PT2046740E - Compostos com atividade antagonista do crth2 - Google Patents

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PT2046740E
PT2046740E PT07766323T PT07766323T PT2046740E PT 2046740 E PT2046740 E PT 2046740E PT 07766323 T PT07766323 T PT 07766323T PT 07766323 T PT07766323 T PT 07766323T PT 2046740 E PT2046740 E PT 2046740E
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disease
syndrome
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agents
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Richard Edward Armer
Graham Michael Wynne
Colin Richard Dorgan
Peter David Johnson
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Oxagen Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTAGONISTA DO CRTH2" A presente invenção relaciona-se com compostos que são úteis como produtos farmacêuticos, com métodos para preparar estes compostos, composições contendo-os e a sua utilização no tratamento e prevenção de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatórias mediadas por prostaglandina D2(PGD2) ou outros agonistas que atuam no recetor CRTH2 em células incluindo eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2. PGD2 é um eicosanoide, uma classe de mediador químico sintetizado pelas células em resposta a lesão tecidular local, estímulos normais ou estímulos hormonais ou através de vias de ativação celular. Os eicosanoides ligam-se a recetores da superfície da célula específicos numa ampla variedade de tecidos por todo o corpo e medeiam vários efeitos nestes tecidos. Sabe-se que a PGD2 é produzida por mastócitos, macrófagos e linfócitos Th2 e foi detetada em concentrações elevadas nas vias aéreas de pacientes asmáticos desafiados com antigeno (Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). A instilação da PGD2 nas vias aéreas pode provocar muitas características da resposta asmática incluindo broncoconstrição (Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518) e acumulação de eosinófilos (Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962). O potencial da PGD2 aplicada exogenamente para induzir respostas inflamatórias foi confirmado pela utilização de ratinhos transgénicos que sobre-expressam a sintase da PGD2 humana que exibem inflamação eosinofilica do pulmão exagerada e produção da citocina Th2 em resposta ao antigeno (Fujitani et al., (2002) J. Immunol. 168: 443- 449) . 2 0 primeiro recetor específico para PGD2 a ser descoberto foi o recetor DP que está ligado à elevação dos níveis intracelulares de cAMP. Contudo, pensa-se que a PGD2 medeia muita da sua atividade pró-inflamatória através da interação com um recetor unido à proteína G designado CRTH2 (molécula homóloga do recetor quimio-atrativo expresso nas células Th2) que é expresso por linfócitos Th2, eosinófilos e basófilos (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, e os documentos EP0851030 e EP-A-1211513 e Bauer et al., EP-A-1170594). Parece evidente que o efeito da PGD2 na ativação dos linfócitos Th2 e eosinófilos é mediado pelo CRTH2 uma vez que os agonistas CRTH2 seletivos 13,14 dihidro-15-queto-PGD2(DK-PGD2) e 15R-metil-PGD2 podem obter esta resposta e os efeitos da PGD2 são bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al., 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Por oposição, o agonista DP seletivo BW245C não promove a migração dos linfócitos Th2 ou eosinófilos (Hirai et al., 2001; Gervais et al. , (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Com base nesta evidência, antagonizar a PGD2 no recetor CRTH2 constitui uma abordagem atrativa para tratar o componente inflamatório de doenças alérgicas dependentes de Th2 tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica. O documento EP-A-1170594 sugere que o método ao qual se refere pode ser utilizado para identificar compostos que são de utilização no tratamento da asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica, lesão de reperfusão, autoimune e um número de condições patológicas inflamatórias, todas as quais são mediadas pela ação da PGD2 ou outros agonistas no recetor CRTH2.
Compostos que se ligam a CRTH2 são ensinados nos documentos WO-A-03066046 e WO-A-03066047. Estes compostos não são novos mas foram revelados pela primeira vez, juntamente com compostos semelhantes, nos documentos GB 1356834, GB 1407658 e GB 1460348, onde se argumentou que 3 possuíam atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Os documentos WO-A-03066046 e WO-A-03066047 ensinam que os compostos aos que se referem são moduladores da atividade do recetor CRTH2 e são, por isso, de utilização no tratamento ou prevenção de doenças obstrutivas das vias aéreas tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e um número de outras doenças incluindo várias condições patológicas dos ossos e articulações, pele e olhos, trato gastro-intestinal, sistema nervoso central e periférico e outros tecidos, bem como rejeição de aloenxertos. Estes compostos são todos derivados do indol com um substituinte de ácido acético na posição 3 do anel indol.
Os documentos PL 65781 e JP 43-24418 também se relacionam com derivados do ácido indol-3 acético que são semelhantes em estrutura à indometacina e, como a indometacina, diz-se que têm atividade anti-inflamatória e antipirética. Assim, apesar de talvez não se ter apreciado isto na altura em que estes documentos foram publicados, os compostos que eles descrevem são inibidores COX, uma atividade que é bastante diferente da dos compostos da presente invenção. De facto, os inibidores COX estão contra-indicados no tratamento de muitas das doenças e condições patológicas, por exemplo, asma e doença inflamatória intestinal, para as quais os compostos da presente invenção são úteis, ainda que possam ser, por vezes, utilizados para tratar condições patológicas artríticas.
Existe ainda arte prévia que se relaciona com compostos do ácido indol-1 acético, embora estes não sejam descritos como antagonistas do CRTH2. Por exemplo, os documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 e WO-A-0164205 todos se referem a compostos que são derivados do ácido indol-1 acético mas diz-se que estes compostos são inibidores da aldose-redutase úteis no tratamento de 4 diabetes mellitus (documentos WO-A-9950268, WO-A-0032180 e WO-A-0164205) ou agentes hipouricémicos (documento WO-A-0151849). Não existe nenhuma sugestão em nenhum destes documentos que os compostos seriam úteis para o tratamento de doenças e condições patológicas mediadas pela PGD2 ou outros agonistas do recetor CRTH2. O documento US 4 363 912 refere-se a derivados do ácido indol-1 acético que se diz serem inibidores da tromboxano sintetase e serem úteis no tratamento de condições patológicas tais como trombose, cardiopatia isquémica e enfarte. O documento WO-A-9603376 refere-se a compostos que se diz serem inibidores da sPLA2 que são úteis no tratamento de asma bronquial e rinite alérgica. Todos estes compostos têm substituintes de amida ou hidrazida em lugar do derivado do ácido carboxilico dos compostos da presente invenção. O documento JP 2001247570 refere-se a um método de produzir um ácido indolacético 3-benzotiazolilmetilo, que se diz ser um inibidor da aldose-redutase. O documento US 4 859 692 refere-se a compostos que se diz serem antagonistas do leucotrieno úteis no tratamento de condições patológicas tais como asma, febre dos fenos e rinite alérgica, bem como determinadas condições patológicas inflamatórias tais como bronquite, eczema atópico e ectópico. Alguns dos compostos deste documento são ácidos indol-1 acéticos mas os mesmos autores, no J. Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990), ensinam que compostos com um grupo ácido acético no nitrogénio do indol não têm uma atividade péptido-leucotrieno significativa. Tomando isto em consideração, é mais surpreendente que os compostos da presente invenção, todos possuindo um grupo ácido acético no nitrogénio do indol, sejam úteis para tratar condições patológicas tais como asma, febre dos fenos e rinite alérgica. 5 0 documento US 4 273 782 está dirigido para derivados do ácido indol-1 acético que se diz serem úteis no tratamento de condições patológicas tais como trombose, cardiopatia isquémica, enfarte, acidente isquémico transitório, enxaqueca e as complicações vasculares dos diabetes. Não existe qualquer menção no documento de condições patológicas mediadas pela ação da PGD2 ou outros agonistas no recetor CRTH2. 0 documento US 3 557 142 refere-se a ácidos 1-indol carboxilicos 3-substituidos e ésteres que se diz serem úteis no tratamento de condições patológicas inflamatórias. 0 documento WO-A-03/097598 refere-se a compostos que são antagonistas do recetor CRTH2. Não têm um substituinte aromático na posição indol-3.
Cross et al., J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) refere-se a um processo para preparar derivados do ácido indol-1 acético a partir dos ésteres correspondentes. Os compostos aos quais se refere diz-se serem inibidores da tromboxano sintetase. 0 documento EP-A-0539117 refere-se a derivado do ácido indol-1 acético que são antagonistas do leucotrieno. 0 documento US 2003/0153751 refere-se a derivados do ácido indol-1 acético que são inibidores da sPLA2. Contudo, todos os compostos exemplificados têm substituintes volumosos nas posições 2- e 5- do sistema indol e são, por isso, muito diferentes dos compostos da presente invenção. O documento US 2004/011648 revela derivados do ácido indol-1 acético que são inibidores de PAI-1. Não existe qualquer sugestão de que os compostos possam ter atividade antagonista CRTH2. 0 documento WO 2004/058164 refere-se a compostos que se diz serem moduladores da asma e da inflamação alérgica. Os únicos compostos para os quais a atividade é demonstrada são completamente diferentes em termos de estrutura dos derivados do ácido indol-1 acético da presente invenção. 6
Compostos que se ligam ao recetor CRTH2 são revelados nos documentos WO-A-03/097042 e WO-A-03/097598 . Estes compostos são ácidos indolacéticos mas no documento WO-A-03/097042 o sistema indol é fundido nas posições 2-3 a um anel carbociclico com 5-7 membros. No documento WO-A-03/097598 existe um grupo pirrolidina na posição 3 do indol.
Os documentos WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 e WO-A-2004/007451 todos se relacionam com derivados do ácido indol-1 acético que se diz serem antagonistas do CRTH2 mas que diferem em estrutura dos compostos de fórmula geral (I) porque não existe um espaçador ou um grupo -S- ou -SO2- na posição 3 do indol em lugar do grupo CH2 dos compostos da presente invenção como descrito a seguir. O documento WO-A-2005/019171 também descreve derivados do ácido indol-1 acético que se diz serem antagonistas do CRTH2 e que se diz serem úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias. Todos estes compostos têm um substituinte que está ligado à posição 3 do indol por um espaçador oxigénio. 0 documento WO-A-2005/094816 de novo descreve compostos de ácido indol-1 acético, esta vez com um substituinte alifático na posição 3 do anel indol. Diz-se que os compostos são antagonistas do CRTH2. 0 documento WO-A-2006/034419 refere-se a compostos indol antagonistas do CRTH2 que têm um substituinte heterocíclico ou heteroaromático diretamente ligado à posição 3 do sistema do anel indol.
No nosso pedido anterior, o documento WO-A-2005/044260, descrevemos compostos que são antagonistas da PGD2 no recetor CRTH2. Estes compostos são derivados do ácido indol-1 acético substituídos na posição 3 com um grupo CR8R9, em que R9 é hidrogénio ou alquilo e R8 é uma fração aromática que pode ser substituída com um ou mais substituintes. Os compostos descritos neste documento são 7 antagonistas potentes in vitro da PGD2 no recetor CRTH2. Contudo, verificou-se que quando testados in vivo, o perfil farmacocinético de alguns compostos não é ótimo e a sua potência no teste de alteração da forma dos eosinófilos no sangue total, que providencia uma indicação da atividade in vivo provável dos compostos, é frequentemente algo inferior ao que seria esperado dos resultados de ligação in vitro.
Surpreendentemente, contudo, verificou-se que fazendo alterações ao grupo R8 dos compostos do documento W0-A2005/044260 era possível conseguir melhorias na potência in vitro de alteração da forma do eosinófilo no sangue total e a inibição in vivo da eosinofilia no sangue induzida pela DK-PGD2 e o perfil farmacocinético na administração oral a um sujeito. A presente invenção refere-se, portanto, a novos compostos que se ligam a CRTH2 e que são, por isso, úteis no tratamento de doenças e condições patológicas mediadas pela atividade da PGD2 no recetor CRTH2.
Na presente invenção é providenciado um composto de fórmula geral (I)
substituintes halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, complexo do mesmo.
