ES2360936T3 - Indoles sustituidos. - Google Patents

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ES2360936T3 ES03725970T ES03725970T ES2360936T3 ES 2360936 T3 ES2360936 T3 ES 2360936T3 ES 03725970 T ES03725970 T ES 03725970T ES 03725970 T ES03725970 T ES 03725970T ES 2360936 T3 ES2360936 T3 ES 2360936T3
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Roger AstraZeneca R & D Charnwood BONNERT
Stephen AstraZeneca R & D Charnwood BROUGH
Tony AstraZeneca R & D Charnwood COOK
Mark AstraZeneca R & D Charnwood DICKINSON
Rukhsana AstraZeneca R & D Charnwood RASUL
Hitesh AstraZeneca R & D Charnwood SANGANEE
Simon AstraZeneca R & D Charnwood TEAGUE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: en la que R 1 es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R 4 , OH, OR 4 , S(O)xR 4 , SO2NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , NR 5 R 6 , arilo (opcionalmente sustituido con cloro o flúor), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR 8 y NR 5 R 6 , S(O)xR7 donde x es 0,1 o 2; R 2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R 4 o CONR 5 R 6 , CH2OH, CH2OR 4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR 8 y NR 5 R 6 , S(O)xR 7 , donde x es 0, 1 ó 2; R 3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R 4 , OR 4 , SR 4 , SOR 4 , SO2NR 5 R 6 , CONR 5 R 6 , NR 5 R 6 , NHCOR 4 , NHSO2R 4 , NHCO2R 4 , NR 7 SO2R 4 , NR 7 CO2R 4 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR 8 y NR 5 R 6 , S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2; R 4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR 10 , OH, NR 11 R 12 , S(O)xR 13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR 14 R 15 , NR 14 COR 15 , SO2NR 14 R 15 , NR 14 SO2R 15 , CN, nitro; R 5 y R 6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR 8 y NR 14 R 15 , CONR 14 R 15 , NR 14 COR , SO2NR 14 R 15 , NR 14 SO2R 15 ; CN, nitro o R 5 y R 6 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x, donde x = 0, 1 ó 2, NR 16 y el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3; R 7 y R 13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R 8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R 9 , alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno); cada uno de R 9 R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo; y R 16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR 7, cada uno de R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y R 16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR 7 ; con la condición que cuando R 1 es hidrógeno y R 2 es metilo entonces R 3 no es 2-nitrofenilo.

Description

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La presente invención se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su preparación.
El documento de patente EPA 1170594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la prostaglandina D2 actúa como mediador, un ligando para el receptor huérfano CRTh2, El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos ácidos acéticos de indoles son activos frente al receptor CRTh2, y como consecuencia, se espera que sean útiles potencialmente para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1
en la que
R1 es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, arilo (opcionalmente sustituido con cloro o flúor), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7 donde x es 0,1 o 2;
R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;
R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHCOR4, NHSO2R4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2;
R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6 todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 o 2), CONR14R15, NR14COR15,SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro;
R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o
R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x, donde x = 0, 1 ó 2, NR16 y el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3;
R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;
R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno
o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno); cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y
imagen2
R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7,
 con la condición que cuando R1 es hidrógeno y R2 es metilo entonces R3 no es 2-nitrofenilo,
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo o alquenilo
o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo o alquenilo
o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico.
Arilo es fenilo o naftilo.
Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros o puede ser un anillo bicíclico condensado en 6,6 ó 6,5, conteniendo cada anillo uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, bencimidazol, benzotiazol, 1,2-bencisotiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina y quinolona.
Anillos heterocíclicos como se definen para R5 y R6 significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.
El término alquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica.
Preferiblemente R1 es hidrógeno, halógeno, nitro, NR4R5, nitrilo, SO2R4, SO2NR5R6, OMe, arilo, CO2R8 o alquilo C1-6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, OR8 y NR8R9, S(O)xR7 donde x = 0, 1 ó 2, Puede estar presente más de un sustituyente R1 y éstos pueden ser iguales o diferentes.
Más preferiblemente R1 es arilo, hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, nitrilo, nitro, bromo, iodo, SO2Me, SO2Et, NR4R5, SO2Nalquil2, alquilo (opcionalmente sustituido con átomos de flúor). Lo más preferiblemente R1 es hidrógeno, metilo, fenilo, cloro, flúor, iodo, nitrilo, SO2Me, CF3, nitrilo.
El grupo o grupos R1 puede estar presente en cualquier posición adecuada sobre el anillo indol, preferiblemente el(los) grupo(s) R1 está(n) en la posición 4 (o) posición 5, Preferiblemente el número de sustituyentes R1 diferentes de hidrógeno es 1 ó 2,
Preferiblemente R2 es alquilo C1-6, más preferiblemente metilo.
Adecuadamente, R3 es fenilo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen sistemas anulares bicíclicos condensados en 6,6 o 6,5 que contienen opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, indol, 1,2-bencisotiazol y quinolona.
Preferiblemente, R3 es quinolilo, fenilo o tiazol, cada uno del os cuales puede estar sustituido como se define anteriormente. Más preferiblemente, R3 es fenilo o quinolilo, cada uno del os cuales puede estar sustituido como se define anteriormente.
El grupo R3 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes de halógeno, metoxi, alquilo, CF3, SO2alquilo, arilo o ciano. Más preferiblemente los sustituyentes en R3 son flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, SO2Me, trifluorometilo o arilo.
Preferiblemente, los sustituyentes pueden estar presentes sobre cualquier posición adecuada de un grupo R3, Lo más preferiblemente cuando R3 es fenilo, los sustituyentes están presente en la posición 4,
Cuando R3 es un heterociclo, el (los) heteroátomo(s) puede(n) estar presente(s) en cualquier posición en el anillo.
imagen3
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,S-dimetil-1H indol-1-acético; ácido 3-[(2-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2,5-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-cloro-2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-ciano-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[(dietilamino)sulfonil]-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 2-metil-3-[(4-metilfenil)tio]-6-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-(1-piperazinil)-1H-indol-1-acético; ácido 5-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-fenil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(3-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
imagen4
ácido 3-[(4-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(3-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(2-metilfenil)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(2-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(2,6-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-(1H-imidazol-2-iltio)-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 2,5-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético, ácido 2,5-dimetil-3-(8-quinoliniltio)- 1H-indol-1-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-3-[(2-metoxifenil)tio]-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-3-[(2-etilfenil)tio]-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-3-[[2-(1-metiletil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-3-[[2-(trifluorometilo)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-3-[(4-fenil-2-tiazolil)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 5-carboxi-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético; ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético;
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ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-iodo-2-metil-1H-indol-1-acético;
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético;
y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluidos los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) anterior puede convertirse en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente una sal de adición básica, tal como de amonio, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato. Las sales preferidas incluyen sales de sodio y de amonio.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden convertir en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas incluyen sales de sodio.
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
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en el que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (A):
L-CH2CO2R17 (A)
donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente, después de esto, en cualquier orden:
 eliminar cualquier grupo protector
 hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente
 formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como THF, usando una base tal como hidruro de sodio o similares. Los grupos R17 adecuados incluyen grupos alquilo C1-6 tales como metilo, etilo o butilo terciario. Un L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (A) es etilo, metilo o bromoacetato de terc-butilo.
La hidrólisis del grupo éster R17 se puede llevar a cabo usando procedimientos de rutina, por ejemplo por agitación con hidróxido de sodio acuoso o ácido trifluoroacético.
Se apreciará que ciertos grupos funcionales pueden necesitar ser protegidos usando grupos protectores estándar. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe, por ejemplo, en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective grupos in Organic Synthesis', 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):
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en la que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I). Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en ácido acético con calentamiento. O, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un
compuesto de fórmula (IV).
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en la que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometamo o THF, usando un agente clorante tal como cloruro de sulfonilo o hipoclorito de terc-butilo.
10 Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) están disponibles en el mercado o se pueden preparar usando química estándar bien conocida en la técnica.
O, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VI). La reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (B) en presencia de un agente halogenante, tal como iodo, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF.
