JP2005538955A - 新規な置換インドール類 - Google Patents
新規な置換インドール類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005538955A JP2005538955A JP2004509654A JP2004509654A JP2005538955A JP 2005538955 A JP2005538955 A JP 2005538955A JP 2004509654 A JP2004509654 A JP 2004509654A JP 2004509654 A JP2004509654 A JP 2004509654A JP 2005538955 A JP2005538955 A JP 2005538955A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indole
- thio
- acetic acid
- dimethyl
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*1(C)C2=CC=C*(*)C=C2C(N*)=C1* Chemical compound C*1(C)C2=CC=C*(*)C=C2C(N*)=C1* 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
Description
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、アリール(所望により塩素またはフッ素で置換されていてもよい)、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-6アルキル(後の3つの基は所望によりハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7[式中、xは0、1または2である]から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
または、
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸;
5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸、
2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸;
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
およびこれらの薬学上許容し得る塩を包含する。
で示される化合物を、塩基の存在下で式(A):
で示される化合物と反応させ、所望によりその後、任意の順序で、
●保護基があればそれを除去し、
●エステル基R17を対応する酸に加水分解し、
●薬学上許容し得る塩を形成させる、
事を含む、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
好ましくは、この反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはTHF中で、塩素化試薬、例えばスルホニルクロリドまたは次亜塩素酸tert-ブチルを用いて実施する。
R3は、フェニルまたはヘテロアリール(これらの基の各々は、所望によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル、CN、アミノ、またはCONR4R5[式中、R4およびR5は個別に水素またはC1-6アルキルである]から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)である]
およびその薬学上許容し得る塩を提供する。
喘息(例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、後期喘息および気道過敏症));
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD);
気管支炎(好酸性気管支炎を包含する);
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎)、薬剤性鼻炎、膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を包含する)、腺病性鼻炎、通年アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を包含する);
鼻ポリープ症;
サルコイドーシス;
農夫肺および関連疾患;
肺線維症;
特発性間質性肺炎;
嚢胞性線維症;
鎮咳活動;
炎症に随伴するまたは医原性の慢性咳嗽の処置;
を包含する閉塞性気道疾患;
関節リウマチ、感染性、自己免疫性、セロネガティブ、脊椎関節症を包含する関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)、
ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍および春期結膜炎;
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患;
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
神経変性疾患および痴呆疾患(例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびその他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト-ヤコブ病およびその他のプリオン病、HIV脳症(AIDS痴呆複合疾患)、ハンチントン病、前頭側頭痴呆症、レヴィ小体痴呆症および血管性痴呆症)、
多発ニューロパシー(例えばギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多巣性運動性ニューロパシー)、
神経叢障害、CNS脱髄(例えば多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性汎脳炎)、
神経筋疾患(例えば重症筋無力症およびLambert-Eaton症候群)、
脊髄疾患(例えば熱帯性痙性不全対麻痺症および全身硬直症候群)、
新生物随伴症候群(例えば小脳変性症および脳脊髄炎)、
CNS損傷、片頭痛および卒中、
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス;
全身性エリテマトーデス;
橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、
らい腫らい、特発性血小板減少性紫斑病、
手術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢四肢の虚血性/再潅流障害、
肝炎(アルコール性、脂肪肝炎および慢性ウイルス性)、
糸球体腎炎、腎障害、慢性腎不全およびその他の臓器、
(7) (同種移植拒絶)
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性;および
慢性移植片対宿主病;
(8) PGD2またはその代謝産物レベルの上昇に伴う疾患、
を包含する。
好ましくは本発明化合物を、ケモカインレセプターがCRTh2レセプターサブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
(i) 実施例および方法に記載の標題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, Canada由来のACD研究所/名称プログラム(バージョン6.0)を使用して命名し;
(ii) 別途記載の無い限り、逆相分取HPLCは、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用いて実施し;
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーとは順相シリカクロマトグラフィーを指し;
(iv) 溶媒はMgSO4またはNa2SO4で乾燥し;
(v) 蒸発はロータリーエバポレーションにより減圧で実施し、後処理は、乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に実施し;
(vi) 別途記載の無い限り、操作は周囲温度、即ち18-25℃で、アルゴンまたは窒素のような不活性気体雰囲気下で実施し;
(vii) 収量は例示のために記載したに過ぎず、必ずしも到達可能な最大値である訳ではなく;
(viii) 式(I)の最終生成物の構造は、核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)および質量分析技術によって確認し;プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は以下のように示し:s、一重線;d、二重線; t、三重線; m、多重線; br、広幅; q、四重線、quin、五重線;
(ix) 中間体は一般に完全に特性決定せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)、質量分析 (MS)、赤外 (IR)またはNMR分析によって評価し;
(x) 質量分析 (MS): 記載した場合一般に親質量を示すイオンのみを報告し、1H NMRデータは主要診断プロトンに対するδ値の形で示し、内部標準であるテトラメチルシラン(TMS) に対する百万分率(ppm)で示し;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(15ml) 中の3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール (300mg) の攪拌溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物42mg)で処理した。10分後、反応をブロモ酢酸エチル(116μl) で処理し、攪拌を24時間継続した。この反応を蒸留水(200ml) に注ぎ、ジエチルエーテル(3x100ml)で抽出した。抽出物を乾燥し (MgSO4)、減圧蒸発させ、残留物をイソヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色固体の副題化合物が得られた(収量130mg)。
1H NMR CDCl3 : δ(1H, m)、7.17-7.03(4H, m)、6.94(2H, m)、4.85(2H, s)、4.22(2H, q)、2.46(3H, s)、2.40(3H, s)、1.26(3H, t)。
工程(i)由来の化合物 (120mg) のエタノール (5ml) 溶液を水 (5ml) および2.5N水酸化ナトリウム溶液 (1ml)で処理した。得られた懸濁液を70℃で1時間攪拌し、エタノールを減圧除去した。水性残留物を2N塩酸で酸性化し、沈殿を濾去し、減圧濃縮するとオフホワイト色固体の標題化合物が得られた(収量 102mg)。
1H NMR d6-DMSO : δ13.12(1H, br s)、7.41(1H, d)、7.27(1H, m)、7.24(1H, m)、7.15(1H, m)、7.01-6.94(3H, m)、5.08(2H, s)、2.39(3H, s)、2.34(3H, s)。
M.pt. 219-221℃。
適当なアリールチオール (1g) のジクロロメタン (15ml) 溶液に、トリエチルアミン (1モル当量) 、続いて1-クロロアセトン (1モル当量)を加えた。この反応を2時間攪拌した。反応を水洗し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。この生成物に1-(4-メチルフェニル)ヒドラジン ヒドロクロリド(1モル当量)および酢酸 (15ml)を加えた。反応を5時間70℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、逆相HPLC(勾配溶離系(25% MeCN/NH3(水性) (0.1%) ないし95% MeCN//NH3(水性) (0.1%)による) により精製すると、以下の表1に示す中間体化合物が得られた。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル
-78℃の乾燥ジクロロメタン(150ml)に入れた1-[(4-クロロフェニル)チオ]-アセトン (6.14g) の攪拌溶液を塩化スルフリル(2.25ml)で処理した。30分後、乾燥ジクロロメタン(80ml)中に製造したN,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (6.01g) および5-アミノ-2-クロロ-ベンゾニトリル (3.89g) の溶液を30分間かけて滴下した。この混合物をさらに2時間攪拌し、その後トリエチルアミン(4.26ml) を加え、反応を室温に到達させた。反応混合物をジクロロメタン(200ml)で希釈し、水、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させ、残留物をイソヘキサンと酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、副題化合物(1g)が得られた。
1H NMR CDCl3: δ 12.52 (s,1H)、7.74 (d, 1H)、7.38 (dd, 1H)、7.29 (m, 2H)、6.97 (m, 2H)、3.29 (s, 3H)。
1H NMR CDCl3: δ 8.68 (1H, s)、7.69 (1H, s)、7.61 (1H, s)、7.15 (2H, dt)、6.91 (2H. dt)、2.57 (3H, s)。
乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物96.1mg)の攪拌溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル (400mg) を加えた。30分後、反応をブロモ酢酸メチル(177μl)で処理し、攪拌を4時間継続した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させ、残留物を1:1の酢酸エチルおよびイソヘキサン混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色固体の副題化合物が得られた(360mg)。
1H NMR CDCl3 : δ 7.37 (1H, d)、7.30 (1H, d)、7.18-7.13 (2H, m)、7.00-6.96 (2H, m)、4.92 (2H, s)、3.80 (3H, s)、2.55 (3H, s)。
工程ii) の生成物0.1gをTHF (5ml) およびNaOH (200μl、1.25M溶液)に溶解した。3時間後、さらなるNaOH(200μl、1.25M溶液)を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解した。この溶液を希HClで酸性化した。得られた沈殿を濾過すると、白色固体の標題化合物が得られた(86mg)。
1H NMR DMSO : δ 7.99 (1H, d)、7.47 (1H, d)、7.38 (2H. dt)、7.3 (2H, dt)、6.98 (2H, dt)、5.25 (2H, s)、2.49 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+H] 390。
M.pt. 237-238℃。
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例11のi)項の生成物を使用し、実施例11のii)項の方法によって副題化合物を製造した。