Os compostos de fórmula geral (I) são antagonistas no recetor CRTH2 e são úteis no tratamento de condições 8 patológicas que são mediadas pela PGD2 ou por outros agonistas que se ligam a CRTH2. Estes incluem doenças alérgicas, condições patológicas asmáticas e doenças inflamatórias, exemplos dos quais são asma, incluindo asma alérgica, asma bronquial, exacerbações de asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infeção virai, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovirus e vírus sincicial respiratório, asma intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármaco e induzida pelo pó, tratamento da tosse, incluindo tosse crónica associada com condições patológicas inflamatórias e secretoras das vias aéreas e tosse iatrogénica, rinite aguda e crónica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infeção virai aguda incluindo constipação comum, infeção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermite gangrenosa, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária epidermólise bulhosa, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia total, calvície masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; conjuntivite-blefarite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, disfunções degenerativas, autoimunes ou inflamatórias que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infeciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do agricultor, alveolite alérgica extrínseca, pneumonia intersticial idiopática, complicações decorrentes de 9 transplante de pulmão, disfunções vasculíticas e trombóticas da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofilica, proctite, prurido, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças autoimunes tais como síndrome da hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofilica, síndrome antifosfolípido e lúpus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplástico, doenças dos tecidos conetivos mistos e indiferenciados, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo artrite de células gigantes, artrite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, artrite temporal, miastenia grave, dor aguda e crónica, síndrome de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infeciosos ou autoimunes, dor lombar, febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, febre familiar da Hibernia, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infeção e disfunções ósseas e osteoartrite; sinovite aguda e crónica induzida por cristal incluindo urato na gota, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome de tendão relacionado com paptite de cálcio e inflamação sinovial, doença de Behçet, síndrome de 10
Sjogren primário e secundário esclerose sistémica e escleroderma limitado; hepatite, cirrose do figado, colecistite, pancreatite, nefrite, sindrome nefritica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ovarite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outras disfunções demenciais; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide do miocárdio, lesões de reperfusão isquémicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cancros comuns e de condições patológicas fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogénica, queloides, cicatrização/adesões fibróticas excessivas após cirurgia, fibrose do figado incluindo a associada com hepatites B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose do rim resultante de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose do miocárdio resultante de enfarte do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistémica, doença de Dupuytren, fibrose complicando terapêutica anti-neoplástica e infeção crónica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas, fibrose CNS após enfarte ou a promoção da cura sem a cicatrização fibrótica.
Os compostos são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivites, especialmente conjuntivite alérgica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose, dor, doenças neurodegenerativas e também outras doenças mediadas pela PGD2, por exemplo, doenças 11 autoimunes tais como síndrome da hiper IgE e lúpus eritematoso sistémico, psoriase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite. A potência melhorada no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total e o perfil farmacocinético dos compostos de fórmula geral (I) são particularmente surpreendentes uma vez que alguns dos compostos do documento WO-A-2005/044260, que são próximos em estrutura aos compostos de fórmula geral (I), não apresentam estas propriedades vantajosas. Em particular, o composto do Exemplo 17 do documento WO-A-2005/044260 é semelhante aos compostos da presente invenção e poder-se-ia esperar que apresentasse propriedades semelhantes. Contudo, a substituição do grupo metilsulfonilo na posição 4 do anel benzeno no Exemplo 17 do documento WO-A-2005/044260 com o grupo S02R na posição 2 do anel benzeno nos compostos de fórmula (I) tem um efeito significativo na farmacocinética e na atividade dos compostos, porque quando o composto 17 do documento WO-A-2005/044260 é administrado oralmente, o seu perfil farmacocinético in vivo é menos favorável do que o dos compostos de fórmula geral (I).
Além disso, para muitos dos compostos do documento W0-A-2005/044260, verificou-se que a sua atividade global de alteração da forma do eosinófilo no sangue total in vitro é frequentemente inferior do que seria esperado da sua atividade in vitro como medida por experiências de ligação radio-ligando ao recetor CRTH2.
Além disso, a melhoria na atividade é muito especifica para o grupo de compostos de fórmula geral (I) já que compostos que estão muito mais intimamente relacionados do que aqueles do documento WO-A-2005/044260 não apresentam tais propriedades favoráveis. Por exemplo, os análogos de fórmula geral (I) nos quais o grupo S02R está na posição 3- 12 ou 4- do anel benzeno são menos ativos em testes in vitro de alteração da forma de todos os eosinófilos no sangue total.
Na presente especificação "Ci-C6 alquilo" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto saturada linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes halo ou com um ou mais grupos C3-C7 cicloalquilo. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, metilenociclopropilo, metilenociclobutilo, metilenociclobutilo e metilenociclopentilo. "C1-C4 alquilo" e "Ci-Cis alquilo" têm significados semelhantes exceto que eles contêm de um a quatro e de um a dezoito átomos de carbono, respetivamente. C3-C7 cicloalquilo refere-se a um anel carbocíclico saturado com 3 a 7 membros. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.
Na presente especificação, "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os termos "fração aromática" e "arilo" no contexto da presente especificação referem-se a um sistema anel aromático que tem de 5 a 14 átomos de carbono no anel e contendo até três anéis. Exemplos de frações aromáticas são benzeno e naftaleno. Grupos arilo podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-Cê alquilo, Ci-Cê alcoxi, um anel heterocíclico com 5-7-membros ou SO2R9 onde R9 é como definido anteriormente.
Sais farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis apropriados dos compostos das fórmulas gerais (I) e (II) incluem sais de adição básicos tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, zinco, magnésio e outros sais de metais bem como colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina e outros sais de adição básicos bem conhecidos.
Onde apropriado, sais farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis podem também incluir sais de 13 ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxilicos, incluindo, mas não limitado a, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e succinato, ácidos orgânicos sulfónicos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, canforssulfonato, 2- naftalenossulfonato, benzenossulfonato, p- clorobenzenossulfonato e p-toluenossulfonato; e ácidos inorgânicos tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico e sulfónico.
Sais que não são farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis podem ainda ser valiosos como intermediários.
Se o centro quiral ou outra forma de centro isomérico está presente num composto da presente invenção, pretende-se que todas as formas de tal isómero ou isómeros, incluindo enantiómeros e diastereoisómeros, sejam cobertas aqui. Compostos da invenção que contêm um centro quiral podem ser utilizados como uma mistura racémica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racémica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiómero individual pode ser utilizado sozinho.
Nos compostos de fórmula geral (I), é preferido que o grupo fenilo R seja não substituído ou seja substituído com um único substituinte halo, normalmente fluoro ou cloro, que está geralmente na posição 4 do grupo fenilo R.
Entre os compostos mais preferidos estão os seguintes: ácido 2-{5-fluoro-2-meti1-3-[2-(fenilsulfonil)benzil]-lH- indol-l-il} acético; ácido 2-{3-[2-(4-clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2- 14 metil-lH-indol-l-il} acético; ácido 2-{5-fluoro-3-[2-(4-fluorofenilsulfonil)benzi1]-2- metil-lH-indol-l-il} acético; ou o Ci-C6 alquilo, arilo, (CH2) m0C (=0) Ci-C6 alquilo, (CH2) mN (R11) 2, CH ( (CH2) m0 (C=0) R12) 2 ésteres de qualquer um dos anteriores; em que m é 1 ou 2; R11 é hidrogénio ou metilo; R12 é Ci-Cig alquilo.
Num aspeto adicional da presente invenção, é providenciado um composto de fórmula geral (II):
Π em que R é como definido pela fórmula geral (I); e R1 é Ci—C6 alquilo, arilo, (CH2)m0C(=0)Ci-C6 alquilo, (CH2) mN (R11) 2, CH((CH2)m(C=0)R12)2; m é 1 ou 2; R11 é hidrogénio ou metilo; R12 é Ci-Cis alquilo.
Compostos de fórmula geral (II) são novos e podem ser utilizados como pró-fármacos para compostos de fórmula geral (I). Quando o composto de fórmula geral (II) atua como um pró-fármaco, é posteriormente transformado no fármaco pela ação de uma esterase no sangue ou num tecido do paciente.
Exemplos de grupos R1 particularmente adequados quando 15 o composto de fórmula geral (II) é utilizado como um pró-fármaco incluem: metilo, etilo, propilo, fenilo, CH2OC (=0) tBu, CH2CH2N (Me) 2 CH2CH2NH2 ou CH (CH20 (C=0) R12 ) 2 em que R12 é como definido anteriormente.
Além da sua utilização como pró-fármacos, compostos de fórmula (II) em que R1 é C1-C6 alquilo podem ser utilizados num processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), o processo compreendendo reagir o composto de fórmula geral (II) com uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio. A reação pode ocorrer num solvente aquoso ou num solvente orgânico ou numa mistura dos dois. Um solvente típico utilizado para a reação é uma mistura de tetrahidrofurano e água.
Compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (III):
m em que R1 é como definido na fórmula geral (II); por reação com um composto de fórmula geral (IV): 16
(IV) em que R é como definido para a fórmula geral (I); em condições de alquilação redutora acidica.
Compostos de fórmula geral (III) estão prontamente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos daqueles habilitados na arte.
Aldeídos de fórmula geral (IV) podem ser preparados desprotegendo um acetal de fórmula geral (V)
OMe (V) em que R é como definido para a fórmula geral (I) . A desproteção pode ser conseguida por reação com um ácido aquoso, por exemplo, ácido sulfúrico, seguida de neutralização com uma base, tipicamente carbonato de potássio sólido. A reação pode ser realizada entre 0 a 40°C, tipicamente à temperatura ambiente.
Compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula geral (VI) 17 OMe
(VI) em que R é como definido para a fórmula geral (I). A oxidação do grupo sulfido pode ser conseguida utilizando uma quantidade em excesso de um agente oxidante tal como ácido cloroperoxibenzóico. A mistura da reação pode ser arrefecida inicialmente, por exemplo, para -5 a 5°C e depois ser-lhe permitido aquecer, tipicamente à temperatura ambiente.
Um acetal de fórmula geral (VI) pode ser preparado protegendo um aldeído de fórmula geral (VII)
(vn) em que R é como definido para a fórmula geral (I) . A proteção pode ser conseguida por reação com trimetilortoformato e ácido p-toluenossulfónico em condições secas e sob uma atmosfera inerte seguida de metóxido de sódio em metanol.
Compostos de fórmula geral (VII) estão comercialmente disponíveis. Em alternativa, podem ser preparados reagindo um composto de fórmula geral (VIII): R-SH (VIII) sob onde R é como definido para a fórmula geral (I) com 2-fluorobenzaldeído. A reação pode ser realizada 18 condições moderadamente básicas num solvente polar tal como DMSO e sob uma atmosfera inerte a uma temperatura de 80 a 110°C.
Compostos de fórmula geral (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos daqueles habilitados na arte.
Outra via para os compostos de fórmula geral (VII) como definidos anteriormente é através da formilação de um composto de fórmula geral (X):
onde R é como definido para a fórmula geral (I); utilizando n-butilo lítio e dimetilformamida (DMF) num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano.
Tipicamente, a reação é realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, nitrogénio, arrefecido a uma temperatura de cerca de -78°C enquanto reagindo com o n-butilo lítio e permitida aquecer à temperatura ambiente após a adição do DMF.
Compostos de fórmula geral (X) podem ser preparados reagindo 2-bromotiofenol com um composto de fórmula geral (XI) :
R-X (XI)
Onde R é como definido para a fórmula geral (I) e X é um grupo de saída, particularmente um grupo halo tal como cloro ou bromo. A reação pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, carbonato de césio e a uma temperatura de 20-50°C, tipicamente 40°C.
Uma via alternativa para os compostos de fórmula geral (IV) é por reação de sais de sódio de fórmula geral (IX): 19 R-S02Na (IX) em que R é como definido para a fórmula geral (I) com 2-fluorobenzaldeido. A reação pode ser realizada num solvente tal como dimetilsulfóxido a temperatura elevada, tipicamente 80 a 110°C. A reação pode levar vários dias a finalizar.