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en el que R1, R2, R3 y R17 son como se definen en las fórmulas (I) y (A) o sus derivados protegidos. El compuesto de fórmula (I) se obtiene por hidrólisis usando condiciones estándar como se ha señalado anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VII) por reacción con un compuesto de fórmula (A) como se ha señalado anteriormente.
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Algunos compuestos de fórmula (VII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII), por reacción con un compuesto de fórmula (B). La reacción se realiza en presencia de un tiol, preferiblemente ácido tiosalicílico en ácido trifluoroacético.
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Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto (IX), como se describe para la preparación de los compuestos de fórmula (II) previamente, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (II) o sus derivado protegidos. R18 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) o equivalente a
R3,
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10 O los compuestos de fórmula (VII) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) por reacción con un compuesto de fórmula (B). La reacción se lleva a cabo en presencia de iodo, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF. A veces la reacción se realiza en presencia de una base tal como hidruro de sodio después de un periodo de agitación la mezcla se trata con un compuesto de fórmula (A) y después se hidroliza. Alternativamente se puede aislar un intermedio de fórmula (VIII) y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (A) con hidrólisis posterior.
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O los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (X), por reacción con compuestos de fórmula (XI).
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en donde R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) y R17 es como se define en la fórmula (A) o sus 20 derivados protegidos. Y es un halógeno, preferiblemente bromo o iodo. Preferiblemente la reacción se realiza usando
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condiciones de reacción de Buchwald, usando catálisis de paladio. Más preferiblemente el catalizador usado es Pd2(dba)3 con BINAP como ligando. La reacción se realiza en tolueno en presencia de una base, tal como terc-butóxido de sodio a 110°C. El grupo éster R17 se hidroliza a continuación como se ha señalado anteriormente.
O los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (X), por reacción con un compuesto de fórmula (XII).
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en donde R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) y R17 es como se define en la fórmula (A) o sus derivados protegidos. Y es un halógeno, preferiblemente bromo o iodo. Preferiblemente la reacción se realiza usando condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki, usando catalizadores de paladio, el catalizador usado es Pd(PPh3)4, La reacción se realiza en etanol y tolueno en presencia de una base, tal como hidrógenocarbonato de sodio a reflujo. El grupo éster R17 se hidroliza a continuación como se ha señalado anteriormente.
Los compuestos de fórmula (X) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (II) por reacción con un compuesto de fórmula (A) como se ha señalado anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XI) y (XII) están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Se cree que ciertos compuestos de fórmula (II), (VI), (VIII) y (X) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención.
En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) que es una subclase de fórmula (I):
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en la que
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, CN, amino, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C16 o CONR4R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; y
R3 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno de estos grupos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, SO2-alquilo C1-6, CN, amino, o CONR4R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6,
y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), su profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato, para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de procesos/enfermedades en seres humanos y animales agravadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas dolencias/enfermedades incluyen:
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(1)
(el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); bronquitis (que incluye bronquitis eosinófila); rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (que incluye rinitis crupal, fibrinosa y pseudomembranosa), rinitis escrafulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora); poliposis nasal; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; fibrosis quística; actividad antitusiva; tratamiento de tos crónica asociada con la inflamación o iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis que incluyen reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Líquen plano, Pénfigo, Pénfigo bulloso, Epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, úlceras cutáneas crónicas, uveítis, Alopecia areatacorneal y conjuntivitis vernal y ulcerosa;
(4)
(tracto gastrointestinal) Enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable; alergias relacionadas con la comida que tienen efectos lejos del intestino (tales como migraña, rinitis y eczema);
(5)
(sistema nervioso central y periférico) Enfermedades neurodegenerativas y trastornos por demencia (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia corporal de Lewy y demencia vascular), polineuropatías (tal como el síndrome de Guillain-Barré, poliradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal), plexopatías, desmielinación del CNS (tal como esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerósica subaguda), trastornos neuromusculares (tal como miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton), trastornos espinales (tal como paraparesis espástica tropical, y síndrome de la persona rígida), síndromes paraneoplásticos (tal como degeneración del cerebelo y encefalomielitis), trauma del CNS, migraña e ictus.
(6)
(enfermedad sistémica y de otros tejidos) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritomatoso; lupus sistémico, eritematoso; tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, pupura trombocitopénica idiopática; adhesiones postoperatorias, sepsis y daño isquémico/por reperfusión en el corazón, cerebro, hepatitis límbica periférica (alcohólica, esteato-hepatitis y vírica crónica), glomerulonefritis, discapacidad renal, fallo renal crónico y de otros órganos.
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; y enfermedad crónica del injerto contra el hospedador.
(8)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD2 o de sus metabolitos.
Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2,
Las enfermedades concretas que pueden tratarse con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las que hay niveles altos de PGD2 o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usar en terapia en combinación con fármacos usados para tratar asma y rinitis (tal como esteroides inhalados o tomados oralmente, agonistas del receptor β2 inhalados y antagonistas del receptor de leucotrieno orales).
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En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad del receptor CRrn12 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.
La invención proporciona además compuestos para el uso en un método de tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en las que el prostanoide se une a su receptor (especialmente receptor CRTb2), tratamiento que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
La invención también proporciona compuestos para uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.1
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de fórmula (I), sus profármacos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos pueden usarse solos, pero se administrarán generalmente en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ej., a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco o por vía sistémica, por ejemplo mediante la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante la administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante la administración subcutánea o mediante la administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i)
los compuestos del título y los subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa de nomenclatura ACD labs/name (versión 6,0), de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(ii)
a menos que se indique de otra manera, la cromatografía de HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, Nova-Pak o Ex-Terra;
(iii) La cromatografía en columna de desarrollo rápido hace referencia a una cromatografía en sílice de fase normal
(iv)
los disolventes se secaron con MgSO4 o Na2SO4
(v)
Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria a vacío, y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la retirada de sólidos residuales, tales como agentes desecantes, por filtración;
(vi)
A menos que se indique de otra manera, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y con una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
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(vii) los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los máximos que se pueden lograr;
(viii) las estructuras de los productos finales de fórmula (1) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se determinaron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; c, cuadruplete, quin, quintuplete;
(ix)
los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente de manera completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), espectrometría de masas (EM), infrarrojos (IR), o análisis por RMN;
(x)
espectros de masas (EM): cuando se proporcionan, generalmente sólo se describen los iones que indican la masa molecular, los datos de 1H RMN se mencionan en forma de valores delta para los principales protones diagnósticos, se proporcionan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(xi)
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc
Acetato de etilo
DMF NMP THF
N,N-Dimetilformamida N-metilpirrolidina Tetrahidrofurano
TA TFA
Temperatura ambiente Ácido trifluoroacético
Ejemplo 1
ácido 3-[(4-clorofenil)tiol-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético;
i) ácido 3-[(4-clorofenil)tiol-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, éster de etilo
Una disolución agitada de 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol (300 mg) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se trató con hidruro de sodio (42 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%). Después de 10 minutos la reacción se trató con bromoacetato de etilo (116 µl) y la agitación continuó 24 horas. La reacción se vertió en agua destilada (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (3x100 ml). Se secaron los extractos (MgSO4), se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con acetato de etilo al 10% en iso-hexano. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento 130 mg).
1H NMR CDCl3: δ(1H, m), 7,17-7,03(4H, m), 6,94(2H, m), 4,85(2H, s), 4,22(2H, q), 2,46(3H, s), 2,40(3H, s), 1,26(3H, t).
ii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Una disolución del compuesto de la etapa (i) (120 mg) en etanol (5 ml) se trató con agua (5 ml) y una disolución 2,5N de hidruro de sodio (1 ml). La suspensión resultante se agitó a 70°C durante 1 hora y el etanol se eliminó a vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2N y el precipitado se separó por filtración y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco roto (rendimiento: 102 mg).
