KR101644170B1 - 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

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Abstract

일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 복합체 또는 전구약물은 천식, 알레르기비염 및 아토피피부염과 같은 알레르기성 질환 및 병태의 치료하기 위하여 구강 투여가 가능한 조성물로서 유용하다:
Figure 112010051050747-pct00019

상기 일반식 (I)에서
W는 클로로 또는 플루오로이고;
R1은 할로, -CN, -C1-C6 알킬, -SOR3, -SO2N(R2)2, -N(R2)2, NR2C(O)R3, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2, -OR2, -SR2, -O(CH2)pOR2 및 -O(CH2)pO(CH2)qOR2이며, 여기에서
각 R2는 각각 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C3-C8 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 R3는 각각 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C8 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.

Description

씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS HAVING CRTH2 ANTAGONIST ACTIVITY}
본 발명은 의약으로서 유용한 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 호산구(eosinophil), 호염구(basophil) 및 Th2 림프구를 포함하는 세포 상의 CRTH2 수용체에 작용하는 프로스타글란딘 D2(prostaglandin D2, PGD2) 또는 다른 작용제에 의해 매개되는 천식, 알레르기비염 및 아토피피부염 그리고 다른 염증성 질병과 같은 알레르기성 질병의 치료 및 예방에 대한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
PGD2는, 국소적 조직 손상, 정상적인 자극 도는 호르몬 자극에 반응하거나 세포 활성화 경로를 통해 세포에 의해 합성되는 화학적 매개체의 한 종류인 아이코사노이드(eicosanoid)이다. 아이코사노이드는 신체 전체에 걸쳐 다양한 조직의 특정 세포 표면 수용체에 결합하고 이러한 조직에서 다양한 효과를 매개한다. PGD2는 비만세포(mast cell), 거식세포(macrophage) 및 Th2 림프구에 의해 생성되는 것으로 알려져 있고 항원에 노출된 천식 환자의 기도에서 고농도로 검출된다(Murray et al., (1986), N. Engl . J. Med . 315: 800-804). PGD2를 기도에 적하하면 기관지 수축(Hardy et al ., (1984) N. Engl . J. Med . 311: 209-213; Sampson et al ., (1997) Thorax 52: 513-518) 및 호산구 축적(Emery et al ., (1989) J. Appl . Physiol . 67: 959-962)을 포함하는 많은 특징적인 천식반응을 유발할 수 있다.
항원에 반응하여 과대한 호산성 폐렴 및 Th2 사이토카인 생성을 보이는 인간 PGD2 합성효소를 과발현하는 유전자이전 쥐(transgenic mice)를 사용함으로써, 외인적으로 적용된 PGD2가 염증반응을 일으킬 가능성이 확인되었다(Fujitani et al ., (2002) J. Immunol . 168: 443-449).
최초로 발견된 PGD2에 특이적인 수용체는, 세포간 cAMP 농도의 증가와 관련된 DP 수용체였다. 그러나 PGD2는 이의 염증유도(proinflammatory) 활성의 대부분을 Th2 림프구, 호산구 및 호염구에 의해 발현되는 CRTH2(chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)라 명명된 G단백질결합 수용체와의 상호작용을 통하여 이루어지는 것으로 생각된다(Hirai et al ., (2001) J. Exp . Med. 193: 255-261, 및 EP0851030 및 EP-A-1211513 및 Bauer et al ., EP-A-1170594). Th2 림프구 및 호산구의 활성에 대한 PGD2의 영향은 CRTH2를 통해 매개된다는 사실이 명백한 것으로 보이는데, 이는 선택적 CRTH2 작용제인 13,14-디하이드로-15-케토-PGD2(DK-PGD2) 및 15R-메틸-PGD2가 이러한 반응을 유도할 수 있고 PGD2의 영향이 항CRTH2 항체에 의해 차단되기 때문이다(Hirai et al ., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol . Exp . Ther . 304: 349-355). 이와 대조적으로, 선택적 DP 작용제인 BW245C는 Th2 림프구 도는 호산구의 이동을 촉진하지 아니한다(Hirai et al ., 2001; Gervais et al ., (2001) J. Allergy Clin . Immunol . 108: 982-988). 이러한 증거에 기초하면, CRTH2 수용체에서 PGD2를 길항시키는 것은, 천식, 알레르기비염 및 아토피피부염과 같은 Th2의존적 알레르기 질병의 염증 요소(inflammatory component)를 치로하는 매력적인 방법이다.
EP-A-1170594는, CRTH2 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제의 작용에 의해 매개되는 알레르기 천식, 아토피피부염, 알레르기비염, 자가면역질병, 재관류 손상 및 여러 가지 염증성 병태의 치료에 사용할 수 있는 화합물들을 확인하는 데 이용될 수 있는 방법을 제시하고 있다.
CRTH2에 결합하는 화합물들은 WO-A-03066046 및 WO-A-03066047에 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 신규하지는 않지만, GB 1356834, GB 1407658 및 GB 1460348에 개시되고 항염증, 진통 및 해열 작용을 하는 것으로 기재되어 있는 유사한 화합물들과 함께, 최초로 개시된 것이다. WO-A-03066046 및 WO-A-03066047는 상기 화합물들이 CRTH2 수용체 활성의 조정자이고, 따라서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 뼈 및 관절, 피부 및 눈, 위장관, 중추 및 말초 신경계 그리고 다른 조직들의 다양한 병태를 포함하는 다른 질병들뿐만 아니라 동종이식편 거부반응의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다고 교시하고 있다. 이러한 화합물들은 모두 인돌 고리의 3번 위치에서 아세트산 치환체를 갖는 인돌 유도체이다.
또한, PL 65781 및 JP 43024418는, 인도메타신과 그 구조가 유사하고, 인도메타신처럼 항염증 및 해열 작용을 하는 것으로 기재되어 있는 인돌-3-아세트산 유도체에 관한 것이다. 따라서 상기 문헌들이 공개되었을 때 이러한 사실을 알지 못했을지라도, 상기 문헌들이 기술한 화합물들은 COX 저해제이고, 그 활성은 본 발명의 화합물의 활성과는 확실히 다른 것이다. 실제로, 비록 COX 저해제가 관절염 증상의 치료에 가끔 사용되기는 하지만, COX 저해제는, 예를 들면 본 발명의 화합물이 유용하게 사용될 수 있는 천식 및 염증성 창자병과 같은 많은 질병 및 병태의 치료에 금기시되고 있다.
인돌-1-아세트산 화합물이 CRTH2 길항제로서 기재되어 있지는 않지만, 이 화합물과 관련된 선행기술이 더 있다. 예를 들면, WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151489 및 WO-A-0164205는 모두 인돌-1-아세트산 유도체에 관한 것이지만 이 화합물들은 당뇨병 치료에 유용한 알도스 환원효소 저해제(WO-A-9950268, WO-A-0032180 및 WO-A-0164205)이거나 고요산제(hypouricemic agents)(WO-A-0151849)로 알려져 있다. 이 문헌들에는 상기 화합물들이 PGD2 또는 다른 CRTH2 수용체 작용제에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료에 유용하다는 사실에 대한 아무런 암시도 없다.
US 4,363,912는, 트롬복산 합성효소의 저해제로 알려져 있고 혈전증, 허혈성 심장병 및 뇌졸중과 같은 증상의 치료에 유용하다고 알려진 (인돌-1-아세트산 유사체를 포함하는) 인돌-1-알킬 카르복시산 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물들은, 일반식 (I)의 피리딜기와 동등한 위치에서 미치환된 3-피리딜 또는 4-피리딜 치환체를 갖고 있다. US 4,363,912의 청구항에 포함되며 본 발명의 화합물에 가장 근접한 유사체(5-플루오로-2-메틸-3-(피리딘-3-일메틸)-인돌-1-일)-아세트산)에 대한 평가에 의하면, 본 발명의 화합물과 비교하여 CRTH2 길항제로서 현저히 적은 활성을 보인다. (모두가 인돌-1-아세트산 유도체인) 본 발명의 화합물과 대조적으로, US 4,363,912의 바람직한 화합물은 3-(인돌-1-일)-프로피온산 유도체이다.
WO-A-9603376는, 기관지천식 및 알레르기비염의 치료에 유용한 sPLA2로 알려진 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 모두, 본 발명의 화합물의 카르복시산 유도체 대신에 아미드 또는 히드라자이드(hydrazide)를 가지고 있다.
JP 2001247570는, 알도스 환원효소 저해제라고 알려진 3-벤조티아졸릴메틸 인돌 아세트산의 제조 방법에 관한 것이다.
US 4,859,692는, 천식, 건초열 및 알레르기비염과 같은 병태뿐만 아니라 기관지염, 아토피습진 및 이소성습진과 같은 특정 병태의 치료에 유용한 류코트리엔 길항제로 알려진 화합물에 관한 것이다. 상기 특허의 일부 화합물은 인돌-1-아세트산이지만 동일 발명자들은 J. Med . Chem ., 33, 1781-1790 (1990)에서 인돌 질소 상의 아세트산기를 갖는 이 화합물이 현저한 펩티도류코트리엔(peptidoleukotriene) 활성을 갖지 않는다고 교시하고 있다.
US 4,273,782는, 혈전증, 허혈성 심장병, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 편두통 및 당뇨병의 혈관계 합병증과 같은 병태의 치료에 유용하다고 하는 인돌-1-아세트산 유도체에 대한 것이다. 상기 특허에는 CRTH2 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제에 의해 매개되는 병태에 대한 아무런 언급도 없다.
US 3,557,142는, 염증성 질환의 치료에 유용하다고 하는 3-치환-1-인돌 카르복시산 및 에스테르에 관한 것이다.
WO-A-03/097598는 CRTH2 수용체 길항제인 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 인돌-3 위치에 아릴 치환체를 갖지 아니한다.
크로스 등(Cross et al ., J. Med . Chem . 29, 342-346 (1986))은 대응하는 에스테르로부터 인돌-1-아세트산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 트롬복산 합성효소의 저해제라고 한다.
EP-A-0539117은 류코트리엔 길항제인 인돌-1-아세트산 유도체에 관한 것이다.
US 2003/0153751은 sPLA2 저해제인 인돌-1-아세트산 유도체에 관한 것이다. 그러나 예시된 모든 화합물들은 인돌 시스템의 2번 및 5번 위치에서 거대한 치환체를 갖고 있고, 따라서 본 발명의 화합물과 매우 다르다.
US 2004/0116488은 PAI-1의 저해제인 인돌-1-아세트산 유도체를 개시하고 있다. 상기 공개명세서에는 CRTH2 길항제 활성을 갖는 화합물에 대한 암시가 없다.
WO 2004/058164는 천식 및 알레르기성 염증 조정자라고 하는 화합물에 관한 것이다. 활성에 대해 예시된 유일한 화합물은 본 발명의 인돌-1-아세트산 유도체와 그 구조에서 완전히 다르다.
CRTH2 수용체에 결합하는 화합물들이 WO-A-03/097042 및 WO-A-03/097598에 개시되어 있다. 이 화합물들은 인돌 아세트산이지만, WO-A-03/097042에서 인돌 시스템은 2-3번 위치에서 5 내지 7 원소의 탄소환 고리(carbocyclic ring)에 접합되어(fused) 있다. WO-A-03/097598에서는 인돌 3번 위치에 피롤리딘기가 있다.
WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 및 WO-A-2004/007451은 모두, CRTH2 길항제이지만, 스페이서(spacer)가 없거나 아래에 기재된 본 발명의 화합물의 CH2 그룹 대신에 인돌 3-위치에 부착된 -S- 또는 -SO2- 그룹이 있기 때문에, 일반식 (I)의 화합물과 그 구조가 다른 인돌-1-아세트산 유도체에 관한 것이다.