Sais de sódio de fórmula geral (IX) estão comercialmente disponíveis.
Compostos de fórmula geral (IV) também podem ser preparados diretamente a partir de compostos de fórmula geral (VII) sem a necessidade das etapas de proteção e desproteção. Neste procedimento um agente oxidante arrefecido tal como ácido metacloroperoxibenzóico pode ser adicionado ao composto de fórmula geral (VII), tipicamente com arrefecimento para cerca de -5 a 5°C. A mistura da reação pode ser permitida aquecer a 15 a 30°C, normalmente a temperatura ambiente, e depois reagida com metabissulfito de sódio.
Como mencionado anteriormente, alguns compostos de fórmula geral (VII) estão comercialmente disponíveis.
Compostos de fórmula geral (I) são antagonistas do recetor CRTH2 e compostos de fórmula geral (II) são pró-fármacos para compostos de fórmula geral (I). Compostos de formulas gerais (I) e (II) são, portanto, úteis num método para o tratamento de doenças e condições patológicas mediadas pela PGD2 ou outros agonistas no recetor CRTH2, o método compreendendo administrar a um paciente, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade adequada de um composto de fórmulas gerais (I) ou (II).
Num terceiro aspeto da invenção, é providenciado um composto de fórmula geral (I) ou (II) para utilização em medicina, particularmente para utilização no tratamento ou prevenção de doenças e condições patológicas mediadas pela PGD2 ou outros agonistas do recetor CRTH2.
Além disso, também é providenciada a utilização de um 20 composto de fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de doenças e condições patológicas mediadas por agonistas do recetor CRTH2, particularmente PGD2.
Como mencionado anteriormente, tais doenças e condições patológicas incluem doenças alérgicas, condições patológicas asmáticas e doenças inflamatórias, exemplos dos quais são asma, incluindo asma alérgica, asma bronquial, asma intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármaco e induzida pelo pó, tratamento da tosse, incluindo tosse crónica associada com condições patológicas inflamatórias e secretoras das vias aéreas e tosse iatrogénica, rinite aguda e crónica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infeção virai aguda incluindo constipação comum, infeção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermite gangrenosa, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária epidermólise bulhosa, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia total, calvície masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; conjuntivite-blefarite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, autoimune, disfunções degenerativas ou inflamatórias que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infeciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do agricultor, alveolite alérgica extrínseca, pneumonia intersticial idiopática, complicações 21 decorrentes de transplante de pulmão, disfunções vasculíticas e trombóticas da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofilica, proctite, prurido, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças autoimunes tais como síndrome da hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofilica, síndrome antifosfolípido e lúpus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplástico, doenças dos tecidos conetivos mistos e indiferenciados, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo artrite de células gigantes, artrite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, artrite temporal, miastenia grave, dor aguda e crónica, síndrome de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infeciosos ou autoimunes, dor lombar, febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, febre familiar da Hibernia, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infeção e disfunções ósseas e osteoartrite; sinovite aguda e crónica induzida por cristal incluindo urato na gota, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome de tendão relacionado com paptite de 22 cálcio e inflamação sinovial, doença de Behçet, síndrome de Sjogren primário e secundário esclerose sistémica e escleroderma limitado; hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ovarite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outras disfunções demenciais; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide do miocárdio, lesões de reperfusão isquémicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cancros comuns e de condições patológicas fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogénica, queloides, cicatrização/adesões fibróticas excessivas após cirurgia, fibrose do fígado incluindo a associada com hepatites B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose do rim resultante de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose do miocárdio resultante de enfarte do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistémica, doença de Dupuytren, fibrose complicando terapêutica anti-neoplástica e infeção crónica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas, e fibrose CNS após enfarte. Os compostos também são para utilização na promoção da cura sem cicatrização fibrótica.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) têm que ser formulados de uma maneira apropriada dependendo das doenças ou condições patológicas que se requer que tratem.
Assim, num aspeto adicional da invenção é providenciada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula geral (I) ou (II) junto com um excipiente ou veículo farmacêutico. Outros materiais ativos também podem estar presentes, tal como podem ser 23 considerados apropriados ou aconselháveis para a doença ou condição patológica a ser tratada ou prevenida. 0 veiculo, ou, se mais de um estiver presente, cada um dos veículos, tem de ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério para o recetor.
As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, bronquial (inalada), tópica (incluindo gotículas oculares, bucais e sublinguais), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. A via de administração dependerá da condição patológica a ser tratada mas composições preferidas são formuladas para administração oral, nasal, bronquial ou tópica. A composição pode ser preparada associando o agente ativo definido anteriormente com o veículo. Em geral, as formulações são preparadas associando uniformemente e intimamente o agente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto. A invenção estende-se a métodos para preparar uma composição farmacêutica que compreende conjugar ou associar um composto de fórmula geral (I) ou (II) com um veículo ou transportador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
Formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades discretas tais como cápsulas, saquetas ou comprimidos, cada contendo uma quantidade pré-determinada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agente ativo num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; ou como um bólus etc. 24
Para composições para administração oral (por exemplo comprimidos e cápsulas), o termo "veiculo aceitável" inclui veiculos tais como excipientes comuns, por exemplo, agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; enchidores e veiculos, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, estearato de glicerol ácido esteárico, fluido silicone, ceras de talco, óleos e silica coloidal. Agentes aromatizantes tais como hortelã-menta, óleo de gaultéria, aromatizante de cereja e afins também podem ser utilizados. Pode ser desejável adicionar um agente corante para tornar a forma da dosagem prontamente identificável. Os comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na arte.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o agente ativo numa forma de livre fluxo tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados de maneira a providenciar a libertação do agente ativo lenta ou controlada.
Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas losango que compreendem o agente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou 25 tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo numa base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguantes compreendendo o agente ativo num veiculo liquido adequado. Para aplicação tópica na pele, compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser feitos em forma de creme, pomada, geleia, solução ou suspensão etc. As formulações de creme e pomada que podem ser utilizadas para o fármaco são formulações convencionais bem conhecidas na arte, por exemplo, como descritas em livros de texto padrão de farmácia tais como a "British Pharmacopoeia".
Compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser utilizados para o tratamento do trato respiratório por administração nasal, bronquial ou bucal de, por exemplo, aerosóis ou vaporizadores que podem dispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na forma de goticulas de uma solução ou suspensão. Composições farmacêuticas com propriedades dispersantes de pó normalmente contêm, além do ingrediente ativo, um propulsor liquido com um ponto de ebulição inferior à temperatura ambiente e, se desejado, adjuntos, tais como tensoativos e/ou diluentes aniónicos ou não iónicos líquidos ou sólidos. Composições farmacêuticas nas quais o ingrediente ativo farmacológico está em solução contêm, além disto, um propulsor adequado, e além do mais, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizador. Em vez do propulsor, também pode ser utilizado ar comprimido, sendo isto possível para este ser produzido como requerido através de um dispositivo de expansão e compressão adequado.
Formulações parentéricas serão geralmente estéreis.
Tipicamente, a dose do composto será cerca de 0,01 a 100 mg/kg; de maneira a manter a concentração do fármaco no plasma a uma concentração eficaz para inibir a PGD2 no recetor CRTH2. A quantidade precisa de um composto de fórmula geral (I) ou (II) que é terapeuticamente eficaz, e 26 a via pela qual tal composto é melhor administrado, é prontamente determinada por alguém com habilitação comum na arte comparando o nivel no sangue do agente com a concentração requerida para haver um efeito terapêutico.
Compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes ativos que são úteis no tratamento das doenças e condições patológicas listadas anteriormente, apesar de que estes agentes ativos não são necessariamente inibidores da PGD2 no recetor CRTH2.
Logo, a composição farmacêutica descrita anteriormente pode conter adicionalmente um ou mais destes agentes ativos.
Também é providenciada a utilização de um composto de fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento de doenças e condições patológicas mediadas pelos agonistas do recetor CRTH2, especialmente a PGD2, em que o agente também compreende um agente ativo adicional útil para o tratamento das mesmas doenças e condições patológicas.
Estes agentes ativos adicionais podem ser outros antagonistas do recetor CRTH2 ou podem ter um modo de ação completamente diferente. Incluem terapêuticas existentes para doenças alérgicas e outras doenças inflamatórias incluindo: tosilato de suplatast e compostos semelhantes; agonistas do adreno-recetor β2 a β4 tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilato e pirbuterol ou metilxantaninas tais como teofilina e aminofilina, estabilizadores de mastócitos tais como cromoglicato de sódio ou antagonistas do recetor muscarinico (Ml, M2 ou M4) ; antihistaminas, por exemplo, antagonistas do recetor 27 da histamina H2 tais como loratidina cetirizina, desloratidina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorofeniramina ou antagonistas do recetor da histamina H2 ou H4; agonistas do adreno-recetor oíi e a2 tais como propilhexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetrahidrozolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etilnorepinefrina; miméticos do fator de crescimento tipo insulina (IGF- 1) ; inibidores da metaloproteinase matriz (MMP), por exemplo, inibidores de estromelisinas, colagenases gelatinases e agrecanase, especialmente colagenase-1, colagenase-2, colagenase-3, estromelisina-1, estromelisina-2, estromelisina-3 e MMP-12; moduladores de função recetora da quemoquina, por exemplo, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a familia C-C) ou CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a familia C-X-C) e CX3CRI para a familia C-X3-C; agentes antivirais tais como Viracept, AZT, aciclovir e famiciclovir e compostos antisépticos tais como Valant; agentes cardiovasculares, por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio, agentes redutores de lípidos, tais como estatinas, fibratos, betabloqueadores, inibidores ACE, antagonistas do recetor da angiotensina-2 e inibidores de agregação de plaquetas; tacrina, agentes CNS, por exemplo, antidepressivos tais como sertralina, fármacos anti-Parkinson tais como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores comP tais como Tasmar, inibidores A-2, inibidores de recaptação da dopamina, antagonistas da NMDA, antagonistas da nicotina, agonistas da dopamina e inibidores de óxido nítrico sintase neuronal e fármacos anti-Alzheimer tais como donepezil, tacrina, inibidores 28 COX-2, propentofilina ou metrifonato; inibidores da triptase; antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); inibidores da enzima de conversão da interleucina (ICE); inibidores de IMPDH; inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas do VLA-4; catopsinas; inibidores da MAP quinase; inibidores da glicose-6-fosfonato dehidrogenase; antagonistas de quinina-Βχ e recetor B2; agentes anti-gota tais como colquicina; inibidores da xantina oxidase tais como alopurinol; agentes uricosúricos, tais como probenecida, dulfinpirazona e benzbromarona; secretagogos da hormona de crescimento; fator de crescimento transformador beta (ΤΘΕβ); fator de crescimento derivado de plaquetas (PGDF) fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico fator estimulante de colónia de granulócitos- macrófagos (GM-CSF); capsaicina; antagonistas de recetor de taquicininas ΝΚχ e NK3 tais como NKP-608C, talnetanto e D-4418; inibidores de elastase tais como UT-77 e ZD-0892; inibidores da óxido nítrico sintase induzida (iNOS); agentes de osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina e telenzepina; antagonistas do leucotrieno (antagonistas do LTB4, LTD4 e LTE4) tais como f enotiazina-3-onas tais como L- 29 651,392, compostos amidino tais como CGS-25019c, benzoxalaminas tais como ontazolasto, benzeno carboximidamidas tais como BIIL 284/260 e compostos tais como zafirlucasto, ablucasto, montelucasto, pranlucasto, verlucasto, RG-12525, Ro-245913, iralucasto e BAY x 7195; inibidores da biossintese do leucotrieno tais como inibidores da 5-lipoxigenase ou inibidores da proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, N-(5- substituído)-tiofeno-2-alquilosulfonamidas, 2,6-di-tert- butilofenol hidrazonas, metoxitetrahidropiranos tais como ZD2138, SB-210661, compostos piridinil-substituído-2- cianonaftaleno tais como L-739010, compostos 2-cianoquinolina tais como L-746,530, indol e compostos quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005; inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores da PDE4 tais como inibidores da PDE4D; terapêuticas anticorpo anti-IgE tais como omalizumab; anti-infeciosas tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); anti-fúngicas tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); imunosupressores tais como tacrolimo e particularmente pimecrolimo no caso de doença de pele inflamatória ou, em alternativa, FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato; fármacos antiproliferativos/antineoplásticos tais como agentes alquilantes, por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucilo, bussulfano e nitrosoureias, antimetabolitos, por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiureia, gemcitabina e paclitaxel; antibióticos antitumorais tais como antraciclinas tais 30 como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e metramicina; agentes antimitóticos tais como alcaloides vinca incluindo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides tais como taxol e taxostere e inibidores da topoisomerase tais como epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, amsacrina, topotecano e camptotecina; agentes citostáticos tais como antioestrogénios tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno, reguladores para baixo do recetor de estrogénio tais como fulvestrant, antiandrógenos tais como bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona, antagonistas ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina e buserelina, progestogénios tais como acetato de megestrol, inibidores da aromatase tais como anastrozol, letrozol, borazol e exemestano e inibidores da 5a redutase tais como finasterida; agentes que inibem a invasão pelas células cancerígenas, por exemplo, inibidores da metaloproteinase tais como marimastat e inibidores da função recetora ativadora do plasminogénio do tipo uroquinase; inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos recetores de fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab e o anticorpo anti-erbbl cetuximab, inibidores da farnesilo transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina ou treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico tais como inibidores da tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfoinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib) , N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina (erlotinib) e β-acrilamida-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- 31 morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033), ou inibidores das famílias do fator de crescimento derivado de plaquetas ou fator de crescimento do hepatócito; agentes antiangiogénicos, particularmente aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial, por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab e também compostos que trabalham por outros mecanismos, por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina; agentes nocivos vasculares tais como combretastatina A4; terapêuticas antissenso tais como aquelas que são dirigidas aos alvos listados anteriormente, por exemplo, ISIS 2503, um antissenso anti-ras; agentes de terapêutica génica, incluindo agentes para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante, ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapêutica pró-fármaco de enzima dirigida a gene), citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima bacteriana nitroredutase ou agentes para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como terapêutica génica com resistência multi-fármacos; agentes imunoterapêuticos incluindo abordagens in vivo e ex vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente tais como transfeção com citocinas tais como IL2, IL4 ou GMCSF, abordagens para diminuir a anergia da célula T, abordagens utilizando células imunes transfetadas tais como células dendríticas transfetadas com citocina ou abordagens utilizando linhas de células tumorais transfetadas com citocina ou anticorpos anti-idiotípicos; corticosteróides tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona e furoato de mometasona e ácidos hialurónicos 32 tais como hialgano e sinvisco e antagonistas do recetor de P2X7; fármacos gue promovem a resposta da citocina Thl tais como interferões, TNF ou GM-CSF. Antagonistas de CRTH2 também podem ser combinados com: outros antagonistas da PGD2 que atuam noutros recetores tais como antagonistas de DP; inibidores de fosfodiesterase tipo 4 tais como cilonilasto; fármacos que modulam a produção de citocina tais como inibidores da enzima de conversão de TNFa (TACE) anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina do recetor do TNF, inibidores de outras isoformas do TNF, inibidores não seletivos de COX-1/COX2 tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefanámico, indometacina, sulindac e apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina; inibidores de COX-2 tais como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de baixa dose, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou outro oral ou parentérico, fármacos que modulam a atividade das citocinas Th2 IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e recetores solúveis; agonistas de PPAR-γ tais como rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV tais como sinagis (palivizumab) e agentes que podem ser utilizados para tratar infeção por rinovirus no futuro, por exemplo, interferão-beta e outros interferões.
Ainda num aspeto adicional da invenção, é providenciado um produto que compreende um composto de fórmula geral (I) ou (II) e um ou mais dos agentes listados anteriormente como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença ou condição patológica mediada pela ação da PGD2 no 33 recetor CRTH2. A invenção será agora descrita com maior detalhe com referência aos exemplos seguintes e aos desenhos nos quais: A FIGURA 1 é um gráfico da concentração no sangue do composto 1 versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg do composto 1. A FIGURA 2 é um gráfico da concentração no sangue do composto 2 versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg do composto 2. A FIGURA 3 é um gráfico da concentração no sangue do composto 3 versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg do composto 3. A FIGURA 4 é um gráfico da concentração no sangue do composto comparador A versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg do composto A. A FIGURA 5 é um gráfico da concentração no sangue do composto comparador B versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg do composto B. A FIGURA 6 mostra o efeito de doses de 0,0001, 0,001, 0,01 e 0,1 pg/kg do composto 1 na eosinofilia induzida pela DK-PGD2 em ratos. A FIGURA 7 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 pg/kg do composto 2 na eosinofilia induzida pela DK-PGD2 em ratos. A FIGURA 8 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 pg/kg do composto 3 na eosinofilia induzida pela DK-PGD2 em ratos. A FIGURA 9 mostra o efeito de doses de 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg do composto A na eosinofilia induzida pela DK-PGD2 em ratos. A FIGURA 10 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg do composto B na eosinofilia induzida pela DK-PGD2 em ratos.
Preparação de compostos de fórmula geral I
Os compostos dos Exemplos 1 a 3 foram preparados de 34 34
RSH, reiluxo de K2C03 DMSQ
At acordo com os esquemas de reaçao seguintes. Esquema 1
.1, Trimetilorto formato pSSA MeOH
O R 2. MeOH/NaOMe (Procedimento (VII) 3} (VI) OMe
«) K2C03 (Procedimento D) i) 2% Aq H2S04 THf
Esquema 2
{2-Fluorobenzaldeído DMSOf 100 deg, 3 horas ONa —— {Procedimento I) (IX)
(ÍV) 35
Esquema 3 (X 1 mCPBA DCM, 0 deg. °1 o ΓΪΙ fS"B —- rí > kj ' (Procedimento J) (VII) (IV)
Exemplo 1 - Preparação de ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)benzil)-lH-indol-l-il) acético (composto 1) A partir de sal de sódio ácido benzenosulfinico comercial e 2-fluorobenzaldeido. a) Procedimento I. (SNAr) para produzir 2-(fenilsulfonil)benzaldeido
Para uma solução de 2-fluorobenzaldeido (5,00 ml, 47,6 mmol) em dimetilsulf óxido (45 ml) foi adicionado sal de sódio ácido benzenosulfinico (8,60 g, 52,4 mmol) e a mistura resultante aquecida a 100° C. Durante o aquecimento o sal de ácido sulfinico dissolveu. A solução foi aquecida a 100° C durante 3 dias. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionada água (50 ml) . Esta mistura foi extraída com acetato de etilo, os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash com sílica eluindo com 25% de acetato de etilo:éter de petróleo (40 - 60° C) para 33% de acetato de etilo:éter de petróleo (40 - 60°C) para proporcionar (4,12 g, 16,7 mmol, 35 %). δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 10,68 (1H, s, CHO) , 8,26-8,17 (1H m, Ar), 8,08-7,99 (2H, m, Ar), 7, 99-7, 89 (3H, m, Ar) e 7, 80-7, 62 (3H, m, Ar) . b) Procedimento E. (alquilação redutora) para produzir acetato 2-(5-fluoro-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)benzil)-1H-indoll-il) de etilo
Para uma solução de éster de etilo ácido 2(5-fluoro-2- 36 metilo-lH-indol-l-il)acético (1,29 g, 1,49 mmol), 2-(fenilsulfonil)benzaldeído (1,50 g, 6,10 mmol) e trietilsilano (4,30 ml, 27,0 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,25 ml, 16,5 mmol) em gotas em N2 a 0o C por mais de 30 minutos. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e mexida durante 2 horas. Foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e o produto extraido com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo dando um óleo castanho que foi triturado com éter de petróleo (40 - 60 °C) para originar um sólido branco (1,34 g, 2,88 mmo1 52%) . δΗ (300 MHz, CDC13) 8,36-8,30 (1H, m, Ar ), 8,00-7,93 (2H, m, Ar), 7,68-7,52 (3H, m, Ar), 7,45-7,33 (2H, m, Ar), 7, 05 (1H, dd, J 8,6 e 4,3 Hz, Ar), 6,96-6,90 (1H, m, Ar), 6,82 (1H, td, J 9,1 e 2,7 Hz, Ar), 6,24 (1H, dd, J 9,5 e 2,4 Hz, Ar) , 4,76 (2H, s, NCH2), 4,22 (2H, s, ArCH2Ar) , 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2CH3), 2, 14 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, t, J 7, 1 Hz, CH2CH3) . c) Procedimento F (saponificação) para produzir ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)benzil)-lH-indol-1-il)acético
Para uma solução misturada de produto éster da etapa (b) (1,33 g, 2,86 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada uma solução de KOH aquoso (500 mg, 8,57 mmol) em água (15 ml). Após 2 horas o tetrahidrofurano foi removido em condições de pressão reduzida e a camada aquosa básica foi lavada com acetato de etilo. A camada aquosa remanescente foi acidificada com HC1 (2N) e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo originando um sólido castanho que foi triturado com uma mistura de dietiléter e éter de petróleo (40 - 60° C) para originar um sólido branco (1,14 g, 2,61 mmol 91%), õH (300 MHz, d6-DMSO) 13,00 (1H, bs, C02H) , 8,26- 37 8,20 (1Η, m, Ar), 7,99-7,93 (2H, m, Ar), 7,80-7,62 (3H, m,
Ar), 7,55-7,48 (2H, m, Ar), 7,34 (1H, dd, J 8,6 e 4,3 Hz,
Ar), 6,93-6,87 (1H, m, Ar), 6,81 (1H, td, J 9,1 e 2,7 Hz,
Ar), 6,18 (1H, dd, J 9,7 e 2,4 Hz, Ar), 4,95 (2H, s, NCH2) , 4,14 (2H, s, ArCH2Ar) e 2,06 (3H, s, CH3) , Tr = 4,62 min (95%), m/z (M+H)+ 438,3.
Exemplo 2 - Preparação de ácido 2-(3-(2-(4- clorofenilsulfonil)benzil)-5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acético (composto 2) A partir de 2-(4-clorofeniltio)benzaldeído comercial. a) Procedimento J. (oxidação direta) para produzir 2-(4-clorofenilsulfonil)benzaldeído
Para uma solução de 2-(4-clorofeniltio)benzaldeído (2,00 g, 8,00 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0o C foi adicionado ácido metacloroperoxibenzóico (77% max, 5,40 g, 24,17 mmol) em porções durante 15 minutos, depois aquecido à temperatura ambiente e mexido durante 2 horas. Foi adicionada cuidadosamente solução aquosa de metabissulfito de sódio até cessar a efervescência. Esta solução foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH (IN) depois salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo originando um sólido branco (1,05 g, 3,74 mmol, 46 %), õH (300 MHz, (d6-DMS0) 10,69 (1H, s, CHO) , 8,25-8,18 (1H, m,
Ar), 8,07-8,00 (2H, m, Ar), 8,00-7,90 (3H, m, Ar) e 7,81- 7,64 (3H, m, Ar) . b) Procedimento E. (alquilação redutora) para produzir acetato 2-(3-(2-(4-clorofenilsulfonil)benzil)-5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il) de etilo. ÕH (300 MHz f CDC1; 3 ) 8, .33- 8,26 (1H, m, Ar), 7, 89- -7, 82 (2H, m, Ar), 7,53- 7, 46 (2H, m, Ar) , 7,44- -7, 73 (2H , m, Ar) , 7, 06 (1H, dd, J 8, 6 e 4,3 Hz, Ar) , 7,02- -6,96 (1H, r m, Ar) , 6, 84 (1H, td, J 9, 1 e 2, 7 Hz, Ar) , 6,33 (1H, dd, J 9 , 5 e 2, 4 Hz , Ar) , 4, 76 (2H , s, NCH2) , 4,23 (2H, s, ArCH2Ar) , 38 4,22 (2Η, q, J 7,2 Hz, CH2CH3), 2,16 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, t, J 1,2 Hz, CH2CH3) . c) Procedimento F. (saponificação) para produzir ácido 2-(3-(2-(4-clorofenilsulfonil)benzil)-5-fluoro-2-metil-lH-indoll-il)acético δΗ (300 MHz, d6-DMS0) 13,01 (1H, bs, C02H) , 8,27-8,20 (1H, m, Ar), 7,97-7,90 (2H, m, Ar), 7,74-7,67 (2H, m, Ar), 7,57-7,51 (2H, m, Ar), 7,34 (1H, dd, J 8,7 e 4,3 Hz, Ar), 7,00-6,93 (1H, m, Ar), 6,81 (1H, td, J 9,4 e 2,6 Hz, Ar), 6,16 (1H, dd, J 9,8 e 2,6 Hz, Ar), 4,95 (2H, s, NCH2) , 4,17 (2H, s, ArCH2Ar) e 2,12 (3H, s, CH3) , Tr = 4,04 min (96%), m/z (M+H)+ 472,0.