1H NMR d6-DMSO : δ13,12(1H, br s), 7,41(1H, d), 7,27(1H, m), 7,24(1H, m), 7,15(1H, m), 7,01-6,94(3H, m), 5,08(2H, s), 2,39(3H, s), 2,34(3H, s).
p.f. 219-221ºC
Los Ejemplos 2-10 son ejemplos de compuestos de fórmula (I) y se prepararon mediante el siguiente método general:
A una disolución del aril tiol apropiado (1 g) en diclorometano (15 ml) se añadió trietilamina (1 equivalente molar) seguido de 1-cloroacetona (1 equivalente molar). Se agitó la reacción durante 2 horas. La reacción se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. A este producto se añadió hidrocloruro de 1-(4-metilfenil)hidrazina (1 equivalente molar) y ácido acético (15 ml). La reacción se calentó a 70ºC durante 5 horas. La evaporación de disolvente y la purificación mediante HPLC de fase inversa con un sistema eluyente (25% MeCN/NH3(ac) (0,1%) a 95% MeCN//NH3(ac) (0,1%)) proporcionó los compuestos intermedios siguientes de la Tabla 1,
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Tabla 1
Intermedio
Nombre E.M.: ES(-ve)(M-H)
(i)
3-[(2-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 304
(ii)
3-[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 304
(iii)
3-[(2-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 282
(iv)
3-[(3-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 270
(v)
3-[(4-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 280
(vi)
3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 286
(vii)
3-[(2,5-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 320
(viii)
3-[(4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 270
(ix)
3-[(4-cloro-2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol 300
Estos compuestos intermedios se N-alquilan y el éster se hidroliza de manera similar a la del ejemplo 1, Esto proporcionó los ejemplos 2-10 de la Tabla 2,
Tabla 2
Ejemplo
Nombre E.M.: ES(-ve)(M-H)
2
ácido 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 362
3
ácido 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 362
4
ácido 3-[(2-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 340
5
ácido 3-[(3-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 328
6
ácido 3-[(4-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 338
7
ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 344
8
ácido 3-[(2,5-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 378
9
ácido 3-[(4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1- acético 328
10
ácido 3-[(4-cloro-2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético 358

Ejemplo 11 ácido 3-[(4-clorofenil)tio]4-ciano-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético i) 3-[(4-clorofenil)tiol-2,5-dimetil-1H-indol-4-carbonitrilo
Una disolución agitada de 1-[(4-clorofenil)tio]-acetona (6,14 g) en diclorometano seco (150 ml) a -78ºC se trató con 10 cloruro de sulfurilo (2,25 ml). Después de 30 min se añadió gota a gota durante 30 min una disolución preparada de N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (6,01 g) y 5-amino-2-cloro-benzonitrilo (3,89 g) en diclorometano seco (80 ml).
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La mezcla se agitó durante otras 2 horas, después de las cuales se añadió trietilamina (4,26 ml) y se dejó que la reacción alcanzase temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200ml), se lavó con agua, HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con iso-hexano y acetato de etilo (1:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1 g).
1H RMN CDCl3: δ 12,52 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 3,29 (s, 3H).
También se obtuvo el regioisómero, 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-6-carbonitrilo (600 mg).
1H RMN CDCl3: δ 8,68 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,15 (2H, dt), 6,91 (2H, dt), 2,57 (3H, s).
ii) éster metílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tiol-4-ciano-2,5-dimetil-1H-1-indol-1-acético
A una disolución agitada de hidruro de sodio (96,1 mg de una dispersión en aceite mineral al 60% ) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se añadió 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-4-carbonitrilo (400 mg) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Después de 30 minutos la reacción se trató con bromoacetato de metilo (177 µl) y la agitación continuó 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo e iso-hexano. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido amarillo (360 mg).
1H NMR CDCl3: δ 7,37 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,18 - 7,13 (2H, m), 7,00 - 6,96 (2H, m), 4,92 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,55 (3H, s).
iii) ácido 3[(4-clorofenil)tio]-4-ciano-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
El producto de la etapa ii) 0,1 g, se disolvió en THF (5 ml) y NaOH (200 µl, disolución 1,25M). Después de 3 horas se añadió NaOH adicional (200 µl, disolución 1,25 M) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua. La disolución se acidificó con HCl diluido. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (86 mg).
1H RMN DMSO: δ 7,99 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,38 (2H. dt), 7,3 (2H, dt), 6,98 (2H, dt), 5,25 (2H, s), 2,49 (3H, s).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 390;
p.f. 237-238ºC
Ejemplo 12
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
i) éster metílico del ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético, éster de metilo
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 11 parte ii) usando el producto del ejemplo 11 parte i).
ii) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético;
El compuesto del título se preparó mediante el método del ejemplo 11 parte iii) usando el producto de la parte i). 1H RMN DMSO: δ 8,42 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,3 (2H. dt), 6,99 (2H, dt), 5,24 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Ejemplo 13
ácido 3-[(4-clorofenil)tiol-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 3-[(4-clorofenil)tiol-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte i) a partir de 3-amino-4-metoxifeniletil sulfona.
1H RMN CDCl3: δ 9,00 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,12 (2H, dd), 6,86 (2H, m), 6,73 (1H, d), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 3,46 (2H, q), 2,46 (3H, s) y 1,16 (3H, t).
ii) éster metílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte ii) a partir del producto de la etapa i).
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1H RMN CDCl3: δ 7,92 (1H, d), 7,13 (2H. dt), 6,85 (2H, dt), 6,73 (1H, d), 5,27 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,48 (2H, q), 2,38 (3H, s) y 1,18 (3H, t).
iii)ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulfonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte iii) a partir del producto de la etapa ii).
1H RMN DMSO: δ 7,72 (1H, d), 7,24 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,86 (2H, dt), 5,29 (2H, s), 5,27 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,41 (2H, q), 2,34 (3H, s) y 1,01 (3H, t).
Ejemplo 14
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[(dietilamino)sulfonil]-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 3-(4-clorofenil)tio]N,N-dietil-7-metoxi-2-metil-1H-indol-4-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte i) a partir de 3-amino-N,N-dietil-4-metoxibencenosulfonamida.
1H RMN CDCl3: δ 7,80 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,08(2H, d), 6,85 (2H, d), 6,66 (1H, d), 4,04 (3H, s), 3,25 (4H, q), 3,79 (3H, s), 2,43 (3H, s) y 0,98 (6H, t).
ii) éster metílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[(dietilamino)sulfonil-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte ii) a partir del producto de la etapa i), usado directamente sin purificación adicional.
iii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[(dietilamino)sulfonil]-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte iii) a partir del producto de la etapa ii).
p.f. 247-249ºC
1H RMN DMSO: δ 7,56 (1H, d), 7,18 (2H, dt), 6,85-6,79 (3H, m), 5,13 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,14 (4H, q), 2,29 (3H, s) y 0,88 (6H, t).
Ejemplo 15
ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 4-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
A una suspensión de hidrocloruro de (3-clorofenil)-hidrazina (2 g) en ácido acético (30 ml) se añadió 1-[(4-clorofenil)tio]acetona (2,24 g), acetonitrilo (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido acético (20 ml) y se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó usando NaOH y los extractos orgánicos se extrajeron en EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 10%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (0,816 g).
1H RMN CDCl3: δ 8,38 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 4H), 6,96 (dt, 2H), 2,52 (s, 3H)
ii) éster metílico del ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (i) (0,2 g) en THF (5ml) se añadió disolución 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF (0,65 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de que se añadiera bromoacetato de metilo (62 µl), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron a la mezcla otros 0,3 ml de disolución 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF y 30 µl de bromoacetato de metilo y se agitó otras 3 horas. La mezcla se purificó a continuación mediante cromatografía ultrarrápida en columna (AcOEt al 14%/hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,21 g).
1H RMN CDCl3: δ 7,17-7,11 (m, 5H), 6,95 (dt, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,49 (s, 3H)
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iii) ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (ii) (0,11 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución 1,25 M de NaOH (ac) (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl (ac) diluido y las fase orgánicas se extrajeron en EtOAc, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante extracción en fase sólida usando como sorbente NH2 (2 g), eluyendo con acetonitrilo seguido de ácido trifluroroacético al 10%/acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (0,06 g).
1H RMN CDCl3: δ 7,54 (dd, 1H), 7,27 (dt, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (dt, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
MS: APCI- [M-H] 364
p.f. 184-187ºC
Ejemplo 16
ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 5-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i) usando hidrocloruro de (4-clorofenil)hidrazina. El producto se purificó usando cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 20%/hexano como fase móvil).
