05 a 80 %p, de um modo ainda 26 mais preferido, desde 0,10 a 70 %p e, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 a 50 %p, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido acima, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via tópica (e. g., ao pulmão e/ou vias respiratórias ou à pele) na forma de soluções, suspensões, aerossoles em heptafluoroalcano e formulações em pó seco; ou sistemicamente, e. g., por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou granulados, ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou por administração rectal na forma de supositórios ou por via transdérmica. De um modo preferido, o composto da invenção é administrado por via oral. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais, a menos que indicado de outro modo: (i) os compostos dos títulos e subtítulos dos exemplos e métodos foram designados utilizando o programa ACD labs/name (versão 6.0) da Advanced Chemical Development Inc, Canadá; (ii) a menos que indicado de outro modo, a HPLC preparativa de fase inversa foi realizada utilizando uma coluna de sílica de fase inversa Symmetry, NovaPak ou Ex-Terra; 27 (iii) Cromatografia em coluna flash refere-se a cromatografia sobre sílica de fase normal (iv) solventes foram secos com MgS04 ou Na2S04 (v) As evaporações foram realizadas por evaporação rotativa in vacuo e os processos de processamento foram realizados após remoção dos sólidos residuais, tais como agentes de secagem, por filtração; (vi) A menos que indicado de outro modo, as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, talis como árgon ou azoto; (vii) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo obtenível; (viii) as estruturas dos produtos finais de fórmula (1) foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente protão) e espectrometria de massa; os valores de desvio químico da ressonância magnética de protão foram medidos na escala delta e as multiplicidades de pico são mostradas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; 1, largo; q, quarteto, quin, quinteto; (ix) geralmente os intermediários não foram completamente caracterizados e a pureza foi avaliada através de análise por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), espectrometria de massa (MS), infravermelho (IV) ou RMN; 28 (x) espectros de massa (MS): em geral são indicados apenas os iões que indicam a massa parental, quando fornecidos, os dados de RMN de XH são indicados na forma de valores delta para os protões diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno; (xi) são utilizadas as seguintes abreviaturas:
AcOEt Acetato de etilo DMF N, N-Dimetilformamida NMP N-metilpirrolidina THF tetra-hidrofurano TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético MCPBA ácido meta-cloroperbenzóico
Exemplo 1 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético (a) 3- [ (4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-lH-indole A uma solução de metilfenil-hidrazina (7 g) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionada l-[(4- clorofenil)tio]acetona (8,84 g) e água (10 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com 29 hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCg) e concentrada in vacuo. 0 residuo foi recristalizado (metanol) para dar o composto em subtítulo (6 g). MS: APCI+ [M+H] 288 (b) 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lfl-indole 0 produto do exemplo 1 passo (a) (1,85 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) a 0 °C, a esta solução foi adicionado MCPBA (2,85 g) e agitado, durante 2 horas. A mistura reaccional foi, depois, lavada com solução de carbonato de sódio, os extractos orgânicos foram secos com MgSCh. A purificação por cromatografia em coluna flash (35% AcOEt/hexano como eluente) deu o composto em subtítulo (1,27 g). MS: ES+ [M+H] 320 (c) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lfl-indole-1-acético, éster etílico
O produto do passo (b) (1,27 g) foi dissolvido em THF (20 mL), a °C e foi adicionado NaH (0,115 g, dispersão a 60% em óleo) e agitado, durante 30 min. Foi, depois, adicionado bromoacetato de etilo (0,66 mL) e agitado, durante 1 h à temperatura ambiente. Foi adicionado etanol para desactivar a reacção, o solvente foi removido e o produto lavado com água e extraído com AcOEt. A purificação por cromatografia em coluna flash (30% AcOEt/hexano como eluente) deu o composto em subtítulo (0,716 g). 30 MS: ES+ [M+H] 406 (d) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lff-indole-1-acético O produto do passo (c) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado NaOH a 10% (aq) (10 mL) e agitado, durante 1 h. A mistura reaccional foi, depois, acidificada com HC1 (aq) e extraída com AcOEt. A purificação por extracção em fase sólida utilizando adsorvente NH2 (2 g), eluindo com acetonitrilo seguido de 10% ácido acético/acetonitrilo, deu o composto em título (0,301 g). MS: ES- [M-H] 376 RMN de ^ (DMSO) δ 2,42 (3 H, s) , 2,62 (3 H, s), 4, 68 ( 2H, s), 7, 01 (1H, dd), 7, 29 - 7, 33 i (1H, m), 7,58 - - 7,62 (2H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 7,87- 7,93 (2H, m).
Exemplo 2 ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lif-indole-1-acético a) 5-cloro-3- [4 (-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lfí-indole A uma suspensão de cloridrato de (4-clorofenil)-hidrazina (2 g) em ácido acético (30 mL) foi adicionada 1—[(4 — clorofenil)tio]-acetona (2,24 g), acetonitrilo (20 mL) e água (10 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um 31 dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo suspenso em AcOEt, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em ácido acético (20 mL) e aquecido até 80 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para água, basifiçada utilizando NaOH e os orgânicos extraidos para AcOEt. O AcOEt foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (20% AcOEt/hexano como eluente) deu o composto em subtítulo (2,2g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 8,31 (lH,s), 7,48 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,13 (3H, m), 6,93 (2H, m), 2,51 (3H, s) . b) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-l-acético, éster metílico A uma solução do produto do passo (a) (0,2 g) em THF (5 mL) foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio 1 M em THF (0,65 mL) . A mistura foi agitada, durante 30 min, antes de se ter adicionado ácido bromo-acético, éster metílico (62 pL), a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados mais 0,3 mL de solução de bis (trimetilsilil)amida de sódio 1,0 M em THF e 30 pL de bromoacetato de metilo à mistura e foi agitada, durante mais 3 h. A mistura foi, depois, adsorvida sobre sílica e purificada por cromatografia em coluna flash (14% AcOEt/hexano como eluente) para dar o composto em subtítulo (0,21 g). 32
RMN de XH (CDC13) δ 7,52 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,20-7,10 (3H m), 6,97-6,89 (2H, m), 4,80 (2H, d), 3,79 (3H, d), 2,47 (3H, d). c) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfl-lndole-1-acétlco, éster metílico A uma solução do produto do passo (b) (0,1 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado MCPBA (121 mg). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi diluída com diclorometano (10 mL), lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar o composto do subtítulo (0,1 g). Utilizado no passo (d) sem mais purificação e caracterização. d) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH- indole-1-acético A uma solução do produto do passo (c) (0,09 g) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução 1,25 M de NaOH(aq) (0,25 mL) . A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo dissolvido/suspenso em água. O pH foi ajustado até 2 utilizando HC1 diluído (aq) e o sólido que precipitou foi isolado por filtração, seco sob vácuo a 40 °C para dar o composto em título. MS: APCI- [M-H] 398 33 RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7,94 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7, 67-7, 62 (3H, m), 7,29 (1H, m), 5,12 (2H, s), 2,63 (3H, s) .