Exemplo 3 - Preparação de ácido 2-(5-fluoro-3-(2-(4- fluorofenilsulfonil)benzil)-2-metil-lH-indol-l-il)acético (composto 3) a) Procedimento A. (SnAt) para produzir 2-(4- fluorofeniltio)benzaldeido
Para uma suspensão de 4-fluorofeniltiol (0,86 ml, 8,06 mmol) e K2C03 (2,50 g, 18,12 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado 2-fluorobenzaldeido (1,00 g, 8,06 mmol) em N2 e a mistura aquecida a 100° C durante 3 horas. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionada água (20 ml) . Esta mistura foi extraída com acetato de etilo, os extratos orgânicos combinados fora lavados em salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo para originar um sólido amarelo (1,20 g, 5,17 mmol, 64%) õH (300 MHz, d6-DMS0) 10,23 (1H, s, CHO), 7,98 (1H, dd, J 7,3 e 1,7 Hz, Ar), 7,63-7, 49 (3H, m, Ar), 7, 45-7,32 (3H, m, Ar) e 6,88 (1H, d, J 7,7 Hz, Ar). b) Procedimento B. (proteção de aldeído) para produzir (2-(dimetoximetil)fenil)(4-fluorofenil)sulfano
Para uma solução do produto aldeído da etapa (a) (1,20 g, 5,17 mmol) e trimetilortoformato (0,62 ml, 0,58 mmol) em metanol anidro (80 ml) foi adicionado ácido p- 39 toluenossulfónico (0,10 g, 0,58 mmol) em N2 e a mistura mexida à temperatura ambiente durante 72 horas. Uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,12 ml, 25% sol, 0,58 mmol) foi adicionada e todo o solvente removido em vácuo originando um óleo incolor (1,50 g). Não foi realizada mais purificação. δΗ (300 MHz, CDC13) 7,64 (1H, dd, J 7,3 e 2,0 Hz, Ar), 7,38-7,30 (2H, m, Ar), 7,29-7,19 (2H, m, Ar), 7,15-7,10 (1H, m, Ar), 7,07-6,99 (2H, m, Ar), 5,72 (1H, s, CH (CH3) 2) e 3,37 (6H, s, CH(CH3)2). c) Procedimento C. (oxidação) para produzir 1-(dimetoximetil)-2-(4-fluorofenilsulfonil)benzeno
Para uma solução de produto sulfido da etapa (b) (1,50 g) em diclorometano (40 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (4,60 g, 20,59 mmol) em termos de porção por mais de 30 minutos a 0o C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e mexida durante 2 horas. Foi adicionada solução aquosa de metabissulfito de sódio (50 ml) e o produto extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH (50 ml, IN) seguido de salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo para originar um sólido amarelo (1,40 g, 4,52 mmol 87 % em 2 etapas), δΗ (300 MHz, CDC13) 8,11 (1H, dd, J 8,1 e 1,5 Hz, Ar), 7,85 (2H, dd, J 8,9 e 5,0 Hz Ar), 7,76 (1H, dd, J 7,9 e 1,5 Hz, Ar), 7,58 (1H, ddd J 7,8, 7,6 e 1,4 Hz, Ar), 7,47 (1H, ddd J 7,8, 7,6 e 1,4 Hz,
Ar), 7,14-7,05 (2H, m, Ar), 6,12 (1H, s, CH(CH3)2) e 3,12 (6H, s, CH(CH3)2) . d) Procedimento D. (desproteção de acetal) para produzir 2-(4-fluorofenilsulfonil)benzaldeído
Para uma solução de 1-(dimetoximetil)-2-(4- fluorofenilsulfonil)benzeno (1,40 g, 4,52 mmol) em tetrahidrofurano (20 min) foi adicionado ácido sulfúrico aquoso (20 ml, solução 2%) e mexido à temperatura ambiente durante 12 horas. K2C03 sólido foi adicionado até cessar a efervescência e a solução ficar básica. A solução foi 40 extraída com acetato de etilo, os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura saturada, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo para originar um sólido amarelo (0,90 g, 340 mmol 75%), δΗ (300 MHz, CDC13) 10,85 (1H, s, CHO), 8,21-8,16 (1H, m, Ar), 8,08-8,02 (1H, m, Ar), 7, 97-7, 90 (2H, m, Ar), 7, 80-7, 74 (2H, m, Ar) e 7,27-7,19 (2H, m, Ar) . e) Procedimento E. (alquilação redutora) para produzir acetato 2-(5-fluoro-3-(2-(4-fluorofenilsulfonil)benzil)—2— metil-lH-indol-l-il) de etilo Õh (300 MHz t CDC13) 8, , 32-( 3,26 (1H, m, Ar ) , 1 o o OD -7, 90 (2H, m, Ar), 7, 43- -7, 37 ( 2H, m, Ar) , 7 , 26- -7,17 (2H , m, Ar) , 7, 06 (1H, dd, J 8 ,8 e 4, ,3 Hz, Ar) , 7 / , 00- -6, 94 (1H , m, Ar) , 6,84 (1H, td, J 9 ,1 e 2 ,6 Hz, Ar) , 6 ,32 (1H, dd, J 9 , 5 e 2,6 Hz, Ar), 4, 77 (2H, s, NCH2) , 4, 24 (2H, s, ArCH2Ar) , 4, 22 (2H, q, J 7, 2 Hz, CH2CH3) , 2, 16 (3H, s, CH; 3) e 1,27 (3H, t, J 7, 2 Hz, r CH 2CH3) f) Procedimento F. (saponificação) para produzir ácido 2-(5-fluoro-3-(2-(4-fluorofenilsulfonil)benzil)-2-metil-lH-indoll-il) acético õH (300-MHz, d6-DMS0) 13,00 (1H, bs, C02H) , 8,27-8,20 (1H, m, Ar ) , 8,0 8-8, 00 (2H , m, Ar) , 7, 60- -7, 45 (4H, m, Ar), 7, 35 (1H, dd, J 8, 7 e 4,3 Hz, Ar) , 6, 99- -6, 93 (1H, m, Ar), 6, 83 (1H, td, J 9,0 e 2,3 Hz, Ar) , 6, , 17 (1H, dd, J 9, 8 e 2,6 Hz, Ar), 4,98 (2H, s, NCH2) , 4,18 (2H, s, ArCH2Ar) e 2,13 (3H, s, CH3), Tr = 4,60 min (95%), m/z (M+H)+ 456,3.
Exemplo 4 - Teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total humano
Os compostos 1 a 3 foram testados pelos seus efeitos na alteração da forma do eosinófilo induzida pela PGD2 e foram comparados com os compostos comparadores A a G. O composto comparador A é ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolina-2-ilmetil-indol-l-il)acético. O composto comparador B é ácido [5-fluoro-3-(4- 41 metanossulfonil-benzil)-2-metil-indol-l-il]acético. 0 composto comparador C é ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-[ 4-(fenilsulfonil)benzil]-ΙΗ-indol-l-il}acético (o 4- regioisómero do composto 1). 0 composto comparador D é ácido 2—{3—[4—(4— clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2-meti1-lH-indo1-1-il} acético (o 4-regioisómero do composto 2). 0 composto comparador E é ácido 2-{5-fluoro-3-[4-(4-fluorofenilsulfonil)benzil]-2-metil-lH-indol-l-il} acético (o 4-regioisómero do composto 3). 0 composto comparador F é ácido 2-{5-fluoro-2-metil-3-[3-(fenilsulfonil)benzil]-ΙΗ-indol-l-il} acético (o 3- regioisómero do composto 1). 0 composto comparador G é ácido 2—{3 — [3—(4 — clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2-meti1-lH-indo1-1-il} acético (o 3-regioisómero do composto 2). Métodos
Teste de alteração da forma no sangue total
Compostos (1 μΐ, 200 x concentração final) foram adicionados diretamente a 200 μΐ de sangue total, bem misturados e incubados durante 15 minutos, 37°C, 5% de CO2. Após este tempo, a forma da célula foi fixada por adição de 300 μΐ de tampão Cytofix ™ (BD Biosciences) , 15 minutos em gelo. 10 ml de tampão de lise RBC foram adicionados às células fixadas, incubadas 5 minutos, à temperatura ambiente e centrifugadas, 300 x g durante 5 min. O sobrenadante (contendo células vermelhas lisadas) foi removido e a etapa de lise foi repetida. Os leucócitos foram re-suspendidos em 250 μΐ de RPMI/FCS 10% e a alteração da forma foi analisada por FACS. Os eosinófilos foram barrados com base na sua autofluorescência e foram contados 2000 eventos de eosinófilo por amostra. Os dados foram analisados em triplicado.
Resultados
Os resultados para o teste da alteração da forma do 42 eosinófilo são mostrados no Quadro 1.
Todos os compostos ligam CRTH2 com um Ki inferior a 0,012 μΜ. Pode ser visto no Quadro 1 que os compostos 1 a 3 todos têm excelentes valores de IC50 neste teste. O composto comparador B tem atividade comparável neste teste aos compostos 1 a 3 mas a atividade do composto A é muito inferior. Contudo, os compostos comparadores C a G, que são os para- e meta-regioisómeros dos compostos 1 a 3 têm comparativamente uma atividade inferior neste teste (da ordem das 10 a 1000 vezes inferior do que os compostos 1 a 3) .
Quadro 1 - Valores de IC50 para o efeito dos compostos teste na alteração da forma do eosinófilo induzida por 10 nm de PGD2 _
Composto IC50 (μΜ) do sangue total Valor SEM N 1 0,005 0,003 3 2 0,002 0,001 3 3 0,006 0,003 3 A 0,103 0,009 4 B 0,008 0,002 3 C 0,273 0,175 3 D 0, 494 NA 1 E 0, 071 0,008 2 F 1,50 N/A 1 G 4,66 N/A 1
Exemplo 5 - Investigação da farmacocinética de compostos de fórmula geral (I) após administração oral no rato
Procedimentos experimentais a) Pesagem dos ratos
Os ratos foram pesados no dia da dosagem. b) Preparação da dose O material teste foi preparado como uma suspensão 0,3 mg/mL em carboximetilcelulose 1% (CMC). c) Esquema de dosagem 43
Três grupos de 3 ratos foram doseados como se segue: Grupo N.s Tratamento Dose (mg/kg) Via 43 1 2 3
Composto 1 3 Composto 2 3 Composto 3 3 oral oral oral d) Administração da dose
As doses foram administradas como uma única dose oral utilizando um tubo de alimentação a um volume de dose constante de 10 mL/kg. e) Colheita de amostra de sangue A cada ponto de tempo de amostragem foram colhidas amostras de sangue (aproximadamente 0,3 mL) de um catéter inserido numa veia lateral da cauda antes do início da experiência. A amostra de sangue final (aproximadamente 2 mL) de cada animal foi retirada por punção cardíaca sob anestesia com isoflurano após a qual o animal foi morto por exsanguinação. As amostras de sangue foram recolhidas em recipientes individuais com heparina. As amostras de sangue foram colhidas aos tempos pós-dose seguintes: 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720 minutos e 24 horas.