1H RMN CDCl3: δ 8,31 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
ii) éster metílico del ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (ii) usando el producto de la parte (i). 1H RMN CDCl3: δ 7,52 (d,1H), 7,27 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,79 (d, 3H), 2,47(d, 3H).
iii) ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (ii) (0,11 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución 1,25 M de NaOH (ac) (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl (ac) diluido y el sólido que precipitó se aisló por filtración y se secó bajo el vacío a 40 ºC para dar el compuesto del título.
1H RMN CDCl3: δ 7,60 (d, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,19 (dd, 1H), 6,98 (dt, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
MS: APCI- [M-H] 364
p. f. descompone >211°C
Ejemplo 17
ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]1-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 6-cloro-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i). 1H RMN CDCl3: δ 8,27 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
ii) éster metílico del ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (ii) usando el producto de la parte (i).
1H RMN CDCl3: δ 7,43 (d, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 6,92 (dd, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,80 (d, 3H), 2,46 (d, 3H).
imagen15
iii) ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 parte (iii) usando el producto de la parte (ii). 1H RMN CDCl3: δ 7,71 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (dt. 2H), 7,09 (dd, 1H), 6,96 (dt, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS: APCI- [M-H] 364
p. f. descompone >189°C
Ejemplo 18
ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 7-cloro-3-[4(-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i) usando hidrocloruro de (2-clorofenil)hidrazina. El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 14%/hexano como eluyente).
1H RMN CDCl3: δ 8,48 (s 1H) 7,40 (d, 1H), 7,19 (m, 1H) 7,13-7,11 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
ii) éster metílico del ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (ii) usando el producto de la parte (i). 1H RMN CDCl3: δ 7,44 (d, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 7,03 (td, 1H), 6,92 (dd, 2H), 5,37 (2H, d), 3,81 (3H, d), 2,46 (3H, d).
iii) ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 parte (iii) usando el producto de la parte (ii). 1H NMR DMSO δ 7,35 (dd, 1H), 7,28 (dt, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H). 6,98 (dt, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS: APCI- [M-H] 364
p. f. descompone >207°C
Ejemplo 19
ácido 3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
i) 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 etapa i) a partir de hidrocloruro de 4-metilsulfonilanilina.
1H RMN CDCl3: δ 8,78 (1H, s), 8,16 (1H,d), 7,74 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,13 (2H, dt), 6,92 (2H, dt), 3,06 (3H, s), 2,55 (3H, s).
ii) éster metílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tiol]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 etapa ii) a partir del producto de la etapa i).
1H RMN CDCl3: δ 8,20 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,92 (2H, dd), 4,96 (2H,s), 3,79 (3H, d), 2,52 (3H, s).
iii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H indol-1-acético
El producto de la parte ii) (190 mg) se trató con metanol (10 ml), LiOH (18,9 mg) y agua (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentro a vacío y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCl para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, 44 mg.
imagen16
1H RMN CDCl3: δ 8,19 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 6,91 (2H, dd), 4,98 (2H,s), 3,04 (3H, s), 2,53 (3H, s).
P.f. 185-187°C.
Ejemplo 20
ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
i) 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-(metilsulfonil)-1H-indol y 3-[(4-clorofenil)tiol-2-metil-6-(metilsulfonil)-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 19 parte i) a partir de hidrocloruro de 3(metilsulfonil)anilina para proporcionar una mezcla de 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(metilsulfonil)-1H-indol y 3-[(4clorofenil)tio]-2-metil-4-(metilsulfonil)-1H-indol. Éstos se purificaron por cromatografía de sílice ultrarrápida con 50%EtOAc/Hexano como eluyente. Esto proporcionó el producto del título:
1H RMN DMSO: δ 7,77 (2H, ddd), 7,33 (2H, t), 7,24 (2H, dt), 6,87 (2H, dt), 3,32 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Además, también se aisló 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(metilsulfonil)-1H-indol. Este isómero se usó en el ejemplo 2 etapa i.
1H RMN DMSO: δ 12,30(1H, s), 7,93(1H, d), 7,50-7,59(2H, m), 7,27(2H, dd), 6,95-7, (2H,m), 3,19(3H, s), 2,52(3H, s).
ii) ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
Al producto del Ejemplo 21 etapa i (0,28 g) disuelto en THF (5 ml) se añadió NaH (63 mg, dispersión en aceite al 60%) y se dejó que la reacción se agitase durante 10 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (0,13 ml) y se dejó que la reacción se agitase durante 3 horas. Se añadieron EtOH (2 ml) y NaOH (2 ml, acuoso al 10%) y se dejó que la reacción se agitase durante 30 min. La evaporación de EtOH seguido de adición de HCl (1M) proporcionó un precipitado blanco. Éste se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar el producto del título como un sólido (0,351 g).
1H RMN DMSO: δ 13,33 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 7,40 (1H, t), 7,24 (2H, dt), 6,89 (2H, dt), 5,29 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,39 (3H, s)
MS: APCI+ [M+DMSO] 488
Ejemplo 21
ácido 2-metil-3-[(4-metilfenil)tio]-6-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
i) éster etílico del ácido 2-metil-3-[(4-metilfenil)tio]-6-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
A una disolución agitada de hidruro de sodio (45mg de una dispersión en aceite mineral al 60%) en tetrahidrofurano seco (10ml) se añadió 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(metilsulfonil)-1H-indol (160mg) (el producto del Ejemplo 20 etapa i). Después de 30 minutos la reacción se trató con bromoacetato de etilo (78 µl) y la agitación continuó 1 hora. La reacción se enfrió con etanol, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo e iso-hexano al 30%. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido blanco (180 mg).
MS: ES+[M+H] 438,
ii) ácido 2-metil-3-[(4-metilfenil)tio]-6-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
El producto de la etapa ii) (180 mg), se disolvió en etanol (5 ml) y NaOH (1ml de una disolución al 10%). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en agua. La disolución se acidificó con HCl acuoso(1M) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. El producto se purificó usando resina de NH2 (0,5 g), cargada con MeCN y se liberó con ácido acético al 5%/MeCN, para proporcionar 30 mg de producto como un sólido blanco.
1H RMN DMSO: δ 8,11 (1H, s), 7,50-7,62 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 6,98 (2H, dd), 4,96 (2H, s), 3,21 (3H, s), 2,48 (3H, s)
MS: APCI+ [M+DMSO] 488,
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Ejemplo 22
ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 4-bromo-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i) usando hidrocloruro de (3-bromofenil)hidrazina. El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10%/hexano como eluyente).
1H NMR CDCl3 δ 7,31 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,13 (2H, dt), 7,02 (1H, t), 6,94 (2H, dt), 2,52 (3H, s).
ii) éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tiol-2-metil-1H-indol-1-acético,
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 11 parte (ii) usando el producto de la parte (i) y bromoacetato de t-butilo. El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10%/hexano como eluyente).
1H RMN CDCl3: δ 7,31 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
iii) ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (ii) (0,09 g) en diclorometano (2ml) se añadió ácido trifluroacético (0,1 ml). La reacción agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido que precipita se aísla por filtración, se lava con hexano y se seca toda la noche a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título (0,025 g).
1H NMR (DMSO) δ 7,59 (dd, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,94 (dt, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
MS: APCI+[M+H] 411
p. f. descompone >213°C
Ejemplo 23
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]-2-metil-1H-indol-1-acético
En un matraz se cargó el producto del ejemplo 22 parte (ii) (1g), N-terc-butoxicarbonilpiperazina (0,48 g), Pd2(dba)3 (3 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil Binap (10 mg) y tolueno (5 ml). Se calentó la reacción a 110°C, durante 1 hora, después se permitió que se enfriara. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente EtOAc al 25%/Hexano, después EtOAc al 50%/Hexano/ ácido acético al 1%). La purificación adicional usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente MeCN/NH3 (ac)) proporcionó el compuesto del título (0,021 g).
1H NMR (DMSO) δ 7,22 (dt, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,93 (dt, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,33 (s, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 516;
p.f. 173°C
Ejemplo 24
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-(1-piperazinil)-1H-indol-1-acético
i)éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]-2-metil-1Hindol-1-acético,
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 23, El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente EtOAc al 25%/hexano).
1H NMR (DMSO) 90°C δ 7,21-7,15 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,81 (t, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,40 (s, 18H).