Exemplo 3 ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-1-acético a) 6-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-lfl-indole 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (a), utilizando cloridrato de (3-clorofenil)-hidrazina. Produto purificado utilizando cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano como eluente). RMN de XH (CDCls) δ 8,27 (1H, s) 7,39 (1H, d) 7,34 (1H, d), 7,10 (3H, m), 6,92 (2H, m), 2,50 (3H, s) . b) ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lfl-indole-l-acético, éster metílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (b), utilizando o produto da parte (a). RMN de XH (CDC13) δ 7,43 (1H, d), 7,27 - 7,25 (1H, m) , 7,14-7,09 (3H, m), 6,92 (2H, dd), 4,85 (2H, s), 3,80 (3H, d), 2,46 (3H, d) . 34 c) ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH- indole-l-acético, éster metílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (c), utilizando o produto da parte (b) . Utilizado no passo (d) sem mais purificação ou caracterização. d) ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-1-acético 0 composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (c). MS: ES- [M-H] 398 RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7, 94-7, 89 (3H, m), 7,80 (1H, d) 7,64 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,13 (2H, s), 2,63 (3H, s) .
Exemplo 4 ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfl-indole-1-acético a) 7-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-lff-indole 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (a), utilizando cloridrato de (2-clorofenil)-hidrazina. 35 RMN de XH (CDC13) δ 8,48 (1H, s) 7,40 (1H, d), 7,19 (1H, m) 7,13-7,11 (2H, m), 7,06 (1H, t), 6,96-6,92 i ; 2H, m), 2,55 (3Η, s). b) ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lff-indole-l-acético, éster metílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (b), utilizando o produto do passo (a). RMN de (CDC13) δ 7,44 (1H, d), 7,18 - 7, 09 (3H, m), 7, 03 (1H, td) , 6,92 (2H, dd), 5,37 (2H, d), 3,81 (3H, d) , 2,46 (3H, d) . c) ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lff-indole-l-acético, éster metílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (c), utilizando o produto do passo (b) . Utilizado no passo (d) sem mais purificação ou caracterização. d) ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-1-acético 0 composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (c). MS: ES- [M-H] 398 36 RMN de XH (DMSO) δ 7, 96-7, 93 (3H, m), 7,65 (2H, m), 7,30 (1H, m) , 7,22 (1H, t) 5,32 (2H, s), 2,70 (3H, s).
Exemplo 5 ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-lH-indole-l-acético a) 3 - [ (4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-lA-indole-4- carbonitrilo
Uma solução, mantida sob agitação, de 1-[(4-clorofenil)tio]-acetona (6,14 g) em diclorometano seco (150 mL) a -78 °C foi tratada com cloreto de sulfurilo (2,25 mL) . Após 30 min, foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 min uma solução preparada de Ν,Ν,Ν',N'~tetrametil-1,8-naftalenodiamina (6,01 g) e 5-amino-2-clorobenzonitrilo (3,89 g) em diclorometano seco (80 mL). A mistura foi agitada, durante mais 2 h, após o que foi adicionada trietilamina (4,26 mL) e a reacção deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano (200 mL), lavada com água, HC1 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (MgSCh), evaporada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com iso-hexano e acetato de etilo (1:1) para dar o composto em subtítulo (1 g) e o regioisómero (600 mg) utilizado no exemplo 6 abaixo. 37 RMN de XH CDC13: δ 12,52 (s,lH), 7,74 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H) 7,29 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). b_)_ácido_3 - [ (4-clorofenil)tio] -4-ciano-2,5-dimetil-lfl- indole-l-acético, éster metílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 1 parte (c), utilizando o produto da parte (a). RMN de CDCI3: δ 7,37 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,18 - 7,13 (2H, m) , 7, 00-6,96 (2H, m), 4,92 (2H, m), 3,80 (3H, m), 2,55 (3H, s). (c)_ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2- metil-lfl-indole-l-acético, éster metílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 1 parte (b), a partir do produto da parte (b). (d) Acido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil-l/í-indole-1 -acético O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 1 parte (d), utilizando o produto da parte (c). RMN de XH DMSO: δ 2,81 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,7 (2H, m), 7,98 (2H, m) e 8,08 (1H, d). MS: APCI+ [M+H] 422 38
Exemplo 6 ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-lH-indole-l-acético a) 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lfl-indole-6-carbonitrilo
Obtido do exemplo 5 parte (a) RMN de XH CDC13: δ 8,68 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,15 (2H, dt), 6,91 (2H, dt), 2,57 (3H, s). b) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil-líf-indole-l-acético
Preparado pelo método do exemplo 2 parte (d) para dar o composto em titulo como um sólido branco. RMN de DMSO: δ 8,42 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,3 (2H, dt), 6,99 (2H, dt), 5,24 (2H, s), 2,46 (3H, s).
P.f. 256-258 °C MS: APCI [M-H] 389 39
Exemplo 7 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-lff-indole-l-acético a) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-lff-indole-l-acético, éster etílico
Foi adicionado mcpba (1,07 g) a uma solução do exemplo 1 parte a) (1,79 g) em diclorometano (20 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, durante 1 h, após o que foi adicionado mais mCPBA (53 mg) e agitado, durante mais 30 min. A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente e o composto em subtítulo foi obtido como um sólido branco após filtração (0,68 g) . Utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. b) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-lfl-indole-l-acético
Foi adicionado NaH (0,13 g, dispersão a 60% em óleo mineral) ao produto da parte (a) (0, 685 g) em THF a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, durante 30 min e, em seguida, foi adicionado bromoacetato de etilo (0,26 mL) e a mistura agitada, durante 1 h. Foi adicionado etanol e, em seguida, concentrado in vacuo. O produto foi extraído com AcOEt, seco (MgS04) e concentrado in vacuo para dar um sólido branco (761 mg) . O sólido foi dissolvido em etanol (15 mL), NaOH (solução a 10%, 5 mL) e, em seguida, a solução agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi acidificada (HC1 diluído) e extraída 40 com AcOEt. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado com resina de amina, eluindo com MeCN e, em seguida, 5% ácido acético em MeCN, para dar o composto em titulo (60 mg). RMN de XH DMSO: δ 7,61 (4H, s), 7,2-7,25 (1H, m), 6,88-6,91 (1H, m), 6, 88-6,86 (1H, m) , 4,43 (2H, s), 2,57 (3H, s) e 2,21 (3H, s) .