또한, WO-A-2005/019171은, CRTH2 길항제이고 다양한 호흡기 질병의 치료에 유용한 인돌-1-아세트산 유도체를 기재하고 있다. 상기 화합물은 모두 산소 스페이서에 의해 인돌-3 위치에 연결된 치환체를 갖고 있다.
WO-A-2005/094816은 다시 인돌-1-아세트산 화합물을 기재하고 있는데, 이번에는 인돌 고리의 3-위치에서 지방족 치환체를 갖고 있다. 상기 화합물은 CRTH2 길항제라고 기재되어 있다.
WO-A-2006/034419는, 인돌 고리 시스템의 3-위치에서 직접 연결된 헤테로환 또는 헤테로아릴 치환체를 가지는 CRTH2 길항제인 인돌 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들의 앞선 특허출원인 WO-A-2005/044260에서, 본 발명자들은 CRTH2수용체에서 PGD2의 길항제인 화합물을 기재하고 있다. 상기 화합물은 3-위치에서 CR8R9으로 치환된 인돌-1-아세트산 유도체이고, R9은 수소 또는 알킬이며 R8은 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴(aryl)이다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 시험관 내에서 CRTH2 수용체에서 PGD2의 강력한 길항제라고 기재하고 있다. 그러나 본 발명자들은, 생체 내에서 시험했을 때 일부 화합물의 약물동력학적 프로파일이 최적이지 아니하고, 상기 화합물의 생체 내 활성에 대한 지표(indication)를 줄 것이라 생각되는 전혈 호산구 형태 변화 시험(whole blood eosinophil shape change test)에서의 이들의 효력(potency)이 종종 시험관 내 결합 결과로부터 예측할 수 있는 것보다 약간 작다는 사실을 발견하였다.
본 발명자들의 또 다른 선행 특허출원인 WO2006/095183에서, 인돌-1-아세트산 유도체가 3-위치에서 1-벤젠설포닐-1H-피롤-2-일메틸기로 치환되고, 상기 벤젠설포닐 부분(moiety)의 페닐기가 치환될 수도 있다. 이러한 화합물들은, 인간 마이크로솜 제제를 사용한 배양(incubation)에서 확인된 바와 같이, 극히 활성적인 CRTH2 길항제이지만 빠르게 대사된다.
또한, 본 발명자들의 WO2008/012511은, 3-위치에서 2-페닐설포닐벤질기로 치환된 인돌-1-아세트산 유도체에 관한 것이다. 상기 페닐설포닐 치환체의 위치가 상기 화합물의 활성 및 이들의 약물동력학적 프로파일 모두에 현저한 영향을 준다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 WO2008/012511의 화합물들의 피리딜 유사체들(pyridyl analogues)에 관한 것이다. 상기 화합물들은 WO2006/095183의 화합물들의 대사안정성 단점이 없고, 놀랍게도, 특정 피리딜 위치이성질체(pyridyl regioisomer) 및 이들의 치환체가 효력(potency) 및 약물동력학적 특성 간의 최적의 균형을 이루게 한다는 사실을 발견하였다. 구체적으로는, 피리딘-3-일(pyridin-3-yl) 위치이성질체의 2번 위치에 페닐설포닐(phenylsulfonyl) 치환체를 도입하면 시험관 내 기능 분석시험에서의 양호한 효력과 함께 생체 내에서 양호한 약물동력학적 특성을 보인다는 사실을 발견하였다. 이러한 조합에 의해 매우 유익한 특성들의 조합이 이루어진다는 사실은 명백하지 아니하고 CRTH2 길항제에 관한 문헌 및 특허출원에 의해 교시되지 아니하고 있다. 본 발명자들이 3-벤젠설포닐-피리딘-2-일 유사체가 현저하게 효력이 적고 3-벤젠설포닐-피리딘-4-일 유사체는 수용체 결합 활성으로부터 예측되는 것보다 시험관 내 기능 시험에 있어서 더 낮은 활성을 보인다는 점을 발견한 것처럼, 2-벤젠설포닐-피리딘-3-일 화합물들이 효력이 있고 수용체 결합 시험 및 시험관 내 기능 시험 모두에서 CRTH2 수용체에 대한 특이적인 길항제라는 점이 특히 놀랍다. 따라서 본 발명의 화합물에 있어서 피리딜 질소(pyridyl nitrogen)의 위치가 특히 의미가 있는 것으로 보인다.
그러므로 본 발명은 CRTH2 수용체에 결합하고 따라서 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료에 유용한 신규한 화합물들에 관한 것이다.
본 발명에서, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물(hydrate), 용매화합물(solvate), 복합체(complex) 또는 전구약물(prodrug)이 제공되고,
Figure 112010051050747-pct00001
상기 일반식 (I)에서
W는 클로로(chloro) 또는 플루오로(fluoro)이고;
R1은 할로(halo), -CN, -C1-C6 알킬, -SOR3, -SO2N(R2)2, -N(R2)2, NR2C(O)R3, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2, -OR2, -SR2, -O(CH2)pOR2 및 -O(CH2)pO(CH2)qOR2이며, 여기에서
R2는 각각 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, -C3-C8 싸이클로알킬, 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴이고;
R3는 각각 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C8 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
상기 일반식(I)의 화합물들은 CRTH2 수용체에서 길항제이고 CRTH2에 결합하는 PGD2 또는 다른 작용제에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질병은 알레르기 질병, 천식성 질환 및 염증성 질병을 포함하며, 이들의 예로는 알레르기천식(allergic asthma), 기관지천식(bronchial asthma), 내인성 천식(intrinsic asthma), 외인성 천식(extrinsic asthma), 운동유발 천식(exercise-induced asthma), 약물유발 천식(drug-induced) 및 먼지유발 천식(dust-induced asthma)을 포함하는 천식, 기도의 감염성 및 분비성 병태(inflammatory and secretory conditions)와 관련된 만성 기침 및 의인(iatrogenic) 기침을 포함하는 기침(cough)의 치료, 약물성 비염(rhinitis medicamentosa), 혈관운동비염(vasomotor rhinitis), 통년성 알레르기비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기비염(seasonal allergic rhinitis), 비강 폴립증(nasal polyposis)을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자, 코로나바이러스(coronavirus) 및 아데노바이러스(adenovirus)에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피피부염(atopic dermatitis), (접촉피부염(contact dermatitis)을 포함하는) 접촉과민증(contact hypersensitivity), 습진피부염(eczematous dermatitis), 식물성피부염(phyto dermatitis), 광피부염(photo dermatitis), 지루피부염(sebhorroeic dermatitis), 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis), 편평태선(lichen planus), 경화위축성 태선(lichen sclerosis et atrophica), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 피부 사르코이드(skin sarcoid), 원판상 홍반성 루푸스(discoid lupus erythematosus), 천포창(pemphigus), 유사천포창(pemphigoid), 표피 수포증(epidermolysis bullosa), 두드러기(urticaria), 혈관부종(angioedema), 혈관염(vasculitides), 중독성 홍반(toxic erythemas), 피부 호산구증가증(cutaneous eosinophilias), 원형탈모증(alopecia areata), 남성형 대머리(male-pattern baldness), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 웨버-크리스챤 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형홍반(erythema multiforme), 연조직염(cellulitis), 지방층염(panniculitis), 피부 림프종(cutaneous lymphomas), 비흑색종 피부암(nonmelanoma skin cancer) 및 다른 형성이상 병변(dysplastic lesions); 안검염(blepharitis), 결막염(conjunctivitis), 특히 알레르기 결막염, 전포도막염(anterior uveitis) 및 후포도막염(posterior uveitis), 맥락막염(choroiditis), 망막(retina)에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애(disorder), 안염(ophthalmitis); 염증성 및 호산구성(eosinophilic) 기관지염(bronchitis)을 포함하는 기관지염, 폐기종(emphysema), 기관지확장증(bronchiectasis), 농부폐(farmer's lung), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonias), 폐 이식 합병증, 폐 혈관계(lung vasculature)의 혈관성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 폐고혈압(pulmonary hypertension), 음식 알레르기, 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 치주염(periodontitis), 역류(reflux)를 포함하는 식도염(oesophagitis), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 직장염(proctitis), 항문 소양증(pruris ani), 셀리아크병(celiac disease), 음식관련 알레르기, 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease), 비만세포증(mastocytosis) 뿐만 아니라 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군(hyper IgE syndrome), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 당뇨병(diabetes mellitus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopaenic purpura), 호산구성 근막염(eosinophilic paschiitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome) 및 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 자가면역질병, 에이즈(AIDS), 나병(leprosy), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome), 혼합 및 미분화 결합조직병(mixed and undifferentiated connective tissue diseases), 피부근육염(dermatomyositis) 및 다발성 근육염(polymyositis)을 포함하는 염증성 근육병증(inflammatory myopathies), 류마티스성 다발성 근육통(polymalgia rheumatica), 소아 관절염(juvenile arthritis), 류마티스열(rheumatic fever), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 현미경적 다발동맥염(microscopic polyarteritis), 측두동맥염(temporal arteritis)을 포함하는 혈관염(vasculitides), 중증 근육무력증(myasthenia gravis), 급성 및 만성 통증, 신경병변성 동통 증후군(neuropathic pain syndrome), 악성, 감염성 또는 자가면역 과정(malignant, infectious or autoimmune processes)의 중추 및 말초 신경계 합병증, 요통(low back pain), 가족성 지중해열(familial Mediterranean Fever), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 가족성 아일랜드열(Familial Hibernian fever), 기쿠치병(Kikuchi disease), 건선(psoriasis), 여드름(acne), 다발 경화증(multiple sclerosis), 동종이식편 거부반응(allograft rejection), 재관류 손상(reperfusion injury), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 또한, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 스틸병(Still's disease), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(reactive arthritis), 미분화 척추관절병(undifferentiated spondarthropathy), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 패혈성 관절염(septic arthritis) 및 다른 감염관련 관절병(arthopathies) 및 골장애(bone disorders) 그리고 골관절염(osteoarthritis); 요산염 통풍(urate gout), 칼슘 파이로인산염 침착질환(calcium pyrophosphate deposition disease), 칼슘 팝타이트 관련 힘줄 증후군(calcium paptite related tendon syndrome) 및 윤활막염(synovial inflammation)을 포함하는 급성 및 만성 결정유발 윤활막염(crystal-induced synovitis), 베체트병(Behcet's disease), 원발 및 이차 쇼그렌 증후군(primary and secondary Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis) 및 제한형 피부경화증(limited scleroderma); 간염(hepatitis), 간경화(cirrhosis of the liver), 담낭염(cholecystitis), 췌장염(pancreatitis), 신장염(nephritis), 신장염 증후군(nephritic syndrome), 방광염(cystitis) 및 훈너 궤양(Hunner's ulcer), 급성 및 만성 요도염(urethritis), 전립선염(prostatitis), 부고환염(epididymitis), 난소염(oophoritis), 자궁관염(salpingitis), 외음질염(vulvo-vaginitis), 페로니병(Peyronie's disease), 발기부전(erectile dysfunction), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 다른 치매성 장애(dementing disorders); 심장막염(pericarditis), 심근염(myocarditis), 심근 사르코이드(myocardial sarcoid)를 포함하는 염증성 및 자가면역성 심근병증(cardiomyopathies), 허혈성 재관류 손상(ischaemic reperfusion injuries), 심내막염(endocarditis), 판막염(valvulitis), 대동맥염(aortitis), 정맥염(phlebitis), 혈전증(thrombosis), 일반 암(common cancers) 및 잠복성 섬유화 폐포염(cryptogenic fibrosing alveolitis)을 포함하는 섬유증 병태(fibrotic conditions)와 같은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 치료, 켈로이드(keloids), 수술 후 과도한 섬유성 흉터형성/유착(fibrotic scarring/adhesions), B형 및 C형 간염과 연관된 것을 포함하는 간 섬유증(liver fibrosis), 자궁 섬유양(uterine fibroids), 신경사르코이드증(neurosarcoidosis)을 포함하는 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증(scleroderma), 당뇨병에 기인한 신장 섬유증(kidney fibrosis), 관절염(RA)과 관련된 섬유증(fibrosis), 대뇌 죽상경화증(cerebral atherosclerosis)을 포함하는 죽상경화증(atherosclerosis), 혈관염(vasculitis), 심근경색증(myocardial infarction)에 기인한 심근섬유증(myocardial fibrosis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 재협착(restenosis), 전신 경화증(systemic sclerosis), 뒤피랭병(Dupuytren's disease), 항종양 치료에 합병된 섬유증(fibrosis complicating anti-neoplastic therapy) 및 결핵(tuberculosis)과 아스페르길루스증(aspergillosis)을 포함하는 만성 감염(chronic infection) 그리고 다른 진균 감염(fungal infections), 그리고 뇌졸중(stroke)에 의한 중추신경계 섬유증(CNS fibrosis) 또는 섬유성 흉터(fibrotic scarring) 없는 치료의 촉진(promotion)이 있다.