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en ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-(1-piperazinil]-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (i) (0,34 g) en diclorometano (5 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (1,3 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido que precipitó se aisló por filtración, se suspendió en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la reacción se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter para proporcionar un sólido. El sólido se secó toda la noche a 40°C a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,2 g). 1H NMR (DMSO) 90°C δ 7,28-7,20 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,08 (d, 4H), 3,00 (d, 4H), 2,42 (s, 3H).
MS: APCI- [M-H] 414
p. f. descompone >249°C
Ejemplo 25
ácido 5 -bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 5-bromo-3-[4(-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i) usando hidrocloruro de (4-bromofenil)hidrazina. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente EtOAc al 10%/hexano).
1H NMR (CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,93 (dt, 2H), 2,51 (s, 3H).
MS: Ionización química a presión atmosférica (APCI+) [M+H] 352;
ii) éster 1,1-dimetiletílico del ácido 5-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 11 parte (ii) usando el producto de la parte (i) y bromoacetato de t-butilo. El producto se purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna.
(EtOAc al 10%/hexano como fase móvil).
1H NMR (DMSO) δ 7,54 (d,1H 7,45 (d, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
La adición de etanol al residuo después de evaporación dio como resultado el subproducto éster etílico del ácido 5bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, también obtenido después de la cromatografía.
1H NMR (DMSO) δ 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 6,97 (dd, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
iii) sal sódica del ácido 5-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (ii) (0,2 g) en etanol (10 ml) se añadió una disolución 1 M de NaOH (ac) (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo recristalizó a partir de agua hirviendo. El sólido se aisló por filtración, se secó toda la noche a 40°C a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,13 g).
1H NMR (DMSO) δ 7,39 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,97 (dt, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 26
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-fenil-1H-indol-1-acético
i) éster etílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-fenil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto del ejemplo 25 parte (ii) (0,5 g) en etanol (0,8 ml) y tolueno (3 ml) se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio 2M en agua (1,4 ml), ácido fenilbóronico (0,131 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,2 g). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido para dar el compuesto del sub-título (0,4 g). Esto se usó en la etapa (ii) sin caracterización adicional.
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ii) ácido 3-(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-fenil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 26 parte (iii). La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título.1H NMR (DMSO) δ 7,61-7,53 (4H, m,), 7,46- .38 (3H, m), 7,31- 7,22 (3H, m), 7,01 (2H, dd), 4,91 (2H, s), 2,42 (3H, s).
MS: APCI- [M-H] 406
Ejemplo 27
ácido 3-[(4-clorofenil)tio)-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
i) 3-[(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol
A una disolución agitada de 4-aminobenzonitrilo (5 g) en diclorometano (150 ml) enfriado a - 70°C se añadió hipoclorito de t-butilo (4,6 g) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos, antes de añadir 1-[4clorofenil)tio]-2-propanona (8,49 g) como disolución en diclorometano (20 ml). Después de 1 hora se añadió trietilamina (5,9 ml) y la reacción se dejó calentarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl (ac), salmuera, se secó en MgSO4, y se concentró in vacuo para dar un sólido marrón. La purificación por recristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del sub-título (7,5 g).
1H NMR (CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 2H), 2,56 (s, 3H).
ii) éster etílico del ácido 3-(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 parte (ii) usando el producto de la parte (i). Usado sin más caracterización en la parte (iii).
iii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]1-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó usando el método del ejemplo 16 parte (iii) usando el producto de la parte (ii).
1H NMR (DMSO) δ 13,34 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,29 (dt, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
MS: APCI- [M-H] 355
Ejemplo 28
Sal de amonio del ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-il-acético
i) ácido (2,5-dimetil-1H-indol-1-il} acético
Se añadió hidruro de sodio al 60%/aceite (0,64 g) a una solución de 2,5-dimetil-1H-indol (2,0 g) en DMF (15 ml). Después de 15 min se añadió bromoacetato de etilo (2,7 ml) rápidamente y la reacción se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético acuoso al 1% (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml)) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml). Los extractos se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido marrón. El sólido se disolvió en EtOH (20 ml) y se añadió hidróxido de sodio acuoso (1M, 10 ml). Después de 1 hora la solución se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso (1M, �10 ml), y luego se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gradiente 1-10% metanol en diclorometano). El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido rojo/marrón (1,3 g).
MS (APCI+) 204 [M+H]+
1H RMN DMSO-d6: δ 7,22 - 7,17 (2H, m), 6,85 (1H, d), 6,11 (1H, s), 4,87 (2H, s), 2,34 (3H, s), 2,30 (3H, s)
ii) sal de amonio del ácido {3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-il}acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 4-cianobencenotiol (0,27 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g).
MS: APCI- [(M-NH4)-H]-334 1H RMN DMSO-d6: δ 7,62 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,08 (2H, d), 6,97 (1H, d), 4,80 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,32 (3H, s)
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Ejemplo 29
ácido 3-[(3-metoxifenil)tio)-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 3-metoxilbencenotiol (0,25 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,22 g).
MS: APCI- [(M-H]-340
1H RMN DMSO-d6: δ 7,40 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,11 (1H, t), 6,98 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,45 (1H, s), 5,08 (2H, s), 3,61 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,34 (3H, s)
Ejemplo 30
sal de amonio del ácido 3-[(4-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,51 g) a una solución de 4-metoxilbencenotiol (0,25 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,27 g).
MS: APCI- [(M-H]-340
1H RMN DMSO-d6: δ 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, s), 6,95 (2H, d), 6,90 (1H, d), 6,78 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,38 (3H, s) and 2,33 (3H, s).
Ejemplo 31
sal de amonio del ácido 3-[(3-etilfenil)tio]1-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,44 g) a una disolución de 2-etilbencenotiol (0,32 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,18 g).
MS APCI) [(M-NH4)-H]-338
1H RMN DMSO-d6: δ 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,01 - 6,85 (3H, m), 6,48 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,83 (2H, q), 2,34 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,31 (3H, t)
Ejemplo 32
ácido 2,5-dimetil-3-[(2-metilfenil)tio]-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,29 g) a una disolución de 2-metilbencenotiol (0,16 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,16 g).
MS: APCI- [(M-H]-324
1H RMN DMSO-d6: δ 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,97 - 6,86 (3H, m), 6,47 (1H, d), 4,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s)
Ejemplo 33
sal sódica del ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió yodo (0,29 g) a una solución de 3-clorobencenotiol (0,175 g) y el producto del ejemplo 28 etapa a) (0,2 g) en EtOH (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite incoloro. El aceite se disolvió entonces en metanol (10 ml) tratado con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0,52 ml) y se evaporó a vacío para proporcionar la sal de sodio como un sólido blanco (0,19 g).
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MS APCI- [(M-Na)-H]- 344
1H RMN DMSO-d6: δ 7,28 - 7,15 (2H, m), 7,13 - 7,06 (2H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 4,42 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,33 (3H, s)
Ejemplo 34
sal sódica del ácido 3-[(2-Fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 2-fluorobencenotiol (0,26 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite incoloro. El aceite se disolvió entonces en MeOH (10 ml) tratado con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0,52 ml) y se evaporó in vacuo para proporcionar la sal de sodio como un sólido blanco (0,08 g).
MS APCI- [(M-Na)-H]- 328
1H RMN DMSO-d6: δ 7,24 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,09 (1H, m), 6,91 (1H, d), 6,56 (1H, m), 6,56 (1H, m), 4,42 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,33 (3H, s)
Ejemplo 35
ácido 3-[(2,6-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 2,6-diclorobencenotiol (0,36 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,22 g).
MS APCI-[M-H]-378
1H RMN DMSO-d6: δ 7,49 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,88 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,29 (3H, s)
Ejemplo 36
sal de amonio del ácido 3-(1H-Imidazol-2-iltio)-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 1H-imidazol-2-tiol (0,20 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g).
MS APCI- [M-H]-300
1H RMN DMSO-d6: δ 8,15 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,21 (2H, s), 6,90 (1H, d), 4,51 (2H, s), 2,40 (3H, s), 2,35 (3H, s)
Ejemplo 37
ácido 2,5-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 1H-1,2,4-triazol-4-tiol (0,20 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,24 g).