Após a colheita, as amostras de sangue foram centrifugadas (aproximadamente 10,000 x g, 2 min a 4°C) e o plasma foi armazenado como uma aliquota a aproximadamente -20° C pendente de análise das concentrações de fármaco por LC-MS/MS. f) Bioanálise da amostra
As amostras de plasma foram analisadas para concentrações do material teste na BioDynamics utilizando um método LC-MS/MS desenvolvido na BioDynamics.
Resultados O perfil farmacocinético de um composto é importante porque ilustra quanto de um composto permanecerá no corpo, por quanto tempo e a exposição de um sujeito a um composto quando administrado oralmente. 44
Os resultados para as concentrações no sangue dos compostos 1, 2, 3, A e B estão representados nos Quadros 2, 3, 4, 5 e 6 respetivamente.
Um composto que se pretende que seja administrado oralmente, idealmente precisará de ser tomado apenas uma ou duas vezes ao dia já que isto reduz a carga no paciente e aumenta assim a concordância com o paciente. Assim, é grandemente preferido que após 12 horas, a concentração do fármaco remanescente no sangue seja pelo menos tão alta como o valor de IC50 para o composto e preferencialmente consideravelmente superior a este valor. Um perfil farmacocinético ainda mais favorável é um em que a concentração remanescente no sangue após 24 horas é pelo menos tão alta como o valor do IC5o para o composto e preferencialmente consideravelmente superior a este valor.
Quadro 2 - Concentração do composto 1 no sangue (ng/mL) após administração oral a ratos a uma dose de 3 mg/kg_
Concentração no sangue (ng/mL) Tempo (h) Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média DP 0,25 1161,2 1496,0 1678,0 1445,1 262, 1 0,5 2681,3 2792,4 3264,7 2912,8 309, 8 1 3835,5 3895,3 4262,9 3997,9 231,4 2 4330,9 3454,7 4051,1 3945,6 447, 5 4 1890,9 1046,5 1670,8 1536,1 438, 0 6 1423,7 547,5 1183,1 1051,4 452, 7 8 1099,9 404, 7 696,2 733,6 349,1 12 455, 4 256,6 412, 8 374, 9 104, 7 24 68,5 10,2 63,5 47, 4 32,3
Os resultados no Quadro 2 mostram que após 24 horas, a quantidade média do composto 1 remanescente no sangue foi 47,4 ng/mL. 0 IC50 do composto 1 no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total é 5 nM (2,2 ng/ml) e é, por isso, cerca de 21 vezes superior ao IC50 de alteração da forma do eosinófilo no sangue total às 24 horas. Os resultados mostram, portanto, que o composto 1 é 45 particularmente adequado para administração oral a um paciente.
Quadro 3 - Concentração do composto 2 no sangue (ng/mL) após administração oral a ratos a uma dose de 3 mg/kg_
Tempo (h) Macho 7 Macho 8 Macho 9 Média DP 0,25 1569,4 1297,7 1608,1 1491,7 169,1 0,5 2612,1 1770,2 2276,6 2219,6 423,8 1 2958,2 2367,1 3366,1 2897,1 502,3 2 2239,9 2536,9 2717,6 2498,1 241,2 4 1128,4 1319,1 1666,5 1371,3 272,8 6 519,6 368,3 1032,6 640,2 348,2 8 423, 7 186, 7 740,4 450,3 277, 8 12 144, 7 28,2 128, 1 100,3 63,0 24 60,5 0,0 0,0 ND 0,0
Os resultados no Quadro 3 mostram que após 12 horas, a quantidade média do composto 2 remanescente no sangue foi 100,3 ng/mL. Os resultados às 24 horas foram menos consistentes e a média não foi determinada neste tempo. O IC5o do composto 2 no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total é 2 nM (0,9 ng/ml) e é, portanto, cerca de 111 vezes superior ao IC50 de alteração da forma do eosinófilo no sangue total às 12 horas. Os resultados mostram, portanto, que o composto 2 é adequado para administração oral a um paciente, apesar do perfil não ser tão favorável do que o do composto 1.
Quadro 4 - Concentração do composto 3 no sangue (ng/mL) após administração oral a ratos a uma dose c Le 3 mg/kg Tempo (h) Macho 13 Macho 14 Macho 15 Média DP 0,25 835, 8 1130,7 1337, 2 1101,2 252,0 0,5 2056,6 2205,2 2487,5 2249,8 218,9 1 2487,6 3547,8 3393,7 3143,0 572,8 2 4320,6 3685,1 4221,0 4075,6 341,8 4 3132,0 2023, 1 2053,8 2403,0 631,5 6 1333,7 995, 0 1098,0 1142,2 173,6 46
Tempo (h) Macho 13 Macho 14 Macho 15 Média DP 8 1163,7 699,5 678,5 847, 2 274,3 12 465,3 163,3 201,1 276,6 164,5 24 38,2 O O 10,1 1—1 QO \—1 19,8
Os resultados no Quadro 4 mostram que após 24 horas, a quantidade média do composto 3 remanescente no sangue foi 16,1 ng/mL. 0 IC5o do composto 1 no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total é 6 nM (2,7 ng/ml) e é, portanto, cerca de 6 vezes superior ao IC5o de alteração da forma do eosinófilo no sangue total às 24 horas. Os resultados mostram, portanto, que o composto 3 é particularmente adequado para administração oral a um paciente.
Os resultados no Quadro 5 mostram que após 24 horas, a quantidade média do composto (A) remanescente no sangue foi 43,7 ng/mL. 0 IC5o do composto 1 no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total é 103 nM (35,8 ng/ml) e é, portanto, cerca de 1,2 vezes superior ao IC50 de alteração da forma do eosinófilo no sangue total às 24 horas.
Quadro 5 - Concentração do composto (A) no sangue (ng/mL) após administração oral a ratos a uma dose de 3 mg/kg_
Tempo (h) Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média DP 0,25 139,1 153, 9 68,3 120,4 45, 8 O ΟΊ 425,6 388, 4 256,3 356, 8 89, 0 1 875,2 923,2 538, 8 779, 1 209,5 2 1415,1 1309,0 1013,6 1245,9 208,1 4 923,1 820,5 827, 0 856, 9 57, 5 6 404,3 514, 8 432,6 450,6 57, 4 8 305,6 521, 9 235, 5 354,3 149,3 24 51,8 79,2 0, 0 43, 7 40,2
Quadro 6 - Concentração do composto (B) no sangue (ng/mL) após administração oral a ratos a uma dose de 3 mg/kg 47
Tempo (h) Macho 31 Macho 32 Macho 33 Média DP 0,25 91,8 113,6 57, 3 87, 6 28,4 0,5 121,2 165, 7 132, 1 139, 7 23,2 1 252,1 295, 1 217, 5 254, 9 38,9 2 349,9 536,9 256,2 381,0 142,9 4 179,4 485, 2 184, 9 283,2 175, 0 6 128,3 292,2 125, 8 182,1 95, 4 8 72,1 184, 5 84, 7 113,8 61,6 12 36,5 31,0 14, 5 27,3 11,4 24 0 0 0 0 0
Os resultados no Quadro 6 mostram que após 12 horas, a quantidade média do composto B remanescente no sangue foi 2 7,3 ng/mL. 0 IC5o do composto B no teste de alteração da forma do eosinófilo no sangue total é 8 nM (3,0 ng/ml) e é, portanto, cerca de 9,1 vezes superior ao IC50 de alteração da forma do eosinófilo no sangue total às 12 horas.
As Figuras 1 a 5 são gráficos de concentração no sangue do composto versus tempo para ratos doseados oralmente com 3 mg/kg dos compostos 1, 2, 3, A e B respetivamente. São, por isso, representações gráficas dos dados apresentados nos Quadros 2 a 6.
Os valores para Cmax (concentração máxima no sangue), Tmax. (tempo em que a Cmax ocorre) , AUCinf (área sob a curva para o infinito) e Ί½ (meia vida) retirados das Figuras 1 a 5 são apresentados nos Quadros 7 a 11 para os compostos 1, 2, 3, A e B, respetivamente.
Os valores para Cmax e para a AUCinf representam a exposição de um sujeito a uma dose oral do composto. É, por isso, preferido que os valores tanto para Cmax como AUC sejam o mais altos possível de modo que a exposição ao composto seja maximizada.
Quadro 7 - Parâmetros PK para 3 mg/kg do composto 1 administrado oralmente 48
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Media Cmax ng/mL 4331 3895 4263 4163 Tmax horas 2 1 1 1,3 AUCinf ng/mL*horas 23809 14946 21731 19328 Tl/2 horas 1—1 i—1 3,07 4, 59 3,6
Quadro 8 - Parâmetros PK para 3 mg/kg do composto 2 administrado oralmente
Parâmetro Unidades Macho 7 Macho 8 Macho 9 Media Cmax ng/mL 2958,0 2537,0 3366,0 2954 Tmax horas O 1—1 2,0 O 1—1 1,3 AUCinf ng/mL*horas 13153 10179 15677 11666 TI /2 horas 6 2 2 3,7
Quadro 9 - Parâmetros PK para 3 mg/kg do composto 3 administrado oralmente
Parâmetro Unidades Macho 13 Macho 14 Macho 15 Média Cmax ng/mL 4321 3685 4221 4076 Tmax horas 2 2 2 2,0 AUCinf ng/mL*horas 24379 17738 19110 21059 Tl/2 horas 3,26 2,26 2,62 2, 8
Quadro 10 - Parâmetros PK para 3 mg/kg do composto (A) administrado oralmente
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Cmax ng/mL 1415, 1 1309,0 1013, 6 1245,9 Tmax horas 2,0 2, 0 2,0 2, 0 AUCinf ng/mL*horas 8570, 4 10429,2 5473, 9 8157,8 Tl/2 horas 6,1 6,1 2,2 4,8
Quadro 11 - Parâmetros PK para 3 mg/kg do composto (B) administrado oralmente
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Cmax ng/mL 349, 9 536, 9 256,2 381,0 Tmax horas 2,0 2, 0 2,0 2,0 AUCinf ng/mL*horas 1831,4 3256,1 1505,1 2197,6 Tl/2 horas 3,41 1, 80 1,86 2,4 49
Dos Quadros 7 a 11 pode-se observar que os compostos 1, 2 e 3 têm valores médios de Cmax de 4163, 2954 e 4076 respetivamente. Por oposição, os valores médios para os compostos A e B são apenas 1245,9 e 381,0.
Os valores AUCinf para os compostos 1, 2 e 3 são 19238, 11666 e 21059, enquanto os para os compostos A e B são 8157,8 e 2197,6.
Assim, os valores para ambas Cmax e AUCinf são significativamente superiores para os compostos da presente invenção do que aqueles para os compostos comparadores A e B. É evidente destes resultados que os sujeitos doseados oralmente com os compostos A e B teriam muito menos exposição ao fármaco do que os sujeitos doseados oralmente com os compostos 1, 2 e 3.
Os resultados dos Exemplos 4 e 5 estão resumidos no Quadro 12, no qual as vezes sobre o IC5o às 12 horas é definido como a quantidade média do composto remanescente no sangue às 12 horas em ng/ml dividido pelo IC50 do composto em ng/ml. Da mesma maneira, as vezes sobre IC5o às 24 horas é definido como a quantidade média de composto remanescente no sangue às 24 horas em ng/ml dividido pelo IC5o do composto em ng/ml.