i)項の生成物を使用し、実施例11のiii)項の方法によって標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO: δ 8.42 (1H, s)、7.59 (1H, s)、7.3 (2H. dt)、6.99 (2H, dt)、5.24 (2H, s)、2.46 (3H, s)。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール
実施例11のi)項の方法により、3-アミノ-4-メトキシフェニルエチルスルホンから、副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 9.00 (1H, s)、7.91 (1H, d)、7.12 (2H. dd)、6.86 (2H, m)、6.73 (1H, d)、4.05 (3H, s)、4.05 (3H, s)、3.46 (2H, q)、2.46 (3H, s)および1.16 (3H, t)。
実施例11のii)項の方法により、工程i)の生成物から副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, d)、7.13 (2H. dt)、6.85 (2H, dt)、6.73 (1H, d)、5.27 (2H, s)、3.98 (3H, s)、3.79 (3H, s)、3.48 (2H, q)、2.38 (3H, s) および1.18 (3H, t)。
実施例11のiii)項の方法により、工程ii)の生成物から副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO: δ 7.72 (1H, d)、7.24 (2H, m)、6.96 (1H, d)、6.86 (2H, dt)、5.29 (2H, s)、5.27 (2H, s)、3.97 (3H, s)、3.41 (2H, q)、2.34 (3H, s) および1.01 (3H, t)。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-N,N-ジエチル-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミド
実施例11のi)項の方法により、3-アミノ-N,N-ジエチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドから副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.80 (1H, d)、7.88 (1H, s)、7.08(2H, d)、6.85 (2H, d)、6.66 (1H, d)、4.04 (3H, s)、3.25 (4H, q)、3.79 (3H, s)、2.43 (3H, s) および0.98 (6H, t)。
実施例11のii)項の方法により、工程i)の生成物をさらに精製することなく直接使用して、副題化合物を製造した。
実施例11のiii)項の方法により、工程ii)の生成物から副題化合物を製造した。
m.pt. 247-249℃。
1H NMR DMSO: δ 7.56 (1H, d)、7.18 (2H, dt)、6.85-6.79 (3H, m)、5.13 (2H, s)、3.94 (3H, s)、3.14 (4H, q)、2.29 (3H, s) および0.88 (6H, t)。
4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
(3-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリド (2g) の酢酸 (30ml) 中懸濁液に、1-[(4-クロロフェニル)チオ]-アセトン (2.24g)、アセトニトリル (20ml) および水 (10ml)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAcに懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、そして減圧濃縮した。残留物を酢酸(20ml) に溶解し、一夜80℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、NaOHを用いて塩基性化し、有機物をEtOAc中に抽出した。このEtOAcをブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4) 減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると、副題化合物が得られた (0.816g)。
1H NMR CDCl3: δ 8.38 (s, 1H)、7.27-7.23 (m, 1H)、7.14-7.07 (m, 4H)、6.96 (dt, 2H)、2.52 (s, 3H)。
(i)項由来の生成物 (0.2g) のTHF (5ml) 溶液に、1.0Mビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムのTHF (0.65ml)溶液を加えた。混合物を30分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (62μl) を加え、反応を室温で一夜攪拌した。この混合物にさらなる1.0Mビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムのTHF溶液(0.3ml)およびブロモ酢酸メチル30μlを加え、さらに3時間攪拌した。次いでこの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると副題化合物が得られた(0.21g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.17-7.11 (m, 5H)、6.95 (dt, 2H)、4.89 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、2.49 (s, 3H)。
(ii)項由来の生成物 (0.11g) のTHF (5ml) 溶液に、NaOHの1.25M溶液(水性)(0.25ml)を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl(水性)でpHを2に調節し、有機物をEtOAc中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。 残留物を、アセトニトリル、その後10%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルで溶離する、NH2吸着剤(2g)を用いる固相抽出で精製すると、標題化合物が得られた(0.06g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.54 (dd, 1H)、7.27 (dt, 2H)、7.14 (d, 1H)、7.08 (dd, 1H)、6.95 (dt, 2H)、5.16 (s, 2H)、2.43 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 184-187℃。
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(4-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを使用して副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (20%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR CDCl3: δ 8.31 (s, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.26 (m, 2H)、7.13 (m, 3H)、6.93 (m, 2H)、2.51 (s, 3H)。
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を使用して副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.52 (d,1H)、7.27 (d, 1H)、7.20-7.10(m, 3H)、6.97-6.89 (m, 2H)、4.80 (d, 2H)、3.79 (d, 3H)、2.47(d, 3H)。
(ii)項由来の生成物 (0.11g) のTHF (5ml) 溶液に、NaOHの1.25M溶液 (水性) (0.25ml)を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl(水性)を用いてpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離し、40℃で減圧乾燥すると、標題化合物が得られた。
1H NMR CDCl3: δ 7.60 (d, 1H)、7.327.26 (m, 3H)、7.19 (dd, 1H)、6.98 (dt, 2H)、5.15 (s, 2H)、2.42 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>211℃。
6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (s, 2H)、7.39 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.10 (m, 3H)、6.92 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)。
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.43 (d, 1H)、7.27-7.25 (m, 1H)、7.14-7.09 (m, 3H)、6.92 (dd, 2H)、4.85 (s, 2H)、3.80 (d, 3H)、2.46 (d, 3H)。
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.71 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.26 (dt. 2H)、7.09 (dd, 1H)、6.96 (dt, 2H)、5.08 (s, 2H)、2.40 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>189℃。
7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(2-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液)を用いて精製した。
1H NMR CDCl3: δ 8.48 (s 1H)、7.40 (d, 1H)、7.19 (m, 1H) 7.13-7.11 (m, 2H)、7.06 (t, 1H)、6.966.92 (m, 2H)、2.55 (s, 3H)。
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.44 (d, 1H)、7.18-7.09 (m, 3H)、7.03 (td, 1H)、6.92 (dd, 2H)、5.37 (2H, d)、3.81 (3H, d)、2.46 (3H, d)。
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO δ 7.35 (dd, 1H)、7.28 (dt, 2H)、7.20 (dd, 1H)、7.07 (t, 1H)、6.98 (dt, 2H)、5.36 (s, 2H)、2.45 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>207℃。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール
実施例11の工程i)の方法により、4-メチルスルホニル-アニリンヒドロクロリドから副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.78 (1H, s)、8.16 (1H,d)、7.74 (1H, dd)、7.47 (1H, d)、7.13 (2H, dt)、6.92 (2H, dt)、3.06 (3H, s)、2.55 (3H, s)。
実施例11の工程ii)の方法により、工程i)由来の生成物から標題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.20 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.38 (1H, d)、7.14 (1H, dd)、6.92 (2H, dd)、4.96 (2H,s)、3.79 (3H, d)、2.52 (3H, s)。
ii)項の生成物 (190mg) をメタノール (10ml)、LiOH (18.9mg) および水 (2ml)で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、HClで酸性化すると、白色固体の標題化合物44mgが得られた。
1H NMR CDCl3: δ 8.19 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.39 (1H, d)、7.13 (1H, dd)、6.91 (2H, dd)、4.98 (2H,s)、3.04 (3H, s)、2.53 (3H, s)。
M.pt. 185-187℃。
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドールおよび3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール
実施例19のi)項の方法により3-(メチルスルホニル)アニリンヒドロクロリドから副題化合物を製造し、3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドールおよび3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドールの混合物を得た。これらを、50%EtOAc/ヘキサン溶離液を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。それにより標題生成物を得た:
1H NMR DMSO : δ 7.77 (2H, ddd)、7.33 (2H, t)、7.24 (2H, dt)、6.87 (2H, dt)、3.32 (3H, s)、2.40 (3H, s)。
1H NMR DMSO: δ 12.30(1H, s)、7.93(1H, d)、7.50-7.59(2H, m)、7.27(2H, dd)、6.95-7. (2H,m)、3.19(3H, s)、2.52(3H, s)。
THF (5ml) に溶解した実施例21の工程iの生成物(0.28g) にNaH (63mg、油中60%分散物) を加え、反応を10分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(0.13ml) を加え、反応を3時間攪拌した。EtOH (2ml) とNaOH (2ml、10%水性) を加え、反応を30分間攪拌した。EtOHを蒸発させ、続いてHCl (1M) を加えると、白色沈殿が生成した。これを濾過しジエチルエーテルで洗浄すると、固体の標題生成物が得られた(0.351g)。