전혈 호산구 형태 변화 시험에서의 향상된 효력 및 일반식 (I)의 화합물들의 약물동력학적 프로파일(profile)은 특히 놀라운데, 이는 일반식 (I)의 화합물들과 구조에서 가장 유사한 WO-A-2005/044260의 화합물들 중 일부가 이러한 유리한 특성을 보이지 않기 때문이다. 보다 상세하게는, WO-A-2005/044260의 실시예 17의 화합물이 본 발명의 화합물들과 유사하고 이와 유사한 특성을 나타낼 것으로 예측되었다. 그러나 개에 대해 수행된 생체 내 실험에서, WO-A-2005/044260의 실시예 17의 4-메틸설포닐벤질기를 식 (I)의 화합물들의 2-(벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸기(2-(benzenesulfonyl)pyridine-3-ylmethyl group)로 대체한 결과 상기 화합물들의 약물동력학적 특성에 현저한 효과를 주었는데, 이는 WO-A-2005/044260의 화합물 17이 경구투여되었을 때, 이의 생체 내 약물동력학적 프로파일이 일반식 (I)의 화합물들의 경우에서보다 더 좋지 않기 때문이다.
WO-A-2005/044260의 많은 화합물들 외에도, 본 발명자들은, 이들의 시험관 내 전혈 호산구 형태 변화 활성이, CRTH2 수용체에 대한 방사리간드(radioligand) 결합 실험에 의해 측정된 바와 같이, 이들의 시험관 내 활성으로부터 예측된 것보다 종종 작다는 사실을 발견하였다.
더욱이, 상기 활성의 향상은 일반식 (I)의 화합물들의 그룹에 매우 특이적이다. WO-A-2005/044260에 개시된 화합물과 좀 더 밀접하게 관련된 화합물들도 이러한 유리한 특성을 갖고 있지 않다. 예를 들면, SO2R기가 인돌릴 골격(indolyl scaffold)의 3번 위치에 결합한 연결 메틸렌 부분(linking methylene moiety)에 인접한 피리딘 고리 상의 위치에 있지 아니한, 일반식 (I)의 유사체들은 시험관 내 전혈 호산구 형태 변형 시험에서 덜 활성적이다.
본 명세서에서 "C1-C6 알킬"은, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 선택적으로 하나 이상의 할로(halo) 치환체 및/또는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소 사슬을 말한다. 이들의 예에는 메틸, 에킬, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-헥실, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 메틸렌사이클로프로필(methylenecyclopropyl), 메틸렌사이클로부틸 및 메틸렌사이클로펜틸이 포함된다.
본 명세서에서 "C1-C18 알킬"은, 1개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소 사슬을 말한다는 점을 제외하고는 전술한 C1-C6 알킬과 유사한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 "C3-C8 사이클로알킬"은, 3개 내지 8개의 고리원자(ring atom)를 가지고 선택적으로 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 포화 탄소환 그룹(carbocyclic group)을 말한다. 이들의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 4-플루오로사이클로헥실이 포함된다.
본 명세서에서 "할로(halo)"는, 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 아이오도(iodo)를 말한다.
본 명세서에서 "아릴(aryl)"은, 5개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가지고 3개까지 고리를 포함하며 방향족 특성을 갖는 고리 시스템을 말한다. 아릴기가 1개를 초과하는 고리를 갖는 경우, 반드시 모든 고리가 방향족 특성을 가질 필요는 없다. 방향족 부분의 예에는 벤젠, 나프탈렌, 인단(indane) 및 인덴(indene)이 포함된다.
본 명세서에서 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 5개 내지 14개의 고리원자를 가지는데 이들 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 고리를 3개까지 포함하며 방향족 특성을 갖는 고리 시스템을 말한다. 헤테로아릴기가 하나를 초과하는 고리를 갖는 경우, 모든 고리가 반드시 방향족 특성을 가져야 하는 것은 아니다. 헤테로아릴기의 예에는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 인돌(indole), 벤조푸란(benzofuran), 벤즈이미다졸(benzimidazole) 및 인돌렌(indolene)이 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 약학적으로 및 수의학적으로 허용가능한 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘 및 다른 금속염과 같은 염기성 첨가염(basic addition salts)뿐만 아니라 염소, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸 디아민, 메굴민(megulmine) 및 폴레쿤 등(Paulekuhn et al ., (2007) J. Med . Chem . 50: 6665-6672)에 요약된 바와 같이 공지된 것들 및/또는 당업자에게 알려져 있는 염기성 첨가염을 포함한다.
약학적으로 또는 수의학적으로 허영가능하지 아니한 염들도 중간체로서 여전히 가치가 있다.
전구약물은, 생체 내에서 일반식 (I)에 따른 활성 모약물(parent drug)을 방출하는, 공유결합된 화합물이다. 전구약물의 예에는 일반식 (I)의 화합물의 알킬 에스테르, 예를 들면 하기 일반식 (II)의 에스테르를 포함한다.
특히 적합한 일반식 (I)의 화합물에 있어서, W는 플루오로 치환체이고 페닐기 R1은 미치환체이거나, 일반적으로 상기 R1의 4번 위치에서 단일 할로 치환체, 대개는 플루오로 또는 클로로로 치환된 것이다.
특히 활성이 있는 본 발명의 화합물은:
(3-{[2-(벤젠설포닐)피리딘-3-일]메틸}-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일)-아세트산((3-{[2-(Benzenesulfonyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-fluoro-2-methylindol-1-yl)-acetic acid);
[5-플루오로-3-({2-[(4-플루오로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-2-메틸인돌-1-일]-아세트산([5-Fluoro-3-({2-[(4-fluorobenzene)sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid);
[3-({2-[(4-클로로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일]-아세트산([3-({2-[(4-Chlorobenzene)sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]-acetic acid);
또는 이들의 C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R5)2 또는 CH((CH2)mO(C=O)R6)2 에스테르로부터 선택되는 화합물:
m은 1 또는 2이고;
n은 1 내지 4이며;
X는 OR5 또는 N(R5)2이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6는 C1-C18 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 복합체 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112010051050747-pct00002
상기 일반식 (II)에서 W 및 R1은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고;
R4는 C1-C6 알킬, 아릴로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, (CH2)mOC(=O)C1-C6알킬, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R5)2 또는 CH((CH2)mO(C=O)R6)2이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 내지 4이며;
X는 OR5 또는 N(R5)2이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6는 C1-C18 알킬이다.
일반식 (II)의 화합물은 신규하고 일반식 (I)의 화합물의 전구약물로서 사용될 수 있다. 일반식 (II)의 화합물이 전구약물로서 작용할 경우, 이후에 환자의 혈액 도는 조직에서 에스테라제(esterase)의 작용에 의해 상기 약물로 전환된다.
일반식 (II)의 화합물이 전구약물로서 사용될 경우에 특히 적절한 R4기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, -O(CH2)2O(CH2)2OR5, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OR5, -O(CH2)2O(CH2)2NR5 2, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NR5 2, -CH2OC(=O)tBu, -CH2CH2N(Me)2, -CH2CH2NH2 또는 -CH(CH2O(C=O)R6)2가 포함되고, 상기 R5 및 R6은 위에서 정의된 바와 같다.
전구약물로서의 용도 외에도, 식 (II)의 화합물들(R4가 C1-C6 알킬 또는 벤질인 경우)은 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있고, 상기 방법은 일반식 (II)의 화합물을 소듐 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 염기(base)와 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 반응은 수용성 용매 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 진행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 전형적인 용매는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물이다.
일반식 (II)의 화합물은, 일반식 (IV)의 알데히드와의 반응에 의해 일반식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112010051050747-pct00003
상기 일반식 (III)에서 W는 일반식 (I)에서 정의된 바와 같고 R4는 일반식 (II)에서 정의된 바와 같으며;
Figure 112010051050747-pct00004
상기 일반식 (IV)에서 R1은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다. 상기 반응은 비극성 유기 용매 내에서 트리메틸실릴트리플레이트(trimethylsilyltriflate (TMSOTf))의 존재 하에서 저온, 예를 들면 -5℃ 내지 10℃, 전형적으로는 0℃에서 진행될 수 있다. 그러면 중간체 생성물이, 예를 들어 트리에틸실란과 같은 트리알킬실란을 사용하여 환원된다.
일반식 (III)의 화합물 제조 과정은 당업자에게 알려져 있고 일반적으로 알파-브로모아세테이트 유도체(alpha-bromoacetate derivative) 또는 관련된 알킬화제를 사용하여 1번 위치에서 5-할로-인돌 유도체(5-halo-indole derivative)를 알킬화하는 과정을 포함한다. 5-할로-인돌 유도체는 쉽게 구하거나 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (IV)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물과 일반식 (VI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112010051050747-pct00005
상기 일반식 (V)에서 X는 할로, 특히 플루오로 또는 클로로와 같은 이탈기이고;
Figure 112010051050747-pct00006
상기 일반식 (VI)에서 R1은 일반식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 DMSO와 같은 극성 유기 용매 내에서 상승된 온도, 전형적으로 장시간, 예를 들면 48시간 내지 120시간 동안 환류 온도에서 진행될 수 있다.
일반식 (V) 및 (VI)의 화합물들은 상업적으로 구할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 CRTH2 수용체 길항제이고 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물의 전구약물이다. 따라서 일반식 (I) 및 (II)의 화합물들은 CRTH2 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료 방법에 유용하고, 상기 방법은 이러한 치료를 요하는 환자에게 적정량의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 세번째 측면에서, 의약에 사용하기 위한 용도, 상세하게는 PGD2 또는 다른 CRTH2 수용체 작용제에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료 또는 예방 용도로 사용되는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공된다.
더욱이, CRTH2 수용체 작용제, 상세하게는 PGD2에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제(agent)의 제조에 있어서 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도 또한 제공된다.