Exemplo 8 ácido 3- [ (4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-lH-indole-l-acético a) 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-lií-indole
Preparado pelo método do exemplo 5 parte (a), a partir de 5- (etilsulfonil)-2-metoxi-benzenamina. RMN de XH CDC13: δ 9,00 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,12 (2H, dd), 6,86 (2H, m), 6,73 (lH,d), 4,05 (3H, s), 3,46 (2H, q) , 2,46 (3H, s) e 1,16 (3H, t). b) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-lfl-indole-l-acético, éster metílico
Preparado pelo método do exemplo 5 parte (b), utilizando o produto do passo (a.) 41 RMN de XH CDC13: δ 7, 92 (1H, d), 7, 13 (2H, -O T3 6,85 (2 H, dt), 6,73 (1H, d), 5,27 (2H, s), 3,98 1 (3H, s) , 3, 79 (3 H, s), 3,48 (2Η, q), 2,38 (3Η, s) e 1,18 (3H, t). c) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7- metoxi-2-metil-lfí-indole-l-acético, éster metílico
Preparado pelo método do exemplo 5 parte (c), utilizando o produto do passo (b). MS: ES+ [M+H] 435 d) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7- metoxi-2-metil-li7-indole-l-acético
Preparado pelo método do exemplo 5 parte (d), utilizando o produto do passo (c). RMN de :Η DMSO: δ 7,79 (1H, d), 5,07 (2H, s), 1,23 (3H, t) . (1H, d), 7,73 (2 H, d), 7,58 (2H, d), 7,04 3,95 (3H, s), 3,58 (2H, q), 2,66 (3H,s) e 42
Exemplo 9 ácido 3- [ (4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-lfl-indole-1-acético a) 3- [ (4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-lfl-indole A uma solução, mantida sob agitação, de 4-aminobenzonitrilo (5 g) em diclorometano (150 mL) arrefecida a -70 °C foi adicionado hipoclorito de t-butilo (4,6 g) gota a gota ao longo de 5 min. A reacção foi agitada, durante 10 min, antes de ter sido adicionada 1-[4-clorofenil)tio]-2-propanona (8,49 g) como uma solução em diclorometano (20 mL). Após 1 h foi adicionada trietilamina (5,9 mL) e a reacção deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com diclorometano, lavada com HC1 (aq), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSC>4 e concentrada in vacuo para dar um sólido castanho. A purificação por recristalização de metanol deu o composto em subtítulo (7,5 g). RMN de :Η (CDCls) δ 8,61 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 2H), 2,56 (s, 3H) . b) ácido 3-[(4-clorof enil) tio] -5-ciano-2-metil-lff-indole-acético, éster etílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 5 parte (b), utilizando o produto da parte (a) e bromoacetato de etilo. O produto foi utilizado sem mais caracterização na parte (c). 43 C) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-lil indole-l-acético, éster metílico
Foi adicionado mCPBA (128 mg) ao produto da parte (b) (200 mg) em diclorometano (10 mL) e agitado de um dia para o outro. A solução foi lavada (NaHCCb), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida, seca (MgSCb) e concentrada in vacuo para dar o composto em subtítulo como um sólido branco (170 mg). d) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-lfl-indole-1-acético O composto em titulo foi preparado pelo método do exemplo 5 parte (d), utilizando o produto do passo (c). RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7, 69-7,57 (m, 6H), 7,51 (dd, 1H), 4,85 (dd, 2H) e 2,63 (s, 3H)
Exemplo 10 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-ciano-2-metil-lff-indole-1-acético a) ácido lH-indole-l-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil] -5-ciano-2-metil-lfl-indole-l-acético, éster metílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 5 parte (c), utilizando o produto do exemplo 9 parte (b). 44 RMN de XH (DMSO) δ 8,35 (d, 1H) , 8,03 (dt, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 5,32 (s, 2H) , 4,15 (q, 2H), 2,67 (s, 3H) e 1,18 (td, 3H) b) ácido lH-indole-l-acético, ácido 3-[ (4-clorofenil)sul-fonil]-5-ciano-2-metil-lfl-indole-l-acético O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 5 parte (d), utilizando o produto do passo (a) RMN de "’ή (DMSO) δ 8,35 (d, 1H) , 8,05-8,01 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 3H), 5,20 (s, 2H) e 2,67 (s, 3H).
Exemplo 11 5-Cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-l-acetato de sódio
Foi adicionado hidróxido de sódio (1 M, 4,3 mL) a uma solução do produto do exemplo 1 parte (c) (1,75 g) em THF (60 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro e , em seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de água para dar o composto em título como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7,89 (dd, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,99 (1H, dd), 4,39(s, 2H), 2,59 (s, 3H) e 2,4(s, 3H) . 45
Exemplo 12 ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfl-indole-1-acético
a) 4-cloro-3- [4 (-clorofenil) tio] -2-metil-lfl-indole 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (a), utilizando cloridrato de (3-clorofenil)-hidrazina. Produto purificado utilizando cromatografia em coluna flash (10%AcOEt/hexano como eluente). RMN de 1H (CDC13) δ 8,38 (1H, S) , 7,27 - 7,24 (2H, m), 7,15 - 7,11 (2 H, m), 7, 09 - 7, 08 (1H, m) , 6,96 (2 H, dt), 2,52 (3 H, s) b) 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfl-indole 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 1 parte (b), utilizando o produto da parte (a). 0 produto foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash (33%AcOEt/hexano como eluente). RMN de (DMSO) δ 12,57 (1H, s), 7,83 (2H, dt), 7,60 (2H, dt), 7,41 (1H, dd), 7,18 - 7,08 (2H, m), 2,80 (3H, s) 46 c) ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH- indole-l-acético, éster etílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 1 parte (c), utilizando o produto da parte (b) . 0 produto foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash (33%AcOEt/hexano como eluente). RMN de 1H (DMSO) δ 7,80 (2H, dt), 7,63 (3H, m), 7,25 - 7,16 (2H, m), 5,36 (2H, s), 4,20, (2H, q), 2,8 (3H, s), 1,23 (3H, t) . d) ácido 4-cloro-3-[ (4-clorofenil) sulfonil]-2-metil-lff-indole-1-acético O composto em titulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (c) . O produto foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente MeCN/NH3(aq)). RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7,79 (2H, dt), 7,62 (2H, dt), 7,52 (1H, dd), 7,19 - 7,11 (2H, m), 4,84 (2H, s), 2,78 (3H, s) . APCI- (M-H) 395. 47
Exemplo 13 ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
a) ácido 2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