MS APCI-[M-H]-301
1H RMN DMSO-d6: δ 8,15 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,20 (1H, s), 6,90 (1H, d), 4,49 (2H, s), 2,40 (3H, s), 2,35 (3H, s)
Ejemplo 38
ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,20 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,21 g).
imagen22
MS APCI- [M-H]-315
1H RMN DMSO-d6: δ 8,44 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,19 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,46 (2H, s), 3,52 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,35 (3H, s)
Ejemplo 39
ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 4-metil-2-oxazoltiol (0,23 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g).
MS APCI- [M-H]-315
1H RMN DMSO-d6: δ 7,69 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,22 (1H, s), 6,95 (1H, d), 4,78 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,99 (3H, s)
Ejemplo 40
ácido 2,5-dimetil-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tiol-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución de 1-metil-1H-imidazol-2-tiol (0,23 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,21 g).
MS APCI- [M-H]- 314
1H RMN DMSO-d6: δ 7,37 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,15 (1H, s), 6,93 (1H, d), 6,84 (1H, s), 4,97 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,36 (3H, s)
Ejemplo 41
sal de amonio del ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
i) 4-(Metilsulfonil)-bencenotiol
1-Fluoro-4-(metilsulfonil)-benceno (1,74 g) e hidrosulfuro de sodio hidratado (0,67 g) se disolvieron en DMF (10ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se enfrió con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron después con agua (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml). La disolución orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,8 g).
MS: ESI +: [M+H]188
1H NMR CDCl3 δ 7,99 (2H, d), 7,27 (2H, d), 3,05 (3H, s)
ii)sal de amonio del ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,51 g) a una disolución del producto del ejemplo 41 etapa i) (0,565 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,2 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo aceitoso se trató con éter para proporcionar un sólido que se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g)
MS:APCI-[M-H]-388
1H RMN DMSO-d6: δ 7,69 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,11 (1H, s), 6,95 (1H, d), 4,62 (2H, s), 3,13 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,33 (3H, s)
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Ejemplo 42
sal de hemi-amonio del ácido 2,5-Dimetil-3-(8-quinoliniltio)-1H-indol-1-acético
Se añadió iodo (0,25 g) a una disolución de 8-quinolintiol (0,16 g) y el producto del ejemplo 28 etapa i) (0,1 g) en DMF (5 ml). Después de 1hora la solución se purificó por HPLC de fase inversa. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo aceitoso se trató con éter para proporcionar un sólido que se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,08 g)
MS: APCI- [M-H] 361
1H RMN DMSO-d6: δ 8,97 (1H, s), 8,37 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,32 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,08 (1H, s), 6,94 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,69 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s)
Ejemplo 43
ácido 3-[(4-clorofenil)tio)-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético
i) 7-Cloro-5-flúor-2,4-dimetil-3-metiltio-1H-indol
Una disolución agitada de 2-cloro-4-fluoro-5-metilanilina (1,65 g) en cloruro de metileno (100 ml) en nitrógeno se trata a 65°C con una disolución de hipoclorito de t-butilo (1,13 g) en cloruro de metileno (5 ml), se agita a -65°C durante 10 min, se trata a -65°C con una disolución de metiltioacetona (1,080 g) en cloruro de metileno (5 ml) agitado a -65°C durante 1 hora, se trata a -65°C con trietilamina (1,05 g) y se deja que alcance temperatura ambiente. La disolución se lavó, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando acetona en isohexano al 25% como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,7 g).
MS: APCI- [M-H] 242
1H RMN DMSO-d6: δ 11,67 (1H, s), 7,07 (1H, d), 2,71 (3H, d), 2,48 (3H, s), 2,19 (3H, s).
ii) 7-Cloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol
Una disolución del producto de la parte i) (1,13 g) y ácido tiosalicílico (1,43g) en ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas y se evaporó. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N seguida de agua, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo al 10% en isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,82 g).
MS: ESI 197 [M+H]
1H RMN DMSO-d6: δ 11,25 (1H, s), 6,97 (1H, d), 6,28 (1H, q), 2,40 (3H, d), 2,30 (3H, d)
iii) 5-Fluoro-2,4-dimetil-1H-indol
Una suspensión agitada de paladio sobre carbono al 10% (200 mg) en etanol (50 ml) se trató con una disolución de formato de amonio (2,3 g) en agua (2 ml), se agitó durante 1 min, se trató con una disolución del producto de la parte ii) (721 mg) en etanol (10 ml), se agitó durante 2 días, se trató con más paladio sobre carbono al 10% (500 mg), se agitó a 40°C durante 2 horas y se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se recogió con agua, se lavó, secó (MgSO4) y evaporó para proporcionar el compuesto del título.
MS: ESI+[M+H] 163
1H RMN CDCl3: δ 7,82 (1H, s), 7,04 - 7,01 (1H, m), 6,82 (1H, dd), 6,21 - 6,21 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,40 - 2,40 (3H, m).
iv) 5-Fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il]acetato de metilo.
Una suspensión agitada del producto de la etapa iii) (2 g) y carbonato de cesio (4,8 g) en acetona (100 ml) se trató con bromoacetato de metilo (4,22 g), se calentó a reflujo toda la noche con más carbonato de cesio (2,4 g) y bromoacetato de metilo (1,3 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se recogió con acetato de etilo, se lavó con salmuera (3 x), se secó (MgSO4) y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando acetano en isohexano al 20% como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,57 g)
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MS: APCI- [M-H] 253 PE 176°C. 1H RMN DMSO-d6: δ 6,92 - 6,83 (2H, m), 6,30 (1H, s), 4,76 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,40 - 2,39 (6H, m).
v) ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il]acético
Una disolución agitada del producto de la etapa iv) (2,51 g) en THF (50 ml) se trató con una disolución de hidróxido de litio (894 mg) en agua (10 ml), se agitó toda la noche y se concentró para eliminar la mayor parte del THF. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto lavado y seco (MgSO4) se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,33 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 12,98 (1H, s), 7,16 (1H, dd), 6,83 (1H, dd), 6,27 (1H, s), 4,92 (2H, s), 2,32 - 2,32 (6H, m)
MS: APCI- [M-H] 220
vi) ácido 3-[(4-Clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético.
Una disolución agitada del producto de la etapa v) (221 mg) y iodo (508 mg) en DMF (2 ml) se trató con una disolución de 4-clorotiofenol (288 mg) y se agitó toda la noche. La disolución se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (50 mg).
MS: APCI- [M-H] 362
1H RMN DMSO-d6: δ 7,30-7,25 (3H, m), 6,97 - 6,89 (3H, m), 4,74 (2H, s), 2,44 (3H, d), 2,36 (3H, s)
Ejemplo 44
ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 4tiobenzonitrilo (270 mg) mediante el método del ejemplo 49), etapa vi). MS: APCI- [M-H] 353
1H RMN DMSO-d6: δ 7,68 - 7,63 (2H, m), 7,33 - 7,29 (1H, m), 7,12 - 7,08 (2H, m), 6,98 - 6,92 (1H, m), 4,78 (2H, s), 2,40 (3H, d), 2,35 (3H, s)
Ejemplo 45
ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 2clorotiofenol (289 mg) mediante el método del ejemplo 49), etapa vi) MS: APCI- [M-H] 362
1H RMN DMSO-d6: δ 7,45 - 7,42 (1H, m), 7,25 - 7,21 (1H, m), 7,13 - 7,06 (2H, m), 6,94 - 6,87 (1H, m), 6,53 - 6,50 (1H, m), 4,53 (2H, s), 2,39 (3H, d), 2,33 (3H, s)
Ejemplo 46
ácido 5-fluoro-3-[(2-metoxifenil)tio]-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético
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El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 2metoxitiofenol (280 mg) mediante el método del ejemplo 49), etapa vi).
MS: APCI- [M-H] 358 1H RMN DMSO-d6: δ 7,39-7,34 (1H, m), 7,08-6,93 (3H, m), 6,74-6,69 (1H, m), 6,33 (1H, dd), 5,09 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,40 (3H, d), 2,34 (3H, s)
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Ejemplo 47
ácido 5-fluoro-3-[(2-etilfenil)tio)-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 2etiltiofenol (276 mg) mediante el método del ejemplo 49), etapa vi) MS: APCI- [M-H] 356
1H RMN DMSO-d6: δ 7,28-7,23 (1H, m), 7,18 (1H, dd), 7,03-6,87 (3H, m), 6,47 (1H, dd), 4,71 (2H, s), 2,80 (2H, q), 2,40 (3H, d), 2,35 (3H, s), 1,29 (3H, t)
Ejemplo 48
ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-3-[[2-(1-metiletil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 2isopropiltiofenol (304 mg) mediante el método del ejemplo 49), etapa vi)
MS: APCI- [M-H] 370
1H RMN DMSO-d6: δ 7,29 - 7,25 (2H, m), 7,03 (1H, td), 6,95 -6,88 (2H, m), 6,47 (1H, dd), 4,78 (2H, s), 3,44 (1H, quintete), 2,40 (3H, d), 2,35 (3H, s), 1,30 (6H, d).
Ejemplo 49
ácido 5-fluoro-24-dimetil-3-[[2-(trifluorometil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49), etapa v) (221 mg), iodo (508 mg) y 2trifluorometiltiofenol (356 mg) mediante el método del ejemplo +49), etapa vi)
MS: APCI- [M-H] 396
1H RMN DMSO-d6: δ 7,70 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,27 - 7,23 (2H, m), 6,91 (1H, t), 6,76 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,38 (3H, d) y 2,35 (3H, s).
Ejemplo 50
ácido 2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-3-[(4-fenil-2-tiazolil)tio)-1H-indol-1-acético
i) 2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-3-(metiltio)- 1H-indol
El compuesto del título se obtuvo mediante el método del ejemplo 43 etapa i) usando 4-metil-3-(metilsulfonil)bencenamina. 1H RMN DMSO-d6: δ 11,94 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,01 (1H, d), 3,51 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,19 (3H, d)
b) 2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)- 1H-indol
Una disolución del producto de la parte a) (1,00 g) y ácido tiosalicílico (1,15 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas y después se concentró a vacío. E residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N seguida de agua, se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,47 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 11,36 (1H, s), 7,46 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,64 (1H, d), 3,33 (3H, s), 3,10 (3H, s), 2,66 (3H, s)
c) ácido 2,5-dimetil-4-metilsulfonil)-3-[(4-fenil-2-tiazolil)tio]-1H-indol-1-acético
Una disolución agitada del producto de la etapa b) (200 mg) y iodo (210 mg) en DMF (2 ml) se trató con 2-tiazoltiol, 4fenil- (300 mg) y se agitó durante 1 hora. La disolución se trató con hidruro de sodio al 60% (4,0 equivalentes molares) y se agitó toda la noche. Se añadió bromoacetato de metilo (0,30 g) seguido de, después de 30 min de agitación, agua (2ml), tetrahidrofurano (2 ml) e hidróxido de litio (0,20 g). Después de agitar otros 30 minutos, la mezcla de reacción se acidificó (HCl 2M, 5 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 10ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (3x10 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (172 mg).
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MS: APCI- [M-H] 471
1H RMN DMSO-d6: δ 7,94- .69 (4H, m), 7,49-7,24 (3H, m), 7,19 (1H, d), 5,05 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,80 (3H, s).
Ejemplo 51
ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del ejemplo 50 etapa iii) usando el producto de la etapa ii) (200 mg) y 3-clorobencenotiol (0.3 g). El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (40 mg).
MS: APCI- [M-H] 422 1H RMN DMSO-d6: δ 7,83 - 7,69 (1H, m), 7,26 - 6,97 (3H, m), 6,88 - 6,73 (2H, m), 5,01 (2H, d), 3,57 (3H, s), 3,32 (3H, s), 2,69 (3H, s)
Ejemplo 52
ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético
El compuesto del título (55 mg) se preparó por el método del ejemplo 57 etapa iii) usando el producto de la etapa ii) (200 mg) y 2-clorobencenotiol (0,3 g).
MS: APCI- [M-H] 422
1H RMN DMSO-d6: δ 7,76 (1H, d), 7,39 (1H, m), 7,21 -6,95 (3H, m), 6,34 (1H, m), 4,93 (2H, s), 3,64 (3H, s), 3,29 (3H, s), 2,69 (3H, s)
Ejemplo 53
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1H-indol-1-acético
(i) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
A una disolución del producto de la parte 27 (i) (2 g) en etanol (20 ml) se añadió una disolución 12,5M de hidróxido de sodio (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. Después de enfriar la mezcla, se vertió en agua y el pH se ajustó a 2 usando HCl concentrado (ac). El sólido que precipitó se aisló por filtración y después se recristalizó a partir de metanol en ebullición para proporcionar el compuesto del subtítulo (2g)
1H RMN DMSO-d6: δ 12,51 (1H, s), 12,05 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,27 (2H, dd), 6,97 (2H, dd), 2,47 (3H, s)
(ii) éster metílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
A una disolución/suspensión del producto de la parte (i) (1 g) en metanol (50 ml) se añadió cloruro de trimetilsililo (12,6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo con rendimiento cuantitativo.
1H RMN DMSO-d6: δ 12,12 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,27 (2H, dt), 6,97 (2H, dt), 3,80 (3H, s), 2,47 (3H, s)
(iii) éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-metoxicarbonil)-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del sub-título se preparó mediante el método del ejemplo 11 parte (ii) usando el producto de la parte (ii) y bromoacetato de t-butilo. El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 14%/hexano como eluyente).
1H RMN DMSO-d6: δ 8,01 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,28 (2H, m), 6,97 (2H, dt), 5,20 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,42 (9H, s)
iv) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 22 parte (iii) usando el producto de la parte (iii).
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1H RMN DMSO-d6: δ 13,28 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,28 (2H, d), 6,98 (2H, d), 5,20 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,45 (3H, s).
MS: APCI- [M-H] 388
p.f. 221-223°C
Ejemplo 54
ácido 5-carboxi-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
(i) ácido 5-carboxi-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
Una suspensión del producto del ejemplo 53 (0,5 g) en hidróxido de sodio 1M (ac) (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 100°C usando un microondas durante 10 minutos. La mezcla se vertió en agua y el pH se ajustó a 2 usando HCl(ac) 2M. El sólido que precipitó se aisló por filtración, se secó toda la noche a vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título (0,1 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 7,99 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,28 (2H, dd), 6,99 (2H, dt), 5,19 (2H, s), 2,45 (3H, s)
MS: APCI- [M-H] 374
P. f. desc. >302°C
Ejemplo 55
ácido 3-[(4-clorofenil)tio)-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético
i) 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4nitro-1H-indol
A una disolución agitada de 3-nitroanilina (8g) en THF (700 ml) enfriada a -78°C se añadió hipoclorito de t-butilo (6,3 g) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se dejó calentarse a -65ºC en 20 minutos antes de que se añadiera 1-[4clorofenil)tio]-2-propanona (11,6 g) como una disolución en tetrahidrofurano (20 ml). Después de 2 horas se añadió trietilamina (8,1 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió HCl (ac) 2 M a la mezcla de reacción, antes de concentrar a vacío. Se suspendió el residuo en metanol, y el sólido que precipitó se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del subtítulo (5,8 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 12,55 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H), 2,47 (s, 3H)
ii) éster etílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-1H-indol-acético
A una suspensión agitada de hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (0,85 g) in THF (100 ml), se añadió el producto de la parte (i) (5,6 g) como disolución en THF (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (2,3 ml), gota a gota durante 10 minutos. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La recristalización en etanol en ebullición proporcionó el compuesto del subtítulo (5 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 7,97 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,26 (dt, 2H), 6,92 (dt, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
iii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4nitro-1H-indol-acético
A una disolución del producto de la parte (ii) (0,1 g) en THF (5 ml) se añadió una disolución de NaOH (ac) 1 M (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl (ac) diluido y el sólido que precipitó se aisló por filtración y se secó bajo el vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título (0,07 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 13,37 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (dt, 2H), 6,92 (dt, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
MS: APCI- [M-H] 375
p.f. desc.>198°C
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Ejemplo 56
ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
i) éster etílico del ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
Una suspensión del producto del ejemplo 55 parte (ii) (2,25 g) en etanol (170 ml) se agitó en presencia de 5%Pt/C (0,5 g) bajo una presión de 2 bares de H2. Después de agitar durante la noche, el catalizador se retiró por filtración, y las aguas de filtrado se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (EtOAc al 14%/hexano como fase móvil) proporcionó el compuesto del sub-título (1,4 g).