전술한 바와 같이, 이러한 질병 및 병태는 알레르기 질병, 천식 증상 및 염증성 질병을 포함하고, 이들의 예는 알레르기천식, 기관지천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동유발 천식, 약물유발 천식 및 먼지유발 천식을 포함하는 천식, 기도의 감염성 및 분비성 병태와 관련된 만성 기침 및 의인 기침을 포함하는 기침의 치료, 약물성 비염, 혈관운동비염, 통년성 알레르기비염, 계절성 알레르기비염, 비강 폴립증을 포함하는 급성 및 만성 비염, 감기, 호흡기 세포융합바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염, 아토피피부염, (접촉피부염을 포함하는) 접촉과민증, 습진피부염, 식물성피부염, 광피부염, 지루피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스챤 증후군, 다형홍반, 연조직염, 지방층염, 피부 림프종, 비흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 안검염, 결막염, 특히 알레르기 결막염, 전포도막염 및 후포도막염, 맥락막염, 망막에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애, 안염; 염증성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염, 폐기종, 기관지확장증, 농부폐, 과민성 폐렴, 특발성 간질성 폐렴, 폐 이식 합병증, 폐 혈관계의 혈관성 및 혈전성 장애, 폐고혈압, 음식 알레르기, 치은염, 설염, 치주염, 역류를 포함하는 식도염, 호산구성 위장염, 직장염, 항문 소양증, 셀리아크병, 음식관련 알레르기, 염증성 창자병, 궤양성 대장염 및 크론병, 비만세포증 뿐만 아니라 다른 CRTH2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군, 하시모토병, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 항인지질 증후군 및 전신 홍반성 루푸스와 같은 자가면역질병, 에이즈, 나병, 세자리 증후군, 부종양 증후군, 혼합 및 미분화 결합조직병, 피부근육염 및 다발성 근육염을 포함하는 염증성 근육병증, 류마티스성 다발성 근육통, 소아 관절염, 류마티스열, 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 처르그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발동맥염, 측두동맥염을 포함하는 혈관염, 중증 근육무력증, 급성 및 만성 통증, 신경병변성 동통 증후군, 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증, 요통, 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 가족성 아일랜드열, 기쿠치병, 건선, 여드름, 다발 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 또한, 류마티스 관절염, 스틸병, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 미분화 척추관절병, 건선 관절염, 패혈성 관절염 및 다른 감염관련 관절병 및 골장애 그리고 골관절염; 요산염 통풍, 칼슘 파이로인산염 침착질환, 칼슘 팝타이트 관련 힘줄 증후군 및 윤활막염을 포함하는 급성 및 만성 결정유발 윤활막염, 베체트병, 원발 및 이차 쇼그렌 증후군, 전신 경화증 및 제한형 피부경화증; 간염, 간경화, 담낭염, 췌장염, 신장염, 신장염 증후군, 방광염 및 훈너 궤양, 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 자궁관염, 외음질염, 페로니병, 발기부전, 알츠하이머병 및 다른 치매성 장애; 심장막염, 심근염, 심근 사르코이드를 포함하는 염증성 및 자가면역성 심근병증, 허혈성 재관류 손상, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 정맥염, 혈전증, 일반 암 및 잠복성 섬유화 폐포염을 포함하는 섬유증 병태와 같은 특발성 폐섬유증의 치료, 켈로이드, 수술 후 과도한 섬유성 흉터형성/유착, B형 및 C형 간염과 연관된 것을 포함하는 간 섬유증, 자궁 섬유양, 신경사르코이드증을 포함하는 사르코이드증, 피부경화증, 당뇨병에 기인한 신장 섬유증, 관절염과 관련된 섬유증, 대뇌 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 혈관염, 심근경색증에 기인한 심근섬유증, 낭성 섬유증, 재협착, 전신 경화증, 뒤피랭병, 항종양 치료에 합병된 섬유증 및 결핵과 아스페르길루스증을 포함하는 만성 감염 그리고 다른 진균 감염, 그리고 뇌졸중에 의한 중추신경계 섬유증 또는 섬유성 흉터 없는 치료의 촉진을 포함한다.
상기 화합물은, 알레르기천식, 통년성 알레르기비염, 계절성 알레르기비염, 아토피피부염, (접촉피부염을 포함하는) 접촉과민증, 결막염, 특히 알레르기 결막염, 춘계 각결막염(vernal keratoconjunctivitis) 및 아토피각결막염(atopic keratoconjunctivitis), 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 창자병, 궤양성 대장염 및 크론병, 비만세포증 및 또한 다른 PGD2-매개 질병, 예를 들면 고면역글로불린 E 증후군 및 전신 홍반성 루푸스와 같은 자가면역질병, 건선, 여드름, 다발 경화증, 동종이식편 거부반응, 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 또한 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염 및 Th2 면역반응에 의해 야기된/악화된 섬유성 질병(fibrotic diseases), 예를 들면 특발성 폐섬유증 및 비후성 흉터(hypertrophihic scars)를 포함한다.
일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은 치료해야 할 질병 또는 병태에 따라 적절한 방식으로 제형화되어야 한다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물과 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 치료 또는 예방할 질병 또는 병태에 적합하거나 추천할만하다고 여겨지는 한, 다른 활성 물질들도 포함될 수 있다.
상기 담체, 또는 만약 2개 이상의 담체가 사용되는 경우에는 각 담체는 제형(formulation)의 다른 성분들과 양립해야만 허용될 수 있고 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
상기 제형은 경구(oral), 직장(rectal), 비강(nasal), 기관지(흡입)(bronchial(inhaled)), 국소(topical)(점안(eye drops), 구강(buccal) 및 설하(sublingual) 포함), 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral)(피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous) 및 진피내(intradermal)) 투여에 적합한 것들을 포함하고, 약제학 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
투여 경로는 치료해야 할 병태에 따르지만 바람직한 조성물은 경구, 비강, 기관지 또는 국소 투여용으로 제형화된다.
상기 조성물은 앞에서 정의된 활성 약제와 상기 담체를 결합함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형은, 상기 활성 약제를 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 밀집하게 결합시킴으로써 제조될 수 있고, 이어서 필요한 경우에는 상기 제품을 성형할 수 있다. 본 발명은, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 운반체(vehicle)와 조합 또는 결합하는 단계를 포함하는 약학 조성물 제조 방법으로까지 확장할 수 있다.
본 발명에서 경구 투여용 제형은, 미리정해진 양의 상기 활성 약제를 포함하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제와 같은 개별 단위(discrete unit); 분말 또는 과립(granule); 수성 액체 또는 비수성 액체 내에 상기 활성 약제의 용액 또는 현탁액(suspension); 또는 유중수 액상 에멀션 또는 수중유 액상 에멀션; 또는 볼러스(bolus) 등으로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 조성물(예를 들면 정제 및 캡슐)로서, "허용가능한 담체"란 용어는, 예를 들어 결합제(binding agent)와 같은 일반적인 부형제와 같은 운반체, 예를 들면 시럽, 아카시아(acacia), 젤라틴, 솔비톨(sorbitol), 트래거캔스(tragacanth), 폴리비닐피롤리돈(포비돈)(polyvinylpyrrolidone (Povidone)), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 수크로오스 및 녹말; 충진제(filler) 및 담체, 예를 들면 옥수수 녹말, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 고령토(kaolin), 만니톨(mannitol), 디칼슘 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알긴산(alginic acid); 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 다른 금속성 스테아레이트(stearate), 글리세롤 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘액(silicone fluid), 탈크 왁스(talc waxes), 오일 및 콜로이드성 실리카와 같은 윤활제(lubricant)를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일, 체리향 및 이와 유사한 것들과 같은 착향제(flavouring agent)도 사용될 수 있다. 투여 제형을 쉽게 식별할 수 있도록 착색제(colouring agent)를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 또한 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 부성분(accessory ingredient)과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 분말 또는 과립과 같은 자유흐름 형태의 활성 약제를 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 적절한 기계 내에서 압출함으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는, 비활성 액상 희석제로 적신(moistened) 분말 혼합물을 적절한 기계 내에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅되거나 할선가공(scored)될 수 있고 상기 활성 약제를 서방출 또는 제어방출하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 다른 제형은, 착향 기제(flavoured base), 대개는 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 상기 활성 약제를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 기제 내에 상기 활성 약제를 포함하는 선향(pastille); 및 적절한 액상 담체 내에 상기 활성 약제를 포함하는 구강세정액(mouthwash)을 포함한다.
피부에 대한 국소 도포를 위해, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 약물로서 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은, 예를 들면 영국 약전(British Pharmacopoeia)과 같은 표준 약제학(pharmaceutics) 서적에 기재된 바와 같이, 당업계에 잘 알려진 종래의 제형이다.
일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은, 상기 약물학적 활성 성분을 분말의 형태 또는 용액이나 현탁액의 점적(drop) 형태로 분산시킬 수 있는 에어로졸 또는 스프레이를 비강, 기관지 또는 구강 투여에 의해 기도(respiratory tract)의 치료에 사용될 수 있다. 분말-분산 특성을 갖는 약학 조성물은, 상기 활성 성분 외에도, 대개 비등점이 실온 이하인 액상 추진제(propellant) 그리고, 원하는 경우에는, 액상 또는 고체상의 비이온성 또는 음이온성 계면활성제 및/또는 희석제와 같은 보조약(adjunct)을 포함한다. 상기 약물학적 활성 성분이 용액 상태인 약학 조성물은, 이것 외에도, 적절한 추진제, 및 필요한 경우에는 추가적인 용매 및/또는 안정제를 추가로 포함한다. 상기 추진제 대신에, 적절한 압축 및 팽창 기구에 의해 필요한 만큼 생산될 수 있다면, 압축 공기도 사용될 수 있다.
비경구 제형은 일반적으로 살균된다.
혈장 내의 약물의 농도를 CRTH2 수용체에서 PGD2를 저해하기에 효과적인 농도로 유지하기 위하여, 전형적으로, 상기 화합물의 복용량은 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg이 될 것이다. 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 약학적으로 효과가 있는 정확한 양 및 상기 화합물이 최적으로 투여될 경로는, 상기 약제의 혈중 농도와 치료적 효과를 나타내기 위해 필요한 농도와 비교함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
CRTH2 수용체에서 PGD2의 저해제가 아닐지라도, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들은, 앞에서 언급한 질병 및 병태의 치료에 유용한 하나 이상의 활성 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서 위에 기재된 약학 조성물은 추가적으로 상기 하나 이상의 활성 약제를 더 포함할 수 있다.
또한, CRTH2 수용체 작용제, 특히 PGD2에 의해 매개되는 질병 및 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 대한 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 용도가 제공되고, 상기 약제는 동일한 질병 및 병태의 치료에 유용한 추가적이 활성 약제도 포함할 수 있다.