Foi adicionado hidreto de sódio a 60%/óleo (0,64 g) a uma solução de 2,5-dimetil-lH-indole (2,0 g) em DMF (15 mL) . Após 15 min, foi rapidamente adicionado bromoacetato de etilo (2,7 mL) e a reacção agitada, durante 20 min. A mistura foi desactivada com ácido acético aquoso a 1% (100 mL), extraída com acetato de etilo (2 χ 100 mL)) e lavada com água (2 χ 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). Os extractos foram secos (MgS04), filtrados e evaporados in vacuo para produzir um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em EtOH (20 mL) e adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 M, 10 mL) . Após 1 h, a solução foi ajustada até pH 6 com ácido clorídrico aquoso (1 M, ~10 mL) e, em seguida, evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gradiente 1-10% metanol em diclorometano) . O composto em subtítulo foi obtido como um sólido vermelho/castanho (1,3 g) . MS: APCI+ [M+H] 204 48 RMN de XH 5(DMso) 7,22 - 7,17 (2H, m) , 6,85 (1H, d), 6,11 (1H, s), 4,87 (2H, s), 2,34 (3H, s), 2,30 (3H, s) b) ácido 3-[(4-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético, sal de amónio
Foi adicionado iodo (0,51 g) a uma solução de 4-metoxibenzenotiol (0,25 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em DMF (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em título como um sólido branco (0,27 g) . MS (APCI-) 340 [(Μ-ΝΗ4)-ΗΓ RMN de :Η δ(dmso) 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, s), 6,95 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,78 (2 H, d), 4,60 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,33 (3 H, s) c) ácido 3-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lff-indole-1-acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,44 g) a uma solução do produto do exemplo 13 passo ii) (0,2 g) em acetonitrilo (4 mL) . A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em título como um sólido branco (98 mg). 49 MS: APCI- [M-H] 372 RMN de XH Õ(dmso) 7,83 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7, 09 - 6,98 (1H, m) , 7,06 (2H, d), 4,79 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,59 (3 H, s), 2,40 (3H, s)
Exemplo 14 ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
a) ácido 3-[(3-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-lff-indole-l-acético
Foi adicionado iodo (0,51 g) a uma solução de 3-metoxibenzenotiol (0,25 g) e do produto do exemplo 13 passo i) (0,2 g) em DMF (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em título como um sólido branco (0,22 g). MS: APCI- [M-H] 340 50 RMN de XH δ (dmso) 7,40 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,11 (1H, t), 6,98 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,45 (1H, s), 5,08 (2H, s), 3,61 (3 H, s), 2,39 (3H, s), 2,34 (3H, s) b) ácido 3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lA-indole-1-acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,4 g) a uma solução do produto do exemplo 14 passo i) (0,18 g) em acetonitrilo (4 mL) . A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vácuo, para produzir o composto em título como um sólido branco (70 mg). MS: APCI- [M-H] 372 RMN de Η δ(DMSO ) 7, 69 (1H, s), 7,48 - 7,43 (2H, m) , 7,36 - 7, 32 (1H, m) , 7,31 (1H, d) , 7,18 - 7,11 (1H, m) , 7,01 (1H, d), 4,66 (2 H, s) , 3,78 ( 3H, s), 2,61 (3H, s), 2,40 (3H, s) 51
Exemplo 15 Ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
a) Ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-lfl-indole-l-acético, sal de sódio
Foi adicionado iodo (0,22 g) a uma solução de 2-clorobenzenotiol (0,13 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (015 g) em EtOH (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vácuo para produzir o produto como um óleo incolor. O óleo foi, depois, dissolvido em MeOH (10 mL) tratado com hidróxido de sódio aquoso (1M, 0,52 mL) e evaporado in vacuo para produzir o sal de sódio como um sólido branco (0,13 g) . MS: APCI- [M-Na] 344 RMN de XH 5(dmso) 7,28 - 7,15 (2H, m) , 7,13 - 7,06 (2H, m) , 6,97 - 6,88 (3H, m), 4,42 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,33 (3H, s) 52 b) Ácido 3-[(2-clorofenil)sulfonil]-2, 5-dimetil-lH-indole-l-acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,14 g) a uma solução do produto do exemplo 15 passo a) (0,07 g) em acetonitrilo (2 mL) e água (0,5 mL). A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (11 mg). MS APCI- [M-H]- 376 RMN de H 5(dmso) 8, 32 - 8,25 (1H, m) , 7,64 - 7,52 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,34 (1H, d), 6,99 (1H, d) , 4,73 (2H, s), 2,59 (3H, s), 2,32 (3 H, s) 53
Exemplo 16 Ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
O
a) Ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-lfl-indole-l-acético, sal de sódio
Foi adicionado iodo (0,29 g) a uma solução de 3-clorobenzenotiol (0,175 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em EtOH (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vacuo para produzir o produto como um óleo incolor. O óleo foi, depois, dissolvido em MeOH (10 mL) tratado com hidróxido de sódio aquoso (1 M, 0,52 mL) e evaporado in vacuo para produzir o sal de sódio como um sólido branco (0,19 g). MS (APCI-) 344 [(Μ-Na)-H]- RMN de 5(DMS0) 7,28 - 7,15 (2H, m), 7,13 - 7,06 (2H, m), 6,97 - 6,88 (3 H, m) , 4,42 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,33 (3H, s) 54 b) Ácido 3-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lff-indole-l-acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,32 g) a uma solução do produto do exemplo 16 passo a) (0,16 g) em acetonitrilo (4 mL) e água (1 mL). A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (65 mg). MS APCI-[M-H]“ 376 RMN de H 5(dmso) 7,87 (2H, d), 7, 68 (2H, d), 7,63 - 7,56 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4, 79 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,41 (3 H, s) 55
Exemplo 17 Ácido_3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5dimetil-lH-indole-l- acético
a) Ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-lfl-indole-l-acético, sal de amónio
Foi adicionado iodo (0,51 g) a uma solução de 4-cianobenzenotiol (0,27 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em DMF (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vácuo e o residuo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em titulo como um sólido branco (0,25 g). MS APCI- [(M-NH4)-H] 334 RMN de δ (dmso) 7,62 (2 H, d), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, s), O co (2 H, d) , 6,97 (1H, d), 4,80 (2 H, s), 2,36 (3 H, s), 2, 32 (3 H, s) 56 b) Ácido 3-[(4-cianofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lfl-indole-l acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,44 g) a uma solução do produto do exemplo 17 passo a) (0,21 g) em acetonitrilo (4 mL) . A reacção foi agitada, durante lh, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (58 mg). MS (APCI-) [Μ-ΗΓ 367 RMN de 1H δ (dmso) 8,04 (4H, dd) , 7,69 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,76 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,41 (3H, s) 57
Exemplo 18 ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