Quadro 12
Composto 1 2 3 A B IC50 (ymol) 0, 005 0,002 0,006 0, 103 0, 008 IC5o (ng/mL) 2,2 0, 9 2,7 35, 8 3, 0 Vezes sobre IC50 às 12 h 170 111 102 ND 9,1 Vezes sobre IC50 às 24 h 21 ND 6 1,2 0 Cmax 4163 2954 4076 1246 381 AUCinf 19328 11666 21059 8158 2198 O Quadro 12 mostra que o composto comparador A tem um IC50 superior ao dos compostos 1, 2 e 3 e um valor inferior para vezes sobre IC50 às 24 horas do que os compostos 1 e A exposição de um sujeito ao fármaco após 3. 50 administração oral como indicado por Cmax e AUCinf é significativamente inferior para o composto A do que para qualquer dos compostos 1 a 3. O composto B tem um valor de IC50 que é comparável com o dos compostos 1, 2 e 3. Contudo, as vezes sobre IC50 às 12 e 24 horas é significativamente menos favorável do que aquelas de quaisquer dos compostos 1 a 3 e a exposição de um sujeito ao fármaco após administração oral como indicado por Cmax e AUCinf é significativamente inferior para o composto B do que para quaisquer dos compostos 1 a 3.
Os compostos comparadores A e B cada têm algumas prioridades que são comparáveis com aquelas dos compostos 1, 2 e 3. Contudo, quando considerados como um todo, as suas propriedades são menos favoráveis do que as dos compostos da invenção.
Exemplo 6 - Avaliação dos compostos de fórmula geral (I) como inibidores de eosinofilia no sangue induzida pela 13,14-dihidro-15-quetoprostaglandinaD2 (DK-PGD2) em ratos Protocolo 0 composto teste foi dissolvido em DMSO e diluído com água para proporcionar um volume de dosagem final de 2 ml/kg.
Ratos fêmeas (175 - 250 g; colónia UH) foram doseados oralmente com o composto teste (ou veículo). 30 minutos após a dosagem todos os animais foram anestesiados com isoflurano.
Após indução da anestesia, os animais recebem uma injeção intracardíaca de 10 yg de DK-PGD2 em 0,3 ml de solução salina heparinisada (10 U/ml). Os animais controlo receberam uma injeção de 0,3 ml de solução salina heparinisada. 60 minutos após a injeção intracardíaca, os animais foram injetados com uma sobredose de pentobarbitona de sódio e foi recolhida uma amostra de sangue (em heparina) por punção cardíaca enquanto o rato estava anestesiado mas 51 não morto.
Uma aliquota de sangue (100 μΐ) foi adicionado a solução de Turk e a contagem de leucócitos totais foi determinada com um hemocitómetro.
Uma aliquota adicional de sangue (500 μΐ) foi misturada com um volume igual de Dextrano 4% (mw 500,000) e aos eritrócitos foi-lhes permitido assentar. Uma preparação de citospin foi feita a partir da fração rica em leucócitos resultante.
As preparações citospin foram fixadas com metanol (5 min) e coradas com corantes May-Grunwald (5 min) e Giemsa (15 min). Por fim, os citospins foram lavados em tampão fosfato (pH 6,8) e secos ao ar.
Contagens de leucócitos diferenciais foram obtidas a partir das preparações de citospin.
Os números de eosinófilos no sangue foram determinados a partir da contagem de leucócitos totais e a percentagem de eosinófilos (contagem diferencial).
Desenho experimental
Foram utilizados até 12 animais em cada experiência. Os grupos incluíram:
Controlos não tratados tr atados 1; doses 2; doses 3; doses A; doses induzida 0,1 e 1,0
Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, animais tratados com veículo (controlo positivo).
Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, composto 1; de 0,0001, 0,001, 0,01 e 0,1 pg/kg oralmente.
Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, composto 2; doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 pg/kg oralmente.
Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, composto 3; doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 pg/kg oralmente.
Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, composto A; de 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg oralmente. Eosinofilia induzida pela DK-PGD2, composto A; doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg oralmente.
Porque não é prático gerar dados suficientes em 52 qualquer deteminada experiência, os dados foram obtidos ao longo de um número de experiências replicadas. Os dados destas experiências replicadas foram recolhidos de grupos, para providenciar pelo menos 5 animais em cada grupo e uma curva dose-resposta ajustada seguindo um teste de significância (U de Mann-Whitney) para determinar se a DK-PGD2 causou ou não um aumento significativo nos eosinófilos do sangue (GraphPad, Prism). Uma diferença entre grupos foi considerada significativa quando P < 0,05. Os valores de ED50 foram calculados a partir da curva dose-resposta.
Os resultados destas experiências estão representados nas Figuras 6 a 10 e no Quadro 13 a seguir.
Quadro 13
Composto 1 2 3 A B Potência na inibição de eosinofilia do sangue induzida pela DK-PGD2 (pg/ml) 0,0025 0, 010 0,010 37 17 É possível verificar a partir do Quadro 13 e das Figuras 6-10 que os compostos 1-3 são vários milhares de vezes mais potentes do que os compostos comparadores A e B em inibir a eosinofilia do sangue induzida pela DK-PGD2 em ratos. 53
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 0851030 A [0004] • EP 1211513 A [0004] • EP 1170594 A, Bauer [0004] • WO 03066046 A [0006] • WO 03066047 A [0006] • GB 1356834 A [0006] • GB 1407658 A [0006] • GB 1460348 A [0006] • PL 65781 [0007] • JP 4324418 B [0007] • WO 9950268 A [0008] • WO 0032180 A [0008] • WO 0151849 A [0008] • WO 0164205 A [0008] • US 4363912 A [0009] • WO 9603376 A [0010] • JP 2001247570 B [0011] • US 4859692 A [0012] • US 4273782 A [0013] • US 3557142 A [0014] • WO 03097598 A [0015] [0021] • EP 0539117 A [0017] • US 20030153751 A [0018] • US 2004011648 A [0019] • WO 2004058164 A [0020] • WO 03097042 A [0021] 54 54 WO 03101981 A WO 03101961 A WO 2004007451 WO 2005019171 WO 2005094816 WO 2006034419 WO 2005044260 [0032] [0033] [0022] [0022] A [0022] A [0023] A [0024] A [0025] A [0026] [0027]
Literatura não relacionada com patentes, descrição • MURRAY et al. N. Engl. J. Med., 1986, vol. 3 [0002] • HARDY et al. N. Engl. J. Med., 1984, vol. 31 [0002] • SAMPSON et al. Thorax, 1997, vol. 52, 513-51 • EMERY et al. J. Appl. Physiol., 1989, vol. 6 [0002] FUJITANI et al. J. Immunol., 2002, vol. 168, [0003] HIRAI et al. J. Exp. Med., 2001, vol. 193, 2 [0004] MONNERET et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 20 304, 349-355 [0004] GERVAIS et al. J. Allergy Clin. Immunol., 20 108, 982-988 [0004] J. Med. Chem., 1990, vol. 6 (33), 1781-1790 CROSS et al. J. Med. Chem., 1986, vol. 29, 3 [0016] [0034] citada na 15, 800-804 1, 209-213 8 [0002] 7, 959-962 443-449 55-261 03, vol. 01, vol. [0012] 42-346

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral (I)
substituintes halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou complexo do mesmo.
2. Um composto de fórmula geral (II):
ΪΙ em que R é como definido para a fórmula geral (I); e R1 é Ci—Cê alquilo, arilo, (CH2) m0C (=0) C1-C6 alquilo, (CH2) mN (R11) 2, CH ( (CH2) m0 (C=0) R12 ) 2; m é 1 ou 2; R11 é hidrogénio ou metilo; R12 é Ci_Ci8 alquilo.
3. Um composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o grupo fenilo R não é substituído ou é substituído com um único substituinte halo. 2
4. Um composto como reivindicado na reivindicação 3, em que o substituinte halo é flúor ou cloro.
5. Um composto como reivindicado na reivindicação 4, em que o substituinte flúor ou cloro está na posição 4 do grupo fenilo R.
6. Um composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2 que é: ácido 2-{5-fluoro-2-meti1-3-[2-(fenilsulfonil)benzil]-lH-indol-l-il} acético; ácido 2-{3-[2-(4-clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2- metil-lH-indol-l-il} acético; ácido 2-{5-fluoro-3-[2-(4-fluorofenilsulfonil)benzil]-2-metil-lH-indol-l-il} acético; ou o Ci-C6 alquilo, arilo, (CH2)m0C(=0)C1-C6 alquilo, (CH2) mN (R1 2 3) 2, CH ( (CH2) m0 (C=0) R4 ) 2 ésteres de quaisquer dos anteriores; em que m é 1 ou 2; R3 é hidrogénio ou metilo; R4 é Ci-Cis alquilo.
7. Um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como reivindicado em qualquer umas reivindicações 1 a 6, o processo compreendendo reagir um composto de fórmula geral (II) como definido na reivindicação 2 e em que R1 é C1-C6 alquilo com uma base.
8. Um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização em medicina. 1 Um composto como reivindicado em qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento de asma, 3 incluindo asma alérgica, asma bronquial, exacerbações de 4 asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infeção virai, particularmente aquelas exacerbações causadas por 3 rinovírus e vírus sincicial respiratório, asma intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármaco e induzida pelo pó, tratamento da tosse, incluindo tosse crónica associada com condições patológicas inflamatórias e secretoras das vias aéreas e tosse iatrogénica, rinite aguda e crónica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infeção virai aguda incluindo constipação comum, infeção devido a virus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermite gangrenosa, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária epidermólise bulhosa, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia total, calvície masculina, sindrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; conjuntivite-blefarite, especialmente conjuntivite alérgica, uveite anterior e posterior, coroidite, autoimune, disfunções degenerativas ou inflamatórias que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infeciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do agricultor, alveolite alérgica extrínseca, pneumonia intersticial idiopática, complicações decorrentes de transplante de pulmão, disfunções vasculiticas e trombóticas da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras 4 doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças autoimunes tais como sindrome da hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofilica, sindrome antifosfolipido e lúpus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, sindrome de Sezary, sindrome paraneoplástico, doenças dos tecidos conetivos mistos e indiferenciados, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites (incluindo artrite de células gigantes, artrite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, artrite temporal, miastenia grave, dor aguda e crónica, sindrome de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infeciosos ou autoimunes, dor lombar, febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells, febre familiar da Hibernia, doença de Kikuchi, psoriase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infeção e disfunções ósseas e osteoartrite; sinovite aguda e crónica induzida por cristal incluindo urato na gota; doença de deposição de pirofosfato de cálcio, sindrome de tendão relacionado com paptite de cálcio e inflamação sinovial, doença de Behçet, sindrome de Sjogren primário e secundário esclerose sistémica e escleroderma limitado; hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, sindrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ovarite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outras disfunções demenciais; pericardite, 5 miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide do miocárdio, lesões de reperfusão isquémicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cancros comuns e de condições patológicas fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogénica, queloides, cicatrização/adesões fibróticas excessivas após cirurgia, fibrose do fígado incluindo a associada com hepatites B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose do rim resultante de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose do miocárdio resultante de enfarte do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistémica, doença de Dupuytren, fibrose complicando terapêutica anti-neoplástica e infeção crónica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas, fibrose CNS após enfarte ou a promoção da cura sem a cicatrização fibrótica.