상기 추가적인 활성 약제는 다른 CRTH2 수용체 길항제일 수 있고 완전히 다른 작용 모드(mode)를 가질 수 있다. 상기 추가적인 약제는:
서플라타스트 토실레이트(suplatast tosylate) 및 유사 화합물;
메타프로테레놀(metaproterenol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 이소프레날린(isoprenaline), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 터부탈린(terbutaline), 오르시프레날린(orciprenaline), 비톨테롤 메실레이트(bitolterol mesylate) 및 피르부테롤(pirbuterol)과 같은 β2 아드레날린수용체 작용제(β2 adrenoreceptor agonists) 또는 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline)과 같은 메틸잔타닌(methylxanthanines), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate)와 같은 비만세포 안정제(mast cell stabilisers) 또는 티오트로퓸(tiotropium)과 같은 무스카린수용체 길항제(muscarinic receptor antagonists);
항히스타민제, 예를 들면 로라타딘(loratadine), 세티리진(cetirizine), 데스로라타딘(desloratadine), 레보세티리진(levocetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아스테미졸(astemizole), 아제라스틴(azelastine) 및 클로르페니라민(chlorpheniramine)과 같은 히스타민 H1 수용체 길항제 또는 H4 수용체 길항제;
프로필헥세드린 페닐에프린(propylhexedrine phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 수도에페드린(pseudoephedrine), 나파졸린 하이드로클로라이드(naphazoline hydrochloride), 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(oxymetazoline hydrochloride), 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드(tetrahydrozoline hydrochloride), 자일로메타졸린 하이드로클로라이드(xylometazoline hydrochloride) 및 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드(ethylnorepinephrine hydrochloride)와 같은 α1 및 α2 아드레날린수용체 작용제;
케모카인(chemokine) 수용체 기능 조정자(modulator), 예를 들면 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리 용도) 또는 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리 용도) 그리고 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리 용도);
몬테루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와 같은 류코트리엔(leukotriene) 길항제
5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 저해제와 같은 류코트리엔 생합성 저해제 또는 질류톤(zileuton)과 같은 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 저해제, ABT-761, 펜류톤(fenleuton), 테폭살린(tepoxalin), 애봇-79175(Abbott-79175), N-(5-치환)-티오펜-2-알킬솔폰아미드(N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsolfonamides), 2,6-디-터트-부틸페놀 하이드라존(2,6-di-tert-butylphenol hydrazones), ZD2138과 같은 메톡시테트라하이드로피란(methoxytetrahydropyrans), SB-210661, L-739010과 같은 피리디닐-치환-2-시아노나프탈렌 화합물(pyridinyl-substituted-2-cyanonaphthalene compounds), L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물(2-cyanoquinoline compounds), 인돌(indole) 그리고 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 퀴놀린 화합물(quinoline compounds);
로플루미라스트(roflumilast)와 같은 PDE4 저해제를 포함하는 포스포디에스테라제(phosphdiesterase) 저해제;
오말리주맙(omalizumab)과 같은 항면역글로불린 E 항체 치료제(anti-IgE antibody therapies);
후시딘산(fusidic acid)과 같은 항감염제(특히 아토피피부염의 치료용);
클로트리마졸(clotrimazole)과 같은 항진균제(특히 아토피피부염 치료용);
타크로리무스(tacrolimus) 및 특히 감염성 피부병의 경우에는 피메크로리무스(pimecrolimus) 또는 이를 대신하여 FK-560, 라파마이신(rapamycin), 사이클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 또는 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 면역억제제;
그라작스(Grazax)와 같은 알레르기항원 면역치료제(allergen immunotherapy)를 포함하는 면역치료제;
인터페론, TNF 또는 GM-CSF와 같이 Th1 사이토카인 반응을 촉진하는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소나이드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate) 및 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate) 약물과 같은 코르티코스테로이드(corticosteroids)를 포함하는, 알레르기성 및 다른 염증성 질병에 대한 기존 치료제를 포함한다.
상기 CRTH2 길항제는
DP 길항제와 같이 다른 수용체들에 작용하는 PGD2에 대한 다른 길항제;
TNFα 변환효소(TNFa converting enzyme(TACE))와 같은 저해제, 항TNF 모노클로날 항체, TNF 수용체 면역글로불린 분자, 다른 TNF 아이소형(isoform)의 저해제, 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 플루비프로펜(flubiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen) 및 이부프로펜(ibuprofen)과 같은 프로피온산, 메파나믹산(mefanamic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac) 및 아파존(apazone)과 같은 페나메이트(fenamates), 페닐부타존(phenylbutazone)과 같은 피라졸론(pyrazolones), 아스피린과 같은 살리실레이트(salicilates)와 같은 비선택적 COX-1/COX-2 저해제; 멜록시캄(meloxicam), 셀레콕십(celecoxib), 포페콕십(fofecoxib), 발데콕십(valdecoxib) 및 에토리콕십(etoricoxib)과 같은 COX-2 저해제, 저용량 메토트렉세이트(low dose methotrexate), 레푸노마이드(lefunomide), 시클레소나이드(ciclesonide), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), d-페니실아민(d-penicillamine), 오라노핀(auranofin) 또는 비경구용 또는 경구용 금(parenteral or oral gold);과 같이 사이토카인 생성을 조절하는 약물;
차단 모노클로날 항체(blocking monoclonal antibodies) 및 가용성 수용체와 같은 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물;
로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 PPAR-γ 작용제; 또는
시나지스(Synagis, 팔리비주맙(palivizumab))와 같은 항RSV 항체 그리고 미래에 리노바이러스(rhinovirus) 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는 약제, 예를 들면 인터페론-알파, 인터페론-베타 또는 다른 인터페론과 함께
포함하는, 염증성 적응증(inflammatory indications)에 대하여 개발 중인 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, CRTH2에서 PGD2 또는 다른 작용제의 작용에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제(combined preparation)로서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들 및 앞에 기재된 약제들 중 하나 이상을 포함하는 제품(product)이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물들을 포함하는 제1 용기(container) 및 앞에 열거된 추가적인 활성 약제를 포함하는 제2 용기를 포함하는, CRTH2 수용체에서 PGD2 또는 다른 작용제의 작용에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료용 키트(kit)가 제공된다.
본 발명은, 다음의 비제한적인 실시예들을 참조하여 보다 자세히 기술될 것이다.
실시예 1에서, 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동하는 Bruker Advance II spectrometer를 사용하여 얻었다. 모든 신호를 잔여 양성자성 용매(residual protic solvent)와 비교하여 참조하였다.
실시예 2 및 3에서, 1H NMR 데이터 획득에는 400 MHz 그리고 13C NMR 데이터 획득에는 100 MHz에서 작동하는 Jeol JNM-GSX spectrometer 상에 NMR 데이터를 수집하였다.
실시예 1에서, HPLC-CAD-MS는 양이온 전자분무 이온화 모드에서 작동하는 ESA Corona CAD 및 Finnigan AQA mass spectrometer에 의해 검출을 수행하면서 Gilson 321 HPLC 상에서 수행되었다. 상기 HPLC 컬럼은, Phenomenex Gemini C18 50x4.6mm 3μ이었고, 이동상 구배(mobile phase gradient)는 100%-0.1% 물 내의 포름산 및 100%-0.1% 아세토니트릴 내의 포름산 사이였으며, 2.5분 이상의 가동에 의해 총 가동 시간이 6.5분이었다. 몇몇 경우에서는 위에 기술한 장비를 사용하여 MS만을 얻었다.
실시예 2 및 3에서, HPLC는 Agilent 1050 HPLC 상에서 수행되었고 검출은 220 nm의 uv에 의해 수행되었다. 상기 HPLC 컬럼은 YMC-Pack, ODS-A　150x4.6mm　　5μ이었고, 이동상 구배는 100%-0.01% 물 내의 트리플루오르아세트산 및 100%-0.1% 아세토니트릴 내의 트리플루오르아세트산 사이였으며, 2.5분 이상의 가동에 의해 총 가동 시간이 6.5분이었다.
실시예 1. (3-{[2-( 벤젠설포닐 )피리딘-3-일] 메틸 }-5- 플루오로 -2- 메틸인돌 -1-일)-아세트산( 화합물 1)의 제조
2-( 벤젠설포닐 ) 이소니코틴알데히드 (2-( Benzenesulfonyl ) isonicotinaldehyde )
Figure 112010051050747-pct00007
DMSO(45 ml) 내에 벤젠설피닉산(benzenesulfinic acid) 소듐염(9.36 g, 0.057 mol)의 현탁액을 교반하면서, 여기에 2-플루오로-3-피리딘카르복스알데히드(2-fluoro-3-pyridinecarboxaldehyde)(5.20 ml, 0.052 mol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 100℃에서 94시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 구분하였다. 유기층을 분리하였고 에틸 아세테이트를 사용(3 x 150 ml)하여 수성층을 추가로 추출하였다. 복합 유기 추출물(combined organic extracts)을 물(100 ml) 및 브라인(100 ml)으로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발시켰다. 이렇게 얻은 고체를, 에틸 아세테이트:헥산 0:100 내지 60:40 v/v으로 용리(eluting)하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6.56 g(51%)의 2-(벤젠설포닐)이소니코틴알데히드를 얻었다(LCMS RT = 5.63 min, MH+ 248).
1 H NMR ( DMSO ): 10.89 (1H, d, J 0.68 Hz), 8.82 (1H, dd, J 1.7, 4.7 Hz), 8.32 (1H, dd, J 1.7, 7.9 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J 7.9, 0.7 Hz), 7.81 (1H, dt, J 1.3, 7.5 Hz), 7.73-7.65 (2H, m).
[3-(2- 벤젠설포닐 -피리딘-3- 일메틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -인돌-1-일]아세트산 에틸 에스테르([3-(2- Benzenesulfonyl - pyridin -3- ylmethyl )-5- fluoro -2- methyl - indol -1-yl]-acetic acid ethyl ester )
Figure 112010051050747-pct00008
WO/2006/092579의 실시예 1에 기재된 바대로 제조된 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르((5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester) (0.95 g, 4.04 mmol) 용액, 및 무수 디클로로메탄(45 ml)에 녹인 2-(벤젠설포닐)이소니코틴알데히드(1.0 g, 4.04 mmol)을, 질소 하에서 0℃까지 냉각한 무수 디클로로메탄에 녹인 TMSOTf(1.46 ml, 8.08 mmol) 용액에 교반하면서 5분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분간 교반하였고 트리에틸실란(1.94 ml, 12.12 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 교반하였고, 실온으로 가온하였으며, 포화 NaHCO3 수용액(10 ml)를 서서히 첨가하여 급랭(quenching)시켰다. 이렇게 얻은 2상 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 복합 유기층을 브라인으로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발시켰다. 이렇게 얻은 고체를, 에틸 아세테이트:헥산 0:100 내지 60:40 v/v으로 용리(eluting)하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.21 g(64%)의 [3-(2-벤젠설포닐-피리딘-3-일메틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]아세트산 에틸 에스테르를 얻었다(LCMS RT = 6.63 min, MH+ 466.8).
1 H NMR ( CDCl 3 ): 8.38 (1H, dd, J 1.6, 4.5 Hz), 8.14-8.07 (2H, m), 7.67 (3H, ddt, J 1.3, 27.7, 7.4 Hz), 7.40-7.34 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J 4.6, 7.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J 4.2, 8.9 Hz), 6.90 (1H, dt, J 2.5, 9.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J 2.4, 9.5 Hz), 4.82 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.24 (2H, q, J 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 1.29 (3H, t, J 7.2 Hz).
(3-{[2-( 벤젠설포닐 )피리딘-3-일] 메틸 }-5- 플루오로 -2- 메틸인돌 -1-일)-아세트산(화합물 1)
Figure 112010051050747-pct00009
THF(26 ml)에 녹인 [3-(2-벤젠설포닐-피리딘-3-일메틸)-5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일]아세트산 에틸 에스테르(1.20 g, 2.56 mmol) 용액을 교반하면서, 여기에 물(9 ml)에 녹인 포타슘 하이드록사이드(0.43 g, 7.68 mmol) 용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 진공하에서 THF를 제거하였고 HCl 수용액(0.1 M, 25 ml)을 사용하여 남은 수성층을 산성화시켰다. 여과에 의해 생성물을 수집하였고, 물로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜 1.12 g(100%)의 (3-{[2-(벤젠설포닐)피리딘-3-일]메틸}-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일)-아세트산을 얻었다(LCMS RT = 4.58 min, M+-H 437.2).