1H NMR DMSO : δ 13.33 (1H, s)、8.02 (1H, dd)、7.81 (1H, dd)、7.40 (1H, t)、7.24 (2H, dt)、6.89 (2H, dt)、5.29 (2H, s)、3.32 (3H, s)、2.39 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+DMSO] 488。
2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に入れた水素化ナトリウム (鉱油中60%分散物45mg) の攪拌溶液に3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール (160mg) (実施例20の工程i)の生成物)を加えた。30分後、反応をブロモ酢酸エチル(78μl)で処理し、攪拌を1時間継続した。エタノールで反応停止させ、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水洗し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させ、残留物を30%酢酸エチルとイソヘキサンの混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。白色固体の副題化合物が得られた(180mg)。
MS: ES+[M+H] 438。
工程ii)の生成物 (180mg) をエタノール (5ml) に溶解し、NaOH (10%溶液1ml)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解した。この溶液を水性HCl(1M)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し(MgSO4)、減圧蒸発させた。NH2樹脂 (0.5g)を用いてこの生成物を精製し、MeCNにロードし、5%酢酸/MeCNで遊離させると、白色固体の生成物30mgが得られた。
1H NMR DMSO : δ 8.11 (1H, s)、7.50-7.62 (2H, m)、7.24-7.29 (2H, m)、6.98 (2H, dd)、4.96 (2H, s)、3.21 (3H, s)、2.48 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+DMSO] 488。
4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-ブロモ-3-[4(-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(3-ブロモフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR CDCl3 δ 7.31 (1H, s)、7.30 (2H, d)、7.13 (2H, dt)、7.02 (1H, t)、6.94 (2H, dt)、2.52 (3H, s)。
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR CDCl3: δ 7.31 (dd, 1H)、7.21 (dd, 1H)、7.147.10 (m, 2H)、7.05 (t, 1H)、6.946.91 (m, 2H)、4.77 (s, 2H)、2.49 (s, 3H)、 1.43 (s, 9H)。
(ii)項由来の生成物 (0.09g) のジクロロメタン (2ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.1ml)を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.025g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.59 (dd, 1H)、7.297.25 (m, 3H)、7.08 (t, 1H)、6.94 (dt, 2H)、5.16 (s, 2H)、2.43 (s, 3H)。
MS: APCI+[M+H] 411。
M.pt. 分解>213℃。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
乾燥したフラスコに、実施例22の(ii)項由来の生成物 (1g)、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.48g)、Pd2(dba)3 (3mg)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルBinap (10mg) およびトルエン (5ml)を仕込んだ。この反応を1時間110℃に加熱し、次いで放冷した。混合物をEtOAcで希釈し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離液 25%EtOAc/ヘキサン、次いで50%EtOAc/ヘキサン/1%酢酸)で精製した。逆相分取HPLC (MeCN/NH3(水性)溶離液)でさらに精製すると、標題化合物(0.021g)が得られた。
1H NMR (DMSO) δ 7.22 (dt, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.02 (t, 1H)、6.93 (dt, 2H)、6.66 (d, 1H)、4.57 (s, 2H)、3.33 (s, 4H)、2.79 (s, 4H)、2.36 (s, 3H)、1.39 (s, 9H)。
MS: APCI+ [M+H] 516。
M.pt. 173℃。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例23の方法により副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (25%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR (DMSO) 90℃ δ 7.217.15 (m, 3H)、7.08 (t, 1H)、6.92 (d, 2H)、6.72 (d, 1H)、4.99 (s, 2H)、3.26 (s, 4H)、2.81 (t, 4H)、2.40 (s, 3H)、1.40 (s, 18H)。
(i)項由来の生成物(0.34g)のジクロロメタン(5ml)溶液に、ジオキサン(1.3ml)中の4M HClを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタン(20ml) に懸濁し、トリフルオロ酢酸(6ml)を加え、この反応をさらに18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで磨砕して固体を得た。この固体を40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.2g)。
1H NMR (DMSO) 90℃ δ 7.28-7.20 (m, 3H)、7.12 (t, 1H)、6.95 (d, 2H)、6.77 (d, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.08 (d, 4H)、3.00 (d, 4H)、2.42 (s, 3H)。
MS: APCI-[M-H] 414。
M.pt. 分解>249℃。
5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(4-ブロモフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (s, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.28 (dd, 2H)、7.22 (d, 2H)、7.13 (m, 2H)、6.93 (dt, 2H)、2.51 (s, 3H)。
MS: APCI+ [M+H] 352。
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(10%EtOAc/ヘキサン溶離液)。
1H NMR (DMSO) δ 7.54 (d,1H)、7.45 (d, 1H)、7.34-7.25 (m, 3H)、6.97 (m, 2H)、5.15 (s, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.41 (s, 9H)。
1H NMR (DMSO) δ 7.56 (d, 1H)、7.46 (d, 1H)、7.34-7.27 (m, 3H)、6.97 (dd, 2H)、5.27 (s, 2H)、4.17 (q, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)。
(ii)項由来の副生成物 (0.2g) のエタノール (10ml) 溶液に、NaOHの1M溶液 (水性)(0.5ml)を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を沸騰水から再結晶した。固体を濾過により単離し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.13g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.39 (d, 1H)、7.37 (d, 1H)、7.26 (d, 2H)、7.21 (dd, 1H)、6.97 (dt, 2H)、4.47 (s, 2H)、2.38 (s, 3H)。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
実施例25の(ii)項の生成物 (0.5g) のエタノール (0.8ml) およびトルエン (3ml) 溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.4ml)、フェニルボロン酸 (0.131g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.2g)を加えた。反応を2時間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると副題化合物 (0.4g)が得られた。これをさらに特性決定することなく、工程(ii)で使用した。
実施例26の(iii)項の方法により標題化合物を製造した。逆相分取HPLCで精製すると標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO) δ 7.61-7.53 (4H, m,)、7.46- .38 (3H, m)、7.317.22 (3H, m)、7.01 (2H, dd)、4.91 (2H, s)、2.42 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 406。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール
-70℃に冷却したジクロロメタン(150ml)に入れた4-アミノベンゾニトリル(5g)の攪拌溶液に、次亜塩素酸t-ブチル(4.6g)を5分間かけて滴下した。反応を10分間攪拌した後、1-[4-クロロフェニル)チオ]-2-プロパノン(8.49g) をジクロロメタン (20ml)溶液として加えた。1時間後にトリエチルアミン (5.9ml) を加え、反応を室温まで温めた。反応をジクロロメタンで希釈し、HCl(水性)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して茶色固体を得た。メタノールから再結晶することにより精製すると、副題化合物 (7.5g)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.197.08 (m, 2H)、6.93 (dd, 2H)、2.56 (s, 3H)。
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。さらに特性決定することなく、(iii)項で使用した。
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.34 (s, 1H)、7.827.77 (m, 2H)、7.57 (dd, 1H)、7.29 (dt, 2H)、7.026.98 (m, 2H)、5.23 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)。
MS: APCI-[M-H] 355。
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル-酢酸アンモニウム塩
i) (2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル}酢酸
2,5-ジメチル-1H-インドール (2.0g) のDMF (15ml)溶液に、60%水素化ナトリウム/油(0.64g)を加えた。15分後にブロモ酢酸エチル (2.7ml) を速やかに加え、反応を20分間攪拌した。反応混合物を1%水性酢酸(100ml)で反応停止させ、酢酸エチル(2x100ml) で抽出し、水 (2x50ml) とブライン (20ml)で洗浄した。抽出物を乾燥し (MgSO4)、濾過し減圧蒸発させると茶色固体が生成した。この固体をEtOH(20ml)に溶解し、水性水酸化ナトリウム(1M、10ml) を加えた。1時間後、この溶液を水性塩酸(1M、〜10ml)でpH6に調節し、次いで減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中1-10%メタノールの勾配)で精製した。赤/茶色固体の副題化合物が得られた(1.3g)。
MS (APCI+) 204 [M+H]+。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.22-7.17 (2H, m)、6.85 (1H, d)、6.11 (1H, s)、4.87 (2H, s)、2.34 (3H, s)、2.30 (3H, s)。
DMF(5ml)に入れた4-シアノベンゼンチオール (0.27g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物(0.25g)が得られた。
MS: APCI- [(M-NH4)-H]- 334。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 (2H, d)、7.35 (1H, d)、7.10 (1H, s)、7.08 (2H, d)、6.97 (1H, d)、4.80 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.32 (3H, s)。
3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた3-メトキシベンゼンチオール (0.25g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物(0.22g)が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 340。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.40 (1H, d)、7.16 (1H, s)、7.11 (1H, t)、6.98 (1H, d)、6.63 (1H, d)、6.55 (1H, d)、6.45 (1H, s)、5.08 (2H, s)、3.61 (3H, s)、2.39 (3H, s)、2.34 (3H, s)。