10. A utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de asma, incluindo asma alérgica, asma bronquial, exacerbações de asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infeção virai, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovírus e vírus sincicial respiratório, asma intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármaco e induzida pelo pó, tratamento da tosse, incluindo tosse crónica associada com condições patológicas inflamatórias e secretoras das vias aéreas e tosse iatrogénica, rinite aguda e crónica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infeção virai aguda incluindo constipação comum, infeção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, 6 dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermite gangrenosa, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária epidermólise bulhosa, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia total, calvície masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; conjuntivite-blefarite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, disfunções degenerativas, autoimunes ou inflamatórias que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infeciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do agricultor, alveolite alérgica extrínseca, pneumonia intersticial idiopática, complicações decorrentes de transplante de pulmão, disfunções vasculíticas e trombóticas da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças autoimunes tais como síndrome da hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome antifosfolípido e lúpus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplástico, doenças dos tecidos conetivos mistos e indiferenciados, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo artrite de células 7 gigantes, artrite de Takayasu, síndrome de Churg-Strausss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, artrite temporal, miastenia grave, dor aguda e crónica, sindrome de dor neuropática, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infeciosos ou autoimunes, dor lombar, febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells, febre familiar da Hibernia, doença de Kikuchi, psoriase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infeção e disfunções ósseas e osteoartrite; sinovite aguda e crónica induzida por cristal incluindo urato na gota, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, sindrome de tendão relacionado com paptite de cálcio e inflamação sinovial, doença de Behçet, sindrome de Sjogren primário e secundário esclerose sistémica e escleroderma limitado; hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ovarite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outras disfunções demenciais; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide do miocárdio, lesões de reperfusão isquémicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cancros comuns e condições patológicas fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogénica, queloides, cicatrização/adesões fibróticas excessivas após cirurgia, fibrose do fígado incluindo a associada com hepatites B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose do rim resultante de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, 8 incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose do miocárdio resultante de enfarte do miocárdio, fibrose cistica, restenose, esclerose sistémica, doença de Dupuytren, fibrose complicando terapêutica anti-neoplástica e infeção crónica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas, fibrose CNS após enfarte ou a promoção da cura sem a cicatrização fibrótica.
11. Uma composição farmacêutica que compreende um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 juntamente com um excipiente ou veiculo farmacêutico.
12. Uma composição como reivindicada na reivindicação 11 formulada para administração oral, retal, nasal, bronquial, tópica, vaginal ou parentérica.
13. Uma composição como reivindicada na reivindicação 12 formulada para administração bucal, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica ou para administração por inalação ou como goticulas oculares.
14. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 11 a 13 contendo um ou mais agentes ativos adicionais selecionados a partir de: outros antagonistas de CRTH2; tosilato de suplatast e compostos semelhantes; agonistas do adreno-recetor βι a β4 tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutarnol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilato e pirbuterol ou metiloxantaninas tais como teofilina e aminofilina, estabilizadores de mastócitos tais como cromoglicato de sódio ou antagonistas do recetor muscarinico (Ml, M2 ou M4) ; antihistaminas, por exemplo, antagonistas do recetor da 9 histamina Ηχ tais como loratidina cetirizina, desloratidina, fexofenadina, asternizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do recetor da histamina H2 ou H4; agonistas do adreno-recetor cg e oí2 tais como propilhexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolin, cloridrato de tetrahidrozolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etilnorepinefrina; miméticos do fator de crescimento tipo insulina (IGF-1); inibidores de metaloproteinase matriz (MMP), por exemplo, inibidores de estromelisinas, colagenases gelatinases e agrecanase, especialmente colagenase-1, colagenase-2, colagenase-3, estromelisina-1, estromelisina-2, estromelisina-3 e MMP-12; moduladores de função recetora da quemoquina, por exemplo, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C) ou CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRI para a família C-X3-C; agentes antivirais tais como Viracept, AZT, aciclovir e famiciclovir e compostos antisépticos tais como Valant; agentes cardiovasculares, por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio, agentes redutores de lípidos tais como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inibidores de ACE, antagonistas do recetor da angiotensina-2 e inibidores de agregação de plaquetas; agentes CNS, por exemplo, antidepressivos tais como sertralina, fármacos anti-Parkinson tais como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas da nicotina, agonistas da dopamina e inibidores de óxido nítrico sintase neuronal e fármacos anti-Alzheimer tais como donepezil, tacrina, 10 inibidores COX-2, propentofilina ou metrifonato; inibidores da triptase; antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); inibidores de enzima de conversão de interleucina (ICE); inibidores IMPDH; inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4; catopsinas; inibidores de MAP quinase; inibidores de glicose-6-fosfonato dehidrogenase; antagonistas do recetor da quinina-B! e B2; agentes anti-gota tais como colquicina; inibidores da xantina oxidase tais como alopurinol; agentes uricosúricos, tais como probenecid, dulfinpirazona e benzbromarona; secretagogos da hormona de crescimento; fator de crescimento beta transformador (TGFP); fator de crescimento derivado de plaquetas (PGDF); fator de crescimento de fibroblasto por exemplo fator de crescimento de fibroblasto básico fator estimulante de colónia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF); capsaicina; antagonistas do recetor de taquiquinina NKi e NK3 tais como NKP-608C, talnetant e D-4418; inibidores da elastase tais como UT-77 e ZD-0892; inibidores de óxido nítrico sintase induzida (iNOS); agentes de osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina e telenzepina; antagonistas do leucotrieno (antagonistas do LTB4, LTD4 e LTE4) tais como fenotiazina-3-onas tais como L-651,392, compostos amidino tais como CGS-25019c, benzoxalaminas tais 11 como ontazolasto, benzeno carboximidamidas tais como BIIL 284/260 e compostos tais como zafirlucasto, ablucasto, montelucasto, pranlucasto, verlucasto, RG-12525, Ro-245913, iralucasto e BAY x 7195; inibidores da biossíntese do leucotrieno tais como inibidores da 5-lipoxigenase ou inibidores da proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, N-(5- substituído)-tiofeno-2-alquilosulfonamidas, 2,6-di-tert- butilofenol hidrazonas, metoxitetrahidropiranos tais como ZD2138, SB-210661, compostos piridinil-substituído-2- cianonaftaleno tais como L-739010, compostos 2-cianoquinolina tais como L-746,530, indol e compostos quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005; inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores da PDE4 tais como inibidores da PDE4D; terapêuticas anticorpo anti-IgE tais como omalizumab; anti-infeciosas tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); anti-fúngicas tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); imunosupressores tais como tacrolimo e particularmente pimecrolimo no caso de doença de pele inflamatória ou, em alternativa, FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato; fármacos antiproliferativos/antineoplásticos tais como agentes alquilantes, por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucilo, bussulfano e nitrosoureias, antimetabolitos, por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiureia, gemcitabina e paclitaxel; antibióticos antitumorais tais como antraciclinas tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, 12 epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e metramicina; agentes antimitóticos tais como alcaloides vinca incluindo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides tais como taxol e taxostere e inibidores da topoisomerase tais como epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, amsacrina, topotecano e camptotecina; agentes citostáticos tais como antioestrogénios tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno, reguladores para baixo do recetor de estrogénio tais como fulvestrant, antiandrógenos tais como bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona, antagonistas ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina e buserelina, progestogénios tais como acetato de megestrol, inibidores da aromatase tais como anastrozol, letrozol, borazol e exemestano e inibidores da 5a redutase tais como finasterida; agentes que inibem a invasão pelas células cancerígenas, por exemplo, inibidores da metaloproteinase tais como marimastat e inibidores da função recetora ativadora do plasminogénio do tipo uroquinase; inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos recetores de fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab e o anticorpo anti-erbbl cetuximab, inibidores da farnesilo transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina ou treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico tais como inibidores da tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfoinopropoxi)quinazolina-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina (erlotinib) e 6-acrilamida-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033), ou 13 inibidores das famílias do fator de crescimento derivado de plaquetas ou fator de crescimento do hepatócito; agentes antiangiogénicos, particularmente aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial, por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab e também compostos que trabalham por outros mecanismos, por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina; agentes nocivos vasculares tais como combretastatina A4; terapêuticas antissenso tais como aquelas que são dirigidas aos alvos listados anteriormente, por exemplo, ISIS 2503, um antissenso anti-ras; agentes de terapêutica génica, incluindo agentes para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante, ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapêutica pró-fármaco de enzima dirigida a gene) , citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima bacteriana nitroredutase ou agentes para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como terapêutica génica com resistência multi-fármacos; agentes imunoterapêuticos incluindo abordagens in vivo e ex vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente tais como transfeção com citocinas tais como IL2, IL4 ou GMCSF, abordagens para diminuir a anergia da célula T, abordagens utilizando células imunes transfetadas tais como células dendríticas transfetadas com citocina ou abordagens utilizando linhas de células tumorais transfetadas com citocina ou anticorpos anti-idiotípicos; corticosteróides tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona e furoato de mometasona e ácidos hialurónicos tais como hialgano e sinvisco e antagonistas do recetor de 14 Ρ2Χ7; fármacos que promovem a resposta da citocina Thl tais como interferões, TNF ou GM-CSF; outros antagonistas da PGD2 que atuam noutros recetores tais como antagonistas de DP; inibidores de f osf odiesterase tipo 4 tais como cilonilasto; fármacos que modulam a produção de citocina tais como inibidores da enzima de conversão de TNFa (TACE) anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina do recetor do TNF, inibidores de outras isoformas do TNF, inibidores não seletivos de C0X-1/C0X2 tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefanámico, indometacina, sulindac e apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina; inibidores de COX-2 tais como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de baixa dose, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou outro oral ou parentérico, fármacos que modulam a atividade das citocinas Th2 IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e recetores solúveis; agonistas de PPAR-γ tais como rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV tais como sinagis (palivizumab) e agentes que podem ser utilizados para tratar infeção por rinovirus no futuro, por exemplo, interferão-beta e outros interferões.
15. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 11 a 14 que compreende juntar um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com, ou em associação com, um veiculo ou transportador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. 15
16. Um produto que compreende um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um ou mais dos agentes listados na reivindicação 14 como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de asma, incluindo asma alérgica, asma bronquial, exacerbações de asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infeção virai, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovirus e virus sincicial respiratório, asma intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármaco e induzida pelo pó, tratamento da tosse, incluindo tosse crónica associada com condições patológicas inflamatórias e secretoras das vias aéreas e tosse iatrogénica, rinite aguda e crónica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infeção virai aguda incluindo constipação comum, infeção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, piodermite gangrenosa, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária epidermólise bulhosa, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia total, calvície masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; conjuntivite-blefarite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, disfunções degenerativas, autoimunes ou inflamatórias que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infeciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do agricultor, alveolite alérgica extrínseca, pneumonia 16 intersticial idiopática, complicações decorrentes de transplante de pulmão, disfunções vasculíticas e trombóticas da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofilica, proctite, prurido, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças autoimunes tais como síndrome da hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofilica, síndrome antifosfolípido e lúpus eritematoso sistémico, SIDA, lepra, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplástico, doenças dos tecidos conetivos mistos e indiferenciados, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo artrite de células gigantes, artrite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, artrite temporal, miastenia grave, dor aguda e crónica, síndrome de dor neuropática, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infeciosos ou autoimunes, dor lombar, febre familiar do Mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, febre familiar da Hibernia, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxertos, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, bem como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infeção e disfunções ósseas e osteoartrite; sinovite aguda e crónica induzida por cristal incluindo urato na gota, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome de tendão relacionado com paptite de cálcio e inflamação 17 sinovial, doença de Behçet, síndrome de Sjogren primário e secundário esclerose sistémica e escleroderma limitado; hepatite, cirrose do figado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefritica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ovarite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outras disfunções demenciais; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide do miocárdio, lesões de reperfusão isquémicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cancros comuns e de condições patológicas fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogénica, queloides, cicatrização/adesões fibróticas excessivas após cirurgia, fibrose do fígado incluindo a associada com hepatites B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose do rim resultante de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose do miocárdio resultante de enfarte do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistémica, doença de Dupuytren, fibrose complicando terapêutica anti-neoplástica e infeção crónica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas, fibrose CNS após enfarte ou a promoção da cura sem a cicatrização fibrótica.
17. A utilização como reivindicada na reivindicação 10, em que o agente também compreende um agente ativo adicional selecionado a partir dos agentes listados na reivindicação 14 .
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