1 H NMR ( DMSO ): 8.41-8.27 (1H, m), 8.06-7.91 (2H, m), 7.84-7.62 (3H, m), 7.50-7.31 (3H, m), 6.93-6.78 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.55 (2H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 2. [5- 플루오로 -3-({2-[(4- 플루오로벤젠 ) 설포닐 ]피리딘-3-일} 메틸 )-2- 메틸 인돌-1-일]-아세트산(화합물 2)의 제조
2-(4- 플루오로벤젠설포닐 )-피리딘-3-카르복스알데히드(2-(4- Fluorobenzenesulfonyl )- pyridine -3- carboxaldehyde )
Figure 112010051050747-pct00010
2-클로로-3-피리딘카르복스알데히드(2-Chloro-3-pyridinecarboxaldehyde)(4.04 g, 2.86 mmol) 및 4-플루오로벤젠설포닉산 소듐염(4-fluorobenzenesulfinic acid sodium salt)(5.73 g, 3.14 mmol)을 DMSO(100 ml)에 녹였고 이렇게 얻은 혼합물을 질소 하에서 72시간 동안 100℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후 상기 혼합물을 물(500 ml)로 희석시켰고 EtOAc를 사용(3x)하여 추출하였다. 복합 유기물을 물과 브라인으로 세척하였고, 건조하였으며(MgSO4) 증발시켜 7.89 g의 크루드 생성물(crude product)을 얻었다. 상기 크루드 화합물을 실리카 상에서 미리 흡수시켰고, EtOAc 구배를 사용하는 헵탄으로 용리하는, 건조 패드 흡입 컬럼 크로마토그래피(dry pad suction column chromatography)에 의해 정제하여 황색 고체(플레이트)인 4.14 g(41%)의 원하는 생성물을 얻었다(MP = 131-131.3℃; IR = 1691 cm-1; HPLC = 7.21 min >99%).
1 H NMR (400 MHz ; CDCl 3 ): 7.23-7.29 (2H, m) 7.60 (1H, dd) 8.05-8.10 (2H, m) 8.37 (2H, dd) 8.67 (1H, dd) 11.1 (1H, s).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): 116.6 (d) 116.8 (d) 127.3 (d) 130.7 (s) 132.6 (d) 134.0 (s) 137.9 (d) 152.5 (s) 159.7 (s) 165.1 (s) 167.7 (s) 188.5 (d).
[5- 플루오로 -3-({2-[(4- 플루오로벤젠 ) 설포닐 ]피리딘-3-일} 메틸 )-2- 메틸인돌 -1-일]-아세트산 에틸 에스테르([5- Fluoro -3-({2-[(4- fluorobenzene ) sulfonyl ] pyridin -3-yl}methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid ethyl ester )
Figure 112010051050747-pct00011
무수 DCM(50 ml)에 녹인 (5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르((5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl)-acetic acid ethyl ester)(1.0 g, 4.4 mmol) 및 2-(4-플루오로벤젠설포닐)-피리딘-3-카르복스알데히드(2-(4-fluorobenzenesulfonyl)-pyridine-3-carboxaldehyde)(1.13 g, 4.3 mmol) 용액을 0℃의 무수 DCM(15 ml)에 녹인 TMSOTf 용액에 교반하면서 5분 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 깨끗한 트리에틸실란(2.05 ml, 12.8 mmol)을 한 번에 첨가하기 전에 상기 혼합물을 15분간 숙성시켰다. 상기 혼합물을 15시간 동안 추가로 교반하였고 실온으로 가열하였다. 포화 NaHCO3 용액(10 ml)를 적하하여 상기 반응을 중단시켰고 2상 혼합물을 DCM(2x 50 ml)을 사용하여 추출하였다. 복합 유기물을 브라인(50 ml)으로 세척한 후 건조시켰고(MgSO4) 증발시켜 건조하였다. 동일한 규모로 상기 반응을 반복하였고 2개의 크루드 물질(crude materials)을 독립적으로 정제하였다. 헵탄 및 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 크루드 반응 물질을 정제하여 각각 순도를 달리하는(HPLC에 의해 96.0% 및 94.5%) 엷은 보라색 고체 및 갈색 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(MP = 150.5-151.5℃, IR = 1751 cm-1; HPLC = 12.24 min).
1 H NMR (400 MHz ; CDCl 3 ): 1.26 (3H, t) 2.29 (3H, s) 4.22 (2H, q) 4.62 (2H, s) 4.80 (2H, s) 6.79 (1H, dd) 6.86 (1H, ddd) 7.10 (1H, dd) 7.19 (1H, dd) 7.23-7.28 (2H, m) 7.36 (1H, dd) 8.05-8.11 (2H, m) 8.29 (1H, dd).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): 10.4 (q) 14.2 (q) 25.3 (t) 45.2 (t) 61.9 (t) 103.4 (d) 103.6 (d) 108.0 (s) 108.1 (s) 109.1 (d) 109.2 (d) 109.5 (d) 109.8 (d) 116.2 (d) 116.4 (d) 127.0 (d) 128.5 (s) 128.6 (s) 132.2 (d) 132.3 (d) 133.3 (s) 135.1 (s) 136.4 (s) 136.6 (s) 139.4 (d) 146.2 (d) 156.2 (s) 157.0 (s) 159.4 (s) 164.7 (s) 167.3 (s) 168.6 (s).
[5- 플루오로 -3-({2-[(4- 플루오로벤젠 ) 설포닐 ]피리딘-3-일} 메틸 )-2- 메틸인돌 -1-일]-아세트산(화합물 2)
Figure 112010051050747-pct00012
KOH(0.34 g, 5.94 mmol)를 물(7 ml)에 녹였고, 이를 실온 및 질소 하에서 THF(21 ml)에 녹인 [5-플루오로-3-({2-[(4-플루오로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-2-메틸인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.96 g, 1.98 mmol) 용액에 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응을 TLC 및 LCMS를 사용하여 관찰하였다. 2시간 후, 0.1M HCl 용액을 사용하여 pH를 1.5로 조정하기 전에 진공하에서 상기 용매를 제거하였다. 흡입 여과에 의해 분리하기 전에, 침전물을 15분간 격렬히 교반하였다. 수집된 고체를 물로 세척한 후 MTBE로 세척하였고, 공기 중에서 건조한 후 50℃ 진공하에서 건조하여 분홍색 고체로서 870 mg(97%)의 생성물을 얻었다(MP = 125-126℃; IR = 1729 cm-1; HPLC = 10.80 min 99.3%).
1 H NMR (400 MHz ; DMSO ): 2.29 (3H, s) 4.56 (2H, s) 4.97 (2H, s) 6.85-6.91 (2H, m) 7.37-7.7.45 (2H, m) 7.47 (1H, dd) 7.51-7.57 (2H, m) 8.06-8.15 (2H, m) 8.36 (1H, dd).
13 C NMR (100 MHz , DMSO ): 10.5 (q) 25.0 (t) 45.5 (t) 102.7 (d) 102.9 (d) 107.7 (s) 107.8 (s) 108.8 (d) 109.1 (d) 110.9 (d) 111.0 (d) 117.1 (d) 117.3 (d) 128.1 (d) 128.2 (d) 128.3 (d) 132.7 (d) 132.8 (d) 133.8 (d) 135.5 (s) 136.8 (s) 138.1 (s) 140.4 (d) 147.0 (d) 155.9 (s) 156.6 (s) 158.9 (s) 164.6 (s) 167.1 (s) 171.1 (s).
실시예 3. [3-({2-[(4-클로로벤젠) 설포닐 ]피리딘-3-일} 메틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸인 돌-1-일]-아세트산(화합물 3)의 제조
2-(4- 클로로벤젠설포닐 )-피리딘-3-카르복스알데히드(2-(4- Chlorobenzenesulfonyl )- pyridine -3- carboxaldehyde )
Figure 112010051050747-pct00013
2-클로로-3피리딘카르복스알데히드(5.0 g, 35.0 mmol) 및 4-클로로벤젠설피닉산 소듐염(7.75 g, 38.8 mmol)을 DMSO(120 ml)에 녹였고 상기 혼합물을 질소 하에서 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물(500 ml)로 희석하였고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 복합 유기물을 물, 브라인으로 세척하였고, 건조하였으며(MgSO4), 증발시켜 8.1 g의 크루드 물질을 얻었다. 상기 크루드 물질을 실리카 상에서 미리 흡습하였고, EtOAc를 사용하는 헵탄으로 용리하는(eluting) 건조 패드 흡입 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말상의 고체로서 4.62 g(61%)의 원하는 생성물을 얻었다(MP = 100.5-101℃; IR = 1698 cm-1; HPLC = 8.00 min >99%).
1 H NMR (400 MHz ; CDCl 3 ): 7.56 (1H, dd) 7.60 (1H, dd) 7.99 (1H, dd) 8.38 (1H, dd) 8.67 (1H, dd) 11.1 (1H, s).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): 127.3 (d) 129.6 (d) 130.8 (s) 131.1 (d) 136.5 (s) 138.0 (d) 141.4 (s) 152.5 (d) 159.5 (s) 188.4 (d).
[3-({2[(4-클로로벤젠) 설포닐 ]피리딘-3-일} 메틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -인돌-1-일]아세트산 에틸 에스테르([3-({2-[(4- Chlorobenzene ) sulfonyl ] pyridin -3- yl } methyl )-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl]-acetic acid ethyl ester )
Figure 112010051050747-pct00014
무수 DCM(50 ml)에 녹인 5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)아세트산 에틸 에스테르(1.0 g, 4.25 mmol) 및 2-(4-클로로벤젠설포닐)-피리딘-3-카르복스알데히드(1.19 g, 4.22 mmol)의 용액을, 0℃에서 무수 DCM(15 ml)에 녹인 TMSOTf 용액에 교반하면서 5분 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 깨끗한 트리에틸실란(2.05 ml, 12.7 mmol)을 한번에 첨가하기 전에 상기 혼합물을 15분간 숙성시켰다. 상기 혼합물을 추가로 15시간 동안 교반하였고, 실온으로 가온하였다. 포화 NaHCO3 용액(10 ml)을 적하함으로써 상기 반응을 급랭시켰고 2상 혼합물을 DCM(2x 50 ml)을 사용하여 추출하였다. 복합 유기물을 브라인(50 ml)을 사용하여 세척한 후 건조하였고(MgSO4), 증발시켜 건조하였다. 동일한 규모로 상기 반응을 반복하였고 2개의 크루드 생성물을 혼합하였다. 헵탄 및 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 크루드 반응 물질을 정제하여 엷은 오렌지색 고체로서 1.80 g(42%)의 원하는 화합물을 얻었다(MP = 124.6-124.9℃; IR = 1741 cm-1; HPLC = 12.75 min 97.3%).
1 H NMR (400 MHz ; CDCl 3 ): 1.26 (3H, t) 2.29 (3H, s) 4.20 (2H, q) 4.62 (2H, s) 4.80 (2H, s) 6.80 (1H, dd) 6.87 (1H, ddd) 7.10 (1H, dd) 7.19 (1H, dd) 7.37 (1H, dd) 7.54 (2H, dd) 8.00 (2H, dd) 8.28 (1H, dd).
13 C NMR (100 MHz , CDCl 3 ): 10.4 (q) 14.3 (q) 25.3 (t) 45.2 (t) 61.9 (t) 103.4 (d) 103.6 (d) 108.0 (s) 108.1 (s) 109.2 (d) 109.2 (d) 109.5 (d) 109.8 (d) 127.0 (d) 128.5 (s) 128.6 (s) 129.3 (d) 130.8 (d) 133.3 (s) 136.4 (s) 136.6 (s) 137.6 (s) 139.4 (d) 140.5 (s) 146.2 (d) 156.1 (s) 157.0 (s) 159.4 (s) 168.6 (s).