3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF(5ml)に入れた4-メトキシベンゼンチオール (0.25g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物(0.27g)が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 340。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.15 (1H, s)、6.95 (2H, d)、6.90 (1H, d)、6.78 (2H, d)、4.60 (2H, s)、3.66 (3H, s)、2.38 (3H, s) および2.33 (3H, s)。
3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF(5ml)に入れた2-エチルベンゼンチオール (0.32g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.44g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物(0.18g)が得られた。
MS APCI) [(M-NH4)-H]- 338。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.26 (1H, d)、7.16 (1H, d)、7.08 (1H, s)、7.01-6.85 (3H, m)、6.48 (1H, d)、4.57 (2H, s)、2.83 (2H, q)、2.34 (3H, s)、2.31 (3H, s)、1.31 (3H, t)。
2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた2-メチルベンゼンチオール (0.16g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.29g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物(0.16g)が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 324。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.15 (1H, d)、7.07 (1H, s)、6.97-6.86 (3H, m)、6.47 (1H, d)、4.49 (2H, s)、2.42 (3H, s)、2.33 (3H, s)、2.31 (3H, s)。
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 ナトリウム塩
EtOH(5ml)に入れた3-クロロベンゼンチオール (0.175g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.29g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させて無色油状物の生成物を得た。次いでこの油状物を、水性水酸化ナトリウム(1M、0.52ml)で処理したメタノール(10ml)に溶解し、減圧蒸発させると、白色固体のナトリウム塩(0.19g)が得られた。
MS APCI- [(M-Na)-H]- 344。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28-7.15 (2H, m)、7.13-7.06 (2H, m)、6.97-6.88 (3H, m)、4.42 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 ナトリウム塩
DMF(5ml)に入れた2-フルオロベンゼンチオール (0.26g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させて無色油状物の生成物を得た。次いでこの油状物を、水性水酸化ナトリウム(1M、0.52ml)で処理したMeOH(10ml)に溶解し、減圧蒸発させると、白色固体のナトリウム塩(0.08g)が得られた。
MS APCI- [(M-Na)-H]- 328。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.18 (1H, m)、7.10 (1H, s)、7.09 (1H, m)、6.91 (1H, d)、6.56 (1H, m)、6.56 (1H, m)、4.42 (2H, s)、2.35 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた2,6-ジクロロベンゼンチオール (0.36g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.22g)。
MS APCI- [M-H]- 378。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.49 (2H, d)、7.29 (1H, m)、7.24 (1H, d)、7.13 (1H, s)、6.88 (1H, d)、4.81 (2H, s)、2.44 (3H, s)、2.29 (3H, s)。
3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF(5ml)に入れた1H-イミダゾール-2-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.23g)。
MS APCI- [M-H]- 300。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, s)、7.21 (1H, d)、7.21 (2H, s)、6.90 (1H, d)、4.51 (2H, s)、2.40 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.24g)。
MS APCI- [M-H]- 301。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, s)、7.21 (1H, d)、7.20 (1H, s)、6.90 (1H, d)、4.49 (2H, s)、2.40 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.21g)。
MS APCI- [M-H]- 315。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.44 (1H, s)、7.29 (1H, s)、7.19 (1H, d)、6.90 (1H, d)、4.46 (2H, s)、3.52 (3H, s)、2.46 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた4-メチル-2-オキサゾールチオール (0.23g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.23g)。
MS APCI- [M-H]- 315。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.69 (1H, s)、7.29 (1H, d)、7.22 (1H, s)、6.95 (1H, d)、4.78 (2H, s)、2.42 (3H, s)、2.36 (3H, s)、1.99 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF(5ml)に入れた1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオール (0.23g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.21g)。
MS APCI- [M-H]- 314。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 (1H, s)、7.29 (1H, d)、7.15 (1H, s)、6.93 (1H, d)、6.84 (1H, s)、4.97 (2H, s)、3.60 (3H, s)、2.49 (3H, s)、2.36 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
i) 4-(メチルスルホニル)-ベンゼンチオール
1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-ベンゼン (1.74g) および水素化水硫化ナトリウム(0.67g) をDMF (10ml) に溶解し、室温で24時間攪拌した。水で反応停止させ、2M塩酸(20ml) で酸性化し、酢酸エチル (2x50ml)で抽出した。次に、合した抽出物を水(2x25ml) とブライン (20ml)で洗浄した。この有機溶液を乾燥し (MgSO4)、濾過し減圧蒸発させると、白色固体の副題化合物が得られた(1.8g)。
MS: ESI +: [M+H] 188。
1H NMR CDCl3: δ 7.99 (2H, d)、7.27 (2H, d)、3.05 (3H, s)。
DMF(5ml)に入れた実施例41の工程i)由来の生成物(0.565g)および実施例28の工程i)由来の生成物(0.2g)の溶液に、ヨウ素(0.51g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得、これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.25g)。
MS: APCI- [M-H] 388。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.69 (2H, d)、7.31 (1H, d)、7.15 (2H, d)、7.11 (1H, s)、6.95 (1H, d)、4.62 (2H, s)、3.13 (3H, s)、2.36 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸 ヘミアンモニウム塩
DMF(5ml)に入れた8-キノリンチオール (0.16g) および実施例28の工程i)由来の生成物(0.1g)の溶液に、ヨウ素(0.25g)を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得、これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた(0.08g)。
MS: APCI - [M-H] 361。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.97 (1H, s)、8.37 (1H, d)、7.62 (2H, m)、7.32 (1H, d)、7.27 (1H, t)、7.08 (1H, s)、6.94 (1H, d)、6.71 (1H, d)、4.69 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.30 (3H, s)。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 7-クロロ-5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-メチルチオ-1H-インドール
塩化メチレン(100ml)に入れた2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルアニリン (1.65g) の攪拌溶液を窒素雰囲気下で、次亜塩素酸t-ブチル(1.13g)の塩化メチレン(5ml)溶液で、-65℃で処理し、-65℃で10分間攪拌し、メチルチオアセトン(1.080g)の塩化メチレン(5ml)溶液で-65℃で処理し、-65℃で1時間攪拌し、トリエチルアミン(1.05g)で-65℃で処理し、周囲温度に到達させた。この溶液を洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中25%アセトン溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた(1.7g)。
MS: APCI - [M-H] 242。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.67 (1H, s)、7.07 (1H, d)、2.71 (3H, d)、2.48 (3H, s)、2.19 (3H, s)。
i)項由来の生成物 (1.13g) とチオサリチル酸 (1.43g) のトリフルオロ酢酸 (50ml) 溶液を60℃で2時間攪拌し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中10%酢酸エチル溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた(0.82g)。
MS: ESI 197 [M+H]。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.25 (1H, s)、6.97 (1H, d)、6.28 (1H, q)、2.40 (3H, d)、2.30 (3H, d)。
エタノール(50ml)に入れた炭素上10%パラジウム (200mg) の攪拌懸濁液を蟻酸アンモニウム(2.3g)水 (50 ml) 溶液で処理し、1分間攪拌し、ii)項由来の生成物(721mg)のエタノール(10ml)溶液で処理し、2日間攪拌し、さらなる炭素上10%パラジウム(500mg)で処理し、40℃で2時間攪拌し、濾過した。固体をエタノール洗浄し、合した濾液を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、洗浄し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させると、標題化合物が得られた。
MS: ESI + [M+H] 163。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, s)、7.04-7.01 (1H, m)、6.82 (1H, dd)、6.21-6.21 (1H, m)、2.45 (3H, s)、2.40-2.40 (3H, m)。
アセトン(100ml)に入れた工程iii)由来の生成物(2g)と炭酸セシウム(4.8g)の攪拌懸濁液をブロモ酢酸メチル(4.22g)で処理し、一夜加熱還流し、さらなる炭酸セシウム(2.4g)およびブロモ酢酸メチル(1.3ml)で処理し、2時間加熱還流し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブライン(3x)で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中20%アセトン溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標題化合物が得られた(2.57g)。MS: APCI-[M-H] 253。
BP 176℃。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.92-6.83 (2H, m)、6.30 (1H, s)、4.76 (2H, s)、3.74 (3H, s)、2.40-2.39 (6H, m)。
THF(50ml)に入れた工程iv)由来の生成物(2.51g) の攪拌溶液を水酸化リチウム(894mg)の水(10ml)溶液で処理し、一夜攪拌し、濃縮して大半のTHFを除去した。残留物を1N塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。洗浄し乾燥(MgSO4) した抽出物を蒸発させると、白色固体の標題化合物が得られた(2.33g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.98 (1H, s)、7.16 (1H, dd)、6.83 (1H, dd)、6.27 (1H, s)、4.92 (2H, s)、2.32-2.32 (6H, m)。