1H RMN (DMSO) δ 7,30 (dd, 2H), 7,00 (dt, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). También se aisló el éster de etilo del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-1Hindol-1-acético como un producto de la reacción (0,33 g).
1HNMR DMSO-d6: δ 7,32 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,05 (dt, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
ii) ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del título se preparó usando el método del ejemplo 1 parte (iii) (0,03 g). 1H NMR (DMSO) δ 7,29 (dt, 2H), 7,01 (dt, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,30 (d,1H), 4,99 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). MS: APCI- [M-H] 345
p.f. desc.>235°C
Ejemplo 57
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del ejemplo 55 parte (ii) usando el subproducto del ejemplo 2 parte (i).Purificación por HPLC preparativa de fase inversa. 1H RMN DMSO-d6: δ 7,29 (dt, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (t, 1H) 6,64 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,04 (dt, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,01 (t, 3H).
MS: APCI+ [M+H] 375,
Ejemplo 58
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-iodo-2-metil-1H-indol-1-acético
(i) 3-[(4-clorofenil)tio]-4-iodo-2-metil-1H-indol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 27 parte (i) usando 3-iodoanilina. El producto se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 14%/hexano como eluyente).
1H RMN DMSO-d6: δ 11,99 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,26 (2H, m), 6,92 - 6,84 (3H, m), 2,43 (3H, s)
(ii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-iodo-2-metil-1H-indol-1-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 11 partes (ii) y (iii) usando el producto de la parte (i). 1H RMN DMSO-d6: δ 7,52 (2H, d), 7,25 (2H, dt), 6,93 - 6,86 (3H, m), 4,86 (2H, s), 2,40 (3H,s) MS: APCI- [M-H] 456
imagen29
Ejemplo 59
ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético
i) éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto del ejemplo 22 parte (ii) (0,5 g) en etanol (0,8 ml) y tolueno (3 ml) se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio 2M en agua (1,4 ml), ácido fenilbóronico (0,131 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,2 g). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido para dar el compuesto del sub-título (0,4 g). Esto se usó en la etapa (ii) sin caracterización adicional.
ii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-indol-1-acético
A una disolución del producto de la parte (i) (0,4 g) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl (ac) diluido 2M, y el sólido que precipitó se aisló mediante filtración. Este se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (MeCN/NH3(ac) como eluyente) para proporcionar un sólido. El sólido se suspendió en agua y el pH se ajustó a 2 usando HCl(ac) 2M, el sólido se aisló por filtración, se trituró con hexano y se secó toda la noche a 40°C a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,15 g).
1H RMN DMSO-d6: δ 7,55 (d, 1H), 7,26 - 7,07 (m, 8H), 6,87 (d, 1H), 6,56 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
MS: APCI+[M+H] 408
Datos farmacológicos
Ensayo de enlace al ligando
Se compró [3H]PGD2 de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos eran de pureza analítica.
Las células HEK que expresan rhCRTh2 / Gα16 se mantuvieron de modo habitual en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10% (HyClone), geneticina 1 mg/ml, L-glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales al 1%. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron hasta la confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, nº de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS, 50 ml por fábrica celular), y se separaron por adición de 50 ml por fábrica celular de tampón de homogeneización de membranas enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, y bacitracina 100 µg/ml]. Las células se sedimentaron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C, se volvieron a poner en suspensión en la mitad el volumen original de tampón de homogeneización de membranas fresco y se destruyeron usando un homogeneizador Polytron en rupturas de 2 x 20 segundos manteniendo siempre el tubo en hielo. Las células sin romper se eliminaron mediante centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C y la fracción de las membranas se sedimentó mediante centrifugación a 90000 x g durante 30 minutos a 4 °C. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en 4 ml de tampón de homogeneización de membranas por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas. Las membranas se almacenaron a -80 °C en partes alícuotas adecuadas.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo transparente Corning (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 se revistieron sobre esferas SPA PVT WGA (Amersham). Para revestir las membranas se incubaron con esferas, de forma típica a 25 µg de proteína de membrana por mg de esferas, a 4 °C con agitación constante durante la noche (las concentraciones óptimas de revestimiento se determinaron para cada lote de membranas). Las esferas se sedimentaron mediante centrifugación (800 x g durante 7 minutos a 4 °C), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,4, que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se vuelven a poner en suspensión en tampón de ensayo a una concentración de esferas de 10 mg/ml.
Cada ensayo contenía 20 µl de [3H]PGD2 6,25 nM , 20 µl de esferas de SPA saturadas con membranas, ambas en tampón de ensayo, y 10 µl de disolución del compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D2 (DK-PGD2, para la determinación de la unión no específica, Cayman Chemical Company). Los compuestos y la DK-PGD2 se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente hasta 100 veces la concentración final necesitada. Se añadió tampón de ensayo para proporcionar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10 veces la concentración final necesaria), y ésta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el recuento se llevó a cabo en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).
imagen30
Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CI50 inferior a (<) 10 µM.
Específicamente, el ejemplo 23 tiene un pIC50 = 6,05, el ejemplo 50 tiene un pIC50 = 7,2 y el ejemplo 29 tiene un pIC50 = 5 8,35.
imagen31
5
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25
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35

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
    imagen1
    en la que
    R1 es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, arilo (opcionalmente sustituido con cloro o flúor), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7 donde x es 0,1 o 2;
    R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;
    R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHCOR4, NHSO2R4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2;
    R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno
    o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro;
    R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o
    R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x, donde x = 0, 1 ó 2, NR16 y el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3;
    R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno
    o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno);
    cada uno de R9 R10, R11, R12, R14, R15, representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo; y
    R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7,
    cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y
    R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7; con la condición que cuando R1 es hidrógeno y R2 es metilo entonces R3 no es 2-nitrofenilo.
    imagen2
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es arilo, hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, nitrilo, nitro, bromo, iodo, SO2Me, SO2Et, NR4R5, SO2N-alquil2,
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R2 es alquiloC1-6.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R3 es quinolilo, fenilo o tiazol sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, SO2Me, trifluorometilo o arilo.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-cloro-4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2,5-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-cloro-2-metilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-ciano-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-6-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilsulonil)-7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[(dietilamino)sulfonil]-7-metoxi -2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 5-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 6-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 7-cloro-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H- indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 2-metil-3-[(4-metilfenil)tio]-6-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 4-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-(1-piperazinil)-1H-indol-1-acético; ácido 5-bromo-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético;
    imagen3
    ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-5-fenil-1H-indol-1-acético;
    ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(3-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-metoxifenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(3-etilfenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(2-metilfenil)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(2-fluorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 3-[(2,6-diclorofenil)tio]-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-(1H-imidazol-2-iltio)-2,5-dimetil-1H-indol-1-acético, ácido 2,5-dimetil-3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(4-metil-2-oxazolil)tio]-1H-indol-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético, ácido 2,5-dimetil-3-(8-quinoliniltio)- 1H-indol-1-acético, ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-cianofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-3-[(2-metoxifenil)tio]-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-3-[(2-etilfenil)tio]-2,4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-3-[[2-(1-metiletil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2,4-dimetil-3-[[2-(trifluorometilo)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-3-[(4-fenil-2-tiazolil)tio]-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(3-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(2-clorofenil)tio]-2,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-5-(metoxicarbonil)-2-metil-1H-indol-1-acético;
    imagen4
    ácido 5-carboxi-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético; ácido 4-amino-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-metil-1H-indol-1-acético;
    5 ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-iodo-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-fenil-1H-1indol-1-acético; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
    según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con un diluyente, vehículo o adyuvante 10 farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.
  8. 8.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
    imagen1
    15 en el que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (A): L-CH2CO2R17 (A) donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente a continuación en la presente memoria en cualquier orden:
    20 • retirar cualquier grupo protector
    • hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente formando una sal farmacéuticamente aceptable.
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