[3-({2-[(4-클로로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일]-아세트산(화합물 3)
Figure 112010051050747-pct00015
물(14 ml)에 녹인 KOH(0.60 g, 10.7 mmol)를, THF(40 ml)에 녹인 [3-({2-[(4-클로로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르([3-({2-[(4-chlorobenzene)sulfonyl]pyridin-3-yl}methyl)-5-fluoro-2-methylindol-1-yl]-acetic acid ethyl ester)(1.17 g, 3.49 mmol) 용액에 격력히 교반하면서 실온 및 질소 하에서 첨가하였다. 상기 반응을 TLC 및 LCMS를 사용하여 관찰하였다. 2시간 후, 0.1M HCl 용액을 사용하여 pH를 1.5로 조정하기 전에 상기 용매를 진공하에서 제거하였다. 흡입 여과에 의해 분리하기 전에 침전물을 15분간 격렬히 교반하였다. 수집된 고체를 물로 세척한 후에 MTBE로 세척하였고, 공기 중에서 건조한 후, 50℃ 진공하에서 건조하여 분홍색 고체로서 1.31 g(78%)의 [3-({2-[(4-클로로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일]-아세트산을 얻었다(MP = 125.2-126℃; IR = 1729 cm-1; HPLC = 11.37min >99%).
1 H NMR (400 MHz ; DMSO ): 2.29 (3H, s) 4.56 (2H, s) 4.96 (2H, s) 6.85-6.91 (2H, m) 7.39 (1H, dd) 7.44 (1H, dd) 7.49 (1H, dd) 7.76-7.79 (2H, m) 8.00-8.8.03 (2H, m) 8.36 (1H, dd).
13 C NMR (100 MHz , DMSO ): 10.5 (q) 25.0 (t) 45.6 (t) 102.7 (d) 102.9 (d) 107.6 (s) 107.7 (s) 108.8 (d) 109.0 (d) 110.9 (d) 111.0 (d) 128.1 (d) 130.0 (d) 131.4 (d) 133.9 (d) 136.9 (s) 138.1 (d) 139.8 (s) 140.5 (s) 147.1 (d) 155.7 (s) 156.5 (s) 158.9 (s) 171.1 (s).
다음의 실시예에서, 화합물 1 내지 3을 다음의 비교화합물(comparator compound)에 대하여 시험하였다:
Figure 112010051050747-pct00016
화합물 B, C 및 E는 화합물 1에 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 화합물 A는 WO 2005/044260의 화합물 17이고 이 화합물의 제조 방법은 상기 PCT 공개명세서의 실시예 1에 기재되어 있다. 화합물 D는 WO 2006/095183의 화합물 1이고 이 화합물의 제조 방법은 상기 PCT 공개명세서의 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 4. CRTH2 길항제 활성의 측정
물질 및 방법
물질
모노폴리 용해 매질(monopoly resolving medium)은 Dainippon Pharmaceuticals사(Osaka, Japan) 제품을 사용하였다. Miltenyi biotec사(Bisley, Surrey)의 Macs anti-CD16 마이크로비드 및 Neuroprobe사(Gaithersburg, MD)의 ChemoTx 플레이트를 구매하였다. Greiner사(Gloucestershire, UK)의 Poly-D-lysine coated 96-well plates를 구매하였다. [3H]PGD2는 Amersham Biosciences사(Buckinghamshire, UK)의 제품이었다. [3H]SQ29548는 Perkin Elmer Life Sciences사(Buckinghamshire, UK)의 제품이었다. 다른 모든 시약들은, 다른 언급이 없는 한, Sigma-Aldrich사(Dorset, UK)의 제품을 사용하였다.
방법
세포 배양
중국햄스터난소세포(Chinese Hamster Ovary cells)를 CRTH2 또는 DP 수용체로 트랜스펙션(transfection)시켰고(CHO/CRTH2 및 CHO/DP), 10% 우태아혈청, 2 mM 글루타민 및 1 mg/ml의 활성 G418으로 보충된 최소필수영양배지(Minimum Essential Medium, MEM) 내에서 37℃의 습한 대기(5% CO2) 중에서 배양을 하였다. 상기 세포를 2일 내지 3일마다 계대하였다(passaged). 방사리간드 결합 분석을 위하여, 3중 플라스크(triple-layer flask) 또는 175 cm2의 사각 플라스크 (막 제조용) 내에서 세포들을 준비하였다.
세포막 제조
막은 CHO/CRTH2 및 CHO/DP 세포로부터 제조하거나, (TP 수용체의 공급원으로서) 혈소판으로부터 제조하였다. 컨플루언시(confluency)까지 성장한 CHO 세포를 PBS로 세척하였고 베르센 용액(Versene solution, 15 ml/flask)을 사용하여 상기 세포를 떼어내었다. 상기 세포가 175 cm2의 사각 플라스크에서 성장했을 때에는, 이들을 PBS 내에서 긁어서 수집하였다. 상기 세포 현탁액을 원심분리하였고(1,700 rpm, 10 min, 4℃) 15 ml의 버퍼(1xHBSS, 10 mM HEPES로 보충, pH 7.3)에 재현탁시켰다. 그 후 세포 현탁액(cell suspension)을 4-6에 설정된 Ultra Turrax를 사용하여 20초 동안 균질화하였다(homogenised). 균질액(homogenate)을 1,700 rpm에서 10분간 원심분리하였고 상등액을 수집하여 4℃ 및 20,000 rpm에서 1시간 동안 원심분리하였다. 이렇게 얻은 펠렛을 버퍼에 재현탁시켰고 -80℃에서 200-500 μl의 분주로 저장하였다. 단백질 농도는, 소혈청 알부민을 표준으로 사용하여, Bradford(1976)의 방법으로 측정하였다. 상기 혈소판을 600×g에서 10분간 원심분리함으로써 세척하였고 차가운 분석 버퍼(ice-cold assay buffer)(10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM 글루코오스, 120 mM NaCl, 10 μl의 인도메타신)에 재현탁시켰으며 4℃ 및 20,000 rpm에서 30분간 직접 원심분리하였다. 이렇게 얻은 펠렛을 위에 기술한 바와 같이 처리하였다.
방사리간드 결합 분석
위에 기술한 바와 같이 제조한 막 상에서 [3H]PGD2(160 Ci/mmol) 결합 실험을 수행하였다. 최종 부피 100 μl의 버퍼(1XHBSS/HEPES 10 mM, pH 7.3)에서 분석을 수행하였다. 다양한 농도의 경쟁 리간드(competing ligand)를 사용하여 실온에서 15분간 세포막(15 μg)을 사전배양하였다(preincubated). 그 후 [3H]PGD2를 첨가하였고 실온에서 추가로 1시간 동안 배양을 지속하였다. 각 웰(well)에 200 μl의 차가운 분석 버퍼를 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰고, 이어서 Unifilter Cell harvester(PerkinElmer Life Sciences사)를 사용하는 Whatman GF/B 유리섬유 필터를 통하여 신속히 여과하였고, 300 μl의 차가운 버퍼를 사용하여 6회 세척하였다. 상기 유니필터 플레이트(Unifilter plate)를 실온에서 최소 1시간 동안 건조하였고 상기 필터에 잔류하는 방사성(radioactivity)을 Beta Trilux counter(PerkinElmer Life Sciences사)를 사용하여 측정하였고, 이어서 40 μl의 Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac) liquid scintillation을 첨가하였다. 10 μM의 표지되지 않은(unlabelled) PGD2의 존재 하에서 아무런 비특이적 결합이 없었다.
CRTH2에 대한 상기 방사리간드 결합 실험 결과가 표 1에 나타나 있다.
방사리간드 결합 데이터(CRTH2 수용체에서의 Ki)
화합물 Ki(nM)
화합물 1 2
화합물 2 2
화합물 3 7
화합물 A 7
화합물 B 1
화합물 C 979
화합물 D 1
화합물 E 258
화합물 C 및 E는 CRTH2 수용체에 매우 약하게만 결합하고 따라서 추가로 시험하지 않았다.
실시예 5. 인간 전혈 호산구 형태 변화 분석( Human Whole Blood Eosinophil Shape Change Assay )
PGD2 유도 호산구 형태에 대한 화합물 1 내지 3의 영향을 분석하였고, 이를 비교 화합물 A, B 및 C와 비교하였다.
방법
전혈에서의 형태 변화 분석
화합물들(1 μl, 200 x 최종 농도)을 200 μl의 전혈에 직접 첨가하였고, 충분히 혼합하였으며 37℃, 5% CO2 하에서 15분간 배양하였다. 이후에, 300 μl의 CytofixTM 버퍼(BD Biosciences사)를, 얼음 상에서 15분간 첨가하여 세포 형태를 고정시켰다. 10 ml의 RBC 세포용해(lysis) 버퍼를 상기 고정된 세포에 첨가하였고, 실온에서 5분간 배양하였으며 300×g로 5분간 원심분리하였다. (세포용해된 적혈구를 포함하는) 상등액을 제거하였고 상기 세포용해 단계를 반복하였다. 백혈구를 250 μl의 RPMI/10% FCS 내에 재현탁시켰으며 FACS에 의해 형태 변화를 분석하였다. 호산구를 이의 자가형광(autofluorescence)에 기초하여 통제하였고(gated out) 각 샘플마다 2000개의 호산구를 계수하였다. 데이터를 삼중으로 분석하였다.
상기 호산구 형태 변형 분석 결과가 표 2에 나타나 있다.
인간 전혈에서의 10 mM PGD2-유도 호산구 형태 변화에 관한 시험 화합물의 효과를 위한 IC50 값
화합물 IC50 값(nM)
화합물 1 9
화합물 2 2.5
화합물 3 10
화합물 A 8
화합물 B 34
화합물 D 8
약제로서 사용하기에 가장 적합한 화합물들은, 호산구 형태 변화 시험에서 약 1 nM 내지 10 nM 사이의 IC50 값을 갖는다. 따라서 화합물 B가 CRTH2 수용체에 특이적으로 결합하더라도(표 1), 생리학적 조건 하에서 특히 잠재적인 CRTH2 길항제는 아니다.
화합물 1의 구조와 가장 근접한 비교 화합물들이 화합물 B 및 C라는 것을 특히 주목할 만하다. 이들 중, 화합물 C는 CRTH2 수용체에 특이적으로 결합하지 아니하고 화합물 B는 화합물 1보다 훨씬 덜 유망하다.
실시예 6. 마이크로솜 안정성( Microsomal Stability )
시험 화합물들의 마이크로솜 안정성을 다음 방법에 따라 측정하였다.
1 mmol의 시험 화합물을 인간 간 마이크로솜(총단백질 농도 0.3 mg/ml)을 사용하여 60분간 배양하였다. 시험 화합물의 대사 속도를 결정하기 위하여 1시간 후 샘플에 잔류하는 시험 화합물의 백분율을 측정하였다. 그 결과가 표 3에 나타나 있는 데, 상기 결과는 두 실험에 대한 결과와, 구한 평균값을 보여준다.
화합물 시험 농도(M) 평균잔류모체(mean parent remaining)(%)
1 1×10-6 96
2 1×10-6 98
B 1×10-6 69
C 1×10-6 90
D 1×10-6 24
표 3에 나타난 결과에 따르면, 120분 후에 화합물 1의 96% 및 화합물 2의 98%가 인간 간 마이크로솜에서 대사되지 아니한다. 이 결과는 화합물 B 및 C에 대한 각각 69% 및 90%의 값과 비교되는데, 상기 화합물 B 및 C는 화합물 1의 위치이성질체이고 화합물 D에 대해서는 단지 24%의 값이 나왔다.
따라서, 요약하면, 본 실시예에서 기술된 실험은 화합물 C 및 E는 CRTH2 수용체에 강하게 결합하지 아니하고, 화합물 B는 전혈 호산구 형태 변형 분석에서 화합물 1보다 작은 활성을 가지며 화합물 D는 인간 마이크로솜 내에서 낮은 안정성을 보이는데, 이 때문에 화합물 D의 약제로서의 용도가 제한된다. 화합물 1 내지 3은 놀랍게도 CRTH2 길항제만큼 활성이 있고, 구조에 있어서 가장 밀접하게 관련된 화합물들과 비교하여 놀랍도록 안정적이다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은, 화합물 A와 비교할 때, 개에 있어서 생체 내 약물동력학적 프로파일이 현저히 향상되었다. 화합물 1 및 2에 대한 혈장 반감기(plasma half-life)는 각각 3시간 및 5시간이었으며, 화합물 A는 겨우 1시간의 혈장 반감기를 가졌다.

Claims (24)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물:
    Figure 112014004354599-pct00017

    상기 일반식 (I)에서
    W는 클로로 또는 플루오로이고;
    R1은 하나 이상의 할로(halo)로 치환된 페닐기이다.
  2. 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015083900448-pct00018

    상기 일반식 (II)에서 W 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R4는 C1-C6 알킬 또는 벤질이다.
  3. 제1항 있어서, 상기 W가 플루오로인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 페닐기 R1이 치환되지 아니하거나 단일 할로 치환체(halo substituent)로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 할로 치환체가 플루오로 또는 클로로인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 플루오로 치환체 또는 클로로 치환체가 상기 페닐기 R1의 4-위치에 존재하는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. (3-{[2-(벤젠설포닐)피리딘-3-일]메틸}-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일)-아세트산;
    [5-플루오로-3-({2-[(4-플루오로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-2-메틸인돌-1-일]-아세트산;
    [3-({2-[(4-클로로벤젠)설포닐]피리딘-3-일}메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-1-일]-아세트산; 및
    이들의 C1-C6 알킬 또는 벤질 에스테르로부터 선택되는 화합물.
  8. 제2항의 일반식 (II)의 화합물을 염기(base)와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 일반식 (I)의 화합물 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 알레르기천식, 통년성 알레르기비염, 계절성 알레르기비염, 아토피피부염, 접촉과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 창자병, 궤양성 대장염 및 크론병, 비만세포증, 고면역글로불린 E 증후군, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 섬유증, 비강 폴립증, 두드러기, 식도염, 비만세포증 또는 처르그-스트라우스 증후군의 치료 또는 예방의 용도에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
    Figure 112016023283245-pct00020

    상기 일반식 (I)에서
    W는 클로로 또는 플루오로이고;
    R1은 하나 이상의 할로(halo)로 치환된 페닐기이다.
  11. 제10항에 있어서, 접촉피부염, 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피 각결막염 또는 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방의 용도에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  12. 알레르기천식, 통년성 알레르기비염, 계절성 알레르기비염, 아토피피부염, 접촉과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 창자병, 궤양성 대장염 및 크론병, 비만세포증, 고면역글로불린 E 증후군, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 섬유증, 비강 폴립증, 두드러기, 식도염, 비만세포증 또는 처르그-스트라우스 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약물(medicament)의 제조 용도에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
    Figure 112016023283245-pct00021

    상기 일반식 (I)에서
    W는 클로로 또는 플루오로이고;
    R1은 하나 이상의 할로(halo)로 치환된 페닐기이다.
  13. 제12항에 있어서, 접촉피부염, 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피 각결막염 또는 특발성 폐섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약물(medicament)의 제조 용도에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  14. 알레르기천식, 통년성 알레르기비염, 계절성 알레르기비염, 아토피피부염, 접촉과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 음식 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 창자병, 궤양성 대장염 및 크론병, 비만세포증, 고면역글로불린 E 증후군, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 섬유증, 비강 폴립증, 두드러기, 식도염, 비만세포증, 처르그-스트라우스 증후군, 접촉피부염, 알레르기 결막염, 춘계 각결막염, 아토피 각결막염 또는 특발성 폐섬유증 치료 또는 예방을 위한 일반식(I)의 화합물과 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
    Figure 112016023283245-pct00022

    상기 일반식 (I)에서
    W는 클로로 또는 플루오로이고;
    R1은 하나 이상의 할로(halo)로 치환된 페닐기이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물이 경구, 직장, 비강, 기관지, 국소, 질 또는 비경구 투여용으로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물이 흡입, 점안, 구강, 설하, 피하, 근육내, 정맥 또는 진피내 투여용으로 제형화된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물이:
    서플라타스트 토실레이트;
    메타프로테레놀(metaproterenol), 이소프로테레놀(isoproterenol),이소프레날린(isoprenaline), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol),터부탈린(terbutaline), 오르시프레날린(orciprenaline), 비톨테롤 메실레이트(bitolterolmesylate) 및 피르부테롤(pirbuterol)로 이루어진 군에서 선택 되는 β2 아드레날린수용체 작용제;
    테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline)으로 이루어진 군에서선택되는 메틸잔타닌;
    크로모글리케이트(cromoglycate);
    티오트로퓸(tiotropium);
    로라타딘(loratadine), 세티리진(cetirizine),데스로라타딘(desloratadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아스테미졸(astemizole), 아제라스틴(azelastine) 그리고 클로르페니라민(chlorpheniramine)으로 이루어진 군에서 선택되는 항히스타민제;
    프로필헥세드린 페닐에프린(propylhexedrine phenylephrine), 페닐
    프로판올아민(phenylpropanolamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 나파졸린 하이드로클로라이드(naphazoline hydrochloride), 옥시메타졸린 하이드로클로라이드(oxymetazoline hydrochloride), 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드(tetrahydrozoline hydrochloride), 자일로메타졸린 하이드로클로라이드
    (xylometazoline hydrochloride) 및 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드
    (ethylnorepinephrine hydrochloride)로 이루어진 군에서 선택 되는 α1 또는 α2 아드레날린수용체 작용제;
    CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5, 및 CX3CR1으로이루어진 군에서 선택되는 케모카인(chemokine) 수용체 기능 조절인자(modulator);
    4-브로모-2, 7-디메톡시-3H-페노시아진-3-원, 4-(5-(4-아미노이미노메틸)페녹시)펜톡시)-3-메톡시-N,N-비스(1-메틸에틸)2-부탄에디오에이트),온타조라스트(ontazolast), 몬테루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)로 이루어진 군에서 선택 되는 류코트리엔(leukotriene) 길항제;
    질류톤(zileuton), 아트렐류톤(Atreleuton), 펜류톤(fenleuton), 테폭살린(tepoxalin), 1-[4-[5-(4-플로오로페녹시)퓨란-2-일]붓-3-인-2-일]-1- 하이드록시유레아, 6-[[3-플루오로-5-(4-메톡시옥산-4-일)페녹시]메틸]-1-메틸퀴놀린-2-온, 1-[(3S)-6[(2,6-다이플루오로페닐)메톡시]2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-3-일]-1-하이드록시유레아, [1S,5R]-3-시아노-1-(3-퓨릴)-6-{6-[3-(3알파-하이드록티-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐)]피리딘-2-일-메톡실}-나프탈렌, [1S,5R]-2시아노-4-(3-퓨릴)-7-3-플루오로-5-[3-(3 알파-하이드록시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]-옥타닐)]페녹시메틸퀴놀린으로부터 선택되는 2-시아노퀴놀린 화합물,퀴플라폰 소듐, 3-[3-터셔리-뷰틸씨오-1-(4-클로로벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-다이메틸프로피오닉산 및 베리파폰으로 이루어진 군에서 선택되는 류코트리엔(leukotriene) 생합성 저해제;
    포스포디에스테라제 저해제;
    오말리주맙(omalizumab);
    후시딘산(fusidic acid);
    클로트리마졸(clotrimazole);
    그라작스(Grazax);
    프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루니솔라이드
    (flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소나이드(budesonide),플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate) 및
    모메타손 푸로에이트(mometasone furoate) 로 이루어진 군에서 선택되는 코르티코스테로이드(corticosteroids);
    인터페론(interferon), 종양 괴사 인자(tumour necrosis factor ) 및 과립성 대식세포 군체 자극 인자로 이루어진 군에서 선택되는 제 1형 도움 T 세포의 사이토카인 반응을 촉진하는 약물;
    피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen),
    플루비프로펜(flubiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen) 및
    이부프로펜(ibuprofen), 메파나믹산(mefanamic acid), 인도메타
    신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 아파존(apazone), 페닐부타존(phenylbutazone) 및 아스피린(aspirin)으로 이루어진 군에서 선택되는 비선택적 콕스-1/콕스-2(COX-1/COX-2) 저해제;
    멜록시캄(meloxicam), 셀레콕십(celecoxib), 포페콕십(fofecoxib), 발데콕십
    (valdecoxib) 및 에토리콕십(etoricoxib), 저용량 메토트렉세이트(low dose methotrexate), 레푸노마이드(lefunomide), 시클레소나이드(ciclesonide), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), d-페니실아민(dpenicillamine) 및 오라노핀(auranofin) 또는 비경구용 또는 경구용 금(parenteral or oral gold)으로부터 선택되는 콕스(COX-2) 저해제;
    로시글리타존(rosiglitazone);
    시나지스(Synagis) 및
    인터페론-알파, 인터페론-베타 또는 다른 인터페론으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 유효 성분을 추가로 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 제1항 내지 제7항의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체와 조합 또는 결합하는 단계를 포함하는것을 특징으로 하는 약학 조성물 제조 방법.
  20. 알레르기 천식(allergic asthma), 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기 비염(seasonal allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉과민증(contact hypersensitivity), 결막염(conjunctivitis), 호산구성 기관지염(eosinophilic bronchitis), 음식 알레르기(food allergies), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease), 비만세포증(mastocytosis), 고면역글로블린 E 증후군(hyper IgE syndrome), 다발 경화증(multiple sclerosis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 섬유증(fibrosis), 비강 폴립증(nasal polyps), 두드러기(urticaria), 식도염(oesophagitis), 비만세포증 (mastocytosis) 또는 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)의 치료에있어서, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 용도로 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제17항에 기재된 약제들 중 하나 이상과 제1항의 화합물을 포함하는 복합약물제형.
  21. 제12항에 있어서, 상기의 용도가, 제17항에 기재된 하나 이상의 추가 유효 성분과 혼합되기 위한 용도임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  22. 삭제
  23. (a) 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(II)의 화합물을 포함하는 제1용기(container); 및
    (b) 제7항에 기재된 추가 유효 성분들로 부터 선택되는 약물을 포함하는 제2 용기를 포함하는,
    알레르기 천식(allergic asthma), 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 계절성 알레르기 비염(seasonal allergic rhinitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉과민증(contact hypersensitivity), 결막염(conjunctivitis), 호산구성 기관지염(eosinophilic bronchitis), 음식 알레르기(food allergies), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohn's disease), 비만세포증(mastocytosis), 고면역글로블린 E 증후군(hyper IgE syndrome), 다발 경화증(multiple sclerosis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 섬유증(fibrosis), 비강 폴립증(nasal polyps), 두드러기(urticaria), 식도염(oesophagitis), 비만세포증 (mastocytosis) 또는 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)의 치료용 키트;
    Figure 112016023283245-pct00023

    상기 일반식 (I)에서
    W는 클로로 또는 플루오로이고;
    R1은 하나 이상의 할로(halo)로 치환된 페닐기이다.
    Figure 112016023283245-pct00024

    상기 일반식 (II)에서 W 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R4는 C1-C6 알킬 또는 벤질이다.
  24. 삭제
KR1020107017661A 2008-01-18 2009-01-19 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물 KR101644170B1 (ko)

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