MS: APCI-[M-H] 220。
DMF(2ml)に入れた工程v)由来の生成物(221mg)およびヨウ素(508mg)の攪拌溶液を4-クロロチオフェノール (288mg) の溶液で処理し、一夜攪拌した。この溶液を逆相分取HPLCで精製すると、標題化合物が得られた(50mg)。
MS: APCI-[M-H] 362。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.30-7.25 (3H, m)、6.97-6.89 (3H, m)、4.74 (2H, s)、2.44 (3H, d)、2.36 (3H, s)。
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物(221mg)、ヨウ素(508mg)および4-チオベンゾニトリル(270mg)から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 353。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.68-7.63 (2H, m)、7.33-7.29 (1H, m)、7.12-7.08 (2H, m)、6.98-6.92 (1H, m)、4.78 (2H, s)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)。
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物(221mg)、ヨウ素(508mg)および2-クロロチオフェノール(289mg)から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 362。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.45 - 7.42 (1H, m)、7.25-7.21 (1H, m)、7.13-7.06 (2H, m)、6.94-6.87 (1H, m)、6.53-6.50 (1H, m)、4.53 (2H, s)、2.39 (3H, d)、2.33 (3H, s)。
5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
MS: APCI-[M-H] 358。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.39-7.34 (1H, m)、7.08-6.93 (3H, m)、6.74-6.69 (1H, m)、6.33 (1H, dd)、5.09 (2H, s)、3.89 (3H, s)、2.40 (3H, d)、2.34 (3H, s)。
5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物(221mg)、ヨウ素(508mg)および2-エチルチオフェノール(276mg)から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 356。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28-7.23 (1H, m)、7.18 (1H, dd)、7.03-6.87 (3H, m)、6.47 (1H, dd)、4.71 (2H, s)、2.80 (2H, q)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)、1.29 (3H, t)。
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物(221mg)、ヨウ素(508mg)および2-イソプロピルチオフェノール(304mg)から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 370。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29-7.25 (2H, m)、7.03 (1H, td)、6.95-6.88 (2H, m)、6.47 (1H, dd)、4.78 (2H, s)、3.44 (1H, 五重線)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)、1.30 (6H, d)。
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物(221mg)、ヨウ素(508mg)および2-トリフルオロメチルチオフェノール(356mg)から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 396。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d)、7.38 (1H, t)、7.27-7.23 (2H, m)、6.91 (1H, t)、6.76 (1H, d)、4.57 (2H, s)、2.38 (3H, d)および2.35 (3H, s)。
2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
i) 2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-(メチルチオ)- 1H-インドール
実施例43、工程i)の方法により、4-メチル-3-(メチルスルホニル)-ベンゼンアミンを用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.94 (1H, s)、7.49 (1H, d)、7.01 (1H, d)、3.51 (3H, s)、2.69 (3H, s)、2.55 (3H, s)、2.19 (3H, d)。
a)項由来の生成物(1.00g)およびチオサリチル酸(1.15g)のトリフルオロ酢酸(20ml)溶液を60℃で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発させると、標題化合物が得られた(0.47g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.36 (1H, s)、7.46 (1H, d)、6.99 (1H, d)、6.64 (1H, d)、3.33 (3H, s)、3.10 (3H, s)、2.66 (3H, s)。
DMF(2ml)に入れた工程b)由来の生成物(200mg)とヨウ素(210mg)の攪拌溶液を2-チアゾールチオール, 4-フェニル- (300mg) で処理し、1時間攪拌した。この溶液を60%水素化ナトリウム(4.0モル当量)で処理し、一夜攪拌した。ブロモ酢酸メチル(0.30g)を加え、30分間攪拌後、水(2ml)、テトラヒドロフラン(2ml)および水酸化リチウム(0.20g)を加えた。さらに30分間攪拌した後、反応混合物を酸性化し(2M HCl、5ml)、酢酸エチル(3x10ml)中に抽出した。合した有機物を飽和ブライン(3x10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCで精製して、標題化合物を得た(172mg)。
MS: APCI-[M-H] 471。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94- .69 (4H, m)、7.49-7.24 (3H, m)、7.19 (1H, d)、5.05 (2H, s)、3.57 (3H, s)、3.34 (3H, s)、2.80 (3H, s)。
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
実施例50の工程iii)の方法により、工程ii)由来の生成物(200mg)と3-クロロベンゼンチオール(0.3g)を用いて標題化合物を製造した。この化合物を逆相分取HPLCで精製すると、標題化合物が得られた(40mg)。
MS: APCI-[M-H] 422。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.83-7.69 (1H, m)、7.26-6.97 (3H, m)、6.88-6.73 (2H, m)、5.01 (2H, d)、3.57 (3H, s)、3.32 (3H, s)、2.69 (3H, s)。
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
実施例57の工程iii)の方法により、工程ii)由来の生成物(200mg)と2-クロロベンゼンチオール(0.3g)を用いて標題化合物を製造した(55mg)。
MS: APCI-[M-H] 422。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, d)、7.39 (1H, m)、7.21-6.95 (3H, m)、6.34 (1H, m)、4.93 (2H, s)、3.64 (3H, s)、3.29 (3H, s)、2.69 (3H, s)。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
27(i)項由来の生成物(2g)のエタノール(20ml)溶液に12.5M水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加えた。混合物を4日間加熱還流した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、濃塩酸(水性)でpHを2に調節した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いで沸騰メタノールから再結晶すると、副題化合物が得られた(2g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.51 (1H, s)、12.05 (1H, s)、7.96 (1H, d)、7.75 (1H, dd)、7.46 (1H, dd)、7.27 (2H, dd)、6.97 (2H, dd)、2.47 (3H, s)。
メタノール(50ml)に入れた(i)項由来の生成物(1g)の溶液/懸濁液にトリメチルシリルクロリド(12.6ml)を加えた。室温で一夜攪拌した後、混合物を減圧濃縮すると、定量的収量の副題化合物が得られた。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.12 (1H, s)、7.97 (1H, d)、7.77 (1H, dd)、7.49 (1H, dd)、7.27 (2H, dt)、6.97 (2H, dt)、3.80 (3H, s)、2.47 (3H, s)。
実施例11の(ii)項の方法により、(ii)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01 (1H, d)、7.82 (1H, dd)、7.67 (1H, d)、7.28 (2H, m)、6.97 (2H, dt)、5.20 (2H, s)、3.81 (3H, s)、2.44 (3H, s)、1.42 (9H, s)。
実施例22の(iii)項の方法により、(iii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.28 (1H, s)、8.01 (1H, d)、7.81 (1H, dd)、7.68 (1H, d)、7.28 (2H, d)、6.98 (2H, d)、5.20 (2H, s)、3.82 (3H, s)、2.45 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 388。
M.pt 221-223℃。
5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
1M水酸化ナトリウム(水性)(3ml)に入れた実施例53由来の生成物(0.5g)の懸濁液を、マイクロ波を使用し封管中100℃で10分間加熱した。混合物を水に注ぎ、2M HCl(水性)でpHを2に調節した。沈殿した固体を濾過により単離し、50℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.1g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.99 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.64 (1H, d)、7.28 (2H, dd)、6.99 (2H, dt)、5.19 (2H, s)、2.45 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 374。
M.pt 分解>302℃。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール
-78℃に冷却したTHF (700ml) に入れた3-ニトロアニリン (8g) の攪拌溶液に、次亜塩素酸t-ブチル (6.3g) を5分間かけて滴下した。反応を20分間かけて-65℃に温めた後、1-[4-クロロフェニル)チオ]-2-プロパノン (11.6g) をテトラヒドロフラン (20ml)溶液として加えた。2時間後、トリエチルアミン (8.1ml) を加え、反応を室温まで温めた。反応混合物に2M HCl(水性)を加え、減圧濃縮した。残留物をメタノール中でスラリー化し、沈殿した固体を濾過により単離すると、副題化合物が得られた(5.8g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.55 (s, 1H)、7.76 (dd, 1H)、7.63 (dd, 1H)、7.31-7.22 (m, 3H)、6.91 (dd, 2H)、2.47 (s, 3H)。
THF(100ml)に入れた水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(0.85g)の攪拌懸濁液に、(i)項由来の生成物(5.6g)のTHF(50ml)溶液を加えた。室温で30分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(2.3ml)を10分間かけて滴下した。2時間後、反応を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4) 減圧濃縮した。沸騰エタノールから再結晶すると副題化合物が得られた(5g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.97 (dd, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.35 (t, 1H)、7.26 (dt, 2H)、6.92 (dt, 2H)、5.40 (s, 2H)、4.19 (q, 2H)、2.45 (s, 3H)、1.22 (t, 3H)。
(ii)項由来の生成物(0.1g)のTHF(5ml)溶液にNaOH(水性)の1M溶液(0.25ml)を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl(水性)でpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離し、50℃で減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.07g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.37 (s, 1H)、7.97 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.34 (t, 1H)、7.25 (dt, 2H)、6.92 (dt, 2H)、5.28 (s, 2H)、2.45 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 375。