a) ácido 3-[ (2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético, sal de amónio
Foi adicionado iodo (0,29 g) a uma solução de 2-metilbenzenotiol (0,16 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em DMF (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em título como um sólido branco (0,19 g) . MS APCI- [(Μ-ΝΗ4)-ΗΓ 324 RMN de δ (dmso) 7,24 (lH, d), 7,15 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,97 - 6,86 (3H, m) , 6,47 (1H, d), 4,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s) 58 b) ácido 3-[(2-metilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lfl-indole-l acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,32 g) a uma solução do produto do exemplo 18 passo a) (0,14 g) em acetonitrilo (4 mL) . A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (65 mg). MS APCI- [Μ-ΗΓ 356 RMN de "'"H 5(dmso) 8, 05 (1H, d), 7,54 - 7,40 ( 2H, m), 7,44 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,01 (1H, d) , 4,94 (2 H, s), 2,54 (3 H, s), 2,38 ( 3H, s) , 2, 33 (3 H, s) 59
Exemplo 19 ácido_3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l- acético
a) ácido 3-[(2-etilfenil)-2,5-dimetil-lfl-indole-l-acético, sal de amónio
Foi adicionado iodo (0,44 g) a uma solução de 2-etilbenzenotiol (0,32 g) e do produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em DMF (5 mL) . Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em título como um sólido branco (0,18 g) . MS (APCI-) 338 [(Μ-ΝΗ4)-ΗΓ RMN de δ (dmso) 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,08 (1H, s) 7,01 - 6,85 (3H, m), 6, .48 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,83 (2H, q) 2,34 (3H, s) , 2,31 (3H, s), 1,31 (3H, t) 60 b) ácido 3-[(2-etilfenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,32 g) a uma solução do produto do exemplo 19 passo a) (0,14 g) em acetonitrilo (4 mL). A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (45 mg). MS APCI- [M-H]“ 370 RMN dG H 5(dmso) 7,95 (1H, d), 7,58 - 7,50 (1H, m), 7, 47 (1H, S), 7, 44 - 7,34 (3H, m) , 7,00 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,87 (2H, q), 2,51 (3H, s), 2,33 (3H, s), 0,94 (3H, t) 61
Exemplo 20 ácido 3- [ (4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-lff-indole-1-acético
a) 3 - [ (4-clorofenil)tiol-2-metil-4-nitro-lfl-indole A uma solução, mantida sob agitação, de 3-nitroanilina (8 g) em THF (700 mL) arrefecida até -78 °C foi adicionado, gota a gota, hipoclorito de t-butilo (6,3 g) ao longo de 5 minutos. A reacção foi deixada aquecer até -65 °C, ao longo de 20 minutos, antes de se adicionar 1-[4-clorofenil)tio]-2-propanona (11,6 g) como uma solução em tetra-hidrofurano (20 mL) . Após 2 horas foi adicionada trietilamina (8,1 mL) e a reacção deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado HCl(aq) 2 M à mistura reaccional antes da concentração in vacuo. O resíduo foi suspenso em metanol e o sólido que precipitou isolado por filtração para dar o composto em subtítulo (5,8 g). RMN de ΧΗ (DMSO) δ 12,55 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H) , 7,31-7,22 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H), 2,47 (s, 3H) 62 b) ácido 3-[ (4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-lfl-indole-acético, éster etílico A uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral, (0,85 g) em THF (100 mL) foi adicionado o produto da parte (a) (5,6 g) como uma solução em THF (50 mL) . Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos foi adicionado, gota a gota ao longo de 10 minutos, bromoacetato de etilo (2,3 mL) . Após 2 horas, a reacção foi concentrada in vacuo, o residuo dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e concentrado in vacuo. A rescritalização de etanol em ebulição deu o composto em subtítulo (5 g) , RMN de XH (DMSO) δ 7,97 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,26 (dt, 2H), 6, 92 (dt, 2H) , 5,40 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,22 (t, 3H). c_)_ácido 3- [4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4-nitro-lfl- indole-acético, éster etílico A uma solução do produto da parte (b) (0,2 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado MCPBA (0,245 g) . Depois de agitar de um dia para o outro foram adicionados mais 20 mL de diclorometano à reacção, antes de a mistura ter sido lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi utilizado sem mais caracterização no passo (d). 63 d) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-nitro-lH- indole-acético 0 composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (c) . 0 produto foi purificado utilizando hplc preparativa de fase inversa (eluente MeCN/NH3 (aq)). RMN de 1H (DMSO) δ 7,97 (1H, dd) , 7,85 (2H, dt), 7,68 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,40 (1H, t), 5,10 (2H, s), 2,77 (3H, s). APCI- (M-H) 407
Exemplo 21 Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-l-acético
a) ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lfl-indole-l-acético, éster etílico
Uma suspensão do produto do exemplo 20 parte (b) (2,25 g) em etanol (170 mL), foi agitada na presença de Pt a 5%/C (0,5 g) sob uma pressão de 2 bar de H2. Depois de agitar de um dia para o outro, o catalisador foi removido por filtração e os filtrados 64 concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (14% AcOEt/hexano como eluente) deu o composto em subtítulo (1,4 g). (dt, 2H), 6,85 (t, 1H), 2H) , 5,09 (s, 2H), 4,16 RMN de XH (DMSO) δ 7,30 (dd, 2H) , 7,0 6,68 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,33 (s, (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
Também foi isolado ácido 3-[ (4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-lH-indole-l-acético, éster etílico como um produto secundário da reacção (0,33 g). RMN de 1H (DMSO) δ 7,32 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,05 (dt, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,02 (t, 3H) . b) ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH- indole-acético, éster etílico A uma solução do produto da parte (a) (0,5 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,18 mL) e cloreto de acetilo (0,1 mL), a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura foi, depois, adsorvida sobre sílica gel e purificada por cromatografia em coluna flash (33% AcOEt/hexano como eluente) para dar o composto em subtítulo (0,52 g). RMN de XH (DMSO) δ 9,51 (S, 1H), 7,46 (d, 1H) , 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 5,24 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H) , 2,39 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). 65 c) ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil lff-indole-l-acético, éster etílico 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 20 parte (c), utilizando o produto da parte (b) . Utilizado sem mais caracterização na parte (d). d) ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-líí-indole-l-acético O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (c) . O produto foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente MeCN/NH3 (aq). RMN de :Η (DMSO) δ 10,34 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,77 (2H, dt), 7,67 (2 H, m), 7,29 (1H, d), 7,19 (1H, t), 4,82 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,06 (3H, s). APCI- (M-H) 419 66
Exemplo 22 ácido_3- [ (4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino] -lif-indole-l-acético
a) ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lfl-indole-l-acético, éster etílico
Uma suspensão do produto do exemplo 20 parte (c) (1 g) em ácido acético glacial (50 mL), foi agitada na presença de Pt a 5%/C (0,5 g) sob uma pressão de 3 bar de H2 durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração e os filtrados concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (20% AcOEt/hexano como eluente) deu o composto em subtítulo (0,45 g). RMN de ΧΗ (DMSO) δ 7,89 (2H, dt), 7,66 (2H, dt), 6,96 (1H, t), 6,72 (1H, d), 6,45 (1H, d), 5,96 (2H, s), 5,13 (2H, s), 4,14 (2H, q), 2,63 (3H, s), 1,18 (3H, t) O ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-lH-indole-l-acético, éster etílico foi isolado como um produto secundário da reacção. 67 RMN de XH (DMSO) δ 7,83 (2H, dd) , 7,67 (2H, dt), 7,06 (1H, t), 6,78 (1H, d), 6,72 (1H, t), 6,31 (1H, d), 5,16 (2H, s), 4,15 (2H, q), 3,12 (2H, dt), 2,65 (3H, s), 1,28 - 1,16 (6H, m) b)_ácido_3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino]-lff-indole-l-acético, éster etílico A uma solução do produto da parte (a) (0,2 g) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada trietilamina (72 pL) e cloreto de metanossulfonilo (41 pL), a reacção foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi, depois, adsorvida sobre sílica gel e purificada por cromatografia em coluna flash (33% AcOEt/hexano como eluente) para dar o composto em subtítulo (0,18 g) RMN de ΧΗ (DMSO) δ 9,83 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7, 33 - 7,27 (2H, m) , 5,31 (2H, s), 4,17 (2H, q) , 2,99 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,20 (3H, t) c)_ácido_3 - [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino] -lff-indole-l-acético O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto da parte (b) . O produto foi recristalizado de etanol aquoso em ebulição. RMN de :Η (DMSO) δ 9,84 (1H, s), 7,84 (2H, dt), 7,71 (2H, dt) , 7,40 (1H, dd), 7, 33 - 7, 27 (2H, m), 5,15 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,68 (3 H, s) 68
MS: APCI- [M-H] 455 p.f. dec>237 °C
Exemplo 23 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-ltf-indole-l-acético
a) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-lfí-indole-1 -acético 0 composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d), utilizando o produto secundário do exemplo 22 parte (a) . 0 produto foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa. RMN de 1H (DMSO) δ 7,83 (2H, dt), 7,65 (2H, dt), 7,02 (1H, t), 6,73 - 6,69 (2H, m), 6,27 (1H, d), 4,68 (2H, s), 3,12 (2H, dt), 2,62 (3H, s), 1,25 (3H, t) MS: APCI- [M-H] 405 69
Exemplo 24 Ácido 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-1-acético
a) Ácido 3-[(2, 6-diclorofenil)tiol-2,5-dimetil-lfl-indole-l- acético
Foi adicionado iodo (0,51 g) a uma solução de 2,6-diclorobenzenotiol (0,36 g) e o produto do exemplo 13 passo a) (0,2 g) em DMF (5 mL). Após 1 h, a solução foi purificada por HPLC de fase inversa. O solvente foi evaporado in vácuo e o residuo oleoso tratado com éter para dar um sólido. Filtrado e seco para produzir o composto em titulo como um sólido branco (0,22 g). MS: APCI- [M-H]" 378 RMN de δ (dmso) 7,49 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,88 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,29 (3H, s) 70 b) Ácido indole-1-acético 3-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-2, 5-dimetil-lH-
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,34 g) a uma solução do produto do exemplo 24 passo a) (0,18 g) em acetonitrilo (5 mL) e água (0,5 mL). A reacção foi agitada, durante 1 h, adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (2 mL) e agitada, durante mais 15 min. A mistura foi filtrada, purificada por HPLC de fase inversa e evaporada in vacuo para produzir o composto em titulo como um sólido branco (40 mg). MS: APCI- 410 [M-H]~ RMN de XH δ(dmso) v, 64 - 7, 60 (2H, m) , 7,57 - 7,51 (1H, m) , 7,45 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,03 (1H, d), 5,01 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,33 (3 H, s)
Exemplo 25 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-lH-indole-1-acético
71 a) 4-bromo-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-lfl-indole 0 composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (a), utilizando cloridrato de (3-bromofenil)-hidrazina. 0 produto purificado utilizando cromatografia em coluna flash (10%AcOEt/hexano como eluente). RMN de (CDC13) δ 7,31 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,13 (2H, dt), 7,02 (1H, t), 6,94 (2H, dt), 2,52 (3H, s). b) ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-ltf-indole-l-acético, éster 1,1-dimetiletílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 20 parte (b), utilizando o produto da parte (a) e bromoacetato de t-butilo. O produto foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash (10%AcOEt/hexano como eluente). RMN de XH (CDC13) δ 7,31 (1H, dd) , 7,21 (1H, dd), 7,14-7,10 (2H, m), 7,05 (1H, t), 6,94-6,91 (2H, m), 4,77 (2H, s), 2,49 (3H, s), 1, 43 (9H, s) . c) ácido 3-[ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-fenil-lff-indole-1-acético, éster 1,1-dimetiletílico A uma solução do produto da parte (b) (0,5 g) em etanol (0,8 mL) e tolueno (3 mL) foi adicionada solução de carbonato de sódio 2 M em água (1,4 mL), ácido fenilborónico (0,131 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,2 g) . A reacção foi aquecida a refluxo durante 2 horas, arrefecida e concentrada in 12 vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar o composto em subtítulo (0,4 g). RMN de 1H (DMSO) δ 7,53 (1H, d), 7,25-7,18 (2H, m) , 7,15 - 7,09 (6H, m), 6,87 (1H, d), 6,54 (2H, m), 5,17 (2H, s), 2,39 (3H, s), 1, 43 (9H, s) . d) ácido 3-[ (4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-lH-indole-l-acético, éster 1,1-dimetiletílico O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 20 parte (c), utilizando o produto da parte (c) . O produto foi utilizado sem mais caracterização na parte (e). e) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-lfl- indole-1-acético O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 2 parte (d) além da mistura reaccional ter sido aquecida a refluxo, durante 20 minutos. O produto foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase inversa (eluente MeCN/NH3 (aq)) . RMN de XH (DMSO) δ 7,51 - 7,41 (3H, m), 7,24 - 7,12 (4H, m), 7,06 (2H, t), 6,82 (2H, d,), 6,75 (1H, d), 4,68 (2H, s), 2,73 (3H, s) MS: APCI- [M-H] 438 73
Exemplo 26 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-lH-indole-1-acético, sal de amónio
a) éster metílico do ácido 5-fluoro-2-metil-lfl-indole-l- acético
Uma mistura de 5-fluoro-2-metilindole (2,4 g), carbonato de césio (16,6 g) e bromoacetato de metilo (5,4 mL) em acetona 240 mL foi agitada e aquecida sob refluxo, durante 16 h. O solvente foi removido, foram adicionados água e acetato de etilo e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo e a solução orgânica reunida seca e concentrada até um sólido. A purificação por cromatografia flash utilizando diclorometano:acetato de etilo deu o composto em subtitulo como um sólido (2,9 g) MS: APCI+ [M+H] 222 b) ácido 5-fluoro-2-metil-lfí-indole-l-acético O produto do passo a) foi dissolvido em THF (30 mL) e foi adicionada uma solução de Li0H.H20 (0,91 g) em H20 (10 mL) . Após 74 24 h, o solvente foi removido, foram adicionados HC1 (aq) a 10% e acetato de etilo e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi re-extraida com acetato de etilo e a solução orgânica reunida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada até um óleo. A purificação por cromatografia flash utilizando diclorometano:acetato de etilo deu o composto em subtítulo como um pó amarelo (1,2 g). MS: APCI [Μ-ΗΓ 206 c) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-fluoro-2-metil-lfl-indole-l-acético
Foi adicionado iodo (0,98 g) a uma solução de 4-clorobenzenotiol (0,55 g) e do produto do passo b) (0,4 g) em NMP (5 mL) . A solução foi agitada, durante 24 h e o produto em bruto purificado por cromatograf ia de fase inversa para dar o composto em subtítulo como um sólido (0,29 g) MS: APCI [M-H]~ 348/50 RMN de XH (DMSO) δ 7,4 (1H, m), 7,25 (2H, d), 7,0-6,9 (4H, m), 4,59 (2H, s), 2,37 (3H, s) . d) ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-lff-indole-l-acético, sal de amónio
Foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,4 g) a uma solução do produto do passo c) (0,19 g) em acetonitrilo (4 mL) . A reacção foi agitada, durante 3 h, foi 75 adicionado tiossulfato de sódio aquoso 1 M (5 mL) e agitada, durante mais 15 min, foram adicionados HC1 aquoso a 10% e acetato de etilo e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo e a solução orgânica reunida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada até um sólido que foi purificado por cromatografia de fase inversa para dar o composto em titulo como um sólido (0,12 g) MS: APCI [Μ-ΗΓ 380/82 RMN de XH (DMSO) δ 7,94 (2H, m) , 7,62 (2H, m), 7,6-7,55 (2H, m), 7,4-6,8 (1H, s 1), 7,05 (1H, dt), 4,8 (2H, s), 2,61 (3H, s).
Exemplo 27 ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-metil-lff-indole-1-acético, sal de amónio
a) ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-5-fluoro-2-metil-lfl-indole-l-acético
Preparado pelo método do exemplo 26 passo c), utilizando o produto do exemplo 26 passo b) (0,55 g), iodo (0,98 g) e 3-clorobenzenotiol para dar o composto em subtítulo como um sólido (0,25 g) 76 MS: APCI [Μ-ΗΓ 348/50 RMN de XH (DMSO) δ 7,4 (1H, m) , 7,2 (1H, m) , 7,16 (1H, m) , 7,0-6,95 (4H, m), 4,57 (2H, s), 2,28 (3H, s) b) sal de amónio do ácido 3-[(3-clorofenil)sulfonil]-5-fluoro-2-me til-lif-indole-1-acético
Preparado pelo exemplo 26 passo d), utilizando o produto do exemplo 27 passo a) (0,15 g) e ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,32 g) para dar o composto em titulo como um sólido (0,09 g) . MS: APCI [Μ-ΗΓ 380/82 RMN de (DMSO) δ 7,94 (2 H, m), 7,7 (1H, m) , 7,6 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,2-7,0 (1H, s D, 7,05 (1H, dt), 4,79 (2 H, s) , 2, 63 (3 H, s) . 77
Exemplo 28 ácido_5-fluoro-2-metil-3- [ [4- (trifluorometil)fenil]sulfonil]-lff-indole-l-acético,_sal de amónio
a) ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-lfí-indole-1-acético
Preparado pelo método do exemplo 26 passo c), utilizando 0 produto do exemplo 26 passo b) (0, 55 g), iodo (0,98 g) e 4-trifluorometilbenzenotiol (0 ,67 g) para dar o composto em subtítulo como um sólido (0,25 g). MS: APCI [M-H]~~ 382 RMN de (DMSO) δ 7,57 (3H, m), 7,05 (2H, m), 7,02 (2H, m), 5,0 (2 H, s), 2,4 (3 H, s) 78 b) ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]sul-fonil]-lfí-indole-l-acético, sal de amónio
Preparado pelo método do exemplo 26 passo d), utilizando o produto do exemplo 28 passo a) (0,17g) e ácido 3-clorobenzenocarboperóxico (0,33 g) para dar o composto em titulo como um sólido (0,11 g). MS: APCI [Μ-ΗΓ 414 RMN de XH (DMSO) δ 8,18 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7, 65-58 (2H, m), 7,2-6,9 (1H, s 1), 7,14-7,09 (1H, m) , 5,02 (2H, s), 2,67 (3H, s) .
Dados Farmacológicos
Ensaio de Ligação ao Ligando [3H]PGD2 foi adquirida de Perkin Elmer Life Sciences com uma actividade especifica de 100-210Ci/mmol. Todos os outros produtos químicos foram de grau analítico. Células HEK que expressam rhCRTh2 / Gal6 foram rotineiramente mantidas em DMEM contendo 10% de Soro Fetal Bovino (HyClone), 1 mg/mL geneticina, L-glutamina 2 mM e 1% de aminoácidos não essenciais. Para a preparação de membranas, as células HEK transfectadas aderentes foram multiplicadas até à confluência em duas produções de cultura de tecido em camada (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E). Níveis máximos de expressão do receptor foram induzidos pela adição de butirato de sódio 500 mM, nas últimas 18 horas de cultura. As células 79 aderentes foram lavadas uma vez com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS, 50 mL por produção de células) e despegadas pela adição de 50 mL por produção de células de tampão de homogeneização de membranas gelado [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoreto de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM e 100 pg/mL de bacitracina]. As células foram sedimentadas por centrifugação a 220 χ g durante 10 minutos a 4 °C, ressuspenso em metade do volume original de tampão de homogeneização de membranas fresco e despedaçadas utilizando um homogeneizador Politron durante 2 impulsos de 20 segundos mantendo o tubo em gelo em todos os momentos. As células não despedaçadas foram retiradas por centrifugação a 220 χ g durante 10 minutos, a 4 °C e a fracção de membranas sedimentada por centrifugação a 90000 χ g, durante 30 minutos a 4 °C. O sedimento final foi ressuspenso em 4 mL de tampão de homogeneização de membrana por produção de células utilizada e o teor de proteína determinado. As membranas foram conservadas a -80 °C em alíquotas adequadas.
Todos os ensaios foram realizados em placas NBS brancas de 96 poços de fundo transparente Corning (Fisher) . Antes do ensaio, as membranas das células HEK contendo CRTh2 foram revestidas em esferas SPA PVT WGA (Amersham). Para revestimento, as membranas foram incubadas com esferas tipicamente a 25 pg de proteína de membrana por mg de esferas, a 4 °C, com agitação constante, de um dia para o outro. (As concentrações óptimas de revestimento foram determinadas para cada lote de membranas.) As esferas foram sedimentadas por centrifugação (800 χ g durante 7 minutos a 4 °C), lavadas uma vez com tampão de ensaio (HEPES 50 mM, pH 7,4 contendo cloreto de magnésio 5 mM) e finalmente ressuspensas em tampão de ensaio a uma concentração de esferas de 10 mg/mL. 80
Cada ensaio continha 20 pL de [3H]PGD2 6,25 nM, 20 pL de esferas SPA saturadas de membranas em tampão de ensaio e 10 pL de solução de composto ou 13,14-di-hidro-15-cetoprostaglandina D2 (DK-PGD2, para determinação da ligação não especifica, Cayman Chemical Company). Os compostos e DK-PGD2 foram dissolvidos em DMSO e diluídos no mesmo solvente a 100x a concentração final requerida. Foi adicionado tampão de ensaio para dar uma concentração final de 10% de DMSO (os compostos estavam agora a 10x a concentração final requerida) e esta foi a solução adicionada à placa de ensaio. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente durante 2 horas e contada num contador de cintilação líquida Wallac Microbeta (1 minuto por poço).
Os compostos de fórmula (I) têm um valor de IC50 inferior a (<) 10 pM. Especificamente, o exemplo 2 tem um pICso = 8,1, o exemplo 6 tem um pIC50 = 7 e o exemplo 7 tem um pIC50 = 6,6.
Lisboa, 26 de Janeiro de 2010 81

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável:
    (I) em que: n representa 1 ou 2; R1 é um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, S02R4, OR4, SR4, sor4, so2nr5r6, conr5r6, nr5r6, nr9so2r4, nr9co2r4, nr9cor4, arilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alquilo Ci_6, estando os últimos quatro grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, OR7 e NR8R9, NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2; R2 é hidrogénio, halogéneo, CN, S02R4 ou CONR5R6, COR4 ou alquilo C1-7, estando o último grupo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR8 e NR5R6, S(0)xR7 em que x é 0, 1 ou 2; 1 R3 é fenilo, o qual está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, conr5r6, nr5r6, nr9so2r4, nr9co2r4, NR9COR4, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo Ci-C6, estando os últimos três grupos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, OR7 e NR8R9, S(0)xR7, em que x é 0, 1 ou 2; R4 representa arilo, heteroarilo ou alquilo Ci-C6, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, OR10 e NRnR12, S (0) XR13 (em que x = 0, 1 ou 2), CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C6 ou um grupo arilo, dos quais os últimos dois podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de átomos de halogéneo, arilo, OR13 e NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado de 3-8 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos seleccionados de 0, S(0)x, em que x é 0, 1 ou 2, NR16, e o próprio anel opcionalmente substituído com alquilo C1-C3; 2 R7 e R13 representam independentemente um grupo alquilo C1-C6, ou um grupo arilo, os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo; R8 representa um átomo de hidrogénio, C(0)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou um grupo arilo, o qual também pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor); um grupo arilo, 0 qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; ,10 ,11 ,12 ,14 ,15 cada de R Rxu, Rxx, RiX, Rx’, Rx", representam independentemente um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou um grupo arilo (os quais podem estar todos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo); e R 16 é hidrogénio, alquilo Ci_4, -C(0) alquilo C1-C4, C(0)Yalquilo C1-C4, Y é 0 ou NR7 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 2.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é halogéneo, nitrilo, alquilo Ci_6 ou S02R4, N02, NR9COR4, NR9S02R4, arilo, NR5R6. 3
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o(s) substituinte (s) R1 está/estão na posição 4 e/ou 5.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é alquilo Ci_6.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é fenilo substituído com halogéneo, alquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6 ou nitrilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é fenilo opcionalmente substituído com cloro, metilo, etilo, ciano ou metoxilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-l- acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-l/í-indole-1-acético; ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-líf-indole-1-acético; ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lff-indole- 1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-ciano-2-metil- lií-indole-l-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-ciano-2-metil- lH-indole-l-acético; 4 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-2,5-dimetil-lH-indole-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-lfí-indole-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfinil]-5-ciano-2-metil-líí-indole-1-acético; ácido 3- [ (4-clorof enil) sulfonil] -5-ciano-2-metil-li7-indole-1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-lH-indole-1-acético, ácido 4-cloro-3- [ (4-clorof enil) sulfonil] -2-metil-líí-indole-1-acético; ácido 3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l-acético; ácido 3- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l-acético; ácido 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l-acético; ácido 3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-l/í-indole-l-acético; ácido 3- [ (4-cianofenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l-acético; ácido 3- [ (2-metilfenil) sulfonil] -2,5-dimetil-l/í-indole-l-acético; ácido 3- [ (2-etilfenil) sulfonil] -2,5-dimetil-lfí-indole-l-acético; ácido 3- [ (4-clorof enil) sulfonil] -2-metil-4-nitro-lfí-indole-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil- 1H-indole-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4- [(metilsulfonil)amino]-lH-indole-l-acético; 5 ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(etilamino)-2-metil-lH-indole-1-acético; ácido 3-[(2, 6-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetil-lH-indole-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-fenil-lH-indole-1-acético ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-fluoro-2-metil-lU- indole-l-acético, ácido 3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -5-f luoro-2-metil-líf- indole-l-acético, ácido 5-fluoro-2-metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]- sulfonil]-lH-indole-l-acético e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização em terapia.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável como definido nas reivindicações 1 a 9, no fabrico de um medicamento para tratar uma doença mediada pela prostaglandina D2.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é asma ou rinite.
  13. 13. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (II): (a) oxidação de um composto de fórmula (li): 6 ο f^OR17
    em que R17 é hidrogénio ou alquilo e R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos ou (b) reacção de um composto de fórmula (III) :
    (III) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, com um composto de fórmula (IV) : R18-0(C0)CH2-L (IV) em que R18 é um grupo alquilo e L é um grupo de saída na presença de uma base, e opcionalmente após (a) ou (b) por qualquer ordem: 7 ao ácido • hidrolisar o grupo éster R17 ou R18 correspondente • remover qualquer grupo de protecção • formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto de fórmula (II)
    em que R17 é hidrogénio ou alquilo e R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula (I) na reivindicação 1.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1 é metilo, nitrilo, cloro, S02Me, S02Et, NHCOR4, fenilo ou NH(alquilo) .
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, em que R2 é alquilo Ci_6.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a q 16, em que R e fenilo substituído com halogéneo, alquilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6 ou nitrilo. Lisboa, 26 de Janeiro de 2010
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