M.pt. 分解>198℃。
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
エタノール(170ml)に入れた実施例55の(ii)項由来の生成物(2.25g)の懸濁液を、圧力2バールのH2雰囲気下で5% Pt/C(0.5g)の存在下に攪拌した。一夜攪拌した後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると副題化合物が得られた(1.4g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.30 (dd, 2H)、7.00 (dt, 2H)、6.85 (t, 1H)、6.68 (dd, 1H)、6.23 (dd, 1H)、5.33 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、4.16 (q, 2H)、2.33 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.32 (dd, 2H)、7.01 (dd, 2H)、6.95 (t, 1H)、6.73 (d, 1H)、6.16 (d, 1H)、5.70 (t, 1H)、5.11 (s, 2H)、4.16 (q, 2H)、3.05 (dt, 2H)、2.34 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)、1.02 (t, 3H)。
実施例1の(iii)項の方法を用いて標題化合物を製造した(0.03g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.29 (dt, 2H)、7.01 (dt, 2H)、6.88 (t, 1H)、6.76 (d, 1H)、6.30 (d,1H)、4.99 (s, 2H)、2.33 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 345。
M.pt. 分解>235℃。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例55の(ii)項の方法により、実施例2の(i)項由来の副生成物を用いてこの化合物を製造した。逆相分取HPLCで精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 (dt, 2H)、7.02 (m, 2H)、6.88 (t, 1H)、6.64 (d, 1H)、6.11 (d, 1H)、5.66 (t, 1H)、4.51 (s, 2H)、3.04 (dt, 2H)、2.31 (s, 3H)、1.01 (t, 3H)。
MS: APCI+ [M+H] 375。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール
実施例27の(i)項の方法により、3-ヨードアニリンを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液)で精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.99 (1H, s)、7.50 (1H, dd)、7.44 (1H, dd)、7.26 (2H, m)、6.92-6.84 (3H, m)、2.43 (3H, s)。
実施例11の(ii)項および(iii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.52 (2H, d)、7.25 (2H, dt)、6.93-6.86 (3H, m)、4.86 (2H, s)、2.40 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 456。
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
エタノール(0.8ml)およびトルエン(3ml)に入れた実施例22の(ii)項の生成物(0.5g)の溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液(1.4ml)、フェニルボロン酸(0.131g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g)を加えた。反応を2時間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた(0.4g)。これをさらに特性決定することなく工程(ii)に使用した。
(i)項由来の生成物(0.4g)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸 (2ml)を加え、反応を室温で一夜攪拌した。反応を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。2M HCl(水性)でpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離した。これを逆相分取HPLC(MeCN/NH3(水性) 溶離液) で精製すると固体が得られた。この固体を水に懸濁し、2M HCl(水性)でpHを2に調節し、固体を濾過により単離し、ヘキサンで磨砕し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた(0.15g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.55 (d, 1H)、7.267.07 (m, 8H)、6.87 (d, 1H)、6.56 (m, 2H)、5.18 (s, 2H)、2.40 (s, 3H)。
MS: APCI+[M+H] 408。
リガンド結合検定
[3H]PGD2 はPerkin Elmer Life Sciencesから、比活性100-210Ci/mmolのものを購入した。他の化学物質は全て分析等級であった。
具体的には、実施例23はpIC50=6.05であり、実施例50はpIC50=7.2であり、そして実施例29はpIC50=8.35である。
Claims (11)
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、アリール(所望により塩素またはフッ素で置換されていてもよい)、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-6アルキル(後の3つの基は所望によりハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7[式中、xは0、1または2である]から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1-7アルキル(後者の基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7[式中、xは0、1または2である]から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R3は、アリールまたはヘテロアリール(これらの各々は所望により水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-6アルキル(後の3つの基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7[式中、x=0、1または2である]から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル(これらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13 (式中、x=0、1または2である)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R5およびR6は、個別に水素原子、C1-6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリール(後の3つの基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表すか;
または、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と合して、所望によりO、S(O)x[式中、x=0、1または2である]、NR16から選ばれる1またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3-8員環飽和ヘテロ環を形成でき、且つそれ自身所望によりC1-3アルキルで置換されていてもよく;
R7およびR13は個別にC1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは全て所望によりハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1-C6アルキル(所望によりハロゲン原子またはアリールで置換されていてもよい)、アリールまたはヘテロアリール基(所望によりハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は個別に水素原子、C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは全て所望によりハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;そして、
R16は、水素、C1-4アルキル、-COC1-C4アルキル、COYC1-C4アルキル[式中、YはOまたはNR7である]であり、
但し、R1が水素でありR2がメチルである時、R3は2-ニトロフェニルではない]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。 - R1がアリール、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、ブロモ、ヨード、SO2Me、SO2Et、NR4R5、SO2N-アルキル2である、請求項1に記載の化合物。
- R2がC1-6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、1またはそれ以上のフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、SO2Me、トリフルオロメチルまたはアリール基で置換されているキノリル、フェニルまたはチアゾールである、請求項3に記載の化合物。
- 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸;
5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸;
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
および薬学上許容し得るこれらの塩から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1ないし6の定義による、治療上有効な量の式(I)の化合物、または薬学上許容し得るその塩を患者に投与することを含む、プロスタグランジンD2によって仲介される疾患を処置する方法。
- 該疾患が喘息または鼻炎である、請求項7に記載の処置方法。
- 請求項9の定義による式(II)で示される化合物。
- プロスタグランジンD2により仲介される疾患の処置に使用するための式(I)の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0201635A SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Novel compounds |
PCT/SE2003/000856 WO2003101961A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-27 | Novel substituted indoles |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005538955A true JP2005538955A (ja) | 2005-12-22 |
JP2005538955A5 JP2005538955A5 (ja) | 2006-07-13 |
JP4485354B2 JP4485354B2 (ja) | 2010-06-23 |
Family
ID=20288018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004509654A Expired - Fee Related JP4485354B2 (ja) | 2002-05-30 | 2003-05-27 | 新規な置換インドール類 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7166607B2 (ja) |
EP (1) | EP1513812B1 (ja) |
JP (1) | JP4485354B2 (ja) |
KR (1) | KR20050010507A (ja) |
CN (1) | CN100404505C (ja) |
AR (1) | AR039934A1 (ja) |
AT (1) | ATE501118T1 (ja) |
AU (1) | AU2003228201A1 (ja) |
BR (1) | BR0311494A (ja) |
CA (1) | CA2487675A1 (ja) |
CO (1) | CO5631431A2 (ja) |
DE (1) | DE60336314D1 (ja) |
ES (1) | ES2360936T3 (ja) |
IS (1) | IS7607A (ja) |
MX (1) | MXPA04011876A (ja) |
MY (1) | MY133624A (ja) |
NO (1) | NO20045589L (ja) |
NZ (1) | NZ536883A (ja) |
PL (1) | PL375111A1 (ja) |
RU (1) | RU2288914C2 (ja) |
SE (1) | SE0201635D0 (ja) |
TW (1) | TW200407305A (ja) |
UA (1) | UA79464C2 (ja) |
WO (1) | WO2003101961A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200409641B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537265A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | インドール−3−硫黄誘導体 |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200307542A (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7321001B2 (en) | 2002-12-20 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Asthma and allergic inflammation modulators |
SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301569D0 (sv) * | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302232D0 (sv) * | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SA04250253B1 (ar) | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
CA2542716A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
GB0324763D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
SE0303180D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PL1725553T3 (pl) | 2004-03-11 | 2008-10-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pochodne tetrahydropirydoindolu |
US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US8022063B2 (en) | 2004-05-29 | 2011-09-20 | 7Tm Pharma A/S | CRTH2 receptor ligands for medicinal uses |
GB0412914D0 (en) * | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Oxagen Ltd | Compounds |
MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0418830D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2005276640A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2-sulfanyl-benzoimidazol-1-yl-acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists |
US7405215B2 (en) | 2004-09-21 | 2008-07-29 | Wyeth | Indole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof |
PL1809602T3 (pl) * | 2004-10-27 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne indolowe przydatne jako modulatory receptora progesteronu |
JP5208510B2 (ja) | 2004-11-23 | 2013-06-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体 |
EP1833791B1 (en) | 2004-12-27 | 2011-08-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists |
GB0500604D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
WO2007010965A1 (ja) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体 |
EP1916245B1 (en) * | 2005-07-22 | 2011-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
EP1937632A1 (en) | 2005-10-06 | 2008-07-02 | Astra Zeneca AB | Novel compounds |
TW200745003A (en) | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0521275D0 (en) * | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Argenta Discovery Ltd | 3-Aminoindole compounds |
GB0524428D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | 7Tm Pharma As | Medicinal use of receptor ligands |
GB0525143D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101454284A (zh) * | 2006-05-26 | 2009-06-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物 |
PL2037967T3 (pl) | 2006-06-16 | 2017-07-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Antagoniści receptora prostaglandyny D2 w leczeniu łysienia androgenowego |
PL2046740T3 (pl) | 2006-07-22 | 2012-10-31 | Oxagen Ltd | Związki o aktywności antagonisty CRTH2 |
NZ574705A (en) | 2006-08-07 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
MX2009010068A (es) * | 2007-03-21 | 2010-02-24 | Argenta Oral Therapeutics Ltd | Derivados de acido indolizin acetico como antagonistas de crth2. |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
EP2327693B9 (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indoles and their therapeutic use |
CA2707789A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators |
US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
AU2009204700B2 (en) | 2008-01-18 | 2013-07-04 | Atopix Therapeutics Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
JP2011509991A (ja) | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
EP2265581A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-12-29 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
WO2011055270A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
WO2011079007A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130178475A1 (en) | 2010-03-17 | 2013-07-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
KR101444572B1 (ko) | 2010-03-22 | 2014-09-24 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9h-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 d2 수용체 조절제로서의 용도 |
MX2012015252A (es) | 2010-06-30 | 2013-05-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de sgc. |
US20130216552A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-08-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
CN107266433A (zh) | 2010-11-09 | 2017-10-20 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂 |
DK2697223T3 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 7- (heteroaryl-amino) -6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a] indole-acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor |
WO2012158435A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Han-Jie Zhou | Compositions and methods for jamm protein inhibition |
WO2013088109A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Oxagen Limited | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
KR20190007106A (ko) | 2011-12-21 | 2019-01-21 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | B형 간염의 항바이러스성 제제 |
CN104066731B (zh) | 2011-12-27 | 2016-06-15 | 铁木医药有限公司 | 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类 |
CA2867901A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for regulating hair growth |
AU2013307328B2 (en) * | 2012-08-28 | 2017-10-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
NZ743463A (en) | 2012-08-28 | 2019-09-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
EP2897953B8 (en) | 2012-09-19 | 2019-06-26 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
DK2961732T3 (en) | 2013-02-28 | 2017-07-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B |
ES2911276T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-05-18 | Cyclerion Therapeutics Inc | Estimuladores de sGC |
WO2014161888A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Janssen R&D Ireland | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
LT3024819T (lt) | 2013-07-25 | 2018-06-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui |
JP6452119B2 (ja) | 2013-10-23 | 2019-01-16 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | カルボキサミド誘導体およびb型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用 |
CN106304835A (zh) | 2013-12-11 | 2017-01-04 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂 |
GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
EP3102225B1 (en) | 2014-02-05 | 2020-03-25 | Novira Therapeutics Inc. | Combination therapy for treatment of hbv infections |
CN110483484A (zh) | 2014-02-06 | 2019-11-22 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
MX368179B (es) | 2014-03-17 | 2019-09-23 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados del acido acetico azaindol y su uso como moduladores de receptor de prostaglandina d2. |
MX2016011900A (es) | 2014-03-18 | 2016-12-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de acido azaindol-acetico y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2. |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
TWI695831B (zh) * | 2014-09-13 | 2020-06-11 | 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 | Crth2拮抗劑化合物及其用途 |
MX2017003518A (es) | 2014-09-17 | 2017-07-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
US20200078351A1 (en) | 2015-07-30 | 2020-03-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2 |
PL3350179T3 (pl) | 2015-09-15 | 2021-08-02 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Krystaliczne postacie |
TW201718496A (zh) | 2015-09-29 | 2017-06-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑之晶型 |
AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
CN109563087A (zh) | 2016-07-07 | 2019-04-02 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂的固体形式 |
CN109476686B (zh) | 2016-07-07 | 2022-01-18 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
CN111867582A (zh) | 2018-03-14 | 2020-10-30 | 爱尔兰詹森科学公司 | 衣壳组装调节剂给药方案 |
MA55020A (fr) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b |
JP2022532526A (ja) | 2019-05-06 | 2022-07-15 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染又はhbv誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体 |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
WO2022166638A1 (zh) * | 2021-02-02 | 2022-08-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚衍生物的盐及其用途 |
CN115093360B (zh) * | 2022-07-06 | 2023-11-17 | 都创(上海)医药科技股份有限公司 | 一种吲哚类衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790679A (fr) | 1971-11-03 | 1973-04-27 | Ici Ltd | Derives de l'indole |
JPS5239671A (en) * | 1975-09-22 | 1977-03-28 | Sankyo Co Ltd | Process for preparing indole-3-thioether compounds |
US5095031A (en) | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
FR2692574B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles. |
AU6165894A (en) | 1993-01-28 | 1994-08-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth |
CA2156420A1 (en) * | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Theresa M. Williams | Inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5567711A (en) | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
ZA987554B (en) | 1997-08-21 | 2000-02-21 | American Home Prod | Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds. |
ATE239013T1 (de) | 1997-12-19 | 2003-05-15 | Lilly Co Eli | Hypoglykamische imidazoline derivate |
AU5886500A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
AU7962200A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd | Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
CA2699568C (en) | 1999-12-24 | 2013-03-12 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles |
CA2406979A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
US6878522B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-04-12 | Baiyong Li | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2 |
RU2337909C2 (ru) | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
AU2003231509A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Shionogi And Co., Ltd. | Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism |
TW200307542A (en) | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0303180D0 (sv) | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2002
- 2002-05-30 SE SE0201635A patent/SE0201635D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-26 TW TW092114174A patent/TW200407305A/zh unknown
- 2003-05-27 NZ NZ536883A patent/NZ536883A/en unknown
- 2003-05-27 ES ES03725970T patent/ES2360936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 JP JP2004509654A patent/JP4485354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 DE DE60336314T patent/DE60336314D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 BR BR0311494-5A patent/BR0311494A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 EP EP03725970A patent/EP1513812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-27 AT AT03725970T patent/ATE501118T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 RU RU2004135064/04A patent/RU2288914C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 CA CA002487675A patent/CA2487675A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 KR KR10-2004-7019452A patent/KR20050010507A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 UA UA20041109794A patent/UA79464C2/uk unknown
- 2003-05-27 AU AU2003228201A patent/AU2003228201A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 MX MXPA04011876A patent/MXPA04011876A/es active IP Right Grant
- 2003-05-27 US US10/516,557 patent/US7166607B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 WO PCT/SE2003/000856 patent/WO2003101961A1/en active Application Filing
- 2003-05-27 PL PL03375111A patent/PL375111A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 CN CNB038183447A patent/CN100404505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 MY MYPI20031973A patent/MY133624A/en unknown
- 2003-05-30 AR ARP030101932A patent/AR039934A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-29 CO CO04120052A patent/CO5631431A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-29 ZA ZA200409641A patent/ZA200409641B/xx unknown
- 2004-12-21 IS IS7607A patent/IS7607A/is unknown
- 2004-12-22 NO NO20045589A patent/NO20045589L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537265A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | インドール−3−硫黄誘導体 |
JP4791729B2 (ja) * | 2002-07-17 | 2011-10-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | インドール−3−硫黄誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 |
JP4485354B2 (ja) | 2010-06-23 |
RU2004135064A (ru) | 2005-08-10 |
US7166607B2 (en) | 2007-01-23 |
IS7607A (is) | 2004-12-21 |
AR039934A1 (es) | 2005-03-09 |
TW200407305A (en) | 2004-05-16 |
NZ536883A (en) | 2006-08-31 |
CA2487675A1 (en) | 2003-12-11 |
ATE501118T1 (de) | 2011-03-15 |
RU2288914C2 (ru) | 2006-12-10 |
ZA200409641B (en) | 2006-02-22 |
MXPA04011876A (es) | 2005-03-31 |
PL375111A1 (en) | 2005-11-28 |
CN1671659A (zh) | 2005-09-21 |
EP1513812B1 (en) | 2011-03-09 |
KR20050010507A (ko) | 2005-01-27 |
WO2003101961A1 (en) | 2003-12-11 |
UA79464C2 (en) | 2007-06-25 |
ES2360936T3 (es) | 2011-06-10 |
AU2003228201A1 (en) | 2003-12-19 |
EP1513812A1 (en) | 2005-03-16 |
BR0311494A (pt) | 2005-03-29 |
DE60336314D1 (de) | 2011-04-21 |
NO20045589L (no) | 2005-02-02 |
CN100404505C (zh) | 2008-07-23 |
MY133624A (en) | 2007-11-30 |
US20050165055A1 (en) | 2005-07-28 |
CO5631431A2 (es) | 2006-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4485354B2 (ja) | 新規な置換インドール類 | |
JP4791729B2 (ja) | インドール−3−硫黄誘導体 | |
JP4564843B2 (ja) | 新規置換インドール | |
JP4541361B2 (ja) | 新規3位硫黄置換インドール | |
PT2021336E (pt) | Inibidores de 11-beta-hidroxiesterëide-desidrogenase 1 | |
JP2020097526A (ja) | 複素環化合物 | |
US20090234014A1 (en) | Naphthalene-Disulfonamides Useful for the Treatment of Inflammation | |
JP2013516462A (ja) | 代謝調節型グルタミン酸受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造方法−874 | |
JP7205529B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
TWI619695B (zh) | 蛋白酪胺酸磷酸酶shp-1之增效劑 | |
JPS63233972A (ja) | 新規なインドールカルボキサミド誘導体及びその塩類、それらの製造法及び中間体、これら誘導体の医薬品への使用並びにそれらを含有する組成物 | |
WO2021020362A1 (ja) | 複素環化合物 | |
KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
KR20050023422A (ko) | 인돌-3-황 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060523 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100316 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100324 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130402 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |